MXPA99009762A - Pirazolopirimidonas que inhiben la fosfodiesterasa del guanosin 3',5'-monofosfato ciclico tipo 5 para el tratamiento de la disfuncion sexual - Google Patents

Abstract

Compuestos de fórmula (IA) y (IB), o sales farmacéutica o veterinariamente aceptables de los mismos o solvatos farmacéutica o veterinariamente aceptables de cualquier entidad, en las que R1 es alquilo C1 a C3 sustituido con cicloalquilo C3 a C6, CONR5R6 o un grupo heteracíclico unido a través de unátomo de N;(CH2)nHetó(CH2)nAr;R2 es alquilo C1 a C6;R3 es alquilo C1 a C6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1 a C4;R4 es SO2NR7R8;cada R5 y R6 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1 a C4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1 a C4,ójunto con elátomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5ó6 miembros;R7 y R8 junto con elátomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo 4-R10-piperazinilo;R10 es Hóalquilo C1 a C4 opcionalmente sustituido con OH, alcoxi C1 a C4óCONH2;Het es grupo heterocíclico de 5ó6 miembros unido a través de unátomo de C, opcionalmente sustituido;Ar es fenilo opcionalmente sustituido;y n es 0ó1;son inhibidores y selectivos de cGMP PDE5útiles en el tratamiento de, entre otros trastornos, la disfunción eréctil masculina y la disfunción sexual femenina.

Description

PIRAZOLOPIRIMIDONAS QUE INHIBEN LA FOSFODIESTERASA DEL GUANOSIN 3'.5'-MONOFOSFATO CÍCLICO TIPO 5 PARA EL TRATAMIENTO DE LA DISFUNCION SEXUAL Esta invención se refiere a una serie de pirazolo [4,3-d] pirimidin- 7-onas, las cuales inhiben las fosfodiesterasas del guanosin 3', 5'-monofosfato cíclico (cGMP PDEs). Más especialmente, los compuestos de la invención son inhibidores selectivos y potentes del tipo de la fosfodiesterasa 5 del guanosin 3', 5' -monofosfato cíclico (cGMP PDE5), teniendo utilidad por consiguiente en diversas áreas terapéuticas. En particular, los compuestos tienen valor para el tratamiento de la clisfunción eréctil masculina (MED) y de la disfunción sexual femenina (FSD), pero serán evidentemente también útiles para el tratamiento de otros trastornos médicos para los que está indicado un inhibidor de la cGMP PDE5 potente y selectivo. Dichos trastornos incluyen parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna (BPH), obstrucción de las vías de salida de la vejiga, incontinencia, angina estable, inestable y variante (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, ateroesclerosis, trastornos de abertura reducida de los vasos sanguíneos, por ej., tras una angioplastia coronaria transluminal percutánea (post-PCTA), enfermedad vascular periférica, derrame cerebral, bronquitis, asma alérgico, asma crónico, rinitis alérgica, glaucoma y enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad intestinal, por ej., el síndrome del intestino irritable (IBS). Los documentos WO-A-94/28902 y WO-A-96/16644 se refieren al uso de diversas series de inhibidores de cGMP PDE para el tratamiento de MED incluyendo, dentro de lo recién señalado, los compuestos que se describen en EP-A-020188, que también son antagonistas del receptor de adenoslna y se reportan como útiles para el tratamiento de trastornos cardiovasculares así como los compuestos descritos en EP-A-0352960, los cuales tienen propiedades broncodilatadoras, vasodilatadoras y antialérgicas. Por ello, la invención proporciona compuestos de fórmulas (IA) y (IB): o una sal farmacéuticamente o veterinariamente aceptable de los mismos, o un solvato farmacéuticamente o veterinariamente aceptable de cualquier entidad en la que R1 es alquilo Ci a C3 substituido con cicloalquilo C3 a C6, CONR5R6 o un grupo heterocíclico unido por N, seleccionado entre pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolillnilo y 4-R9-piperazinilo; (CH2)nHet o (CH2)nAr; R2 es alquilo C-i a Ce; R3 es alquilo Ci a C6 opcionalmente substituido con alcoxi C?-C4; R4 es SO2NR7R8; R5 y R6 se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre H y alquilo C-i a C opcionalmente substituidos con alcoxi C-i a C4, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4-R9-piperazinilo; R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo 4-R10-piperazinilo; R9 es alquilo C-i a C ; R10 es H o alquilo Ci a C4 opcionalmente substituido con OH, alcoxi Ci a C4 o CONH2; Het es un grupo heterocíclico de 6 miembros unidos por C que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, opcionalmente en forma de su mono-N-óxido, o un grupo heterocíclico de 5 miembros unidos por C que contiene desde uno hasta 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde cada uno de dichos grupos heterocíclicos está opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados entre alquilo Ci a C opcionalmente substituido con alcoxi Ci a C , alcoxi C-i a C4, halógeno y NH2; Ar es fenilo opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados entre alquilo Ci a C , alcoxi Ci a C , halógeno, CN, CONH2, NO2l NH2, NHS02 (alquilo C-, a C4) y SO2NH2; n es 0 ó 1. En la definición anterior, a menos que se indique de otra manera, los grupos alquilo y alcoxi que tienen tres o más átomos de carbono pueden ser de cadena lineal o ramificada. Halógeno significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Los compuestos de fórmulas (IA) y (IB) pueden contener de uno a más centros quirales, y, por consiguiente, pueden existir como estereoisómeros, es decir, como enantiómeros o diastereoisómeros, así como mezclas de los mismos. La invención incluye ambos estereoisómeros individuales de los compuestos de fórmulas (IA) y (IB) y cualquier mezcla de los mismos. La separación de los diastereoisómeros se puede realizar por técnicas convencionales, por ej. por cristalización fraccionada o cromatrografía (incluyendo la HPLC) de una mezcla diastereoismérica de un compuesto de fórmula (IA) o (IB) o una sal apropiada o derivado del mismo. Se puede preparar un enantiómero individual de un compuesto de fórmula (IA) o (IB) a partir del correspondiente intermedio ópticamente puro o por resolución, o mediante HPLC del racemato utilizando un soporte quiral apropiado, cuando proceda, mediante cristalización fraccionada de las sales diastereoisoméricas formadas por reacción del racemato, con un ácido o una base apropiada ópticamente activos.

Los compuestos de fórmulas (I A) y (IB) también pueden existir en formas tautoméricas, incluyendo la invención ambas mezclas de las mismas y los tautómeros individuales. También se incluyen en la invención los derivados marcados radioactivamente de los compuestos de fórmula (IA) y (IB) que son apropiados para los estudios biológicos. Las sales farmacéuticamente o veterinariamente aceptable de los compuestos de fórmulas (IA) y (IB) que contienen un centro básico son, por ejemplo, sales de adición de ácidos no tóxicos formadas con ácidos inorgánicos, como el clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, con ácidos organocarboxílicos, o con ácidos organo-sulfónicos. Los compuestos de fórmulas (IA) y (IB) también pueden proporcionar sales metálicas farmacéuticamente o veterinariamente aceptables, en especial, sales de metales alcalinos no tóxicas, con bases. Ejemplos de las mismas, son las sales sódicas y potásicas. Una sal preferida es el citrato. Un grupo preferido de compuestos de fórmulas (IA) y (IB) es en el que R1 es alquilo C-i a C2 substituido con cicloalquilo C3 a C5) CONR5R6 o un grupo heterocíclico unido por N, seleccionado entre pirazolilo, triazolilo, morfolinilo y 4-R9-piperazinilo; (CH2)nHet o (CH2)nAr; R5 es H y R6 es alquilo d a C4 opcionalmente substituido con alcoxi Ci a C4 o R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo morfolinilo; Het se selecciona entre piridinilo, 1-oxidopirídinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, ¡soxazolilo, tiazolilo, triazolilo y oxadiazoiilo cualquiera de los cuales está opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados entre CH3, CH2CH2O-CH3, OCH3 y NH2; y R2, R3, R4, R9, Ar y n son como se han definido previamente. Un grupo más preferido de los compuestos de fórmulas (IA) y (IB) es aquel en el que R1 es alquilo Ci a C2 substituido con ciclobutilo, CONR5R6, pirazol-1-ilo, 1 ,2,3-triazol-1-ilo, 1 , 2, 4-triazol-1 -ilo, 1 , 2, 4-triazol-1-ilo, morfolin-4-ilo o 4-metilpiperazin-1-ilo; pirimidin-2-ilo; CH2Het o (CH2)nAr; R2 es alquilo Ci a C3; R3 es alquilo C^ a C3 opcionalmente substituido con alcoxi C-i a C2; R5 es H y R6 es alquilo C-i a C2 opcionalmente substituido con alcoxi C-i a C2 o R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo morfolin-4-ilo; R10 es alquilo C-i a C2 opcionalmente monosubstituido con OH, OCH3 o CONH2; Het se selecciona entre piridin-2-ilo, 1-oxidopiridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo,3-metoxipiridin-2-ilo, 6-aminopir¡din-2-iIo, 1-metilimidazol-2-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, 1 -metil-1 ,2,4-triazol-5-ilo,1-(2-metoxietil)-1 ,2,4-triazol-5-ilo, 4-metil-1 ,2,4-triazol-3-il, 3-metil-1 ,2,4-triazol-5-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo y 5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo; Ar se selecciona entre fenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 2-cianofenilo, 2-carbamoilfenilo, 4-carbamoilfenilo, 2-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2-aminofenilo, 4-aminofenilo, 2-metanosulfonamidofenilo, 4-metanosulfonamidofenilo, 4-etanosulfonamidofenilo, 4-(prop-2-ilsulfonamido)fenilo y 4-sulfamoilfenilo; y n es como se ha definido anteriormente.

