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JP2005511668A - 結晶性ベンラファキシン塩基及びベンラファキシン塩酸塩の新規多形、並びにそれらの製法 - Google Patents

結晶性ベンラファキシン塩基及びベンラファキシン塩酸塩の新規多形、並びにそれらの製法 Download PDF

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JP2005511668A JP2003549277A JP2003549277A JP2005511668A JP 2005511668 A JP2005511668 A JP 2005511668A JP 2003549277 A JP2003549277 A JP 2003549277A JP 2003549277 A JP2003549277 A JP 2003549277A JP 2005511668 A JP2005511668 A JP 2005511668A
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venlafaxine hydrochloride
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ドリツキー，ベン−ジオン
アロンハイム，ジュディス
エー． ニスネビッチ，ゲナディ
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テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド
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Abstract

本発明は新規の本質的に純粋なベンラファキシン及びその調製方法に関する。本発明はまた、ベンラファキシン塩酸塩の新規溶媒和物型及びその調製方法に関する。更に、本発明は、ベンラファキシンからベンラファキシン塩酸塩を調製するための新規方法であって、ｉ）ベンラファキシンとアセトンの混合物を調製し；そしてｉｉ）ガス状塩酸中に前記混合物を曝露する段階、を含んで成る方法を提供する。

Description

関連出願のクロスリファレンス
本出願は、２０００年１０月１９日に出願された仮特許出願第60/241,577号、２０００年１２月２９日に出願された仮特許出願第60/258,861号、２００１年３月２１日に出願された仮特許出願第60/278,721号及び２００１年３月２１に出願された仮特許出願第60/292,469号の優先権を主張する、Ben-Zion Dolitzky, Judith Aronhime, Shlomit Weizel, 及びGennady Nisnevishによって２００１年１０月１９日に出願された表題"Crystalline venlafaxine base and novel polymorphs of venlafaxine hydrochloride, processes for preparing thereof"（文書番号01662/54902）の米国特許出願番号第１０／０４５，５１０号の一部継続出願である。これらの出願の内容は、引用によってその全体が本明細書に組み入れられる。
本発明の背景
ベンラファキシン、（±）−１−[２−（ジメチルアミノ）−１−（４−エトキシフェニル）エチル]シクロヘキサノールは、以下の式Ｉを有する、抗鬱薬類の中でも最初のものである。ベンラファキシンは、ノルエピネフリン及びセロトニンの再取り込みを阻害することによって作用し、そして三環系抗鬱薬に代わるものであり、且つ選択的な再取り込みの阻害剤である。
Figure 2005511668
米国特許第４，５３５，１８６号（'１８６特許）は、中間体のベンラファキシン塩基を介したベンラファキシン塩酸塩の調製法を記載している。'１８６特許の全体は、引用によって本明細書に組み入れられる。しかしながら、'１８６特許は、そのようにして得られるベンラファキシンが固体であるかどうかは記載していない。
ベンラファキシン塩酸塩のいくつかの多形の存在は、欧州特許出願ＥＰ０７９７９９１Ａ１において言及されている。
新薬申請番号第２０−１５１号（ベンラファキシン塩酸塩錠）及び第２０−６９９号（ベンラファキシン徐放カプセル）の承認審査概要において、ベンラファキシン塩酸塩の３つの多形が言及されている。
我々は、固体としてベンラファキシンを単離するための新規方法を発見した。単離されるベンラファキシンは、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって確認した場合に９９．３％超の純度を有する、白色結晶の形態のものである。
