FI93217C - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten nukleosidijohdannaisten estereiden ja amidien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten nukleosidijohdannaisten estereiden ja amidien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93217C FI93217C FI894397A FI894397A FI93217C FI 93217 C FI93217 C FI 93217C FI 894397 A FI894397 A FI 894397A FI 894397 A FI894397 A FI 894397A FI 93217 C FI93217 C FI 93217C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- alkyl
- phenyl
- added
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 7
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 title description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 36
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 11
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 5
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical group CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 5
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical class NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 abstract description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 abstract description 3
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical group O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 abstract 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 abstract 1
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical group O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 9
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 Evans Blue Chemical compound 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YGZQYMMFALYKCO-GXTWGEPZSA-N n-[1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]benzamide Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)C=C1 YGZQYMMFALYKCO-GXTWGEPZSA-N 0.000 description 5
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XKKCQTLDIPIRQD-JGVFFNPUSA-N 1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 XKKCQTLDIPIRQD-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- LORFTDFFRMWSOB-WCBMZHEXSA-N [(2s,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl ethyl carbonate Chemical compound O1[C@H](COC(=O)OCC)CC[C@@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 LORFTDFFRMWSOB-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 3
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 2',3'-dideoxyadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000006179 O-acylation Effects 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBGXIVKRVNTDLQ-LMSSTIIKSA-N [(2S,5R)-5-(4-benzamido-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl hexadecanoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC1=NC(N([C@H]2CC[C@@H](COC(CCCCCCCCCCCCCCC)=O)O2)C=C1)=O JBGXIVKRVNTDLQ-LMSSTIIKSA-N 0.000 description 2
- PJJFPWSQUMUHHJ-RBUKOAKNSA-N [(2S,5R)-5-(6-benzamidopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1C=2N=CN([C@H]3CC[C@@H](COC(C4=CC=CC=C4)=O)O3)C=2N=CN=1 PJJFPWSQUMUHHJ-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 2
- LBFZYGWAPSEWPD-CMPLNLGQSA-N [(2s,5r)-5-(4-acetamido-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)C)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)CC1 LBFZYGWAPSEWPD-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 2
- YFRLFZUGGUCODV-WCBMZHEXSA-N [(2s,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1[C@H](COC(=O)C)CC[C@@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 YFRLFZUGGUCODV-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 2
- TWRQXPGQQWZMHD-JTHBVZDNSA-N [(2s,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl hexadecanoate Chemical compound O1[C@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)CC[C@@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 TWRQXPGQQWZMHD-JTHBVZDNSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQYDHHXPCIWPC-SMDDNHRTSA-N n-[1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]hexanamide Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCC)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 GKQYDHHXPCIWPC-SMDDNHRTSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGGVALXERJRIRO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-2-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-1H-pyrazol-5-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)O MGGVALXERJRIRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019890 Amylum Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N N-methyl-DL-tyrosine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNESBGWMHRLOIO-QWHCGFSZSA-N [(2s,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C([C@@H]1CC[C@@H](O1)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)OC(=O)C1=CC=CC=C1 HNESBGWMHRLOIO-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- MMANMKYDGBWNMH-VHSXEESVSA-N [(2s,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methyl butanoate Chemical compound O1[C@H](COC(=O)CCC)CC[C@@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MMANMKYDGBWNMH-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- IXDBWNJDLBOLFS-LOSJGSFVSA-N [(2s,5r)-5-[6-(dibenzoylamino)purin-9-yl]oxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound N1=CN=C2N([C@H]3CC[C@H](O3)COC(=O)C=3C=CC=CC=3)C=NC2=C1N(C(=O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 IXDBWNJDLBOLFS-LOSJGSFVSA-N 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTSWMXZCMZHFKL-RBBKRZOGSA-N benzyl [(2s,5r)-5-[2-oxo-4-(phenylmethoxycarbonylamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl carbonate Chemical compound C([C@@H]1CC[C@@H](O1)N1C=CC(=NC1=O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PTSWMXZCMZHFKL-RBBKRZOGSA-N 0.000 description 1
- TXEBBQWPMQBWHJ-DZGCQCFKSA-N benzyl n-[1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=C1 TXEBBQWPMQBWHJ-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004650 carbonic acid diesters Chemical class 0.000 description 1
- 150000004653 carbonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000019902 chronic diarrheal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- XEFNBUBDJCJOGM-OTUUDDROSA-N n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]hexadecanamide Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XEFNBUBDJCJOGM-OTUUDDROSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
93217
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten nukleosidijohdannaisten estereiden ja amidien valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä virusta vastustavien yhdisteiden, erityisesti nukleosidijohdannaisten estereiden ja amidien valmistamiseksi. Nämä yhdisteet ovat aktiivisia ihmisen immuunivastetta tuhoavaa virusta (HIV) vastaan, joka on retrovirus, joka aiheuttaa AIDS-sairauden.
10 AIDS on suhteellisen uusi sairaus. Se havaittiin 1981 ja sen jälkeen on tuhansia sairaustapauksia diagnostisoitu. On ennakoitu, että lukumäärä kasvaa satoihin tuhansiin muutaman seu-raavan vuoden aikana. Tilanne on erityisen vakava monissa kes- 15 ki-Afrikan maissa. AIDS on kuolemaan johtava ja n. 40 % kaikista tutkituista tapauksista on päättynyt kuolemaan. Niistä, joiden on diagnostisoitu potevan AIDS'ia yli kolme vuotta sitten, on arvioitu 85 %:n olevan nyt kuollut.
20 Kliinisiä oireita ovat laihtuminen, krooninen ripuli, jatkuva kuume ja altistuminen infektioille johtuen T-solujen vähenemisestä, mikä täten järkyttää immuniteettisysteemin kokonaista-sapainoa. Potilas menettää kykynsä vastustaa muuten harmittomia infektioita.
25
Monia erilaisia menetelmiä on kokeiltu infektion vastustamiseksi. Kokeiltuihin menetelmiin kuuluvat immuunisysteemin stimulointi ja (sekundaaristen) hengenvaarallisten infektioiden tavallinen hoito. Tähän mennessä lupaavin menetelmä on ollut 30 HIV-viruksen monistumisen estäminen. Monia erilaisia yhdisteitä monistumisen häiritsemiseksi on kokeiltu, esim. fosfonofor-maattia (Foscarnet), suramiinia, Evans Blue'ta, 3'-atsido-3'-deoksitymidiiniä (AZT) ja 2',3'-dideoksinukleosidejä.
35 Esimerkiksi EP-patenttihakemuksessa 0 196 185A kuvataan farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät AZT, tunnettua yhdistettä, joka on osoittautunut hyvin lupaavaksi AIDS'in ja AIDS-sukuisten oireiden hoidossa. Uskotaan, että AZT toimii 9321 7 2 estämällä käänteisen transkriptaasin, tärkeän entsyymin retro-virusten elinjaksolle.
Lisätyötä on tehty vaihtoehtoisten käänteisten transkriptaasi-5 estimien kehittämiseksi, joiden avulla voitaisiin välttää AZT:n rajoitukset ja haitat, esimerkiksi luuytimen toiminnan pysähtyminen tai tarve toistuvasti antaa suhteellisen suuria määriä, ja näiden ehdotettujen yhdisteiden joukossa oli 2',3'-dideoksinukleosidejä.
10 Näiden yhdisteiden valmistusta ja aktiivisuutta on kuvattu (Mitsuya ja Broder, Proc. Natl. Acad. Sei. 83, 1911 (1986)) ja esitettiin, että sekä 2'- ja 3'-asemien on oltava substituoi-mattomia kun 5'-hydroksiryhmän on oltava läsnä, oletettavasti 15 mahdollistamaan in vivo konversio vastaaviksi nukleotideiksi. Yhdisteillä näytti olevan alempi myrkyllisyys ja parempi teho kuin AZT:llä; 2',3'-dideoksisytidiini läpikäy tällä hetkellä kliinisiä kokeita.
20 EP-patenttihakemuksessa 0 206 497A kuvataan sytosiinin tai puhtaiden emästen 2',3'-dideoksiribofuranosidijohdannaisia virusta vastustavina yhdisteinä. Vaikka siinä viitataan näiden yhdisteiden estereihin mahdollisina metabolisina prekursorei-na, ei millään tavalla viitata siihen, että estereillä voisi 25 olla mitään edullisia ominaisuuksia verrattuna alkuperäisiin 5-hydroksiyhdisteisiin ja mitään esteriä ei ole erityisesti mainittu tai niiden valmistusta esitetty. Ei ole mitään viittausta mihinkään vastaaviin tymidiiniyhdisteisiin tai mihinkään nukleosidijohdannaisiin, joilla on N-asyloituja aminoryh-30 miä.
Nyt olemme havainneet, että 5-hydroksiryhmän esteröinti ja/tai aminoryhmien amidointi, jotka ovat läsnä puriini- tai pyrimi-diinirenkaassa, voi saada aikaan huomattavia etuja suhteessa 35 imeytyvyyteen, kokonaisaktiivisuuteen ja vaikutuskohtaan.
Näin ollen esillä oleva keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava
X
5 9321 7 3
RO—0-~—J
\_7 (I) jossa R on vetyatomi tai fysiologisesti hyväksyttävä asyyli-ryhmä, jolla on kaava R'.CO- tai R'.O.CO-, R1 on C, - C20-alkyyl i, fenyyli (C,-C4) alkyyli tai fenyyli, ja X on 10 ° NR2R3 NR2R3 ΗΊ iTCH3 V n —v 15 | | |
° O
HV 11-il* -N
20 mn\XJ tai '
i I
joissa RJ ja R3, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kumpikin vetyatomi tai fysiologisesti hyväksyttävä asyyliryh-25 mä, jolla on kaava R4.CO- tai R4.O.CO-, joissa R4 on C,-C20-al-kyyli, fenyyli (C|-C4) alkyyli tai fenyyli, sillä ehdolla, että 1) ainakin toisen ryhmistä R ja R2 on oltava asyyliryhmä, 2) kun R on vetyatomi ja X on sytosiiniryhmä, jossa R2 on 30 ryhmä R4.C0-, niin R3 ei ole vetyatomi, 3) kun R on asetyyliryhmä, niin X ei ole tymiiniryhmä, 4) kun R on bentsoyyliryhmä, niin X ei ole tymiiniryhmä eikä N-substituoimaton sytosiiniryhmä, ja 5) kun R on bentsoyyliryhmä, niin X ei ole hypoksantiiniryh- 35 mä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi .
X on edullisesti tymiiniryhmä.
9321 7 4
Edellä määritettyjä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää sellaisten lääkkeiden valmistamiseksi, joilla hoidetaan retrovirusinfektioita, erityisesti neurotrooppisia viruksia ja erityisesti HIV-infektioita.