Un grupo especialmente preferido de los compuestos de fórmulas (I A) y (IB) es en el que R1 es ciclobutilmetilo, morfolin-4-ilcarbonilmetilo, 2-(morfolin-4-il) etilo, pirimidin-2-ilo, CH2Het o (CH2)nAr; R2 es CH2CH3 o CH2CH2CH3; R3 es CH2CH3, CH2CH2CH3 o CH2CH2CH3; R es CH3, CH2CH3 o CH2CH2OH; Het se selecciona entre piridin-2-ilo, piridazin-3-ilo, pirazin-2-ilo, 3-metoxipiridin-2-ilo, 6-aminopiridin-2-ilo, 1 -metilimidazol-2-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 1 -metil-1 ,2,4-triazol-5-ilo, 1-(2-metoxietil)-1 ,2,4-trizol- 5-ilo y 5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo; Ar se selecciona entre fenilo, 2-aminofenil,, 2-metanosulfonamidofenilo, 4-metanosulfonamido-fenilo, 4-etanosulfonamidofenilo y 4-(prop-2-ilsulfonilamido)fenilo; y n es como se ha definido anteriormente. Los compuestos individuales especialmente preferidos de la invención son 5-{5-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilsulfinil]-2-n-propoxifenil}-3-n-propil-1 -(piridin-2-iI)metil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 1 -(1 -metilimidazol-2-il)-metil-5-[5-(4-metilpiperazin-1 -i!sulfinil)-2-n-propoxifenil]-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-{5-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilsulfinil]-2-n-propoxifenil}-3-n-prop¡l-2-(p¡ridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[5-(4-etilpiperazin-1-¡lsulfinil]-2-n-propoxifenil]-3-n-propil-2- (piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 3-etil-5-[5-(4-(etilpiperazin-1-ilsulfinil]-2-n-propoxi-fenil]-2-(piridin-2-il)met¡l-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; -[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfinil]-2-n-propoxifeniI]-3-n-propil-2- (piridazin-3-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimid¡n-7-ona; 5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfinil]-2-n-propoxifenil]-3-n-propil-2- (piridazin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; y 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1 -iIsulfinil]fenil]-3-n-propiI-2-(p¡ridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; En otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmulas (IA) y (IB), sus sales farmacéuticamente y veterinariamente aceptables, y los solvatos farmacéuticamente y veterinariamente aceptables de cualquier entidad como se ilustra más adelante. Los expertos en la técnica sabrán que dentro de algunos de los procedimientos descritos se puede variar el orden de los pasos de síntesis empleados y que dependerá entre otros, de factores como la naturaleza de otros grupos funcionales presentes en un substrato particular, la disponibilidad de intermedios cjave y la estrategia de protección de grupos (si es necesario) a adoptar. Evidentemente, dichos factores también influirán en la elección del reactivo a usar en dichos pasos de síntesis. Estrategias ilustrativas de grupos protectores son las rutas para la síntesis del ejemplo 56 en las que la protección del alcohol utilizando un grupo t-butildimetilsililo precede al paso de N-mesilación deseado, ejemplo 63, en el que la posición 4 de la piperazina está protegida con Boc{t-butoxicarbonilo) para impedir la bis-sulfonilación de la piperazina y los ejemplos 23 y 68 en los que la protección de la amina utilizando un grupo pivaloilo precede al penúltimo paso de clorusulfonación. También se sobreentiende que diversos substituyentes o grupos funcionales estándar sufren interconversiones y transformaciones entre determinados compuestos de fórmulas (IA) y (IB). Ejemplos de esto, serían el intercambio de alcóxido en la posición 2 del substituyente 5 fenilo (véase la conversión del ejemplo 41 en el ejemplo 42), la hidrólisis del ciano en carbamoilo (véase la conversión del ejemplo 46 en el ejemplo 47), la reducción del nitro en amino (véanse las conversiones de los ejemplos 49, 50, 51 , 91 , 1 15, 1 18 y 121 en los ejemplos 52, 53, 54, 93, 1 16, 1 19 y 122 respectivamente), la sulfonilación del amino (véanse las conversiones de los ejemplos 52, 54, 1 16, 119 y 122 en los ejemplo 55, 57, 1 17, 120 y 123 y 124 respectivamente), la hidrogenólisis del halógeno (véase la conversión del ejemplo 88 en el ejemplo 87) y la N-oxidación del piridinilo (véanse las conversiones de los ejemplo 6 y 12 en los ejemplos 128 y 129 respectivamente). Asimismo, determinados compuestos de fórmulas (IA) y (IB) se pueden preparar directamente a partir de los análogos de piperazina no substituidos en 4, correspondientes, es decir, los compuestos de fórmulas (IA) y (IB) en las que R10 es hidrógeno, utilizando procedimientos de alquilación estándar.

