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MXPA04005193A - Base de venlafaxina cristalina y polimorfos nuevos de hidrocloruro de venlafaxina, procesos para la preparacion de los mismos. - Google Patents

Base de venlafaxina cristalina y polimorfos nuevos de hidrocloruro de venlafaxina, procesos para la preparacion de los mismos.

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Publication number
MXPA04005193A
MXPA04005193A MXPA04005193A MXPA04005193A MXPA04005193A MX PA04005193 A MXPA04005193 A MX PA04005193A MX PA04005193 A MXPA04005193 A MX PA04005193A MX PA04005193 A MXPA04005193 A MX PA04005193A MX PA04005193 A MXPA04005193 A MX PA04005193A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
venlafaxine
base
purity
venlafaxine hydrochloride
crystalline
Prior art date
Application number
MXPA04005193A
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English (en)
Inventor
Wizel Shlomit
Original Assignee
Teva Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharma filed Critical Teva Pharma
Publication of MXPA04005193A publication Critical patent/MXPA04005193A/es

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Abstract

La presente invencion se relaciona con venlafaxina nueva esencialmente pura y el proceso de preparacion de la misma. La presente invencion ademas se relaciona con formas nuevas de solvatos de hidrocloruro de venlafaxina y el proceso de hidrocloruro de venlafaxina desde venlafaxina, el proceso comprende los siguientes pasos:1) preparacion de una mezcla de venlafaxina con acetona; y2) exposicion de la mezcla en acido hidroclorico gaseoso.

Description

BASE DE VENLAFAXINA CRISTALINA Y POLIMORFOS NUEVOS DE HIDROCLORURO DE VENLAFAXINA, PROCESOS PARA LA PREPARACIÓN DE LOS MISMOS.
ANTECEDENTE DE LA INVENCION Venlafaxina, (±) -1- [2- (dimetilamino) -1- (4-etioxifenil) etil] ciclohexanol , que tiene la fórmula I, es la primera clase de antidepresivos. La Venlafaxina actúa inhibiendo la nueva toma de norepinefriña y serotonina, y es una alternativa a los antidepresivos tricíclicos e inhibidores de nueva toma selectivos .
La Patente de los Estados Unidos de América No 4.535.186 (la patente '186 ) describe el proceso para la preparación de hidrocloruro de venlafaxina por medio de la base de venlafaxina intermedia. La totalidad de la patente '186 está incorporada en la presente por referencia. Sin embargo, la patente '186 no describe si la venlafaxina de esta manera obtenida es sólida.
La existencia de ciertos polimorfos de hidrocloruro de venlafaxina se menciona en la solicitud de patente Europea EP 0 797 991 Al.
En el Resumen de Bases de Aprobación de la Nueva Droga, solicitud No 20-151 (tabletas de hidrocloruro de venlafaxina) y No 20-699 (cápsulas de liberación prolongada de venlafaxina) , se mencionan tres formas polimórficas de hidrocloruro de venlafaxina .
Hemos descubierto ahora un nuevo proceso para separar venlafaxina como un sólido. La venlafaxina separada está en forma de cristales blancos con una pureza de 99,3% o más, según se confirmó mediante cromatografía líquida de alta presión (HPLC) .
Hemos descubierto que la venlafaxina cristalina puede ser preparada desde hidrocloruro de venlafaxina mediante la mezcla de metanol con N, -didesmetil venlafaxina por medio de un nuevo proceso.
Hemos descubierto dos polimorfos nuevos de hidrocloruro de venlafaxina (denominados Forma I y Forma II) y dos formas de solvatos nuevos (denominados Forma III y Forma IV) .
Hemos descubierto un proceso para preparar hidrocloruro de venlafaxina desde la base de venlafaxina y gas de ácido hidroclórico (HCI) en acetona o isopropanol . Hemos descubierto la solicitud de dicho proceso para la preparación de hidrocloruro de venlafaxina Forma I y Forma II.
EXTRACTO DE LA INVENCIÓN De acuerdo con un aspecto, la presente invención se relaciona con una venlafaxina esencialmente pura.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención se relaciona con un hidrocloruro de venlafaxina esencialmente pura.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso de preparación de base de venlafaxina desde el hidrocloruro de venlafaxina.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso de preparación de base de venlafaxina por alquilación de N, N-didesmetil venlafaxina.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona base de venlafaxina cristalina, caracterizada porque la base de venlafaxina es un cristal blanco con casi 97% de pureza .
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona base de venlafaxina cristalina, caracterizada porque la base de venlafaxina es un cristal blanco con casi 98% de pureza .
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona base de venlafaxina cristalina, caracterizada porque la base de venlafaxina es un cristal blanco con casi 99% de pureza .
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona base de venlafaxina cristalina, caracterizada porque la base de venlafaxina es un cristal blanco con casi 99.3% de purez .
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona base de venlafaxina cristalina, caracterizada porque la base de venlafaxina es un cristal blanco con casi 99,5% de pureza .