5
Koostumukset voidaan formuloida tavalliseen tapaan sekoittamalla yhtä tai useampaa edellä määritettyä kaavan (I) yhdistettä täyteaineiden ja/tai kantimien kanssa.
10 Asyyliryhmät R, R2 ja R3 kaavassa (I) ovat edullisesti c2-i8" asyyliryhmiä (tässä käytettynä termi "asyyli" on tarkoitettu käsittämään ryhmät, jotka on johdettu joko karboksyyli- tai hiilihapoista). Sopivia esimerkkejä asyyliryhmistä ovat ase-tyyli-, butyryyli-, pivaloyyli-, heksanoyyli-, stearoyyli-, 15 palmitoyyli-, fenyyliasetyyli-, bentsoyyli-, isobutyylioksi-karbonyyli-, etyylioksikarbonyyli- ja bentsyylioksikarbonyy-liryhmät.
Yhdisteet, joissa R2 ja R3 ovat vety ja R on ryhmä R1.0. CO -, 20 kuten edellä on määritetty, ovat erityisen edullisia. Toinen edullinen keksinnön mukaisesti valmistettu yhdisteryhmä on se, jossa R2 on asyyliryhmä, kuten edellä on määritetty, R3 on vety tai asyyliryhmä, kuten edellä on määritetty ja R on vety tai asyyliryhmä, kuten edellä on määritetty. Yleensä R3 on edulli-25 sesti vety.
Kaavan (I) yhdisteiden suolat voivat olla happoadditiosuoloja orgaanisista tai epäorgaanisista hapoista, esimerkiksi vety-kloridi- tai fosforihaposta tai metaanisulfonihaposta, etaa-30 nidisulfonihaposta, 2-naftyylisulfonihaposta, pivaliinihaposta ja pamoiinihaposta. Virusta vastustavia vastaioneja, kuten fosfonoformaattia tai suramiinia voidaan käyttää. Orgaanisia tai epäorgaanisia emässuoloja voidaan muodostaa happamien ryhmien ollessa läsnä molekyylissä; sopivia vastaioneja ovat al-35 kalimetalli-ionit, kuten natrium- ja kaliumionit, kaksiarvoiset ionit, kuten kalsium- ja sinkki-ionit ja orgaaniset ionit, kuten tetra-alkyyliammonium ja koliini tai ionit, jotka on johdettu meglumiinistä tai etyleenidiamiinista. Näitä suoloja 9321 7 5 voidaan muodostaa saattamalla kaavan (I) mukainen yhdiste reagoimaan sopivan hapon tai emäksen kanssa.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää retrovirusin-5 fektioiden, erityisesti HIV-infektioiden, hoitoon ja/tai ennalta ehkäisyyn.
Uskotaan, että kaavan (I) esterit eivät itsessään ole kään-teistranskriptaasin estimiä, mutta muuttuvat in vivo 5-hydrok-10 si-2,3-dideoksinukleosideiksi. Joka tapauksessa hydroksi- ja aminoryhmien esteröinti ja/tai amidointi sai aikaan yllättäviä etuja suhteessa imeytyvyyteen ja pidennettyyn aktiivisuuteen. Kaavan (I) yhdisteet ovat lipofiilisempiä kuin lähtöyhdisteet ja tämä mahdollistaa nopean ja tehokkaan absorption maha-suo-15 li-alueelta; absorption nopeus voidaan optimoida valitsemalla huolellisesti asyyliryhmä antamaan haluttu tasapaino lipofii-lisyyden ja hydrofiilisyyden välille. Kaavan (I) yhdisteiden lipofiilinen luonne saa myös aikaan molekyylien kyvyn läpäistä solumembraanit helpommin ja johtaa korkeampiin solunsisäisiin 2 0 pitoisuuksiin, aiheuttaen parannetun annos/vaikutus- suhteen.
Esteriyhdisteiden tasainen hydrolyysi takaa jatkuvan pitoisuuden aktiivista yhdistettä solussa ja mahdollistaa täten pitemmät aikavälit annosten välillä, jolloin päästään aikaisemman alan yhdisteiden, kuten AZT:n huomattavasta haitasta.
25
Lopuksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat läpäistä veri-ai-voesteen ja mahdollistaa täten neurologisten häiriöiden hoi-*don, joiden on havaittu liittyvän neurotrooppisten, esim. ret-rovirusten, kuten HIV:n ja lentivirusten läsnäoloon (Yarchoan 30 et ai, The Lancet, tammikuu 17, 1987, sivu 132). Tämä on huomattava etu verrattuna vastaaviin substituoimattomiin yhdisteisiin tai muihin virusta vastustaviin yhdisteisiin ja johon ei ole viitattu missään aikaisemmin aikaisemmalla alalla, esimerkiksi EP-A-0 206 497:ssä. On tehty yrityksiä näiden neuro-35 logisten häiriöiden hoitamiseksi AZT:llä, mutta rajoitetulla menestyksellä.
6 93217
Kaavan (I) mukaisesta yhdisteryhmästä erotuslausumilla poissuljettuja yhdisteitä on kuvattu lukuisissa julkaisuissa; kuitenkaan ei ole mitään viittausta, että ne voisivat olla aktiivisia HIV-virusta vastaan tai mitään muuta mistään muusta lää-5 kekäytöstä. Edellä määritellyt kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että saatetaan yhdiste, jolla on kaava (II)
10 XB
15 [jossa R on kuten on määritetty edellä ja XB on kuten on määritetty edellä X:lle, paitsi että kukin ryhmistä R ja R2 ja/tai R3 voi lisäksi olla suojaryhmä, sillä ehdolla, että ainakin yksi ryhmistä R, R2 ja R3 on vetyatomi] reagoimaan asylointiai-neen kanssa muodostamaan asyyliryhmä R’CO-, R^CO-, R4C0- tai 20 R4OCO-, mitä seuraa, tarvittaessa, mahdollisten suojaryhmien ja/tai asyylisubstituenttien poistaminen, ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
25 Tulisi ottaa huomioon, että kun lähtöaineessa useampi kuin yksi R:sta, R2:sta ja R3:sta on vety, voi tapahtua diasyloitumista tai triasyloitumista.
Yleisesti olemme havainneet, että käytettäessä happoanhydri-30 dejä asylointiaineina R*CO- tai R4CO-ryhmän muodostamiseksi "0-asylointi tapahtuu helpommin kuin N-asylointi, kun taas käytettäessä happohalogenideja, N-asylointi tai jopa N-diasyloin-ti ovat vallitsevia. Kuitenkin N-asyyliryhmät R4CO- voidaan poistaa selektiivisesti, esimerkiksi saattamalla reagoimaan 35 fenolin, kuten p-metyylifenolin kanssa. Mikäli on toivottavaa taata O-asylointi muodostamaan ryhmä R*OCO-, kun R2 ja R3 pysyvät vetyatomeina, on toivottavaa suojata eksosyklinen typpi-atomi ensin, muodostamaan kaavan (I) yhdiste, jossa R2 ja R3 ovat N-suojaryhmiä, jotka poistetaan O-asyyliryhmän lisäämisen 40 jälkeen. Tällaiset suojaryhmät voivat olla tavallisia N-suoja- n 93217 7 ryhmiä käsittäen muut ryhmät R4OCO-, jotka voidaan selektiivisesti poistaa O-asyyliryhmän RkDCO- läsnäollessa. Täten esimerkiksi N-bentsyylioksikarbonyyliryhmää voidaan käyttää eksosyk-lisen aminon suojaamiseksi ja mikäli O-asyyliryhmä R4OCO- ei 5 ole poistettavissa pelkistämällä, esimerkiksi suoraketjuinen alkoksikarbonyyliryhmä, N-bentsyylioksikarbonyyliryhmä voidaan helposti poistaa selektiivisesti käyttäen vetyä ja jalometal-likatalyyttiä, kuten palladiumia.
10 Yleisesti, mikäli useampi kuin yksi R:stä, R2:sta ja R3:sta on vety, asyloitavien yhdisteiden seos voidaan valmistaa. Kuitenkin yksittäiset aineosat voidaan helposti erottaa, esimerkiksi kromatografisesti.
15 Reaktiossa käytettävillä sopivilla asylointiaineilla on kaava Ac-L, jossa L on jättävä ryhmä. Kun asyyliryhmä Ac- johdetaan karboksyylihaposta, ts. sillä on kaava R*-C0- tai R4-C0-, sopiviin asylointiaineisiin kuuluvat happohalogenidit ja happoan-hydridit edullisesti emäksen läsnäollessa; kun asyyliryhmä 20 johdetaan hiilihaposta, ts. sillä on kaava R^O.CO- tai R4.0.C0-, asylointiaineihin kuuluvat haloformaattiesterit ja reaktiiviset hiilihappodiesterit. Emäs, jota käytetään reaktiossa happohalogenidin tai -anhydridin kanssa, voi olla esimerkiksi heterosyklinen emäs, kuten pyridiini tai dimetyyli-25 aminopyridiini. Jälkimmäinen nostaa reaktionopeutta ja sitä voidaan edullisesti käyttää pyridiinin kanssa. Reaktio toteutetaan tavallisesti inertin liuottimen dimetyyliformamidin tai halogenoidun hiilivedyn·, kuten dikloorimetaanin, läsnäollessa.
30 Kaavan (II) lähtöaineet, joissa R, R2 ja R3 ovat kaikki vety- atomeja, ovat hyvin kuvattuja kirjallisuudessa - katso esimerkiksi Lin et ai, J. Med. Chem. 30, 440 (1987).
Farmaseuttisia koostumuksia voidaan formuloida tavallisten 35 menetelmien avulla, jotka ovat tunnettuja alalla, ja niitä voidaan antaa mitä tahansa sopivaa tietä pitkin, esimerkiksi oraalisesti, peräsuolen kautta, vaginaalisesti, laskimonsisäisesti tai lihaksensisäisesti. Esimerkkejä sopivista formuloin- 93217 8 neista ovat tabletit ja kapselit, vesipitoiset formuloinnit laskimonsisäistä injektiota varten ja öljypohjaiset formuloinnit lihaksensisäistä injektiota varten. Sopiva annosalue on alueella 0,1 - 100 mg/kg elopainoa 24 tunnin aikana. Koostu-5 mukset voivat myös sisältää muita aktiivisia virusta vastustavia aineita, esimerkiksi asykloviriä, fosfonoformaattia, suramiinia, Evans Blue'ta, interferoneja tai AZT.
Keksintöä kuvataan seuraavilla esimerkeillä. Capsugel on tava-10 ramerkki.
