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CN119816498A - 二甲基-2,3-二氢-1h-茚衍生物的新型盐及其制备方法 - Google Patents

二甲基-2,3-二氢-1h-茚衍生物的新型盐及其制备方法 Download PDF

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CN119816498A
CN119816498A CN202380066660.7A CN202380066660A CN119816498A CN 119816498 A CN119816498 A CN 119816498A CN 202380066660 A CN202380066660 A CN 202380066660A CN 119816498 A CN119816498 A CN 119816498A
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CN
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chloro
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姜正基
朱贤
高京民
李贞爱
黄允雅
金世镛
李准燮
申承烨
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Tanabe Pharma Corp
Liu Hanyangxing
Original Assignee
Green Cross Corp Japan
Liu Hanyangxing
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Abstract

本发明提供一种(S)‑奎宁环‑3‑基((R)‑5‑(3‑氯‑4‑异丙氧基苯基)‑2,2‑二甲基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)氨基甲酸酯的新型盐，即其(1S)‑(+)‑10‑樟脑磺酸盐以及其制备方法。获得晶体形式的(S)‑奎宁环‑3‑基((R)‑5‑(3‑氯‑4‑异丙氧基苯基)‑2,2‑二甲基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)氨基甲酸酯的(1S)‑(+)‑10‑樟脑磺酸盐，其具有高纯度、高稳定性、高水溶性和低吸湿性。

Description

二甲基-2,3-二氢-1H-茚衍生物的新型盐及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种二甲基-2,3-二氢-1H-茚衍生物的新型盐及其制备方法。更具体地，本发明涉及一种具有改进的稳定性、水溶性和吸湿性的(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐及其制备方法。
背景技术
已知二甲基-2,3-二氢-1H-茚衍生物(包括下式1的化合物或其药学上可接受的盐)是一种对葡萄糖神经酰胺合酶(GCS)具有优异抑制活性的化合物(WO2021/096238)。
<式1>
WO2021/096238公开了用于制备二甲基-2,3-二氢-1H-茚衍生物的方法，例如如以下反应方案1所示的方法。
<反应方案1>
根据反应方案1的方法包括在最后一步中通过式5的化合物(例如(S)-奎宁环-3-基(5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯)与被X1、X2、X3或X4取代的A-W硼酸(例如3-氯-4-异丙氧基苯基硼酸)之间的铃木偶联反应(Suzuki coupling reaction)来制备产物(例如游离碱(free base)形式的式1化合物)。铃木偶联反应涉及使用例如[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Ⅱ)(Pd(dppf)Cl2)的钯催化剂。
发明内容
技术问题
本发明人已经发现，通过WO2021/096238中所公开的方法获得的游离碱形式的式1化合物是以无定形形式获得的。此外，本发明人还发现难以对无定形形式的式1化合物进行配制，因为它以低纯度获得，表现出低水溶性，由于在加速条件下显示出形式变化而表现出低稳定性，并且具有高吸湿性。
本发明人已经进行各种研究来解决所述问题。具体地，本发明人已经对各种酸加成盐(acid addition salt)进行了物理化学评价，以改进以无定形形式获得的游离碱形式的式1化合物的特性(低稳定性、低水溶性和高吸湿性)，特别是以无定形形式获得的游离碱形式的式1化合物的立体异构体(stereoisomer)。结果是本发明人发现，当将式1化合物的立体异构体(以下也称为‘式1的(R)-化合物’)转化为特定的酸加成盐形式(即(1S)-(+)-10樟脑磺酸盐形式)时，可以以高纯度获得具有优异稳定性、高水溶性和低吸湿性的晶体形式的盐。
因此，本发明提供一种式1的(R)-化合物的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐。
此外，本发明提供一种用于制备式1的(R)-化合物的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐的方法。
技术方案
根据本发明的一个方面，提供一种(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐。
根据本发明的另一方面，提供一种用于制备(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐的方法，该方法包括：(a)在加热条件下将(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯和(1S)-(+)-10-樟脑磺酸溶解在溶剂中以获得溶液；以及(b)对步骤(a)中获得的溶液进行冷却以形成沉淀。
根据本发明的又一方面，提供一种用于制备(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐的方法，该方法包括：(i)在5℃至30℃下将(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯和(1S)-(+)-10-樟脑磺酸溶解在溶剂中以获得溶液；以及(ii)向步骤(i)获得的溶液中添加反溶剂以形成沉淀。
