MXPA02005253A - Novedosos agentes antidiabeticos. - Google Patents
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Abstract
(ver formula) Compuestos que son derivados de 1-(2'-aminoacil)-2-cianopirrolidina de acuerdo con la formula general (1) son DP-IV inhibidores para el tratamiento del deterioro de la tolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2; en donde A se selecciona de los grupos (2, 3 y. 4); X se selecciona de grupos aminoacilo que corresponden a los aminoacidos naturales, grupos acilo R3CO, grupos R4COOC (R5) (R6) OCO, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y benziloxicarbonilo; Rl se selecciona de H, residuos alquilo de C1-C6, (CH2) aNHW1, (CH2) bCOW2, (CH2) cOW3 CH(Me) OW4, (CH2)dC6-H4-W6 y (CH2) eSW6 en donde a es un numero entero de 2-5,. b es un numero entero de 1-4, c es un numero entero de 1-2, d es un numero entero de 1-2, e es un numero entero de 1-3, W1 es COW6, CO2W6 o SO2W6, W2 es OH, NH2, OW6 o NHW6, W3 es H o W6, W4 es H o W6, W5 es H, OH u OMe, y W6 es alquilo de C1-C6, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o benzilo y R2 se selecciona de H y (CH2)n-C5H3N-Y donde n es un numero entero de 2-4 y Y es H. F, Cl, NO2 o CN, o Rl y R2 juntos son (CH2)p- donde p es 3 o 4; R3 se selecciona de H, alquilo de C1-C6 y fenilo; R4 se selecciona de H, alquilo de C1-C6, benzilo y fenilo opcionalmente substituido; R5 y Ro son cada uno independientemente seleccionados de H y alquilo de C1-C6 o juntos son -(CH2)m-, en donde m es un numero entero de 4-6; R 7 5 se selecciona de piridilo y fenilo opcionalmente sustituido; R8 se selecciona de H y alquilo de C1-C3; y R9 se selecciona de H, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6 y fenilo.
Description
NOVEDOSOS AGENTES ANTIDIABETICOS . La presente invención se relaciona con una serie de nuevos compuestos que son útiles para el tratamiento de diabetes tipo 2, el deterioro de la tolerancia a la glucosa y ciertas otras enfermedades. ¡ Antecedentes de la Invención. La enzima dipeptidil peptidasa IV (EC.3.4.14.5, abreviada aquí como DP-IV, y en otra parte también conocido como DPP-IV o DAP-IV) se piensa que esta involucrada en la regulación de las actividades de varias hormonas. Una de tales hormonas es el glucagon-si ilar al péptido 1 (GLP-1) , el cual está involucrado en la regulación post-prandial de los niveles de glucosa en la sangre, y la cual es convertida a partir de su forma activa, GLP-l(5-36), a su forma inactiva GLP-K7-36) por DP-IV. En los casos de diabetes tipo 2 y deterioro de la tolerancia a la glucosa, en donde la hiperglicemia puede llevar al daño del tejido, sería ventajoso potenciar el efecto de GLP-1 endógeno. Por consiguiente, se han propuesto inhibidores de DP-IV como drogas candidato para el tratamiento de diabetes tipo 2 y deterioro de la tolerancia a la glucosa. Por ejemplo, Demuth et al. en (WO97/40832) descubren el efecto de N-isoleucil-pirrolidina en los niveles de glucosa en sangre en un modelo animal pertinente. Este compuesto, sin embargo, no puede ser suficientemente potente para ser un agente terapéutico
viable. Los inhibidores más potentes de DP-IV son descubiertos por el Jenkins et al. en ( O95/15309) y por Villhauer en (W098/19998) , pero ellos tienden a ser inestables y a ciclizarse en disolución. Esta inestabilidad llevaría a dificultades en la preparación y almacenamiento de material de calidad adecuada para el uso terapéutico humano. Por consiguiente, existe una necesidad por un agente que -inhiba el DP-IV in vivo, pero que sea lo suficientemente estable para fabricación comercial. Breve Descripción de la Invención. Nosotros hemos encontrado una serie de derivados que son químicamente estables ahora, pero que sufren la activación metabólica después de la administración a un sujeto humano para liberar los inhibidores muy potentes de DP-IV. En el arte, tales derivados son generalmente los llamados prodrogas. Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de diabetes tipo 2 y deterioro de la tolerancia a la glucosa, así como otras enfermedades en donde la potenciación de la acción de una hormona normalmente inactivada por DP-IV da un beneficio terapéutico. Los compuestos de conformidad con la invención son derivados de 1- (2 ' -aminoacil) -2-cianopirrolidina de acuerdo con la fórmula general 1 :
1 2 3 4 en donde A se selecciona de grupos 2, 3 y 4; X se selecciona de un grupo aminoacilo que corresponde a uno de los aminoácidos naturales, un grupo acilo R3CO, un grupo RCOOC{R5) (R6) OCO, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y benziloxicarbonilo; R1 se selecciona de H, un residuo alquilo de, C?-C6, (CH2)aNHW1, (CH2)bCOW2, (CH2)cOW3, CH( e)OW4, (CH2)d-C6H-W5 y (CH2)eSWe donde a es un número entero de 2-5, b es un número entero de 1-4, c es un número entero de 1-2, d es un número entero de 1-2, e es un número entero de 1-3, W1 es COW6, C02W6 o S02W6, W2 es OH, NH2, OW6 o NHW6, W3 es H o W6, 4 es H o 6, W5 es H, OH u OMe, y W6 es alquilo de C?-C6, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o benzilo y R2 se selecciona de H y (CH2 ) n-C5H N-Y en donde n es un número entero de 2-4 y Y es H, F, Cl, ?02 o CN, o R1 y R2 son juntos -(CH2)P- en donde p es un número entero de 3 o 4 ; R3 es seleccionado de H, alquilo de Ci-Cß y fenilo; R4 se selecciona de H, alquilo de Ci-Cß, benzilo y fenilo opcionalmente sustituido; R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados de H y alquilo de Ci-Cß o juntos son -(CH )m- donde m es un número entero de 4-6; R7 es
seleccionado de piridilo y fenilo opcionalmente sustituido; R8 se selecciona de H y alquilo de C1-C3; y R9 se selecciona de H, alquilo de C?-C6, alcoxi de C?-C6 y fenilo. La presente invención se relaciona con los novedosos compuestos anteriormente definidos, para las composiciones farmacéuticas en las cuales por lo menos un agente activo es uno de tales compuestos, para el uso de tales composiciones para el tratamiento de ciertas condiciones médicas, y a un método de tratamiento en el cual los compuestos de la invención se administran a un sujeto en la necesidad del tratamiento. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN. En un primer aspecto, la presente invención comprende una serie de nuevos compuestos que son prodrogas terapéuticamente inhibidores útiles de DP-IV. Los compuestos de la presente invención son derivados de 1- (2 ' -aminoacil) -2-cianopirrolidina de acuerdo con la fórmula general 1 abajo.
