TW200524936A

TW200524936A - Novel cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments

Info

Publication number: TW200524936A
Application number: TW093121832A
Authority: TW
Inventors: Karl Schoenafinger; Holger Wagner; Gerhard Jaehne; Holger Gaul; Christian Buning; Georg Tschank; Ulrich Werner
Original assignee: Aventis Pharma Gmbh
Priority date: 2003-07-25
Filing date: 2004-07-22
Publication date: 2005-08-01
Also published as: ATE490256T1; CA2534267A1; MXPA06000634A; DE502004011957D1; BRPI0412900A; EP1651649A1; PE20050249A1; AU2004261364A1; WO2005012308A1; EP1651649B1; IL173204A0; AR045080A1; JP2006528601A

Description

A7 B7 200524936 五、發明說明（1) 發明所屬之技術領域本發明係關於經取代之氰基咯烷亞基化合物、及其生理可忍受之鹽類。 5 先前技術在篩選中，類似結構之化合物及其用途已經被敘述於習知技藝（WO 99/31507)中。發明内容 10 本發明是基於提供一種顯示治療用途、血糖降低效果之化合物的目的，並且其特別適於治療糖尿病。因此，本發明係關於式I化合物：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中的意義為： R1 Η、（CrCnO-烷基、（C3-C1(>)•環烷基、（C2-C6)- 烯基、（C2-C6)-炔基、（C6-C10)-芳基、雜環 20 基、C0R3、C00R3、CONR3R4、CN，其中烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基及雜環基基團可以 F、Ci、Br、I、CN、N02、SH、 SF5、OH、（CrC6)·烷基、-CF3、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、OR3、0P(0)(0R3)2、士知洛；益田tb闭撕它换淮A/Ι招故广ΟΙΛ V人乂游、 200524936 A7 B7 五、發明說明（2) NR3R4、NR3CONR3R4、COR3、OCOR3、 OCOOR3 、 COOR3 、 CONR3R4 、 OCONR3R4、（CVC6)-烷伸基-OR3、（CrC6)-烷伸基-NR3R4、（CVC6)-烷伸基-NR3S03R4、 5 (CrC6)-烷伸基-SR3、烷伸基-S(0)R3、烷伸基-S(0)2R3、烷伸基-S(0)2NR3R4、（CrC6)-烷伸基-COR3、（CrC6)-烷伸基-COOR3、（Cr C6)-烷伸基-CONR3R4、SR3、SOR3、 S02R3、S02NR3R4、NR3S02R4、（CrC6)-烷 l〇伸基-(c3-c10)-環烷基、（CVC6)-烷伸基-(C6- c10)-芳基、（crc6)-烷伸基-雜環基、（c3-c10)-環烷基、（c6-c10)-芳基、或雜環基取代一或多次； R2 Η、（CVCw)-烷基、（C3-C1G)-環烷基、（C2-C6)- 15 烯基、（c2-c6)_炔基、（c6-c1())-芳基、雜環經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基、COR3、COOR3、CONR3R4、CN，其中烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基及雜環基基團可以 F、Cl、Br、I、CN、N02、SH、 SF5、OH、（CrC6)-烷基、_CF3、（C2-C6)-烯 20 基、（C2-C6：l· 炔基、OR3、0P(0)(0R3)2、 NR3R4、NR3CONR3R4、COR3、OCOR3、 OCOOR3 、 COOR3 、 CONR3R4 、 OCONR3R4、（CrC6)-烷伸基-OR3、（CrC6)-烷伸基-NR3R4、（CrC6)-烷伸基-NR3S03R4、 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200524936 A7 B7 五、發明說明（3) (CrC6)-烷伸基-SR3、烷伸基_S(0)R3、烷伸基-S(0)2R3、烷伸基-S(0)2NR3R4、（CrC6)-烷伸基-COR3、（CrC6)_ 烷伸基-COOR3、（Cr C6)-烷伸基-CONR3R4、SR3、SOR3、 5 S02R3、S02NR3R4、NR3S02R4、（CrC6)-烷伸基-(C3-Ci〇)-環烧基、（Ci-C6)-烧伸基-(C6-Ci〇)-芳基、（C1-C6)-烧伸基-雜環基、（C3-C10)-環烷基、（c6-c10)-芳基、或雜環基取代一或多次； 10 R3、R4 互相獨立為 Η、（CVC6)-烷基、-CF3、（C3-C10)-環烧基、（C6-C10)-芳基、雜環基、（Cj-c6)-烷伸基-CONR5R6、CONR5R6、（CrC6)-烷伸基-COOR5、COOR5、COR5、（CrC6)-烷伸基_COR5、（CrC6)-烷伸基_〇R5、（CrC6)-烷 15 伸基-NR5R6、（CVC6)-烷伸基 _SR5、（CrC6)- 烷伸基-S(0)R5、（CrC6)-烷伸基-S(0)2R5、 S(0)R5、S(0)2R5、（CVC4)-烷伸基-(C6-C10)- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製芳基、或(CrCO-烷伸基-雜環基； R5、R6 互相獨立為Η、（CrC6)-烷基、（CVC6)-烷伸 20 基-(C6_C10)-芳基、-(C6-C10)-芳基、雜環基、 (crc6)-烷伸基-雜環基；及其生理可忍受之鹽類。較佳的式I化合物是其中一或多個基團意為： R1 Η; -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（210χ297公釐） 200524936 A7 B7 五、發明說明（4) R2 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R3、R4 Η、（CrC1G)-烷基、（C3-C1G)-環烷基、（C2-C6)-烯基、（C2_C6)-炔基、（C6-C1())-芳基、雜環基、COR3、COOR3、CONR3R4、CN，其中烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基及雜環基基團可以 F、Cl、Br、I、CN、N02、SH、 SF5、OH、（CrC6)-烷基、-CF3、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、OR3、OP(0)(OR3)2、 NR3R4、NR3CONR3R4、COR3、OCOR3、 OCOOR3 、 COOR3 、 CONR3R4 、 OCONR3R4、（CVQ)-烷伸基-OR3、（CrC6)-烷伸基-NR3R4、（CrC6)-烷伸基-NR3S03R4、 (CVQ)-烷伸基-SR3、烷伸基_S(0)R3、烷伸基-S(0)2R3、烷伸基-S(0)2NR3R4、（CVQ)-烷伸基 _COR3、（CrC6)-烷伸基-COOR3、（CV c6)-烷伸基-CONR3R4、SR3、SOR3、 S02R3、S02NR3R4、NR3S02R4、（CrC6)-烷伸基-(C3-C1G)-環娱* 基、（Ci-C6)-烧伸基 _(C6_ C10)-芳基、（cvc6)-烷伸基-雜環基、（c3-c10)-壤烧基、（C6-C10)-芳基、或雜環基取代一或多次；互相獨立為Η、（CrCQ-烷基、-CF3、（C3-C10)-環烧基、（C6_Ci〇)_芳基、雜環基、（Cl-c6)-烷伸基-CONR5R6、CONR5R6、（CrC6)-烷伸基_COOR5、COOR5、COR5、（CrC6)-烷 -6- 計本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200524936 A7 B7 五、發明說明（5) 伸基-COR5、（CrC6)-烷伸基-OR5、（CrC6)-烷伸基-NR5R6、（CrC6)_烷伸基_SR5、（CrC6)-烷伸基-S(0)R5、（CrC6)-烷伸基-S(0)2R5、 S(0)R5、S(0)2R5、（CrC4)-烷伸基-(C6-C10)-5 芳基、或(CrC4)-烷伸基-雜環基； R5、R6 互相獨立為Η、（CrC6)-烷基、（CrC6)-烷伸基-(C6-C10)-芳基、-(C6-C10)-芳基、雜環基、 (CVC6)-烷伸基-雜環基；及其生理可忍受之鹽類。 1〇另為較佳的式I化合物是其中一或多個基團意為： R1 R2 Η ； 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (cvc1())·烷基、（C3-C1G)-環烷基、（c2-c6)-烯基、（c2-c6)-炔基、（c6-c1())_芳基、雜環基、 COR3、COOR3、CONR3R4、CN，其中烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基及雜環基基團可以 F、Cl、Br、I、CN、N02、SH、SF5、 OH、（CVQ)-烷基、-CF3、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、OR3、0P(0)(0R3)2、NR3R4、 NR3CONR3R4、COR3、OCOR3、OCOOR3、 COOR3、CONR3R4、OCONR3R4、（CrC6)-烷伸基_OR3、（CVC6)-烷伸基-NR3R4、（CV C6)-烷伸基-NR3S03R4、（CVQ)-烷伸基-SR3、烷伸基-S(0)R3、烷伸基-S(0)2R3、烷伸基-S(0)2NR3R4、（C「C6)-烷伸基 _COR3、 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） "" A7 B7

發明說明（ 200524936 R3、R4 (Ci-C6)-院伸基-COOR3、r、ιλ> 烷伸基· CONR3R4、SR3、SOR3、s〇2R3 S〇2NR3R4、NR3S〇2R4、（Ci_q)貌伸基私 C10)-環烷基、（CrC6)-烷伸基_(C6_Ci〇)_芳美 (CrQ)-烧伸基-雜環基、（(ν(：ι^環燒^、 (C6-C10)-芳基、或雜環基取代一或多次· 互相獨立為Η、（Ci-C^)-燒基、_cf3、（c3 Ci〇)-%烧基、（C6_C10)-芳基、雜環基、（c广 C6)-烧伸基-CONR5R6、CONR5R6、（CVC6)-1〇烷伸基-COOR5、COOR5、COR5、（CrCe)-烷伸基-COR5、（CVQ)-烷伸基-OR5、（CVC6)-烷伸基-NR5R6、（CrC6)-烷伸基-SR5、（C「C6)-烷伸基-S(0)R5、（CrC6)-烷伸基-S(0)2R5、 S(0)R5、S(0)2R5、（CrC4)-烷伸基，(C6-C10)-15 芳基、或(CVQ)-烷伸基-雜環基； R5 ' R6 互相獨立為Η、（CrC6)-烷基、（CVC6：l·烷伸基-(C6-C10)-芳基、_(C6-C10)-芳基、雜環基、 (CVC6)-烷伸基-雜環基；及其生理可忍受之鹽類。 2〇另為較佳的式I化合物是其中一或多個基團意為： R1 Η ； R2 (Ci_Cig)_ 烧基、（C3_Ci。)-環烧基、（C2-C6)-稀基、（C2-C6)-炔基、（CVCio)-芳基、吡咯烷基、哌啶基、六亞甲基亞胺基、嗎咁基、哌本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）裝！計----------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200524936 A7 B7 五、發明說明（7) 嗪基、硫基嗎咁基或高哌嗪基基團；其中該烷基、環烧基、烯基、炔基、吡咯烷基、哌咬基、六亞甲基亞胺基、嗎咁基、哌σ秦基、硫基嗎啉基或高哌嗉基及芳基基團可以F、 5 Cl、Br、CN、SF5、OH、（CrC6)-烷基、- CF3、（C2-C6)-烯基、OR3、NR3R4、 NR3CONR3R4、COR3、OCOR3、C02R3、 CONR3R4、OCONR3R4、（CVCd-烷伸基-OR3、（CrC6)-烷伸基-NR3R4、（CrC6)-烷伸 10 基-NR3S03R4、（CVCd-烷伸基-SR3、烷伸基- S(0)R3、烷伸基-S(0)2R3、烷伸基-S(0)2NR3R4、（CrC6)-烷伸基-COR3、（Cr C6)-烷伸基 _C02R3、（CrC6)-烷伸基-CONR3R4 、 SR3 、 SOR3 、 S02R3 、 15 S02NR3R4、NR3S02R4、（CrC6)-烷伸基-(C3_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c10)-環烷基、（(να)-烷伸基-(c6-c10)-芳基、 (crc6)-烷伸基-雜環基、（c3-c1())-環烷基、 (C6-C10)-芳基取代一或多次；該芳基可F、 a、Br、I、CN、OH、-CF3、（CrC6)-烷基、 20 OR3、NR3R4、COR3、C02R3、CONR3R4、 OCONR3R4或雜環基取代一或多次；該雜環基可 F、a、Br、CN、N02、OH、-CF3、（CV C6)-烷基、OR3、NR3R4、COR3、C02R3、 CONR3R4取代一或多次；本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200524936 A7 B7 五、發明說明（8 ) R3、R4 互相獨立為 Η、（CrC6)_ 烷基、-CF3、（C3-C10)-環烷基、（C6-C1()：l·芳基、雜環基、（Cr C6)-烷伸基-CONR5R6、（CrC6)-烷伸基-COOR5、（CrC6)-烷伸基-COR5、（CrC6)-烷伸 5 基-OR5、（CrC6)-烷伸基-NR5R6、（CrC6)-烷伸基-SR5、（CVC6)-烷伸基-S(0)R5、（CVC6)-烷伸基-S(0)2R5、（CrC4)-烷伸基-(C6-C10)-芳基、或(CrCO-烷伸基-雜環基； R5、R6 互相獨立為Η、（CVC:烷基、（C3-CiG)-環烷 10 基、（Crc6)-烷伸基-(c6-c10)-芳基、_(c6-c10)- 芳基、雜環基、（C^Cd-烷伸基_(c3-c10)-雜環基；及其生理可忍受之鹽類。另為較佳的式I化合物是其中一或多個基團意為： 15 R1 Η ； R2 (Ci-Ci〇)-烷基、（C3-C10)-環烷基、苯基、（Q- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c6)-烧伸基-苯基、吼洛烧基、喻唆基、六亞甲基亞胺基、嗎咁基、哌σ秦基、硫基嗎σ林基或南ΰ底嗜基基團， 20 及其生理可忍受之鹽類。本發明係關於式I化合物為其所有立體異構形式的形式，如：消旋物、消旋及對映異構混合物、及純對映異構物和非對映異構物。式I化合物： -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200524936