根据本发明的又一方面，提供一种用于制备(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐的方法，该方法包括：(p)在5℃至30℃下将(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯和(1S)-(+)-10-樟脑磺酸溶解在溶剂中以获得溶液；以及(q)从步骤(p)获得的溶液中蒸发溶剂。
发明的有益效果
可以以具有高纯度的结晶形式获得根据本发明的式1的(R)-化合物的(1S)-(+)-10樟脑磺酸盐。此外，式1的(R)-化合物的(1S)-(+)-10樟脑磺酸盐具有优异的稳定性、高水溶性和低吸湿性。因此，根据本发明的式1的(R)-化合物的(1S)-(+)-10樟脑磺酸盐能够有效配制。
附图说明
图1示出根据WO2021/096238中所公开的方法制备的(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯(游离碱形式)的XRD图谱。
图2示出本发明中所获得的(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐(实施例1)的XRD图谱。
图3示出在比较例1至比较例3中所获得的化合物(盐酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐的形式)的XRD图谱。
图4示出本发明中所获得的(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐(实施例1)的DSC热谱图。
图5示出在加速条件下储存本发明中所获得的(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐(实施例1)后测得的XRD图谱。
图6示出在加速条件下储存本发明中所获得的(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐(实施例1)后观察到的外观。
具体实施方式
本发明提供式1的(R)-化合物的新型盐，其具有高纯度、高稳定性、高水溶性和低吸湿性。即本发明提供一种(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐，其具有下式1a的化学结构。
<式1a>
本发明已经发现，(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐是以晶体形式获得的。因此，本发明也提供晶体形式的(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐。
在一个实施方案中，晶体形式的(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐的XRD图谱在8.1、11.0和16.3°2θ±0.2°2θ处具有峰，优选地在8.1、9.3、11.0、16.3和17.6°2θ±0.2°2θ处具有峰，更优选地在8.1、9.3、11.0、13.0、13.1、15.2、16.3、17.1、17.6、18.4、18.7、20.8和22.6°2θ±0.2°2θ处具有峰。例如晶体形式的(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐可以具有图2的的XRD图谱。
在另一个实施方案中，晶体形式的(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐可以具有在220℃至236℃处，优选在229±2℃处出现吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图，例如图4的差示扫描量热法(DSC)热谱图。
本发明包括在其范围内用于制备(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐的方法。
在一个实施方案中，所述方法可以包括(a)在加热条件下将(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯和(1S)-(+)-10-樟脑磺酸溶解在溶剂中以获得溶液；以及(b)对步骤(a)中获得的溶液进行冷却以形成沉淀。
在所述实施方案中，可以在35℃至70℃的温度下进行步骤(a)，优选40℃至60℃。步骤(a)中所使用的溶剂可以是单一溶剂或混合溶剂。例如，单一溶剂可以选自由丙酮、甲基乙酮、C1-C5醇、2-甲基四氢呋喃、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚和乙酸乙酯组成的组。例如，混合溶剂可以是水和选自由丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和甲基乙酮组成的组中的有机溶剂的混合溶剂。混合溶剂中有机溶剂和水的体积比可以为3:0.1至30:0.1。
在所述实施方案中，可以在0℃至30℃的温度下进行步骤(b)中的冷却，优选为5℃至25℃。步骤(b)中形成的沉淀，即(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐可以根据常规方法来分离。例如(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐可以根据常规方法通过过滤(例如减压过滤)，然后进行干燥(例如真空干燥)来分离。因此，在所述方法中，步骤(b)还可以包括对所形成的沉淀进行过滤和干燥。如有必要，可以在过滤后和干燥前额外地进行用用过的试剂洗涤湿饼状产物的步骤。
在另一个实施方案中，可以在包括室温的温度(例如约5℃至30℃)下通过使用溶剂/反溶剂而无需进行加热步骤来制备(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐。例如，本发明的方法可以包括(i)在5℃至30℃下将(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯和(1S)-(+)-10-樟脑磺酸溶解在溶剂中以获得溶液；以及(ii)向步骤(i)获得的溶液中添加反溶剂以形成沉淀。步骤(i)中所使用的溶剂选自由甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮组成的组中的一种或多种。步骤(ii)中所使用的反溶剂选自由二异丙醚、甲基叔丁基醚、二乙醚和庚烷组成的组。