我々は、結晶性ベンラファキシンが、新規方法によるＮ，Ｎ−ジデスメチルベンラファキシンのメチル化によってベンラファキシン塩酸塩から調製され得ることを発見した。
我々は、ベンラファキシン塩酸塩の２つの新規多形（Ｉ型及びＩＩ型と命名する）及び２つの溶媒和物型（ＩＩＩ型及びＩＶ型と命名する）を発見した。
我々は、ベンラファキシン塩基及び塩酸（ＨＣｌ）ガス／アセトン又はイソプロパノールからベンラファキシン塩酸塩を調製する方法を発見した。
本発明の要約
１つの側面によると、本発明は本質的に純粋なベンラファキシンに関する。
別の側面によると、本発明は本質的に純粋なベンラファキシン塩酸塩に関する。
別の側面によると、本発明はベンラファキシン塩酸塩からベンラファキシン塩基を調製するための方法を提供する。
別の側面によると、本発明は、Ｎ，Ｎ−ジデスメチルベンラファキシンのアルキル化によってベンラファキシン塩基を調製する方法を提供する。
別の側面によると、本発明は、約９７％の純度を有する白色結晶である結晶性ベンラファキシン塩基を提供する。
別の側面によると、本発明は、約９８％の純度を有する白色結晶である結晶性ベンラファキシン塩基を提供する。
別の側面によると、本発明は、約９９％の純度を有する白色結晶である結晶性ベンラファキシン塩基を提供する。
別の側面によると、本発明は、約９９．３％の純度を有する白色結晶である結晶性ベンラファキシン塩基を提供する。
別の側面によると、本発明は、約９９．５％の純度を有する白色結晶である結晶性ベンラファキシン塩基を提供する。
１つの側面によると、本発明は、固体のベンラファキシンを介した本質的に純粋なベンラファキシン塩酸塩の調製法に関する。
別の側面によると、本発明は、Ｉ型及びＩＩ型として命名されたベンラファキシン塩酸塩の２つの新規多形並びにＩＩＩ型及びＩＶ型として命名されたベンラファキシン塩酸塩の溶媒和物型に関する。
別の側面によると、本発明は、前記化合物を水に溶解し、そしてそれをＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）又はＭＥＫ（メチルエチルケトン）を添加することによってそれを沈殿させることによる無水Ｉ型の調製法を提供する。
別の側面によると、本発明は、プロトン性溶媒、例えば水、エタノール又はメタノール中で前記化合物を溶解し、そしてアセトン、酢酸エチル、イソプロピルエーテル又はtert-ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）のような非プロトン性溶媒を添加することによってそれを沈殿させることによる溶媒和物ＩＩＩ型の調製法を提供する。
別の側面によると、本発明は、クロロホルム中で前記化合物を溶解し、そしてヘキサン又はトルエンを添加することによってそれを沈殿させることによる溶媒和物ＩＩＩ型の調製法を提供する。
別の側面によると、本発明は、無水エタノール又はイソプロピルアルコール中で前記化合物を結晶化することによる溶媒和物ＩＩＩ型の調製法を提供する。
別の側面によると、本発明は、非プロトン性溶媒、例えば酢酸エチル、イソプロピルエーテル又はヘキサン中で前記化合物を粉砕することによる溶媒和物ＩＶ型の調製法を提供する。
別の側面によると、本発明は、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）及びＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中で前記化合物を結晶化し、又は前記化合物を水に溶解し、そしてＤＭＳＯを添加してそれを沈殿させることによる溶媒和物ＩＶ型の調製法を提供する。
更に別の側面によると、本発明は、ベンラファキシン塩基からベンラファキシン塩酸塩を調製する方法を提供する。
別の側面によると、本発明は、ベンラファキシン塩酸塩を調製するための方法であって、ベンラファキシン、好ましくはベンラファキシン塩基の混合物をアセトン中で形成し、そして前記混合物をガス状の塩酸（ＨＣｌ）中に曝露する段階を含んで成る方法を提供する。
別の側面によると、本発明は、ベンラファキシン塩酸塩を調製するための方法であって、ベンラファキシン、好ましくはベンラファキシン塩基の混合物をイソプロパノール中で形成し、そして塩酸（ＨＣｌ）、好ましくはガス状の塩酸をｐＨが約５〜約８の範囲となるまで導入する段階を含んで成る方法を提供する。好ましいｐＨは約６〜約７．５である。最も好ましいｐＨは約７である。
別の側面によると、本発明は、ベンラファキシン塩酸塩を調製するための方法であって、ベンラファキシン／アセトンの均質溶液をガス状塩酸（ＨＣｌ）中に曝露することを含んで成る方法を提供する。
別の側面によると、本発明は、ベンラファキシン塩酸塩を調製するための方法であって、ベンラファキシン／イソプロパノールの均質溶液をガス状塩酸（ＨＣｌ）中に曝露することを含んで成る方法を提供する。