De acuerdo con un aspecto, la presente invención se relaciona con un proceso para la preparación de un hidrocloruro de venlafaxina esencialmente puro por medio de venlafaxina pura.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención se relaciona con dos polimorfos nuevos de hidrocloruro de venlafaxina denominados Forma I y Forma II así como también formas de solvatos de hidrocloruro de venlafaxina denominados Formas III y Forma IV.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de la Forma I anhídrido disolviendo el compuesto en agua y precipitándolo agregando DMF (dimetil formamida) o MEK (metiletilcetona) .
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación del solvato Forma III disolviendo el compuesto en un solvente prótico como por ejemplo, agua, etanol, o metanol y precipitándolo mediante la adición de un solvente aprótico como acetona, etilacetato, isopropiléter o tercbutilmetiléter (MTBE) .
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación del solvato Forma III disolviendo el compuesto en cloroformo y precipitándolo mediante la adición de hexano y tolueno.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona procesos para la preparación del solvato Forma III cristalizando el compuesto en etanol absoluto o alcohol isopropílico .
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona procesos para la preparación del solvato Forma III triturando el compuesto en solventes apróticos como por ejemplo, acetato de etilo, éter isopropílico o hexano.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona procesos para la preparación del solvato Forma IV cristalizando el compuesto en DMF (dimetil formamida) y DMSO (sulfóxido de dimetilo) o disolviendo el compuesto en agua y precipitándolo mediante la adición de DMSO.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de hidrocloruro de venlafaxina desde una base de venlafaxina.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso de preparación de hidrocloruro de venlafaxina, comprende el paso de formar una mezcla de venlafaxina, preferentemente, base de venlafaxina, en acetona y exponiendo la mezcla en ácido hidroclórico gaseoso (HCI) .
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso de preparación de hidrocloruro de venlafaxina, comprende el paso de formar una mezcla de venlafaxina, preferentemente, base de venlafaxina, en isopropanol e introduciendo ácido hidroclórico (HCI), preferentemente ácido hidroclórico gaseoso, hasta que el pH es de aproximadamente 5 a 8. Preferentemente de 6 a 7,5. Más preferentemente un pH de aproximadamente 7.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso de preparación de hidrocloruro de venlafaxina, que incluye la exposición de una solución homogénea de venlafaxina/ acetona en ácido hidroclórico gaseoso (HCI) .
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso de preparación de hidrocloruro de venlafaxina, que incluye la exposición de una solución homogénea de venlafaxina/ isopropanol en ácido hidroclorico gaseoso (HCI) .
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona la preparación de una solución homogénea de venlafaxina en una solución donde la venlafaxina es sustancialmente insoluble o de limitada solubilidad, preferentemente, acetona o isopropanol.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona procesos para la preparación de venlafaxina Forma I y Forma II .
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de hidrocloruro de venlafaxina que comprende los siguientes pasos: 1) preparación de una mezcla (o una solución homogénea) de venlafaxina, preferentemente base de venlafaxina, con acetona; y 2) exposición de la mezcla en ácido hidroclorico gaseoso (HCI) .
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de hidrocloruro de venlafaxina que comprende los siguientes pasos: 1) preparación de una mezcla de venlafaxina en isopropanol ; y 2) exposición de la mezcla en ácido hidroclórico gaseoso (HCI) con una proporción de pH. El pH es de 5 a 8 aproximadamente. Preferentemente el pH es de 6 a 7,5 aproximadamente. Más preferentemente el pH es de 7 aproximadamente .
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona hidrocloruro de venlafaxina, donde dicho hidrocloruro de venlafaxina es un cristal blanco con 99,92% de pureza.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de hidrocloruro de venlafaxina Forma I que comprende la trituración de hidrocloruro de venlafaxina con acetona seguido de secado revolviendo bajo presión reducida y de cristalización de hidrocloruro de venlafaxina .
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona hidrocloruro de venlafaxina Forma I según fue preparado por un proceso que comprende la trituración de hidrocloruro de venlafaxina con acetona seguido de secado revolviendo bajo presión reducida y cristalizando el hidrocloruro de venlafaxina.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de hidrocloruro de venlafaxina Forma I que comprende la trituración de hidrocloruro de venlafaxina con isopropanol seguido de secado revolviendo bajo presión reducida y cristalizando el hidrocloruro de venlafaxina.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona hidrocloruro de venlafaxina Forma I según fue preparado por un proceso que comprende la trituración de hidrocloruro de venlafaxina con isopropanol seguido de secado revolviendo bajo presión reducida y cristalizando el hidrocloruro de venlafaxina.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona hidrocloruro de venlafaxina Forma I, donde el hidrocloruro de venlafaxina Forma I es un cristal blanco con 99.95% de pureza aproximadamente.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de hidrocloruro de venlafaxina Forma II que comprende la trituración de hidrocloruro de venlafaxina con acetona o isopropanol seguido de secado revolviendo bajo presión reducida y cristalizando el hidrocloruro de venlafaxina.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona hidrocloruro de venlafaxina Forma II según fue preparado por un proceso de trituración de hidrocloruro de venlafaxina con acetona o isopropanol seguido de secado revolviendo bajo presión reducida y cristalizando el hidrocloruro de venlafaxina.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona hidrocloruro de venlafaxina Forma II, donde el hidrocloruro de venlafaxina Forma II es un cristal blanco con 99.95% de pureza aproximadamente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 represente la curva de Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) de Hidrocloruro de venlafaxina Forma I .