在另一个实施方案中，可以在包括室温的温度(例如约5℃至30℃)下通过使用溶解/蒸发结晶法而无需进行加热步骤来制备(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐。例如本发明的方法可以包括(p)在5℃至30℃下将(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯和(1S)-(+)-10-樟脑磺酸溶解在溶剂中以获得溶液；以及(q)从步骤(p)获得的溶液中蒸发溶剂。步骤(p)中所使用的溶剂可以选自由甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮组成的组中的一种或多种。可以例如在5℃至30°的温度下，优选在约20℃至25℃的温度下根据常规的溶剂蒸发方法进行步骤(q)的蒸发。
以下将通过实施例和测试例对本发明进行更详细地描述。然而，提供这些实施例和测试例仅用于说明目的，并不旨在限制本发明的范围。
实施例1：(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的((1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲磺酸盐的制备
将(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯(1g，2.07mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)之后，向其中添加溶于纯水(0.2mL)的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(0.48g，2.07mmol)的溶液。将反应混合物加热至约50℃，搅拌约1小时，冷却至约25℃，然后搅拌约1小时。在对反应混合物进行减压过滤之后，用乙酸乙酯(3mL)对所得的湿饼进行洗涤。将所得的固体进行真空干燥，以获得1.2g的标题化合物。(产率：81%)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.47(s, 1H), 7.68-7.67(d, 1H), 7.64-7.62 (d,1H), 7.57-7.54(m, 1H), 7.46-7.44(m, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H), 4.93-4.90 (m,1H), 4.82-4.66(m, 2H), 3.73-3.68(m, 1H), 3.28-3.19(m, 5H), 2.89-2.85(d, 1H),2.80-2.64(m, 3H), 2.39-2.36(d, 1H), 2.28-2.20(m, 2H), 2.08-2.03(m, 1H), 1.95-1.73 (m, 6H), 1.33-1.31(d, 6H), 1.30-1.26(m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.05(s, 3H),0.90(s, 3H), 0.74(s, 3H)
实施例2：(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的((1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲磺酸盐的制备
将(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯(500mg，1.04mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)之后，向其中添加溶于纯水(0.04mL)的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(0.24g，1.04mmol)的溶液。将反应混合物加热至约45℃，搅拌约1小时，冷却至约25℃，然后搅拌约1小时。在对反应混合物进行减压过滤之后，用乙酸乙酯(0.6mL)对所得的湿饼进行洗涤。将所得的固体进行真空干燥，以获得470mg的标题化合物。(产率：63%)
实施例3：(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的((1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲磺酸盐的制备
将(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯(200mg，0.41mmol)溶于丙酮(2mL)之后，向其中添加(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(100mg，0.41mmol)。将反应混合物加热至约45℃，搅拌约1小时，冷却至约25℃，然后搅拌约1小时。在对反应混合物进行减压过滤之后，用丙酮(0.6mL)对所得的湿饼进行洗涤。将所得的固体进行真空干燥，以获得280mg的标题化合物。(产率：95%)
实施例4：(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的((1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲磺酸盐的制备
将(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯(200g，0.41mmol)溶于2-甲基四氢呋喃(2mL)之后，向其中添加(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(100mg，0.41mmol)。将反应混合物加热至约45℃，搅拌约1小时，冷却至约25℃，然后搅拌约1小时。在对反应混合物进行减压过滤之后，用2-甲基四氢呋喃(0.6mL)对所得的湿饼进行洗涤。将所得的固体进行真空干燥，以获得206mg的标题化合物。(产率：70%)
实施例5：(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的((1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲磺酸盐的制备
