[go: up one dir, main page]

HUP0700037A2 - Crystalline venlafaxine base and novel polymorphs of venlafaxine hydrochloride, processes for preparing thereof - Google Patents

Crystalline venlafaxine base and novel polymorphs of venlafaxine hydrochloride, processes for preparing thereof Download PDF

Info

Publication number
HUP0700037A2
HUP0700037A2 HU0700037A HUP0700037A HUP0700037A2 HU P0700037 A2 HUP0700037 A2 HU P0700037A2 HU 0700037 A HU0700037 A HU 0700037A HU P0700037 A HUP0700037 A HU P0700037A HU P0700037 A2 HUP0700037 A2 HU P0700037A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
venlafaxine
purity
crystalline
venlafaxine hydrochloride
base
Prior art date
Application number
HU0700037A
Other languages
English (en)
Inventor
Ben-Zion Dolitzky
Judith Aronhime
Gennady A Nisnevich
Shlomit Wizel
Original Assignee
Teva Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharma filed Critical Teva Pharma
Publication of HUP0700037A2 publication Critical patent/HUP0700037A2/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C217/70—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

P07 90037
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
KRISTÁLYOS VENLAFAXIN BÁZIS ÉS VENLAFAXIN-HIDROKLORID ÚJ POLIMORF MÓDOSULATAI ÉS ELŐÁLLÍTÁSI ELJÁRÁSAIK
A TALÁLMÁNY HÁTTERE
A venlafaxin (±)-l-[2-(dimetil-amino)-l-(4-etoxi-fenil)etil]ciklohexanol, amely az I képlettel írható le, az első az antidepresszánsok osztályában. A venlafaxin a norepinefrin és a szerotonin újrafel vételénél inhibíciós szerepet játszik, és a triciklusos antidepresszánsok és szelektív re-uptake inhibitorok egyik alternatívája.
A 4,535,186 sz. amerikai szabadalom (a Ί86 szabadalom) leírja a venlafaxinhidrokloridnak venlafaxin bázis intermedieren keresztül történő előállításának az eljárását. A Ί86 sz. szabadalmat teljes egészében hivatkozásként építettük be. A Ί86 sz. szabadalom azonban nem írja le azt, hogy az ily módon kapott venlafaxin szilárd-e.
A venlafaxin-hidroklorid bizonyos polimorf módosulatainak létezéséről a 0 797 991 sz. európai szabadalmi bejelentés tesz említést. A „Summary Basis of Approval of New Drug Application No. 20-151 (venlafaxin-hidroklorid tabletták) és az No. 20-699 (venlafaxin nyújtott felszabadulású kapszulák) dokumentumok a venlafaxin-hidroklorid három polimorf módosulatát említik.
Egy új eljárás találtunk a venlafaxinnak, mint szilárd anyagnak az előállítására. Az izolált venlafaxin fehér kristályok formájában van, amelynek tisztasága 99,3 %, ill. nagyobb, amit nagy nyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) igazoltunk.
Azt találtuk, hogy a kristályos venlafaxint a venlafaxin-hidrokloridból lehet előállítani egy új eljárás, az N,N-di-demetil-venlafaxin metilezése segítségével.
A venlafaxin-hidrokloridnak két új polimorf módosulatát (I forma és II forma) és két új szolvát formáját (III forma és IV forma) fedeztük fel.
Kidolgoztuk a venlafaxin-hidroklorid előállítási eljárását acetonban, ill. izopropanolban venlafaxin bázisból és sósav (HC1) gázból. Azt találtuk, hogy ezen eljárás alkalmas a venlafaxin-hidroklorid I forma és II forma előállítására.
A TALÁLMÁNY ÖSSZEFOGLALÁSA
A jelen találmány gyakorlatilag tiszta venlafaxin előállítására vonatkozik.
Másrészt a jelen találmány gyakorlatilag tiszta venlafaxin-hidroklorid előállítására vonatkozik.
Egy másik szempontból a jelen találmány eljárás biztosít a venlafaxin bázis előállítására venlafaxin-hidrokloridból.
Egy másik szempontból a jelen találmány eljárás biztosít a venlafaxin bázis előállítására N,N-di-demetil-venlafaxin alkilezésével.
Egy másik szempontból a jelen találmány kristályos venlafaxin bázist szolgáltat, amely venlafaxin bázis kb. 97% tisztaságú fehér kristály.
Egy másik szempontból a jelen találmány kristályos venlafaxin bázist szolgáltat, azzal jellemezve, hogy a venlafaxin bázis kb. 98% tisztaságú fehér kristály.
Egy másik szempontból a jelen találmány kristályos venlafaxin bázist szolgáltat, azzal jellemezve, hogy a venlafaxin bázis kb. 99% tisztaságú fehér kristály.
Egy másik szempontból a jelen találmány kristályos venlafaxin bázist szolgáltat, azzal jellemezve, hogy a venlafaxin bázis kb. 99,3% tisztaságú fehér kristály.
Egy másik szempontból a jelen találmány kristályos venlafaxin bázist szolgáltat, azzal jellemezve, hogy a venlafaxin bázis kb. 99,5% tisztaságú fehér kristály.
Egyik szempontból a jelen találmány gyakorlatilag tiszta venlafaxin-hidroklorid előállítási eljárására vonatkozik szilárd venlafaxinon keresztül.
Más szempontból a jelen találmány az I formának és a II formának nevezett venlafaxin-hidroklorid két új polimorf módosulatára, valamint a III formának és a IV formának nevezett venlafaxin-hidroklorid szolvát formáira vonatkozik.
Más szempontból a jelen találmány eljárást ad a vízmentes I forma előállítási eljárására a vegyületet vízben való feloldásával és DMF (dimetil-formamid), ill. MEK (metil-etil-keton) adagolásával történő leválasztásával.
Más szempontból a jelen találmány eljárást ad a szolvát III forma előállítási eljárására a vegyület feloldásával egy protonos oldószerben, mint pl. vízben, etanolban, vagy metanolban és egy protonmentes oldószer, mint pl. aceton, etil-acetát, izopropil-éter, vagy tercier butil-metil-éter (MTBE) hozzáadásával.
Más szempontból a jelen találmány eljárást ad a szolvát III forma előállítási eljárására oly módon, hogy a vegyületet kloroformban feloldjuk és hexánt, vagy toluolt adunk hozzá.
Más szempontból a jelen találmány eljárásokat biztosít a szolvát III forma előállítási eljárására oly módon, hogy a vegyületet absz. etanolból, ill. izopropilalkoholból kristályosítjuk.
