MXPA01004009A - Pirazolopirimidinonas inhibidoras de guanosina 3',5'-monofosfato ciclico fosfodiesterasas tipo 5 para el tratamiento de la disfuncion sexual - Google Patents

Abstract

Se proporcionan compuestos de fórmula IA y de formula IB, en las que R1, R2, R3, R 4 y A tienen los significados indicados en fa descripción, que sonútiles en el tratarniento curativo y profiláctico de afecciones médicas para las que se desea fa inhibición de una guanosina 3', 5'-monofosfato cíclico fosfodiesterasa (por ejemplo, GMPc PDE5).

Description

PIRAZOLOPIRIMIDINONAS INHIBIDORAS DE GUANOSINA 3',5'- MONOFOSFATO CÍCLICO FOSFODIESTERASAS TIPO 5 PARA EL TRATAMIENTO DE LA DISFUNCION SEXUAL CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos farmacéuticamente útiles, en particular, a compuestos que son útiles en la inhibición de guanosina 3', 5'-monofosfato cíclico fosfodiesterasas (GMPc PDE), tales como guanosina 3', 5'-monofosfato cíclico fosfodiesterasas de tipo 5 (GMPc PDE5). Por lo tanto, los compuestos t'enen utilidad en una diversidad de áreas terapéuticas, incluyendo la disfunción eréctil en machos (MED).

TÉCNICA ANTERIOR La solicitud de patente internacional WO 94/28902 describe el uso de ciertos compuestos de pirazolopirimidinona en el tratamiento de la impotencia.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de fórmulas IA y IB: en las que A representa CH o N, R1 representa H, alquilo inferior, Het, alquilHet, arilo o alquilarilo, estando los últimos cinco grupos opcionalmente sustituidos (y/o, en el caso de alquilo inferior, opcionalmente terminados) por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior, OR5, C(O)R6, C(0)OR7, C(O)NR8R9, NR10aR10b y SO2NR11aR11b; R2 representa C(O)NR12R13, C(O)OR12v NR 2R13, N(H)S02R12, (p)SO2NR12R13, N(H) C(O)R'2, OR12a, alquilo inferior (grupo alquilo que está interrumpido por uno más de O, S o N(R12) y/o sustituido o terminado por C(O)NR12R13, C(O)OR12 o arilo o Het1), ciano, arilo o Het1; R3, R12 y R13 representan independientemente H o alquilo inferior, grupo alquilo que está opcionalmente sustituido y/u opcionalmente terminado por uno o más sustituyentes seleccionados entre arilo, Het, halo, ciano, nitro, OR5, C(O)R6, C(O)OR7, C(O)NR8R9, NR10aR10b y SO2NR11aR11b; R4 representa SO2NR14R15; R14 y R15, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman Het; „,J% üttüjj^i iífitttkM Het representa un grupo heterocíclico de cuatro a doce miembros opcionalmente sustituido, grupo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y, opcionalmente, uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; 5 Het1 representa un grupo heterocíclico de cuatro a doce miembros opcionalmente sustituido, grupo que contiene al menos un átomo de nitrógeno o al menos un átomo de oxígeno y, opcionalmente, uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y R5, R6, R7, R8, R9, R11a, R11b y R12a representan 10 independientemente, en cada caso cuando se usan aquí, H o alquilo inferior; ioa y -iob^ en cacja cas0j cuancj0 se usan aquí, representan independientemente H o alquilo inferior o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo; o un derivado farmacéutica o veterinariamente aceptable de los 15 mismos; compuestos que se denominan conjuntamente en lo sucesivo "los compuestos de la invención". El término "arilo", cuando se usa en este documento, incluye grupos carbocíclicos aromáticos de seis a diez miembros, tales como fenilo y naftilo. Cada grupo "arilo" identificado aquí está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior, OR5, C(O)R6, C(O)OR7, C(O)NR8R9, NR10aR10b, SO2NR11aR11b y N(H)SO2R12. Los términos "Het" y "Het1", cuando se usan en este documento, incluyen sistemas de anillo de cuatro a doce miembros, preferiblemente de cuatro a diez miembros, que pueden ser de carácter total o parcialmente aromático. Cada grupo "Het/Het1" identificado aquí está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior (grupos alquilo que a su vez pueden estar opcionalmente sustituidos o terminados como se define más adelante), OR5, C(O)R6, C(O)OR7, C(O)NR8R9, NR10aR10b, SO2NR11aR11b y N(H)SO2R12. Así pues, el término incluye grupos tales como azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, indolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, piridazinilo, morfolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piperidinilo, benzodioxalilo, pirazolilo, imidazopiridinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo y piperazinilo, opcionalmente sustituidos por ejemplo 4-R16-piperazinilo, donde R16 representa H o alquilo inferior, estando el último grupo opcionalmente sustituido o terminado por uno o más sustituyentes seleccionados entre arilo, Het, halo, ciano, nitro, OR5, C(O)R6, C(O)0R7, C(O)NR8R9, NR10aR10b, SO2NR11aR11b y N(H)SO2R12. Los grupos "Het" y "Het1" también pueden estar en forma de un N-óxido. Los grupos azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo que pueden representar conjuntamente R10a, R10b y el átomo de nitrógeno al que están unidos, también pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior (grupo alquilo que puede estar opcionalmente sustituido o terminado como se ha definido anteriormente), OR5, C(O)R6, C(O)OR7, C(O)NR8R9, NR10aR10b, SO2NR11aR11b y N(H)SO2R12. Para evitar dudas, el átomo de nitrógeno al que están unidos R14 y R15 es el átomo de nitrógeno que tiene que estar presente en el grupo Het correspondiente. El término "alquilo inferior", cuando se usa en este documento, incluye alquilo C?-6. Los grupos alquilo que pueden representar R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10a, R10b, R11a, R11b, R12, R 2a, R13, y R16, y con los cuales R1, NR10aR10b, arilo, Het y Het1 pueden estar sustituidos, pueden, cuando hay un número suficiente de átomos de carbono, ser lineales o ramificados, estar saturados o insaturados, ser cíclicos, acíclicos o parte cíclico/acíclico, estar interrumpidos por oxígeno, y/o estar sustituidos por uno o más átomos de halo. Los términos "alquilHet" y "alquilarilo" incluyen alquilHet C?-6 y alquilarilo C-?-6. Los grupos alquilo (por ejemplo, los grupos alquilo d-ß) de alquilHet y alquilarilo pueden cuando hay un número suficiente de átomos de carbono, ser lineales o ramificados, estar saturados o insaturados, y/o estar interrumpidos por oxígeno. Cuando se usan en este contexto, los términos "Het" y "arilo" son como se han definido anteriormente. Los grupos halo, con los cuales pueden sustituirse o terminarse los grupos R1, R3, R12, R13, R16, arilo, Het, Het1 y alquilo mencionados anteriormente, incluyen flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "derivado farmacéutica y veterinariamente aceptable" incluye sales y solvatos. Las sales que pueden mencionarse incluyen: sales de adición de ácidos, por ejemplo, sales formadas con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, con ácidos carboxílicos o con ácidos órgano-sulfónicos; sales de adición de bases; y sales de metales formadas con bases, por ejemplo, las sales de sodio y potasio. Los derivados farmacéuticamente aceptables también incluyen las sales de alquil amonio Ci a C4. Los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los que: R1 representa H, un grupo alquilo inferior, lineal, ramificado, cíclico, acíclico y/o parte cíclico/acíclico, alquilHet o alquilarilo; R2 representa un grupo alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente ¡nsaturado (grupo alquilo que está opcionalmente interrumpido con uno o más de O, S o N(R12)), C(O)NR12R13, NR12R13, N(H)C(O)R12, OR12a, arilo o Het1, R3 representa un alquilo inferior lineal, ramificado; cíclico y/o acíclico que está opcionalmente sustituido o terminado por uno o más sustituyentes seleccionados entre Het u OR5; R12 y R13 representan independientemente H o alquilo inferior lineal o ramificado, con la condición de que, en el caso de que R2 represente NR12R13, R12 y R13 no representan H a la vez; R14 y R15, junto con el nitrógeno al que están unidos, representan 4-R16-piperazinilo, donde R16 es como se ha definido anteriormente. Los compuestos más preferidos de la invención incluyen aquellos en los que: 5 R1 representa H; un grupo alquilo C C6, lineal o parte cíclico/acíclico; alquil (C?-C2)fenilo, del cual el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halo; o alquil (C1-C3) Het, donde Het representa un grupo heterocíclíco de seis miembros; R2 representa un grupo alquilo C-i-Cß lineal o ramificado, 0 opcionalmente insaturado (grupo alquilo que está opcionalmente interrumpido por uno o más de O o N(R12)), C(O)NR12R13, NR12R13, N(H)C(O)R12, OR12a, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, o un grupo Het1 opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo piridinilo, benzodioxazolilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, imidazolopiridinilo, pirazolilo, oxadiazolilo, pirimidinilo o 5 pirazinilo); R3 representa alquilo d-C lineal o ramificado, que está opcionalmente terminado por uno o más sustituyentes seleccionados entre piridinilo u OR5, donde R5 representa H o alquilo C1-C3; R12 y R13 representan independientemente H o alquilo C1-C3 0 lineal o ramificado, con la condición de que, en el caso en el que R2 represente NR12R13, R12 y R13 no representan H a la vez; R12a representa alquilo C-i^; | g ^ | ^^&¡ g^j R14 y R15, junto con el nitrógeno al que están unidos representan 4-R16-piperazinilo, donde R16 representa un grupo alquilo C1-C3 lineal o ramificado que está opcionalmente terminado por OH. Los compuestos particularmente preferidos de la invención incluyen aquellos en los que: R1 representa H, un grupo alquilo C1-C5 lineal o en parte cíclico (por ejemplo, metilo, etilo, propilo o ciclobutilmetilo), CH2fenilo, CH2(bromofenilo) (por ejemplo, CH2(4-bromofenilo)), alqu¡l(C-?-C2)Het, donde Het representa piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo o morfolin-4-ilo; R2 representa un grupo alquilo C-?- lineal o ramificado, opcionalmente insaturado, (grupo alquilo que está opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno o un grupo N(R12), C(O)NR12R13, NR12R13, N(H)C(O)R12, OR12a, fenilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes (por ejemplo, uno o más de alquilo C?-3, alcoxi C1-3 (estando los últimos dos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halo y/u opcionalmente interrumpidos por un átomo de oxígeno), halo y ciano)), piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, (estando los últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos (por ejemplo, por uno o más grupos halo, alquilo C1-3, alcoxi C s o NR10aR10b)), furan-2-ilo, furan-3-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, benzodioxalilo, imidazolo[1 ,2-a]piridin-6-ilo (estando los últimos seis grupos opcionalmente sustituidos), pirazol-4-ilo o 1 ,3,4-oxad¡azol-2-ilo (estando los últimos dos grupos opcionalmente sustituidos (por ejemplo, por uno o más grupos alquilo C?-3)); R3 representa alquilo C2-C opcionalmente terminado con O-alquilo C-?-C2 o piridin-2-ilo; R10a y R10b representan independientemente H o alquilo C?-2, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan azetidinilo; R12 y R13 representan independientemente H, metilo o etilo, con la condición de que, en el caso de que R2 represente NR12R13, R12 y R 3 no representan a la vez H; R12a representa metilo o etilo; R14 y R15, junto con el nitrógeno al que están unidos, representan 4-R16-piperazini!o, donde R16 representa metilo o etilo, estando el último de ellos opcionalmente terminado con OH. Los compuestos más preferidos de la invención incluyen los compuestos de los ejemplos descritos más adelante. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula IA o IB según se ha definido anteriormente, con la condición de que: (a) R2 no represente OR12a o alquilo inferior sustituido o terminado por Het1; (b) Het1 represente Het, (c) R10a y R10b, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, no representen azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo; y (d) los grupos alquilo, como se definen en este documento, no estén sustituidos por uno o más átomos de halo. Los compuestos de la invención pueden mostrar tautomería. Todas las formas tautoméricas de los compuestos de fórmulas IA y IB, y las mezclas de los mismos, se incluyen dentro del alcance de la invención. Los compuestos de la invención también pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, pueden mostrar isomería óptica y/o diastereoisomería. Los diastereoisómeros pueden separase usando técnicas convencionales, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada o cromatografía. Los diversos estereoisómeros pueden aislarse mediante la separación de una mezcla racémica u otra mezcla de los compuestos, usando técnicas convencionales, por ejemplo, cristalización fraccionada o CLAR. Los isómeros ópticos deseados pueden prepararse mediante la reacción de los materiales de partida ópticamente activos apropiados bajo condiciones que no provoquen racemización o epimerización. Como alternativa, los isómeros ópticos deseados pueden prepararse mediante resolución, bien por CLAR del racemato usando un soporte quiral adecuado o, cuando sea apropiado, mediante cristalización fraccionada de las sales diastereoisoméricas formadas por la reacción del racemato con un ácido o base ópticamente activo adecuado. Todos los estereoisómeros se incluyen dentro del alcance de la invención.

También se incluyen dentro del alcance de la invención los derivados radiomarcados de los compuestos de las fórmulas IA y IB que son adecuados para estudios biológicos.

PREPARACIÓN De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de los compuestos de la invención, como se ilustra más adelante. Los siguientes procedimientos son ilustrativos de los procedimientos sintéticos generales, que pueden adoptarse para obtener los compuestos de la invención: 1. Los compuestos de las fórmulas IA y IB pueden prepararse mediante ciclación de los correspondientes compuestos de fórmulas HA, y IIB, respectivamente: en las que R1, R2, R3, R4 y A son como se han definido previamente para los compuestos de las fórmulas IA y IB. Esta ciclación puede realizarse bajo condiciones básicas, neutras o acidas, usando procedimientos conocidos para la formación de anillos de pirimidona. Preferiblemente, la ciclación se realiza bajo condiciones básicas usando una sal de metal alcalino de un alcohol o amina, tal como terc- butóxido potásico o bis(trimetilsilil)amida potásica, en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, un alcohol), por ejemplo a temperatura elevada (por ejemplo, a reflujo) (o, si se emplea un recipiente sellado, a aproximadamente la temperatura de reflujo). Los expertos en la técnica apreciarán que, cuando se selecciona un alcohol como disolvente, puede usarse un alcohol apropiado de fórmula R3OH, o un alcohol impedido estéricamente, por ejemplo, iso-propanol o 3-metií pentan-3-ol, si se pretende mitigar el intercambio de alcóxido en la posición 2 del sustituyente piridin-3-ilo o fenilo. Los compuestos de fórmula HA y IIB pueden prepararse mediante la reacción de los correspondientes compuestos de fórmulas IIIA y IIIB, respectivamente: IIIA 1IIB En las que R1 y R2 son como se han definido anteriormente para los compuestos de las fórmulas HA y HB, con un compuesto de fórmula IV o un derivado de ácido carboxílico del mismo: IV en la que R3, R4 y A son como se han definido previamente para los compuestos de las fórmulas HA y I IB. Esta reacción de acoplamiento puede realizarse mediante técnicas de formación de enlace de amida convencionales que son bien conocidas para los expertos en la técnica. Por ejemplo, puede hacerse reaccionar un derivado de haluro de acilo (por ejemplo, cloruro) de un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula IIIA o IIIB, en presencia de un exceso de una amina terciaria, tal como trietilamina o piridina, opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado, tal como 4-dimetilaminopiridina, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, a una temperatura de aproximadamente 0°C a la temperatura ambiente. Pueden usarse una diversidad de otras metodologías de acoplamiento de aminoácidos para acoplar el compuesto de fórmula IIIA o IIIB con el compuesto de fórmula IV. Por ejemplo, el ácido de fórmula IV o una sal adecuada del mismo (por ejemplo, la sal de sodio) pueden activarse con un reactivo de activación apropiado, por ejemplo, una carbodiimida, tal como 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida o clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, opcionalmente en presencia de 1 -hidroxibenzotriazol hidrato y/o un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina; una sal de halotrisaminofosfonio tal como hexafluorofosfato de bromotris (pirrolidino)fosfonio; o una sal de piridinio adecuada tal como cloruro de 2-cloro-1 -metil piridinio. Puede realizarse cualquier tipo de reacción de acoplamiento en un disolvente adecuado tal como diclorometano o tetrahidrofurano, opcionalmente en presencia de una amina terciaria tal como N-metilmorfolina o N-etildiisopropilamina (por ejemplo, cuando el compuesto de fórmula IIIA o IHB, o el agente de activación se presenta en forma de una sal de adición de ácidos), a una temperatura de aproximadamente 0°C a la temperatura ambiente. Preferiblemente,, pueden emplearse de aproximadamente 1 a 2 equivalentes moleculares del reactivo de activación y de 1 a 3 equivalentes moleculares de cualquier amina terciaria presente. Como alternativa, la función de ácido carboxílico de IV puede activarse usando un exceso de reactivo tal como N,N'-carbonildiimidazol en un disolvente apropiado, por ejemplo, acetato de etilo, diclorometano o butan-2-ona, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 80°C, seguido por la reacción del intermedio de imidazolida con un compuesto de la fórmula IIIA o IIIB a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 90°C.

En una variación adicional, puede formarse un compuesto de fórmula IA o IB, en las que A es CH, en procedimiento de un solo recipiente, mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula IIIA o HIB con un derivado de cloruro de acilo de un compuesto de formula IV y mediante la 5 ciclación del compuesto intermedio resultante de fórmula HA o IIB, usando los procedimientos descritos anteriormente. El procedimiento de un solo recipiente puede implicar además una reacción de acoplamiento y ciclación in situ para formar un compuesto de fórmula IA o IB. Preferiblemente, la piridina puede servir como un eliminador de ácidos y el disolvente para la reacción de acoplamiento y ciclación in situ. 2 - Los compuestos de fórmulas IA y IB, en las que R2 representa C(O)NR12R13, y R12 y R13 son como se han definido previamente para los compuestos de fórmulas IA y ¡B, pueden preparase mediante la reacción de los correspondientes compuestos de fórmulas IA o IB, en las R2 representa C(O)OH (o un ácido carboxílico derivado del mismo) con un compuesto de fórmula HNR12R13, en la R12 y R13 son como se han definido anteriormente para los compuestos de las fórmulas IA y IB. Esta reacción pude realizarse usando técnicas de formación de enlace de amida análogas a las descritas previamente para los compuestos de fórmulas HA y IIB. Como alternativa, cuando tanto R12 'como R13 representan hidrógeno y A representa CH, la reacción de acoplamiento puede realizarse mediante la reacción con amoniaco en metanol, a 100°C, bajo presión. 3.- Los compuestos de fórmulas IA y IB en las que R2 representa C(O)OR12, pueden preparase mediante la ciclación de los correspondientes compuestos de fórmulas VIA y VIB, respectivamente: en las que R1, R2, R4 y A son como se han definido previamente para los compuestos de las fórmulas IA y IB, y R12alk representa un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, como se ha definido anteriormente, seguido por la eliminación del grupo alquilo R12alk (si se requiere) por hidrólisis y/o (si se quiere) intercambio con un grupo alquilo opcionalmente sustituido adicional. Típicamente, la reacción de ciclación se realiza usando procedimientos análogos a los descritos previamente para los compuestos de las fórmulas HA y IIB. Los compuestos de fórmulas VIA y VIB pueden preparase mediante la reacción de los correspondientes compuestos de fórmulas VIIA y VIIB, respectivamente: ^^^¡^^jj^^^^j VIIA VIIB en las que R1 y R12alk son como se han definido previamente para los compuestos de las fórmulas VIA y VIB, con un compuesto de fórmula IV como se ha definido anteriormente. La reacción puede realizarse usando condiciones de acoplamiento de amida análogas a las descritas previamente en relación con los compuestos de fórmulas HA y HB. 4.- Los compuestos de fórmulas I A y IB pueden prepararse de forma alternativa por reacción de los correspondientes compuestos de fórmulas VIIIA y VIIIB, respectivamente: en las que Y es un grupo saliente, tal como halo, preferiblemente cloro, bromo yodo, y R1, R2, R3, y A son como se han definido previamente para los compuestos de fórmulas IA y IB, con un compuesto de fórmula IX: R14R15NH IX en la que R14 y R15 son como se han definido previamente para los compuestos de fórmulas IA y IB. Esta reacción típicamente se realiza a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente, en presencia de un disolvente apropiado, tal como un alcohol de Ci a C3 o diclorometano, usando un exceso del compuesto de fórmula IX y, opcionalmente, en presencia de otra base adecuada, tal como rietilamina. Los compuestos de fórmulas VINA y VIIIB, en las que A representa N, pueden preparase a partir de los correspondientes compuestos de las fórmulas XA y XB, respectivamente: XA XB en las que y R1, R2 y R3 son como se han definido previamente para los compuestos de las fórmulas VINA y VIIIB, usando procedimientos conocidos j^^n^^nn ^m^^j^ para los expertos en la técnica para convertir un grupo amino en un grupo SO2Y, en el que Y es como de ha definido previamente para los compuestos de las fórmulas VI HA y VI I IB. Por ejemplo, los compuestos de fórmulas VI HA y VIIIB en los que Y es cloro, pueden preparase mediante la reacción del correspondiente compuesto de fórmula XA o XB con aproximadamente un exceso de 1 .5 a 2 veces de nitrito sódico en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado y ácido acético glacial, a una temperatura de aproximadamente - 25°C a aproximadamente 0°C, seguido por el tratamiento con exceso de dióxido de azufre líquido y una solución con un exceso de aproximadamente tres veces de cloruro cúprico en ácido acético acuoso, a una temperatura de aproximadamente -30°C (por ejemplo, -15°C) a aproximadamente la temperatura ambiente. Los compuestos de las fórmulas XA y XB pueden prepararse mediante la ciclación de los correspondientes compuestos de fórmulas XIA y XI B, respectivamente: XIA en las que R1, R2 y R3 son como se han definido previamente para los compuestos de fórmulas XA y XB. Esta ciclación puede realizarse usando técnicas similares a las descritas anteriormente para la preparación de los compuestos de fórmulas HA y IIB, pero preferiblemente está mediada por una base. Los compuestos de fórmulas XI A y XI B pueden preparase mediante la reducción de los correspondientes compuestos de las fórmulas XI IA y XI I A, respectivamente: XIIA en las que R1, R2 y R3 son como se han definido previamente para los compuestos de fórmulas XIA y XIB, mediante técnicas convencionales, tales como hidrogenación catalítica. Típicamente, la hidrogenación puede realizarse usando un catalizador de níquel Raney en un disolvente adecuado tal como etanol, a una presión de hidrógeno de aproximadamente 150 kPa a 500 a kPa, especialmente a 345 kPa, a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 50°C. Los compuestos de las fórmulas XIIA y XHB pueden preparase mediante la reacción de los correspondientes compuestos de las fórmulas IIIA y IIIB como se han definido anteriormente, con un compuesto de la fórmula XIII: XIII en la que R3 es como se ha definido previamente para los compuestos de las fórmulas XIIA y XIIB. La reacción puede realizarse usando técnicas de formación de enlace de amida análogas a las descritas previamente para los compuestos de las fórmulas HA y IIB. Los compuestos de las fórmulas XA y XB pueden preparase de forma alternativa mediante la reducción de los correspondientes compuestos de las fórmulas XIIIA y XIIIB, respectivamente: XIIIA XIIIB en las que R1, R2 y R3 son como se han definido previamente para los compuestos de fórmulas XA y XB. Esta reducción puede realizarse bajo una diversidad de condiciones de reacción, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica (por ejemplo, usando Pd al 10%/C en un alcohol, tal como etanol, a - "**- fa.z> . s . **>~ - 3» una presión de H2 de 60 psi (415 kPa) y a temperatura ambiente) o mediante la reducción catalizada por un metal de transición (por ejemplo, aproximadamente a la temperatura ambiente, en presencia de polvo de hierro (por ejemplo, 7 eq.) en ácido acético, o TÍCI3 (por ejemplo, 9 eq.) en ácido acético). Los compuestos de las fórmulas XI HA y XI I IB pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula XIIIC, XIIIC o, preferiblemente, una sal de adición de ácido carboxílico del mismo, donde R3 es como se ha definido previamente para los compuestos de las fórmulas XIHA y XIIIB, con: a) un compuesto correspondiente de fórmula I HA o de fórmula IIIB, como se han definido anteriormente, o b) un compuesto correspondiente de fórmula XVI IA o de fórmula XVIIB, como se define más adelante, en ambos casos bajo condiciones tales como las descritas aquí. Tales reacciones pueden realizarse, por ejemplo, usando de 1 ,0 a 1 ,1 , equivalentes del compuesto de amidina de fórmula XIIIC, por ejemplo, mediante calentamiento a reflujo en 3-metil-pentanol. Los compuestos de fórmula XIHC pueden prepararse a partir de la correspondiente cianopiridina bajo condiciones bien conocidas para los expertos en la técnica. Los compuestos de las fórmulas XIIIA y XIIIB en las que R2 representa alquilo inferior (grupo alquilo que está ramificado e insaturado en el átomo de carbono que está unido al resto de la molécula), NR12R13, ciano, arilo o Het1 (grupo Het1 que es aromático o está insaturado en el átomo de carbono que está unido al resto de la molécula), pueden preparase de forma alternativa a partir de los correspondientes compuestos de las fórmulas XI I ID o XHIE, respectivamente: XIII D XIII E en las que Hal representa Cl, Br, I, preferiblemente I, y especialmente Br, y R1 y R3 son como se han definido previamente para los compuestos de las fórmulas XIIIA y XIIIB, por ejemplo, como se describe más adelante para la preparación de los compuestos de las fórmulas IA y IB (véase el ¡^|^¡g¡¡uá g|a procedimiento 6 mostrado más adelante). Además de las condiciones del proceso descritas en el procedimiento 6 indicado más adelante, las condiciones de acoplamiento adecuadas incluyen las denominadas condiciones de "Suzuki" (por ejemplo, 1,2 eq. De ácido borónico, 2 eq. de K2CO3 y 0,1 eq. de Pd(PPh3) , a reflujo en una mezcla aproximadamente 4:1 de dioxano:agua, ó 2,5 a 3 eq. de CsF, 0,05 a 0,1 eq. de Pd2(dba)3 y 0 01 a 0,04 eq de P(o-tol)3, a reflujo en DME); o denominadas condiciones de "Stille" (1 ,5 eq. de estannano, 10 eq. de LiCI, 0,15 eq. de Cul y 0,1 eq. de Pd(PPh3)4, calentamiento a reflujo en dioxano, o 5 eq. de estannano, 3,6, eq. de Et3N, Pd2(dba) y P(o-tol)3, a reflujo en MeCN). Los compuestos de las fórmulas XIIID y XHIE pueden preparase mediante halogenación de los correspondientes compuestos de las fórmulas XIHF y XIIIG, respectivamente: XIII F XIII G en las que R1 y R3 son como se han definido anteriormente, bajo condiciones conocidas para los expertos en la técnica (por ejemplo, por bromación, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la de reflujo en presencia de ácido acético como disolvente, 1 ,5 a 2,0 eq. de bromo y, por ejemplo, de 1 ,5 a 2,0 eq. de acetato sódico). Los compuestos de las fórmulas VINA y VIIIB, en las que A es CH, pueden preparase a partir de los correspondientes compuestos de las fórmulas XIVA y XIVB, respectivamente: XIV A XIV B en las que R1, R2 y R3 son como se han definido previamente para los compuestos de fórmulas VINA y VIIIB, por ejemplo, usando procedimientos convencionales para la introducción de un grupo SO2Y en un sistema de anillo aromático, tal como la reacción de un compuesto de la fórmula XIVA y XIVB con un compuesto de la fórmula SO2Y y/o un compuesto de la fórmula YSO3H. Cuando Y es cloro, puede usarse un exceso de ácido clorosulfónico, opcionalmente con un exceso de cloruro de tionilo, a una temperatura de aproximadamente 0°C a la temperatura ambiente, en un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, diclorometano). Los compuestos de las fórmulas XIVA y XIVB están disponibles usando técnicas conocidas. Por ejemplo, los compuestos de las fórmulas XIVA y XIVB, en las que R1 representa alquilo inferior, alquilHet o alquilarilo, pueden preparase mediante la alquilación de los compuestos correspondientes de las fórmulas XVA y XVB, respectivamente: en las que R2 y R3 son como se han definido previamente para los compuestos de las fórmulas XIVA y XIVB, usando procedimientos que son bien conocidos para los expertos en la técnica. Por ejemplo, la reacción puede realizarse mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XVA o XVB con un compuesto de fórmula R1L1, en la que R1 representa alquilo inferior, alquilHet o alquilario, y L1 es un grupo saliente adecuado, usando técnicas convencionales que son bien conocidas por los expertos en la técnica. Preferiblemente, el grupo saliente es halo (preferiblemente cloro, bromo o yodo) y la alquilación se realiza en presencia de una base apropiada (por ejemplo, hidruro sódico), en un disolvente adecuado (por ejemplo, dimetilformamida), opcionalmente en presencia de yoduro sódico o yoduro potásico, a una temperatura de aproximadamente -70°C a aproximadamente 100°C.