En esta fórmula general, A es un grupo seleccionado de 2, 3 y
El enlace roto (línea discontinua) indica los enlaces covalentes que unen el átomo de nitrógeno de A a 1. El grupo X es un grupo acilo u oxicarbonilo . Los grupos convenientes son: (i) grupos aminoacilo correspondiendo a uno de los aminoácidos naturales alanina (Ala) , arginina (Arg) , asparagina ((Asp(NH2)), ácido aspártico (Asp), cisteína
(CisH) , glutamina ( (Glu (NH2) ) , ácido glutámico (Glu), glicina
(Gli) , histidina (His) , isoleucina (Ileu) , leucina (Leu) , Lisina (Lis) , metionina (Met) , fenilalanina (Fe) , prolina
(Pro) , serina (Ser) , treonina (Tr) , triptófano (Tri) , tirosina (Tir) y valina (Val) ; (ii) grupos acilo R3C0 donde R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-Cd o un grupo fenilo; (iii) grupos aciloximetilenoxicarbonilo
RCOOC(R5) (R6)0C0 en donde R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-Cß, un grupo benzilo, o un grupo fenilo que puede además ser sustituido con un grupo de C?-C3, y R5 y R6 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-Cß o R5 y R6 son juntos una unidad
polimetileno -(CH2)m- donde m es un número entero de 4-6; y (iv) metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y benziloxicarbonilo . R1 es la cadena-lateral de un aminoácido natural, o un análogo del mismo. Más específicamente, R1 se selecciona de un átomo de hidrógeno, residuos alquilo de Ci-Ce, CH2)aNHW1,
(CH2)bC0W2, (CH2)cOW3, CH(Me)OW4, (CH2) d-C6H4- 5 y (CH2)eS 6 donde a es un número entero de 2-5, b es un número entero de 1-4, c es 1 o 2 , d es 1 o 2 , e es un número entero de 1-3, W1 es COW6, C02W6 o S02W6, 2 es OH, NH2, OW6 o NHW6, W3 es H o W6, W4 es H o W6, 5 es H, OH u OMe, y W6 es alquilo de C?-C6, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o benzilo. Sustituyentes opcionales convenientes en los grupos heteroarilo y grupos fenilo incluyen alquilo de C?-C3 y grupos alcoxi de C?-C3 así como átomos de flúor y
• cloro. Hasta dos de tales substituyentes pueden estar presentes . R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo - (CH2)nNH- C5H3N-Y donde n es un número entero de 2-4, C5H3N es una unidad divalente de piridilo, y Y es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, tal como flúor o un átomo cloro, un grupo nitro o un grupo ciano. Alternativamente, R1 y R2 pueden ser juntos -(CH2)P- en donde p es 3 o 4. R7 se selecciona de piridilo y fenilo opcionalmente
sustituido. Sustituyentes opcionales convenientes incluyen alquilo de C?-C3, alcoxi de C?-C3, átomos de halógeno, grupos nitro, grupos ciano y grupos carboxi. Hasta dos de tales substituyentes pueden estar presentes. R8 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de
C1-C3. R9 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci- Cß, un grupo alcoxi de Ci-Cß o un grupo fenilo. En el contexto de la presente invención, "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena recta y ramificada así como también grupos cicloalquilo. Por ejemplo, alquilo de Ci-Cß incluye metilo, etilo, isopropilo, tert-butilo, neopentilo y grupos ciciohexilo. También. "heteroarilo" se pretende incluir anillos monocíclicos aromáticos de cinco- y seis- miembros que incluyen de uno a tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Por ejemplo, heteroarilo que incluye pirrolilo, piridilo, furilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirimidilo y pirazinilo. Ciertos compuestos de la presente invención tienen propiedades acidicas o básicas y pueden existir como sales. A tal grado que las sales son no-tóxicas y por otra parte farmacéuticamente aceptables, estas son incluidas dentro del ámbito de la invención. Ejemplos de tales sales incluyen, "pero no se limitan a, acetato, clorhidrato, sulfato, fosfato
y sales benzoato de compuestos básicos, y el sodio, potasio y sales de compuestos tetra alquil amonio acidicos. Excepto cuando R1 es H, los compuestos de acuerdo con la fórmula general 1 tiene dos centros estéreo-génicos (átomos de carbono asimétricos), mostrados abajo como C* . La estereoquímica en estas dos posiciones es preferentemente la ilustrada. Ciertas modalidades de R1 y X permiten la introducción de más centros estéreo-génicos, y para que los compuestos de la invención puedan existir como epímeros, incluyendo diasterómeros. Todos de tales isómeros ópticos, incluso las mezclas de tales someros ópticos, se considera que están dentro del ámbito de la invención.
En una modalidad preferida, la presente invención comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula general 1 en la cual R1 es diferente de H y R2, en donde este presente, es H. En una modalidad más preferida, R1 es alquilo de C?-C6. En otra modalidad preferida, la presente invención comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula general 1 en la cual R1 es H y A se selecciona de los grupos de acuerdo
con la fórmula general 2 y 4 con R2 que es - (CH2) nNH-C5H3N-Y . En una modalidad más preferida n es 2 y Y es C?. En una modalidad, la más preferida, el grupo ?H está en la posición-2 y el grupo C? está en la posición-5 del anillo de piridina. En otra modalidad, la presente invención comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula general 1 en la cual A es un grupo de acuerdo con la fórmula general 2 y X es un grupo a inoacilo. En una modalidad más preferida, X es un grupo aminoacilo correspondiendo a un aminoácido básico tal como lisina o arginina, y más preferentemente arginina. En otra modalidad más preferida, X es un grupo aminoacilo correspondiendo a la glicina. En otra modalidad preferida, la presente invención comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula general 1 en el cual A es un grupo de acuerdo con la fórmula general 2 y X es un grupo R4COOC(R5) (R6)0C0. En una modalidad más preferida, R4 es alquilo de Ci-Cß. En otra modalidad más preferida, uno de R5 y R6 es H y el otro es metilo. Más preferentemente, R4 y uno de R5 y R6 son metilo y el otro de R5 y R6 es H. En otra modalidad preferida, la presente invención presente comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula general 1 en la cual A es un grupo de acuerdo con la fórmula general 2 y X es un grupo metoxicarbonilo. En otra modalidad preferida, la presente invención comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula general 1 en
la cual A es un grupo de acuerdo con la fórmula general 3. En otra modalidad preferida, la presente invención comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula general 1 en la cual A es un grupo de acuerdo con la fórmula general 4. En una modalidad más preferida R8 es alquilo de C?-C3, y más preferentemente este es metilo. En otra modalidad más preferida, R9 es alquilo de C?-C3, o alcoxi de C?-C3, y más preferentemente este es metilo o metoxi. Compuestos que incorporan las características de más de una de éstas modalidades preferidas son particularmente preferidos. Una modalidad, la más preferida de la presente invención es un compuesto seleccionado de: (2S) -1- ( (2 ' S) -2 ' - (1 ' ' -acetoxietoxicarbonilamino) -3 ' , 3 ' -dimetilbutanoil ) -pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S)-1-(N'-(1"-acetoxietoxicarbonil) isoleucil) pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S) -1- (N' - (metoxicarbonil) isoleucil) pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S) -1- ( (N' ) - (4 ' ' -oxopent-2 ' ' -en-2 ' ' -il) isoleucil)pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S) -1- (glicilisoleucil)pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S) -1- (arginilisoleucil)pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S) -1- ( (2 ' S) -2 ' - (acetoximetoxicarbonilamino) -3 ' , 3 ' -dimetilbutanoil) -pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S) -1- ( (2'S) -2 '- (!' '-acetoxietoxicarbonilamino) -
2 ' -ciclohexilacetil) -pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S) -1- ( (2'S) -2 '- (1' '-acetoxietoxicarbonilamino) -4 ' , ' -dimetilpentanoil) -pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S) -1- (N'- (1' '-acetoxietoxicarbonil) -0' -tert-buti1serinil) pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S) -1- (N°- (1' -acetoxietoxicarbonil) -N?-p-toluensulfonillisinil ) -pirrolidin-2-carbonitrilo ; (2S) -1- (N- (1 ' -acetoxietoxicarbonil) -N- (2 ' ' - (5 ' ' ' -cianopíridin-2 ' ' ' -ilamino) -etil) glicinil)pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S) -1- (?'- (benziloxícarbonil) -0' -tertbutiltreoninil)pirrolidin-2-carboni rilo; (2S) -1- (S ' -tert-butyl-?' - (etiloxicarbonil) cisteinil)pirrolidin-2-carbonitrilo ; (2S) -1- C??-acetil-?O-benzoillisinil)pirrolidin-2-carbonitrilo; y (2S) -1- (?01- (acetil) -?"-(benziloxicarbonil) orni inil) pirrolidin-2-carbonitrilo Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser preparados por técnicas estándar que son bien conocidas en el campo de la química orgánica. En muchos casos, un material de partida conveniente es una amina de acuerdo con la fórmula general 5, en la cual R1 y R2 tienen el mismo significado como se define previamente.
La síntesis de tales compuestos se describe en, por ejemplo, Jenkins et al. ( O95/15309) , Villhauer (W098/19998) ,
Ashworth et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6(10), 1163-66) y Li et al. (Arch. Biochem. Biophys. 1995, 323(1), 148- 54) . Los compuestos no descritos explícitamente en estas publicaciones pueden hacerse por la modificación rutinaria de los métodos dados allí. Los pasos involucrados en la preparación de los compuestos de la invención a partir de compuestos de acuerdo con la fórmula general 5 depende de la naturaleza del grupo A.