別の側面によると、本発明は、ベンラファキシンが実質的に溶解せず又は限定的に溶解する溶液、好ましくはアセトン又はイソプロパノール中でベンラファキシンの均質溶液を調製することを提供する。
別の側面によると、本発明は、Ｉ型及びＩＩ型ベンラファキシンを調製するための方法を提供する。
別の側面によると、本発明は、ベンラファキシン塩酸塩を調製するための方法であって、１）ベンラファキシン、好ましくはベンラファキシン塩基とアセトンの混合物（又は均質溶液）を調製し；そして２）前記混合物をガス状塩酸（（ＨＣｌ）中に曝露する段階を含んで成る方法を提供する。
別の側面によると、本発明は、ベンラファキシン塩酸塩を調製するための方法であって、１）ベンラファキシンのイソプロパノール混合物を調製し；そして２）ある範囲のｐＨでガス状塩酸中に前記混合物を曝露する段階を含んで成る方法を提供する。前記ｐＨは、約ｐＨ５〜約ｐＨ８に及ぶ。好ましくは、前記ｐＨは、約ｐＨ６〜約ｐＨ７．５に及ぶ。最も好ましくは、前記ｐＨは約ｐＨ７である。
別の側面によると、本発明は、約９９．９２％の純度を有する白色結晶のベンラファキシン塩酸塩を提供する。
別の側面によると、本発明は、Ｉ型ベンラファキシン塩酸塩を調製するための方法であって、ベンラファキシン塩酸塩をアセトンで粉砕し、続いて減圧下で攪拌して乾燥させ、そしてベンラファキシン塩酸塩を結晶化することを含んで成る方法を提供する。
別の側面によると、本発明は、ベンラファキシン塩酸塩をアセトンで粉砕し、続いて減圧下で攪拌して乾燥させ、そしてベンラファキシン塩酸塩を結晶化することを含んで成る方法によって調製されるようなＩ型ベンラファキシン塩酸塩を提供する。
別の側面によると、本発明は、Ｉ型のベンラファキシン塩酸塩を調製するための方法であって、ベンラファキシン塩酸塩をイソプロパノールで粉砕し、続いて減圧下で攪拌して乾燥させ、そしてベンラファキシン塩酸塩を結晶化することを含んで成る方法を提供する。
別の側面によると、本発明は、ベンラファキシン塩酸塩をイソプロパノールで粉砕し、続いて減圧下で攪拌して乾燥させ、そしてベンラファキシン塩酸塩を結晶化することを含んで成る方法によって調製されるようなＩ型ベンラファキシン塩酸塩を提供する。
別の側面によると、本発明は、約９９．９５％の純度を有する白色結晶のＩ型ベンラファキシン塩酸塩を提供する。
別の側面によると、本発明は、ＩＩ型ベンラファキシン塩酸塩を調製するための方法であって、ベンラファキシン塩酸塩をアセトン又はイソプロパノールで粉砕し、続いてトレイ中で減圧下乾燥させ、そしてベンラファキシン塩酸塩を結晶化することを含んで成る方法を提供する。
別の側面によると、本発明は、ベンラファキシン塩酸塩をアセトン又はイソプロパノールで粉砕し、続いてトレイ中で減圧下乾燥させ、そしてベンラファキシン塩酸塩を結晶化する方法によって調製されるようなＩＩ型ベンラファキシン塩酸塩を提供する。
別の側面によると、本発明は、９９．９５％の純度を有する白色結晶のＩＩ型ベンラファキシン塩酸塩を提供する。
本発明の詳細な説明
本明細書で使用する場合、以下の略語、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し；「ＭＥＫ」はメチルエチルケトンを意味し；「ＭＴＢＥ」はtert-ブチルメチルエーテルを意味し；「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し；「ＤＳＣ」は示差操作熱量を意味し；「ＰＸＲＤ」は粉末Ｘ線回折図を意味し；「ＩＰＡ」はイソプロピルアルコールを意味し；そして「ＨＣｌ」は塩酸を意味する。
Ｉ）ベンラファキシン遊離塩基
本発明は、驚いたことに遊離塩基の形態で得られ得る、本質的に純粋のベンラファキシンに関する。ベンラファキシン塩基は、固体の結晶型で存在する。
本質的に純粋なベンラファキシンは、水酸化ナトリウムをベンラファキシン塩酸塩の水溶液に添加することによって調製される。別の好ましいアルカリ溶液は水酸化カリウムである。生じた混合物は、有機溶媒によって抽出した。抽出は、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン及びそれらの混合物を用いて実施されうる。抽出溶媒は、好ましくは酢酸エチルである。一緒にした有機層を、好ましくは無水硫酸ナトリウム上で脱水し、そして蒸発させる。続いて、残渣はヘキサン又はヘプタンから結晶化される。
そのようにして得られた結晶は、ろ過され、冷却したヘキサン又はヘプタンを用いて洗浄され、そして乾燥され、９９．３％以上の純度を有する固体状ベンラファキシンを生成した。固体状ベンラファキシンの純度は、概して約９７％超であり、好ましくは約９８％超、そして最も好ましくは約９９％超である。
固体状ベンラファキシンは、更に塩酸と反応され、そして結晶化されて本質的に純粋なベンラファキシン塩酸塩を生成する。