"^ MÉI | ¡gy|^gg gggÍ Preferiblemente, la alquilación se realiza a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 80°C. Como alternativa, los compuestos de las fórmulas XVA y XVB pueden hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula R1OH, en la que R1 representa alquilo inferior, alquilHet o alquilarilo, usando la metodología clásica de Mitsunobu. Los compuestos de las fórmulas XIVA y XIVB pueden preparase de forma alternativa por ciclación de los correspondientes compuestos de las fórmulas XVIA y XVI B, respectivamente: XVIA XV IB en las que R1, R2 y R3 son como se han definido previamente para los compuestos de las fórmulas XIVA y XIVB. La ciclación puede realizarse usando condiciones análogas a las descritas previamente para los compuestos de las fórmulas HA y IIB. Los compuestos de las fórmulas XVI A y XVI B pueden prepararse mediante acoplamiento de los correspondientes compuestos de las fórmulas XVIIA y XBIIB, respectivamente: XVIIA XVIIB en las que R1 y R2 como se han definido previamente para los compuestos de las fórmulas XVIA y XVIB y R17 representa un grupo inferior (por ejemplo, alquilo Crß). con un compuesto de la fórmula XVIII o un derivado de ácido carboxílico del mismo: XVIII en ei que R3 es como se ha definido previamente para los compuestos de las fórmulas XVIA y XVIB, seguido por la conversión del grupo C(O)OR17 de la amida resultante en C(O)NH2 usando técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica. En una modalidad particular, la conversión in situ del grupo C(O)OR17 de los compuestos de las fórmulas XVIIA y XVIIB en un grupo C(O)NH2, y la ciclación del intermedio formado a partir del acoplamiento, puede realizarse en un procedimiento de un recipiente. Preferiblemente, este procedimiento de un recipiente se realiza con una solución saturada de amoniaco metanólico, en presencia de una base (por ejemplo t-butóxido potásico), bajo presión, a temperaturas elevadas, especialmente a 100°C. Los compuestos de las fórmulas XIVA y XIVB, en las que R2 representa C(O)NH2, pueden prepararse de forma alternativa mediante la reacción de los correspondientes compuestos de las fórmulas XIXA y XIXB, respectivamente: XIXA XLXB en las que R1 y R3 son como se han definido previamente para los compuestos de las fórmulas XIVA y XIVB y R17 es como se ha definido previamente para los compuestos de las fórmulas XVIIA y XVIIB, con amoniaco, seguido por la ciclación del intermedio resultante usando técnicas similares a las descritas anteriormente. Preferiblemente, la reacción se realiza en una solución saturada de amoniaco metanólico, en un recipiente sellado, a temperaturas elevadas, por ejemplo, a 100°C. La ciclación del intermedio resultante puede realizarse usando técnicas análogas a las descritas previamente para la preparación de los compuestos de fórmulas IA y IB a partir de los compuestos de las fórmulas ,. S&::~?¿t.£ *^. \Ü¿* HA y I IB. En una modalidad particular, la conversión in situ del grupo C(O)OR17 y la ciclación, pueden realizarse en un procedimiento de una etapa. Los compuestos de las fórmulas XIXA y XIXB pueden prepararse mediante la reacción de los correspondientes compuestos de las fórmulas XXA y XXB, respectivamente: -en las que R1 Y R17 son como se han definido previamente para los compuestos de las fórmulas X1XA y XIXB, con un compuesto de la fórmula XVIII como se ha definido anteriormente. La reacción de acoplamiento puede realizarse usando condiciones análogas a las descritas previamente para la preparación de los compuestos de las fórmulas HA y I IB. Los compuestos de las fórmulas XIVA y XIVB, en las que R2 represente C(O)NR12R13, pueden prepararse de forma alternativa por ciclación de los correspondientes compuestos de las fórmulas XXIA y XXIB, respectivamente: m Í?lck?ÉÁ&Í&¿¿Í m XXIA XXIB en las que R1 y R3 son como se han definido previamente para los compuestos de las fórmulas XIVA y XIVB y R17 es como se ha definido previamente para las fórmulas XVIIA y XVIIB, seguido por la conversión del grupo C(O)OR17 del intermedio resultante en un grupo C(O)NR12R13, donde R12 y R13 son como se han definido previamente para los compuestos de las fórmulas IA y IB. La ciclación puede realizarse usando técnicas de ciclación análogas a las descritas previamente para las fórmulas HA y IIB. La conversión del grupo C(O)OR17 en C(O)NR12R13 puede realizarse usando técnicas que son conocidas para los expertos en la técnica. Típicamente, la reacción se realiza mediante la eliminación del grupo R17 y después haciendo reaccionar el ácido resultante (o derivado, por ejemplo, sal de metal alcalino, si se forma por la reacción de eliminación) con un compuesto de fórmula HNR12R13, en la que R12 y R13 son como se han definido previamente para las fórmulas IA y IB, usando técnicas de acoplamiento de amida análogas a las descritas anteriormente para los compuestos de las fórmulas HA y I IB. Se apreciará que mediante una selección apropiada del grupo protector R17, éste puede retirarse durante la reacción del producto formado a partir de la ciclación de los compuestos de las fórmulas XXIA y XXIB. En otra modalidad, los compuestos de las fórmulas XIVA y XIVB, en las que R2 representa C(O)NR12R13, y R12 y R13 son como se han definido anteriormente para los compuestos de las fórmulas IA y IB, con la excepción de que no representan H, pueden prepararse a partir de los correspondientes compuestos de fórmula XIVA y XIVB, en las que R2 representa C(O)NH2. Esta conversión puede realizarse usando procedimientos que son conocidos para los expertos en la técnica. Por ejemplo, el grupo CONH2 puede hidrolizarse en el correspondiente grupo ácido (o sal de ácido), que después puedo acoplarse a un compuesto de fórmula HNR12R13 usando técnicas de formación de enlaces de amida análogas a las descritas previamente para los compuestos de fórmulas HA y IIB. Preferiblemente, la hidrólisis se realiza bajo condiciones básicas, por ejemplo, usando hidróxido sódico acuoso en etanol o dioxano, a la temperatura de reflujo de !a reacción. 5.- Los compuestos de fórmulas IA y IB en las que R1 representa alquilo inferior, alquilHet o alquilarilo, pueden prepararse mediante alquilación de los correspondientes compuestos de las fórmulas XXIIA y XXIIB, respectivame XXIIA XXIIB en las que R2, R3, R4 y A son como se han definido previamente para los compuestos de las fórmulas IA y IB, por ejemplo, como se ha descrito previamente para la preparación de los compuestos de las fórmulas XIVA y XIVB. Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de las fórmulas XXI IA y XXI IB son, respectivamente, los compuestos de las fórmulas IA y IB en las que R1 representan H: 6.- Los compuestos de las fórmulas IA y IB en las que R2 representa un alquilo inferior (grupo alquilo que está ramificado e insaturado en el átomo de carbono que está unido al resto de la molécula), NR12R13, ciano. arilo o Het1 (grupo Het1 que es aromático o está insaturado en el átomo 4e carbono que está unido al resto de la molécula), pueden prepararse mediante acoplamiento cruzado de los correspondientes compuestos de las fórmulas XXIIIA y XXIIIB: XXIIIA XXIHB en las que Hal, R1, R3, R4 y A son como se han definido anteriormente, usando un compuesto de la fórmula R2aM en la que R2a representa alquilo inferior (grupo alquilo que está ramificado e insaturado en el átomo de carbono que está unido a M), NR12R13, ciano, arilo o Het1 (grupo Het1 que es aromático o está insaturado en el átomo de carbono que está unido a M), R12 y R13 son como se han definido anteriormente y M representa un grupo de metal o boro opcionalmente sustituido, grupo que es adecuado para las reacciones de acoplamiento cruzado, por ejemplo, un trialquilestannano (por ejemplo, tri-n-butilestannano), un dialquilborano (por ejemplo, dietilborano), un dialcoxi borano, un dihidroxiborano, litio, un halomagnesio un halocinc, cobre, un halomercurio, en presencia de un sistema catalizador apropiado (por ejemplo, un catalizador de paladio o níquel). La reacción de acoplamiento cruzado se realiza preferiblemente en presencia de una base (por ejemplo, carbonato potásico, fluoruro de cesio o trietilamina), preferiblemente en exceso. Los expertos en la técnica apreciarán que el tipo de catalizador que se emplea dependerá de factores tales como la naturaleza del grupo M, el substrato que se emplea, etc. Los procedimientos típicos que pueden emplearse incluyendo los descritos más adelante. En un procedimiento típico adicional, puede usarse un compuesto de la fórmula R2aM, en el que M es halocinc. Tal compuesto puede prepararse mediante la reacción de un compuesto R2Hal, donde Hal y R2 son como se han definido anteriormente, con un alquil-litio (por ejemplo, n-butil-litio), a una temperatura comprendida entre -78°C y la temperatura ambiente, en un disolvente adecuado (por ejemplo, THF), la solución resultante después se trata con Zn(ll)CI2 (solución en éter) y la solución resultante se trata con un compuesto de la fórmula XXIIIA o XXIIIB en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, tetraquis(trifenil)fosfina paladio) en un disolvente adecuado (por ejemplo, THF). La reacción puede realizarse a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. Las condiciones de acoplamiento adecuadas también incluyen las denominadas condiciones de Suzuki y Stille, tales como las descritas anteriormente con respecto a la preparación de los compuestos de las fórmulas XIIIA y XIIIB. Los expertos apreciarán que los compuestos de las fórmulas IA y IB en las que R2 representa alquilo inferior que está ramificado, pero no insaturado, en el átomo de carbono que está unido al resto de la molécula, pueden prepararse por esta vía, siempre que el correspondiente compuesto de fórmula IA o IB en el que el correspondiente grupo R2 está ¡nsaturado se hidrogene posteriormente bajo condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Los compuestos de las fórmulas XXIIIA y XXIIIB pueden prepararse mediante la ciclación de los correspondientes compuestos de las fórmulas XXIVA y XXIVB, respectivamente: XXIVA XXIVB -, *>i. "» »> ..í?¡3P»-"? en las que R1, R3, R4, A y Hal son como se han definido anteriormente, por ejemplo, bajo condiciones de reacción análogas a las descritas anteriormente para los compuestos de las fórmulas HA y I IB. Los compuestos de las fórmulas XXIVA y XXIVB pueden prepararse análogamente a los procedimientos descritos aquí, por ejemplo, mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula IV, como se ha definido anteriormente, a una 4-amino-3-halopirazol-5-carboxamida apropiada, compuesto de pirazol que puede prepararse, a su vez, mediante la halogenación de la correspondiente 4-aminopírazol-5-carboxamida, bajo condiciones que son bien conocidas para los expertos en la técnica. Los compuestos de las fórmulas XXIIIA y XXIIIB pueden prepararse de forma alternativa a partir de los correspondientes compuestos de las fórmulas XXVA y XXVB, respectivamente: XXVA XXVB en las que A, Hal, R1 y R3 son como se han definido anteriormente, por ejemplo, como se ha descrito anteriormente, para la preparación de los compuestos de las fórmulas IA y IB a partir de los compuestos de las fórmulas XA y XB (véase el procedimiento 4 anterior).

Los compuestos de las fórmulas XXVA y XXVB pueden prepararse por medio de técnicas rutinarias (por ejemplo, para los compuestos de las fórmulas XXVA y XXVB en las que A representa N, reducción de los correspondientes compuestos de nitropiridina de las fórmulas XIIID y XIIIE como se define aquí, respectivamente, por ejemplo como se describe aquí). 7.- Los compuestos de las fórmulas IA y IB en las que R2 representa N(H)C(O)R12 pueden prepararse mediante acilación de un compuesto correspondiente de la fórmula IA o IB en la que R2 representa NH2, usando un compuesto de la fórmula XXVI, L1C(O)R12 XXVI en la que L1 y R12 son como se han definido anteriormente, bajo condiciones que son conocidas para los expertos en la técnica. 8.- Los compuestos de las fórmulas IA y IB en las que R2 representa NR12R13, donde uno de R12 y R13 no representa H, pueden prepararse mediante alquilación de un compuesto correspondiente de fórmula IA o IB, donde R2 representa NH2, usando un agente alquilante apropiado bajo condiciones que son conocidas para los expertos en la técnica. 9.- Los compuestos de fórmulas IA y IB en las que R2 representa NR12R13 donde uno de R12 y R13 no representa H, pueden preparase mediante aminación reductora de un compuesto de la fórmula IA o IB en las que R2 representa NH2, usando un compuesto carbonilo apropiado bajo condiciones que son conocidas para los expertos en la técnica. 2^.. -í'.

.- Los compuestos de las fórmulas IA y IB en las que R2 representa NH2, pueden prepararse mediante reducción de los correspondientes compuestos de las fórmulas XXVIIA o XXVIIB, respectivamente: XXVIIA XXVIIB en las que A, R1, R3 y R4 son como se han definido anteriormente, bajo condiciones que son bien conocidas para los expertos en la técnica. Los compuestos de las fórmulas XXVIIA y XXVIIB pueden prepararse mediante la nitración de los correspondientes compuestos de las fórmulas XXVIHA o XXVIIIB, respectivamente: XXVIIIA XXVIIIB en las que A, R1, R3 y R4 son como se han definido anteriormente, usando técnicas convencionales. Por ejemplo, la nitración puede realizarse a la Aam^^. .^¡>í^^^^^ fi^1?n r^f í temperatura ambiente o a una temperatura próxima a ésta, usando de 1.5 a 3 eq. de nitrato amoniaco en presencia de anhídrido trifluoroacético. Los compuestos de las fórmulas XXVIIIA y XXVIIIB pueden prepararse análogamente a los procedimientos descritos aquí con respecto a la preparación de los compuestos de las fórmulas IA y IB. Los compuestos de las fórmula IIIA y IIIB, IV, VIIA y VIIB, IX, XIII, XIIIF y XIIIG, XVA y XVB, XVIIA y XVIIB, XVIII, XXA y XXB, XXIA y XXIB y XXVI y los compuestos de las fórmulas NHR12R13, R2aM, R1L y R1OH y derivados de los mismos, cuando no están disponibles en el mercado o no se describen posteriormente, pueden obtenerse por analogía con los procedimientos descritos anteriormente, o por procedimientos sintéticos c onvencionales, de acuerdo con técnicas habituales a partir de materiales de partidu fácilmente adquiribles, usando ¡os reactivos y condiciones de reacción apropiados. Los sustituyentes en los grupos arilo y Het/Het1 en los compuestos mencionados anteriormente pueden introducirse, retirarse e interconvertirse, usando técnicas que son bien conocidas para los expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de las fórmulas IA e IB como se han descrito anteriormente, en las que R1 representa un grupo arilo o alquilarilo, pueden prepararse mediante deshalogenación de los correspondientes compuestos de la fórmula IA o IB, en las que R1 representa un arilo o alquilarilo sustituido con un grupo halo, tal como bromo o yodo. La reacción puede realizarse usando procedimientos que son bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, usando un catalizador de paladio adecuado, tal como tetraquis (trifenil) fosfina paladio (0), un donador de hidrógeno adecuado (por ejemplo, trietilamina), en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo y/o dimetilsulfóxido). Los expertos también apreciarán que varias interconversiones y transformaciones convencionales de sustituyentes o grupos funcionales dentro de ciertos compuestos de fórmulas I A y IB proporcionarán otros compuestos de las fórmulas IA y IB. Por ejemplo, el intercambio de alcóxido en la posición 2 de los sustituyentes 5-fenilo y piridin-3-ilo. Además, ciertos compuestos de las fórmulas IA y IB, por ejemplo, aquellos en los que R14 y , R15 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo 4-R16- piperazinilo, donde R16 no representa H, pueden prepararse directamente a partir de los correspondientes análogos de piperazina en los que R16 representa H, usando procedimientos convencionales (por ejemplo, alquilación). Los compuestos de la invención pueden aislarse de sus mezclas de reacción usando técnicas convencionales. Los expertos en la técnica apreciarán que, en el transcurso de la realización de los procedimientos descritos anteriormente, puede ser necesario proteger los grupos funcionales de los compuestos intermedios por grupos protectores.. Los grupos funcionales que es deseable proteger incluyen hidroxi, amino y ácido carboxílico. Los grupos protectores adecuados para el hidroxi incluyen grupos trialquilsililo y diarilalquilsililo (por ejemplo, terc- butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo o trimetilsililo) y tetrahidropiranilo. Los grupos protectores adecuados para el amino incluyen terc-butiloxicarbonilo, 9- fluorenilmetoxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Los grupos protectores 5 adecuados para el ácido carboxílico incluyen alquilo C-?-6 o esteres de bencilo. La protección y desprotección de los grupos funcionales puede realizarse antes o después de cualquiera de las etapas de reacción descritas anteriormente. Los grupos protectores pueden retirarse de acuerdo con técnicas que son bien conocidas para los expertos en la técnica. El uso de los grupos protectores se describe totalmente en "Protective Groups ¡n Organic Chemistry", editado por JWF McOmie Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis" 2a Edición, TW Greene & PGM Wutz, Wiley-lnterscience (1991 ). 15 Los expertos en la técnica también apreciarán que, con el fin de obtener los compuestos de fórmula I de una forma alternativa y, en algunas ocasiones, más conveniente, las etapas de los procedimientos individuales mencionados anteriormente pueden realizarse en un orden diferente, y/o las reacciones individuales pueden realizarse en un paso diferente de la ruta general (es decir, pueden añadirse sustituyentes y/o realizarse transformaciones químicas sobre intermedios diferentes a los mencionados anteriormente junto con una reacción particular). Esto dependerá, entre otras cosas, de factores tales como la naturaleza de los otros grupos funcionales presentes en un substrato particular, la disponibilidad de los intermedios clave y la estrategia de grupos protectores a adoptar (si la hubiera). Claramente, el tipo de química implicada influirá sobre la elección del reactivo que se usa en dichas etapas sintéticas, la necesidad y el tipo de grupos protectores que se emplean y la secuencia para realizar la síntesis. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas IA y IB que contienen un centro básico, pueden prepararse de una forma convencional. Por ejemplo, una solución de la base libre puede tratarse con el ácido apropiado, bien puro o en un disolvente adecuado, y la sal resultante después puede aislarse por filtración o -por evaporación al vacío del disolvente de la reacción. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse de una forma análoga mediante el tratamiento de una solución de un compuesto de la fórmula IA o IB con la base apropiada. Ambos tipos de sal pueden formarse o interconvertirse usando técnicas de resinas de intercambio iónico. Los expertos en la técnica apreciarán que ciertos derivados protegidos de los compuestos de fórmula I, que pueden obtenerse antes de una fase de desprotección final, pueden no poseer actividad farmacológica como tales, pero en ciertos casos, pueden administrarse por vía oral o parenteral y posteriormente metabolizarse en el cuerpo para formar compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Por lo tanto, tales derivados pueden describirse como "profármacos". Además, ciertos compuestos de fórmula I pueden actuar como profármacos de otros compuestos de fórmula I. Todos los derivados protegidos y profármacos de los compuestos de fórmula están incluidos dentro del alcance de la invención.

Uso médico Los compuestos de la invención son útiles porque poseen actividad farmacológica en los animales, especialmente en los mamíferos, incluyendo los seres humanos. Por lo tanto, están indicados como productos farmacéuticos, así como para el uso como medicamentos animales. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporcionan los compuestos de la invención para uso como productos farmacéuticos, y para uso como medicamentos animales. En particular, se ha descubierto que los compuestos de la invención son inhibidores potentes y selectivos de las GMPc PDE, tales como GMPc PDE5, por ejemplo, como se demuestra en los ensayos descritos mas adelante y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de afecciones médicas en los seres humanos y en los animales en las que están indicadas las GMPc PDE, tales como la GMPc PDE5, y en las que es deseable la inhibición de las GMPc PDE, tal como la GMPc PDE5. Por el término "tratamiento", se incluye el tratamiento tanto terapéutico (curativo) como profiláctico.

,^?-,. Así pues, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención ser proporciona el uso de los compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección médica en la que está indicada una GMPc PDE (por ejemplo, la GMPc PDE5). Además, se proporciona el uso de los compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección médica en la que es deseable la inhibición de una GMPc PDE (por ejemplo GMPc PDE5). Por lo tanto, es de esperar que los compuestos de la invención sean útiles para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil masculina (MED), la disfunción sexual femenina (FSD), el parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna (BPH), obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, angina variante estable e inestable (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, aterosclerosis, apoplejía, enfermedad vascular periférica, condiciones de paso reducido en Jos vasos sanguíneos (por ejemplo), después de una angioplastia transluminal coronaria (post-PTCA)), asma crónica, bronquitis, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma y enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad intestinal (por ejemplo, síndrome del intestino irritable (IBS)). Otras afecciones que pueden mencionarse incluyen pre-eclampsia, síndrome de Kawasaki, tolerancia a nitratos, esclerosis múltiple, neuropatía diabética periférica, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia respiratoria aguda, psoriasis, necrosis cutánea, metástasis de cáncer, calvicie, esófago de cascanueces, fisura anal y vasoconstricción hipóxica. Las condiciones particularmente preferidas incluyen MED y FSD. Así pues la invención proporciona un procedimiento de tratamiento o prevención de una afección médica para la que está indicado un inhibidor de GMPc PDE5 es un animal (por ejemplo, un mamífero, incluyendo un ser humano), que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención a un mamífero en necesidad de tal tratamiento.

Preparaciones farmacéuticas Los compuestos de la invención normalmente se administran por vía oral o por cualquier ruta parenteral, en forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo, opcionalmente en forma de una sal de adición de ácidos o bases, no tóxica, orgánica o inorgánica, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo de! trastorno y del paciente a tratar, así como de la ruta de administración, las composiciones pueden administrarse a dosis variables. Los compuestos de la invención también pueden combinarse con cualquier otro fármaco útil en la inhibición de GPMc-PDE, tal como GPMc-PDE5. En la terapia humana, los compuestos de la invención pueden administrarse solos, pero generalmente se administrarán en mezcla con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico adecuado seleccionado con respecto a la ruta de administración deseada y la práctica farmacéutica convencional. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral, bucal o sublingual en forma de comprimidos, cápsulas, óvulos, elíxires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes aromatizantes o colorantes para aplicaciones de liberación inmediata, retrasada o controlada. Los compuestos de la invención también pueden administrarse mediante inyección intracavemosa. Tales comprimidos pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato calcico dibásico y glicina, disgregantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), almidón glicolato sódico, croscarmelosa sódica y ciertos silicatos complejos, y adyuvantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilhipromelosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, pueden incluirse agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, gliceril behenato y talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina. Los excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de la leche o polietilenglicoles de alto peso molecular. Para las suspensiones acuosas y/o elíxires, los compuestos de la invención pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y combinaciones de los mismos. Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía parenteral, por ejemplo, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrastemal, intracraneal, intramuscular o subcutánea, o pueden administrarse por técnicas de infusión. Se usan de la mejor manera en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o glucosa como para hacer la solución isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas deben tamponarse convenientemente (preferiblemente a un pH de 3 a 9) si es necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas bajo condiciones estériles se realiza fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los expertos en la técnica. Para la administración oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosificación diario de los compuestos de la invención normalmente será de 10 a 500 mg/kg (en una sola dosis o en dosis divididas). Así pues, por ejemplo, los comprimidos o cápsulas del compuesto de la invención pueden contener de 5 mg a 250 mg de compuesto activo para la administración individual o de dos o más de una vez, cuando sea apropiado. En cualquier caso, el médico determinará la dosis real que será la más adecuada para cualquier paciente individual, y ésta variará con la edad, el peso y la respuesta del paciente particular. Las dosis anteriores son ejemplos del caso medio. Por supuesto, pueden haber casos individuales en los que se requieren intervalos de dosificación mayores o menores, y tales casos están dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación y se liberan convenientemente en forma de un inhalador de polvo seco o en una presentación de pulverización de aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, pulverizador o nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano (HFA 134A™ o 1,1 ,1 ,2,3,3,3,-heptafluoropropano (HFA 227EA™), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para liberar una cantidad dosificada. El recipiente presurizado, bomba, pulverizador o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo, usando una mezcla de etanol y el propulsor como disolvente, que puede- contener además un lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitano. Pueden formularse cápsulas y cartuchos (obtenidos, por ejemplo, a partir de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador, de forma que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuado tal como lactosa o almidón. Las formulaciones de aerosol o polvo seco se disponen preferiblemente de forma que cada dosis medida o "puff" contenga de 1 a 50 mg de un compuesto de la invención a administrar al paciente. La dosis diaria total con un aerosol estará en el intervalo de 1 a 50 mg, que puede administrarse en una sola dosis o, más habitualmente, en dosis divididas a lo largo de todo el día. Como alternativa, los compuestos de la invención pueden administrarse en forma de un supositorio o pesario, o pueden aplicarse tópicamente en forma de una loción, solución, crema, pomada o polvo fino. Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía transdérmica, por ejemplo, mediante el uso de un parche cutáneo. También pueden administrarse por la ruta ocular, particularmente para el tratamiento de enfermedades oculares. Para uso oftálmico, los compuestos de la invención pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución salina, estéril, isotónica, con el pH ajustado o, preferiblemente, como soluciones en solución salina, estéril, isotónica, con el pH ajustado, opcionalmente en combinación con un conservante tal como un cloruro de benzalconio. Como alternativa, pueden formularse en una pomada tal como vaselina. Para la aplicación tópica a la piel, los compuestos de la invención pueden formularse en forma de una pomada adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, pueden formularse en forma de una loción o crema adecuada, suspendida o disuelta en, por ejemplo, una mezcla de uno o más | g^ de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitano, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de esteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. La persona especialista también apreciará que, en el tratamiento de ciertas afecciones (incluyendo MED y FSD), los compuestos de la invención pueden tomarse como una sola dosis en una base "cuando se requiera" (es decir, cuando sea necesario o se desee). Generalmente, en los seres humanos, la administración oral de los compuestos de la invención es la ruta preferida, siendo la más conveniente y, por ejemplo en MED, evitando las desventajas bien conocidas asociadas con la administración intracavernosa (i. c). Un régimen de dosificación oral preferido en MED para un hombre típico es de 25 a 250 mg de compuestos cuando se requiera. En circunstancias en las que el receptor sufre un trastorno que le impide tragar o que impide la absorción de! fármaco después de ía administración oral, el fármaco puede administrarse por vía parenteral, por ejemplo, sublingual o bucal. Para uso veterinario, un compuesto de la invención se administra como una formulación aceptable adecuada de acuerdo con la práctica veterinaria normal, y el veterinario determinará el régimen de dosificación y la ruta de administración que será la más apropiada para un animal particular. Así pues, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención en mezcla con un adyuvante, diíuyente o vehículo farmacéutica o veterinariamente aceptable. Además del hecho de que los compuestos de la invención inhiben las guanosina 3', 5" -monofosfato cíclico fosfodiesterasas (GMPc PDE) y, en particular, son inhibidores potentes y selectivos de GMPc PDE5, los compuestos de la invención también pueden tener la ventaja de que pueden ser más eficaces, menos tóxicos, tener un intervalo más amplio de actividad, ser más potentes, producir menos efectos secundarios y absorberse más fácilmente que los compuestos conocidos en la técnica anterior, o pueden tener otras propiedades farmacológicas útiles con respecto a los compuestos conocidos en la técnica anterior. Las actividades biológicas de los compuestos de la presente invención se determinaron por los siguientes procedimientos de ensayo.

ENSAYOS BIOLÓGICOS Actividad Inhibidora de Fosfodiesterasa (PDE) Se determinaron las actividades inhibidoras de PDE in vitro frente a las guanosina 3', 5' -monofosfato cíclico (GMPc) fosfodiesterasas y las adenosina 3', 5'-monofosfato cíclico (AMPc) fosfodiesterasas midiendo sus valores de CI5o (la concentración de compuesto necesaria para la inhibición al 50% de la actividad enzimática).

Vftiiítrrrtr**3* " Las enzimas PDE requeridas se aislaron a partir de una diversidad de fuentes, incluyendo cuerpos cavernosos humanos, plaquetas de humano y de conejo, ventrículo cardíaco humano, músculo esquelético humano y retina bovina, esencialmente por el procedimiento de W. J. Thompson y M.M. Appleman (Biochem., 1971 , 10, 311 ). En particular, la PDE específica de GMPc (PDE5) y la AMPc PDE (PDE3) inhibida por GMPc se obtuvieron a partir de tejido de cuerpos cavernosos humanos, plaquetas humanas o plaquetas de conejo; la PDE estimulada por GMPc (PDE2) se obtuvo a partir de cuerpos cavernosos humanos; la PDE dependiente de calcio/calmodulina (Ca/CAM) (PDE1 ) a partir de ventrículo cardíaco humano; la PDE específica de AMPc (PDE4) a partir de músculo esquelético humano; y la PDE fotorreceptora (PDE6) a partir de retina bovina. Los ensayos se realizaron usando una modificación del procedimiento "discontinuo" de W. J. Thompson et al. (Biochem., 1979, 18, 5228). Los resultados de estos ensayos muestran que los compuestos- de la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de PDE5 específicas de GMPc.

Actividad funcional Esta se ensayó in vitro mediante la determinación de la capacidad de un compuesto de la invención de aumentar la relajación inducida por nitroprusiato sódico de tiras de tejido de cuerpos cavernosos de conejo contraído previamente, como se describe por S.A. Ballard et al. (Brit. J. Pharmacol., 1996, 118 (supl.), abstract 153P).

Actividad in vivo Los compuestos pueden seleccionarse en perros anestesiados para determinar su capacidad, después de la administración intravenosa, de mejorar los aumentos de presión en los cuerpos cavernosos del pene inducidos por la inyección intracavernosa de nitroprusiato sódico, usando un procedimiento basado en el descrito por Trigo-Rocha et al. (Neurourol. y Urodyn., 1994, 13, 71).

Perfil de seguridad Los compuestos de la invención pueden ensayarse a dosis i.v. y p.o. variables en animales tales como el ratón y el perro, observando los efectos indeseados.

EJEMPLOS Y PREPARACIONES La síntesis de los compuestos de la invención y de los intermedios para uso en la misma se ilustran mediante los siguientes ejemplos y preparaciones. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de 1H se registraron usando un espectrómetro Varian Unity 300 o un espectrómetro gg¡^gg Varian Inova 400, y en todos los casos fueron coherentes con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos característicos (d) se proporcionan en partes por millón campo abajo de tetrametilsilano usando abreviaturas convencionales para la denominación de los picos principales: por ejemplo, s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuadruplete; m, multiplete; a, ancho. Los espectros de masas (m/z) se registraron usando un espectrómetro de masas Fisons Instruments Trio en el modo de ionización de termonebulización. La temperatura ambiente incluye de 20 a 25°C.

SÍNTESIS DE INTERMEDIOS PREPARACIÓN 1 Acido 4-nitro-1 H-pirazol-3,5-dicarboxílico Se añadió gota a gota durante 45 minutos ácido sulfúrico fumante (105 ml) a ácido nítrico fumante enfriado con hielo (88 ml), de forma que se mantuviera la temperatura interna por debajo de 20°C. Una vez completada la adición, la mezcla se calentó a 40°C, se añadió por porciones durante 75 minutos ácido pirazol-3,5-dicarboxílico (125 g, 0.80 moles) de forma que se mantuviera la temperatura de reacción por debajo de 50°C, y la reacción después se agitó a 60°C durante 18 horas. La mezcla enfriada se vertió en hielo (1 kg) y se añadieron cuidadosamente escamas de hidróxido potásico con agitación hasta que el pH de la solución fue de 2. El precipitado resultante se filtró y se trituró con agua hirviendo (500 ml), para producir el compuesto del título (123 g, 76%) en forma de un sólido blanco, p.f. 325-327°C.

PREPARACIÓN 2 Ester dimetílico del ácido 4-nitro-1H-pirazol-3,5-dicarboxílico Se añadió gota a gota durante 2 horas cloruro de tionilo (290 ml, 3.98 mmoles) a una suspensión enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 1 (123 g, 0.61 moles) en metanol seco (1200 ml) y la reacción se agitó a reflujo durante 48 horas. La mezcla enfriada se concentró bajo presión reducida, se repartió entre agua (500 ml) y diclorometano (500 ml) y se filtró. Las fases se separaron, la capa acuosa se extrajo con diclorometano (4 x 250 ml) y las soluciones orgánicas reunidas se secaron (Na2SO4) y se evaporaron bajo presión reducida para producir el compuesto del título (74.6 g, 53%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 36.39; H, 2.98; N, 18.15. C7H7N3O6 requiere C, 36.69; H, 3.08; N, 18.34%. d (CDCI3): 4.00 (6H, s) LRMS; m/z 247 (M+18)+.

PREPARARON 3 Ester dimetílico del ácido 4-nitro-1 -(piridin-2-il)metil-1 H-p¡razol-3,5- dicarboxílico Se añadió carbonato de cesio (14.22 g, 43.6 mmoles) a una solución del compuesto del título de la preparación 2 (10.0 g, 43.6 mmoles) en dimetilformamida (100 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió clorhidrato de 2-(clorometil)piridina (7.16 g, 43.6 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas más. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se repartió entre diclorometano (150 ml) y agua (70 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml), los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO ) y se evaporaron bajo presión reducida. El sólido pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo: pentano (20:80 a 50:50) para producir el compuesto del título (6.34 g, 45%) en forma de un sólido blanco. d (CDCI3): 3.88 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.93 (2H, s), 7.15 (1 H, d), 7.21 (1 H, m), 7.66 (1 H, m), 8.52 (1 H, d). LRMS: m/z 321 (M+1 )+ PREPARACIÓN 4 Ester dimetílico del ácido 4-nitro-1-(pirid¡n-3-il)metil-1H-pirazol-3,5- dicarboxílico Una mezcla del compuesto del título de la preparación 2 (4.0 g, 17 mmoles) y carbonato de cesio (2.86 g, 19 mmoles) en dimetilformamida (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, se añadió clorhidrato de 3-(clorometil)piridina (6.26 g, 19 mmoles) y se continuó la agitación durante 18 horas más. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Las fases se separaron, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na2SO4) y se evaporaron bajo presión reducida. El aceite pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano: metanol (100:0 a 98:2) para producir el compuesto del título (2.40 g, 45%) en forma de un sólido blanco. d (CDCI3): 3.92 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.82 (2H, s), 7.29 (1 H, m), 7.70 (1 H, d), 8.60 (1 H, d), 8.69 (1 H, s). LRMS: m/z 321 (M+1 )+ « ¿^ =^ ' ^^^^^^^^S^^^^^£^á^ ^^ ^^-, PREPARACIÓN 5 Ester dimetílico del ácido 4-nitro-1 -(p¡ridin-4-il)metil-1H-pirazol-3,5- dicarboxílico Obtenido en forma de un sólido blanco (64%) a partir del compuesto del título de la preparación 2 y clorhidrato de 4-(clorometil)piridina usando el procedimiento de la preparación 4. d (CDCI3): 3.90 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.80 (2H, s), 7.18 (2H, d), 8.62 (2H, d).

PREPARACIÓN 6 Ester dimetílico del ácido 1-bencil-4nitro-1H-pirazol-3,5-dicarboxílico Una mezcla del compuesto del título de la preparación 2 (3.10 g, 13.5 mmoles), carbonato de cesio (2.20 g, 6.75 mmoles) y bromuro de bencüo (1.6 ml, 13.5 mmoles) en dimetilformamida (40 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las fases se separaron, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na2SO ) y se evaporaron bajo presión reducida para producir el compuesto del título (4.35 g, 99%) en forma de un aceite incoloro. d (CDCI3): 3.87 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.78 (2H, s), 7.34 (5H, s). ^m&ü jíj|i PREPARACIÓN 7 Ester dimetílico del ácido 1-(4-bromobencil)-4-nitro-1 H-pirazol-3,5- dicarboxílico Una mezcla del compuesto del título de la preparación 2 (5.04 g, 22.0 mmoles), carbonato de cesio (7.88 g, 24.0 mmoles) y bromuro de 4-bromobencilo (5.75 g, 24.0 mmoles) en dimetilformamida (100 ml) se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (75 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con dic'orometano (3 x 50 ml) y los extractos orgánicos reunidos se secaron (Ma2SO4) y se evaporaron bajo presión reducida. El sólido amarillo-residual se trituró con etanol para producir el compuesto del título (6.60 g, 75%). d (CDCI3): 3.90 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.74 (2H, s), 7.24 (2H, d), 7.48 (2H, d). LRMS: m/z 415 (M+18)+ PREPARACIÓN 8 Ester dimetílico del ácido 1 -metil-4-n¡tro-1 H-p¡razol-3,5-dicarboxílico Obtenido en forma de un sólido blanquecino después de la trituración con hexano (93%), a partir de sulfato de dimetilo y el compuesto del título de la preparación 2, usando el procedimiento de la preparación 7. d (CDCI3): 3.95 (6H, 2xs), 4.26 (3H, s). LRMS: m/z 261 (M + 18)+ PREPARACIÓN 9 Ester dimetílico del ácido 1-ciclobutilmetil-4-n¡tro-1 H-pirazol-3,5- dicarboxílico Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (3.78 ml, 24.0 mmoles) a una solución enfriada con hielo de ciclobutanometanol (2.06 ml, 21.8 mmoles), el compuesto del título de la preparación 2 (5.0 g, 21 ,8 mmoles) y trifenilfosfina (6.30 g, 24.0 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) y, la reacción se agitó durante 2 horas más a 0°C. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de acetato de etilo: hexano (15:85 a 20:80) para producir el compuesto del título (6.23 g, 96%) en forma de un aceite incoloro. d (CDCI3): 1.80-1.95 (4H, m), 2.05 (2H, m), 2.90 (1 H, m), 3.96 (6H, 2 x s), 4.63 (2H, d). LRMS: m/z 315 (M + 18)+ PREPARACIÓN 10 Ester dimetílico del ácido 1M"2-(4-morfoHnil)etill-4-nitro-1H-pirazol-3,5- dicarboxílico Obtenido en forma de un sólido (15%) a partir de clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina y el compuesto del título de la preparación 2, usando el procedimiento de la preparación 3. d (CDCI3): 2.46 (4H, m), 2.78 (2H, t), 3.61 (4H, m), 3.95 (6H, 2xs), 4.73 (2H, t). LRMS: m/z 343 (M + 1 )+ PREPARACIÓN 11 Ester dimetílico del ácido 4-amino-1-(piridin-2-il)metil-1H-pirazol-3,5- dicarboxílico Una mezcla del compuesto del título de la preparación 3 (1.0 g, 3.12 mmoles) y níquel Raney (800 mg) en metanol (50 ml) se hidrogenó a 50°C y 345 kPa (50 psi) durante 18 horas, y después se enfrió y se filtró. El filtrado se combinó con un lavado de metanol de la capa de filtro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano y se secó al vacío para producir el compuesto del título (895 mg, 99%). g¡ | ^^,..^,.^ ^jua? íA d (DMSOd6): 3.74 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.62 (2H, s), 5.74 (2H, s), 6.98 (1 H, d), 7.26 (1 H, m), 7.74 (1 H, m), 8.45 (1 H, d). LRMS: m/z 291 (M + 1 )+ PREPARACIÓN 12 Ester dimetílico del ácido 4-amino-1-(piridin-3-il)metil-1H-pirazol-3,5- dicarboxílico Se añadió cloruro de estaño (II) dihidrato (9.30 g, 41.2 mmoles) a una suspensión del compuesto del título de la preparación 4 (2.40 g, 7.50 mmoles) en etanol (20 ml) y la reacción se agitó a 70°C durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró bajo presión reducida y el residuo se agitó vigorosamente en una mezcla de acetato de etilo (30 ml) y solución diluida de carbonato sódico (30 ml) durante 1 hora. Las fases se separaron, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mí), y las soluciones orgánicas reunidas se secaron (Na2SO4) y se evaporaron bajo presión reducida para producir el compuesto del título (1.77 g, 80%) en forma de un sólido blanco. d (CDCI3): 3.86 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.37 (2H, s), 5.70 (2H, s), 7.22 (1 H, m), 7.54 (1 H, d), 8.52 (1 H, d), 8.56 (1 H, s). tÜti^^JtíaA^u?^??? PREPARACIÓN 13 Ester dimetílico del ácido 4-amino-1-(piridin-4-il)met¡l-1 H-pirazol-3,5- dicarboxílico Obtenido (96%) a partir del compuesto del título de la preparación 5, usando el procedimiento de la preparación 11. d (CDCI3): 3.84 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.39 (2H, s), 5.70 (2H, s), 7.04 (2H, m), 8.55 (2H, m).