Esimerkki 1 2'.3'-dideoksi-5'-O-palmitoyylisytidiini
Palmitoyylikloridia (2,80 g, 10,2 mmoolia) lisätään tipoittain 15 30 minuutin aikana sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa on 2',3'-dideoksisytidiiniä (2,11 g, 10 mmoolia) kuivassa 1:1 py-ridiini/N,N-dimetyyliformamidissa (130 ml) 0°C:ssa. Seosta sekoitetaan 30 tuntia. Vettä (20 ml) lisätään ja seos haihdutetaan. Tuote puhdistetaan silikageelipylväässä metanoli/kloro-20 formi/heksaanilla liuottimena.
Esimerkki 2 5'-O-butyryyli-2'.3'-dideoksiadenosiini
Butyryylikloridia (1,09 g, 10,2 mmoolia) lisätään tipoittain 25 30 minuutin aikana sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa on 2',3'-dideoksiadenosiinia (2,45 g, 10 mmoolia) kuivassa 1:1 pyridiini/N,N-dimetyyliformamidissa (100 ml) 0°C:ssa. Seosta sekoitetaan 0°C:ssa 30 tuntia, vettä (20 ml) lisätään ja seos haihdutetaan. Tuote puhdistetaan silikageelipylväässä metano-30 li/kloroformiliuottimilla.
Esimerkki 3 3'-deoksi-5'-O-heksanpyvlitymidiini 3'-deoksitymidiiniä (0,0100 g, 4,4203 x 10"5 moolia) liuotet-35 tiin seokseen, jossa oli pyridiiniä (0,44 ml) ja dimetyyli- formamidia (0,44 ml) (molemmat tislattu kaisiumhydridistä) ja jäähdytettiin 0°C:seen. Heksanoyylikloridia (vasta tislattua, 0,00682 ml, 4,8622 x 10'5 moolia) lisättiin käsipumpulla. Seos- 9321 7 9 ta sekoitettiin 48 tuntia typen paineessa 0°C:ssa, jolloin ohutkerroskromatografia osoitti osittaista konversiota. N,N-dimetyyli-4-aminopyridiiniä (0,0001 g) lisättiin ilman poissaollessa ja seosta sekoitettiin vielä 24 tuntia, jolloin hek-5 sanoyylikloridia (0,00682 ml, 4,8622 x 10'5 moolia) lisättiin. Vielä 24 tunnin kuluttua lisättiin vettä (2 ml) ja liuos haihdutettiin suurtyhjössä. Vettä lisättiin neljä kertaa (4 x 2 ml) ja jokaisen lisäyksen välissä haihdutettiin suurtyhjössä. Aikaansaatu puolikiinteä aine liuotettiin kloroformiin ja 10 pantiin silikageelipylvääseen (E. Merck 9385) ja eluoitiin kloroformilla ja kloroformi:etanolilla 99:1. Otsikkoyhdiste eluoitiin ensin. Saanto 0,0085 g (59,3 %), sp. 94 - 96°C (korjaamaton) .
15 ‘H-NMR (CDCIj 300 MHz) δ: 0,90 (t, 3H, J 6,8 Hz), 1,32 (m, 4H) , I, 66 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 2,37 (t, 2H, J 7,5 Hz), 2,45 (m, 1H), 4,33 (m, 3H), 6,08 (d d, 1H, J, 4,4 Hz, J2 6,70 Hz), 7,40 (s, 1H), 8,45 (bs, 1H).
20 13C-NMR (CDC13 75 MHz) δ: 12,674, 13,879, 22,288, 24,593, 25,919, 31,285, 32,223, 34,183, 64,801, 78,462, 86,180, 110,508, 135,272, 150,163, 163,530, 173,442.
Esimerkki 4 25 3'-deoksi-S'-0'-palmitovylitvmidiini 3'-deoksitymidiiniä (0,0100 g, 4,4203 x 10'5 moolia) liuotettiin seokseen, jossa oli pyridiiniä (0,221 ml) ja dimetyyli-formamidia (0,221 ml) (molemmat tislattiin kaisiumhydridistä) ja jäähdytettiin 0°C:seen. Palmitoyylikloridia (vasta tislat-30 tua, 0,01476 ml, 4,8623 x 10'5 moolia) lisättiin käsipumpulla. Seosta sekoitettiin 4 päivää typen paineessa, jolloin ohutkerroskromatograf ia osoitti osittaista konversiota. Pyridiiniä (0,221 ml) ja dimetyyliformamidia (0,221 ml) (molemmat jäähdytettynä 0°C:seen) lisättiin ja saatua seosta sekoitettiin 35 10°C:ssa 24 tuntia, samalla kun lisättiin vettä (2 ml). Saatu seos haihdutettiin alhaisessa lämpötilassa suurtyhjössä. Vettä lisättiin vielä neljä kertaa (4x2 ml) ja jokaisen lisäyksen välillä haihdutettiin suurtyhjössä. Saatu puolikiinteä aine 93217 10 suspendoitiin kloroformiin ja pantiin silikageelipylvääseen (E. Merck 9385) ja eluoitiin ensin kloroformilla, sitten kloroformi :metanolilla 9:1. Otsikkoyhdiste eluoitiin ensin. Saanto 0,0076 g (34,7 %) sp. 92 - 94°C (korjaamaton).
5 ‘H-NMR (CDC13 300 MHz) δ: 0,88 (t 3H, J 7,1 Hz), 1,25 (m+s 20H), 1,61 (m 2H), 1,83 (m 1H), 1,95 (s 3H), 2,04 (m 2H), 2,37 (t 2H, J 3 Hz), 2,42 (m 1H), 4,32 (m 3H), 6,07 (dd 1H), 7,40 (s 1H), 8,20 (leveä s, 1H).
10 13C-NMR (CDCIj 75 MHz) δ: 12,68, 14,12, 22,69, 24,91, 25,89, 29,15, 29,25, 29,36, 24,46, 29,60, 29,68 (suuri piikki - 5 hiiliatomia), 31,93, 32,23, 78,47, 86,16, 110,48, 135,25, 150,03, 163,35, 173,48.
15
Esimerkki 5 N4,5'- O-dibentsoyyli-2' . 3'-dideoksisytidiini ia I^-bentsoyvli-2' ,3'-dideoksisytidiini 2'3'-dideoksisytidiiniä (0,0200 g, 9,469 x 10'5 moolia) ja N,N-20 dimetyyliaminopyridiiniä (0,0127 g, 10,367 x 10'5 moolia) liuotettiin dikloorimetaaniin (1,0 ml, tislattu kalsiumhydridis-tä) . Bentsoyylikioridia (0,0146 g, 10,367 x 10‘5 moolia) lisättiin käsipumpulla. Saatua seosta sekoitettiin 24 tuntia ennen tislatun veden (2,0 ml) lisäämistä. Täydellisen haihduttamisen 25 (suurtyhjö) jälkeen jäännös kromatografoitiin silikageelipyl-väässä kloroformilla ja kloroformi:etanolilla 9:1. κή,δ'-Ο-άί-bentsoyyli-2',3'-dideoksisytidiini eluoitiin ensin, mitä seurasi N4-bentsoyyli-2',3'-dideoksisytidiini.
30 N4.5 ' -0-dibentsowli-2 ' .3' -dideoksisytidiini
Saanto 0,0144 g (36,4 %) sp. 180 - 190°C (korjaamaton) (ei uudelleenkiteytetty) ‘H-NMR (CDCI3 300 MHz) δ: 1,76 - 1,92 (m, 1H) , 2,04 - 2,16 (m, 35 1H), 2,18 - 2,30 (m, 1H), 2,54 - 2,70 (m, 1H), 4,47 - 4,56 (m, 1H, H4'), 4,56 (leveä d, 2H, H5'), 6,10 (dd, 1H, Hl'), 7,43 (d, 1H, H5), 7,46 - 7,54 (leveä t, 4H, Ph), 7,56 - 7,64 (leveä t, 2H, Ph), 7,86 (leveä d, 2H, Ph), 8,05 (leveä d, 2H, Ph), 8,26 (d, 1H, H6, J 7,46 Hz), 8,59 (leveä, 1H, NH).
9321 7 11 13C-NMR(CDC13, 75 MHz) δ: 25,03, 33,42, 64,73, 80,16, 88,27, 95,90, 127,42, 128,69, 129,06, 129,36, 129,57, 133,16, 133,16, 133,64, 144,19, 162,06, 166,27.
5 I^-bentsovyli^' ,3' -dideoksisytidiini
Saanto 0,0060 g (28,0 %), sp. 202 - 205°C (korjaamaton) (ei uudelleenkiteytetty).
‘H-NMR (CDCIj 300 MHz) δ: 1,85 - 2,05 (m, 2H) , 2,16 - 2,30 (m, 10 1H), 3,78 - 3,88 ja 4,06 - 4,16 (ABX, 2H, H5'), 4,29 (m, 1H, H4'), 6,12 (dd, 1H, Hl'), 7,41 - 7,64 (m, 3H, Ph), 7,92 (leveä d, 2H, Ph), 8,51 (d, H6), 8,52 (leveä, 1H, NH).
1NMR (DMSOd6) ; 300 MHz) δ: 1,72 - 1,90 (m, 2H) , 1,90 - 2,10 (m, 15 1H), 2,35 - 2,48 (m, 1H), 3,55 - 3,65 ja 3,72 - 3,82 (2H, ABX, H5'), 4,12 (m, 1H, H4'), 5,16 (t, 1H, OH), 5,95 (dd, 1H, Hl'), 7,33 (d, 1H, H5), 7,47 - 7,56 (leveä t, 2H, Ph), 7,59 - 7,66 (leveä t, 2H, Ph), 7,59 - 7,66 (leveä t, 1H, Ph), 7,99 (leveä d, 2H, Ph), 8,55 (d, 1H, H6 J 7,38 Hz), 11,22 (s, 1H, NH).
20 13C-NMR (CDC13 + 5 % DMSOd6, 75 MHz) δ: 23,66, 33,37, 62,00, 82,96, 87,82, 95,76, 127,53, 128,53, 132,34, 132,66, 132,95, 145,30, 154,91, 162,19.