将(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯(2.9g，0.006mol)溶于乙酸乙酯(58mL)之后，向其中添加溶于纯水(0.6mL)的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(1.4g，0.006mol)的溶液。将反应混合物加热至约50℃，搅拌约1小时，冷却至约25℃，然后搅拌约1小时。在对反应混合物进行减压过滤之后，用乙酸乙酯(30mL)对所得的湿饼进行洗涤。将所得的固体进行真空干燥，以获得3.4g的标题化合物。(产率：79%)
实施例6：(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的((1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲磺酸盐的制备
将(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯(200mg，0.41mmol)溶于正丁醇(2mL)之后，向其中添加(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(96mg，0.41mmol)。将反应混合物加热至约45℃，搅拌约1小时，冷却至约25℃，然后搅拌约1小时。在对反应混合物进行减压过滤之后，用正丁醇(0.6mL)对所得的湿饼进行洗涤。将所得的固体进行真空干燥，以获得178mg的标题化合物。(产率：60%)
实施例7：(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的((1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲磺酸盐的制备
将(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯(500mg，1.04mmol)溶于甲基乙酮(7.5mL)，然后将所得的溶液加热至约55℃。向所述溶剂中添加溶于甲基乙酮(2.5mL)的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(240mg，1.04mmol)的溶液。在对反应混合物进行减压过滤之后，用甲基乙酮(1.5mL)对所得的湿饼进行洗涤。将所得的固体进行真空干燥，以获得510mg的标题化合物。(产率：69%)
实施例8：(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的((1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲磺酸盐的制备
将(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯(500mg，1.04mmol)溶于2-丙醇(10mL)之后，向其中添加(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(240mg，1.04mmol)。将反应混合物加热至约55℃，搅拌约1小时，冷却至约25℃，然后搅拌约1小时。在对反应混合物进行减压过滤之后，用2-丙醇(1.5mL)对所得的湿饼进行洗涤。将所得的固体进行真空干燥，以获得0.51g的标题化合物。(产率：69%)
实施例9：(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的((1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲磺酸盐的制备
(1)(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的浓缩残留物
将(S)-3-奎宁环醇(4.6g，0.036mol)、四氢呋喃(120mL)和双(4-硝基苯基)碳酸酯(11.5g，0.038mol)的混合物在30℃下搅拌8小时。向反应混合物添加(R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(10.0g，0.03mol)和四氢呋喃(30mL)。反应混合物在搅拌下回流约15小时，然后冷却至室温。将纯水(80mL)添加到反应混合物中。将反应混合物进行减压浓缩，然后向其中添加50%氢氧化钠(6.1g，0.076mol)。将反应混合物在室温下搅拌约4小时，然后进行减压浓缩。向所得残留物添加纯水(120mL)和乙酸乙酯(170mL)。将分离的有机层用5%碳酸钠(100mL)洗涤两次，然后进行减压浓缩以获得13.5g的(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的浓缩残留物(产率：92%)
(2)(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的((1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲磺酸盐
将(1)中获得的浓缩残留物(13.5g，27.9mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)之后，向其中添加(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(6.5g，27.9mmol)。将反应混合物在约50℃下搅拌约1小时，冷却至25℃，然后搅拌约1小时。在对反应混合物进行减压过滤之后，用乙酸乙酯(30mL)对所得的湿饼进行洗涤。将所得的固体进行真空干燥，以获得18.3g的标题化合物。(产率：92%)
实施例10：(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的((1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲磺酸盐的制备
将(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯(1.0g，2.07mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)，然后将所得的溶液加热至50℃。向上述溶液中添加溶于纯水(0.2mL)的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(0.48g，2.07mmol)。将反应混合物在约45℃下搅拌约1小时，冷却至约25℃，然后搅拌约1小时。在对反应混合物进行减压过滤之后，用乙酸乙酯(3mL)对所得的湿饼进行洗涤。将所得的固体进行真空干燥，以获得1.19g的标题化合物。(产率：80%)