Más szempontból a jelen találmány eljárásokat ad a szolvát III forma előállítási eljárására oly módon, hogy a vegyületet protonmentes oldószerekben, mint pl. etilacetátban, izopropil-éterben, ill. hexánban trituráljuk.
Más szempontból a jelen találmány eljárásokat ad a szolvát IV forma előállítási eljárására oly módon, hogy a vegyületet DMF-ből (dimetil-formamid) és DMSO-ból (dimetil-szulfoxid) kristályosítjuk, vagy a vegyületet vízben feloldjuk és DMSO adagolásával kicsapjuk.
Más szempontból a jelen találmány eljárást ad a venlafaxin-hidroklorid előállítására venlaflaxin bázisból.
Más szempontból a jelen találmány olyan eljárást ad a venlafaxin-hidroklorid előállítására, amely a venlaflaxin elegyének, előnyösen a venlaflaxin bázis és aceton elegyének az előállítási lépését, majd ezen elegynek gáz halmazállapotú sósavval (HC1) való kezelését tartalmazza.
Más szempontból a jelen találmány olyan eljárást ad a venlafaxin-hidroklorid előállítására, amely a következő lépéseket tartalmazza: elkészítjük a venlafaxin, előnyösen a venlafaxin bázis izopropanolos elegyét, majd sósavat (HC1), előnyösen sósav gázt vezetünk be mindaddig, amíg a pH a kb. 5 és kb. 8 tartományba nem kerül. Előnyösen a pH kb. 6 és kb. 7,5 között van. Legelőnyösebben a pH kb. 7.
Más oldalról a jelen találmány olyan eljárást ad a venlafaxin-hidroklorid előállítására, amely szerint a venlaflaxin/aceton homogén oldatát gáz halmazállapotú sósav (HC1) hatásának tesszük ki.
Más szempontból a jelen találmány olyan eljárást ad a venlafaxin homogén oldatának az előállítására, amely oldatban, előnyösen acetonban, ill. izopropanolban a venlafaxin gyakorlatilag oldhatatlan, ill. korlátozott mértékben oldódik.
Más szempontból a jelen találmány eljárásokat ad a venlafaxin I formának és II formának az előállítására.
Más szempontból a jelen találmány olyan eljárást ad a venlafaxin-hidroklorid előállítására, amely a következő lépéseket tartalmazza: 1.) a venlafaxin, előnyösen a venlafaxin bázis acatonos elegyét (ill. homogén oldatát) elkészítjük; 2.) az elegyet gáz halmazállapotú sósav (HC1) hatásának tesszük ki.
Más szempontból a jelen találmány olyan eljárást ad a venlafaxin-hidroklorid az előállítására, amely a következő lépéseket tartalmazza: 1.) elkészítjük a venlafaxin izopropanolos elegyét; 2.) egy pH tartományban az elegyet gáz halmazállapotú sósav (HC1) hatásának tesszük ki. A pH tartománya a kb. 5 és kb. 8 között van. Előnyösen a pH kb. 6 és kb. 7,5 között van. Legelőnyösebben a pH kb. 7.
Más szempontból a jelen találmány olyan venlaflaxin hidrokloridot eredményez, ahol a venlafaxin-hidroklorid kb. 99,92% tisztaságú fehér kristályos anyag.
Más szempontból a jelen találmány olyan eljárást ad a venlaflaxin hidroklorid I forma előállítására, amely a venlafaxin-hidroklorid acetonos triturálását, majd az ezt követő, csökkentett nyomáson végrehajtott, keverés közben történő szárítását és a venlafaxin-hidroklorid kristályosítását tartalmazza.
Más szempontból a jelen találmány a venlaflaxin hidroklorid I formáját adja, amelynek az előállítása a venlafaxin-hidroklorid acetonos triturálását, majd az ezt követő, csökkentett nyomáson végrehajtott, keverés közben történő szárítását és a venlafaxinhidroklorid kristályosítását tartalmazza.
Más szempontból a jelen találmány olyan eljárást ad a venlafaxin-hidroklorid I forma előállítására, amely a venlafaxin-hidroklorid izopropanolos triturálását, majd az ezt követő, csökkentett nyomáson végrehajtott, keverés közben történő szárítását és a venlafaxin-hidroklorid kristályosítását tartalmazza.
Más szempontból a jelen találmány a venlafaxin-hidroklorid I formát adja, amelynek az előállítása a venlafaxin-hidroklorid izopropanolos triturálását, majd az ezt követő, csökkentett nyomáson végrehajtott, keverés közben történő szárítását és a venlafaxin-hidroklorid kristályosítását tartalmazza.
Másik szempontból a jelen találmány olyan venlafaxin-hidroklorid I formát eredményez, ahol a venlafaxin-hidroklorid I formája kb. 99,95% tisztaságú fehér kristályos anyag.
Másik szempontból a jelen találmány olyan eljárást ad a venlafaxin-hidroklorid II forma előállítására, amely a venlafaxin-hidroklorid acetonos, ill. izopropanolos triturálását, majd ezt követően csökkentett nyomáson a tálcás szárítását és a venlafaxinhidroklorid kristályosítását tartalmazza.
Másik szempontból a jelen találmány a venlafaxin-hidroklorid II formát adja, amelynek az előállítása a venlafaxin-hidroklorid acetonos, ill. izopropanolos triturálását, majd ezt követően csökkentett nyomáson a tálcás szárítását és a venlafaxin-hidroklorid kristályosítását tartalmazza.
Másik szempontból a jelen találmány olyan venlafaxin-hidroklorid II formát eredményez, ahol a venlafaxin-hidroklorid II formája kb. 99,95% tisztaságú fehér kristályos anyag.
A RAJZOK RÖVID LEÍRÁSA
Az 1. ábra a venlafaxin-hidroklorid I forma differenciál szkening kalorimetriás (DSC) görbéjét ábrázolja.
A 2. ábra a venlafaxin-hidroklorid I forma por-röntgendiffrakciós (PXRD) görbéjét ábrázolja.
A 3. ábra a venlafaxin-hidroklorid II forma DSC görbéjét ábrázolja.
A 4. ábra a venlafaxin-hidroklorid II forma PXRD görbéjét ábrázolja.
Az 5. ábra a venlafaxin-hidroklorid III forma DSC görbéjét ábrázolja.
A 6. ábra a venlafaxin-hidroklorid III forma PXRD görbéjét ábrázolja.
A 7. ábra a venlafaxin-hidroklorid IV forma DSC görbéjét ábrázolja.