25 Esimerkki 6 N4-bentsoyyli-2'.3'-dideoksi-5'-O-palmitoyylisvtidiini N4-bentsoyyli-2',3'-dideoksisytidiiniä (0,0215 g, 6,797 x 103 moolia) liuotettiin seokseen, jossa oli pyridiiniä (0,25 ml) ja dimetyyliformamidia (0,25 mi). N,N-dimetyyliaminopyridiiniä 30 (0,0083 g, 6,797 x 10'5 moolia) ja palmitoyylikloridia (0,0374 g, 1,359 x 10-4 moolia) lisättiin huoneen lämpötilassa. Saatu seos kuumennettiin 60°C:seen ja sitä sekoitettiin tässä lämpötilassa 12 tuntia, jolloin uusi erä palmitoyylikloridia (0,0374 g, 1,359 x 10-4 moolia) lisättiin huoneen lämpötilassa. 35 Saatu seos kuumennettiin 60°C:seen ja sitä sekoitettiin tässä lämpötilassa 12 tuntia, jolloin uusi erä palmitoyylikloridia (0,0374 g, 1,359 x 10"* moolia) ja pyridiiniä (0,25 ml) lisättiin huoneen lämpötilassa. Lämpötila nostettiin taas 60°C:seen ja pidettiin siinä lämpötilassa 8 tuntia. Vettä (2 ml) lisät- 9321 7 12 tiin ja liuottimet poistettiin suurtyhjössä. Saatu puolikiin-teä aine pantiin silikageelipylvääseen ja eluoitiin kloroformilla ja kloroformi:etanolilla 99:1. Tuote eristettiin valkoisena jauheena, joka kontaminoitunut palmitiinihapolla. Ei 5 tehty mitään yritystä palmitiinihapon poistamiseksi tässä vaiheessa. Saanto (sen jälkeen kun ylimäärä palmitiinihappoa oli poistettu 'H-NMR-integroinnista: 0,0199 g (52,8 %). 1HNMR (CDC13, 300 MHz) δ: 1,95 (t, CH3) , 1,2 - 1,6 (m, CH2-alkyyli) , 2,06 - 2,20 (m, 1H), 2,25 - 2,35 (m, 1H), 2,35 - 2,50 (m, 4H), 10 2,60 - 2,75 (m, 1H), 4,40 - 4,58 (m, 3H, H4' ja H5'), 6,15 (dd, Hl'), 7,55 - 7,80 (m, 4H, Ph + H5), 8,05 (leveä d, 2H, Ph), 8,26 (d, 1H, H6) . 13C-NMR (CDC1S, 75 MHz) (näyte sisälsi vapaata palmitiinihappoa) δ: 14,12, 22,69, 24,71, 24,95, 29,09, 29,17, 29,27, 29,36, 29,36, 29,45, 29,48, 29,60, 29,68, 15 (leveä - voimakas resonanssi - monia hiiliatomeja), 31,92, 33,29, 34,06, 34,22, 64,22, 80,13, 88,43, 96,07, 128,15, 128,76, 132,86, 133,13, 144,80, 163,01, 173,43, 179,60.
Esimerkki 7 20 2'3'-dideoksi-5'-0-palmitowlisvtidiini N4-bentsoyyli-2',3'-dideoksi-5'-O-palmitoyylisytidiiniä (0,0199 g, 3,587 x 10‘5 moolia) (hiukan kontaminoitunut palmitiinihapolla) ja p-metyyli fenolia (0,0256 g, 2,367 x 10-* moolia) liuotettiin tolueeniin (0,5 ml, tislattuna natriumista ja 25 bentsofenonista). Saatua liuosta palautusjäähdytettiin 15 tuntia. Tolueeni haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin sili-kageelipylväässä ja eluoitiin kloroformilla, kloroformi:etanolilla 99 :1 ja kloroformi-.etanolilla 9:1. Edellisen vaiheen p-metyylifenolin bentsoaatti ja palmitiinihappokontaminaatio 30 eluoitiin ensin, mitä seurasi p-metyylifenoli, I^-bentsoyyli-2',3'-dideoksi-5'-O-palmitoyylisytidiini ja 2',3'-dideoksi-5'-O-palmitoyylisytidiini. Saanto (2',3'-dideoksi-5'-O-palmitoyylisytidiini) 0,0107 g (66,2 %) sp. 120 - 122°C (korjaamaton) (ei uudelleenkiteytetty) . ‘H-NMR (CDC13 300 MHz) δ: 0,88 (t, 35 CH3) , 1,2 - 1,38 (leveä s, 22H, alkyyliketju), 1,57 - 1,76 (m, 4H), 1,96 - 2,06 (m, 1H), 2,06 - 2,18 (m, 1H), 2,35 (t, CH2-COO), 2,43 - 2,58 (m, 1H), 4,32 - 4,40 (m, 3H, H5'+H4'), 5,0 -6,0 (hyvin leveä 2H, NH2) , 5,67 (d, 1H, H5, J 7,51 Hz), 6,05 93217 13 (dd, Hl'), 7,79 (d, H6, J 7,51 Hz). 13C-NMR (CDC13, 75 MHz) δ: 14,13, 22,69, 24,91, 25,50, 29,16, 29,27, 29,36, 29,47, 29,61, 29,65 ja 29,69 (nämä kaksi resonanssia kuvaavat useita hiili-atomeja) 31,92, 33,16, 34,21, 64,81, 73,99, 79,18, 87,71, 5 92,82, 96,89, 141,09, 155,74, 165,40, 173,49.
Esimerkki 8 3'-deoksi-5'-0-isobutvvlioksikarbonyvlitymidiini 3'-deoksitymidiiniä (0,0100 g, 4,42 x 10'5 moolia) ja N,N-dime-10 tyyliaminopyridiiniä (0,0059 g 4,8 x 10-4 moolia) suspendoitiin kuivaan dikloorimetaaniin (1 ml) ja jäähdytettiin 0°C:seen. Isobutyylikloroformaattia (12,62 μΐ, 8,84 x 10'5 moolia) lisättiin. Saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 11 päivää. Vettä (2 ml) lisättiin. Täydellisen haihduttamisen jäl-15 keen suurtyhjössä jäännös kromatografoitiin silikageelipyl- väässä. Tuote eluoitiin kloroformilla ja kloroformi:etanolil-la = 99:1, saanto 0,0119 g (82,4 %), sp. 128 - 130°C (korjaamaton) (ei uudelleenkiteytetty). 'H-NMR (CDC13 300 MHz) δ: 0,96 (d, 6H, J 6,75 Hz), 1,95 (s, 3H), 1,91 - 2,18 (m, 4H), 2,4 (m, 20 1H), 3,97 (d, 2H, J 6,59 Hz), 4,32 (m, 1H), 4,40 (ABX, 2H), 6,12 (q, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 8,47 (leveä s, 1H) . 13C-NMR (CDC13, 75 MHz) δ: 12,51, 18,89, (2 hiiliatomia), 25,40, 27,81, 32,46, 67,73, 74,61, 78,41, 85,97, 110,58, 135,64, 150,22, 155,21, 163,60. MSCI (isobutaani): 327 (M+l, 41,4), 209 (5,3), 202 25 (7,4), 200 (67,0), 169 (16,5), 167 (18,1), 145 (58,4), 127 (100), 83 (24,6).
Esimerkki 9 " ~ N4.5'-O-di(bentsyvlioksikarbonvvli)-2'.3'-dideoksisvtidiini ia 30 N4-bentsyvlioksikarbonyyli-2'.3'-dideoksisvtidiini 2' , 3'-dideoksisytidiiniä (0,0250 g, 1,178 x 10"* moolia) liuotettiin seokseen, jossa oli pyridiiniä (0,25 ml) ja N,N-dime-tyyliformamidia (0,25 ml) ja jäähdytettiin 0°C:seen. Bentsyy-likloroformaattia (0,0603 g, 3,535 x 10-4 moolia) lisättiin 35 käsipumpulla. N,N-dimetyyliaminopyridiiniä (0,0144 g, 1,178 x 10-4 moolia) lisättiin ja saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 12 tuntia. Ohutkerroskromatografia (silikageeli, kloroformi:etanoli 9:1) osoitti osittaista konversiota tässä 14 9321 7 vaiheessa. Seos jäähdytettiin 0°C:seen ja bentsyyliklorofor-maattia (0,0603 g, 3,534 x 10"4 moolia) lisättiin käsipumpulla. Seosta sekoitettiin vielä 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten lisättiin vettä (2 ml) ja liuos haihdutettiin suurtyhjös-5 sä. Saatu puolikiinteä aine pantiin silikageelipylvääseen ja eluoitiin kloroformilla ja kloroformi:etanolilla 99:1.
N4-bentsyylioksikarbonyyli-2',3'-dideoksisvtidiini Saanto 0,0385 g (84,9 %) . Lasimainen aine. ‘H-NMR (CDC13 10 300 MHz) <5: 1,82 - 1,98 (m, 2H) , 2,10 - 2,22 (m, 1H) , 2,42 - 2,59 (m, 1H), 3,05 (leveä, 1H, OH), 3,76 ja 3,80 (ABX, 2H, H5' ), 4,24 (m, H4'), 5,17 (s, 2H, 0-CH2-Ph) , 6,06 (dd, 1H,H1'), 7,24 (d, 1H, H5, J 7,57 Hz) 7,93 (leveä, 1H, NH), 8,50 (d, 1H, H, J 7,57 Hz), 13C-NMR (CDC13, 75 MHz) δ: 24,10, 33,37, 62,93, 15 67,85, 82,72, 88,19, 94,26, 128,33, 128,44, 128,64, 134,94, 145,01, 152,28, 155,23, 162,11.
N4,5'-O-di(bentsyylioksikarbonyyli)-2',3'-dideoksisytidiini eristettiin myös pieninä määrinä. Tämä tuote eluoitiin yhdessä 20 monien kontaminanttien ja hajoamistuotteiden kanssa. Lopulta tuote eristettiin huolellisesti kromatografoimalla uudestaan silikageelipylväässä puhtaalla kloroformieluentilla.
N4.5'-O-di(bentsyylioksikarbonyyli)-2' . 3'-dideoksisytidiini 25 Saanto: 0,0075 g (13,2 %) . Lasimainen aine. ’H-NMR (CDC13 300 MHz) δ: 1,64 - 1,82 (m, 1H), 1,92 - 2,08 (m, 1H), 2,08 -2,22 (m, 1H), 2,46- 2,62 (m, 1H), 4,32 - 4,40 (m, 1H, H5'),
4,34 '-'4,52 (ABX, 2H, H4 *) , 5,21 (s, 2H, CHj-0) , 5,23 -(s, 2H, CH2-0), 6,06 (dd, 1H, Hl'), 7,21 (d, H5, J 7,38 Hz), 7,39 (le-30 veä, 10H, 2Ph), 7,5 (leveä, 1H, NH), 8,16 (d, 1H, H6, J
7,38 Hz). 13C-NMR (CDC13, 75 MHz) δ: 24,83, 33,23, 67,67, 67,95, 70,06, 79,51, 88,10, 94,16, 128,36, 128,52, 128,71, 134,86, 144,05, 152,12, 154,93, 162,05.