la 5其具有所指出之非對映異構形式la為特佳。本發明係關於式I化合物為其所有立體異構形式的形式，如:消旋物、消旋及對映異構混合物、及純對映異構物和非對映異構物。若基團或取代基可在式I化合物中發生多於一次， 10其都可互相獨立地具有所述之意義，並且為相同或不同的。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製因為其在水中的溶解度是大於該起始或基礎化合物，藥理可接受鹽類是特定適於醫藥用途。這些鹽類必須具有藥理可接受的陰離子或陽離子。本發明之化合物的適當藥 15理可接受酸加成鹽類是無機酸及有機酸的鹽類，該無機酸如：氫氯酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸及硫酸；該有機酸疋例如:醋酸、笨績酸、苯甲酸、檸檬酸、乙烧績酸、反丁烯二酸、葡糖酸、甘醇酸、羥基乙磺酸、乳酸、乳糖酸、順丁烯二酸、蘋果酸、甲烷磺酸、丁二酸、對-甲苯磺 20酸及酒石酸。適當的藥理可接受鹼性鹽類是銨鹽類、鹼金屬鹽類（如··鈉及鉀鹽類）、鹼土金屬鹽類(如··鎂及鈣鹽類）、氨丁三醇(tr〇metam〇l)(2-胺基冬羥基甲基-1，3-丙二醇）、二乙醇胺、離胺酸或乙烯二胺。有藥理不可接受陰離子的鹽類是例如:三氟醋酸鹽，同 -11- 本紙張尺度適种國國家標準(CNS)A4規袼⑵Q χ 297公髮）五、發明說明（10) 樣地屬於本發明的架構中，作為有用的中間體，用來製備或純化藥理可接受鹽類、及/或用於非治療性的用途，例如:在試管中的。在此所用之術語”生理功能性衍生物，，意指本發明之式 5 I化合物的任何生理可忍受衍生物，例如:醋，其在投藥到例如:人類之哺乳動物時，能夠（直接或間接)形成式〗化合物或其活性代謝物。生理功能性衍生物包括本發明之化合物的前藥，例如：Okada 等人在 Chem· Pharm· Bull. 1994，42，57-61 10中所敘述的。此前藥可在活體中代謝成本發明之化合物。這些前藥自身可為有活性或否。本發明之化合物也可以不同的同質多形形式存在，例如：無結晶的及結晶的同質多形形式。本發明之化合物的所有同質多形形式屬於本發明的架構内，並 15 且為本發明的另一個觀點。所有此後參照”式I化合物，，意指上述的式j化合物、及鹽類、溶劑化物和在此述之生理功能性衍生物。烧基團意為直鏈或有分支的烴鏈，具有一或多個碳，例如：甲基、乙基、丙基、丁基、己基、異丙基、異丁基、 20 新戍基、第三-丁基、己基。该烧基團可以適當的基團取代一或多次，例如··以F、

Cl、Br、I、CF3、N〇2、N3、CN、COOH、COO(CrC6) 烷基、CONH2、CONH(CrC6)烷基、烷基]2、環燒基、（C2-C6)-稀基、（c2-c6)_快基、芳基、雜環 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297 ~ 200524936 A7 B7 五、發明說明（11) 基、0-(Ci-C6)燒基、0-COO-(Ci-C6)烧基、〇-CO-(Ci-C6) 烷基、OCO-(CrC6)芳基、0-C0-(CrC6)-雜環基、 Ρ03Η2、P(0)(〇烷基)2、（CrC6)-烷伸基-P(〇)(〇烷基)2、 ο·ρ(ο)(οη)2、〇-p(〇)(〇烷基）2、so3h、so2-nh2、 5 SC^NI^CVC^)·烷基、SC^NKCVCO烷基]2、s-(crc6)烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜環基、SO-(CrC6)烷基、 SO-(CH2)n_芳基、SO-(CH2)n-雜環基、S02-(CrC6)烷基、 SO-(CH2)n-芳基、S02-(CH2)n-雜環基、S02-NH(CH2)n-芳基、S02-NH(CH2)n-雜環基、S02-N[((CrC6)烷基)(CH2)n-10 芳基]、802-Ν[((<^-(：6)烷基）(CH2)n-雜環基]、S02-N((CH2)n-芳基)2、S02-N((CH2)n-(雜環基))2，其中 η 可為 0-6，並且芳基或雜環基基團可以F、Cl、Br、OH、CF3、 SF5、N02、CN、〇CF3、0-(CrC6)_ 烷基、（CrCJ-烷基、NH2取代高至三次；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 C(NH)(NH2)、NH2、NH-(CrC6)-烷基、N((CrC6)-烷基)2、NH(CrC7)_醯基、NH-CO-(CrC6)-烷基、NH-COO (CrC6)_烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環基、NH-COO-芳基、NH-COO-雜環基、NH-CO-NH-(CirC6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環基、N[(CrC6)-烷基]-CO-20 (CrC6)-烷基、NIXCVC6)-烷基]-COO-(C「C6)-烷基、 N[(CrC6)-烷基]-CO-芳基、N[(CrC6)·烷基;I-CO-雜環基、 NKCrQ)-烷基]-COO-芳基、N[(CrC6)-烷基]-COO-雜環基、N[(CrC6)-烷基]-CO-NH-(CrC6)_烷基）、N[(CrC6)-烷基]-CO-NH-芳基、N[(CrC6)_烷基]-CO-NH-雜環基、 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200524936 A7 B7 五、發明說明（12) N[(CrC6)-烷基]-CO-NCCCrCd-烷基)2、NjXCrQ)-烷基；μ CO-N((CrC6)_烷基）_芳基、NIXCVQ)·烷基]_c〇-N((Cr C6)-烷基)-雜環基、N[(CrC6)-烷基]-CO_N(芳基)2、N[(CV C6)-烷基]-CO-N(雜環基)2、N(芳基)-CCKCrC6)-烷基、 5 N(雜環基）-CCKCVC6)-烷基、N(芳基 KOCKCrQ)-烷基、N(雜環基)_CO〇-(CrC6)-烷基、N(芳基)-CO_芳基、 N(雜環基)-CO-芳基、N(芳基)-COO_芳基、N(雜環基> COO-芳基、N(芳基烷基、N(雜環基）-CO-NH-(CrC6)-烷基、N(芳基）-CO_NH_ 芳基、N(雜環 10 基）-CO-NH-芳基、N(芳基）-CO-N((CrC6)-烷基）2、N(雜環基 yCO-NGCrCO-烷基）2、N(芳基）-CO-N((CrC6)-烷基）-芳基、N(雜環基)-CO-NGCrCd-烷基）-芳基、N(芳基）-CO-N(芳基)2、N(雜環基)-CO-N(芳基)2、芳基、〇-(CHA-芳基、CKCH2)n-雜環基，其中η可為0-6,其中芳 15 基或雜環基基團可以F、C卜Br、OH、CF3、Ν02、CN、 OCF3、0-(CrC6)-烷基、（CrCJ-烷基、ΝΗ2、ΝΗ(〇ν(：6)-烷基、Ν(((^·(：6)-烷基)2、SF5、S02-CH3、COOH、COO-(CVC6)-烷基、conh2取代高至三次。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製烯基團意為直鏈或有分支的烴鏈，具有兩或多個碳及 20 一或多個雙鍵，例如：乙烯基、烯丙基、戊烯基。該烯基團可以適當的基團取代一或多次，例如：以F、Cl、Br、I、 CF3、N02、N3、CN、COOH、COO(CrC6)烷基、 CONH2、CONH((VC6)烷基、CON[(CrC6)烷基]2、環烷基、（CrC1())-烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)_炔基、芳基、 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（210X 297公釐） 200524936 A7 B7 五、發明說明（13) 雜環基、0-(CrC6)烷基、〇-CO(CrC6)烷基、0-CCKCV c6)芳基、o-co-(cvc6)-雜環基； p〇3H2、p(o)(o 烷基)2、（CVQ)-烷伸基·Ρ(〇)(〇烷基)2、 ο-ρ(ο)(οη)2、〇Ρ(0)(0 烷基）2、so3h、so2-nh2、 5 烷基、S02N[(CrC6)烷基]2、s-(crc6)烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜環基、SCKCrQ)烷基、 SO-(CH2)n-芳基、SCMCHA·^環基、so2-(crc6)烷基、 SO-(CH2)n-芳基、S02-(CH2)n-雜環基、S02-NH(CH2)n-芳基、SCVNH(CH2)n-雜環基、S02-N((CrC6)烷基XCHJr 10 芳基、S02-N((CrC6)烷基)(CH2)n-雜環基、S02-N((CH2)n-芳基)2、S02-N((CH2)n-(雜環基))2，其中η可為〇_6，並且芳基或雜環基基團可以F、C卜Bi*、OH、CF3、Ν〇2、 CN、OCF3、CKCVQ)-烷基、（CrC6)-烷基、ΝΗ2 取代高至兩次；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(CrC6)_烷基、N((cv 15 C6)-烷基）2、NH(CrC7)-醯基、NH-CCKCVG)-烷基、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NH-COCKCVQ)-烷基、NH-CO_芳基、NH-CO-雜環基、 NH-COO-芳基、NH-COO-雜環基、NH-CONH-(CrC6)-烷基、NH_CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環基、NKCVC6)-烷基]-CCKCrC6)-烷基、N[(CrC6)-烷基]-COO-(CrC6)_ 20 烷基、N[(CrC6)-烷基;I_CO-芳基、N[(CrC6)-烷基]-CO 雜環基、N[(CrC6)·烷基]-COO_芳基、N[(C「C6)-烷基]-COO-雜環基、N[(CrC6)-烷基]烷基）、 N[(CrC6)-烷基]-CO-NH-芳基、N[(CrC6>烷基：Κ〇-ΝΗ-雜環基、N[(CrC6)-烷基]-CO-N(CrC6)-烷基）2、N[(Cr -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200524936 A7 B7 五、發明說明（Η) Q)-烷基]_CO-N((CrC6)-烷基）-芳基、N[(CrC6：l·烷基]_ CO-N((CrC6)-烷基）-雜環基、N[(CrC6)_烷基]-CO-N(芳基)2、N[(CVC6)-烧基]-CO-N(雜環基)2、n(芳基 Q)_娱;基、N(雜環基)-CO-(CrC6)_烧基、N(芳基)-COO-5 (Ci-C6)-烷基、N(雜環基)烷基、N(芳基)- CO-芳基、N(雜環基)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、 N(雜環基)-COO_芳基、N(芳基KO-nhjcvq)-烷基、 N(雜環基）-CO-NH-(CrC6)·烷基、N(芳基）-CO-NH-芳基、N(雜環基)—CO-NH-芳基、N(芳基hCO-NiXCVQ)-烷 10 基）2 ' N(雜環基）-CO-NKCVQ)·烷基）2、N(芳基）_ca> N((CrC6)-烷基)-芳基、N(雜環基tcoNKGVQ)·烷基]· 芳基、N(芳基)-C0-N(芳基)2、N(雜環基)-CO-N(芳基)2、芳基、0_(CH2)n-芳基、0-((：Η2)η-雜環基，其中n可為〇_ 6 ’其中芳基或雜環基基團可以F、Cl、Br、I、ΟΗ、 15 CF3、NO〗、CN、〇CF3、0-(CrC6)-烷基、（CVC6)-烷基、NH2、NHA-Q)-烷基、N((crc6)-烷基)2、SF5、 S02-CH3、COOH、COO-(Ci-C6)-烧基、c〇NH2 取代高至 3次。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製快基團意為直鍵或有分支的煙鍵，具有兩或多個碳及 2〇一或多個參鍵，例如：乙炔基、丙炔基、己炔基。該炔基團可以適當的基團取代一或多次，例如:以F、 α、Br、I、CF3、N〇2、N3、CN、C00H、C00(Ci-C6) 烷基、C0NH2、C0NH(CrC6)烷基、C0N[(CrC6)烷基]2、環烷基、（C2-C6)-烯基、（crc1G)-烷基、chcvca -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210X297公釐） 200524936 A7 B7 五、發明說明（15) 烷基、o-co-(crc6)烷基、o-co-(crc6)芳基、o-co-(crc6：l·雜環基；P〇3H2、p(0)(0 烷基)2、（crc6)-烷伸基-P(0)(0 烷基）2、0-Ρ(0)(0Η)2、〇P(〇X〇烷基）2、 S03H、S02-NH2、S02NH(CrC6)-烷基、S02N[(CVC6)烷 5 基]2、S-(C!-C6)烷基、8-(αΐ2)η-芳基、S-(CH2)n-雜環基、 SO-(CrC6)烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-雜環基、 SOHCVC6)烷基、SO-(CH2)n-芳基、S〇2-(CH2)n·雜環基、 S02-NH(CH2)n-芳基、S02-NH(CH2)n-雜環基、SCVNCCCV C6)烷基）(CH2)n•芳基、SCVNaCrCd 烷基）(αΗ2)η-雜環 10 基、S〇2-N((CH2)n-芳基)2、S02-N((CH2)n-(雜環基))2，其中η可為0-6，並且芳基團或雜環基團可以F、ChBr、 OH、CF3、SF5、N02、CN、OCF3、0-(CrC6)-烷基、 (Ci-C6)-烧基、NH2取代高至兩次； C(NH)(NH2)、NH2、ΝΗ-((^_(：6)_ 烧基、N((crc6)-烧 15 基)2、NHCCVC7)-醢基、NH-CO-CCrCd-烷基、NH_COO-(CrC6)_烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環基、NH-COO-芳基、NH-COO-雜環基、NH-CO-NH-(CrC6)-烷基、NH-CO-NH_芳基、NH-CO-NH-雜環基、N[(CrC6)-烷基]-CO-(C「c6)-烷基、NlXCrCd-烷基]-COO-(C「C6)-烷基、 20 N[(CrC6)-烷基]-CO-芳基、N[(CrC6)-烷基]-CO-雜環基、 N[(CrC6)-烷基]_COO-芳基、N[(CrC6)-烷基]-COO-雜環基、N[(CrC6)-烷基]-CO-NH_(CrC6)_烷基）、NKCrQ)-烷基]-CO-NH-芳基、N[(CrC6)-烷基]-CO-NH-雜環基、 NKCrQ)-烷基]-CO_N(CrC6)-烷基）2、N[(C「C6)-烷基]- -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）訂線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 200524936 五、發明說明（i6) CO-NaCrC^)·烷基）-芳基 ' N[(CrC6)_ 烷基]-CO-NaCr C6)-烷基)雜環基、N[(CrC6)-烷基]-CO-N(芳基)2、N[(Cr C6)-烷基]-CO-N(雜環基)2、N(芳基)_CCKCrC6)-烷基、 N(雜環基）-CO-(C!-C6)-烧基、N(务基）-COO-(Ci_C6)-烧 5 基、N(雜環基)-COCKCrC6)-烷基、N(芳基)-C〇-芳基、 N(雜環基)-CO_芳基、N(芳基)-COO_芳基、N(雜環基)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(CrC6)-烷基、N(雜環基)· CO-NH-(CrC6)-烷基、N(芳基 ΚΌ·ΝΗ·芳基、N(雜環基)-CO-NH·芳基、Ν(芳基)-CO-N((CrC6)-烷基)2、Ν(雜 10 環基 VCO-NGCkQ)-烷基)2、N(芳基）-CO-N[(CrC6)-烷基l·芳基、N(雜環基)-CO-N[(CrC6)-烷基]•芳基、N(芳基)-CO-N(芳基)2、N(雜環基)_CO-N(芳基)2、芳基、〇_ (CH2)n-芳基、〇-(CH2)n-雜環基，其中η可為0-6,其中芳基或雜環基基團可以F、Cl、Br、I、OH、CF3、Ν02、 15 CN、OCF3、0_(Ci_C6)_ 烧基、（Ci-C6)-烧基、ΝΗ2、 NH(CrC6)-烷基、ΝΜΑ)-烷基)2、SF5、S02-CH3、 COOH、COO^CfCe)-烷基、（：0贝112取代高至3次。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製方基團意為苯基、萘基、聯笨基、四氣茶基、α-或β· 四氫酮基(tetralon-)、節滿基-、茚滿-μ酮-基-基團。 20 該芳基團可以適當的基團取代一或多次，例如:以F、

