MX2007000474A

MX2007000474A - 8-pirrolidinoxantinas biciclicas sustituidas, metodo para su produccion y su uso como medicamentos.

Info

Publication number: MX2007000474A
Application number: MX2007000474A
Authority: MX
Inventors: Elisabeth Defossa; Karl Schoenafinger; Lothar Schwink; Holger Wagner; Christian Buning; Ulrich Werner; Gerhard Jaehne; Georg Tschank
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland
Priority date: 2004-08-06
Filing date: 2005-07-22
Publication date: 2007-03-29
Also published as: IL180874A0; JP2008509100A; AU2005270519A1; US20070167468A1; US7838528B2; BRPI0513086A; WO2006015701A1; CA2576096A1; EP1776372A1; DE102004038270A1

Abstract

La invencion se refiere a 8-aminoxantinas biciclicas sustituidas, a sus sales fisiologicamente toleradas y a sus derivados fisiologicamente funcionales. La invencion se refiere a compuestos de formula (1), en la que los radicales tienen los significados citados y a sus sales fisiologicamente compatibles. Los compuestos son adecuados, p. ej., para uso como medicamentos para prevenir y tratar diabetes tipo 2.

Description

8-PIRROLIDINOXANTINAS BICICLICAS SUSTITUIDAS. MÉTODO PARA SU PRODUCCIÓN Y SU USO COMO MEDICAMENTOS La invención se refiere a 8-aminoxantinas bicíclicas sustituidas y a sus sales fisiológicamente toleradas y derivados fisiológicamente funcionales. Los compuestos de estructura similar fueron descritos en la técnica anterior (ver documento EP 1338595). La invención se basó en el objeto de proporcionar compuestos que muestren un efecto reductor de la glucosa terapéuticamente utilízable. Se pretendió en particular que los compuestos de la invención tuvieran un efecto mejorado en comparación con los biciclos de xantína del documento EP 1338595. Así, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que los significados son R1 , R2, R3 de modo independiente entre sí, H, alquilo (C-rdo), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-C?0), alquínilo (C2-C?0), arilo (C6-C?0), heterociclilo, donde los radicales alquilo, cícloalquilo, alquenílo, alquinilo, arilo y heterociclilo pueden estar sustituidos una o varias veces con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, alquilo (C?-C6), -CF3, -OCF3, -SCF3) alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), OR7, OP(O)(OR7)2) NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8, alquilen (d-C6)- OR7, alquilen (CrC6)-NR7R8, alquilen (C C6)-NR7SO2R7, alquilen (C C6)-SR7, alquilen-S(O)R7, alquilen-S(O)2R7, alquílen-S(O)2NR7R8, alquilen (C C6)-COR7, alquilen (C C6)- COOR7, alquilen (C C6)-CONR7R8, SR7, SOR7, SO2R7, SO2NR7R8, NR7SO2R7, alquilen (C?-C6)-cícloalquilo (C3-C10), alquilen (d-CßJ-arílo (Ce-Cío), alquilen (CrC6)-heterociclilo, cicloalquílo (C3-C?0), arilo (C6-C?o) o heterociclilo; R7, R8 de modo independiente entre sí, H, alquilo (Ci-Ce), -CF3, cicloalquílo (C3-C-10), arilo (Cß-do), heterociclilo, alquilen (d-Cß)- CONR9R10, CONR9R10, alquilen (C C6)-COOR9, COOR9, COR9, alquilen (C?-C6)-COR9, alquilen (CrC6)-OR9, alquilen (d- C6)-NR9R10, alquilen (C C6)-SR9, alquilen (C?-C6)-S(O)R9, alquilen (C?-C6)-S(O)2R9, S(O)R9, S(O)2R9, alquilen (d-C4)-arilo (Ce-Cio) o alquilen (C?-C )-heterocíclilo; R9, R10 de modo independiente entre sí, H, alquilo (C-i-Cß), alquilen (d- CßJ-arilo (Cß-C-io), -arilo (Ce-Cío), heterociclilo, alquilen (d-Cß)- heterociclilo; R4 y R5 juntos forman el grupo -CH2-CH2-NH-, donde R6 es H, o R5 y R6 juntos forman el grupo -CH2-NH-CH2-, donde R4 es H; y sus sales fisiológicamente toleradas. Se da preferencia a compuestos de la fórmula I, en los que uno o varios radicales tienen el siguiente significado: R1 , R2, R3 de modo independiente entre sí, H, alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C?o), alquenilo (C2-C?0), alquinilo (C2-C?0), arilo (Ce-Cío), heterociclilo, donde los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterocíclilo pueden estar sustituidos una o varias veces con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, alquilo (C C6), -CF3, -OCF3, -SCF3, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), OR7, OP(O)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8, alquilen (d-C6)- OR7, alquilen (d-C6)-NR7R8, alquilen (C?-C6)-NR7SO2R7, alquilen (d-C6)-SR7, alqullen-S(O)R7, alquílen-S(O)2R7, alquilen-S(O)2NR7R8, alquilen (C?-C6)-COR7, alquilen (C C6)- COOR7, alquilen (C C6)-CONR7R8, SR7, SOR7, SO2R7, SO2NR7R8, NR7SO2R7, alquilen (CrC6)-cicloalquilo (C3-C10), alquilen (Ci-CßJ-arilo (C6-C?o), alquilen (C?-Ce)-heterociclílo, cicloalquilo (C3-C10), arilo (Ce-Cío) o heterociclilo; R7, R8 de modo independiente entre sí, H, alquilo (C?-C6), -CF3, cicloalquilo (C3-C10), arilo (Ce-Cío), heterocíclilo, alquilen (d-C6)- CONR9R10, CONR9R10, alquilen (d-C6)-COOR9, COOR9, COR9, alquilen (C?-C6)-COR9, alquilen (d-C6)-OR9, alquilen (d- C6)-NR9R10, alquilen (C?-C6)-SR9, alquilen (C?-C6)-S(O)R9, alquilen (CrC6)-S(O)2R9, S(O)R9, S(O)2R9, alquilen (C?-C4)-arilo (Ce-Cio) o alquilen (CrC4)-heterociclilo; R9, R10 de modo independiente entre sí, H, alquilo (C Ce), alquilen (d- C6)-arilo (Ce-Cío), -arilo (Ce-Cío), heterociclilo, alquilen (Ci-Ce)- heterociclílo; R4 y R5 juntos forman el grupo -CH2-CH2-NH-; R6 H; y sus sales fisiológicamente toleradas. Se da preferencia particular a compuestos de la fórmula I, en la que uno o más radicales tienen el siguiente significado: R1 alquilo (C1-C10), donde el radical alquilo puede estar sustituido con COR7; R2 alquilo (C1-C10); R3 alquilo (C1-C10), alquenilo (C2-C?o); R7 arilo (Ce-Cío); R4 y R5 juntos forman el grupo -CH2-CH2-NH-; R6 H; y sus sales fisiológicamente toleradas. La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en forma de sus racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros y a sus diastereoisómeros y sus mezclas. Si los radicales o sustituyentes pueden aparecer más de una vez en los compuestos de la fórmula I, todos ellos pueden tener, independientemente uno de otro, los significados establecidos y pueden ser idénticos o diferentes. Debido a que su solubilidad en agua es mayor que la de los compuestos iniciales o básicos, las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Sales por adición de ácidos de los compuestos de la invención, adecuadas y farmacéuticamente aceptables, son sales de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y de ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico y tartárico. Sales básicas adecuadas farmacéuticamente aceptables son las sales de amonio, las sales de metales alcalinos (como las sales de sodio y de potasio), las sales de metales alcalinotérreos (como las sales de magnesio y de calcio), trometamol (2-amino-2-hídroximetil-1 ,3-propanodiol), dietanolamina, lisina o etilendíamina. Las sales con un anión farmacéuticamente inaceptable, tal como, por ejemplo, el trifluoroacetato, pertenecen igualmente al marco de esta invención como productos intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente aceptables y/o para ser empleadas en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo en aplicaciones in vitro.

