MXPA00012207A - Derivados de benzotiepin-1, 1-dioxido, metodo para su produccion, farmacos que contienen estos compuestos y su uso - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a derivados de benzotiepin-1,1-dióxido y a sus sales de adición deácido, es decir, compuesto de la fórmula (I) donde R1,R2,R3,R5 y z tienen los significados proporcionados en la descripción y sus sales fisiológicamente compatibles y derivados fisiológicamente funcionales. La invención se refiere también a un método para la producción de dichos compuestos que son adecuados para su uso, por ejemplo, como agentes hipolipidémicos.

Description

DERIVADOS DE BENZOTIEPIN-1, 1-DIOXIDQ, MÉTODO PARA SU PRODUCCIÓN, FÁRMACOS QUE CONTIENEN ESTOS COMPUESTOS Y SU USO La invención se refiere a derivados de 1,1-dióxido de benzotiepina, a sus sales fisiológicamente tolerables y a derivados fisiológicamente funcionales. Ya se ha descrito los derivados de 1,1-dióxido de benzotiepina y su uso para el tratamiento de la hiperlipidemia así como de la arteriesclerosis y de la hipercolesterole ia [véanse Solicitud PCT No. PCT/US97/04076, publicación No. WO 97/33882]. El objeto de la invención es hacer disponibles compuestos adicionales que desempeñan una acción hipolipidémica terapéuticamente utilizable. Particularmente, el objeto de la presente invención es el descubrimiento de compuestos novedosos que, en comparación con los compuestos descritos en la técnica anterior, proporcionan una excreción fecal más elevada de ácido biliar, aun en una dosis más baja. Una reducción de dosis del valor de ED;cc en por lo menos el factor 5 en comparación con los compuestos descritos en la técnica anterior es particularmente deseable. La invención a compuestos de la fórmula I en donde R1 es metilo, etilo, propilo, butilo; f R2 es H, OH, NH2, NH-alquilo(C?-C5) ; R3 es un radical azúcar, un radical diazúcar, un radical 5 triazúcar, un radical tetraazúcar, el radical azúcar, radical diazúcar, radical triazúcar o radical tetraazúcar es opcionalmente monosustituido o polisustituido por un grupo protector de azúcar; ^ R4 es metilo, etilo, propilo, butilo; 10 R5 es metilo, etilo, propilo, butilo; Z es - (C=0) n-alquilo (Co-Cie) , - (C=0) n-alquilo (C0-C?6) -NH-, (C=0) n-alquilo (Co-CißJ-O-, - (C=0) n-alquilo (C?-C?6) - (C=0) m, un enlace covalente; n es 0 o bien 1; 15 m es 0 o bien 1; y sus sales farmacéuticamente tolerables y derivados fisiológicamente funcionales. Compuestos preferidos de la fórmula I son los compuestos en los cuales uno o varios radical (es) tiene (n) el siguiente 20 significado: R1 es etilo, propilo, butilo; R2 es H, OH, NH2, NH-alquilo(C?-C5) ; R3 es un radical azúcar, un radical diazúcar, el radical azúcar o el radical diazúcar puede estar monosustituido o 25 polisustituido por un grupo protector de azúcar; R4 es metilo, etilo, .propilo, butilo; R5 es metilo, etilo, propilo, butilo; Z es -(C=0) n-alquilo (Co-Cie)-, - (C=0) n-alquilo (C0-C?6) -NH-, - (C=0) n-alquilo (Co-C?6)-0-, - (C=0) n-alquilo (C?-C16) - (C=0) r„ un enlace covalente; n es 0 o bien 1; m es 0 o bien 1; y sus sales farmacéuticamente tolerables y derivados fisiológicamente funcionales. Compuestos particularmente preferidos de la fórmula I son los compuestos en los cuales uno o varios radical (es) tiene (n) el siguiente significado: R1 es etilo, butilo; R2 es OH; R3 es un radical diazúcar, el radical diazúcar está opcionalmente monosustituido o polisustituido por un grupo protector amino; R4 es metilo; R5 es metilo; Z es - (C=0) -alquilo (Co-C4) , un enlace covalente; y sus sales farmacéuticamente tolerables. Tomando en cuenta su alta solubilidad en agua en comparación con los compuestos iniciales o ' de base, las sales farmacéuticamente tolerables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente tolerable. Sales de adición de ácido farmacéuticamente tolerables adecuadas de los compuestos de l conformidad con