MXPA02007417A

MXPA02007417A - Cristalizacion selectiva del acido 3-piridil-1-hidroxietiliden-1,1-bifosfonico de sodio como el hemipentahidrato o monohidrato.

Info

Publication number: MXPA02007417A
Application number: MXPA02007417A
Authority: MX
Inventors: Fredrick Dana Cazer
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 2000-02-01
Filing date: 2001-02-01
Publication date: 2002-12-09
Also published as: AR030187A1; NO20023645L; SK287884B6; JP5900553B2; HU230494B1; WO2001056983A3; NZ519966A; DE60104978T3; HUP0204203A3; CO5271720A1; ES2225481T5; DK1252170T4; AU784307B2; JP2016028083A; ATE273984T1; MY119968A; BRPI0107921B8; MA25654A1; NO20023645D0; HUP0204203A2

Abstract

La presente invencion revela hemipentahidrato y monohidrato de acido 3-piridil-1-hidroxi- etiliden-1,1-bisfosfonico sodio, metodos de preparar el hemipentahidrato o monohidrato a traves del control de la temperatura de nucleacion y la velocidad de cristalizacion, y composiciones farmaceuticas que contienen una o ambas formas del hidrato.

Description

CRISTALIZACIÓN SELECTIVA DEL ACIDO 3-PIR1D1L-1- «i H1DROXIETH.IDEN-1.1-BIFOSFONICO DE SODIO COMO EL HEMIPENTAHIDRATO O MONOHIDRATO CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere al hemipentahidrato y monohidrato del ácido 3-piridil-1-hidroxi-etiliden-1,1 -bisfosfónico sodio, composiciones que contienen el hemipentahidrato y/o monohidrato antes mencionados y métodos de cristalización selectiva del hemipentahidrato o monohidrato.