A = V X = grupo aminoacilo.
Esquemal
El esquema 1 ilustra la preparación de estos compuestos en dos pasos. Chn representa la cadena lateral de un aminoácido. Dependiendo del aminoácido que sea usado, Chn puede ser H (para glicina), CH3 (alanina), (CH3)2CH (valina), (CH3)2CHCH2 (leucina), CH3CH2CH (CH3) (isoleucina), C6H5CH2 (fenilalanina) , H0CeHCH2 (tirosina) , C8H6 CH2 (triptófano) , HOOCCH2 (ácido aspártico) , HOOCCH2CH2 (ácido glutámico) , H2NOCCH2 (asparagina), H2NOCCH2CH2 (glutamina), H0CH2 (serina), CH3CH(0H) (treonina), HSCH2 (cisteína), CH3SCH2CH2 (metionina), C3H3N2CH2 (histidina), H2N(CH2)4 (lisina) y H2NC ( :NH) (CH2) 3 (arginina) . Como se entenderá por aquellos familiarizados con la práctica de la química de los péptidos algunas de estas
cadenas laterales contienen grupos funcionales que son reactivos bajo las condiciones necesarias para efectuar la condensación de los dos fragmentos . Estos grupos funcionales deben protegerse con un grupo enmascarante apropiado. Tales grupos son descritos en, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Síntesis", T.W. Greene, Wiley-lnterscience, 1981. Chn* por esto representa las mismas cadenas laterales pero con cualesquier grupos protectores necesarios. Del mismo modo, PG representa un grupo protector para una función amina. La l-{2 ' -aminoacil) -2-cianopirrolidina 5 puede condensarse con el aminoácido protegido apropiado 6 para dar el intermediario 7 usando una variedad de condiciones que son bien conocidas en el campo de química de los péptidos. Generalmente, los dos componentes son disueltos en un disolvente apropiado, el cual es normalmente un disolvente aprótico tal como diclorometano o dimetilformamida o una mezcla de éstos, y la disolución es enfriada a 0°C o abajo. Uno o dos equivalentes de una amina básica tal como diisopropiletilamina o dimetilaminopiridina pueden agregarse a la disolución. Un agente condensador se agrega entonces y la mezcla se agita hasta que los materiales de partida se han consumido, como es indicado por, por ejemplo, cromatografía analítica en capa fina. Si la reacción es lenta, puede ser aconsejable permitir que se caliente la mezcla a la
temperatura ambiente para acelerar el proceso. Agentes condensadores convenientes incluyen DCC
(diciclohexilcarbodiimida) , BOP hexafluorofosfato de
( (benzotriazol-1-iloxi) -tris (dimetilamino) fosfonio, PyBOP® hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi) tripirrolidinfosfonio, PyBroP® (hexafluorofosfato de bromo-tripirrolidinfosfonio) y HBTU (0- (benzotriazol-1-il) - N, N, N' , N ' , hexafluorofosfato de ?,?,?' ,?' -tetrametiluronio) . La desprotección del intermediario 7 da el compuesto IA designado (es decir un compuesto de fórmula general 1 con A de acuerdo con la fórmula general 2 y X un residuo aminoacilo) . La prolina adecuadamente protegida puede ser utilizada en lugar de 6 para dar el compuesto análogo con X siendo un residuo prolilo. Todos los aminoácidos protegidos son artículos de comercio.
(«JA; X = R3CO
Esquema 2
El esquema 2 ilustra la preparación de estos compuestos. El material de partida 5 se trata con un cloruro de acilo o un anhídrido en un disolvente aprótico y en presencia de una amina básica como se describió anteriormente, para dar el producto 1B. Cuando R3 = H no es posible usar el cloruro de acilo o anhídrido. En este caso se usa un anhídrido mixto. El reactivo puede prepararse convenientemente a partir de ácido fórmico y anhídrido acético.
(ÍH)A = Nj ; X = RCOOC(R5)(R6)OCO . R2
Esquema 3
El esquema 3 ilustra la preparación de estos compuestos. El material de partida 5 se trata con un p-nitrofenil carbonato 8 en un disolvente aprótico y en presencia de una amina básica tal como se describió previamente para dar el producto lc. El carbonato es preparado de acuerdo con el método descrito por Alexander et al . , J. Med. Chem. 31, 318, 1988.
{?V) A ß «i* * X «e metoxicarbo fl, etoxicait o nil, b enzilo xkarit oiul
Esquema 4
1°
El esquema 4 ilustra la preparación de estos compuestos. El material de partida 5 se trata con un cloroformato en un disolvente aprótico y en presencia de una amina básica como se describió previamente para dar el producto 1D. Dado que el benzil cloroformato (BnOCOCl) no es muy estable, puede reemplazarse convenientemente por el benzil 1-succinimidil carbonato (BnOCONSu) . Estos y todos los cloroformatos son artículos de comercio.
Esquema 5
5A 9 1E
El esquema 5 ilustra la preparación de estos compuestos. El material de partida 5A (es decir un compuesto de acuerdo con la fórmula general 5 con R2 = H) se hace reaccionar con un aldehido 9 en presencia de un catalizador ácido como, por ejemplo, ácido p-toluenosulfónico. La reacción se realiza en un disolvente tal como ciciohexano o tolueno a una temperatura elevada tal como el punto de ebullición del disolvente. El agua es removida continuamente, o por destilación azeótropica o con un agente desecante tales como mallas o cedazos moleculares activados. Los aldehidos 9 son artículos de comercio.
Esquema 6
1F
El esquema 6 ilustra la preparación de estos compuestos. El material de partida 5 se hace reaccionar con un compuesto 1, 3-dicarbonilo 10 en un disolvente aprótico y en presencia de una amina básica, como se describió previamente, a temperatura ambiente. El compuesto dicarbonilo 10 es cualquier artículo de comercio o pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos bien-establecidos . Otras rutas sintéticas son, claro, posibles. En general, ellas difieren de aquéllas descritas anteriormente en el orden en que se realizan los pasos. Dos ejemplos son ilustrados en el Esquema 7.
Esquema 7
El intermediario 11 se prepara de acuerdo a los métodos previamente descritos. Puede condensarse con prolina-amida (12) de acuerdo con los métodos descritos por el esquema 1 para dar el intermediario 13. Esto puede deshidratarse por tratamiento con anhídrido trifluoroacético para dar el compuesto designado. Alternativamente, el intermediario 11 puede condensarse con prolina-nitrilo (14) para dar los compuestos designados directamente. Los compuestos de acuerdo con la fórmula general 1 (los compuestos de la presente invención) se metabolizan en el cuerpo para dar los compuestos de acuerdo con la fórmula general 5. Estos metabolitos son inhibidores de DP-IV.