la presente invención son sales de ácidos inorgánicos como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido 5 bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, sulfónico y sulfúrico, y de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido heptansulfónico, ácido fumárico, ácido ^m glucónico, ácido glicólico, ácido isotiónico, ácido láctico, 9 10 ácido lactobiónico, ácido aleico, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido succínico, ácido p-toluensulfónico, ácido tartárico y ácido trifluoroacético. Para propósitos médicos, la sal de cloro se emplea de manera especialmente preferida. Sales básicas farmacéuticamente tolerables adecuadas son sales de amonio, sales de metales alcalinas (como por ejemplo sales de sodio y potasio) así como sales de metales alcalinos férreos (como por ejemplo sales de magnesio y calcio) . Sales con un anión ' que no es farmacéuticamente tolerable están también incluidas dentro del alcance de la presente invención como productos intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente tolerables y/o para su uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo in vitro. 25 El término "derivado fisiológicamente funcional" como se emplea aquí se refiere a cualquier derivado fisiológicamente tolerable de un compuesto de conformidad con la presente invención, por ejemplo, un éster que, al administrarse a un mamífero, como por ejemplo un ser humano, puede (directa o indirectamente) formar un compuesto de este tipo o un metabolito activo del mismo. Un aspecto adicional de esta invención son profármacos de los compuestos de conformidad con la invención. Tales profármacos pueden ser metabolizados in vivo para proporcionar un compuesto de conformidad con la invención. Estos profármacos pueden en sí ser activos o inactivos. Los compuestos de conformidad con la presente invención pueden también encontrarse en varias formas polimórficas, por ejemplo formas polimórficas amorfas y cristalinas. Todas las formas polimórficas de los compuestos de conformidad con la presente invención están incluidas dentro del alcance de la presente invención y representan un aspecto adicional de la invención. A continuación, todas las referencias a "compuesto (s) de conformidad con la fórmula (I)" se refieren a compuesto (s) de la fórmula (I) de conformidad con lo descrito arriba, y a sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de conformidad con lo descrito aquí. La cantidad de un compuesto de conformidad con la fórmula (I) que se requiere con el objeto de lograr el efecto biológico deseado depende de varios factores, por ejemplo el compuesto específico seleccionado, el uso previsto, la forma de administración y la condición clínica del paciente. En general, la dosis diaria se encuentra dentro del rango de 0.1 mg a 100 mg (típicamente de 0.1 mg a 50 mg) por día por ^kilogramo de peso corporal, por ejemplo, de 0.1-10 mg/kg/día.

Tabletas o cápsulas pueden contener, por ejemplo, de 0.01 a 100 mg, típicamente de 0.02 a 50 mg. En el caso de sales farmacéuticamente tolerables, los datos de pesos antes mencionados se refieren al peso del ion benzotiepina derivado de la sal. Para la profilaxis o terapia de las condiciones mencionadas arriba, los compuestos de conformidad con la fórmula (I) pueden emplearse en sí como el compuesto, pero de preferencia están presentes en forma de una composición farmacéutica con un excipiente tolerable. El excipiente debe evidentemente ser tolerable en el sentido que debe ser compatible con los demás constituyentes de la composición y no ser dañino para la salud del paciente. El excipiente puede ser un sólido o un líquido, o ambas cosas, y se formula de preferencia con el compuesto en forma de una dosis individual como por ejemplo, en forma de una tableta, que puede contener de 0.05% a 95% en peso del compuesto activo. Sustancias farmacéuticamente activas adicionales pueden también estar presentes, incluyendo compuestos adicionales de conformidad con la fórmula (I) . Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención pueden prepararse a través de cualesquiera de los métodos farmacéuticos conocidos, lo que 99 consiste esencialmente en la mezcla de los constituyentes con - excipientes y/o auxiliares farmacológicamente tolerables. 5 Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la presente invención son las composiciones que son adecuadas para administración oral y peroral (por ejemplo, sublingual), aun cuando la forma más adecuada de administración depende de ^ cada caso individual, de la naturaleza y severidad de la condición a tratar y del tipo de compuesto de conformidad con la fórmula (I) empleado en cada caso. Las formulaciones revestidas o formulaciones de liberación prolongada revestidas están también incluidas en el alcance de la invención. Formulaciones resistentes a los ácidos y entéricas se prefieren. Revestimientos entéricos adecuados incluyen ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato polivinal, ^ ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa así como polímeros aniónicos de ácido metacrílico y etacrilatc de metilo. Compuestos farmacéuticos adecuados para administración oral pueden estar presentes en unidades separadas como por ejemplo cápsulas, grageas, pildoras o tabletas, que, en cada caso, contienen una cantidad específica del compuesto de conformidad con la fórmula (I) ; en forma de un polvo o granulos; en forma de una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o bien en forma de una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Como ya se mencionó, estas composiciones pueden prepararse de conformidad con cualquier método farmacéutico adecuado que incluye un paso en el cual el compuesto activo y el excipiente (que puede consistir de uno o varios constituyentes adicionales) entran en contacto. En general, las composiciones se preparan mediante la mezcla uniforme y homogénea del compuesto activo con un líquido y/o excipiente sólido finamente dividido, después de lo cual se le da forma al producto, en caso necesario. Por ejemplo, una tableta puede ser preparada -de esta forma mediante el prensado o el suministro de una forma a un polvo o granulos del compuesto, en caso apropiado, con uno o varios constituyentes adicionales. Las tabletas prensadas pueden ser producidas mediante la formación en tabletas del compuesto en forma de flujo libre como por ejemplo un polvo o granulos, en caso apropiado mezclado con un aglomerante, lubricante, diluyente inerte y/o un agente tensoactivo/de dispersión (varios agentes tensoactivos/de dispersión) en una máquina adecuada. Las tabletas formadas pueden ser producidas dándole forma al compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte en una máquina adecuada. Composiciones farmacéuticas que son adecuadas para administración peroral (sublingual) incluyen grageas que contienen un compuesto de conformidad con la fórmula (I, con un saborizante, habitualmente sucrosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que incluyen el compuesto en una base inerte como por ejemplo gelatina y glicerol o sucrosa y goma arábiga. La invención se refiere además tanto a mezclas de isómeros de la fórmula I como a los estereoisómeros puros de la fórmula I, así como a mezclas de diastereómeros de la fórmula I y a los diastereómeros puros. La separación de las mezclas se efectúa particularmente de manera cromatográfica. Los compuestos racémicos preferidos así como los compuestos • 10 enantioméricamente puros preferidos de la fórmula I son los compuestos que tienen la siguiente estructura: 0 Radicales de azúcar se entienden como compuestos derivados de aldosas y quetosas que tienen de 3 a 7 átomos de carbono y que pueden pertenecer a la serie D o L; incluyen también amino azúcares, alcoholes de azúcares o ácidos de azúcares.