La Figura 2 representa el gráfico de difracción de rayos x en polvo (PXRD) del Hidrocloruro de Venlafaxina Forma I.
La Figura 3 representa la curva DSC del Hidrocloruro de Venlafaxina Forma II.
La Figura 4 representa el PXRD del Hidrocloruro de Venlafaxina Forma II .
La Figura 5 representa la curva DSC del Hidrocloruro de Venlafaxina Forma III.
La Figura 6 representa el PXRD del Hidrocloruro de Venlafaxina Forma III.
La Figura 7 representa la curva DSC del Hidrocloruro de Venlafaxina Forma IV.
La Figura 8 representa el PXRD del Hidrocloruro de Venlafaxina Forma IV.
La Figura 9 representa el PXRD de la base de Venlafaxina cristalina.
La Figura 10 representa el proceso esquemático para la preparación del Hidrocloruro de Venlafaxina desde la base de venlafaxina en presencia del gas de ácido de hidrocloruro (HC) en acetona.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se utiliza en la presente, los siguientes términos abreviados significan lo siguiente: "DFM" : dimetil formamida, "MEK" metiletilcetona "MTBE" tercbutilmetiléter ; "DMSO" sulfóxido de dimetilo, "DSC" Calorimetría de Exploración diferencial, "PXRD" gráfico de difracción de rayos x en polvo, "IPA" alcohol isopropílico, y "HCI" ácido hidroclórico . 1) Base libre de Venlafaxina La presente invención se relaciona con la venlafaxina esencialmente pura, que sorprendentemente, puede obtenerse en forma de base libre. La base de venlafaxina existe en una forma cristalina sólida.
Una venlafaxina esencialmente pura es preparada mediante la adición de hidróxido de sodio a una solución acuosa de hidrocloruro de venlafaxina. Otra solución alcalina preferida es el hidróxido de potasio. La mezcla resultante se extrajo mediante un solvente orgánico. La extracción puede realizarse utilizando acetato de etilo, heptano, hexano o una mezcla de los mismos. El solvente de extracción es preferentemente acetato de etilo. Se secan las capas orgánicas combinadas, preferentemente sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se evaporan. El residuo es entonces cristalizado desde hexano o heptano.
Los cristales así obtenidos son filtrados, lavados con hexano o heptano fríos y secados para proporcionar venlafaxina sólida, con una pureza de 99.3% o mayor. La pureza de la venlafaxina sólida es generalmente mayor a un 97% aproximadamente, preferentemente mayor a 98% aproximadamente y más preferentemente, mayor a 99% aproximadamente.
A la venlafaxina sólida se la reacciona con ácido hidroclórico y se la cristaliza para producir un hidrocloruro de venlafaxina esencialmente puro.
La invención es además descrita en los siguientes ejemplos que no pretenden de ninguna manera limitar el alcance de la invención.
Ejemplo 1 El hidróxido de sodio, una solución 32% acuosa (10,0 gramos, 80,0 mraol) se agregó a la solución mezclada de hidrocloruro de venlafaxina (20,0 gramos, 63,7 mmol) en agua (100 mL) en un baño de agua helada. Se revolvió la mezcla en un baño de agua helada durante 30 minutos aproximadamente y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida a aproximadamente 50-60°C (baño de agua) . Se disolvió el residuo en hexano hirviendo (50 mL) y se enfrió en un congelador (-15°C) .
Se filtraron los cristales de esta manera obtenidos, se lavaron con hexano frío (20 mL) y se secaron bajo presión reducida para proporcionar 15,5 gramos (87,7%) de venlafaxina como cristales blancos con 99,3% de pureza por HPLC, mp 78,3-79, 5°C.
Ejemplo 2 Preparación de base libre de venlaf xina cristalina desde hidrocloruro de N,N- didesmetilo venlafaxina El hidróxido de sodio, una solución 32% acuosa (2,75 gramos, 0,022 mmol) se agregó a la solución mezclada de hidrocloruro de N,N- didesmetilo venlafaxina (5,72 gramos, 0,02 mmol) en agua (13 mL) a temperatura ambiente. Se agregó ácido fórmico, 88,5% de solución acuosa (4,16 gramos, 0,08 mol) y solución de formaldehído, 35,8% de solución acuosa (3,7 gramos, 0,044 mol) a esta emulsión. La mezcla obtenida se revolvió bajo condiciones de reflujo durante 8 horas enfriada a temperatura ambiente, se llevó a un pH-11 con 32% de solución acuosa de hidróxido de sodio y se extrajo con heptano (100 mL) . extracto orgánico se lavó con agua (20 mL) , se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó con dos volúmenes y se filtró para proporcionar una base de venlafaxina cristalina.