A 8. ábra a venlafaxin-hidroklorid IV forma PXRD görbéjét ábrázolja.
A 9. ábra a kristályos venlafaxin bázis PXRD görbéjét ábrázolja.
A 10. ábra a venlafaxin-hidroklorid előállításának sematikus eljárását ábrázolja venlafaxin bázisból sósav gáz (HC1) és aceton jelenlétében.
A TALÁLMÁNY RÉSZLETES LEÍRÁSA
Alábbiakban a következő rövidítéseket használjuk: a „DMF” a dimetilformamidra utal; a „MEK” a metil-etil-ketonra utal; az „MTBE” a terc-butil-metil-éterre utal; a „DMSO” a dimetil-szulfoxidra utal; a „DSC” a differenciál szkening kalorimetriára utal; a „PXRD” a porröntgen diffraktogramra utal; az „IPA” az izopropil-alkoholra utal; és a „HC1” a sósavra utal.
I.) Venlafaxin szabad bázis
Jelen találmány olyan, gyakorlatilag tiszta venlafaxinra vonatkozik, amelyet meglepő módon szabad bázis formájában lehet megkapni. A venlafaxin szilárd, kristályos formában létezik.
Gyakorlatilag tiszta venlafaxint úgy lehet készíteni, hogy a venlafaxin-hidroklorid vizes oldatához nátrium-hidroxidot adagolunk. Egy másik előnyös lúgos oldat a káliumhidroxid. A kapott elegyet szerves oldószerrel extraháljuk. Az extrakciót etil-acetát, heptán, hexán és mindezek keverékének a felhasználásával lehet végrehajtani. Előnyösen az extrakciós oldószer az etil-acetát. Az egyesített szerves fázisokat előnyösen vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot ezután hexánból, vagy heptánból kristályosítjuk.
Az így kapott kristályokat ezután kiszűrjük, hideg hexánnal, ill. heptánnal mossuk és szárítjuk, amelynek eredményeként a szilárd venlafaxint 99,3 %, ill. nagyobb tisztaságban kapjuk meg. A szilárd venlafaxin tisztasága általában nagyobb, mint kb. 97 %, előnyösen nagyobb, mint kb. 98 % és legelőnyösebben nagyobb, mint kb. 99 %.
A szilárd venlafaxint továbbá sósavval reagáltatjuk, kristályosítjuk, amelynek eredményeként gyakorlatilag tiszta venlafaxin-hidrokloridot kapunk.
A találmányt a továbbiakban az alábbi példákban részletezzük, anélkül hogy oltalmi igényünket azokra korlátoznánk.
1. példa
Nátrium-hidroxid 32 %-os vizes oldatát (10 gramm, 80,0 mmól) venlafaxinhidroklorid (20,0 gramm, 63,7 mmól) jeges vízfürdőben levő vizes(100 ml), kevertetett oldatához adjuk. Az elegyet jeges-vizes fürdőben 30 percig kevertettük, majd etilacetáttal (3x30 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátriumszulfáttal megszárítjuk, leszüljük, majd csökkentett nyomáson kb. 50-60 °C-on (vízfürdő) bepároljuk. A maradékot forró hexánban (50 ml) feloldojtuk, majd jégszekrényben (-18 °C) lehűtjük.
Az így kapott kristályokat kiszűrjük, hideg hexánnal (20 ml) mossuk, és csökkentett nyomáson megszűntetjük, amelynek eredményeként 15,5 gramm (87,7 %) venlafaxint kapunk fehér kristályok formájában, 99,3 %-os HPLC tisztasággal és op. 78,3-79,5 °C értékkel.
2. példa
A kristályos venlafaxin szabad bázis előállítása N.N-di-demetil-venlafaxin-hidrokloridból
N,N-di-demetil-venlafaxin-hidroklorid (5,72 gramm, 0,02 mól) kevertetett vizes (13 ml) oldatához szobahőmérsékleten a nátrium-hidroxid 32 %-os vizes oldatát (2,75 gramm, 0,022 mól) adjuk. Ehhez az emulzióhoz hangyasav 88,5 %-os vizes oldatát (4,16 gramm, 0,08 mól) és formaldehid 35,8 %-os vizes oldatát (3,7 gramm, 0,044 mól) adjuk. A kapott elegyet reflux körülmények között 8 órán át kevertetjük, szobahőmérsékletre hűtjük, 32 %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal a pH-t ~11-re állítatjuk és heptánnal (100 ml) extraháljuk.
A szerves kivonatot vízzel (20 ml) mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk, szűrjük, és megkapjuk a kristályos venlafaxin bázist.
3. példa
Venlafaxin bázis előállítása
N,N-di-demetil-venlafaxint (20mmól) szobahőmérsékleten vízhez (480ml), hangyasavhoz (88,5%, -lOOmmól), formaldehidhez (35,8%, 5g, 62mmól) adunk. A kapott elegyet reflux körülmények között 21 órán át kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. 32 %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal a pH-t ~ll-re állítjuk. A kálium-hidroxidot azonos módon lehet felhasználni arra, hogy a pH-t kb. 11-re beállítsuk. A pH-állított elegyet toluollal (50mlx5) extraháljuk.
Az egyesített szerves fázisokat vízzel (50ml) mossuk, nátrium-szulfáton szárítotjuk, majd szárazra pároljuk, amely a kristályos venlafaxin bázist (5,4g, 98%) eredményezi. A HPLC-vel meghatározott tisztaság kb. 99,5%-os. Az anyagot hexánból, pentánból, petroléterből és hasonlókból lehet átkristályosítani. A kristályos venlafaxin bázis olvadáspontja a 78,3-79,5°C tartományban van.
II .) Venlafaxín-hidroklorid
Jelen találmány eljárást ad venlafaxín-hidroklorid tisztítására, amely a venlafaxinhidroklorid lúgosításából áll.
Jelen találmány eljárást ad venlafaxín-hidroklorid tisztítására, amely továbbá a venlafaxin kristályosítását tartalmazza.
Jelen találmány eljárást ad venlafaxín-hidroklorid tisztítására, amely továbbá tartalmazza még az ily módon előállított venlafaxinnak sósavval való reakcióját, majd ezt követően a kristályosítását abból a célból, hogy a venlafaxin-hidrokloridot egy nagyobb tisztasági állapotban kapjuk meg. A venlafaxín-hidroklorid tisztasága általában nagyobb, mint kb. 97 %, előnyösen nagyobb, mint kb. 98 % és legelőnyösebben nagyobb, mint kb. 99 %.
