MXPA06000634A - Nuevas cianopirrolididas, metodos para su produccion y uso de las mismas como medicamentos. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a compuestos de la formula I (ver formula (I)) en la que los radicales tienen los significados establecidos en el texto; la invencion tambien se refiere a las formas estereoisomeras, y a las sales fisiologicamente compatibles, a sus derivados fisiologicamente funcionales y a metodos para producir los mismos; los compuestos de la invencion son apropiados para el tratamiento de trastornos del metabolismo, tales como diabetes tipo 2.

Description

NUEVAS CIANOPIRROLIDIDAS. MÉTODOS PARA SU PRODUCCIÓN Y USO DE LAS MISMAS COMO MEDICAMENTOS La invención se refiere a cianopirrolididas sustituidas y a sus sa-les fisiológicamente toleradas. Compuestos de estructura similar y su uso en una investigación ya han sido descritos en la técnica anterior (WO 99/31507). La invención se basó en el objeto de proporcionar compuestos que exhiben un efecto, utilizable terapéuticamente, de rebajar la glucosa de la sangre y son apropiados, en particular, para el tratamiento de diabetes. La invención, por tanto, se refiere a compuestos de la fórmula I, en la que los significados son: R1 H, alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-C6), alqui- nilo (C2-C6), arilo (C6-C?o), heterociclilo, COR3, COOR3, CONR3R4, CN, en la que los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclilo pueden estar sustituidos, una o más veces, con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, SF5, OH, alquilo (CrCe), -CF3, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), OR3, OP(O)(OR3)2, NR3R4, NR3CONR3R4, COR3, OCOR3, OCOOR3, COOR3, CONR3R4, OCONR3R4, alquileno (C C6)-OR3, alquileno (C?-C6)-NR3R4, alquileno (C?~C6)-NR3SO2R4, alquileno (C?-C6)-SR3, alquileno-S(O)R3, alquileno (S(O)2R3, al-quileno-S(O)2NR3R4, alquileno (d-C6)-COR3, alquileno (C?-C6)-COOR3, alquileno (C?-C6)-CONR3R4, SR3, SOR3, SO2R3, SO2NR3R4, NR3SO2R4, alquileno (C?-C6)-cicloalquilo (C3-C10), alquileno (C?-C6)-arilo (Cß-C-io), alquíleno (C?-C6)-heterociclilo, ci-cloalquilo (C3-C10), arilo (Cß-C-io) o heterociclilo; H, alquilo (CrC10), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), arilo (C6-C?0), heterociclilo, COR3, COOR3, CONR3R4, CN, en la que los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclilo pueden estar sustituidos, una o más veces, con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, SF5, OH, alquilo (Ci-Cß), -CF3, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), OR3, OP(O)(OR3)2, NR3R4, NR3CONR3R4, COR3, OCOR3, OCOOR3, COOR3, CONR3R4, OCONR3R4, alquileno (d-C6)-OR3, alquileno (C?-C6)-NR3R4, alquenilo (C?-C6)-NR3SO2R4, alquileno (C?-C6)-SR3, aIquileno-S(O)R3, alquileno (S(O)2R3, al-quileno-S(O)2NR3R4, alquileno (CrC6)-COR3, alquileno (C?-C6)-COOR3, alquileno (CrC6)-CONR3R4, SR3, SOR3, SO2R3, SO2NR3R4, NR3SO2R4, alquileno (C?-C6)-cicloalquilo (C3-C?0), alquileno (d-CßJ-arilo (CT-CIO), alquileno (CrCßJ-heterociclilo, cicloalquilo (C3-C?o), arilo (Ce-Cío) o heterociclilo; R3, R4 independientemente uno de otro H, alquilo (C?-C6), -CF3, cicloalquilo (C3-C?o), arilo (C6-C?o), heterociclilo, alquileno (C Cß)- CONR5R6, CONR5R6, alquileno (C?-C6)-COOR5, COOR5, COR5, alquileno (CrC6)-COR5, alquileno (CrQ -ORd, alquileno (CrCßJ-NRdRT, alquileno (CrC6)-SR5, alquileno (C?-C6)- S(O)R5, alquileno (C C6)-S(O)2R5, S(O)R5, S(O)2R5, alquileno (C?-C4)-arilo (C6-C?o), o alquileno (C?-C4)-heterociclilo, R5, R6 independientemente uno de otro H, alquilo (C-i-Cß), alquileno (d- C6)-arilo (C6-C?o), -arilo (C6-C10), heterociclilo, o alquileno (Ci- CßJ-heterociclilo; y sus sales fisiológicamente toleradas. Se da preferencia a compuestos de la fórmula I, en la que uno o más radicales significan: R1 H R2 H, alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (d-Cß), alquinilo (C2-C6), arilo (C6-C10), heterociclilo, COR3, COOR3, CONR3R4, CN, en la que los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclilo pueden estar sustituidos, una o más veces, con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, SF5, OH, alquilo (C?-C6). -CF3, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), OR3, OP(O)(OR3)2, NR3R4, NR3CONR3R4, COR3, OCOR3, OCOOR3, COOR3, CONR3R4, OCONR3R4, alquileno (d-C6)- OR3, alquiieno (C?-C6)-NR3R4, alquileno (C?-C6)-NR3SO2R4, alquileno (C?-C6)-SR3, alqui!eno-S(O)R3, alquileno (S(O)2R3, al- quileno-S(O)2NR3R4, alquileno (C?-C6)-COR3, alquileno (d-C6)- COOR3, alquileno (C C6)-CONR3R4. SR3, SOR3, SO2R3, SO2NR3R4, NR3SO2R4, alquileno (C?-C6)-cicloalquilo (C3-C?0), alquileno (CrCßí-arilo (Ce-Cío), alquileno (Ci-Cßí-heterociclilo, cicloalquilo (C3-C-?o), arilo (Ce-Cío) o heterociclilo; R3, R4 independientemente uno de otro H, alquilo (Ci-Cd), -CF3, cicloalquilo (C3-C10). arilo (C6-C?o), heterociclilo, alquileno (d-C6)- CONR5R6, CONR5R6, alquileno (d-C6)-COOR5, COOR5, COR5, alquileno (CrC6)-COR5, alquileno (d-C6)-OR5, alquileno (d-C6)-NR5R6, alquileno (C?-C6)-SR5, alquileno (d-C6)- S(O)R5, alquileno (d-C6)-S(O)2R5, S(O)R5, S(O)2R5, alquileno (CrC4)-arilo (Ce-Cío), o alquileno (C -dj-heterociclilo, R5, R6 independientemente uno de otro H, alquilo (d-Cß), alquileno (d- C6)-arilo (C6-C?o), -arilo (C6-C-?o), heterociclilo, o alquileno (d- C6)-heterociclilo; y sus sales fisiológicamente toleradas. Se da preferencia, también, a compuestos de la fórmula I, en la que uno o más radicales significan: R1 H R2 alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-Ce), alquinilo (C2-C6), arilo (C6-C?0), heterociclilo, COR3, COOR3, CONR3R4, CN, en la que los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquini- lo, arilo y heterociclilo pueden estar sustituidos, una o más veces, con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, SF5) OH, alquilo (d-Ce), -CF3, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), OR3, OP(O)(OR3)2, NR3R4, NR3CONR3R4, COR3, OCOR3, OCOOR3, COOR3, CONR3R4, OCONR3R4, alquileno (C?-C6)-OR3, alquileno (d-C6)-NR3R4, alquileno (CrC6)-NR3SO2R4, alquileno (d-C6)-SR3. alquileno- S(O)R3, alquileno (S(O)2R3, alquileno-S(O)2NR3R4, alquileno (C?-C6)-COR3, alquileno (C C6)-COOR3, alquileno (d-C6)- CONR3R4, SR3, SOR3, SO2R3, SO2NR3R4, NR3SO2R4, alquileno (C?-C6)-cicloalquilo (C3-C?o), alquileno (C?-C6)-arilo (Ce-Cío), alquileno (C -Ce)-heterociclilo, cicloalquilo (C3-C10), arilo (Ce-Cío) o heterociclilo; R3, R4 independientemente uno de otro H, alquilo (C?-C6), -CF3, cicloalquilo (C3-C o). arilo (Ce-Cío), heterociclilo, alquileno (d-Cß)- CONR5R6, CONR5R6, alquileno (C?-C6)-COOR5. COOR5, COR5, alquileno (d-C6)-COR5, alquileno (C?-C6)-OR5, alquileno (C?-C6)-NR5R6, alquileno (C?-C6)-SR5, alquileno (d-C6)- S(O)R5, alquileno (C1-C6)-S(O)2R5, S(O)R5, S(O)2R5, alquileno (C?-C4)-arilo (C6-C o), o alquileno (Ci-dJ-heterociclilo, R5, R6 independientemente uno de otro H, alquilo (C Ce), alquileno (Ci- Ce)-arilo (CT-CIO), heterociclilo, o alquileno (Ci-CßJ-heterociclilo; y sus sales fisiológicamente toleradas. Se da preferencia, también, a compuestos de la fórmula I en la que uno o más radicales significan: R1 H; R2 alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C?0), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), arilo (C6-C?0), un radical pirrolidino, piperidino, hexameti- lenimino, morfolino, piperazino, tiomorfolino, u homopiperazino; en la que los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, pirrolidino, piperidino, hexametilenimino, morfolino, piperazino, tiomorfolino, homopiperazino y arilo pueden estar sustituidos, una o más veces, con F, Cl, Br, CN, SF5, OH, alquilo (d-C6). -CF3, alquenilo (C2-C6), OR3, NR3R4, NR3CONR3R4, COR3, OCOR3, CO2R3, CONR3R4, OCONR3R4, alquileno (C?-C6)- OR3, alquileno (C?-C6)-NR3R4, alquileno (C?-C6)-NR3SO2R4, alquileno (CrC6)-SR3, alquileno-S(O)R3, alquileno (S(O)2R3, al- quileno-S(O)2NR3R4, alquileno (C?-C6)-COR3, alquileno (C?-C6)- CO2R3, alquileno (d-C6)-CONR3R4, SR3, SOR3, SO2R3, SO2NR3R4, NR3SO2R4, alquileno (C?-C6)-cicloalquilo (C3-C10), alquileno (d-C6)-arilo (Ce-Cío), alquileno (C?-C6)-heterociclilo, cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C?o) que pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, OH, -CF3, alquilo (d-Cß), OR3, NR3R4, COR3, CO2R3, CONR3R4, o heterociclilo que puede estar sustituido, una o más veces, con F, Cl, Br, CN, NO2, OH, -CF3, alquilo (Ci-Ce), OR3, NR3R4, COR3, CO2R3, o CONR3R4; R3, R4 independientemente uno de otro, H, alquilo (Ci-Cß), -CF3, cicloalquilo (C3-C?o), arilo (Ce-Cío), heterociclilo, alquileno (Ci-Cß)- CONR5R6, alquileno (C?-C6)-COOR5, alquileno (CrC6)-COR5, alquileno (C?-C6)-OR5, alquileno (C?-C6)-NR5R6, alquileno (d- C6)-SR5, alquileno (C?-C6)-S(O)R5, alquileno (d-C6)-S(O)2R5, alquileno (d-C4)-arilo (C6-C?0), o alquileno (C?-C4)-heterociclilo; R5, R6 independientemente uno de otro, H, alquilo (Ci-Cß), cicloalquilo (C3-C10), alquileno (C?-C6)-arilo (C6-C?0), -arilo (C6-C?0), heterociclilo, alquileno (C?-C6)-heterociclilo(C3-C?o); y sus sales toleradas fisiológicamente. Se da preferencia, también, a compuestos de la fórmula I en la que uno o más radicales significan: R1 H; R2 alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), fenilo, alquileno (CrC6)- fenilo, un radical pirrolidino, piperidino, hexametilenimino, morfolino, piperazino, tiomorfolino u homopiperazino; y sus sales fisiológicamente toleradas.