实施例11：(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的((1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲磺酸盐的制备
将(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯(2.9g，0.006mol)溶于乙酸异丙酯(20mL)，然后将所得的溶液加热至50℃。向上述溶液中添加(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(1.4g，0.006mol)。将反应混合物在约50℃下搅拌约1小时，冷却至约25℃，然后搅拌约15小时。在对反应混合物进行减压过滤之后，用乙酸乙酯(30mL)对所得的湿饼进行洗涤。将所得的固体进行真空干燥，以获得3.5g的标题化合物。(产率：82%)
实施例12：(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的((1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲磺酸盐的制备
将(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯(1.0g，2.07mmol)溶于乙酸异丙酯(20mL)，然后将所得的溶液加热至55℃。向上述溶液中添加溶于纯水(0.2mL)的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(0.48g，2.07mmol)。将反应混合物在约45℃下搅拌约1小时，冷却至约25℃，然后搅拌约1小时。在对反应混合物进行减压过滤之后，用乙酸异丙酯(3mL)对所得的湿饼进行洗涤。将所得的固体进行真空干燥，以获得1.29g的标题化合物。(产率：87%)
实施例13：(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的((1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲磺酸盐的制备
将(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯(1.0g，2.07mmol)溶于甲基乙酮(20mL)，然后将所得的溶液加热至55℃。向上述溶液中添加溶于纯水(0.2mL)的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(0.48g，2.07mmol)。将反应混合物在约55℃下搅拌约1小时，冷却至约5℃，然后搅拌约1小时。在对反应混合物进行减压过滤之后，用甲基乙酮(3mL)对所得的湿饼进行洗涤。将所得的固体进行真空干燥，以获得1.19g的标题化合物。(产率：80%)
实施例14：(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的((1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲磺酸盐的制备
将(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯以约0.1M的浓度溶于甲醇(483mg，10mL)。向上述溶液中添加通过将(1S)-(+)-10-樟脑磺酸以约0.1M的浓度溶解于甲醇(232mg，1mL)而获得的溶液。在将反应混合物在室温下搅拌1小时之后，在约20℃下蒸发溶剂24小时，以获得约715mg的标题化合物。(产率：100%)
实施例15：(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的((1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲磺酸盐的制备
将(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯以约0.1M的浓度溶于乙醇(483mg，10mL)。向上述溶液中添加通过将(1S)-(+)-10-樟脑磺酸以约1M的浓度溶解于甲醇(348mg，1.5mL)而获得的溶液。在将反应混合物在室温下搅拌1小时之后，向其中添加二异丙醚(20mL)。对所得的沉淀进行过滤，然后在室温下进行干燥，以获得约600mg的标题化合物。(产率：84%)
实施例16：(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的((1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲磺酸盐的制备
将(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯以约0.1M的浓度溶于乙醇(483mg，10mL)。向上述溶液中添加通过将(1S)-(+)-10-樟脑磺酸以约1M的浓度溶解于甲醇(232mg，1mL)而获得的溶液。在将反应混合物在室温下搅拌1小时之后，向其中添加甲基叔丁醚(30mL)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后进行减压过滤。用甲基叔丁醚洗涤所得物质，然后在40℃下进行真空干燥，以获得约610mg的标题化合物。(产率：85%)
实施例17：(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的((1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲磺酸盐的制备
将(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯以约0.1M的浓度溶于丙酮(483mg，10mL)。向上述溶液中添加通过将(1S)-(+)-10-樟脑磺酸以约1M的浓度溶解于甲醇(232mg，1mL)而获得的溶液。在将反应混合物在室温下搅拌1小时之后，向其中添加甲基叔丁醚(20mL)。将反应混合物在约5℃下搅拌约12小时，然后在保持温度为约5℃的同时进行减压过滤。用甲基叔丁醚洗涤所得物质，然后在室温下进行真空干燥，以获得约600mg的标题化合物。(产率：84%)
比较例1：(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的HCl盐的制备