Cl、Br、I、CF3、N〇2、SF5、S〇2-CH3、COOH、 COO(CrC6)烷基、CONH2、c〇NH(CrC6)烷基、 CONJXCrCe)燒基]2、環烧基、（CVCi〇)-烧基、（C2-C6)-烯基、（C2-C<5)-炔基、〇-(C!-C6)-燒基、〇-CO-(Ci-C6)燒 -18- 士祕担口田tb撕撕公換淮/rTvTC'A/l姐故V ΉΤ7 /乂赛、 200524936 A7 B7 五、發明說明（17) 基、0-C0_(CrC6)芳基、0-C0-(CrC6)-雜環基； Ρ03Η2、P(0)(0 烷基)2、（CVC6)-烷伸基-P(〇)(〇烷基)2、 α·ρ(ο)(〇Η)2、〇-p(〇)(〇烷基）2、so3h、so2-nh2、 S02NH(CrC6)-烷基、S02N[(CrC6)烷基]2、S-(CrC6)烷 5 基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜環基、SO(CVC6)烷基、 SO_(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-雜環基、S02-(CVC6)烷基、 S〇-(CH2)n-芳基、S〇2-(CH2)nr雜環基、S〇2-NH(CH2)n-芳基、S02-NH(CH2)n-雜環基、SCVNO^-CO烷基）(CH2)n-方基、S〇2_N((Ci_C6)烧基)(CH2)n-雜環基、S〇2-N((CH2)n_ ίο 芳基)2、S02-N((CH2V(雜環基))2，其中η可為0-6，並且芳基團或雜環基團可以F、C卜Br、OH、CF3、Ν02、 SF5、CN、OCF3、O-CCi-Q)-烷基、（CVC6)·烷基、νη2 取代南至兩次，經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 C(NH)(NH2)、NH2、NH-(CrC6)-烷基、N((crc6)-烷 15 基)2、NH(CrC7)-醯基、NH-CCKCVC^)-烷基、NH-COO-(CrQ)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環基、NH_COO-芳基、NH-COO-雜環基、NH-CO-NIHCrC^)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環基、NKCVQ)-烷基]-CO-(CrC6)-烷基、NKCVQ)-烷基]-COO-(CrC6)-烷基' 20 N[(CrC6)-烷基]-CO_芳基、N[(CrC6)-烷基]-<：0_雜環基、 NKCVC6)-烷基]-COO_芳基、N[(CrC6)-烷基]-COO-雜環基、N[(CrC6)-烷基]-CO_NH-(CrC6)-烷基）、NKCVCO-烷基]-CO-NH-芳基、N[(CrC6)-烷基]-CONH-雜環基、 N[(CrC6)-烷基]_CO-N((CrC6)-烷基)2、N[(CrC6)-烷基]- -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200524936 A7 B7 五、發明說明（18) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CO-NaCVC6)·烷基芳基、Ν[((ν<：6)-烷基]-CO-N((CV c0)-烷基)-雜環基、N[(CrC6)-烷基]_C0_N(芳基)2、N[(Ci_ Q)-烧基]-CO-N(雜環基)2、N(芳基)_c〇_(crC6)-烧基、 N(雜環基烧基、N(芳基）-C00-(CrC6)-烷基、N(雜環基)-COC^CVQ)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、 N(雜環基)-CO-芳基、N(芳基)_C〇〇_芳基、N(雜環基）_ COO-芳基、N(芳基yco-NH-CCVQ)-烷基、N(雜環基）一 CO-NH-(CrC6)-烷基、N(芳基）-C0-NH-芳基、N(雜環基)-CO-NH-芳基、N(芳基)_CO-N((C广c6)_烷基)2、N(雜環基）_CO-N(((VC6)-烷基)2、N(芳基）-CO-N((CrC6)-烷基)-芳基、N(雜環基)_c〇-N((CrC6)-烷基)-芳基、N(芳基)_CO_N(芳基)2、N(雜環基)-CO-N(芳基)2、芳基、〇-(CHA-芳基、〇_(CH2)n-雜環基，其中n可為〇_6,其中芳基或雜環基基團可以F、Cl、Br、I、OH、CF3、Ν02、 15 CN、OCF3、〇_((^-(：6)-烷基、（CrC6)-烷基、ΝΗ2、 NI^CVQ)-烷基、n((C「C6)-烷基）2、SF5、S02-CH3、 COOH、C00-(CrC6)-烷基、CONH2 取代高至 3 次。環烷基團意為一個包含一或多個環的環系統，並且其為不飽和或部份飽和的（有一或兩個雙鍵），並且其只由碳原子所組成，例如:環丙基、環戊基、環戊烯基、環己基或金剛烧基。該環烧基團可以適當的基團取代一或多次，例如：以 F、Q、Br、I、CF3、N02、N3、CN、COOH、COOCCV C6)烷基、CONH2、CONH(CrC6)烷基、CON[(CrC6)烷 -20- 10 20 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） f ά 訂線 A7 B7 200524936 五、發明說明（19) 基]2、環烧基、（C1-C1G)烧基、（C2-C6)-稀基、（C2-C6)-块基、0-(Ci-C6)烧基、〇_CO_(Ci_C6)烧基、0_C0-(Ci_C6) 芳基、o-co-(crc6)-雜環基； Ρ03Η2、P(0)(〇烷基)2、（CrC6)-烷伸基-P(〇X〇烷基)2、 5 0-P(0)(0H)2、〇P(0)(0 烷基）2、so3h、so2，nh2、 802ΝΗ((^·<：6)-烷基、SC^NKCVQ)烷基]2、S-(CrC6)烷基、S-(CH2)n•芳基、S-(CH2)n-雜環基、SO-(CrC6)烷基、 SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n•雜環基、SOHCrCJ烷基、 SO-(CH2)n-芳基、S02-(CH2)n-雜環基、S02-NH(CH2)n-芳 10 基、S02-NH(CH2)n-雜環基、S〇2-N((CrC6)烷基）((：Η2)η-芳基、S02-N((CrC6)烷基）(CH2)n-雜環基、S02_N((CH2)n_ 芳基)2、S02-N((CH2V(雜環基))2，其中η可為0-6，並且芳基或雜環基基團可以F、a、Br、OH、CF3、SF5、 no2、CN、OCF3、0-(CrC6)-烷基、（CrC6)-烷基、NH2 15 取代高至兩次；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C(NH)(NH2)、NH2、NH-(CrC6)-烷基、N((CrC6)-烷基)2、NHCCVC?)·醯基、NH-CO-(CrC6)-烷基、NH-COO-(CrC6)-烷基、NH-CO_芳基、NH-CO-雜環基、NH-COO-芳基、NH-COO-雜環基、NH-CO-NH-(CrC6)-烷基、NH-20 CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環基、N[(CrC6)-烷基]_CO-(Crc6)-烷基、N[(CrC6)_ 烷基]_COO-(CrC6)-烷基、 N[(CrC6)_烷基]-CO-芳基、N[(CrC6)-烷基]-CO-雜環基、 N[(CrC6)-烷基]-COO-芳基、N[(CrC6)-烷基]_COO-雜環基、N[(CrC6)-烷基hCO-NIHCrC^)-烷基）、N[(CVC6)- -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200524936 A7 B7 五、發明說明（20 ) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 烷基]-CO-NH-芳基、N[(CrC6>·烷基]<0·ΝΗ-雜環基、 N[(CrC6)-烷基]-CO-N((CrC6)-烷基)2、N[(CrC6)-烷基]-CO-NGCVQ)-烷基）-芳基、N[(CVC6)-烷基]-CO-N((CV C6)·烷基)-雜環基、N[(CrC6)-烷基>CO-N(芳基)2、NIXCV C6)-烷基]-CO-N(雜環基)2、N(芳基)-CO_(CrC6)_烷基、 N(雜環基)-CCKCVC6)-烷基、N(芳基）-CO〇-(CrC6)_烷基、N(雜環基)-COCKCVC6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、 N(雜環基)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(雜環基）-COO-芳基、N(芳基)-CONH-(Ci-C0：l·烷基、N(雜環基)_ CO-NH_(CVC6)-烷基、N(芳基）-CO-NH-芳基、N(雜環基）-CO-NH-芳基、N(芳基）_CO_N((CVC6)-烧基)2、n(雜環基）-CO-N((CrC6)-烷基）2、N(芳基）-C〇-N[(CrC6)-烷基]-芳基、N(雜環基)-CO-N[(CrC6)-烷基]_芳基、N(芳基ΚΌ-Ν(芳基h、N(雜環基)-CO-N(芳基)2、芳基、〇-(CH2)n_芳基、CKCH2)n-雜環基，其中n可為〇·6,其中芳基或雜環基基團可以F、C卜Br、I、OH、CF3、Ν02、 CN、〇Cf3、0-(Cl_C6)_烷基、（CrC6)_烷基、丽2、NH(CVC6)-烷基、Ν((〇ν(：6)-烷基）2、SF5、S〇2_CH3、 COOH、COO_(CrC6)_烷基、CONH2 取代高至 3 次。雜環或雜環基團意為環或環系統，除了碳之外，其也包含雜原子，例如:氮、氧或硫。其中雜環或雜環基團融合到苯核的環系統也包括在此定義中。 ° 適當的雜環或”雜環基團，，為吖啶基、笨并味唾基、苯并吡喃基、苯并噻唾基、苯并噻吩基、笨并噁唑^、苯 -22- 尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） i 訂線