Esquema 7
Como se discutió previamente, se cree que los inhibidores de DP-IV son útiles en el tratamiento de ciertas condiciones médicas. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de estas mismas condiciones médicas. En particular, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento del deterioro de la tolerancia a la glucosa y la diabetes tipo 2. Ellos también pueden ser útiles en el tratamiento de desórdenes reproductores como infertilidad debido al síndrome del ovario poli cístico. Un uso extenso está en el tratamiento de insuficiencia de hormona de crecimiento que conlleva a la estatura pequeña. Otras condiciones médicas también son incluidas dentro del ámbito de la invención. Para el uso en el tratamiento de estos desórdenes, los compuestos de la invención serán generalmente incluidos en una composición farmacéutica y formulados apropiadamente para la ruta de administración pretendida. Tales composiciones comprenden un segundo aspecto de la presente
invención. La composición farmacéutica puede incluir otro de tales excipientes farmacéuticamente aceptables como son generalmente conocidos en el arte, tales como agentes de relleno, diluentes, dispersantes, preservativos, agentes colorantes y saborizantes y similares.. La opción de elección de los excipientes dependerá de la manera en que la composición sea formulada y administrada. La composición generalmente puede administrarse por las rutas generalmente conocidas en el arte. Por ejemplo, la composición puede formularse como una tableta, cápsula, jarabe o polvo para la administración oral, como una pastilla, gragea u oblea para administración sublingual o bucal, como un supositorio para administración rectal o vaginal, como una disolución, suspensión o polvo para administración nasal, como una crema o loción para administración tópica, como un parche para administración transdermal, o como una disolución o suspensión para inyección hipodérmica, intramuscular o intravenosa. Las formas inyectables pueden incluir formulaciones encapsuladas y otras de liberación controlada como es conocido en el arte para ser convenientes para la administración del depósito. Una composición preferida es una tableta para administración oral. En un tercer aspecto, la invención comprende un método de tratamiento de intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2 en donde una persona en la necesidad de tal
tratamiento es administrada con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe anteriormente. El régimen dosificado generalmente se decidirá por el médico tratante, teniendo en cuenta las características particulares del paciente. La dosis estará típicamente desde 1 mg hasta 500mg por día o hasta cuatro veces por día. La descripción general anterior se ilustra además abajo en varios ejemplos. Estos intentan demostrar la aplicación de la invención, pero ellos no limitan el alcance, de lo que se ha descrito, de forma alguna a esto. EJEMPLOS Los disolventes y reactivos generalmente se usaron como se proporcionaron sin mayor purificación. Las estructuras de todos los intermediarios fueron confirmadas por aH NMR . Los productos finales se caracterizaron además por espectroscopia de masas y/o análisis elemental. Ejemplo 1 - (2S) -1- ( (2 'S) -2 ' - (1" -Acetoxietoxicarbonilamino) -3 ' , 3 ' -dimetil-butanoil)pirrolidin-2-carbonitrilo
Una disolución de (180mg, 0.73mmol) de clorhidrato de (2S) -1- ( (2 'S) -2 '-amino-3 ' , 3 ' -dimetilbutanoil)pirrolidina- -2-carbonxtrilo; (preparada de acuerdo con Jenkins et al.,
(WO95/15309) ) , (220mg, 0.82mmol) de a-acetoxietil p-nitrofenil carbonato; (preparado de acuerdo con Alexander et al., J. Med. Chem. 31, 318, 1988) y (90mg, 0.90mmol) de trietilamina en (25ml) de diclorometano se agitan a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de este tiempo el disolvente es removido al vacío y el residuo es recibido en (70ml) de acetato de etilo. Esta disolución se lava con
KHS0 0.3M, NaHC03 saturado, agua y salmuera, secado con
(NaS04) y evaporado. El residuo se purificó por cromatografía rápida (eluente EtOAc : éter de petróleo 60-80°C; 3:7) rindiendo un sólido blanco identificado como el compuesto del titulo (170mg, 0.50mmol, 68%) . MS: -ESI {M+H}+ = 340.2 2H NMR (CDC13) : d 1.02,1.03 (9H, 2xs) , 1.42-1.46 (3H, m) , 2.03,2.05 (3H, 2xs) , 2.15-2.25 (4H, m) , 3.69-3.76 (2H, m) , 4.23-4.28 (ÍH, m) , 4.77-4.79 (ÍH, m) , 5.43 (ÍH, d, J=9.5Hz), 6.73-6.77 (ÍH, m) ppm.
Ejemplo 2 - (2S) -1- (N' - (1' ' - Acetoxietoxicarbonil) ieoleucil)pirrolidin-2-carbonitrilo
Una disolución de (500mg, 2.04mmol) de clorhidrato de (2S) -1- (isoleucil)pirrolidin-2-carbonitrilo; (preparada de acuerdo con Jenkins et al., (WO95/15309) ) , (610mg, 2.27mmol) de a-acetoxietil p-nitrofenil carbonato; (preparado de acuerdo con Alexander et al., J. Med. Chem. 31, 318, 1988) y (250mg, 2.50mmol) de trietilamina en (40ml) de diclorometano se agitan a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de este tiempo el disolvente es removido al vacío y el residuo es recibido en (70ml) de acetato de etilo. Esta disolución se lava con KHS04 0.3M, NaHC03 saturado, agua y salmuera, secado con (Na2S04) y evaporado. El residuo se purificó por cromatografía rápida (eluente EtOAc:éter de petróleo 60-80°C; 3:7) rindiendo un aceite incoloro identificado como el compuesto del título (480mg, 1.42mmol, 70%). MS: -ESI {M+H}+ = 340.0 X NMR (CDC13) : d 0.86-0.89 (6H, m) , 0.92-0.97 (ÍH, m) , 1.41-1.45 (3H, ) , 150-1.80 (2H, m) , 2.02 (3H. d, J=5.2Hz), 2.14-
2.27 (4H, ) , 3.60-3.75 (2H, m) , 4.23-4.26 (1 H, t, J=7.6Hz), 4.77 (1 H, d, J=2.3Hz), 5.30-5.50 (ÍH, m) , 6.73-6.77 (ÍH, m) el ppm. Ejemplo 3 - (2S) -1- (N' - (1"-metoxicarbonil) isoleucil)pirrolidin-2-carbonitrilo
Una disolución de (300mg, 1.22mmol) de clorhidrato de (2S) -1- (isoleucil)pirrolidin-2-carbonitrilo; (preparada de acuerdo con Jenkins et al., (WO95/15309) ) , (125mg, 1.3mmol) de metil cloroformato y (150mg, 1.50mmol) de trietilamina en (40ml) de diclorometano se agitan a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de este tiempo el disolvente es removido al vacío y el residuo es recibido en (70ml) de acetato de etilo. Esta disolución se lava con KHS0 0.3M, NaHC03 saturado, agua y salmuera, secado con ( a2S0 ) y evaporado. El residuo se purificó por cromatografía rápida (eluente EtOAc : éter de petróleo 60-80°C; 4:6) rindiendo un aceite incoloro identificado como el compuesto del título (310mg, l.lßmmol, 95%).
MS: -ESI {M+H}+ = 268.2 aH NMR (CDCI3) : d 0.85-0.95 (6H, m) , 1.10-1.25 (1H, ) , 1.54-1.77 (2H, m) , 2.11-2.26 (4H, m) , 3.62 (3H, s) , 3.66-3.79 (2H, m) , 4.21 (ÍH, t, J=9.2Hz), 4.74-4.78 (ÍH, m) , 5.30 (1H, d, J=9.lHz) ppm. Ejemplo 4 - (2S) -1- ( (N' ) - (4" -Oxopent-2' ' -en-2" -il) ieoleucil)pirrolidin-2-carbonitrilo