La ¡nvención se refiere a compuestos de la fórmula I en forma de sus formas estereoisómeras, tales como racematos, mezclas racémicas y enantiómeras y enantiómeros y diastereoisómeros puros. Compuestos de la fórmula I, la que tienen la forma diastereoisómera la representada son particularmente preferidos. La invención se refiere a compuestos de la fórmula la en la forma de todas sus formas estereoisómeras tales como racematos, mezclas racémicas y enantiómeras y enantiómeros y diastereoisómeros puros Si radicales o sustituyentes pueden ocurrir más de una vez en los compuestos de fórmula I, todos ellos, independientemente unos de otros, pueden tener el significado establecido y ser idénticos o diferentes. Las sales aceptables farmacéuticamente, debido a que su solubilidad en agua es mayor que la de los compuestos iniciales o básicos, son par-ticularmente apropiadas para aplicaciones médicas. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y de ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, iactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluensulfónico, y tartárico. Sales básicas far-macéuticamente aceptables son sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y potasio), sales de metales alcalino-térreos (tales como sales de magnesio y calcio), trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, lisina o etilendiamina. Sales con un anión farmacéuticamente aceptable tales como, por ejemplo, trifluoroacetato caen, asimismo, dentro del alcance de la invención como compuestos intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente aceptables y/o para uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro. La expresión "derivado fisiológicamente funcional" usada en la presente memoria descriptiva se refiere a cualquier derivado fisiológicamente tolerado de un compuesto de la fórmula I de la invención, por ejemplo, un éster, que por administración a un mamífero tal como, por ejemplo, un humano es capaz de formar (directa o indirectamente) un compuesto de la fórmula I o uno de sus metabolitos activos. Derivados fisiológicamente funcionales incluyen profármacos de los compuestos de la invención, descritos, por ejemplo, en H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Tales profármacos se pueden transformar por metabolismo in vivo en un compuesto de la invención. Estos profár- macos pueden se ellos mismos activos o no. Los compuestos de la invención pueden existir, también, en diversas formas polimorfas, por ejemplo como formas polimorfas amorfas y cristalinas. Todas las formas polimorfas de los compuestos de la invención caen dentro del marco de la invención y son un aspecto adicional de la invención. Todas las referencias a "compuesto(s) de fórmula I" a continuación se refieren a compuesto(s) de la fórmula I tal como se describe más arriba, y sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales tal como se describe en la presente memoria descriptiva. Un radical alquilo significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, que contiene uno o más carbonos, tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, neopentilo, tere-butilo, o hexilo. Los radicales alquilo pueden estar sustituidos una o más veces con grupos apropiados tales como, por ejemplo, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO-alquilo (Ci-Ce), CONH2, CONH-alquilo (d-C6), CON[alquilo (d-Ce)]2, cicloalquilo, alquenilo (C?-Cß), alquinilo (C2-C6), arilo, heterociclilo, O-alquilo (C?-C6), O-COO-alquilo (C C6), O-CO-alquilo (d-C6). O-CO-(C?-C6)-arilo, O-CO-(C?-C6)-heterociclilo, PO3H2, P(O)(O-alquilo)2, alquileno (C?-C6)-P(O)(O-alquilo)2) O-P(O)(OH)2, O-P(O)(O-alquilo)2, SO3H, SO2-NH2) SO2NH-alquilo (Ci-Ce). SO2N[ alquilo (C?-C6)]2, S-alquilo (d-C6), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heterociclilo, SO-alquilo (C?-C6), SO-(CH2)..-arilo, SO-(CH2)n-heterociclilo, SO2-alquilo (C?-C6), SO2-(CH2)n-ari!o, SO2-(CH2)n-heterociclilo, SO2-NH(CH2)n-arilo, SO2-NH(CH2)n-heterociclilo, SO2-N[(alquilo (C?-C6)(CH2)n-arilo], SO2-N[(aIquilo (CrCe)(CH2)n-heterocicIiIo], SO2-N[(CH2)n-arilo]2, SO2-N[(CH2)n-(heterociclilo)]2, en los que n puede ser 0-6, y el radical arilo o heterociclilo puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, Br, OH, CF3, SF5, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (Ci-Ce), alquilo (CrCe), o NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (CrC6), N[(alquilo (CrC6)]2, NH-acilo (C C7), NH-CO-alquilo (d-C6), NH-COO-alquilo (CrC6), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclilo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclilo, NH-CO-NH-alquilo (C?-C6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclilo, Nfalquilo (d-C6)]-CO-aIquilo (d-C6), N[alquilo (CrC6)]-COO-alquilo (CrC6), Nfalquilo (CrC6)]-CO-ar¡lo. N[aIquilo (CrC6)]-CO-heterocicliIo, N[alquilo (CrC6)]-COO-arilo, N[(alquilo (d-C6)]-COO-heterociclilo, N[(alquilo d-Ce)]-CO-NH-aIquilo (CrC6), N[alquilo (d-CeJj-CO-NH-arilo, N[alquilo (CrC6)]-CO-NH-heterociclilo, Nfalquilo (d-C6)]-CO-N(alquilo (CrC6))2, N[alquilo (C1 C6)]-CO-N[alquilo (CrC6)]-arilo, N[alquilo (d-C6)]-CO-N-(alquilo (CrC6))-heterociclilo, N[aIquilo (CrC6)]-CO-N(arilo)2, Nfalquilo (CrC6)]-CO-N(heterocicliIo)2, N(aril)-CO-alquilo (d-Ce), N(heterociclil)-CO-alquilo (CrC6), N(aril)-COO-alquilo (CrC6), N(heterociclil)-COO-alquilo (CrC6), N(aril)-CO-arilo, N(heterocicliI)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(heterociclil)-COO-ari!o, N(aril)-CO-NH-alquilo (CrC6), N(heterociclil)-CO-NH-alquilo (d-Ce), N(aril)-CO-NH-arilo, N(heterociclil)-CO-NH-arilo, N(aril)-CO-N[alquilo (CrCe)]2, N(heterociclil)-CO-N[alquilo (CrC6)]2, N(aril)-CO-N[alquiIo (CrC6)]-arilo, N(heterociclil)-CO-N-[alquilo (C?-C6)]-arilo, N(aril)-CO-N(arilo)2, N(heterociclil)-CO-N-(arilo)2. arilo, O-(CH2)p-arilo, O-(CH2)n- heterociclilo, en los que n puede ser 0-6, en los que el radical arilo o heterociclilo puede estar sustituido, una a 3 veces, con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2l CN, OCF3, O-alquilo (C C6), alquilo (d-C6), NH2, NH-alquilo (CrC6), Nfalquilo (CrC6)]2, SF5, SO2-CH3l COOH, COO-alquilo (d-Ce), CONH2. Un radical alquenilo significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene dos o más carbonos y uno o más dobles enlaces, tales como, por ejemplo, vinilo, alilo o pentenilo. Los radicales alquenilo pueden estar sustituidos, una o más veces, con grupos apropiados tales como, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO-alquilo (d-Ce), CONH2, CONH-alquilo (d-C6), CONfalquilo (CrC6)]2, cicloalquilo, alquilo (C1-C10), al-quiniio (C2-C6), arilo, heterociclilo, O-alquilo (CrCß), O-CO-alquilo (CrC6), O-CO-(CrC6)-arilo, O-CO-(CrC6)-heterociclilo; PO3H2, P(O)(O-alquilo)2l alquileno (C?-C6)-P(O)(O-alquilo)2, O-P(O)(OH)2, O-P(O)(O-alquilo)2,SO3H, SO2-NH2, SO2NH-alquilo (CrC6), SO2N[alquilo (d-C6)]2, S-alquilo (CrCe), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heterociclilo, SO-alquilo (d-C6), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heterociclilo, SO2-alquilo (CrC6), SO2-(CH2)n-arilo, SO2-(CH2)n-heterociclilo, SO2-NH(CH2)n-arilo, SO2-NH(CH2)n-heterociclilo, SO2-N[alquilo (C?-Ce)]-(CH2)n-arilo, SO2-N[alquilo (CrC6)(CH2)n-heterociclilo, SO2-N[(CH2)n-arilo]2l SO2-N[(CH2)n-(heterociclilo]2, en los que n puede ser 0-6 y el radical arilo o el radical heterocíclico pueden estar sustituidos hasta 2 veces con F, Cl, Br, OH, CF3) SF5, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (d-C6), alquilo (d-Ce), NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (CrC6), Nfalquilo (d-C6)]2, NH-acilo (C1-C7), NH-CO-alquilo (d-Ce), NH-COO-alquilo (d-Ce), NH- CO-arilo, NH-CO-heterociclilo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclilo, NH-CO-NH-alquilo (d-Ce), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclilo, Nfalquilo (d-C6]-CO-alquilo (CrC6), Nfalquilo (CrC6)]-COO-alquiIo (C?-C6), Nfalquilo (C C6)-CO-arilo, Nfalquilo (CrC6)]-CO-heterociclilo, Nfalquilo (CrC6)]-COO-arilo. Nfalquilo (CrC6)]-COO-heterociclilo, Nfalquilo (CrC6)]-CO-NH-alquilo (Ci-Ce), Nfalquilo (CrCe)-CO-NH-arilo, Nfalquilo (CrC6)]-CO-NH-heterociclilo, Nfalquilo (d-Ce)]-CO-N[alquilo (CrC6)]2, Nfalquilo (CrC6)]-CO-N[alquilo (C C6)]-arilo, Nfalquilo (CrC6)]-CO-N[alquilo (CrC6)]-heterociclilo, Nfalquilo (d-C6)]-CO-N(arilo)2, Nfalquilo (CrC6)]-CO-N(heterociclilo)2, N(aril)-CO-aIquilo (CrC6), N(heterociclil)-CO-alquilo (d-C6), N(aril)-COO-alquilo (CrC6), N(heterociclil)-COO-alquilo (CrCe), N(aril)-CO-arilo. N(heterociclil)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(heterociclil)-COO-arilo, N(aril)-CO-NH-alquilo (d-Ce), N(heterociclil)-CO-NH-alquilo (d-Ce), N(aril)-CO-NH-arilo, N(heterociclil)-CO-NH-arilo, N(aril)-CO-N[alquilo (C C6)]2, N(heterociclil)-CO-N-[alquilo (CrC6)]2) N(aril)-CO-N[alquilo (CrC6)]-arilo, N(heterociclil)-CO-N[alquilo (C?-C6)]-arilo, N(aril)-CO-N(aril)2, N(heterociclil)-CO-N-(arilo)2, arilo, O-(CH2)n-arilo, O-(CH2)n-heterociclilo, en los que n puede ser 0-6, en los que el radical arilo o heterociclilo puede estar sustituido una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3) NO2, CN, OCF3, O-alquilo (d-Ce), alquilo (CrC6), NH2, NH(alquilo (CrC6), Nfalquilo (C C6)]2) SF5, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (d-Ce), CONH2. Un radical alquinilo significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, que contiene dos o más carbonos y uno o más enlaces triples, tales como, por ejemplo, etinilo, propinilo, o hexinilo.

