MXPA99009760A

MXPA99009760A - Inhibidores pirazolopirimidinona de las cgmp pde5 para el tratamiento de la disfunción sexual

Info

Publication number: MXPA99009760A
Application number: MXPA/A/1999/009760A
Authority: MX
Inventors: Edward Bunnage Mark; Derek Albert Street Stephen; Paul Mathias John; Wood Anthony
Original assignee: Pfizer Limited
Priority date: 1998-10-23
Filing date: 1999-10-22
Publication date: 2000-06-01

Abstract

Se proporcionan compuestos de fórmula IA y de fórmula IB, las que R1, R2 R3 y R4 y A tienen el significado dado en la descripción, los cuales sonútiles en el tratamiento curativo y profiláctico de un trastorno médico para el cual se desea la inhibición de una guanosin 3',5'-monofosfato cíclico fosfodiesterasa (por ejemplo, cGMP PDE5).

Description

INHIBIDORES PIRAZOLOPIRIMIDINONA DE LAS cGMP PDE5 PARA EL TRATAMIENTO DE LA DISFUNCION SEXUAL CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos farmacéuticamente útiles, en particular a compuestos que son útiles en la inhibición de las guanosin 3',5'-monofosfato cíclico fosfodiesterasas (cGMP PDE), como las guanosin 3',5'-monofosfato cíclico fosfodiesterasas del tipo 5 (cGMP PDE5). Por io tanto, los compuestos tienen utilidad en una variedad de áreas terapéuticas, incluyendo la disfunción eréctil en varones (MED).

TÉCNICA ANTERIOR La solicitud de patente internacional WO 94/28902 describe el uso de determinados compuestos pirazolopirimidinona en el tratamiento de la impotencia.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con un primer aspecto de la invención se proporcionan compuestos de fórmulas IA y IB: IA IB en las que A representa CH o N; R1 representa Het , alquilHet1, arilo o alquilarilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, alquilo inferior, OR5, C(0)R6, C(0)OR7, C(0)NR8R9, NR10aR10 y S?2NR11aRH .

R2 y R3 representan independientemente H o alquilo inferior, estando este último grupo opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más substituyentes seleccionados entre arilo, Het1, halógeno, ciano, nitro, OR5, C(0)R6, C(0)OR7, C(0)NR8R9, NR10aR10b y S02NR11aR11b; R4 representa S02NR12R13; R12 y R13 representan independientemente H; alquilo inferior opciorialmente sustituido y/o terminado con uno o más substituyentes seleccionados entre ariio, Het1, halógeno, ciano, nitro, alquilo inferior, OR5, C(0)R6, C(0)OR7, C(0)NR8R9, NR10R10a y S02NR11aR11b; Het1; o junto con el nitrógeno al que están unidos forman Het o un fragmento estructural de fórmula lia: R14 y R15 representan independientemente H, alquilo inferior, C(0)R6, C(0)OR7 o C(0)NR8R9; Het1 representa un grupo heterocíclico con cuatro a doce eslabones opcionalmente sustituido, grupo que contiene al menos un átomo de nitrógeno, y opcionalmente, uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; Het2 representa un grupo heterocíclico de tres a doce eslabones opcionalmente sustituido, grupo que contiene al menos un átomo de nitrógeno, y opcionalmente, uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y R , R , R , R , R , R , R , R , R y R representan indepen-dientemente cada vez que aparecen en la presente, H o alquilo inferior; o un derivado farmacéuticamente o veterinariamente aceptable de los mismos, con la condición de que cuando R2 representa alquilo Ci-ß y: (a) A representa CH; R1 representa Het1 o CH2Het1 (en ambos casos Het1 representa un grupo heterocíclico de 6 eslabones unido por C, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, opcionalmente en forma de su mono-N-óxido o un grupo heterocíclico de 5 eslabones unido por C que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando cada uno de dichos grupos heterocíclicos opcionalmente sustituido con uno o dos substituyentes seleccionados entre alquilo C1-4, estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con aicoxi d-4, halógeno o NH2), fenilo o bencilo (estando estos dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno a dos substituyentes seleccionados entre alquilo C-?-4, alcoxi d^, halógeno, CN, CONH2, N02, NH2 y S02NH2); y R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4; entonces R 2 y R 3 no representan, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo piperazinilo, opcionalmente sustituido en la posición 4(N) con alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con OH, alcoxi C-M o CONH2; y (b) A representa N; R1 representa CH2Het1 (en la cual Het1 representa un grupo heterocíclico de 6 eslabones unido por C, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, opcionalmente en forma de su mono-N-óxido, o un grupo heterocíclico de 5 eslabones unido por C, que contiene dos o tres átomos de nitrógeno, estando cada uno de dichos grupos heterocíclicos opcionalmente sustituido con alquilo C1-4) o bencilo; y R3 es alquilo C-M (opcionalmente sustituido con uno o dos substituyentes seleccionados entre OH, alcoxi C1-4, benciloxi, NR5aR6a (donde R5a y R63 están cada uno de ellos independientemente seleccionados entre H y alquilo C-t-4 o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo), fenilo, furanilo o piridinilo), cicloalquilo C3-6 o 1 -(alquil C1- )piperidinilo; entonces R12 y R no representan, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo 4-piperaziniIo, opcionalmente sustituido con uno a dos grupos alquilo C1-4, opcionalmente en forma de su 4-N-óxido, y opcionalmente sustituido en la posición 4(N) con alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o dos substituyentes seleccionados entre OH, NR5aRda, CONR5aR6a (en ambos casos R5a y R6a son como se ha definido más arriba); denominándose estos compuestos en su conjunto como "los compuestos de la invención". El término "arilo", cuando se utiliza en la presente, incluye grupos aromáticos con seis a diez eslabones, tales como fenilo y naftilo. Cada grupo "arilo" identificado en la presente está opcionalmente sustituido con uno o más substituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, OR5, C(0)R6, C(0)OR7, C(0)NR8R9, NR10aR10b, S02NR11aR11b, N(H)S02R1 a y alquilo inferior, estando este último grupo opcionalmente sustituido y/o terminado con uno más substituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, alquilo inferior, OR5, C(0)R6, C(0)OR7, C(0)NR8R9, NR10aR10b, S02NR11aR11b y N(H)S02R11a. El término "Het1", cuando se usa en la presente, incluye sistemas de anillo de cuatro a doce eslabones, preferentemente de cuatro a diez eslabones, los cuales pueden ser de carácter aromático. Cada grupo "Het1" identificado en la presente está opcionalmente sustituido con uno o más substituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, OR5, C(0)R6, C(0)OR7, C(0)NR8R9, NR10aR10b, S02NR11aR11b, N(H)S02R11a y alquilo inferior, estando este último grupo opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más substituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, alquilo inferior, OR5, C(0)R6, C(0)OR7, C(0)NR8R9, NR10aR10b, S02NR11aR11b, N(H)S02R11a. Así, el término "Het1" incluye grupos tales como azetidinilo, pirrolidinilo, ¡midazolilo, indolilo, oxadiazolilo, tiadiazoiilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, piridazinilo, morfolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazopiridinilo y piperazinilo. El término "Het2", cuando se utiliza en la presente, incluye sistemas de anillo de tres a doce eslabones, preferentemente de cuatro a diez eslabones, los cuales pueden tener carácter aromático. Cada grupo Het2 identificado en la presente está opcionalmente sustituido con uno o más substituyentes seleccionados entre oxo, etilencetal, halógeno, ciano, nitro, OR5, C(0)R6, C(0)OR7, C(0)NR8R9, NR10aR10b, S02NR11aR11b, N(H)S02R 1a y alquilo inferior, estando este último grupo opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más substituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, alquilo inferior, OR5, C(0)R6, C(O)OR7, C(O)NR8R9, NR10aR10b, SO2NR11aR11b, N(H)SO2R11a. Así, el término incluye grupos tales como ¡midazolilo, indolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazoiilo, tetrazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, piridazínilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, morfolinilo, tetrahidrotiazinilo, pirazolilo, ¡midazopiridinilo y grupos aza- y diaza-cicloalquilo (C1-C12), tales como aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, aza- o diazacicloheptilo, -ciclooctilo, -ciclononilo, -ciclodecilo, -cicloundecilo y -ciclododecilo.

Todos los grupos Het1 y Het2 pueden estar también en forma de un N-óxido. Para evitar dudas, cuando R12 y R13 representan juntos Het2, el átomo de nitrógeno al que están unidos, es el átomo de nitrógeno que debe estar presente en este anillo. El término "alquilo inferior", cuando se utiliza en la presente, incluye alquilo C-i-ß. Los grupos alquilo, que pueden representar R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R10a, R10b, Rl1a, R11b, R12, R13, R14 y R15, pudiendo estar sustituidos con R1, R12 y R13, arilo y Het (Het1 y Het2), cuando existe un número suficiente de átomos de carbono, pueden ser lineales o ramificados, saturados o insaturados, cíclicos, acíclicos o parcialmente cíclicos/acíclicos, pueden estar interrumpidos con oxígeno, y/o sustituidos con uno más átomos de halógeno. Los términos "alquilHet1" y "alquilarilo" incluyen alquilo Ci-ßHet1 y alquilarilo C1-6. Los grupos alquilo (por ejemplo, los grupos alquilo Ci-ß) de alquilHet y alquilarilo pueden, cuando existe un número suficiente de átomos de carbono, ser lineales o ramificados, saturados o insaturados, y/o pueden estar interrumpidos con oxígeno. Cuando se usa en este contexto, los términos "Het1" y "arilo" son como se ha definido anteriormente en la presente. Los grupos halógeno, con los que pueden estar sustituidos o terminados R1, R2, R3, R 2, R13, ariio, Het1, Het2 y los grupos alquilo anteriormente mencionados, incluyen fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "derivado farmacéuticamente y veterinariamente aceptable", incluye sales y solvatos. Las sales que se pueden mencionar incluyen: sales de adición de ácidos, por ejemplo, sales formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, con ácidos carboxílicos o con ácidos organo-sulfónicos, sales de adición de bases, sales metálicas formadas con bases, por ejemplo, sales de sodio y potasio. Los derivados farmacéuticamente aceptables también incluyen sales de alquilamonio Ci a C4. Los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los que R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, no representan un grupo piperazin-4-ilo opcionalmente sustituido. Los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los que: R1 representa alquilo Ci-ßHet , en el cual Het1 representa un grupo heterocíclico aromático de seis eslabones que contiene uno o más nitrógenos; R2 representa alquilo inferior lineal, ramificado, cíclico o acíclico; R3 representa alquilo inferior lineal, ramificado, cíclico o acíclico, el cual está opcionalmente sustituido o terminado con OR5 (en el cual R5 es H o alquilo C1-C3 lineal, ramificado o cíclico); R12 y R13 representan independientemente H; alquilo inferior (por ejemplo, C1-5) lineal, ramificado, cíclico o acíclico, estando dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más substituyentes seleccionados entre OR5 (en el cual R5 es H, o alquilo C1-C3 lineal, ramificado o cíclico), Het1 (donde Het1 representa un grupo heterocíclico aromático de seis 10 11 1 1 eslabones, que contiene uno o más nitrógenos) o NR R ; Het (donde Het representa un grupo heterocíclico de seis eslabones que contiene uno o dos nitrógenos); o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representa morfolinilo, tetrahidrotiazinilo, aza- o diazaciclo-alquilo (C3-Cs) (estando todos estos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre oxo, etilencetal, OR5 (en el cual, R5 es H o alquilo C1-C3 10 11 lineal, ramificado o cíclico), NR R o alquilo inferior (por ejemplo, C1-4)), O un fragmento estructural de fórmula lia como se ha descrito anteriormente en la presente, en el cual R14 y R15 representan independientemente H, alquilo C1-C3 lineal, ramificado, cíclico o acíclico o C(0)OR7, donde R representa alquilo C1-C4 lineal o ramificado. Los compuestos de la invención más preferidos incluyen aquellos en los que: R1 representa alquilpiridinil C1-C3; R2 representa alquilo C1-C4 lineal o ramificado; R3 representa alquilo C1-C3 lineal o ramificado, opcionalmente terminado con alcoxi d-2; R12 y R13 representan independientemente H (con la condición de que ambos no sean H); alquilo C1-C3 lineal o ramificado, estando dicho grupo alquilo opcionalmente terminado con uno o más substituyentes seleccionados 10 11 10 11 entre alcoxi C?-2, piridinilo o NR R (en el cual R y R representan independientemente H o alquilo C1-C3); piperidinilo (opcionalmente sustituido en la posición 1(N) con COOR (en el cual R representa alquilo C1-C4)); pirazinilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, representan morfolinilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilo, azetidinilo, piperidinilo, 1 ,4-diazacicloheptilo (todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C3 lineal o ramificado, oxo, etilencetal, OH, alcoxi C?-2 o NR10R11 (donde R10 y R11 representan independientemente H, alquilo C1-C3 lineal o ramificado)) o un fragmento estructural de fórmula llb o He: Ilb lie en las que R y R representan cada uno H, o uno representa H y el otro representa alquilo C1-C3 lineal o ramificado o C(0)OR7, donde R7 representa alquilo C1-C4 lineal o ramificado. Los compuestos especialmente preferidos de la invención incluyen aquellos en los que: R1 representa alquil C?-2piridin-2-ilo (por ejemplo, metilpiridin-2-ilo); R2 representa alquilo C2-3 (por ejemplo, etilo o n-propilo); R3 representa alquilo C2-C3, opcionalmente terminado con OCH3; R12 y R13 representan independientemente H (con la condición de que ambos no representen H); metilo o etilo (estando ambos opcionalme?te terminados con OCH3, NH2, NH(etil), N(metil)2 o piridin-2-il); 1-etiloxicarbonilpiperidinil, pirazin-2-ilo; o junto con el nitrógeno al que están unidos representan morfolinilo, 4-piperidinilo (opcionalmente sustituido con alquilo C?-2, etilencetal, oxo y alcoxi C?-2), 1 ,4-diazacicloheptilo (opcionalmente sustituido con alquilo C1-2), azetidinilo (opcionalmente sustituido con OH, N(me-til)2 o NH(etil)), tetrahidro-1 ,4-tiazinilo (opcionalmente sustituido con dioxo (en la posición 1 ,1 )) o un fragmento de fórmula lid, lie o llf: lid pe Ilf Los compuestos más preferidos de la invención incluyen los compuestos de los ejemplos 1 a 25 descritos posteriormente en la presente. Los compuestos de la invención pueden presentar tautomerismo.

Todas las formas tautoméricas de los compuestos de fórmulas IA y IB, y mezclas de los mismos, están incluidas dentro del alcance de la invención. Los compuestos de la invención pueden contener también uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden presentar propiedades ópticas y/o diastereoisomería. Los diastereoisómeros se pueden separar utilizando técnicas convencionales, por ejemplo, con cristalización fraccionada o cromatografía. Se pueden aislar los diversos estereoisómeros por separación de un compuesto racémico u otra mezcla de los compuestos utilizando técnicas convencionales, por ejemplo, cristalización fraccionada o HPLC. Los isómeros ópticos deseados se pueden preparar por reacción de los materiales de partida ópticamente activos apropiados en condiciones que no producirán racemización o epimerización. En otra alternativa, los isómeros ópticos deseados se pueden preparar por resolución, o por HPLC del racemato utilizando un soporte quiral apropiado, o cuando convenga, por cristalización fraccionada de las sales diastereoisoméricas formadas por reacción del racemato con un ácido o base apropiado ópticamente activo. Todos los estereoisómeros se incluyen dentro del alcance de la invención. También están incluidos dentro del alcance de la invención los derivados marcados radiactivamente de los compuestos de fórmulas IA y IB que son apropiados para los estudios biológicos.