PREPARACIÓN 14 Ester dimetílico del ácido 4-am¡no-1-(4-bromobencil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxílico Obtenido en forma de un sólido blanco después de la recristalización en acetato de isoproprlo (74%), a partir del compuesto del título de la preparación 7, usando el procedimiento de la preparación 12. d (CDCI3): 3.86 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.36 (2H, s), 5.64 (2H, s), 7.10 (2H, d), 7.42 (2H, d). LRMS: m/z 369 (M + 1 )+ PREPARACIÓN 15 Ester dimetílico del ácido 4-amino-1-ciclobutilmetil-1H-pirazol-3,5- dicarboxílico Una mezcla del compuesto del título de la preparación 9 (6.23 g, 21.0 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón (800 mg) en metanol (150 mg) se hidrogenó a 345 kPa (50 psi) y a 50°C durante 18 horas. La mezcla enfriada se filtró, la capa de filtro se lavó con metanol (150 ml) y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (5.50 g, 98%) en forma de un sólido blanco. d (CDCI3): 1.78.1.92, (4H, m), 1.99 (2H, m), 2.83 (1 H, m), 3.94 (6H, 2 x s), 4.55 (2H, d), 5.35 (2H, s) LRMS: m/z 268 (M + 1 )+ PREPARACIÓN 16 Ester dimetílico del ácido 4-amino-1-r2-(4-morfolinil)et¡n-1H-pirazol-3,5- dicarboxílico Obtenido en forma de un sólido pardo (95%) a partir del compuesto del título de la preparación 10, usando el procedimiento de la preparación 11. d (DMSOd6): 2.40 (4H, m), 2.62 (2H, t), 3.50 (4H, m), 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.50 (2H, t), 5.58 (2H, s).

PREPARACIÓN 17 Ester dimetílico del ácido 4-amino-1 H-pirazol-3,5-dicarboxílico Obtenido en forma de un sólido blanco (91 %) a partir del 5 compuesto del título de la preparación 2, usando el procedimiento de la preparación 11. d (DMSOd6): 3.80 (6H, s), 5.41 (2H, s), 13.83 (1 H, s) LRMS: m/z 217 (M + 1 )+ 0 PREPARACIÓN 18 4-(2-n-Propoxibep^amido)-1-(piridin-2-il)metil-1 H-pirazol-3,5-dicarbox¡lato de dimetilo Una solución del compuesto del título de la preparación 11 (1.56 5 q, 7.84 mmoles) en diclorometano (5 ml) se añadió lentamente a una solución de cloruro de 2-n-propoxibenzoilo (1.56 g, 7.84 mmoles) en piridina (10 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se destiló azeotrópicamente con tolueno y el aceite pardo residual se repartió entre diclorometano (10 ml) y 0 solución saturada de bicarbonato sódico (15 ml). Las fases se separaron, la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución acuosa de sulfato de cobre (II) (2 x 10 ml), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo j^^ñs¡á ^^¡¡ ^ se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano: metanol (100:0 a 98:2) para producir el compuesto del título (1.80 g, 51 %) en forma de una espuma amarilla. d (CDCI3): 1.06 (3H, t), 2.03 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.25 (2H, t), 5.85 (2H, s), 6.95-7.08 (3H, m), 7 18 (1 H, m), 7.48 (1 H, m), 7.62 (1 H, m), 8.24 (1 H, d), 8.54 (1 H, d), 10.69 (1 H, s). LRMS: m/z 453 (M + 1 )+ PREPARACIONES 19 A 23 Los compuestos de las siguientes preparaciones del cuadro de la fórmula general: se prepararon por la reacción del cloruro de 2-n-propoxibenzo?lo y los correspondientes aminopirazoles, usando procedimientos similares a los descritos en la preparación 18. i^^^^^^^^^x^^^^ ^^^^^j Prep. R' Datos 19 d (CDCI3): 1.06 (3H, t), 2.01 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.25 (2H, t), 5.72 (2H, s), 7.06 (2H, m), 7.26 (1H, m), 7.48 (1H, m), 7.64 (1H, d), 8.22 (1H, d), 8.55 (1H, d), 8.60 (1H,s), 10.56 (1H,s). LRMSm/z453(M+1)+ 0 d (CDCI3): 1.08 (3H, t), 2.02 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.26 (2H, t), 5.72 (2H, s), 7.08 (4H, m), 7.50 (1H, m), 8.23 (1H, d), 8.56 (2H, m), 10.70 (1H,s). 1 d (CDCI3): 1.08, (3H, t), 2.02 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.25 (2H, t), 5.63 (2H, s), 7.06 (2H, m), 7.16 (2H, d), 7.45 (3H, m), 8.22 (1H, d), 10.66 (1H,s). LRMS: m/z 532 (M+2)+ PREPARACIÓN 24 4-(2-n-Propoxibenzamido)-1 H-pirazol-3.5-dicarboxilato de dimetilo Una solución de cloruro de 2-n-propoxibenzoílo (3.99 g, 20.0 mmoles) en diclorometano (10 ml) se añadió gota a gota a una solución del compuesto del título de la preparación 17 (4.0 g, 20 mmoles) en piridina (50 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se repartió entre agua (30 ml) y acetato de etilo (100 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (30 ml), ácido clorhídrico 1 N (4 x 50 ml), se secó (MgSO ) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de acetato de etilo:pentano (50:50 a 100:0) para producir el compuesto del título (2.04 g, 28%) en forma de un sólido blanco. d (DMSOd6): 0.98 (3H, t), 1.89 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.24 (2H, t), 7.10 (1 H, m), 7.25 (1 H, d), 7.57 (1 H, m), 7.99 (1 H, d), 10.28 (1 H, s), 14.51 (1 H, s). LRMS: m/z 362 (M+1 )+ PREPARACIÓN 25 4-(2-n-Propoxibenzamido)-1H-pirazol-3,5-dicarboxamida Se añadió cuidadosamente amoniaco líquido (15 ml) a una solución enfriada (-75°C) del compuesto del título de la preparación 24 (2.01 g, 5.56 mmoles) en metanol (25 ml) y la reacción se calentó a 100°C en un recipiente sellado durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró bajo presión reducida y se destiló azeotrópicamente con diclorometano para producir el compuesto del título (1.62 g, 93%) en forma de un sólido blanco. d (DMSOd6): 0.98 (3H, t), 1.90 (2H, m), 4.19 (2H, t), 7.08 (1 H, m), 7.22 (1 H, d), 7.55 (5H, m), 7.97 (1 H, d), 10.56 (1 H, s). LRMS: m/z 332 (M+1)+ PREPARACIÓN 26 3-Carboxamido-5-(2-n-propoxifenil)-1-(p¡rid¡n-2-il)met¡l-1 ,6-d¡hidro-7H- pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 18 (3.50 g, 7.74 mmoles) en metanol (300 ml), se saturó con amoniaco y después se calentó a 100°C en un recipiente sellado durante 72 horas. La mezcla enfriada se concentró bajo presión reducida y el residuo se trituro con éter dietílico y después con una solución de diclorometano:metanol (90:10) para dar el compuesto del título (1.0 g) en forma de un sólido blanco. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (98:2) como eluyente para producir 780 mg más del compuesto del título. d (CDCIß): 1.18 (3H, t), 2.00 (2H, m), 4.21 (2H, t), 6.06 (3H, m), 7.06-7.20 (4H, m), 7.54 (1 H, m), 7.62 (1 H, ), 8.16 (1 H, m), 8.43 (1 H, d), 8.56 (1 H, d). LRMS: m/z 405 (M+1 )+ PREPARACIÓN 27 3-Carboxamido-5-(2-n-propoxifenil)-1-(p¡ridin-3-il)met¡l-1,6-dihidro-7H- pirazolor4.3-d1pirimidin-7-ona Una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 18 (2.02 g, 4.47 mmoles) en metanol (80 ml), se saturó con amoniaco y la reacción se calentó a 100°C en un recipiente sellado durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se evaporó bajo presión reducida para dar un sólido blanco. Se añadió t-butóxido potásico (1.40 g, 12.43 mmoles) a una suspensión de este producto en isopropanol (30 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 8 horas y después se enfrió. Se añadió agua (60 ml), la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 2 N y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó bajo succión para producir el compuesto del título (1.20 g, 66%) en forma de un sólido blanco. d (CDCI3): 1.20 (3H, t), 2.04 (2H, m), 4.22 (2H, t), 5.92 (2H, s), 6.05 (1 H, s), 7.10 (1 H, d), 7.17 (1 H, m), 7.26 (1 H, m), 7.54 (1 H, m), 7.86 (1 H, d), 8.15 (1 H, s), 8.40 (1 H, d), 8.56 (1 H, d), 8.80 (1 H, s), 11.49 (1 H, s). LRMS: m/z 405 (M+1)+ PREPARACIÓN 28 3-Carboxamido-5-(2-n-propoxifenil)-1-(piridin-4-il)metil-1,6-dihidro-7H- pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 20 (1.30 g, 2.88 mmoles) en metanol (100 ml), se saturó con amoniaco y la reacción se calentó a 100°C durante 24 horas. La mezcla de reacción enfriada se evaporó bajo presión reducida y el residuo se suspendió en ¡sopropanol (100 ml). Se añadió t-butóxido potásico (1.7 g, 15.1 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante 5 horas y después se enfrió. Se añadió agua (100 ml), la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na2SO4), se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (98:2 a 94:6) para producir el compuesto del título (550 mg, 47%). d (CDCI3): 1.19 (3H, t), 2.03 (2H, m), 4.22 (2H, t), 5.88 (2H, s), 6.05 (1 H, s), 7.10 (1 H, d), 7.17 (1 H, m), 7.35 (2H, d), 7.54 (1 H, m), 8.16 (1 H, s), 8.40 (1 H, d), 8.57 (2H, d), 11.50 (1H, s).

PREPARACIÓN 29 1 -(4-Bromobencil)-3-carboxamido-5-(2-n-propoxifenil) 1 ,6-dihidro-7H- pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenido (88%) a partir del compuesto del título de la preparación 21 , usando un procedimiento similar al descrito en la preparación 28. d (DMSOd3): 0.94 (3H, t), 1.72 (2H, m), 4.05 (2H, t), 5.78 (2H, s), 7.08 (1 H, m), 7.18 (1 H, d), 7.26 (2H, d), 7.52 (3H, m), 7.76 (2H, m).

PREPARACIÓN 30 3-Carboxamido-1-ciclobutilmetil-5-(2-n-propoxifenil)-1,6-d¡h¡dro-7H- pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenido en forma de un sólido blanquecino (56%) a partir del compuesto del título de la preparación 22, usando el procedimiento de la preparación 27. d (CDCI3): 1.11 (3H, t), 1.93 (4H, m), 2.04 (4H, m), 3.07 (1 H, m), 4.24 (2H, t), 4.75 (2H, d), 5.93 (1 H, s), 7.10 (1 H, d), 7.18 (1 H, m), 7.55 (1 H, m), 8.17 (1 H, s), 8.42 (1 H, d), 11.44 (1 H, s). LRMS: m/z 382 (M+1)+ PREPARACIÓN 31 3-Carboxamido-1-r2-(4-morfolinil)etip-5-(2-n-propoxifenil)-1.6-dihidro-7H- pirazolor4,3-dlpirimidin-7-ona Obtenido en forma de un sólido naranja (67%) a partir del compuesto del título de la preparación 23, usando un procedimiento similar al descrito en la preparación 28. d (DMSOd6): 0.96 (3H, t), 1.73 (2H, m), 2.50 (2H, m), 2.77 (2H, m), 3.32 (2H, m), 3.61 (4H, m), 4.05 (2H, t), 4.84 (2H, t), 7.08 (1 H, m), 7.18 10 (1 H, d), 7.52 (1 H, m), 7.74 (3H, m), 12.34 (1 H, s). LRMS: m/z 427 (M+1 )+ PREPARACIÓN 32 3-Carboxamido-5-(2-n-propoxifenil)-2,6-dihidro-7H-pirazolor4.3- 15 dlpir?midin-7-orta Una mezcla del compuesto del título de la preparación 25 (1.2 g, 3.62 mmoles) y t-butóxido potásico (1.63 g, 14.49 mmoles) en n-propanol (50 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se 20 concentro bajo presión reducida, el residuo se disolvió en agua (30 ml) se lavó con acetato de etilo (20 ml) y se acidificó a pH 4 con ácido clorhídrico. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a 60°C. Una mezcla de este sólido y N,N-carbonildiimidazol (670 mg, 4.13 mmoles) en ^¡ü^ ^j|kj¿ k tetrahidrofurano (50 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas y después se enfrió en un baño de hielo. La mezcla se saturó con gas de amoniaco y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado resultante se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó a 60°C para producir el compuesto 5 del título (510 mg, 45%) en forma de un sólido beige. d (DMSOd6): 0.96 (3H, t), 1.75 (2H, m), 4.05 (2H, t), 7.08 (1 H, m), 7.19 (1 H, d), 7.50 (1 H, m), 7.67 (1 H, s), 7.71 (1 H, s), 7.79 (1 H, d). LRMS: m/z 314 (M+1)+ PREPARACIÓN 33 3-N-metilcarboxamido-5-(2-n-propoxifenil)-1-(piridin-2"il)metil-1,6-dihidro- 7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-T-ona Una mezcla del compuesto del título de la preparación 26 (600 15 mg, 1.48 mmoles) y una solución de hidróxido sódico acuoso 2 N (20 ml) en dioxano (10 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se neutralizó con ácido clorhídrico 2 N, se concentró bajo presión reducida y se destiló azeotrópicamente con tolueno. El sólido blanco residual se suspendió en diclorometano (20 ml), se añadió N-metilmorfolina (360 ml, 20 3.26 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (220 mg, 1.63 mmoles), clorhidrato de metilamina (220 mg, 3.26 mmoles) y finalmente clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (312 mg, 1.63 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró, se añadió solución de bicarbonato sódico (20 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (4 x 20 ml), los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron y se evaporaron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (100:0:0 a 98:2:1 ) para producir el compuesto del título (170 mg, 30%) en forma de un sólido amarillo pálido. d (CDCI3): 1.19 (3H, t), 2.01 (2H, m), 3.17 (3H, d), 4.20 (2H, t), 6.05 (2H, s), 7.08 (2H, m), 7.18 (2H, m), 7.54 (1 H, m), 7.60 (1 H, m), 8.12 (1 H, s), 8.42 (1H, d), 8.55 (1 H, d), 11.42 (1 H, s). LRMS: m/z 419 (M+1 )+ PREPARACIÓN 34 3-N-metilcarboxamido-5-(2-n-propoxifenil)-1 -(pirid¡n-3-¡l)met¡l-1,6-d¡hidro- 7H-pirazolof4,3-d]pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (55%) a partir del compuesto del título de la preparación 27, usando el procedimiento de la preparación 33. d (CDCI3): 1.20 (3H, t), 2.04 (2H, m), 3.16 (3H, d), 4.24 (2H, t), 5.90 (2H, s), 7.09 (1 H, d), 7.21 (2H, m), 7.55 (1 H, m), 7.85 (1 H, d), 8.15 (1 H, m), 8.39 (1 H, d), 8.55 (1 H, d), 8.79 (1 H, s), 11.43 (1 H, s).

PREPARACIÓN 35 3-N-metilcarboxamido-5-(2-n-propoxifenil)-1-(piridin-4-il)metil-1,6-dihidro- 7H-pirazolor4,3-dlpirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (37%) a partir del compuesto del título de la preparación 28, usando un procedimiento similar al descrito en la preparación 33. d (CDCI3): 1.18 (3H, t), 2.02 (2H, m), 3.17 (3H, d), 4.21 (2H, t), 5.86 (2H, s), 7.10 (1 H, d), 7.20 (1 H, m), 7.30 (2H, d), 7.55 (1 H, m), 8.16 (1 H, s), 8.39 (1 H, d), 8.56 (2H, d), 11.48 (1 H, s). LRMS: m/z 419 (M+1 )+ PREPARACIÓN 36 1-(4-Bromobencil)-3-N-met¡lcarboxamido-5-(2-n-propoxifenil)-1,6-dihidro- 7H-pirazotoF4,3-d1pirimidi?n-7-ona Una mezcla del compuesto del título de la preparación 29 (2.56 g, 5.3 mmoles) y solución acuosa 6 N de hidróxido sódico (60 ml) en etanol (30 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se acidificó con ácido clorhídrico, el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a 60°C para dar un sólido blanco. Una mezcla de este producto, N-metilmorfolina (1.29 ml, 11.7 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (950 mg, 6.2 mmoles), clorhidrato de metilamina (357 mg, 5.3 mmoles) y finalmente clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiim¡da (1.28 mg, 6.7 mmoles) en diclorometano (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se lavó con solución de cloruro amónico (10 ml), después con solución de bicarbonato sódico (10 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (98:2:0.2) como eluyente para producir el compuesto del título (1.1 g, 42%). d (CDCI3): 1.19 (3H, t), 2.04 (2H, m), 3.16 (3H, d), 4.22 (2H, t), 5.81 (2H, s), 7.09 (1 H, d), 7.19 (1 H, m), 7.41 (3H, m), 7.53 (1 H, m), 8.15 (1 H, d), 8.58 (1 H, m), 11.40 (1 H, s). LRMS: m/z 498 (M+2)+ PREPARACIÓN 37 1-Cíclobütil-3-N-metilcarboxamido-5-(2-n-propox¡fenil)-1.6-dihidro-7H- pirazolor4,3-dlpirimidin-7-ona Obtenida después de la recristalización en acetato de etilo-hexano (51 %) del compuesto del título de la preparación 30, usando un procedimiento similar al descrito en la preparación 36. d (CDCI3): 1.17 (3H, t), 1.86 (4H, m), 1.99 (4H, m), 3.00 (1 H, m), 3.12 (3H, d), 4.20 (2H, t), 4.69 (2H, d), 7.06 (1 H, d), 7.17 (1 H, m), 7.50 (1 H, m), 8.11 (1 H, m), 8.38 (1 H, d), 11.35 (1 H, s).

LRMS: m/z 395 (M+1 )+ PREPARACIÓN 38 Acido 3-metoxicarbonil-4-nitro-1 -(piridin-2-il)metil-1 H-pirazol-5- carboxílico Se añadió solución de hidróxido potásico (6.87 ml, 1 N, 6.87 mmoles) a una suspensión del compuesto del título de la preparación 3 (2.0 g, 6.25 mmoles) en metanol (50 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el aceite pardo residual se disolvió en agua (15 ml) y se lavó con éter dietílico (20 ml). La solución acuosa se acidificó a pH 4 con ácido clorhídrico 2 N, precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y éter dietílico y se secó a 60°C para producir el compuesto del título (1.37 g, 72%). Encontrado: C, 46.63; H, 3.11 ; N, 18.00. C?2H10N4O6 requiere C, 47.07; H, 3.29; N, 18.30%. d (DMSOd6): 3.85 (3H, s), 5.92 (2H, s), 7.34 (2H, m), 7.81 (1 H, m), 8.48 (1 H, d). ¿^á yg ¡¡|g ^i^^ ÉÉ g ¿ÉÉj EPARACION 39 Acido 1 -bencil-3-metoxicarbonil-4-nitro-1 H-pirazol-5-carboxílico Una solución metanólica de hidróxido potásico (27 ml, 2N, 54 mmoles) se añadió a una solución del compuesto el título de la preparación 6 (17.4 g, 54.5 mmoles) en metanol (400 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se suspendió en agua (100 ml) y se acidificó a pH 4 usando ácido clorhídrico 2N. Esta mezcla se evaporó bajo presión reducida y se recristalizó en diclorometano-pentano para producir el compuesto del título en forma de un sólido. d (DMSOd6): 3.80 (3H, s), 5.74 (2H, s), 7.23-7.38 (5H, m).

PREPARACIÓN 40 Acido 3-metoxicarbonil-1 -metil-4-nitro-1 H-pirazol-5-carboxílico Una solución acuosa de hidróxido potásico (6.48 ml, 2N, 12.95 mmoles) se añadió a una suspensión del compuesto el título de la preparación 8 (3.0 g, 12.37 mmoles) en metanol (60 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml) y las fases se separaron. La capa acuosa se acidificó a pH 4 usando ácido clorhídrico 2 N, se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml) y las soluciones orgánicas reunidas se secaron (Na2SO ) y se evaporaron bajo presión reducida para producir el compuesto del título (1.97 g, 70%) en forma de un sólido blanco. d (DMSOd6): 3.83 (3H, s), 4.14 (3H, s). LRMS: m/z 247 (M+18)+ PREPARACIÓN 41 Cloruro del ácido 3-metoxicarbonil-1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5- carboxílico Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (3.05 ml, 34.9 mmoles) a una suspensión enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 40 (4.0 g, 17.5 mmoles) y dimetilformamida (1 gota) en diclorometano (50 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se trituró con hexano para producir el compuesto del título en forma de un sólido beige. d (DMSOd6): 3.85 (3H, s), 4.15 (3H, s).

PREPARACIÓN 42 1 -Bencíl-3-metoxicarbonil-4-nitro-1 H-pirazol-5-carboxiamida Se añadió cloruro de oxalilo (7.8 ml, 90 mmoles) a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 39 (13.7 g, 44.9 mmoles) y dimetilformamida (1 gota) en diclorometano (100 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se suspendió en dioxano (50 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota amoniaco 0.88 hasta que 5 se consiguió un pH de 8, la mezcla se agitó durante 30 minutos y después concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con agua, se filtró y se secó bajo succión para producir el compuesto del título (8.2 g, 60%) en forma de un polvo blanco.

PREPARACIÓN 43 3-Metoxicarbonil-1 -metil-4-nitro-1 H-pirazol-5-carboxamida Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1.1 ml, 12.06 mmoles) a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 40 (1.93 g, 8.42 mmoles) y dimetilformamida (1 gota) en diclorometano (30 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, se trituró con tetrahidrofurano (100 ml), se filtró y el filtrado se enfrió en un baño de hielo. Se pasó gas amoniaco a través de la solución durante 30 minutos, el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a 60°C para producir el compuesto del título (1.39 g, 72%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 36.97; H, 3.55; N, 24.36. C7H8N4O5 requiere C, 36.85; H, 3.53, N, 24.56%. d (DMSOd6): 3.88 (3H, s), 3.92 (3H, s), 8.37 (1 H, s), 8.50 (1 H, s). LRMS: m/z 246 (M+18)+ PREPARACIÓN 44 5-Metoxicarbonil-1 -metil-4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxamida Obtenida en forma de un sólido blanco después de la recristalización en metanol-acetato de etilo (49%), del ácido 1-metil-5-(metoxícarbonil)-4-nitropirazol-3-carboxílico (J. Med. Chem. 1994, 37, 4335) usando el procedimiento de la preparación 43. Encontrado: C, 36.70; H, 3.42; N, 24.33. C7H8N4O5 requiere C, 36.85; H, 3.53, N, 24.56%. d (DMSOd6): 3.87 (3H, s), 4 12 (3H, s), 7.77 (1 H, s), 8.01 (1 H, s). LRMS: m/z 246 (M+18)+ PREPARACIÓN 45 3-Metoxicarbonil-4-nitro-1 -(piridin-2-il) metil-1 H-pirazol-5-N- metilcarboxamida Una mezcla del compuesto del título de la preparación 38 (1.36 g, 4.45 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilam¡noprop¡l)-3-etilcarbodiimida (853 mg, 4.45 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (682 mg, 4.45 mmoles), clorhidrato de metilamina (1.20 g, y N-etildiisopropilarrúna (3,87 ml, 22.24 mmoles) en diclorometano (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó consecutivamente con agua (10 ml), ácido clorhídrico 0.5 N (10 ml), solución de hidróxido sódico 0.5 N (10 ml) y agua (10 ml), después se secó (MgSO4) y se evaporó bajo presión reducida. La goma naranja residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano: metanol (99:1 a 95:5) para producir el compuesto del título (220 mg, 15%) en forma de un sólido naranja. d (CDCI3): 3.02 (3H. d), 3.94 (3H, s), 5.67 (2H, s), 7.30 (1 H, m), 7.39 (1 H, d), 7.78 (1 H, m), 8.55 - 1 H, d), 8.72 (1 H, m). LRMS: m/z 320 (M + 1)+ PREPARACIÓN 46 3-Metoxicarbonil-1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-N-metilcarboxamida Se añadieron clorhidrato de metilamina (2.16 g, 32 mmoles) y trietilamina (5.87 ml, 80 mmoles) a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 41 (4.55 g, 16 mmoles) en diclorometano (40 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se lavó consecutivamente con agua (20 ml), ácido clorhídrico 1 N (20 ml), solución de hidróxido sódico 1 N (3 x 20 ml) y agua (20 ml). La solución orgánica se secó (MgSO4), se concentró bajo presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico para producir el compuesto del título (1.30 g, 34%) en forma de un sólido beige. Encontrado: C, 39.54; H, 4.13; N, 22.90. C8H?0N4O5 requiere C, 36.97; H, 4.16; N, 23.13%. d (CDCI3): 3.03 (3H, d), 3.96 (3H, s), 4.19 (3H, s), 7.34 (1 H, m). LRMS: m/z 243 (M + 1 )+ PREPARACIÓN 47 10 4-Nitro-1 -(piridin-2-il) metil-1 H-pirazol-3,5-dicarboxamida Una suspensión del compuesto del título de la preparación 3 (5.0 g, 15.6 mmoles) en metanol (250 ml), se saturó con gas amoniaco durante 15 uns hora y la reacción se agitó durante 90 minutos más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, se destiló azeotrópicamente con diclorometano y se secó al vacío para producir el compuesto del título (4.53 g, 100%) en forma de un sólido beige. Encontrado: C, 45.35; H, 3.46; N, 28.78. CnH10N6O4 requiere C, 20 45.52; H, 3.47; N, 28.96%. d (DMSOd6): 5.52 (2H, s), 7.29 (1 H, d), 7.36 (1 H, m), 7.76 (1 H, s), 7.81 (1 H, m), 8.04 (1 H, s), 8.23 (1 H, s), 8.55 (2H, m). LRMS: m/z 291 (M + 1 )+ lípfff ii iÉmiiiifiltt i PREPARACIÓN 48 -N-Metilcarboxamido-4-nitro-1 -(piridin-2-il) metil-1 H-pirazolo-3- carboxamida Una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 45 (215 mg, 0.67 mmoles) en metanol (10 ml), se saturó con amoniaco y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se destiló azeotrópicamente con diclorometano para producir el compuesto de! título (206 mg, 100%) en forma de una espuma beige. d (CDCI3): 3.01 (3H, d), 5.60 (2H, s), 5.74 (1 H, s), 7.05 (1 H, s), 7.34 (1H, m), 7.40 (1 H, d), 7.78 (1H, m), 8.55 (1 H, d), 8.62 (1 H, s). LRMS: m/z 305 (M + 1 )+ PREPARACIÓN 49 1-Metil-5-N-metilcarboxamido-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxamida Obtenida en forma de un sólido (99%) a partir del compuesto del título de la preparación 46, usando el procedimiento de la preparación 48. Encontrado: C, 36.89; H, 3.91 ; N, 30.59. C7H9N5O4 requiere C, 37.01 ; H, 3.99; N, 30.83%. d (DMSOd6): 2.80 (3H, d), 3.82 (3H, s), 7.74 (1 H, s), 8.04 (1 H, s), 9.00 (1 H, m), LRMS: m/z 245 (M + 18)+ PREPARACIÓN 50 4-Amino-1 -bencil-3-metoxicarbonil-1 H-pirazol-5-carboxamida Obtenida en forma de un sólido pardo (81 %) a partir del compuesto del título de la preparación 42 y níquel Raney® usando un procedimiento similar al descrito en la preparación 11. LRMS: m/z 275 (M + 1 )+ PREPARACIÓN 51 4-Amino-1 -metil-3-metoxicarbonil-1 H-pirazol-5-carboxamida Obtenida en forma de un sólido (99%) a partir del compuesto del título de la preparación 43, usando el procedimiento de la preparación 11 . Encontrado: C, 42.18; H, 5.00; N, 27.35. C7H?0N4O3 requiere C, 42,42; H, 5.09; N, 28.37%. d (DMSOd6): 3.78 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.39 (2H, s). LRMS: m/z 199 (M + 18)+ PREPARACIÓN 52 4-Amino-1 -metil-5-metoxicarbonil-1 H-pirazol-3-carboxamida Obtenida en forma de un sólido blanco (91 %) a partir del compuesto del título de la preparación 44 y níquel Raney, usando el procedimiento de la preparación 11. d (DMSOd6): 3.82 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.56 (2H, s), 7.16 (1 H, s), 7.34 (1 H, s). LRMS: m/z 199 (M + 1 )+ PREPARACIÓN 53 4-Amino-1 -(piridin-2-il) metil-1 H-p¡razol-3,5-dicarboxamida Obtenida en forma de un sólido blanco (90%) a partir del compuesto del título de la preparación 47 usando el procedimiento de la preparación 11. d (DMSOd6): 5.28 (2H, s), 5.71 (2H, s), 6.93 (1H, d), 7.19 (1 H, s), 7.28 (1 H, m), 7.38 (1 H, s), 7.46 (2H, s), 7.76 (1 H, m), 8.48 (1 H, d). LRMS: m/z 260 (M)+ PREPARACIÓN 54 4-Amino-5-N-metilcarboxamido-1 -(pirídin-2-il) metil-1 H-pirazol-3- carboxamida Una mezcla del compuesto del título de la preparación 48 (200 mg, 0.66 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón (40 mg) en etanol (10 ml) se hidrogenó a 30°C y 207 kPa (30 psi) durante 3 horas y después se filtró. El filtrado se combinó con un lavado de etanol (30 ml) de la capa de filtro, se concentró bajo presión reducida y se hizo azeotrópicamente con diclorometano para producir el compuesto del título (135 mg, 75%). d (CDCI3): 3.00 (3H, s), 5.00 (2H, s), 5.26 (2H, s), 5.55 (2H, s), 7.29 (1 H, m), 7.38 (1 H, d), 7.75 (1 H, m), 8.54 (1 H, d), 8.97 (1 H, s). LRMS: m/z 275 (M +1 )+ PREPARACIÓN 55 4-Amino-1-metil-5-N-metilcarboxamida-1H-pirazol-3-carboxamida Obtenida en forma de un sólido blanco (65%) a partir del compuesto del título de la preparación 49 usando el procedimiento de la preparación 11. k^^^^j flrif rf íifff -"- -**•*-** Encontrado: C, 45.52; H, 5.86; N, 34.95. C7HnN5O2 requiere C, 42.64; H, 5.62; N, 35.51 %. d (DMSOd6): 2.75 (3H, d), 3.90 (3H, s), 5.13 (2H, s), 7.14 (1 H, s), 7.33 (1 H, s), 7.60 (1 H, m).