Los siguientes procedimientos son ilustrativos de los procedimientos sintéticos qenerales que se pueden adoptar con el fin de obtener los compuestos de la invención. 1.- Un compuesto de fórmula (IA) y (IB) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (NA) o (I IB) respectivamente: (llA) (IB) en las que Y es halógeno, preferentemente cloro y R1, R2 y R3 son lo definido anteriormente para las fórmulas (IA) y (IB) por reacción con un compuesto de fórmula (III): R7R8NH (lll) en la que R7 y R8 son lo definido anteriormente para las fórmulas (IA) y (IB). La reacción se realiza generalmente a temperatura ambiente preferentemente en presencia de un disolvente apropiado como el alcanol Ci a C3, utilizando un exceso de (III) u otra base apropiada para depurar el subproducto ácido (HY). Un compuesto de fórmula (HA) y (I IB) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (IVA) o (IVB) respectivamente: (IVA) (IVB) en la que R1 y R2 y R3 son como se ha definido previamente para las fórmulas (HA) y (IIB), mediante la aplicación de métodos conocidos para la introducción de un grupo SO2Y, donde Y es también lo que se ha definido previamente para las fórmulas (HA) y (IIB), en un sistema de anillo aromático. Por ejemplo, cuando Y es cloro, mediante la acción de un exceso de ácido clorosulfónico, opcionalmente seguido por un exceso de cloruro de tionilo, desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente temperatura ambiente. Un compuesto de fórmula (IVA) o (IVB) se puede preparar por alquilación de un compuesto de fórmula (V): (V) en la que R2 y R3 son lo definido anteriormente para las fórmulas (IVA) y (IVB), utilizando uno o más de la plétora de métodos bien conocidos, como: (i) la reacción de (V) con un compuesto de fórmula R1X, en la que R1 es lo definido anteriormente para las fórmulas (IVA) y (IVB) y X es un grupo saliente apropiado, por ej., halógeno (preferentemente cloro, bromo o yodo), alcanosulfoniloxi C?-C4) trifluorometanosulfoniloxi o arilosulfoniloxi (como el bencenosulfoniloxi o el p-toluenosulfoniloxi) en presencia de una base apropiada, opcionalmente en presencia de yoduro sódico o yoduro potásico, desde aproximadamente -70°C hasta aproximadamente 100°C. Preferentemente la alquilación se realiza desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 80°C. Las combinaciones de base-disolvente apropiadas se pueden seleccionar entre: (a) carbonato sódico, potásico o de cesio, bicarbonato sódico o potásico o una amina terciaria, como la trietilamina o la piridina, junto con un alcanol Ci a C , 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, acetonitrilo, piridina, dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida; (b) hidruro sódico o potásico, o un alcóxido Ci a C4 sódico o potásico, junto con un alcanol Cía C , agua o mezclas de los mismos; (c) hidróxido de litio, sodio o potasio, bis (trimetilsilil) amida de sodio o potasio diisopropilamida de litio o butillitio, junto con tolueno, éter, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano; o (d) en condiciones de catálisis de transferencia de fase, un haluro o hidróxido de tetraalquilamonio, junto con una mezcla de una disolución acuosa de hidróxido sódico o potásico y diclorometano, 1 ,2-dicloroetano o cloroformo; (¡i) la reacción de (V) con un compuesto de fórmula R1OH, en la que R1 es lo definido anteriormente para las fórmulas (IVA) y (IVAB), utilizando la metodología clásica de Mitsunobu. Las condiciones típicas de reacción incluyen el tratamiento de (V) con el alcanol en presencia de una triarilfosfina y un azodicarboxilato de dialquilo (C-i a C4), en un disolvente apropiado, como el tetrahidrofurano o el 1 ,4-dioxano, desde aproximadamente -5°C hasta aproximadamente temperatura ambiente. Determinados compuestos de fórmulas (IVA) y (IVB) se pueden obtener de forma menos directa a partir de los análogos relacionados, cuando éstos son más fácilmente accesibles, utilizando los métodos de alquilación previamente descritos: véase, por ejemplo, la transformación hidrogenolítica de la preparación 33, donde R1 es 2,4-dicloropirimidin-5-il-metil en la preparación 34, donde R1 es pirimidin-il-metil. De forma similar, las amidas de las preparaciones 102, 103 y 104 y de las preparaciones 105, 106 y 107 se obtienen a partir de los ácidos carboxílicos correspondientes de las preparaciones 101 y 69 respectivamente. Otros compuestos de fórmulas (IVA) y (IVAB), donde R1 es CH2Het, se pueden preparar mediante la construcción del anillo heterocíclico posterior al paso de alquilación de la pirazolopirimidna. Este método es especialmente cómodo cuando el HetCH2X requerido es relativamente inaccesible. Por ejemplo, cuando Het o 3-metil-1 ,2,4-triazol-5-ilo o 5-metil- 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, los anillos heterocíclicos se pueden unir a partir de un precursor carboximetilo y un precursor cianometilo respectivamente, es decir, un compuesto de fórmula (IVA) y (IVB) en la que R1 es CH2CO2H o CH2CN, mediante una serie de pasos convencionales. Cada una de las alternativas se ilustran mediante las transformaciones de la preparación 69 a la preparación 72 y de las preparaciones 73 y 77 a las preparaciones 76 y 79. Otra variación para obtener un compuesto de fórmula (IVA) o (IVB) es incorporar el grupo R1 en una fase mucho más temprana en la ruta de síntesis, por ej. mediante la generación de un derivado pirazol N1 o N2 alquilado, el cual es procesado a continuación dando (IVA) o (IVB) por analogía con la conversión descrita a continuación de (Vil) en (V). Un compuesto de fórmula (v) se puede obtener a partir de un compuesto de fórmula (VI): (VI) en la que R2 y R3 son lo definido previamente para la fórmula (V), mediante la aplicación de métodos conocidos de ciclización para la formación del anillo de pirimidinona. De esta forma, por ejemplo, la ciclización se puede efectuar mediante el tratamiento de (V) con una base, como el hidróxido sódico o potásico o el carbonato sódico o potásico, opcionalmente en presencia de peróxido de hidrógeno, en un medio de agua-alcanol Ci a C4 desde aproximadamente 60°C hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. La ciclización puede estar mediada también por un alcóxido Ci a C5 de sodio o potasio, en un alcanol C-i a C5 como disolvente, desde aproximadamente 60°C hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Los procedimientos de ciclización alternativos incluyen el tratamiento de (V) con ácido polifosfórico desde aproximadamente 130 hasta aproximadamente 150°C o con ácido de Lewis, por ej. cloruro de zinc anhidro desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 220°C. Se puede obtener un compuesto de fórmula (VI) mediante la N-acilación selectiva de un compuesto de fórmula (Vil) (Vil) en la R2 es lo definido previamente para la fórmula (VI), con un compuesto de fórmula (VIH): (VIH) en la que Y es un grupo saliente apropiado y R3 es lo definido anteriormente para la fórmula (VI). Por ejemplo, cuando Y es cloro, la reacción se puede realizar con el cloruro de aroilo apropiado en presencia de un exceso de una amina terciaria, como la trietilamina o la piridina, para actuar como un depurador del subproducto ácido (HY), opcionalmente en presencia de un catalizador, como la 4-dimetiIaminopiridina, en un disolvente apropiado, como el diclorometano, desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente temperatura ambiente. Por comodidad, la piridina también se puede utilizar como disolvente. 2.- Una ruta alternativa sintética, generalmente aplicable, para obtener los compuestos de fórmula (IA) y (IB) implica la incorporación del substituyente R4 en una fase anterior de la síntesis. Por ello, un compuesto de fórmula (IA) o (IB) se puede preparar por ciclización de un compuesto de fórmula (IXA) o (IXB) respectivamente: en la que R1, R2, R3 y R4 son lo definido previamente para las fórmulas (IA) y (IB). La ciciización se puede realizar en condiciones básicas, neutras o acidas. En condiciones neutras, se puede calentar un compuesto de fórmula (IXA) o (IXB), opcionalmente en presencia de un disolvente y/o opcionalmente en presencia de un agente deshidratante y/o un sistema mecánico de eliminación de agua, por ejempio con un aparato Dean-Stark. Un disolvente apropiado es el 1 ,2-diclorobenceno, el sulfolano o la N-metilpirrolidin-2-ona, un agente deshidratante apropiado son los tamices moleculares y, preferentemente, la reacción se lleva a cabo desde 180 hasta 220°C. En condiciones acidas, la ciclización se puede llevar a cabo mediante la reacción de un compuesto de fórmula (IXA) o (IXB) con un ácido prótico o de Lewis, opcionalmente en presencia de un disolvente. Un ácido prótíco apropiado es el ácido sulfúrico concentrado, el ácido fosfórico o el ácido p-toluenosulfónico, un ácido de Lewis apropiado es el trifluoruro de boro, el cloruro de aluminio, el tetracloruro de silicona, el cloruro férrico o el cloruro de zinc, un disolvente apropiado es el ácido glacial acético, el tetrahidrofurano, el 1 ,4-dioxano o el clorobenceno, y preferentemente, la reacción se lleva a cabo desde 65 hasta 210°C. Sin embargo, el modo preferido de ciclización de un compuesto de fórmula (IXA) o (IXB) es en condiciones básicas, preferentemente en un disolvente, opcionalmente en presencia de peróxido de hidrógeno o de una sal peróxido, y seguido en caso necesario, de la neutralización de la mezcla de reacción. Una base apropiada se selecciona del grupo constituido por alcóxido C-?-C-?2 y sales de hidruro de litio, sodio y potasio, sodamida, ciclohexamida sódica y carbonato de cesio, la cantidad de base empleada es de 1.1 a 2.0 equivalentes moleculares, un disolvente apropiado se selecciona del grupo constituido por etanol, n-propanol, t-butanol, alcohol t-amílico, 1-metilciclohexanol, tetrahidrofurano y 1 ,4-dioxano y la reacción se lleva a cabo desde 60 hasta 105°C. Preferentemente, la base se selecciona del grupo constituido por etóxido sódico, t-butóxido sódico, t-butóxido potásico e hidruro sódico; y el disolvente se selecciona del grupo constituido por etanol, n-propanol, alcohol t-amílico y tetrahidrofurano. Un compuesto de fórmula (IXA) o (IXB) se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XA) o (XB) respectivamente: (XA) (XB) en la que R1 y R2 son lo definido previamente para las fórmulas (IXA) y (IXB) con un compuesto de fórmula (XI): (XI) en la que R3 y R4 son también lo definido previamente para las fórmula (IXA) y (IXB). La reacción de acoplamiento se puede realizar utilizando técnicas formadoras de enlaces amida, por ejemplo, mediante el derivado de cloruro de acilo de (XI), por analogía con la preparación de un compuesto de fórmula (VI), asegurándose de que cualquier substituyente potenciaimente vulnerable (por ejemplo cuando R10 es alquilo Ci a C4 substituido con OH o CONH2) esté apropiadamente protegido. En especial, se puede utilizar cualquiera de las múltiples variaciones de acoplamiento de aminoácidos. Por ejempio, el ácido de fórmula (XI) se puede activar utilizando una carbodiimida, como la 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida o la 1-etil-3-(3-dimetilaminoprop-1-il) carbodiimida opcionalmente en presencia de 1 -hidroxibenzotriazol y/o un catalizador, como la 4-dimetilaminopiridina o utilizando una sal de halotrisaminofosfonio como el hexafluorofosfato de bromo-tris (pirrolidino) fosfonio. Cualquier tipo de acoplamiento se realiza en un disolvente apropiado, como el diclorometano, opcionalmente en presencia de una amina terciaria, como la N-metilmorfolina o la N-etildiisopropilamina (por ejemplo, cuando cualquiera de los compuestos de fórmula (XA) o (XB), o el reactivo activamente, se presenta en forma de una sal de adición de ácido) a aproximadamente 0°C. preferentemente, se emplean desde 1.1 hasta 2.0 equivalentes moleculares del reactivo activador y desde 2.0 hasta 3.0 equivalentes moleculares de cualquier amina terciaria presente. Preferentemente, se trata una mezcla de (XI) y (XA) o (XB) con aproximadamente un equivalente molecular del reactivo de acoplamiento hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -iloxi) tripirrolidinfosfonio (PyBOP) en un disolvente apropiado, como la dimetilformamida a aproximadamente temperatura ambiente. En otra variación, la función ácido carboxílico de (XI) se puede activar en primer lugar utilizando hasta aproximadamente en 5% de exceso de un reactivo como el N.N'-carbonii-diimidazo! en un disolvente apropiado, por ejemplo, acetato de etilo o butan-2-ona, desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 80°C, seguida de la reacción del intermedio imidazolido con (XA) O (XB) desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 90°C. Las aminas de fórmula (lll), las 4-aminopirazol-5-carboxamidas de fórmulas (Vil), (XA) y (XB), los derivados de ácido carboxílico de fórmula (VIH) y los ácidos carboxílicos de fórmula (XI), cuando no están ni disponibles comercialmente ni vienen descritas a continuación, se puede obtener por analogía a los procedimientos descritos en la sección de las preparaciones o mediante procedimientos de síntesis convencionales, de acuerdo con los libros de texto estándar de química orgánica o con la bibliografía anterior, a partir de materiales de partida fácilmente accesibles utilizando reactivos y condiciones de reacción apropiados. Asimismo, aquellos expertos en la técnica conocerán las variaciones y las alternativas a, aquellos procedimientos descritos posteriormente en las secciones de ejemplos y preparaciones que permiten obtener los compuestos definidos por las fórmulas (IA) y (IB). Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmulas (IA) y (IB), que contienen un centro básico también se pueden preparar fácilmente. Por ejemplo, se trata una disolución de la base libre con el ácido libre, o puro o en un disolvente apropiado, aislando la sal resultante o por filtración o por evaporación a vacío del disolvente de la reacción. Se pueden obtener las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de forma análoga tratando una solución de un compuesto de fórmula (IA) o (IB) con la base apropiada. Se pueden formar o interconvertir ambos tipos de sales utilizando las técnicas de resinas de intercambio iónico. Se determinaron las actividades biológicas de los compuestos de la presente invención mediante los siguientes métodos de ensayo.