PREPARACIÓN De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporcionan procedimientos para la preparación de los compuestos de la invención, como se ilustra a continuación. Los siguientes procedimientos son ilustrativos de los procedimientos sintéticos generales que se pueden adoptar con el fin de obtener los compuestos de la invención: 1. Los compuestos de fórmulas IA y IB se pueden preparar por reacción de los compuestos correspondientes de fórmulas IIIA y IIIB, respectivamente: en las que Y es un grupo saliente, tal como halógeno, preferentemente cloro, bromo o yodo y R1, R2, R3 y A son como se han definido previamente para los compuestos de fórmulas IA y IB, con un compuesto de fórmula IV: R12R13NH IV en la que R 2 y R13 son como se ha definido anteriormente para los compuestos de fórmulas IA y IB. Esta reacción se puede realizar a o aproximadamente temperatura ambiente, preferentemente en presencia de un disolvente apropiado, tal como alcohol Ci a Ce, acetona/agua o diclorometano, utilizando un exceso del compuesto de fórmula IV, y opcionalmente, en presencia de otra base apropiada, tal como trietilamina. En otra alternativa, la reacción se puede realizar a temperatura ambiente, en un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano, utilizando un exceso del anión del compuesto de fórmula IV, formado por reacción de un compuesto de fórmula IV, con una base apropiada (por ejemplo, hidruro sódico), en un disolvente apropiado (por ejemplo, tetrahidrofurano) a o aproximadamente temperatura ambiente. Los compuestos de fórmulas IIIA y 11 i EB, en las cuales A representa N, se pueden preparar a partir de los correspondientes compuestos de fórmulas VA y VB, respectivamente: VA VB en las que R1, R2 y R3 son como se ha definido previamente para los compuestos de fórmulas IIIA y IIIB, utilizando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica para convertir un grupo amino en un grupo SO2Y (en el cual Y es como se ha definido previamente para los compuestos de fórmulas MÍA y IIIB). Por ejemplo, los compuestos de fórmulas IIIA y I i I EB, en las cuales Y es cloro, se pueden preparar por reacción de un compuesto correspondiente de fórmulas VA o VB, con aproximadamente un exceso de dos veces de nitrito sódico en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado y ácido acético glacial, desde aproximadamente -25°C hasta aproximadamente 0°C, seguido del tratamiento con exceso de dióxido de azufre líquido y una solución de aproximadamente tres veces de exceso de cloruro cúprico en ácido acético acuoso, desde -15°C hasta aproximadamente temperatura ambiente. Los compuestos de fórmulas VA y VB se pueden preparar por ciclación de los correspondientes compuestos de fórmulas VIA y VIB, respectivamente: VIA VIB en las que R1, R2 y R3 son como se ha definido previamente para los compuestos de fórmulas VA y VB. Esta ciclación se puede realizar en condiciones básicas, neutras o acidas, utilizando métodos para la formación del anillo de pirimidona. Preferentemente, la ciclación se realiza en condiciones básicas utilizando una sal de metal alcalino o un alcohol o amina, tal como ferc-butóxido potásico o bis(trimetilsilil)amida potásica, en presencia de un disolvente apropiado (por ejemplo, un alcohol), opcionalmente en presencia de tamices moleculares, por ejemplo, a temperatura elevada (por ejemplo, de reflujo) (o, si se realiza en un vaso cerrado, a una temperatura superior a la de reflujo). El experto apreciará que, cuando un alcohol se selecciona como disolvente, se puede usar un alcohol apropiado de fórmula R OH, o un alcohol estéricamente impedido, por ejemplo, 3-metiI pentan-3-ol, si se pretende mitigar el intercambio alcóxido en la posición 2 del substituyente piridin-3-ilo. Los compuestos de fórmulas VIA y VIB se pueden preparar por reducción de los correspondientes compuestos de fórmulas VIIA y VIIB, respectivamente: VHA VHB en las que R1, R2 y R3 son como se ha definido previamente para los compuestos de fórmulas VIA y VIB, mediante técnicas convencionales, tales como hidrogenación catalítica o reducción en presencia de SnCI2. La hidrogenación se puede realizar utilizando un catalizador níquel Raney en un disolvente apropiado, tal como etanol, a una presión de hidrógeno, de aproximadamente 150 kPa a 500 kPa, especialmente 345 kPa, desde aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 50°C. Los compuestos de fórmulas VIIA y VIIB se pueden preparar por reacción de los correspondientes compuestos de fórmulas VIIIA y VIIIB, respectivamente: V?IA VfflB en las que R1 y R2 son como se ha definido previamente para los compuestos de fórmulas VIIA y VIIB, con un compuesto de fórmula IX o un derivado de ácido carboxílico del mismo: IX en la que R es como se ha definido previamente para los compuesto de fórmulas VIIA y VIIB. Esta reacción se puede realizar con las técnicas convencionales de formación de un enlace amida, los cuales son bien conocidos para aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, un derivado haiuro de acilo (por ejemplo, cloruro) de un compuesto de fórmula IX puede reaccionar con un compuesto de fórmula VINA o VIIIB en presencia de un exceso de amina terciaria, tal como trietilamina o piridina, opcionalmente en presencia de un catalizador apropiado, tal como 4-dimetilaminopiridina, en un disolvente apropiado, tal como diclorometano, a una temperatura de aproximadamente 0°C hasta temperatura ambiente. Se pueden utilizar varias metodologías de acoplamiento de aminoácidos para acoplar el compuesto de fórmula VINA o VIIIB con el compuesto de fórmula IX. Por ejemplo, el ácido de fórmula IX o una sal apropiada del mismo (por ejemplo, la sal sódica) se puede activar con un reactivo activante apropiado, por ejemplo, una carbodiimida, tal como 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida o clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, opcionalmente en presencia del hidrato de 1-hidroxibenzotriazol y/o un catalizador, tal como 4-diaminometilpiridina; una sal de halotrisaminofosfonio tal como hexafluorofosfato de bromotris(pi-rrolidinil)fosfonio; o una sal de piridinio apropiada, tal como cloruro de 2-cloro-1-metil piridinio. Se puede realizar cualquier tipo de reacción de acoplamiento en un disolvente apropiado, tal como diclorometano o tetrahidrofurano, opcionalmente en presencia de una amina terciaria, tal como N-metilmorfolina o N-etildiisopropilamina (por ejemplo, cuando o el compuesto de fórmula VINA o VI I IB, o el agente activante se presenta en forma de una sal de adición de ácido) desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente temperatura ambiente). En otra alternativa, la función ácido carboxílico de los compuestos de fórmula IX se puede activar utilizando un exceso de un reactivo, tal como N,N'-carbonildümidazol en un disolvente apropiado, por ejemplo, acetato de etilo, diclorometano o butan-2-ona, desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 80°C, seguido de la reacción del imidazoiido intermedio, con un compuesto de fórmula VINA o VIIIB desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 90°C. Los compuestos de fórmulas IIIA y IIIB, en los cuales A es CH, se pueden preparar a partir de los correspondientes compuestos de fórmulas XA y XB, respectivamente: XA XB en las que R1, R2 y R3 son como se ha definido previamente para los compuestos de fórmulas IIIA y IIIB, por ejemplo, utilizando métodos convencionales para la introducción de un grupo S02Y en un sistema de anillo aromático, tal como la reacción de un compuesto de fórmula XA y XB con un compuesto de fórmula S02Y y/o un compuesto de fórmula YSO3H. Cuando Y es cloro, se puede usar un exceso de ácido clorosulfónico, opcionalmente con un exceso de cloruro de tionilo, desde aproximadamente 0°C hasta temperatura ambiente, en un disolvente apropiado (por ejemplo, diclorometano). Los compuestos de fórmulas XA y XB, en las cuales R1 representa alquilHet1 o alquilarilo se pueden preparar por alquilación de los correspondientes compuestos de fórmulas XIA y XIB, respectivamente: XIA XIB ?2 . . r-,3 en las que R y R son como se ha definido previamente para los compuestos de fórmulas XA y XB, utilizando métodos que son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, esta reacción se puede realizar por reacción de un compuesto de fórmula XIA o XIB con un compuesto de fórmula R aL1, en la que R1a representa alquilHet1 o alquilarilo y L1 es un grupo saliente apropiado, utilizando técnicas convencionales, las cuales son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Preferentemente, el grupo saliente es halógeno (preferentemente, cloro, bromo o yodo) y la alquilación se realiza en presencia de una base apropiada (por ejemplo, hidruro sódico o bis(trimetilsilil-)amida potásica, en un disolvente apropiado (por ejemplo, dimetilformamida, tolueno o tetrahidrofurano), opcionalmente en presencia de yoduro sódico o yoduro potásico, desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 50°C. Preferentemente, la alquilación se realizó desde aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 50°C. Como alternativa, los compuestos de fórmulas XVA y XVB pueden reaccionar con un compuesto de fórmula R1aOH, en la que R1a representa alquilHet o alquilarilo, utilizando la metodología clásica de Mitsunobu. Los compuestos de fórmulas XI A y XI B se pueden preparar por ciclación de los correspondientes compuestos de fórmulas XIIA y XIIB, respectivamente: XI I A XI IB en las que R2 y R3 son como se ha definido previamente para los compuestos de fórmulas XIA y XIB. La ciclación se puede realizar utilizando condiciones análogas a las descritas previamente para la preparación de los compuestos de fórmulas VA y VB. Los compuestos de fórmulas XI I A y XI IB se pueden preparar por acoplamiento de los compuestos correspondientes de fórmulas XIIIA y XIIIB, respectivamente: XI?A XI?B en las que R2 es como se ha definido previamente para los compuestos de fórmulas XIIA y XIIB, con un compuesto de fórmula XIV o un derivado de ácido carboxílico de los mismos: XIV en la que R es como se ha definido previamente para los compuestos de fórmulas XIIA y XIIB, utilizando técnicas conocidas para aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, la reacción se puede realizar utilizando técnicas de formación del enlace amida análogas a las descritas para la preparación de los compuestos de fórmulas VIIA y VIIB. Como alternativa, los compuestos de fórmulas XA y XB, como se ha definido anteriormente en la presente, se pueden preparar de forma alternativa por ciclación de los correspondientes compuestos de fórmulas XVA y XVB respectivamente: XVA XVB en las que R1, R2 y R3 son como se ha definido previamente para los compuestos de fórmulas XA y XB. Esta ciclación se puede realizar utilizando condiciones análogas a las descritas previamente para la preparación de los compuestos de fórmulas VA y VB. Los compuestos de fórmulas XVA y XVB se pueden preparar por reacción de los correspondientes compuestos de fórmulas VINA y VIIIB, como se ha definido anteriormente en la presente, con un compuesto de fórmula XIV, como se ha definido anteriormente en la presente, o un derivado de ácido carboxílico de los mismos. La reacción se puede realizar utilizando técnicas de formación del enlace amida análogas a las descritas para la preparación de los compuestos de fórmulas VIIA y VIIB. Los compuestos de fórmulas VINA y VIIIB están disponibles utilizando técnicas conocidas. Por ejemplo, los compuestos de fórmulas VINA y VIIIB, en las cuales R1 representa alquilHet1 o alquilarilo, se pueden preparar por alquilación de los correspondientes compuestos de fórmulas XIIIA y XIIIB, por ejemplo, utilizando métodos análogos a los descritos anteriormente en la presente. Por ejemplo, los compuestos de fórmulas XIIIA y XIIIB pueden reaccionar con un compuesto de fórmula R1aL1 como se ha definido anteriormente en la presente, utilizando técnicas convencionales. Preferentemente, el grupo saliente es halógeno (preferentemente, cloro, bromo o yodo) y la alquilación se realiza en presencia de una base apropiada (por ejemplo, carbonato de cesio) en un disolvente apropiado (por ejemplo, dimetilformamida o acetonitrilo), opcionalmente en presencia de yoduro sódico o yoduro potásico, desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 80°C. 2. Los compuestos de fórmulas I A y IB se pueden preparar por ciclación de los correspondientes compuestos de fórmulas XVIA y XVIB, respectivamente: XVIA XVIB en las que R1, R2, R3, R4 y A son como se ha definido previamente para los compuestos de fórmulas IA y IB. Esta ciclación se puede realizar utilizando técnicas de formación del anillo de pirimidona análogas a las descritas para la preparación de los compuestos de fórmulas VA y VB. Los compuestos de fórmulas XVIA y XVIB se pueden preparar por reacción de los correspondientes compuestos de fórmulas VINA y VIIIB, como se ha definido en la presente anteriormente, con un compuesto de fórmula XVII o un derivado de ácido del mismo: en la que R ?3 , R y A son como se ha definido previamente para los compuestos de fórmulas XVIA y XVIB. Esta reacción se puede realizar utilizando técnicas de formación del enlace amida análogas a las descritas previamente para la preparación de los compuestos de fórmulas VIIA y VIIB. 3. Los compuestos de fórmulas IA y IB, en las cuales R1 representa alquiiHet o alquilarilo, se pueden preparar por alquilación de los correspondientes compuestos de fórmulas XVIIIA y XVIIIB, respectivamente: XVI HA XVIIIB en las que R2, R3, R4 y A son como se han definido previamente para los compuestos de fórmulas IA y IB, por ejemplo, utilizando técnicas análogas a las descritas anteriormente en la presente para la preparación de los compuestos de fórmulas XA y XB. Los compuestos de fórmulas XVIIIA y XVIIIB se pueden preparar por analogía con los métodos descritos en la presente. Los compuestos de fórmulas IV, IX, XIIIA y XIIIB, XIV, XVII y los compuestos de fórmulas HNR12R 3 (en la cual R12 y R13 son como se ha definido anteriormente en la presente) y R aL1 y R1aOH( en la cual R1a y L1 son como se ha definido anteriormente en la presente) y derivados de los mismos, cuando no están disponibles comercialmente o no se describen posteriormente, se pueden obtener o por analogía con los procedimientos descritos anterior-mente en la presente o por procedimientos sintéticos convencionales, de acuerdo con las técnicas estándar, a partir de materiales de partida fácilmente disponibles utilizando reactivos y condiciones de reacción apropiados. Los substituyentes sobre los grupos arilo y Het (Het1 y Het2) en los compuestos anteriormente mencionados se pueden introducir, eliminar e interconvertir, utilizando técnicas que son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. El experto en la técnica también sabrá que varios substituyentes estándar o interconversiones de grupos funcionales y transformaciones en determinados compuestos de fórmulas I A y IB proporcionarán otros compuestos de fórmulas IA y IB. Por ejemplo, el intercambio de alcóxido en la posición 2 de los substituyente 5-feniio y piridin-3-ilo. Además, determinados compuestos de fórmulas IA y IB, por ejemplo, aquellos en los que R12 y R13, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo N-alquil-diazaciclo- alquilo (C3-C12), se pueden preparar directamente a partir de los correspondientes compuestos de fórmulas IA y IB, en la cual R12 y R13 junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo diazacicloaiquilo (C3-C-?2) utilizando procedimientos de alquilación estándar. Los compuestos de la invención se pueden aislar a partir de sus mezclas de reacción utilizando técnicas convencionales. El experto en la técnica se dará cuenta durante el transcurso de los procedimientos descritos más arriba que los grupos funcionales de los compuestos intermedios pueden necesitar protección con grupos protectores. Los grupos funcionales susceptibles de ser protegidos incluyen oxo, hidroxi, amino y ácido carboxílico. Los grupos protectores apropiados para oxo incluyen acétales, cetales (por ejemplo, etilén cetaies) y ditianos. Los grupos protectores apropiados para hidroxi incluyen los grupos trialquilsililo y diarilalquilsililo (por ejemplo, terc-butildimetilsililo, íerc-butildifenilsililo o trimetilisililo) y tetrahidropiranilo, Los grupos protectores apropiados para amino incluyen íerc-butiloxicarbonilo, 9-fIuorenilmetoxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Los grupos protectores apropiados para ácido carboxílico incluyen esteres de alquilo Ci-ß o benciio. La protección y desprotección de grupos funcionales puede tener lugar antes o después de cualquiera de los pasos de reacción descritos anteriormente en la presente. Los grupos protectores se pueden eliminar de acuerdo con técnicas bien conocidas por aquellos expertos en la técnica.

El uso de grupos protectores está totalmente descrito en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por JWF McOmie, Plenum Press (1973) y "Protective Groups ¡n Organic Synthesis", 2a edición, TW Greene & PGM Wutz, Wiley-lnterscience (1991). Los expertos en la técnica también se darán cuenta de que para obtener los compuestos de fórmulas IA y IB de otra forma alternativa, y en algunas ocasiones de manera más conveniente, los pasos del procedimiento individual mencionado anteriormente en la presente, se pueden llevar a cabo en otro orden, y/o las reacciones individuales se pueden llevar a cabo en un momento diferente en la ruta global (es decir, se pueden añadir substituyentes a, y/o realizar transformaciones químicas sobre, intermedios diferentes a los citados anteriormente en la presente, asociados a una reacción particular). Esto dependerá entre otros de factores, tales como la naturaleza de otros grupos funcionales presentes en un substrato particular y de la capacidad de los intermedios clave y de ia estrategia del grupo protector (si es que la tiene) a ser adoptada. Claramente, el tipo de química implicada influenciará la elección del reactivo que va a ser utilizado en dichos pasos sintéticos, la necesidad y tipo de grupos protectores que se emplean y la secuencia de ejecución de la síntesis. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmulas IA y IB que contienen un centro básico se pueden preparar de forma convencional. Por ejemplo, una solución de la base libre se puede tratar con el ácido apropiado, o puro o en un disolvente apropiado, y la sal resultante se puede aislar por filtración o por evaporación a vacío del disolvente de reacción. Las sales de adición básicas farmacéuticamente aceptables se pueden obtener de forma análoga tratando una solución de un compuesto de fórmula I A o IB con la base apropiada. Ambos tipos de sales se pueden formar o interconvertir utilizando técnicas con resinas de intercambio iónico. El experto en la técnica se dará cuenta de que determinados derivados protegidos de los compuestos de fórmula I, lo cual se puede hacer antes de una etapa de desprotección final, pueden no poseer actividad farmacológica como tales, pero pueden, en determinados casos administrarse por vía oral o parenteral y a continuación metabolizarse en el organismo dando los compuestos de la invención, los cuales son farmacológicamente activos. Dichos derivados pueden por lo tanto describirse como "profármacos". Además, determinados compuestos de fórmula I pueden actuar como profármacos de otros compuestos de fórmula I. Todos los derivados protegidos y profármacos de los compuestos de fórmula I están incluidos dentro del alcance de la invención.