PREPARACIÓN 56 3-Metoxicarbonil-2-metil-4-(2-n-propoxibenzamido)-1H-pirazol-5- carboxamida Una solución de cloruro de 2-n-propoxibenzoílo (644 mg, 3.25 mmoles) en diclorometano (5 ml) se añadió gota a gota a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 52 (642 mg, 3.25 mmoles) en piridina (15 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se repartió entre diclorometano (30 ml) y ácido clorhídrico 1 N (20 ml) y las frases se separaron. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N (2 x 20 ml), se secó (MgSO4) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando una elución en gradiente de diclorometano: metanol (99:1 a 98:2) para producir el compuesto del título (700 mg, 60%) en forma de un sólido blanco. ^ ^^^^^ ^^Í?Í^ d (CDCI3): 1.04 (3H, t), 2.04 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.08 (3H, s), 4.25 (2H, t), 5.44 (1 H, s), 6.70 (1 H, s), 7.04 (2H, m), 7.47 (1 H, m), 8.21 (1 H, d), 10.82 (1 H, s). LRMS: m/z 361 (M + 1 )+ PREPARACIÓN 57 3-Metoxicarbonil-1-metil-4- 2-n-propoxibenzamido)-1 H-pirazol-5- carboxamida Una solución de cloruro de 2-n-propoxibenzoílo (1 ,12 g, 5.65 mmoles) en diclorometano (5 ml) se añadió lentamente a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 51 (1.12 g, 5.65 mmoles) en piridina (20 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, el residuo se repartió entre diclorometano (60 ml) y ácido clorhídrico 2 N (20 ml) y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 2 N (20 ml), se secó (MgSO ) y se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (2.0 g, 98%) en forma de una espuma blanca. d (CDCI3): 1.06 (3H, t), 1.99 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.22 (5H, m), 5.72 (1H, s), 7.09 (2H, m), 7.55 (1 H, m), 8.28 (2H, m), 10.47 (1 H, s). LRMS: m/z 361 (M + 1 )+ rtÜ» ¡^^^££¿¡£^¡(¿^¿ ^^ PREPARACIÓN 58 2-Metil-7-oxo-(2-n-propoxifenil)-2,6-dihidro-2H-pirazolo r4,3-dlpirimidina- 3-carboxilato potásico Una mezcla de t-butóxido potásico (498 mg, 4.44 mmoles) y el compuesto del título de la preparación 56 (400 mg, 1.11 mmoles) en n-propanol (20 ml) se calentó a reflujo durante 20 horas y después se enfrió. El precipitado resultante se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó a 60°C para producir el compuesto del título (286 mg,, 79%) en forma de un sólido blanco. d (DMSOd6): 0.80 (3H, t), 1.57 (2H, m), 3.85 (2H, t), 4.21 (3H, s), 6.98 (2H, m), 7.21 (1 H, m), 7.40 (1 H, d).

PREPARACIÓN 59 Acido 1 -metil-7-oxo-5-(2-n-propoxifenil)-1 ,6-dihidro-1 H-pirazolo T4,3-d1 pirimidina-3-carboxílico Se añadió por porciones t-butóxido potásico (2.15 g, 19.13 mmoles) a una solución del compuesto del título de la preparación 57 (1 .97 g, .47 mmoles) en n-propanol (50 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 22 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró bajo presión reducida, el residuo se disolvió en ghau (20 ml) y se acidificó a pH 4 con ácido clorhídrico 2 N. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a 60°C para producir el compuesto del título (1.64 g, 91 %) en forma de un sólido blanco. d (DMSOd6): 0.96 (3H, t), 1.72 (2H, m), 4.03 (2H, t), 4.28 (3H, s), 5 7.06 (1 H, m), 7.18 (1 H, d), 7.50 (1 H, m), 7.68 (1 H, d), 12.20 (1 H, s), 12.91 (1 H, s). LRMS: m/z 329 (M + 1 )+ PREPARACIÓN 60 ¡0 2-Metil-7-oxo-5-(2-n-propoxifenil)-2,6-dihidro-2H-pirazolo T4.3-d1 pirimidina-3-N-metilcarboxamida Una mezcla del compuesto del título de la preparación 58 (140 15 mg, 0.38 mmoles), clorhidrato de metilamina (29- mg, 0.42 mmoles), N- etildiisopropilamina (220 ml, 1.28 moles) y hexafluoro-fosfato de bromo-tris- pirrolidino-fosfonio (199 mg, 0.42 mmoles) en diclorometano (10 ml) y dimetilformamida (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se concretó bajo presión reducida, el residuo se disolvió 20 en diclorometano (20 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 1 N (2 x 10 ml) y después con agua (10 ml), se secó (MgSO4) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico para producir el compuesto del título (125 mg, 96%) en forma de un sólido blanco. fcgs d (DMSOd6): 0.95 (3H, t), 1.74 (2H, m), 2.89 (3H, d), 4.04 (2H, t), 4.37 (3H, s), 7.08 (1 H, m), 7.18 (1 H, d), 7.51 (1 H, m), 7.80 (1 H, d), 8.34 (1 H, s), 11.99 (1 H, s). LRMS: m/z 342 (M + 1 )+ PREPARACIÓN 61 1 -Metil-7-oxo-5-(2-n-propoxifenil)-1 ,6-dihidro-1 H-pirazolo f4,3-d1 pirimidina-3-carboxamida 10 Una mezcla del compuesto del título de la preparación 59 ^ .57 g, 4.77 mmoles) y N,N'-carbonildiim?dazol (850 mg, 5.24 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas y después se enfrió con hielo. Esta solución se saturó con gas amoniaco y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente duran 18 horas. El precipitado resultante se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó a 60°C para producir el compuesto del título (1.37 g, 88%) en forma de un sólido blanco. d (DMSOde): 0.97 (3H, t), 1.73 (2H, m), 4.04 (2H, t), 4.25 (3H, s), 7.08 (1 H, m), 7.19 (1 H, d), 7.51 (1 H, m), 7.71 (3H, m), 11.50 (1 H, s).

PREPARACIÓN 62 Acido piridina-2-amino-5-sulfónico Se añadió por porciones 2-aminopiridina (80 g, 0.85 mmoles) durante 30 minutos a ácido sulfúrico fumante (320 g) y la solución resultante se calentó a 140°C durante 4 horas. Tras la refrigeración, la reacción se vertió en hielo (200 g) y la mezcla se agitó en un baño de hielo/sal durante 2 horas más. La suspensión resultante se filtró, el sólido se lavó con agua enfriada con hielo (200 ml) e IMS enfriado (200 ml) y se secó bajo succión para producir el , compuesto del título (111.3 g, 75%) en forma de un sólido. LRMS: m/z 175 (M + 1 )+ PREPARACIÓN 63 Acido piridina-2-amino-3-bromo-5-sulfónico Se añadió gota a gota durante una hora bromo (99 g, 0.62 moles) a una solución del compuesto del título de la preparación 62 (108 g, 0.62 moles) en agua (600 ml), de forma que se mantuviera un reflujo continuo. Una vez que se completó la adición, la reacción se enfrió y la mezcla resultante se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó bajo succión para producir el compuesto del título (53,4 g, 34%). ?ß ?^?g^^ ^^ g ¡ d (DMSOd6): 8.08 (1 H, s), 8.14 (1 H, s). LRMS: m/z 253 (M + 1 )+ PREPARACIÓN 64 Cloruro de piridina-3-bromo-2-cloro-5-sulfonilo Se añadió una solución de nitrito sódico (7.6 g, 110 mmoles) en agua (30 ml) a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 63 (25.3 g, 10 mmoles) en ácido clorhídrico acuoso (115 ml, 20%), de forma que la temperatura se mantuviera por debajo de 6°C. La reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C y durante una hora más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se secó al vació a 70°C durante 72 horas. Una mezcla de este sólido, pentacloruro de fósfor (30 g, 144 mmoles) y oxicloruro de fósforo (1 ml) se calentó a 125°C durante 3 horas y después se enfrió. La mezcla de reacción se vertió en hielo (100 g) y el sólido resultante se filtró y se lavó con agua. El producto se disolvió en diclorometano, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (26.58 g, 91 %) en forma de un sólido amarillo. d (CDCI3): 8.46 (1 H, s), 8.92 (1 H, s).

PREPARACIÓN 65 Piridina-3-bromo-5-(4-etilpiperaz¡n-1 -ilsulfonil)-2 -cloruro Una solución de 1 -etil piperazina (11.3 ml, 89 mmoles) y trietilamina (12.5 ml, 89 mmoles) en diclorometano (150 ml) se añadió gota a gota a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 64 (23 g, 79 mmoles) en diclorometano (150 ml) y la reacción se agitó a 0°C durante una hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el aceite pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano: metanol (99:1 a 97:3) para producir el compuesto del título (14.5 g, 50%) en forma de un sólido naranja. d (CDCI3): 1.05 (3H, t), 2.42 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.12 (4H, m), 8.24 (1 H, s), 8.67 (1 H, s).

PREPARACIÓN 66 3-Bromo-2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfoníl) piridina Una mezcla del compuesto del título de la preparación 65 (6.60 g, 17.9 mmoles) y etóxido sódico (6.09 g, 89.55 mmoles) en etanol (100 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas y después se enfrió. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se repartió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml), las soluciones orgánicas reunidas se secaron (MgSO4) y se evaporaron bajo, presión reducida para producir el compuesto del título (6.41 g, 95%) en forma de un sólido pardo. Encontrado: C, 41.27; H, 5.33; N, 11.11. C13H2oBrN3?3S requiere C, 41.35; H, 5.28; N, 10.99%. d (CDCI3): 1.06 (3H, t), 1.48 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.56 (4H, m), 3.09 (4H, m), 4.54 (2H, q), 8.10 (1 H, s), 8.46 (1 H, s). LRMS: m/z 380 (M + 2)+ PREPARACIÓN 67 Ester etílico del ácido piridina-2-etox¡-5-(4-etilpiperazin-1 -¡lsulfonil) -3- carboxílico Una mezcla del compuesto del título de la preparación 66 (66.40 g, 16.92 mmoles), trietilamina (12 ml) y tris (trifenilfosfina) paladio (0) en etanol (60 ml), se calentó a 100°C y 200 psi (1379 kPa), bajo una atmósfera de monóxido de carbono durante 18 horas y después se enfrió. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano: metanol (100:0 a 97:3) para producir el compuesto del título (6.2 g, 99%) en forma de un aceite naranja. t-JSj" d (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.39 (3H, t), 1.45 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.08 (4H, m), 4.38 (2H, q), 4.55 (2H, q), 8.37 (1 H, s), 8.62 (1 H, s). LRMS: m/z 372 (M + 1 )+ PREPARACIÓN 68 Acido piridin-2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil) -3-carboxílico Una mezcla del compuesto del título de la preparación 67 (4.96 g, 13.35 mmoles) y solución acuosa de hidróxido sódico (25 ml, 2 N) en etanol (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida hasta la mitad de su volumen, se lavó con éter dietílico y se acidificó a pH 5 usando ácido clorhídrico 4 N. La solución acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml) y los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO4) y se evaporaron bajo presión reducida para producir el compuesto del título (4.02 g, 88%) en forma de un sólido de color castaño. d (DMSOd6): 1.18 (3H, t), 1.37 (3H, t), 3.08 (2H, q), 3.17-3.35 (8H, m), 4.52 (2H, q), 8.30 (1 H, s), 8.70 (1 H, s).

PREPARACIÓN 69 Clorhidrato del cloruro del ácido piridin-2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1- ilsulfonil)-3 -carboxílico Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0.77 ml, 8.85 mmoles) a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 68 (1.52 g, 4.42 mmoles) y dimetilformamida (2 gotas) en diclorometano (30 ml) y la reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se trituró con acetato de etilo. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó bajo succión para producir el compuesto del título (1.68 g, 95%). Encontrado: C, 41.51 ; H, 5.27; N, 10.32. C?4H2?CI2N3O4S; 0.10 CH2CI2 requiere C, 41.73; H, 5.02; N, 10.36%. d (CDCI3): 1.46 (6H, m), 2.95 (2H, q), 3.11 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.55- (2H, m), 3.92 (2H, m), 4.60 (2H„q), 8.58 (1 H, s), 8.66 (1 H, s), 13.16 (1 H, s).

PREPARACIÓN 70 Clorhidrato del cloruro del ácido 2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1- ilsulfoniPbenzoico Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (11.7 ml, 134 mmoles) a una suspensión enfriada con hielo del ácido 2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1- ilsulfonil)benzoico (documento EP 812845) (20.0 g, 60.9 mmoles) y dimetilformamida (2 gotas) en diclorometano (200 ml) durante 15 minutos, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se trituró con éter y después de con acetato de etilo y se secó a 40°C durante 16 horas, para producir el compuesto del título (19.6 g, 93%). d (DMSOd6): 1.35 (3H, t), 2.70 (5H, m), 3.12 (2H, m), 3.41 (2H, m), 3.75 (2H, m), 4.21 (2H, q), 7.38 (1 H, d), 7.83 (1 H, d), 7.94 (1 H, s), 11.26 (1 H, s).

PREPARACIÓN 71 1 Bencil-4-r2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ils?lfonil)benzamido1-3- metoxicarbonil-pirazol-5-carboxamida Una solución del compuesto del título de la preparación 70 (4.51 g, 13.0 mmoles) en diclorometano (18 ml) se añadió gota a gota a una solución enriada con hielo del compuesto del título de la preparación 50 (3.56 g, 13.0 mmoles) en piridina (20 ml) y diclorometano (2 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se destilo azeotrópicamente con tolueno y el aceite residual se repartió entre diclorometano (50 ml) y solución de bicarbonato sódico (50 ml). Las fases se separaron, la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml) y las soluciones orgánicas reunidas se secaron (Na2SO4) y se evaporaron bajo presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 90:10) y se trituró con éter dietílico para producir el compuesto del título (5.08 g, 667%) en forma de un sólido blanco. d (CDCI3): 1.58 (3H, t), 2.20 (3H, s), 2.41 (4H, m), 2.98 (4H, m), 3.88 (3H, s), 4.39 (2H, q), 5.70 (2H, s), 7.13 (1 H, d), 7.23 (7H, m), 7.82 (1 H, m), 8.56 (1 H, s), 10.39 (1 H, s). LRMS: m/z 585 (M+1 )+ PREPARACIÓN 72 Acido 1 -bencil-7-oxo-5-r2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfoniPfenill-l .6- dihidro-1H-pirazolo[4,3-d1pirimidina-3 -carboxílico Una mezcla del compuesto del título de la preparación 71 (5.08 g, 8.69 mmoles) y t-butóxido potásico (3.41 g, 30.4 mmoles) e isopropanol (80 ml) se calentó a reflujo durante 10 horas y después se enfrió. Se añadió agua (80 ml) y la mezcla se acidificó a pH 5 usando ácido clorhídrico concentrado. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para producir el compuesto del título (3.95 g, 85%) en forma de un sólido blanco. d (DMSOd6): 1.34 (3H, t), 2.18 (3H, s), 2.40 (4H, m), 2.94 (4H, m), 4.23 (2H, q), 5.84 (2H, s), 7.36 (6H, m), 7.84 (1 H, d), 7.94 (1 H, s), 12.44 (1 H, s).

LRMS: m/z 553 (M+1 )+ PREPARACIÓN 73 4-r2-Etoxi-5-(4-etilpiperaz¡n-1-ilsulfon¡l)piridin-3-ilcarboxamido1-2-(pir¡d¡n- 2-iQmetil-pirazol-3,5-dicarboxamida Se añadió gota a gota trietilamina (1.26 ml, 9.04 mmoles) a una solución enriada con hielo de los compuestos del título de las preparaciones 69 (1.20 g, 3.01 mmoles) y 53 (784 mg, 3.01 mmoles) en diclorometano (50 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 rpl), se lavó con agua (15 ml) y solución saturada de carbonato sódico (15 ml), se secó (MgSO ) y se concentró bajo presión reducida. La espuma parda residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (98:2 a 95:5) para producir el compuesto del título (845 mg, 49%) en forma de un sólido blanco. d (DMSOd6): 0.92 (3H, t), 1.49 (3H, t), 2.30 (2H, q), 2.42 (4H, m), 2.95 (4H, m), 4.70 (2H, q), 5.68 (2H, s), 7.17 (1 H, d), 7.30 (1 H, m), 7.50 (1 H, s), 7.66 (2H, s), 7.70 (1 H, s), 7.78 (1 H, m), 8.50 (2H, m), 8.72 (1 H, s), 10.81 (1 H, s). LRMS: m/z 587 (M+2)+ PREPARACIÓN DE 74 4-r2-Etox¡-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamidol-3-N- metilcarboxamido-2-(piridin-2-¡l)met¡l-p¡razol-5-carboxam¡da Obtenida en forma de una espuma amarilla (59%) a partir de los compuestos del título de las preparaciones 69 y 54, usando el procedimiento de la preparación 73. d (CDCI3): 1.01 (3H, t), 1.59 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.53 (4H, m), 2.94 (3H, d), 3.08 (4H, m), 4.79 (2H, q), 5.32 (1H, s), 5.66 (2H, s), 6.68 (1 H, s), 7.25 (2H, m), 7.70 (1 H, m), 8.45 (1 H, m), 8.58 (1 H, d), 8.68 (1 H, s), 8.86 (1 H, s), 10.89 (1 H, s). LRMS: m/z 600 (M+1 )+ PREPARACIÓN 75 4-r2-Etoxi-5-(4-et¡¡piperaz¡n-1-ilsulfonil)pir¡d¡i -3-ilcarboxamido1-2-metil-3- N-metilcarboxamido-pirazol-5-carboxamida Obtenida en forma de una espuma rosa (26%) a partir de los compuestos del título de las preparaciones 69 y 55, usando el procedimiento de la preparación 73. d (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.57 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.53 (4H, m), 2.93 (3H, d), 3.10 (4H, m), 4.09 (3H, s), 4.78 (2H, q), 5.50 (1 H, s), 6.68 (1 H, s), 7.96 (1 H, s), 8.68 (1 H, s), 8.83 (1 H, s), 10.75 (1 H, s) LRMS: m/z 523 (M+1 )+ PREPARACIÓN 76 4-amino-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo Se añadió gota a gota durante 20 minutos 2-piridilacetonitrilo (10 ml, 94.0 mmoles) a una solución enfriada con hielo de etóxido sódico (34 ml, 2.76 M, 94.0 mmoles) en etanol (50 ml) y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se añadió gota a gota durante 15 minutos diazoacetato de etilo (9.9 ml, 94.0 mmoles) y la reacción se dejo calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas más, Se añadió agua (300 ml), la mezcla se neutralizó con dióxido de carbono sólido y el precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título (13.0 g, 60%) en forma de un sólido pardo. d (CDCI3): 1.40 (3H, t), 4.40 (2H, q), 5.78 (2H, s), 7.16 (1 H, m), 7.72 (1 H, m), 8.00 (1 H, d), 8.57 (1 H, d). LRMS: m/z 232 (M)+ PREPARACIÓN 77 4-amino-3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo Obtenido (64%) partir de 3-piridilacetonitrilo y diazoacetato de etilo, usando un procedimiento similar al descrito en la preparación 76. d (CDCI3): 1.38 (3H, t), 4.38 (2H, q), 7.38 (1 H, m), 8.01 (1 H, d), 8.46 (1 H, d), 8.84 (1 H, s).

PREPARACIÓN 78 4-(2-n-Propox¡benzamido)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo Una mezcla del compuesto del título de la preparación 76 (2.14 g, 10.78 mmoles) y cloruro de 2-n-propoxibenzoílo (2.5 g, 10.78 mmoles) en piridina (25 ml), se calentó a 60°C durante 5 horas y después se enfrió. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se destiló azeotrópicamente con tolueno y el aceite resultante se repartió entre dicloromeíano (50 ml) y solución de bicarbonato sódico (50 ml). Las fases se separaron, la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml) y las soluciones orgánicas reunidas se secaron (Na2SO )) y se evaporaron bajo presión reducida. El aceite pardo residual se purificó por cromatografía err columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97:3) para producir el compuesto del título (3.82 g, 90%) en forma de una espuma rosa. d (CDCI3): 1.07 (3H, t), 1.38 (3H, t), 2.01 (2H, m), 4.26 (2H, t), 4.40 (2H, q), 7.06 (2H, m), 7.24 (2H, m), 7.55 (2H, m), 7.70 (1 H, m), 8.26 (1 H, d), 8.60 (1 H, d), 10.46 (1 H, s). LRMS: m/z 395 (M+1 )+ PREPARACIÓN 79 4-(2-n-Propoxibenzamido)-3-(piridin-3-il)-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo Obtenido (74%) a partir del compuesto del título de la preparación 77 y cloruro de 2-n-propoxibenzoílo usando el procedimiento descrito en la preparación 78. d (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.28 (3H, t), 1.92 (2H, m), 4.20 (2H, t), 4.36 (2H, q), 7.03 (2H, m),7.30 (1 H, m), 7.47 (1 H, m), 8.02 (1 H, d), 8.19 (1 H, d), 8.56 (1 H, d), 8.97 (1 H, s), 10.00 (1 H, s), 11.72 (1 H, s).

PREPARACIÓN 80 4-(2-n-Propoxibenzamido)-3-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-car oxamida Una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 78 (3.10 g, 7.87 mmoles) en metanol (100 ml) se saturó con gas amoniaco y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 36 horas en un recipiente sellado y después se enfrió. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 90:10). El producto se trituró con éter dietílico para producir el compuesto del título (1.50 g, 52%) en forma de un sólido rosa. | ÉUg&jgA Hj d (DMSOd6): 0.96 (3H, t), 1.86 (2H, m), 4.20 (2H, t), 7.05 (1 H, m), 7.22 (1H, d), 7.30 (2H, m), 7.52 (3H, m), 7.86 (2H, m), 8.60 (1 H, s), 10.38 (1 H, s), 13.76 (1 H, s). LRMS: m/z 366 (M+1 )+ PREPARACIÓN 81 Acido 2-etoxipiridin-3-carboxílico Se añadió lentamente una solución de t-butóxido potásico (44.9 ml, 0.40 mmoles) en etanol absoluto (300 ml) a una solución de ácido 2-cloronicotínico (30 g, 0.19 moles) en etanol (100 ml) y la reacción se calentó en un recipiente sellado a 170°C durante 20 horas. Tras la refrigeración, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se disolvió en agua (200 ml) y se acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico acuoso. La solución acuosa se extrajo con diclorometano (4 x 200 mí), se combinaron las fases orgánicas, se secaron (Na2SO ) y se concentraron bajo presión reducida para producir el compuesto del título (27.4 g, 41%) en forma de un sólido blanco. d (CDCI3): 1.53 (3H, t), 4.69 (3H, q), 7.13 (1 H, m), 8.37 (1 H, d), 8.48 (1 H, d).

PREPARACIÓN 82 Ester etílico del ácido 2-etoxipiridin-3-carboxílico Una suspensión del compuesto del título de la preparación 81 (16.4 g, 98 mmoles) y carbonato de cesio (32 g, 98 mmoles) en dimetilformamida (240 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió yoduro de etilo (7.85 ml, 98 mmoles) y la reacción se agitó durante 24 horas más. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se repartió entre solución acuosa de carbonato sódico (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4)) y e evaporaron bajo presión reducida para producir el compuesto del título (18.0 g, 94%) en forma de un aceite amarillo pálido. d (CDCI3): 1.41 (6K, m), 4.36 (2H, q), 4.48 (2H, q), 6.90 (1 H, m), 8.12 (1 H, d), 8.28 (1 H, d).

PREPARACIÓN 83 Ester etílico del ácido 2-etoxi-5-nitropiridin-3-carboxílico Se añadió por porciones nitrato amónico (5.36 g, 66 mmoles) a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 82 (4.66 g, 22.3 mmoles) en anhídrido trifluoroacético (50 ml) y la reacción se frT uttfrÉiÉrfil agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en agua enfriada con hielo (200 ml) y la suspensión resultante se agitó durante una hora. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó bajo succión para producir el compuesto del título (3.29 g, 61 %). d (CDCI3): 1.41 (3H, t), 1.48 (3H, t), 4.41 (2H, q), 4.62 (2H, q), 8.89 (1 H, s), 9.16 (1 H, s).

PREPARACIÓN 84 Acido 2-etoxi-5-nitropir¡d¡n-3-carboxílico Se añadió gota a gota una solución acuosa de hidróxido sódico (4 ml, 5 N, 20 mmoles) a una solución del compuesto del título de la preparación 83 (5.1 g, 20 mmoles) en etanol (100 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se suspendió en agua (50 ml) y se acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico. Esta solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (Na2SO ) y se evaporaron bajo presión reducida para dar un sólido beige. El producto bruto se cristalizó en acetato de etilo/hexano para producir el compuesto del título (3.32 g, 78%) en forma de cristales beige. d (CDCI3): 1.55 (3H, t), 4.78 (2H, q), 9.17 (1 H, s), 9.23 (1 H, s). hi.trfr.ffr- 11 • ]*3±¿ *~.*? PREPARACIÓN 85 4-Amino-3-(piridin-3-il)-1 H-pirazol-5-carboxamida El compuesto del título de la preparación 77 (2.9 g, 12.5 mmoles) se disolvió en solución saturada de amoniaco metanólico (50 ml) y la reacción se calentó a 100°C durante 18 horas en un recipiente sellado. La mezcla enfriada se evaporó bajo presión reducida par producir el compuesto del título (2.53 g, 99%) en forma de un sólido pardo. d (DMSOd6): 3.28 (2H, s), 5.08 (2H, s), 7.43 (1H, m), 8.09 (1H, d), 8.46 (1 H, d), 8.95 (IH. s). LRMS: m/z 204 (M+1 )+ PREPARACIÓN 86 4-r2-Etoxi-5-nitropiridin-3-ilcarboxamido1-3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-5- carboxamida Una mezcla de los compuestos del título de las preparaciones 84 (2.37 g, 11.2 mmoles) y 85 (2.5 g, 12.3 mmoles), N-etildiisopropilamina (3.87 ml, 22.4 mmoles, hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (1.66 g, 12.3 mmoles) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropilo)-3-etilcarbodiimida (2.36 g, 12.3 mmoles) en tetrahidrofurano (60 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, se suspendió en acetato de etilo (100 ml), se lavó con salmuera (25 ml) y ácido clorhídrico 2 N (25 ml), se secó (MgSO ) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (97.5:2.5) como eluyente para producir el compuesto del título (1.82 g, 41%) en forma de un sólido amarillo. d (DMSOd6): 1.42 (3H, t), 4.62 (2H, q), 7.42 (2H, m), 7.63 (1 H, s), 7.95 (1 H, s), 8.51 (1 H, d), 8.66 (1 H, s), 8.80 (1 H, s), 9.18 (1 H, d), 10.48 (1 H, s), 13.78 (1H, s). LRMS: m/z 398 (M+1 )+ PREPARACIÓN 87 4-f5-Amin?"2-etoxipiridin-3-ilcarboxamido1-3-(p¡ridin-3-il)1H-pirazol-5- carboxamida Una mezcla del compuesto del título de la preparación 86 (1.8 g, 4.53 mmoles) y níquel Raney® (800 mg) en etanol (100 ml) se hidrogenó a 345 kPa (50 psi) y a 50°C durante 18 horas. La mezcla enfriada se filtró a través de Arbocel®, la capa de filtro se lavó bien con etanol (100 ml) y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (1.65 g, 99%) en forma de un sólido blanco. LRMS: m/z 368 (M+1 )+ PREPARACIÓN 88 2-n-Propoxifenil-3-(piridin-2-il)-1.6-dihidro-7H-pirazolor4.3-dlpirimidin-7- ona Se añadió t-butóxido potásico (1.60 g, 14.44 mmoles) a una suspensión del compuesto del título de la preparación 80 (1.50 g, 4.11 mmoles) en isopropanol (40 ml), la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas y después se enfrió. Se añadió agua (50 ml), la mezcla se neutralizó usando dióxido de carbono sólido y el precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título (1.26 g, 88%) en forma de un sólido amarillo pálido. d (DMSOd6): 0.96 (3H, t), 1.75 (2H, m), 4.06 (2H, t), 7.10 (1 H, m), 7.19 (1 H, d),7.39 (1 H, m), 7.50 (1 H, m), 7.82 (1 H, d), 7.97 (1 H, m), 8.43 (1 H, d), 8.67 (1 H, d), 11.82 (1 H, s a). LRMS: m/z 348 (M+1)+ PREPARACIÓN 89 2-n-Propoxifenil-3-(piridin-3-il)-1.6-dihidro-7H-p¡razolor4,3-d1pirimidin-7- ona Una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 79 (2.5 g, 6.33 mmoles) en metanol (100 ml) se saturó con amoniaco, la reacción se calentó a 100°C durante 18 horas, y después se enfrió y se evaporó bajo presión reducida. Una mezcla de este producto y t-butóxido potásico (1.9 g, 17.0 mmoles) en isopropanol (40 ml) se calentó a reflujo durante 6 horas y después se enfrió. Se añadió agua (20 ml), la mezcla se neutralizó usando dióxido de carbono sólido y el precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título (950 mg, 43%). d (CDCI3): 1.12 (3H, t), 1.99 (2H, m), 4.18 (2H, t), 7.02 (1 H, d), 7.12 (1 H, m), 7.40 (2H, m), 8.55 (1 H, d), 8.64 (1 H, d), 9.71 (1 H, s), 11.32 (1 H, s).

PREPARACIÓN 90 5-í5-Amino-2-etoxipir¡din-3-in-3-(piridin-3-il)-1.6-dihidro-7H-pirazoloí4,3- dlpirimidin-7-ona Una mezcla del compuesto del título de la preparación 87 (1.45 g, 3.95 mmoles) y t-butóxido potásico (2.66 g, 23.7 mmoles) en etanol (70 ml) se calentó a reflujo durante 72 horas y después se enfrió. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (97.5:2.5) como eluyente para producir el compuesto del título (1.0 g, 73%) en forma de un sólido amarillo. d (DMSOd6): 1.27 (3H, t), 4.27 (2H, q), 5.02 (2H, s), 7.49 (1 H, m), 7.59 (1 H, s), 7.65 (1 H, s), 8.58 (2H, m), 9.46 (1 H, s), 11.98 (1 H, s), 14.48 (1 H, s).

LRMS: m/z 350 (M+1 )+ PREPARACIÓN 91 5-(2-n-Propoxifenil)-3-(piridin-2-il)-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H- pirazoloí4,3-dlpirimidin-7-ona Se añadió hidruro sódico (63 mg, 60%, 1.59 mmoles) a una solución del compuesto de título de la preparación 88 (500 mg, 1.44 mmoles) en dimetilformamida (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añadió gota a gota una solución de 2-(clorometil)piridina (obtenido a partir de 284 mg, 1.73 mmoles del clorhidrato) en dimetilformamida (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua (2 ml), la mezcla se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y solución de bicarbonato sódico (25 ml) y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml), las soluciones orgánicas reunidas se secaron (Na2SO4) y se evaporaron bajo presión reducida. El sólido rosa residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente se elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97:3) y se repitió usando diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (100:0:0 a 98:2:1 ) para producir el compuesto del título (230 mg, 36%) en forma de un sólido blanco. d (CDCI3); 1.14 (3H, t), 1.99 (2H, m), 4.18 (2H, t), 6.10 (2H, s), 6.99 (1 H, d), 7.04 (1 H, d), 7.12 (1 H, m), 7.18 (1 H, m), 7.26 (1 H, m), 7.46 (1 H, m), 7.56 (1 H, m), 7.83 (1 H, m), 8.54 (1 H, d), 8.60 (1 H, d), 8.69 (1 H, d), 8.77 (1 H, d), 11.40 (1 H, s). LRMS: m/z 440 (M+2)+ PREPARACIÓN 92 5-(2-n-Propox¡fenil)-3-(piridin-3-¡l)-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H- pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenida (60%) a partir del compuesto del titulo de la preparación 89 y 2-(clorometil)piridina, usando un procedimiento similar al descrito en la preparación 91. d (CDCI3); 1.20 (3H, t), 2.04 (2H, m), 4.22 (2H, t), 6.05 (2H, s), 7.08 (1 H, d), 7.19 (3H, m), 7.48 (2H, m), 7.64 (1 H, m), 8.61 (3H, m), 8.74 (1 H, d), 9.79 (1 H, s), 11.48 (1 H, s). LRMS: m/z 439 (M+1 )+ PREPARACIÓN 93 5-r2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)piridin-3-ip-3-(piridin-3-il -1 H-1 ,6- dihidro-7H-pirazolof4.3-d1pirimidin-7-ona Se añadió por porciones nitrito sódico (240 mg, 3.43 mmoles) a una solución enfriada (-20°C) del compuesto del título de la preparación 90 (750 mg, 2.15 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (30 ml) y ácido acético (15 ml), y la mezcla se dejó calentar a 0°C durante 2 horas. La mezcla se volvió a enfriar a -20°C, se añadieron dióxido de azufre líquido (9 ml) y cloruro de cobre (II) (900 mg, 6.64 mmoles) en agua (2 ml) y ácido acético (10 ml) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. La mezcla se vertió en hielo y esta solución acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml), los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO4) y se evaporaron bajo presión reducida para dar un sólido amarillo. Una mezcla de este cloruro de sulfonilo intermedio, N-etilpiperazina (1.05 g, 9.16 mmoles) y N-etildiisopropilamina (1.58 ml, 9.16 mmoles) en etanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, el residuo se repartió en diclorometano (20 ml) y agua (10 ml) y las capas se separaron. La fase orgánica se extrajo con solución acuosa de ácido cítrico (2 x 20 ml) y estos extractos reunidos se neutralizaron usando solución de hidróxido sódico 1 N. Esta solución acuosa se re-extrajo con diclormetano:metanol (90:10) (3 x 30 ml), los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO4) y se evaporaron bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (97.5:2.5) como eluyente para producir el compuesto del título (320 mg, 29%) en forma de un sólido blanco. d (DMSOd3); 0.90 (3H, t), 1.30 (3H, t), 2.25 (2H, q), 2.39 (4H, m), 2.95 (4H, m), 4.48 (2H, q), 7.46 (1 H, m), 8.28 (1 H, s), 8.52 (2H, m), 8.62 (1 H, s), 9.41 (1 H, s), 12.44 (1 H, s), 14.57 (1 H, s).