本発明は、以下の実施例において更に説明されるが、これは本発明の範囲をなんら限定することを意図していない。
実施例１
水酸化ナトリウムの３２％水溶液（１０．０ｇ、８０．０ｎｍｏｌ）を、氷水槽で攪拌したベンラファキシン塩酸塩（２０．０ｇ、６３．７ｎｍｏｌ）／水（１００ｍＬ）の溶液に添加した。当該混合物を約３０分間氷／水槽中で攪拌し、そして酢酸エチルで抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、そして減圧下約５０〜６０℃（水槽）で蒸発させた。残渣は沸騰しているヘキサン（５０ｍＬ）中で溶解し、そして冷凍室（−１８℃）中で冷却した。
そのようにして得られた結晶をろ過し、冷却したヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥させた結果、１５．５ｇ（８７．７％）の、ＨＰＬＣで約９９．３％の純度、７８．３〜７９．５℃融点を有する白色結晶としてのベンラファキシンが生成した。
実施例２
Ｎ，Ｎ−ジデスメチルベンラファキシン塩酸塩からの結晶性ベンラファキシン遊離塩基の調製
Figure 2005511668
 水酸化ナトリウムの３２％水溶液（２．７５ｇ、０．０２２ｎｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジデスメチルベンラファキシン塩酸塩（５．７２ｇ、０．０２ｍｏｌ）／水（１３ｍＬ）を室温で攪拌した溶液に添加した。ギ酸の８８．５％水溶液（４．１６ｇ、０．０８ｍｏｌ）及びホルムアルデヒド溶液の３５．８％水溶液（３．７ｇ、０．０４４ｍｏｌ）をこの乳濁液に添加した。得られた混合物を還流条件下で８時間攪拌し、室温になるまで冷却し、水酸化ナトリウムの３２％水溶液でｐＨ１１未満に調整し、そしてヘプタン（１００ｍＬ）で抽出した。
有機性の抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、そして２倍量抽出し、そしてろ過した結果結晶性ベンラファキシン塩基が生成した。
実施例３
ベンラファキシン塩基の調製
Ｎ，Ｎ−ジデスメチルベンラファキシン（２０ｍｍｏｌ）を水（４８０ｍＬ）、ギ酸（８８．５％、５．２ｇ、１００ｍｍｏｌ未満）、ホルムアルデヒド（３５．８％、５ｇ、６２ｍｍｏｌ）に対し室温で添加した。得られた混合物を還流条件下で２１時間攪拌し、そして室温になるまで冷却した。ｐＨは、ＮａＯＨの３２％水溶液で約１１に調整した。水酸化カリウムも、約１１にｐＨを調整するために同様に使用され得る。ｐＨを調整した混合物をトルエンで抽出した（５０ｍＬ×５）。
一緒にした有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、そして乾燥するまで蒸発させた結果、結晶性ベンラファキシン塩基（５．４ｇ、９８％）が生成した。ＨＰＬＣによって決定した純度は約９９．５％であった。この材料は、ヘキサン、ペンタン、石油エーテル等から結晶化されうる。結晶性ベンラファキシン塩基の融点は７８．３〜７９．５℃に及ぶ。
ＩＩ）ベンラファキシン塩酸塩
本発明は、ベンラファキシン塩酸塩の精製方法であって、ベンラファキシン塩酸塩を塩基性化することを含んで成る方法を提供する。
本発明は、ベンラファキシン塩酸塩の精製方法であって、ベンラファキシン塩酸塩を結晶化することを更に含んで成る方法を提供する。
本発明は、ベンラファキシン塩酸塩の精製方法であって、前記のように調製されたベンラファキシンを塩酸と反応させ、そして再結晶化させてより高純度のベンラファキシン塩酸塩を再生させることを含んで成る方法を提供する。ベンラファキシン塩酸塩の純度は概して約９７％超、好ましくは９８％超、をして最も好ましくは約９９％超である。
ベンラファキシン塩酸塩は、引用によって本明細書に組み入れられる、米国特許第４，５３５，１８６号に記載のような方法に従い得られる。
ＩＩＩ）ベンラファキシン塩酸塩の新規溶媒和物及び多形
ベンラファキシン塩酸塩Ｉ型
１つの側面によると、本発明は、Ｉ型と命名されたベンラファキシン塩酸塩の新規多形に関する。この結晶型は、約１０．２、１５．５、２０．３、２１．７±０．２度（２θ）にある独特の強力なＸ線ピーク、及び６．７、１３．５、１８．２、１９．８、２２．６、２５．６、２８．１、３５．１±０．２度（２θ）にある中程度のピークを特徴とする。
Ｉ型のＤＳＣサーモグラムは、融解に起因する、約２１０〜２１３度での吸熱を含む。
ＩＩ型ベンラファキシン塩酸塩
別の側面によると、本発明は、ＩＩ型と命名されたベンラファキシン塩酸塩の新規多形に関する。この結晶型は、約１２．８、２０．５、２１．３±０．２度（２θ）にある独特の強力なＸ線ピーク、及び６．８、８．５、１０．３、１３．６、１５．６、１６．５、１９．８、１９．９、２１．９、２５．２．２８．７、３１．２、３１．７、３５．３±０．２度（２θ）にある中程度のピークを特徴とする。