Los radicales alquinilo pueden estar sustituidos, una o más veces, con grupos apropiados tales como, por ejemplo, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO-alquilo (d-Ce), CONH2, CONH-alquilo (CrC6), CONfalquilo (CrCßífe, cicloalquilo, alquenilo (C2-Ce), alquilo (C1-C10), O-alquilo (CrC6), O-CO-alquilo (d-C6), O-CO-(CrC6)-arilo, O-CO-(CrC6)-heterociclilo; PO3H2, P(O)(O-alquilo)2, alquileno (CrC6)-P(O)(O-alquilo)2, O-P(O)(OH)2, O-P(O)(O-alquilo)2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH-alquilo (CrC6), SO2N[alquilo (d-C6)]2, S-alquilo (C C6), S-(CH2)n-ariIo, S-(CH2)n-heterociclilo, SO-alquilo (d-C5), SO-(CH2)p-arilo, SO-(CH2)n-heterociclilo, SO2-alquilo (C Ce), SO2-(CH2)n-arilo, SO2-(CH2)n-heterociclilo, SO2-NH(CH2)p-arilo, SO2-NH(CH2)n-heterociclilo, SO2-N[alquilo (CrC6)](CH2)n-arilo, SO2-N[aIquilo (CrC6)(CH2)p-heterociclilo, SO2-N[(CH2)n-arilo]2, SO2-N[(CH2)n-heterociclilo]2, en los que n puede ser 0-6 y el radical arilo o el radical heterocíclico pueden estar sustituidos hasta 2 veces con F, Cl, Br, OH, CF3l SF5, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (d-C6), alquilo (d-Ce), NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (CrC6), Nfalquilo (d-C6)]2, NH-acilo (CrC7), NH-CO-alquilo (d-C6), NH-COO-alquilo (d-C6), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclilo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclilo, NH-CO-NH-alquilo (CrC6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclilo, Nfalquilo (CrC6]-CO-alquilo (d-C6), Nfalquilo (C?-C6)]-COO-alquilo (C C6)_ Nfalquilo (CrC6)-CO-ariIo, Nfalquilo (CrC6)]-CO-heterociclilo, Nfalquilo (CrC6)]-COO-arilo, Nfalquilo (d-C6)]-COO-heterociclilo, Nfalquilo (CrC6)]-CO-NH-alquilo (C Ce), Nfalquilo (d-C6)-CO-NH-arilo, Nfalquilo (CrC6)]-CO-NH-heterociclilo, Nfalquilo (d-Ce)]- CO-N[alquilo (CrC6)]2, Nfalquilo (CrC6)]-CO-N[alquilo (C?-C6)]-arilo, Nfalquilo (CrC6)]-CO-N[alquilo (CrC6)]-heterociclilo, Nfalquilo (CrC6)]-CO-N(arilo)2, Nfalquilo (CrCe)]-CO-N(heterocicl¡lo)2l N(aril)-CO-alquilo (CrC6), N(heterociclil)-CO-alquilo (CrC6), N(aril)-COO-alquilo (CrC6), N(heterociclil)-COO-alquilo (CrC6), N(aril)-CO-ariIo, N(heterociclil)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(heterociclil)-COO-arilo, N(aril)-CO-NH-alquilo (CrC6), N(heterociclil)-CO-NH-alquilo (d-Ce), N(aril)-CO-NH-arilo, N(heterociclil-CO-NH-arilo, N(aril)-CO-N[aiquilo (CrC6)]2, N(heterociclil)-CO-N[alquilo (CrC6)]2, N(aril)-CO-Nfalquilo (Ci-CeíJ-arilo, N(heterociclil)-CO-N-[alquilo (CrC6)]-ar¡Io, N(aril)-CO-N(arilo)2, N(heterocicIiI)-CO-N-(arilo)2, arilo, O-(CH2)n-arilo, O-(CH2)n-heterocicIilo, en los que n puede ser 0-6, en los que el radical arilo o heterociclilo puede estar sustituido una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (CrC6), alquilo (d-Ce), NH2) NHfalquilo (d-C6)], Nfalquilo (CrC6)]2, SF5, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (d-Ce), CONH2. Un radical arilo significa un radical fenilo, naftilo, bifenilo, tetrahidronaftilo, alfa- o beta-tetralon-, indanil- o indan-1-on-ilo. Los radicales arilo pueden estar sustituidos, una o más veces, con grupos apropiados tales como, por ejemplo, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, SF5, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (d-Ce), CONH2, CONH-alquilo (d-Ce), CONfalquilo (CrCe)]2, cicloalquilo, alquenilo (d-Cß), alquilo (C1-C10), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (d-C6), O-CO-alquilo (CrC6), O-CO-(CrC6)-ar¡lo, O-CO-(CrCe)-heterociclilo; PO3H2, P(O)(O-alquilo)2, alquileno (CrC6)-P(O)(O-alquilo)2, O-P(O)(OH)2, O- P(O)(O-alquilo)2,SO3H, SO2-NH2, SO2NH-alquilo (d-Ce), SO2N[alquilo (C1-C6)]2, S-alquilo (d-Ce), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)p-heterociclilo, SO-alquilo (d-C6), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heterociclilo, SO2-alquiIo (Ci-Ce), SO2-(CH2)n-arilo, SO2-(CH2)n-heterociclilo, SO2-NH(CH2)n-arilo, SO2-NH(CH2)n-heterociclilo, SO2-N[alquilo (C?-C6)](CH2)n-arilo, SO2-N[alquilo (CrC6)(CH2)n-heterociclilo, SO2-N[(CH2)n-arilo]2, SO2-N[CH2)n-heterociclilo]2, en los que n puede ser 0-6 y el radical arilo o el radical heterocíclico pueden estar sustituidos hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, SF5, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (d-Ce), alquilo (CrC6), o NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquiio (d-Ce), Nfalquilo (CrC6)]2, NH-acilo (d-d), NH-CO-alquilo (CrC6), NH-COO-alquilo (Ci-Ce), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclilo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclilo, NH-CO-NH-alquilo (d-C6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclilo, Nfalquilo (d-C6]-CO-alquiIo (d-C6), Nfalquilo (CrC6)]-COO-alquilo (CrC6), Nfalquilo (C?-C6)-CO-arilo, Nfalquilo (CrC6)]-CO-heteroc¡cl¡lo, Nfalquilo (CrC6)]-COO-ariIo, Nfalquilo (d-C6)]-COO-heterociclilo, Nfalquilo (CrC6)]-CO-NH-alquilo (CrC6), Nfalquilo (d-C6)-CO-NH-arilo, Nfalquilo (CrC6)]-CO-NH-heterociclilo, Nfalquilo (d-C6)]-CO-N[alquilo (CrC6)]2, Nfalquilo (d-C6)]-CO-N[alquilo (CrC6)3-arilo, Nfalquilo (CrC6)]-CO-N[alquilo (CrC6)]-heterociclilo, Nfalquilo (C?-C6)]-CO-N(arilo)2, Nfalquilo (d-C6)]-CO-N(heterociclilo)2, N(aril)-CO-alquilo (CrC6), N(heterociclil)-CO-alquilo (d-Ce), N(aril)-COO-alquilo (d-Ce), N(heterociclil)-COO-alquilo (CrC6), N(aril)-CO-arilo, N(heterociclil)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(heterociclil)-COO-arilo, N(aril)-CO-NH-alquilo (d-C6), N(heterociclil)- CO-NH-alquilo (C?-C6), N(arii)-CO-NH-arilo, N(heterociclil)-CO-NH-arilo, N(aril)-CO-N[alquilo (CrCe)]2, N(heterociclil)-CO-N[alquilo (d-Cß.fc. N(aril)-CO-N[alquilo (CrC6)]-arilo, N(heterociclil)-CO-N[alquilo (CrCeJj-arilo, N(aril)-CO-N-(arilo)2l N(heterociclil)-CO-N(arilo)2, arilo, O-(CH2)n-ariio, O-(CH2)n-heterociclilo, en los que n puede ser 0-6, en los que el radical arilo o heterociclilo puede estar sustituido una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (d-Ce), alquilo (CrC6), NH2, NH(alquilo (C?-C6), Nfalquilo (CrC6)]2, SF5, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (C?-Cß), CONH2. Un radical cicloalquilo significa un sistema de anillos, que comprende uno o más anillos y que es insaturado o parcialmente insaturado (con uno o dos dobles enlaces) y que está compuesto exclusivamente de átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo o adamantilo. Los radicales cicloalquilo pueden estar sustituidos, una o más veces, con grupos apropiados tales como, por ejemplo, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO-alquilo (C?-C6), CONH2, CONH-alquilo (d-Ce), CONfalquilo (CrC6)]2) cicloalquilo, alquenilo (C2-C6), alquilo (C1-C10), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (C C6), O-CO-alquilo (CrC6), O-CO-(CrC6)-ar¡lo, O-CO-(CrC6)-heterociclilo; PO3H2, P(O)(O-alquilo)2, alquileno (d-C6)-P(O)(O-alquilo)2l O-P(O)(OH)2, O-P(O)(O-alquilo)2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH-alquilo (C C6), SO2N[alquilo (C C6)]2, S-alquilo (C C6), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heterociclilo, SO-alquilo (d-C6), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heterociclilo, SO2-alquilo (CrC6), SO2-(CH2)n- arilo, SO2-(CH2)n-heterociclilo, SO2-NH(CH2)n-arilo, SO2-NH(CH2)n-heterociclilo, SO2-N[alquilo (CrC6)]-(CH2)n-arilo, SO2-N[alquilo (CrC6)(CH2)n-heterociclilo, SO2-N[(CH2)n-arilo]2, SO2-N[(CH2)n-(heterociclilo]2, en los que n puede ser 0-6 y el radical arilo o el radical heterociclilo pueden estar sustitui-dos hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, SF5) NO2, CN, OCF3, O-alquilo (d-C6), alquilo (d-C6), NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (C?-C6). Nfalquilo (CrC6)]2, NH-acilo (d-d), NH-CO-alquilo (d-C6), NH-COO-alquilo (CrC6), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclilo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclilo, NH-CO-NH-alquilo (d-Ce), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclilo, Nfalquilo (Ci-Cej-CO-alquilo (d-C6), Nfalquilo (CrC6)]-COO-alquilo (CrC6), Nfalquilo (CrC6)-CO-arilo, Nfalquilo (CrC6)]-CO-heterociclilo, Nfalquilo (CrC6)]-COO-arilo, Nfalquilo (d-C6)]-COO-heterociclilo. Nfalquilo (CrC6)]-CO-NH-alquilo (CrC6), Nfaiquilo (d-Ceí-CO-NH-arilo, Nfalquilo (CrC6)]-CO-NH-heterociclilo, Nfalquilo (d-C6)]-CO-Nfalquilo (d-C6)]2, Nfalquilo (d-C6)]-CO-N[aIquilo (CrC6)]-arilo, Nfalquilo (CrC6)]-CO-N[alquilo (d-CeíJ-heterociclilo, Nfalquilo (CrC6)]-CO-N(arilo)2, Nfalquilo (CrC6)]-CO-N(heterociclilo)2, N(aril)-CO-alquilo (d-C6), N(heterociclil)-CO-a!quilo (CrC6), N(aril)-COO-alquilo (CrC6), N(heterociclil)-COO-alquilo (CrC6), N(aril)-CO-arilo, N(heterociclil)-CO-arilo, N(aríl)-COO-arilo, N(heterociclil)-COO-arilo, N(aril)-CO-NH-alquilo (d-Ce), N(heterociclil)-CO-NH-alquilo (CrC6), N(aril)-CO-NH-arilo, N(heterociclil)-CO-NH-arilo, N(aril)-CO-N[alquilo (d-Ce)]2, N(heterociclil)-CO-N[alquilo (CrC6)]2, N(aril)-CO-N[(alquilo (CrC6)]-arilo, N(heterociclil)-CO-N-[alquilo (C?-C6)-ar¡lo, N(aril)- CO-N(aril)2, N(heterociclil)-CO-N(aril)2í arilo, O-(CH2)n-arilo, O-(CH2)n-heterociclilo, en los que n puede ser 0-6, en los que el radical arilo o heterociclilo puede estar sustituido una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C?-Cß), alquilo (d-Ce), NH2) NH-alquilo (d-Ce), Nfalquilo (CrC6)]2, SF5, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (d-Ce), CONH2. Heterociclo o radical heterocíclico significa anillos o sistemas de anillos que, aparte de carbono, también comprenden heteroátomos tales como, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. Sistemas de anillos en los que el heterociclo o radical heterocíclico se condensa a núcleos de benceno están incluidos, también, en esta definición. Anillos heterociclilo o "radicales heterocíclicos" apropiados son acridinilo, bencimidazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolini-lo, 2H,6H-1,5,2-d¡t¡azinilo, dihidrofuro[2,3-b]-tetrahidrofurano, furilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinil-(bencimidazolilo), isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, puri- nilo, piranilo, pirazinilo, piroazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piri-dooxazoles, piridoimidazoles, piridotiazoles, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuraniio, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadazin¡Io, tiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazoIilo, tienilo, triazolilo, tetrazolilo, aziridinilo, azetininilo, azepanilo, azocanilo, y xantenilo. Piridilo representa a 2-, 3- y 4-piridilo. Tienilo representa a 2- y 3-tienilo. Furilo representa a 2- y 3-furilo. También están incluidos los correspondientes N-óxidos de estos compuestos, es decir, por ejemplo, 1-oxi-2-, 3- ó 4-piridilo. También están incluidos derivados de estos heterociclos que están benzo-condensados una o más veces. Los anillos heterocíclicos o radicales heterocíclicos pueden estar sustituidos, una o más veces, con grupos apropiados tales como, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO-alquilo (d-C6), CONH2, CONH-alquilo (d-Cß), CONfalquilo (CrCe)]2, cicloalquilo, alquenilo (d-Cß), alquilo (C1-C10), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (CrC6), O-CO-alquilo (CrC6), O-CO-(C C6)-arilo, O-CO-(CrC6)-heterociclilo; PO3H2, P(O)(O-alquilo)2, alquileno (d-C6)-P(O)(O-alquilo)2, O-P(O)(OH)2, O-P(O)(O-alquilo)2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH-alquilo (CrC6), SO2N[alquilo (C1-C6)]2, S-alquilo (d-C6), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heterocicl¡lo, SO-alquilo (d-C6), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heterociclilo, SO2-alquilo (CrC6), SO2-(CH2)n-arilo, SO2-(CH2)n-heterociclilo, SO2-NH(CH2)p-arilo, SO2-NH(CH2)n- heterociclilo, SO2-N[alquilo (C?-Ce)]-(CH2)rrarilo) SO2-N[alquilo (CrC6)(CH2)n-heterociclilo, SO2-N[(CH2)n-ar¡lo]2, SO2-N[(CH2)n-heteroc¡clilo]2, en los que n puede ser 0-6 y el radical acilo o radical heterocíclico pueden estar sustituidos hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, SF5, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (d-Cß), alquilo (C Cß), NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (d-Ce), Nfalquilo (d-C6)]2, NH(CrC7)-acilo, NH-CO-alquilo (d-Ce), NH-COO-alquilo (d-C6), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclilo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclilo, NH-CO-NH-alquilo (CrC6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclilo, Nfalquilo (d-C6]-CO-alquilo (CrC6), Nfalquilo (CrC6)]-COO-alquilo (CrC6), Nfalquilo (d-C6)-CO-arilo, Nfalquilo (CrC6)]-CO-heterocíclilo, Nfalquilo (CrCe)]-COO-arilo, Nfalquilo (CrC6)]-COO-heterociclilo, Nfalquílo (C C6)]-CO-NH-alquilo (CrC6), Nfalquilo (CrC6)-CO-NH-arilo, Nfalquilo (CrC6)]-CO-NH-heterociclilo, Nfalquilo (d-C6)]-CO-N[alquilo (CrC6)]2, Nfalquilo (CrC6)]-CO-Nfalquilo (d-Ce.j-arilo, Nfalquilo (CrC6)]-CO-N[alquilo (CrC6)]-heterociclilo, Nfalquilo (d-C6)]-CO-N(arilo)2, Nfalquilo (CrC6)]-CO-N(heterociclilo)2, N(aril)-CO-alquilo (C?-C6), N(heterociclil)-CO-alquilo (CrC6), N(aril)-COO-alquilo (CrC6), N(heterociclil)-COO-alquilo (CrC6), N(aril)-CO-arilo, N(heterociclil)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(heterociclíl)-COO-arilo, N(aril)-CO-NH-alquilo (CrC6), N(heterociclil)-CO-NH-alquilo (d-C6), N(aril)-CO-NH-arilo, N(heterociclil)-CO-NH-arilo, N(aril)-CO-N-[alquilo (d-C6)]2, N(heterociclil)-CO-N-[alquilo (CrC6)]2l N(aril)-CO-N[alquilo (CrC6)]-arilo, N(heterociclil)-CO-N[alquilo (d-CeJ-arilo, N(aril)-CO-N(ariio)2, N(heterociclil)-CO-N-(arilo)2, arilo, O-(CH2)n-arilo, O-(CH2)n-heterociclilo, en los que n puede ser 0-6, en los que el radical arilo o heterociclilo puede estar sustituido una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, SF5, O-alquilo (C?-C6), alquilo (d-Ce), NH2, NH(alquilo (d-C6), Nfalquilo (CrC6)]2, SF5, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (d-C6), CONH2. Los compuestos de la fórmula 1 se pueden preparar por métodos conocidos per se. Así, el terc-butiléster 3 se puede obtener a partir de ácido S-piroglutámico 2 disponible comercialmente por protección (por ejemplo, con acetato de tere-butilo y ácido). El compuesto 4 se obtiene de eso por protección de Boc (véase también J. Chem. Soc, Perkin Trans 1 1996, 507-514). La reacción con agentes reductores apropiados (por ejemplo, trietilborohidruro de litio) proporciona el aminal 5. Olef?nación con fosfonoacetato de trietilo en condiciones básicas (por ejemplo, NAH) da lugar a pirrolidina 6 (Tetrahedron 2000, 4289-4298). Este bloque componente se puede convertir, luego, por reducción (por ejemplo, con borohidruro de litio) y oxidación (por ejemplo, Swern Oxidation J. Org. Chem. 1976, 41 , 957) en el aldehido 7 (R = H). Una alternativa a esto es obtener las cetonas 7 (R ? H) por reacción para dar la amida de Weinreb (por ejemplo, con clorhidrato de N.O-dimetilhidroxilamina en presencia de trimetilaluminio) y subsiguiente adición de reactivos organometálicos apropiados (Met = Li, MgX, en el que X = Cl, Br, I). La subsiguiente síntesis de Strecker (por ejemplo, con bencilamina y trimetilsilil-cianuro ) pro-porciona, luego, los nitrilos 8. El grupo nitrilo se convierte en la amida (por ejemplo, con carbonato potásico en una mezcla de dimetil-sulfóxido, agua y peróxido de hidrógeno), que produce los compuestos 9. La hidrólisis (por ejemplo, con disolución de hidróxido sódico en etanol) proporciona, luego, los ácidos dicarboxílicos 10. La hidrogenación (por ejemplo, con hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón activado) proporciona los ácidos aminodi-carboxílicos 11. Estos se proveen, luego, con un grupo protector adecuado sobre el nitrógeno [por ejemplo, Pg = benciioxicarbonilo (Z) por reacción con N-(benciloxicarboniloxi)succinimida en presencia de carbonato potásico], que resulta en los derivados 12. Los grupos carboxilo se esterifican para dar los compuestos 13 (por ejemplo, con trimetilsilildiazometano) y, luego, el grupo Boc se disocia por reacción con un ácido apropiado (por ejemplo, ácido trifluoroacético) para dar los compuestos 14. La ciclación en condiciones básicas (por ejemplo, diisopropiletilamina en metanol) proporciona, luego, los biciclos 15. El grupo protector Pg en 15 se disocia, luego (por ejemplo, por hidrogenación con hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón activado para Pg = Z) y el grupo amino se protege con Boc (por ejemplo, con anhídrido de Boc), que da lugar a los compuestos 16. Su reacción con amoníaco da lugar a las amidas 17 y 18, que se pueden separar una de otra por cromatografía. La reacción 17 con reactivos de activación (por ejemplo, cloruro cianúrico) subsiguientemente, dar lugar a los nitrilos 19, a partir de los cuales, las aminas 20 se producen por eliminación del grupo de Boc (por ejemplo, con ácido triofluo-roacético). La aminación reductora del grupo amino por procedimientos con-vencionales da lugar a los compuestos 21.