USO MEDICO Los compuestos de la invención son útiles porque poseen actividad farmacológica en animales, especialmente mamíferos, incluyendo el ser humano. Por lo tanto, están indicados como productos farmacéuticos, así como para su uso en medicamentos para animales.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporcionan los compuestos de la invención para su uso como productos farmacéuticos y para su uso como medicamentos para animales. En particular, se ha visto que los compuestos de la invención son inhibidores potentes y selectivos de las cGMP PDE, tales como cGMP PDE5, por ejemplo, como se demuestra en los ensayos descritos posteriormente, y por eso son útiles en el tratamiento de los trastornos médicos en seres humanos, y en animales, en los cuales están indicados los inhibidores de las cGMP PDE, tal como la cGMP PDE5, y en las cuales se desea la inhibición de las cGMP PDE, tal como la cGMP PDE5. Bajo el término "tratamiento", incluimos tanto el tratamiento terapéutico (curativo) como el tratamiento profiláctico. Así, de acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de los compuestos de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno en el cual está indicado un inhibidor de la cGMP PDE (por ejemplo, cGMP PDE5). Además se proporciona el uso de los compuestos de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno en el cual se desea la inhibición de una cGMP PDE (por ejemplo, cGMP PDE5). Así, se espera que los compuestos de la invención sean útiles para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción erectil en el hombre (MED), la disfunción sexual femenina (FSD), el parto prematuro, la dismenorrea, la hiperplasia prostática benigna (BPH), la obstrucción del orificio de salida de la vejiga, la incontinencia, la angina estable y la variante inestable (Prinzmetal), la hipertensión, la hipertensión pulmonar, la cardiopatía congestiva, la ateroesclerosis, la apoplejía cerebral, la enfermedad vascular periférica, trastornos de apertura reducida de vasos sanguíneos (por ejemplo, post-angioplastia coronaria transiuminal (post-PCTA)), el asma crónico, la bronquitis, el asma alérgico, la rinitis alérgica, el glaucoma o las enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad intestinal (por ejemplo, el síndrome del intestino irritable (IBS)). Otros trastornos que se pueden mencionar incluyen la preeclampsia, el síndrome de Kawasaki, la tolerancia al nitrato, la esclerosis múltiple, ia neuropatía diabética periférica, la apoplejía cerebral, la enfermedad de Alzheimer, la insuficiencia respiratoria aguda, la psoriasis, la necrosis dérmica, las metástasis cancerosas, alopecia, esófago en sacacorchos, la fisura anal y la vasoconstricción hipóxica. Los trastornos especialmente preferidos son la MED y FSD. Así, la invención proporciona un método para el tratamiento o prevención de un trastorno médico para el cual está indicado un inhibidor de la cGMP PDE5, en un animal (por ejemplo, un mamífero, incluyendo un ser humano), el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención a un mamífero que necesite de dicho tratamiento.

PREPARACIONES FARMACÉUTICAS Los compuestos de la invención se administrarán normalmente por vía oral o por vía parenteral, en forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo, opcionalmente en forma de un ácido orgánico o inorgánico no tóxico, o sal de adición básica, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y del paciente a tratar, así como de la vía de administración, las composiciones se pueden administrar en dosis variables. Los compuestos de la invención también se pueden combinar con otros fármacos útiles en la inhibición de las cGMP PDE, tal como la cGMP PDE5. En la terapia humana, los compuestos de la invención se pueden administrar solos, pero también generalmente se administrarán mezclados con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable apropiado, seleccionado con respecto a la vía de administración prevista y la práctica farmacéutica estándar. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral, vía bucal o vía sublingual en forma de comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, soluciones o suspensiones, las cuales pueden contener agentes aromatizantes o colorantes, para aplicaciones de liberación inmediata, retardada o controlada. Los compuestos de la invención también se pueden administrar mediante inyección intracavemosa.

Dichos comprimidos, pueden contener excipientes, tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato calcico dibásico y glicina, desintegrantes, tales como almidón (preferentemente almidón de maíz, patata o tapioca), glicolato de almidón sódico, croscarmelosa sódica y determinados silicatos complejos y aglutinantes para la granulación, tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropiicelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, también se pueden incluir agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, gliceril behenato y talco. También se pueden emplear composiciones sólidas de tipo similar como agentes de relleno en cápsulas de gelatina. Los excipientes preferidos para ello incluyen lactosa, almidón, una celulosa, lactosa o polietilenglicoles de alto peso molecular. Para las suspensiones acuosas y/o elixires, los compuestos de la invención se pueden combinar con diferentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes o tintes, con emulsionantes y/o suspensores y con diluyentes, como agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y combinaciones de los mismos. Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intranasal, intramuscular o subcutánea, o se pueden administrar mediante técnicas de infusión. Se utilizan mejor en forma de una solución acuosa estéril, la cual puede contener otras sustancias, por ejemplo, sales o glucosa suficientes para que la solución sea isotónica con la sangre.

Las soluciones acuosas deben tamponarse apropiadamente (preferentemente a un pH de entre 3 y 9) en caso necesario. La preparación de formulaciones parenterales apropiadas en condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Para la administración oral y parenteral a los pacientes humanos, el nivel de dosificación diaria de los compuestos de la invención será habitualmente entre 10 y 500 mg/kg (en dosis únicas o divididas). Así, por ejemplo, los comprimidos o cápsulas del compuesto de la invención pueden contener entre 5 mg y 250 mg del compuesto activo para la administración única o dos o más al mismo tiempo, según se requiera. El médico será el que en cualquier caso determine la dosis real más apropiada para un paciente en concreto, variando con la edad y respuesta del paciente en particular. Las dosis anteriores son un ejemplo del caso medio. Por supuesto pueden darse casos concretos en los que se requieran dosificaciones superiores o inferiores, estando las mismas también dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía intranasal o por inhalación y se administran convenientemente en forma de un inhalador de polvo seco o como una presentación de pulverizador de aerosol en un envase presurizado, bomba, pulverizador o nebulizador utilizando el propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano, tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano (HFA 134A™ o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA™), dióxido de carbono u otro gas apropiado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar mediante una válvula que libere la cantidad requerida. El envase presurizado, bomba, pulverizador o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo, utilizando una mezcla de etanol y el propelente como el disolvente, el cual puede contener adicionalmepte un lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitan. Las cápsulas y cartuchos (hechos por ejemplo, de gelatina) para su uso en un inhalador o insuflador, pueden formularse para contener una mezcla de polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo apropiado, tal como lactosa o almidón. Las formulaciones en aerosol o polvo en seco se disponen de tal forma que cada dosis o "puff" contiene entre 1 y 50 mg de un compuesto de la invención para ser administrado al paciente. La dosis diaria global con un aerosol estará en el intervalo entre 1 y 50 mg, el cual se puede administrar en una dosis única o, más habitualmente, en dosis divididas a lo largo de todo el día. En otra alternativa, los compuestos de la invención se pueden administrar en forma de un supositorio o pesario, o se pueden aplicar por vía tópica en forma de loción, solución, crema, pomada o polvo. Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía transdérmica, por ejemplo, mediante el uso de un parche dérmico. También se pueden administrar por vía ocular, especialmente para el tratamiento de las enfermedades oculares. Para uso oftálmico, los compuestos de la invención se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina isotónica, con el pH ajustado, opcionalmente en combinación con un conservante, como cloruro de bencilalconio. En otra alternativa, se pueden formular en una pomada, como vaselina. Para la aplicación tópica en la piel, los compuestos de la invención se pueden formular como una pomada apropiada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, un compuesto polioxietilen-polioxipropileno, cera emulsionante y agua. En un alternativa, se pueden formular como una loción o crema apropiada, suspendida o disuelta en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitan, un polietilenglicol, parafina líquida, poiisorbato 60, cera de esteres de cetilo, alcohol de cetearilo, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. El experto en la técnica se dará cuenta de que en el tratamiento de determinados trastornos (incluidas la MED y la FSD), los compuestos de la invención se pueden tomar como dosis simples o "según se requiera" (es decir, como se necesite o desee). Generalmente, en humanos, la administración oral de los compuestos de la invención es la vía preferida, siendo la más conveniente y, por ejemplo, en la MED, se evitan las bien conocidas desventajas asociadas con la administración intracavernosa (i.c). Un régimen de dosificación oral preferido en la MED, para un hombre típico está entre 25 y 250 mg del compuesto cuando así se requiera. En circunstancias, en las que el receptor padece un trastorno de la deglución o tiene dificultad para absorber el fármaco tras la administración oral, el fármaco se puede administrar por vía parenteral, por ejemplo, por vía sublingual o por vía bucal. Para uso veterinario, los compuestos de la invención se pueden administrar como formulación apropiada aceptable de acuerdo con la práctica normal veterinaria, siendo el cirujano veterinario el que determine el régimen de dosificación y la vía de administración más apropiada para un animal en particular. Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente o veterinariamente aceptable. Además del hecho de que los compuestos de la invención inhiben las guanosin 3',5'-monofosfato cíclico fosfodiesterasas (cGMP PDE) y en particular, son potentes y selectivos inhibidores de la cGMP PDE5, los compuestos de la invención también tienen la ventaja de que pueden ser más eficaces que, menos tóxicos que, tienen un margen de actividad más grande que, más potentes que, producen menos efectos secundarios que, son más fáciles de absorber que, o pueden tener otras propiedades farmacológicas útiles que los compuestos conocidos en la técnica anterior. Las actividades de los compuestos de la presente invención se determinaron mediante los siguientes métodos de ensayo.

ENSAYOS BIOLÓGICOS Actividad inhibitoria sobre fosfodiesterasas (PDE) Se determinaron in vitro las actividades inhibitorias sobre PDE, frente a las guanosin 3',5'-monofosfato cíclico (cGMP) y adenosin 3',5'-monofosfato cíclico (cAMP) fosfodiesterasas mediante la medición de sus valores CI50 (la concentración del compuesto requerida para inhibir un 50% la actividad enzimática). Las enzimas PDE requeridas se aislaron de varias fuentes, incluyendo el cuerpo cavernoso humano, plaquetas humanas y de conejo, ventrículo cardíaco humano, músculo esquelético humano y retina bovina, esencialmente por el método de W.J. Thompson y M.M. Appleman (Biochem., 1971 , 10, 311 ). En particular, la PDE específica de cGMP (PDE5) y la cAMP PDE inhibida por cGMP (PDE3), se obtuvieron del tejido del cuerpo cavernoso humano, plaquetas humanas o de conejo; la PDE estimulada con cGMP (PDE2) se obtuvo del cuerpo cavernoso humano; la PDE dependiente de calcio/calmodulina (Ca/CAM) (PDE1 ) del ventrículo cardíaco humano; la PDE específica de cAMP (PDE4) del músculo esquelético humano y la PDE de fototorreceptor (PDE6) de la retina bovina.

Los ensayos se realizaron utilizando una modificación del método "discontinuo" de W.J. Thompson et al. (Biochem., 1979, 18, 5228). Los resultados de estos ensayos muestran que los compuestos de la presente invención son potentes y selectivos inhibidores de la PDE5 específica de cGMP.

Actividad funcional Ésta se valoró in vitro determinando la capacidad de un compuesto de la invención para estimular la relajación inducida con nitroprusiato sódico de las tiras de tejido del cuerpo cavernoso del conejo previamente contraídas, como ha descrito S.A. Ballard et al. (Brit. J. Pharmacol., 1996, 118 (supl.), resumen 153P).

Actividad in vivo Los compuestos se pueden probar en perros anestesiados para determinar su capacidad después de la administración i.v., para aumentar la presión en los cuerpos cavernosos del pene inducida por inyección intracavemosa de nitroprusiato sódico, utilizando un método basado en el descrito por Trigo-Rocha et al. (Neurol. and Urodyn., 1994, 1_3, 71).

Perfil de seguridad Los compuestos de la invención se pueden ensayar variando las dosis i.v. y p.o. en animales, tales como el ratón y el perro, observando cualquier efecto no deseado.

EJEMPLOS Y PREPARACIONES La síntesis de los compuestos de la invención y de los intermedios para su uso en la presente se ¡lustran mediante los siguientes ejemplos y Preparaciones. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de 1H se registraron utilizando un espectrómetro Varian Unity 300 o Varian I nova 400 y en todos los casos eran todos concordantes con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos (d) se dan en todos en partes por millón campo abajo del tetrametilsilano utilizando abreviaturas convencionales para la designación de los picos mayores; por ejemplo, s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuadruplete; m, multiplete; a, ancho. Los espectros de masas (m/z) se registraron utilizando un espectrómetro de masas Fisons Instruments Trio en el modo de ionización por termonebulización. Temperatura ambiente incluye de 20 a 25°C.

SÍNTESIS DE INTERMEDIOS PREPARACIÓN 1 3-etil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo Se añadió gota a gota una solución de etóxido sódico (21%, p/p, 0,39 mol) a una solución enfriada con hielo y agitada de oxalato de dietilo (58,9 ml, 0,44 mol) en etanol absoluto (200 ml) en atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 15 minutos. Se añadió gota a gota butan-2-ona (39 ml, 0,44 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas calentando a temperatura ambiente y a continuación durante 6 horas a 40°C. La mezcla resultante se enfrió a 0°C, se añadió gota a gota ácido acético glacial (25 ml, 0,44 mol) y se agitó durante 30 minutos a 0°C. Se añadió gota a gota hidrato de hidrazina (20 ml, 0,44 mol) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano (300 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con agua (2 x 100 ml), se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida dando el compuesto del título (66,0 g)- d (CDCI3): 1 ,04 (3H, t), 1 ,16 (3H, t), 2,70 (2H, q), 4,36 (2H, q), 6,60 (1H, s). LRMS: m/z 169 (M + 1)+.

PREPARACIÓN 2 Acido 3-etil-1 H-pirazol-5-carboxílico Se añadió gota a gota una solución acuosa de hidróxido sódico (10 M; 100 ml) a una suspensión agitada del compuesto del título de la preparación 1 (66,0 g, 0,39 mol) en metanol y se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió y. el disolvente se eliminó a presión reducida hasta aproximadamente 200 mi, se diluyó con agua (200 ml) y se lavó con tolueno (3 x 100 ml). La capa acuosa resultante se acidificó hasta pH 4 con ácido clorhídrico concentrado y el precipitado blanco se filtró y se secó por succión dando el compuesto del título como un sólido blanco (34,1 g). d (de-DMSO): 1 ,13 (3H, t), 2,56 (2H, q), 6,42 (1 H, s).

PREPARACIÓN 3 Acido 4-nitro-3-n-propil-1 H-pirazol-5-carboxílico Se añadió gota a gota ácido sulfúrico fumante (17,8 ml) a ácido nítrico fumante enfriado con hielo (16,0 ml). La solución resultante se calentó hasta 50°C y se añadió por partes ácido 3-n-propil-1H-pirazol-5-carboxílico (16,4 g, 0,106 mol; Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 1568) durante 30 minutos mientras que la temperatura de la reacción se mantenía por debajo de los 60°C. La solución resultante se calentó durante 18 horas a 60°C, se dejó enfriar, a continuación se vertió en hielo. El precipitado blanco se filtró, se lavó con agua y se secó por succión dando el compuesto del título como un sólido blanco (15,4 g), p.f. 170-172°C. d (de-DMSO): 0,90 (3H, t), 1 ,64 (2H, m), 2,83 (2H, m), 14,00 (1 H, s). Hallado: C, 42,35; H, 4,56; N, 21 ,07. C7H9N3?4 requiere C, 42,21; H, 4,55; N, 21 ,10%.

PREPARACIÓN 4 Acido 3-etil-4-nitro-1 H-pirazol-5-carboxílico Obtenido a partir del compuesto del título de la preparación 2, utilizando un método análogo al de la preparación 3, como un sólido marrón (64%). d (de-DMSO): 1 ,18 (3H, t), 2,84 (2H, m), 13,72 (1 H, s).