Ejemplos que podemos mencionar son glucosa, mañosa, fructuosa, galactosa, ribosa, eritrosa, gliceraldehido, sedoheptulosa, glucosamina, galactosamina, ácido glucurónico, • ácido galacturónico, ácido glucónico, ácido galactónico, ácido manónico, glucamina, 3-amino-l, 2-propandiol, ácido glucárico y ácido galactárico. Radicales azúcares preferidos son: Radicales azúcares particularmente preferidos son: Diazúcares se refieren a sacáridos que consisten de dos unidades de azúcar. Di-, tri-, o tetrasa áridos se forman mediante enlace de tipo acetal de dos o más azúcares. Los enlaces pueden en este caso ocurrir en la forma alfa o en la forma beta. Ejemplos que pueden ser mencionados son lactosa, maltosa, y celobiosa. Si el azúcar es sustituido, la sustitución se efectúa de preferencia en el átomo de hidrógeno de un grupo OH del azúcar. Posibles grupos protectores para los grupos hidroxilo de los azúcares son esencialmente los siguientes: bencilo, acetilo, benzoilo, pivaloilo, trifilo, tert-butildimetiisililo, bencilideno, ciclohexilideno o isopropilideno. La invención se refiere además a un proceso para la preparación de derivados de 1,1-dióxido de benzotiepina de la fórmula I: Un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I, que comprende la. reacción de una amina de la fórmula II, en donde R, R, R; y R: tienen un significado indicado para la fórmula I con un compuesto de la fórmula III, en donde R y Z tienen los significados indicados para la fórmula I, con eliminación de agua para proporcionar un compuesto de la fórmula I y opcionalmente convirtiendo el compuesto de la fórmula I obtenido en una sal fisiológicamente tolerable o un derivado fisiológicamente funcional. Si el radical P.J es un monoazúcar, este radical puede también opcionalmente estar prolongado de manera escalonada de tal manera que se proporcione el radical diazúcar, radical triazúcar o radical tetraazúcar después de la unión con la amina de la fórmula II. Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente tolerables y derivados fisiológicamente funcionales son agentes farmacéuticos ideales para el tratamiento de trastornos del metabolismo de los lípidos, particularmente de la hiperlipidemia. Los compuestos de la fórmula I son de la misma manera adecuados para influenciar el nivel sérico de colesterol y para la prevención y el tratamiento de síntomas arterioscleróticos . Los compuestos pueden opcionalmente también administrarse en combinación con estatinas, como por ejemplo simvastatina, fluvastatina, pravastatina, cerivastatina, lovastatina, o bien atorvastina. Los siguientes hallazgos confirman la eficacia farmacológica de los compuestos de conformidad con la presente invención. La prueba biológica de los compuestos de conformidad con la invención se efectuó mediante la determinación de la expresión ED2oo. Esta prueba investiga la acción de los compuestos de conformidad con la invención sobre el transporte de ácido biliar en el íleon y la excreción fecal de ácidos biliares en la rata después de administración oral dos veces al día. Se probaron las mezclas de diastereómeros de los compuestos. La prueba fue efectuada de la siguiente manera: 1) preparación de sustancias de prueba y de referencia Se empleó la siguiente receta para la formulación de una solución acuosa: las sustancias fueron disueltas en volúmenes adecuados de una solución acuosa que contenía Solutol (= hidroxiestearato de polietilenglicol 600; BASF, Ludwigshafen, Alemania; lote No. 1763), de tal manera que una concentración final de 5% de Solutol estuviera presente en la solución acuosa. Las soluciones/suspensiones fueron administradas oralmente en una dosis de 5 ml/kg. 2 ) Condiciones del experimento Ratas Wistar machos (Kastengrund, Hoechst AG, rango de pesos: 250-350 g) fueron mantenidas en grupos de 6 animales cada uno y recibieron una mezcla estándar de alimentos (Altromin, Lage, Alemania) durante 10 días antes del inicio del tratamiento (día 1) con ritmo día/noche invertidos (4.00 -16.00 oscuridad, 16.00 - 4.00 luz). Tres días antes del inicio del experimento (día 0), los animales fueron divididos en grupos de 4 animales cada uno. División de los animales en grupos de tratamiento: No. del no. de animal/ sustancia de dosis grupo no. de análisis prueba 1 (mg/kg/d) 1 1-4 control negativo vehículo 2 5-8 sustancia de prueba 2 x 0.008 dosis 1 3 9- 12 sustancia de prueba 2 x 0 . 