LRMS: m/z 511 (M+1 )+ PREPARACIÓN 94 N-Oxido de 2-metil-pirimidina Una solución recién preparada de sodio (11.5 g, 0.50 moles) en etanol (170 ml) se añadió gota a gota durante una hora a una suspensión de clorhidrato de hidroxilamina (34.75 g, 0.50 moles) y fenolftaleína (50 mg) en etanol (200 ml), de forma que se mantuviera una solución incolora, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió acetonitrilo (26 ml, 0.50 moles), la reacción se agitó durante 2 horas más a temperatura ambiente y después a 45°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo presión reducida hasta un volumen de 100 ml. La solución se enfrió a 0°C y el precipitado resultante se filtró y se secó bajo succión para dar cristales blancos (9.9 g). Se añadieron complejo de trifluoruro de boro y éter dietílico (9.5 ml, 75 mmoles) seguido por 1 ,1 ,3,3- tetrametoxipropano (11.5 ml, 70 mmoles) a una solución de dimetilformamida (100 ml) en tolueno (100 ml). Se añadió 1-hidroxiimino-2-etilamina (5.0 g, 67.5 mmoles), la reacción se calentó a reflujo durante 45 minutos y después se enfrió. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el aceite pardo residual se repartió entre diclorometano:metanol (80:20) (100 ml) y solución acuosa de carbonato sódico (100 ml). Las fases se separaron, la capa acuosa se extrajo con diclorometanol:metanol (80:20) (10 x 50 ml) y los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO ) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (98:2) como eluyente para producir el compuesto del título (2.5 g, 34%) en forma de un sólido naranja. d (CDCI3); 2.74 (3H, s), 7.19 (1 H, m), 8.16 (1 H, d), 8.39 (1 H, d).

PREPARACIÓN 95 2-(Clorometil)pirimidina Una mezcla del compuesto del título de la preparación 94 (2.5 g, 22.77 mmoles) en oxicloruro de fósforo (18 ml, 193 mmoles) se calentó a reflujo durante 2 horas y después se enfrió. La mezcla se vertió en hielo y se neutralizó usando carbonato sódico sólido durante 3 horas. La solución acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml), y los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO ) y se concentraron bajo presión reducida. El aceite pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97:3) para producir el compuesto del título (510 mg, 17%). d (CDCI3); 4.72 (2H, s), 7.22 (1 H, m), 8.75 (2H, d). LRMS: m/z 129 (M+1 )+ ^^^^^¿i^ PREPARACIÓN 96 4-Nitro-1H-pirazol-5-carboxamida Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (33.3 ml, 0.4 moles) durante 15 minutos a una suspensión enfriada con hielo de ácido 4-nitro-1 H- pirazol-5-carboxílico (40.0 g, 0.25 moles) y dimetilformamida (3 gotas) en diclorometano (400 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. Se añadió más cloruro de oxalilo (16.7 ml, 0.2 moles) y la reacción se agitó durante 24 horas más. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se evaporó bajo presión reducida y se redisolvió en tetrahidrofurano (400 ml). Esta solución se enfrió en un baño de hielo, se burbujeó amoniaco a través durante una hora y la mezcla se purgó con «nitrógeno durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se trituró con agua y el sólido se filtró y se secó al vacío para producir el compuesto del título (34.7 g, 86%} en forma de un sólido blanco. d (DMSOd6): 7.60-8.10 (3H, m), 8.68 (1 H, s).

PREPARACIÓN 97 2-Metil-4-nitro-pirazol-5-carboxamida Una mezcla del compuesto del título de la preparación 96 (35.5 g, 0.22 moles), carbonato de cesio (79.7 g, 0.24 moles) y yoduro de metilo (34.7 g, 0.24 moles) en dimetilformamida (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con xileno. La goma parda resultante se trituró con acetato de etilo caliente (6 x 400 ml) y metanol caliente/diclorometano (4 x 500 ml), las suspensiones resultantes se filtraron y los filtrados reunidos se evaporaron bajo presión reducida. El sólido pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:hexano (30:70 a 100:0) para producir el compuesto del título (11.5 g, 31 %) en forma de un sólido. d (CDCI3); 4.03 (3H, s), 5.88 (1 H, s), 7.80 (1 H, s), 8.25 (1 H, s).

PREPARACIÓN 98 4-Amino-2-metil-pirazol-5-carboxamida Una mezcla del compuesto del título de la preparación 97 (5.0 g, .0 mmoles) y paladio al 10% sobre carbono (500 mg) en metanol (200 ml) se hidrogenó a 30 psi (207 kPa) y a 50°C durante 18 horas. La mezcla enfriada se filtró a través de Arbocel®, la torta de filtro se lavó con metanol y el filtrado reunido se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (4.2 g, 100%) en forma de un sólido rosa. d (DMSOd6): 3.72 (3H, s), 4.60 (2H, s), 6.88 (1 H, s), 7.05 (2H, m).

PREPARACIÓN 99 4-Amino-3-bromo-2-metil-pirazolo-5-carboxamida Se añadió bromo (92 ml, 1.8 mmoles) a una solución del compuesto del título de la preparación 98 (250 mg, 1.8 mmoles) en ácido acético (10 ml) y la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo:metanol:amoniaco 0.88 (90:10-1 )como eluyente, para producir el compuesto del título (250 mg, 64%). d (DMSOd6): 3.76 (3H, s), 4.64 (2H, s), 7.14 (1 H, s), 7.27 (1 H s).

PREPARACIÓN 100 3-Bromo-4-r2-etoxi-5-(4-et¡lpiperazin-1-ilsulfonil)pir¡d¡n-3-il-carboxam¡do1- 2-metil-pirazol-5-carboxamida Una mezcla de los compuestos del título de la preparación 99 (250 mg, 1.1 mmoles) y 68 (429 mg, 1.25 mmoles), N-etildiisopropilamina (294 mg, 2.3 mmoles) y yoduro de 2-cloro-1-metilpirid¡no (363 mg, 1.4 mmoles) en diclorometano (10 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, el residuo se repartió entre agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml) y las soluciones orgánicas reunidas se secaron (Na2SO ) y se evaporaron bajo presión reducida. La goma parda residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de metanol:acetato de etilo (5:95 a 7:93) para producir el compuesto del título (310 mg, 50%). d (CDCI3); 1.12 (3H, t), 1.60 (3H, t), 2.41 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.14 (4H, m), 3.96 (3H, s), 4.78 (2H, q), 5.34 (1 H, s), 6.62 (1 H, s), 8.67 (1 H, s), 8.86 (1 H, s), 10.39 (1 H, s). LRMS: m/z 546 (M+2)+ PREPARACIÓN 101 3-Bromo-5-r2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-¡n-2-metil-2,6- dihidro-7H-pirazoio[4,3-d1p¡r¡mid¡n-7-ona Una mezcla del compuesto del título de la preparación 100 (815 mg, 1.2 mmoles) y bis(trimetilsilil)amida de potasio (439 mg, 2.2 mmoles) en 3-metil-3-pentanol (60 ml) se agitó a 125°C en un recipiente sellado durante 20 horas. La reacción enfriada se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de acetato de etilo:dietilamina (95:5 a 90:10) para producir el compuesto del título (360 mg, 46%). d (CDCI3); 1.03 (3H, t), 1.60 (3H, t), 2.41 (2H, q), 2.58 (4H, m), 3.16 (4H, m), 4.18 (3H, s), 4.76 (2H, q), 8.65 (1 H, s), 9.13 (1 H, s), 10.77 (1 H, s).

LRMS: m/z 528 (M+2)+ PREPARACIÓN 102 Acido 2-(2-metoxietoxi)piridina-3-carboxílico Se añadió por porciones t-butóxido potásico (45.0 g, 0.40 moles) a 2-metoxietanol enfriado con hielo (175 ml) y la solución resultante se añadió a una suspensión de ácido 2-cloronicotínico (30.0 g, 0.19 moles) en 2- metoxietanol (175 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 26 horas y después se enfrió y se concentró bajo presión reducida. El residuo se •diluyó con agua (200 ml), el pH de la solución se ajustó a 5 usando ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con diclorome ano (3 x). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se evaporaron bajo presión reducida y se destilaron azeotrópicamente con tolueno para producir el compuesto del título (30.54 g, 81%). d (CDCI3); 3.42 (3H, s), 3.80 (2H, t), 4.72 (2H, t), 7.14 (1 H, m), 8.36 (1 H, m), 8.45 (1 H, m). LRMS: m/z 198 (M+1 )+ PREPARACIÓN 103 Acido 2-(2-metoxietoxi)-5-nitropiridin-3-carboxílico Se añadió por porciones nitrato amónico (21.8 g, 273.0 mmoles) a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 102 (30.5 g, 155.0 mmoles) en anhídrido trifluoroacético (110 ml), y una vez completada la adición, la reacción se dejó calentar a 10°C y se produjo la iniciación. La mezcla de reacción se volvió a enfriar usando un baño de hielo y después se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El análisis de tic mostró que quedaba material de partida, de forma que la reacción se enfrió en in baño de hielo, se añadió por porciones más nitrato amónico (12.4 g, 155.0 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora más.

La reacción se vertió en hielo (300 g), el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para producir el compuesto del título a (25 g, 67%). d (CDCI3); 3.44 (3H, s), 3.82 (2H, t), 4.61 (2H, t), 9.16 (1 H, s), 9.21 (1 H, s). LRMS: m/z 243 (M+1 )+ ¿m^m^i PREPARACIÓN 104 2-Etoxi-5-nitropiridina-3-carboxamida Se añadió N,N-dimetilformamida (2 gotas) a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 84 (3.0 g, 13.9 mmoles) y cloruro de oxalilo (5 ml, 57.0 mmoles) en diclorometano (30 ml) y la reacción después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se destiló azeotrópicamente con diclorometano. El residuo se disolvió en diclorometano (30 ml), la solución se enfrió en un baño de hielo, se añadió amoniaco 0.88 (5 ml) y la reacción se agitó durante 15 minutos. La mezcla se repartió entre diclorometano y agua y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y con salmuera, después se secó (MgSO ) y se evaporó bajo presión reducida. El sólido amarillo residual se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó para producir el compuesto del título (2.4 g, 83%). d (CDCI3); 1.56 (3H, t), 4.74 (2H, q), 6.14 (1 H, s a), 7.66 (1H, s a), 9.18 (1 H, d), 9.29 (1 H, d). LRMS: m/z 228 (M+18)+ PREPARACIÓN 105 2-(2-Metoxietoxi)-5-nitropiridina-3-carboxamida El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido (84%) a partir del compuesto del título de la preparación 103, siguiendo el procedimiento descrito de la preparación 104. d (CDCI3); 3.43 (3H, s), 3.80 (2H, t), 4.78 (2H, t), 6.12 (1 H, s a), 7.80 (1 H, s a), 9.15 (1 H, d), 9.25 (1 H, d). LRMS: m/z 264 (M+23)+ PREPARACIÓN 106 2-Etoxi-5-nitrbpiridina-3-carbonitrilo Se añadió anhídrido trifluoroacético (3.46 g, 16.5 mmoles) en dioxano (5 ml) a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 104 (2.32 g, 11.0 mmoles) y piridina (2.17 g, 27.5 mmoles) en dioxano (15 ml), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó consecutivamente con ácido clorhídrico (2N, 2 x), con solución acuosa de bicarbonato sódico y después con salmuera. La solución se secó (MgSO4) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente elución de pentano: acetato de etilo (100:0 a 95:5) para producir el compuesto del título (1.73 g, 81 %) d (CDCI3); 1.50 (3H, t), 4.63 (2H, q), 8.66 (1 H, d), 9.20 (1 H, d).

PREPARACIÓN 107 2-(2-Metoxietoxi)-5-nitropiridina-3-carbonitrilo El compuesto del título se separó a partir del compuesto del título de la preparación 105, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 106. El producto bruto se purificó por trituración y filtración en éter dietílico para producir el producto deseado (18.27 g, 97%) en forma de un sólido. d (CDCI3); 3.42 (3H, s), 3.81 (2H, t), 4.76 (2H, t), 8.68 (1 H, d), 9.20 (1 H, d).

PREPARACIÓN 108 Acetato de 2-etoxi-5-nitropiridina-3-carboximidamida El compuesto del título de la preparación 106 (11.0 g, 57.0 mmoles) se añadió "en una porción" a una solución enfriada (-10°C) de etanol saturado con gas HCl (100 ml) y la reacción se agitó a esta temperatura durante 8 horas. La reacción se evaporó bajo presión reducida, el residuo se trituró con éter dietílico y el precipitado se retiró por filtración. El sólido se repartió entre acetato de estilo y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y con salmuera y después se secó (MgSO4) y se evaporó bajo presión reducida para dar un sólido blanco, 4.25 g. Se añadió acetato amónico (3.61 g, 46.9 mmoles) en una solución de este intermedio imidato (8.62 g) en etanol (80 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante una hora. El análisis de tic mostró que quedaba material de partida, de forma que se añadió más acetato amónico (0.5 g, 6.5 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos más. La mezcla de reacción enfriada se evaporó bajo presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico. El sólido resultante se separó por filtración y se secó al vacío para producir el compuesto del título (8.26 g). d (DMSOd6): 1.38 (3H, t), 1.77 (3H, s), 4.54 (2H, q), 8.74 (1 H, d), 9.20 (1 H, d). LRMS: m/z 211 (M+1 )+ PREPARACIÓN 109 Formiato de 2-(2-metoxietoxi)-5-nitropiridina-3-carboximidamida El compuesto del titulóse obtuvo en forma de una sólido pardo claro (53%) a partir del compuesto del título de la preparación 107 y formiato amónico, en 2-metoxietanol, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 108. d (DMSOd6): 3.29 (3H, s), 3.73 (2H, t), 4.60 (2H, t), 8.40 (1 H, s), 8.81 (1 H, d), 9.24 (1 H, d). LRMS: m/z 241 (M+1 )+ PREPARACIÓN 110 2-Etoxi-1-metil-pirazol-4-carboxilato de etilo Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (1.3 ml, 7.45 mmoles) a una solución de 2-hidroxi-1-metil-pirazol-4-carboxilato de etilo (Chem. Pharm. Bull; 1983; 31 ; 1228), (880 mg, 5.0 mmoles) y trifenilfosfina '2.03 g, 7.5 mmoles) en etanol (0.3 ml, 5.0 mmoles) y tetrahidrofurano (100 ml), y la ¡eacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, el residuo se repartió entre diclorometano y agua y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con dicloromeíano, las soluciones orgánicas reunidas se lavaron consecutivamente con agua, con hidróxido sódico acuoso 2N, con agua y finalmente con salmuera. La solución después se seco (Na2SO4) y se evaporó bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano como eluyente para producir el compuesto del título (768 mg, 79%) en forma de un sólido cristalino. d (CDCI3): 1.39 (6H, m), 3.68 (3H, s), 4.10 (2H, q), 4.38 (2H, q), 6.00 (1 H, s).

LRMS: m/z 199 (M + 1 )+.

PREPARACIÓN 111 2-Etoxi-1-metil-3-nitro-pirazol-4-carboxilato de etilo Se añadió gota a gota ácido nítrico fumante (0.43 ml) a ácido sulfúrico concentrado enfriado con hielo (2.6 ml) y la solución resultante se calentó a 40°C. El compuesto del título de la preparación 110 (433 mg, 2.18 mmoles) se añadió por porciones y la mezcla de reacción se agitó durante 50 minutos más. La reacción se vertió cuidadosamente en hielo y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se »1e varan con agua y salmuera, después se secaron (Na2SO4) y se evaporaron bajo presión reducida para producir el compuesto del título (301 mg, 57%) en forma de un aceite naranja. d (CDCI3): 1.40 (3H, t), 1.48 (3H, t), 3.78 (3H, s), 4.39-4.55 (4H, m). LRMS: m/z 244 (M + 1)+ PREPARACIÓN 112 3-Amino-2-etoxi-1-metil-pirazol-4-carboxilato de etilo Una mezcla del compuesto del título de la preparación 11 1 (301 mg, 1.24 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón (60 mg) en etanol (12 ml) se hidrogenó a 60 psi (414 kPa) y a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 99:1 ) para producir el compuesto del título (140 mg, 53%). d (CDCI3): 1.38 (6H, m), 3.72 (5H, s), 4.17 (2H, q), 4.39 (2H, q). LRMS: m/z 214 (M + 1 )+ PREPARACIÓN 113 5-f2-Etoxi-5-nitrop¡ridin-3-il)-2-metil-2.6-dihidro-7H-pirazolor4,3- dlpirimidin-7-ona Una mezcla de los compuestos del título de las preparaciones 98 (3.85 g, 27.5 mmoles) y 108 (8.26 g, 30.6 mmoles) en 3-metil-3-pentanol (80 ml) se calentó a reflujo durante 2.5 horas y después se enfrió. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y. ácido clorhídrico (2 N) y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y éter dietílico y se secó. El filtrado se separó y la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico (2 N), solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, después se secó (MgSO4) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico y el sólido resultante se filtró y se secó. Los sólidos aislados se reunieron para proporcionar el compuesto del título (6.9 g, 79%). d (DMSOd6): 1.35 (3H, t), 4.10 (3H, s), 4.54 (2H, q), 8.39 (1 H, s), 8.70 (1 H, d), 9.19 (1 H, d), 11.92 (1 H, s). LRMS: m/z 317 (M + 1 )+ Encontrado: C, 49.36; H, 3.82; N, 26.57. C?3H12N6O4 requiere C, 49.18, H, 3.77; N, 26.53%.

PREPARACIÓN 114 5-f2-(2-Metox¡etoxi)-5-n¡trop¡rid¡n-3-¡n-2-metil-2.6-dihidro-7H-pirazoloí4.3- dlpirimidin-7-ona El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo a partir de los compuestos del título de las preparaciones 98 y 109, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 113. d (DMSOd6): 3.23 (3H, s), 3.70 (2H, t), 4.10 (3H, s), 4.60 (2H, t), 8.40 (1 H, s), 8.77 (1 H, d), 9.18 (1 H, d).

PREPARACIÓN 115 3-Etoxi-5-(2-etoxi-5-nitropiridin-3-il)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3- dlpirimidin-7-ona Una solución de los compuestos del título de las preparaciones 108 (177 mg, 0.66 mmoles) y 112 (140 mg, 0.66 mmoles) en 3-metil-3-pentanol (5 ml), se calentó a 130°C durante 3 horas. La reacción enfriada se repartió entre agua y diclorometano y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano, las soluciones orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y después se secaron (Na2SO ) y se evaporaron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (99.5:0.5) como eluyente para producir el compuesto del título (55 mg, 18%) en forma de un sólido amarillo. d (CDCI3): 1.58 (6H, m), 3.91 (3H, s), 4.80 (2H, q), 4.95 (2H, q), 9.15 (1 H, d), 9.39 (1 H, d), 10.54 (1 H, s). LRMS: m/z 383 (M + 23)+ PREPARACIÓN 116 3-Bromo-5-(2-etoxi-5-nitropirídin-3-il)-2-metil-2.6-dihidro-7H-pirazolor4,3- dlpirimidin-7-ona Una mezcla del compuesto del título de la preparación 113 (6.9 g, 21.8 mmoles), bromo (1.35 ml, 26.2 mmoles) y acetato sódico (2.7 g, 32.7 mmoles) en ácido acético (100 ml) se calentó a reflujo durante 7 horas y después se dejo enfriar. Se añadió más bromo (0.35 ml, 6.8 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas más. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se destiló azeotrópicamente con tolueno. El residuo se repartió entre diclorometano y agua el precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con diclorometano, con agua y después con éter dietílico y se secó. El filtrado se separó y la capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, después se secó (MgSO4) y se evaporó bajo presión reducida para dar un sólido amarillo. Los sólidos aislados se reunieron, se suspendieron en acetato de etilo y se agitaron durante 30 minutos. El precipitado resultante se separó por filtración y se secó para producir el compuesto del título (7.66 g, 89%). d (DMSOd6): 1.35 (3H, t), 4.10 (3H, s), 4.54 (2H, q), 8.70 (1 H, d), 9.20 (1 H, d), 12.16 (1 H, s). LRMS: m/z 394, 396 (M + 1 )+ Encontrado: C, 39.51 ; H, 2.80; N, 21.27. C13HnBrN6O4 requiere C, 39.63, H, 2.73, N, 21.36%.

PREPARACIÓN 117 3-Bromo-5-r2-(2-metoxietoxi)-5-nitropiridin-3-im-2-metil-2.6-dihidro-7H- pirazoloí4,3-d1pirim¡din-7-ona Se añadió gota a gota bromo (500 µl, 10.0 mmoles) a una suspensión del compuesto del título de la preparación 114 (2.64 g, 7.62 mmoles) y acetato sódico (1.25 g, 15.2 mmoles) en ácido acético (45 ml) y la reacción se calentó a 50°C durante 3 horas. Se añadió gota a gota más bromo (300 µl, 6.0 mmoles) y la reacción se agitó durante 3 horas más a 50°C. La mezcla de reacción enfriada se evaporó bajo presión reducida, el residuo se trituró con agua y el precipitado resultante se filtró. El sólido se lavó con agua y éter dietílico y después se secó al vacío para producir el compuesto del título (2.05, 63%). d (DMSOd6): 3.25 (3H, s), 3.70 (2H, t), 4.10 (3H, s), 4.60 (2H, t), 8.78 (1 H, d), 9.20 (1 H, d), 12.18 (1 H, s). LRMS: m/z 443 (M + 18)+.

PREPARACIÓN 118 5-(5-Amino-2-etoxip?ridin-3-il)-2-metil-2,6-dihidro-7H-p¡razolof4,3- dlpirimin-7-ona Se añadió polvo de hierro (3.7 g, 66.3 mmoles) a una solución del compuesto del título de la preparación 113 (2.91 g, 9.2 mmoles) en ácido acético (40 ml) y agua (4 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de Celite®, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se repartió entre agua y diclorometano. El precipitado resultante se separó por filtración, se lavó bien con metanol y se secó al vacío. El filtrado se separó, la fase orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó bajo presión reducida para dar, cuando se combinó con el sólido aislado previamente, el compuesto del título (1.05 g, 40%). d (CDCI3): 1.50 (3H, t) 3.57 (2H, s a), 4.18 (3H, s), 4.58 (2H, q), 7.80 (1 H, d), 7.84 (1 H, s), 8.16 (1 H, d), 11.15 (1 H, s). LRMS: m/z 304 (M + 18)+ PREPARACIÓN 119 5-f5-Amino-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-in-3-bromo-2-metil-2.6-dihidro-7H- pirazolor4,3-dlpirimidin-7-ona Se añadió gota a gota tricloruro de titanio (35 ml, solución al 15% p/v, 33.6 mmoles) a una solución del compuesto del título de la preparación 117 (2.04 g, 4.8 mmoles) en ácido acético (35 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El análisis de tic mostró que quedaba material de partida, de forma que se añadió más tricloruro de titanio (2 x 25 ml, solución al 35% p/v, 10.4 mmoles) y la reacción se agitó durante 2 horas más. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La suspensión resultante se filtró a través de Celite® y el filtrado se separó. La fase acuosa se saturo con cloruro sódico y se extrajo con diclorometano. Las soluciones orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO ) y se evaporaron bajo presión reducida para producir el compuesto del título (1.88 g, 99%) d (CDCI3): 3.36 (3H, s), 3.62 (2H, t), 3.90 (2H, s), 3.98 (3H, s), 4.42 (2H, t), 7.60 (1 H, s), 7.98 (1 H, s), 11.17 (1 H, s).

PREPARACIÓN 120 5-(5-Amino-2-etoxip¡ridin-3-il)-3-etoxi-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3- dlpirimidin-7-ona Una mezcla del compuesto del título de la preparación 115 (55 mg, 0.15 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón (7.5 mg) en etanol (22 ml) se hidrogenó a 60 psi (414 kPa) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (93.4:6.6) como eluyente para producir el compuesto del título (40 mg, 80%). d (CDCI3): 1.50 (6H, m), 3.86 (3H, s), 4.55 (2H, q), 4.87 (2H, q), 7.77 (1 H, d), 8.02 (1 H, d), 11.00 (1 H, s). LRMS: m/z 331 (M + 1 )+ PREPARACIÓN 121 5-r2-Etoxi-5-(4-etilp¡peraz¡n-1 -ilsulfonil)piridin-3-in-2-metil-2.6-dihidro-7H- pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Se añadió nitrito sódico (380 mg, 5.5 mmoles) a una solución enfriada (-10°C) del compuesto del título de la preparación 118 (1.05 g, 3.7 mmoles) en ácido acético (16 ml) y ácido clorhídrico concentrado (16 ml) y la solución se agitó a 0°C durante 2 horas. La solución se volvió a enfriar a - 30°C, y se añadió dióxido de azufre líquido (11 ml) seguido por una solución de cloruro de cobre (II) (1.5 g 11.1 mmoles) en agua (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 2 horas más. La reacción se vertió en hielo y esta mezcla acuosa se extrajo 5 con diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO4) y se evaporaron bajo presión reducida. Una solución de este cloruro de sulfonilo intermedio en diclorometano (5 ml) se enfrió en hielo. Se añadió N- etilpiperazina (0.7 ml, 5.55 mmoles), la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se suspendió en solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se evaporaron bajo presión reducida para producir el compuesto del título (530 mg, 32%). b (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.58 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.58 (4H, m), 3.14 (4H, m), 4.19 (3H, s), 4.77 (2H, q), 7.91 (1 H, s), 8.62 (1 H, d), 9.07 (1 H, d), 10.70 (1H, s a). LRMS: m/z 448 (M + 1 )+ PREPARACON 122 3-Bromo-5-r5-(4-et¡lpiperaz¡n-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-in-2- 20 metil-2,6-dihidro-7H-pirazolor413-d1pirimidin-7-ona Se añadió nitrito sódico (462 mg, 6.70 mmoles) a una solución enfriada (-10°C) del compuesto del título de la preparación 119 (1.89 g, 4.78 !«• mmoles) en ácido acético (10 ml) y ácido clorhídrico concentrado (10 ml) y la solución se dejó calentar a 0°C durante una hora. La solución se volvió a enfriar a -15°C, se añadió dióxido de azufre líquido (15 ml) y una solución de cloruro de cobre (II) (1.92 g 14.3 mmoles) en agua (3 ml) y después se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se extrajo con diclorometano, los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO4), se concentraron bajo presión reducida y se hicieron azeotrópicos con tolueno. El cloruro de sulfonilo intermedio se disolvió en diclorometano (20 ml), se añadieron (1.45 g, 14.3 mmoles) y N-etilpiperazina (1.1 g, 9,6 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico y con salmuera, y después se secó (MgSO4) y se evaporó bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97:3) para producir cl compuesto del título (1.0 g, 38%). d (CDCI3): 1.02 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.57 (4H, m), 3.17 (4H, m), 3.58 (3H, s)„ 3.85 (2H, t), 4.17 (3H, s), 4.78 (2H, t), 8.62 (1H,'d), 9.03 (1 H, d), 10.95 (1 H, s).

PREPARACON 123 5-r2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)pir¡din-3-ill-2-met¡l-3-n¡tro-2,6- dihidro-7H-pirazolo[4,3-dlpirimidin-7-ona Se añadió nitrato amónico (115 mg, 1.45 mmoles) a una solución del compuesto de la preparación 121 (430 mg, 0.96 mmoles) en anhídrido trifluoroacético (20 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El análisis de tic mostró que quedaba material de partida, de forma que se añadió más nitrato amónico (115 mg, 1.45 mmoles) y la reacción se agitó durante 3 horas más. La mezcla de reacción se diluyó cuidadosamente ,con agua, después se basificó a pH 8 usando carbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO4) y • se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se volvió a dividir entre diclorometano y ácido clorhídrico (2 N) y las fases se separaron. La fase acuosa se basificó a pH 8 usando carbonato sódico y esta solución se volvió a extraer con diclorometano. Estos extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO4) y se evaporaron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:1 a 90:10) para producir el compuesto del título, (460 mg, 97%). d (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.60 (3H, t), 2.42 (2H, q), 2.58 (4H, m), 3.19 (4H, m), 4.55 (3H, s), 4.80 (2H, q), 8.74 (1 H, d), 9.22 (1 H, d), 11.08 (1 H, s).

LRMS: m/z 493 (M + 1 )+.

PREPARACIÓN 124 5-r2-Etoxi-5-nitropiridin-3-in-2-metil-3-(4-trifluorometoxifenil)-2.6-dihidro- 7H-pirazolo T4,3-d1 pirimidin-7-ona Una mezcla del compuesto del título de la preparación 116 (250 mg, 0.64 mmoles), ácido 4-trifluorometoxibencil borónico (157 mg, 0.76 mmoles) y carbonato potásico (176 mg, 1.27 mmoles) en dioxano (8 ml) y agua (2 ml), se desgasificó y se puso bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (75 mg, 0.065 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla enfriada se repartió -entre agua y diclorometano y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x) y las soluciones orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO ) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de media presión sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (99.8:0.2 a 99.4:0.6) para producir el compuesto del título (168 mg, 55%) en forma de un sólido amarillo. d (CDCI3): 1.61 (3H, t), 4.20 (3H, s), 4.81 (2H, q), 7.48 (2H, d), 7.75 (2H, d), 9.16 (1 H, d), 9.42 (1 H, d), 10.72 (1 H, s). .?s=i., .ü?? a PREPARACIONES 125 A 133 Los compuestos de la estructura general: se prepararon a partir de los correspondientes bromuros y ácidos borónicos, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 1254. 1=purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando didorometano:metanol como eluyente. 2=purificado por trituración/filtración en éter dietílico.

PREPARACIÓN 133 5-r5-Amino-2-etoxipiridin-3-in-3-(4-fluorofenil)-2-metil-2.6-dihidro-7H- pirazolo r4,3-dlpirimidin-7-ona Se añadió paladio al 10% sobre carbón (20 mg) a una solución del compuesto del título de la preparación 125 (86 mg, 0.21 mmoles) en etanol (50 ml) y agua (1 ml), y la mezcla se hidrogenó a 60 psi (414 kPa) y a 50°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel®, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida y se destiló azeotrópicamente con diclorometano. El residuo se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó para producir el compuesto del título (63 mg, 79%). d (CDCI3): 1.40 (3H, t), 3.75 (2H, s a), 4.06 (3H, s), 4.45 (2H, q), 7.19 (2H, m), 7.58 (2H, m), 7.64 (1 H, d), 7.99 (1 H, d), 11.14 (1 H, s). LRMS: m/z 381 (M + 1 )+ PREPARACIÓN 134 5-f5-Amino-2-etoxipiridin-3"in-2-metil-3-(4-trifluorometilfen¡p-2.6^dih¡dro- 7H-pirazolo r4,3-d1pirimidin-7-ona El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del título de la preparación 128, siguiendo el procedimiento , descrito en ia preparación 133. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (98:2 a 95:5) para producir el producto deseado (90 mg, 44%). d (CDCI3): 1.56 (3H, t), 3.58 (3H, s a), 4.21 (3H, s), 4.59 (2H, q), 7.79 (1 H, d), 7.83 (4H, m), 8.12 (1 H, d), 11.28 (1 H, s). LRMS: m/z 432 (M + 2)+.

PREPARACIÓN 135 5-r5-Amino-2-etoxipiridin-3-in-2-met¡l-3-fenil-2,6-dihidro-7H-pirazoloí4,3- dlpirimidin-7-ona El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido (75%) a partir del compuesto del título de la preparación 130, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 133. d (CDCI3): 1.54 (3H, t), 3.56 (2H, s a), 4.18 (3H, s), 4.58 (2H, q), 7.53 (1 H, m), 7.60 (2H, m), 7.67 (2H, m), 7.77 (1 H, d), 8.15 (1 H, d), 11.22 (1 H, s)- LRMS: rVz 363 (M + 1 )+.

PREPARACIÓN 136 5-r5-Amino-2-etoxipir¡d¡n-3-in-3-(3-clorofenil)-2-metil-2.6-dihidro-7H- pirazolo r4,3-dlpirimidin-7-ona Se añadió ácido acético (5 ml) a una mezcla del compuesto del título de la preparación 126 (250 mg, 0.59 mmoles) y polvo de hierro (328 mg, 5.86 mmoles) en agua (300 µl) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano: metanol (95:5) como eluyente para producir el compuesto del título (203 mg, 87%) en forma de un sólido pardo. d (CDCI3): 1.56 (3H, t), 4.20 (3H, s), 4.60 (2H, q), 7.55 (3H, m), 7.74 (2H, m), 8.14 (1 H, m), 11.38 (1 H, s). LRMS: m/z 397 (M + 1)+.

