MXPA01009941A - Derivados de 1, 4-benzotiazepin-1, 1-dioxido sustituidos por radicales de azucar, metodos para la produccion de los mismos, farmacos que contienen estos compuestos y uso de los mismos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a:Un compuesto de la fórmula I, en donde R¹es metilo, etilo, propilo, o butilo, R²es H u OH;R³es un residuo de un azúcar, un residuo de dos azúcares, un residuo de tres azúcares, o un residuo de cuatro azúcares;en donde el residuo de un azúcar, el residuo de dos azúcares, el residuo de tres azúcares, o el residuo de cuatro azúcares están opcionalmente monosustituidos o polisustituidos con un grupo protector de azúcar;Z es -(C=0)n-alquilo de Co-c16-, -(C=0)n -alquilo de Co-C16-NH-, -(C=0)n-alquilo de Co-C16-O-, -(C=O)n-alquilo de C1-C16-(CO)m, o un enlace covalente;n es 0ó1;m es Oó1;o una sal farmacéutica mente aceptable, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo.

Description

DERIVADOS DE 1, -BENZOTIAZEPIN-l, 1-DIÓXIDO SUSTITUIDOS POR RADICALES DE AZÚCAR, MÉTODOS PARA LA PRODUCCIÓN DE LOS MISMOS, FÁRMACOS QUE CONTIENEN ESTOS COMPUESTOS Y USO DE LOS MISMOS La invención se refiere a derivados de 1, 4-benzotiazepin-l, 1-dióxido sustituidos, a sus sales fisiológicamente tolerables y a derivados fisiológicamente funcionales. Los derivados de 1, 4-benzotiazepin-l, 1-dióxido y su uso para el tratamiento de la hiperlipidemia y también de la arteriosclerosis y de la hipercolesterolemia ya han s dc descritos [véase Solicitud PCT No. PCT/GB 95/01884, Publicación No. WO 96/05188]. La invención se basa en el objeto de volver disponibles compuestos adicionales que presentan una acción hipolipidémica terapéuticamente valiosa. Particularmente, el objeto consiste en encontrar compuestos novedosos que provocan una excreción mayor de ácido biliar, av 3n dosificación más pequeña, en comparación con los compuestos descritos en la técnica anterior. Por consiguiente la invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R1 es metilo, etilo, propilo, butilo ; R2 es H, OH; R3 es un residuo de azúcar, residuo de diazúcar, residuo de triazúcar, residuo de tetraazúcar, el residuo de azúcar, residuo de diazúcar,- residuo de triazúcar o residuo de tetraazúcar es opcionalmente monosustituido o polisustituido por un grupo protector de azúcar; Z es - (C=0)r,-alquilo C0-C?5, - (C=0) --alquilo C:,-C:;-NH-, (C=0) n-alquilo C0-C?6-0-, - (C=0) n-alquilo C?-C?6- (C=0) m, un enlace covalente; n es 0 o bien 1 ; m es 0 o bien 1 ; y sus sales farmacéuticamente tolerables y derivados fisiológicamente funcionales . Compuestos preferidos de la fórmula I son ios compuestos en los cuales uno o varios radical (es) tiene o tienen el siguiente significado: R1 es etilo, propilo, butilo; R2 es H, OH; R3 es un residuo de azúcar, un residuo de diazúcar, el residuo de azúcar o residuo de diazúcar es opcionalmente monosustituido o polisustituido por un grupo protector de azúcar; Z es -(C=0) n-alquilo Cn-C?6, - (OO) n-alquilo C0-CÍ;-NH-, (C=0) n-alquilo C0-C?b-0- , - (C=0) --alquilo C?-C?s- (C=0) m, un enlace covalente; n es 0 o bien 1; m es 0 o bien 1; y sus sales farmacéuticamente tolerables. Compuestos particularmente preferidos de la fórmula I son los compuestos en los cuales uno o varios radical (es) tiene o tienen el siguier4^ Ugnificado: R1 es etilo, butilo; R2_es_H, OH; RJ es un residuo de azúcar, el residuo de azúcar es opcionalmente monosustituido o polisustituido por un grupo protector de azúcar; Z es - (OO) n-alquilo C0-C4, un enlace covalente; y sus sales farmacéuticamente tolerables. Tomando en cuenta su solubilidad más alta en comparación con los compuestos iniciales o de base, las sales farmacéuticamente tolerables son especialmente adecuadas para aplicaciones médicas. Estas sales deben tener un catión o anión farmacéuticamente