9321 7 15
Esimerkki 10 5'-O-asetyyli-2'.3'-dideoksisvtidiini ia N4.5'0-diasetyyli-2'.3'-dideoksisytidiini 2',3'-dideoksisytidiiniä (0,0300 g, 1,42 x 10"* moolia) ja N,N-5 dimetyyliaminopyridiiniä (0,0087 g, 7,10 x 10'5 moolia) liuotettiin seokseen, jossa oli dikloorimetaania (l ml) ja pyri-diiniä (1 ml). Saatu seos jäähdytettiin 0°C:seen ja etikkahap-poanhydridiä (0,0290 g, 2,84 x 10-* moolia) lisättiin käsipum-pulla. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tun-10 tia. Sitten lisättiin vettä (4 ml) ja liuottimet poistettiin haihduttamalla suurtyhjössä. Saatu kiinteä aine kromatografOltiin silikageelipylväässä ja eluoitiin kloroformi:etanolilla 99:1, kloroformi:etanolilla 9:1 ja kloroformi:etanolilla 7:3.
15 5'-O-asetvvli-2'.3'-dideoksisytidiini
Saanto 0,0120 g (31,3 %) öljy, lasimainen aine. ’H-NMR (CDC13 300 MHz) S: 1,60 - 1,78 (m, 1H), 1,94 - 2,20 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,40 - 2,58 (m, 1H), 4,32 (m, 3H, H4'+H5'), 5,77 (d, 1H, H5, J 7,20 Hz), 6,05 (dd, 1H, Hl'), 7,40 (d, 1H, H6, J 20 7,20 Hz), 5,0 - 7,3 (hyvin leveä, 2H, NH2) . I3C-NMR (CDC13, 75 MHz, pulssin viive 3s) δ: 20,85, 25,54, 3'. 02, 65,04, 78,98, 87,54, 93,58, 140,61, 155,76, 165,63, 170,63.
N4.5'-O-diasetyvli-2'.3*-dideoksisvtidiini 25 Saanto 0,0268 g (63,9 %) sp. 230 °C (korjaamaton) (ei uudel- leenkiteytetty) . ’H-NMR (CDC13 300 MHz) δ: 1,63 - 1,80 (m, 1H) , 1,96 - 2,09 (m, 1H) , 2,10 - 2,23 1H) , 2,15 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 2,48 (m, 1H) , 4,30 - 4", 45 (m, 3H) , 6;06 (dd, 1H,
Hl'), 7,46 (d, 1H, H5 J 7,54 Hz), 8,19 (d, 1H, H6, J 7,54 Hz), 30 NH ei havaittu. ,3C-NMR (CDC13, 75 MHz, pulssin viive 3s) δ: 20,84, 24,85, 33,21, 64,40, 79,91, 88,20, 96,03, 143,96, 155,04, 162,90, 170,49, 171,12.
Esimerkki 11 35 N*.5'-0-dibentsoyyli-2'.3'-dideoksiadenosiini ia 2'.3'-dideok- si-N^N6. 5* -O-tribentsoyyliadenosiini 2' , 3'-dideoksiadenosiinia (0,0250 g, 1,063 x 10^* moolia) liuotettiin seokseen, jossa oli dikloorimetaania (1,0 ml) ja pyri- 9321 7 16 diiniä (0,25 ml) ja jäähdytettiin 0°C:seen. Bentsoyylikloridia (0,0299 g, 2,125 x 104 moolia) lisättiin käsipumpulla ja lämpötila nostettiin huoneen lämpötilaan. Seosta sekoitettiin 24 tuntia, jäähdytettiin uudestaan 0°C:seen ja bentsoyylikloridia 5 (0,0299 g, 2,125 x 104 moolia) lisättiin toiseen kertaan.
Reaktioseosta sekoitettiin vielä 12 tuntia huoneen lämpötilassa. Vettä (4 ml) lisättiin ja liuottimet ja vesi poistettiin haihduttamalla suurtyhjössä. Saatu puolikiinteä aine kromato-grafoitiin silikageelipylväässä ja eluoitiin kloroformilla ja 10 kloroformi:etanolilla 99:1. Kaikki fraktiot eivät sisältäneet puhtaita yhdisteitä ensimmäisen pylvään jälkeen. Epäpuhtaat fraktiot kromatografoitiin toiseen kertaan silikageelipylväässä ja kloroformilla ja kloroformi:etanolilla 99:1 eluoiden.
15 N6.5'-O-dibentsoyyli-2'.3 *-dideoksiadenosiini
Saanto: 0,0387 g (82 %) . Väritön öljy. 'H-NMR (CDC13 300 MHz) δ: 2,17 - 2,37 (m, 2H), 2,57 - 2,71 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 4,48 - 4,68 (ABX+m, 3H, H5'+H4'), 6,37 (dd, 1H, Hl') 7,39 - 7,66 (vaikeasti luettava, 6H, 2PH), 7,87 - 8,06 (vaikeasti 20 luettava 4H, 2Ph), 8,26 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,99 (leveä s, 1H, NH) . i3C-NMR (CDCI3, 75 MHz, pulssiviive 3s) δ: 26,39, 32,34, 65,51, 79,57, 86,23, 127,79, 128,48, 128,88, 129,49, 129,59, 132,77, 133,68, 141,38, 149,40, 151,05, 152,58, 164,46, 166,30.
25 2'.3*-dideoksi-N6. N6.5'-O-tribentsoyyliadenosiini Saanto: 0,0087 g (15 %) , kirkas lasimainen aine. ‘H-NMR (CDC13 300 MHz) δ: 2,14 - 2,34 (m, 2H) , 2,56 - 2,77 (m, 2H)*, 4,52 -4,63 (m, 3H, H4'+H5'), 6,36 (dd, 1H, Hl'), 7,32 - 7,58 (vai-30 keasti luettava, 9H, 3Ph), 7,83 - 7,89 (dd, 4H, 2Ph), 7,98 -8,02 (dd, 2H, lPh), 8,33 (s, 1H), 8,62 (s, 1H). UC-NMR (CDC13, 75 MHz, pulssiviive 3s) δ: 26,13, 32,37, 65,61, 79,56, 86,18, 128,05, 128,51, 128,71, 129,44, 129,66, 132,96, 133,30, 134,03, 143,29, 151,73, 152,03, 152,29, 166,33, 172,28.
35 9321 7 17
Esimerkki 12 5'-O-bentsovyli-2'.3'-dideoksiadenosiini (vaihtoehto A) 2 ' , 3 '-dideoksi-N*,N6, 5'-0-tribentsoyyliadenosiinia (0,0294 g, 5,369 x 10's moolia) ja p-metyylifenolla (0,0290 g, 2,685 x 10^ 5 moolia) liuotettiin tolueeniin (1,0 ml tislattuna natriumista ja bentsofenonista) ja sekoitettiin 50°C:ssa 1 tunti. Lämpötila nostettiin sitten 110°C:seen ja pidettiin siinä 24 tuntia. (Konversio 2',3'-dideoksi-N*,N6,5'-O-tribentsoyyli-2',3'-dide-oksiadenosiinista oli nopea (TLC) ja konversio N*,5'-O-dibent- 10 soyyli-2',3'-dideoksiadenosiinista 5'-0-bentsoyyli-2',3'-dide-oksiadenosiiniksi oli hidas (TLC)). Tolueeni haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelipylväässä kloroformilla, kloroformi:etanolilla 99:1 ja kloroformi:etanolilla 9:1.
15 Saanto 0,0079 g (43,3 %). Öljy, muodostaa vaahtoa tyhjökuivat-taessa. ‘H-NMR (CDC13 300 MHz) δ: 2,14 - 2,32 (m, 2H) , 2,52 -2,64 (m, 1H), 2,65 - 2,77 (m, 1H), 4,50- 4,66 (m, 3H, H4' ja H5'), 5,66 (leveä s, 1H, NH), 6,31 (dd, 1H, Hl'), 7,40 - 7,47 (m, 2H, Ph), 7,53 - 7,61 (m, 1H, Ph), 7,96 - 8,02 (m, 2H, Ph), 20 8,05 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) . I3C-NMR (CDC13, 75 MHz, pulssiviive 3s) δ: 26,40, 32,38, 65,60, 79,29, 85,84, 120,29, 128,46, 129,55, 129,62, 133,26, 138,80, 149,28, 152,95, 155,34, 166,35.
25 5'-O-bentsowli-2',2'-dideoksiadenosiini (vaihtoehto B) N6,5'-0-dibentsoyyli-2',3'-dideoksiadenosiinia (0,0200 g, 4,510 x 10'5 moolia) ja p-metyyli fenolia (0,0122 g, 1,127 x ΙΟ"4 moolia) liuotettiin tolueeniin (1,0 ml', tislattuna natriumista ja bentsofenonista) ja sitä sekoitettiin 50°C:ssa 1 tunti.
30 Lämpötila nostettiin 110°C:seen, jossa sitä pidettiin 24 tuntia. Tolueeni haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelipylväässä kloroformilla, kloroformi:etanolilla 99:1 ja kloroformi:etanolilla 9:1.
35 Saanto 0,0064 g (41,8 %) . ('H-NMR- ja 13C-NMR spektritiedostot olivat identtisiä verrattuna 2',3'-dideoksi-N6,N6,5'-O-tribent-soyyliadenosiinin ja p-metyylifenolin reaktiosta saatuihin).
9321 7 18
Esimerkki 13 2 ' . 3 '-dideoksi-N^palmitoyylisvtidiini ia 2 ' . 3 '-dideoksi-N4.5' -O-dipalmitovylisytidiini 2' , 3'-dideoksisytidiiniä (0,005 g, 2,356 x 10'5 moolia) liuo-5 tettiin seokseen, jossa oli pyridiiniä (0,22 ml) ja dimetyy-liformamidia (0,22 ml) ja jäähdytettiin 0°C:seen. Palmitoyyli-kloridia (8 /xl, 2,59 x 10's moolia) lisättiin käsipumpulla.
Sakat muodostuivat välittömästi. Liukoisuuden parantamiseksi lisättiin lisää pyridiiniä (0,22 ml). 48 tunnin sekoittamisen 10 jälkeen lämpötila nostettiin 15°C:seen. 24 lisätunnin jälkeen tässä lämpötilassa palmitoyylikloridia (10 /xl, 3,24 x 10'5 moolia) ja N,N-dimetyyliaminopyridiiniä (katalyyttinen määrä) lisättiin. Reaktioseosta sekoitettiin 4 päivää 0 °C:ssa. Vettä (2 ml) lisättiin ja liuos haihdutettiin suurtyhjössä. Vettä 15 lisättiin neljä kertaa (4x2 ml) haihduttamalla täydellisesti jokaisen lisäyksen jälkeen. Tuotteet eristettiin liekkikroma-tografisesti silikageelillä kloroformilla ja sen jälkeen kloroformi :etanolilla 9:1 eluoiden.