Una disolución de (150mg, 0.61mmol) de clorhidrato de (2S) -1- (isoleucil)pirrolidin-2-carbonitrilo; (preparada de acuerdo con Jenkins et al., (WO95/15309) ) , (68mg, 0.68mmol) de 2, -pentanodiona y (75mg, 0.75mmol) de trietilamina en
(25ml) de diclorometano se agitan a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de este tiempo el disolvente es removido al vacío y el residuo es recibido en (70ml) de acetato de etilo. Esta disolución se lava con KHS04 0.3M,
NaHC03 saturado, agua y salmuera, secado con (Na2S0 ) y evaporado.- El residuo se purificó por cromatografía rápida
(eluente EtOAc: éter de petróleo 60-80°C; 7:3) rindiendo un aceite incoloro identificado como el compuesto del título
(85mg, 0.29mmol, 47%). MS: -ESI {M+H}+ = 292.3 !H MR (CDC13) : d 0.87-0.98 (6H, m) , 1.19-1.25 (ÍH, m) , 1.61-1.69 (2H, ) , 1.84 (3H, s), 1.98 (3H, s) , 2.15-2.25 (4H, m) , 3.49-3.54 (ÍH, m) , 3.62-3.69 (ÍH, ) , 3.95-3.98 (ÍH, m) , 4.75-4.79 (ÍH, m) , 4.98 (ÍH, s) , 11.09 (1H, d, J=8.lHz) ppm. Ejemplo 5 - (2S) -1- (Glicilisoleucil)pirrolidin-2-carbonitrilo
(a) (2S) -1- (Ieoleucil)pirrolidin-2-carbonitrilo. A una disolución de (0.96g, 4mmol) de hemihidrato de Boc-isoleucina y (2.34g, 4.5mmol) de PyBOP® en (25ml) de diclorometano se agregan (1.74ml, lOmmol) de DIPEA. A esta disolución se agregaron (0.60g, 4.5mmol) de clorhidrato sólido de (S) -pirrolidin-2-carbonitrilo seguidas por otra porción de (696µl, 4.7mmol) de DIPEA. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas. El disolvente es removido por evaporación rotatoria y el residuo es recibido en acetato de etilo. La disolución resultante se lava con bisulfato de
sodio 0.3M (2X) , bicarbonato de sodio saturado (2X) , agua y cloruro de sodio saturado. La fase orgánica es secada con sulfato de sodio anhidro y el disolvente removido por evaporación rotatoria. El residuo se disuelve en una mezcla de (95%) de TFA y (5%) de agua. Después de Ih la mayoría de la TFA y el agua son removidas bajo presión reducida, y el residuo es triturado con éter, produciendo la formación de un precipitado. El precipitado es colectado y secado al vacío para dar como producto la sal trifluoroacetato del título co o un sólido blanco; con un rendimiento de 0.58g (l.dmmol, 45%) . (b) (2S) -1- (Glicilisoleucil)pirrolidin-2-carbonitrilo A una disolución de (0.21g, 1.2mmol).de Boc-glicina y (0.62g, 1.2mmol) de PyBOP® en (3ml) de diclorometano se agregan (522µl, 3mmol) de DIPEA. A esta disolución se agregaron (0.28g, 0.9mmol) del producto del ejemplo 5a seguidos por otra porción de (157µl, 0.9mmol) de DIPEA. La mezcla de reacción se agita durante toda la noche. El disolvente es removido por evaporación rotatoria y el residuo es recibido en acetato de etilo. La disolución resultante se lava con bisulfato de sodio 0.3M (2X) , bicarbonato de sodio saturado (2X) , agua y cloruro de sodio saturado. La fase orgánica es secada con sulfato de sodio anhidro y el disolvente removido por evaporación rotatoria. El residuo se
disuelve en una mezcla de (95%) de TFA y (5%) de agua y la mezcla es agitada durante toda la noche. La mayoría de la TFA y el agua son removidas bajo presión reducida. El residuo es sometido a purificación por HPLC de fase reversa para dar como producto final la sal trifluoroacetato como un polvo blanco; con un rendimiento de 171mg (50%) . Ejemplo 6 - (2S) -1- (Arginilieoleucil)pirrolidin-2-carbonitrilo
A una disolución de (0.58g, 1.2mmol) de Boc-Arg(Mtr)-OH y (0.62g, 1.2mmol) de PyBOP® en (3ml) de diclorometano se agregan (522µl, 3mmol) de DIPEA. A esta disolución se agregaron (0.28g, 0.9mmol) del producto del ejemplo 5a seguidos por otra porción de (157µl, 0.9mmol) de DIPEA. La mezcla de reacción se agita durante toda la noche. El disolvente es removido por evaporación rotatoria y el residuo és recibido en acetato de etilo. La disolución resultante se lava con bisulfato de sodio 0.3M (2X) , bicarbonato de sodio saturado (2X) , agua y cloruro de sodio saturado. La fase orgánica es secada con sulfato de sodio
anhidro y el disolvente removido por evaporación rotatoria. El residuo se disuelve en una mezcla de (95%) de TFA y (5%) de agua y la mezcla es agitada durante toda la noche. La mayoría de la TFA y el agua son removidas bajo presión reducida y el residuo triturado con éter. La fase etérea se decanta, y el residuo es sometido a purificación por HPLC de fase reversa para dar como producto final la sal trifluoroacetato como un polvo blanco; con un rendimiento de 83mg (19%) . Ejemplo 7 - (2S) -1- ( (2'S) -2' - (Acetoximetoxicarbonilamino) -3 ' , 3 ' -dimetilbutanoil)pirrolidin-2-carbonitrilo
Una disolución de (150mg, 0.61mmol) de clorhidrato de (2S) -1- ( (2'S)-2'-amino-3' , 3 ' -dimetilbutanoil)pirrolidin-2-carbonitrilo; (preparada de acuerdo con Jenkins et al., (WO95/15309) ) , (168mg, 0.66mmol) de acetoximetil p-nitrofenil carbonato; (preparado de acuerdo con Alexander et al., J. Med. Chem. 31, 318, 1988) y (70mg, 0.70mmol) de trietilamina en (25ml) de diclorometano se agitan a temperatura ambiente
durante 18 horas. Después de este tiempo el disolvente es removido al vacío y el residuo es recibido en (70ml) de acetato de etilo. Esta disolución se lavó con KHS04 0.3M,
NaHC03 saturado, agua y salmuera, secado con (Na2S0 ) y evaporado. El residuo se purificó por cromatografía rápida
(eluente EtOAc : éter de petróleo 60-80°C; 4:6) rindiendo un sólido blanco identificado como el compuesto del título
(188mg, 0.58mmol, 95%). MS: -ESI {M+H}+ = 326.1 X NMR (CDC13) : d 1.03 (9H, s), 2.09 (3H, s), 2.16-2.24 (4H, m) , 3.72-3.77 (2H, m) , 4.25 (1H, d, J=9.6Hz), 4.77-4.80 (1H, m) , 5.68 (ÍH, d) , 5.68 (2H, s) ppm. Ejemplo 8 - (2S) -1- ( (2 'S) -2 ' - (1" -Acetoxietoxicarbonilamino) -2 ' -ciclohexilacetil)pirrolidin-2-carbonitrilo
Una disolución de (lOOmg, 0.28mmol) de trifluoroacetato de (2S) -1- ( (2 ' S) -2 ' -amino-2 ' -ciclohexilacetil)pirrolidin-2-carbonitrilo; (preparada de
acuerdo con Jenkins et al., (WO95/15309) ) , (J 6mg, 0.29mmol) de Oí-acetoxietil p-nitrofenil carbonato; (preparado de acuerdo con Alexander et al., J. Med. Chem. 31, 318, 1988) y (35mg, 0.35mmol) de trietilamina en (25ml) de diclorometano se agitan a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de este tiempo el disolvente es removido al vacío y el residuo es recibido en (70ml) de acetato de etilo. Esta disolución se lavó con KHS04 0.3M, NaHC03 saturado, agua y salmuera, secado con (Na2S04) y evaporado. El residuo se purificó por cromatografía rápida (eluente EtOAc : éter de petróleo 60-80°C; 4:6) rindiendo un sólido blanco identificado como el compuesto del título (43mg, 0.12mmol, 41%). MS: -ESI {M+H}+ = 366.2 aH NMR (CDCI3) : d 0.97-1.21 (4H, m) , 1.40-1.48 (3H, m) , 1.67-1.77 (7H, m) , 2.02 (3H, d, J=7.8Hz), 2.11-2.26 (4H, ) , 3.65-3.73 (2H, m) , 4.16-4.22 (1H, m) , 4.76 (ÍH, d, J=4.2Hz), 5.36-5.41 (ÍH, ) , 6.73-6.77 (ÍH, m) ppm.