Actividad inhibitoria de la fosfodiesterasa (PDE) Se determinaron las actividades inhibitorias ¡n vitro de la PDE frente a las fosfodiesterasas del guanosin 3'-5'-monofosfato cíclico (cAMP) y del adenosin 3', 5'-monofosfato cíclico (cAMP) por medición de sus valores de la CI50 (la concentración del compuesto requerida para que se produzca una inhibición del 50% de la actividad de la enzima). Las enzimas PDE requeridas se aislaron a partir de varias fuentes, como el corpus cavernosum humano, plaquetas humanas y de conejo, ventrículo cardíaco humano, músculo esquelético humano y retina bovina, fundamentalmente mediante el método de W.J. Thompson y M.M. Appleman (Biochem. 1971 , 10, 31 1 ). En especial, la PDE específica del cGMP (PDE5) y la PDE del cAMP inhibida por cGMP (PDE3) se obtuvieron a partir del tejido del corpus cavernosum humano, de las plaquetas humanas o de las plaquetas de conejo; la PDE estimulada por cGMP (PDE2) se obtuvo a partir del corpus carnosum humano; la PDE dependiente del calcio/calmodulina (Ca/CAM) (PDE1 ) a partir del ventrículo cardíaco humano; la PDE específica del cAMP (PDE4) a partir del músculo esquelético humano; y la PDE de fotorreceptores (PDE6) a partir de la retina bovina.

Los ensayos se realizaron utilizando una modificación del método "discontinuo de lotes" de W.J.Thompson y otros (Biochem. 1979, 18, 5228). Los resultados de estos ensayos muestran que los compuestos de la presente ¡nvención son inhibidores potentes y selectivos de la PDE5 específica del cGMP.

Actividad funcional Esta se valoró in vitro determinando la capacidad de un compuesto de la invención para intensificar la relajación inducida por nitroprusida de bandas de tejido del corpus cavernoso de conejo previamente contraídas, tal y como se describe por S.A.Ballard y otros (Brit. J. Pharmacol., 1966, 118 (supl). Resumen 153P.

Actividad in vivo Se seleccionaron los compuestos en perros anestesiados para determinar su capacidad, después de la administración i.v., para intensificar los aumentos de presión en los cuerpos cavernosos del pene inducidos por la inyección intracavemosa de nitroprusida sódica, utilizando un método basado en el descrito por Trigo-Rocha y otros (Neurol. and Urodyn., 1994, 13, 71). En la terapia humana, los compuestos de fórmulas (IA) y (IB), sus sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquier entidad, se pueden administrar solos, pero generalmente se administrarán mezclados con un vehículo farmacéutico seleccionado según la ruta prevista de administración y la práctica farmacéutica estándar. Preferiblemente, se administran por vía oral en forma de comprimidos que contienen excipientes como almidón o lactosa o en cápsulas u óvulos o solos o mezclados con excipientes, o en forma de elíxires, soluciones o suspensiones que contienen agentes saborizantes o colorantes.

También se pueden inyectar por vía parenteral, por ejemplo, por vía intracavernosa, intravenosa, intramuscular o subcutánea. Para la administración parenteral, se utilizan mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras substancias, por ejemplo, suficiente cantidad de sales o monosacáridos para que la disolución sea isotónica con la sangre. Para la administración bucal o sublingual deben administrarse en forma de comprimidos o pastillas que se pueden formular de forma convencional. Para la administración oral, parenteral, bucal y sublingual a los pacientes, el nivel de dosificación diaria de los compuestos de fórmulas (IA) y (IB) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables puede ser desde 10 hasta 500 mg (en dosis únicas o divididas). Así, por ejemplo, los comprimidos o las cápsulas pueden contener desde 5 hasta 100 mg del compuesto activo par la administración única, o dos o más al tiempo, si procede. El médico determinará en cada caso la dosificación real más conveniente para un paciente individual, la cual variará con la edad, peso y respuesta del paciente en particular. Las dosificaciones anteriores son un ejemplo para un caso normal, pudiendo desde luego, aumentarse o disminuirse las dosis en casos individuales y estando las mismas dentro del alcance de esta invención.

Generalmente, en humanos, la vía preferida de administración de los compuestos de la invención es la vía oral, siendo por ejemplo medicina (MED) la más cómoda, evitando así las bien conocidas desventajas asociadas a la administración intracavernosa (i.c.). Un régimen de dosificación oral preferida en medicina (MED) para un hombre medio es de 25 a 100 mg del compuesto cuando sea necesario. En circunstancias en las que los receptores padecen de un trastorno de la deglución o problemas para la absorción de fármacos tras la administración oral, el fármaco se puede administrar por vía parenteral, por ejemplo, por vía sublingual o bucal. Para el uso en veterinaria, un compuesto de fórmula (IA) o (IB) o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable de cualquier entidad, se administra en forma de una formulación aceptable según la práctica veterinaria normal, determinando el cirujano veterinario el régimen de dosificación y la vía de dosificación más apropiada para un animal en particular. Por ello, la ¡nvención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (IA) o (IB) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Además, proporciona una formulación veterinaria que contiene un compuesto de fórmula (IA) o (IB), o una sal veterinariamente aceptable dei mismo, o un solvato veterinariamente aceptable de cualquier entidad, junto con un diluyente o vehículo veterinariamente aceptable. La invención también proporciona un compuesto de fórmula (IA) y (IB) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, o una composición farmacéutica que contiene cualquiera de las anteriores, para su uso como un medicamento humano. Además, proporciona un compuesto de fórmula (IA) o (IB) o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable de cualquier entidad, o una formulación veterinaria que contiene cualquiera de las anteriores para su uso como un medicamento para uso animal. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I A) y (IB), o una sal farmacéuticamente del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, para la fabricación de un medicamento para uso humano para el tratamiento profiláctico o curativo de un trastorno médico para el que está indicado un inhibidor de la cGMP PDE5. También proporciona el uso de un compuesto de fórmula (IA) y (IB) o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable de cualquier entidad, para la fabricación de un medicamento para uso animal para el tratamiento profiláctico o curativo de un trastorno médico para el que está indicado un inhibidor de la cGMP PDE5.