A venlafaxin-hidrokloridot a US 4,535,186 sz. amerikai szabadalomban leírt eljárással lehetett megkapni, amelyet hivatkozásként építettünk be.
III .) Venlafaxin-hidroklorid új szolvát és polimorf formái
Venlafaxin-hidroklorid I forma
Egyik szempontból a jelen találmány a venlafaxin-hidroklorid új polimorf módosulatára vonatkozik, amelyet I formának neveztünk el. Ezen kristályformára a következő egyedi nagy röntgendiffrakciós csúcsok a jellemzők: kb. 10,2, 15,5, 20,3, 21,7±0,2 két-théta fok, és a közepes csúcsok 6,7, 13,5, 18,2, 19,8, 22,6, 25,6, 28,1, 35,1± 0,2 két-théta fok értékeknél.
Az I forma DSC termogramja kb. 210-213 foknál történő olvadás miatt egy endotermát tartalmaz.
Venlafaxin-hidroklorid II forma
Egy másik szempontból a jelen találmány a venlafaxin-hidroklorid új polimorf módosulatával foglalkozik, amelyet II formának neveztünk el. Ezen kristályformára a következő egyedi nagy röntgendiffrakciós csúcsok a jellemzők: kb. 12,8, 20,5, 21,3±0,2 két-théta fok, és a közepes csúcsok 6,8, 8,5, 10,3, 13,6, 15,6, 16,5, 19,8, 19,9, 21,9, 25,2, 28,7, 31,2, 31,7, 35,3± 0,2 két-théta fok értékeknél.
A II forma DSC termogramja kb. 210-213 foknál történő olvadás miatt egy endotermát tartalmaz; gyakran lehet fázisátalakulást tapasztalni a kb. 219-222 foknál megjelenő csúccsal. Ez az átalakulás különböző mértékben mehet végbe, és feltehetőleg a szublimációs jelenséggel függ össze.
Venlafaxin-hidroklorid III forma
Egy másik szempontból a jelen találmány a venlafaxin-hidroklorid új polimorf módosulatával foglalkozik, amelyet III formának neveztünk el. Ezen kristályformára a következő egyedi nagy röntgendiffrakciós csúcsok a jellemzők: kb. 7,4, 14,9, 26,5±0,2 két-théta fok, és a közepes csúcsok kb. 12,9, 16,4, 17,5, 18,6, 18,9, 20,5, 21,4, 38,2± 0,2 két-théta fok értékeknél.
A III forma DSC termogramja a deszolvatáció miatt egy széles endotermát, egy kis endotermát kb. 180-200 fok tartományban, és az olvadás miatt kb. 212-nél egy endotermát tartalmaz.
Ez a szolvát forma vizet, vagy metanolt, etanolt, vagy hexánt tartalmazhat. A szárítási veszteség értéke kb. 5,6 - 6,0 % között van azon vegyületek esetében, amelyek metanolt, vagy etanolt tartalmaznak, kb. 4,6 %-ot azon vegyület esetében, amely izopropil-alkoholt tartalmaz és kb. 5,5 %-ot azon vegyület esetében, amely hexánt tartalmaz.
Ezen értékek venlafaxin-hidroklorid molekulánként sztöchiometriásan kb. */2 molekula metanolra, vagy etanolra és % molekula izopropil-alkoholra utalnak. Ezek az adatok az etanol, vagy metanol hemiszolvátjaira és az izopropil-alkohol % szolvátjára utalnak.
Venlafaxin-hidroklorid IV forma
Egy másik szempontból a jelen találmány a venlafaxin-hidroklorid új szolvát kristályos formájával foglalkozik, amelyet IV formának neveztünk el. Ezen kristályformára a következő egyedi nagy röntgendiffrakciós csúcsok a jellemzők: kb. 10,3, 20,3±0,2 két-théta fok, és a közepes csúcsok kb. 6,8, 13,5, 15,6, 21,8, 27,2, 35,2± 0,2 két-théta fok értékeknél.
A IV forma DSC termogramja a deszolvatáció miatt egy széles endotermát, és az olvadás miatt kb. 212-nél levő endotermát tartalmaz.
Ezen szolvatált kristályforma DMSO-t, vagy DMF-t tartalmazhat. Amint azt a TGA-val meg lehetett határozni, a szárítási veszteség értéke kb. 41 % azon vegyületnek, amelyet DMSO-ból, és kb. 33 % azon vegyületnek, amelyet DMF-ből kristályosítottunk.
Ezen értékek - kb. 41 %és33% - sztöchiometriásan egy venlafaxin-hidroklorid molekulára vonatkoztatva 3 molekula DMSO-nak és 2 molekula DMF-nek felelnek meg. Ebből arra következtetünk, hogy a IV forma a DMSO triszolvátja, ill. a DMF diszolvátja lehet.
IV . A kristályos venlafaxin-hidroklorid polimorf módosulatai
Jelen találmány a venlafaxin-hidroklorid polimorf módosulatok előállításának különböző eljárásait ismerteti.
Azt tapasztaltuk, hogy az új polimorf módosulatokat (I forma és II forma) a szárítási folyamat során, a szolvát formák átalakulásával lehet megkapni.
Azt tapasztaltuk, hogy a kristályosítás új szolvatált formákat eredményez (III forma és IV forma).
Azt tapasztaltuk, hogy a szolvatált III és IV formák szárítási folyamata az I formához, vagy a II formához, vagy mindkettő keverékéhez vezethet. Rotavapor használata mellett, amikor is a szárítási körülményekhez csökkentett nyomást lehet biztosítani, a por folyamatos forgatása és mérsékelt melegítése - kb. 60 fok - az I formát eredményezte; néhány esetben azonban az I formát, vagy az I forma és a II forma keverékét lehetett kapni. Ha a szolvát formákat statikus szekrényben szárítjuk - kb. 160 fok, % óra - akkor a III forma II formává, míg a IV forma I formává alakul át.
Azt tapasztaltuk, hogy a III forma különböző oldószerekkel, mint pl. etanollal, metanollal, vagy izopropanollal szolvátokat tud képezni.
Azt tapasztaltuk, hogy a IV forma DMF-fel és DMSO-val szolvátokat tud képezni.
Egy olyan eljárást találtunk, amely szerint a III forma új szölvátját lehet előállítani. Ezen eljárás során a venlafaxin-hidrokloridot protonos oldószerben (azaz olyan oldószerekben, amelyek hidroxid [-OH]csoporttal rendelkeznek), mint pl. vízben, etanolban, vagy metanolban feloldottuk, majd egy protonmentes oldószert (azaz olyan oldószert, amely mentes a hidroxid [-OH]csoporttól), mint pl. acetont, etil-acetátot, izopropil-étert, vagy terc-butil-metil-étert (MTBE) adagotunk be, hogy a szolvát III formát előállíthassuk. A minta rotavaporban csökkentett nyomáson (~10 mbar) kb. 45 percig kb. 60 fokon továbbszárításával, az új polimorf I formát kaptuk.