La expresión "derivado fisiológicamente funcional" usada en la presente se refiere a cualquier derivado fisiológicamente tolerado de un compuesto de la fórmula I de la invención, por ejemplo, un éster que, al administrar a un mamífero tal como, por ejemplo, un ser humano, es capaz de formar (directa o indirectamente) un compuesto de la fórmula I o uno de sus metabolitos activos. Los derivados fisiológicamente funcionales incluyen los profármacos de los compuestos de la invención. Dichos profármacos se pueden metabolízar in vivo a un compuesto de la invención. Estos profármacos pueden ser ellos mismos activos o no serlo. Los compuestos de la invención también pueden existir en diferentes formas polimórficas, por ejemplo, como formas polimórficas cristalinas y amorfas. Todas las formas polimórficas de los compuestos de la invención pertenecen al marco de la invención y son un aspecto adicional de la invención. Todas las referencias al(los) "compuesto(s) de fórmula (I)" en lo sucesivo se refieren al(los) compuesto(s) de fórmula I como se ha(n) descrito antes, y sus sales, solvatos, y derivados fisiológicamente funcionales como se describe en esta memoria. Un radical alquilo significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que tiene uno o varios carbonos, tales como, por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, hexilo. Los radicales alquilo pueden estar mono- o polisustituidos con grupos apropiados tales como, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COOalquilo (C?-C6), CONH2, CONHalquílo (C?-C6), CON[alquilo (C C6)]2, cicloalquilo, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (C?-C6), O-CO-alquilo (d-C6), O-CO-arilo (C?-C6), O-CO-heterociclo (d-C6); PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NHalquilo (C?-C6), SO2N[alquilo (C?-C6)]2, S-alquílo (CrC6), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heterociclo, SO-alquilo (C?-C6), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heterociclo, SO2-alquilo (d-Ce), SO2-(CH2)n-arilo, SO2-(CH2)n-heterociclo, SO2-NH(CH2)n-arílo, SO2-NH(CH2)n-heterociclo, SO2-N(alquíl (C?-C6))(CH2)n-arilo, SO2-N(alquíl (C?-C6))(CH2)n-heterociclo, SO2-N((CH2)n-arilo)2, SO2-N((CH2)n-(heterociclo)2, en que n puede ser 0-6, y el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2l CN, OCF3, O-alquilo (d-C6), alquilo (d-C6), NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (d-C6), N(alquilo (C?-C6))2, NHacilo (C1-C7), NH-CO-alquilo (d-C6), NH-COO-alquilo (C C6), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquilo (d-C6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, Nalquíl (C?-C6)-CO-alquilo (CrCe), Nalquil (C C6)-COO-alquilo (C C6), Nalquíl (C?-C6)-CO-ar¡lo, Nalquil (C C6)-CO-heterociclo, Nalquil (Ci-Ceí-COO-arilo, Nalquil (C?-C6)-COO-heterociclo, Nalquil (CrC6)-CO-NH-alquilo (d-Cß)), Nalquil (C?-C6)-CO-NH-arilo, Nalquil (C?-C6)-CO-NH-heterociclo, N(alquil (d-C6))-CO-N-(alquilo (C?-C6))2. N(alquil (d-C6))-CO-N(alquil (d-C6))-ar¡lo, N(alquil (d-C6))-CO-N(alquil (C?-C6))-heterocíclo, N(alquil (C?-C6))-CO-N-(ar¡lo)2, N(alquil (C?-C6))-CO-N- (heterociclo)2, N(aril)-CO-alquilo (C?-C6), N(heterociclo)-CO-alquilo (C?-C6), N(aríl)-COO-alquilo (Ci-Ce), N(heterociclo)-COO-alquilo (C C6), N(aríl)-CO-arilo, N(heterociclo)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(heterociclo)-COO-arilo, N(aril)-CO-NH-alquilo (C?-C6)), N(heterociclo)-CO-NH-alquilo (C C6)), N(aril)-CO-NH-arilo, N(heterociclo)-CO-NH-arilo, N(aril)-CO-N-alquilo (CrC6))2, N(heterocíclo)-CO-N-alquilo (CrC6))2, N(aril)-CO-N(alquil (C?-C6))-ar¡lo, N(heterociclo)-CO-N(alquil (CrC6))-arilo, N(aril)-CO-N-(arilo)2, N(heterocíclo)-CO-N-(arilo)2, arilo, O-(CH2)n-arilo, O-(CH2)n-heterociclo, en que n puede ser 0-6, en que el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar sustituido una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C?-C6), alquilo (C?-C6), NH2, NHalquilo (CrC6), N(alquilo (C?-C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (C?-C6), CONH2. Un radical alquenilo significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada con dos o más carbonos y uno o varios enlaces dobles tales como, por ejemplo, vinilo, alilo, pentenilo, 2-metil-but-2-en-4-ílo. Los radicales alquenilo pueden estar mono- o polisustituídos con grupos apropiados tales como, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COOalquilo (d-Ce), CONH2, CONHalquilo (d-C6), CONfalquilo (d-C6)]2, cicloalquílo, alquilo (C1-C10), alquinilo (C2-Ce), O-alquil (C?-C6)-O-CO-alquilo (CrC6), O-CO-arilo (CrC6), O-CO-heterociclo (d-C6); PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NHalquilo (CrCe), SO2N[alquilo (CrC6)]2, S-alquilo (CrC6), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heterociclo, SO-alquilo (C C6), SO- (CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heterociclo, SO2-alquilo (d-Ce), SO2-(CH2)n-arilo, SO2-(CH2)n-heterociclo, SO2-NH(CH2)n-arilo, SO2-NH(CH2)n-heterociclo, SO2-N(alquil (C?-C6))(CH2)n-ar¡lo, SO2-N(alquil (CrCe))(CH2)n-heteroc¡clo> SO2-N((CH2)n-arilo)2, SO2-N((CH2)n-(heterociclo)2, en que n puede ser 0-6, y el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (d-Ce), alquilo (d-C6), NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (d-Ce), N(alquilo (CrC6))2, NHacilo (d-C7), NH-CO-alquilo (CrC6), NH-COO-alquílo (CrC6), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquilo (CrC6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, Nalquil (CrCe)-CO-alquilo (CrC6), Nalquil (d-C6)-COO-alquilo (d-Ce), Nalquil (C?-C6)-CO-arilo, Nalquil (d-C6)-CO-heterociclo, Nalquil (CrC6)-COO-arilo, Nalquil (CrC6)-COO-heteroc¡clo, Nalquil (C C6)-CO-NH-alqu¡lo (CrC6)), Nalquil (d-CeJ-CO-NH-arílo, Nalquil (CrC6)-CO-NH-heterociclo, N(alquil (CrC6))-CO-N-(alquilo (CrC6))2, N(alquil (d-C6))-CO-N(alquíl (CrC6))-arilo, N(alquil (CrC6))-CO-N(alquil (d-C6))-heterociclo, N(alquil (C?-C6))-CO-N-(arilo)2, N(alquil (C C6))-CO-N-(heterociclo)2) N(aril)-CO-alquílo (CrC6), N(heterociclo)-CO-alquílo (CrC6), N(aril)-COO-alquilo (d-C6), N(heterociclo)-COO-alquílo (CrC6), N(aril)-CO-arilo, N(heterociclo)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(heterociclo)-COO-arilo, N(aril)-CO-NH-alquilo (Ci-Ce)), N(heterociclo)-CO-NH-alquilo (CrC6)), N(aril)-CO-NH-arílo, N(heterociclo)-CO-NH-arilo, N(aril)-CO-N-alquílo (CrC6))2) N(heterociclo)-CO-N-alquilo (CrC6))2, N(aril)-CO-N(alquil (C?-C6))-ar¡lo, N(heterocíclo)-CO-N(alquil (C?-C6))-arilo, N(aril)-CO-N-(arilo)2, N(heterociclo)- CO-N-(arilo)2, arilo, O-(CH2)n-arilo, O-(CH2)n-heterociclo, en que n puede ser 0-6, en que el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar sustituido una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (CrC6), alquilo (C?-C6), NH2, NHalquilo (C?-C6), N(alquilo (d-C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (d-Cß), CONH2. Un radical alquinilo significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada con dos o más carbonos y uno o varios enlaces triples tales como, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinílo, hexinilo. Los radicales alquinilo pueden estar mono- o polisustítuidos con grupos apropiados, tales como, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COOalquilo (C-i-Cß), CONH2, CONHalquilo (C?-C6), CON[alquilo (C Cß)]2, cicloalquilo, alquenilo (C?-Cß), alquilo (C1-C10), O-alquil (CrCe)-O-CO-alquilo (d-C6), O-CO-arílo (CrC6), O-CO-heterociclo (C C6); PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NHalquilo (d-Ce), SO2N[alquilo (d-C6)]2, S-alquilo (CrC6), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heterociclo, SO-alquilo (CrCe), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heterociclo, SO2-alquilo (CrC6), S?2-(CH2)n-arilo, SO2-(CH2)n-heteroc¡clo, S?2-NH(CH2)n-arilo, SO2-NH(CH2)n-heterociclo, SO2-N(alquil (CrC6))(CH2)n-arilo, SO2-N(alquil (CrC6))(CH2)n-heterociclo, SO2-N((CH2)n-arilo)2, SO2-N((CH2)n-(heterociclo)2, en que n puede ser 0-6, y el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C?-C6), alquilo (d-C6), NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (Ci-Cß), N(alquilo (C?-C6))2, NHacilo (C C7), NH- CO-alquilo (d-C6), NH-COO-alquilo (d-Ce), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquílo (CrC6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, Nalquil (CrC6)-CO-alquilo (Ci-Cß), Nalquil (d-C6)-COO-alquílo (CrC6), Nalquil (CrC6)-CO-arilo, Nalquil (d-C6)-CO-heterociclo, Nalquíl (C?-C6)-COO-ar¡lo, Nalquil (CrC6)-COO-heterociclo, Nalquil (CrC6)-CO-NH-alquilo (C C6)), Nalquil (CrC6)-CO-NH-arilo, Nalquil (d-C6)-CO-NH-heterociclo, N(alquil (C Cß))-CO-N-(alquilo (C C6))2, N(alquil (d-C6))-CO-N(alquil (CrC6))-arilo, N(alquil (C C6))-CO-N(alquil (C C6))-heterociclo, N(alquil (C?-C6))-CO-N-(arilo)2, N(alquil (d-C6))-CO-N-(heteroc¡clo)2) N(aril)-CO-alquilo (Ci-Ce), N(heterociclo)-CO-alquilo (CrC6), N(aril)-COO-alquilo (CrC6), N(heterociclo)-COO-alquilo (CrC6), N(aril)-CO-arilo, N(heterociclo)-CO-arílo, N(aril)-COO-arilo, N(heterociclo)-COO-arilo, N(aril)-CO-NH-alquilo (d-C6)), N(heterociclo)-CO-NH-(alquil (C-pCß)), N(aril)-CO-NH-arilo, N(heterociclo)-CO-NH-arilo, N(aril)-CO-N-(alquilo (CrC6))2, N(heterociclo)-CO-N-(alquilo (CrC6))2, N(aril)-CO-N(alquil (CrC6))-arilo, N(heterociclo)-CO-N(alquil (C?-C6))-arilo, N(aril)-CO-N-(arilo)2, N(heterociclo)-CO-N-(arilo)2, arilo, O-(CH2)n-arilo, O-(CH2)n-heterociclo, en que n puede ser 0-6, en que el radical arilo o el radical heterocíclíco puede estar sustituido una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alqullo (d-C6), alquilo (d-C6), NH2, NHalquilo (C C6), N(alquilo (CrC6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (C C6), CONH2. Un radical arilo significa un radical fenílo, naftílo, bifenilo, tetrahidronaftilo, alfa- o beta-tetralona, indanilo o indan-1-on-ilo.