Además, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (IA) y (IB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable que contiene cualquier entidad, para la fabricación de up medicamento para uso humano para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil masculina, la disfunción sexual femenina, el parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna (BPH), obstrucción de las vías de salida de la vejiga, incontinencia, angina estable, inestable y variante (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, ateroesclerosis, derrame cerebral, enfermedad vascular periférica, trastornos de abertura reducida de los vasos sanguíneos, asma crónico, bronquitis, asma alérgico, rinitis alérgica, glaucoma o enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad intestinal. También proporciona el uso de un compuesto de fórmula (IA) y (IB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable, que contiene cualquier entidad, para la fabricación de un medicamento para uso animal para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil masculina, la disfunción sexual femenina, el parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna (BPH), obstrucción de las vías de salida de la vejiga, incontinencia, angina estable, inestable y variante (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, ateroesclerosis, derrame cerebral, enfermedad vascular periférica, trastornos de cerebral, enfermedad vascular periférica, trastornos de abertura reducida de los vasos sanguíneos, asma crónico, bronquitis, asma alérgico, rinitis alérgica, glaucoma o enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad intestinal. Adicionalmente, la invención proporciona un método para el tratamiento o prevención de un trastorno médico para el que está indicado un inhibidor de la cGMP PDE5, en un mamífero (incluyendo un ser humano), el cual comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (IA) o (IB), o una sal farmacéuticamente o veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente o veterinariamente aceptable de cualquier entidad, o una composición farmacéutica o una formulación veterinaria que contiene cualquiera de las anteriores. Aún más, la invención proporciona un método para el tratamiento o prevención de la disfunción eréctil masculina, la disfunción sexual femenina, el parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna (BPH), obstrucción de las vías de salida de la vejiga, incontinencia, angina estable, inestable y variante (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca congesiva, ateroesclerosis, derrame cerebral, enfermedad vascular periférica, trastornos de abertura reducida de los vasos sanguíneos, asma crónico, bronquitis, asma alérgico, rinitis alérgica, glaucoma o enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad intestinal en un mamífero (incluyendo el ser humano), que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (IA) y (IB) o una sal farmacéuticamente o veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente o veterinariamente aceptable de cualquier entidad, o una composición farmacéutica o una formulación veterinaria que contiene cualquiera de las anteriores. La invención también incluye cualquier intermedio nuevo descrito en la presente, por ejemplo, aquellos de fórmulas (HA), (IIB), (IVA), (IVB), (IXA) Y (IXB). La síntesis de los compuestos de la invención y de los intermedios para ei uso de la presente se ilustran mediante los siguientes ejemplos y preparaciones. Los espectros de resonancia magnética nuclear de 1H (RMN) se registraron utilizando un espectrómetro Varian Unity 300 o un Varian Inova 400 y concordaron en todos los casos con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos característicos (d) se dan en partes por millón campo abajo del tetrametilsilano utilizando las abreviaturas convencionales para la designación de los picos principales: por ejemplo, s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; b, ancho. Los espectros de masa (m/z) se registraron utilizando un espectrómetro de masas Fisons Instruments Trio en el modo de ionización por termonebulización. Temperatura ambiente son 20 a 25°C.

EJEMPLO 1 Aminosulfonilación del 1/2 alquilado-5-(2-alcoxifenil)-3-alquil-1/2,6- dihidro-7H-pirazolof4,3-d1pir¡midin-7-onas Se añadió lentamente ácido clorosulfónico (30 mmoles) a una muestra helada del substrato alquilado en N1 o N2 (3 mmoles), seguido de cloruro de tionilo (4.5 mmoles), a continuación la mezcla resultante se dejó calenter a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió cuidadosamente en agua/hielo agitado, a continuación el precipitado se recogió y se secó por succión dando el cloruro de sulfonilo crudo, el cual fue de pureza suficiente como para usar directamente en el paso siguiente de N-sulfonilación. Se añadió por partes piperazina 1 substituida en exceso (generalmente de 2 a 5 equiv. mol.) a una mezcla agitada del cloruro de sulfonilo y de etanol. La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente y a continuación se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución saturada de bicarbonato sódico acuoso, a continuación la fase orgánica se separó y se combinó con tres extractos de acetato de etilo de la fase acuosa. Las disoluciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO ) y se evaporaron a presión reducida proporcionando la sulfonamida bruta, la cual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice.

En los casos, en los que el cloruro de sulfoniio no precipitó en agua helada extinguiendo así la mezcla de reacción de la clorosulfonación, la disolución acuosa resultante se diluyó con un volumen igual de etanol helado y tratado con el derivado de piperazina apropiado, como se ha descrito antes.

EJEMPLO 2 3-Etil-5-r5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonip-2-n-propoxifenin-1 -(p¡ridin-2- iQmetil-1 ,ß-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenido como un sólido blanco (40%) a partir del compuesto del título de la preparación 16 y 1 -etilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 59.06; H, 6.19; N, 17.00, C28H35N7O4S requiere C, 59.45; H, 6.24; N, 17.33%. d (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1.42 (3H, t), 2.02 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.02 (2H, q), 3.12 (4H, m), 4.25 (2H, t), 5.93 (2H, s), 7.00 (1 H, d), 7.17 (2H, m), 7.60 (1 H, m), 7.84 (1 H, d), 8.58 (1 H, d), 8.88 (1 H, s), 10.92 (1 H, s). LRMS (espectro de masas de baja resolución): m/z 566 (M+1 )+.

EJEMPLO 3 5-r5-(4-Metilpiperaz¡n-1 -ilsulfonil)-2-n-propoxifen¡n-3-n-propil-1 -(piridin-2- ipmetil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirinnidin-7-ona Obtenido como un sólido blanco (62%) a partir del compuesto del titulo de la preparación 17 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 59.51 ; H, 6.42; N, 16.67. C28H35N7O S requiere C, 59.45; H, 6.24; N, 17.33%. d (CDCI3): 0.98 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1.87 (2H, M), 2.02 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.96 (2H, t), 3.14 (4H, m), 4.25 (2H, t), 5.92 (2H, s), 6.98 (1 H, d), 7.16 (2H, m), 7.60 (1 H, m), 7.84 (1 H, d), 8.57 (1 H, d), 8.88 (1 H, s), 10.90 (1 H, s). LRMS: m/z 566 (M+1 )+.

EJEMPLO 4 5-f-r4- 2-Hidroxietippiperazin-1 -ilsulfonin-2n-propoxifenil -3-n-propil-1 - (piridin-2-il)metil-1 ,6-d8hidro-7H-pirazolof4.3-d1pirimidin-7-ona Obtenido como una espuma blanca (12%) a partir del compuesto del titulo de la preparación 17 y 1-(2-hidroxietil)piperaz¡na utilizando el procedimiento del ejempio 1 . Hallado: C, 58.18; H, 6.25; N, 15.81. C29H37N7O5S requiere C, 58.47; H, 6.26; N, 16.46%. d (CDCI3): 1.00 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1.88 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.30 (1 H, s), 2.58 (2H, m), 2.66 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.13 (4H, m), 3.58 (2H, t), 4.28 (2H, t), 5.96 (2H, s), 7.00 (1 H, d), 7.18 (2H, m), 7.60 (1 H, m), 7.86 (1 H, d) 8.58 (1 H, d), 8.90 (1 H,s), 10.94 (1 H, s). LRMS: m/z 596 (M+1 )+.

EJEMPLO 5A 3-Etil-5r5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propox¡fen¡p-2-(pirídm-2-il)nr?etil- 2,6-dih¡dro-7H-pirazolor4,3-d1pir¡midin-7-ona (a) Obtenido como un sólido blanco (30%) a partir del compuesto del titulo de la preparación 18 y 1 -etilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 58.92; H, 6.34; N, 17.03. C28H35N7O4S requiere C, 59.45; H, 6.24; N, 17.33%. d (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.30 (3H, t), 2.02 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.52 (4H, m), 3.04 (2H, q), 3.08 (4H, m), 4.23 (2H, t), 5.68 (2H, s), 7.08 (1 H, d), 7.15 (1 H, d), 7.20 (1 H, m), 7.62 (1 H, m), 7.82 (1 H, d), 8.58 (1 H, d), 8.78 (1 H, s), 10.60 (1 H, s). LRMS: m/z 566 (M+1 )+. (b) se destiló una mezcla agitada del compuesto del título de la preparación 136 (385.1 g, 0.66 mol) y n-propanol (1932 ml) a presión reducida hasta que aproximadamente la mitad del volumen (990 ml) del n-propanol se hubo eliminado, enfriándose a continuación hasta aproximadamente 37°C en nitrógeno. Se añadió por partes t-butóxido potásico (222 g, 1.98 mmol) durante 15 minutos y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 26 horas, se dejó enfriar, se trató con agua (1932 mi) y se filtró. El pH del filtrado se ajustó a 7.5 utilizando ácido clorhídrico 1 M (1840 ml), a continuación el precipitado sólido se granuló durante 30 minutos, se recogió, se lavó con agua y se secó dando el compuesto del título como un sólido blanco (275.2 g, 73.7%) como un sólido blanco, d (DMSOd6): 0.92 (6H, m), 1 .19 (3H, t), 1.72 (2H, m), 2.25 (2H, q), 2.39 (4H, m), 2.88 (4H, m), 2.96 (2H, q), 4.11 (2H,t), .68 (2H, s), 7.21 (1 H, d), 7.34 (3H, m), 7.80 (2H, m), 7.87 (1 H, s), 8.51 (1 H, d), 1 1.72 (1 H, s). LRMS: m/z 566 (m+1 )J EJEMPLO 5B Citrato de 3-etil-5-r5-(4-etilpiperazín-1 -iisuifonii)-2-n-propox¡fenill-2- (pirid¡n-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-piperazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Una solución agitada del compuesto del título del ejemplo 5A (15.0 g, 26.5 mmol) y acetona (150 ml) se calentó a reflujo y a continuación se filtró. Al filtrado agitado se añadió una solución filtrada de ácido cítrico (5.10 g, 26.5 mmol) en una mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 75 minutos y se dejó enfriar. La suspensión resultante se granuló durante 1 hora y se filtró, a continuación el sólido así obtenido se lavó con acetona (20 ml) y se secó a 45°C proporcionando el compuesto del título (18.33 g, 91 %) como un sólido blanco, p.f. 185 °C. Hallado: C, 53.84; H, 5.71 ; N, 12.89, C28H35N7O4S; C6H8O7 requiere C, 53.89; H, 5.72; N, 12.94. d (DMSOd6): 0.95 (6H, m), 1.20 (3H, t), 1.72 (2H, m), 2.40-2.73 (10H, m), 2.96 (4H, m), 4.1 1 (2H, t), 5.68 (2H, s), 7.21 (1 H, d), 7.34 (2H, m), 7.82 (3H, m), 8.51 (1 H, d), 1 1.72 (1 H, s).