ＩＩ型のＤＳＣサーモグラムは、融解に起因する、約２１０〜２１３度での吸熱を含み、相転移は、約２１９〜２２２度で生じているピークでしばしば観察される。この転移は異なる範囲で起こることがあり、そして好ましくは昇華現象に付随する。
ＩＩＩ型ベンラファキシン塩酸塩
別の側面によると、本発明は、ＩＩＩ型と命名されたベンラファキシン塩酸塩の新規溶媒和物結晶型に関する。この結晶型は、約７．４、１４．９、２６．５±０．２度（２θ）にある独特の強力なＸ線ピーク、及び約１２．９、１６．４、１７．５、１８．６、１８．９、２０．５、２１．４、３８．２±０．２度（２θ）にある中程度のピークを特徴とする。
ＩＩＩ型のＤＳＣサーモグラムは、脱溶媒和による広範囲の吸熱、約１８０〜２００度の範囲における小さな吸熱及び融解による約２１２度での吸熱を含む。
この溶媒和型は、水、又はメタノール、エタノール若しくはヘキサンを含むことがある。乾燥減量は、メタノール又はエタノールを含む化合物の場合約５．６％〜６．０％、色プロピルアルコールを含む化合物の場合約４．６％、そしてヘキサンを含む化合物の場合約５．５％に及ぶ。
これらの値は、ベンラファキシン分子当たりメタノール又はエタノールの約１／２分子、そしてイソプロピルアルコールの１／４分子の化学量論的組成を示唆する。これらのデータは、エタノール又はメタノールの１／２水和物の存在を指摘する。
ＩＶ型ベンラファキシン塩酸塩
別の観点によると、本発明は、ＩＶ型と命名されたベンラファキシンの新規溶媒和物結晶型に関する。この結晶型は、約１０．３、２０．３±０．２度（２θ）にある独特の強力なＸ線ピーク、及び約６．８、１３．５、１５．６、２１．８、２７．２、３５．２±０．２度（２θ）にある中程度のピークを特徴とする。
ＩＶ型のＤＳＣサーモグラムは、脱溶媒和による広範の吸熱、及び融解による約２１２度における吸熱を含む。
この溶媒和した結晶型は、ＤＭＳＯ又はＤＭＦを含むことがある。乾燥減量は、ＴＧＡで決定した場合、ＤＭＳＯ中で結晶化した化合物において約４１％であり、そしてＤＭＦ中で結晶化した化合物において約３３％である。これらの値、約４１％及び約３３％は、ベンラファキシン塩酸塩の分子当たり、ＤＭＳＯ３分子及びＤＭＦ２分子の化学量論的値に相当する。このことから、我々は、溶媒和したＩＶ型がＤＭＳＯの三溶媒和物(trisolvate)及びＤＭＦの二溶媒和物(disolvate)であり得ると推論する。
ＩＶ）結晶性ベンラファキシン塩酸塩の多形の調製
本発明は、ベンラファキシン塩酸塩の異なる多形の調製方法を開示する。
多形の新型（Ｉ型及びＩＩ型と命名）が乾燥工程の間の溶媒和物型の転移によって得られることが観察された。
結晶化が新規溶媒和物型（ＩＩＩ型及びＩＶ型と命名）を生成することが観察された。
溶媒和物のＩＩＩ型及びＩＶ型の乾燥工程は、Ｉ型、ＩＩ型又は２つの型の混合物のいずれを導き得ることが観察された。rotavapor（ここでの乾燥条件は減圧、粉末の回転、及び約６０℃での穏やかな加熱を伴う）を用いることによって、主にＩ型が得られるが、たまにＩ型又はＩ型とＩＩ型の混合物も得られる。スタティックオーブンにおいて約１６０度で１／２時間前記溶媒和物型を乾燥することによって、ＩＩＩ型がＩＩ型に転移し、そしてＩＶ型がＩ型に転移した。
ＩＩＩ型が、異なる溶媒、例えばエタノール、メタノール、イソプロパノールで溶媒和物を形成し得ることが観察された。
ＩＶ型はＤＭＦ又はＤＭＳＯで溶媒和物を形成し得ることが観察された。
新規溶媒和物であるＩＩＩ型が生成されうる過程が観察された。この過程において、ベンラファキシン塩酸塩が、プロトン性溶媒（すなわち、ヒドロキシド[−ＯＨ]基を有する溶媒）、例えば水、エタノール又はメタノール中で溶解され、そして非プロトン性溶媒（すなわち、ヒドロキシド[−ＯＨ]基を欠く溶媒）、例えばアセトン、酢酸エチル、イソプロピルエーテル又はtert-ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）が添加された結果、ＩＩＩ型溶媒和物が生成する。rotavaporにおいて、減圧下（〜１０ｍｂａｒ）で約４５分以上、約６０度で前記試料を更に乾燥することによって、新規多形Ｉ型が得られる。
ベンラファキシン塩酸塩をクロロホルム中で溶解し、そしてこの溶液にＤＭＦ又はＤＭＳＯを添加する方法が新規溶媒和物ＩＩＩ型を生成したことが観察された。rotavaporにおいて、減圧下（〜１０ｍｂａｒ）で約４５分以上、約６０度で前記試料を更に乾燥させることによって、新規多形Ｉ型が得られる。
エタノール、イソプロピルアルコール、クロロホルム中での直接的な結晶化もＩＩＩ型を生成し、更にrotavaporにおいて、減圧下（〜１０ｍｂａｒ）で約４５分以上、約６０度で前記試料を更に乾燥させることによって、新規多形Ｉ型又はＩ型とＩＩ型の混合物が得られる。