Az tapasztaltuk, hogy ha azon folyamat során, amikor is a venlafaxinhidrokloridot kloroformban oldottuk, majd ehhez az oldathoz DMF-t, vagy DMSO-t adtunk, az új szolvát III formát kaptuk. Miután a mintát rotavaporban csökkentett • , · ··· · · .:.....' ··.
nyomáson (~10 mbar) kb. 45 percig kb. 60 fokon továbbszárítottuk, az új polimorf I formát kaptuk.
Az etanolból, izopropil-alkoholból, kloroformból történő direkt kristályosítás is a III formát eredményezi, majd ezt követően, ha a mintát rotavaporban csökkentett nyomáson (~10 mbar) kb. 45 percig kb. 60 fokon továbbszárítjuk, akkor az új polimorf I formát, ill. az I. és a II formák keverékét lehet kapni.
A DMF-ből és DMSO-ból történő direkt kristályosítás a IV forma új szolvátját eredményezi, majd ezt követően, ha a mintát rotavaporban csökkentett nyomáson (~10 mbar) kb. 45 percig kb. 60 fokon továbbszárítjuk, akkor az új polimorf II formát, ill. az I. és a II formák keverékét lehet kapni.
Az tapasztaltuk, hogy egy eljárás, amikor is a venlafaxin-hidrokloridot vízben oldottuk, majd ehhez az oldathoz MEK-et, vagy DMF-t adtunk, az új polimorf I formát eredményezi.
Az tapasztaltuk, hogy egy eljárás, amikor is a venlafaxin-hidrokloridot metanolban oldottuk, majd ehhez az oldathoz etil-acetátot kb. 3:30 szolvens:antiszolvens arányban adtunk, az új polimorf II formát eredményezi.
Azt tapasztaltuk, hogy egy eljárás, amelyben a venlafaxin-hidrokloridot izopropanolban oldjuk és az oldatot gáz halmazállapotú sósavval kezeljük egy pH tartományt állítunk be. A pH tartomány kb. 5 és kb. 8 között van. Előnyösen a pH tartomány kb. 6 és kb. 7,5 között van. Legelőnyösebben a pH kb. 7.
MÓDSZEREK
PXRD
Röntgendiffraktométer, Phillips Generator TW1830
Goniometer PW3020
MPD control PW3710
Röntgencső Ca célanóddal
Monokromátor arányos számláló
.....* -»'··“
Divergencia rés 1°, befogórés 0,2 mm, pásztázó rés 1°
Teljesítmény: 40 kV, 30 mA
Szkenelési sebesség: 2 fok/perc: 0,05 fok
TGA
DTG-50, Shimadzu
Mintasúly: 7-15 mg
Hőmérséklettartomány: 185 °C-ig
Felfutési sebesség: 10 °C/perc
DSC
DSC821e, Mettler Toledo
Mintasúly: 3-5 mg
Hőmérséklettartomány: 30-250 °C
Felfutési sebesség: 10 °C/perc
Lyukak száma a tégelyen: 3
4. példa
AIII forma és az I forma előállítása szolvens/antiszolvens segítségével
Arány: 0,7 ml víz: 9,7 ml aceton: 3 gramm venlafaxin-hidroklorid
Reflux alatt a venlafaxin-hidrokloridot vízben oldottuk. Acetont adtunk be. A kapott szuszpenziót további tíz percen keresztül refluxáltattuk, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten tartottuk. Ezt követően a szuszpenziót szűrtük, és ugyanezen oldószerkeverék kb. 2 ml-ével mostuk. A kapott szilárd anyag a III formában kristályosodott. Rotavaporban, csökkentett nyomáson (~10 mbar), kb. 45 percig, kb. 60 fokon továbbszárítva az I formát lehetett előállítani.
5. példa
A III forma és az I forma előállítása szolvens/antiszolvens segítségével
Arány: 3 ml metanol: 9,5 ml etil-acetát: 2,5 gramm venlafaxin-hidroklorid
4-- Λ <’? jArány: 3,8 ml metanol: 2 ml izopropiléter: 3 gramm venlafaxin-hidroklorid
Arány: 3,5 ml metanol: 2 ml MTBE: 3,1 gramm venlafaxin-hidroklorid
Reflux alatt a venlafaxin-hidrokloridot metanolban oldottuk. Etil-acetátot, vagy izopropil-étert, vagy MTBE-t adtunk hozzá. A kapott szuszpenziót további tíz percen keresztül refluxáltattuk, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten tartottuk. Ezt követően a szuszpenziót szűrtük, és ugyanezen oldószerkeverék kb. 2 ml-ével mostuk. A kapott szilárd anyag a III formában kristályosodott. Rotavaporban, csökkentett nyomáson (~ 10 mbar), kb. 45 percig, kb. 60 fokon továbbszárítva az I formát lehetett előállítani.
6. példa
AIII forma és az VII forma előállítása szolvens/antiszolvens segítségével
Arány: 12 ml kloroform: 9,5 ml hexán: 2,5 gramm venlafaxin-hidroklorid
Arány: 6 ml etanol: 9 ml etil-acetát: 3 gramm venlafaxin-hidroklorid
Arány: 12 ml kloroform: 5 ml toluol: 2,6 gramm venlafaxin-hidroklorid
Reflux alatt a venlafaxin-hidrokloridot oldószerben oldottuk. Antiszolvenst adtunk hozzá. A kapott szuszpenziót további tíz percen keresztül refluxáltattuk, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten tartottuk. Ezt követően a szuszpenziót szűrtük, és ugyanezen oldószerkeverék kb. 2 ml-ével mostuk. A kapott szilárd anyag a III formában kristályosodott. Rotavaporban, csökkentett nyomáson (~10 mbar), kb. 45 percig, kb. 60 fokon tovább szárítva a II formát, vagy az I formát, vagy a két forma keverékét lehetett előállítani.