La cantidad de compuesto de fórmula I necesaria para conseguir el efecto biológico deseado depende de un número de factores, por ejemplo, el compuesto específico elegido, el uso pretendido, el modo de administración y la condición clínica del paciente. La dosis diaria está generalmente en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (típicamente de 3 mg a 50 mg) por día y por kilogramo de peso del cuerpo, por ejemplo, 3-10 mg/kg/día. Una dosis intraveno- sa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1 ,0 mg/kg, que se puede administrar apropiadamente en forma de infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Las disoluciones de infusión apropiadas para estos propósitos pueden contener, por ejemplo, de 0,1 mg a 10 mg, y típicamente de 1 ng a 10 mg, por mililitro. Las dosis únicas deben contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del ingrediente activo. Así, ampollas para inyecciones pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y formulaciones de una sola dosis que se pueden administrar oralmente, tales como, por ejemplo, cápsulas o tabletas, pueden contener, por ejemplo, de 1,0 a 1.000 mg, y típicamente de 10 a 600 mg. Para la terapia de las condiciones antedichas, los compuestos de la fórmula I se pueden usar como compuesto tal cual, pero preferiblemente están en forma de una composición farmacéutica con un vehículo aceptable. El vehículo, desde luego, debe ser aceptable en el sentido de que sea compatible con los otros ingredientes de la composición y no sea dañino para la sa-lud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido o ambos y preferiblemente se formula con el compuesto como una sola dosis, por ejemplo, en forma de comprimido que puede contener de 0,05% a 95%, en peso del ingrediente activo. Otras sustancias farmacéuticamente activas pueden estar, también, presentes, que incluyen otros compuestos de fórmula I. Las compo-siciones farmacéuticas de la invención se pueden producir mediante uno de los métodos farmacéuticos conocidos, que consisten esencialmente en mezclar los ingredientes con vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticas de la invención son las apropiadas para administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque el modo más apropiado de administración depende, en cada caso individual, de la naturaleza y severidad de la condición a tratar y de la naturaleza del compuesto de fórmula 1 usado en cada caso. Formulaciones revestidas y formulaciones revestidas, de desprendimiento lento, también pertenecen al marco de la invención. Preferencia se da a formulaciones resistentes a ácidos y jugos gástricos. Revestimientos apropiados resistentes a jugos gástricos comprenden acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato de metilo. Los compuestos farmacéuticos apropiados para administración oral pueden estar en forma de unidades separadas tales como, por ejemplo, cápsulas, sellos, pastillas para chupar o pastillas, cada uno de los cuales contiene una cantidad definida del compuesto de fórmula I; en forma de polvos o granulos, en forma de disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o en forma de emulsión de aceite-en-agua o de agua-en-aceite. Estas composiciones, como ya se ha mencionado, se pueden preparar por cualquier método farmacéutico apropiado que incluye una etapa en la que el ingrediente activo y el vehículo (que puede consistir en uno o más ingredientes adicionales) se ponen en contacto. Las composiciones generalmente se producen por mezcla uniforme y homogénea del ingrediente activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido. Después de lo cual, al producto se le da forma si es necesario. Así, por ejemplo, una pastilla se puede producir comprimiendo o moldeando un polvo o granulos del compuesto, cuando sea apropiado con uno o más ingredientes adicionales. Pastillas comprimidas se pueden producir comprimiendo el compuesto en forma que fluye libremente tal como, por ejemplo un polvo o granulos, mezclado, cuando sea apropiado, con un aglutinante, deslizante, diluyente inerte y/o uno o más agente(s) tensioacti-vos/dispersantes en una máquina apropiada. Pastillas moldeadas se pueden producir moldeando el compuesto, que está en forma de polvo y está húmedecido con un diluyente líquido inerte, en una máquina apropiada. Las composiciones farmacéuticas que son apropiadas para administración per- oral (subligual) comprenden pastillas aptas para ser chupadas, que contienen un compuesto de fórmula I con un saboreador, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga. Las composiciones farmacéuticas apropiadas para administración parenteral comprenden preferiblemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto de fórmula I, que preferiblemente son isotónicas con la san-gre del receptor pretendido. Estas preparaciones se administran preferiblemente en forma intravenosa, aunque su administración puede tener lugar, también, por inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Estas preparaciones se pueden producir, preferentemente, mezclando el compuesto con agua y haciendo estéril la disolución resultante e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de la invención generalmente contienen de 0,1 a 5%, en peso, del compuesto activo. Las composiciones farmacéuticas apropiadas para administra-ción rectal están preferiblemente en forma de supositorios de una sola dosis. Éstas se pueden producir mezclando un compuesto de la fórmula I con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y dando forma a la mezcla resultante. Las composiciones farmacéuticas apropiadas para uso tópico sobre la piel están, preferiblemente, en forma de pomada, crema, loción, pasta, pulverización, aerosol o aceite. Vehículos que se pueden usar son petrolato, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El ingrediente activo esta presente, generalmente, en una concentración de 0,1 a 15%, en peso de la composición, y por ejemplo de 0,5 a 2%. La administración transdérmica también es posible. Las composiciones farmacéuticas apropiadas para usos transdérmicos pueden estar en forma de emplastos únicos que son apropiados para el estrecho contacto, durante un tiempo largo, con la epidermis del paciente. Tales emplastos contie-nen apropiadamente el ingrediente activo en una disolución acuosa que está tamponada cuando sea apropiado, disuelto y/o disperso en un adhesivo o disperso en un polímero. Una concentración apropiada del ingrediente activo es aproximadamente 1% a 35%, y con preferencia aproximadamente 3% a 15%.