PREPARACIÓN 137 5-r5-Amino-2-etoxipiridin-3-in-3-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-2,6-dihidro- 7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Una suspensión del compuesto del título de la preparación 129 (125 mg, 0.28 mmoles) en etanol (4 ml) se añadió a una mezcla de polvo de hierro (47 mg, 0.84 mmoles) y cloruro amónico (75 mg, 1.40 mmoles) en agua (1.5 ml), y la reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. La solución caliente se filtró a través de Arbocel® y se lavó bien con etanol caliente. E! filtrada se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (35 mg, 30%). La capa de filtro de Arbocel® se suspendió en una solución de diclorometano:etanol (1 :1), la mezcla se agitó durante un minuto y el sobrenadanete se separó por decantación. Esto se repitió varias veces, las soluciones reunidas se filtraron y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para producir una cantidad adicional (46.4 mg, 40%) del compuesto del título. d (CDCI3): 1.56 (3H, m), 3.57 (2H, s a), 4.18 (3H, s), 4.58 (2H, q), 7.38 (1 H, m), 7.57 (1 H, m), 7.78 (2H, m), 8.12 (1 H, d), 11.27 (1 H, s). LRMS: m/z 415 (M + 1 )+.

PREPARACIÓN 138 5-r5-Amino-2-etoxip¡ridin-3-¡n-2-metil-3-(4-trifluorometoxifenil)-2,6- dihidro-7H-pirazolor4,3-dlpirimidin-7-ona El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo (86%) a partir del compuesto del título de la preparación 124, siguiendo un procediniento similar al descrito en la preparación 137. d (CDCI3): 1.54 (3H, t), 3.59 (2H, s a), 4.19 (3H, s), 4.58 (2H, q), 7.42 (2H, d), 7.74 (2H, d), 7.79 (1 H, d), 8.14 (1 H, d), 11.25 (1 H, d). LRMS: m/z 469 (M + 23)+.

PREPARACIÓN 139 5-r5-Amino-2-etoxipiridin-3-¡n-3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-2-metil-2.6-dihidro- 7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo (65%) a partir del compuesto del título de la preparación 132, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 138. «á* i? -í'íS",>Sp<fr' *.***** d (CDCI3): 1.55 (3H, m), 3.55 (2H, s), 4.16 (3H, s), 4.58 (2H, q), 6.09 (2H, s), 7.01 (1 H, d), 7.14 (2H, m), 7.78 (1 H, m), 8.16 (1 H, m), 11.20 (1H, s)- LRMS: m/z 407 (M + 1 )+.

PREPARACIÓN 140 5-r5-Am¡no-2-etoxipiridin-3-ill-3-í4-(2-metoxietoxi)fen¡p-2-met¡l-2.6- dihidro-7H-pirazolo r4,3-d1pirimidin-7-ona Se añadió tricloruro de titanio (2.9 ml, solución acuosa al 15% p/v 3.0 mmoles) a una solución del compuesto del título de la preparación 131 (200 mg 0.40 mmoles) en ácido acético (4 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El análisis de tic mostró que quedaba material de partida, de forma que se añadió más tricloruro de titanio (1 ml, solución acuosa al 15% p/v, 0.97 mmoles) y la reacción se agitó durante 30 minutos más. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Las fases se separaron, la capa acuosa se filtró para eliminar los restos de titanio y este filtrado se extrajo con diclorometano (2 x). Las soluciones orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se evaporaron bajo presión reducida para producir el compuesto del título (87 mg, 46%). Los restos de titanio filtrados se trituraron con una solución de diclorometano:metanol (95:5), esta solución se separó por decantación y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar una cantidad adicional (57 mg, 30%) del compuesto del título. d (CDCI3): 3.49 (3H, s), 3.55 (5H, s), 3.80 (4H, m), 4.16 (3H, s), 4.22 (2H, t), 4.61 (2H, t), 7.14 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.75 (1 H, d), 8.05 (1 H, d), 11.23 (1 H, s). LRMS: m/z 467 (M + 1)+.

PRREPRACION 141 5-r5-Amino-2-etoxipiridin-3-in-3-(4-clorofenil)-2-metil-2,6-dihidro-7H- pirazolof4.3-dlpirimidin-7-ona El compuesto del título se obtuvo (60%) a partir del compuesto del título de la preparación 127, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 140. d (CDCI3): 3.57 (3H, s), 3.82 (2H, t), 4.18 (3H, s), 4.61 (2H,~t), 7.58 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.77 (1 H, d), 8.04 (1 H, d), 11.30 (1 H, s). LRMS: m/z 427 (M + 1 )+.

PREPARACIÓN 142 1 -Yodo-4-(2-metoxietoxi)benceno Se añadió trifenilfosfina (2.8 g, 10.7 mmoles) a una solución enfriada con hielo de 4-yodofenol (2.2 g, 10.0 mmoles) y 2-metoxietanol (0.79 ml, 10.0 mmoles) en tretrahidrofurano (10 ml). Después se añadió gota a gota una solución de azodicarboxilato de dietilo (1.88 ml, 11.5 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida, el residuo se repartió entre diclorometano y ácido clorhídrico (2 N) y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico, la suspensión resultante se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando pentano: diclorometano (75:25) como eluyente para dar el compuesto del título (2.0 g, 71%) en forma de un aceite. d (CDCI3): 3.42 (3H, s), 3.75 (2H, t), 4.08 (2H, t), 6.70 (2H, d), 7.56 (2H, d).

PREPARACIÓN 143 2-Amino-5-vodopiridina Una mezcla de 2-aminopiridina (7.0 g, 74.4 mmoles), ácido peryódico (14.9 mmoles), yodo (7.59 g, 30.0 mmoles) y ácido sulfúrico concentrado (1.4 ml) en agua (9 ml) y ácido acético (45 ml) se calentó a 80°C durante 4 horas y a temperatura ambiente durante 18 horas más. La reacción se vertió en solución acuosa al 10% de tiosulfato sódico (200 ml) y la mezcla se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con 1,« J^^^^^^^A solución acuosa de hidróxido sódico (2 N) y con salmuera, después se secaron (K2CÜ3) y se evaporaron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de presión media sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de pentano:acetato de etilo (84:16 a 75:25) para dar el compuesto del título. d (DMSOd6): 6.78 (1 H, d), 8.02 (1 H, d), 8.20 (1 H, s).

PREPARACIÓN 144 Clorhidrato de 2-(azetidin-1-il)-5-bromopiridina Se añadió clorhidrato de azetidina (3.0 g, 32.1 mmoles) a una solución de sodio (0.73 g, 31.7 mmoles) en etanol (25 ml) y la solución se agitó vigorosamente durante una hora. Después se añadió 2,5-dibromopiridina (5.0 g, 21.1 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 10 horas en un recipiente sellado y después a 120°C durante 10 horas más. La mezcla enfriada se concentró bajo presión reducida y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se evaporaron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de presión media sobre gel de sílice, usando diclorometano:pentano (66:34) como eluyente para dar el compuesto del título (900 mg, 17%) en forma de cristales blancos. d (CDCI3): 2.39 (2H, m), 4.00 (4H, m), 6.17 (1 H, d), 7.48 (1H, dd), 8.16 (1 H, d). LRMS: m/z 213, 215 (M + 1 )+.

PREPARACIÓN 145 4-Bromo-1 -etilpirazol Una mezcla de 4-bromopirazol (4.25 g, 28.9 mmoles), carbonato de cesio (18.8 g, 57.8 mmoles) y bromuro de etilo (3.24 ml, 43.3 mmoles) en acetonitrio (40 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida a temperatura ambiente y el residuo se trituró con éter dietílico. La suspensión se filtró, el sólido se lavó bien con éter dietílico y los filtrados reunidos se evaporaron bajo presión reducida a temperatura ambiente para producir el compuesto del título (3.2, 63%). d (CDCI3): 1.43 (3H, t), 4.15 (2H, q), 7.39 (1 H, s), 7.42 (1 H, s). LRMS: m/z 175, 177 (M + 1 )+.

PREPARACIÓN 146 Acido 4-(2-metoxietoxi)fenil borónico Se añadió gota a gota n-butil-litio (5.17 ml, 1.6 M en hexanos, 8.27 mmoles) a una solución enfriada (-78°C) del compuesto del título de la preparación 142 (2.0 g, 7.19 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) y la solución se agitó durante 10 minutos. Sll^jñadíó gota a gota borato de triisopropilo (2.4 ml, 10.4 mmoles) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió ácido clorhídrico (2 N) y la mezcla se extrajo con éter dietílico (4 x). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico:pentano (1:1), el sólido resultante se extrajo por filtración y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El sólido aislado se redisolvió en éter dietílico, se trató con carbón, esta suspensión se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (256 mg, 18%) en forma de un sólido amarillo. El producto bruto restante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando pentano:éter dietílico (50:50) como eluyente para producir más compuesto del título (150 mg, 10%). d (DMSOd6): 3.27 (3H, s), 3.62 (2H, t), 4.08 (2H, t), 6.85 (2H, d), 7.70 (2H, d).

PREPARACIÓN 147 Clorhidrato del ácido 6-(metilamino)piridin-3-il borónico Se añadió gota a gota n-butil-litio (10.8 ml, 1.6 M en hexanos, 17.3 mmoles) a una solución enfriada (-70°C) de 5-bromo-2-metilaminopiridina (J. Org. Chem. 1983; 1064) (1.5 g, 8.02 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) y la solución se agitó durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una solución * ..^^^.^ ^.^ de borato de triisopropilo (2.77 ml, 12.0 mmoles) en tetrahidrofurano (4 ml) y después la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió más borato de triisopropilo (1.85 ml, 8.02 mmoles) y la mezcla se agitó durante una hora más. La reacción se interrumpió mediante la adición de ácido clorhídrico (2 N) y la mezcla después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se suspendió en agua, se lavó con éter dietílico y la solución acuosa se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columa de fase inversa sobre gel de poliestireno, usando un gradiente de elución de agua:metanol (100:0 a 80:20) para dar el compuesto del título (140 mg, 9%) en forma de un sólido blanco. d (DMSOd6): 2.95 (3H, d), 7.00 (1 H, d), 8.03 (1 H, d), 8.21 (1 H, s), 8,41 (2H, s). LRMS: m/z 152 (M + 1)+.

PREPARACIÓN 148 Diclorhidrato del ácido 6-(dimetilamino)piridin-3-¡l borónico Se añadió gota a gota n-butil-litio (5.3 ml, 1.6 M en hexanos, 8.5 mmoles) a una solución enfriada (-70°C) de 5-bromo-2-(dimetilamino)piridina (J. Org. Chem. 1983; 48; 1064) (1.5 g, 7.46 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) y la solución se agitó durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una solución de borato de triisopropilo (2.57 ml, 11.2 mmoles) en tetrahidrofurano (4 ml) y la reacción después se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se inactivo mediante la adición de ácido clorhídrico (2 N) y la mezcla después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en metano éter dietílico para producir el compuesto del título (800 mg, 45%) en forma de un sólido blanquecino. d (DMSOd6): 3.20 (6 H, s), 7.18 (1 H, d), 8.18 (2H, m).

PREPARACIÓN 149 5-Metil-2-(tri-n-butilestannil)piridina Se añadió gota a gota n-butil-lito (12.8 ml, 2.5 M en hexanos, 32.6 mmoles) s una solución enfriada (-78°C) de 2-bromo-5-metilpiridina (5.0 g, 29.1 mmoles) y la solución se agitó durante una hora. Después se añadió cloruro de trr-n-n-butilestaño (9.5 ml, 34.9 mmoles), la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de pentano:acetato de etilo (100:0 a 90:10) para dar el compuesto del título (6.5 g, 58%) en forma de un aceite amarillo. d (CDCI3): 0.78-1.68 (m, 27H), 2.25 (3H, s), 7.24 (2H, m), 8.58 (1 H, m).

PREPARACIÓN 150 2-Etil-5-(tri-n-butilestannil)piridina Se añadió gota a gota n-butil-lito (2 ml, 1.6 M en hexanos, 3.22 mmoles) a una solución enfriada con hielo de diisopropilamina (0.45 ml, 3.22 mmoles) en tetrahidrofurano (65 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y la solución se agitó durante una hora. Se añadió hidruro de tri-n-butilestaño (0.79 ml, 2.96 mmoles) y la solución se agitó durante 2 horas más y después se enfrió a -78°C. Después se añadió gota a gota una solución de 5-bromo-2-etilpiridina (documento WO 97/01552) (500 mg, 2.69 mmoles) en tetrahidrofurano (4 ml) y una vez que se completó ¡a adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano y solución acuosa de cloruro amónico. Las capas se separaron, !a fase orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de pentano: acetato de etilo (100:0 a 90:10) para producir el compuesto del título (210 mg, 19%) en forma de un aceite amarillo. LRMS: m/z 397 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 151 2-(Tri-n-buti!estanni!)pirazina Se añadió gota a gota n-butil-litio (30.0 ml, 1.6 M en hexanos, 48.0 mmoles) a una solución enfriada (-40°C) de diisopropilamina (7 ml, 50.1 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml), de forma que se mantuviera la temperatura por debajo de -30°C. Una vez completada la adición, la solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 minutos y después se volvió a enfriar a -70°C. Se añadió gota a gota durante 10 minutos hidruro de tri-n-butilestaño (12 ml, 45.8 mmoles) y una vez completada la adición, la reacción se agitó a -60°C durante 2 horas. Se añadió una solución de 2-cloropirazina (5.0 g, 43.7 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa de cloruro amónico para inactivar la reacción, seguido por la dilución con acetato de etilo. La suspensión resultante se filtró a través de Celite® y el filtrado se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO ) y se evaporó bajo presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de pentano:acetato de etilo (100:0 a 90:10) para producir el compuesto del título (800 mg, 5%) en forma de un aceite amarillo. d (CDCI3): 0.88 (3H, t), 1.18 (6H, m), 1.22-1.40 (6H, m), 1.58 (6H, m), 8.38 (1 H, d), 8.55 (1 H, d), 8.70 (1 H, s). *& á ??m . -?JÁ??~~?? PREPARACIÓN 152 2-Cloro-5-(tri-n-butilestannil)pirim¡dina Se añadió gota a gota n-butil-litio (31.0 ml, 1.6 M en hexanos, 49.0 mmoles) a una solución enfriada (a -78°C) de diisopropilamina (6.9 ml, 49.0 mmoles) en tetrahidrofurano (35 ml) y la solución resultante se agitó durante 30 minutos. Después se añadió hidruro de tri-n-butilestaño (13.4 ml, 49.0 mmoles) y la reacción se agitó durante 2 horas a -78°C. Se añadió una solución de 5-bromo-2-cloropirimid¡na (J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1996; 2719), (8.0 g, 41.0 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se trituró con una solución de acetato de etilo:hexano (50:50). La suspensión resultante se filtró a través de gel de sílice y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de pentano:acetato de etilo (100:0 a 95:5) para producir el compuesto del título (1.1 g, 5.5%) en forma de un aceite amarillo. d (CDCI3): 0.89 (9H, m), 1.15 (6H, m), 1.34 (6H, m), 1.52 (6H, m), 8.56 (2H, s). LRMS: m/z 402, 404 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 153 5-(Tri-n-butilestannil)-2-p¡rim¡dinilamina Una solución del compuesto del título de la preparación 152 (435 mg, 1.08 mmoles) en amoniaco metanólico saturado (10 ml) se calentó a 50°C durante 48 horas en un recipiente sellado. La reacción se concentró bajo presión reducida, se resuspendió en diclorometano, el precipitado resultante se separó por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando pentano:acetato del etilo (97:3) como eluyente para producir el compuesto del título (182 mg, 44%) en forma de un sólido amarillo. d (CDCI3): 0.80-1.72 (27H, m), 5.04 (2H, s), 8.24 (2H, m). LRMS: m/z 386 (M+1 )+.

PREPARACI N 154 6-(Trimetilestannil)imidazori,2-a1pir¡dina Una solución de 6-bromo-imidazo[1 ,2-a]piridina (Chem. Pharm. Bull. 39; 6; 1991 , 1556) (500 mg, 2.55 mmoles) y hexametildiestaño (919 mg, 2.81 mmoles) en dioxano (8 ml) se desgasificó y se puso bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (147 mg, 0.13 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla enfriada se repartió entre solución acuosa al 10% de fluoruro potásico y acetato de ~* ?*~?**m *~m*&ii etilo y las capas se separaron^. La fase orgánica de secó (MgSO4) y se evaporó bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (90:10) como eluyente para producir el compuesto del título (620 mg, 87%) en forma de un aceite. d (CDCI3): 0.32 (9H, s), 7.18 (1 H, d), 7.48-7.62 (3H, m), 8.07 (1 H, s). LRMS: m/z 281 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 155 1-Etil-4-(tri-n-butilestannil)pirazol Se añadió gota a gota f-butil-litio (14.0 ml, 1.7 M en pentano, 23.8 mmoles) a una solución enfriada (a -78°C) del compuesto del título de la preparación 145 (2.0 g, 11.4 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) y éter dietílico (30 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó durante 90 minutos, después se añadió cloruro de tri-n-butilestaño (3.7 ml, 13.7 mmoles), la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se repartió entre agua y diclorometano. Las capas se separaron y la fase orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de pentano:acetato de etilo (10?* a 90:10) para producir el compuesto del título (1.7 g, 39%). d (CDCI3): 0.88 (9H, t), 0.99 (6H, t), 1.32 (6H, m), 1.50 (9H, m), 4.19 (2H, q), 7.24 (1 H, s), 7.41 (1 H, s). LRMS: m/z 387 (M+2)+.

PREPARACIÓN 156 4-r2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido1-3- metoxicarbonil-2-metil-pirazol-5-carboxamida El compuesto del título de la preparación 52 (9.0 g, 45.0 mmoles) se añadió a una suspensión del compuesto del título de la preparación 69 (19.9 g, 50.0 mmoles) en diclorometano (200 ml) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota durante 30 minutos trietilamina (21 ml, 150.0 mmoles) y una vez completada la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y agua, después se secó (Na2SO4) y se evaporó bajo presión reducida. El sólido residual se trituró con etanol, se filtró y se secó para producir el compuesto del título (16.0 g, 68%). d (CDCI3): 1.01 (3H, t), 1.60 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.52 (4H, m), 3.08 (4H, m), 3.92 (3H, s), 4.08 (3H, s), 4.80 (2H, q), 5.38 (1 H, s), 6.67 (1 H, s), 8.65 (1 H, d), 8.82 (1 H, d), 11.01 (1 H, s). LRMS: m/z 525 (M+2)+ 2,6-dihidror4,3-d1pirimidina-3-carboxíl¡co Una mezcla del compuesto el título de la preparación 156 (16.0 g, 30.4 mmoles) y bis(trimetils¡lil)amida de potasio (25.0 g, 125.2 mmoles) en etanol (900 ml) se calentó a 110°C en un recipiente sellado durante 18 horas. La mezcla enfriada se diluyó con suficiente agua como para obtener una solución, y después se acidificó a pH 3 usando ácido clorhídrico. El precipitado resultante se filtró lentamente y se secó. El sólido se suspendió en agua (200 ml) y se basificó a pH 12 usando una solución de amoniaco 0.88. La mezcla se calentó a reflujo, después se enfrío en un baño de hielo y el precipitado resultante se filtró y se secó para producir el compuesto del título (10.1 g, 68%). d (DMSOd6): 0.96 (3H, t), 1.35 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.50 (4H, rrr), 2.99 (4H, m), 4.30 (3H, s), 4.48 (2H, q), 8.24 (1 H, s), 8.63 (1 H, s), 12.11 (1 H, s a). LRMS: m/z 492 (M+1 )+. ^^^^^ ^- yg PREPARACIÓN 158 Clorhidrato del cloruro del ácido 5-r2-etoxi-5-(4-etilp¡perazin-1- ilsulfonil)piridin-3-in-2-metil-7-oxo-2,6-dihidro-f4,3-dlpirimidina-3- carboxílico Se añadió cloruro de oxalilo (230 µl, 2.6 mmoles) a una suspensión del compuesto del título de la preparación 157 (500 mg, 1.02 mmoles) y N,N-dimetilformamida (20 µl) en diclorometano (40 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, se destiló azeotrópicamente con tolueno y se secó al vacío para producir el compuesto del título (450 mg) en forma de un sólido amarillo pálido. d (DMSOd6): 1.20 (3H, t), 1.35 (3H, t), 2.94 (2H, m), 3.10 (4H, m), 3.52 (2H, m), 3.82 (2H, m), 4.35 (3H, s), 4.52 (2H, q), 8.38 (1 H, s), 8.78 (1 H, s), 11.00 (1 H, s).

PREPARACIÓN 159 3-Am¡no-5-r2-etoxi-5-(4-et¡lpiperazin-1-ilsulfonil)pirid¡n-3-¡n-2-met¡l-2,6- dihidro-7H-pirazolor4,3-dlpirimidin-7-ona Una mezcla del compuesto del título de la preparación 123 (55 mg, 0.11 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón (6 mg) en etanol (5 ml) se hidrogenó a 50 psi (345 kPa) y a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de se evaporó bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel '% ' de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 90:10) para producir el compuesto del título (28 mg, 55%). d (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1¡ (3H, t), 2.41 (2H, q), 2.57 (4H, m), 3.13 (4H, m), 3.95 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.75 (2H, q), 8.60 (1 H, d), 9.00 (1 H, d), 10.60 (1 H, s). LRMS: m/z 463 (M+1 )+.

Síntesis de los compuestos de las fórmulas IA y IB EJEMPLO 1 5-r5-(4-Metilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propox¡fenin-7-oxo-1-fpiridin-2- il)metil-1,6-d¡hidro-1H-pirazolor4,3-dlpirimidina-3-carboxamida Se añadieron cloruro de tionilo (64 µl, 0.87 mmoles) y ácido clorosulfónico (387 µl, 5.82 mmoles) a un matraz enfriado con hielo que contenía el compuesto del título de la preparación 26 (235 mg, 0.58 mmoles) y la reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió cuidadosamente hielo (1 g) con agitación y después N-metilpiperazina (2 ml, 18.0 mmoles) seguido por suficiente etanol para obtener una solución. La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano (5 ml) y solución i? ,-saturada de bicarbonato sódfc^lQ ml) y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml), las soluciones orgánicas reunidas se secaron (Na2SO4) y se evaporaron bajo presión reducida. El aceite amarillo residual se purificó po ' romatog rafia en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97:3) para producir el compuesto del título (160 mg, 50%) en forma de un sólido amarillo pálido. d (DMSOd6): 0.92 (3H, t), 1.72 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.37 (4H, m), 2.92 (4H, m), 4.14 (2H, t), 5.96 (2H, s), 7.23 (1 H, d), 7.31 (1 H, m), 7.40 (1 H, d), 7.70 (1 H, s), 7.79 (2H, m), 7.85 (1 H, d), 7.93 (1 H, s), 8.48 (1 H, d), 12.55 (1 H, s). LRMS: m/z 567 (M+1 )+.

EJEMPLO 2 5-r5-(4-Metilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenin-7-oxo-1-(piridin-2- il)metil-1,6-dihidro-1H-pirazolof4,3-d1pirimidina-3-N-metilcarboxamida Se añadió cloruro de tionilo (26 µl, 0.36 mmoles) y ácido clorosulfónico (160 µl, 2.39 mmoles) a un matraz enfriado con hielo que contenía el compuesto del título de la preparación 33 (100 mg, 0.24 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió cuidadosamente hielo (1 g), después N-metilpiperazina (3 ml, 27.0 mmoles) seguido por suficiente etanol para asegurar la disolución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se repartió entre diclorometano (5 ml) y solución saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml), las soluciones orgánicas reunidas se lavaron con agua (10 ml), se secaron (Na2SO ) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico para producir el compuesto del título (95 mg, 68%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 55.05; H, 5.51 ; N, 18.77. C27H32N8O5S; 0.5 H2O requiere C, 55.00; H, 5.64; N, 19.00%. 10 d (CDCI3): 1.18 (3H, t), 2.04 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.52 (4H, m), 3.12 (7H, m), 4.30 (2H, t), 6.04 (2H, s), 7.08-7.23 (3H, m), 7.61 (1H, m), 7.90 (1 H, d), 8.10 (1 H, m), 8.53 (1 H, d), 8.75 (1 H, s), 11.0 (1 H, s). LRMS: m/z 581 (M+1 )+.

EJEMPLOS 3 A 14 Los compuestos de los siguientes ejemplos presentados en el cuadro de la fórmula general: se prepararon por reacción de la correspondiente pirazolo[4,3-d]pirimidinona con N-alquil piperazina usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1 (procedimiento a) o 2 (procedimiento b). stte 2a&$sts&l üggggl EJEMPLO 15 1-(4-Bromobencil)-5-r5-(4°metilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifeniH-7- oxo-1.6-dih¡dro-1H-pirazolof4,3-d1pir¡mid¡na-3-N-met¡lcarboxamida Se añadieron cloruro de tionilo (81 µl, 1.1 mmoles) y ácido clorosulfónico (0.44 µl, 6.67 mmoles) a un matraz enfriado con hielo que contenía el compuesto del título de la preparación 36 (370 mg, 0.74 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió cuidadosamente hielo (1 g) con agitación y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó bajo succión. Se añadió N-metilpiperazina (416 µl, 3.75 mmoles) a una suspensión de este producto en etanol (15 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columnaw>* ^sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (95:5:1 ) como eluyente. Este producto se recristalizó en diclorometano:hexano para producir el compuesto del título (270 mg, 55%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 50.08; H, 4.78; N, 14.45. C28H32BrN7O5S; H2O requiere C, 49.71 ; H, 5.07; N, 14.49%. d (CDCI3): 1.20 (3H, t), 2.07 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.52 (4H, m), 3.12 (7H, m), 4.30 (2H, t), 5.81 (2H, s), 7.21 (1 H, d), 7.40 (4H, m), 7.90 (1 H, d), 8.06 (1 H, m), 8.72 (1 H, s), 11.00 (1 H, s). LRMS: m/z 659 (M + 1 )+ EJEMPLO 16 1-(4-Bromobencil)-5-r5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifen¡p-7- oxo-1,6-dihidro-1H-pirazolor4,3-dlp¡rimidina-3-N-metilcarboxamida Obtenida (63%)a partir del compuesto del título de la preparación 36 y de N-etilpiperazina usando el procedimiento del ejemplo 15. d (CDCI3): 1.04 (3H, t), 1.20 (3H, t), 2.06 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.56 (4H, m), 3.12 (7H, m), 4.30 (2H, t), 5.81 (2H, s), 7.20 (1 H, d), 7.41 (4H, m), 7.91 (1 H, d), 8.08 (1 H, m), 8.72 (1 H, s), 11.00 (1 H, s). LRMS: m/z 673 (M + 1 )+ EJEMPLO 17 1-(4-Bromobencil)-5-(5-f4-(2-hidroxietil)p¡perazin-1-ilsulfonin-2-n- propoxifenil)-7-oxo-1,6-dihidro-1H-pirazolor4,3-d1pirimidina-3-N- metilcarboxamida Obtenida en forma de cristales blancos finos después de la cristalización en etanol (70%) del compuesto del título de la preparación 36 y N-(2-hidroxietil)piperazina, usando el procedimiento del ejemplo 15. Encontrado: C, 50.15; H, 5.01 ; N, 13.97. C29H3 BrN7?6S requiere C, 50.59; H, 4.98; N, 14.24%. d (CDCI3): 1.20 (3H, t), 2.06 (2H, m), 2.26 (1 H, s), 2.58 (2H, t), 2.63 (4H, m), 3.12 (7H, m), 3.60 (2H, m), 4.32 (2H, t), 5.81 (2H, s), 7.22 (1 H, d), 7.40 (4H, m), 7.90 (1 H, d), 8.04 (1H, m), 8.75 (1 H, s), 11.02 (1 H, s). LRMS: m/z 659 (M + 1 )+ EJEMPLO 18 1 -Bencil-5-f2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfonil)l-7-oxo-1 ,6-dihidro-1 H- pirazolor4,3-d1p¡rimidina-3-carboxamida Se añadió N,N'-carbonildiimidazol (80 mg, 0.5 mmoles) a una suspensión del compuesto del título de la preparación 72 (250 mg, 0.46 mmoles) en tetrahidrofurano (15 ml) y la reacción se calentó a reflujo y a una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La solución se enfrió en hielo, se burbujeó gas amoniaco a su través durante 5 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se filtró, el precipitado se lavó con acetato de etilo y se secó bajo succión para producir el compuesto del título (225 mg, 89%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 55.32; H, 5.26; N, 17.22. C26H29N7O5S; 0.75 H2O requiere C, 55.36; H, 5.44; N, 17.35%. d (DMSOd6): 1.33 (3H, t), 2.16 (3H, s), 2.39 (4H, m), 2.91 (4H, m), 4.22 (2H, q), 5.82 (2H, s), 7.37 (6H, m), 7.70 (1 H, s), 7.79 (1 H, s), 7.84 (1H, m), 7.92 (1 H, s), 12.66 (1 H, s). LRMS: m/z 552 (M + 1 )+ EJEMPLO 19 1 -Bencil-5-r2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfonil)l-7-oxo-1 ,6-dihidro-1 H- pirazolor4,3-d1pirimidina-3-N-metilcarboxamida Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (250 mg, 0.45 mmoles) a una suspensión del compuesto del título de la preparación 72 (250 mg, 0.45 mmoles), N-metilmorfolina (0.11 ml, 1.0 mmoles), hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (67 mg, 0.50 mmoles) y clorhidrato de metilamina (67 mg, 1.0 mmoles) en diclorometano (7 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre diclorometano (15 ml) y la solución acuosa de bicarbonato sódico (15 ml), las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na2SO ) y se evaporaron bajo presión reducida. El sólido residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5) para producir el compuesto del título (250 mg, 98%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 56.60; H, 5.53; N, 16.84. C27H31N7O5S; CH3OH requiere C, 57.11 ; H, 5.60; N, 17.14%. d (CDCI3): 1.67 (3H, t), 2.30 (3H, s), 2.52 (4H, m), 3.12 (7H, m), 4.41 (2H, q), 5.86 (2H, s), 7.20 (1 H, d), 7.30 (3H, m), 7.52 (2H, m), 7.90 (1 H, d), 8.08 (1 H, m), 8.72 (1 H, s), 10.98 (1 H, s).

EJEMPLO 20 1 -Bencil-5-í2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfonil)1-7-oxo-1 ,ß-dihidro-1 H- pirazolor4,3-dlpirimidina-3-N-etilcarboxamida Obtenida (77%) a partir del compuesto del título de la preparación 72 y clorhidrato de etilamina, usando el procedimiento descrito en el ejemplo 19. Encontrado: C, 57.33; H, 5.73; N, 16.56. C28H33N7O5S requiere C, 58.01 ; H, 5.74; N, 16.91 %. d (CDCI3): 1.37 (3H, t), 1.67 (3H, t), 2.26 (3H, s), 2.49 (4H, m), 3.10 (4H, m), 3.60 (2H, m), 4.40 (2H, q), 5.85 (2H, s), 7.20 (1H, d), 7.28 (3H, m), 7.50 (2H, m), 7.88 (1 H, d), 8.02 (1 H, m), 8.78 (1 H, s), 11.05 (1 H, s).