7. példa
A III forma és az I forma / II forma előállítása direkt kristályosítással
Reflux alatt a vanlafaxin hidrokloridot (2 gramm) etanolban (8 ml), vagy izopropil-alkoholban (10 ml) oldottuk, majd a kapott oldatot egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten tartottuk. A kristályos anyagot szűrtük, és ugyanezen oldószer 2 ml16
ével mostuk. A kapott szilárd anyag a III formában kristályosodott. Rotavaporban, csökkentett nyomáson (~ 10 mbar), kb. 45 percig, kb. 60 fokon továbbszárítva a II formát, vagy az I formát, vagy a két forma keverékét lehetett előállítani.
8. példa
AIV forma és az I forma / II forma előállítása direkt kristályosítással
Reflux alatt a venlafaxin-hidrokloridot (2 gramm) DMF-ben, vagy DMSO-ban (8 ml) oldottuk, majd a kapott oldatot egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten tartottuk. A kristályos anyagot szűrtük, és ugyanezen oldószer 2 ml-ével mostuk. A kapott szilárd anyag a III formában kristályosodott. Rotavaporban, csökkentett nyomáson (~ 10 mbar), kb. 45 percig, kb. 60 fokon továbbszárítva a II formát, vagy az I formát, vagy a két forma keverékét lehetett előállítani.
9. példa
Az I forma előállítása szolvens/antiszolvens segítségével
Arány: 0,5 ml víz: 13 ml DMF: 3 gramm venlafaxin-hidroklorid
Arány: 0,5 ml víz: 13 ml DMSO: 3,1 gramm venlafaxin-hidroklorid
Reflux alatt a venlafaxin-hidrokloridot vízben oldottuk. Antiszolvenst adtunk be. A kapott szuszpenziót további tíz percen keresztül refluxáltattuk, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten tartottuk. Ezt követően a szuszpenziót szűrtük, és ugyanezen oldószerkeverék kb. 2 ml-ével mostuk. A kapott szilárd anyag az I formában kristályosodott. Rotavaporban, csökkentett nyomáson (~10 mbar), kb. 45 percig, kb. 60 fokon továbbszárítva az I formát lehetett előállítani.
10. példa
AII forma előállítása szolvens/antiszolvens segítségével
Arány: 10 ml metanol: 30 ml etil-acetát: 3 gramm venlafaxin-hidroklorid
A venlafaxin-hidrokloridot 0-5 °C-on metanolban oldottuk. Antiszolvenst adtunk hozzá. A kapott szuszpenziót további 30 percen keresztül kevertettük. Ezt követően a szuszpenziót szűrtük, és ugyanezen oldószerkeverék kb. 2 ml-ével mostuk. A kapott szilárd anyag a II formában kristályosodott. Rotavaporban, csökkentett nyomáson (~10 mbar), kb. 45 percig, kb. 60 fokon továbbszárítva az I formát lehetett előállítani.
11. példa
AII forma előállítása a III forma melegítésével statikus kemencében
A III forma mintáját sztatikus szárító szekrényben, kb. 160 °C-on, /2 órán át tartottuk. A kapott polimorf módosulat a II forma volt.
12. példa
Az I forma előállítása a IV forma melegítésével statikus kemencében
A IV forma mintáját sztatikus szárító szekrényben, kb. 160 °C-on, /2 órán át tartottuk. A kapott polimorf módosulat az I forma volt.
13. példa
AIII forma előállítása az I forma triturálásával
A venlafaxin-hidroklorid I forma mintáját (2 gramm) izopropil-éterben, vagy hexánban, vagy etil-acetátban (8 ml) reflux körülmények között 1 órán át, ill. szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül trituráltuk. A szilárd anyag a III forma szolvátját tartalmazta.
V.) Venlafaxin-hidroklorid előállítása acetonban venlafaxin bázisból és HC1 gázból
Jelen találmány eljárást ad a venlafaxin-hidroklorid előállítására. Az eljárás szerint a venlafaxin bázist gáz halmazállapotú sósav (HC1) hatásának tesszük ki.
A venlafaxin-hidrokloridnak előállításának sematikus folyamatát venlafaxin bázisból a 10. ábra mutatja be.
14. példa
Nyers venlafaxin-hidroklorid előállítása
A venlafaxin-hidroklorid venlafaxin bázisból történő előállításához szükséges reagenseket és oldószereket az 1. táblázat foglalja össze.
1. táblázat: reagensek és oldószerek
1. venlafaxin bázis 27,7 gramm lOOmmól 1,0 ekv.
2. HC1 gáz
3. aceton 846 gramm
A termék (azaz a venlafaxin-hidroklorid) elméleti hozama kb. 31,34 gramm (azaz 100 mmól).
literes duplafalú reaktorba, amely mechanikus keverővei, hőmérővel, pH elektróddal és egy PTFE merülő csővel van ellátva, beadagoltuk a venlafaxin bázist (kb. 27,7 gramm) és az acetont (kb. 526 gramm). Az elegyet kb. 20 percig szobahőmérsékleten mindaddig kevertettük, amíg homogén oldatot nem kaptunk.
Az oldatot kb. 10 °C-on, intenzív kevertetés mellett gáz halmazállapotú hidrogénkloriddal mindaddig savanyítottuk, amíg a pH 2,0 értéket el nem értük. A kapott szuszpenziót kb. 2 órán keresztül kb. 10 °C-on kevertettük.
A kicsapódott kristályokat kiszűrtük, a szűrőn hideg acetonnal (kb. 120 gramm) mostuk és csökkentett nyomáson 50 °C-on (vízfürdő) súlyállandóságig szárítottuk, amelynek eredményeként 29,57 gramm (kb. 94,4 %) venlafaxin-hidrokloridot kaptunk fehér kristályok formájában, 99,92 % HPLC tisztasággal.
15, példa
Venlafaxin-hidroklorid előállítása (I forma)
A nyers venlafaxin-hidrokloridot (kb. 15,0 gramm) acetonban (kb. 60,0 gramm) kb. 1 órán át kb. 60 °C-on, és kb. 1 órán át kb. 0 °C-on trituráltuk, szűrtük, a szűrőn hideg acetonnal (kb. 120 gramm) mostuk és kevertetés mellett, csökkentett nyomáson kb. 50 °C-on (vízfürdő) súlyállandóságig szárítottuk, amelynek eredményeként 14,8 gramm (kb. 93,2 %) venlafaxin-hidrokloridot kaptunk fehér kristályok formájában, 99,95 % HPLC tisztasággal.