200524936 A7 B7 并噻唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、苯并異嗜《坐基、吟嗤基、4aH-叶•坐基、吟啡基、啥峻咐基、嗤喷基、4H_啥咐唤基、啥°惡咐基、奎寧環基、色滿基、色埽基、肉啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5,2-二噻嗪基、二氫 5 呋喃基[2,3-1)]_四氫呋喃、呋喃基、一氧二氮二烯仅園 (furazanyl)、咪唑咬基、咪峻啡基、咪嗤基、1H-吲唾基、弓1哚咁基、吲哚嗓基、吲哚基、3H·弓1哚基、異笨并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲π朵基、異喹咁基（苯并咪唑基）、異噻唑基、異噁唑基、嗎 10 咁基、萘啶基、八氫異喹咁基、1，2,3-噁二唑基、1，2,4-噁二唑基、1，2,5-噁二唑基、1，3,4-噁二唑基、噁唑咬基、鳴嗤基、鳴峻咬基、痛咬基、菲唆基、菲羅琳基、四基吩嗪基、吩嗟唤基、phenoxathiinyl、吩嗔唤基、吹井基、喻嗪基、嗓唉基、嗓咬基、嗓呤基(purynyl)、吼 15 味基、β比唤基、pyroazolidinyl、吼。坐咐基、吼嗤基、缝唤基、pyridoozazoles、吼变并咪嗤基、吡咬并嗔。坐基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯咁基、2H-吡咯基、吡咯基、四氩呋喃基、四氫異喹咁基、四氫喹啉基、6H-1，2,5-嘍噠嗪基、噻唑基、1，2,3·噻二唑基、1，2,4-噻二唑 20 基、1，2,5-噻二唑基、1，3,4-噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基、吖啶基、azetininyl、吖己環基(azepanyl)、 azocany 1及嘲基。吡啶基代表2-、3-及4·吡啶基。噻吩基代表2-及3-噻吩基。吱喃基代表2-及3-呋喃基。 -23·

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製士祕2&J?洚痛田*撕晡念换淮WXTC、A]招故v 0CV7八赛、 200524936 Μ Β7 五、發明說明（22 ) 也包括這些化合物的相對應N-氧化物，也就是說例如：1-氧基-2-、3-或4-吼咬基。也包括這些雜環的衍生物，其為苯并-融合一或多次。 5 該雜環或雜環基團可以適當的基團取代一或多次，例如：以 F、Cl、Br、I、CF3、N02、N3、CN、COOH、 COO(Ci-C6)烷基、CONH2、CONH(CVC6)烷基、 CON[(CrC6)烷基]2、環烷基、（crC10)烷基、（C2-C6)_烯基、（C2-C6)-块基、〇-(Ci_C6)烧基、〇-CO_(Ci_C6)烧基、 10 O-CCKCrC^)芳基、O-CO-CCVCd-雜環基； P03H2、P(〇X〇烷基)2、烷伸基-P(0)(0 烷基)2、 o-p(o)(oh)2、〇p(〇)(〇烷基）2、so3h、S02-NH2、 SC^NHCCVQ)-烷基、S02N[(CrC6)烷基]2、S-(C「C6)烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜環基、SCKC「C6)烷基、 15 S0_(CH2)n-芳基、SO_(CH2)n-雜環基、S02_(c「c6)烷基、 SO-(CH2)n-芳基、S02-(CH2)n-雜環基、S02-NH(CH2)n-芳基、S02-NH(CH2)n-雜環基、S02-N((CrC6)烷基）(<：Η2)η-芳基、S02-N((CrC6)烷基)(CH2)n，環基、sCVNGCHbV 方基)2、S〇2-N((CH2)n-(雜環基))2 ’其中η可為0-6，並且 20 芳基或雜環基基團可以F、Cn、Br、OH、CF3、SF5、 N02、CN、0CF3、CKCVQ)-烷基、（crC6)-烷基、nh2 取代高至兩次； C(NH)(NH2)、NH2、NH-(CrC6)-烷基、N((CrC6)-烷基)2、NH(CrC7)-醯基、NH_CGKCrC6)_烷基、NH-COO- -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）裝計經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200524936 A7 B7 五、發明說明（23 ) (CrC6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環基、NH-COO-芳基、NH-COO-雜環基、NH-CO-NH-(CrC6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環基、N[(CrC6)-烷基]-CO-(Ci-C6)-烧基、N[(Ci_C6)_ 烧基]-COO-(Ci_C6)-烧基、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 NKCVQ)-烷基]-CO-芳基、N[(CrC6)-烷基]<0-雜環基、 NKCVQ)-烷基]-COO-芳基、N[(CrC6)-烷基]-COO-雜環基、Ν[(〇(：6)-烷基]_CO_NH-(CrC6)-烷基）、N[(CkC6)-烷基]-CO-NH-芳基、NIXCVC6)-烷基]-CO-NH-雜環基、 NKCVQ)-烷基hCO-NacVCd-烷基)2、N[(CrC6)-烷基]-10 CO-NaQ-Q)-烷基）-芳基、N[(CrC6)_ 烷基]-CO-NGCV C6)-烷基)-雜環基、N[(CrC6)-烷基]-CO-N(芳基)2、N[(CV C6)-烷基]-CO-N(雜環基)2、N(芳基)-CO-(CrC6)-烷基、 N(雜環基）·CCKCVQ)·烷基、N(芳基）-COO-(CrC6)-烷基、N(雜環基)-COCKCVQV烷基、N(芳基)-CO_芳基、 15 N(雜環基)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(雜環基）-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(CrC6)-烷基、N(雜環基)-CO-NPHCVCd-烷基、N(芳基）-CO-NH-芳基、N(雜環基）-CO-NH-芳基、N(芳基Κ：0-Ν(((ν〇：6)-烷基)2、N(雜環基）-CO-N((CrC6)-烷基)2、Ν(芳基）-CO-N((CrC6)-烷 2〇基)_芳基、N(雜環基)-CO-N[(CrC6)-烷基]-芳基、N(芳基)-CO-N(芳基)2、N(雜環基)-CO-N(芳基)2、芳基、〇-(CHA-芳基、〇-(CH2)n-雜環基，其中η可為〇-6,其中芳基或雜環基基團可以F、Cl、Br、I、OH、CF3、Ν02、 CN、OCF3、SF5、〇-(CrC6)-烷基、（CrC6)·烷基、 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200524936 A7 B7 五、發明說明（24) NH2、NH(CrC6)-烷基、N((crc6)_烷基）2、3?5、802-CH3、COOH、COO-(CrC6)-烷基、CONH2 取代高至 3 次。式1化合物可以自身已知的方法製備。因此，第 5 三-丁 S旨3可從商業可得之S-pyroglutamic酸2、藉著保護（例如：以醋酸第三丁酯及酸）而獲得。化合物4是從 Boc 保護（也見 J· 5W·, TVans 7 1996, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 507-514)獲得。與適當還原劑（例如··三乙基硼氫化鋰）的反應，產生胺醛5。在鹼性條件（例如：NaH)下、與 10 膦基醋酸三乙酯的烯烴化，造成吡咯啶6(7Wra/^办⑽ 2000, 4289-4298)。然後此基礎材料（building block)可以還原（例如··以侧氫化鐘）及氧化（例如：Swern氧化，汄〇发· CTzem· 1976，47，957)轉化成醛 7(R=H)。此另一獲得酮7(R*H)的是藉著反應產生Weinreb醯胺（例如： 15 在三甲基鋁的存在，與N，0-二甲基羥基胺氫氯酸鹽），並且適當有機金屬試劑（Met=Li，MgX，其中 X=C1、Br、I)的後續加成。然後後續的Sttrecker合成 (例如：與苄基胺及三甲基矽基氰化物）產生腈8。腈基團被轉化成醯胺（例如：在二甲苯亞砜、水及過氧化氫的 20 混合物中，與碳酸鉀），產生化合物9。然後水解（例如：以在乙醇中的氫氧化鈉）產生二羧酸10。氫化（例如：在活性碳上的鈀存在下，以氫氣）產生胺基二羧酸 11。然後這些以在氮上的適當保護性基團（例如：Pg二苄基氧基羰基(Z)與N-苄基氧基羰基氧基）丁二亞醯胺， -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 200524936 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（25) 在碳酸鉀的存在下）提供，造成衍生物12。羧基團被酯化，產生化合物13(例如：以三甲基矽基二偶氮甲烷），並且然後Boc基團以適當酸（例如：三氟醋酸）的反應被切斷，產生化合物14。在鹼性條件（例如：在甲 5 醇中的二異丙基乙基胺）下環化，然後產生雙環15。然後在15的保護性基團Pg被切斷（例如：對Pg=Z，在活性碳上的Ιε存在下，以氫氣氫化），並且胺基團是經 Boc保護的（例如：以Boc酸野），造成化合物16。其與氨反應造成醯胺17及18，其可以色層分析互相分 10 離。17與活化劑（例如：氰尿醯氣）的反應接著產生腈 19，從當中以移除Boc基團（例如：以三氟醋酸）產生胺類20。藉著習用製程之胺基團的還原胺化造成化合物 21 〇

-27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200524936 A7

2〇 21 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 需要達到所要生物效果之式I化合物的份量，取決於許多因素，例如：所選之特定化合物、意欲的用途、投藥的模式及病患臨床的狀況。日劑量通常的範圍是每天從〇·3毫克至1〇〇毫克（一般是從3毫克至 50毫克）及每公斤體重，例如：3-1〇毫克/公斤/天。靜 15脈劑量可為例如··從0.3毫克至1·0毫克/公斤的範圍，其可適當地以每分鐘每公斤10毫微克至100毫微克注射地投藥。用於這些目的的適當注射溶液可包含例如：每毫升從10毫微克至10毫克，一般是從i毫微克至1〇毫克。單一劑量可包含例如：從丨毫克至丨〇克的 20活性原料。因此，用於注射的安瓿可包含例如：從丨毫克至100毫克，並且可口服投藥之單一劑量調配物是例如：膠囊或藥片可包含例如··從10至1〇〇〇毫克，一般是從10至600毫克。用於治療上述失調，式I化合物可以化合物本身使用，但其較佳為與可接受載劑一 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200524936 A7

200524936 的藥理方法製備，其包括其中活性原料及載劑（遺可由一或多個額外原料組成）接觸的步驟。該組成物通常以均勻及均質混合活性原料及液體、及/或細分的固體載 Μ而產生，之後右需要，產物被成形。因此，例如：藥 5片可以將化合物之粉末或微粒壓製或成模而產生，在適當處有一或多個額外的原料。經壓製的藥片可以壓片例如：粉末或微粒之自由流動形式的化合物而產生，在適當處與黏合劑、滑動劑（glidant)、惰性稀釋劑及/或一或多個表面活性/分散劑在適當的機械中混 10合。成模的藥片可以將化合物鑄模而產生，該化合物為粉末形式，並且在適當的機械中以惰性液態稀釋劑濕潤。適於經口（舌下）投藥的藥理組成物，包含可吸食之藥片，其包含式I化合物及香味劑，一般是蔗糖及 15阿拉伯膠或山羊刺樹膠；及錠片，其包含在如··明膠及甘油、或蔗糖及阿拉伯膠之惰性基質中的化合物。適於非腸胃投藥的藥理組成物，較佳地包含式j 化合物之經消毒的水性製劑，其較佳地與意欲接受者的企液為等滲透壓的。這些製劑較佳地為靜脈投藥， 2〇雖然投藥也可以皮下、肌肉内、或皮内注射進行。這些製劑較佳地可以混合該化合物與水而產生，並且使所得之溶液為經消毒的，並且與血液為等滲透壓的。本發明之可注射組成物通常包含從0.1重量％至5%的活性化合物。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） ft % 言經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 200524936 五、發明說明（29 ) 適於直腸投藥的藥理組成物，較佳為單一劑量栓劑的形式。這些可以混合式I化合物及一或多個習用固體載劑而產生，該載劑例如：可可奶油，並且成形該所得的混合物。 5 適於局部使用在皮膚上的藥理組成物，較佳為軟膏、乳霜、乳液、糊、喷劑、氣霧劑或油的形式。可用的載劑為石蠟、羊毛脂、聚乙二醇類、醇類及兩或多個這些物質的組合。活性原料通常存在的濃度是從 0·1重篁％至15%的組成物，例如〔從至2%。 1〇經皮投藥也可能。適於經皮使用的藥理組成物可為單一膏藥的形式，其適於長期緊密接觸病患的表皮。此類膏藥適當地包含在水溶液中的活性原料，其在適當處被緩衝、溶解及/或分散在黏合劑、或分散在聚合物中。適當的活性原料濃度是約1%至35%，較 15佳約3%至15%。特別可能的是活性原料以例如：PhannaCemiCal research，2(6):318(1986)所述的電傳遞或電離子導藥療法釋出。經式⑴化合物也可與其中活性原料組合而被投藥。 ^ I 適於組合產物的額外活性原料為： | 20在Rote Liste 2003,12章中所提及的所有抗糖尿病 I 齊！。其可與本發明之< η匕合物組合，特別是對於協 | 同改進的效果。活性原料組合的投要可以分別投藥活 % 性原料、或組合產物的形式給病患而進行，其中許多 | ㊉性原料存在於-個藥理製劑中。下列的大部份；性 |_ -31· ΐ氏張尺度適財國國家標準(C:S)A4規袼（2ω χ297公复-----