Ejemplo 3 Preparación de base de Venlafaxina Se agregó ?,?- didesmetilo venlafaxina (20 mmol) en agua (480 mL) , ácido fórmico, (88,5%, 5,2 gramos, -100 mmol), formaldehído (35,8%, 5 gramos, 62 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla obtenida se revolvió bajo condiciones de reflujo durante 21 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se llevó a un pH-11 aproximadamente con 32% de solución acuosa de NaOH. Hidróxido de potasio puede ser equivalentemente utilizado para ajustar el pH a aproximadamente 11. La mezcla con el pH ajustado se extrajo con tolueno (50 mL x5) .
Las fases orgánicas se lavaron con agua (50 mL) , se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron hasta estar secos para proporcionar una base de venlafaxina cristalina (5,4 gramos, 98%) . La pureza determinada por HPLC fue de aproximadamente 99,5%. El material puede ser cristalizado desde hexano, pentano, petróleo- éter y similares. El punto de fusión de la base de venlafaxina cristalina oscila entre 78,3- 79,5°C.
II) Hidrocloruro de Venlafaxina La presente invención proporciona un proceso de purificación de hidrocloruro de venlafaxina que comprende el proceso de dar base al hidrocloruro de venlafaxina.
La presente invención proporciona un proceso para la purificación del hidrocloruro de venlafaxina además de incluir la cristalización de venlafaxina.
La presente invención proporciona un proceso para la purificación del hidrocloruro de venlafaxina además de incluir la reacción de venlafaxina así preparada con ácido hidroclórico y cristalización para regenerar hidrocloruro de venlafaxina en un mayor estado de pureza. La pureza del hidrocloruro de venlafaxina es generalmente mayor al 97% aproximadamente, preferentemente mayor a 98% aproximadamente, y más preferentemente mayor a 99%.
El hidrocloruro de venlafaxina se obtiene de acuerdo con el proceso descrito en la Patente de Estados Unidos de América Número 4.535.186 que se incorpora en la presente por referencia.
III) Nuevas formas polimórficas y de solvatos de Hidrocloruro de Venlafaxina : Hidrocloruro de venlafaxina Forma I De acuerdo con un aspecto, la presente invención se relaciona con una forma polimórfica nueva de hidrocloruro de venlafaxina denominada Forma I. Esta forma de cristal se caracteriza por sus únicos picos fuertes de rayos X de aproximadamente 10,2, 15,5, 20,3, 21,7 ± 0,2 grados dos-theta, y picos medios de 6,7, 13,5, 18,2, 19,8, 22,6, 25,6, 28,1, 35,1 ± 0,2 grados dos- theta.
El termograma DSC de la Forma I incluye un endotermo a aproximadamente 210-213 grados debido a la fusión.
Hidrocloruro de venlafaxina Forma II De acuerdo con otro aspecto, la presente invención se relaciona con una forma polimórfica nueva de hidrocloruro de venlafaxina denominada Forma II. Esta forma de cristal se caracteriza por sus únicos picos fuertes de rayos X de aproximadamente 12,8, 20,5, 21,3 ± 0,2 grados dos-theta, y picos medios de 6,8, 8,5, 10,3, 13,6, 15,6, 16,5, 19,8, 19,9, 21,9, 25,2, 28,7, 31,2, 31,7, 35,3 + 0,2 grados dos- theta.
El termograma DSC de la Forma II incluye un endotermo a aproximadamente 210-213 grados debido a la fusión, se observa a menudo, una transformación de fase con un pico resultante de aproximadamente 219-222 grados. Esta transformación puede ocurrir en magnitudes diferentes y probablemente es concomitante con un fenómeno de sublimación.
Hidrocloruro de venlafaxina Forma III De acuerdo con otro aspecto, la presente invención se relaciona con una forma cristalina nueva de solvato de hidrocloruro de venlafaxina denominada Forma III. Esta forma cristalina se caracteriza por sus únicos picos fuertes de rayos X de aproximadamente 7,4, 14,9, 26,5 + 0,2 grados dos-theta, y picos medios de 12,9, 16,4, 17,5, 18,6, 18,9, 20,5, 21,4, 38,2 ± 0,2 grados dos- theta.
El termograma DSC de la Forma III incluye un endotermo amplio debido a la separación, un endotermo pequeño a aproximadamente 180-200 grados y un endotermo a aproximadamente 212 grados, debido a la fusión.
Esta forma de solvato puede incluir agua, o metanol, etanol o hexano. La perdida de valores de secado oscila entre 5,6%-6,0% aproximadamente para los compuestos que contienen metanol o etanol, 4,6% aproximadamente para los compuestos que contienen alcohol isopropílico, y 5,5% aproximadamente para el compuesto que contiene hexano.
Estos valores indican una composición estoiquiométrica de aproximadamente 1/2 molécula de metanol o etanol y 1/4 de molécula de alcohol isopropílico por molécula de hidrocloruro de venlafaxina. Estos datos destacan la presencia de hemisolvatos de etanol o metanol, y 1/4 de solvato de alcohol isopropílico.