Los radicales arilo pueden estar mono- o polisustituídos con grupos apropiados tales como, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO-alquilo (Ci-Ce), CONH2, CONH-alquilo (C C6), CON[alquilo (d-C6)]2, cicloalquilo, alquilo (C1-C10), alquilo (d-Cß), alquinilo (d-Cß), O-alquil (CrC6)-O-CO-alquílo (Ci-Ce), O-CO-arilo (C C6), O-CO-heterociclo (C C6); PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NHalquilo (C C6), SO2N[alquilo (CrC6)]2, S-alquilo (CrC6), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heterociclo, SO-alquilo (C C6), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heteroc¡clo, SO2-alquilo (d-Ce), S?2-(CH2)n-ar¡lo, SO2-(CH2)n-heterociclo, SO2-NH(CH2)n-arilo, SO2-NH(CH2)n-heterociclo, SO2-N(alquíl (C?-C6))(CH2)n-arilo, SO2-N(alquíl (CrC6))(CH2)n-heterociclo, SO2-N((CH2)n-arilo)2, SO2-N((CH2)n-(heterocíclo)2, en que n puede ser 0-6, y el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (C C6), alquilo (d-C6), NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (CrC6), N(alquilo (CrC6))2, NHacílo (C C7), NH-CO-alquilo (CrC6), NH-COO-alquilo (Ci-Ce), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquílo (CrC6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, Nalquil (C C6)-CO-alquilo (C C6), Nalquíl (d-C6)-COO-alquilo (Ci-Ce), Nalquil (CrC6)-CO-arilo, Nalquíl (C C6)-CO-heterociclo, Nalquil (Ci-CeJ-COO-arilo, Nalquil (CrC6)-COO-heterociclo, Nalquil (d-C6)-CO-NH-alquilo (CrC6)), Nalquíl (CrC6)-CO-NH-ar¡lo, Nalquil (CrC6)-CO-NH-heteroc¡clo, N(alquil (d-C6))-CO-N-(alquilo (CrC6))2, N(alquil (d-C6))-CO-N(alquil (CrC6))-ar¡lo, N(alquil (d-C6))-CO-N(alquil (C C6))-heterocíclo, N(alquil (CrC6))-CO-N-(ar¡lo)2, N(alquil (C C6))-CO-N- (heterocíclo)2, N(aril)-CO-alquilo (CrC6), N(heterociclo)-CO-alquílo (CrC6), N(aril)-COO-alquilo (C C6), N(heterociclo)-COO-alquilo (d-C6), N(aril)-CO-arilo, N(heterociclo)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(heterociclo)-COO-arilo, N(aril)-CO-NH-alquilo (CrC6)), N(heterociclo)-CO-NH-alquilo (C?-C6)), N(aril)-CO-NH-arilo, N(heterociclo)-CO-NH-arilo, N(aril)-CO-N-alquilo (C C6))2, N(heterociclo)-CO-N-alquilo (CrC6))2, N(aril)-CO-N(alquíl (CrC6))-arilo, N(heterociclo)-CO-N(alquil (C?-C6))-arilo, N(aril)-CO-N-(arilo)2, N(heterociclo)-CO-N-(arilo)2, arilo, O-(CH2)n-arilo, O-(CH2)n-heterociclo, en que n puede ser 0-6, en que el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar sustituido una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (CrC6), alquilo (C?-C6), NH2, NHalquilo (CrC6), N(alquilo (C C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquílo (C C6), CONH2. Un radical cicloalquílo significa un sistema de anillos que comprende uno o más anillos, el cual está en forma saturada o parcialmente insaturada (con uno o dos dobles enlaces) y que está compuesto exclusivamente de átomos de carbono, tales como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo o adamantilo. Los radicales cicloalquilo pueden estar sustituidos una o más veces con grupos apropiados tales como, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COOalquilo (C C6), CONH2, CONHalquilo (CrC6), CON[alquilo (CrC6)]2, cicloalquilo, alquilo (C1-C10), alquenilo (d-Cß), alquinílo (C2-C6), O-alquilo (C C6), O-CO-alquilo (CrC6), O-CO-arilo (d-C6), O-CO-heterociclo (C1-C6); PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NHalquilo (C?-C6), SO2N[alquílo (C C6)]2, S-alquilo (C C6), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heterociclo, SO-alquilo (Ci-Ce), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heterociclo, SO2-alquilo (CrC6), SO2-(CH2)n-arilo, SO2-(CH2)n-heterociclo, SO2-NH(CH2)n-arilo, SO2-NH(CH2)n-heterociclo, SO2-N(alquil (CrC6))(CH2)n-arilo, SO2-N(alquil (CrC6))(CH2)n-heterociclo, SO2-N((CH2)n-arilo)2, SO2-N((CH2)n-(heterociclo)2, en que n puede ser 0-6, y el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (d-C6), alquilo (CrC6), NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (Ci-Ce), N(alquilo (CrC6))2, NHacilo (C C7), NH-CO-alquílo (C?-C6), NH-COO-alquilo (d-C6), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquilo (d-C6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterocicIo, Nalquil (CrC6)-CO-alquilo (C C6), Nalquíl (d-C6)-COO-alquilo (CrC6), Nalquil (CrC6)-CO-arilo, Nalquil (d-C6)-CO-heterociclo, Nalquil (CrC6)-COO-arilo, Nalquil (CrC6)-COO-heterociclo, Nalquil (d-C6)-CO-NH-alquilo (Ci-Ce)), Nalquil (CrC6)-CO-NH-arilo, Nalquil (d-C6)-CO-NH-heterociclo, N(alquíl (d-C6))-CO-N-(alquilo (C C6))2, N(alquil (CrC6))-CO-N(alquíl (C C6))-arilo, N(alquíl (C?-C6))-CO-N(alquil (d-C6))-heterociclo, N(alquil (CrC6))-CO-N-(arilo)2, N(alquil (d-C6))-CO-N-(heterociclo)2l N(aril)-CO-alquilo (CrC6), N(heterociclo)-CO-alquilo (Ci-Ce), N(aril)-COO-alquilo (CrC6), N(heterociclo)-COO-alquílo (C C6), N(aril)-CO-arilo, N(heterociclo)-CO-arilo, N(aríl)-COO-arilo, N(heterociclo)-COO-arilo, N(aril)-CO-NH-alquilo (Ci-Ce)), N(heterociclo)-CO-NH-alquilo (Ci-Ce)), N(aril)-CO-NH-arilo, N(heterociclo)-CO-NH-arilo, N(aril)-CO-N-alquílo (C C6))2, N(heterociclo)-CO-N-alquilo (CrC6))2, N(aril)-CO-N(alquíl (CrC6))-arilo, N(heterociclo)-CO-N(alquil (C?-C6))-ar¡lo, N(aril)-CO-N-(arilo)2, N(heterociclo)-CO-N-(arilo)2, arilo, O-(CH2)n-arilo, O-(CH2)n-heterociclo, en que n puede ser 0-6, en que el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar sustituido una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (CrC6), alquilo (C?-C6), NH2, NHalquilo (Ci-Ce), N(alquilo (C C6))2, SO2-CH3, COOH, COOalquilo (CrC6), CONH2. Heterocíclo o radical heterocíclíco significa anillos o sistemas de anillos que, aparte de carbono, también comprenden heteroátomos tales como, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. Están también incluidos en esta definición sistemas de anillos, en los cuales el heterociclo o el radical heterocíclico está condensado a núcleos de benceno. El heterociclo o el radical heterocíclico puede ser aromático, alifátíco saturado o alifático parcialmente insaturado. Los "anillos heterocíclicos" o "radicales heterocíclicos" apropiados son acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotíazolilo, bencímidazalínilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinílo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H.6H-1 ,5,2-ditíazinilo, dihidrofuro[2,3-b]-tetrahidrofurano, furilo, furazanilo, imídazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolínilo, isoindolilo, isoquinolinilo (bencimídazolilo), isotiazolílo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridínilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolílo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadíazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinílo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotíazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, piroazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazoles, piridoimidazoles, piridotiazoles, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolílo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroísoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1 ,2,5-tiadazinilo, tiazolilo, 1 ,2,3-tiadíazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tienílo, triazolilo, tetrazolilo y xantenílo. Piridilo representa 2-, 3- y 4-piridilo. Tienilo representa 2- y 3-tienilo. Furilo significa tanto 2- como 3-furilo. También están incluidos los correspondientes N-óxídos de estos compuestos, es decir, por ejemplo, 1-ox¡-2-, 3- ó 4-piridilo. También están incluidos derivados de estos heterociclos que están fusionados con benzo una o más veces. Los anillos heterocíclicos o radicales heterocíclicos pueden estar sustituidos una o más veces con grupos apropiados como, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COOalquilo (d-C6), CONH2, CONHalquilo (d-C6), CON[alquilo (CrC6)]2, cícloalquilo, alquilo (C1-C10), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (d-C6), O-CO-alquilo (d-C6), O-CO-arilo (C C6), O-CO-heterociclo (C C6); PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NHalquilo (d-C6), SO2N[alquilo (CrC6)]2, S-alquilo (CrC6), S-(CH2)n-arilo, S-(CH2)n-heterociclo, SO-alquílo (CrC6), SO-(CH2)n-arilo, SO-(CH2)n-heterociclo, SO2-alquilo (C C6), SO2-(CH2)n-arilo, SO2-(CH2)n-heterociclo, SO2-NH(CH2)n-arilo, SO2-NH(CH2)n-heterocíclo, SO2-N(alquil (C?-C6))(CH2)n-ar¡lo, SO2-N(alquil (CrC6))(CH2)n-heterociclo, SO2-N((CH2)n-arilo)2, SO2-N((CH2)n-(heterociclo)2, en que n puede ser 0-6, y el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (d-C6), alquilo (d-C6), NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (C C6), N(alquilo (CrC6))2, NHacilo (C C7), NH-CO-alquilo (CrC6), NH-COO-alquilo (CrC6), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arílo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquilo (C C6), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, Nalquil (C C6)-CO-alqu¡lo (C C6), Nalquíl (d-C6)-COO-alquilo (CrC6), Nalquil (CrC6)-CO-arilo, Nalquíl (d-C6)-CO-heterociclo, Nalquil (CrC6)-COO-arilo, Nalquil (CrC6)-COO-heterociclo, Nalquil (d-C6)-CO-NH-alquilo (d-C6)), Nalquil (CrC6)-CO-NH-ar¡lo, Nalquil (CrC6)-CO-NH-heterociclo, N(alquil (C C6))-CO-N-(alqu¡lo (C C6))2, N(alquil (CrC6))-CO-N(alquil (CrC6))-arilo, N(alquíl (C?-C6))-CO-N(alquil (d-C6))-heterociclo, N(alquil (CrC6))-CO-N-(arilo)2, N(alquil (d-C6))-CO-N-(heterociclo)2) N(aril)-CO-alquilo (CrC6), N(heterociclo)-CO-alquilo (d-C6), N(aril)-COO-alquílo (d-C6), N(heterociclo)-COO-alquilo (C C6), N(aril)-CO-arilo, N(heterociclo)-CO-arilo, N(aril)-COO-arilo, N(heterociclo)-COO-arilo, N(aril)-CO-NH-alquílo (d-C6)), N(heterociclo)-CO-NH-alquilo (d-C6)), N(aril)-CO-NH-arilo, N(heterociclo)-CO-NH-arilo, N(aríl)-CO-N-alquilo (CrC6))2, N(heterociclo)-CO-N-alquilo (CrC6))2, N(aril)-CO-N(alquíl (CrC6))-arilo, N(heterociclo)-CO-N(alquíl (CrC6))-arilo, N(aril)-CO-N-(ar¡lo)2, N(heterociclo)-CO-N-(arilo)2, arilo, O-(CH2)n-arilo, O-(CH2)n-heterociclo, en que n puede ser 0-6, en que el radical arilo o el radical heterocíclico puede estar sustituido una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo (CrC6), alquilo (CrC6), NH2, NHalquilo (C C6), N(alquilo (CrC6))2, SO2-CH3, COOH, COOalquilo (CrC6), CONH2. El/Ios compuesto(s) de fórmula (I) también pueden administrarse junto con otros ingredientes activos. La cantidad de un compuesto de fórmula I necesaria para lograr el efecto biológico deseado, depende de una serie de factores, por ejemplo, del compuesto específico elegido, del empleo pretendido, del modo de administración y del estado clínico del paciente. La dosis diaria se sitúa generalmente en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (típicamente de 3 mg a 50 mg) por día y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 3-10 mg/kg día. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1 ,0 mg/kg, que se puede administrar adecuadamente como una infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Las soluciones adecuadas para infusión para estos propósitos, pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg, por mililitro. Las dosis únicas pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del ingrediente activo. De esta manera, las ampollas para inyecciones pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones en dosis sencillas que se pueden administrar por vía oral, tales como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos, pueden contener, por ejemplo, de 1 ,0 a 1000 mg, típicamente de 10 a 600 mg. Para la terapia de los estados antes mencionados, los compuestos de fórmula I se pueden usar como el propio compuesto, pero preferiblemente están en forma de una composición farmacéutica con un vehículo aceptable. Por supuesto, el vehículo debe ser aceptable, en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición, y no ser nocivo para la salud del paciente. El portador puede ser un sólido o un líquido o ambos y se formula preferentemente con el compuesto como una dosis individual, por ejemplo, en forma de comprimido, que puede contener del 0,05% al 95% en peso del ingrediente activo. Del mismo modo, pueden estar presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, incluyendo otros compuestos de la fórmula I. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar por uno de los métodos farmacéuticos conocidos, que esencialmente consisten en mezclar los ingredientes con vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de la invención son las adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque la vía de administración más adecuada depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad del trastorno que se va a tratar, y de la naturaleza del compuesto de fórmula I usado en cada caso. Las formulaciones revestidas y formulaciones revestidas de liberación lenta también están dentro del marco de la invención. Se prefieren las formulaciones resistentes a ácidos y jugo gástrico. Revestimientos adecuados resistentes al jugo gástrico comprenden acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato de metilo. Los compuestos farmacéuticos adecuados para la administración por vía oral pueden presentarse en forma de unidades separadas tales como, por ejemplo, cápsulas, obleas, comprimidos para chupar o comprimidos, cada una de las cuales contiene una cantidad definida del compuesto de fórmula I; en forma de polvos o granulos, en forma de disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión de aceite en agua o agua en aceite. Estas composiciones, como ya se ha mencionado, se pueden preparar por cualquier método farmacéutico adecuado que incluya una etapa en la que el principio activo y el vehículo (que puede consistir en uno o más ingredientes adicionales) se ponen en contacto. En general, las composiciones se producen por mezcla uniforme y homogénea del ingrediente activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual el producto se moldea si es necesario. Por lo tanto, se puede preparar un comprimido, por ejemplo, por compresión o moldeo de un polvo o granulos del compuesto, según sea adecuado con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos de compresión, se pueden producir por compresión del compuesto en forma fluida tal como, por ejemplo, un polvo o granulos, cuando proceda, mezclado con un aglutinante, fluidificante, diluyente inerte y/o uno o más agentes tensioactivos/dispersantes, en una máquina adecuada. Los comprimidos moldeados se pueden preparar por moldeo del compuesto, que está en forma de polvo y se humedece con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada. Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración peroral (sublingual) comprenden comprimidos para chupar que contienen un compuesto de fórmula I con un aroma, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden, preferiblemente, preparaciones acuosas estériles de un compuesto de la fórmula I que, preferiblemente, son isotónicas con la sangre del receptor al que van dirigidas. Estas preparaciones preferiblemente se administran por vía intravenosa, aunque la administración también puede ser por inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Estas preparaciones se pueden preparar preferiblemente mezclando el compuesto con agua y haciendo que la solución resultante sea estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones Inyectables de la invención contienen en general del 0,1 al 5% en peso del compuesto activo. Composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal preferiblemente están en forma de supositorios de una sola dosis. Éstas se pueden producir mezclando un compuesto de la fórmula I con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y moldeando la mezcla resultante. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso tópico en la piel preferiblemente están en forma de una pomada, crema, loción, pasta, pulverizador, aerosol o aceite. Vehículos que se pueden usar son vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El ingrediente activo está presente, generalmente, en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo, de 0,5 a 2%. También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para usos transdérmicos pueden estar en forma de parches individuales, los cuales son adecuados para un contacto íntimo durante un largo tiempo con la epidermis del paciente. Los parches de este tipo contienen adecuadamente el ingrediente activo en una solución acuosa, la cual está tamponada en caso apropiado, disuelta y/o dispersada en un adhesivo o dispersada en un polímero. Una concentración adecuada de ingrediente activo es de aproximadamente 1 % a 35 %, preferiblemente de aproximadamente 3 % a 15 %. Una posibilidad particular es que el ingrediente activo se libere por electrotransporte o iontoforesís, como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986). Ingredientes activos adicionales adecuados para productos de combinación son: todos los antidiabéticos mencionados en la Rote Liste 2004, capítulo 12. Estos se pueden combinar con los compuestos de la fórmula I de la invención, en particular para una mejora sinérgica del efecto. La administración de la combinación del ingrediente activo se puede producir por administración separada de los ingredientes activos al paciente, o en forma de productos de combinación, en los que en una preparación farmacéutica hay una pluralidad de ingredientes activos. La mayoría de los ingredientes activos listados a continuación en este documento están descritos en el USP Dictionary of USAN y International Drug Ñames, US Pharmacopeia, Rockville 2001. Los antidiabéticos incluyen insulina y derivados de insulina tales como, por ejemplo Lantus® (véase www.lantus.com) o HMR 1964, insulinas de acción rápida (véase el documento US 6.221.633), derivados de GLP-1 tales como por ejemplo los descritos en el documento WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S, e ingredientes activos hipoglucémicos eficaces por vía oral. En los ingredientes activos hipoglucémicos eficaces por vía oral se incluyen, preferiblemente, sulfonilureas, biguanidínas, meglitinidas, oxazolidindíonas, tiazolídindionas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagón, agonistas de GLP-1 , agentes de apertura de canales de potasio tales como por ejemplo, los descritos en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S, sensibilizadores de insulina, inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glucogenólisis, moduladores de la absorción de glucosa, compuestos que alteran el metabolismo de los lípidos, tales como ingredientes activos antihiperlipídémicos e ingredientes activos antilipidémícos, compuestos que reducen la ingestión de alimentos, agonistas de PPAR y PXR e ingredientes activos que actúan en el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I son administrados en combinación con un inhibidor de la HMGCoA-reductasa, tal como simvastatína, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina y rosuvastatina. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran junto con un inhibidor de la absorción del colesterol tal como, por ejemplo, ezetimibe, tiquesíde, pamaqueside, o con un compuesto como el descrito en los documentos PCT/EP 2004/00269, PCT/EP 2003/05815, PCT/EP 2003/05814, PCT/EP 2003/05816, EP 0114531 o US 6,498,156. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPAR gamma, tal como, por ejemplo, rosíglitazona, pioglitazona, JTT-501 , Gl 262570. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran junto con un agonista PPAR alfa, tal como, por ejemplo, GW 9578, GW 7647. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista mixto de PPAR alfa/gamma tal como, por ejemplo, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, o tal como se describe en los documentos PCT/US 11833, PCT/US 11490, DE10142734.4. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un fibrato, tal como, por ejemplo, fenofibrato, clofibrato, bezafibrato. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de MTP como, por ejemplo, implitapida, BMS-201038 y R-103757. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran junto con un inhibidor de la absorción de ácido biliar (véase, por ejemplo, el documento US 6,245,744 o el documento US 6,221 ,897), tal como, por ejemplo, HMR 1741. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran junto con un inhibidor de CETP, tal como, por ejemplo, JTT-705. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un adsorbente de ácidos biliares polímero, tal como, por ejemplo, colestiramina, colesevelam. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran junto con un inductor del receptor de LDL (véase el documento US 6.342.512), tal como, por ejemplo, HMR1171 , HMR1586. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran junto con un inhibidor de ACAT, tal como, por ejemplo, avasimibe.