Una posibilidad particular es que el ingrediente activo se libere por electro-transporte o iontoforesis tal como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986). Los compuestos de la fórmula I se pueden administrar, también, en combinación con otros ingredientes activos. Ingredientes activos adicionales apropiados para productos de combinación son: todos los antidiabéticos mencionados en la Rote Liste 2003, cap. 12. Se pueden combinar con los compuestos de la fórmula I de la ¡nvención, en particular para una mejora sinérgica del efecto. La administración de la combinación de ingredientes activos puede tener lugar mediante administración por separado de los ingredientes activos al paciente o en forma de productos de combinación en los que una pluralidad de ingredientes activos están presentes en una preparación farmacéutica. La mayor parte de los ingredientes activos enumerados más abajo están descritos en el USP Dictiona-ry of USAN and International Drug Ñames, US Pharmacopeia, Rockville 2001. Los antidiabéticos incluyen insulina y derivados de insulina tales como, por ejemplo, LantusR (véase www.lantus.com) o HMR 1964, insulinas de acción rápida (véase documento US 6.221.633), derivados de GLP-1 tales como, por ejemplo, los descritos en los documentos WO 97/26265, WO 99/03861 , WO 01/04156, WO 00/34331 , WO 00/34332, WO 91/11457 y US 6.380.357, e ingredientes activos hipoglicémicos eficaces por vía oral. Los ingredientes hipoglicémicos activos eficaces por vía oral incluyen, preferiblemente, inhibidores de sulfonilureas, biguanidinas, meglitini- das, oxidiazolidindionas, tiazolidindionas, glucosidasa, antagonistas de gluca-gón, agonistas de GLP-1, abridores de canales de potasio tales como, por ejemplo, los descritos en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S, sensibilizadores de insulina, inhibidores de enzimas de hígado involucrados en la estimulación de gluconeogénesis y/o glicogenolisis, moduladores de absorción de glucosa, compuestos que alteran el metabolismo de lípidos, tales, como ingredientes activos antihiperlipidémicos e ingredientes activos antilipidémicos, compuestos que reducen la absorción de alimentos, agonistas de PPAR y PXR e ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio ATP dependiente de las células beta. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de HMGCoA reductasa tal como simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, ceri-vastatina, y rosuvastatina. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de absorción de colesterol tal como, por ejemplo, ezetimibe, tiqueside, pamaqueside, o compuestos como los descritos en los documentos WO 02/50027 o WO 04/0077455. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmu-la I se administran en combinación con un agonista de PPAR gamma, tal como, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501, y Gl 262570. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula se administran en combinación con un agonista de PPAR alfa, tal como, por ejemplo, GW 9578 ó GW 7647. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista mixto de PPAR alfa/gamma, tal como, por ejemplo, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, o como se describe en los documentos PCT/US 11833, PCT/US 11490, y DE 10142734.4. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un fibrato tal como, por ejemplo, fenofi-brato, clofibrato o bezafibrato. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de MTP tal como, por ejemplo, implitapida, BMS-201038 o R-103757. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con inhibidor de absorción de ácidos biliares (véase, por ejemplo, los documentos US 6.245.744 o US 6.221.897), tales como, por ejemplo, HMR 1741. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de CETP, tal como, por ejemplo, JTT-705. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un adsorbente polímero de ácidos biliares tal como, por ejemplo, colestiramina, o colesevelam. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmu- la I se administran en combinación con un inductor receptor de LDL (véase documento US 6.342.512), tal como, por ejemplo, HMR1171 y HMR1586. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de ACAT, tal como, por ejemplo, avasimibe. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula l se administran en combinación con un antioxidante, tal como, por ejemplo, OPC-14117. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de lipoproteína lipasa, tal como, por ejemplo, NO-1886. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de ATP citrato liasa, tal como, por ejemplo, SB-204990. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con inhibidor de escualeno sintetasa, tal como, por ejemplo, BMS-188494. En una modalidad de la ¡nvención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un antagonista de lipoproteína, tal como, por ejemplo CI-1027 o ácido nicotínico. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de lipasa, tal como, por ejemplo, orlistat.

En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con insulina. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una sulfonilurea tal como, por ejemplo, tobutamida, gli-benclamida, glipizida o glimepirida. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una biguanida, tal como, por ejemplo, metformina. En una modalidad adicional, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una meglitinida, tal como, por ejemplo, repa-glinida. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una tiazolidindiona, tal como, por ejemplo, triglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos descritos en el documento WO 97/41097 de Dr. Reddy's Research Foundation, y en particular 5-[[4-[3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazoiin¡lmetox¡]-fenil]met¡l]-2,4-tiazolidindiona. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de a-glucosidasa, tal como, por ejemplo, mi-glitol o acarbose. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un ingrediente activo que actúa sobre el canal de potasio ATP dependiente de las células beta, tales como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida, o repaglinida.