FI I I 裝·！訂· 線· 200524936 A7 B7 五、發明說明（30) 原料被揭示於USAN及國際藥物名稱之USP字典 (USP Dictionary of USAN and International Drug Names)、美國藥典(US Pharmacopeia)，Rockville 2001 中。 5 包括胰島素及胰島素衍生物的抗糖尿病劑，例如：Lantus®(見 www.lantus.com)或 HMR 1964 ;快速作用胰島素（見美國專利US 6,221，633)、GLP-1衍生物，例如：揭示於 WO 97/26265、WO 99/03861、WO 01/04156、WO 00/34331、WO 00/34332、WO 10 91/11457及美國專利US 6,380,357中；及口服有效的血糖過低活性原料。口服有效的血糖過低活性原料較佳地包括：磺醯基尿素類、雙胍類、美格替耐（meglitinide)、噁二嗤炫二酮類、嗟吐炫二酮類、葡萄糖酶抑制劑、高血糖因 15 子拮抗劑、GLP-1促動劑、鉀隧道開啟劑，例如：在 Novo Nordisk A/S 之 W0 97/26265 及 WO 99/03861 中所揭示的那些、胰島素敏感劑、牽涉到動物殿粉新生及/或糖原分解刺激之肝臟酵素的抑制劑、葡萄糖吸收調節劑、改變脂質代謝的化合物，如：抗高血脂之活性 20原料及抗脂質活性原料，減少食物攝取之化合物、 PPAR及PXR促動劑及作用在β細胞之依賴ATP鉀隧道上的活性原料。在本發明的一個具體實施例中，式1化合物與 HMGCoA還原酶抑制劑組合投藥，該抑制劑如··辛找 -32- 參 4 訂線騰 I 篇 I # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製士祕Zg·*?痒油田士朗朗古換淮ίΤΊνΤς^Δ/Ι招故广V 1CV7八雜、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200524936 A7 B7 五、發明說明（Μ) 他汀（simvastatin)、氟伐他汀（fluvastatin)、普伐他汀 (pravastatin)、洛伐他汀（lovastatin)、阿伐他汀 (atorvastatin)、西立伐他汀（cerivastatin)、羅素他汀 (rosuvastatin) 〇 5 在本發明的一個具體實施例中，式I化合物與膽固醇吸收抑制劑組合投藥，該抑制劑是例如：伊希提米 (exetimibe)、提奎赛德（tiqueside)、帕瑪奎赛德 (pamaqueside)，或敘述於 W0 02/50027 或 W0 04/007455中的化合物。 10 在本發明的一個具體實施例中，式I化合物與 PPAR γ促動劑組合投藥，該促動劑是例如：羅格列酮 (rosiglitazone)、吡咯列酮（pioglitazone)、JTT-501、 GI 262570。在本發明的一個具體實施例中，式I化合物與 15 PPAR α促動劑組合投藥，該促動劑是例如：GW 9578、GW 7647。在本發明的一個具體實施例中，式I化合物與混合之PPAR α/γ促動劑組合投藥，該促動劑是例如：GW 1536、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847、或敘述於 20 PCT/US 1 1833、PCT/US 11490、DE 10142734.4 中在本發明的一個具體實施例中，式I化合物與纖維酸酯（fibrate)組合投藥，該纖維酸酯是例如：芬非貝特（fenfibrate)、氯苯丁酯（clofibrate)、苯扎貝特 •33-

士祕2^1?奋成田tb戚朗金換准/ΓΊνΚίΛΑ/Ι招故〆01A v 107八赛、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200524936 A7 B7 五、發明說明（32 ) (bezafibrate) 〇在本發明的一個具體實施例中，式I化合物與 MTP抑制劑組合投藥，該抑制劑是例如：伊匹他匹德 (implitapide)、BMS-201038、R-103757。 5 在本發明的一個具體實施例中，式I化合物與膽酸吸收抑制劑組合投藥（見例如：美國專利US 6,245,744或美國專利US 6,221，897)，該抑制劑是例如：HMR 1741。在本發明的一個具體實施例中，式I化合物與 10 CEPT抑制劑組合投藥，該抑制劑是例如：JTT-705。在本發明的一個具體實施例中，式I化合物與聚合膽酸吸附劑組合投藥，該吸附劑是例如：消膽胺 (cholestyramine)、考來維命（colesevelam) 〇在本發明的一個具體實施例中，式I化合物與 I5 LDL受體引發劑組合投藥（見美國專利118 6,342,512)，該引發劑是例如：HMR1171、HMR1586。在本發明的一個具體實施例中，式I化合物與 AC AT抑制劑組合投藥，該抑制劑是例如：阿伐斯密 (avasimibe) 〇 20 在本發明的一個具體實施例中，式I化合物與抗氧化劑組合投藥，該抑制劑是例如：OPC-14117。在本發明的一個具體實施例中，式I化合物與脂蛋白解脂酶抑制劑組合投藥，該抑制劑是例如：NO-1886 〇 -34-

經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 200524936 A7 B7 五、發明說明（33) 在本發明的一個具體實施例中，式I化合物與 ATP_檸檬酸酯分解酶抑制劑組合投藥，該抑制劑是例如：SB-204990。在本發明的一個具體實施例中，式I化合物與鯊 5 烯合成酶抑制劑組合投藥，該抑制劑是例如：BMS-188494 - 在本發明的一個具體實施例中，式I化合物與脂蛋白拮抗劑組合投藥，該拮抗劑是例如：CI-1027或菸驗酸。 10 在本發明的一個具體實施例中，式I化合物與解脂酶抑制劑組合投藥，該抑制劑是例如：羅氏鮮 (orlistat) 〇在本發明的一個具體實施例中，式I化合物與胰島素組合投藥。 15 在一個具體實施例中，式I化合物與磺醯基尿素類組合投藥，例如：甲苯磺丁脲（tolbutamide)、格列本腺（glibenclamide)、格列°比嗪（glipizide)或格列美腺 (glimepiride) 〇在一個具體實施例中，式I化合物與雙胍組合投 20 藥，該雙脈是例如：二甲雙脈（metformin)。在另一個具體實施例中，式I化合物與美格替耐組合投藥，該雙胍是例如：諾和隆（repaglinide)。在一個具體實施例中，式I化合物與噻唑烷二酮組合投藥，例如：曲格列酮（troglitazone)、環格列酮 •35-

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200524936 A7 B7 五、發明說明（34) (ciglitazone)、吼洛列酮（pioglitazone)、羅格列酮 (rosiglitazone)、或揭示於Reddy博士之研究基金會 (Dr‘ Reddy’s Research Foundation)的 W0 97/41097 中，特別是5_[[4-[(3,4-二羥基-3-甲基-4-氧代-2-喹峻 5 啉甲氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮。在一個具韹實施例中，式I化合物與α-葡糖酶抑制劑組合投藥，該抑制劑是例如:米格列醇（migHtol)或糖錄（acarbose)。在一個具體實施例中，式I化合物與作用在β細胞 10 之依賴ΑΤΡ鉀隧道上的活性原料組合投藥，是例如：他普它命（talbutamide)、格列本腺、格列吼11秦、格列美腺或諾和隆。在一個具體實施例中，式I化合物與多於一種的上述化合物組合投藥，例如：與磺醯基尿素及二甲雙胍 15 組合；與確醯基尿素及糖錄、雷帕里奈（repalinide)及二甲雙胍、胰島素及磺醯基尿素、胰島素及二甲雙胍、胰島素及曲格列酮、胰島素及洛伐他汀組合等。在另一個具體實施例中，式I化合物與CART調節劑（見：Asakawa，A.M.等人在荷爾蒙及代謝研究 20 (Hormone and Metabolic Research) (2001), 33(9), 554-558中的”古柯鹼_安非他命調節之轉錄影響老鼠的能量代謝、焦慮及胃虛空（Cocaine-amphetamiiie-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice)) ; NPY 拮抗劑， -36-

A7 B7 200524936 五、發明說明（35) 例如：萘-1-磺酸{4-[(4-胺基嗜嗤咐-2·基胺基）甲基]••環己基甲基}醯胺氫氣酸鹽（CGP 71683A) ; MC4促動劑 (例如：1 -胺基-1，2,3,4-四氫萘-2-羧酸[2-(3a-苄基^甲基-3-氧代-2,3,33,4,6,7-六氫吡唑并[4,3<]吡啶-5_基）· 5 1-(4-氣苯基）-2-氧代乙基l·醯胺；（WO 01/91752));阿經濟部智慧財產局員工消費合作社印製立新（orexin)拮抗剩（例如：1-(2-甲基苯并11 惡唆·6·基）-3-[1，5]-萘啶·4·尿素氫氣酸鹽（SB-334867-A));大麻鹼1 受體拮抗劑（例如：麻黃素（rimonaban)或敘述於W〇 02/28346中的化合物）；H3促動劑（3-環己基-1-(4,4·二 10 甲基-1，4,6,7-四氫咪唑[4,5-c]吡啶-5-基）丙烷-Κ酮草酸鹽（WO 00/63208) ; TNF促動劑；CRF拮抗劑（例如：[2-甲基-9-(2,4,6-三甲基苯基）-9Η-1，3,9-三偶氮芴_ 4-基]二丙基胺（WO 00/66585) ; CRF BP拮抗劑（例如：尾加壓素（urocortin));尾加壓素促動劑；β3促動刺 15 (例如：1-(4-氣基-3-甲烷磺醯基甲基笨基）-2<2-(2,3-二甲基-1H- < $ -6-基氧基）乙基胺]-乙酵氮氣酸鹽（WO 01/83451)) ; MSH(黑素細胞刺激荷爾蒙）促動劑； CCK-A促動劑(例如·· {2-[4-(4-氣基-2,5-二甲氧基苯基）-5-(2-環己基乙基）噻唑-2-基胺甲醯基]5,7-二甲基吲 20 哚-1-基}醋酸三氟醋酸鹽（WO 99/15525);血清素再吸收抑制劑（例如：右芬氟拉明（dexfenfluramine));混合 1 血清素及正腎上腺素的化合物（例如：WO 00/71549); 5HT促動劑，例如：1-(3-乙基苯并呋喃-7-基）哌嗉草酸鹽（WO 01/09111);鈴續肽（bombesin)促動劑；甘丙肽 -37· 士祕往口亦成田士彌撕含换灌招故广οίΛνΟοι八趁、 A7 B7 200524936 五、發明說明（36) (galanin)拮抗劑；生長荷爾蒙（例如··人類生長荷爾蒙）；釋出生長荷爾蒙的化合物（例如：6·苄基氧基-1-(2-二異丙基胺基乙基胺甲醯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯（WO 01/85695)、TRH促動劑（見例如：歐 5 洲專利EP 0 642 884);未偶合之蛋白質2或3調節劑：痩體素（leptin)促動劑（見例如：Lee，Daniel W·; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-arena, Marina; Grasso，Patricia·痩體素促動劑做為治療肥胖的潛力方式（Leptin agonists as a potential approach to the 10 treatment of obesity), Drugs of the Future(2001), 26(9), 873-881 ; DA促動劑（溴隱亭（bromocriptine)、多普辛 (Doprexin)、解脂酶/澱粉酵素抑制劑（例如：WO 00/40569) ; PPAR 調節劑（例如：WO 00/78312) ; RXR 調節劑或TR-β促動劑組合投藥。 15 在一個具體實施例中，另一個活性原料為痩體經濟部智慧財產局員工消費合作社印製素，見例如：”透視痩體素的治療用途（Perspectives in the therapeutic use of leptin)，Salvador，Javier; Gomez-Ambrosi， Javier; Fruhbeck， Gema， Expert Opinion on Pharamcotherapy(2001), 2(10)， 1615- 20 1622 〇在一個具體實施例中，另一個活性原料為右安非他命（dexamphatamine)或安非他命。在一個具體實施例中，另一個活性原料為血壓降低劑，例如：ACE抑制劑。 -38- 士祕P奋二尨田tb撕摒金换淮/r'XTC、A4招故广01Λ V ">07八趙、經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 200524936 ^ B7 五、發明說明（37) 在一個具體實施例中，另一個活性原料為芬氟拉明（fenfluramine)或右芬氟拉明。在一個具體實施例中，另一個活性原料為諾美婷 (sibutramine) 〇 5 在一個具體實施例中，另一個活性原料為羅氏鮮。在一個具體實施例中，另一個活性原料為馬弓丨哚 (mazindol)或芬他命。在一個具體實施例中，另一個活性原料為麻黃 10 素。在另一個具體實施例中，式I化合物與膨脹劑組合投藥，較佳為不可溶的膨脹劑（見例如：角豆樹 /Caromax®(Zunft H J等人，角豆樹紙漿製鮒用於治療高血膽固醇（Carob pulp preparation for treatment of 15 hypercholesterolemia) » ADVACES IN THERAPY(2001 九月-十月），18(5) 230-6)〇Caromax是含角豆樹的產物，來自 Nutrinova，Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH， Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Main))。與Caromax®組合可能是在一個製 20 劑中，或式I化合物及Caromax®分別投藥6在此關聯中，Caromax®可以食品產物的形式投藥，例如··在烘悔產品或穀類棒（muesli bars)中◊ 要明白：本發明之化合物與一或多個上述化合物、和一或多個其他藥理活性物質的每一個適當組合，被認為落 -39-