En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un antioxidante como, por ejemplo, OPC-14117. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran junto con un inhibidor de lipoproteína lipasa, tal como, por ejemplo, NO-1886. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de ATP-citrato-liasa como, por ejemplo, SB-204990. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la escualeno sintetasa, tal como, por ejemplo, BMS-188494. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un antagonista de lipoproteína (a), tal como, por ejemplo, CI-1027 o ácido nicotínico. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de lipasa, tal como, por ejemplo, orlístat. En una realización de la invención, se administran compuestos de fórmula I combinados con insulina. En una realización, los compuestos de fórmula I son administrados en combinación con una sulfonilurea, tal como por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipízida o glimepirida.

En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una biguanida, tal como, por ejemplo, metformina. En una realización adicional, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una meglitinida, tal como, por ejemplo, repaglinida. En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una tiazolidínodiona como, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosíglitazona o los compuestos descritos en el documento WO 97/41097 de la Dr. Reddy's Research Foundation, en particular 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fen¡l]metil]- 2,4-tiazolidinodiona. En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de glucosidasa, tal como, por ejemplo, miglitol o acarbosa. En una realización, los compuestos de fórmula I se administran junto con un agonista de adenosina A1 tal como, por ejemplo, los descritos en el documento EP 0912520 o PCT/EP06749. En una realización, los compuestos de fórmula I se administran combinados con un ingrediente activo que actúa en el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida o repaglinida. En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con más de uno de los compuestos antes mencionados, p. ej. en combinación con una sulfonilurea y metformína, con una sulfonilurea y acarbosa, repaglinída y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc. En una realización adicional, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con moduladores de CART (véase "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxíety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone y Metabolic Research (2001 ), 33(9), 554-558), antagonistas de NPY, por ejemplo {4-[(4-aminoquinazoIin-2-¡lamino)metil]ciclohexilmet¡l}amida del ácido naftaleno-1-sulfónico, hidrocloruro (CGP 71683A)), agonistas de MC4 (por ejemplo [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexah¡dropirazolo[4,3-c]pírid¡n-5-il)-1-(4-clorofeníl)-2-oxoetil]amida del ácido 1-amino-1 ,2,3,4-tetrahídronaftaleno-2-carboxílico; (documento WO 01/91752)), antagonistas de orexina (por ejemplo, 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1 ,5]naft¡ridín-4-ilurea, hídrocloruro (documento SB-334867-A)), agonistas de H3 (sal de ácido oxálico de 3-ciclohexil-1 -(4,4-dimetil-1 ,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]pírid¡n-5-il)propan-1 -ona (documento WO 00/63208)); agonistas de TNF, antagonistas de CFR (por ejemplo, [2-metil-9-(2,4,6-trímetilfen¡l)-9H-1 ,3,9-triazafluoren-4-íl]dipropilamina (documento WO 00/66585)), antagonistas de CRF BP (por ejemplo, urocortina), agonistas de urocortina, agonistas D3 (por ejemplo, hidrocloruro de 1 -(4-cloro-3-metansulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1 H-indol-6-iloxi)et¡l- aminojetanol (documento WO 01/83451 )), antagonistas del receptor CB1 (receptor de canabinoides 1 ) (por ejemplo, rimonabant o los ingredientes activos mencionados en el documento WO 02/28346), agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos), agonistas de CCK-A (por ejemplo, sal de ácido trifluoroacético de ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-cíclohexilet¡l)tiazol-2-¡lcarbamoiI]-5,7-dimet¡lindol-1-¡l}acético (documento WO 99/15525)), inhibidores de la recaptación de serotonina (por ejemplo, dexfenfluramina), compuestos serotonínérgicos y noradrenérgicos mixtos (por ejemplo, documento WO 00/71549), agonistas 5HT, por ejemplo, sal de ácido 1-(3-etílbenzofuran-7-il)piperazinoxálico (documento WO 01/091 11 ), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona de crecimiento (por ejemplo, hormona de crecimiento humano), compuestos liberadores de la hormona de crecimiento (éster terc-butílico del ácido 6-bencíloxi-1-(2-diísopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-dih¡dro-1 H-isoquinol¡n-2-carboxílico (documento WO 01/85695)), agonistas de TRH (ver, por ejemplo, documento EP 0 462 884), moduladores desacoplantes de la proteína 2 ó 3 moduladores, agonistas de leptina (ver, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Mattew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. "Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity". Drugs of the Future (2001 ), 26(9), 873-881 ), agonistas de DA (bromocriptina, Doprexina), inhibidores de la lipasa/amilasa (p. ej. WO 00/40569), moduladores de PPAR (p.ej. WO 00/78312), moduladores de RXR o agonistas de TR-D. En una realización de la invención, el otro ingrediente activo es leptína; véase, por ejemplo, "Perspectives in the terapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinión on Pharmacotherapy (2001), 2 (10), 1615-1622. En una realización, el otro ingrediente activo es dexanfetamina o anfetamina. En una realización, el otro ingrediente activo es fenfluramina o dexfenfluramina. En otra realización, el otro ingrediente activo es sibutramina. En otra realización, el otro ingrediente activo es orlistat. En una realización, el otro ingrediente activo es mazindol o fentermina. En una realización adicional, el otro ingrediente activo es rimonabant. En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran junto con agentes de relleno, preferiblemente con agentes de relleno insolubles (véase, por ejemplo, carob/Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemía, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.) Caromax es un producto que contiene algarroba, de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hóchst, 65926 Frankfurt/Meno)). Es posible la combinación con Caromax® dentro de una preparación, o bien se pueden administrar por separado los compuestos de la fórmula I y Caromax®. En relación con esto, Caromax® se puede administrar también en forma de productos alimenticios, tales como por ejemplo, en productos de panadería o barras de muesli. Se observará que se considera que están dentro de la protección conferida por la presente invención cada una de las combinaciones adecuadas de los compuestos de la invención con uno o más de los compuestos antes mencionados, y opcíonalmente una o más sustancias farmacológicamente activas.