Ejemplo 9 (2S)-l-((2'S)-2'-(l"-Acetoxietoxicarbonilamino) -4, 4 ' -dimetil-pentanoil)pirrolidin-2-carbonitrilo
Una disolución de (lOOmg, 0.30mmol) de trifluoroacetato de (2S) -1- ( (2 ' S) -2 ' -amino-4 ' , 4 ' -dimetilpentanoil)pirrolidin-2-carbonitrilo; (preparada de acuerdo con Jenkins et al., (WO95/15309 ) ) , (87mg, 0.33mmol) de a-acetoxietil p-nitrofenil carbonato; (preparado de acuerdo con Alexander et al., J. Med. Chem. 31, 318, 1988) y (40mg, 0.40mmol) de trietilamina en (25ml) de diclorometano se agitan a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de este tiempo el disolvente es removido al vació y el residuo es recibido en (70ml) de acetato de etilo. Esta disolución se lavó con KHS04 0.3M, NaHC03 saturado, agua y salmuera, secado con ( a2S04) y evaporado. El residuo se purificó por cromatografía rápida (eluente EtOAc: éter de petróleo 60-80°C; 4:6) rindiendo un sólido blanco identificado como el compuesto del título (32mg, 0.09mmol, 31%). MS: -ESI {M+H}+ = 354.2 X NMR (CDC13) : d 0.97, 0.98 (9H, 2xs) , 1.41-1.43
(3H. m) , 1.44-1.62 (2H, m) , 2.03 (3H, d, J=2.3Hz), 2.16-2.21 (4H, m) . 3.61-3.63 (ÍH, m) , 3.74-3.78 (ÍH, m) , 4.45-4.52 (ÍH, ) , 4.75-4.77 (ÍH. m) , 5.24-5.29 (ÍH, m) , 6.73-6.78 (1H, m) ppm. Ejemplo 10 - (2S) -1- (N' - (1' ' -Acetoxietoxicarbonil) - O' -tert-butileerinil) -pirrolidin-2-carbonitrilo
Una disolución de (3Omg, O.llm ol) de clorhidrato de (2S) -1- (O' -tert-butilserinil)pirrolidin-2-carbonitrilo; (preparada de acuerdo con Jenkins et al., (WO95/15309) ) , (32mg, 0.12mmol) de a-acetoxietil p-nitrofenil carbonato; (preparado de acuerdo con Alexander et al., J. Med. Chem. 31, 318, 1988) y (20mg, 0.20mmol) de trietilamina en (25ml) de diclorometano se agitan a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de este tiempo el disolvente es removido al vacío y el residuo es recibido en (70ml) de acetato de etilo. Esta disolución se lavó con KHS04 0.3M, NaHC03 saturado, agua y salmuera, secado con (Na2S0 ) y evaporado. El residuo se purificó por cromatografía rápida (eluente EtOAc: éter de petróleo 60-80°C; 4:6) rindiendo un sólido blanco
identificado como el compuesto del título (14mg, 0.038mmol, 35%) . MS: -ESI {M+H}+ = 370.1 aH NMR (CDC13) : d 1.11-1.15 (9H, m) , 1.41-1.45 (3H, m) , 2.04 (3H, d, J=4.9Hz), 2.10-2.15 (2H, m) , 3.43-3.62 (5H, m) , 3.90-4.00 (ÍH, m) , 4.50-4.65 (ÍH, m) , 4.73 (1H, d, J=5.2Hz), 5.45-5.72 (ÍH, m) , 6.76-6.79 (ÍH, m) ppm. Ejemplo 11 - (2S) -1- (N"- (1 ' -Acetoxietoxicarbonil) -N°-p-tolueneulfonillisinil)pirroldine-2-carbonitrilo
Una disolución de (lOOmg, 0.20mmol) de trifluoroacetato de (2S) -1- (N?-p-toluensulfonillisinil)pirrolidin-2-carbonitrilo; (preparada de acuerdo con Jenkins et al., (WO95/15309) ) , (61mg, 0.23mmol) de -acetoxietil p-nitrofenil carbonato; (preparado de acuerdo con Alexander et al., J. Med. Chem. 31, 318, 1988) y (30mg, 0.30mmol) de trietilamina en (25ml) de diclorometano se agitan a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de este tiempo el disolvente es removido al vacío y el residuo
es recibido en (70ml) de acetato de etilo. Esta disolución se lava con KHS04 0.3M, NaHC?3 saturado, agua y salmuera, secado con (Na2S04) y evaporado. El residuo se purificó por cromatografía rápida (eluente EtOAc: éter de petróleo 60-80°C; 7:3) rindiendo un sólido blanco identificado como el compuesto del título (51mg, O.lOmmol, 49%). MS: -ESI {M+H}+ = 509.0 2H NMR (CDCI3) : d 1.41-1.48 (6H, m) , 1.51-1.69 (2H, m) , 2.05 (3H, d, J=18.3Hz), 2.12-2.28 (5H, m) , 2.41 (3H, s) , 2.86-2.93 (2H, m) , 3.63-3.64 (2H, m) , 4.38-4.42 (ÍH, m) ,
4.72-4.73 (ÍH, m) , 4.74-4.79, 5.10-5.20 (ÍH, 2xm) , 5.54-5.62
(ÍH, m) , 6.74-6.79 (ÍH, m) , 7.29 (2H, d, J=7.7Hz), 7.71 (2H, d, J=8.4Hz) ppm. Ejemplo 12 - (2S) -1- (N- (1' -Acetoxietoxicarbonil) -N-(2"-(5"'-cianopiridin-2'"-ilamino)etil)glicinil)pirrolidin-2-carbonitrilo
Una disolución de (lOOmg, 0.19mmol) de l-([2-[(5-
cianopiridin-2-il) amino] etil] amino] acetil) -2-ciano- (S) -pirrolidin bis (trifluoroacetato) ; (preparada de acuerdo con Villhauer et al., (W098/19998) , (56mg, 0.2lmmol) de a-acetoxietil p-nitrofenil carbonato; (preparado de acuerdo con Alexander et al., J. Med. Chem. 31, 318, 1988) y (50mg, 0.50mmol) de trietilamina en (25ml) de diclorometano se agitan a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de este tiempo el disolvente es removido al vacío y el residuo es recibido en (70ml) de acetato de etilo. Esta disolución se lava con KHS04 0.3M, NaHC?3 saturado, agua y salmuera, secado con (Na2S04) y evaporado. El residuo se purificó por cromatografía rápida (eluente EtOAc: éter de petróleo 60-80°C; 9:1) rindiendo un sólido blanco identificado como el compuesto del título (13mg, 0.03mmol, 16%). MS: -ESI {M+H}+ = 429.2 XH NMR (CDCI3) : d 1.21-1.32 (3H, m) , 1.40-1.46 (ÍH, m) , 1.99-2.05 (4H, ) , 2.17-2.31 (4H, m) , 3.50-3.63 (6H, m) , 4.40-4.50 (ÍH, m) , 4.77 (1H, d, J=5.9Hz), 6.45-6.49 (1 H, m) , 6.68-6.77 (1H, m) , 7.44-7.48 (1 H, m) , 8.32 (1 H, s) el ppm.
Ejemplo 13 - (2S) -1- (N' - (Benziloxicarbonil) -O' tert-butiltreoninil) -pirrolidin-2-carbonitrilo
Una disolución de (35mg, 0.12mmol) de (2S)-l-(0'~ tert-butiltreoninil)pirrolidin-2-carbonitrilo; (preparada de acuerdo con Jenkins et al., (WO95/15309) , (32mg, 0.13mmol) de benzilcloroformato y (24mg; 0.24mmol) de trietilamina en
(25ml) de diclorometano se agitan a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de este tiempo el disolvente es removido al vacío y el residuo es recibido en (70ml) de acetato de etilo. Esta disolución se lava con KHS0 0.3M, NaHC03 saturado, agua y salmuera, secado con (Na2S04) y evaporado. El residuo se purificó por cromatografía rápida (eluente cloroformo:metanol; 98:2) rindiendo un sólido blanco identificado como el compuesto del título (47mg, 0.12mmol, 100%) . MS: -ESI {M+H}+ = 388.3 XH NMR (CDC13) : d 1.10-1.30 (3H, m) , 1.18 (9H, s) ,
2.00-2.45 (4H, ) , 3.55-3.70 (1H, m) , 3.85-4.00 (2H, m) , 4.30-4.40 (ÍH, m) , 4.70-4.80 (1H, m) , 5.07 (2H, s) , 5.75 (ÍH, d, J=8.15Hz), 7.20-7.45 (5H,m) ppm. Ejemplo 14 - (2S) -1- (S' -tert-Butil-N' - (e iloxicarbonil cisteinil)pirrolidin-2-carbonitrilo
Una disolución de (lOOmg, 0.27mmol) de trifluoroacetato de (2S) -1- (S' -tert-butilcisteinil)pirrolidin-2-carbonitrilo; (preparado de acuerdo con Jenkins et al., (WO95/15309) , (35mg, 0.32mmol) de etilcloroformato y (50mg, 0.50mmol) de trietilamina en (25ml) de diclorometano se agitan a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de este tiempo el disolvente es removido al vacío y el residuo es recibido en (70ml) de acetato de etilo. Esta disolución se lava con KHS04 0.3M, NaHC?3 saturado, agua y salmuera, se seca con (Na2S04) y se evapora. El residuo se purificó por cromatografía rápida (eluente EtOAc : éter de petróleo 60-80°C; 8:2) rindiendo un sólido blanco identificado como el compuesto del título (3 Omg, 0.092mmol,