ＤＭＦ及びＤＭＳＯからの直接的な結晶化はＩＶ型を生成し、rotavaporにおいて、減圧下（〜１０ｍｂａｒ）で約４５分以上、約６０度で前記試料を更に乾燥させることによって、新規多形ＩＩ型又はＩ型とＩＩ型の混合物が得られる。
ベンラファキシン塩酸塩を水に溶解し、そしてこの溶液にＭＥＫ又はＤＭＦを添加する方法が新規多形Ｉ型を生成したことが観察された。
ベンラファキシン塩酸塩をメタノールに溶解し、そしてこの溶液に約３：３０の溶媒：貧溶媒の比で酢酸エチルを添加する方法が、新規多形ＩＩ型を生成したことが観察された。
ベンラファキシン塩酸塩をイソプロパノールに溶解し、そしてこの溶液にある範囲のｐＨのガス状塩酸を曝露する方法が観察された。当該ｐＨは、約ｐＨ５〜約ｐＨ８に及ぶ。好ましくは、当該ｐＨは、約ｐＨ６〜約ｐＨ７．５に及ぶ。最も好ましくは、当該ｐＨは約ｐＨ７である。
方法
ＰＸＲＤ
Ｘ線回折装置、Phillips Generator TW1830
ゴニオメーターＰＷ３０２０
ＭＰＤコントロールＰＷ３７１０
Ｃｕ標的陽極を有するＸ線管
モノクロメーター比例計数管
発散スリット １°、受光スリット０．２ｍｍ、散乱スリット１°
電力：４０ｋＶ，３０ｍＡ
走査速度：２度／分 ステップ：０．０５度
ＴＧＡ
ＤＴＧ−５０（島津）
試料重量：７〜１５ｍｇ
温度範囲：最大１８５℃
加熱速度：１０℃／分
ＤＳＣ
ＤＳＣ８２１e（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ）
試料重量：３〜５ｍｇ
温度範囲：３０〜２５０℃
加熱速度：１０℃／分
坩堝内の穴の数：３
実施例４
溶媒／貧溶媒によるＩＩＩ型及びＩ型の調製
比率：０．７ｍＬの水：９．７ｍＬのアセトン：３ｇのベンラファキシン塩酸塩
ベンラファキシン塩酸塩を環流下で水に溶解した。アセトンを添加した。形成した懸濁液は、更に１０分間還流し、そして室温に一晩さらした。その後、当該懸濁液をろ過し、約２ｍＬの同一の溶媒混合物で洗浄した。得られた固体はＩＩＩ型で結晶化する。rotavaporにおいて、減圧下（〜１０ｍｂａｒ）で約４５分間、約６０度で更に乾燥することで、Ｉ型が生成した。
実施例５
溶媒／貧溶媒によるＩＩＩ型及びＩ型の調製
比率：３ｍＬのメタノール：９．５ｍＬの酢酸エチル：２．５ｇのベンラファキシン塩酸塩
比率：３．８ｍＬのメタノール：２ｍＬのイソプロピルエーテル：３ｇのベンラファキシン塩酸塩
比率：３．５ｍＬのメタノール：２ｍＬのＭＴＢＥ：３．１ｇのベンラファキシン塩酸塩
ベンラファキシン塩酸塩を環流下でメタノールに溶解した。酢酸エチル、イソプロピルエーテル、又はＭＴＢＥを添加した。形成した懸濁液を更に１０分間環流し、そして室温に一晩曝露した。その後、前記懸濁液をろ過し、２ｍＬの同一の溶媒混合物で洗浄する。得られた固体はＩＩＩ型で結晶化する。rotavaporにおいて、減圧下（〜１０ｍｂａｒ）で約４５分間、約６０度で更に乾燥することで、Ｉ型が生成した。
実施例６
溶媒／貧溶媒によるＩＩＩ型及びＩ／ＩＩ型の調製
比率：１２ｍＬのクロロホルム：５ｍＬのヘキサン：２．５ｇのベンラファキシン塩酸塩
比率：６ｍＬのエタノール：９ｍＬの酢酸エチル：３ｇのベンラファキシン塩酸塩
比率：１２ｍＬのクロロホルム：５ｍｌのトルエン：２．６ｇのベンラファキシン塩酸塩
ベンラファキシン塩酸塩を環流下で前記溶媒に溶解した。形成した懸濁液を更に１０分間環流し、そして室温に一晩曝露した。その後、前記懸濁液をろ過し、２ｍＬの同一の溶媒混合物で洗浄する。得られた固体はＩＩＩ型で結晶化する。rotavaporにおいて、減圧下（〜１０ｍｂａｒ）で約４５分間、約６０度で更に乾燥することで、ＩＩ型、又はＩ型、あるいは当該２つの型の混合物が生成した。
実施例７
直接的な結晶化によるＩＩＩ型、及びＩ型／ＩＩ型の調製
ベンラファキシン塩酸塩（２ｇ）は、環流下でエタノール（８ｍＬ）又はイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）に溶解し、そして当該溶液を一晩室温で放置した。結晶化した材料をろ過し、そして２ｍｌの同一の溶媒で洗浄した。得られた固体はＩＩＩ型で結晶化する。rotavaporにおいて、減圧下（〜１０ｍｂａｒ）で約４５分間、約６０度で更に乾燥することで、ＩＩ型、又はＩ型、あるいは当該２つの型の混合物が生成した。
実施例８
直接的な結晶化によるＩＶ型、及びＩ型／ＩＩ型の調製
ベンラファキシン塩酸塩（２ｇ）は、環流下でＤＭＦ又はＤＭＳＯ（８ｍＬ）に溶解し、そして当該溶液を一晩室温で放置した。結晶化した材料をろ過し、そして２ｍｌの同一の溶媒で洗浄した。得られた固体はＩＩＩ型で結晶化する。rotavaporにおいて、減圧下（〜１０ｍｂａｒ）で約４５分間、約６０度で更に乾燥することで、ＩＩ型、又はＩ型、あるいは当該２つの型の混合物が生成した。