tolerable. Sales de adición de ácido farmacéuticamente tolerables adecuadas de los compuestos de conformidad con la invención son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácidos bromhidricos, fosfórico, metafosfórico, nítrico, sulfónico y sulfúrico, y también ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, ácido acético, ácidos bencensulfónico, benzoica, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isotiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metansulfónico, succinico, p-toluensulfónico, tartárico y trifluoroacético. Para propósitos médicos, la sal de cloro es utilizada de manera particularmente preferida. Sales básicas farmacéuticamente tolerables son sales de amonio, sales de metales alcalinos (como por ejemplo sales de =«od i o y potasio) y sales de metales alcalinos térreos (como por ejemplo sales de magnesio y calcio) . Sales con un anión no farmacéuticamente tolerable están incluidas también en el alcance de la invención como productos intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente tolerables y/o para su uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo in vitro. El término "derivado fisiológicamente funcional" empleado aqui se refiere a cualquier derivado fisiológicamente tolerable de un compuesto de conformidad con la presente invención, por ejemplo, un éster el cual, al ser administrado a un mamífero, como por ejemplo a un ser humano, puede (directa o indirectamente) formar dicho compuesto o un metabolito activo del mismo. Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a profármacos de los compuestos de conformidad con la invención. Tales profármacos pueden ser metabolizados in zrivo para proporcionar un compuesto de confo .ni Jad con la invención. Estos profármacos pueden en si ser actives o inactivos . Los compuestos de conformidad con la presente inver.ción pueden también estar presentes en varias formas polimórfzeas, por ejemplo, como formas polimórficas, amorfas y cristalinas. Todas las formas polimórficas de los compuestos de conformidad con la presente invención est~ - incluidas dentro del alcance de la invención y son un aspecto adicional ¿e la invención. A continuación, todas las referencias a "compuesto (s) " de conformidad con la fórmula (I)* se refieren a compuesto (s) de la fórmula (I) de conformidad con lo descrito arriba, y a sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de conformidad con lo descrito aqui. La cantidad del compuesto de conformidad con la fórmula (I) que es necesaria con el objeto de lograr el efecto biológico deseado depende de numerosos factores, por ejemplo, el compuesto especifico seleccionado, el uso previsto, la forma de administración y la condición clínica del paciente. En general, la dosis diaria se encuentra dentro de un rango de 0.1 mg a 100 mg (tipicamente de 0.1 mg y 50 mg) por dia por kilogramo de peso corporal, por ejemplo, de 0.1 a 10 mg/kg/dia. Tabletas o cápsulas pueden contener, por ejemplo, de 0.01 a 100 mg, tipicamente de 0.02 a 50 mg. En el caso de sales farmacéuticamente tolerables, los datos de peso antt. J mencionados se refieren al peso del ion benzotiazepina derivado de la sal. Para la profilaxis o la terapia de las condiciones mencionadas arriba, los compuestos de conformidad con la fórmula (I) pueden ser empleados mismos como el compuesto, pero de preferencia están presentes con un vehículo tolerable en la forma de una composición farmacéutica. El vehículo debe evidentemente ser tolerable, en el sentido que es compatible con los demás constituyentes de la composición y no es dañino para la salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un liquido o bien ambas cosas y es de preferencia formulado con el compuesto como una dosis individual, por ejemplo, como una tableta, que puede contener de 0.05% a 95% en peso del compuesto activo. Sustancias farmacéuticamente activas adicionales pueden también estar presentes, incluyendo compuestos adicionales de conformidad con la fórmula (I). Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención pueden ser preparadas por uno de los métodos farmacéuticos conocidos que consisten esencialmente en la mezcla de constituyentes con vehículos farmacológicamente tolerables y/o excipientes. Composiciones farmacéuticas de conformidad con la presente invención son las composiciones que son adecuadas para administración oral y peroral (por ejemplo, sublingual) , aun si la forma más adecuada de administración en cada caso individual epende de la naturaleza y la severidad de la condición a tratar y del tipo de compuesto de conformidad con la fórmula (I) empleado en cada caso. Formulaciones revestidas con azúcar y formulaciones de liberación prolongada, revestidas con azúcar están también incluidas en el alcance de la invención. Formulaciones resistentes a los ácidos y entéricas se prefieren. Revestimientos entéricos a ecuado incluyen ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato polivinal, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polimeros aniónicos de ácido metacrilico y metacrilato de metilo. Compuestos farmacéuticos adecuados para administración oral pueden estar presentes en unidades separadas, como por ejemplo cápsulas, grageas, pildoras, o tabletas, que en cada caso contienen una cierta cantidad del compuesto de conformidad con la fórmula (I) ; como polvos o granulos; como una solución o suspensión en un liquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o agua en aceite. Estas composiciones pueden ser preparadas, de conformidad con io ya mencionado, según cualquier método farmacéutico adecuado que comprende un paso en el cual el compuesto activo y el vehículo (que puede consistir de uno o varios constituyentes adicionales) entran en contacto. En general, las composiciones se preparan por mezcla uniforme y homogénea del compuesto activo con un liquido y/o vehículo sólido finamente dividido, después de '' o cual en caso necesario el producto adquiere una forma especifica. Por consiguiente, por ejemplo, se puede preparar una tableta mediante la compresión o formación de un polvo o granulos del compuesto, en caso apropiado, con uno o varios constituyentes adicionales. Tabletas prensadas pueden ser preparadas mediante la formación del compuesto en forma de tableta en forma de fiujo libre como por eje-,?,r- ' "- un polvo o granulos, en caso apropiado mezclándose con un aglomerante, lubricante, diluyente inerte y/o un agente tensoactivo/ de dispersión o varios agentes tensoactivos/de dispersión en una máquina adecuada. Tabletas formadas pueden ser preparadas mediante la formación del compuesto en polvo, humedecido con un diluyente liquido inerte, en una máquina adecuada. Composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la Administración peroral (sublingual) incluyen pastillas que contienen un compuesto de conformidad con la fórmula (I) con un saborizante, habitualmente sucrosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte como por ejemplo gelatina y glicerol o sucrosa y goma arábiga. La invención se refiere además tanto a mezclas isoméricas de la fórmula I como a los estereoisómeros puros de la fórmula I, y también a mezclas de diastereómeros de la fórmula I y a los diastereómeros puros. La separación de las mezclas se efectúa de manera cromatográfica. Compuestos racémicos y enantioméricamente puros de la fórmula I que tienen la siguiente estructura se prefieren: Residuos de azúcar se refieren a compuestos derivados de aldosas y quetosas que tienen de 3 a 7 átomos de carbono, que pueden pertenecer a las series D o L; incluyen también aminoazúcares, alcoholes de azúcares o ácidos de azúcares.