将(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯以约0.1M的浓度溶于甲醇(483mg，10mL)。向上述溶液中添加1M盐酸溶液(36mg，1mL)。在将反应混合物在室温下搅拌1小时之后，向其中添加甲基叔丁醚(40mL)。将反应混合物进行搅拌约5小时，然后进行减压过滤。在室温下对所得物质(固体)进行真空干燥，以获得450mg的标题化合物。(产率：87%)
比较例2：(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的酒石酸盐的制备
将(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯以约0.1M的浓度溶于甲醇(483mg，10mL)。向上述溶液中添加1M酒石酸溶液(150mg，1mL)。在将反应混合物在室温下搅拌1小时之后，向其中添加甲基叔丁醚(40mL)。将反应混合物进行搅拌约5小时，然后进行减压过滤。在室温下对所得物质(固体)进行真空干燥，以获得505mg的标题化合物。(产率：80%)
比较例3：(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的柠檬酸盐的制备
将(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯以约1M的浓度溶于甲醇(483mg，1mL)。向上述溶液中添加1M柠檬酸溶液(192mg，1mL)。在将反应混合物在室温下搅拌1小时之后，向其中添加甲基叔丁醚(20mL)。将反应混合物进行搅拌约5小时，然后进行减压过滤。在室温下对所得物质(固体)进行真空干燥，以获得530mg的标题化合物。(产率：79%)
测试例1：特征
(1)XRD分析
使用布鲁克公司(Bruker)的D8 Advance X射线粉末衍射仪进行X射线衍射(XRD)分析。使用在40mA和40kV条件下产生的CuKα1辐射（λα1=1.54060Å），以每1步0.1秒的扫描速度在4°至40° 2θ值的角度进行测量。
根据WO2021/096238中所公开的方法制备的(S)-奎宁环-3-基(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯(‘WO2021/096238的化合物’，游离碱形式)的XRD分析结果如图1所示。从图1的结果可以看出，根据WO2021/096238中所公开的方法制备的游离碱为无定形形式。
对实施例1中获得的化合物的XRD分析结果如图2所示。从图2的结果可以看出，实施例1中获得的化合物是晶体形式。在8.1、9.3、11.0、13.0、13.1、15.2、16.3、17.1、17.6、18.4、18.7、20.8和22.6° 2θ处观察到在实施例1中获得的化合物的主要XRD峰(2θ)。
并且对比较例1至比较例3中所获得的化合物的XRD分析结果如图3所示。从图3的结果可以看出，HCl盐(盐酸盐)、酒石酸盐(tartrate)和柠檬酸盐(citrate)形式的化合物以无定形形式获得。
(2)差示扫描量热法(DSC)热谱分析
在以下条件下使用梅特勒托利多公司(Mettler Toledo)的DSC1差示扫描量热仪进行差示扫描量热法(DSC)分析：开始温度30℃，最终温度300℃，加热速率10℃/分钟，氮气流量为50mL/分钟。
对实施例1中获得的化合物的DSC分析结果如图4所示。从图4的结果可以看出，在实施例1中获得的化合物在229±2℃处表现出吸热峰。
(3)水含量分析
作为通过卡尔费休滴定法(Karl Fischer titration)来测量在实施例1中获得的化合物的水含量的结果，可以确定在实施例1中获得的化合物的水含量在约0.3%至0.5%的范围。
测试例2：稳定性评价
(1)稳定性测试(加速条件)
在将实施例1中获得的化合物储存在稳定性测试室(CARON公司)中时在0、1个月和3个月的加速条件下(40±2℃，75±5%RH)进行稳定性测试。通过测量纯度(HPLC纯度)和水含量(通过卡尔费休滴定法)获得的结果如下表1所示。
[表1]
实施例1的化合物((1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐)
从表1的结果可以看出，在加速条件下根据本发明以(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐的形式获得的化合物保持了稳定的状态，其纯度没有变化。并且也可以看出，在加速条件下，其水含量没有显著差异(1.0%以内)。
此外，在如上所述的加速条件下根据实施例1获得的化合物的XRD分析结果(通过与测试例1中相同的方法来测量)以及外观分别如图5和图6所示。从图5和图6的结果可以确认根据本发明获得的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐的形式的化合物在加速条件下具有优异的稳定性。
(2)光稳定性测试
根据ICH指南Q1B进行光稳定性测试。即通过将实施例1中获得的化合物分别暴露于紫外线(20W/m2)10小时和可见光(30000勒克斯)40小时来进行光稳定性测试。通过测量纯度(HPLC纯度)和水含量(通过卡尔费休滴定法)获得的结果如下表2所示。
[表2]
实施例1的化合物((1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐)
从表2的结果中可以看出，根据本发明获得的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐的形式的化合物具有优异的光稳定性。
测试例3：吸湿性评价
使用水分吸附分析仪(动态气相吸附，DVS)对实施例1中获得的化合物和比较例1至比较例3中获得的化合物的吸湿性进行测量。具体地，在室温(约25℃)和RH80%的条件下，分别将WO2021/096238的化合物，实施例1中获得的化合物和比较例1至比较例3中获得的化合物在水分吸附分析仪(表面测量系统公司(Surface Measurement System)，DVSintrinsic)中暴露24小时；然后测量各个重量变化。结果如下表3所示。
[表3]
从表3的结果中可以看出，根据本发明获得的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐的形式的化合物表现出显著地低吸湿性。
比较例4：水溶性评价
在20℃下对根据WO2021/096238中所公开的方法制备的(S)-奎宁环-3-基(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯(‘WO2021/096238的化合物’，游离碱形式)和实施例1中获得的化合物的水溶性进行测量。结果如下表4所示。