Hidrocloruro de venlafaxina Forma IV De acuerdo con otro aspecto, la presente invención se relaciona con una forma cristalina de solvato nueva de hidrocloruro de venlafaxina denominada Forma IV. Esta forma cristalina se caracteriza por sus únicos picos fuertes de rayos X de aproximadamente 10,3, 20,3 + 0,2 grados dos-theta, y picos medios de 6,8, 13,5, 15,6, 21,8, 27,2, 35,2 ± 0,2 grados dos-theta .
El termograma DSC de la Forma IV incluye un endotermo ampli debido a la separación, un endotermo a aproximadamente 21 grados, debido a la fusión.
Esta forma de solvato cristalina puede incluir DMSO o DMF. La perdida de valores de secado, según se determina en TGA, es de 41% aproximadamente para los compuestos cristalizados en DMSO, y 33% aproximadamente para los compuestos cristalizados en DMF. Estos valores -41% y 33% aproximadamente- corresponden a los valores estoiquiométricos de 3 moléculas de DMSO y 2 moléculas de DMF por molécula de hidrocloruro de venlafaxina. De lo anterior deducimos que la Forma IV de solvato puede ser un trisolvato de DMSO y disolvato de DMF .
IV) Preparación de Polimorfos de Hidrocloruro de Venlafaxina Cristalina La presente invención revela procesos para la preparación de las diferentes formas polimórficas de hidrocloruro de venlafaxina .
Se observó que las formas nuevas polimórficas (denominadas Forma I y Forma II) se obtuvieron por transformación de las formas de solvatos durante el proceso de secado.
Se observó que la cristalización produce formas de solvatos nuevas (denominadas Formas III y IV) .
Se observó que durante el proceso de secado de las Formas de solvato III y IV pueden llevar a cualquiera de las Formas I, II o una mezcla de ambas formas. Utilizando un rotavapor, en el cual las condiciones de secado incluyen presión reducida, mezcla continua del polvo, y calor moderado, aproximadamente 60 grados, principalmente se obtiene Forma I, pero en algunos pocos casos la Forma I o una mezcla de Forma I y Forma II también puede obtenerse. Secando las formas de solvato en un horno estático, aproximadamente a 160 grados durante 1/2 hora, la Forma III se transforma a Forma II, y la Forma IV se transforma a Forma I.
Se observó que la Forma III puede formar solvatos que son solventes diferentes como etanol, metanol, o isopropanol .
Se observó que la Forma IV puede formar solvatos con DMF y DMSO.
Se observó un proceso en el cual la Forma nueva de solvato III puede producirse. En este proceso, se disuelve el hidrocloruro de venlafaxina en solventes próticos (es decir, solventes que tienen un grupo hidróxido [-OH] ) como agua, etanol o metanol, y un solvente aprótico (es decir, solventes que no tienen un grupo hidróxido [-OH] ) como acetona, etil acetona, éter isopropílico o tere- butilmetiléter (MTBE) ) y se agrega para producir solvato Forma III. Secando más la muestra en un rotavapor bajo presión reducida (-10 mbar) durante 45 minutos a aproximadamente 60 grados, se obtiene la nueva Forma polimórfica I .
Se observó que un proceso en el cual se disuelve el hidrocloruro de venlafaxina en cloroformo, y en el cual se agregó DMF o DMSO a dicha solución, produjo una forma nueva de solvato III. Secando más la muestra en un rotavapor bajo presión reducida (~10 mbar) durante 45 minutos a aproximadamente 60 grados, se obtiene la nueva Forma polimórfica I .
La cristalización directa en etanol, alcohol isopropílico, cloroformo, además produce Forma III, la cual secando más la muestra en un rotavapor bajo presión reducida (-10 mbar) durante 45 minutos a aproximadamente 60 grados, se obtiene la nueva Forma polimórfica I o una mezcla de las Formas I y II.
La cristalización directa de DMF o DMSO produce una forma nueva de solvato IV la cual secando más la muestra en un rotavapor bajo presión reducida (~10 mbar) durante 45 minutos a aproximadamente 60 grados, se obtiene la nueva Forma polimórfica II o una mezcla de las Formas I y II.
Se observó que un proceso en el cual el hidrocloruro de venlafaxina se disuelve en agua, y que se agrega MEK o D F a dicha solución, produjo la nueva forma polimorfica I.
Se observó que un proceso en el cual el hidrocloruro de venlafaxina se disuelve en metanol , y que se agrega acetato de etilo a dicha solución en una proporción de 3:30 solvente: antisolvente, produjo una nueva Forma polimorfica II.
Se observó que un proceso en el cual el hidrocloruro de venlafaxina se disuelve en isopropanol, y que se expuso esta solución en cido hidroclórico gaseoso en un campo de pH. Los campos de pH oscilan entre 5 a 8 aproximadamente. El pH preferido es de 6 a 7,5 aproximadamente. Más preferentemente el pH es 7.