士祕担口你：：龜田士撕撕古換灌/rnacvA/i招故/v人乂赛、 A7 B7 200524936 五、發明說明（3〇在本發明所給予的保護内。 4,.....•丨訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0- 士试担口奋；憨田士撕瞞它换淮/ΤΊνΤςίΛΔ/Ι招故V ^07八想、 200524936 五、發明說明（39 A7 B7

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JTT-501 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 200524936 五、發明說明（4〇 ) 在下表I中詳列理論實例，當做說明本發明。其可類似示範的具體實施例地被製備。

式I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表I R1 R2 a H Me b H i-Pr e H c-己基 f Me H g i-Pr H i i-Pr Me j 1-金剛烷基 H k 1-羥基金剛烷-3-基 H 1 Ph H m 2-吡啶基 H n -(CH2)2-NH-2-吡啶基 H 0 1，1-二甲基-2-苯基 H P H q 1 H J〇\) r Me -CH2-CH(CH3)2 t -CH2-CH2-OH -CH2-CH(CH3)2 u -CH2-CH2-OCH3 ί^Ί -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200524936 A7 B7 五、發明說明（41) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 V -CH2-CH2-N(CH3)2 -CH2-CH(CH3)2 W Me X 2-噻吩基 o y -CH2-CH(CH3)2 -CH2-CH(CH3)2 aa c-戍基 CH2-CH2-CH3 ba H CH2-CH=C(CH3)2 ca H CH3 da H CH2-CH3 ja H CH2-C(CH3)3 la H C(CH3)3 ma H CH(CH3)(Ph) pa H CH2-CH2-CH(CH3)2 sa H o ta H 0 va H wa H ^O^0H xa H or ya H 1 za H ab H "O -43- 計· ，線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（210 X 297公釐） 200524936 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200524936 A7 B7 五、發明說明（43 ) wb H V) zb H 0 ac H 9 be H H 〇 /N十0 cc H 1 X^° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式I化合物被注意在脂質及碳水化合物代謝上有增益的效果，特別是在其降低血糖份量上，並且是適於治療第2型糖尿病、對胰島素有抵抗力、降血脂及 5 代謝症狀/X症狀。該化合物也適於預防及治療動脈硬化性症候。該化合物可單獨使用、或與其他血糖降低活性原料組合。該化合物作為DPP-IV抑制劑，並且也適於治療健康失調及其他精神性徵候，例如：沮喪、焦慮狀態、焦慮神經官能症、精神分裂症，及治療與 10 生物節奏、哺乳動物之體重減輕相關的失調，和治療免疫失調，並且治療藥物濫用。其也適於治療癌症' -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200524936 A7 B7 五、發明說明（44) 關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆症、睡眠失調、睡眠窒息、女性及男性的性功能失調、發炎、痤瘡、皮膚色素沉澱、固醇代謝失調、皮膚疾病、牛皮癖、黴菌病、神經退化疾病、多重硬化症及老人癡呆症。 5 該化合物的活性被分析如下：活性分析方法測量DPP-IV活性：物質：來自豬腎的 DPP_IV(Sigma，Munich) 10 H-Ala-Pro-AFC(Bachem，Weil am Rhein) 分析方法條件： DPP-IV(毫原子質量（mU)/毫升，最終濃度） H-Ala-Pro_AFC(15微莫耳濃度，最終濃度）在Tris-HCl(40毫莫耳濃度，pH 7.4)，總體積0·2 15 毫升經濟部智慧財產局員工消費合作社印製反應在室溫下進行不同的時間（一般為10分鐘），並且在反應之末以添加20微升的ZnCl2(l莫耳濃度）而停止。H-Ala-Pro-AFC轉化是藉著在405毫微米激發之後，測量在535毫微米的散射而螢光地測定。當 20 添加抑制劑時，所添加之緩衝液體積是適用於對分析混合物維持總體積200微升。對於抑制劑之IC50值是藉著隨所述15微莫耳濃度之基質濃度而變化抑制劑濃度來測定。Ki及Km值是以所述之基質濃度及抑制劑濃度的適當變化而被發 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200524936 A7 B7 五、發明說明（45) 現（Dixon，M·及 Webb，E.C.(1979) Enzymes，第三版， 47-206 頁，Academic Press)。對 Km、IC50 及 Ki 值的計算是使用商業可得之套裝軟體（leatherbarron，R.J·， (1992) GraFit ’ 3·0 版，Etuthacus Software Lrd， 5 Staines，U.K·)。測量產生下列值: 實例號碼 IC-50 註解 1) 示範具體實施例1製備如下： 1)三氟醋酸（3S，6R，7aS)-6-胺基-5-氧代-六氫-吼咯 10 嗉-3-碳腈酯 la) (S)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸第三-丁酯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 129克的L-焦穀胺酸被懸浮於2升的醋酸第三_丁醋中。對其添加30毫升、在水中之過氣酸7〇0/〇強度溶液。然後混合物在室溫下攪拌12小時。其被冷卻 15到〇°C，並且溶液的PH以小心添加2當量濃度NaOHt 溶液而被調整到7。相分離並且有機相以每次3〇〇毫升的飽和氣化納溶液洗滌兩次。然後有機相以硫酸鈉乾燥。溶劑在真空中被移除，並且殘餘物以庚烷洗滌。以此方式所獲得之固體以吸濾過濾掉。母液在真 20空中被濃縮，並且以此方式所獲得之固體也以吸濾過滤掉。產生· 157克的（S)-5-氣代σ比洛烧_2-繞酸第三-丁醋 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2ΐ〇χ297公爱） 200524936 A7 B7 五、發明說明（46 ) MS:186(M+H)。 lb) (S)-5-氧代吡咯烷_1，2_二羧酸二·第三-丁酯 120克的（S)-5-氧代吡咯烷-2_羧酸第三_丁酯被溶 5解於I·3升的二氣甲烷中，並冷卻到ot。對其添加 3·9克的4-二甲基胺基咄啶及141克的二碳酸二_第三· 丁酯。混合物在ot下攪拌〗小時及在室溫下12小時。然後溶液的體積在真空中被濃縮到約3〇〇毫升。以此方式所獲得之溶液通過5〇〇克的氧化矽膠過濾、 10首先以二氯甲烷、並且然後以在二氣甲烷中的5%醋酸乙酯沖提。產物部份被組合並在真空中趕走溶劑。產生：146克的（S)-5-氧代吼τι各烧-i，2-二竣酸二_第三一丁酯 MS:186(M+H-Boc)。 15 lc) (S)-5-羥基吡咯烧_ι，2·二羧酸二-第三_丁酯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 93克的（S)-5-經基吼洛烧_1，2_二致酸二-第三-丁酯被溶解於60〇毫升的THF中，並冷卻到-78°C。在90 分鐘期間内，逐滴添加在THF中之392毫升1當量濃 20度三乙基硼氫化鋰溶液。然後混合物在-70°C下攪拌 30分鐘。接著，逐滴添加在24〇毫升的飽和碳酸氫鈉溶液到該溶液中。溫度被容許升到-15艺，並且然後逐滴添加160毫升30%強度過氧化氫溶液。然後混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後相分離，並且有機相在 -48- 本紙張尺度適財國國家標準(CNS)A4規格⑽χ297公 200524936 A7 B7 五、發明說明（47) 真空中被濃縮。殘餘物在500毫升的第三-丁基曱基醚中吸收，並且每一次以300毫升在水中之10%強度飽和碳酸氫鈉溶液洗滌3次，並且每一次以300毫升之飽和氣化鈉溶液洗滌兩次。有機相以硫酸鈉乾燥，並 5 且溶劑在真空中被移除。以此方式所獲得之粗製產物無進一步純化地用於下一個反應中。產生：76克的（S)-5-羥基吡咯烷-1，2-二羧酸二·第三-丁酯 MS:170(M+H-Boc-H2O)。 10

Id) (2S，5S)-5-乙氧基羰基甲基吡咯烷-1，2-二羧酸二-第三_丁酯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在礦物油中之3·2克的60%氫化納分散液被懸浮於300毫升的THF中。對其逐滴添加在50毫升THF 15 中的20.7克二乙基膦基醋酸乙酯。混合物在室溫下攪拌2小時，並且然後冷卻到-78°C。然後逐滴添加在 100毫升THF中的19克（S)-5-羥基吡咯烷-1,2-二羧酸二-第三-丁酯溶液中，並且混合物容許達到室溫，並且攪拌24小時。THF在真空中被移除。並且殘餘物 20 在250毫升水及250毫升二氣甲烷之間分佈。有機相以硫酸鈉乾燥，並且在真空中濃縮。殘餘物在氧化矽膠上做色層分析。產物以約95:5的非對映異構物混合物獲得（約 95% 5S，5% 5R)。產生：16克的（2S，5S)-5-乙氧基羰基甲基吡咯烷-1，2-二 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200524936 A7 B7 五、發明說明（48 ) 羧酸二-第三-丁酯（包含約5%的（2S，5R)-5-乙氧基羰基曱基吡咯烷-1，2-二羧酸二-第三-丁酯 MS:200(M+H-Boc-第三-丁基）。 5 le) (2S，5S)-5-羥基乙基吡咯烷-1，2-二羧酸二-第三-丁酯 43克來自Id的產物被溶解於300毫升的二乙醚中。對其逐滴添加在300毫升二乙醚中的3.1克硼氫化鋰。混合物被攪拌6小時，並且反應以小心地添加 10 300毫升的飽和碳酸氫鈉溶液而停止。相分離並且有機相以250毫升的飽和氯化納溶液洗務。有機相以硫酸納乾燥，並且溶劑在真空中被移除。殘餘物在氧化矽膠上做色層分析。產生：33克的（2S，5S)-5-羥基乙基吡咯烷-1，2-二羧酸二-15 第三-丁酯 MS:204(M+H_Boc-第三-丁基）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