En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con más de uno de los compuestos susodichos, por ejemplo en combinación con una sulfonilurea y metformina, con una sulfonilurea y acarbose, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y met-formina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc. En una modalidad adicional, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con moduladores de CART (véase "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. Et al., M.: Hormone and Metabolic Re-search (2001), 33(9), 554-558), antagonistas de NPY, (por ejemplo, hidrocloruro de {4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metil]-ciclohexilmetil}amida del ácido naftaleno-1 -sulfónico (CGP 71683A)), agonistas de MC4 (por ejemplo, [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clo-rofenil)-2-oxoetil]-amida del ácido 1-amino-1 ,2,3,4-tetrahidro naftalen-2-carboxílico; (WO 01/91752)), antagonista de orexina (por ejemplo, 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1 ,5]naftir¡din-4-il-urea hidrocloruro (SB-334867-A)), antagonistas del receptor cannabinoide 1 (por ejemplo, rimonabant o compuestos descritos en el documento WO 02/28346), agonistas de H3 [sal del ácido (3-ciclohexil-1 -(4,4-dimetil-1 ,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)pro-pan-1-ona-oxálico (WO 00/63208)]; agonistas de TNF, antagonistas de CRF (por ejemplo, [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1 ,3,9-triazafluoren-4-il]dipropila-mina (WO 00/66585)], antagonistas de CRF BP (por ejemplo, urocortina, agonistas de urocortina, agonistas de ß3 [por ejemplo, 1(-cloro-3- metanosuIfonilmetiifenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1 H-indoI-6-iloxi)etilamino]-etanol hidrocloruro (WO 01/83451)], agonistas de MSH (hormona estimulante de me-lanocitos), agonistas de CCK-A [por ejemplo, sal del ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifen¡l)-5-(2-ciclohexiletii))tiazol-2-¡lcarbamoil]-5,7-dimetil¡ndol-1-il}acéti-co y ácido trifluoroacético (WO 99/15525)], inhibidores de reabsorción de serotonina (por ejemplo, dexfenfluramina), compuestos mixtos sertoninérgicos y noradrenérgicos (por ejemplo, WO 00/71549), agonistas de 5HT, por ejemplo, sal del ácido 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazina oxálico (WO 01/09111), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona del crecimiento (por ejemplo, hormona del crecimiento humano), compuestos que liberan la hormona del crecimiento féster terc-butílico del ácido (6-benciloxi-1-(2-diisopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-d¡hidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (WO 01/85695)], agonistas de TRH (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (bromocriptina, Doprexin), inhibidores de lipasa/amilasa (por ejemplo, WO 00/40569), moduladores de PPAR (por ejemplo, WO 00/78312), moduladores de RXR o agonistas de TR-ß. En una modalidad de la invención, el otro ingrediente activo es leptina; véase, por ejemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gómez-Ambrosi, Javier; Frühbeck, Gema, Experte Opinión on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622. En una modalidad, el otro ingrediente activo es dexanfetamina y anfetamina. En una modalidad, el otro ingrediente activo es un reductor de la presión sanguínea, tal como, por ejemplo, un inhibidor de ACE. En una modalidad, el otro ingrediente activo es fenfluramina o dexfenfluramina. En otra modalidad, el otro ingrediente activo es sibutramina. En una modalidad, el otro ingrediente activo es orlistat. En una modalidad, el otro ingrediente activo es mazindol o fen-termina. En una modalidad, el otro ingrediente activo es rimonabant. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con agentes de relleno (véase, por ejemplo, carob/CaromaxR (Zunft H J; el al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterole-mia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6). Caromax es un producto que contiene algarroba de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hóchst, 65926 Frankfurt Main). La combinación con CaromaxR es posible en una preparación o por administración separada de compuestos de la fórmula I y CaromaxR. A este respecto, CaromaxR también se puede administrar en forma de productos alimenticios tales como, por ejemplo, en productos de pastelería o barras de muesli. Se reconocerá que toda combinación apropiada de los compuestos de la invención con uno o más de los compuestos referidos y opcionalmente una o más de otras sustan- cias farmacológicamente activas se considera que caen dentro de la protección conferida por la presente invención. JTT-501 Los ejemplos teóricos detallados más abajo en la Tabla I sirven para ilustrar la invención. Se pueden preparar por analogía con las modalidades ejemplares. i nu n i Los compuestos de la fórmula I son notables por sus efectos beneficiosos sobre el metabolismo de lípidos y carbohidratos, en particular rebajan el nivel de glucosa de la sangre y son apropiados para el tratamiento de diabetes tipo 2, de resistencia de insulina, de dislipidemias y de síndrome me-tabólico/síndrome X. Los compuestos son también apropiados para la profi-laxis y tratamiento de manifestaciones arterioscleróticas. Los compuestos se pueden emplear solos o en combinación con otros ingredientes activos que rebajan la glucosa de la sangre. Los compuestos actúan como inhibidores de DPP-IV y son, también, apropiados para el tratamiento de trastornos del bienestar y otras indicaciones siquiátricas tales, como, por ejemplo, depresiones, estados de ansiedad, neurosis de ansiedad, esquizofrenia y para el tratamiento de trastornos asociados con el ritmo circadiano, para reducción de peso en mamíferos, para el tratamiento de trastornos inmunológicos, y para el tratamiento de mal uso de fármacos. Son también apropiados para el tratamiento de cáncer, artritis, osteoartritis, osteoporosis, trastornos del sueño, apnea del sueño, trastornos sexuales masculinos y femeninos, inflamaciones, acné, pigmentación de la piel, trastornos de metabolismo de esteroides, enfermedades de la piel, soriasis, micosis, enfermedades neurodegenerativas, esclerosis múltiple y enfermedad de Alzheimer.

La actividad de los compuestos se sometió a ensayo como sigue: Ensayo de actividad Medición de la actividad de DPP-IV: Material: - DPP-IV de riñon porcino (Sigma, Munich) - H-Ala-Pro-AFC (Bachem, Weil am Rhein) Condiciones de ensayo: -DPP-IV (1 mU/mL, concentración final) - H-Ala-Pro-AFC (15 µM, concentración final) en Tris/CIH (40 mM, pH 7,4), volumen total 0,2 mL.

La reacción se realizó a temperatura ambiente a diversos tiem-pos (típicamente 10 min) y se interrumpió al final de la reacción añadiendo 20 µL de ZnCI2 (1M). La conversión de H-Ala-Pro-AFC se determinó fluorométri-camente midiendo la emisión a 535 nm después de excitación a 405 nm.