PREPARACIÓN 5 4-nitro-3-n-propil-1H-pirazol-5-carboxam¡da Se calentó una solución del compuesto del título de la preparación 3 (15,4 g, 0,08 mol) en cloruro de tionilo (75 ml) a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con tetrahidrofurano (2 x 50 ml), a continuación se suspendió en tetrahidrofurano (50 ml), se agitó a 0°C y se trató con amoníaco acuoso durante 1 hora. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla resultante se concentró a presión reducida dando un sólido. El solido se trituró con agua, se filtró, se secó por succión dando el compuesto del título como un sólido blanco (14,3 g), p.f. 197-199°C. d (de-DMSO): 0,90 (3H, t), 1 ,68 (2H, m), 2,86 (2H, t), 7,68 (1H, s), 8,00 (1H, s). Hallado: C, 42,35; H, 5,07; N, 28,38. C7H?0N4O3 requiere C, 42,42; H, 5,09; N, 28,27%.

PREPARACIÓN 6 3-etil*4-nitro-1H-pirazol-5-carboxamida Obtenido a partir del compuesto del título de la preparación 4, utilizando un método análogo al de la preparación 5, como un sólido blanco (90%). d (de-DMSO): 1 ,17 (3H, t), 2,87 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,60 (1 H, s), 7,90 (1 H, s). LRMS: m/z 185 (M + 1 )+.

PREPARACIÓN 7 4-amino-3-n-propil-1H-pirazol-5-carboxamida Se hidrogenó una mezcla agitada del compuesto del título de la preparación 5 (10,0 g, 0,05 mol), paladio sobre carbono 10%> (1 ,5 g) y etanol (400 ml), durante 18 horas a 50 psi y 50°C, a continuación se filtró. La almohadilla del filtro se lavó con etanol (200 ml) y el filtrado combinó se evaporó a presión reducida dando un sólido naranja, el cual recristalizó en acetato de etilo:metanol, dando el compuesto del título como un sólido blanco (6,8 g), p.f. 196-201 °C. d (de-DMSO): 0,88 (3H, t), 1 ,55 (2H, m), 2,46 (2H, t), 4,40 (2H, s), 7,00 (1 H, s), 7,12 (1 H, s), 12,20 (1H, s). Hallado: C, 48,96; H, 6,98; N, 32,08. C7H?2N40; 0,25 H20 requiere C, 48,68; H, 7,30; N, 32,44%.

PREPARACIÓN 8 4-amino-3-etil-1H-pirazol-5-carboxamida Obtenido a partir del compuesto del título de la preparación 6, utilizando un método análogo al de la preparación 7, como un sólido marrón (80%). d (de-DMSO): 1 ,08 (3H, t), 2,45 (2H, q), 4,50 (1H, s), 6,88 (1H, s), 7,10 (1H, s), 7,26 (2H, s).

LRMS: m/z 155 (M + 1 ) .

PREPARACIÓN 9 4-(2-n-propoxibenzamido)-3-n-propil-1H-pirazol-5-carboxamida Se añadió gota a gota una solución de cloruro de 2-n-propoxibenzoílo (57,6 g, 0,29 mol) en diclorometano (50 ml) a una solución del compuesto del título de preparación 7 (35,0 g, 0,21 mol) en piridina seca (350 ml) a 0°C y se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 100 ml). El sólido marrón resultante se trituró con éter dietílico (100 ml) dando el compuesto del título (83,0 g) como un beige sólido. d (CD3OD): 0,92 (3H, t), 1 ,14 (3H, t), 1 ,65 (2H, m), 1 ,94 (2H, m), 2,80 (2H, t), 4,20 (2H, t), 7,08 (1H, m), 7,18 (1H, d), 7,52 (1H, m), 8,04 (1H, d). LRMS: m/z 331 (M + 1)+.

PREPARACIÓN 10 3-etil-4-(2-n-propoxibenzamido)-1H-pirazol-5-carboxamida Obtenido a partir del compuesto del título de la preparación 8 y cloruro de 2-n-propoxibenzoílo, utilizando un método análogo al de la preparación 9, como un beige sólido (68%). d (de-DMSO): 0,93 (3H, t), 1 ,12 (3H, t), 1 ,86 (2H, q), 2,71 (2H, m), 4,15 (2H, t), 7,06 (1 H, m), 7,20 (1 H, d), 7,20 (1 H, s), 7,40 (1 H, s), 7,50 (1 H, m), 7,92 (1H, d), 10,20 (1 H, s). LRMS: m/z 317 (M + 1)+.

PREPARACIÓN 11 4-(2-etoxibenzamido)-3-n-propil-1H-pirazol-5-carboxamida Obtenido a partir del compuesto de la preparación 7 y cloruro de 2-etoxibenzoílo, utilizando un método análogo al de la preparación 9, como un sólido blanco (64%), p.f. 209-211°C. d (de-DMSO): 0,82 (3H, t), 1 ,42 (3H, t), 1 ,56 (2H, m), 1 ,75 (2H, t), 4,27 (2H, q), 7,07 (1 H, m), 7,22 (2H, m), 8,00 (1 H, d), 10,40 (1 H, s), 12,96 (1 H, s). Hallado: C, 60,73; H, 6,41 ; N, 17,80. Ci6H2oN4O3 requiere C, 60,74; H, 6,37; N, 17,71%.

PREPARACIÓN 12 5-(2-n-propoxifenil)-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazoir4,3-dlpirimidin-7-ona Se añadió por partes terc-butóxido potásico (93,0 g, 0,83 mol) a una solución agitada del compuesto del título de la preparación 9 (83,0 g, 0,25 mol) en propan-2-ol (800 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó durante 18 horas a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió agua (100 ml) obteniéndose una solución homogénea, que se acidificó hasta un pH 6 con ácido clorhídrico (2M). El precipitado blanco resultante se filtró y se secó por succión dando el compuesto del título como un sólido blanco (37,4 g). d (CDCI3): 1,05 (3H, t), 1,16 (3H, t), 2,00 (4H, m), 3,04 (2H, t), 4,20 (2H, t), 7,07 (1H, d), 7,16 (1H, m), 7,48 (1H, m), 8,52 (1H, d), 11,30 (1H, s), 12,25 (1H,s). LRMS:m/z313(M + 1)+. Hallado: C, 65,36; H, 6,49; N, 17,99. C?7H20N4O2 requiere C, 65,37; H, 6,45; N, 17,94%.

PREPARACIÓN 13 3-etil-5-(2-n-propoxifenil)-1,6** ihidro-7H-pirazoir4,3**d1-p? imidin-7-ona Obtenido a partir del compuesto del título de la preparación 10, utilizando un método análogo al de la preparación 12, como un sólido blanco (85%). d (de-DMSO): 0,95 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,84 (2H, q), 4,03 (2H, t), 7,06 (1H, m), 7,15 (1H, d), 7,44 (1H, m), 7,72 (1H, d), 11,83 (1H, s), 13,64 (1H,s). LRMS: m/z 299 (M + 1)+.

PREPARACIÓN 14 5-(2-etoxifenil)-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazoir4,3-dlpirimidin-7-ona Obtenido a partir del compuesto de la preparación 11 , utilizando un método análogo al de la preparación 12, como un sólido blanco (88%), p.f. 199-201 °C. d (CDCI3): 1 ,08 (3H, t), 1 ,65 (3H, t), 1 ,98 (2H, m), 3,04 (2H, t), 4,36 (2H, q), 7,10 (1 H, d), 7,20 (1 H, m), 7,50 (1 H, m), 8,57 (1 H, d), 11 ,36 (1 H, s), 11 ,88 (1 H, s). Hallado: C, 64,44; H, 6,19; N, 18,44. C?6Hi8N402 requiere C, 64,41 ; H, 6,08; N, 18,78%.

PREPARACIÓN 15 5-(2-n-propoxifenil)-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H- pirazoir4,3-dlpirimidin-7-ona Se añadió lentamente hidruro sódico (60% dispersión en aceite mineral); 704 mg, 17,61 mmol) a una solución del compuesto del título de la preparación 12 (5,0 g, 16 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió 2-(clorometil)piridina (obtenida a partir de 2,45 g, 19,21 mol de la sal clorhidrato) a la mezcla de reacción y a continuación se agitó a 50°C durante 18 horas. La mezcla se extinguió con agua (75 ml) y tetrahidrofurano y se eliminó a presión reducida. El residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo (200 ml), los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema en gradiente de hexano : acetato de etilo (65:35 hasta 50:50) dando el compuesto del título como un sólido blanco (2,56 g). d (CDCI3): 1 ,00 (3H, t), 1 ,15 (3H, t), 1 ,70 (2H, m), 2,00 (2H, m), 3,00 (2H, t), 4,20 (2H, t), 5,75 (2H, s), 7,05-7,15 (1 H, m), 7,20 (1 H, m), 7,45 (1 H, m), 7,65 (1H, m), 8,40 (1H, d), 8,60 (1 H, d), 10,90 (1 H, s). LRMS: m/z 404 (M + 1)+.

PREPARACIÓN 16 3-etil-5-(2-n-propoxifenil)-2-(piridin-2-¡l)metil-2,6-dihidro-7H-pirazoir4,3- dlpirimidin-7-ona El compuesto del título de la preparación 13 (20 g, 67,3 mmol) se suspendió en tolueno (450 ml) y se enfrió hasta 0°C. Se añadió bis(trimetilsilil)amida potásica (0,5 M en tolueno, 135 ml, 67,5 mmol) durante 10 minutos y la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió 2-(clorometil)piridina (obtenida a partir de 8,6 g (67,4 mmol) de la sal clorhidrato) y la mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 18 horas. La reacción se extinguió con agua (200 ml), se repartió a continuación entre agua (200 ml) y acetato de etilo (1000 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema en gradiente de pentano : acetato de etilo : trietilamina (50:50:0,5 hasta 25:75:0,5), se recristalizó a continuación en acetato de etilo dando el compuesto del título como un sólido blanco (12,8 g). d (CDCI3): 1 ,10 (3H, t), 2,00 (2H, m), 3,00 (2H, q), 4,20 (2H, t), 5,70 (2H, s), 7,00-7,15 (3H, m), 7,20 (1 H, m), 7,40 (1 H, m), 7,60 (1 H, m), 8,40 (1 H, d), 8,60 (1 H, d), 10,90 (1 H, s). LRMS: m/z 390 (M + 1)+.

PREPARACIÓN 17 5-(2**etoxifenil)-3-n-prop? -2^piridin-2-il)metil-2,6-*<iihidro-7H-pirazolf4,3- dlpirimidin-7-ona Obtenido a partir del compuesto del título de la preparación 14 y 2-(clorometil)piridina utilizando un método análogo al de la preparación 15, como una espuma blanca (64%o). d (CDCI3): 1 ,00 (3H, t), 1 ,60 (3H, t), 1 ,75 (2H, m), 3,00 (2H, t), 4,30 (2H, q), 5,70 (2H, s), 7,05 (2H, m), 7,15 (1 H, m), 7,20 (1 H, m), 7,20 (1 H, m), 7,45 (1H, m), 7,60 (1H, m), 8,40 (1H, d), 8,60 (1H, d), 10,90 (1H, s). LRMS: m/z 390 (M + 1)+.

PREPARACIÓN 18 3-etil* -nitro-2-(pirid¡n-2-il)metil-pirazol-5-carboxamida Se añadió carbonato de cesio (1 ,414 kg, 4,34 mol) a una suspensión del compuesto del título de la preparación 6 (800 g, 4,34 mol) en acetonitrilo (5 I) y la mezcla se calentó hasta 60°C. Se añadió 2- (clorometil)piridina (obtenida a partir de 664,7 g, 5,23 mol de la sal clorhidrato) y la reacción se calentó a 70°C durante 7 horas. Se añadió agua (9,5 I) y la mezcla de reacción se enfrió hasta 10°C. La granulación de esta mezcla dio un precipitado que se filtró y se secó dando 3-etil-4-nitro-1-(piridin-2-il)-metil-pirazol-5-carboxamida (367 g). Se añadió cloruro sódico (1 ,58 kg) al filtrado y la solución se extrajo con acetato de etilo (4 x 1,75 I). Las capas orgánicas se combinaron y se eliminaron aproximadamente 10 I de disolvente a presión reducida. Se añadió tolueno (5,6 I) durante 35 minutos a la solución caliente (69-76°C) y a continuación se dejó enfriar. La suspensión resultante se granuló a <10°C durante 30 minutos, se filtró, el sólido se lavó con acetato de etilo:tolueno (50:50) (600 ml) y se secó (60°C) dando el compuesto del título como un sólido marrón claro (624 g). d (de-DMSO): 1 ,08 (3H, t), 3,02 (2H, q), 5,53 (2H, s), 7,34 (2H, m), 7,65 (1 H, s), 7,82 (1 H, m), 7,93 (1 H, s), 8,52 (1 H, d). LRMS: m/z 275 (M)+.

PREPARACIÓN 19 4-nitro-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-pirazol-5-carboxamida Se añadió por partes clorhidrato de 2-(clorometil)piridina (24,6 g, 150 mmol) a una solución del compuesto del título de la preparación 5 (30,0 g, 150 mmol) y carbonato de cesio (123,5 g, 380 mmol) en dimetilformamida (300 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se suspendió en agua y el sólido resultante se filtró y se suspendió por succión. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eiuyendo con un sistema de disolventes de diclorometano : metanol (98:2) y se repitió utilizando acetato de etilo : pentano (80:20) dando el compuesto del título como un sólido blanco (16,7 g). d (de-DMSO): 0,85 (3H, t), 1 ,45 (2H, m), 2,95 (2H, t), 5,50 (2H, s), 7,30 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,80 (1H, m), 7,90 (1H, s), 8,50 (1H, d).

PREPARACIÓN 20 4-amino-3-etil-2-(p?ridin-2-il)metil-pirazol-5-carboxamida Una mezcla de catalizador de Lindlar (2 g) y el compuesto del título de la preparación 18 (20 g, 72,7 mmol) en etanol (160 ml) se hidrogenó durante 48 horas a 345 kPa (50 psi) y 50°C, a continuación se enfrió y se filtró. El filtrado se combinó con un lavado de IMS (50 ml) de la almohadilla del filtro y se concentró a presión reducida hasta un volumen de 100 ml. El etanol restante se eliminó por destilación y se sustituyó con acetato de etilo hasta que se alcanzó una temperatura de 77°C. La mezcla enfriada se granuló a 4°C, se filtró y se secó dando el compuesto del título como un sólido marrón claro (13,17 g, 73%). d (de-DMSO): 0,90 (3H, t), 2,55 (2H, q), 4,50 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,90 (1H, d), 6,95 (1 H, s), 7,10 (1H, s), 7,30 (1 H, m), 7,75 (1 H, m), 8,50 (1 H, d). LRMS: m/z 246 (M + 1)+ PREPARACIÓN 21 4-amino-3-n-prop¡l-2-(piridin-2-il)metil-pirazol-5-carboxamida Una mezcla del compuesto del título de la preparación 19 (1 ,0 g, 3,46 mmol) y níquel Raney (1 g) en etanol (50 ml) se hidrogenó durante 18 horas a 345 kPa (50 psi) y 50°C, a continuación se enfrió y se filtró. El filtrado se combinó con un lavado de etanol (50 ml) de la almohadilla del filtro y el disolvente se eliminó a presión reducida, dando el compuesto del título como un sólido cristalino (830 mg). d (de-DMSO): 0,80 (3H, t), 1 ,35 (2H, m), 3,30 (2H, t), 4,60 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,90 (1H, d), 7,00 (1H, s), 7,15 (1H, s), 7,30 (1H, m), 7,75 (1H, m), 8,50 (1H, d). LRMS: m/z 274 (M)+.

PREPARACIÓN 22 4-(2-etoxibenzamido)-3-etil-2-(piridin-2-il)metil-pirazol-5-carboxamida Se añadió gota a gota una solución de cloruro de etoxibenzoílo (2 g, 10,8 mmol) en diclorometano (5 mi) a una solución del compuesto del título de la preparación 20 (2,4 g, 9,72 mmol) y trietilamina (1 ,8 ml, 12,96 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, a continuación se diluyó con agua (10 ml). El diclorometano se eliminó a presión reducida, el residuo se redisolvió en acetato de etilo (20 ml) y se extrajo con ácido clorhídrico (2N, 10 ml). Las capas acuosas combinadas se lavaron con éter dietílico (20 ml), se alcalinizaron con una solución de hidrógenocarbonato sódico sólido hasta pH 8 y se extrajeron con diclorometano (3 x 30 ml). Las capas combinadas de diclorometano se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando el compuesto del título como un sólido blanco (3,65 g, 95%>). d (CDCI3): 1 ,05 (3H, t), 1 ,60 (3H, t), 2,85 (2H, q), 4,35 (2H, q), 5,20-5,30 (1H, s a), 5,50 (2H, s), 6,70 (1H, sa), 6,90 (1H, d), 7,00-7,10 (2H, m), 7,20-7,25 (1 H, m), 7,40-7,50 (1 H, m), 7,60-7,70 (1 H, m), 8,20 (1 H, d), 8,60 (1 H, s), 10,45 (1 H, s). LRMS: m/z 394 (M + 1)+. Análisis: Hallado C, 63,93; H, 5,82; N, 17,75; C2?H23N503 requiere C, 64,10; H, 5,89; N, 17,80%.