EJEMPLO 6 5-r5-(4-Metilpiperazin-1 -ilsulfonip-2-n-propoxifenin-3-n-propil-2-(pirid¡n-2- il)metil-2.6-dihidro-7H-pirazoir4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenido como un sólido blanco (53%) a partir del compuesto del título de la preparación 20 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1 . Hallado: C, 58.96; H, 6.23; N, 17.03. C28H35N7O4S requiere C, 59.45; H, 6.24; N, 17.33%. d (CDCI3): 0.96 (3H, t), 1 .16 (3H, t), 1 .76 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.10 (4H, m), 4.25 (2H, t), 5.66 (2H, s), 7.06 (1 H, d), 7.15 (1 H, d), 7.22 (1 H, m), 7.64 (1 H, m), 7.83 (1 H, d), 8.58 (1 H, d), 8.78 (1 H, s), 10.60 (1 H, s), LRMS: m/z 566 (M+1 )+.

EJEMPLO 7 5-f5-r4-(2-Hidroxietil)piperazin-1 -ilsulfon¡n-2-n-propox¡-fenil>-3-n-propil-2- (pir¡din-2-ipmetil-2,6-d¡h¡dro-7H-pirazolof4,3-d1pirimid¡n-7-ona Obtenido como una espuma blanca (30%) a partir del compuesto del título de la preparación 20 y 1-(2-hidroxietil)piperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1 . Hallado: C, 57.84; H, 6.44; N, 15.99. C29H37N7O5S; 0.10 CH2CI2 requiere C, 57.85; H, 6.21 ; N, 16.23%. d (CDCI3): 0.95 (3H, t), 1.17 (3H, t), 1.75 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.28 (1 H, s), 2.54 (2H, t), 2.60 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.58 (2H, m), 4.25 (2H, t), 5.68 (2H, s), 7.07 (1 H, d), 7.17 (1 H, d), 7.20 (1 H, m), 7.62 (1 H, m), 7.83 (1 H, d), 8.58 (1 H, d), 8.78 (1 H, s), 10.62 (1 H, s). LRMS: m/z 596 (M+1 )+.

EJEMPLO 8 3"Et¡l-5-r5-(4-rnetilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifen¡n-2-(pirídin-2- il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolor413-d1pirimidin-7-ona Obtenido como un sólido blanco (35%) a partir del compuesto del título de la preparación 18 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado : C, 58.24; H, 6.06; N, 17.53. C27H33N7O S requiere C, 58.79; H, 5.99; N, 17.78%. d (CDCI3): 1 .12 (3H, t), 1 .26 (3H, t), 1.99 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.45 (4H, m), 2.98 (2H, q), 3.06 (4H, m), 4.20 (2H, t), 5.65 (2H, s), 7.04 (1 H, d), 7.12 (1 H, d), 7.18 (1 H, m), 7.60 (1 H, m), 7.78 (1 H, d), 8.54 (1 H, d), 8.74 (1 H, s), 10.57 (1 H, s). LRMS: m/z 552 (M+1 )+.

EJEMPLO 9 3-Et¡l-5-f5-r4-(2-hidrox¡etil)piperazin-1 -ilsulfonin-2-n-propoxifenil -2- (piridin-2-il)metil-2,6-dJhidro-7H-pirazolor4,3-d1p¡rím¡din-7-ona Obtenido como un sólido blanco (30%) a partir del compuesto del título de la preparación 18 y 1 -(2-hidroxietil)piperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 56.1 1 ; H, 6.10; N, 16.15. C28H35N7?5S; H2O requiere C, 56.08; H, 6.22; N, 16.35%. d (CDCI3): 1.12 (3H, t), 1.30 (3H, t), 2.00 (2H, m), 2.26 (1H, s), 2.52 (2H, t), 2.57 (4H, m), 3.00 (2H, q), 3.06 (4H, m), 3.54 (2H, m), 4.20 (2H, t), 5.64 (2H, s), 7.04 (1H, d), 7.13 (1H, d), 7.58 (1H, m), 7.78 (1H, m), 8.53 (1H, d), 8.76 (1H, s), 10.58 (1H, s).

LRMS: m/z 582 (M+1)+.

EJEMPLO 10 5-r2-Etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenin-3-n-propil-2-(p¡rídin-2- il)metil-2,6-dihidro-7H-pSrazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenido como una espuma blanca (32%) a partir del compuesto del título de la preparación 19 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 57.82; H, 6.08; N, 17.19%. C27H33N7O4S; 0.20 CH2CI2 requiere C, 57.45; H, 5.92; N, 17.24%. d (CDCI3): 0.95 (3H, t), 1.65 (3H, t), 1.77 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.10 (4H, m), 4.38 (2H, q), 5.68 (2H, s), 7.08 (1H, d), 7.15 (1H, d), 7.23 (1H, m), 7.64 (1H, m), 7.84 (1H, d), 8.58 (1H, d), 8.80 (1H, s), 10.62 (1H, s). LRMS: m/z 552 (M+1)+.

EJEMPLO 11 5-í2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)fenin-3-n-propil-2-(piridin-2- il)metil-2,6-dih¡dro-7H-pirazolor4.3-d1pirimidin-7-ona Obtenido como una espuma blanca (35%) a partir del compuesto del título de la preparación 19 y 1 -etilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 58.93; H, 6.24; N, 17.09. C28H35N7O S requiere C, 59.45; H, 6.24; N, 17.33%. d (CDCI3):0.90 (3H, t), 0.98 (3H,t), 1.60 (2H, m), 1.72 (2H, m), 2.36 (2H, q), 2.50 (4H, m), 2.94 (2H, t), 3.06 (4H, m), 4.34 (2H, q), 5.65 (2H, s), 7.05 (1 H, d), 7.10 (1 H, d), 7.18 (1 H, m), 7.58 (1 H, m), 7.80 (1 H, d), 8.54 (1 H, d), 8.76 (1 H, s), 10.58 (1 H, s). LRMS: m/z 566 (M+1 )+.

EJEMPLO 12 5-r5-(4-Etilpiperazin-1 -ilsulfonH)-2-n-propoxfenip-3-n-propil-2-(piridin-2-ip- metil-2,6-dihldro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenido como una espuma blanca (42%) a partir del compuesto del título de la preparación 20 y 1 -etilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 59.46; H, 6.44; N, 16.53. C29H37N7O4S; 0.35 H2O requiere C, 59.44; H, 6.48; N, 16.73%. d (CDCl3): 0.94 (3H, t), 1.03 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1.76 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.53 (4H, m), 3.00 (2H, t), 3.12 (4H, m), 4.25 (2H, t), 5.67 (2H, s), 7.08 (1 H, d), 7.15 (1 H, d), 7.23 (1 H, m), 7.63 (1 H, m), 7.83 (1 H, d), 8.58 (1 H, d), 8.79 (1 H, s), 10.60 (1 H, s). LRMS; m/z 580 (M+1 )+.

EJEMPLO 13 5-r5-(4-Etilpiperaz5n-1 -ilsulfonp)-2-n-propox¡fenil-3-n-propil-2-(pirid¡n-3- il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenido como una espuma blanca (39%) a partir del compuesto del título de la preparación 21 y 1 -etilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 59.25; H, 6.47; N, 16.73. C29H37N7O4S; 0.25 CH2CI2 requiere C, 59.65; H, 6.40; N, 16.79%. d (CDCI3): 0.92 (3H, t), 0.98 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.74 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.37 (2H, q), 2.50 (4H, m), 2.88 (2H, t), 3.05 (4H, m), 4.20 (2H, t), 5.54 (2H, s), 7.10 (1 H, d), 7.22 (1 H, m), 7.53 (1 H, d), 7.79 (1 H, d), 8.54 (2H, m), 8.74 (1 H, s), 10.58 (1 H, s). LRMS: m/z 580 (M+1 )+.