METODOS PXRD Difractómetro de Rayos X, Phillips Generator TW 1830 Goniometer PW3020 MPD Control PW3710 Tubo de Rayos X con ánodo target Cu Contador proporcional de monocromo Hendiduras de divergencia Io, hendidura receptora 0,02mm, hendidura Scatter Io Energía: 40 KV, 30mA Velocidad de exploración: 2 deg/min paso: 0,05 deg TGA DGT-50, Shimadzu Peso de la muestra: 7-15 Temperatura: hasta 185 °C Promedio de calentamiento DSC DSC8210, ettler Toledo Peso de la muestra: 35 mg Temperatura: 30-250°C Promedio de calentamiento: 10°C/min Número de agujeros en la prueba: 3 Ejemplo 4 Preparación de Forma II y Forma I con solvente/ antisolvente Proporción: 0,7 mL de agua: 9,7 mL de acetona: 3 gramos de hidrocloruro de venlafaxina Se disolvió hidrocloruro de venlafaxina en agua al reflujo. Se agregó acetona. La suspensión formada se puso al reflujo durante diez minutos más y se expuso a temperatura ambiente durante la noche. Luego se filtró la suspensión, se lavó con aproximadamente 2 mL de la misma mezcla de solventes. El sólido obtenido se cristalizó en Forma II. El secado adicional en un rotavapor bajo presión reducida (~10 mbar) durante 45 minutos a aproximadamente 60 grados produ o la Forma I.
Ejemplo 5 Preparación de Forma III y Forma I con solvente/ antisolvente Proporción: 3 mL de metanol : 9,5 mL de acetato de etilo: 2,5 gramos de hidrocloruro de venlafaxina Proporción: 3,8 mL de metanol: 2 mL de éter isopropílico : 3 gramos de hidrocloruro de venlafaxina Proporción: 3,5 mL de metanol : 2 mL de MTBE: 3,1 gramos de hidrocloruro de venlafaxina Se disolvió hidrocloruro de venlafaxina en metanol al reflujo. Se agregó acetato de etilo, o éter isopropílico, o MTBE. La suspensión formada se puso al reflujo durante diez minutos más y se expuso a temperatura ambiente durante la noche . Luego se filtró la suspensión, se lavó con aproximadamente 2 mL de la misma mezcla de solventes. El sólido obtenido se cristalizó en Forma II. El secado adicional en un rotavapor bajo presión reducida (~10 mbar) durante 45 minutos a aproximadamente 60 grados produjo la Forma I.
Ejemplo 6 Preparación de Forma III y Forma I/II con solvente/ antisolvente Proporción: 12 mL de cloroformo: 5 mL de hexano: 2,5 gramos de hidrocloruro de venlafaxina Proporción: 6 mL de etanol : 9 mL de acetato de etilo: 3 gramos de hidrocloruro de venlafaxina Proporción: 12 mL de cloroformo: 5 mL de tolueno: 2,6 gramos de hidrocloruro de venlafaxina Se disolvió hidrocloruro de venlafaxina en el solvente al reflujo. Se agregó el antisolvente. La suspensión formada se puso al reflujo durante diez minutos más y se expuso a temperatura ambiente durante la noche. Luego se filtró la suspensión, se lavó con aproximadamente 2 mL de la misma mezcla de solventes. El sólido obtenido se cristalizó en Forma III. El secado adicional en un rotavapor bajo presión reducida (~10 mbar) durante 45 minutos a aproximadamente 60 grados produjo mezclas de la Forma II, o Forma I, o una mezcla de las dos formas.
Ejemplo 7 Preparación de Forma III y Forma 1/ Forma II mediante cristalización directa Se disolvió hidrocloruro de venlafaxina (2 gramos) en etanol (8 mL) o en alcohol isopropílico (10 mL) al reflujo y se dejó la solución a temperatura ambiente durante la noche. Luego se filtró el material cristalizado y se lavó con 2 mL del mismo solvente.
El sólido obtenido se cristalizó en Forma III. El secado adicional en un rotavapor bajo presión reducida (~10 mbar) durante 45 minutos a aproximadamente 60 grados produjo mezclas de la Forma II, o Forma I, o una mezcla de las dos formas.
Ejemplo 8 Preparación de Forma IV y Forma 1/ Forma II mediante cristalización directa Se disolvió hidrocloruro de venlafaxina (2 gramos) en DMF o DMSO (8 mL) al reflujo y se dejó la solución a temperatura ambiente durante la noche. Luego se filtró el material cristalizado y se lavó con 2 mL del mismo solvente. El sólido obtenido se cristalizó en Forma III. El secado adicional en un rotavapor bajo presión reducida (~10 mbar) durante 45 minutos a aproximadamente 60 grados produjo Forma II, o Forma I, o una mezcla de las dos formas.