PREPARACIÓN 23 5-(2-etoxifenin-3-etil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazoir4.3- dlpirimidin-7-ona Se añadió por partes ferc-butóxido potásico (4,15 g, 37 mmol) a una solución agitada del compuesto del título de la preparación 22 (3,64 g, 9,25 mmol) en etanol (50 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml), las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando el compuesto del título como un sólido blanco (2,8 g). d (CDCI3): 1 ,30 (3H, t), 1 ,60 (3H, t), 3,00 (2H, q), 4,30 (2H, q), 5,70 (2H, s), 7,00-7,15 (3H, m), 7,20 (1 H, m), 7,40 (1 H, m), 7,60 (1 H, m), 8,40 (1 H, d), 8,60 (1 H, s), 10,90 (1 H, sa). LRMS: m/z 376 (M + 1 )+ Análisis: hallado C, 66,79; H, 5,60; N, 18,35; C21H21N5O2 requiere C, 67,18; H, 5,64; N, 18,65%.

PREPARACIÓN 24 4-etilpiperidina Preparado mediante el siguiente procedimiento descrito en J. Med. Chem., 1991 , 34(5), 1545.

PREPARACIÓN 25 4-metoxipiperidina Preparado mediante el siguiente procedimiento descrito en Chem.

Soc. Perkin Trans. 2, 1984, 737.

PREPARACIÓN 26 3-azetidinoi Preparado mediante el siguiente procedimiento descrito en J. Med. Chem., 1993, 36(4), 460.

PREPARACIÓN 27 (1 5S)-3-epdo-azab¡ciclof3.1.0lhex-6-ilcarbamato de tere-butilo Preparado mediante el siguiente procedimiento descrito en la Patente Europea n° 0413455.

PREPARACIÓN 28 5-r5-(4-terc-butilox¡carbonilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenin-3-n- prop¡l-2-fpiridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazoir4,3-d1pir¡mídin-7-ona Obtenido a partir del compuesto del título de la preparación 15 y 1-piperazincarboxilato de tere-butilo utilizando un método análogo al del ejemplo 1 (método B) siguiente, como un sólido blanco (60%). d (CDCI3): 0,95 (3H, t), 1 ,15 (3H, t), 1 ,40 (9H, s), 1 ,70-1 ,80 (2H, m), 1 ,95-2,10 (2H, m), 2,95-3,10 (6H, m), 3,50 (4H, m), 4,30 (2H, t), 5,70 (2H, s), 7,00-7,25 (3H, m), 7,60 (1 H, m), 7,80 (1 H, d), 8,60 (1 H, d), 8,80 (1 H, s), 10,60 (1H, s). LRMS: m/z 652 (M + 1)+. Análisis: Hallado C, 57,91; H, 5,70; N, 16,70; C28H33N7O4S. 0,25CH2CI2 requiere C, 58,01 ; H, 5,77; N, 16,76%.

PREPARACIÓN 29 5-(*f5-r3***(terc-butilox¡carbon¡paminol-1-etilaminosulfonil -2-n-propox8fenil)- 3-n-prop¡l-2-(pirid¡n-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazoir4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenido a partir del compuesto del título de la preparación 15 y 2-aminoetilcarbamato de ferc-butilo utilizando un método análogo al del ejemplo 1 (método B) siguiente, como un sólido blanco (45%). d (CDCI3): 0,95 (3H, t), 1 ,15 (3H, t), 1 ,40 (9H, s), 1 ,70-1 ,80 (2H, m), 1 ,95-2,05 (2H, m), 3,00 (2H, t), 3,15 (2H, m), 3,25 (2H, m), 4,20 (2H, t), 5,05 (1H, s a), 5,65 (1 H, s a), 5,70 (2H, s), 7,10 (2H, m), 7,25 (1 H, m), 7,65 (1H, m), 7,95 (1H, m), 8,60 (1H, d), 8,80 (1 H, s), 10,80 (1 H, sa). LRMS: m/z 626 (M + 1)+.

PREPARACIÓN 30 Ácido 2-etoxipiridin-3-carboxílico Una solución de terc-butóxido potásico (44,9 g, 0,40 mol) en etanol absoluto (300 ml) se añadió lentamente a una solución de ácido 2-cloronicotínico (30 g, 0,19 mol) en etanol (100 ml) y la reacción se calentó en un vaso cerrado a 170°C durante 20 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se disolvió en agua (200 ml) y se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico acuoso. La solución acuosa se extrajo con diclorometano (4 x 200 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando el compuesto del título como un sólido blanco (27,4 g). d (CDCI3): 1 ,53 (3H, t), 4,69 (2H, q), 7,13 (1H, m), 8,37 (1H, d), 8,48 (1H, d).

PREPARACIÓN 31 Acido 2-n-propoxipiridin-3-carboxílico Obtenido a partir del ácido 2-cloronicotínico y 1 -propanol, utilizando un método análogo al de la preparación 30 como un sólido marrón (56%). d (de-DMSO): 0,95 (3H, t), 1 ,60-1 ,80 (2H, m), 4,30 (2H, t), 7,00 (1H, m), 8,05 (1 H, d), 8,30 (1 H, m), 12,85 (1 H, sa). LRMS: m/z 812 (M + 1)+. Análisis: Hallado C, 59,05; H, 5,99; N, 7,71 ; C9HnN03; 0,1 H20 requiere: C, 59,07; H, 6,17; N, 7,65%.

PREPARACIÓN 32 Acido 2-(2-metoxietoxi)p¡r¡din-3-carboxíl¡co Obtenido a partir del ácido 2-cloronicotínico y 2-metoxietanol, utilizando un método análogo al de la preparación 30 como un sólido marrón (92%). d (CDCI3): 3,40 (3H, s), 3,80 (2H, t), 4,70 (2H, t), 7,10 (1 H, m), 8,35 (1H, m), 8,45 (1 H, m). LRMS: m/z 198 (M + 1)+.

PREPARACIÓN 33 Ester etílico del ácido 2-etoxipiridin-3-carboxílico Una suspensión del compuesto del título de la preparación 30 (16,4 g, 98 mmol) y carbonato de cesio (32 g, 98 mmol) en dimetilformamida (240 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió yoduro de etilo (7,85 ml, 98 mmol) y la reacción se agitó durante otras 24 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre una solución de carbonato sódico acuoso (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando el compuesto del título como un aceite amarillo (18,0 g). d (CDCI3): 1 ,41 (6H, m), 4,36 (2H, q), 4,48 (2H, q), 6,90 (1 H, m), 8,12 (1 H, d), 8,28 (1H, d).

PREPARACIÓN 34 Ester etílico del ácido 2-n-propoxipiridin-3-carboxílico Obtenido a partir del compuesto de la preparación 31 , utilizando un método análogo al de la preparación 33 como un aceite amarillo (99%>). d (CDCI3): 1 ,00 (3H, t), 1 ,30 (3H, t), 1 ,70-1 ,80 (2H, m), 4,20-4,35 (4H, m), 6,80 (1 H, m), 8,00 (1 H, d), 8,20 (1 H, d).

LRMS: m/z 210 (M + 1 ) PREPARACIÓN 35 Ester etílico del ácido 2-(2-metoxietoxi)piridin-3-carboxílico Obtenido a partir del compuesto de la preparación 32, utilizando un método análogo al de la preparación 33 como un aceite amarillo (98%). d (CDCI3): 1 ,35 (3H, t), 3,45 (3H, s), 3,75 (2H, t), 4,35 (2H, q), 4,55 (2H, t), 6,90 (1 H, m), 8,15 (1 H, d), 8,25 (1 H, m). LRMS: m/z 226 (M + 1)+. Análisis: Hallado C, 58,36; H, 6,74; N, 6,04; C11H15NO4 requiere C, 58,66; H, 6,71; N, 6,22%.

PREPARACIÓN 36 Ester etílico del ácido 2-etoxipiridin-5-nitro-3-carboxílico Se añadió por partes nitrato amónico (5,36 g, 66 mmol) a una solución enfriada en hielo del compuesto del título de la preparación 33 (4,66 g, 22,3 mmol) en anhídrido trifluoroacético (50 ml) y la reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en agua helada (200 ml) y la suspensión resultante se agitó durante 1 hora. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó por succión dando el compuesto del título (3,29 g). d (CDCI3): 1 ,41 (3H, t), 1 ,48 (3H, t), 4,41 (2H, q), 4,62 (2H, q), 8,89 (1H, s), 9,16 (1H, s).

PREPARACIÓN 37 Éster etílico del ácido 5-nitro-2-n-propoxipiridin-3-carboxílico Obtenido a partir del compuesto de la preparación 34, utilizando un método análogo al de la preparación 36 como un sólido color crema (99%). d (CDCI3): 1,05 (3H, t), 1 ,20 (3H, t), 1 ,80-1,95 (2H, m), 4,40 (2H, q), 4,50 (2H, t), 8,90 (1H, s), 9,15 (1H, s).

PREPARACIÓN 38 Ester etílico del ácido 2-(2-metoxietoxi)piridin-5-nitro-3-carboxHico Se añadió por partes nitrato de amonio (10,57 g, 0,13 mol) a una solución enfriada en hielo del compuesto del título de la preparación 35 (14,80 g, 0,07 mol) en anhídrido trifluoracético (150 ml) en un matraz grande de 1 I, equipado con un condensador de aire. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, se vertió cuidadosamente en agua helada (120 g) y la solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El aceite naranja resultante se secó a vacío dando un sólido, el cual se trituró con éter dietílico y se filtró dando el compues- to del título como un sólido blanco. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema en gradiente de diclorometano : metanol (99:1 hasta 97:3) dando otra parte del compuesto del título (11 ,5 g total). d (CDCI3): 1 ,40 (3H, t), 3,40 (3H, s), 3,80 (2H, t), 4,40 (2H, q), 4,70 (2H, t), 8,90 (1 H, s), 9,15 (1 H, s). LRMS: m/z 271 (M + 1 ).+ Análisis: Hallado C, 48,78; H, 5,13; N, 10,29; C11H14N2O6 requiere C, 48,89; H, 5,22; N, 10,37%.

PREPARACIÓN 39 Ester etílico del ácido 5-amino-2-etoxipiridin-3-carboxílico Una mezcla del compuesto del título de la preparación 36 (5,3 g, 22 mmol) y níquel Raney (2,50 g) en etanol (150 ml) se hidrogenó durante 18 horas a 345 kPa (50 psi) y 50°C, a continuación se enfrió y se filtró. La almohadilla del filtro se lavó con etanol (150 ml) y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con diclorometano, el sólido resultante se filtró y se secó dando el compuesto del título como un sólido marrón coloreado (4,56 g). d (CDCI3): 1 ,39 (6H, m), 3,41 (2H, s), 4,35 (4H, m), 7,55 (1 H, s), 7,78 (1H, s). LRMS: m/z 211 (M + 1)+. Hallado: C, 57,12; H, 6,79; N, 12,98. C10H14N2O3 requiere C, 57,13; H, 6,71 ; N, 13,33%.

PREPARACIÓN 40 Ester etílico del ácido 5-r(dimetilamino)sulfonip2-etoxip8ridin-3-carboxílico Una solución del compuesto del título de la preparación 39 (1 ,5 g, 7,14 mmol) en ácido acético (30 ml) y ácido clorhídrico concentrado (30 ml) se enfrió hasta -20°C y se añadió nitrito sódico (740 mg, 10,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 0°C durante 2 horas, a continuación se volvió a enfriar hasta -20°C. Se añadió dióxido de azufre (17 ml) seguido de una suspensión de cloruro de cobre(ll) (2,78 g, 20,7 mmol) en agua (3 ml) y ácido acético (25 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 0°C y se agitó durante 30 minutos, a continuación se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo (25 g) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, se concentraron a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. El sólido resultante se disolvió en etanol (10 ml), se añadió dimetilamina (5,1 ml, 28,54 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano (20 ml), se lavó con agua (10 ml), se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema en gradiente de diclorometano : metanol (100:0 hasta 99:1) dando el compuesto del título como un sólido blanco (1 ,28 g). d (CDCI3): 1 ,35-1 ,60 (6H, m), 2,80 (6H, s), 4,40 (2H, q), 4,60 (2H, q), 8,40 (1 H, s), 8,70 (1 H, s). LRMS: m/z 303 (M + 1)+. Hallado: C, 47,69; H, 5,99; N, 9,13. C?2H?8N205S requiere C, 47,67; H, 6,00; N, 9,27%.

PREPARACIÓN 41 Acido 5-r(dimetilamino)sulfonin-2-etoxipiridin-3-carboxílico Se añadió gota a gota una solución de hidróxido sódico acuoso (15 ml, 1 N) a una solución del título del compuesto de la preparación 40 (1,25 g, 4,13 mmol) en etanol (15 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se suspendió en agua (15 ml) y se acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico (6N). La suspensión blanca resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un sólido blanco (940 mg). d (CDCI3): 1 ,60 (3H, t), 2,80 (6H, s), 4,80 (2H, 1), 8,80 (2H, s), 10,10-10,30 (1H, sa). LRMS: m/z 275 (M + 1)+. Hallado: C, 43,56; H, 5,09; N, 10,04. C10H N2O5S requiere C, 43,79; H, 5,14; N, 10,21%.

PREPARACIÓN 42 Cloruro de 5-r(d¡metilamino)sulfon¡n-2-etoxípiridin-3-carbonilo Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,59 ml, 6,7 mmol) a una solución enfriada del compuesto del título de la preparación 41 (920 mg, 3,35 mmol) en diclorometano (15 ml) seguido de dimetilformamida (1 gota) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, se destiló azeotrópicamente con tolueno, a continuación se trituró con hexano y se filtró dando el compuesto del título como un sólido blanco (845 mg). d (CDCI ): 1,50 (3H, t), 2,80 (6H, s), 4,60 (2H, q), 8,60 (1H, s), 8,75 (1H, s). LRMS: m/z 291 (M + 1)+. Hallado: C, 40,93; H, 4,33; N, 9,54. C?oHi3CIN20 S requiere C, 41 ,03; H, 4,48; N, 9,57%.

PREPARACIÓN 43 4 5-f(N,N-dimetilamino)sulfonip-2-etoxi-piridin-3-ilcarboxam¡do -3-n- propil-2-(piridin-2-il)metil-pirazol-5-carboxamida Una mezcla del compuesto del título de la preparación 42 (200 mg, 0,68 mmol) y el compuesto del título de la preparación 21 (177 mg, 0,68 mmol) en piridina (5 ml) se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema en gradiente de diclorometano : metanol (99:1 hasta 98:2) dando el compuesto del título como un sólido blanco (235 mg). d (CDC3): 0,80 (3H, t), 1 ,40 (2H, m), 1 ,55 (3H, t), 2,70 (6H, s), 2,80 (2H, t), 4,75 (2H, q), 5,20-5,30 (1H, sa), 5,40 (2H, s), 6,60-6,70 (1H, sa), 6,90 (1 H, d), 7,20 (1 H, m), 7,60 (1H, m), 8,55 (1 H, m), 8,60 (1 H, s), 8,80 (1H, s), 10,50 (1H, s). LRMS: m/z 516 (M + 1)+. Hallado: C, 49,46; H, 5,29; N, 17,16. C23H29N7O5S 0,7CH2CI2 requiere C, 49,50; H, 5,33; N, 17,05%.

PREPARACIÓN 44 Acido 2-etox¡piridin-5-nitro-3-carboxílico Una solución acuosa de hidróxido sódico (4 ml, 5N) se añadió gota a gota a una solución del compuesto del título de la preparación 36 (5,1 g, 20 mmol) en etanol (100 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se suspendió en agua (50 ml) y se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico (6N). Esta solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron a presión reducida dando un sólido beige. El producto bruto se recristalizó en acetato de etilo : hexano dando el compuesto del título como cristales beige (3,32 g). d (CDCI3): 1 ,55 (3H, t), 4,78 (2H, q), 9,17 (1H, s), 9,23 (1 H, s).

PREPARACIÓN 45 Acido 5-nitro-2-n-propoxipiridin-3-carboxílico Una solución acuosa de hidróxido sódico (100 ml, 1 N) se añadió gota a gota a una solución del compuesto del título de la preparación 37 (12 g, 47,8 mmol) en etanol (100 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se suspendió en agua (100 ml) y se acidificó hasta pH 4 con ácido clorhídrico (6N). Esta solución acuosa se enfrió hasta 0°C y se formó un precipitado blanco. Después de enfriar 2 horas, el sólido se filtró y se secó dando el compuesto del título como un sólido blanco (7,8 g). d (CDCI3): 1 ,10 (3H, t), 1 ,95 (2H, m), 4,65 (2H, t), 9,20 (1 H, s).