02 dosis 2 4 13-16 sustancia de prueba 2 x 0.1 dosis 3 5 17-20 sustancia de prueba 2 x 0.5 dosis 4 1 disuelta/suspendida en 5% Solutol HS 15/0.4% mucilago de almidón 3) realización del experimento Después de la administración intravenosa o subcutánea de 5 µCi de 1C-taurocolato por rata (día 0) , los vehículos o sustancias de prueba fueron administrados a las 7.00-8.00 y 15.00-16.00 el día siguiente (día 1) (tratamiento de un día). Muestras de heces para análisis de 14C-taurocolato fueron tomadas cada 24 horas directamente después de la administración de la dosis matutina. Las heces fueron pesadas, almacenadas a una temperatura de -18° C y después suspendidas en 100 ml de agua desmineralizada y homogeneizadas (Ultra Turrax, Janke & Kunkel, IKA-Werk) . Se pesaron alícuotas (0.5 g) y se quemaron en tapas de combustión (Combusto Cones, Canberra Packard) en un aparato de combustión (Tri Carb® combuster 307 Canberra Packard GmbH, Frankfurt am Main, Alemania) . 14C?2 resultante fue absorbido con Carbo-Sorb® (Canberra Packard) . Las siguientes mediciones de radioactividad 14C fueron determinadas después de la adición del centellador (mezcla de centelleo completa Perma-Fluor No. 6013187, Packard) a las muestras con • la ayuda del conteo de centelleo de líquido (LSC) . La excreción fecal de ácido taurocólico marcado con 14C se calculó como la radioactividad acumulada y/o residual en porcentaje (ver a continuación) . 4) Observaciones y mediciones La excreción fecal de 14C-TCA se determinó el alícuotas quemadas de las muestras de heces tomadas a intervalos de 24 horas, calculada como el "porcentaje acumulado" de la actividad administrada y expresada como porcentaje de la actividad residual (= actividad restante, es decir, actividad administrada menos actividad ya excretada) . Para el cálculo de las curvas de dosis-respuesta, la excreción de ácido taurocólico marcado con 14C fue expresada como una proporción porcentual de los valores correspondientes del grupo de control (tratado con el vehículo) . La ED2oo, es decir, la dosis que incrementa la excreción fecal de ácido taurocólico marcado con 14C en 200% con relación al grupo de control, se calcula a partir de una curva de dosis-respuesta lineal o sigmoide por interpolación. La ED2oo calculada corresponde a una dosis que duplica la excreción fecal de ácidos biliares.

) Resultados La tabla 1 muestra mediciones de la excreción de ED20o.

Tabla 1 Compuestos de ej emplo excreción ED20o 0 (mezcla de diastereómeros ) (mg/kg/d) p . o , 1 0.009 5— -- 2 0.008 3 0.04 5 0.03 6 0.04 ? 7 0.04 10 8 0.007 9 0.007 10 0.04 3 (estructura pura lia) 0.008 Ejemplos de comparación 15 1 0.8 1.0 0.9 • 6) Comentarios 20 Se puede inferir a partir de los datos medidos que los compuestos de la fórmula I de conformidad con la invención tienen una acción que es mejor por un factor de 20 a 100 en comparación con los compuestos descritos en la técnica anterior. 25 Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención con mayores detalles sin restringir dicha invención a productos y modalidades descritas en los ejemplos.