Ejemplos que podemos mencionar son glucosa, mañosa, fructosa, galactosa, ribosa, eritrosa, gliceraldehido, sedoheptulosa, glucosamina, galactosamina, ácido glucurónico, ácido galacturónico, ácido glucónico, ácido galactónico, ácido manónico, glucamina, 3-amino-l, 2-propandiol, ácido glucárico y ácido galactárico. Diazúcares tienen el propósito de referirse a sacáridos que contienen de dos unidades de azúcar. Disacáridos,' trisacáridos o tetrasacáridos son formados por la unión de tipo acetal de 2 o más azúcares. Las uniones pu ie ? ocurrir aqui en la forma a o en la forma ß. Ejemplos que podemos mencionar son lactosa, maltosa y celobiosa. Si el azúcar es sustituido, la sustitución se efectúa de preferencia en el átomo de hidrógeno de un grupo OH del azúcar. Los siguientes grupos protectores son esencialmente adecuados para los grupos hidroxilo de los azúcares: grupos protectores de bencilo, acetilo, benzoilo, pivaloilo, tritilo, tert-butil-dimetilsililo, bencilideno, ciclohexilideno o isopropilideno. Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente tolerables y derivados fisiológicamente funcionales son agentes farmacéuticos ideales para el tratamiento de trastornos del metabolismo de los lipidos, particularmente de hiperlipidemia. Los compuestos de la fórmula I son también adecuados para influenciar el nivel sérico de colesterol y para prevenir y tratar los síntomas arterioscleróticos . Los compuestos pueden también ser administrados opcionalmente en combinación con estatinas, como por ejemplo, simvastatatina, fluvastatina, pravastatina, cerivastatina, lovastatina o atorvastina. Los siguientes hallazgos confirman la actividad farmacológica de los compuestos de conformidad con la invención. La prueba biológica de los compuestos de conformidad con la invención fue efectuada a través de la prueba de perfusión. Esta prueba investiga la acción de los compuestos de conformidad con la invención sobre el transporte del ácido biliar en el Íleon. Las mezclas de diastereómeros de los compuestos fueron probadas. La prueba de perfusión fue efectuada de la siguiente manera: Ajuste experimental Ratas Wistar de sexo masculino (rango de pesos: 250-350 g) fueron anestesiadas con uretano (1.5 g/kg i.p.) y el ducto biliar fue canulado con un tubo de polietileno. A ocho cm de la válvula ileocecal, se efectuó una incisión en el ileon y se cosió un adaptador de silicona para tubos. Una segunda incisión con implantación de un adaptador de silicona correspondiente fue efectuada en el intestino ciego. Tubos de silicona fueron sujetados sobre el adaptador con el objeto de perfusar el ileon en un ortogrado y de manera abierta (sin recirculación) con amortiguador de perfusión a un régimen de perfusión de 1 ml/min. Los tubos de perfusión fueron llenados con amortiguador de perfusión (137 mM NaCl, 0.9 mM CaCl2, 0.51 mM MgCl2, 8.1 mM Na2HP04, 2.7 mM KCl, 1.47 mM KH2P0) (pH 7.4), 1% (volumen/volumen) etanol + 1% DMSO. El amortiguador de perfusión contenia los compuestos de prueba en concentraciones de conformidad con lo indicado o bien el vehículo. El amortiguador fue precalentado a una temperatura de 37° C.'EI amortiguador de perfusión contenia 3 mM de ácido taurocólico (TCA) , lo que a su vez fue marcado con 1000 dpm/µl de JH TCA como marcador. Diseño de estudio y evaluación de los resultados Un lote experimental fue seleccionado lo que permitió la determinación de la inhibición del transporte de ácido biliar en el animal individual. La bilis fue recogida a intervalos de 10 Tfilí-m os durante un periodo de 90 minutos (en el caso de una fase de lavado posterior para probar el carácter reversible durante un periodo