Ejemplo 9 Preparación de Forma I mediante solvente/ antisolvente Proporción: 0,5 mL de agua: 13 mL de DMF : 3 gramos de hidrocloruro de venlafaxina Proporción: 0,5 mL de agua: 13 mL de D SO: 3,1 gramos de hidrocloruro de venlafaxina Se disolvió hidrocloruro de venlafaxina en agua al reflujo. Se agregó el antisolvente. La suspensión formada se dejó al reflujo durante otros 10 minutos y se expuso a temperatura ambiente durante la noche. Luego se filtró la solución y se lavó con 2 mL de la mezcla de los mismos solventes. El sólido obtenido se cristalizó en Forma I . El secado adicional en un rotavapor bajo presión reducida (~10 mbar) durante 45 minutos a aproximadamente 60 grados produjo mezclas de la Forma I.
Ejemplo 10 Preparación de Forma II mediante solvente/ antisolvente Proporción: 10 mL de metanol : 30 mL de acetato de etilo: 3 gramos de hidrocloruro de venlafaxina.
Se disolvió hidrocloruro de venlafaxina en metanol a 0-5°C aproximadamente. Se agregó el antisolvente. La suspensión formada se revolvió durante 30 minutos. Luego se filtró la suspensión y se lavó con 2 mL de la misma mezcla de solventes. El sólido obtenido se cristalizó en Forma II. El secado adicional en un rotavapor bajo presión reducida (~10 mbar) durante 45 minutos a aproximadamente 60 grados produjo la Forma II.
Ejemplo 11 Preparación de Forma II mediante calentamiento de Forma III en horno estático Una muestra de Forma III se mantuvo en un horno estático a aproximadamente 160 grados o aproximadamente durante 1/2 hora. La forma polimórfica resultante fue la Forma II.
Ejemplo 12 Preparación de Forma I mediante calentamiento de Forma IV en horno estático Una muestra de Forma IV se mantuvo en un horno estático a aproximadamente 160 grados o aproximadamente durante 1/2 hora. La forma polimórfica resultante fue la Forma I.
Ejemplo 13 Preparación de Forma III mediante trituración de Forma I Una muestra de hidrocloruro de venlafaxina Forma I (2 gramos) fue triturada en éter isopropílico, o hexano, o acetato de etilo (8 mL) bajo condiciones de reflujo durante una hora aproximadamente o a temperatura ambiente durante la noche. El sólido tuvo forma de solvato III.
V) Preparación de Hidrocloruro de Venlafaxina desde Base de Venlafaxina y gas HCI en Acetona La presente invención proporciona un proceso para la preparación de hidrocloruro de venlafaxina. EL proceso comprende la exposición de base de venlafaxina para el ácido hidroclórico gaseoso (HCI) .
Los procesos esquemáticos para la preparación de hidrocloruro de venlafaxina desde la base de venlafaxina se muestran en la Figura 10.
Ejemplo 14 Preparación de Hidrocloruro de Venlafaxina Crudo Los reactivos y solventes requeridos para la preparación de hidrocloruro de venlafaxina desde la base de venlafaxina se resume en la Tabla 1.
Tabla 1: Reactivos y solventes El rendimiento teórico del producto (es decir, de hidrocloruro de venlafaxina) es de aproximadamente 31,34 gramos (es decir, 100 mmol) .
Un reactivo 1-L de doble cubierta equipado con un liante mecánico, un termómetro, un electrodo pH y un tubo de profundidad PTFE se cargó con una base de venlafaxina (aproximadamente 27,7 gramos) y acetona (aproximadamente 526 gramos) . La mezcla se revolvió durante 20 minutos a temperatura ambiente hasta que se logró una solución homogénea.
Se acidificó la solución con cloruro de hidrógeno gaseoso a aproximadamente 10 °C bajo fuertes condiciones de mezcla para lograr un pH de aproximadamente 2,0. La suspensión resultante se revolvió durante 2 horas a aproximadamente 10 °C.
Los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con acetona fría (aproximadamente 120 gramos) y se secaron bajo presión reducida aproximadamente 50°C (baño de agua) a un peso constante para proporcionar aproximadamente 29,57 gramos (aproximadamente 94,4% de cristales blancos de hidrocloruro de venlafaxina con aproximadamente 99,92% de pureza mediante HFLC.
Ejemplo 15 Preparación de Hidrocloruro de Venlafaxina (Forma I) El hidrocloruro de venlafaxina crudo (aproximadamente 15,0 gramos) fue triturado con acetona (aproximadamente 60,0 gramos) durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 60 °C y durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 0°C, se filtró, se lavó con acetona fría (aproximadamente 120 gramos) y se secó revolviendo bajo presión reducida a aproximadamente 50°C (baño de agua) a un peso constante para proporcionar aproximadamente 14,8 gramos (aproximadamente 93,2%) de hidrocloruro de venlafaxina como cristales blancos con una pureza de aproximadamente 99,95% mediante HPLC.
Ejemplo 16 Preparación de Hidrocloruro de Venlafaxina (Forma II) El hidrocloruro de venlafaxina crudo (aproximadamente 15,0 gramos) fue triturado con acetona (aproximadamente 60,0 gramos) durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 60 °C y durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 0°C, se filtró, se lavó con acetona fría (aproximadamente 120 gramos) y se secó en una bandeja bajo presión reducida a aproximadamente 50 °C (baño de agua) a un peso constante para proporcionar aproximadamente 14,8 gramos (aproximadamente 93,2%) de hidrocloruro de venlafaxina como cristales blancos con una pureza de aproximadamente 99,95% mediante HPLC.