EJEMPLO 21 1-Bencil-5-r2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfon¡l)1-7-oxo-1,6-dihidro-1H- pirazolor4,3-d1pirimidina-3-N,N-dimetilcarboxamida Obtenida en forma de un sólido blanco (86%) a partir del compuesto del título de la preparación 72 y clorhidrato de dimetilamina, usando el procedimiento del ejemplo 19. d (CDCI3): 1.66 (3H, t), 2.27 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.10 (4H, m), 3.15 (3H, s), 3.20 (3H, s), 4.39 (2H, q), 5.82 (2H, s), 7.16 (1 H, d), 7.31 (3H, m), 7.48 (2H, m), 7.84 (1 H, d), 8.82 (1 H, s), 11.00 (1 H, s). LMRS: m/z 580 (M + 1 )+ EJEMPLO 22 1 -Bencil-5-f5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoxifen¡n-7-oxo-1 ,6- dihidro-1H-pirazolof4,3-dlpirímidina-3-N-metilcarboxamida Se añadieron trietilamina (140 µl, 1.0 mmoles), tetraquis(trifenil)fosfina paladio (0) (40 mg, 0.034 mmoles) y formiato sódico (68 mg, 1.0 mmoles) a una solución del compuesto del título del ejemplo 15 (220 mg, 0.33 mmoles) en acetonitrilo:dimetilsulfóxido (4 ml, 1 :1 ) y la reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró bajo presión reducida, el residuo se suspendió en agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml), y los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na2SO4) y se evaporaron baj lpresión reducida. El sólido amarillo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0.88, (95:5:1 ) como eluyente y se recristalizó en etanol para producir el compuesto del título (94 mg, 49%) en forma de un polvo blanco. Encontrado: C, 57.88; H, 5.78; N, 16.56. C28H33N O5S requiere C, 58.02; H, 5.74; N, 16.91%. d (CDCI3): 1.20 (3H, t), 2.06 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.10 (7H, m), 4.30 (2H, t), 5.86 (2H, s), 7.20 (1 H, d), 7.30 (3H, m), 7.50 (2H, m), 7.90 (1 H, d), 8.08 (1 H, m), 8.73 (1 H, s), 10.98 (1 H, s). LRMS: m/z 580 (M + 1 )+ EJEMPLO 23 1 -Bencil-5-r5-(4-etilpíperazin-1 -ilsulfon¡l)1-2-n-propoxifen¡p-7-oxo-1 ,6- dihidro-1H-pirazolor4,3-dTpirimidina-3-N-metilcarboxamida Obtenida en forma de un sólido blanco (34%) a partir del compuesto del título del ejemplo 16 usando el procedimiento del ejemplo 22. Encontrado: C, 58.44; H, 6.04; N, 16.14. C29H35N7O.5S requiere C, 58.67; H, 5.94; N, 16.51 %. d (CDCI3): 1.03 (3H, t), 1.20 (3H, t), 2.05 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.56 (4H, m), 3.12 (7H, m), 4.28 (2H, t), 5.86 (2H, s), 7.20 (1 H, d), 7.30 (3H, m), 7.52 (2H, m), 7.90 (1 H, d), 8.07 (1H, m), 8.72 (1 H, s), 10.98 (1H, s). ¡tó^g oxo-1,6-dihidro-1 H-pirazolor4,3-d1pirimidina-3-N-metilcarboxamida Obtenida en forma de un polvo blanco (55%) a partir del compuesto del título del ejemplo 17, usando el procedimiento del ejemplo 22. Encontrado: C, 57.01 ; H, 5.85; N, 15.79. C29H35N7O6S requiere C, 57.13; H, 5.79; N, 16.08%. d (CDCI3): 1.20 (3H, t), 2.06 (2H, m), 2.26 (1 H, s), 2.58 (2H, t), 2.63 (4H, m), 3.12 (7H, m), 3.59 (2H, m), 4.30 (2H, t), 5.86 (2H, s), 7.20 (1 H, d), 7.30 (3H, m), 7.50 (2H, m), 7.90 (1 H, d , 8.05 (1 H, m), 8.75 (1 H, s), 11.00 (1 H, s). LRMS: m/z 611 (M + 2)+ EJEMPLO 25 Clorhidrato de 5-r5-(4-metüpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoxifen¡p-7-oxo- 2,6-dihidro-2H-pirazolor4,3-d1pirimidina-3-carboxamida Se añadió cloruro de tionilo (1 ml, 13.17 mmoles) a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 32 (490 mg, 1.56 mmoles) en ácido clorosulfónico (2 ml, 30.0 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en hielo (10 g) y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó bajo succión para dar un sólido beige (360 mg). Se añadió N-metilpiperazina (180 ml, 1.65 mmoles) a una suspensión de este sólido en etanol (20 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se suspendió en agua (10 ml) y se acidificó a pH 6 con ácido clorhídrico 2N. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y éter etílico y se secó a 60°C para producir el compuesto del título (305 mg, 44%) en forma de un polvo blanquecino. d (DMSOd6): 0.94 (3H, t), 1.73 (2H, m), 2.23-3.10 (11 H, m), 4.14 (2H, t), 7.40 (1 H, d), 7.59 (1 H, s), 7.85 (2H, m), 7.96 (1 H, s), 12.37 (1 H, s), 14.90 (1 H, s). LRMS: m/z 476 (M + 1 )+ EJEMPLO 26 2-Metil-5-r5-(4-metilpiperazm-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifen¡n-7-oxo-2,6- dih¡dro-2H-pirazolof4,3-d1pirimidina-3-carboxamida Se añadió cloruro de tionilo (500 µl, 6.85 mmoles) a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 60 (125 mg, 0.37 mmoles) en ácido clorosulfónico (1.0 ml, 15.0 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en hielo (5 g) y la solución acuosa se extrajo con díclorometano (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO ) y se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se trituró con agua y éter dietílico para dar blanco (90 mg). Se añadió N-metil piperazina (40 µl, 0.36 moles) a una suspensión de este producto en etanol (5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se disolvió en diclorometano (25 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml), se secó (MgSO4)y se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (82 mg, 50%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 50.50; H, 5.64; N, 18.32. C22H29N7O5S; H2O requiere C, 50.56; H, 5.99; N, 18.79%. d (DMSOd6): 0 93 (3H, t), 1.70 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.36 (4H, m), 2.85 (3H, d), 2.92 (4H, m), 4.11 (2H, t), 4.36 (3H, s), 7.38 (1 H, d), 7.82 (1 H, s), 8.28 (1 H, m), 12.18 (1 H, s). LRMS: m/z 504 (M + 1 )+ EJEMPLO 27 Clorhidrato de 1 -metil-5-r5-(4-metilpiperazin-1 -¡lsulfon¡l)-2-n- propoxifenin-7-oxo-1,6-dihidro-1H-pirazolor4.3-d1pirimidina-3- carboxamida Obtenida en forma de un sólido blanco (80%) a partir del compuesto del título de la preparación 61 y el N-metilpiperazina usando el procedimiento del ejemplo 25.

Encontrado: C, 48.58; H, 5.35; N, 18.59. C22H29N7O5S; HCl requiere C, 47.95; H, 5.31 ; N, 18.64%. d (DMSOd6): 0.94 (3H, t), 1.73 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.39 (4H, m), 2.90 (4H, m), 4.12 (2H, t), 4.28 (3H, s), 7.40 (1 H, d), 7.65 (1 H, s), 7.72 (1 H, s), 7.84 (1 H, d), 7.90 (1 H, s), 12.54 (1 H, s). LRMS: m/z 490 (M + 1 )+ EJEMPLO 28 5-r5-(4-Etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoxifenin-1 -metil-7-oxo-1 ,6- dihidro-1H-pirazolor4,3-d1pirimidina-3-carboxamida Obtenida en forma de un sólido blanco (82%) a partir del compuesto del título de la preparación 61 y N-etilpiperazina usando el procedimiento del ejemplo 26. Encontrado: C, 50.05; H, 5.89; N, 18.12. C22H29N7O5S^ 1.20 H2O requiere C, 50.31 ; H, 6.03; N, 18.67%. d (CDCI3): 1.03 (3H, t), 1.20 (3H, t), 2.07 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.10 (4H, m), 4.30 (2H, t), 4.40 (3H, s), 5.84 (1 H, s), 7.21 (1 H, d), 7.90 (2H, m), 8.70 (1 H, s), 11.00 (1 H, s). LRMS: m/z 504 (M + 1 )+ EJEMPLO 29 1-Ciclobutilmet¡l-5-r5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenip-7- oxo-1 ,6-dihidro-1 H-pirazolor4,3-d1pirimidina-3-N-carboxamida Obtenida en forma de un sólido blanco (89%) a partir del compuesto del título de la preparación 37 y N-metilpiperazina usando el procedimiento del ejemplo 15. Encontrado: C, 55.60; H, 6.29; N, 17.37. C26H35N7O5S requiere C, 56.00; H, 6.33; N, 17.58%. d (CDCI3): 1.18 (3H, t), 1.86 (4H, m), 1.96-2.06 (4H, m), 2.25 (3H, s), 2.49 (4H, m), 3.00 (1 H, m), 3.08 (7H, m), 4.28 (2H, t), 4.70 (2H, d), 7.18 (1 H, d), 7.85 (1 H, d), 8.04 (1 H, m), 8.72 (1 H, s), 10.95 (1 H, s). LRMS: m/z 559 (M + 2)+ EJEMPLO 30 5-f5-(4-Metilpiperazin-1-ilsulfonip-2-n-propox¡fenin-1 -f2-(4-morfolin¡l)et¡n- 7-oxo-1,6-dihidro-1 H-pirazolor4,3-dlpirimidina-3-N-metilcarboxam¡da Obtenida (15%) a partir del compuesto del título de la preparación 31 y N-metilpiperazina usando el procedimiento del ejemplo 1. d (CDCI3): 1.20 (3H, t), 2.08 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.54 (8H, m), 2.96 (2H, t), 3.11 (4H, m), 3.60 (4H, m), 4.32 (2H, t), 4.83 (2H, t), 5.93 (1 H, s), 7.21 (1 H, d), 7.90 (1 H, d), 7.98 (1 H, s), 8.73 (1 H, s), 11.03 (1 H, s).

LRMS: m/z 589 (M + 1 )+ EJEMPLO 31 5-r5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(n-propoxi)piridin-3-in-7-oxo-2-(piridin- 2-¡l)metil-2,6-d¡hidro-2H-pirazolor4,3-d1pir¡mid¡na-3-carboxamida EJEMPLO 32 5-r5-(4-Etilpiperaz¡n-1-ilsulfonil)-2-(n-propoxi)piridin-3-in-7-oxo-1-(piridin- 2-il)metil-1,6-dihidro-1 H-pirazolor4,3-dlpirimidina-3-carboxamida Una mezcla del compuesto del título de la preparación 73 (380mg, 0.65 mmoles) y bis(trimetilsilil) amida de potasio (518 mg, 2.60 mmoles) en etanol (20 ml), se calentó a 100°C en un recipiente sellado durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró bajo presión reducida, el residuo se disolvió en agua (7 ml), se neutralizó con ácido cítrico acuoso al 50% y la solución acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida. La espuma parda residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (98:2 a 95:5) y se destiló azeotrópicamente con diclorometano y éter dietílico para producir el compuesto del título del ejemplo 31 (8 mg, 2%) en forma de un sólido blanco: d (CDCI3): 1.04 (3H, t), 1.60 (3H, t), 2.42 (2H, q), 2.58 (4H, m), 3.15 (4H, m), 4.79 (2H, q), 5.77 (1 H, s), 6.30 (2H, s), 7.11 (1 H, d), 7.19 (1 H, m), 7.62 (1 H, m), 8.15 (1 H, s), 8.54 (1 H, d), 8.70 (1 H, s), 8.88 (1 H, s), 10.81 (1 H, s). LRMS: m/z 568 (M + 1 )+ y el compuesto del título del ejemplo 32 (200 mg, 54%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 52.53; H, 5.08; N, 21.83. C25H29N7O5S requiere C, 52.90; H, 5.15; N, 22.21 %. d (CDCI3): 1.05 (3H, t), 1.59 (3H, t), 2.42 (2H, q), 2.57 (4H, m), 3.15 (4H, m), 4.79 (2H, q), 5.86 (1 H, s), 6.06 (2H, s), 7.19 (2H, m), 7.64 (1 H,m), 7 79 (1 H, s), 8.54 (1 H, d), 8.71 (1 H, s), 8.98 (1 H, s), 11.02 (1 H, s). LRMS: m/z 568 (M + 1 )+ EJEMPLO 33 5-f5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-in-7-oxo-1- (pirid¡n-2-¡l)metil-1,6-dih¡dro-1 H-pirazolor4,3-d1pirímidina-3-carboxamida Una mezcla de 2-metoxietanol (10 ml) y bis(trimetilsil?l)am¡da de potasio (175.7 mg, 0.88 mmoles) se calentó a 90°C durante una hora y después se enfrió. Se añadió el compuesto del título del ejemplo 32 (100 mg, 0.17 mmoles) y la reacción se calentó a 110°C durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró bajo presión reducida, el residuo se disolvió en agua (5 ml) y se neutralizó con ácido cítrico acuoso al 20%. La solución acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml), los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO ) y se evaporaron bajo presión reducida. El aceite pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano.metanol (98:2 a 95:5) y se destiló azeotrópicamente con diclorometano y éter dietílico, para producir el compuesto del título (94 mg, 90%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 51.73; H, 5.22; N, 20.49. C26H3iN9O6S requiere C, 52.25; H, 5.23; N, 21.09%. d (CDCI3): 1.04 (3H, t), 2.43 (2H, q), 2.57 (4H, m), 3.16 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.87 (2H, t), 4.81 (2H, t), 5.85 (1 H, s), 6.08 (2H, s), 7.18 (2H, m), 7.64 (1 H, m), 7.80 (1 H, s), 8.55 (1 H, d), 8.70 (1 H, s), 8.89 (1 H, s), 11.28 (1 H, s). LRMS: m/z 598 (M + 1 )+ EJEMPLO 34 5-f5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metox¡etox¡)piridin-3-¡n-7-oxo-2- (piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-1 H-pirazolor4,3-dlpirimidina-3-N- metilcarboxamida Obtenida en forma de un sólido beige (38%) a partir del compuesto del título de la preparación 74, usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 31.

Encontrado: C, 53,25; H, 5,47; N, 21,21. C26H3?N9?5S requiere C, 53, 69; H, 5,37; N, 21, 67%. d (CDCI3): 1,05 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,05 (3H, d), 3,15 (4H, m), 4,79 (2H, q), 6,34 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,18 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,28 (1H, m), 8,54 (1H, m), 8,70 (1H, s), 8,92 (1H, s), 10,75 (1H,s). LRMS: m/z 582 (M+1)+ EJEMPLO 35 10 5-r2-Etox¡-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin 3-in-7-oxo-2-metil-2,6- dihidro-2H-piperazolor4.3-dlpiridina-3-N-metilcarboxamida Obtenida en forma de un sólido blanco (57%) a partir del 15 -compuesto del título de la preparador? 75, usandsurr procedimiento similar al descrito en el ejemplo 31. Encontrado: C, 49,69; H 5,54; N, 21,85. C2H28N8O5S requiere C 49,99; H, 5,59; N, 22,20%. d (CDCI3): 1,05 (3H, t), 1,59 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,57 (4H, m), 20 3,09 (3H, d), 3,15 (4H, m), 4,54 (3H, s), 4,79 (2H, q), 8,21 (1H, m), 8,70 (1H, s), 8,90(1 H, s), 10,75 (1H,s). LRMS: m/z 505 (M+1)+ áÉitt^^^,^^^ EJEMPLO 36 -f5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfon¡l)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-¡n-7-oxo-2- metil-2,6-dihidro-2H-pirazolo f4,3-dTp¡rimidina-3-N-metilcarboxamida Obtenida en forma de un sólido blanco (73%) a partir del compuesto del título del ejemplo 35, usando un procedimiento del ejemplo 33. Encontrado: C, 48,53; H, 5,76; N, 20,51. C22H3oN8?6S; 0.5 H2O requiere C, 48.61 ; H, 5.75; N, 20.61 %. d (CDCI3): 1 ,04 (3H, t), 2,43 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,08 (3H, d), 3,16 (4H, m), 3,59 (3H, s), 3,87 (2H, t), 4,53 (3H, s), 4,80 (2H, t), 8,22 (1 H, m), 8,68 (1 H, s), 8,81 (1 H, s), 11 ,00 (1 H, &.). LRMS: m/z 535 (M + 1 )+ EJEMPLO 37 -{5-(4-Et¡lpiperazin-1-ilsulfonilo)-2-r(piridin-2-il)metox¡npiridin-3-¡n>-7- oxo-2-metil-2,6-dihidro-2H-pirazolor4,3-d1pirimid¡na-3-N- metilcarboxamida Obtenida en forma de un sólido blanco (33%) a partir del compuesto del título del ejemplo 35 y 2-(hidroximetil)pirid¡na usando el procedimiento del ejemplo 33. d (CDCI3): 1 ,04 (3H, t), 2,42 (2H, q), 2,57 (4H, m), 3,09 (3H, d), 3,15 (4H, m), 4,56 (3H, s), 5,98 (2H, s), 7,37 (2H, m), 7,79 (1 H, m), 8,30 (1 H, m), 8,66 (2H, m), 8,87 (1 H, d), 13,68 (1 H, s). LRMS: m/z 568 (M + 1 )+ EJEMPLO 38 -r5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifen¡n-3-(piridin-2-il)-1 ,6- dihidro-1H-7H-pirazolor4,3-dlpirimidin-7-ona Una mezcla del compuesto del título de la preparación 88 (120 mg, 0,35 mmoles), ácidos clorosulfónico (230 µl, 3,5 mmoles) y cloruro de tionilo (38 µl, 0,52 mmoles) se agitóra temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, se añadió hielo (1 g) seguido por N-etilpiperazina (2 ml) y etanoí (1 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se repartió entre diclorometano (10 ml) y solución de bicarbonato sódico (5 ml) y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml), las soluciones orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na2SO ) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 98:2) para producir el compuesto del título (120 mg, 66%) en forma de un sólido rosa pálido. ...fc^ ,, Encontrando C, 56,58; H, 5,63; N, 18,25. C25H29N7O4S; 0, 5 H2O requiere C, 56,38; H, 5,68; N, 18,41 %. d (CDCI3): 1 ,05 (3H, t), 1 ,21 (3H, t), 2,15 (2H, m), 2,62 (2H, q), 2,78 (4H, m), 3,28 (4H, m), 4,35 (2H, t), 7,15 (1 H, m), 7,23 (1 H, d), 7,58 (1 H, m), 7,94 (1 H, d), 8,29 (1 H, d), 8,52 (1 H, s), 8,77 (1 H, s), 10,89 (1 H, s), 13,82 (1 H, s). LRMS: m/z 524 (M + 1)+ EJEMPLO 39 -r5- 4-Etilpiperazin-1-il&ülfonil)-2-n-propoxifen¡n-3-(piridin-3-il)-1 ,6- dihidrc -1H-7H-pirazolor4,3-dlpirimídin-7-ona Una mezcla del compuesto del título de la preparación 89 (150 mg, 0,43 mmoles), ácido elorosulfoníco (230 µl, 3,46 mmoles) y cloruro de tionilo (40 µl, 0,52 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió hielo (5 g) seguido por N-etilpiperazina (3 ml) y etanol (1 ml) y la reacción se agitó durante 4 horas más. La mezcla se repartió entre agua (10 ml) y diclorometano (10 ml), las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Las soluciones orgánicas reunidas se secaron (Na2SO4) y se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se trituró con etanol para producir el compuesto del título (106 mg, 47%) en forma de un sólido amarillo pálido. d (CDCI3): 0,82 (3H, t), 0,97 (3H, t), 1,82 (3H, t), 2,23 (2H, q), 2,38 (4H, m), 2,96 (4H, m), 4,06 (2H, t), 7,02 (1H, d), 7,19 (1H, m), 7,68 (1H, d), 8,40 (1H, d), 8,50 (2H, m).9,38 (1H, s). LRMS: m/z 524 (M + 1)+ EJEMPLO 40 -f5-(4-Et¡lpiperazin-1-ilsulfon¡l)-2-n-propoxifen¡n-3-(pir¡din-2-¡l)-2-(pir¡din- 2-¡l)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona 10 Obtenida en un sólido blanco (25%) a partir del compuesto del título de la preparación 91 usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 38. Encontrado: C, 59,63; H, 5,65; N, 17,69. C3?H34N8O4S; 0.5 H2O requiere C, 59,70; H, 5,66; N, 17,96%. d (CDCI3): 1,02 (3H, t), 2,20 (3H, t), 2,04 (2H, m), 2,41 (2H, q), 2,56 (4H, m), 3,15 (4H, m), 4,19 (2H, t), 6,14 (2H, s), 7,05 (1H, d), 7,18 (2H, m), 7,28 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,84 (2H, m), 8,56 (1H, d), 8,68 (1H, d), 8,79 (1H,d), 8,98(1 H,s), 11,01 (1H, s). 20 LRMS: m/z 615 (M + 1)+ EJEMPLO 41 -r5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonip-2-n-propoxifen¡n-3- piridin-3-il)-2-fpiridin- 2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-dlpirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido (50%) a partir del compuesto del título de la preparación 92, usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 38. Encontrado: C, 60,23; H, 5,57; N, 18,11. C3?H34N8O4S requiere C, 60,57; H, 5,57; N, 18,23%. d (CDCI3): 1 ,03 (3H, t), 1 ,20 (3H, t), 2,05 (2H, m), 2,42 (2H, q), 2,59 (4K, m), 3,18 (4H, m), 4,28 (2H, t), 6,05 (2H, s), 7,19 (3H, m), 7,38 ( I H, m), 7,63 (1 H, m), 7,89 (1 H, d), 8,60 (2H, m). 8,71 (1 H, d), 8,92 (1 H, s), 9,59 (1 H, s), 11 ,01 (1 H, s).

EJEMPLO 42 -r5-(4-Et¡lpiperazin-1-¡lsulfonil)-2-(n-propoxil)piridin-3-in-3-(piridin-3-il)-2- (pir¡midin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4.3-dlpirimidin-7-ona Una mezcla del compuesto del título de la preparación 93 (200 mg, 0,40 mmoles) e hidruro sódico (17 mg, 60%, 0,43 mmoles) en dimetilformamida (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió el compuesto del título de la preparación 95 (55 mg, 0,43 mmoles), la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (97:3 a 85:15) para producir el compuesto del título (56 mg, 23%). Encontrado: C, 54,99; H, 5,00 N, 21 ,96. C28H3oN?oO4S; 0,25 CH2CI2 requiere C, 54,38; H, 4,93; N, 22,45%. d (DMSOd6): 0,95 (3H, t), 1 ,37 (3H, t), 2,34 (2H, q), 2,44 (4H, m), 3,00 (4H, m), 4,55 (2H, q), 6,12 (2H, s), 7,50 (2H, m), 8,38 (1 H, s), 8,56 (2H, s), 8,68 (1 H, s), 8,78 (2H, m), 9,42 (1 H, s), 12,62 (1 H, s) LRMS: m/z 603 (M + 1 )+ EJEMPLO 43 -r2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-8lsulfonil)piridin-3-¡n-3- 4-metoxi-fen¡l)-2- metil-2,6-d¡hidro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Se añadieron trietilamina (24 ml, 0,17 mmoles), tri(o-tolil)fosfina (7 mg, 0,02 mmoles), el compuesto del título de la preparación 101 (48 mg, 0,09 mmoles) y finalmente tris (dibencilacetona)dipaladio (0) (10 mg, 0,01 mmoles) a una solución de (4-metoxifenil)tri-n-butilestaño (Tetrahedron, 1993; 49(25); 5461) (181 mg, 0,45 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó dos veces por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de metanol:acetato de etilo (5:95 a 10:90). Este producto de trituró con éter dietílico para producir el compuesto del título (22 mg, 43%) en forma de un sólido amarillo pálido. d (CDCI3): 1 ,02 (3H, t), 1 ,60 (3H, t), 2,40 (2H, q), 2,55 (4H, m), 3,12 (4H, m), 3,92 (3H, s), 4,19 (3H, s), 4,77 (2H, q), 7,08 (2H, d), 7,60 (2H, d), 8,62 (1 H, s), 8,98 (1 H, s), 10,70 (1 H, s). LRMS: m/z 554 (M + 1 )+ EJEMPLO 44 -r2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-in-2-metil-3-(4- trifluorometoximetil)-2-,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-dlpirimidin-7-ona Se añadió nitrito sódico (38 mg, 0,55 mmoles) a una solución enfriada (a -10°C) del compuesto del título de la preparación 138 (120 mg, 0,27 mmoles) en ácido acético (4 ml) y ácido clorhídrico concentrado (4 ml) y la solución concentrado (4 ml) y la solución se agitó a 0°C durante 90 minutos. La solución se volvió a enfriar a -30°C, se añadió dióxido de azufre líquido (4 ml), seguido por una solución de cloruro de cobre (II) (108 mg, 0,80 mmoles) en agua (5 gotas). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 90 minutos más. La mezcla después se diluyó con diclorometano y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano, las soluciones orgánicas reunidas se secaron (MgSO ) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno para dar un sólido amarillo. Una solución de este cloruro de sulfonilo intermedio en diclorometano se enfrió en hielo. Se añadieron trietilamina (120 µl, 0,86 mmoles) y N-etilpiperazina (70 µl, 0,54 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La reacción se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y con salmuera, después se secó (MgSO4) y se concentró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando d¡clorometano:metanol (95:5) como eluyente para producir el compuesto del título (84 mg, 51 %) en forma de un sólido blanco. d (CDCI3): 1 ,02 (3H, t), 1 ,58 (3H, t), 2,20 (2H, q), 2,54 (4H, m), 3,12 (4H, m), 4,20 (3H, s), 4,78 (2H, q), 7,41 (2H, d), 7,75 (2H, d), 8,62 (1 H, s), 8,96 (1 H, s), 10,71 (1 H, s) LRMS: m/z 608 (M + 1 )+ EJEMPLOS 45 A 53 Los siguientes compuestos de la estructura general: se separaron a partir de los correspondientes compuestos de amino, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 44. feudal 4 ! * í EJEMPLO 54 5-f2-Etoxi-5- 4-etiipiperazin-1°ilsulfonil)p¡ridin-3-ill-3-(2-metoxifenil)-2- metil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-dlpirimidin-7-ona Una mezcla del compuesto del título de la preparación 101 (50 mg, 0.095 mmoles), ácido 2-metoxibenceno borónico (19 mg, 0.125 mmoles), fluoruro de cesio (37.5 mg, 0.247 mmoles), tri(o-tol?l) fosfina (3 mg, 0.001 mmoles) y tris (dibencilidenoacetona) paladio (0) (5 mg, 0.005 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (1 ml), se calentó a reflujo durante 18 horas. El análisis de tic demostró que queda material de partida, por lo que se añadieron más tris(dibencilidenoacetona) paladio (0) (5 mg, 0.005 mmoles), tri(o-tolil)fosfina (9 mg, 0.003 mmoles) y fluoruro de cesio (9 mg, 0.059 mmoles) y la reacción se calentó durante 72 horas más a reflujo. La mezcla de reacción enfriada se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando dietilamina:acetato de etilo (95:5) como eluyente, y se repitió usando acetato de etilo como eluyente. El producto se trituró con éter dietílico para producir el compuesto del título (6 mg, 11 %) en forma de un sólido. d (CDCI3): 1 ,02 (3H, t), 1 ,58 (3H, m), 2,40 (2H, q), 2,50 (4H, m), 3,08 (4H, m), 3,86 (3H, s), 4,02 (3H, s), 4,76 (2H, q), 7,14 (2H, m), 7,41 (1 H, d), 7,54 (1 H, m), 8,60 (1 H, d), 8,94 (1 H, d), 10,64 (1 H, s). LRMS: m/z 554 (M + 1 )+ EJEMPLO 55 3-(4-Cianofen¡l)-5-r5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfon¡p-2-(2-metoxietoxi)piridin- 3-in-2-metil-216-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirimid¡n-7-ona Una mezcla del compuesto del titulo de la preparación 122 (100 mg, 0,18 mmoles), carbonato potásico (50 mg, 0,36 mmoles) y ácido 4-cianofenilborónico (32 mg, 0,22 mmoles) en dioxano (5 ml) y agua (1 ml) se desgasificó y se puso bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (20 mg, 0,017 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró bajo presión reducida y el residuo se repartió entre agua y diclorometano. Las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x) y los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO ) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de presión media sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (99:1 a 98:2) para producir el compuesto del título (27 mg, 26% en forma de un sólido blanco. d (CDCI3): 1 ,02 (3H, t), 2,41 (2H, q), 2,56 (4H,m), 3,12 (4H, m), 3,58 (3H, s), 3,84 (2H, t), 4,22 (3H, s), 4,79 (2H, t), 7,83 (4H, m), 8,62 (1 H, d), 8,96 (1 H, d), 10,96, (1 H, s). LRMS: m/z 579 (M+1 \+ EJEMPLO 56 5-r5-(4-Et¡lpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)p¡ridin-3-¡n-2-metil-3- (p¡rid n-3-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Una mezcla del compuesto del título de la preparación 122 (152 mg, 0.27 mmoles), clorhidrato del ácido 3-piridil borónico (56 mg, 0.35 mmoles) y carbonato potásico (113 mg, 0.82 mmoles) en dioxano (4 ml) y agua (1 ml), se desgasificó y se puso bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (31 mg, 0.027 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla de reacción enfriada se concentró bajo presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La suspensión resultante se filtró a través de Celite® y el filtrado se separó. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico y después son salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró con un pequeño volumen de acetato de etilo, el sólido se filtró y se secó para producir el compuesto del título (101 mg, 67%) en forma de un sólido pardo claro. d (CDCI3): 1.02 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.10 (4H, m), 3.59 (3H, s), 3.85 (2H, t), 4.20 (3H, s), 4.79 (2H, t), 7.52 (1 H, m), 8.01 (1 H, m), 8.82 (1 H, m), 8.76 (1 H, d), 8.90 (2H, m), 10.94 (1 H, s). LRMS: m/z 555 (M+1 )+ EJEMPLO 57 3-(6-Aminopirid¡n-3-il)-5-r2-etox¡-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-in- 2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Se añadió gota a gota n-butil-litio (3.5 ml, 1.6 M en hexanos, 5.6 mmoles) a una solución enfriada con hielo (a -78°C) del compuesto del título de la preparación 143 (500 mg, 2.27 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml), y la solución se agitó durante 30 minutos. Se añadió gota a gota borato de triisopropilo (0.97 ml, 3.29 mmoles) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se interrumpió por la adición de ácido clorhídrico (2 N) y después se evaporó bajo presión reducida para dar un sólido amarillo, 1.2 g. Una mezcla del compuesto del título de la preparación 101 (100 mg, 0.19 mmoles), el clorhidrato del ácido borónico intermedio (120 mg), carbonato potásico (104 mg, 0.75 mmoles) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (20 mg, 0.017 mmoles) en dioxano (5 ml) y agua (1 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. El análisis de tic demostró que quedaba material de partida, por lo que se añadieron más ácido borónico (120 mg), carbonato potásico (104 mg, 0.75 mmoles) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (20 mg, 0.017 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante 18 horas más. La mezcla de reacción enfriada se concentró bajo presión reducida y el residuo se repartió entre agua y diclorometano. Las fases se separaron, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó bajo presión reduciría. El producto bruto se purificó por cromatografía en columrn de p esión media sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente para producir el compuesto del título, (17 mg, 17%) en forma de un sólido amarillo. d (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.59 (3H, t), 2.40 (2H, q>, 2.56 (4H, m), 3.12 (4H, m), 4.18 (3H, s), 4.76 (4H, m), 6.68 (1 H, d), 7.78 (1 H, dd), 8.35 (1 H, d), 8.61 (1 H, d), 8.98 (1 H, d), 10.71 (1 H, s). LRMS: m/z 540 (M+1)+ „ •-*— ^-^ ^ .A^- ..*, EJEMPLO 58 5-r2-Etoxi-5-(4-et¡lpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-in-2-metil-3-r6- (metilamino)piridin-3-in-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-dlp¡rimidin-7-ona Una mezcla de los compuestos del título de las preparaciones 101 (100 mg, 0.19 mmoles) y 147 (75 mg, 0.40 mmoles), carbonato potásico (104 mg, 0.75 mmoles), y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (20 mg, 0.17 mmoles) en dioxano (5 ml) y agua (1 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. El análisis de tic mostró que quedaba material de partida, por lo que se añadieron más ácido borónico (75 mg, 0.40 mmoles), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (20 mg, 0.17 mmoles) y carbonato de potasio (50 mg, 0.36 mmoles) y la reacción se continuó durante 2 horas más. La mezcla enfriada se concentró bajo presión reducida, el residuo se repartió entre agua y diclorometano y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y las soluciones orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico y el sólido resultante se filtró y se secó. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de presión media usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (99:1 a 97:3) y se trituró con éter dietílico para producir el compuesto del título (63 mg, 60%) en forma de un sólido amarillo. j|J ^g j|^ .¿ ijSgM^jjfiBBMMttffi d (CDCI3): 1.01 (3H, t), 1.5l H, t), 2.40 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.02 (3H, d), 3.10 (4H, m), 4.18 (3H, s), 4.76 (2H, q), 4.80 (1H, m), 6.58 (1H, d), 7.78 (1H, d), 8.37 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.98 (1H, s), 10.70 (1H, s). LRMS: m/z 554 (M+1)+ EJEMPLO 59 3-(6-Dimetilaminopiridin-3-il)-5-r5-(4-et¡lpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2- metoxietoxi)piridin-3-il1-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-dlpirimidin-7- ona El compuesto del título se obtuvo en forma do un sólido amarillo (66%) a partir de los compuestos del título de las preparaciones 122 y 148, siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 55. d (CDCI3): 1.01 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.54 (4H, m).3.12 (4H, m), 3.19 (6H, s), 3.58 (3H, s), 3.84 (2H, t), 4.18 (3H, s), 4.78 (2H, t), 6.66 (1H, d), 7.78 (1H, d), 8.41 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.90 (1H, s), 10.83 (1H, s). LRMS: m/z 598 (M+1)+ ^ .—~ ? * i EJEMPLO 60 3-r6-(Azetid¡n-1-il)pir¡d¡n-3-¡ll-5-r5-(4-et¡lpiperaz¡n-1-ilsulfon¡l)-2-(2- metoxietoxi)piridin-3-in-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo r4,3-d1pirimidin-7- ona Se añadió gota a gota n-butil-litio (3.0 ml, 1.6 M en hexanos, 4.8 mmoles) a una solución enfriada (-70°C) del compuesto del título de la preparación 144 (900 mg, 4.22 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml), y la solución se agitó durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una solución de borato de triisopropilo (1.46 ml, 6.33 mmoles) en tetrahidrofurano (4 ml) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se interrumpió por la adición de ácido clorhídrico (2 N) y la mezcla después se evaporó bajo presión reducida. Una mezcla del compuesto del título de la preparación 122 (65 mg, 0.117 mmoles), carbonato potásico (65 mg, 0.47 mmoles), el ácido borónico intermedio (50 mg), y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (15 mg, 0.013 mmoles) en dioxano (5 ml) y agua (1.5 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. El análisis de tic demostró que quedaba material de partida, por lo que se añadieron más ácido borónico bruto (50 mg) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (15 mg, 0.013 mmoles) y la reacción continuó durante 3 horas más. La mezcla enfriada se concentró bajo presión reducida, el residuo se repartió entre agua y diclorometano y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y las soluciones orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO ) y se evaporaron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de presión media sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (99:1 a 97:3), y después se trituró varias veces con éter dietílico para producir el compuesto del título, (22 mg, 31%) en forma de un sólido. d (CDCI3): 1.01 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.46 (2H, m), 2.54 (4H, m), 3.10 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.16 (7H, m), 4.78 (2H, t), 6.40 (1 H, d), 7.78 (1 H, dd), 8.38 (1 H, d), 8.60 (1 H, d), 8.92 (1 H, d), 10.82 (1 H, s). LRMS: m/z 610 (M+1 )+ EJEMPLO C1 5-r2-Etoxi-5-(4-etilp¡perazin-1 -ilsulfon¡l)pirid¡n-3-in-3-(furan-2-il)-2-metil- 2.6-dih¡dro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del título de la preparación 101 y ácido furan-2-borónico, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 56. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (100:0 a 97:3) como eluyente, para producir el compuesto deseado, (100 mg, 68%). d (CDCI3): 1.01 (3H, t), 1.58 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.57 (4H, m), 3.16 (4H, m), 4.40 (3H, s), 4.78 (2H, q), 6.66 (1 H, m), 7.28 (1 H, m), 7.64 (1 H, s), 8.63 (1H, d), 9.09 (1H, d), 10.75 (1 H, s). ^^«f LRMS: m/z 514 (M+1 )+ EJEMPLO 62 5-r2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)piridin-3-in-3-(furan-3-il)-2-metil- 5 2.6-dihidro-7H-pirazolof4,3-d1pirimidin-7-ona El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del título de la preparación 101 y ácido furan-3-borónico, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 56. El producto bruto se purificó 0 por cromatografía en columna de fase inversa sobre gel de poliestireno, usando un gradiente de elución- de ácido trifluoroacético acuoso al 0.1 %:acetonitrilo (90:10 a 20:80), para producir el compuesto del título, (9.8 mg, 10%). d (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.59 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.57 (4H, m), 5 3.16 (4H, m), 4.24 (3H, s), 4.77 (2H, q), 7.05 (1 H, s), 7.62 (1 H, s), 8.03 (1 H, s), 8.62 (1 H, d), 9.02 (1 H, d), 10.71 (1 H, s). LRMS: m/z 514 (M+1 )+ H^Hgj ,&?^ttt??.'? U^ ? UtÁ.