de hasta 160 minutos. La perfusión de la solución amortiguadora que contiene vehículo en un periodo de 40 minutos (sustancia de pre-prueba) fue seguida por una perfusión con amortiguador de perfusión que contenia el compuesto de prueba en la concentración a probar (a 90 minutos) . Para el cálculo de la inhibición porcentual por el compuesto de prueba, las dpms (desintegraciones por minuto de 3H-TCA) en la bilis de 80-90 minutos (fin de la perfusión con la sustancia de prueba) fueron relacionadas con el periodo de recolección de 30-40 minutos durante la fase preliminar, cuando la excreción de 3H-TCA en la fase de control habia alcanzado su máximo y meseta. Se calculó la ECso (= concentración efectiva 50) como la concentración efectiva entre los valores de inhibición de concentraciones diferentes que inhibieron la excreción de ácido biliar máxima en 50%. Resultados Tabla 1: Compuestos de ejemplo perfusión de ileon EC50 (uM) 1 0.09 2 0.15 3 0.22 4 0.72 5 0.4 6 0.09 7 1.4 ejemplo de comparación 1 9.8 A partir de los datos medidos, se puede observar que los compuestos de la fórmula I de conformidad con la invención tienen una acción mejor por un factor de 7 a 100 con relación a los compuestos descritos en la técnica anterior. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención con mayores detalles, sin restringir dicha invención a productos y modalidades descritos en los ejemplos. Ejemplo 1 C?H43N308S (593.74). MS (M + H) + = 594.3 Ejemplo 2 C29H43N3?9S ( 609 . 74 ) . MS (M + H) 610 . 4 Ejemplo 3 C34H54N408S (678.89) . MS (M + H) + = 6^9.4 Ejemplo 4 C4?H64N,09S (777.03) . MS (M + H)t = 777.6 Ejemplo 5 C31H4,N308S (621.79) . MS (M + H) * = 622.4 Ejemplo 6 13a C31H4,N30-S (637.79) . MS (M + H)' = 638.5 C3ßH58N40ßS (706.94) . MS (M + H)' « 707.6 Ejemplo de comparación a partir del documento WO 96/05188 (ejemplo no. 20, 264W94 (Glaxo Wellcome)): Ejemplo de comparación 1 Los ej emplos fueron preparados de la siguiente manera : Esquema de reacción 1 Esquema de reacción Esquema de reacción 3 18 21a Síntesis del compuesto 2: 20 g (91.6 mmol) de 2, 5-difluorobenzofenona 1 (Fluka) son disueltos en 400 ml de DMSO. Se agregan 7.0 g (150 mmol) de sulfuro de litio (Fluka) en una atmósfera de argón. Después de tres horas a una temperatura de 120° C, se deja enfriar la mezcla a temperatura ambiente. Se agita con 200 ml de HCl acuoso 2 M y 500 ml de acetato de etilo. La fase orgánica es lavada dos veces adicionales con una solución de NaCl, secada en MgS04, filtrada y concentrada. Se obtienen 24 g de producto crudo 2 en forma de un aceite rojizo. TLC (n-heptano/acetato de etilo 3:1). R£ = 0.3, material inicial 1 Rf = 0.4 C13H9F0S (232.28). MS (M+H) + = 233.1. Síntesis de compuesto 4: 7 g de producto crudo 2, 2.5 g (16 mmol) de dibutilaziridina 3 (R. Gauthier et al., J. Organomet. Chem. 140 (1977) 245-255) y 300 mg de ácido p-toluensulfónico se disuelven en 100 ml de lutidina. La solución de la reacción es hervida en un separador de agua durante 3 horas. Es después concentrada y el residuo es purificado por cromatografía instantánea. Rendimiento 3.6 g (61%) de 4 en forma de un aceite incoloro. TLC (n-heptano/acetato de etilo 9:1). Rf = 0.5. C23H?eFNS (369.55). MS (M + H)+ = 370.3. Sintesis de compuesto 5: 3.6 g (9.7 mmol) de 4 y 6.0 g de NalOj son suspendido., en 100 ml de acetonitrilo, 50 ml de cloruro de metileno y 30 ml de agua. Después de la adición de 200 mg de RuCl3, la mezcla es agitada vigorosamente a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución es diluida con 200 ml de acetato de etilo y lavada dos veces con una solución de NaCl. Después de secado en MgS?4, se concentra y purifica por