20 2' .3' -dideoksi-N^palmitoyylisytidiini
Saanto: 0,0032 g (30 % valkoinen jauhe. lH-NMR (CDC13 200 MHz) δ: 0,87 (t, 6H, 2 x CH3) , 1,21 - 1,40 (leveä, 24H) , 1,44 - 1,80 (leveä, 4H), 1,80 - 2,00 (m, 2H), 2,10 - 2,25 (m, 1H), 2,30 - 2,42 (t, 4H), 2,43 - 2,60 (m, 1H), 3,81 ja 4,07 (dxAB, 2H 25 H5'), 4,20 - 4,27 (m, 1H, H4'), 6,07 (dd, Hl'), 7,40 (H5), 8,15 - 8,25 (leveä, 1H, NH). 8,37 (d, H6, J 7,32 Hz).
2' . 3r -dideoksi-N4.5* -O-dipalmitovylisytidiini Saanto: 0,0049 g (30 %) valkoinen jauhe.
30
Esimerkki 14 2' . 3'-dideoksi-I^-heksanovyli-sytidiini ia 2' . 3'-dideoksi-N4.5 ' -0-diheksanowlisvtidiini 2', 3'-dideoksisytidiiniä (0,0050 g, 2,356 x 10‘5 moolia) liuo-35 tettiin seokseen, jossa oli pyridiiniä (0,22 ml) ja dimetyyli-formamidia (0,22 ml) ja jäähdytettiin 0°C:seen. Heksanoyyli-kloridia (3,7 μΐ, 2,60 x 10~5 moolia) lisättiin käsipumpulla. Saatua seosta sekoitettiin 0°C:ssa 48 tuntia. Lämpötila nos- 19 93217 tettiin 15 °C:seen ja seosta sekoitettiin 24 tuntia, jolloin heksanoyylikloridia (3,7 μΐ) ja N,N-dimetyyliaminopyridiiniä (katalyyttinen määrä) lisättiin. Saatua liuosta sekoitettiin 0°C:ssa 5 päivää. Liuottimet haihdutettiin sitten suurtyhjös-5 sä. Vettä lisättiin neljä kertaa (4 x 2 ml) haihduttamalla täydellisesti jokaisen lisäyksen jälkeen. Tuotteet eristettiin kromatografisesti silikageelipylväässä kloroformilla ja kloroformi:etanolilla 9:1 eluoiden.
10 2' .3' -dideoksi-r^-heksanoyylisvtidiini
Saanto: 0,0018 g (24 %) valkoisena jauheena. ‘H-NMR (CDC13 200 MHz) Ö: 0,88 (t 3H), 1,15 - 1,40 (m, 4H), 1,55 - 1,75 (m, 2H), 1,85 - 1,98 (m, 2H), 2,10 - 2,25 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,4 - 2,6 (m, 2H), 3,93 (dxÄB, J AH4' 2,62 Hz, J BH4' 3,92 Hz, 15 JAB12,00 Hz, 2H), 4,25 (m, 1H, H4'), 6,06 (dd, 1H, Hl'), 7,41 (leveä d, 1H, H5'), MSCI (isobutaani): 310 (M+l, 2,6), 252 (3,3), 250 (4,0), 248 (2,5), 212 (4,8), 211 (12,5), 210 (100,0), 201 (3,1), 199 (4,3), 154 (2,7), 153, (9,8), 152 (5,5), 138 (2,9), 116 (2,4), 113 (3,6), 112 (24,6), 109 (2,6), 20 101 (35,9), 85 (4,3), 83 (9,0).
2 ' , 3 ' -dideoksi-N4^ ' -O-diheksanoyylisvtidiini
Saanto: 0,0031 g (32 %) valkoisena jauheena. 'H-NMR (CDC13 200 MHz) δ: 0,89 (leveä t, 6H, 2-CH3), 1,2 - 1,4 (m, 10H) , 25 1,5 - 1,85 (m, 5H), 1,85 - 2,10 (m, 1H), 2,10 - 2,25 (m, 1H), 2,30 - 2,50 (t, 4H, 2xCH2-CO) , 2,45 - 2,65 (m, 1H) , 4,25 - 4,50 (m, 3H, H4'+H5'), 6,05 (d, Hl'), 8,18 (d, 1H, H6), 8,0 - 8,5 (leveä, 1H, NH) . MSCI (isobutaani): 408 (M+l, 3,5), 311 (1,-0), 310 (2,3), 247 (1,0), 245 (2,9), 233 (1,2), 211 (3,7), 210 30 (11,1), 200 (12,0), 199 (100), 148 (2,5), 147 (22,4), 117 (3,2), 112 (7,6), 99 (9,5), 83 (17,9), 88 (17,0), 81 (6).
Esimerkki 15 N4-bentswlioksikarbonwli-2 ' . 3 ' -dideoksi-5' -O-etyylioksikar-35 bonyylisvtidiini N4-bentsyylioksikarbonyyli-2',3'-dideoksisytidiiniä (0,0358 g, 1,037 x 10^* moolia) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (1,0 ml), tislattuna natriumista ja bentsofenonista) ja jäähdytettiin 20 93217 -78°C:seen. Natriumhydridiä (0,0045 g 80 %:sena öljyssä, 1,05 x 104 moolia) lisättiin ja seoksen annettiin lämmetä lämpötilaan. Reaktioseos jäähdytettiin uudestaan 0°C:seen, kun vetykaasun muodostuminen päättyi. Etyylikloroformaattia 5 (0,0111 ml, 1,1403 x 104 moolia (98 %)) lisättiin ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 6 tuntia. Etyylikloroformaattia (0,0111 ml, 1,1403 x 104 moolia) lisättiin kaikki yhdellä kertaa ja sekoittamista jatkettiin vielä 4 tuntia. Kyllästettyä ammoniumkloridia (1 ml) lisättiin ja koko seos haih-10 dutettiin suurtyhjössä. Saatu kiinteä aine (NH4C1 mukaanlukien) panostettiin silikageelipylvääseen ja tuote eluoitiin kloroformi :etanolilla 99:1 ja kloroformi:etanolilla 9:1.
Saanto: 0,0350 g (80,9 %) . Öljy. ^-NMR (CDC1, 300 MHz) δ: 1,34 15 (t, CH3) , 1,70 - 1,86 (m, 1H) , 1,97 - 2,10 (m, 1H) , 2,10 - 2,23 (m, 1H) , 2,48 - 2,62 (m, 1H) , 4,24 (k, CH2-CH2) , 4,30 - 4,50 (m, 3H, H4' +H5' ) , 5,22 (s, CH2-0). 1JC-NMR (CDC13, 75 MHz) Ö: 14,23, 24,81, 33,20, 64,50, 67,36, 67,87, 79,55, 88,06, 94,13, 134,95, 144,05, 152,21, 154,94, 162,09.
20
Esimerkki 16 2'.3'-dideoksi-5'-O-etyylioksikarbonyylisytidiini f^-bentsyylioksikarbonyyli-S'-O-etyylioksikarbonyyli-2',3'-di-deoksisytidiiniä (0,0350 g, 8,387 x 10"5 moolia) lisättiin sus-25 pensioon, jossa oli palladiumia hiilellä (5 % palladiumia, 0,0040 g) etanolissa (1,0 ml). Ilma korvattiin typellä toistuvalla imulla ja typen lisäyksellä. Vetykaasua lisättiin evakuoituun pulloon (15 ml:n pullo) kaasutiiviillä injektioruiskulla (5 ml). Reaktiopulloa ravisteltiin tässä vedyn paineessa 30 (1/3 atmosfääriä) yksi tunti. Ohutkerroskromatografia osoitti substraatin osittaisen kulutuksen ja polaarisemman tuotteen muodostumisen. Reaktio hidastui jonkun ajan kuluttua ja vedyn paine kasvoi 1 atmosfääriin. 30 lisäminuutin kuluttua lisää palladiumia hiilellä lisättiin (0,0200 g) ja pelkistämistä 35 jatkettiin, kunnes koko substraatti oli käytetty (TLC) (2 tuntia) . Liuotin haihdutettiin ja saatu musta (hiili) kiinteä aine sekä suodatettiin että kromatografoitiin silikageelipyl- il 21 93217 väässä. Eluentit olivat kloroformi, kloroformi:etanoli 99:1 ja kloroformi:etanoli 9:1.
Saanto: 0,0080 g (38,9 %) lasimaista ainetta. ‘H-NMR (CDC13 5 300 MHz) δ: 1,33 (t, CH3) , 1,65 - 1,85 (m, 1H) , 1,90 - 2,18 (m, 1H) , 2,40 - 2,55 (m, 1H) , 4,23 (k, £H2-CH3) , 4,28 - 4,43 (m, 3H, H4'+H5'), 5,74 (d, H5, J 7,44 Hz), 6,07 (dd, 1H, Hl'), 7,78 (d, 1H, H6, J 7,44 Hz), 5,2 - 7,3 (hyvin leveä, 2H, NH2) . ,3C-NMR (CDC13, 75 MHz, pulssiviive 3s) ö: 14,24, 25,31, 32,99, 10 64,39, 67,90, 78,68, 87,36, 93,54, 140,90, 154,99, 155,87, 165,63.
Esimerkki 17 5'-0-butyroyvli-2*.3*-dideoksisytidiini ia N*.5'-O-dibutyroyy-15 li-2'.3*-dideoksisytidiini 2' , 3 '-dideoksisytidiiniä (0,0200 g, 9,467 x 10~5 moolia) ja N,N-dimetyyliaminopyridiiniä (0,0116 g, 9,467 x 10'5 moolia) liuotettiin seokseen, jossa oli pyridiiniä (1 ml) ja dikloo-rimetaania (l ml). Saatu seos jäähdytettiin 0°C:seen ja n-voi-20 happoanhydridiä (0,0236 g, 1,420 x 10^ moolia) (95 %) lisättiin injektioruiskulla. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia, vettä (2 ml) lisättiin. Vesi ja orgaaniset liuottimet poistettiin suurtyhjöhaihduttamalla. Tuotteet puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä kloroformi:-25 etanolilla 9:1 eluoiden.
5'-O-butyroyyli-2'.3'-dideoksisytidiini
Saanto: 0,0168 g (47,0 %) . ‘H-NMR (CDC13 100 MHz) δ: 0,96 (t, CH3) , 1,47 - 1,83 (m, 1H) , 1,68 (k, CH2) , 1,83 - 2,20 (m, 2H) , 30 2,20 - 2,67 (m, 1H) , 2,35 (t, CH2) , 4,35 (leveä, 3H, H4'+H5') , 5,76 (d, 1H, H5, J 7,3 Hz), 6,04 (dd, 1H, Hl'), 5,5 - 7,2 (hyvin leveä, 2H, NH2) , 7,73 (d, 1H, H6) .