EJEMPLO 14 3-Eti!-5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoxifenin-2-(pirídin-3-il)metil- 2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-dlpirimidin-7-ona Obtenido como un sólido (40%) a partir del compuesto del título de la preparación 29 y 1 -etilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1 . Hallado: C, 55.73; H, 6.07; N, 18.93. C27H34N8O S; 0.75 H2O requiere C, 55.89; H, 6.17; N, 19.31 %. d (CDCI3): 1 .10 (3H, t), 1 .15 (3H t), 1.34 (3H, t), 2.04 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.50 (4H, m), 3.08 (6H, m), 4.24 (2H, t), 5.88 (2H, s), 7.15 (1 H, d), 7.46 (2H, m), 7.82 (1 H, d), 8.76 (1 H, s), 9.15 (1 H, d), 10.60 (1 H, s). LRMS: m/z 567 (M+1 )J EJEMPLO 15 5-í5-(4-Eti8piperazin-1 -ilsuifoni¡)-2-n-propoxifenill-3-n-propi¡-2-(piridaz¡n- 3-iDmetil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-dlpir¡midin-7-ona Obtenido como un sólido blanco (32%) a partir del compuesto del título de la preparación 30 y 1 -etilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 57.61 ; H, 6.1 1 ; N, 19.10. C28H36N8O4S requiere C, 57.91 ; H, 6.25; N, 19.30%. d (CDCI3):0.92 (3H, t), 0.98 (3H, t), 1 .12 (3H, t), 1.75 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.37 (2H, q), 2.48 (4H, m), 3.00 (2H, t), 3.05 (4H, m), 4.20 (2H, t), 5.87 (2H, s), 7.12 (1 H, d), 7.42 (1 H, m), 7.46 (1 H, d), 7.80 (1 H, d), 8.74 (1 H, s), 9.12 (1 H, d), 10.62 (1 H, s). LRMS: m/z 581 (M+1 )J EJEMPLO 16 5-f5-f4-etilp¡perazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoxifenil-3-n-(propil-2-(piridazin-4- il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenido como un sólido de color marrón pálido (20%) a partir del compuesto del título de la preparación 31 y 1 -etilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. d (CDCI3):1.01 (6H, m), 1 .18 (3H, t), 1.87 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.55 (4H, m), 2.95 (2H, t), 3.12 (4H, m), 4.26 (2H, t), 5.80 (2H, s), 7.15 (1 H, d), 7.40 (1 H, d), 7.86 (1 H, d), 8.85 (1 H, s), 9.14 (1 H, d), 9.20 (1 H, s), 10.99 (1 H, s). LRMS; m/z 581 (M+1 )+.

EJEMPLO 17 5-r5-(4-Etilpiperazin-1 -?lsulfonil)-2-n-propoxifenin-3-n-prop?l-2-(pirimid¡n- 4-ipmetil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenido como una espuma blanca (58%) a partir del compuesto del título de la preparación 32 y 1 -etilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 57.31 ; H, 6.21 ; N, 18.98. C28H36N8O4S requiere C, 57.91 ; H, 6.25; N, 19.30%. d (CDCI3): 0.92 (3H, t), 0.97 (3H, t), 1.12 (3H, t), 1.73 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.38 (2H, q), 2.59 (4H, m), 2.92 (2H, t), 3.04 (4H, m), 4.20 (2H, t), 5.60 (2H, s), 6.96 (1 H, d), 7.12 (1 H, d), 7.80 (1 H, d), 8.64 (1 H, d), 8.75 (1 H, s), 10.63 (1 H, s). LRMS: m/z 581 (M+1 )+.

EJEMPLO 18 5-r5-(4-Etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoxifenil-3-n-propil-2-(p¡rímidin-5- ipmetil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenido como una espuma de color crema (44%) a partir del compuesto del título de la preparación 34 y 1 -etilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1 . Hallado: C, 57.00; H, 6.20; N, 18.42.

C28H36N8O4S; 0.15 CH2CI2 requiere C, 56.98; H, 6.17; N, 18.88%. d (CDCI3): 0.99 (6H, m), 1.11 (3H, t), 1.78 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.37 (2H, q), 2.50 (4H, m), 2.94 (2H, m), 3.05 (4H, m), 4.21 (2H, t), 5.51 (2H, s), 7.10 (1 H, d), 7.80 (1 H, d), 8.64 (2H, s), 8.75 (1 H, s), 9.15 (1 H, s), 10.64 (1 H, s). LRMS: m/z 581 (M+1 )+.

EJEMPLO 19 3-Etil-5-r5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenin-2-(piraz¡n-2- il)metil-2,6-d¡hidro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenido como una espuma grisácea (47%) a partir del compuesto del título de la preparación 35 y 1 -etilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1 . d (CDCI3):1.01 (3H, t), 1.15 (3H, t), 1.37 (3H, t), 2.02 (2H, m), 2.39 (2H, q), 2.50 (4H, m), 3.08 (6H, m), 4.24 (2H, t), 5.70 (2H, s), 7.15 (1 H, d), 7.82 (1 H, d), 8.52 (3H, m), 8,78 (1 H, s), 10.60 (1 H, s). LRMS: m/z 567 (M+1 )+.

EJEMPLO 20 5-r5- 4-Etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoxifenp-3-n-propil-2-(pirazin-2- il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolof4,3-dlpirimidin-7-ona Obtenido como un sólido blanco (37%) a partir del compuesto del título de la preparación 36 y 1 -etilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 56.80; H, 6.1 1 ; N, 18.84. C28H36N8O4S; 0.80 H2O requiere C, 56.51 ; H, 6.37; N, 18.83%. d (CDCI3): 0.99 (6H, m), 1.10 (3H, t), 1.78 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.38 (2H, q), 2.48 (4H, m), 3.00 (2H, t), 3.05 (4H, m), 4.22 (2H, t), 5.68 (2H, s), 7.14 (1 H, d), 7.80 (1 H, d), 8.47 (1 H, s), 8.50 (2H, s), 8.74 (1 H, s), 10.62 (1 H, s). LRMS: 581 (M+1 )+.

EJEMPLO 21 5-F2 -Metoxi -5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfonil)fenip-3-n-propil-1-(pirídin-2- il)met¡8-1 ,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenido como un sólido cristalino blanco (15%) a partir del compuesto del título de la preparación 41 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1 . Hallado: C, 57.93; H, 5.75; N, 18.00. C26H3?N7O4S requiere C, 58.10; H, 5.77; N, 18.25%. d (CDCI3): 1.00 (3H, t), 1.87 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.98 (2H, m), 3.12 (4H, m), 4.12 (3H, s), 5.96 (2H, s), 7.00 (1 H, d), 7.18 (2H, m), 7.60 (1 H, m), 7.88 (1 H, d), 8.58 (1 H, d), 8.85 (1 H, s), 10.68 (1 H, s). LRMS: m/z 538 (M+1 )+.

EJEMPLO 22 5-r5-(4-Etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoxifenip-1 -(3-metoxipiridin-2- il)metil-3-n-propil-116-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirímidin-7-ona Obtenido como un sólido blanco (27%) a partir del compuesto del título de la preparación 47 y 1 -etilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 58.83; H, 6.48; N, 15.76. C3oH39N7O5S requiere C, 59.09; H, 6.45; N, 16.08%. d (CDCI3): 1 .00 (6H, m), 1.18 (3H, t), 1 .87 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.56 (4H, m), 2.96 (2H, t), 3.13 (4H, m), 3.84 (3H, s), 4.24 (2H, t), 5.98 (2H, s), 7.14 (3H, m), 7.83 (1 H, d), 8.02 (1 H, d), 8.87 (1 H, s), 10.80 (1 H, s). LRMS: m/z 610 (M+1 f.

EJEMPLO 23 1 -f6-Aminopiridin-2-il) etil-5-f5-f4-et¡lpiperazin-1 -8lsulfonil)-2-n- propoxifenin-3-n-propil-1 ,6-di idro-7H-pirazolor4,3-d1pirim?d¡n-7-ona Obtenido como un sólido blanco (44%) a partir del compuesto del título de la preparación 50 y 1 -etilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 58.31 ; H, 6.45; N, 18.52. C29H38N8O4S requiere C, 58.57; H, 6.44; N, 18.84%. d (CDCI3): 1.02 (6H, m), 1.17 (3H, t), 1.88 (2H,m), 2.05 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.56 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.14 (4H, m), 4.25 (2H, t), 4.40 (2H, s), 5.74 (2H, s), 6.25 (1 H, d), 6.35 (1 H, d), 7.15 (1 H, d), 7.34 (1 H, d), 7.85 (1 H, d), 8.88 (1 H, s), 10.88 (1 H, s). LRMS: m/z 595 (M+1 )+.