cromatografía instantánea. Rendimiento: 3.47 g (89%) de 5 en forma de un sólido amorfo. TLC (n-heptano/acetato de etilo 4:1). Rf = 0.5, material inicial 4_Rf = 0.6. C23H3FNO;S (401.55). MS (M + H) = 402.2. Sintesis de compuesto 6: 3.47 g (8.6 mmol) de 5 se disuelven en 24 ml de ácido nitrante Ja partir de 14 ml de HN03 y 10 ml de H2S04) . La temperatura de la reacción es mantenida a 20° C por enfriamiento. Después de 30 minutos, la solución es vaciada en una mezcla de 700 g de hielo y 200 ml de acetato de etilo. La fase acuosa es separada y lavada cuidadosamente con 150 ml de una solución saturada de NaHC03. Se seca después en MgS04, se concentra y se purifica por cromatografía instantánea. Rendimiento: 3.0 g (78%) de 6 en forma de un sólido amorfo. TLC (n-heptano/acetato de etilo 4:1). R; = 0.4. C23H;-N204SF (446.54). MS (M + H)+ = 447.2. Sintesis del compuesto 7: 3.0 g (6.7 mmol) de 6 se disuelven en 50 ml de HNMe2 al 33% en etanol (Flak , y la solución es agitada a una temperatura de 50° C durante 1 hora. Se deja después enfriar a temperatura ambiente y el producto resultante es filtrado. Rendimiento 2.86 g (90%) de 7, cristales amarillentos, punto de fusión 188° C. TLC (n-heptano/acetato de etilo 2:1). Rf = 0.5, material inicial 7 Rf = 0.6. C:H33N30;S (471.62). MS (M + H)+ = 472.3. Sintesis dc1 • impuesto 8a/b como una mezcla de enantiómeros: 1.0 g (2.2 mmol) de 7 son suspendidos en 30 ml de tolueno y se agregan 500 mg de platino en carbón activado (al 10%) . La mezcla es hidrogenada en un autoclave con agitación durante 30 minutos a una presión de hidrógeno de 150 bar y a una temperatura de 100° C. Para el tratamiento, la mezcla es filtrada a través de gel de silice, que se lava con 100 ml de metanol, el filtrado es concentrado y el residuo es purificado por cromatografía instantánea. Rendimiento 495 mg (48%) de 8a/b en forma de un sólido amorfo. TLC (n-heptano/acetato de etilo 1:1). Rf = 0.3. C25H37 302S (443.65). MS (M + H)+ = 444.3. Sintesis del compuesto lOa/b en forma de una mezcla de diastereómeros : 80 mg (0.18 mmol) de 8a/b y 100 mg (0.24 mmol) de ácido penta-O-acetil-D-glucónico (Org. Synth. Vol. 5, 887) se disuelven en 4 ml de DMF (dimetilformamida). 100 mg (0.3 mmol) de TOTU (Fluka), 35 mg (0.24 mmol) de oxima (hidroxiiminocianoacetato de ^tilo; Fluka) y 0.1 ml (0.78 mmol) de NEM (4-etilmorfolina) se agregan sucesivamente. Después de 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla es diluida con 20 ml de acetato de etilo y lavada tres veces con agua. La fase orgánica es secada en MgS04, filtrada y concentrada. El residuo es purificado a través de cromatografía instantánea (acetato de etilo/n-heptano 2:1) y se obtienen 130 mg (86U de lOa/b en forma de un sólido amorfo. TLC (acetato de etilo/n-heptano 2:1). R:- = 0.3. El producto lOa/b tiene la misma retención que el material inicial 8a/b, pero se colorea de manera diferente con ácido sulfúrico 2M. C4?H57N30:5S (131.97). MS (M + H)* = 832.6. Sintesis del compuesto lla/b en forma de una mezcla de diastereómeros : 130 mg (0.16 mmol) de lOa/b se disuelven en 5 ml de metanol. Después de la adición de 0.2 ml de una solución de metóxido de sodio 1 M metanólica, se deja reposar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se neutraliza después utilizando una solución de HCl metanólica y se concentra. El residuo es purificado por cromatografía instantánea (cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado 30/10/3) y se obtiene 78 mg (80%) de lOa/b en forma de un sólido amorfo. TLC (cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado 30/10/3). Rf = 0.4. C31H4-N3O3S (621.80). MS (M + H) + = 622.4. Sintesis del compuesto 12a/b en forma de una mezcla de diastereómeros : 618 mg (0.74 mmol) de lOa/b se disuelven en 30 ml de cloruro de metileno y 385 mg (2.23 mmol) de ácido m-cloroperbenzoico al 70% (Fluka) se agregan. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla es diluida con 100 ml de acetato de etilo y lavada tres veces con una solución de NaHC03. Después de secado utilizando MgS04, la mezcla es concentrada y se obtienen 700 mg de . roducto crudo. Este producto crudo es disuelto en 28 ml de una solución de TiC?/acetonitrilo 0.05 M. Después de la adición de 300 mg de Nal sólido, la mezcla es agitada durante 15 minutos. Para tratamiento, es diluida con 150 ml de acetato de etilo y lavada con 100 ml de una solución de tiosulfato de sodio 2M. La fase orgánica es secada en MgSO- y concentrada, y el residuo es purificado por cromatografía instantánea. Rendimiento 550 mg (87% en 2 etapas) de 12a/b en forma de un sólido amorfo. TLC (n-heptano/acetato de etilo 2:1). Rf = 0.3, material inicial lOa/b Rf = 0.35. C4?H57N30:4S (847.99). MS (M + H)+ = 848.5. Sintesis del compuesto 13a/b en forma de una mezcla de diastereómeros : 550 mg (0.65 mmol) de 12a/b se disuelven en 20 ml de metanol. Después de la adición de 0.3 ml de una solución metanólica de metóxido de sodio 1 M, se deja reposar la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se neutraliza después utilizando una solución de HCl metanólica y se concentra. El residuo es purificado por cromatografía instantánea (cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado 30/10/3) y se obtienen 370 mg (89%) de 13a/b en forma de un sólido amorfo. TLC (cloruro de metileno/metano/amoniaco concentrado 30/10/3). Rf = 0.4. C3;H47N309S (637.80). MS (M + H) + = 638.4.

Sintesis del compuesto 15a/b en forma de una mezcla de diastereómeros : 719 mg/l.6 mmol) de 8a/b se disuelven en 30 ml de cloruro de metileno y 2 ml de trietilamina. Se agrega 0.5 ml (3.7 mmol) de 14 gota a gota a esta solución y se deja reposar a temperatura ambiente durante 15 minutos. La solución es después filtrada a través de gel de silice y lavada con 100 ml de acetato de etilo. Después de concentración, el residuo es purificado por cromatografía instantánea. Rendimiento 950 mg (95%) de 15a/b en forma de un sólido amorfo. TLC (n-heptano/acetato de etilo 1:1). Rf = 0.4. C3.H44BrN303S (606.67). MS (M + H)1" = 607.3. Sintesis del compuesto 17a/b en forma de una mezcla de diastereómeros : 897 mg (1.47 mmol) de 15a/b se disuelven en 20 ml de DMF. Después de la adición de 1.3 g (7.1 mmol) de 16 (glucamina, Fluka) , la mezcla es calentada a una temperatura de 80° C durante dos horas. Es después diluida con 50 ml de acetato de etilo y lavada tres veces con agua. La fase orgánica es secada en MgS04, filtrada y concentrada. El residuo es purificado a través de cromatografía instantánea (cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado 30/10/3) y se obtienen 700 mg (67%) de 17a/b en forma de un sólido amorfo. TLC (cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado 30/10/3) . Rf = 0.4. C36H58N4O3S (706.95). MS (M + H)+ = 707.4. Sintesis del compuesto 19: 8.0 g (18.8 mmol) de 9 (cloruro de penta-O-acetii-D-gluconoilo; Org. Synth. Vol. 5,887) fueron agregados a una suspensión de 8.0 g (40 mmol) de 18 (Fluka) en 150 ml de DMF anhidra. Esta suspensión es agitada vigorosamente a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregan después 500 ml de acetato de etilo y 200 ml de agua. La fase acuosa es extraída otra vez con 250 ml de acetato de etilo. La fase orgánica combinada es lavada tres veces con una solución de cloruro de sodio, secada en MgS04, filtrada y concentrada.

Rendimiento 9.5 g (86%) de 19 en forma de un aceite incoloro. TLC (cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado 30/10/3). Rf = 0.8. C27H43NO?3S (589.64). MS (M + H) + = 590.4. Síntesis del compuesto 21a/b en forma de una mezcla de diastereómeros : 200 mg (0.34 mmol) de 19, 70 mg (0.17 mmol) de 20a/b (20a/b se prepara de manera análoga a 8a/b mediante la realización de la secuencia de reacciones del esquema de reacción 1 con 2-butil-2-etilaziridina (R. Gauthier et al., J. Organomet . Chem. 140 (197'., ^45-255) y 1, 240 mg de TOTU, 80 mg de oxima y 0.3 ml de NEM reaccionan en 4 ml de DMF de manera análoga al procedimiento para el compuesto lla/b. Después de cromatografía instantánea (cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado 30/5/1), se obtienen 60 mg (46%, en dos etapas) de 21a/b en forma de un sólido amorfo. TLC (cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado 30/5/1). Rf - ' . C40H64N4O9S (777.04). MS (M + HU = 777.8.

Claims (3)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es metilo, etilo, propilo, butilo; R2 es H, OH; R3 es un residuo de azúcar, un residuo de diazúcar, un residuo de triazúcar, un residuo de tetraazúcar, el residuo de azúcar, residuo de diazúcar, residuo de triazúcar o residuo de tetraazúcar es opcionalmente monosustituido o polisustiLuido por un grupo de protección de azúcar; Z es - (C=0) n-alquilo Co-C?5, - (OO) r -alquilo C0-C?6-NH- , - (C=0) r,-alquilo Co-C:6-0- , - (OO) --alqui lo C:-C16- (OO) m/ un enlace covalente; n es 0 o bien 1; m es 0 o bien 1; o sus sales farmacéuticamente tolerables y derivados fisiológicamente funcionales.
2. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde uno o varios de los radicales tiene o tienen el siguiente significado: R1 es etilo, propilo, butilo; R2 es H, OH; R3 es un residuo de azúcar, un residuo de diazúcar, el residuo de azúcar o el residuo de diazúcar es opcionalmente monosustituido o polisustituido por un grupo de protección de azúcar; Z es -(OO) n-alquilo C0-C?6 - (C=0) n-alquilo C0-C?6-NH-.. - (C=0) n-alquilo Co-C?e-0-, - (OO) n-alquil? C?-C16- (OO) m, un enlace covalente; n es 0 o bien 1; m es 0 o bien 1; o bien sus sales farmacéuticamente tolerables. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 o bien de conformidad con la reivindicación 2, en donde uno o varios de los radicales tiene o tienen el siguiente significado: R1 es etilo, butilo; R2 es H, OH; R3 es un residuo de azúcar, el residuo de azúcar, es opcionalmente monosustituido o polisustituido por un grupo de protección de azúcar; Z es - (OO) -alquilo C0-C4, un enlace covalente; o bien sus sales farmacéuticamente tolerables. Un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I de conformidad con lo reclamado en una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende la reacción de conformidad con el siguiente esquema de reacción: de una amina de la fórmula II, en donde R1, R2 y R3 tienen los significados indicados por la fórmula I, con remoción de agua para proporcionar un compuesto de la fórmula I y convertir opcionalmer.i- el compuesto de la fórmula III obtenido en una sal fisiológicamente tolerable o un derivado fisiológicamente funcional. Un agente farmacéutico que comprende uno o varios de los compuestos de conformidad con lo reclamado en una o varias de las reivindicaciones 1 a
3. 3. Un agente farmacéutico que comprende uno o varios de los compuestos de conformidad con lo reclamado en una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 y una o varias estatinas . Un compuesto de conformidad con lo reivindicado en una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso como fármaco para el tratamiento de trastornos del metabolismo de los lipidos. Un proceso para la producción de un agente farmacéutico que comprende uno o varios de los compuestos de conformidad con lo reclamado en una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende mezclar el compuesto activo con un vehículo farmacéuticamente aceptable y transformar esta mezcla en una forma adecuada para su administración. El uso de los compuestos de conformidad con lo reclamado en una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 para la producción de un fármaco para el tratamiento de la hiperlipidemia. FJ uso de los compuestos de conformidad con lo reclamado en una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 para la producción de un fármaco para influenciar el nivel sérico de colesterol. El uso de los compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 para la producción de un fármaco para prevenir síntomas arteposcleróticos .