%) . MS: -ESI {M+H}+ = 328.1 aH NMR (CDC13) : d 1.18 (3H, t, J=7 Hz) , 1.30 (9H, s) , 2.17-2.24 (4H, br m) , 2.82-2.85 (2H, m) , 3.70-3.82 (2H, br m) , 4.05-4.09 (2H, m) , 4.48-4.53 (ÍH, m) , 4.74-4.77 (ÍH, m) , 5.41-5.44 (1H, m) ppm. Ejemplo 15 - (2S) -1- (K -Acetil- N"-benzoillieinil)pirrolidin-2-carbonitrilo
Una disolución de (lOOmg, 0.22mmol) de trifluoroacetato de (2S) -1- (N?-acetillisinil)pirrolidin-2-carbonitrilo; (preparado de acuerdo con Jenkins et al., (WO95/15309) , (343mg, 0.24mmol) de cloruro de benzoilo y (45mg, 0.45mmol) de trietilamina en (25ml) de diclorometano se agitan a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de este tiempo el disolvente es removido al vacío y el residuo es recibido en (70ml) de acetato de etilo. Esta disolución se
lavó con HSO4 0.3M, NaHC03 saturado, agua y salmuera, se seca con (Na2S04) y se evapora. El residuo se purificó por cromatografía rápida (eluente cloroformo:metanol; 97:3) rindiendo un sólido blanco identificado como el compuesto del título (83mg, 0.22mmol, 100%). MS: -ESI {M+H}+ = 387.6 ^? NMR (CDC13) : d 1.56-1.78 (4H, br m) , 1.94 (3H, s), 2.12-2.20 (4H, br m) , 3.21-3.23 (2H, m) , 3.59-3.72 (2H, m) , 4.65-4.69 (2H, m) , 5.07 (2H, s) , 5.18-5.21 (ÍH, m) , 6.69-6.72 (iH.' m), 7.24-7.34 (5H, m) ppm. Ejemplo 16 - (2S) -1- (N01- (Acetyl) -N*-(benziloxicarbonil) orni inil) -pirrolidin-2-carbonitrilo
Una disolución de (lOOmg, 0.23mmol) de trifluoroacetato de (2S)-l-(N?-benziloxicarbonil) ornitinil)pirrolidin-2-carbonitrilo; (preparado de acuerdo con Jenkins et al., (WO95/15309) , (20mg, 0.26mmol) de cloruro de acetilo y (50mg, 0.50mmol) de trietilamina en (25ml) de diclorometano se agitan a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de este tiempo
el disolvente es removido al vacío y el residuo es recibido en (70ml) de acetato de etilo. Esta disolución se lava con KHSO4 0.3M, NaHC03 saturado, agua y salmuera, se seca con ( a2S04) y se evapora. El residuo se purificó por cromatografía rápida (eluente cloroformo:metanol; 97:3) rindiendo un sólido blanco identificado como el compuesto del título (49mg, 0.13mmol, 55%). MS: -ESI {M+H}+ = 371.2 R NMR (CDCI3) : d 1.30-1.65 (4H, m) , 1.75-1.95 (2H, m) , 1.90 (3H, s), 2.10-2.40 (4H, m) , 3.10-3.30 (2H, m) , 3.65-3.90 (2H, m) , 4.70-4.90 (2H, m) , 5.90-6.00 (ÍH, m) , 7.30-7.50 (4H, ) , 7.70-7.80 (2H, m) ppm. Ejemplo 17 - actividad inhibitoria in vitro contra. DP-IV Los compuestos de los ejemplos anteriores se ensayaron como inhibidores de DP-IV de acuerdo con el método descrito en Ashworth et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6(10), 1163-66). Ninguna actividad inhibitoria significante se detecto hasta lOµM, indicando que las prodrogas de la invención son por lo menos 1000 veces menos potentes que los inhibidores activos a partir de los cuales ellos se derivan. Por lo tanto puede asumirse que cualquier actividad in vivo observada es debido a la bioconversión dentro de los inhibidores progenitores. Ejemplo 18 - Actividad in vivo en el modelo de
tolerancia a la glucosa La actividad de los compuestos se investigó en ratas grasas Zucker masculinas entre 10 y 20 semanas de edad. Los animales fueron puestos en ayuno toda la noche y entonces se les administro el compuesto de prueba (lOmg/kg) como una disolución por alimentación por sonda oral. Una hora más tarde se toma la muestra de sangre (200µl) de la vena de la cola para establecer una línea de base (t = O) del nivel de glucosa, entonces a los animales se les da la glucosa (Ig/kg como un 40% en peso/volumen de disolución) oralmente. Más muestras de sangre se toman a t = 10, 20, 30, 60 y 120 minutos. La glucosa es determinada por un ensayo enzimático. Los resultados típicos son dados en la Tabla abajo.
El compuesto de referencia en los experimentos anteriores fue el compuesto del ejemplo 11 de WO95/15309. Éste es el compuesto progenitor a partir del cual se derivan
las prodrogas de los ejemplos 2-6 de la presente invención. Es claro a partir de los resultados anteriores que las prodrogas son eficaces en la reducción de la hiperglicemia después del problema de glucosa, pero que ellos no siempre son tan eficaces como el compuesto de referencia a los puntos de tiempo tempranos. Esto es lo que sería esperado para las prodrogas que se convierten en alto rendimiento a la droga progenitor. Los resultados a los puntos de tiempo tempranos son un resultado de la necesidad para la conversión metabólica de la prodroga circulante. En un experimento separado el compuesto de prueba se dio a la misma dosis (lOmg/kg) pero 12 horas antes del problema de glucosa oral. Los resultados se dan abajo.
La AUC (el área bajo la curva de concentración-tiempo) está muy reducida, mostrando que las prodrogas que permiten mantener la actividad antihiperglicemica significante para ser mantenida durante 12 horas.
Los resultados anteriores ilustran que los compuestos de la presente invención exhiben actividad
antihiperglicemica después de la administración oral en un modelo animal pertinente de intolerancia a la glucosa. Por lo tanto será esperado que ellos fueran eficaces en el tratamiento humano del deterioro de la tolerancia a la glucosa y diabetes tipo 2. Además, en los resultados in vivo confirman que las prodrogas se convierten a los inhibidores DP-IV activos en la circulación, y que ellos pudieran usarse en el tratamiento de todas las otras patologías para las cuales tales inhibidores han sido propuestos como agentes terapéuticos . Ejemplo 19 - Formulaciones Farmacéuticas ' 19A - Tabletas 5Omg Tabletas que contienen 5Omg del compuesto del Ejemplo 1 se preparan a partir de lo siguiente: Compuesto del Ejemplo 154.5g Almidón de maíz 53.5g Hidroxipropilcelulosa 13.5g Carboximetilcelulosa de calcio 11. Og Estearato de magnesio 2.0g Lactosa 165.5g
Total 400. Og Los materiales son mezclados y entonces presionados para dar 2000 tabletas de 20Omg, cada una conteniendo 5Omg del compuesto del ejemplo 1.
Los compuestos de ejemplos 2, 3 y 5 se formularon separadamente en respectivas tabletas de la misma manera. Los compuestos de los ejemplos 4 y 6 a 16 fueron similarmente formulados separadamente en tabletas que contienen lOOmg del respectivo compuesto. 19B - Supositorio lOOmg - Supositorios que contienen lOOmg del compuesto del ejemplo 2 se preparan a partir de lo siguiente: Compuesto del Ejemplo 154.5g Almidón de maíz 210.0 Silica coloidal 2.5g Povidona 30 49. Og Estearato de magnesio 23. Og Ácido adipico , 57. Og Bicarbonato de sodio 43. Og Lauril sulfato de sodio 5. Og Lactosa 456. Og
Total 1000. Og Los materiales son mezclados y entonces presionados para dar supositorios de 1 g, cada uno conteniendo lOOmg del compuesto del ejemplo 2. Los compuestos de los ejemplos 1, 3 a 5 y 6 a 16 se formularon en los respectivos supositorios de la misma manera .