REFERENCIA CRUZADA Esta solicitud reivindica prioridad bajo el Título 35, Código de los Estados Unidos 119(e) de la Solicitud Provisional Serial No. 60/179,505, registrada el 1 de?febrero de 2000.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Bisfosfonatos tal como el ácido 3-piridiM-hidroxi-etilrden-1t1- bisfosfónico (RISEDRONATO) han sido propuestos para utilizar en el i * tratamiento de enfermedades del metabolismo óseo y del calcio. Tales enfermedades incluyen osteoporosis, hiper-paratiroidismo, hipercalcemia de la malignidad, metástasis óseas osteolíticas, miosistis osificante progresiva, calcinosis universalis, artritis, neuritis, bursitis, tendonitis y otras condiciones inflamatorias. La enfermedad de Paget y la osificación heterotrópica actualmente se tratan exitosamente con tanto EHDP (ácido etan-1-hidroxi-1,1- difosfónico) como RISEDRONATO. Los bisfosfonatos tienden a inhibir la resorción de tejido óseo, que es beneficioso para pacientes que adolecen de pérdida ósea excesiva. Sin embargo, a pesar de ciertas analogías en actividad biológica, todos los bisfosfonatos no exhiben el mismo grado de actividad biológica. Algunos bisfosfonatos tienen series desventajas con relación al grado de toxicidad en animales y la tolerabilidad o efectos colaterales negativos en humanos. Las formas de sal e hidrato de los bisfosfonatos alteran tanto su solubilidad como su biodisponibiiidad . Se conoce en la literatura que algunos ácidos bisfosfónicos y sus sales son capaces de formar hidratos. El risedronato sodio existe en tres estados de hidratado n: mono-hemipenta y anhídrido. Los procedimientos de cristalización que selectivamente producen la forma hemipentahidrato o la forma monohidrato son deseables. Esta solicitud describe las formas cristalinas del hemipentahidrato y el monohidrato, las composiciones que contienen las formas cristalinas de hemipentahidrato y monohidrato antes mencionadas y la formación selectiva de estos cristales.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención revela hemipentahidrato y monohídrato del ácido 3-piridil-1-hidroxi-etiiiden-1 ,1-bisfosfónico sodio, composiciones que contienen el hemipentahidrato y/o monohidrato antes mencionado y métodos de cristalización selectiva del hemipentahidrato o monohidrato. La temperatura de nucleación y la velocidad de cristalización son las variables críticas que controlan la relación de los hidratos formados.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a hemipentahidrato y monohidrato del ácido 3-piridil-1 -hidroxi-etiliden-1 ,1 -bisfosfónico sodio y composiciones que contienen el hemipentahidrato y/o monohidrato antes mencionado. Se revela un procedimiento nuevo para la cristalización selectiva del bisfosfonato geminal, risedronato sodio, ácido 3-piridil-1-hidroxi-etiliden-1,1 -bisfosfónico sodio como el hemipentahidrato y como el monohidrato. ^¿ ^,1.1-1^.*-^^., ^^^ Risedronato Sodio Risedronato sodio, la sal monosódica de risedronato, existe en tres estados de hidratación cristalina: anhídrido, mono y hemipentahidrato. Se prefieren el monohidrato y el hemipentahidrato. El hemipentahidrato es la forma cristalina termodinámicamente preferida bajo condiciones típicas del procedimiento basado en la observación que cristales de monohidrato se convierten a la forma hemipentahidrato. El monohidrato es en peso de agua de 5.0% a 7.1%, aproximadamente, más preferiblemente de 5.6% a 6.5%, aproximadamente, y aún más preferiblemente 5.6% aproximadamente. El monohidrato se caracteriza adicionalmente mediante cristalografía de rayos X de cristal individual, y análisis termogravimétrico. La forma monohidrato también exhibe trazas identificares cuando se examina bajo difracción de rayos X del polvo, calorimetría de barrido diferencial, espectroscopia infrarroja de transformación Fourier 0 espectroscopia casi infrarroja. El hemípentahidrato es en peso de agua de 11.9% a 13.9%, aproximadamente, más preferiblemente de 12.5% a 13,2%, aproximadamente, y aún más preferiblemente 12.9%, aproximadamente. El >Í» . hemipentahidrato adicionalmente se caracteriza mediante cristalografía ? rayos X Hé cristal individual, y análisis termogravimétrico. La forma hemipentahidrato también exhibe trazas identificables cuando se examina bajo difracción de rayos X del polvo, calorimetría de barrido diferencial, espectroscopia infrarroja de transformación Fourier o espectroscopia casi infrarroja. La temperatura de nucleación y la velocidad de cristalización son variables críticas que controlan los hidratos formados. La temperatura de nucleacióh se puede controlar controlando la relación de agua a soluto, te temperatura de la solución, y la relación de disolvente orgánica a agua. El hemipentahidrato del risedronato sodio es la forma termodinámicamente favorecida por las condiciones típicas del procedimiento que se describen. Las composiciones comprenden en peso de hidrato ele risedronato sodio hidrato de 50% a 100%, aproximadamente, más preferiblemente de 80% a 100%, aproximadamente, aún más preferiblemente de 90% a 100%, aproximadamente, de risedronato sodio hemipentahidrato y de 50% a 0%, aproximadamente, más preferiblemente de 20% a 0%, aproximadamente, aún más preferiblemente de 10% a 0%, aproximadamente, de risedronato sodio monohidrato. Alterando las condiciones del procedimiento como se describen se puede producir selectivamente la forma cristalina del monohidrato Composiciones que comprenden en peso del risedronato sodio hidrato de 50% a 99%, aproximadamente, más preferiblemente de 80% a 99%, aproxftnadámente, aún más preferiblemente de 95% a 99%, aproximadamente, de risedronato sodio monohidrato, y de 50% a 1%, aproximadamente, más preferiblemente de 20% a 1%, aproximadamente, más preferiblemente de 5% a 1%, aproximadamente, de risedronato sodio hemipentahidrato. La invención adicionalmente comprende composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de hemipentahidrato y monohidrato.