JTT-501 Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar haciendo reaccionar materiales de partida apropiados de la fórmula II en donde X es un grupo lábil como cloro, bromo, yodo, sulfoníloxi, sulfinilo, sulfoxilo con un compuesto de la fórmula IV, donde es apropiado en presencia de bases apropiadas y en mezclas de disolventes adecuadas.

Puede ser conveniente emplear el residuo IV en una forma protegida en la función nitrógeno y eliminar el grupo protector nuevamente después de que la reacción con II haya tenido lugar. Estos grupos protectores apropiados y los métodos de introducción y eliminación son conocidos (ver: Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999). Los compuestos halogenados de la fórmula II se pueden obtener por medio de métodos conocidos tales como, por ejemplo, por halogenación del correspondiente H o compuesto hidroxi (fórmula II, X = H). Los agentes de halogenacíón apropiados pueden ser, a modo de ejemplo, halógenos tales como cloro y bromo, N-bromosuccinímida, pentacloruro de fósforo u oxicloruro de fósforo.

La síntesis de los compuestos de la fórmula II se describe en la bibliografía (ver Houben Weyl E9b/2, p. 331 et seq. y literatura citada allí). Se pueden obtener, por ejemplo, partiendo de derivados de diamínopiridína o aminoimidazolcarboxamidas por reacción con reactivos apropiados y se pueden convertir por medio de modificaciones químicas dirigidas tales como hidrólisis, alquilacíón, halogenación o acilación en los compuestos de partida de la fórmula II. Los radicales R1 a R3 se pueden preparar por medio de métodos conocidos per se por alquilación de precursores conocidos apropiados, siendo posible variar la secuencia. Sin embargo, también se pueden introducir por selección apropiada de precursores adecuados para la preparación de la estructura de xantína. La síntesis de las aminas IV bicíclícas es posible por medio de métodos descritos en la literatura o mencionados en los ejemplos. Los ejemplos que se ofrecen a continuación sirven para ¡lustrar la invención, pero sin limitarla. _ra -Q ra LO Los compuestos de la fórmula I son notables en cuanto a los efectos beneficiosos sobre el metabolismo de lípidos y carbohidratos, en particular reducen el nivel de glucosa en sangre y son apropiados para el tratamiento de diabetes de tipo 2, de la resistencia a la insulina, de dislipidemias y del síndrome metabólico/síndrome X. Los compuestos también son apropiados para la prevención y el tratamiento de manifestaciones arterioescleróticas. Los compuestos se pueden emplear solos o en combinación con otros ingredientes activos reductores de glucosa en sangre. Los compuestos actúan como inhibidores de DPP-IV (dipeptidilpeptidasa IV) y también son apropiados para el tratamiento de trastornos de buena salud y otras indicaciones psiquiátricas tales como, por ejemplo, depresiones, estados de ansiedad, neurosis con ansiedad, esquizofrenia y para el tratamiento de trastornos asociados con el ritmo circadiano, para reducción de peso en mamíferos, para el tratamiento de trastornos inmunológicos y para el tratamiento de abuso de drogas. También son apropiados para el tratamiento de cáncer, artritis, osteoartritis, osteoporosis, trastornos del sueño, apnea del sueño, trastornos sexuales femeninos y masculinos, inflamaciones, acné, pigmentación de la piel, trastornos del metabolismo esteroide, enfermedades cutáneas, psoriasis, micosis, enfermedades neurodegenerativas, esclerosis múltiple y mal de Alzheimer. La actividad de los compuestos se ensayó de la manera siguiente: Medición de la actividad de DPP-IV: Material: DPP-IV de riñon porcino (Sígma, Munich) H-Ala-Pro-AFC (Bachem, Weíl am Rhein) Condiciones de ensayo: DPP-IV (1 mU/ml, concentración final) H-Ala-Pro-AFC (15 µM, concentración final) en Tris/HCI (40 mM, pH 7,4), volumen total 0,2 ml La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante distintos períodoso (típicamente 10 min) y se detuvo al final de la reacción con la adición de 20 µl de ZnCb (1 M). La conversión de H-Ala-Pro-AFC se determinó fiuorimétricamente por medición de la emisión a 535 nm después de la excitación a 405 nm. Al añadir los inhibidores, el volumen de tampón añadido se adaptó de modo de mantener un volumen total de 200 µl para la mezcla de ensayo. Los valores de IC50 para los inhibidores se determinaron al variar las concentraciones de inhibidor con la concentración del sustrato establecida de 15 µM. Los valores Ki y Km fueron hallados por variación apropiada de la concentración del sustrato y la concentración del inhibidor tal como se describió (Dixon, M. y Webb, E.C. (1979) Enzymes, tercera edición, p. 47-206, Academic Press). Los valores para for Km, IC50 y Ki se calcularon con un paquete de software comercialmente disponible (Leaterbarrow, R.J. (1992) GraFit Versión 3.0, Erithacus Software Ltd. Stalnes, Reino Unido).

Tabla 2: Actividad biológica de realizaciones de eiemplo: De la tabla se puede inferir que los compuestos de la fórmula I inhiben la actividad de la DPP-IV (dipeptidilpeptídasa IV) y, así, son muy apropiados para reducir el nivel de glucosa en sangre. La preparación de algunas realizaciones de ejemplo se describe en detalle a continuación, y los otros compuestos de la fórmula I se obtuvieron de forma análoga: Ejemplo 1 Hidrocloruro de 8-(cis-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-il)-3-metil-7-(3-metil-but-2-enil)-1 -( 2-0X0-2- feníl-etil)-3,7-dihidropurin-2,6-díona Se disolvieron 400 mg de 8-bromo-3-metil-7-(3-metil-but-2-enil)- 1-(2-oxo-2-fenil-etil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona en 2 ml de N-metilpirrolidona y, después de añadir 130 mg de carbonato de potasio y 200 mg de cis-octahidropirrolo[3,2-b]pirrol, se agitó a 80 °C durante 6 horas. La mezcla se diluyó luego con 20 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo oleoso se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, fase móvil: cloruro de metíleno : metanol = 95:5). El producto oleoso resultante se trató con 0,3 ml de una solución saturada de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo, se diluyó con 5 ml de acetato de etilo, se agitó y se filtró con succión en forma de hidrocloruro sólido y se secó al vacío. Rendimiento: 85 mgp. f.: 257 °C MS: M+1= 463 Esta mezcla de los dos compuestos cis diastereoisoméricos se separó en una columna quiral (Chiralpak AD 10x40 cm, fabricada por Merck; eluyente: metanol + 0,1% de dietilamina), y se obtuvieron los siguientes dos productos: Ejemplo 1a 8-(cis-Hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-il)-3-metil-7-(3-metil-but-2-enil)-1 -(2-oxo-2-fen¡l-etil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona Tiempo de retención: 9,3 min (velocidad de flujo: 1 ml/min, MeOH + 0,1% de DEA) punto de fusión: aceite MS: M+1= 463 Eiemplo 1b 8-(cis-Hexahídro-pirrolo[3,2-b]p¡rrol-1-il)-3-met¡l-7-(3-metil-but-2-enil)-1 -(2-oxo- 2-fenil-etíl)-3,7-dih¡dro-purin-2,6-d¡ona Tiempo de retención: 7,3 min (velocidad de flujo: 1 ml/min, MeOH + 0,1% de DEA) punto de fusión: aceite MS: M+1= 463 El cis-octahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol empleado como material de partida se preparó por medio de la siguiente ruta por medio de los intermediarios 1.1 ), 1.2) y 1.3): 1.1) Hexano-1 ,3,4,6-tetraol Se añadió lentamente 4-óxído de 4-metilmorfolína (50%) en agua) a una mezcla de hex-3-eno-1 ,6-diol (7,2 g), acetona (77 ml), agua (150 ml), terc-butanol (77 ml), metansulfonamida (5,9 g) y osmato de potasio (228 mg). Al cabo de 12 horas, la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (fase móvil: acetato de etilo/metanol 3:1). Se obtuvo de esta forma el producto con un peso molecular de 150,18 (C6H14O4); MS(ESI): 151 (M+H+). 1.2) 1 ,3,4,6-Tetrametansulfoniloxihexano Se añadió cloruro de metansulfonilo (30,4 ml) a una solución de hexano-1 ,3,4,6-tetraol (8,3 g) en piridina (150 ml) a -45 °C. Después de un tiempo de reacción a temperatura de baño de hielo de tres horas, la mezcla se vertió en ácido clorhídrico (4 N). El precipitado resultante se filtró con succión. Se obtuvo de esta forma el producto con un peso molecular de 462,54 (C10H22O12S4); MS(ESI): 463 (M+H+). 1.3) 1 ,4-Dibencil-octahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol Una mezcla de 1 ,3,4,6-tetrametansulfoniloxihexano (20,6 g), bencilamina (39,6 ml) y dioxano (550 ml) se hirvió a reflujo durante tres horas. La solución de reacción se enfrió, y se añadieron trietilamina (60,5 ml) y cloruro de acetilo (25,9 ml). Al cabo de 40 minutos, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre ácido clorhídrico (6 N) y acetato de etilo. La fase acuosa se alcalinízó con solución de hídróxido de sodio (10 N) y se extrajo 4 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se obtuvo de esta forma el producto con un peso molecular de 292,43 (C20H24N2); MS(ESI): 293 (M+H+). cis-Octahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol Una solución de 1 ,4-dibenciloctahidropirrolo[3,2-b]pirrol (2,4 g) en metanol (60 ml) se mezcló con formiato de amonio (2,1 g) e hidróxido de paladio sobre carbón (20%, 0,12 g), y la mezcla se hirvió a reflujo durante 8 horas. Tras enfriar, la solución de reacción se filtró y se concentró. El producto crudo se hizo reaccionar de forma inmediata como en el Ejemplo 1). Los siguientes se prepararon análogamente a la realización de ejemplo 1 : Eiemplo 2 1-Etil-8-(cis-hexahidro-pirrolo[3,2-b]pirrol-1-¡l)-3-metil-7-(3-metil-but-2-enil)-3,7-dihidropurin-2,6-diona punto de fusión: resina MS: M+1= 373 Ejemplo 3 a) 5-[3-Metil-7-(3-metil-but-2-eníl)-2,6-d¡oxo-1-(2-oxo-2-fenil-etil)-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il]-cis-hexahidro-pirrolo[3,4-c]p¡rrol-2-carboxilato de terc-butilo Se disolvieron 52 mg de 8-bromo-3-metil-7-(3-metil-but-2-enil)-1-(2-oxo-2-feníl-etil)-3,7-díhidro-purin-2,6-diona en 1 ml de DMF, y se agregaron 56 mg de cis-hexahidropírrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de terc-butilo y 36,5 mg de carbonato de potasio. La mezcla se agitó a 90 °C durante 5 horas, se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo oleoso se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice: fase móvil: cloruro de metileno : metanol = 98:2). Rendimiento: 55 mg p. f.: resina MS: M+1= 563 b) Hidrocloruro de 8-(cis-hexahídro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-3-metil-7-(3-metil-but-2-enil)-1-(2-oxo-2- feníl-etil)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona Este compuesto se obtuvo al disolver 50 mg de 5-[3-metil-7-(3-metil-but-2-enil)-2,6-dioxo-1-(2-oxo-2-fenil-etil)-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il]-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de terc-butilo en 5 ml de acetato de etilo, tratar la solución con solución de cloruro de hidrógeno en exceso en acetato de etilo, concentrar en un evaporador rotativo y agitar con éter diisopropílico. Rendimiento: 45 mg p. f.: resina MS: M+1= 463