Ejemplo 1 C3CH N2O9S (608.76). MS (M+H)' = 609.3 Ejemplo 2 C4:H54N2014S (818.40) . MS (M+H) = 819.3 Ejemplo 3 C35H55N3O9S (693.91) . MS (M+H)+ = 694.4 Ejemplo 4 C37H59N3O9S (721.96) . MS (M+H) + = 722.3 Ejemplo 5 15a 15b C4iH65N30:-S (792.05) . MS (M+H)* = 792.5 Ejemplo 6 C42H5eN;0i S (846.97) . MS (M+H)' = 847.4 Ejemplo 7 C:.;H43N2?9S (636.80) . MS (M+H) + = 637.4 Ejemplo 8 C4?H63N30I5S (918.06) . MS (M+H) + = 918.6 Ejemplo 9 C3=H53N3O?oS (707.88) . MS (M+H) t = 708.4 Ejemplo 10 C47H6-N3015S (946.12) . MS (M+H) + = 946.5 Ejemplos de comparación a partir de PCT/US97/04076: Ejemplo de comparación 1 Ej emplo de comparación 3 Los ejemplos y ejemplos de comparación fueron preparados de la siguiente manera (en las preparaciones se muestra solamente la síntesis de los diastereómeros a) : Esquema de reacción 1 Esquema de reacción 2 11a Esquema de reacción 3 19a Síntesis del compuesto 3 como una mezcla de diastereómeros: Se disuelven 300 mg (0.69 mmol) de la/b (preparación análoga a PCT/US 97/04076) y 700 mg (1.7 mmol) de ácido penta-O-acetil-D-glucónico (Org. Synth. Volumen 5, 887) en 10 ml de DMF (dimetilformamida). Se agregan sucesivamente 700 mg (2.1 mmol) de TOTU (Fluka) , 250 mg (1.7 mmol) de oxima (hidroxiiminocianoacetato de etilo; Fluka) y 0.7 ml (5.5 mmol) de NEM (4-etilmorfolina) . Después de una hora a temperatura ambiente, la mezcla es diluida con 100 ml de acetato de etilo y lavada tres veces con agua. La fase orgánica es secada en MgS04, filtrada y concentrada. El residuo es purificado mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo/n-heptano 2:1) y 502 mg (88%) de 3a/b se obtienen en forma de un sólido amorfo. TLC (acetato de etilo/n-heptano 2:1) RF = 0.3. El producto 3a/b tiene la misma retención que el material inicial la/b, pero presenta manchas diferentes con ácido sulfúrico 2 M. C4oH54 2O?4S (818.40), MS (M + H) + = 819.3 Síntesis del compuesto 4 en forma de una mezcla de diastereómeros : Se disuelven 455 mg (0.55 mmol) de 3a/b en 20 ml de metanol. Después de la adición de 0.3 ml de una solución de metóxido de sodio metanólico 1 M, se deja reposar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se neutraliza después con una solución de HCl metanólico y se concentra. El residuo es purificado mediante cromatografía instantánea (cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado 30/5/1) y se obtienen 280 mg (83%) de 4a/b en forma de un sólido amorfo. TLC (cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado 30/5/1) . RF = 0.2. C30H44N2O9S (608.76), MS (M + H) + = 609.3 Síntesis del compuesto 11 en forma de una mezcla de diastereómeros : Se disuelven 77 mg (0.013 mmol) de 9a/b (preparación análoga a PCT/US 97/04076) en 4 ml de DMF. Después de la adición de 150 mg (0.082 mmol) de 10 (glucamina, Fluka), la mezcla es calentada a una temperatura de 80° C durante dos horas. Se diluye después con 50 ml de acetato de etilo y se lava tres veces con agua. La fase orgánica es secada en MgS04, filtrada y concentrada. El residuo es purificado a través de cromatografía instantánea (cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado 30/5/1) y 55 mg (61%) de lla/b se obtienen en forma de un sólido amorfo. TLC (cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado 30/5/1). RF = 0.3. C35H55N3O9S (693.91), MS (M + H)" = 694.4. Síntesis del compuesto 14: Se agregan 8.0 g (18.8 mmol) de 12 (cloruro de ácido penta-O-acetil-D-glucónico; Org. Synth. Volumen 5, 887) a una suspensión de 8.0 g (40 mmol) de 13 (Fluka) en 150 ml de DMF anhidra. Esta suspensión es agitada vigorosamente a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregan después 500 ml de acetato de etilo y 200 ml de agua. La fase acuosa es extraída otra vez con 250 ml de acetato de etilo. La fase orgánica combinada es lavada tres veces con una solución de cloruro de sodio, secada en MgS04, filtrada y concentrada. Rendimiento: 9.5 g (86%) de 14 en forma de un aceite incoloro. TLC (cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado 30/10/3). Rf = 0.8. C27H43NO13 (589.64), MS (M + H)+ = 590.4. Síntesis del compuesto 15 en forma de una mezcla de diastereómeros : 200 mg (0.34 mmol) de 14, 78 mg (0.18 mmol) de la/b, 240 mg de TOTU, 80 mg de oxima y 0.3 ml de NEM reaccionan en 4 ml de DMF de manera análoga al procedimiento del compuesto 4. Después de la cromatografía instantánea (cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado 30/5/1), se obtienen 47 mg (33% en dos pasos) de 15a/b en forma de un sólido amorfo. TLC (cloruro de metileno/metanol/amoniaco concentrado 30/5/1) . Rf = 0 .2. C4?H65N3O?oS ( 792 . 05) , MS (M + H) + = 792 . 5 .