Ejemplo 17 Preparación de Hidrocloruro de Venlafaxina Forma I Se disolvió la base de venlafaxina (1 Kg) en isopropanol (6 L) . Se hizo bullir al ácido hidroclórico (gas) hasta que se lograra que el pH oscile entre 5 y 8 aproximadamente, a aproximadamente 20°C. Preferentemente el pH oscila entre 6 a 7,5 aproximadamente. Más preferentemente el pH es de pH7 aproximadamente. La mezcla de la reacción fue calentada para aclarar la solución y fue enfriada gradualmente a 10°C. Se filtró el precipitado y se lavó con isopropanol y se secó al vacío.
La presente invención no pretende limitar el alcance de las incorporaciones específicas descriptas en la presente. De hecho, varias modificaciones de la invención pueden ser vistas por los expertos en la materia en la presente descripción y figuras adjuntas. Dichas modificaciones pretenden estar dentro del alcance de las reivindicaciones.

Claims (27)

REIVINDICACIONES Se reivindica lo siguiente:
1. Una base de venlafaxina cristalina en forma de cristales blancos, caracterizada porque la base de venlafaxina tiene una pureza de, al menos, 97% aproximadamente.
2. Una base de venlafaxina cristalina en forma de cristales blancos, caracterizada porque la base de venlafaxina tiene una pureza de, al menos, 98% aproximadamente.
3. Una base de venlafaxina cristalina en forma de cristales blancos, caracterizada porque la base de venlafaxina tiene una pureza de, al menos, 99% aproximadamente.
4. Una base de venlafaxina cristalina en forma de cristales blancos, caracterizada porque la base de venlafaxina tiene una pureza de, al menos, 99,3% aproximadamente.
5 . Una base de venlafaxina cristalina en forma de cristales blancos, caracterizada porque la base de venlafaxina tiene una pureza de, al menos, 99,5% aproximadamente.
6. Un proceso para la preparación de una base de venlafaxina cristalina que tiene una pureza de al menos 97% aproximadamente que comprende los siguientes pasos: a) preparación de una mezcla de ?,?-didesmetil venlafaxina en un primer solvente orgánico; b) adición de una solución básica seleccionada del grupo de la mezcla para ajustarlo a un pH básico; y c) extracción de la base de venlafaxina con un segundo solvente orgánico.
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación caracterizado porque la pureza es de al menos aproximadamente .
8. El proceso de acuerdo con la reivindicación caracterizado porque la pureza es de al menos aproximadamente .
9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque la pureza es de al menos 99,3% aproximadamente .
10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque la pureza es de al menos 99,5% aproximadamente .
11. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-10, caracterizado porque la solución básica es seleccionada desde el grupo formado por el hidróxido de sodio y el hidróxido de potasio.
12. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-10, caracterizado porque el primer solvente orgánico es ácido fórmico y formaldehído .
13. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-10, caracterizado porque el segundo solvente orgánico es seleccionado desde el grupo formado por tolueno y heptano .
14. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-10 además comprende el secado del segundo solvente orgánico.
15. El proceso de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado porque el secado se realiza por calentamiento o al vacío.
16. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-10 además comprende el paso de 4) cristalización de la base de venlafaxina desde un solvente seleccionado del grupo formado por hexano, pentano y petróleo-éter.
17. Una base de venlafaxina cristalina que tiene una pureza de al menos 97% aproximadamente producida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-10.
18. Una base de venlafaxina cristalina que tiene una pureza al menos 98% aproximadamente producida de acuerdo con lquiera de las reivindicaciones 6-10.
19. Una base de venlafaxina cristalina que tiene una pureza de al menos 99% aproximadamente producida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-10.
20. Una base de venlafaxina cristalina que tiene una pureza de al menos 99,3% aproximadamente producida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-10.
21. Una base de venlafaxina cristalina que tiene una pureza de al menos 99,5% aproximadamente producida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-10.
22. Un proceso para la preparación de hidrocloruro de venlafaxina Forma I, que comprende los siguientes pasos: a) preparación de una mezcla de venlafaxina en isopropanol; y b) introducción de ácido hidroclórico hasta que el pH oscila entre 5 y 8 aproximadamente .
23. El proceso de acuerdo con la reivindicación 22, caracterizado porque el pH oscila entre 6 y 7.5 aproximadamente.
24. El proceso de acuerdo con la reivindicación 22, caracterizado porque el pH es de 7 aproximadamente.
25. El proceso de acuerdo con la reivindicación 22, caracterizado porque el ácido hidroclórico es un ácido hidroclórico gaseoso.
26. El proceso de acuerdo con la reivindicación 22, caracterizado porque la venlafaxina es una base de venlafaxina.
27. El proceso de acuerdo con la reivindicación 22, caracterizado porque la mezcla es una solución homogénea de venlafaxina .
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