16. példa
Venlafaxin-hidroklorid előállítása (II forma)
A nyers venlafaxin-hidrokloridot (kb. 15,0 gramm) acetonban (kb. 60,0 gramm) kb. 1 órán át kb. 60 °C-on, és kb. 1 órán át kb. 0 °C-on trituráltuk, szűrtük, a szűrőn hideg acetonnal (kb. 120 gramm) mostuk, majd csökkentett nyomáson kb. 50 °C-on (vízfürdő) tálcás szárítószekrényben súlyállandóságig szárítottuk, amelynek eredményeként 14,8 gramm (kb. 93,2 %) venlafaxin-hidrokloridot kaptunk fehér kristályok formájában, 99,95 % HPLC tisztasággal.
17. példa
Venlafaxin-hidroklorid előállítása (I forma)
Venlafaxin bázist (1 kg) izopropanolban (6 liter) feloldottunk. Sósavat (gáz) ~20 °C-on mindaddig buborékoltattunk keresztül, amíg a kb. pH 5 és kb. pH 8 közötti értéket el nem értük. Előnyösen a pH tartomány pH kb. 6 és pH kb. 7,5 között van. Legelőnyösebben a pH értéke kb. pH 7. A reakcióelegyet addig melegítettük, amíg tiszta oldatot nem kaptunk, majd fokozatosan 10 °C-ra lehűtöttük. A csapadékot szűrtük, izopropanollal mostuk, és vákuumban szárítottuk.
Jelen találmány oltalmi körét nem szándékozunk az egyes kiviteli formákra korlátozni. Sőt, a szakmában jártas szakember számára a találmány különböző módosításai kézenfekvők a korábbi leírás és a csatlakozó ábrák alapján. Ezen módosítások az igénypontok oltalmi körén belül vannak.

Claims (27)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1 .) Fehér kristályok formájában levő kristályos venlafaxin bázis, azzal jellemezve, hogy a venlafaxin bázis tisztasága legalább kb. 97%.
  2. 2 .) Fehér kristályok formájában levő kristályos venlafaxin bázis, azzal jellemezve, hogy a venlafaxin bázis tisztasága legalább kb. 98%.
  3. 3 .) Fehér kristályok formájában levő kristályos venlafaxin bázis, azzal jellemezve, hogy a venlafaxin bázis tisztasága legalább kb. 99%.
  4. 4 .) Fehér kristályok formájában levő kristályos venlafaxin bázis, azzal jellemezve, hogy a venlafaxin bázis tisztasága legalább kb. 99,3%.
  5. 5 .) Fehér kristályok formájában levő kristályos venlafaxin bázis, azzal jellemezve, hogy a venlafaxin bázis tisztasága legalább kb. 99,5%.
  6. 6 .) Eljárás legalább kb. 97%-os tisztaságú kristályos venlafaxin bázis előállítására, amely a következő lépéseket tartalmazza: 1.) az N,N-di-demetil-venlafaxin elegyének elkészítése egy első szerves oldószerben; 2.) egy adott csoportból választott lúgoldat adagolása az elegyhez lúgos pH állítás céljából; és 3.) a venlafaxin bázis extrahálása egy második szerves oldószerrel.
  7. 7 .) A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tisztaság legalább kb. 98%.
  8. 8 .) A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tisztaság legalább kb. 99%.
  9. 9 .) A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tisztaság legalább kb. 99,3%.
  10. 10 .) A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tisztaság legalább kb. 99,5%.
  11. 11 .) A 6-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a lúgoldatot a nátrium-hidroxidot és a kálium-hidroxidot tartalmazó csoportból választjuk ki.
  12. 12 .) A 6-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az első szerves oldószer hangyasav és formaldehid.
  13. 13 .) A 6-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a második szerves oldószert a toluolt és a heptánt tartalmazó csoportból választjuk ki.
  14. 14 .) A 6-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amely tartalmazza még a második oldószertől szárazra történő szárítást is.
  15. 15 .) A 14. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a szárítást melegítés, ill. vákuum alatt végezzük.
  16. 16 .) A 6-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amely tartalmazza még 4.) a venlafaxin bázis kristályosításának lépését olyan oldószerből, amelyet a hexánt, pentánt és petrolétert tartalmazó csoportból választunk ki.
  17. 17 .) A 6-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárással készült olyan kristályos venlafaxin bázis, amelynek a tisztasága legalább kb. 97%.
  18. 18 .) A 6-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárással készült olyan kristályos venlafaxin bázis, amelynek a tisztasága legalább kb. 98%.
  19. 19 .) A 6-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárással készült olyan kristályos venlafaxin bázis, amelynek a tisztasága legalább kb. 99%.
  20. 20 .) A 6-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárással készült olyan kristályos venlafaxin bázis, amelynek a tisztasága legalább kb. 99,3%.
  21. 21 .) A 6-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárással készült olyan kristályos venlafaxin bázis, amelynek a tisztasága legalább kb. 99,5%.
  22. 22 .) Eljárás a venlafaxin-hidroklorid I forma előállítására, amely a következő lépéseket tartalmazza:
    1 .) a venlafaxin izopropanolos elegyének elkészítése, és
    2 .) sósav bevzetése, amíg a pH el nem éri a pH kb. 5 és kb. 8 közötti tartományt.
  23. 23 .) A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a pH a kb. 6 és kb. 7,5 közötti pH tartományban van.
  24. 24 .) A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a pH kb. 7.
  25. 25 .) A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a sósav sósavgáz.
  26. 26 .) A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a venlafaxin venlafaxin bázis.
  27. 27 .) A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az elegy a venlafaxin homogén oldata.