Claims

REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula I

I en la que los significados son R1 , R2, R3 de modo independíente entre sí, H, alquilo (d-C-io), cicloalquílo (C3-C10), alquenílo (C2-C10), alquinilo (C2-C10), arilo (C6-C?0), heterociclilo, donde los radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterocíclilo pueden estar sustituidos una o varias veces con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, alquilo (d-C6), - CF3, -OCF3, -SCF3, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), OR7, OP(O)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8, alquilen (d-C6)- OR7, alquilen (C?-C6)-NR7R8, alquilen (d-C6)-NR7S?2R7, alquilen (C C6)-SR7, alquílen-S(O)R7, alquilen-S(O)2R7, alquilen-S(O)2NR7R8, alquilen (C?-C6)-COR7, alquilen (d-C6)- COOR7, alquilen (C C6)-CONR7R8, SR7, SOR7, SO2R7, SO2NR7R8, NR7SO2R7, alquilen (d-C6)-cicloalqu¡lo (C3-C10), alquilen (d-C6)-arilo (Ce-Cío), alquilen (CrC6)-heterociclílo, cicloalquilo (C3-C10), arilo (Ce-Cío) o heterociclilo; R7, R8 de modo independiente entre sí, H, alquilo (Ci-Ce), -CF3, cicloalquílo (C3-C-10), arilo (C6-C?0), heterociclilo, alquilen (d-Cß)- CONR9R10, CONR9R10, alquilen (d-C6)-COOR9, COOR9,

COR9, alquilen (C C6)-COR9, alquilen (d-C6)-OR9, alquilen (C C6)-NR9R10, alquilen (d-C6)-SR9, alquilen (C C6)-S(O)R9, alquilen (C?-C6)-S(O)2R9, S(O)R9, S(O)2R9, alquilen (C?-C4)-arilo (C6-C?o) o alquilen (d-C )-heterociclilo; R9, R10 de modo independiente entre sí, H, alquilo (C1-C6), alquilen (d- C6)-arilo (C6-C10), -arilo (Ce-Cío), heterociclilo, alquilen (d-Cß)- heterociclilo; R4 y R5 juntos forman el grupo -CH2-CH2-NH-, donde R6 es H, o R5 y R6 juntos forman el grupo -CH2-NH-CH2-, donde R4 es H; y sus sales fisiológicamente toleradas. 2.- Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , en la que los significados son R1 , R2, R3 de modo independiente entre sí, H, alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-C?o), arilo (Ce-Cío), heterocíclilo, donde los radicales alquilo, cícloalquilo, alquenllo, alquinilo, arilo y heterociclilo pueden estar sustituidos una o varias veces con F, Cl, Br, I, CN, NO2, SH, OH, alquilo (d-C6), - CF3, -OCF3, -SCF3, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), OR7, OP(O)(OR7)2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8, alquilen (C?-C6)- OR7, alquilen (C?-C6)-NR7R8, alquilen (C?-C6)-NR7SO2R7, alquilen (d-C6)-SR7, alquilen-S(O)R7, alquílen-S(O)2R7, alquilen-S(O)2NR7R8, alquilen (C?-C6)-COR7, alquilen (Ci-Ce)- COOR7, alquilen (C?-C6)-CONR7R8, SR7, SOR7, SO2R7, SO2NR7R8, NR7SO2R7, alquilen (d-C6)-cicloalquilo (C3-C10), alquilen (C?-C6)-arilo (C6-C?o), alquilen (d-Ce)-heterocicl¡lo, cicloalquilo (C3-C10), arilo (Ce-Cío) o heterociclilo; R7, R8 de modo independiente entre sí, H, alquilo (Ci-Ce), -CF3, cicloalquilo (C3-C10), arilo (Ce-Cío), heterociclilo, alquilen (d-C6)- CONR9R10, CONR9R10, alquilen (C?-C6)-COOR9, COOR9, COR9, alquilen (C?-C6)-COR9, alquilen (C?-C6)-OR9, alquilen (d- C6)-NR9R10, alquilen (C?-C6)-SR9, alquilen (C?-C6)-S(O)R9, alquilen (CrC6)-S(O)2R9, S(O)R9, S(O)2R9, alquilen (C C4)-arilo

(Ce-Cío) o alquilen (CrC )-heterociclilo; R9, R10 de modo independiente entre sí, H, alquilo (d-Cß), alquilen (d- CßJ-arilo (C6-C10), -arilo (Ce-Cío), heterociclilo, alquilen (Ci-Ce)- heterociclilo; R4 y R5 juntos forman el grupo -CH2-CH2-NH-; R6 H; y sus sales fisiológicamente toleradas. 3.- Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que los significados son R1 alquilo (C1-C10), donde el radical alquilo puede estar sustituido con COR7; R2 alquilo (C1-C10); R3 alquilo (C1-C10), alquenilo (C2-C?o); R7 arilo (Ce-Cío); R4 y R5 juntos forman el grupo -CH2-CH2-NH-; R6 H; y sus sales fisiológicamente toleradas. 4.- Un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, para usar como medicamento.

5.- Un medicamento que comprende uno o varios de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3.

6.- Un medicamento que comprende uno o varios de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 y al menos otro ingrediente activo.

7.- El medicamento de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende como otro ingrediente activo uno o varios agentes antidiabéticos, ingredientes activos hipoglucémicos, inhibidores de la HMGCoA reductasa, inhibidores de la absorción del colesterol, agonistas de PPAR gamma, agonistas de PPAR alfa, agonistas de PPAR alfa/gamma, fibratos, inhibidores de MTP, inhibidores de la absorción de ácido biliar, inhibidores de CETP, absorbentes poliméricos de ácido biliar, inducidores del receptor LDL, inhibidores de ACAT, antioxidantes, inhibidores de la lipoproteína lipasa, inhibidores de ATP-citrato liasa, inhibidores de escualeno sintetasa, antagonistas de lipoproteína(s), inhibidores de lipasa, insulinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, tíazolidindionas, inhibidores de a-glucosidasa, ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, agonistas de CART, agonistas de NPY, antagonistas del receptor CB-1 , antagonistas de MCH, agonistas de MC4, agonistas de orexína, agonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF, antagonistas de CRF BP, agonistas de urocortina, agonistas de ß3, agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos), agonistas de CCK, inhibidores de la captación de serotonina, compuestos sertoninérgicos y noradrenérgicos mixtos, agonistas 5HT, agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormonas de crecimiento, compuestos liberadores de la hormona de crecimiento, agonistas de TRH, moduladores desacoplantes de la proteína 2 ó 3, agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores PPAR, moduladores RXR o agonistas de TR-ß o anfetaminas.

8.- El uso de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 para producir un medicamento para la reducción de la glucosa en sangre.

9.- El uso de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 para producir un medicamento para el tratamiento de diabetes de tipo II.

10.- El uso de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 para producir un medicamento para el tratamiento de trastornos del metabolismo de lípidos y carbohidratos.

11.- El uso de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 para producir un medicamento para el tratamiento de trastornos arteríoescleróticos.

12.- El uso de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 para preparar un medicamento para el tratamiento de la resistencia a la insulina.

13.- Un proceso para producir un medicamento que comprende uno o varios de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el ingrediente activo se mezcla con un portador farmacéuticamente apropiado y esta mezcla se convierte en una forma apropiada para administración.