DEFINICIONES Y USO DE LOS TÉRMINOS La siguiente es una lista de definiciones para los términos que se utilizan en la presente invención: El término "risedronato", como se utiliza en la presente ínverjción, representa ácido 3-piridil-1-hidroxi-etiliden-1,1- bisfosfónico y tiene te siguiente estructura: OH OH OH O = = El compuesto risedronato se describe adicionalmente en te Patente de los Estados Unidos 5,583,122, Benedict et al., asignada a Procter & Gamble Co., expedida el 10 de diciembre de 1996, y "An American Conference, Biphosphonates: Current Status and Future Prospects", The Royal College of Physicians, Londres, Inglaterra, Mayo 21-22, 1990, organizado por JBC Technical Services, ambas referencias se incorporan en la presente invención como referencia. Como se utiliza en la presente invención, "disolvente" es una substancia capaz de disolver otra sustancia para formar una solución uniforme. El disolvente puede ser o polar o no polar. Los disolventes se seleccionan del grupo que consiste de alcoholes, esteres, éteres, cetonas, amidas, y nitritos. El más preferido es ¡sopropanol.

El Procedimiento El procedimiento según la presente invención se caracteriza en que el procedimiento que se describe en la presente invención se adapta fácilmente a la producción industrial. Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran los procedimientos de ia presente invención. La magnitud de hidratación del ácido 3-piridil-1-hidroxiet¡Iiden-1 ,1 -bisfosfónico sodio se puede controlar variando los parámetros de cristalización para controlar la temperatura de nucleación y la velocidad de cristalización. La relación de formas cristalinas de hemipentahidrato a f ? monohidrato en el producto se puede controlar eficazmente variando te relación de agua a ácido 3-piridil-1-hidroxietiliden-1 ,1 -bisfosfónico sodio y te relación de ¡sopropanol a agua así como también la temperatura (ver más adelante).

Procedimiento General Una solución acuosa de ácido 3-piridil-1-hidroxi-et¡liden-1,1- bisfosfónico sodio a 0-75°C, preferiblemente 25-75°C, más preferible-mente 45-75°C, producirá selectivamente o formas cristalinas del monohidrato o del hemipentahidrato dependiendo de las condiciones de cristalización. La temperatura de nucleación y la velocidad de cristalización rige el hidrato, variando la relación de agua: isopropanol y variando la temperatura y curva de enfriamiento de la solución acuosa controla las relaciones de los estados de hidratación que se forman. El Cuadro 1 muestra ocho ejemplos de condiciones de reacción que selectivamente producen ácido 3-piridil-1-hidroxi-etiliden-1,1 -bisfosfónico sodio que contiene relaciones de hemipentahidrato a monohidrato variables. El nivel de humedad teórica para el monohidrato es 5.6% y para el hemipentahidrato es 12.9%. * *^i -tJn J^ ^ í 3, '"^ fe * "* ***' -' ''.:Xl ?y CUADRO 1 10 15 EJEMPLO 1. HEMIPENTAHIDRATO Las condiciones que conducen a la nucleación entre 25-70*0, preferiblemente 50-70°C con una curva de enfriamiento de 0.1 -5°C por minuto, preferiblemente 0.1 -2°C por minuto produce el hemipentahidrato. El 20 hemipentahidrato se forma suspendiendo el ácido 3-piridil-1-hidroxiettiden- 1 ,1-bisfostónico en agua a 60°C aproximadamente, ajustando el pH a 47-5, con hidróxido sádico, añadiendo isopropanol a la solución resultante, enfriando la suspensión y colectando el producto por filtración.

EJEMPLO 2. MONOHIDRATO Las condiciones que conducen a la nucleación por encima de 45°C, preferiblemente por encima de 55°C con un tiempo de temperatura aproximado y sin curva de enfriamiento o con un rápido apagado producen el monohidrato. Se mantiene la solución acuosa del ácido 3-piridil-1 -hidroxi- etiliden-1,1-bistosfónico sodio a 70°C, el monohidrato se cristaliza lentamente y se aisla por filtración de los cristales de la solución caliente. A la inversa» apagando la solución acuosa a 70°C directamente a dentro de isopropanol a 0°C también produce el monohidrato cristalino.

Composiciones Los compuestos que se elaboran en la presente invención se pueden utilizar en composiciones farmacéuticas. El término "composición farmacéutica" significa una forma de dosificación que comprende una cantidad segura y eficaz de un ingrediente activo y excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas que se describen en la presente invención están compuestas de 0.1 % a 99%, aproximadamente, preferiblemente de 0.5% a 95%, aproximadamente, de un ingrediente activo de bisfosfonato, y de 1 % a 99.9%, aproximadamente, frefßrfolemente de 5.00% a 99.90%, aproximadamente, de excipientes farmacéuticamente aceptables. Para monohidrato o hemipentahidrato de risedronato sodio, una composición oral comprende, preferiblemente 0.25% a 40%, preferiblemente de 0.5% a 30%, aproximadamente, de un ingrediente activo de risedro ato y de 60% a 97%, aproximadamente, preferiblemente de 70% a 99.5%, aproximadamente, de excipientes farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad segura y eficaz", como se utiliza en te presente invención significa una cantidad de un compuesto o composición suficientemente alta para significativamente modificar positivamente los síntomas y/o condición a ser tratada, pero suficientemente baja para evitar serios efectos colaterales (en una relación razonable de beneficio/riesgo), dentro del alcance de la práctica médica razonable. La cantidad segura y eficaz de ingrediente activo para utilizar en el método de la invención en la presente invención variará con la condición, particular que está siendo tratada, la edad y condición física del paciente siendo tratado, la severidad de te condición, la duración del tratamiento, la naturaleza de terapia concurrente, el ingrediente activo particular que se emplea, los excipientes farmacéuticamente aceptables particulares utilizados, y factores similares dentro del conocimiento y experiencia del médico tratante. El término "ingrediente activo de risedronato" incluye el risedronato, sales de risedronato, y esteres de risedronato o cualquier mezcla le estos. Cualquier sal o éster farmafei |¡^amente aceptable, no tóxico de risedronato se puede utilizar como el ingrediente activo de risedronato en las formas de dosificación de la presente invención. Las sales de risedronato pueden ser sales de adición acidas, en particular para risedronato el clorhidrato, pero se puede utilizar cualquier sal de ácido orgánicos o inorgánico farmacéuticamente aceptable, no tóxico. Adicionalmente* se pueden utilizar sales formadas con el grupo de ácido fosfónico, incluyendo, pero no limitado a sales de metal alcalino (K, Na) y sales de metal de tierra alcalina (Ca, Mg), se prefieren las sales de Ca y Na. Particularmente, otros esteres de bisfosfonato que son adecuados para utilizar como el ingrediente activo en la presente invención son esteres alquilicos C C18 de cadena recta o cadena ramificada, incluyendo, pero no limitado a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, amito, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, laurilo, mirisfilo, cetilo, y estearilo; esteres alquenlicos C2-C18 de cadena recta o cadena ramificada incluyendo pero no limitado a alquilo, undecenilo, y linolenilo; esteres cicloalquilicos C3- C8, incluyendo pero no limitado a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentlo, cictohexBo, cicloheptilo, y ciclooctilo; esteres arílicos, incluyendo, pero no limitado a, fenilo, toluilo, xililo, y naftiio; esteres alicíclieos, incluyendo, pero no Kmitado a, mentilo; y esteres aralquilicos, incluyendo, pero no limitado a, bencilo, y fenetilo. El término "excipientes farmacéuticamente aceptables" como se itiliza en la presente invención incluye cualquier material fisiológicamente inerte y farmacológicamente inactivo conocido por una persona con experiencia en la técnica, que es compatible con las características físicas y químicas del ingrediente activo particular que se selecciona para utilizar. Excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, polímeros, resinas, plastificantes, cargas, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes, disolventes, co-disolventes, sistemas tampones de pH, agentes tensoactivos, agentes conservantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, tintes y pigmentos farmacéuticamente aceptables. Todos o parte de los excipientes farmacéuticamente aceptables que se describen en la presente invención se utilizan para fabricar el recubrimiento de película que se utiliza en las nuevas formas de dosificación oral que se describen en te presente invención. El término "forma de dosificación oral" como se utiliza en la presente invención significa cualquier composición farmacéutica que tiene el propósito de ser administrada al estómago de un individuo por vía de la boca del individuo antes mencionado. Como se expresa anteriormente en la presente invención, excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a polímeros, resinas, plastificantes, cargas, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes, disolventes, co-drsolventes, agentes tensoactivos, agentes conservantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, sistemas de hampón de pH, tintes y pigmentos de grado farmacéuticos. El disolvente preferido es agua. Agentes saborizantes entre aquellos útiles en la presente invención incluyen aquellos que se describen en Reminqon's Pharmaceutical Sciences. Decimoctava Edición, Mack Publishing Company, 1990, páginas 1288-1300, que se incorpora en la presente invención como referencia. Tintes, o pigmentos entre aquellos útiles en la presente invención incluyen aquellos que se describen en Handbook of Pharmaceutical Excipients, Segunda Edición, páginas 126-134, 1994 por American Pharmaceutical Assocíation & Pharmaceutical Press, que se incorpora en la presente invención como referencia. Co-disolventes preteridos incluyen, pero no se limitan a, etanol, glicerina, propilenglicol, polietilenglicol. Sistemas de tampones de pH preferidos incluyen, pero no se limitan a acetato de potasio, fosfórico, succínico, málico, tartárico, cítrico» acético, benzoico, láctico, giicerina, glucónico, glutárico y glutámicó. Particularmente preferidos son fosfórico, tartárico, cítrico, y acetato de potasio. Agentes tensoactivos preferidos incluyen, pero no se limitan á, esteres de ácidos grasos de sorbitan polioxietilenado, monoal^uil éteres de polioxietileno, monoésteres de sucrosa y esteres y éteres de lanolina. Agentes conservantes preferidos incluyen, pero no se limitan a, inol, esteres alquilicos del ácido paranidroxibenzóico, ácido benzoico y sus sales, ácido bórico y sus sales, ácido sórbico y sus sales, clorbutanol, alcohol bencílico, timerosal, acetato fenilmercúrico y nitrato, nitromersol, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, metilparabeno, y propilenparabeno. Se prefieren particutermente las sales del ácido benzoico, cloruro de cetilpirldinip, metilparabeno y propilparabeno. Edulcorantes preferidos incluyen, pero no se limitan a, sucrosa, glucosa, sacarina, y aspartame. Particularmente preferidos son sucrosa y sacarina. Aglutinantes preferidos incluyen, pero no se limitan a metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, carbomer, povidona, acacia, goma guar, goma xantano y tragacanto. Particularmente preferidos son metilcelulosa, carbomer, goma xantano, goma guar, povidona, y carboximetilcelulosa sódica. Cargas preferidas incluyen, pero no se limitan a lactosa, sucrosa, maltodextrina, manitol, almidón, y celulosa mícrocristalina. Plastificantes preferidos incluyen, pero no se limitan a polietilenglicol, propilenglicol, dibutilftalato, y aceite de ricino, mono- gücéridos acetilados, y triacetina. Lubricantes preferidos incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, ácido esteárico, y talco. Agentes desintegrantes preferidos incluyen, pero no se limitan a, crospovidona, carboximetil a&tídpn sódico, glicolato almidón sódico, carboximetilcelulosa sódica, ácido algínico, arcillas, resinas de intercambio iónico. Polímeros preferidos, incluyen, pero no se limitan a hidroxipropilmetiteekjlosa (HPMC), individualmente y/o en combinación con nidroxipropilcelulosa (HPC), carboximetilcelulosa, resinas aerificas tales como Eudragit® RL30D, fabricado por Rohm Pharma GmbH Weiderstadt, Alemania, metilcelulosa, eti ¡celulosa y polivinilpirrolidona y otras preparaciones de recubrimiento de película comercialmente disponibles tales como Dri-Klear, fabricado por Crompton & Knowles Corp., Mahwah, NJ o Opadry fabricado por Colorcon, West Point, PA. Otras formulaciones se pueden utilizar para administrar et ingrediente activo de bisfosfonato. Tales formulaciones incluyen pero no se limitan a formulaciones en gel como se revela en la W097/29754 y EP O 4O7 344; formulaciones efervescentes como se revela en la in W097/4401 ; formulaciones iontoforéticas como se revela en la Patente de los Estados Unidos 5,730,715; y formulaciones transdermales como se revela en la EP 0407345. Las composiciones de la presente invención permiten mayor flexibilidad en la administración de las dosificaciones y los Intervalos de las dosis. Por ejemplo, las composiciones de te presente invención se pueden dosificar diariamente, semanalmente, bisemanalmente o mensualmente. La cantidad segura y eficaz variam «@on la condición particular que está siendo tratada, la dad y condición física del paciente que está siendo tratado, te severidad de la condición, la duración del tratamiento, y la naturaleza de terapia concurrente.

S= * *

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para fabricar selectivamente hemipentahidrato y monohidrato de ácido 3-?iridil-1-hidF?xi-etiliden-1,1-bisfosfónico sodio caracterizado porque comprende los pasos: a) proveer una solución acuosa de ácido 3-pirid?l-1 -hidroxi-etiliden-1 ,1 -bisfosfónico sodio; b) calentar la solución acuosa a una temperatura de 45°C a 75°C, aproximadamente; c) añadir un disolvente a la solución acuosa que se caracteriza en que el disolvente se selecciona del grupo que consiste de alcoholes, esteres, éteres, cetonas, amias, y nitritos; y d) enfriar opcionalmente la solución acuosa.

2. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque la solución acuosa se calienta a una temperatura de 55°C a 75°C, aproximadamente.

3. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque la solución acuosa se calienta a 70°C aproximadamente y la solución acuosa no se enfría.

4. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque la solución acuosa se calienta a una temperatura de 50°C a 70°C, aproximadamente.

5. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque la solución acuosa se enfría a una velocidad de 0.1 °C a 2°C, aproximadamente, por minuto.

6. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque la solución acuosa se calienta a 60°C y luego se enfria a 25°C aproximadamente en 2 horas aproximadamente.

7. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque la solución acuosa se calienta a 60°C y se mantiene a 60°C aproximadamente durante 4 horas aproximadamente y luego se enfría a 25°C aproximadamente en 2 horas aproximadamente.

8. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el disolvente es isopropanol.

9. Una composición farmacéutica que comprende ácido 3-piridil-1-hidroxi-etiliden-1,1 -bisfosfónico sodio, caracterizada porque el ácido 3-ptódil-1-hidroxi-etiliden-1,1 -bisfosfónico sodio es de 50% a 100%, aproximadamente de hemipentahidrato y de 50% a 0%, aproximadamente, de mohohidrato.

10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el ácido 3-piridil-1-hidroxi-etiliden-1,1-bis- fosfónico sodio es de 90% a 100%, aproximadamente» de herr entahidrato y de 10% a 0%, aproximadamente, de monofßdrato. i; RE U JN Df J jN iNCtON La presente invención revela hemipentahidrato y monohidrato de ácido 3-piridil-1-h?droxi-etiliden-1 ,1 -bisfosfónico sodio, métodos de preparar el hemipentahidrato o monohidrato a través del control de la temperatura de nucleación y la velocidad de cristalización, y composiciones farmacéuticas que contienen una o ambas formas del hidrato ß*/ ?? . 2B P02/1077F