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES 10 en donde R1 es metilo, etilo, propilo, butilo; R2 es H, OH, NH2, NH-alquilo(C?-C6) ; R3 es un radical azúcar, un radical diazúcar, un radical triazúcar, un radical tetraazúcar, ei radical azúcar, 15 radical diazúcar, radical triazúcar o radical tetraazúcar es opcionalmente monosustituido o polisustituido por un grupo protector de azúcar; R4 es metilo, etilo, propilo, butilo; R: es metilo, etilo, propilo, butilo; 20 Z es -(C=0) n-alquilo (Co-Cis), - (C=0) --alquilo (C0-C;5) -NH-, - (C=0) ^-alquilo (Cc-C16) -0-, - (C=0) r.-alsuilo (C:-C?6) - (C=0) m, un enlace covalente; n es 0 o bien 1; m es 0 o bien 1; 25 o bien sus sales farmacéuticamente tolerables y derivados fisiológicamente funcionales. • 2.
2. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, donde uno o varios de los radicales 5 tiene (n) los siguientes significados: R1 es etilo, propilo, butilo; R2 es H, OH, NH2, NH-alquil?(C?-C6) ; R3 es un radical azúcar, un radical diazúcar, el radical ^^ azúcar o el radical diazúcar están opcionalmente 10 monosustituidos o polisustituidos por un grupo protector de azúcar; R4 es metilo, etilo, propilo, butilo; R5 es metilo, etilo, propilo, butilo; Z es - (C=0) n-alquilo (C0-C16) -, - (C=0) n-alquilo (C0-C?6) -NH-, 15 -(C=0) n-alquilo (Co-Cie) -O-, - (C=0) n-alquilo (d-C16) - (C=0) m, un enlace covalente; n es 0 o bien 1; m es 0 o bien 1; o bien sus sales farmacéuticamente tolerables. 20 3.
3. Un compuesto de conformidad con la fórmula I según la reivindicación 1 o 2, donde uno o varios de los radicales tiene (n) los siguientes significados: R1 es etilo, butilo; R2 es OH; 25 R3 es un radical azúcar, el radical azúcar es opcionalmente monosustituido o polisustituido por un grupo protector de azúcar; R4 es metilo; R5 es metilo; Z es -(C=0) -alquilo (C;-C4) un enlace covalente; o sus sales farmacéuticamente tolerables.
4. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con lo reivindicado en una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, donde el compuesto tiene la estructura siguiente o bien sus sales farmacéuticamente tolerables.
5. Un compuesto de conformidad con la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, donde el compuesto tiene la siguiente estructura 10 o bien sus sales farmacéuticamente tolerables.
6. 6. Un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende la reacción, de conformidad con la siguiente ecuación, 15 de una amina de la fórmula II, en donde R1, R2, R4 y R: 25 tienen los significados indicados para la fórmula I, con un compuesto de la fórmula III, en donde R3 y Z tienen los significados indicados para la fórmula I, con eliminación de agua para proporcionar un compuesto de la fórmula I y opcionalmente para convertir el compuesto de la fórmula I obtenido en una sal fisiológicamente tolerable o un derivado fisiológicamente funcional .
7. 7. Un agente farmacéutico que comprende uno o varios de los compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicación 1 a 5.
8. 8. Un agente farmacéutico que comprende uno o varios de los compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicación 1 a 5 y una o varias estatinas.
9. 9. Un compuesto de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso como fármaco para el tratamiento de trastornos del metabolismo de los lípidos.
10. 10. Un compuesto de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso cerno fármaco para el tratamiento o la profilaxis de calcules biliares.
11. 11. Un proceso para la producción de un agente farmacéutico que comprende uno o varios de los compuestos reivindicados en una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende mezclar el compuesto activo con un excipiente farmacéuticamente adecuade y proporcionar a esta mezcla una forma adecuada para su administración. El uso de los compuestos de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la producción de un fármaco para el tratamiento de la hiperlipidemia. El uso de los compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 5 para la producción de un fármaco para influenciar el nivel sérico de colesterol. El uso de los compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 5 para la producción de un fármaco para la prevención de síntomas arterioscleróticos . El uso de los compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 5 para la producción de un fármaco para el tratamiento o la profilaxis de cálculos biliares .