If) (2S，5S)-5-(2-苄基胺基_2-氰基乙基）吡咯烷-1，2-二羧酸二-第三-丁酯 20 1.4克的（2S，5S)-5-羥基乙基吡咯烷-1，2-二羧酸二- 第三-丁酯被溶解於10毫升的二氣甲烷中。對其逐滴添加在25毫升二氯甲烷中的2.45克1，1-二氫-1，1，1-三乙醯氧基-1，2·苯并二氧環戊烯(dioxol)-3(lH)-酮(Dess-Martin periodinan)。混合物被授拌3 0分鐘，並且然後 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200524936 A7 B7 五、發明說明（49) 反應以200毫升的第三-丁基甲基醚稀釋。其以150毫升的10%強度飽和碳酸氳鈉溶液洗滌一次、以150毫升的5%強度硫基硫酸鈉溶液洗滌一次及以150毫升之飽和氯化鈉溶液洗滌一次。有機相以硫酸鈉乾燥， 5 並且溶劑在真空中被移除。以此方式所獲得之粗製產物被溶解於20毫升的THF中。對其添加535毫克的-苄基胺，並且混合物被攪拌1小時。然後連續添加 0.66毫升的三甲基矽基氰化物及110毫克的氯化銦 (III)。混合物在室溫下被攪拌14小時。在通過矽藻土 10 過濾之後，溶劑在真空中被移除，並且殘餘物在氧化石夕膠上做色層分析。產生：1.15克的（2S，5S)-5-(2-苄基胺基-2-氰基乙基）吡咯烷-1，2-二羧酸二-第三-丁酯 MS:430(M+H)。 15 lg) (2S，5S)-5-(2-苄基胺基-2-胺甲醯基乙基）吡咯烷-1，2-二羧酸二-第三-丁酯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2.6克的（2S，5S)-5-(2-苄基胺基-2-氰基乙基）吡咯烷-1，2-二羧酸二-第三-丁酯被溶解於6.5毫升的二曱 20 基亞磡中。對其添加373毫克的細磨碳酸甲及L08毫升的30%強度過氧化氫溶液。混合物在室溫下被攪拌 14小時，並且然後在35°C下加熱30分鐘。該溶液以 60毫升水稀釋，並且每一次以100毫升的醋酸乙S旨萃取3次。經組合之有機相以120毫升的飽和氣化鈉溶 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 200524936 A7 B7 五、發明說明（50 液洗滌一次，並以硫酸鈉乾燥。溶劑在真空中被移除，並且殘餘物在氧化矽膠上做色層分析。產生：2·4克的（2S，5S)-5-(2·•苄基胺基_2_胺甲醯基乙基） σ比洛烧-1，2-二叛酸二-第三·丁 g旨 5 MS:448(M+H) 〇 lh) (2S，5S)-5-(2•苄基胺基-2-羧基乙基）吡咯烷-丨口-二羧酸1-第三-丁酯 2.2克的（2S，5S)-5-(2-苄基胺基-2-胺甲醯基乙基） 15 10 σ比嘻烧-I，2-二叛酸二-第三-丁酯被溶解於20毫升的乙醇及5毫升的水中。對其添加ι·2克的固體氫氧化鈉。然後該溶液在回流下沸騰36小時。對於中止反應’其被冷卻到室溫’並且以醋酸中和，並且乙醇在真空中被移除。殘餘物以20毫升水稀釋，並且以酷酸調整pH到3。該混合物以30毫升5:1的醋酸乙酯/ 丁醇萃取3次。有機相被組合，並且在真空中被濃縮。殘餘物在氧化矽膠上做色層分析。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製產生：1700毫克的（2S，5S)-5-(2·苄基胺基-2-羧基乙基）吡咯烷-1，2-二羧酸1-第三-丁酯 20 MS:393(M+H) 〇 li) (2S，5S)-5-(2-胺基-2-竣基乙基）ρ比洛烧二羧酸 1-第三-丁酯醋酸氫酯 1600毫克的（2S，5S)-5-(2-苄基胺基-2-羧基乙基）吡 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200524936 A7 B7 五、發明說明（Μ) 洛烧-1，2-二羧酸1-第三-丁酯被溶解於3〇毫升的醋酸中。對其添加100毫克20%在活性炭上的氳氧化鈀，並且混合物在1巴（bar)的氫氣壓下氫化1小時。然後對溶液通Ar 10分鐘。觸媒通過矽藻土被過濾掉，並 5 且濾餅以20毫升醋酸洗滌。經組合之有機相在真空中被濃縮。粗製產物無進一步純化地用於下一個反應中。產生：1500毫克的（2S，5S)-5-(2-胺基-2-羧基乙基）吡咯烷-1，2-二羧酸1-第三-丁酯醋酸氫酯 10 MS:303(M+H)。計 lj) (2S，5S)-5-(2-节基氧基幾基胺基-2-叛基乙基）σ比洛烷-1,2-二羧酸1-第三-丁酯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1450毫克的（2S，5S)_5-(2-胺基_2_羧基乙基）吡咯 15 烷-1，2-二羧酸1-第三-丁酯醋酸氳酯被溶解於30毫升水及40毫升二噁烷中。然後連續添加1600毫克的碳酸氫鉀及997毫克的N-(苄基氧基羰基氧基）丁二亞醯胺。混合物在室溫下攪拌4小時，並且然後二噁烷在真空中被移除。殘餘物以20毫升水稀釋，並且pH以 20 1當量濃度HC1溶液調整到2。水相以每次60毫升的醋酸乙酯萃取4次。經組合之有機相以硫酸鈉乾燥並且在真空中被濃縮。產生：1570毫克的（2S，5S)-5-(2-苄基氧基羰基胺基-2-羧基乙基）吡咯烷-1，2-二羧酸1-第三·丁酯 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200524936 A7 B7 五、發明說明（52 ) MS:337(M+H-Boc) ° lk) (2S，5S)-5-(2-苄基氧基幾基胺基-2-甲氧基幾基-乙基比洛烧-1，2 -二叛酸1-第三-丁 g旨2 -甲酯 5 1450毫克的（2S，5S)-5-(2-节基氧基羰基胺基_2-羧基乙基）吡咯烷-1，2-二羧酸1-第三-丁酯被溶解於15毫升THF及5毫升甲醇中。溶液被冷卻到〇它，並且添加在己烷中的4毫升2莫耳濃度三甲基矽基二偶氮甲烷溶液。混合物被容許在1小時期間達到室溫，並且 10 然後反應以小心地添加醋酸而停止。在授拌1 〇分鐘之後，溶劑在真空中被移除。在氧化石夕膠上做色層分析。產生：1500毫克的（2S，5S)-5-(2_苄基氧基羰基胺基_2_甲氧基幾基乙基）比洛烧-1，2-二叛酸1-第三_丁酯2-甲g旨 15 MS:365(M+H_Boc)。 1 m) (3S，7aS)-6 -卞基氧基^基胺基-5-氧代六氫π比洛嗅_ 3-羧酸甲酯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1500毫克的（2S，5S)-5-(2-苄基氧基羰基胺基_2_甲 2〇氧基裁基乙基）σ比17各烧-1，2-二緩酸1-第三-丁醋2-甲醋與0.2毫升的硫基甲氧基苯混合。然後添加1〇毫升的三氟醋酸，並且混合物被攪拌45分鐘。然後溶劑在真空中被移除，並且殘餘物在10毫升吡。定中吸收。添加1·1毫升的二異丙基乙基胺，並且混合物在95°C -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200524936 A7 B7 五、發明說明（53 ) 下加熱3小時。溶劑在真空中被移除，並且殘餘物在氧化矽膠上做色層分析。產生：540毫克的（3S，7aS)-6-苄基氧基羰基胺基_5_氧代六氫吡咯嗉-3-羧酸甲酯 MS:333(M+H)。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 11) (3S，7aS)-6_第三-丁氧基羰基胺基_5_氧代_六氫吼嚷嗉-3-羧酸甲酯 540毫克的（3S，7aS)-6-苄基氧基羰基胺基_5_氧代六氫17比洛嗔-3-竣酸甲酯被溶解於1〇毫升冰醋酸中。添加50毫克10%在活性厌上的把’並且混合物在1 巴的氫氣壓下氫化1小時。然後對溶液通Ar 10分鐘’並且其然後通過薄膜過渡器被過濾。溶劑在真空中被移除，並且殘餘物在30毫升的乙腈中吸收。連續添加350毫克的碳酸氫第三-丁基酯及〇·28毫升的二異丙基乙基胺，並且混合物在室溫下攪拌1小時。溶劑在真空中被移除’並且殘餘物在氧化石夕膠上做色層分析。產生：440毫克的（3S，7aS)-6-第三-丁氧基羰基胺基氧代六氫吡咯嗪-3-羧酸甲酯 MS:243(M+H-tBu) 〇 lm) ((2R，5S，7aS)_5-胺甲醯基-3-氧代六氫口比π各〇秦_2_基）胺甲酸第三-丁醋及（(2S，5S，7aS)-5-胺甲醯基_3_氧代六 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）訂線 200524936 A7 B7 五、發明說明（54 10 氫吡咯嗉-2-基）胺甲酸第三-丁酯在0C下添加1〇〇宅升之在甲醇中的7莫耳濃产氨，到465毫克的（3S，7aS)-6_第三-丁氧基羰基胺基·5_ 氧代六氫吼洛嗪-3-幾酸甲酯中。混合物被容許緩慢地達到室溫’並且擾拌14小時。然後溶劑在真空中被移除。殘餘物在氧化矽膠上做色層分析。產生：200毫克的（(2R，5S，7aS)-5-胺甲醯基_3•氧代六氮吡咯嗪-2-基）胺甲酸第三-丁酯 MS:228(M+H-tBu)。產生：170宅克的（(2S，5S，7aS)-5-胺甲酿基_3_氧代六氯吡咯嗪-2-基）胺甲酸第三-丁酯 MS:228(M+H-tBu)。 Γ 計經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

In) ((2R，5S，7aS)-5-氰基-3-氧代六氫吡略嗉_2_基）胺甲 15 酸第三-丁酯 1〇〇毫克的（(211，53,7&8)-5_胺甲醯基-3-氧代六氣口比咯嗪-2-基）胺甲酸第三-丁酯被溶解於2毫升二甲基甲醯胺中，並且添加65毫克氣化氰。混合物被授摔3 小時，並且二甲基甲醯胺在真空中被移除。殘餘物在 20 氧化矽膠上做色層分析。產生：85毫克的（(2R，5S，7aS)-5_氰基_3_氧代六氫吼洛嗉-2-基）胺甲酸第三-丁酯 MS:210(M+H-tBu)。 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）線 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200524936 B7 五、發明說明（55 ) 1〇)三氟醋酸（38,6尺，7&8)-6-胺基-5-氧代六氫吼洛嗜-3-碳腈酯 80毫克的（(2R，5S，7aS)-5-氰基-3-氧代六氳吡咯嗉-2-基）胺甲酸第三-丁酯與在1毫升三氟醋酸之10%的 5 硫基甲氧基苯反應。然後溶劑在真空中被移除，並且殘餘物在二異丙醚中授拌。產生：73毫克的三氟醋酸（3S，6R，7aS)-6-胺基-5-氧代六鼠17比洛嘻-3 -破猜醋 MS:166(M+H)。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