EJEMPLO 63 5-r2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ill-3-(3-metoxifenil)-2- metil-2,6-dihidro-7H-pirazolof4.3-d1pirimidin-7-ona Se añadió tris (dibencilidenoacetona) paladio (0) (9 mg, 0.009 mmoles) a una mezcla de los compuestos del título de la preparación 101 (44 mg, 0.083 mmoles) y tri-n-butilestannano de 3-metoxifenilo (75 mg, 0.19 mmoles), tri(o-tolil) fosfina (7 mg, 0.023 mmoles) y trietilamina (21 µl, 0.15 mmoles) en acetonitrilo (2 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. El análisis de tic demostró que quedaba material de partida, por lo que se añadieron más estannano (90 mg, 0.23 mmoles), tri(o-tolil) fosfina (7 mg, 0.023 mmoles), tris (dibencilidenoacetona) paladio (0) (9 mg, 0.009 mmoles) y trietilamina (21 µl, 0.15 ml), y la reacción se calentó a reflujo durante 72 horas más. La mezcla enfriada se purificó directamente por cromatografía en coiumna sobre gel de sílice usando acetato de etilo:metanol (95:5) como eluyente. El producto bruto se trituró con éter dietílico para producir el compuesto del título (5 mg, 11 %) en forma de un sólido. d (CDCI3): 1.00 (3H, t), 1.58 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.53 (4H, m), 3.10 (4H, m), 3.92 (3H, s), 4.22 (3H, s), 4.78 (2H, q), 7.04 (1 H, m), 7.20 (1 H, d), 7.34 (1 H, s), 7.47 (1 H, m), 8.62 (1 H, s), 9.00 (1 H, s), 10.76 (1 H, s). LRMS: m/z 554 (M+1 )+ EJEMPLO 64 5-r5-(4-Etilp¡perazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metox¡etoxi)pir¡d¡n-3-¡n-3-(5- metilpiridin-2-il)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-dlpirimidin-7-ona Se añadió tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (31 mg, 0.027 mmoles) a una mezcla de los compuestos del título de las preparaciones 122 (150 mg, 0.27 mmoles) y 149 (154 mg, 0.40 mmoles), cloruro de litio (113 mg, 2.69 mmoles) y yoduro de cobre (I) (8 mg, 0.04 mmoles) en dioxano (6 ml) y la reacción se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 18 horas. La reacción enfriada se repartió entre agua y acetato de etilo, las capas se separaron y la fase orgánica se secó (MgSO ) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metano (95:5) como eluyente y se trituró con una solución de éter dietílico:alcohol ¡sopropílico (50:50) para producir el compuesto del título (92 mg, 60%) en forma de un sólido amarillo. d (CDCI3): 1.02 (3H, t), 2.40 (5H, m), 2.56 (4H, m), 3.16 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.88 (2H, t), 4.56 (3H, s), 4.80 (2H, t), 7.65 (1 H, s), 8.36 (1 H, d), 8.59 (1 H, s), 8.63 (1 H, s), 9.00 (1 H, s), 10.90 (1 H, s). LRMS: m/z 569 (M+1 )+ Encontrando: C, 52.59; H, 5.43; N 18.82. CÍ^NSOSS: 1.5 H2O requiere C, 52.48; H, 5.92; N, 18.81 %.

EJEMPLO 65 5-r5-(4-Etilpiperaz¡n-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-in-3-(6- etilp¡ridin-3-il)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-dlpirimidin-7-ona El compuesto del título se obtuvo (57%), después de cristalización en alcohol isopropílico, en forma de un polvo blanco, a partir de los compuestos del título de las preparaciones 122 y 150, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 64. d (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.40 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.55 (4H, m), 2.97 (2H, q), 3.12 (4H, m), 3.59 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.20 (3H, s), 4.80 (2H, t), 7.40 (1 H, d), 7.96 (1 H, d), 8.61 (1 H, s), 8.80 (1 H, s), 8.88 (1 H, s), 10.91 (1 H, s)- LRMS: m/z 583 (M+1 )+ Encontrado: C, 54.40; H, 5.91 ; N 18.78. C27H3 N8?5S: 0.5 H2O 15 requiere C, 54.81 ; H, 5.96; N, 18.94%.

EJEMPLO 66 3-(2-Aminopirid¡n-5-il)-5-f2-etox¡-5-(4-et¡lpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-in- 2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona 20 El compuesto del título se preparó a partir de los compuestos del título de las preparaciones 101 y 153, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 64. El producto bruto se purificó por cromatografía en -^^-^'•i^^ i? t ttÉtffr^Éit?fftiifí- columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:ácido acético (100:0:0 a 95:5:0 a 90:10:1 ) para dar el producto deseado (30 mg, 21 %) en forma de un sólido amarillo. d (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.58 (3H, t), 2.43 (2H, q), 2.59 (4H, m), 3.16 (4H, m), 3.28-3.72 (2H, s a), 4.18 (3H, s), 4.77 (2H, q), 8.58 (2H, s), 8.62 (1 H, s), 8.92 (1 H, d), 10.84 (1 H, s).

EJEMPLO 67 3-(2-Dimetilamino-pirimidin-5-il)-5-f5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2- metoxietoxi)piridin-3-in-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-dlpirimidin-7- ona Una mezcla de los compuestos del título de las preparaciones 122 (100 mg, 0.18 mmoles) y 148 (77 mg, 0.27 mmoles), yoduro de cobre (I) (5 mg, 0.027 mmoles) y cloruro de litio (76 mg, Í.8 mmoles) en dioxano (5 ml) se desgasificó y se puso bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (20 mg, 0.017 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5.5 horas. El análisis de tic demostró que no quedaba estannano, por lo que se añadieron más tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (20 mg, 0.017 mmoles), yoduro de cobre (I) (5 mg, 0.027 mmoles) y el compuesto del título de la preparación 148 (25 mg, 0.087 mmoles) y la reacción se calentó durante una hora más a reflujo. La reacción enfriada se diluyó con solución acuosa al 10% de fluoruro de potasio (5 ml), la mezcla se agitó durante 20 minutos y después se filtró a través de Celite® lavándola bien con diclorometano. El filtrado se separó, la capa acuosa se extrajo con diclorometano y las soluciones orgánicas reunidas se secaron (MgSO4) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97:3) para dar una goma. Esta se cristalizó en alcohol isopropílico, el sólido se filtró y se trituró con pentano para producir el compuesto del título (66 mg, 61 %) en forma de un sólido. d (CDCI3): 1.03 (3H, t), 2.41 (2H, q), 2.57 (4H, m), 3.16 (4H, m), 3.30 (6H, s), 3.58 (3H, s), 3.88 (2H, t), 4.18 (3H, s), 4.79 (2H, t), 8.60 (2H, s), «8.62 (1 H, d), 8.92 (1 H, d), 10.86 (1 H, s). LRMS: m/z 599 (M+1 )+ EJEMPLO 68 5-r5-(4-Etilpiperaz¡n-1 -ilsulfonin-2-(2-metoxietoxi)pirid¡n-3-¡n-3-(6- metoxipir¡din-3-ip-2-metil-2.6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del título de la preparación 122 y 2-metoxi-5-(tri-n-butilestannil) piridina, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 67. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de presión media sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (97:3) como eluyente y se trituró con éter ^^^^^?|U^d dietílico para producir el compuesto deseado (12.6 mg, 12%) en forma de un sólido amarillo. d (CDCI3): 1.02 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.10 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.84 (2H, t), 4.02 (3H, s), 4.18 (3H, s), 4.78 (2H, q), 6.95 (1 H, d), 7.88 (1 H, d), 8.43 (1 H, s), 8.61 (1 H, d), 8.90 (1 H, d), 10.88 (1 H, s)- LRMS: m/z 585 (M+1 )+ EJEMPLO 69 5-r2-Etoxi-5-(4-etilp¡perazin-1-¡lsulfon¡l)pir¡d¡n-3-¡n-2-metil-3-(p¡razin-2-il)- 2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1Pirimidin-7 ona El compuesto del título se obtuvo (70%) a partir de los compuestos del título de las preparaciones 101 y 151 , siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 68. d (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.60 (3H, t), 2.41 (2H, q), 2.58 (4H, m), 3.19 (4H, m), 4.56 (3H, s), 4.78 (2H, q), 8.58 (1 H, d), 8.68 (2H, s), 9.07 (1 H, d), 9.74 (1 H, s), 10.78 (1 H, s). LRMS: m/z 526 (M+1 )+ EJEMPLO 70 3-(2-Cloropir¡mid¡n-5-¡l)-5-r2-etoxi-5-(4-et¡lp¡perazin-1 -ilsulfon¡pp¡r¡din-3- in-2-met¡l-2,6-d¡h¡dro-7H-pirazolor4,3-d1p¡rimidin-7-ona Una mezcla de los compuestos del título de las preparaciones 101 (150 mg, 0.285 mmoles) y 152 (142 mg, 0.43 mmoles), yoduro de cobre (I) (8 mg, 0.042 mmoles) y cloruro de litio (120 mg, 2.85 mmoles) en dioxano (10 ml) se desgasificó y se puso bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (33 mg, 0.029 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 horas. El análisis de tic mostró que no quedaba estannano, por lo que se añadieron más tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (33 mg, 0.029 mmoles) y estann^ino (143 mg, 0.43 mmoles) y la reacción se calentó durante 18 horas más a reflujo. Se añadieron más tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (33 mg, 0.029 mmoles) y estannano (143 mg, 0.43 mmoles) y la reacción se calentó durante 12 horas más. La mezcla enfriada se repartió entre diclorometano y salmuera, las capas se separaron y la fase orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano como eluyente. El producto bruto se purificó adicionalmente por CLAR usando una columna de gel de sílice de fase inversa y un gradiente de elución de ácido trifluoroacético acuoso 0.1 %:acetonitrilo (90:10 a 20:80). Las fracciones de la columna reunidas se basificaron a pH 8 usando carbonato sódico y la mezcla se extrajo con diclorometano. Las soluciones orgánicas ?y? * reunidas se secaron (MgSO ) y se evaporaron bajo presión reducida para producir el compuesto del título, 22 mg, 14%. d (CDCI3): 1.10 (3H, m), 1.58 (3H, m), 2.41-2.71 (6H, m), 3.18 (4H, m), 4.26 (3H, s), 4.78 (2H, q), 8.68 (1 H, d), 8.96 (1 H, d), 9.02 (2H, s), 5 10.81 (1 H, s). LRMS: m/z 560 (M + 1 )+.

EJEMPLO 71 Trifluoroacetato de 5-r5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2- 10 metoxietoxi)piridin-3-in-3-(3-imidazori ,2-a1piridin-6-il)-2-metil-2,6-dihidro- 7H-pirazolof4,3-dTpirimidin-7-ona El compuesto del título se preparó a partir de los compuestos del título de las preparaciones 122 y 154, siguiendo un procedimiento similar al 15 descrito en el ejemplo 66. El producto se purificó adicionalmente por CLAR usando una columna de gel de sílice de fase inversa y un gradiente de elución de ácido trifluoroacético acuoso al 0.1 %:acetonitrilo (98:2 a 70:30) para producir el compuesto del título (16 mg, 8.4%) en forma de un sólido blanco, d (CDCI3): 1.40 (3H, t), 2.20 (6H, m), 2.98 (2H, m), 3.16 (2H, q), 20 3.59 (3H, s), 3.72 (2H, m), 3.96 (2H, t), 4.30 (3H, s), 4.80 (2H, t), 7.99 (1 H, d), 8.17 (1 H, m), 8.64 (1H, d), 8.77 (1 H, d), 9.00 (1H, s), 1.08 (1 H, s). LRMS: m/z 594 (M + 1 ) + EJEMPLO 72 5-r2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)piridin-3-¡n-3- 1-etilpirazol-4-il)-2- metil-2,6-dihidro-7H-pirazolof4,3-d1p¡rimidin-7-ona El compuesto del título se preparó a partir de los compuestos de las preparaciones 101 y 155, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 70. El producto bruto se trituró con una solución de éter dietílico: metanol (95:5), y el sólido resultante se filtró y se recristalizó en alcohol isopropílico para producir el compuesto deseado (73 mg, 47%) en forma de un sólido amarillo. d (CDCI3): 1.00 (3H, t), 1.58 (6H, m), 2.40 (2H, q), 2.56 (4H, m), 3.14 (4H, m), 4.25 (3H, s), 4.34 (2H, q), 4.78 (2H, q), 7.99 (1 H, s), 8.18 (1 H, s), 8.63 (1 H, d), 9.04 (1 H, d), 10.70 (1 H, s). LRMS: m/z 542 (M +1 )+ EJEMPLO 73 5-r5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonip-2-(metoxietoxi)piridin-3-in-3-(1 - etilpirazol-4-il)-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Se añadió bis(trimetils¡lil)am¡da de potasio (59 mg, 0.295 mmoles) a una suspensión del compuesto del título del ejemplo 72 (40 mg, 0.073 mmoles) en 2-metoxietanol (6 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente. El producto se recristalizó en alcohol isopropílico para producir el compuesto del título (22 mg, 53%) en forma de un sólido amarillo. d (CDCI3): 1.01 (3H, t), 1.60 (3H, t), 2.41 (2H, m), 2.58 (4H, m), 3.15 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.22 (3H, s), 4.30 (2H, q), 4.78 (2H, t), 7.98 (1 H, s), 8.17 (1 H, s), 8.61 (1 H, d), 8.99 (1 H, d), 10.76 (1 H, s). LRMS: m/z 572 (M +1 )+ EJEMPLO 74 5-r5-(4-Etilp¡peraz¡n-1-ils?;!fonil)-2-(2-metoxietox¡)pirid¡n-3-¡n-2-met¡l-3- fenil-2.6-ciÉhidro-7H-pirazolo[4,3-dlpir¡m¡d¡n-7-ona Se añadió bis(trimetilsilil)amida de potasio (115 mg, 0.58 * r mmoles) a una solución del compuesto del título del ejemplo 51 (76 mg, 0.145 mmoles) en 2-metoxietanol (3 ml) y la reacción se calentó a 120°C durante 3 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla enfriada se neutralizó usando ácido clorhídrico (1 N) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano y solución acuosa de bicarbonato sódico y las 0 capas se separaron. La fase orgánica se lavó con más solución acuosa de bicarbonato sódico y con salmuera, y después se secó (MgSO ) y se evaporó bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de el compuesto del título (66 d (CDCI3): 1.01 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.52 (4H, m), 3.10 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.85 (2H, t), 4.20 (3H, s), 4.78 (2H, t), 7.48-7.59 (3H, m), 7.65 (2H, m), 8.61 (1 H, d), 8.92 (1 H, d), 10.88 (1 H, s). LRMS: m/z 554 (M +1 )+ EJEMPLOS 75 A 77 Los siguientes compuestos de la estructura general: se prepararon a partir de la correspondiente pirazolo[4,3-d]p¡rimidin-7-ona, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 74. 1=reacción calentada a reflujo durante 18 horas EJEMPLO 78 5-r2-Etoxi-5-(4-et¡lpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-¡n-2-metil-3-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-dlpirimidin-7-ona 20 Se añadieron hidrazida acética (80 mg, 1.08 mmoles), seguido por trietilamina (0.34 ml, 2.44 mmoles) a una suspensión del compuesto del título de la preparación 158 (500 mg, 0.98 mmoles) en diclorometano (15 ml) y nit^ ^^'^ ?k^??Ma?^^^ la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y solución acuosa de bicarbonato sódico y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las soluciones orgánicas reunidas se secaron (Na2SO4) y se evaporaron bajo presión reducida para dar un sólido, 520 mg. Se añadió cloruro de tionilo (5 ml) a esta hidrazida intermedia (350 mg) y la solución se agitó a 80°C durante 3 horas. La reacción enfriada se repartió entre diclorometano y solución acuosa de bicarbonato sódico y las capas se separaron. La fase orgánica se secó (Na2SO ) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (99:1 a 94:6) para dar el compuesto del tílulo, 55 mg. d (CDCI3): 1.01 (3H, t), 1.60 (3H, t), 2.41 (4H, q), 2.58 (4H, m), 2.75 (3H, s), 3.17 (4H, m), 4.58 (3H. s), 4.80 (2H, q), 8.69 (1 H, s), 9.19 (1 H, s), 10.88 (1 H, s).

EJEMPLO 79 5-f2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-piridin-3-in-2-metil-3- (tetrahidrofuran-2-il)-2,6-d¡hidro-7H-pirazolof4,3-dlpirimidin-7-ona Una mezcla del compuesto del título del ejemplo 61 (80 mg, 0.16 mmoles) y paladio al 10% sobre carbono (10 mg) en etanol (4.5 ml) y agua (0.5 ml) se hidrogenó a 60 psi (414 kPa) y 40°C durante 18 horas. La mezcla ^ á^? de reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (27 mg, 32% d (CDCI3): 1.01 (3H, t), 1.59 (3H, t), 2.15 (1 H, m), 2.26 (1 H, m), 2.40 (3H, m), 2.56 (4H, m), 2.86 (1 H, m), 3.14 (4H, m), 3.98 (1 H, m), 4.02 (1 H, m), 4.20 (3H, s), 4.77 (2H, q), 5.36 (1 H, m), 8.62 (1 H, d), 9.00 (1 H, d), 10.68 (1H, s). LRMS: m/z 518 (M +1 )+ EJEMPLO 80 3-Etoxi-5-r2-etoxi-5-(4-etilp¡perazin-1 -ilsulfonil)-piridin-3-il1-2-metil-2,6- dihidro-7H-pirazolor4,3-d1p¡r¡midin-7-ona Se añadió nitrito sódico (12 mg, 0.18 mmoles) a una solución enfriada (-10°C) del compuesto del título de la preparación 120 (40 mg, 0.12 mmoles) en ácido acético (0.45 ml) y ácido clorhídrico concentrado (0.45 ml) y la solución se dejó calentar a 0°C durante 2 horas. La solución se volvió a enfriar a -20°C, se añadieron dióxido de azufre líquido (0.36 ml) y una solución de cloruro de cobre (II) (48 mg, 0.48 mmoles) en agua (2 ml) y ácido acético (1 ml) y después la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se extrajo con diclorometano, los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na2SO ), se concentraron bajo presión reducida y se hicieron azeotrópicos con tolueno. El residuo pardo se disolvió en etanol (10 ml), se añadió N-etilpiperazina (50 µl, 0.38 mmoles) y la reacción f se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (98:2:0.5) para dar el compuesto del título (12 mg, 20%) d (CDCI3): 1.01 (3H, t), 1.57 (6H, m), 2.41 (2H, q), 2.57 (4H, m), 3.12 (4H, m), 3.90 (3H, s), 4.74 (2H, q), 4.88 (2H, q), 8.60 (1 H, d), 8.92 (1 H, d), 10.56 (1 H, s). LRMS: m/z 492 (M +1 )+ EJEMPLO 81 5-r2-n-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)pirirdin-3-in-3-etoxi-2-metil-2,6- dihidro-7H-pirazolof4,3-d1pirimidití-7-ona Se añadió bis(trimet¡lsilil)amida de potasio (10 mg, 0.05 mmoles) a una suspensión del compuesto del título dei ejemplo 80 (10 mg, 0.02 mmoles) en n-butanol (4 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla enfriada se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (98:2:0.5) como eluyente, para producir el compuesto de título (8 mg, 75%). d (CDCI3): 1.02 (6H, t), 1.57 (5H, m), 1.96 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.56 (4H, m), 3.13 (4H, m), 3.90 (3H, s), 4.65 (2H, t), 4.88 (2H, q), 8.60 (1 H, s), 8.90 (1H, s), 10.53 (1H, s).

LRMS: m/z 520 (M +1.)+ EJEMPLO 82 5-r2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-pirirdin-3-in-3-(1-etoxivinil)-2- 5 metil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirim¡din-7-ona Una mezcla del compuesto del título de la preparación 101 (100 mg, 0.19 mmoles), cloruro de litio (80 mg, 1.9 mmoles), yoduro de cobre (I) (6 mg, 0.03 mmoles) y (1-etoxivinil) (tri-n-butil)estannano (90 mg, 0.247 mmoles) en dioxano (10 ml) se desgasificó y se puso bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (20 mg, 0.017 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla enfriada se concentró bajo presión reducida y el residuo se agito vigorosamente en una solución de acetato de etilo:solución acuosa al 10% de fluoruro potásico durante 10 minutos. La suspensión resultante se filtró a través de Arbocel® y eí filtrado se separó. La capa orgánica se lavó con solución acuosa al 10% de fluoruro potásico y después con salmuera, se secó (MgSO ) y se evaporó bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de presión media sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 98:2) para producir el compuesto del título (84 gm, 85%) en forma de una espuma. ^^^'^ " - -** "**»>-**» ^^^^g^^ d (CDCI3): 1.02 (3H, t) -1.46 (3H, t), 1.58 (3H, t), 2.41 (2H, q), 2.57 (4H, m), 3.15 (4H, m), 4.02 (2H, q), 4.24 (3H, s), 4.69 (1 H, d), 4.77 (2H, q), 5.23 (1 H, d), 8.62 (1 H, d), 9.06 (1 H, d), 10.70 (1 H, s). LRMS: m/z 518 (M +1 )+ EJEMPLO 83 N,2-Dimetil-5-r2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)p¡ridin-3-il)-7-oxo-6 - dihidro-2H-pirazolor4,3-d1pirimidina-3-carboxamida Una mezcla del compuesto del título de la preparación 159 (50 mg, 0.108 mmoles), cloruro de acetilo (7 µl 0.108 mmoles) y piridina (9 µl, 0.11 mmoles) en diclorometano (2 ml), so agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metano! (100:0 a 80:20) para producir el compuesto del título (45 mg, 82%). d (CDCI3): 1.08 (3H, m), 1.58 (3H, t), 2.38 (3H, s), 2.44-2.70 (6H, m), 3.18 (4H, m), 4.01 (3H, s), 4.74 (2H, q), 8.60 (1 H, s), 8.95 (1 H, d), 10.67 (1 H, s). LRMS: m/z 504 (M +1 )+ AÍ=S?' i.

Actividad biológica Se descubrió que los compuestos de la invención tenían actividades in vitro como inhibidores de la GMPc PDE5 con valores de Cl50 menores de aproximadamente 100 nM. El siguiente cuadro ilustra las actividades in vitro para una serie de compuestos de la invención como inhibidores de GMPc PDE5.

Ejemplo Cl50 (nM) 5 2.80 8 4.10 19 3.40 33 2.80 42 2.26

Claims (19)

NOVEDAD DEi \ INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula IA o de fórmula IB:

IA IB en la que A representa CH o N; R1 representa H, alquilo inferior, Het, alquilHet, arilo o alquilarilo, estando los últimos cinco grupos opcionalmente sustituidos (y/o, en el caso de alquilo inferior, opcionalmente terminados) por uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo inferior. OR5, C(O)R6, C(O)OR7, C(O)NR8R9, NR10aR10b y SO2NR1 aR11b; R2 representa C(O)NR12R13, C(O)OR12, NR12R13, N(H)SO2R12, N(H)SO2NR12R13, N(H)C(O)R12, OR12a, alquilo inferior (grupo alquilo que está interrumpido por uno o más de O, S o N(R12) y/o sustituido o terminado por C(O)NR12R13, C(O)OR12 o arilo o Het1), ciano, arilo o Het1; R3, R12 y R13 representan independientemente H o alquilo inferior, grupo alquilo que está opcionalmente sustituido y/u opcionalmente terminado por uno o más sustituyentes seleccionados entre arilo, Het, halo, ciano, nitro, OR5, C(O)R6, C(O)0R7, C(O)NR8R9, NR10aR10b y SO2NR11aR11b; R4 representa SO2NR14R15; R14 y R15, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman Het; Het representa un grupo heterocíclico de cuatro a doce miembros opcionalmente sustituido, grupo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y, opcionalmente, uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; Het1 representa un grupo heterocíclico de cuatro a doce miembros opcionalmente sustituido, grupo que contiene al menos un átomo de nitrógeno o al menos un átomo de oxígeno y, opcionalmente, uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y R5, R6, R7, R8, R9, R11a, R11b y R12a representan independientemente, en cada caso cuando se usan aquí, H o alquilo inferior; R10a y R10b, en cada caso cuando se usan aquí, representan independientemente H o alquilo inferior o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo; o un derivado farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo. 2.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R1 representa H, un grupo alquilo inferior lineal, ramificado, cíclico, acíclico y/o parte cíclico/acíclico, alquilHet o alquilarilo.

3.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R2 representa un grupo alquilo inferior opcionalmente insaturado, lineal o ramificado, (grupo alquilo que está opcionalmente interrumpido por uno o más de O, S o N(R12)), C(O)NR12R13, NR12R13, N(H)C(O)R12, OR12a, arilo o Het1. ?#f ámí»t

4.- El compuesto de arcuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R3 representa un alquilo inferior lineal, ramificado, cíclico y/o acíclico que está opcionalmente sustituido o terminado por uno o más sustituyentes seleccionados entre Het u OR

5. 5.- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R12 y R13 representan independientemente H, o un alquilo inferior lineal o ramificado, con la condición de que, en el caso de que R2 represente NR12R13, R12 y R13 no representan H a la vez.

6.- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R14 y R15, junto con el nitrógeno al que están unidos, representan 4-R16-piperazinilo, donde R16 representa H o alquilo inferior, estando el último grupo opcionalmente sustituido o terminado por uno o más sustituyentes seleccionados entre arilo, Het, halo, ciano, OR5, C(O)R6 C(O)OR7, C(O)NR8R9, NR10aR10b, SO2NR11aR11b y N(H)SO2R12, donde R5, R6, R7, R8, R9, R10a, R10b, R11a, R11b y R12 son como se han definido en la reivindicación 1.

7.- El compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso como fármaco.

8.- El compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso como un medicamento animal. M— »^-U* - -

9.- Una formulación que comprende un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéutica o veterinariamente aceptable.

10.- La formulación de acuerdo con la reivindicación 9 que es una formulación farmacéutica.

11.- La formulación de acuerdo con la reivindicación 9 que es una formulación veterinaria.

12.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de una afección médica oara la que se desea la inhibición de GMPc PDE5.

13.- Uso como el que se reclama en la reivindicación. 12, en el que la afección es la disfunción eréctil masculina, la disfunción sexual femenina, el parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna (BPH), obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, angina variante estable o inestable (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, aterosclerosis, apoplejía, enfermedad vascular periférica, condiciones de paso reducida en los vasos sanguíneos, asma crónica, bronquitis, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, una enfermedad caracterizada por trastornos de la motilidad intestinal, pre-eclampsia, síndrome de Kawasaki, tolerancia a nitratos, esclerosis múltiple, neuropatía diabética periférica, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia respiratoria aguada, psoriasis, necrosis cutánea, metástasis de cáncer, calvicie, esófago de cascanueces, fisura anal y vasoconstricción hipóxica.

14.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula IA o de fórmula IB, como se definen en la reivindicación 1 , que comprende: (a) ciclación de un compuesto correspondiente de fórmula HA o de fórmula IIB, respectivamente: IIA IB en la que R1, R2, R3, R4 y A son como se han definido en la reivindicación 1 ; (b) para compuestos de las fórmulas IA y IB, en las que R2 representa C(O)NR12R13, la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula IA o de fórmula IB, en las que R2 representa C(O)OH (o un ácido carboxílico derivado del mismo) con un compuesto de fórmula: HNR12R13 en la que R12 y R13 son como se definen en la reivindicación 1 ; (c) para compuestos de las fórmulas IA y IB, en las que R2 representa C(O)OR12, ciclación de un compuesto correspondiente de fórmula VIA o de fórmula VIB, respectivamente: en las que R1, R3, R4 y A son como se han definido en la reivindicación 1 , y R12alk representa un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, seguido por la eliminación del grupo alquilo R12alk (si se requiere) por hidrólisis, y/o (si 10 se requiere) intercambio con un grupo alquilo opcionalmente sustituido adicional; (d) reacción de un compuesto correspondiente de fórmula VIIIA o de fórmula VIIIB, respectivamente: en las que Y es un grupo saliente, y R1, R2, R3 y A son como se han definido 20 en la reivindicación 1 , con un compuesto de la fórmula IX: R14R15NH IX, en la que R14 y R15 son como se han definido en la reivindicación 1 ; (e) para compuestos de las fórmulas IA y IB, en las que R1 representa alquilo inferior, alquilHet o alquilarilo, alquilación de un compuesto correspondiente de fórmula ~* ~-^ ^^t mtm^^ IA, o de fórmula IB, respectivamente, en la que R1 representa H; (f) para compuestos de fórmulas IA y IB, en las que R2 representa alquilo inferior (grupo alquilo que está ramificado e ¡nsaturado en el átomo de carbono que está unido al resto de la molécula), NR12R13, ciano, arilo o Het1 (grupo Het1 que es aromático o está insaturado en el átomo de carbono que está unido al resto de la molécula), el acoplamiento cruzado de un compuesto correspondiente de fórmula XXIIIA o de fórmula XXIIIB, respectivamente: XXIIIA XXHIB en las que Hal representa Cl, Br o I y R )1 , R D3 , R D4 y A son como se han definido en la reivindicación 1 , usando un compuesto de fórmula: R2aM, en la que R2a representa alquilo inferior (grupo alquilo que está ramificado e insaturado en el átomo de carbono que está unido a M), NR12R13, ciano, arilo o Het1 (grupo Het1 que es aromático o está insaturado en el átomo de carbono que está unido a M), R12 y R13 son como se definen en la reivindicación 1 y M representa un grupo metálico o de boro opcionalmente sustituido, grupo que es adecuado para las reacciones de acoplamiento cruzado; (g) para compuestos de fórmulas IA y IB en las que R2 representa N(H)C(0)R12, acilación de un compuesto correspondiente de fórmula IA o IB en la que R2 representa NH2, usando un compuesto de fórmula XXVI, L1C(O)R 12 XXVI en la que L1 representa un grupo saliente y R12 es como se define en la reivindicación 1 ; (h) para los compuestos de las fórmulas IA y IB en las que R2 representa NR12R13, donde uno de R12 y R13 no representa H, alquilación de un compuesto correspondiente de fórmula IA o IB en la que R2 representa NH2; (i) para compuestos de fórmulas IA y IB en las que R2 representa NR12R13, donde uno de R12 y R13 no representa H, aminacíón reductora de un compuesto de fórmula IA o IB en la que R2 representa NH2, usando un compuesto de carbonilo apropiado; (j) para compuestos de fórmulas IA y IB en las que R2 representa NH2, reducción de un compuesto correspondiente de fórmula XXVIIA o de fórmula XXVIIB, respectivamente: XXVIIA XXVIIB en las que A, R1, R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1 ; (k) conversión, eliminación o introducción de un sustituyente en un grupo arilo, o un grupo Het o Het1 en o sobre la unidad fenil/piridinilo, o pirazolo, de un compuesto de fórmula IA o IB; (I) conversión de un grupo R3 en otro por ?* # ^*¿ 9»*- intercambio de alcóxido; (m) para compuestos de fórmula IA o IB en las que R14 y R15, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo 4-R16- piperazinilo en el que R16 representa alquilo, la alquilación de un compuesto correspondiente de fórmula IA o IB en la que R16 representa hidrógeno; o (n) 5 desprotección de un derivado protegido de un compuesto de fórmula IA o de fórmula IB.

15.- El compuesto de fórmula NA, o de fórmula IIB, como se define en la reivindicación 14.

16.- El compuesto de fórmula VIA, o de fórmula VIB, como se 10 define en la reivindicación 14. .

17.- El compuesto de fórmula VIIIA, o de fórmula VIIIB, como se define en la reivindicación 14. >-

18.- El compuesto de fórmula XXIIIA, o de fórmula XXIIIB, como se define en la reivindicación 14. 15

19.- El compuesto de fórmula XXVIIA, o de fórmula XXVIIB, como se define en la reivindicación 14. ? ¡fx