PREPARACIÓN 46 Acido 2-(2-metoxietoxi)piridin-5-nitro-3-carboxílico Una solución acuosa de hidróxido sódico (40 ml, 1 N) se añadió gota a gota a una solución del compuesto del título de la preparación 38 (4 g, 14,8 mmol) en dioxano (40 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se suspendió en agua (40 ml) y se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico (6N). El sólido blanco resultante se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS?4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando el compuesto del título como un sólido beige (2,61 g). d (CDCI3): 3,45 (3H, s), 3,80 (2H, t), 4,80 (2H, t), 9,15 (1 H, s), 9,20 (1H, s). LRMS: m/z 243 (M + 1)+. Hallado: C, 44,11 ; H, 4,04; N, 11 ,46. C9H10N2O6 requiere C, 44,63; H, 4,16; N, 11 ,57%.

PREPARACIÓN 47 4-(2-etoxi-5-n¡tro-piridin-3-ilcarboxamido)-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metíl- pirazol-5-carboxamida Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (2,73 ml, 31 mmol) a una suspensión del compuesto del título de la preparación 44 (3,31 g, 15,7 mmol) en diclorometano (50 ml) seguido de dimetilformamida (2 gotas) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con hexano dando un sólido blanco. Se añadió una solución del cloruro de ácido en diclorometano (20 ml) a una suspensión del compuesto del título de la preparación 21 (4,06 g, 15,7 mmol) y trietilamina (4,37 ml, 31 mmol) en diclorometano (80 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre una solución de hidrógenocarbonato sódico acuoso (200 ml) y diclorometano (300 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un sólido de color púrpura. El sólido se trituró con éter dietílico y se secó por succión dando el compuesto del título como un sólido blanco (6,26 g). d (CDCI3): 0,85 (3H, t), 1 ,45 (2H, m), 1 ,60 (3H, t), 2,90 (2H, t), 4,85 (2H, q), 5,30 (1 H, s), 5,50 (2H, s), 6,70 (1H, s), 6,95 (1 H, d), 7,25 (1 H, m), 7,65 (1H, m), 8,60 (1 H, d), 9,15 (1 H, s), 9,30 (1 H, s), 10,60 (1 H, s).

LRMS: m/z 454 (M + 1)+. Hallado: C, 55,42; H, 5,05; N, 21 ,49. C21H23N7O5 requiere C, 55,62; H, 5,11; N, 21 ,62%.

PREPARACIÓN 48 4- 5-nitro-2-n-propoxi-piridin-3-ilcarboxamido)-3-n-propil-2-(2-piridin-2- il)metil-pirazol-5-carboxamida El compuesto del título de la preparación 45 (500 mg, 2,21 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (299 mg, 2,21 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilam¡nopropil)-3-etilcarbodiimida (424 mg, 2,21 mmol) y N-etildüsopropilamida (0,77 ml, 4,42 mmol) se añadieron a una solución agitada del compuesto del título de la preparación 21 (573 mg, 2,21 mmol) en diclorometano seco (15 ml) a 10°C. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla resultante se lavó con agua (10 ml), ácido clorhídrico acuoso (0,5 N, 10 ml) e hidrógenocarbonato sódico saturado (10 ml), se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano : metanol (99:1 hasta 98:2) dando el compuesto del título como un sólido blanco (590 mg). d (CDCI3): 0,80 (3H, t), 1,00 (3H, t), 1 ,35-1,45 (2H, m), 1 ,95-2,05 (2H, m), 2,85 (2H, t), 4,70 (2H, t), 5,20-5,30 (1 H, sa), 5,45 (2H, s), 6,60-6,75 (1H, sa), 6,90 (1H, d), 7,20 (1H, m), 7,65 (1H, m), 8,60 (1H, m), 9,10 (1H, s), 9,30 (1H,s), 10,45 (1H,s). LRMS: m/z 468 (M + 1)+. Hallado: C, 55,84; H, 5,33; N, 20,68. C22H25N7O5 0,1 CH2CI2 requiere C, 55,78; H, 5,37; N, 20,60%.

PREPARACIÓN 49 4-r2-(2-metoxietoxi)-5-n¡tro-piridin-3-ilcarboxamidol-3-n-propii-2-f2-piridin- 2-¡l)metil-pirazol-5-carboxamida Obtenido a partir del compuesto del título de la preparación 46 y el compuesto del título de la preparación 21, utilizando un método análogo a la preparación 48, como un sólido blanco (58%). d (CDCI3): 1,10 (3H, t), 2,90 (2H, q), 3,40 (3H, s), 4,00 (2H, t), 4,90 (2H, t), 5,20-5,35 (1H, sa), 5,50 (2H, s), 6,65-6,75 (1H, sa), 6,90 (1H, d), 7,20 (1H, m), 7,70 (1H, t), 8,60 (1H, d), 9,15 (1H, s), 9,30 (1H, s), 10,50 (1H, s). LRMS: m/z 470 (M + 1).+ Hallado: C, 53,41; H, 4,90; N, 20,65. C2iH23N7?6, requiere C, 53,72; H, 4,94; N, 20,89%.

PREPARACIÓN 50 4-r5-amino-2-etoxi-piridin-3-il-carboxamidol-3-n-propil-2-(2-piridin-2- il)metil-pirazol-5-carboxamida Una mezcla agitada del compuesto del título de la preparación 47 (5 g, 11 mmol) y níquel Raney (2,5 g) en etanol (150 ml) se hidrogenó durante 3 horas a 345 kPa (50 psi) y 50°C y a continuación otras 72 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró a través de Arbocel y el filtrado se concentró a presión reducida dando un sólido amarillo pálido. El residuo se purificó por cromatografía sobre columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano : metanol (99:1 hasta 95:5). El sólido resultante se trituró con éter dietílico dando el compuesto del título como un sólido beige (4,4 g). d (CDCI3): 0,78 (3H, t), 1 ,43 (2H, m), 1 ,52 (3H, t), 2,82 (2H, t), 3,49 (2H, s), 4,59 (2H, q), 5,30 (1H, s), 5,46 (2H, s), 6,70 (1 H, s), 6,93 (1 H, d), 7,22 (1H, m), 7,65 (1H, m), 7,78 (1H, s), 7,94 (1H, s), 8,58 (1H, d, 10,53 (1H, s). Hallado: C, 59,42; H, 5,96; N, 22,98. C2iH25N703 requiere C, 59,56; H, 5,95; N, 23,15%.

PREPARACIÓN 51 4-r5-amino-2-n-propoxi-pir¡din-3-il-carboxamidol-3-n-propil-2-(2-piridin-2- iDmetil-pirazol-5-carboxamida Obtenido a partir del compuesto del título de la preparación 48, utilizando un método análogo a la preparación 50, como un sólido amarillo pálido (86%). d (CDCI3): 0,80 (3H, t), 1 ,00 (3H, t), 1 ,40-1 ,50 (2H, m), 1 ,90-2,00 (2H, m), 2,80 (2H, t), 3,50 (2H, s), 4,45 (2H, t), 5,20-5,35 (1 H, sa), 5,45 (2H, s), 6,60-6,75 (1H, sa), 6,95 (1H, d), 7,20 (1H, m), 7,65 (1H, m), 7,80 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,60 (1 H, d), 10,45 (1H, s). Hallado: C, 57,97; H, 6,26; N, 21 ,18. C22H27N7O3 0,3CH2CI2 requiere C, 57,85; H, 6,01; N, 21 ,18%.

PREPARACIÓN 52 4-r5-amino-2-(2-metoxietoxi)-piridin-3-ilcarboxamido1-3-n-propil-2-(2- piridin-2-il)metil-pirazol-5-carboxamida Obtenido a partir del compuesto del título de la preparación 49, utilizando un método análogo a la preparación 39, como un sólido gris (100%). d (CDCI3): 1 ,05 (3H, t), 2,80 (2H, q), 3,40 (3H, s), 3,40-3,60 (2H, sa), 3,90 (2H, t), 4,65 (2H, t), 5,30-5,40 (1H, sa), 5,50 (2H, s), 6,60-6,80 (1H, sa), 6,90 (1H, s), 7,20 (1 H, m), 7,65 (1 H, m), 7,80 (1 H, s), 7,95 (1H, s), 8,60 (1 H, d), 10,50 (1 H, s). LRMS: m/z 440 (M + 1)+. Hallado: C, 56,47; H, 5,82; N, 21 ,40. C21H25N7O4 0,4H2O requiere C, 56,47; H, 5,82; N, 21 ,95%.

PREPARACIÓN 53 5-(5-amino-2*^toxip?>idin-3-il)-3-n-propil-2-(pirid¡n-2-il)-metil-2,6-dihidro-7H- pirazol-r4,3-d1pirimídin-7-ona Se añadió cuidadosamente terc-butóxido potásico (2,32 g, 20 mmol) a una suspensión del compuesto del título de la preparación 50 (2,11 g, 5 mmoi) y tamices moleculares de 4 A en etanol (50 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada se filtró a través de Arbocel, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre ácido clorhídrico acuoso (30 ml, 1 N) y acetato de etilo (30 ml). Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2S?4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El aceite marrón residual se purificó sobre cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano : metanol (100:0 hasta 96:4) dando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (1 ,22 g). d (CDCI3): 0,95 (3H, t), 1 ,50 (3H, t), 1 ,60 (2H, m), 2,95 (2H, t), 3,60 (2H, s), 4,50 (2H, q), 5,70 (2H, s), 7,05 (1H, d), 7,20 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,80 (1H, s), 8,15 (1H, d), 8,60 (1 H, s), 11 ,05 (1 H, s). Hallado: C, 61 ,92; H, 5,69; N, 23,95. C2iH23N7?2 requiere C, 62,21 ; H, 5,72; N, 24,18%.

PREPARACIÓN 54 5-(5-amino-2-n-propoxipiridin-3-il)-3-n-propil-2-(pir¡din-2-il)-metil-2.6- dihidro-7H-pirazol-r4.3-d1-pirimidin-7-ona Se añadió cuidadosamente terc-butóxido potásico (441 mg, 3,9 mmol) a una suspensión del compuesto del título de la preparación 51 (430 mg, 0,98 mmol) en 1 -propanol (15 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se disolvió en agua (10 ml), se acidificó hasta pH 5 con ácido clorhídrico (2N) y se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS?4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El aceite marrón residual se purificó sobre cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de disolventes de diclorometano : metanol (97:3) dando el compuesto del título como un sólido amarillo (237 mg). d (CDCI3): 0,95 (3H, t), 1 ,10 (3H, t), 1 ,70-1 ,80 (2H, m), 1 ,85-2,00 (2H, m), 2,95 (2H, t), 3,60 (1H, s), 4,45 (2H, t), 5,65 (2H, s), 7,05 (1H, d), 7,20-7,25 (1H, m), 7,60 (1H, t), 7,80 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,60 (1H, d), 11 ,10 (1H, s). LRMS: m/z 420 (M + 1)+.

PREPARACIÓN 55 5-r5-amino-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-ip-3-etil-2-(piridin-2-¡l)-metil-2.6- dihidro-7H-pirazol-r4,3-d1pirimidin-7-ona Se añadió cuidadosamente terc-butóxido potásico (6,58 g, 33 mmol) a una suspensión del compuesto del título de la preparación 52 (2,90 g, 6,60 mmol) en 2-metoxietanol (70 ml), la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas y a continuación se enfrió. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano : metanol (98:2 hasta 95:5) dando el compuesto del título como un sólido blanco (2,20 g). d (CDCI3): 1 ,30 (3H, t), 3,00 (2H, q), 3,55 (3H, s), 3,60 (2H, s), 3,80 (2H, t), 4,60 (2H, t), 5,65 (2H, s), 7,05 (1 H, d), 7,20 (1 H, m), 7,60 (1 H, m), 7,80 (1 H, s), 8,10 (1 H, s), 8,60 (1 H, d), 11 ,15 (1 H, s). LRMS: m/z 422 (M + 1)+. Hallado: C, 59,10; H, 5,44; N, 22,86. C2?H23N703 requiere C, 59,09; H, 5,57; N, 22,97%.

PREPARACIÓN 56 5-r5**<;lorosulfonil-2-(2-metoxietoxppiridin-3-ip-3-etil-2-(piridin-2-il)-metil-2,6- dihidro-7H-pirazol-r4.3-d1pirimidin-7-ona Una solución del compuesto del título de la preparación 55 (1 ,5 g, 7,14 mmol) en ácido acético (30 ml) y ácido clorhídrico concentrado (30 ml) se enfrió hasta -20°C y se añadió nitrito sódico (714 mg, 10,35 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 0°C durante 2 horas, a continuación se volvió a enfriar a -20°C. Se añadió dióxido de azufre (20 ml) seguido de una suspensión de cloruro de cobre(II) (2,09 g, 15,52 mmol) en agua (3 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 0°C y se agitó durante 30 minutos, a continuación se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo (60 g) y la suspensión resultante se extrajo con diclorometano (5 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS?4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se agitó en éter dietílico (50 ml) y se filtró dando el compuesto del título como un sólido beige (2,2 g). d (CDC?3): 1 ,30 (3H, t), 3,10 (2H, q), 3,60 (3H, s), 3,90 (2H, t), 4,85 (2H, t), 5,70 (2H, s), 7,10 (1H, m), 7,20 (1 H, m), 7,65 (1 H, m), 8,60 (1 H, s), 8,90 (1 H, s), 9,25 (1 H, s), 10,75 (1 H, s). LRMS: m/z 505 (M + 1)+. Hallado: C, 49,11 ; H, 4,13; N, 16,02. C21H21CIN6O5S 0,6H2O requiere C, 48,90; H, 4,34; N, 16,29%.

PREPARACIÓN 57 4-bencil-tetrahidro-1 ,4-tiazína 1.1 -dióxido Se añadió divinil sulfona (0,8 ml, 10 mmol) a una disolución de bencilamina (1 ,09 ml, 10 mmol) en etanol (4 ml) y se calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se disolvió en diclorometano (30 ml) y se lavó con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico (15 ml), se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano : metanol (100:0 hasta 99:1 ) dando el compuesto del título como un aceite amarillo (0,9 g). d (CDCI3): 3,00 (4H, m), 3,05 (4H, m), 3,65 (2H, s), 7,25-7,40 (5H, m). LRMS: m/z 226 (M + 1)+.

PREPARACIÓN 58 Acetato de tetrahidro 1,4-tiazina 1,1 -dióxido Una mezcla agitada del compuesto del título de la preparación 57 (250 mg, 1 ,1 mmol) y paladio sobre carbono (30 mg) en ácido acético (5 ml) se hidrogenó durante 18 horas a 207 kPa (30 psi) y temperatura ambiente. Se añadió agua (5 ml) y la mezcla se filtró a través de Arbocel para eliminar el catalizador. El filtrado se concentró a presión reducida dando el compuesto del título como un sólido blanco (240 mg). d (CDC ): 1,85 (3H, s), 2,95 (4H, m), 3,05 (4H, m). LRMS: m/z 226 (M + 1)+.

PREPARACIÓN 59 5-(2-etoxi-5-(3-r2,2,2-trifluoroacetil)etilamino1-1-azet¡dinsulfonil>piridin-3-il)- 3-n-prop¡l-2-(piridin-2-il)-metil-2.6-dihidro-7H-pirazol-r4,3-dl-7-ona Una solución del compuesto del título de la preparación 53 (613 mg, 1 ,51 mmol) en ácido acético (6,25 ml) y ácido clorhídrico concentrado (10 ml) se enfrió hasta -20°C y se añadió nitrito sódico (203 mg, 3,03 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 0°C durante 2 horas, a continuación se enfrió de nuevo a -20°C. Se añadió dióxido de azufre (11 ml) seguido de una suspensión de cloruro de cobre (II) (606 mg, 4,50 mmol) en agua (2 ml) y ácido acético (5 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 0°C y se agitó durante 30 minutos, a continuación se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (95 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El aceite resultante se trituró con éter dietílico y se filtró dando un sólido blanco. Este sólido se disolvió en etanol (40 ml) y se añadió una solución de ?-(3-azetid¡nii)-?-etil-2,2,2-trifluoracetamida (280 mg, 1 ,42 mmol); J. Med. Chem., 1993, 36, 9, 808) en etanol (5 ml) y se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se suspendión en una solución saturada de hidrógenocarbonato sódico (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema en gradiente de diclorometano : metanol (100:0 hasta 98:2). El aceite resultante se suspendió en éter dietílico y se concentró a presión reducida (x3) dando el compuesto del título como un sólido blanco (450 mg). d (CDCI3): 0,95 (3H, t), 1 ,30 (3H, t), 1 ,50-1 ,65 (5H, m), 1 ,65-1 ,80 (2H, m), 3,00 (2H, t), 3,45 (2H, t), 4,10 (3H, m), 4,80 (2H, q), 5,70 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,20 (1 H, m), 7,60 (1 H, m); 8,60 (1 H, m), 8,75 (1 H, s), 9,10 (1 H, s), 10,65 (1H, sa). LRMS: m/z 649 (M + 1)+.

PREPARACIÓN 60 5-f5-r(1 5S)-6-exo-r(terc-butoxicarbonil)amino1-3-azabiciclor3.1.01hex-3-ilsulfonip-2-etoxi-piridin-3-il -3-n-propil-2-(piridin-2-il)-metil-2.6-dihidro-7H- p¡razol-r4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenido a partir del compuesto del título de la preparación 53 y (1 5R)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilcarbamato de tere-butilo (EP 413 455), mediante un método análogo a la preparación 59, como un sólido blanco (45%). d (CDC ): 0,95 (3H, t), 1 ,40 (9H, s), 1 ,60 (3H, t), 1 ,65-1 ,80 (4H, m), 2,50 (1 H, s), 3,00 (3H, t), 3,20 (2H, d), 3,70 (2H, d), 4,50-4,65 (1 H, sa), 4,75 (1H, q), 5,70 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,20 (1H, m), 7,60 (1H, m), 8,60 (1H, m), 8,65 (1H, s), 9,00 (1 H, s), 10,65 (1H, sa). LRMS: m/z 651 (M + 1)+. Hallado: C, 57,61 ; H, 6,10; N, 16,64. CsiHsßNsOeS 0,1 C6H?4 requiere C, 57,76; H, 6,02; N, 17,00% SÍNTESIS DE LOS COMPUESTOS DE FORMULAS IA Y IB EJEMPLO 1 5-f5-(N.N-dimetilaminosulfonil)-2-n-propoxifenin-3-n-propil-2-(piridin-2- i0metil-2,6-dihidro-7H-pirazol-r4,3-dlpirimidin-7-ona El compuesto del título de la preparación 15 (250 mg, 0,60 mmol) se disolvió en ácido clorosulfónico (2 ml, 30 mmol) y se añadió lentamente cloruro de tionilo (0,50 ml, 6,90 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se extinguió vertiendo en hielo y el precipitado blanco que se formó se filtró y se secó a vacío. El sólido resultante se suspendió en etanol (10 ml), se añadió dimetilamina (0,14 ml, 3,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se disolvió en diciorometano (30 ml) y se lavó con una solución saturada acuosa de hidrógenocarbonato sódico (15 ml), se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de disolventes de diclorometano : metanol (98:2) dando el compuesto del título como un sólido blanco (209 mg). d (CDCla): 0,95 (3H, t), 1 ,20 (3H, t), 1 ,75 (2H, q), 2,05 (2H, q), 2,80 (6H, s), 3,00 (2H, t), 4,25 (2H, t), 5,70 (2H, s), 7,10 (1 H, d), 7,35-7,15 (2H, m), 7,60 (1H, m), 7,85 (1 H, m), 8,60 (1 H, d), 8,80 (1 H, s), 10,60 (1 H, sa). LRMS: m/z 511 (M + 1)+. Análisis : Hallado C, 57,57; H, 5,83; N, 15,99; C25H30N6O4S. 0,15CH2CI2 requiere C, 57,72; H, 5,84; N, 16,06%.

EJEMPLOS 2 a 11 Los compuestos de los siguientes ejemplos tabulados de fórmula general: se prepararon mediante el método del ejemplo 1 (método A) utilizando la correspondiente pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona y la amina apropiada. En otra alternativa, los compuestos se prepararon utilizando el método del ejemplo 1 , con la excepción de que se utilizaron 1 ,2 equivalentes de la amina apropiada y 2 equivalentes de trietilamina (método B). 15 20 -15 EJEMPLO 12 3***etií-5***(5-r(3*-etilamino)-1***et? aminosulfonip-2-n-propoxifenH)-2-(piridin-^ il)-metil-2.6-dihidro-7H-pirazol-r4.3-d1-7-ona El compuesto del título de la preparación 16 (0,5 g, 1 ,28 mmol) se añadió a una mezcla enfriada de ácido clorosulfónico (1 ml, 15 mmol) y cloruro de tionilo (0,15 ml, 2 mmol) y la reacción se agitó durante 4 horas, calentando hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extinguió vertiendo en hielo y el precipitado blanco que se formó se filtró y se secó. El sólido resultante se disolvió en una mezcla de acetona (15 ml): agua (10 ml), se añadió gota a gota durante 15 minutos una solución de N-etiletilendiamina (2 ml, 19 mmol) en acetona (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La acetona se eliminó a presión reducida y el residuo acuoso se repartió entre diclorometano (60 ml) e hidróxido sódico acuoso (1 N, 30 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se neutralizó mediante la adición de dióxido de carbono sólido. La capa acuosa se extrajo a continuación con diclorometano (3 x 60 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gei de sílice eluyendo con un sistema en gradiente de diclorometano : metanol : amoníaco 0,88 (95:5:1 hasta 85:15:1) dando el compuesto del título como un sólido blanco (200 mg). d (CDCI3): 1 ,00 (3H, m), 1 ,15 (3H, m), 1 ,30 (3H, m), 1 ,95-2,10 (2H, m), 2,55 (2H, q), 2,75 (2H, m), 3,00-3,10 (4H, m), 4,25 (2H, t), 4,20 (2H, t), 5,70 (2H, s), 7,05-7,20 (2H, m), 7,20 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,95 (1H, m), 8,60 (1 H, m), 8,90 (1 H, s), 10,60 (1 H, s). LRMS: m/z 540 (M + 1)+.

EJEMPLO 13 5-r5-(N,N*- ¡metilaminosulfonil)-2-n-propoxifenip-3**etil-2-(p¡ridin-2-il)metil- 2,6-dihidro-7H-pirazol-r4,3-dlpirimidin-7-ona El compuesto del título de la preparación 16 (2,0 g, 5,13 mmol) se añadió lentamente al ácido clorosulfónico (6 ml, 90 mmol) a 0°C y se agitó durante 18 horas, calentando hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extinguió vertiendo en hielo (40 g) y la solución resultante se alcalinizó hasta pH 9,0 mediante la adición de hidróxido sódico acuoso (5N), manteniendo la temperatura a 0°C. Se añadió una solución de dietilamina (1 ,5 g, 20,5 mmol) en acetona (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 ml) y el precipitado blanco se filtró, se lavó con acetona : agua (1 :1) y se secó a vacío a 50°C dando el compuesto del título como un sólido blanco (1 ,6 g). d (CDCI3): 1 ,00 - 1 ,20 (9H, m), 1 ,30 (3H, t), 2,00 (2H, m), 3,00 (2H, q), 3,20-3,35 (4H, m), 4,20 (2H, t), 5,70 (2H, s), 7,10 (2H, t), 7,20 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,90 (1 H, m), 8,60 (1 H, d), 8,85 (1 H, s), 10,60 (1 H, s).

EJEMPLO 14 5-r5-(3-N,N-*d¡metilaminoazetidin-1-¡lsulfonil)-2-n-propoxifenip-3-n-propil-2- (pir!din-2-il)met? -2,6* lih¡dro-7H-p¡razol-r4,3*- Tpirímid¡n-7-ona Se añadió paladio sobre carbono 10% (560 mg) a una solución de ?/-(1-benzhidril-3-azetidin¡l)-?/,?-dimet¡lamina (2,95 g, 11 mmol) en metanol (65 ml) en atmósfera de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió formiato amónico (3,07 g, 48,7 mmol) y la reacción se agitó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Arbocel y se lavó con metanol. El disolvente se eliminó del filtrado a presión reducida dando el sólido bruto ?/-(3-azetidinil)-?/,?/-dimetilamina (1,76 g). El compuesto del título de la preparación 15 (0,82 g, 1 ,62 mmol) se disolvió en ácido clorosulfónico (2 ml, 30 mmol) y se añadió lentamente cloruro de tionilo (0,50 ml, 6,90 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla resultante se extinguió vertiendo en hielo y el precipitado blanco que se formó se filtró y se secó a vacío. El sólido resultante se suspendió en etanol (5 ml), se añadió la ?/-(3-azet¡dnil)-?/,?-dimetilamina previamente preparada (1 ,76 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema en gradiente de diclorometano : metanol (99:1 hasta 97:3) dando el compuesto del título como un sólido blanco (364 mg). d (CDCla): 0,95 (3H, t), 1 ,20 (3H, t), 1 ,65-1 ,80 (2H, m), 2,00-2,15 (8H, m), 3,00 (2H, m), 3,10 (1H, m), 3,60 (2H, m), 3,90 (2H, m), 4,30 (2H, m), 5,70 (2H, s), 7,10 (1 H, d), 7,20-7,30 (2H, m), 7,65 (1 H, m), 7,90 (1 H, m), 8,60 (1H, d), 8,85 (1 H, s), 10,65 (1 H, s). LRMS: m/z 566 (M + 1)+. Análisis: Hallado C, 58,09; H, 6,23; N, 16,85; C28H35N704S 0,75H2O requiere C, 58,07; H, 6,35; N, 16,93%.

EJEMPLO 15 5-r2-^toxifenH-5-(2-pirazinam¡nosulfonil)1-3-etil-2*-(piridin-2-SI)met¡l-2,6- dihidro-7H-p¡razo¡-r4.3-d1pirimidin-7-ona El compuesto del título de la preparación 23 (240 mg, 0,63 mmol) se añadió lentamente al ácido clorosulfónico (1 ml, 15 mmol) y la reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extinguió vertiendo en hielo y se formó un precipitado blanco. La mezcla resultante se neutralizó mediante la adición de una solución de hidróxido sódico acuoso (5N) mientras que la temperatura se mantuvo a 0°C. El precipitado blanco se filtró, se lavó con agua, a continuación éter dietílico y se secó sobre vacío. Se añadió 2-aminopirazina (126 mg, 1 ,32 mmol) a una suspensión de hidruro sódico (40 mg, 80% dispersión en aceite mineral, 1 ,32 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El sólido blanco previamente obtenido se añadió por partes a esta mezcla durante 2 minutos y se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml), las capas se separaron y la capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico (1N, 10 ml) y a continuación se extrajo con acetato de etilo (40 ml x 2). Estas últimas fases orgánicas se secaron sobre MgSO , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema en gradiente de diclorometano : metanol (100:0 hasta 95:5) dando el compuesto del título como un sólido blanco (30 mg). d (CDCI3): 1 ,25 (3H, m), 1 ,60 (3H, t), 3,00 (2H, m), 4,30 (2H, m), 5,70 (2H, s), 7,10 (2H, m), 7,20 (1 H, m), 7,60 (1 H, m), 8,00 (1 H, d), 8,20 (1 H, s), 8,25 (1H, s), 8,60 (1 H, s), 8,70 (1 H, s), 8,90 (1 H, s), 10,65 (1 H, s). LRMS: m/z 533 (M + 1 )+.

EJEMPLO 16 Diclorhidrato de 5-f5-r(3-amino)-1 -etilaminosulfonin-2-n-propoxifenil>-3-n- prop¡l-2-(piridin-2-il)metil-2,6*- ihidro-7H-pirazol-r4.3** lpirimidin-7-ona El compuesto del título de la preparación 29 (380 mg, 0,60 mmol) se disolvió en diclorometano (5 ml) y se saturó con cloruro de hidrógeno gaseoso mientras que se agitaba a temperatura ambiente. La agitación continuó durante otras 2 horas, entonces el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano y se secó a vacío dando el compuesto del título como un sólido blanco (320 mg). d (de-DMSO): 0,80-1 ,00 (6H, m), 1 ,55-1 ,80 (4H, m), 2,80-3,00 (6H, m), 4,10 (2H, t), 5,70 (2H, s), 7,20-7,50 (3H, m), 7,85-7,95 (2H, m), 7,95-8,10 (4H, m), 8,60 (1 H, d), 11 ,80 (1 H, sa). LRMS: m/z 526 (M + 1)+. Análisis: Hallado C, 46,05; H, 5,66; N, 14,89; C25H3?N7O4S 2HCI 3H2O requiere C, 46,01 ; H, 6,02; N, 15,02%.

EJEMPLO 17 5-r5-(4-oxo-piperidin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifen¡n-3-n-propil-2-(piridin-2- il)metil-2.6-dihidro-7H-p¡razol-r4,3*<np»rímidin-7-ona El compuesto del título del ejemplo 5 (440 mg, 0,74 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml), se añadió ácido clorhídrico (2N, 2,5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas y se calentó a 50°C durante otras 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y se añadió agua (20 ml) al residuo. La solución resultante se neutralizó añadiendo hidrógenocarbonato sódico sólido. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (40 ml), la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml) y se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y se secó sobre MgSO , se filtró y se evaporó a presión reducida dando el compuesto del título como un sólido blanco (358 mg). d (CDCI3): 1 ,15 (3H, t), 1 ,30 (3H, t), 2,00 (2H, m), 2,55 (4H, m), 3,00 (2H, q), 3,45 (4H, m), 4,25 (2H, t), 5,70 (2H, s), 7,10 (1 H, d), 7,20 (1H, d), 7,25 (1H, m), 7,60 (1 H, m), 7,85 (1 H, m), 8,60 (1 H, d), 8,80 (1 H, s), 10,60 (1 H, s). LRMS: m/z 551 (M + 1)+. Análisis: Hallado C, 57,96; H, 5,44; N, 14,60; CzzH8NßOsS 0,6H2O requiere C, 57,76; H, 5,60; N, 14,97%.

EJEMPLO 18 5-(5-r(1 5S)-6-enc o-amino-3-azabiciclor3.1.01hex-3-ilsulfonip-2-n- propoxifen¡l -3-n-prop? -2^piridin-2H )rnetil-2.6-dihidro-7H-pirazol-r4.3- dlpirimidin-7-ona El compuesto del título del ejemplo 11 (320 mg, 0,48 mmol) se disolvió en diclorometano (10 ml) y se enfrió hasta 0°C. Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno, a continuación con diclorometano. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de disolvente de diclorometano : metanol : amoníaco 0,88 (95:5:1) dando el compuesto del título como un sólido blanco (170 mg). d (CDCI3): 0,95 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,45 (2H, s), 1,50 (2H, sa), 1 ,75 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,35 (1 H, s), 2,95 (2H, t), 3,10 (2H, d), 3,60 (2H, d), 4,20 (2H, t), 5,70 (2H, s), 7,05 (1 H, d), 7,15 (1 H, d), 7,25 (1 H, m), 7,60 (1 H, m), 7,85 (1H, m), 8,60 (1H, d), 8,80 (1 H, s), 10,60 (1 H, sa). LRMS: m/z 564 (M + 1)+. Análisis: Hallado C, 57,91 ; H, 5,70; N, 16,70; C28H33N7O4S 0,25CH2CI2 requiere C, 58,01 ; H, 5,77; N, 16,76%.

EJEMPLO 19 5-r5-(N,N**-dimetílaminosulfonil)-2***etoxipiridin-3-ip-3-n-propil-2-(pirídin-2- ipmetil-2.ß-dihidro-7H-pirazol-r4,3-d1pirimidin-7-ona Se añadió íerc-butóxido potásico (102 mg, 0,91 mmol) a una suspensión del compuesto del título de la preparación 43 (235 mg, 0,46 mmol) en etanol (15 ml) y la mezcla de reacción se calentó en un vaso cerrado a 100°C y se agitó durante 18 horas. Al enfriarse, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se suspendió en agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema en gradiente de diclorometano : metanol (99:1 hasta 98:2) dando el compuesto del título como una espuma marrón (70 mg). d (CDCI3): 0,95 (3H, t), 1 ,60 (3H, t), 1 ,70-1 ,85 (2H, m), 2,80 (6H, s), 3,00 (2H, t), 4,80 (2H, q), 5,70 (2H, s), 7,10 (1 H, d), 7,20-7,30 (1 H, m), 7,60 (1 H, m), 8,60 (1 H, m), 8,70 (1 H, d), 9,05 (1 H, s), 10,65 (1H, s). LRMS: m/z 498 (M + 1 )+. Análisis: Hallado C, 55,30; H, 5,51 ; N, 18,87; C23H27N 04S. 0,4CH3OH requiere C, 55,07; H, 5,65; N, 19,21.% EJEMPLO 20 5-(5-r(3-N,N-d¡metilamino)-1-etilaminosulfonipi-2-n-propoxipiridir?-3-il)-3-n- propil-2-(pir?d¡n-2-H)metil-2,6 lihidro-7H-pirazol-r4,3** lpirimid¡n-7-ona Una solución del compuesto del título de la preparación 54 (130 mg, 0,3 mmol) en ácido acético (5 ml) y ácido clorhídrico concentrado (5 ml) se enfrió hasta 20°C y se añadió nitrito sódico (42,8 mg, 0,62 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 0°C durante 2 horas, a continuación se enfrió de nuevo hasta -20°C. Se añadió dióxido de azufre (3 ml) seguido de una suspensión de cloruro de cobre(ll) (125 mg, 0,93 mmol) en agua (1 ml) y ácido acético (2 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 0°C, se agitó durante 30 minutos, a continuación se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo (10 g) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, se concentraron a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. El sólido verde resultante se disolvió en etanol (5 ml), se añadió N,N-dimetiletilendiamina (0,068 ml, 0,62 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano : metanol (97:3 hasta 95:5). Este producto se suspendió en pentano y se filtró dando el compuesto del título como un sólido amarillo (90 mg). d (de-DMSO): 0,85 (3H, t), 0,95 (3H, t), 1 ,60-1 ,80 (4H, m), 2,05 (6H, s), 2,30 (2H, t), 2,90 (4H, m), 4,20 (2H, t), 5,70 (2H, s), 7,20 (1H, d), 7,30 (1H, m), 7,80 (1H, m), 8,30 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,65 (1H, s), 11 ,80 (1H, sa). LRMS: m/z 555 (M + 1 )+. Análisis: Hallado C, 53,73; H, 6,09; N, 18,58; C26H34N8O4S 0,5CH2CI2 requiere C, 53,30; H, 5,91 ; N, 18,77%.

EJEMPLO 21 3*-*etil-5-fr5-(3-**etilam¡no)-1-etilaminosulfonip-2-r2-metoxietoxppiridin-3-il>-2- (piridin-2-il)metil-2,6*- ihidro-7H-pirazol-r4,3-dlpirimidin-7-ona Una solución del compuesto del título de la preparación 56 (150 mg, 0,30 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió durante 1 hora, a una solución de N-etiletilendiamina (125 µl, 1 ,20 mmol) y trietilamina (166 µl, 1 ,20 mmol) en diclorometano (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante otra hora. La mezcla de reacción se lavó con agua (10 ml), se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de disolvente de diclorometano : metanol : amoníaco 0,88 (97:3:0,3) dando el compuesto del título como un sólido blanco (40 mg). d (CDC ): 1 ,00 (3H, t), 1 ,30 (3H, t), 2,50 (2H, m), 2,70 (2H, t), 3,00 (4H, m), 3,60 (3H, s), 3,85 (2H, t), 4,80 (2H, t), 5,70 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,20 (1 H, m), 7,60 (1 H, m), 8,60 (1 H, d), 8,70 (1 H, d), 9,05 (1 H, s). LRMS: m/z 557 (M + 1)+. Análisis: Hallado c, 53,60; H, 5,76; N, 19,84; C25H32N8O5S requiere C, 53,94; H, 5,79; N, 20,13%.

EJEMPLO 22 3-etil-5-r5-(4-etilpiperidin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoximetil)piridin-3-ill-2-(piridin- 2-il)met¡l-2,6-dihidro-7H-pirazol-r4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenido a partir del compuesto del título de la preparación 56 y 4-etilpiperidina utilizando un método análogo al del ejemplo 21 , como un sólido blanco (20%). d (CDCb): 0,85 (3H, t), 1 ,10 (1 H, m), 1 ,20-1 ,40 (7H, m), 1 ,80 (2H, m), 2,35 (2H, t), 3,00-3,10 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,80-3,90 (4H, m), 4,80 (2H, m), 5,70 (2H, s), 7,10 (1 H, d), 7,20 (1H, m), 7,60 (1 H, m), 8,75 (1 H, m), 8,60 (1H, s), 9,00 (1 H, s), 10,85 (1 H, s). LRMS: m/z 582 (M + 1)+.

EJEMPLO 23 3-etil-5-r2- 2-metoximetil)-5-(tetrahidro-1 ,4-tiazin 1 ,1 -dióxidosulfoniDpiridin- 3-il1-2-(p¡ridin-2-il)metH-2,6-dihidro-7H-p¡razol-r4,3-dlp¡rimid¡n-7-ona Obtenido a partir del compuesto del título de la preparación 56 y el título del compuesto de la preparación 58 utilizando un método análogo al del ejemplo 21 , como un sólido blanco (13%). d (CDCI3): 1 ,30 (3H, t), 3,00-3,10 (2H, m), 3,20 (4H, m), 3,60 (3H, s), 3,80 (4H, m), 3,90 (2H, m), 4,80 (2H, m), 5,70 (2H, s), 7,10 (1 H, d), 7,30 (1 H, m), 7,70 (1H, m), 8,60 (1 H, d), 8,65 (1H, s), 9,00 (1 H, s), 10,80 (1 H, s). LRMS: m/z 604 (M + 1)+.

EJEMPLO 24 5-^2***etoxi-5-r(3-N***etilamino)-1-azetidinsulfonip-piridin-3-il>-3-n-prop¡l-2- (piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazol-r4,3-d1pirimidin-7-ona Se añadió agua (10 ml) a una solución del compuesto del título de la preparación 59 (420 mg, 0,65 mmol) en metanol (10 ml). Se añadió una solución de carbonato sódico saturado (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El metanol se eliminó a presión reducida y se añadió adicionalmente agua (30 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 30 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano : metanol (100:0 hasta 97,5:2,5) dando un aceite. Este aceite se disolvió en éter dietílico y se concentró a presión reducida (repetido x3), a continuación se recristalizó en: acetato de etilo : hexano dando el compuesto del título como cristales incoloros (185 mg). d (CDCI3): 0,95 (3H, t), 1 ,05 (3H, t), 1 ,60 (3H, t), 1 ,65-1 ,80 (2H, m), 2,50-2,60 (2H, m), 3,00 (2H, t), 3,60 (3H, m), 4,00-4,10 (2H, m), 4,80 (2H, q), 5,70 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,20 (1 H, m), 7,60 (1 H, m), 8,60 (1 H, d), 8,70 (1H, s), 9,10 (1H, s), 10,65 (1H, s). LRMS: m/z 553 (M + 1)+. Análisis: Hallado C, 56,41 ; H, 5,83; N, 20,19; C26H32N8O4S requiere C, 56,51 ; H, 5,84; N, 20,28%.

EJEMPLO 25 5-l5-r(1 5S)-6-exo-amino-3-azabiciclor3.1.01hex-3-ilsulfonip2-etoxi- (pir¡din-3-¡l -3-n-prop¡l-2-(piridin-2-il)met¡l-2,6-dihidro-7H-pirazol-r4.3- dlpirlmidin-7-ona El compuesto del título de la preparación 60 (300 mg, 0,46 mmol) se disolvió en acetato de etilo (40 ml) y se hizo burbujear cloruro de hidrógeno gaseoso durante 20 minutos mientras se agitaba a 0°C. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con éter dietílico. El sólido se disolvió en agua (50 ml) y se alcalinizó con una solución saturada de carbonato sódico. La solución acuosa se extrajo a continuación con acetato de etilo (3 x 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en éter dietílico y se concentró a presión reducida (repetido x3), a continuación recristalizó en acetato de etilo : hexano dando el compuesto del título como un sólido incoloro (145 mg). d (CDCI3): 0,95 (3H, t), 1 ,40-1 ,65 (7H, m), 1 ,65-1 ,80 (2H, m), 2,40 (1H, s), 3,00 (2H, t), 3,10 (2H, d), 3,60 (2H, d), 4,70-4,80 (2H, q), 5,70 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,20-7,25 (1H, m), 7,60 (1H, m), 8,60 (1H, d), 8,65 (1H, s), 9,05 (1H, s), 10,65 (1H, s). LRMS: m/z 551 (M + 1)+. Análisis: Hallado C, 56,18; H, 5,53; N, 19,84; C26H30N8O4S 0,5H2O requiere C, 55,80; H, 5,58; N, 20,02%.

ACTIVIDAD BIOLÓGICA Se vio que los compuestos de la invención tenían actividades in vitro como inhibidores de la cGMP PDE5 con valores CI50 de menos de aproximadamente 100 nM. El siguiente cuadro ilustra las actividades in vitro para una serie de compuestos de la invención como inhibidores de cGMP PDE5. Ejemplo IC50 (nM) 4 26,60 8 16,40 14,00 19 9,70 8,50 22 10,30

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula IA o de fórmula IB: IA IB en las que A representa CH o N; R1 representa Het1, alquilHet1, arilo o alquilarilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, alquilo inferior, OR5, C(0)R6, C(0)OR7, C(0)NR8R9, NR10aR10b y S02NR11aR11b; R2 y R3 representan independientemente H o alquilo inferior, estando este último grupo opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más substituyentes seleccionados entre arilo, Het1, halógeno, ciano, nitro, OR5, C(O)Rd, C(0)OR7, C(0)NR8R9, NR10aR10b y S02NR11aR 1b; R4 representa S02NR12R13; R12 y R13 representan independientemente H; alquilo inferior opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más substituyentes seleccionados entre arilo, Het1, halógeno, ciano, nitro, alquilo inferior, OR5, C(O)R6, C(O)OR7, C(O)NR8R9, NR?oR?oa y So2NR11aR11 ; Het1; o junto con el nitrógeno al que están unidos forman Het o un fragmento estructural de fórmula lia: R14 y R15 representan independientemente H, alquilo inferior, C(O)R6, C(O)OR7 o C(O)NR8R9; Het1 representa un grupo heterocíclico con cuatro a doce eslabones opcionalmente sustituido, grupo que contiene al menos un átomo de nitrógeno, y opcionalmente, uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; Het2 representa un grupo heterocíclico de tres a doce eslabones opcionalmente sustituido, grupo que contiene al menos un átomo de nitrógeno, y opcionalmente, uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y R5, R6, R7, R8, R9, R10a, R10b, R , R y R representan independientemente, H o alquilo inferior; o un derivado farmacéuticamente o veterinariamente aceptable de los mismos, con la condición de que cuando R2 representa alquilo C?-6 y: (a) A representa CH; R1 representa Het1 o CH2Het1 (en ambos casos Het1 representa un grupo heterocíclico de 6 eslabones unido por C, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, opcionalmente en forma de su mono-N-óxido o un grupo heterocíclico de 5 eslabones unido por C que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando cada uno de dichos grupos heterocíclicos opcionalmente sustituido con uno o dos substituyentes seleccionados entre alquilo C1-4, estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4, halógeno o NH2), fenilo o bencilo (estando estos dos últimos grupos opcionalmente sustituidos con uno o dos substituyentes seleccionados entre alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, CN, CONH2, NO2, NH2 y SO2NH2); y R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C-?-4; entonces R12 y R13 no representan, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo piperazinilo, opcionalmente sustituido en la posición 4(N) con alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con OH, alcoxi C1-4 o CONH2; y (b) A representa N; R1 representa CH2Het1 (en la cual Het1 representa un grupo heterocíclico de 6 eslabones unido por C, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, opcionalmente en forma de su mono-N-óxido, o un grupo heterocíclico de 5 eslabones unido por C, que contiene dos o tres átomos de nitrógeno, cada uno de dichos grupos heterocíclicos opcionalmente sustituido con alquilo C1-4) o bencilo; y R3 es alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con uno o dos substituyentes seleccionados entre OH, alcoxi C1-4, benciloxi, NR R (donde R y R están cada uno de ellos independientemente seleccionados entre H y alquilo C1-4 o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo), fenilo, furaniio o piridinilo), cicloalquilo C3-6 o 1 -(alquil C1-4)piperidinilo; entonces R12 y R13 no representan, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo 4-piperazinilo, opcionalmente sustituido óxido, y opcionalmente sustituido en la posición 4(N) con alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o dos substituyentes seleccionados entre OH, NR^R63, CONR^R63 (en ambos casos R53 y R63 son como se ha definido más arriba).

2.- Un compuesto de conformidad con ia reivindicación 1 en el que R1 representa alquild-eHet1, en el cual Het1 representa un grupo heterocíclico aromático de seis eslabones que contiene uno o más nitrógenos.

3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2 en el que R2 representa alquilo inferior lineal, ramificado, cíclico o acíclico.

4.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R3 representa alquilo inferior lineal, ramificado, cíclico o acíclico, el cual está opcionalmente sustituido o terminado con OR5 (en el cual R5 es H o alquilo C1-C3 lineal, ramificado o cíclico).

5.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R12 y R13 representan independientemente H, alquilo inferior lineal, ramificado, cíclico o acíclico, estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más substituyentes seleccionados entre OR5 (en el cual R5 es H, o alquilo C1-C3 lineal, ramificado o cíclico), Het1 (donde Het1 representa un grupo heterocíclico aromático de seis 10 11 1 1 eslabones que contiene uno o más nitrógenos) o NR R ; Het (donde Het representa un grupo heterocíclico de seis eslabones que contiene uno o dos nitrógenos); o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan morfolinilo, tetrahidrotiazinilo, aza- o diazaciclo-alquilo (Cß-Cs) (estando estos últimos grupos todos ellos opcionalmente sustituidos con uno o más substituyentes seleccionados entre oxo, etilencetal, OR5 (en el cual R5 es H, o alquilo C1-C3 lineal, ramificado o cíclico), o un fragmento estructural de fórmula lia como se ha definido en la reivindicación 1, en el cual R14 y R 5 representan independientemente H, alquilo C1-C3 lineal, ramificado, cíclico o acíclico o C(O)OR7 donde R7 representa alquilo C?-C lineal o ramificado.

6.- Una formulación que comprende un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente o veterinariamente aceptable.

7.- Una formulación de conformidad con la reivindicación 6, la cual es una formulación farmacéutica.

8.- Una formulación de conformidad con la reivindicación 6, la cual es una formulación veterinaria.

9.- El uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la preparación de un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de un trastorno médico en un paciente para el cual se desea la inhibición de la cGMP PDE5.

10.- El uso de conformidad con la reivindicación 9, en el que el trastorno es la disfunción eréctil en el hombre, la disfunción sexual femenina, el parto prematuro, la dismenorrea, la hiperplasia prostética benigna (BPH), la obstrucción del orificio de salida de la vejiga, la incontinencia, la angina estable y la variante inestable (Prinzmetal), la hipertensión, la hipertensión pulmonar, la y la variante inestable (Prinzmetal), la hipertensión, la hipertensión pulmonar, la cardiopatía congestiva, la ateroesclerosis, la apoplejía cerebral, la enfermedad vascular periférica, trastornos de apertura reducida de vasos sanguíneos, el asma crónico, la bronquitis, el asma alérgico, la rinitis alérgica, el glaucoma o las enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad intestinal, preeclampsia, el síndrome de Kawasaki, la tolerancia al nitrato, la esclerosis múltiple, la neuropatía diabética periférica, la apoplejía cerebral, la enfermedad de Alzheimer, la insuficiencia respiratoria aguda, la psoriasis, la necrosis dérmica, las metástasis cancerosas o la alopecia.

11.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula IA o de fórmula IB, como se ha definido en la reivindicación 1 , que comprende: (a) la reacción del compuesto correspondiente de fórmula IIIA o de fórmula IIIB, respectivamente: en las que Y es un grupo saliente y R1, R2, R3 y A son como se han definido en la reivindicación 1 , con un compuesto de fórmula IV: R12R13NH IV en la que R12 y R13 son como se ha definido en la reivindicación 1; (b) la delación del correspondiente compuesto de fórmula XVIA o de fórmula XVIB, respectivamente: XVIA XVIB en las que R1, R2, R3, R4 y A son como se han definido en la reivindicación 1; (c) para los compuestos de fórmulas lA y IB en los cuales R1 representa alquilHet1 o alquilarilo, la alquilación del correspondiente compuesto de fórmula XVIIIA o de fórmula XVIIIB, respectivamente: XVIIIA XVIIIB en las que R2, R3, R4 y A son como se han definido en la reivindicación 1 ; (d) la conversión, eliminación o introducción de un sustituyente sobre un arilo, un grupo Het1, o un Het2, o en la unidad fenil/piridinil o pirazolo, de un compuesto de fórmula IA o IB; (e) la conversión de un grupo R3 en otro por intercambio de alcóxido; (f) para los compuestos de fórmula IA o IB en los cuales R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo N-alquildiazaciclo-alquilo (C3-C12), la alquilación del correspondiente compuesto de fórmula IA o IB, en las cuales R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo diazaciclo-alquilo (C3-C12): o (g) la desprotección de un derivado protegido de un compuesto de fórmula IA o de fórmula IB.

12.- Un compuesto de fórmula IIIA, o de fórmula IIIB, como se ha definido en la reivindicación 11.

13.- Un compuesto de fórmula XVIA, o de fórmula XVIB, como se ha definido en la reivindicación 11.

14.- Un compuesto de fórmula XVIIIA, o de fórmula XVIIIB, como se ha definido en la reivindicación 11.