200524936 A8 B8 C8 D8 六、申睛專利範圍 1 ·式I化合物:

其中的意義為： R1 Η、（CVC!。)·烷基、（C3-C1())-環烷基、（C2-C6)- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製烯基、（c2_c6)_炔基、（c6-c1())-芳基、雜環基、COR3、COOR3、CONR3R4、CN，其中烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基及雜環基基團可以 F、Cl、Br、I、CN、N02、SH、 SF5、OH、（CrC6)_烷基、_CF3、（C2_C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、OR3、0P(0)(0R3)2、 NR3R4、NR3CONR3R4、COR3、OCOR3、 OCOOR3 、 COOR3 、 CONR3R4 、 OCONR3R4、（CrC6)-烷伸基-OR3、（C!-C6)-烷伸基-NR3R4、（CrC6)-烷伸基-NR3S03R4、 (CVC6)-烷伸基-SR3、烷伸基-S(0)R3、烷伸基-S(0)2R3、烷伸基-S(0)2NR3R4、（CVC6)-烷伸基-COR3、（CrC6)-烷伸基-COOR3、（Cr c6)-烷伸基-CONR3R4、SR3、SOR3、 S02R3、S02NR3R4、NR3S02R4、（CrC6)-烷伸基-(C3_Ci〇)-環烧基、（Ci_C6)-烧伸基-(C6_ C10)-芳基、（crc6)-烷伸基-雜環基、（c3-c10)- -58 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公髮） 200524936 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍環烷基、（C6-C10)-芳基、或雜環基取代一或多次； R2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3、R4 Η、（CrC1G)-烷基、（C3-C1G)-環烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)·炔基、（C6-C1())-芳基、雜環基、COR3、COOR3、CONR3R4、CN，其中烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基及雜環基基團可以 F、Cl、Br、I、CN、N02、SH、 SF5、OH、（CrC6)-烷基、-CF3、（C2_C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、OR3、OP(0)(OR3)2、 NR3R4、NR3CONR3R4、COR3、OCOR3、 OCOOR3 、 COOR3 、 CONR3R4 、 OCONR3R4 ^ (C!-C6)-^#^-OR3 ^ (CrC6)-烷伸基-NR3R4、（CVQ)-烷伸基-NR3S03R4、 (CrC6)-烷伸基-SR3、烷伸基-S(0)R3、烷伸基-S(0)2R3、烷伸基-S(0)2NR3R4、（CrC6)-烷伸基-COR3、(CfCJ-烧伸基-COOR3、(C广 C6)_ 烷伸基-CONR3R4、SR3、SOR3、 S02R3、S02NR3R4、NR3S02R4、（CrC6)-烷伸基-(C3-C10)-環烧基、（crc6)-烧伸基-(C6-c10)-芳基、（CVC6)-烷伸基-雜環基、（c3-C10)-環烷基、（CVCio)-芳基、或雜環基取代一或多次；互相獨立為Η、（CrC6)_烷基、_CF3、（C3-Cio)-環烧基、（CVC10)-芳基、雜環基、（Cj--59 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200524936 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 C6)-烷伸基-CONR5R6、CONR5R6、（Crc6)、烷伸基-COOR5、COOR5、COR5、（CrC6)f 伸基-COR5、（CrC6)-烷伸基-OR5、（CrC6)、燒伸基-NR5R6、（CrC6>烷伸基-SR5、（CrC6)、烷伸基-S(0)R5、（CVC6)-烷伸基-S(0)2R5、 S(0)R5、S(0)2R5、（CrCO-烷伸基-(CVC10> 芳基、或(CVC0-烷伸基-雜環基； R5、R6 互相獨立為H、（CrC6)-烷基、（(VC6)-烷伸基-(C6-C10)-芳基、-(C6-C10)-芳基、雜環基、 (C!-C6)·烷伸基-雜環基；及其生理可忍受之鹽類。 R1 R2 2·如申請專利範圍第1項之式ϊ化合物，其中的意義為： Η ；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η、（Ci-Cig)-烧基、（C3-C10)-環烧基、（C2_C6)、婦基、（C2-C6)-快基、（C6-C10)-芳基、雜環基、COR3、COOR3、CONR3R4、CN，其中烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基及雜環基基團可以 F、Cl、Br、I、CN、N02、SH、 SF5、OH、（CrC6)-烷基…CF3、（C2-C6)-烯基、（c2-c6)-炔基、OR3、0P(0)(0R3)2、 NR3R4、NR3CONR3R4、COR3、OCOR3、 OCOOR3 、 COOR3 、 CONR3R4 、 OCONR3R4、（CrC6)-烷伸基-OR3、（CrC6)-烷伸基-NR3R4、（CrC6)-烷伸基-NR3S03R4、 -60 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200524936 as B8 C8 ____D8_ _ 六、申請專利範圍 (Crc6)_烷伸基_SR3、烷伸基-S(0)R3、烷伸基_S(0)2R3、烷伸基-S(0)2NR3R4、（CrC6>烷伸基-COR3、（C!-C6)-烧伸基-COOR3、（Ci_ C6)-烷伸基-CONR3R4、SR3、SOR3、 S02R3、S02NR3R4、NR3S02R4、（CrC6)-烷伸基-(C3-C10)-環烧基、（Ci-C^)-烧伸基-(C6-c10)_芳基、（CrC6)-烷伸基-雜環基、（C3-C10)-環烧基、（C6-C10)-芳基、或雜環基取代一或多次；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3、R4 互相獨立為 Η、（CrC6)-烷基、-CF3、（C3-C10)-環烧基、（C6-C10)-芳基、雜環基、（C、-C6)-烷伸基 _CONR5R6、CONR5R6、（CVC6)-烷伸基-COOR5、COOR5、COR5、（CrC6)-烷伸基-COR5、（CVC6)-烷伸基-〇R5、（CA)-烷伸基-NR5R6、（CrC6)·烷伸基-SR5、（CrC6)_ 烷伸基-S(0)R5、（CrC6)·烷伸基 _s(0)2R5、 S(0)R5、S(0)2R5、（CrC4)·烷伸基-(C6-Cl0)-芳基、或(CirC4)-烷伸基-雜環基； R5、R6 互相獨立為Η、（CrC6)_烷基、（crC6)-烷伸基-(C6-C10)-芳基、-(C6-Ci〇)-芳基、雜環基、 (CrC6)-烷伸基-雜環基；及其生理可忍受之鹽類。 3·如申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其中的意義為： -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200524936 as B8 C8 ____D8__ 六、申請專利範圍 Ri Η; R2 (Crc1())-烷基、（C3-C1G)-環烷基、（c2-c6)-烯基、（C2-C6>·炔基、（C6-C1())-芳基、雜環基、 COR3、COOR3、CONR3R4、CN，其中烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基及雜環基基團可以 F、Cl、Br、I、CN、N02、SH、SF5、 OH、（CrC6)-烷基、-CF3、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、OR3、0P(0)(0R3)2、NR3R4、 NR3CONR3R4、COR3、OCOR3、OCOOR3、 COOR3、CONR3R4、OCONR3R4、（CrC6)-烷伸基-OR3、（CrC6)-烷伸基-NR3R4、（Cr C6)-烷伸基-NR3S03R4、（CrC6)-烷伸基-SR3、烷伸基-S(0)R3、烷伸基-S(0)2R3、烷伸基-S(0)2NR3R4、（CrC6)-烷伸基-COR3、 (CrC6)-烷伸基-COOR3、（CrC6)-烷伸基-CONR3R4 、SR3 、SOR3 、S02R3 、經濟部智慧財產眉員工消費合作社印製 S02NR3R4、NR3S02R4、（CrC6)-烷伸基-(C3-c10)-環烷基、（CrC6)-烷伸基-(c6-c10>·芳基、 (CrQ)-烧伸基-雜環基、（c3-CiG)-環烧基、 (Q-Ci士芳基、或雜環基取代一或多次； R3、R4 互相獨立為 η、（Cl_C6)_ 烷基、_Cf3、（C3— Ci〇)-i哀烧基、（CVC1())-芳基、雜環基、（cr c6)- 烷伸基-CONR5R6、CONR5R6、（CrC6)-烷伸基-COOR5、COOR5、COR5、（CrC6)-烧 -62 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 6 3 49 2 5 00 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍伸基-C0R5、（CrC6)-烷伸基-0R5、（CrC6)-烷伸基_NR5R6、（CrC6)_烷伸基-SR5、（CrC6)-烷伸基 _S(0)R5、（CrC6)-烷伸基-S(0)2R5、 S(0)R5、S(0)2R5、（CrC4)-烷伸基-(C6-C10)-芳基、或(C^CO-烷伸基-雜環基； R5、R6 互相獨立為Η、（CVCO-烷基、（CrCd-烷伸基-(C6-Ci〇)-芳基、-(C6-Ci〇)-芳基、雜環基、 (CrQ)-烷伸基-雜環基；及其生理可忍受之鹽類。 4·如申請專利範圍第1至3項之一或多項中的式I化合物，其中的意義為： R1 Η ； R2 (Ci-Ci〇)-烧基、（C3-C1。)-環烧基、（C2-C6)-浠經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基、（c2-c6)-炔基、（C6-C1())-芳基、吡咯烷基、σ底咬基、六亞甲基亞胺基、嗎咐基、旅啳基、硫基嗎啉基或高哌嗉基基團；其中該烧基、環烧基、烯基、炔基、吼洛烧基、喻啶基、六亞曱基亞胺基、嗎咁基、哌嗉基、硫基嗎咁基或高哌嗪基及芳基基團可以F、 a、Br、CN、SF5、OH、（CrC6)-烷基、-CF3、（C2-C6)-烯基、OR3、NR3R4、 NR3CONR3R4、COR3、OCOR3、C02R3、 CONR3R4、OCONR3R4、（CrC6)-烷伸基-OR3、（CrC6)-烷伸基-NR3R4、（CrC6)-烷伸 -63 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 200524936 A8 B8 C8 D8 _ 六、申請專利範圍 ~^ 基-NR3S〇3R4、（CrC6)-烧伸基-SR3、烧伸基-S(0)R3、烷伸基_s(〇)2R3、烷伸基-S(0)2NR3R4、（CrC6)-烷伸基-COR3、（CV C6)-烷伸基-C〇2R3、（CrD-烷伸基- CONR3R4、SR3、SOR3、S02R3、 S02NR3R4、NR3S02R4、（CrC6)_烷伸基-(C3-C10)-環烷基、（CrC6)-烷伸基-(C6-C10)-芳基、 (CrQ)-烷伸基-雜環基、（C3_Cl士環烷基、 (C6-C10)-芳基取代一或多次；該芳基可f、 a、Br、I、CN、OH、-CF3、（CrC6)-院基、 OR3、NR3R4、COR3、C02R3、CONR3R4、 OCONR3R4或雜環基取代一或多次；該雜環基可 F、C卜 Br、CN、N02、OH、_CF3、（C!-C6)-烷基、OR3、NR3R4、COR3、C02R3、 CONR3R4取代一或多次；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3、R4 互相獨立為 Η、（CVC6)-烷基、-CF3、（C3-C10)-環烷基、（C6-C1())-芳基、雜環基、（cv C6)-烷伸基-CONR5R6、（CrC6)-烷伸基-COOR5、（CVC6)-烷伸基-COR5、（CrC6)-烷伸基-OR5、（CrC6)-烷伸基-NR5R6、（CrC6)-烷伸基-SR5、（CrC6)-烷伸基-S(0)R5、（CrC6)-烷伸基-S(0)2R5、（CrC4)-烷伸基-(C6_C10)-芳基、或(CrC4)-烷伸基-雜環基； R5、R6 互相獨立為Η、（Ci_C6)-烧基、（C3-C10)-環燒 -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公董） 200524936 六、申請專利範圍基、（CrC6)-炫伸基-(C6-C1())-芳基、.⑹心士芳基、雜環基、（CVC6)-烷伸基_(C3-Cy_雜環基；及其生理可忍受之鹽類。 5·如申請專利範圍第1灵4項之一或多項中的式j化合物，其中的意義為： R1 R2 Η ； (Ci-C1G)_烧基、（C3-C1())-環燒基、苯基、（C1_ C6)-烷伸基-苯基、吡咯烷基、哌啶基、六亞甲基亞胺基、嗎唯基、哌嗉基、硫基嗎啩基或高旅11秦基基團；及其生理可忍受之鹽類。 6· —種醫藥品，包含一或多個如申請專利範圍第丨至5項之一或多項中的化合物。 7. —種醫藥品，包含一或多個如申請專利範圍第1至5項之一或多項中的化合物、及至少另一個活性原料。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8·如申請專利範圍第7項的醫藥品，其中另一個活性原料包含一或多個抗糠尿病劑、低血糖活性原料、 HMGCoA還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、PPAR γ促動劑、PPAR α促動劑、PPAR α/γ促動劑、纖維酸酯（fibrate)、ΜΤΡ抑制劑、膽酸吸收抑制劑、CEPT抑制劑、聚合膽酸吸附劑、LDL受體引發劑、ACAT抑制劑、抗氧化劑、脂蛋白解脂酶抑制劑、ATP_檸檬酸酯分解酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、脂蛋白拮抗 -65 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 200524936 六、申請專利範圍劑、解脂酶抑制劑、胰島素、續醢基尿素類、雙脈、美格替耐（meglitinides)、喧嗤烧二酮、α-葡糖酶抑制劑、作用在β細胞之依賴ΑΤΡ鉀隧道上的活性原料、 CART調節劑、ΝΡΥ拮抗劑、MC4促動劑、阿立新 (orexin)促動劑、大麻驗1受體括抗劑、H3促動劑、 TNF促動劑' CRF促動劑、CRF BP拮抗劑、尾加壓素促動劑、β3促動劑、MSH(黑素細胞刺激荷爾蒙）促動劑、CCK促動劑、血清素再吸收抑制劑、混合血清素及正腎上腺素的化合物、5ΗΤ促動劑、鈴蟾肽 (bombesin)促動劑、甘丙肽（galanin)拮抗劑、生長荷爾蒙、釋出生長荷爾蒙的化合物、TRH促動劑、未偶合之蛋白質2或3調節劑、痩體素（leptin)促動劑、DA促動劑（漠隱亭（bromocriptine)、多普辛（Doprexin)、解脂酶/澱粉酵素抑制劑、PPAR調節劑、大麻鹼1受體拮抗劑、RXR調節劑或TR-β促動劑或安非他命類。 9·如申請專利範圍第1至5項之一或多項中的化合物的用途，用來產生降低血糖的醫藥品。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10·如申請專利範圍第1至5項之一或多項中的化合物的用途，用來產生治療第2型糖屎病的醫藥品。 11.如申請專利範圍第1至5項之一或多項中的化合物的用途，用來產生治療脂質及碳水化合物代謝的醫藥品。 12·如申請專利範圍第1至5項之一或多項中的化合物的用途，用來產生治療動脈硬化性症候的醫藥品。 -66 · 200524936 ^ Bo C8 _D8_ 六、申請專利範圍 13. 如申請專利範圍第1至5項之一或多項中的化合物的用途，用來產生治療對胰島素有抵抗力的醫藥品。 14. 一種用來產生醫藥品的方法，該醫藥品包含一或多個如申請專利範圍第1至5項之一或多項中的化合物，其包含將該活性原料與藥理上適當的載劑混合，並且將此混合物轉化成適於投藥的形式。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） V200524936

(二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無

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