Cuando se añadieron inhibidores, el volumen de tampón añadido se adaptó de manera que un volumen total de 200 µL se mantuvo para la mezcla de ensayo. Los valores de IC50 para inhibidores se determinaron variando las concentraciones de inhibidor con la concentración de sustrato y concentración de inhibidor establecidos tal como se ha descrito (Dixon, M. and Webb, E.C. (1979) Enzymes, third edition, pp. 47-206, Academic Press). Los valores para Km, IC50 y Ki se calcularon usando un conjunto de programas disponible comercialmente (Leatherbarrow, R.J. (1992) GraFit Versión 3.0, Erithacus Software Ltd. Staines, U.K.). La medición proporcionó el valor siguiente: La modalidad ejemplar 1 se preparó como sigue: 1) (3S,6R,7aS)-6-amino-5-oxo-hexahidro-DÍrrol¡zin-3-carbonitr¡lo trifluoroacetato 1a) (S)-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de tere-butilo 129 g de ácido L-piroglutámico se pusieron en suspensión en 2 L de acetato de tere-butilo. 30 mL de una disolución concentrada al 70% de áci- do perclórico en agua se añadieron a ello. La mezcla se agitó, luego, a temperatura ambiente durante 12 h. Se enfrió a 0°C y el pH de la disolución se ajustó a 7 por adición cuidadosa de una disolución de NaOH 2N. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó dos veces con 300 mL de una disolución saturada de cloruro sódico cada vez. La fase orgánica se secó, luego, con sulfato sódico. Los disolventes se separaron a vacío, y el residuo se agitó con heptano. El sólido obtenido de esta manera se separó por filtración con succión. La disolución madre se concentró a vacío y el sólido obteni-do se separó, también, por filtración con succión. Rendimiento: 157 g de (S)-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de tere-butilo. MS: 186 (M+H). 1b) (S)-5-oxop¡rrolid¡n-1.2-dicarboxilato de di-terc-butilo 120 g de (S)-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de tere-butilo se disolvieron en 1 ,3 L de diclorometano y se enfriaron a 0°C. 3,9 g de 4-dimetilaminopiridina y 141 g de di-terc-butil-dicarbonato se añadieron a ello. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 12 h. El volumen de la disolución se concentró, luego, a aproximadamente 300 mL a vacío. La disolución obtenida de esta manera se filtró a través de 500 g de gel de sílice, eluyendo primero con diclorometano y, luego, con 5% de acetato de etilo en diclorometano. Las fracciones del producto se combinaron y se liberaron de disolventes a vacío. Rendimiento: 146 g de (S)-5-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo. MS: 186 (M+H-Boc). 1c) (S)-5-hidroxipirrolidin-1.2-dicarboxilato de di-terc-butilo 93 g de (S)-5-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo se disolvieron en 600 mL de THF y se enfriaron a -78°C. 392 mL de una disolución 1 N de trietilborohidruro de litio en THF se añadieron, gota a gota, a lo largo de una duración de 90 min. La mezcla se agitó, luego, a -70°C durante 30 min. Subsiguientemente, 240 mL de una disolución saturada de bicarbonato sódico se añadió, gota a gota, a la disolución. La temperatura se permitió subir a -15°C y, luego, 160 mL de una disolución concentrada de 30% de peróxido de hidrógeno se añadió gota a gota. La mezcla se agitó, luego, a temperatura ambiente durante 30 min. Las fases se separaron, luego, y la fase orgánica se concentró a vacío. El residuo se introdujo en 500 mL de terc-butil-metil-éter y se lavó 3 veces con 300 mL de una disolución saturada de cloruro sódico cada vez. La fase orgánica se secó con sulfato sódico, y los disolventes se separaron a vacío. El producto bruto obtenido de esta manera se empleó sin posterior purificación en la reacción siguiente. Rendimiento: 76 g de (S)-5-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo. MS: 170 (M+H -Boc-H2O). Id) (2S,5S)-5-etoxicarbonilmetilpirrolidin-1 ,2-dicarboxilato de di-terc-butilo 3,2 g de una dispersión al 60% de hidruro sódico en aceite mineral se pusieron en suspensión en 300 mL de THF. 20,7 g de dietilfosfonoace-tato de etilo en 50 mL de THF se añadieron gota a gota a ello. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y, luego, se enfrió a -78°C. Una di-solución de 19 g de (S)-5-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo en 100 mL de THF se añadió, luego, gota a gota, y la mezcla se permitió alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. El THF se separó a vacío, y el residuo se repartió entre 250 mL de agua y 250 mL de diclorometano. La fase orgánica se cromatografió sobre gel de sílice. El producto se obtuvo en forma de una mezcla de aproximadamente 95:5 de diastereómeros (aproximadamente 95% 5S, 5% 5R). Rendimiento: 16 g de (2S,5S)-5-etoxicarbonilmetilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo (contiene aproximadamente 5% de (2S,5R)-5-etoxicarbonilpirrolidin-1 ,2-dicarbox¡lato de di-terc-butilo). MS: 202 (M+H-Boc-terc-butilo) 1e) (2S.5S)-5-h¡droxietilPirrolidin-1.2-dicarboxilato de di-terc-butilo 43 g del producto de 1d se disolvieron en 300 mL de éter dietílico. Una disolución de 3,1 g de borohidruro de litio en 300 mL de éter dietílico se añadieron gota a gota a ello. La mezcla se agitó durante 6 h y la reacción se interrumpió con adición cuidadosa de 300 mL de una disolución saturada de bicarbonato potásico. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con 150 mL de una disolución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó con sulfato sódico, y el disolvente se separó a vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice. Rendimiento: 33 g de (2S,5S)-5-hidroxietilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo. MS: 204 (M+H-Boc-terc-butilo). 1f) (2S,5S)-5-(2-bencilamino-2-c¡anoetil)pirrolidin-1,2 dicarboxila-to de di-terc-butilo 1,4 g de (2S,5S)-5-hidroxietilpirrolidin-1 ,2-dicarboxilato de di-terc-butilo se disolvieron en 10 mL de diclorometano. Una disolución de 2,45 g de 1,1-dihidro-1,1 ,1-triacetoxi-1,2-benzodoxol-3(1H)-opa (periodinan de Dess-Martin) en 25 mL de diclorometano se añadió gota a gota a eso. La mezcla se agitó durante 30 min y, luego, se diluyó con 200 mL de ter-butil-metil-éter. Se lavó una vez con 150 mL de una disolución concentrada al 10% de bicarbonato sódico, una vez con 150 mL de una disolución concentrada al 5% de tiosul- fato sódico y una vez con 150 mL de una disolución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó con sulfato sódico y los disolventes se separaron a vacío. El producto bruto obtenido de esta manera se disolvió en 20 mL de THF. 535 mg de bencilamina se añadieron a eso, y la mezcla se agitó durante 1 h. Luego, 0,66 mL de cianuro de trimetilsililo y 110 mg de cloruro de indio(lll) se añadieron sucesivamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. Después de filtración a través de tierra de infusorios, los disolventes se separaron a vacío, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice. Rendimiento: 1,15 g de (2S,5S)-5-(2-bencilamino-2-cianoetil)pirrolidin-1 ,2-dicarboxilato de di-terc-butilo. MS: 430 (M+H). 1g) (2S.5S)-5-(2-bencilam¡no-2-carbamoilet¡l)pirrolidin-1.2-dicar-boxilato de di-terc- butilo 2,6 g de (2S,5S)-5-(2-bencilam¡no-2-cianoetil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo se disolvieron en 6,5 mL de dimetil-sulfóxido. 373 mg de carbonato potásico finamente molido y 1,08 mL de una disolución concentrada de 30% de peróxido de hidrógeno se añadieron a ello. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h y, luego, se calentó a 35°C durante 30 min. La disolución se diluyó con 60 mL de agua y se extrajo 3 veces con 100 mL de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con 120 mL de una disolución saturada de cloruro sódico y se secaron con sulfato sódico. Los disolventes se separaron a vacío, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice. Rendimiento: 2,4 g de (2S,5S)-5-(2-bencilamino-2-carbamoiletil)pirrolidin-1 ,2-carboxilato de di-terc-butilo. MS: 448 (M+H). 1h) 1-terc-butil-éster del ácido (2S,5S)-5-(2-bencilamino-2-carboxietil)pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico 2,2 g de (2S,5S)-5-(2-bencilamino-2-carbamoiIetil)p¡rrolidin-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo se disolvieron en 20 mL de etanol y 5 mL de agua. 1 ,2 g de hidróxido sódico sólido se añadieron a eso. La disolución se sometió, luego, a ebullición a reflujo durante 36 h. Para el desarrollo, se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con ácido acético, y el etanol se separó a vacío. El residuo se diluyó con 20 mL de agua y se ajustó a un pH de 3 con ácido acético. La mezcla se extrajo 3 veces con 30 mL de acetato de etilo/butanol (5:1) cada vez. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice. Rendimiento: 1.700 g de 1-terc-butil-éster del ácido (2S,5S)-5-(2-bencilamino-2-carboxietil)pirrolidin-1,2-dicarboxílico. MS: 393 (M+H) 1i) Hidroaenoacetato-1-terc-butiléster del ácido f2S,5S)-5-_2-amino-2-carboxietil)pirrolidin-1,2-dicarboxílico 1.600 mg del éster 1 -terc-butílico del ácido (2S,5S)-5-(2-bencilamino-2-carboxietil)pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico se disolvieron en 30 mL de ácido acético, 100 mg de hidróxido de paladio al 20% sobre carbón activado se añadieron a eso, y la mezcla se hidrogenó en atmósfera de 1 bar de hidrógeno por 1 h. Se hizo pasar Ar, luego, sobre la disolución durante 10 min. El catalizador se separó por filtración a través de tierra de diatomeas y la torta filtrada se lavó con 20 mL de ácido acético. Las fases orgánicas combinadas se concentraron a vacío. El producto bruto se empleó sin purificación posterior en la siguiente reacción. Rendimiento: 1.500 mg de hidrógenoacetato-1-terc-butiI-éster del ácido (2S,5S)-5-(2-amino-2-carboxietil)pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico. MS: 303 (M+H). 1j) Éster 1 -terc-butílico del ácido (2S.5S)-5-.2-benciloxi-carbonilamino-2-carboxietil)pirrol¡din-1 ,2-d¡carboxílico 1.450 mg de hidrogenoacetato de 1-terc-butil-éster del ácido (2S,5S)-5-(2-amino-2-carboxietil)pirrolidin-1,2-dicarboxíIico disueltos en 30 mL de agua y 40 mL de dioxano. A continuación, 1.600 mg de bicarbonato potásico y 997 mg de N-(benciloxicarboniloxi)succinimida se añadieron sucesiva- - Sí ¬ mente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y, luego, el dioxano se separó a vacío. El residuo se diluyó con 20 mL de agua y el pH se ajustó a 2 con disolución de HCl 1 N. La fase a- cuosa se extrajo 4 veces con 60 mL de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron a vacío. Rendimiento: 1.570 mg de éster 1-ter butílico del ácido (2S.5S)-5-(2-benciloxicarbonilamino-2-carboxietil)pirrolidin-1 ,2-dicarboxílico. MS: 337 (M+H-Boc). 1k) (2S,5S)-5-(2-benc¡loxicarbonilam¡no-2-metox¡carbonile-til)pirrolidin-1 ,2-carboxilato de 1-terc-butil-2-metilo 1.450 mg de éster 1 -terc-butílico del ácido (2S,5S)-5-(2-benciloxicarbonilamino-2-carboxietil)p¡rrolidin-1 ,2-dicarboxílico se disolvieron en 15 mL de THF y 5 mL de metanol. La disolución se enfrió a 0°C, y se añadieron 4 mL de una disolución 2M de trimetilsilildiazometano en hexano. La mezcla se permitió alcanzar la temperatura ambiente a lo largo del transcurso de 1 h y, luego, la reacción se interrumpió por adición cuidadosa de ácido acético. Después de agitar durante 10 min, los disolventes se separaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Rendimiento: 1.500 mg de (2S,5S)-5-(2-benciloxicarbonilamino-2-metoxicarboniletil)pirrolidin-1 ,2-dicarboxilato de 1-terc-butil-2-metilo. MS: 365 (M+H-Boc). 11) (3S,7aS)-6-benciloxicarbonilamino-5-oxohexahidropirrolizin-3-carboxilato de metilo 1.500 mg de (2S,5S)-5-(2-benciloxicarbonilamino-2-metoxi-carboniletil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil-2-metilo se mezclaron con 0,2 mL de tioanisol. Después, se añadieron 10 mL de ácido trifluoroacético, y la mezcla se agitó durante 45 min. Los disolventes se separaron, después, a vacío, y el residuo se introdujo en 10 mL de piridina. Se añadieron 1,1 mL de diisopropiletilamina, y la mezcla se calentó a 95°C durante 3 h. Los disolventes se separaron a vacío, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice. Rendimiento: 540 mg de (3S,7aS)-6-benciloxicarbonilamino-5-oxohexahidropirrolizin-3-carboxilato de metilo. MS: 333 (M+H). 11) (3S,7aS)-6-terc-butoxicarbonilamino-5-oxo-hexahidrop¡rrol¡-zin-3-carboxilato de me- tilo 540 mg de (3S,7aS)-6-benciloxicarbonilamino-5-oxohexahidro-pirrolizin-3-carboxilato de metilo se disolvieron en 10 mL de ácido acético glacial. Se añadieron 50 mg de 10% de paladio sobre carbón activado, y la mezcla se hidrogenó en atmósfera de 1 bar de hidrógeno durante 1 h. A continua- ción se hizo pasar Ar sobre la disolución durante 10 min, y, luego, se filtró a través de un filtro de membrana. El disolvente se separó a vacío, y el residuo se introdujo en 30 mL de acetonitrilo. 350 mg de dicarbonato de di-terc-butiio y 0,28 mL de diisopropiletilamina se añadieron sucesivamente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los disolventes se separaron a vacío, y el residuo se purificó por cromatografías sobre gel de sílice. Rendimiento: 440 mg de (3S,7aS)-6-terc-butoxicarboniIamino-5-oxohexahidropirrolizin-3-carboxilato de metilo. MS: 243 (M+H-tBu). 1m) r(2R,5S,7aS)-5-carbamoil-3-oxohexahidropirrolizin-2-il1car-bamato de tere-butilo y r(2S,5S,7aS)-5-carbamoil-3-oxohexahidropirrolizin-2-iljcarbamato de tere-butilo 100 mL de una disolución 7M de amoníaco en metanol se añadieron a 465 mg de (3S,7aS)-6-terc-butoxicarbonilamino-5-oxohidropirrolizin-3-carboxilato de metilo a 0°C. La mezcla se permitió alcanzar lentamente la temperatura ambiente y se agitó durante 14 h. Los disolventes se separaron a vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice. Rendimiento: 200 mg de (2R,5S,7aS)-5-carbamoil-3-oxohexahidropirroIizin-2-il)-carbamato de tere-butilo. MS: 228 (M+H-tBu) y 170 mg de [(2S,5S,7aS)-5-carbamoiI-3-oxohexahidropirrolizin-2-il]carbamato de tere-butilo. MS: 228 (M+H-tBu). 1n) f(2R15S,7aS)-5-ciano-3-oxohexahidropirrolizin-2-illcarbamato de tere-butilo 100 mg de [(2R,5S,7aS)-5-carbamoil-3-oxohexahidropirrolizin-2-il]carbamato de tere-butilo se disolvieron en 2 mL de dimetilformamida, y se añadieron 65 mg de cloruro cianúrico. La mezcla se agitó durante 3 h, y la di-metilformida se separó a vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice. Rendimiento: 85 mg de f(2R,5S,7aS)-5-ciano-3-oxohexahidro-pirrolizin-2-il]carbamato de tere-butilo. MS: 210 (M+H-tBu). 1o) (3S,6R,7aS)-6-amino-5-oxohexahidropirrolizin-3-carbonitrilo trifluoroacetato 80 mg de f(2R,5S,7aS)-5-ciano-3-oxohexahidropirrolizin-2-iljcarbamato de tere-butilo se hicieron reaccionar con 10% de tioanisol en 1 mL de ácido trifluoroacético durante 30 min. Los disolventes se separaron, luego, a vacío, y el residuo se agitó con éter diisopropílico. Rendimiento: 73 mg de (3S,6R,7aS)-6-amino-5-oxohexahidro- pirrolizin-3-carbonitrilo trifluoroacetato. MS: 166 (M+H).

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula I, en la que los significados son: R1 H, alquilo (d-do), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), arilo (C6-C?0), heterociclilo, COR3, COOR3, CONR3R4, CN, en la que los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclilo pueden estar sustituidos, una o más veces, con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, SF5l OH, alquilo (C?-C6), -CF3, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), OR3, OP(O)(OR3)2, NR3R4, NR3CONR3R4, COR3, OCOR3, OCOOR3, COOR3, CONR3R4, OCONR3R4, alquileno (d-C6)- OR3, alquileno (d-C6)-NR3R4, alquileno (CrC6)-NR3SO2R4, alquileno (d-Ce)-SR3, alquileno-S(O)R3, alquileno (S(O)2R3, al- quileno-S(O)2NR3R4, alquileno (CrC6)-COR3, alquileno (C?_C6)- COOR3, alquileno (CrC6)-CONR3R4, SR3, SOR3, SO2R3, SO2NR3R4, NR3SO2R4, alquileno (CrC6)-cieloalquiIo (C3-C10), alquileno (CrCdí-arilo (Ce-Cío), alquileno (CrCe)-heterociclilo, cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C10) o heterociclilo; R2 H, alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), arilo (C6-C?o), heterociclilo, COR3, COOR3, CONR3R4, CN, en la que los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclilo pueden estar sustituidos, una o más veces, con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, SF5, OH, alquilo (CrC6), -CF3, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), OR3, OP(O)(OR3)2, NR3R4, NR3CONR3R4, COR3, OCOR3, OCOOR3, COOR3, CONR3R4, OCONR3R4, alquileno (CrC6)- OR3, alquileno (d-Ce)-NR3R4, alquileno (CrC6)-NR3SO2R4, alquileno (CrC6)-SR3, alquileno-S(O)R3, alquileno-(S(O)2R3, al- qui!eno-S(O)2NR3R4, alquileno (CrC6)-COR3, alquileno (Ci-Ce)- COOR3, alquileno (CrC6)-CONR3R4, SR3, SOR3, SO2R3, SO2NR3R4, NR3SO2R4, alquileno (CrC6)-cicloalquilo (C3-C10). alquileno (d-CßJ-arilo (C6-C?o), alquileno (CrCe)-heterociclilo, cicloalquilo (C3-C?0), arilo (Ce-Cío) o heterociclilo; R3, R4 independientemente uno de otro H, alquilo (d-Ce), -CF3, cicloalquilo (C3-C10), arilo (C6-C?o), heterociclilo, alquileno (d-Cß)- CONR5R6, CONR5R6, alquileno (d-C6)-COOR5, COOR5, COR5, alquileno (CrC6)-COR5, alquileno (CrC6)-OR5, alquileno (CrC6)-NR5R6, alquileno (CrC6)-SR5, alquileno (CrC6)- S(O)R5, alquileno (CrCe)-S(O)2R5, S(O)R5, S(O)2R5, alquileno (CrC )-ariio (C6-C?o), o alquileno (CrC4)-heterociclilo, R5, R6 independientemente uno de otro H, alquilo (d-Cß), alquileno (d- Ce)-arilo (Ce-Cío), -arilo (Ce-Cío), heterociclilo, o alquileno (d- Ce)-heterociclilo; y sus sales fisiológicamente toleradas.