N4.5'-0-dibutvroyvli-2'.3'-dideoksisytidiini 35 Saanto: 0,0021 g (4,1 %) . Öljy. ‘H-NMR (CDC13 100 MHz) δ: 0,98 (t, CH3) , 1,00 (t, CH3) , 1,7 (2xk, 2-CH2), 2,0 - 2,5 (2xt, 2- CH2), 4,37 (leveä, 3H, H4'+H5'), 6,05 (dd, 1H, Hl'), 7,42 (d, 22 93217 1H, H5, J 7,8 Hz), 8,18 (d, 1H, H6, J 7,8 Hz), 8,0 (leveä, 1H, NH), H2' ja H3' peittyy muista huipuista.
Esimerkki 18 5 2'.3'-dideoksi-5'-O-propiowlisvtidiini ia 2'3'-dideoksi- N4.5' -0-dipropiowlisytidiini 2' , 3'-dideoksisytidiiniä (0,0200 g, 9,467 x 10'5 moolia) ja N,N-dimetyyliaminopyridiiniä (0,0116 g, 9,467 x 10'5 moolia) liuotettiin seokseen, jossa oli pyridiiniä (1 ml) ja dikloo-10 rimetaania (1 ml). Saatu seos jäähdytettiin 0°C:seen ja pro-pionihappoanhydridiä (0,0185 g, 1,42 x 10~* moolia) lisättiin käsipumpulla. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 14 tuntia, vettä (2 ml) lisättiin. Vesi ja orgaaniset liuottimet poistettiin haihduttamalla suurtyhjössä. Tuotteet puhdistet-15 tiin kromatografisesti silikageelipylväässä kloroformi:-etanolilla 9:1 eluoiden.
2 ' . 3 ' -dideoksi-I^-S' -O-dioropioyylisytidiini
Saanto: 0,0132 g (43,1 %) . Öljy. 'H-NMR (CDC13 100 MHz) δ: 1,19 20 (t, 2CH3) , 1,43 - 2,78 (monia multippeleitä, 4H, H2'+H3'), 2,46 (2xk, 2CH2) , 4,38 (leveä, 3H, H4'+H5'), 6,60 (dd, 1H, Hl'), 7,44 (d, 1H, H5, J 7,3 Hz), 6,19 (d, 1H, H6, J 7,3 Hz), 9,0 (leveä, 1H, NH).
25 2 ' . 3 '-dideoksi-5'-O-propioyylisytidiini
Saanto: 0,0085 g (33,5 %) . Öljy. ^-NMR (CDC13 100 MHz) δ: 1,18 (t, CH3) , 1,43 - 2,70 (monia multippeleitä 4H, H2'+H3'), 2,40 (k, CH2) , 4,33 (leveä, 3H, H4'+H5'), 5,73 '(d, 1H, H5, J
7,8 Hz), 6,50 (dd, 1H, Hl.'), 7,79 (d, 1H, H6, J 7,8 Hz), 5,0 -30 7,3 (hyvin leveä, 2H, NH2) .
Farmaseuttinen esimerkki A
Kapseleiden valmistus oraalista käyttöä varten 5'-O-butyryyli-2',3'-dideoksiadenosiini 50 mg 35 Amylum maydis q.s.
Jauhe sekoitettiin ja täytettiin koviin gelatiinikapseleihin (Capsugel koko 00).
il 93217 23
Farmaseuttinen esimerkki B Veteen valmistus N6,5'-O-dibentsoyyli-2',3'-dideoksiadenosiini 1 g nestemäinen parafiini 100 g 5 valkoinen pehmeä parafiini 1000 g:ksi
Valkoinen pehmeä parafiini sulatettiin ja lisättiin nestepara-fiiniin ja sekoitettiin kunnes seos jäähtyi. N6, 5'-O-di-bent-soyyli-23'-dideoksiadenosiini kuivajauhettiin osan kanssa 10 perustaa ja lisättiin asteittain jäljelle jäänyt perusta. Voide täytettiin lakattuihin alumiiniputkiin (20 g) ja suljettiin. Voide sisälsi 0,1 % N*,5'-O-dibentsoyyli-2',3'-dideok-siadenosiinia.
15 Farmaseuttinen esimerkki C
Suspensio ruoansulatuskanavan ulkopuolista antomuotoa varten 2',3'-dideoksi-5'-O-palmitoyylisytidiini 200 g polysorbaatti 80 3 g sorbitoli 400 g 20 bentsyylialkoholi 8 g vesi 1000 mlrksi IM HC1 q.s.
Polysorbaatti 80, sorbitoli ja bentsyylialkoholi liuotettiin 25 500 ml:aan tislattua vettä. 2',3'-dideoksi-5'-O-palmitoyyli sytidiini seulottiin 0,15 mm:n seulan läpi ja dispergoitiin liuokseen voimakkaasti sekoittaen. pH säädettiin arvoon 4,5 lisäämällä tipoittain IM HC1. Vettä lisättiin 1000 ml:ksi, suspensio täytettiin 1 ml:n ampulleihin. Ampullit steriloitiin 30 säteilyllä. Jokainen ampulli sisälsi 200 mg 2',3'-dideoksi-5- O-palmitoyylisytidiiniä.
24 93217
Farmaseuttinen esimerkki D
Tablettien valmistus grammaa N4,5'-O-diasetyyli-2',3'-dideoksisytidiini 200 laktoosi 85 5 polyvinyylipyrrolidoni 5 tärkkelys 42 talkkijauhe 15 magnesiumstearaatti 3 10 N4,5'-O-diasetyyli-23'-dideoksisytidiini ja laktoosi seulot tiin 0,15 mm:n seulan läpi ja sekoitettiin yhdessä 10 minuuttia. Sekoitettu jauhe kostutettiin vesipitoisella polyvinyyli-pyrrolidoniliuoksella. Massa granuloitiin ja kuivattu (40°C) granulaatti sekoitettiin tärkkelyksen, talkkijauheen ja mag- 15 nesiumstearaatin kanssa. Granulaatti puristettiin tableteiksi. Tabletin läpimitta oli 11 mm, tabletti painoi 350 mg ja jokainen tabletti sisälsi 200 mg N4, 5'-O-diasetyyli-2', 3' -dideoksisytidiiniä.
20 Farmaseuttinen esimerkki E
Suspension valmistus peräsuolen sisäistä antomuotoa varten Metyyliparahydroksibentsoaattia (70 mg) ja propyyliparahydrok-sibentsoaattia (15 mg) liuotettiin veteen (100 ml) 90°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen 30°C:seen lisättiin metyyliselluloosaa 25 (2 g) ja seosta ravisteltiin 3 tuntia. 1 g N4-bentsoyyli-2' , 3'- dideoksisytidiiniä seulottiin 0,15 mm:n seulan läpi ja disper-goitiin liuokseen voimakkaasti sekoittaen. Suspensio täytet-~ trin 100 ml:n putkiloon. Suspensio sisälsi 10 mg I^-bentsoyyli-2',3'-dideoksisytidiiniä/ml.
30
II
25 93217
Farmaseuttinen esimerkki F
Orgaaninen valmistus grammaa 2 ' , 3 ' -dideoksi-I^-heksanoyylisytidiini 10 karboks imetyyliselluloosa l,5 5 sorbitoli 200 natriumbentsoaatti 1,0 appelsiiniesanssi 0,3 aprikoosiesanssi 0,7 etanoli 50 10 vesi 236,5
Karboksimetyyliselluloosa, sorbitoli ja natriumbentsoaatti liuotettiin veteen sekoittaen 2 tuntia. Esanssien liuos etanolissa lisättiin. 2' , 3'-dideoksi-N’-heksanoyylisytidiini seulot-15 tiin 0,15 mm:n seulan läpi ja dispergoitiin liuokseen voimakkaasti sekoittaen. Suspensio (10 g) täytettiin 20 ml:n putkiloon. Jokainen putkilo sisälsi 200 mg 2',3'-dideoksi-N4-heksanoyylisytidiiniä.
20 Farmaseuttinen esimerkki G
Injektoitavan liuoksen valmistus 10 mg 5'-O-asetyyli-2',3'-dideoksisytidiiniä liuotettiin 10 ml:aan 0,9-%:sta natriumkloridia. pH säädettiin 4,5:een IN HCl:llä. Liuos steriilisuodatettiin ja täytettiin 10 ml:n am-25 pulleihin. Liuos sisälsi 1 mg 5'-O-asetyyli-2',3'-dideoksi-sytidiiniä/ml.
Farmaseuttinen esimerkki H Tablettien valmistus (kontrolloitu 30 vapautusformulointi) grammaa 2',3'-dideoksi-5'-O-etyylioksikarbonyyli-sytidiini 500 hydroksipropyylimetyyliselluloosa 120 (Methocel K15) 35 laktoosi 45
Povidoni 3 0 magnesiumstearaatti 5 9321 7 26 2',3'-dideoksi-5'-O-etyylioksikarbonyylisytidiiniä, hydroksi-propyylimetyyliselluloosaa ja laktoosia sekoitettiin yhdessä 20 minuuttia ja granuloitiin Povidoni-liuoksella. Magnesium-stearaatti lisättiin ja seos puristettiin tableteiksi. Table-5 tin läpimitta oli 13 mm, tabletin paino oli 700 mg ja jokainen tabletti sisälsi 500 mg 2',3'-dideoksi-5'-O-etyylioksikarbo-nyylisytidiiniä.