HU0700037A 2001-11-30 2002-11-20 Crystalline venlafaxine base and novel polymorphs of venlafaxine hydrochloride, processes for preparing thereof HUP0700037A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/000,428 US20020183553A1 (en) 2000-10-19 2001-11-30 Crystalline venlafaxine base and novel polymorphs of venlafaxine hydrochloride, processes for preparing thereof
PCT/US2002/037268 WO2003048082A2 (en) 2001-11-30 2002-11-20 Crystalline venlafaxine base and novel polymorphs of venlafaxine hydrochloride, processes for preparing thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUP0700037A2 true HUP0700037A2 (en) 2007-05-02

Family

ID=21691493

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0700037A HUP0700037A2 (en) 2001-11-30 2002-11-20 Crystalline venlafaxine base and novel polymorphs of venlafaxine hydrochloride, processes for preparing thereof

Country Status (16)

Country Link
US (4) US20020183553A1 (hu)
EP (1) EP1474379A4 (hu)
JP (1) JP2005511668A (hu)
KR (1) KR20040068163A (hu)
CN (2) CN1617848A (hu)
AU (1) AU2002365874A1 (hu)
CA (1) CA2468728A1 (hu)
HR (1) HRP20040565A2 (hu)
HU (1) HUP0700037A2 (hu)
IL (1) IL162171A0 (hu)
IS (1) IS7289A (hu)
MX (1) MXPA04005193A (hu)
NO (1) NO20042732L (hu)
PL (1) PL374273A1 (hu)
WO (1) WO2003048082A2 (hu)
ZA (1) ZA200404080B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020143211A1 (en) * 2000-10-19 2002-10-03 Ben-Zion Dolitzky Crystalline venlafaxine base and novel polymorphs of venlafaxine hydrochlorid, processes for preparing thereof
AU1234002A (en) * 2000-10-31 2002-05-15 Ciba Sc Holding Ag Crystalline forms of venlafaxine hydrochloride
UA77234C2 (en) * 2001-12-05 2006-11-15 Wyeth Corp Monohydrate of venlafaxine hydrochloride and methods for its preparation (variants)
AU2002348266A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-23 Wyeth Novel crystalline polymorph of venlafaxine hydrochloride and methods for the preparation thereof
AR039165A1 (es) * 2002-03-28 2005-02-09 Synthon Bv Venlafaxina base
DE10359154A1 (de) * 2003-12-16 2005-07-28 Krka Tovarna Zdravil, D.D. Verfahren zur Herstellung von Venlafaxin und Venlafaxinhydrochlorid der Form I
EP1824815A2 (en) * 2005-10-19 2007-08-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of highly pure 1-[2-dimethylamino-(4-methoxyphenyl) ethyl]cyclohexanol hydrochloride
EP2998288B1 (en) 2005-12-01 2022-08-24 ACADIA Pharmaceuticals Inc. Substituted phenethylamines with serotoninergic and/or norepinephrinergic activity
DK2125698T3 (en) * 2007-03-15 2016-11-07 Auspex Pharmaceuticals Inc Deuterated d9-VENLAFAXINE
CN101279926A (zh) * 2008-05-22 2008-10-08 杭州盛美医药科技开发有限公司 盐酸文拉法辛晶型FormⅠ的制备方法
CN104684555A (zh) 2012-09-18 2015-06-03 奥斯拜客斯制药有限公司 囊泡单胺转运体2的氘化苯并喹啉抑制剂的制剂药代动力学
RU2021125455A (ru) 2013-11-15 2021-10-05 Экебиа Терапьютикс, Инк. Твердые формы { [5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино} уксусной кислоты, их композиции и применения
PL3265085T3 (pl) 2015-03-06 2022-11-07 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Sposoby leczenia zaburzeń związanych z nieprawidłowymi ruchami mimowolnymi

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL63968A (en) * 1980-10-01 1985-10-31 Glaxo Group Ltd Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it
US4535186A (en) * 1983-04-19 1985-08-13 American Home Products Corporation 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives
US4611078A (en) * 1983-10-26 1986-09-09 American Home Products Corporation Substituted phenylacetonitriles
US6197828B1 (en) * 1998-12-01 2001-03-06 Sepracor, Inc. Derivatives of (+)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
US20020143211A1 (en) * 2000-10-19 2002-10-03 Ben-Zion Dolitzky Crystalline venlafaxine base and novel polymorphs of venlafaxine hydrochlorid, processes for preparing thereof
AU1234002A (en) 2000-10-31 2002-05-15 Ciba Sc Holding Ag Crystalline forms of venlafaxine hydrochloride
AU2001235970A1 (en) 2000-12-07 2002-06-18 Dr. Reddy's Research Foundation Novel crystalline polymorphic forms of venlafaxine hydrochloride and a process for their preparation
ATE411986T1 (de) * 2001-04-10 2008-11-15 Alembic Ltd Zwischenprodukt zur herstellung von 1-ä2- dimethylamino-1-(4-methoxyphenyl)-ethylü- cyclohexanol
AU2002348266A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-23 Wyeth Novel crystalline polymorph of venlafaxine hydrochloride and methods for the preparation thereof
AU2002247945A1 (en) * 2001-12-13 2003-06-23 Cadila Healthcare Limited Manufacture of venlafaxine hydrochloride and crystalline polymorphs thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IL162171A0 (en) 2005-11-20
US6924393B2 (en) 2005-08-02
WO2003048082A2 (en) 2003-06-12
CN1617848A (zh) 2005-05-18
AU2002365874A1 (en) 2003-06-17
US20080167498A1 (en) 2008-07-10
CA2468728A1 (en) 2003-06-12
IS7289A (is) 2004-05-27
MXPA04005193A (es) 2005-02-22
PL374273A1 (en) 2005-10-03
KR20040068163A (ko) 2004-07-30
EP1474379A2 (en) 2004-11-10
US20040220278A1 (en) 2004-11-04
ZA200404080B (en) 2007-12-27
NO20042732L (no) 2004-06-29
JP2005511668A (ja) 2005-04-28
US20020183553A1 (en) 2002-12-05
EP1474379A4 (en) 2006-06-07
HRP20040565A2 (en) 2005-08-31
CN101219962A (zh) 2008-07-16
WO2003048082A3 (en) 2004-08-26
US20050049304A1 (en) 2005-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20080167498A1 (en) Crystalline venlafaxine base and novel polymorphs of venlafaxine hydrochloride, processes for preparing thereof
JP2008239629A (ja) 新規なベンラファクシン塩酸塩多型形状、ならびにその調製方法
US7799930B2 (en) 1-alkyl-3-aminoindazoles
CZ13392U1 (cs) Volná báze racemického tamsulosinu
WO2008034644A2 (en) Process for making anastrozole
CZ20014050A3 (cs) Způsob přípravy (1R,2S,4R)-(-)-2[(2´-{N,N-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[fenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyklo[2,2,l]heptanu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami
EP3188737A1 (en) Crystalline form of eltrombopag free acid
US8044039B2 (en) Quetiapine hemifumarate purification by crystallization
ZA200302768B (en) Crystalline venlafaxine base and novel polymorphs of venlafaxine hydrochloride, processes for preparing thereof
WO2009008000A2 (en) A process for the preparation of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidino ethoxy) benzoyl]benzo[b]thiophene
WO2011124638A1 (en) Pimobendan manufacturing process
EP1721889A1 (en) Process for the preparation of phenethylamine derivatives
WO1999036401A1 (en) Process for the preparation of 3-methyl-2-oxoindoline
JPH09216875A (ja) 光学活性ベンゾチアゼピン誘導体およびその製法
HU226683B1 (en) Intermediat product of fluoxetine and process for its production
EP0080847A2 (en) Improvements in or relating to the synthesis of dioxane analgesics

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees