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ES2226128T3 - Comprimido revestido con una pelicula para una seguridad del tracto gastrointestinal superior mejorada. - Google Patents

Comprimido revestido con una pelicula para una seguridad del tracto gastrointestinal superior mejorada.

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ES2226128T3
ES2226128T3 ES98921690T ES98921690T ES2226128T3 ES 2226128 T3 ES2226128 T3 ES 2226128T3 ES 98921690 T ES98921690 T ES 98921690T ES 98921690 T ES98921690 T ES 98921690T ES 2226128 T3 ES2226128 T3 ES 2226128T3
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ES
Spain
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dosage form
film
active substance
risendronate
coated
Prior art date
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Expired - Lifetime
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ES98921690T
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English (en)
Inventor
Richard John Dansereau
Petrus Jakobus Bekker
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Procter and Gamble Co
Original Assignee
Procter and Gamble Co
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Publication date
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Application filed by Procter and Gamble Co filed Critical Procter and Gamble Co
Application granted granted Critical
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Abstract

La invención se refiere a una nueva posología de administración oral que debe liberarse en el estómago que comprende excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico así como una cantidad eficaz y sin riesgo de un ingrediente activo elegido en el grupo constituido por el emperonio bromuro, la doxiciclina, y por otros tetraciclinas(antibióticos, así como preparaciones a base de hierro, la quinidina, antiinflamatorios no esteroideos, el alprenolol, el ácido ascórbico, el captopril, teofilina, azidotimidina (AZT), bisfosfonatos y su mezclas. Esta forma posológica que tiene generalmente forma oval, está revestida por una película para facilitar su tránsito en el esófago y evitar la irritación de la boca, la cavidad bucal la faringe y el esófago.

Description

Comprimido revestido con una película para una seguridad del tracto gastrointestinal superior mejorada.
Campo técnico
El presente invento se refiere a nuevas formas de dosificación oral que protegen los tejidos epiteliales y mucosales de la boca y de la cavidad bucal, de la faringe, de la laringe, y del esófago frente a la erosión, ulceración, u otra irritación similar provocadas por el contacto directo de estos tejidos con el principio activo. El comprimido tiene una forma ovalada modificada y se encuentra revestido con una película. Además, el invento se refiere a un método para tratar y prevenir enfermedades que se caracterizan por un metabolismo anormal de calcio y de fosfato, empleando las formas de dosificación revestidas con película descritas en la presente memoria.
Antecedentes del invento
En ocasiones, la administración oral de determinados principios activos da lugar a dolencias en el paciente poco después de la administración; dichas dolencias normalmente se caracterizan en el paciente en forma de acidez gástrica, acidez esofágica, dolor y/o dificultad al tragar, y/o dolor en la parte posterior y/o en el centro del esternón. Se piensa que estas dolencias están originadas por la esofagitis o irritación esofágica provocada por la erosión, ulceración, u otra irritación similar de los tejidos epiteliales y mucosales del tracto gastrointestinal superior, generalmente desde la boca hasta el estómago, y del modo más general del esófago. Se plantea como hipótesis que dicha irritación se origina cuando el principio activo entra en contacto directo con los tejidos epiteliales y mucosales, provocando su irritación tópica. Si la forma de dosificación se adhiere al esófago, el principio activo se disuelve lentamente y crea una elevada concentración de fármaco sobre la superficie mucosal del esófago.
En particular, fármacos problemáticos son los que al disolverse presentan un pH por debajo de 2-3, fármacos con actividad citotóxica (cáustica) y/o con el desarrollo local de una disolución hiperosmolar que provoque desecación mucosal. Estos principios activos incluyen, pero no se limitan a, bromuro de emperonio, doxiciclina, y otras tetraciclinas/antibióticos, preparaciones de hierro, quinidina, fármacos anti-inflamatorios no esteroidales, alprenolol, ácido ascórbico, captopril, teofilina, zidovudina (AZT) y bisfosfonatos.
Las formas de dosificación se han desarrollado para retardar la liberación de los principios activos tras el paso a través del tracto gastrointestinal superior y en ocasiones a través del estómago, es decir, comprimidos revestidos intestinales. Pero, en determinadas ocasiones, no resulta deseable o resulta innecesario que un medicamento se encuentre como forma de dosificación de liberación retardada. Por consiguiente, se hizo deseable desarrollar nuevas formas de dosificación oral que facilitasen un rápido tránsito esofágico, minimizasen o evitasen la liberación del compuesto activo en el tracto gastrointestinal superior y suministrasen el principio activo en el estómago. Dichas nuevas formas de dosificación oral son comprimidos de forma ovalada, incluyendo comprimidos con forma ovalada modificada y con forma oblonga (caplet), y se encuentran revestidos con una película para facilitar un rápido tránsito esofágico y para, de esta forma, liberar el principio activo en el estómago, proporcionando protección a los tejidos de la boca, de la faringe y del esófago. Las más preferidas son las nuevas formas de dosificación oral revestidas con película, con forma ovalada modificada que contienen bifosfonatos tales como risedronato o alendronato.
La patente alemana 196 15 812, la patente europea 377 439, la patente de EE.UU. 4 302 440, los documentos WO 97/09967, WO 94/12200 y la patente alemana 86 22 513 describen una variedad de formas de dosificación oral para suministrar diferentes principios activos.
Sumario del invento
El presente invento va destinado a una formulación farmacéutica oral, generalmente de forma ovalada, incluyendo pero no limitándose a, forma ovalada modificada y forma oblonga (caplet). La forma de dosificación se encuentra revestida con una película y comprende una cantidad segura y eficaz de un principio activo y excipientes aceptables farmacéuticamente. Dichas formas de dosificación facilitan un tiempo rápido de tránsito esofágico, evitando de esta manera la liberación del principio activo en la cavidad bucal, en la faringe, y en el esófago, y protegiendo sus tejidos epiteliales y mucosales frente a la erosión, ulceración u otra irritación similar.
Por consiguiente, las nuevas formas de dosificación descritas en la presente memoria llevan a cabo el suministro, en el estómago de dicho humano u otro mamífero, de una cantidad segura y eficaz de principio activo, y alivian considerablemente la esofagitis o irritación esofágica que, en ocasiones, acompaña a la administración oral de determinados principios activos.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 muestra una vista en planta desde arriba de un comprimido con forma ovalada modificada;
La Fig. 2 es una de sus vistas elevadas laterales; y
La Fig. 3 es la vista de un extremo de dicho comprimido con forma ovalada modificada.
Descripción detallada del presente invento
El presente invento va destinado a una nueva forma de dosificación oral revestida con película, generalmente con forma ovalada, que comprende una cantidad segura y eficaz de un principio activo y excipientes aceptables farmacéuticamente. De acuerdo con la reivindicación 1, dichas formas de dosificación facilitan un rápido tránsito esofágico, evitando de esta manera o minimizando la liberación del principio activo en la boca, en la faringe, y en el esófago y protegiendo sus tejidos epiteliales y mucosales frente a la erosión, ulceración u otra irritación similar. Las formas de dosificación oral revestidas con película, con forma ovalada modificada son particularmente preferidas.
Por consiguiente, dichas formas de dosificación llevan a cabo el suministro, en el estómago de dicho humano u otro mamífero, de una cantidad segura y eficaz de principio activo, y alivian considerablemente la esofagitis o irritación esofágica que, en ocasiones, acompaña a la administración oral de los principios activos.
Además, el invento comprende un método para tratar enfermedades que se caracterizan por un metabolismo anormal de calcio y fosfato, que comprende administrar la nueva forma oral como se describe en la presente memoria al humano u otro mamífero afectado por dicha enfermedad.
A. El principio activo
En la presente memoria, el principio activo puede ser cualquier principio que proporcione un beneficio terapéutico y es preciso que sea suministrado al estómago de dicho humano u otro mamífero. Los beneficios del presente invento se ponen de manifiesto cuando el principio activo, si es liberado antes de entrar en el estómago, puede provocar dolencias en el paciente tales como acidez gástrica, acidez esofágica, dolor y/o dificultad al tragar, y/o dolor en la parte posterior y/o en el centro del esternón. Tales principios activos son los que al disolverse presentan un pH por debajo de 2-3, fármacos con actividad citotóxica (cáustica) y/o con el desarrollo local de una disolución hiperosmolar que provoque desecación mucosal. Los principios activos preferidos se escogen en el grupo formado por bromuro de emperonio, doxiciclina y otras tetraciclinas/antibióticos, preparaciones de hierro, cloruro de potasio, quinidina, fármacos anti-inflamatorios no esteroidales, alprenolol, ácido ascórbico, captopril, teofilina, zidovudina (AZT) y bisfosfonatos. Principios activos más preferidos son risedronato, alendronato y pamidronato, siendo risedronato el más preferido.
Los difosfonatos del presente invento son variaciones estructurales del grupo geminal:
H_{2}O_{3} --- C --- 
\melm{\delm{\para}{}}{P}{\uelm{\para}{}}
O_{3}H_{3}
El término "risendronato", según se emplea en la presente memoria, indica el compuesto de difosfonato ácido 3-piridil-1-hidroxietiliden-1,1-bifosfónico y tiene la estructura siguiente:
1
El compuesto risendronato se describe con más detalle en la patente de EE.UU. 5.583.122, Benedit et al., cedida a Procter & Gamble Co., expedida el 10 de diciembre de 1996, y en "An American Conference, Bisphosphonates: Current Status and future Prospects", The Royal College of Physicians, Londres, Inglaterra, 21-22 de Mayo, 1990, organizado por IBC Technical Services, incorporándose ambas como referencias en la presente memoria.
La expresión "principio activo de risendronato" incluye risendronato, sales de risendronato y ésteres de risendronato o cualquiera de sus mezclas. En las nuevas formas de dosificación oral del presente invento, puede emplearse como principio activo de risendronato cualquier éster o sal no tóxica de risendronato aceptable farmacéuticamente. Las sales de risendronato pueden ser sales de adición ácidas, en particular hidrocloruro, pero puede usarse cualquier sal ácida orgánica o inorgánica no tóxica aceptable farmacéuticamente. Además, pueden emplearse sales formadas con el grupo de ácido fosfónico, incluyendo, pero no limitándose a, sales de metales alcalinos (K, Na) y sales de metales alcalinotérreos (Ca, Mg), siendo preferidas las sales de Ca y Na.
En particular, otros ésteres de risendronato que resultan apropiados para su utilización como principio activo en la presente memoria son ésteres de alquilo C_{1}-C_{18} de cadena lineal o ramificada incluyendo, pero no limitándose a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, amilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, laurilo, miristilo, cetilo y estearilo; ésteres de alquenilo C_{2}-C_{18} de cadena lineal o ramificada incluyendo, pero no limitándose a, vinilo, alquilo, undecenilo y linoleilo; ésteres de cicloalquilo C_{3}-C_{8} incluyendo, pero no limitándose a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, ésteres de arilo incluyendo, pero no limitándose a, fenilo, toluilo, xililo y naftilo; ésteres alicíclicos incluyendo, pero no limitándose a, mentilo; y ésteres de aralquilo incluyendo, pero no limitándose a, bencilo y fenetilo.
El término "alendronato", según se emplea en la presente memoria, indica el compuesto de difosfonato ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfónico y sus sales aceptables farmacéuticamente, es decir trihidrato de monosodio. El compuesto de alendronato se describe con más detalle en las patentes de EE.UU. 4.922.007 y 5.019.651, ambas expedidas a Merck y ambas incorporadas en la presente memoria como referencias.
En términos generales, la elección apropiada del principio activo depende del tipo de formulación escogido, del patrón de la enfermedad, especialmente del sitio y del tipo de enfermedad, y de la liberación deseada del principio activo. Además, deben tenerse en cuenta las características físicas y químicas del principio activo a la hora de escoger los excipientes apropiados aceptables farmacéuticamente para ser utilizados en las nuevas formas de dosificación que contienen el principio activo.
La forma de dosificación oral eficaz del principio activo depende del alcance de la enfermedad. Por ejemplo, para adultos la cantidad de risendronato es normalmente de 1 mg a alrededor de 40 mg al día, preferiblemente de alrededor de 1 mg a alrededor de 30 mg al día. Cuando la dosis se va a administrar de manera continua, la dosis preferida es de 1-15 mg/día, preferiblemente de 1-10 mg/día. Cuando la dosis se va a administrar de forma cíclica, la dosis es preferiblemente de 5-40 mg/día, preferiblemente de 10-30 mg/día.
B. Lugar de suministro del principio activo
Es posible tratar de manera satisfactoria a un humano o a otro mamífero que sufra diferentes enfermedades o trastornos suministrando al estómago de dicho humano u otro mamífero la nueva forma de dosificación que contiene el principio activo. Las nuevas formas de dosificación oral revestidas con película, generalmente de forma ovalada, descritas en la presente memoria facilitan un rápido tránsito a través del esófago, suministrando por tanto de manera eficaz la forma de dosificación al estómago y evitando o minimizando la liberación indeseada de risendronato en la boca, en la faringe y/o en el esófago, evitando de esta forma la erosión, ulceración u otra irritación similar de las capas epiteliales y mucosales de estos tejidos. Según se emplea en la presente memoria, la expresión "tracto gastrointestinal" se refiere al canal alimentario, es decir, el tubo musculo-membranoso de alrededor de treinta pies de longitud, que se extiende desde la boca al ano. Según se emplea en la presente memoria, la expresión "tracto gastrointestinal superior" significa la cavidad bucal, la faringe, el esófago y el estómago. Según se emplea en la presente memoria, la expresión "tracto gastrointestinal inferior" significa el intestino delgado y el intestino grueso.
La expresión "cavidad bucal" significa la boca o cavidad oral y se encuentra recubierta con una membrana mucosa que es continua con el integumento de los labios y con la mucosa que recubre la faringe.
El término "faringe" se refiere a la parte del tracto gastrointestinal superior que está localizada tras la nariz, la boca y la laringe. Es un tubo mucomembranoso de alrededor de 4 pulgadas de longitud y localizado en la parte posterior con el esófago y está compuesto por un revestimiento mucoso, un revestimiento fibroso y un revestimiento muscular.
Según se emplea en la presente memoria, el término "esófago" es un canal muscular de alrededor de nueve pulgadas de longitud que se extiende desde al faringe hasta el estómago. El esófago tiene tres revestimientos; un revestimiento mucoso interno que rodea la luz, un revestimiento alveolar medio y un revestimiento muscular externo.
Según se emplea en la presente memoria, el término "estómago" significa la parte del tracto gastrointestinal entre el esófago y el intestino delgado.
C. El revestimiento con película
Según se emplea en la presente memoria, la expresión "revestido con película" se refiere a una mezcla de excipientes aceptables farmacéuticamente que se aplica a, se combina con, se mezcla con o de otro modo se añade a los principios activos. Dicho revestimiento puede aplicarse a un comprimido sometido a compresión, a gotas, gránulos, o partículas del principio activo que estén sometidas a compresión en forma de comprimidos. El revestimiento escogido debe ser compatible con el principio activo particular que se seleccione.
Por consiguiente, preferiblemente, dicho revestimiento con película se aplica a un comprimido sometido a compresión que contiene partículas o gránulos del principio activo; no obstante, en el caso de que las partículas o gránulos se encuentren revestidos con película antes de ser sometidos a compresión para dar lugar al comprimido, entonces el revestimiento con película del comprimido en sí mismo es opcional. Debido a su revestimiento con película, estas nuevas formas de dosificación evitan el suministro no deseado del principio activo a los tejidos mucosales y epiteliales del tracto gastrointestinal superior, especialmente a la boca, la faringe y al esófago. Dicho revestimiento también consigue el suministro del principio activo al estómago, y puede manipularse por un experto en la técnica escogiendo los excipientes que constituyen el revestimiento, su tipo y/o su espesor.
Los polímeros preferidos para revestimiento con película son solubles a pH de alrededor de 1,2 a alrededor de 5. Polímeros particularmente preferidos se escogen en el grupo formado por hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) sola y/o en combinación con hidroxipropilcelulosa (HPC), carboximetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, resinas acrílicas y polivinilpirrolidona y gelatina u otras preparaciones de revestimiento con película disponibles comercialmente tales como Dri-Klear, fabricada por Crompton & Knowles Corp., Mahwah, NJ o Opadry fabricada por Colorcon, West Point Pennsylvania. HPMC, HPC, Dri-Klear y Opadry con particularmente preferidos. Las calidades de HPMC de baja viscosidad E5 y E-15 son calidades preferidas, y la calidad E-5 es la más preferida. La concentración preferida del polímero en la suspensión de revestimiento se controla con el fin de obtener una viscosidad de 50-250
cps.
Normalmente, la cantidad de revestimiento depositada sobre el comprimido está dentro del intervalo de alrededor de 2% a alrededor de 5% de aumento de peso con un aumento de peso preferido de alrededor de 3%. El revestimiento puede contener un plastificante, y normalmente lo contiene. Los plastificantes preferidos son polietilen glicol y polipropilen glicol y el plastificante más preferido es polietilen glicol. La cantidad preferida de plastificante es de alrededor de 15% a alrededor de 40% con respecto al polímero que forma la película, siendo la cantidad más preferida de alrededor de 20%. También pueden añadirse colorantes o pigmentos con el fin de proporcionar la opacidad requerida y el color al revestimiento con película. La cantidad preferida de pigmento es de alrededor de 10% a alrededor de 40% con respecto al polímero que forma la película, siendo la cantidad más preferida de alrededor de 20% a alrededor de 30%. Pueden añadirse otros aditivos para minimizar la espuma o para facilitar la pulverización de la disolución sobre los comprimidos.
D. Nuevas formas de dosificación oral revestidas con película, de forma generalmente ovalada para suministrar al estómago el principio activo que contiene la forma de dosificación
Como se ha mencionado anteriormente, el presente invento va destinado a nuevas formas de dosificación oral revestidas con película, generalmente de forma ovalada, de un principio activo para llevar a cabo el suministro al estómago de un humano u otro mamífero. La nueva forma de dosificación revestida con película, generalmente de forma ovalada, facilita un rápido tránsito a través del tracto gastrointestinal superior y evita el suministro del principio activo hasta que éste alcanza el estómago del individuo. Tras alcanzar el estómago, la forma de dosificación se disuelve y puede lograrse la absorción del principio activo a lo largo del intestino delgado y/o grueso. De esta forma, se evita que los tejidos del tracto gastrointestinal superior, especialmente las capas epiteliales y mucosales de la cavidad bucal, de la faringe y del esófago se pongan en contacto directo con el principio activo, y se consigue que el principio activo sea absorbido en el lugar apropiado. Por tanto, dicha forma de dosificación oral alivia considerablemente la esofagitis o irritación esofágica que, en ocasiones, aparece tras la administración oral de composiciones farmacéuticas que contienen determinados principios activos.
Por consiguiente, las formas de dosificación oral apropiadas para ser utilizadas en la presente memoria son de forma ovalada y se encuentran revestidas con película, preferiblemente son de forma ovalada modificada. Las Figuras 1-3 muestran una forma de dosificación con forma ovalada modificada. Las formad de dosificación se formulan con principios activos junto con excipientes farmacéuticamente apropiados que son bien conocidos por los expertos en la técnica como se ha descrito anteriormente, y se les confiere la forma apropiada empleando aparatos y/o métodos que son bien conocidos por los expertos en la técnica. Los comprimidos ovalados tienen las siguientes dimensiones: longitud de alrededor de 0,58 a 2,16 cm (de 0,23 a alrededor de 0,85 pulgadas), preferiblemente de alrededor de 0,64 a 1,9 cm (de 0,25 a alrededor de 0,75 pulgadas), anchura de alrededor de 0,28 a 1,02 cm (de 0,11 a alrededor de 0,4 pulgadas), preferiblemente de alrededor de 0,38 a 0,89 cm (de 0,15 a alrededor de 0,35 pulgadas) y un espesor de alrededor de 0,19 a 0,76 cm (de 0,075 a alrededor de 0,3 pulgadas), preferiblemente de alrededor de 0,25 a 0,64 cm (de 0,10 a alrededor de 0,25 pulgadas). El comprimido con forma ovalada modificada como el que se muestra en las Figuras 1-3 puede tener las siguientes dimensiones: una longitud de alrededor de 1,16 cm (0,455 pulgadas), anchura de alrededor de 0,57 cm (0,225) y un espesor de aproximadamente 0,399 cm (0,157 pulgadas).
La expresión "composición farmacéutica" significa una forma de dosificación oral que comprende una cantidad segura y eficaz de un principio activo y excipientes aceptables farmacéuticamente. Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria comprenden de alrededor de 0,1% a alrededor de 99%, preferiblemente de alrededor de 0,5% a alrededor de 95% de un principio activo, y de alrededor de 1% a alrededor de 99,9%, preferiblemente de alrededor de 5,00% a alrededor de 99,90% de excipientes aceptables farmacéuticamente. Para el risendronato, la composición comprende, preferiblemente de 0,25% a 40%, preferiblemente de alrededor de 0,5% a alrededor de 30% de un principio activo de risendronato y de alrededor de 60% a alrededor de 97%, preferiblemente de alrededor de 70% a alrededor de 99,5% de excipientes aceptables farmacéuticamente.
La frase "cantidad segura y eficaz", según se emplea en la presente memoria, significa una cantidad de un compuesto o composición lo suficientemente elevada para modificar considerablemente de manera positiva los síntomas y/o la condición a tratar, pero lo suficientemente baja como para evitar efectos secundarios severos (con una relación beneficio/riesgo razonable), dentro del alcance del juicio médico razonable. La cantidad segura y eficaz del principio activo para ser utilizado en el método del invento de la presente memoria varía con la condición particular a tratar, la edad y la condición física del paciente a tratar, la gravedad de la condición, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, el principio activo particular empleado, los excipientes aceptables farmacéuticamente particulares empleados, y factores similares, dentro del conocimiento y la experiencia del médico
adjunto.
Según se emplea en la presente memoria, la expresión "excipientes aceptables farmacéuticamente" incluye cualquier material inactivo farmacológicamente, fisiológicamente inerte, conocido por un experto en la técnica, que sea compatible con las características físicas y químicas del principio activo particular escogido para su utilización. Excipientes aceptables farmaceúticamente incluyen, pero no se limitan a, polímeros, resinas, plastificantes, suspensiones, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes, disolventes, co-disolventes, sistemas tampón, tensioactivos, conservantes, edulcorantes, aromatizantes, colorantes de calidad farmacéutica y pigmentos. Todos o parte de los excipientes aceptables farmacéuticamente contenidos en las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria se emplean para preparar revestimientos con película que se utilizan en las nuevas formas de dosificación oral descritas en la presente memoria.
Según se emplea en la presente memoria, la expresión "forma de dosificación oral" significa cualquier composición farmacéutica destinada a ser administrada al estómago de un individuo a través de la boca de dicho individuo, y con los fines del presente invento, estando la forma como comprimido de forma ovalada modificada (preferiblemente revestido con película) que contiene gránulos o partículas del principio activo.
Según se emplea en la presente memoria, "forma de dosificación oral revestida con película" se refiere a una forma de dosificación oral que contiene una composición farmacéutica como se describe en la presente memoria, que emplea un revestimiento con película para llevar a cabo la liberación del principio activo en el estómago. La forma de dosificación oral revestida con película es un comprimido sometido a compresión que contiene gránulos o partículas del principio activo, que puede estar revestido o no revestido.
Según se emplea en la presente memoria, la expresión "rápido tránsito esofágico" significa el tiempo que tarde el comprimido en pasar de la orofarínge al estómago. Rápido tránsito esofágico comprendería un tránsito de menos de alrededor de 90 segundos, preferiblemente de alrededor de 1 a alrededor de 60 segundos. Del modo más preferido, es menos de 20 segundos, cuando se ingiere con 50 ml de agua.
Como se ha mencionado anteriormente, el último sitio de suministro tópico en el estómago puede controlarse de manera satisfactoria por el experto en la técnica, manipulando cualquiera o cualesquiera de los siguientes:
(a)
el propio principio activo;
(b)
el tipo de revestimiento, y el espesor deseable concomitante y la permeabilidad (propiedades de hinchamiento) de dicho revestimiento;
(c)
las condiciones que dependen del tiempo del propio revestimiento y/o dentro del comprimido revestido, partícula, gota, o gránulo; y
(d)
el tamaño de partícula del principio activo granulado.
Como se ha mencionado anteriormente, los excipientes aceptables farmacéuticamente incluyen, pero no se limitan a, polímeros, resinas, plastificantes, suspensiones, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes, disolventes, co-disolventes, tensioactivos, conservantes, edulcorantes, aromatizantes, sistemas tampón, colorantes de calidad farmacéutica y pigmentos.
El disolvente preferido es agua.
Aromatizantes entre los útiles para la presente memoria incluyen los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, 1990. pp. 1288-1300, incorporado en la presente memoria como referencia. Colorantes, pigmentos entre los útiles para la presente memoria incluyen los descritos en Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, pp. 126-134, 1994 por la American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Press, incorporado en la presente memoria como referencia.
Co-disolventes preferidos incluyen, pero no se limitan a, etanol, glicerina, propilen glicol, polietilen glicol.
Sistemas tampón preferidos incluyen, pero no se limitan a, acetato de potasio, bórico, carbónico, fosfórico, succínico, málico, tartárico, cítrico, acético, benzóico, láctico, glicérico, glucónico, glutárico y glutámico. Fosfórico, tartárico, cítrico y acetato de potasio son particularmente preferidos.
Tensioactivos preferidos incluyen, pero no se limitan a, ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitán, monoalquil éteres de polioxietileno, monoésteres de sacarosa y ésteres y éteres de lanolina.
Conservantes preferidos incluyen, pero no se limitan a, fenol, alquil ésteres de ácido parahidroxibenzóico, ácido benzóico y sus sales, ácido bórico y sus sales, ácido sórbico y sus sales, clorbutanol, alcohol bencílico, tiomersal, acetato y nitrato fenilmercúrico, nitromersol, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, metil paraben, y propil paraben. Las sales de ácido benzóico, cloruro de cetilpiridinio, metil paraben y propil paraben son particularmente preferidos.
Edulcorantes preferidos incluyen, pero no se limitan a, sacarosa, glucosa, sacarina y aspartamo. Sacarosa y sacarina son particularmente preferidos.
Aglutinantes preferidos incluyen, pero no se limitan a, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, carbómero, polividona, acacia, goma guar, goma xantán y tragacanto. Metilcelulosa, carbómero, goma xantán, goma guar, polividona y carboximetilcelulosa de sodio son particularmente preferidos.
Suspensiones preferidas incluyen, pero no se limitan a, lactosa, sacarosa, maltodextrina, manitol, almidón y celulosa microcristalina.
Plastificantes preferidos incluyen, pero no se limitan a, polietilen glicol, propilen glicol, ftalato de dibutilo y aceite de ricino, monoglicéridos acetilados y triacetina.
Lubricantes preferidos incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, ácido esteárico y talco.
Desintegrantes preferidos incluyen, pero no se limitan a, crospolividona, almidón de carboximetil sodio, glucolato de almidón de sodio, carboximetil celulosa de sodio, ácido algínico, arcillas y resinas de intercambio iónico.
Polímeros preferidos incluyen, pero no se limitan a, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) sola y/o en combinación con hidroxipropilcelulosa (HPC), carboximetilcelulosa, resinas acrílicas tales como Eudragit® RL30D, fabricado por Rohm Pharma GmbH Weiderstadt, West Germany, metilcelulosa, etilcelulosa y polivinilpirrolidona u otras preparaciones de revestimiento con película disponibles comercialmente tales como Dri-Klear, fabricada por Crompton & Knowles Corp., Mahwah, NJ o Opadry fabricada por Colorcon, West Point, PA.
Empleando las nuevas formas de dosificación del presente invento, el ingrediente activo puede suministrarse de manera fácil al estómago, evitando de esta forma la exposición indeseada de los tejidos mucosales y epiteliales de la boca, de la faringe y/o del esófago al principio activo. Tales formas de dosificación aportan el principio activo de forma que éste se encuentre disponible para ser absorbido por el estómago y, considerablemente no exista contacto entre el principio activo y los tejidos epiteliales y mucosales de la boca, de la faringe o del esófago. Por consiguiente, la nueva forma de dosificación oral revestida con película, de forma ovalada modificada, del presente invento alivia considerablemente la condición de esofagitis o irritación esofágica que, en ocasiones, se produce tras la administración oral de una composición farmacéutica que comprende determinados principios activos.
Para la práctica del presente invento, puede utilizarse cualquier revestimiento con película que sea soluble al pH 1,2-5 de los jugos gástricos. El polímero preferido a utilizar como revestimiento con película debe aplicarse al comprimido sometido a compresión, a la cápsula de gelatina y/o a las gotas, a las partículas o a los gránulos del principio activo con el espesor suficiente, de forma que la totalidad del revestimiento se disuelva en el estómago. Generalmente, la disolución o desintegración del revestimiento de excipiente no ocurre hasta que se produce la entrada de la forma de dosificación revestida en el estómago.
Los siguientes ejemplos no limitantes sirven para ilustrar con más detalle las nuevas formas de dosificación oral del presente invento.
Ejemplo I Comprimido de risendronato revestido con película, de forma ovalada modificada
El revestimiento con película se aplica a 110 kg de comprimidos de núcleo de risendronato de 240 mg de peso cada uno.
Componente kg/mg lote/comprimido
Comprimidos de risendronato de sodio de 30 mg 110 240
Dri-Klear 2,598 5,67
Chroma-Tone White 0,701 1,53
Agua pura 30,2 65,9
Dri-Klear es una mezcla de HPMC, HPC, polietilen glicol y dióxido de silicio, fabricada por Crompton and
Knowles, Marwah, NJ, Chroma-Tone White es una mezcla de HPC y dióxido de titanio, fabricada por Crompton and Knowles, Marwah, NJ.
La suspensión de revestimiento se prepara como se muestra a continuación:
1. Añadir el Dri-Klear a agua pura caliente, 60-80ºC, bajo agitación.
2. Enfriar la disolución de Dri-Klear hasta 40ºC o menos, con mezcla continuada hasta que se haya disuelto todo el Dri-Klear.
3. Añadir el Chroma-Tone White a agua pura bajo mezcla. Dispersar empleando un mezclador de alto corte durante 10-25 minutos.
4. Añadir la suspensión de pigmento (etapa 3) a la disolución de polímero (etapa 2) y mezclar. Continuar mezclando hasta que se encuentre listo para ser utilizado.
5. Introducir los comprimidos en una cazoleta de revestimiento con venteo lateral de 48 pulgadas.
6. Precalentar los comprimidos hasta que la temperatura de los gases de salida alcance aproximadamente 35ºC y comenzar la pulverización. Aplicar la suspensión de revestimiento empleando una temperatura de entrada de aire de 40-60ºC con un caudal de 300-400 g/minuto.
7. Enfriar los comprimidos y sacarlos.
Ejemplo II Comprimido de alendronato revestido con película, con forma de comprimido oblongo (caplet)
El revestimiento con película se aplica a 110 kg de comprimidos de núcleo de risendronato de 200 mg de peso cada uno.
Componente kg/ lote mg/comprimido
Comprimidos de alendronato de sodio de 10 mg 100 200,0
Opadry 5,0 10,0
Óxido de hierro rojo 0,1 0,2
Agua pura 50 kg 100
Opadry es una mezcla de revestimiento con película comercial fabricada por Colorcon, West Point, PA. La suspensión de revestimiento se prepara como se muestra a continuación:
1. Añadir el Opadry a agua pura a temperatura ambiente bajo agitación.
2. Mezclar hasta que todo el Opadry se haya disuelto.
3. Añadir el óxido de hierro rojo al agua pura bajo agitación. Dispersar empleando un mezclador de alto corte durante 5 minutos.
4. Añadir la suspensión de óxido de hierro rojo (etapa 3) a la disolución de polímero (etapa 2) y mezclar. Continuar mezclando hasta que se encuentre listo para ser utilizado.
5. Introducir los comprimidos en una cazoleta de revestimiento con venteo lateral de 48 pulgadas.
6. Precalentar los comprimidos hasta que la temperatura de los gases de salida alcance aproximadamente 40ºC y comenzar la pulverización. Aplicar la suspensión de revestimiento empleando una temperatura de entrada de aire de 40-60ºC con un caudal de 250-350 g/minuto.
7. Enfriar los comprimidos y sacarlos.
Ejemplo III Comprimidos de risendronato ovalados
Los comprimidos de risendronato revestidos con película se fabrican preparando gránulos que contienen el principio activo, revistiendo los gránulos, comprimiéndolos para formar un comprimido y a continuación revistiendo los comprimidos con una película.
A. Preparación de gránulos de risendronato de sodio, 212,5 kg
Componente kg/lote mg/g (base seca)
Risendronato de sodio 2,5 11,7
Lactosa, anhídra 100 471
Celulosa microcristalina 100 471
Polivinilpirrolidona 10 47,1
Agua pura 75 kg -
Los gránulos se preparan como se muestra a continuación:
1. Disolver la polivinilpirrolidona en agua pura.
2. Mezclar el risendronato de sodio, la lactosa y la celulosa microcristalina en un mezclador de alto corte durante 3 minutos.
3. Granular la mezcla con la disolución de polivinilpirrolidona mezclando durante un intervalo de 5 minutos.
4. Secar la masa humectada en un secador de lecho fluido a una temperatura de entrada de 60ºC.
5. Moler el material seco empleando un molino de martillos para conseguir el gránulo deseado.
B. Revestimiento de los gránulos y preparación de los comprimidos de risendronato de sodio, 130,3 kg
Componente kg/lote mg/comprimido
Gránulos de risendronato de sodio 106,8 213,6
Hidroxipropilmetilcelulosa E-15 5 10,0
Agua pura 50 100
Crospolividona 3 6,0
Celulosa microcristalina 15 30,0
Estearato de magnesio 0,5 1,0
Los gránulos se revisten y se comprimen para formar los comprimidos como se muestra a continuación:
1. Disolver la hidroxipropilmetilcelulosa E-15 en agua pura a 60ºC con mezcla continuada. Enfriar hasta 30ºC y mezclar hasta disolver.