[表4]
从表4的结果中可以看出，根据本发明获得的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐的形式的化合物表现出显著地高水溶性。

Claims (20)

1.一种(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐。
2.根据权利要求1所述的(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐，其呈晶体形式。
3.根据权利要求2所述的(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐，其中所述晶体形式的XRD图谱在8.1、11.0和16.3°2θ±0.2°2θ处具有峰。
4.根据权利要求3所述的(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐，其中所述晶体形式具有图2的XRD图谱。
5.根据权利要求2所述的(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐，其中所述晶体形式具有在220℃至236℃处出现吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图。
6.根据权利要求5所述的(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐，其中所述晶体形式具有图4的差示扫描量热法(DSC)热谱图。
7.一种用于制备(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐的方法，所述方法包括：
(a)在加热条件下将(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯和(1S)-(+)-10-樟脑磺酸溶解在溶剂中以获得溶液；以及
(b)对所述步骤(a)中获得的溶液进行冷却以形成沉淀。
8.根据权利要求7所述的方法，其中在35℃至70℃的温度下进行步骤(a)。
9.根据权利要求7所述的方法，其中在40℃至60℃的温度下进行步骤(a)。
10.根据权利要求7所述的方法，其中所述溶剂是选自由丙酮、甲基乙酮、C1-C5醇、2-甲基四氢呋喃、乙酸异丙酯、甲基叔丁醚和乙酸乙酯组成的组中的有机溶剂。
11.根据权利要求7所述的方法，其中所述溶剂是水和选自由丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和甲基乙酮组成的组中的有机溶剂的混合溶剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述有机溶剂和水的体积比为3:0.1至30:0.1。
13.根据权利要求7所述的方法，其中在0℃至30℃的温度下进行冷却。
14.根据权利要求7所述的方法，其中在5℃至25℃的温度下进行冷却。
15.根据权利要求7所述的方法，其中步骤(b)还包括对所形成的沉淀进行过滤和干燥。
16.一种用于制备(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐的方法，所述方法包括：
(i)在5℃至30℃下将(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯和(1S)-(+)-10-樟脑磺酸溶解在溶剂中以获得溶液；以及
(ii)向步骤(i)获得的溶液中添加反溶剂以形成沉淀。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述溶剂选自由甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮组成的组中的一种或多种。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述反溶剂选自由二异丙醚、甲基叔丁基醚、二乙醚和庚烷组成的组。
19.一种用于制备(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐的方法，所述方法包括：
(p)在5℃至30℃下将(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯和(1S)-(+)-10-樟脑磺酸溶解在溶剂中以获得溶液；以及
(q)从步骤(p)获得的溶液中蒸发所述溶剂。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述溶剂选自由甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮组成的组中的一种或多种。
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SE9600683D0 (sv) * 1996-02-23 1996-02-23 Astra Ab Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
US6953855B2 (en) * 1998-12-11 2005-10-11 Targacept, Inc. 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof
HRP20200226T1 (hr) * 2011-03-18 2020-05-29 Genzyme Corporation Inhibitor glukozilceramid sintaze
US10604514B2 (en) * 2017-10-19 2020-03-31 Samumed, Llc 6-(5-membered heteroaryl)isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
JP7671751B2 (ja) * 2019-11-15 2025-05-02 ユーハン・コーポレイション ２，３－ジヒドロ－１ｈ－インデン基もしくは２，３－ジヒドロベンゾフラン基を有する新規な誘導体またはその薬学的に許容可能な塩及びこれらを含む医薬組成物

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