il
Claims (7)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava
5 X RO-v^O—1 v_y (i> 10 jossa R on vetyatomi tai fysiologisesti hyväksyttävä asyyli-ryhmä, jolla on kaava R'.CO- tai R1.0.CO-, R1 on C, - C20-alkyyl i, fenyyli (C,-C4) alkyyli tai fenyyli, ja X on
15 M* nr2r3 nr2r3 ' CXr - 1. i 20 tai Olj ; 25 1 | joissa R2 ja R3, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kumpikin vetyatomi tai fysiologisesti hyväksyttävä asyyliryh-mä, jolla on kaava R4.CO- tai R4.O.CO-, joissa R4 on C,-C20-al-- 30 kyyli, f enyyli (C,-C4) alkyyli tai fenyyli, sillä ehdolla, että 1. ainakin toisen ryhmistä R ja R2 on oltava asyyliryhmä, 2. kun R on vetyatomi ja X on sytosiiniryhmä, jossa R2 on ryhmä R4.C0-, niin R3 ei ole vetyatomi, 35 3) kun R on asetyyliryhmä, niin X ei ole tyrniiniryhmä, 4. kun R on bentsoyyliryhmä, niin X ei ole tymiiniryhmä eikä N-substituoimaton sytosiiniryhmä, ja 5. kun R on bentsoyyliryhmä, niin X ei ole hypoksantiiniryh-mä, 93217 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan yhdiste, jolla on kaava (II) *°xy 10 [jossa R on kuten on määritetty edellä ja XB on kuten on määritetty edellä X:lle, paitsi että kukin ryhmistä R ja R2 ja/tai R3 voi lisäksi olla suojaryhmä, sillä ehdolla, että ainakin yksi ryhmistä R, R2 ja R3 on vetyatomi] reagoimaan asylointiai-15 neen kanssa muodostamaan asyyliryhmä R*CO-, R’OCO-, R4CO- tai R40C0-, mitä seuraa, tarvittaessa, mahdollisten suojaryhmien ja/tai asyylisubstituenttien poistaminen, ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. 20
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 ja R3 ovat vetyatomeja ja R on ryhmä R'.O.CO-, jossa R1 on Ci-C20-al-kyyli, fenyyli (C,-C4) alkyyli tai fenyyli. 25
3. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on ryhmä, jolla on kaava R4.CO- tai R4.O.CO-, joissa R4 on ^-Ο20-alkyyli, fenyyli (Cj-C4)alkyyli tai fenyyli, R3 on vetyatomi tai 3. ryhmä, kuten on määritetty R2:lle, ja R on vetyatomi tai ryhmä, jolla on kaava R'.CO- tai R’.O.CO-, joissa R1 on C,-C20-alkyyli, fenyyli (C,-C4) alkyyli tai fenyyli. n 93217
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8706991 | 1987-03-24 | ||
| GB878706991A GB8706991D0 (en) | 1987-03-24 | 1987-03-24 | Chemical compounds |
| GB878713464A GB8713464D0 (en) | 1987-06-09 | 1987-06-09 | Chemical compounds |
| GB8713464 | 1987-06-09 | ||
| GB8800224 | 1988-01-06 | ||
| PCT/GB1988/000224 WO1988007532A1 (en) | 1987-03-24 | 1988-03-23 | 2',3' dideoxyribofuranoxide derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI894397A0 FI894397A0 (fi) | 1989-09-18 |
| FI894397L FI894397L (fi) | 1989-09-18 |
| FI93217B FI93217B (fi) | 1994-11-30 |
| FI93217C true FI93217C (fi) | 1995-03-10 |
Family
ID=26292055
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI894397A FI93217C (fi) | 1987-03-24 | 1989-09-18 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten nukleosidijohdannaisten estereiden ja amidien valmistamiseksi |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0342203B1 (fi) |
| JP (1) | JPH02503312A (fi) |
| AT (1) | ATE108183T1 (fi) |
| AU (1) | AU613026B2 (fi) |
| DE (1) | DE3850571T2 (fi) |
| FI (1) | FI93217C (fi) |
| NZ (1) | NZ223990A (fi) |
| OA (1) | OA09242A (fi) |
| WO (1) | WO1988007532A1 (fi) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5223263A (en) * | 1988-07-07 | 1993-06-29 | Vical, Inc. | Liponucleotide-containing liposomes |
| US6448392B1 (en) | 1985-03-06 | 2002-09-10 | Chimerix, Inc. | Lipid derivatives of antiviral nucleosides: liposomal incorporation and method of use |
| NZ223910A (en) * | 1987-03-20 | 1991-02-26 | Bristol Myers Co | 2',3'-dideoxynucleosides, process for their production and intermediates therefor |
| IL86007A0 (en) * | 1987-04-09 | 1988-09-30 | Wellcome Found | 6-substituted purine nucleosides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA886890B (en) * | 1987-10-09 | 1989-05-30 | Hoffmann La Roche | Novel dideoxycytidine derivatives |
| US5817638A (en) * | 1988-07-07 | 1998-10-06 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B |
| US6252060B1 (en) | 1988-07-07 | 2001-06-26 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B |
| US6599887B2 (en) | 1988-07-07 | 2003-07-29 | Chimerix, Inc. | Methods of treating viral infections using antiviral liponucleotides |
| GB8823320D0 (en) * | 1988-10-05 | 1988-11-09 | Nycomed As | Chemical compounds |
| JPH02164881A (ja) * | 1988-10-24 | 1990-06-25 | Wellcome Found Ltd:The | 治療用ヌクレオシド化合物 |
| US5145960A (en) * | 1989-04-24 | 1992-09-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrimidinyl tetrahydrofurans |
| NZ232993A (en) * | 1989-04-24 | 1992-10-28 | Squibb & Sons Inc | Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans |
| US5164520A (en) * | 1989-04-24 | 1992-11-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Intermediates for purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans |
| US5059690A (en) * | 1990-03-01 | 1991-10-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Purinyl tetrahydrofurans |
| US5071983A (en) * | 1989-10-06 | 1991-12-10 | Burroughs Wellcome Co. | Therapeutic nucleosides |
| EP0500610A1 (en) * | 1989-11-06 | 1992-09-02 | Nycomed Imaging As | Nucleoside derivatives |
| US5276151A (en) * | 1990-02-01 | 1994-01-04 | Emory University | Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides |
| US5914331A (en) * | 1990-02-01 | 1999-06-22 | Emory University | Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane |
| US6703396B1 (en) | 1990-02-01 | 2004-03-09 | Emory University | Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers |
| US6069252A (en) * | 1990-02-01 | 2000-05-30 | Emory University | Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers |
| US5204466A (en) * | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
| AU7558491A (en) * | 1990-04-04 | 1991-10-30 | Nycomed Imaging As | Nucleoside derivatives |
| GB9007569D0 (en) * | 1990-04-04 | 1990-05-30 | Nycomed As | Carbo-nucleoside derivatives |
| US5817667A (en) * | 1991-04-17 | 1998-10-06 | University Of Georgia Research Foudation | Compounds and methods for the treatment of cancer |
| ES2067395B1 (es) * | 1993-03-10 | 1996-01-01 | Norsk Hydro As | Derivados de nucleosidos o analogos a nucleosidos. |
| AU7954694A (en) * | 1993-09-10 | 1995-03-27 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity |
| US20020120130A1 (en) | 1993-09-10 | 2002-08-29 | Gilles Gosselin | 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents |
| US5587362A (en) * | 1994-01-28 | 1996-12-24 | Univ. Of Ga Research Foundation | L-nucleosides |
| IL115156A (en) | 1994-09-06 | 2000-07-16 | Univ Georgia | Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines |
| US6391859B1 (en) | 1995-01-27 | 2002-05-21 | Emory University | [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides |
| US5703058A (en) | 1995-01-27 | 1997-12-30 | Emory University | Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent |
| US5808040A (en) * | 1995-01-30 | 1998-09-15 | Yale University | L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides |
| JP4413996B2 (ja) | 1995-06-07 | 2010-02-10 | エモリー・ユニバーシティ | 抗ｂ型肝炎ウィルス活性を有するヌクレオシド |
| US5753789A (en) * | 1996-07-26 | 1998-05-19 | Yale University | Oligonucleotides containing L-nucleosides |
| US6436948B1 (en) | 2000-03-03 | 2002-08-20 | University Of Georgia Research Foundation Inc. | Method for the treatment of psoriasis and genital warts |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4177348A (en) * | 1977-12-13 | 1979-12-04 | United States Government | Carbocyclic analogs of cytosine nucleosides |
| DE3689976T2 (de) * | 1985-05-15 | 1995-03-16 | Wellcome Found | Therapeutische Nucleoside und deren Herstellung. |
| GB8712691D0 (en) * | 1987-05-29 | 1987-07-01 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| GB8823320D0 (en) * | 1988-10-05 | 1988-11-09 | Nycomed As | Chemical compounds |
-
1988
- 1988-03-23 WO PCT/GB1988/000224 patent/WO1988007532A1/en not_active Ceased
- 1988-03-23 AU AU14893/88A patent/AU613026B2/en not_active Ceased
- 1988-03-23 AT AT88902532T patent/ATE108183T1/de active
- 1988-03-23 NZ NZ223990A patent/NZ223990A/xx unknown
- 1988-03-23 EP EP88902532A patent/EP0342203B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-23 JP JP63502580A patent/JPH02503312A/ja active Pending
- 1988-03-23 DE DE3850571T patent/DE3850571T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-09-18 FI FI894397A patent/FI93217C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-09-19 OA OA59645A patent/OA09242A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0342203A1 (en) | 1989-11-23 |
| JPH02503312A (ja) | 1990-10-11 |
| ATE108183T1 (de) | 1994-07-15 |
| EP0342203B1 (en) | 1994-07-06 |
| FI894397A0 (fi) | 1989-09-18 |
| AU1489388A (en) | 1988-11-02 |
| DE3850571T2 (de) | 1994-10-27 |
| OA09242A (en) | 1992-06-30 |
| DE3850571D1 (de) | 1994-08-11 |
| FI93217B (fi) | 1994-11-30 |
| WO1988007532A1 (en) | 1988-10-06 |
| AU613026B2 (en) | 1991-07-25 |
| NZ223990A (en) | 1990-08-28 |
| FI894397L (fi) | 1989-09-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI93217C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten nukleosidijohdannaisten estereiden ja amidien valmistamiseksi | |
| RU2060996C1 (ru) | Производные аденозина | |
| US5668113A (en) | Method of using 1,5-anhydrohexitol nucleoside analogues to treat viral infections | |
| KR860001283B1 (ko) | 디플루오로 항 바이러스제의 제조방법 | |
| JP3142128B2 (ja) | ２’，３’―ジデオキシ―２’，２’―ジフルオロヌクレオシド類 | |
| US4762823A (en) | Nucleosides of 5-monofluoromethyluracil and 5-difluoromethyluracil | |
| AU695032B2 (en) | Purine and guanine compounds as inhibitors of PNP | |
| MC1992A1 (fr) | Derives de fluorocytidine | |
| CZ278366B6 (en) | Novel 2', 3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| WO2002060880A1 (fr) | Derives d'acyclonucleosides pyrimidiniques, leur procede de preparation et leur utilisation | |
| FI92491B (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten nukleosidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP1198458B1 (en) | Ceramide analogs, process for their preparation and their use as antitumor agents | |
| HU176891B (en) | Process for preparing nitroso-carbamide derivatives | |
| CN1227489A (zh) | 腺嘌呤核苷脱氨酶抑制剂 | |
| Salunke et al. | Synthesis of novel homoazanucleosides and their peptidyl analogs | |
| US5644043A (en) | 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and intermediates | |
| JPH0834788A (ja) | ピロロベンゾカルバゾール誘導体及びその製造方法 | |
| JPH06199812A (ja) | 新規シクロペンテン誘導体 | |
| JPH06206880A (ja) | 新規シクロペンテン誘導体 | |
| EP0095292A1 (en) | 5-(2-halogenovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in treating viral infections" | |
| NO172582B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive estere og amider av nukleosid-derivater | |
| JP2001097993A (ja) | ５−アルキル−２−チオシトシンヌクレオシドおよびその塩、ならびに該化合物を含有する抗ウイルス剤 | |
| EP0437382A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la thymidine leur préparation et les compositions qui les contiennent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC | Name/ company changed in application |
Owner name: NYCOMED IMAGING AS |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NYCOMED IMAGING A S |