実施例９
溶媒／貧溶媒によるＩ型の調製
比率：０．５ｍＬの水：１３ｍＬのＤＭＦ：３ｇのベンラファキシン塩酸塩
比率：０．５ｍＬの水：１３ｍＬのＤＭＳＯ：３．１ｇのベンラファキシン塩酸塩
ベンラファキシン塩酸塩を環流下で水に溶解した。前記貧溶媒を添加した。形成した懸濁液を更に１０分間環流し、そして室温に一晩さらす。その後、前記懸濁液をろ過し、２ｍＬの同一の溶媒混合物で洗浄する。得られた固体はＩ型で結晶化する。rotavaporにおいて、減圧下（〜１０ｍｂａｒ）で約４５分間、約６０度で更に乾燥することで、Ｉ型が生成した。
実施例１０
溶媒／貧溶媒によるＩＩ型の調製
比率：１０ｍＬのメタノール：３０ｍＬの酢酸エチル：３ｇのベンラファキシン塩酸塩
ベンラファキシン塩酸塩を約０〜５℃でメタノールに溶解した。前記貧溶媒を添加した。形成した懸濁液を３０分間攪拌する。その後、前記懸濁液をろ過し、２ｍＬの同一の溶媒混合物で洗浄する。得られた固体はＩＩ型で結晶化する。rotavaporにおいて、減圧下（〜１０ｍｂａｒ）で約４５分間、約６０度で更に乾燥することで、ＩＩ型が生成した。
実施例１１
スタティックオーブン内でのＩＩＩ型の加熱によるＩＩ型の調製
ＩＩＩ型の試料をスタティックオーブンないで、約１６０度で、約１／２時間保持した。生じた多形はＩＩ型であった。
実施例１２
スタティックオーブン内でのＩＶ型の加熱によるＩ型の調製
ＩＶ型の試料をスタティックオーブンないで、約１６０度で、約１／２時間保持した。生じた多形はＩ型であった。
実施例１３
Ｉ型の粉砕によるＩＩＩ型の調製
Ｉ型ベンラファキシン塩酸塩（２ｇ）の試料をイソプロピルエーテル、又はヘキサン、又は酢酸エチル（８ｍＬ）中で、環流条件のもと約１時間又は室温で一晩粉砕した。前記固体は、溶媒和したＩＩＩ型を含んでいた。
Ｖ）ベンラファキシン塩基及びＨＣｌガスからのアセトン中でのベンラファキシン塩酸塩の調製
本発明は、ベンラファキシン塩酸塩を調製するための方法を提供する。当該方法は、ガス状塩酸（ＨＣｌ）に対してベンラファキシン塩酸塩を曝露することを含んで成る。
ベンラファキシン塩基からベンラファキシン塩酸塩を調製するための図解の方法を図１０に例示する。
実施例１４
粗製ベンラファキシン塩酸塩の調製
ベンラファキシン塩基からベンラファキシン塩酸塩の調製に必要な試薬及び溶媒を表１にまとめる。
Figure 2005511668
前記生成物（すなわちベンラファキシン塩酸塩）の理論的な収量は約３１．３４ｇである（すなわち１００ｍｍｏｌ）である。
メカニカルスターラー、サーモメーター、ｐＨ電極及びＰＴＦＥディープチューブを備えた１Ｌのダブルジャケット型リアクターに、ベンラファキシン塩基（約２７．７ｇ）及びアセトン（約５２６ｇ）を充填した。混合物を均質な溶液に至るまで室温で約２０分間攪拌した。
前記溶液を、約ｐＨ２．０に達するまで約１０℃で激しく攪拌しながらガス状塩酸で酸性化した。生じた懸濁液は、約１０℃で約２時間攪拌した。
沈殿した結晶をろ過し、冷却したアセトン（約１２０ｇ）を用いてろ紙上で洗浄し、そして減圧下、約５０℃（水浴）で定量になるまで乾燥させ、その結果、ＨＰＬＣによると９９．９２％の約２９．５７ｇ（約９４．４％）の白色結晶のベンラファキシン塩酸塩が生成した。
実施例１５
ベンラファキシン塩酸塩（Ｉ型）の調製
粗製ベンラファキシン塩酸塩（約１５．０ｇ）を、約６０℃の場合には約１時間、そして約０℃では約１時間、アセトン（約６０．０ｇ）を用いて粉砕し、ろ過し、冷却したアセトン（約１２０ｇ）を用いてろ紙上で洗浄し、そして減圧下、約５０℃（水浴）で定量になるまで攪拌しながら乾燥させ、その結果、ＨＰＬＣによると９９．９５％の約１４．８ｇ（約９３．２％）の白色結晶のベンラファキシン塩酸塩が生成した。
実施例１６
ベンラファキシン塩酸塩（ＩＩ型）の調製
粗製ベンラファキシン塩酸塩（約１５．０ｇ）を、約６０℃の場合には約１時間、そして約０℃では約１時間、アセトン（約６０．０ｇ）を用いて粉砕し、ろ過し、冷却したアセトン（約１２０ｇ）を用いてろ紙上で洗浄し、そして減圧下、約５０℃（水浴）で定量になるまでトレイ中で乾燥させ、その結果、ＨＰＬＣによると９９．９５％の約１４．８ｇ（約９３．２％）の白色結晶のベンラファキシン塩酸塩が生成した。
実施例１７
Ｉ型ベンラファキシン塩酸塩の調製
ベンラファキシン塩基（１ｋｇ）をイソプロパノール（６Ｌ）に溶解した。塩酸（ガス）を約ｐＨ５〜約ｐＨ８に及ぶｐＨが達成されるまで、２０℃未満で泡立てられた。最も好ましくは、前記ｐＨは約ｐＨ７である。反応混合物を透明な溶液になるまで加熱し、そして徐々に１０℃に冷却した。沈殿をろ過し、そしてイソプロパノールで洗浄し、そして真空で乾燥させた。
本発明は、本明細書に記載した具体的な態様によって範囲を限定されるべきではない。事実、本発明の種々の変更が前記記載及び添付図面から当業者以外にも理解されうる。そのような変更は特許請求の範囲内にあることが意図される。
図１は、Ｉ型ベンラファキシン塩酸塩の示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線を表す。 図２は、Ｉ型ベンラファキシン塩酸塩の粉末Ｘ線回折図（ＰＸＲＤ）を表す。 図３は、ＩＩ型ベンラファキシン塩酸塩のＤＳＣ曲線を表す。 図４は、ＩＩ型ベンラファキシン塩酸塩のＰＸＲＤを表す。 図５は、ＩＩＩ型ベンラファキシン塩酸塩のＤＳＣ曲線を表す。 図６は、ＩＩＩ型ベンラファキシン塩酸塩のＰＸＲＤを表す。 図７は、ＩＶ型ベンラファキシン塩酸塩のＤＳＣ曲線を表す。 図８は、ＩＶ型ベンラファキシン塩酸塩のＰＸＲＤを表す。 図９は、結晶性ベンラファキシン塩基のＰＸＲＤを表す。 図１０は、塩酸（ＨＣｌ）ガス及びアセトンの存在下でベンラファキシン塩基からベンラファキシン塩酸塩を調製するための図解の方法を表す。

Claims (27)

  1. 少なくとも約９７％の純度を有する白色結晶の形態の結晶性ベンラファキシン塩基。
  2. 少なくとも約９８％の純度を有する白色結晶の形態の結晶性ベンラファキシン塩基。
  3. 少なくとも約９９％の純度を有する白色結晶の形態の結晶性ベンラファキシン塩基。
  4. 少なくとも約９９．３％の純度を有する白色結晶の形態の結晶性ベンラファキシン塩基。
  5. 少なくとも約９９．５％の純度を有する白色結晶の形態の結晶性ベンラファキシン塩基。
  6. 少なくとも約９７％の純度を有する結晶性ベンラファキシン塩基を調製するための方法であって、１）Ｎ，Ｎ−ジデスメチルベンラファキシンの混合物を第一の有機溶媒中で調製し；２）前記群から選択される塩基性溶液を前記混合物に添加して塩基性のｐＨに調節し、そして３）前記ベンラファキシン塩基を第二有機溶媒で抽出する段階、を含んで成る方法。
  7. 純度が少なくとも約９８％である、請求項６に記載の方法。
  8. 純度が少なくとも約９９％である、請求項７に記載の方法。
  9. 純度が少なくとも約９９．３％である、請求項８に記載の方法。
  10. 純度が少なくとも９９．５％である、請求項９に記載の方法。
  11. 塩基性溶液が水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから成る群から選択される、請求項６〜１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 第一有機溶媒がギ酸及びホルムアミドである、請求項６〜１０のいずれか１項に記載の方法。
  13. 第二有機溶媒が、トルエン及びヘプタンから成る群から選択される、請求項６〜１０のいずれか１項に記載の方法。
  14. 第二有機溶媒を乾燥するまで乾燥させることを更に含んで成る、請求項６〜１０のいずれか１項に記載の方法。
  15. 乾燥が、加熱によって又は減圧下で実施される、請求項１４に記載の方法。
  16. ４）ヘキサン、ペンタン及び石油エーテルから成る群から選択される溶媒からベンラファキシン塩基を結晶化する段階、を更に含んで成る、請求項６〜１０のいずれか１項に記載の方法。
  17. 請求項６〜１０のいずれか１項に記載の方法により製造される、少なくとも約９７％の純度を有する結晶性ベンラファキシン塩基。
  18. 請求項６〜１０のいずれか１項に記載の方法により製造される、少なくとも約９８％の純度を有する結晶性ベンラファキシン塩基。
  19. 請求項６〜１０のいずれか１項に記載の方法により製造される、少なくとも約９９％の純度を有する結晶性ベンラファキシン塩基。
  20. 請求項６〜１０のいずれか１項に記載の方法により製造される、少なくとも約９９．３％の純度を有する結晶性ベンラファキシン塩基。
  21. 請求項６〜１０のいずれか１項に記載の方法により製造される、少なくとも約９９．５％の純度を有する結晶性ベンラファキシン塩基。
  22. Ｉ型ベンラファキシン塩酸塩を調製するための方法であって、
    １）イソプロパノール中でベンラファキシンの混合物を調製し；そして
    ２）ｐＨが約ｐＨ５〜８の範囲内になるまで塩酸を導入する段階、
    を含んで成る方法。
  23. ｐＨが約６〜約７．５の間である、請求項２２に記載の方法。
  24. ｐＨが約７である、請求項２２に記載の方法。
  25. 塩酸がガス状塩酸である、請求項２２に記載の方法。
  26. ベンラファキシンがベンラファキシン塩基である、請求項２２に記載の方法。
  27. 混合物がベンラファキシンの均質溶液である、請求項２２に記載の方法。
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