2. Añadir los gránulos de risendronato de sodio a una columna de revestimiento apropiada.
3. Pulverizar con la disolución de hidroxipropilmetilcelulosa E-15 a una temperatura de entrada de 50ºC. Tras revestir, enfriar los gránulos revestidos a una temperatura de entrada de 60ºC.
4. Transferir los gránulos revestidos a una mezcladora de tambores gemelos, añadir la crospolividona y la celulosa microcristalina y mezclar durante 5 minutos.
5. Añadir el estearato de magnesio, mezclar durante 3 minutos y comprimir en una prensa rotatoria para dar lugar a los comprimidos.
C. Revestimiento con película
El revestimiento con película se aplica a 120 kg de comprimidos de núcleo de risendronato de 260,6 mg de peso cada uno.
Componente kg/lote mg/comprimido
Comprimidos de risendronato de sodio de 2,5 mg 120 260,6
Hidroxipropilmetilcelulosa E-5 2,3 5,0
Polietilen glicol 6000 0,92 2,0
FD \textamp C Blue # 1 Lake 0,05 0,1
Dióxido de silico 0,05 0,1
Agua pura 50 kg 109
La suspensión de revestimiento se prepara como se muestra a continuación:
1. Añadir la hidroxipropilmetilcelulosa E-5 a una parte del agua pura a 80ºC, bajo agitación. Añadir el agua pura restante a 10ºC y mezclar hasta disolver.
2. Añadir el polietilen glicol 6000 al agua pura y mezclar.
3. Añadir el FD&C Blue # 1 Lake y el dióxido de silicio a la disolución de polietilen glicol. Dispersar empleando un mezclador de alto corte durante 10-25 minutos.
4. Añadir la suspensión de pigmento (etapa 3) a la disolución de polímero (etapa 1) y mezclar.
5. Introducir los comprimidos en una cazoleta de revestimiento con venteo lateral de 48 pulgadas.
6. Precalentar los comprimidos hasta que la temperatura de los gases de salida alcance aproximadamente 40ºC y comenzar a pulverizar. Aplicar la suspensión de revestimiento empleando una temperatura de entrada de aire de 40ºC a un caudal de 250 g/minuto.
7. Enfriar los comprimidos y sacarlos.

Claims (9)

1. Una nueva forma de dosificación oral para ser suministrada al estómago, comprendiendo dicha forma de dosificación una cantidad segura y eficaz de un principio activo que se escoge en el grupo formado por antibióticos de tetraciclina, preparaciones de hierro, quinidina, fármacos anti-inflamatorios no esteroidales, alprenolol, ácido ascórbico, captopril, teofilina, zidovudina, bisfosfonatos o sus mezclas y excipientes aceptables farmacéuticamente, en la que dicha forma de dosificación oral se caracteriza por presentar generalmente una forma ovalada y por encontrarse revestida con película para facilitar un rápido tránsito esofágico y evitar la irritación en la boca, en la cavidad bucal, en la faringe y en el esófago, y por comprender unas dimensiones de 0,58 a 2,16 cm (de 0,23 a 0,85 pulgadas) de longitud, de 0,28 a 1,02 cm (de 0,11 a 0,4 pulgadas) de anchura y de 0,19 a 0,76 cm (de 0,075 a 0,3 pulgadas) de espesor.
2. Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el revestimiento con película es soluble a pH de 1,2 a 5.
3. Una forma de dosificación de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en la que dicho revestimiento con película se escoge en el grupo formado por hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, resinas acrílicas, polivinilpirrolidona o gelatina o sus mezclas.
4. Una forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha forma de dosificación presenta una forma ovalada modificada o una forma de comprimido oblongo (caplet) (Figuras 1-3).
5. Una forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho principio activo se escoge en el grupo formado por bromuro de emperonio, doxiciclina, preparaciones de hierro, cloruro de potasio, quinidina, fármacos anti-inflamatorios no esteroidales, alprenolol, ácido ascórbico, captopril, teofilina, zidovudina, risendronato, alendronato o pamidronato o sus mezclas.
6. Una forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho principio activo se escoge en el grupo formado por risendronato, alendronato o pamidronato.
7. Una forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha forma de dosificación comprende de 0,25% a 40% de la composición de risendronato.
8. Una nueva forma de dosificación oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha forma de dosificación es un comprimido que comprende partículas del principio activo y excipientes aceptables farmacéuticamente.
9. Una nueva forma de dosificación oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dichas partículas de principios activos se encuentran por sí mismas revestidas con película.
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