Claims (28)
- REIVINDICACIONES . 1. Un compuesto de conformidad con la fórmula general 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde :
- R1 se selecciona de H, alquilo de C_L-C6 (incluyendo alquilo ramificado y cicloalquilo), (CH2)a?HW1, (CH2)bCOW2, (CH2)cOW3, CH(Me)OW4, (CH2) d-C6H4-W5 y (CH2)eSW6 donde a es un número entero de 2-5, b es un número entero de 1-4, c es un número entero de 1-2, d es un número entero de 1-2, e es un número entero de 1-3, W1 es COW6, C02W6 o S02W6, W2 es OH, ?H2, OW6 o ?HW6, W3 es H o W6, W4 es H o W6, W5 es H, OH u OMe, y W6 es alquilo de Ci-Cß/ benzilo, fenilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido eri donde los sustituyentes opcionales son hasta dos grupos seleccionados de alquilo de C1-C3, alcoxi de C1-C3, F y Cl; R2 es H o {CH2)nNH-C5H3N-Y, en donde n es un número entero de 2-4 y Y es seleccionado de H, F, Cl, N02 y CN, o R1 y R2 son juntos -(CH )P-, en donde p es 3 o 4; X se selecciona a partir de (i) los grupos L-alfa-aminoacil seleccionados de Ala, Arg, Asp(NH2), Asp, CisH, Gli, Glu(NH2), Gli, His, Ileu, Leu, Lis, Met, Fe, Pro, Ser, Tr, Tri, Tir y Val, (ii) grupos R3C0 donde R3 es H, alquilo de CI-CT (incluyendo alquilo ramificado y cicloalquilo) , o fenilo, (iii) grupos R4COOC(R5) (R6)OCO, en donde R4 es H, alquilo de C?-C6 (incluyendo alquilo ramificado y cicloalquilo) , benzilo o fenilo opcionalmente sustituido en donde los substituyentes son hasta dos grupos seleccionados de alquilo de C?-C3/ alcoxi de C?-C3, F y Cl, y R5 y R6 son independientemente H o alquilo de Ci-Ce, o R5 y R6 son juntos -(CH2)m- donde m es un número entero de 4-6, y (iv) grupos metoxicarbonil, etoxicarbonil y benziloxicarbonil; R7 se selecciona de piridil y fenilo opcionalmente sustituido en donde los substituyentes son hasta dos grupos seleccionados de alguilo de C1-C3, alcoxi de C1-C3, F, Cl, N02, CN, y C02H; R es H o alquilo de C?-C3; y
- R9 es H, alquilo de Ci-Ce, fenilo o alcoxi de Ci-Cß- 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es diferente de H y
- R2 es H. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es alquilo de Ci-Ce - 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es H, A es un grupo de acuerdo con la fórmula general 2 o 4, y R2 es -(CH2)nNH-C5H3N-Y .
- 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque n es 2 y Y es CN.
- 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el sustituyente NH esta en la posición-2 y el grupo ciano esta en la posición-5 del anillo piridilo.
- 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es un grupo de acuerdo con la fórmula general 2 y X es un grupo aminoacilo.
- 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el grupo aminoacilo es un grupo lisilo o arginilo.
- 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el grupo aminoacilo es un grupo arginilo.
- 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el grupo aminoacilo es un grupo glicinilo.
- 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es un grupo de acuerdo con la fórmula general 2 y X es R4COOC(R5) (R6)OCO.
- 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R4 es alquilo de Ci-
- 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque uno de R5 y R6 es H y el otro es metilo.
- 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R4 es metilo, uno de R5 y R6 es H y el otro es metilo.
- 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es un grupo de acuerdo con la fórmula general 2 y X es metoxicarbonilo.
- 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es un grupo de acuerdo con la fórmula general 3.
- 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es un grupo de acuerdo con la fórmula general .
- 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R es alquilo de Ci-c3.
- 19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R8 es metilo.
- 20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R9 es alquilo de C1-C3 o alcoxi de C1-C3.
- 21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R9 es metilo o metoxi .
- 22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona a partir de: (2S)-1- ( (2'S) -2'- (1' ' -acetoxietoxicarbonilamino) -3 ' , 3 ' -dimetilbutanoil) -pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S)-1-(N'-(1' '-acetoxietoxicarbonil) isoleucil)pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S) -1- (N' - (metoxicarbonil) isoleucil) pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S) -1- ( (N' )- (4' '-oxopent-2' ' -en-2 ' '-il) isoleucyl)pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S) -1- (glicilisoleucil)pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S) -1- (arginilisoleucil)pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S) -1- ( (2 ' S) -2 ' - (acetoximetoxicarbonilamino) -3 ' , 3 ' -dimetilbutanoil) -pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S) -1- ( (2 ' S) -2 ' - (1 " -acetoxíetoxicarbonilamino) -2 ' -ciclohexilacetil) -pirrolidin-2-carbonítrilo; (2S)-1- ( (2'S)-2'- (1' ' -acetoxietoxicarbonilamino) -4 ' , 4 ' -dimetilpentanoil) -pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S) -1- (N'- (1' '-acetoxietoxicarbonil) -O' -tertbutilserinil) pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S) -1- ( 0- (1' -acetoxietoxicarbonil) -IK -p-toluensulfonillisinil) -pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S) -1- (N- (1 ' -acetoxietoxicarbonil) -N- (2 ' ' - (5 ' ' ' -cianopiridin-2 ' ' ' -ilamino) -etil) glicinil) pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S) -1- (N' - (benziloxicarbonil) -O' -tertbutiltreoninil) pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S)-1- (S'-tert-butil-N'-(etiloxicarbonil) cisteinil)pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S) -1- (N?-acetil-NOÍ-benzoillisinil)pirrolidin-2-carbonitrilo; y (2S) -1- (N01- (acetil) -N°-(benziloxicarbonil) ornitinil) pirrolidin-2-carbonitrilo
- 23. Por lo menos un compuesto seleccionado a partir de los isómeros ópticos de conformidad con alguna de las reivindicaciones precedentes.
- 24. Por lo menos un compuesto seleccionado a partir de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de conformidad con alguna de las reivindicaciones precedentes .
- 25. Una composición farmacéutica que contiene un - agente seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con alguna de las reivindicaciones precedentes.
- 26. Una composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque la composición es para el tratamiento del deterioro de la tolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2.
- 27. Un método de tratamiento del deterioro de la tolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2, caracterizado porgue comprende la administración a una persona en la necesidad de tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto (s) de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1-24.
- 28. El uso, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del deterioro de la tolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2, de un compuesto o compuestos de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 24. RESUMEN DE LA INVENCIÓN . Compuestos que son derivados de 1- (2 ' -aminoacil) -2-cianopirrolidina de acuerdo con la fórmula general (1) son DP-IV inhibidores para el tratamiento del deterioro de la tolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2 ; en donde A se selecciona de los grupos (2, 3 y 4); X se selecciona de grupos aminoacilo que corresponden a los aminoácidos naturales, grupos acilo R3CO, grupos RC00C (R5) (R6) OCO, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y benziloxicarbonilo; R1 se selecciona de H, residuos alquilo de C?-C6, (CH^ aNHW1 , (CH2)bCOW2, (CH2)cOW3, CH(Me)OW4, (CH2) dC6-H4-W6 y (CH )eSW6 en donde a es un número entero de 2-5, . b es un número entero de 1-4, c es un número entero de 1-2, d es un número entero de 1-2, e es un número entero de 1-3, W1 es COW6, C02W6 o S02W6, W2 es OH, ?H2, OW6 o ?HW6, W3 es H o W6, W4 es H o W6, W5 es H, OH u OMe, y W6 es alquilo de Ci-Cd, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o benzilo y R2 se selecciona de H y (CH2) -C5H3 -Y donde n es un número entero de 2-4 y Y es H. F, Cl, ?02 o C?, o R1 y R2 juntos son -(CH2) - donde p es 3 o 4; R3 se selecciona da H, alquilo de 0 2. /5Z-5 Ci-Ce y fenilo; R4 se selecciona de H, alquilo de C?-C6, benzilo y fenilo opcionalmente substituido; R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionados de H y alquilo de C?-C6 o juntos son -(CH2)m-, en donde m es un número entero de 4-6; R7 se selecciona de piridilo y fenilo opcionalmente sustituido; R8 se selecciona de H y alquilo de C?-C3; y R9 se selecciona de H, alquilo de Ci-Ce, alcoxi de Ci-Ce y fenilo. oZ.jS Z. S3
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