2.- El compuesto de la fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque los significados en ella son: R1 H R2 H, alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C 0), alquenilo (d-Cß), alquinilo (C2-C6), arilo (Ce-Cío), heterociclilo, COR3, COOR3, CONR3R4, CN, en la que los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclilo pueden estar sustituidos, una o más veces, con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, SF5, OH, alquilo (d-Ce), -CF3, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), OR3, OP(O)(OR3)2, NR3R4, NR3CONR3R4, COR3, OCOR3, OCOOR3, COOR3, CONR3R4, OCONR3R4, alquileno (d-C6)- OR3, alquileno (CrC6)-NR3R4, alquileno (d-C6)-NR3SO2R4, alquileno (CrC6)-SR3, alquileno-S(O)R3, alquileno (S(O)2R3, al- qu?'Ieno-S(O)2NR3R4, alquileno (CrC6)-COR3, alquileno (d-C6)- COOR3, alquileno (CrC6)-CONR3R4, SR3, SOR3, SO2R3, SO2NR3R4, NR3SO2R4, alquileno (CrCe)-cicloalquilo (C3-C10), alquileno (CrCe)-arilo (Ce-Cío), alquileno (CrCe)-heterociclilo, cicloalquilo (C3-C10), arilo (Ce-Cío) o heterociclilo; R3, R4 independientemente uno de otro H, alquilo (CrC6), -CF3, cicloalquilo (C3-C10), arilo (Ce-Cío), heterociclilo, alquileno (d-Cß)- CONR5R6, CONR5R6, alquileno (CrC6)-COOR5, COOR5, COR5, alquileno (CrC6)-COR5, alquileno (CrC6)-OR5, alquileno (C?-C6)-NR5R6, alquileno (CrC6)-SR5, alquileno (d-C6)- S(O)R5, alquileno (CrC6)-S(O)2R5, S(O)R5, S(O)2R5, alquileno (CrC )-arilo (Ce-Cío), ó alquileno (Ci-dí-heterociclilo, R5, R6 independientemente uno de otro H, alquilo (d-Cß), alquileno (d- C6)-arilo (Ce-Cío), -arilo (Ce-Cío), heterociclilo, o alquileno (d- Ce)-heterociclilo; y sus sales fisiológicamente toleradas.

3.- El compuesto de la fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque los significados en ella son: R1 H R2 alquilo (C1-C10), cicloalquiio (C3-C10), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), arilo (Ce-Cío), heterociclilo, COR3, COOR3, CONR3R4, CN, en la que los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclilo pueden estar sustituidos, una o más veces, con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, SF5, OH, alquilo (d-Ce), -CF3, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), OR3, OP(O)(OR3)2, NR3R4, NR3CONR3R4, COR3, OCOR3, OCOOR3, COOR3, CONR3R4, OCONR3R4, alquileno (CrC6)-OR3, alquileno (CrC6)-NR3R4, alquileno (CrC6)-NR3SO2R4, alquileno (CrC6)-SR3, alquileno- S(O)R3, alquileno (S(O)2R3, alquileno-S(O)2NR3R4, alquileno (C?-C6)-COR3, alquileno (CrC6)-COOR3, alquiieno (d-C6)- CONR3R4, SR3, SOR3, SO2R3, SO2NR3R4, NR3SO2R4, alquileno (d-CßJ-cicloalquilo (C3-C10), alquileno (CrC6)-arilo (Ce-Cío), alquileno (CrCe)-heterociclilo, cicloalquilo (C3-C 0), arilo (Ce-Cío) o heterociclilo; R3, R4 independientemente uno de otro H, alquilo (CrC6), -CF3l cicloalquilo (C3-C10), arilo (Ce-Cío), heterociclilo, alquileno (d-Cß)- CONR5R6, CONR5R6, alquileno (Ct-C6)-COOR5, COOR5, COR5, alquileno (C?-C6)-COR5, alquileno (CrC6)-OR5, alquileno (CrC6)-NR5R6, alquileno (CrC6)-SR5, alquileno (d-Ce)- S(O)R5, alquileno (CrC6)-S(O)2R5, S(O)R5, S(O)2R5, alquileno (CrC4)-arilo (Ce-Cío), ó alquileno (CrC4)-heterociclilo, R5, R6 independientemente uno de otro H, alquilo (CrC6), alquileno (d- Ce)-arilo (Ce-Cío), -arilo (Ce-C o), heterociclilo, o alquileno (d- Ce)-heterociclilo; y sus sales fisiológicamente toleradas.

4.- Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque los significados en ella son: R1 H; R2 alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), arilo (C6-C?0), un radical pirrolidino, piperidino, hexameti- lenimino, morfolino, piperazino, tiomorfolino, u homopiperazino; en la que los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, pirrolidino, piperidino, hexametilenimino, morfolino, piperazino, tiomorfolino, homopiperazino y arilo pueden estar sustituidos, una o más veces, con F, Cl, Br, CN, SF5, OH, alquilo (C?-Cß), -CF3, alquenilo (C2-C6), OR3, NR3R4, NR3CONR3R4, COR3, OCOR3, CO2R3, CONR3R4, OCONR3R4, alquileno (d-Ce)- OR3, alquileno (CrC6)-NR3R4, alquileno (CrC6)-NR3SO2R4, alquileno (CrC6)-SR3, alquileno-S(O)R3, alquileno (S(O)2R3, al- quileno-S(O)2NR3R4, alquileno (C?-Cß)-COR3, alquileno (d-C6)- CO2R3, alquileno (d-C6)-CONR3R4, SR3, SOR3, SO2R3, SO2NR3R4, NR3SO2R4, alquileno (d-C6)-cicloalquilo (C3-C10), alquileno (C?-C6)-arilo (C6-C?o), alquileno (CrC6)-heterociclilo, cicloalquilo (C3-C10), arilo (Ce-Cío) que pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br, I, CN, OH, -CF3, alquilo (CrC6), OR3, NR3R4, COR3, CO2R3, CONR3R4, o heterociclilo que puede estar sustituido, una o más veces, con F, Cl, Br, CN, NO2, OH, -CF3, alquilo (C?-C6), OR3, NR3R4, COR3, CO2R3, o CONR3R4; R3, R4 independientemente uno de otro, H, alquilo (d-Cß), -CF3, cicloalquilo (C3-C?0), arilo (Ce-Cío), heterociclilo, alquileno (CrCß)- CONR5R6, alquileno (CrC6)-COOR5, alquileno (CrC6)-COR5, alquileno (CrC6)-OR5, alquileno (CrC6)-NR5R6, alquileno (C C6)-SR5, alquileno (d-C6)-S(O)R5, alquileno (CrC6)-S(O)2R5, alquileno (CrC4)-arilo (C6-C?o), o alquileno (d-C4)-heterociclilo; R5, R6 independientemente uno de otro, H, alquilo (d-Cß), cicloalquilo (C3-C10), alquileno (CrC6)-arilo (Ce-Cío), -arilo (Ce-Cío), heteroci- culo, alquileno (CrC6)-heterocicliIo(C3-C o); y sus sales toleradas fisiológicamente.

5.- Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque los significados en ella son: R1 H; R2 alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), fenilo, alquileno (CrC6)- fenilo, un radical pirrolidino, piperidino, hexametilenimino, morfolino, piperazino, tiomorfolino u homopiperazino; y sus sales fisiológicamente toleradas.

6.- Un medicamento que comprende uno o más de los compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5.

7.- Un medicamento que comprende uno o más de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5 y, al menos otro ingrediente activo.

8.- El medicamento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el otro ingrediente activo comprende uno o más antidiabéticos, ingredientes activos hipoglicémicos, inhibidores de HMGCoA reductasa, inhibidores de absorción de cplesterol, agonistas de PPAR gamma, agonistas de PPAR alfa, agonistas de PPAR alfa/gamma, fibratos, inhibidores de MTP, inhibidores de absorción de ácidos biliares, inhibidores de CETP, adsorbentes polímeros de ácidos biliares, inductores de receptores de LDL, inhibidores de ACAT, antioxidantes, inhibidores de lipoproteína lipasa, inhibidores de ATP citrato lipasa, inhibidores de ATP citrato liasa, inhibidores de escualeno sintetasa, antagonis-tas de lipoproteínas, inhibidores de lipasa, insulinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, tiazolidindionas, inhibidores de a-glucosidasa, ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio ATP-dependiente de las células beta, agonistas de CART, agonistas de NPY, agonistas de MC4, agonistas de orexina, antagonistas del receptor cannabinoide 1, agonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF, antagonistas de CRF BP, agonistas de urocortina, agonistas de ß3, agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos), agonistas de CCK, inhibidores de reabsorción de serotonina, compuestos ser-toninérgicos y noradrenérgicos mixtos, agonistas de 5HT, agonistas de bom- besina, antagonistas de galanina, hormonas del crecimiento, compuestos que desprenden hormonas del crecimiento, agonistas de TRH, moduladores de proteínas 2 ó 3 desacoplantes, agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, Doprexin), inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de PPAR, mo-duladores de RXR o agonistas de TR-ß o anfetaminas.

9.- El uso de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para producir un medicamento para reducir la glucosa de la sangre.

10.- El uso de los compuestos de acuerdo con uno o más de las reivindicaciones 1 a 5 para producir un medicamento para el tratamiento de diabetes tipo 2.

11.- El uso de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para producir un medicamento para el tratamiento de alteraciones del metabolismo de lípidos y carbohidratos.

12.- El uso de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para producir un medicamento para el tratamiento de manifestaciones arterioscleróticas.

13.- El uso de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para producir un medicamento para el tratamiento de resistencia a insulina.

14.- Un procedimiento para producir un medicamento que comprende uno o más de los compuestos de acuerdo con una o más de las rei-vindicaciones 1 a 5, que comprende mezclar el ingrediente activo con un vehículo farmacéuticamente apropiado y convertir esta mezcla en una forma apropiada para administración.