EJEMPLO 24 1 -(1 -Metilimidazol-2-il)metil-5-r5-f4-metilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n- propoxifenin-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolor4.3-d1pirimidin-7-ona Obtenido como una espuma blanca (36%) a partir del compuesto del título de la preparación 51 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. d (CDCI3): 0.98 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1 .84 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.82 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.76 (3H, s), 4.24 (2H, t), 5.90 (2H, s), 6.84 (1 H, s), 6.99 (1 H, s), 7.16 (1 H, d), 7.84 (1 H, d), 8.84 (1 H, s), 10.94 (1 H, s). LRMS: m/z 569 (M+1 )+.

EJEMPLO 25 5-f5-(4-(2-Hidroxietil)piperazin-1 -Hsulfon¡l)-2-n-propoxifen¡l}-1 -(1 -met?lim¡dazol-2-8pmetil-3-n-propil-1.6-dih¡dro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidin- 7-ona Obtenido como un sólido blanco (55%) a partir del compuesto del título de la preparación 51 y 1-(2-hidroxietil)piperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. d (CDCI3):1.00 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1.66 (1 H, s), 1.84 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.55 (2H, t), 2.62 (4H, m), 2.92 (2H, t), 3.12 (4H, m), 3.58 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.88 (2H, t), 5.90 (2H, s), 6.85 (1 H, s), 7.00 (1 H, s), 7.18 (1 H, d), 7.85 (1 H, d), 8.80 (1 H, s). LRMS: m/z 599 (M+1 )+.

EJEMPLO 26 5-r5-(4-EtHpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoxifenin-1 -(1 -metilimidazol-2- il)metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolof4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenido como una espuma blanca (66%) a partir del compuesto del título de la preparación 51 y 1 -etilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 57.48; H, 6.60; N, 18.70. C28H38N8O4S requiere C, 57.71 ; H, 6.57; N, 19.23%. d (CDCI3): 1.00 (6H, m), 1 .20 (3H, t), 1 .84 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.54 (4H, m), 2.92 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.76 (3H, s), 4.26 (2H, t), 5.90 (2H, s), 6.86 (1 H, s), 7.00 (1 H, s), 7.16 (1 H, d), 7.84 (1 H, d), 8.84 (1 H, s), 10.90 (1 H, s). LRMS: m/z 583 (M+1 )+.

EJEMPLO 27 1 -(3,5-Dimetil¡soxazol-4-¡pmetil-5-r5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfonip-2-n- propoxifenin-3-n-propil-1 ,6-di idro-7H-pirazolor4,3-dlpirimidin-7-ona Obtenido como un sólido blanco (83%) a partir del compuesto del título de la preparación 53 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 57.02; H, 6.30; N, 16.28. C28H37N7O5S; 0.30 H2O requiere C, 56.99; H, 6.59; N, 16.61 %. d (CDCI3): 1.00 (3H, t), 1.17 (3H, t), 1.83 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.50 (7H, m), 2.90 (2H, t), 3.09 (4H, m) 4.25 (2H, t), 5.52 (2H, s), 7.14 (1 H, d), 7.83 (1 H, d), 8.84 (1 H, s), 10.86 (1 H, s). LRMS: m/z 584 (M+1 )+.

EJEMPLO 28 5-f5-r4(2-Hidrox8etil)piperaz8n-1 -8lsulfonil)-2-n-propoxifenp>-1 -(3,5- dimet8lisoxazol-4-ipmet¡l-3-n-propil-1.6-dihidro-7H-pirazolor4.3- dlpirimidin-7-ona Obtenido como una espuma blanca (57%) a partir del compuesto del título de la preparación 53 y 1 -(2-hidroxetil)piperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 56.33; H, 6.42; N, 15.69, C29H39N7O6S requiere C, 56.75; H, 6.41 ; N, 15.98%. d (CDCI3): 1.01 (3H, t), 1.20 (3H, t), 1.86 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.28 (1 H, s), 2.36 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.56 (2H, t), 2.62 (4H, m), 2.92 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.58 (2H, m), 4.28 (2H, t), 5.55 (2H, s), 7.18 (1 H, d), 7.86 (1 H, d), 8.85 (1 H, s), 10.88 (1 H, s). LRMS: m/z 614 (M+1 )+.

EJEMPLO 29 5-r2-Etoxi-5-(4-metilpSperazin-1 -8lsulfon¡l)fenip-3-metil-1 -(3,5- dimetilisoxazol-4-il)metil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolor4.3-d1pirimidin-7-ona Obtenido como una espuma blanca (88%) a partir del compuesto del título de la preparación 54 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 54.33; H, 5.72; N, 17.74. C25H3?N7?5S; 0.10 CH2CI2 requiere C, 54.80; H, 5.72; N, 17.82%. d (CDCI3): 1.65 (3H, t), 2.27 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.50 (10H, m), 3.12 (4H, m), 4.38 (2H, q), 5.52 (2H, s), 7.16 (1 H, d), 7.84 (1 H, d), 8.88 (1 H, s), 10.85 (1 H, s). LRMS: m/z 542 (M+1 )+.

EJEMPLO 30 5-r5-(4-Metilpiperazin-1-ilsulfonip-2-n-propoxifenin-1-(2-metiltiazol-4- il)met¡l-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1piri?midin-7-ona Obtenido como una espuma blanca (61 %) a partir del compuesto del título de la preparación 56 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 55.51 ; H, 6.12; N, 16.28. C27H35N7O4S2 requiere C, 55.36; H, 6.02; N, 16.74%. d (CDCI3): 1.00 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1.86 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.68 (3H, s), 2.97 (2H, t), 3.12 (4H, m), 4.26 (2H, t), 5.88 (2H, s), 6.88 (1 H, s), 7.17 (1 H, d), 7.84 (1 H, d), 8.88 (1 H, s), 10.90 (1 H, s). LRMS: m/z 586 (M+1 ) +.

EJEMPLO 31 5-f5-(4-Met8lpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoxifenin-1 -(1 -metil-1. 2, 4-triazol-5-iQ metil-3-n-propil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo Í4. 3-dlp¡rimid¡n-7-ona Obtenido como un sólido blanco (49%) a partir dei compuesto del título de preparación 59 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallando: C, 54.96; H, 6.38; N, 21.17. C26H35N9O4S requiere C, 54.82; H, 6.19; N, 22.13%, d (CDCI3): 1.01 (3H, t), 1.20 (3H, t) 1.86 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.94 (2H, t), 3.12 (4H, m), 4.01 (3H, s), 4.27 (2H, t), 5.97 (2H, s), 7.16 (1 H, d), 7.84 (1 H, s), 7.86 (1 H, d), 8.85 (1 H, s), 10.96 (1 H, s). LRMS: m/z 570 (M+1 )+.

EJEMPLO 32 5-(5-r4-(2-Hidroxietil) piperazin-1 -¡lsulfonip-2-n-propoxÍfenilH -(1 -metil-1 , 2, 4-triazol-5-il) metil-3-n-propil-1 , 6-dihidro-7H-pirazolo | , 3-dlpirimidin- 7-ona Obtenido como un sólido blanco (62%) a partir del compuesto del título de preparación 59 y 1-(2-hidroxietil) piperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallando: C, 52.96; H, 6.40; N, 20.14. C27H37N9O5S; 0.70 H20 requiere C, 52.96; H, 6.32; N, 20.59%, d (CDCI3): 1 -00 (3H, t), 1.20 (3H, t) 1.85 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.30 (1 H, s), 2.55 (2H, t), 2.61 (4H, m), 2.94 (2H, t), 3.12 (4H, m), 3.58 (2H, m), 4.00 (3H, s), 4.30 (2H, t), 5.97 (2H, s), 7.18 (1 H, d), 7.82 (1 H, s), 7.85 (1 H, d), 8.85 (1 H, s), 10.98 (1 H, s). LRMS: m/z 600 (M+1 )+.

EJEMPLO 33 5-r5-(4-Etilpiperazin-1 -ílsulfonil)-2-n-propoxifenip-1 -(1 -metil-1 , 2, 4-triazol- 5-il) metil-3-n-propil-1 , 6-dihidro-7H-pirazolo f4, 3-d1pirimidin-7-ona Obtenido como un sólido blanco (40%) a partir del compuesto del título de preparación 59 y 1 -etilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 55.31 ; H, 6.60; N, 21.09. C27H37N9O4S requiere C, 55.56; H, 6.39; N, 21.60%, d (CDCI3): 1 .02 (6H, m), 1.18 (3H, t) 1.86 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.55 (4H, m), 2.94 (2H, t), 3.10 (4H, m), 4.00 (3H, s), 4.26 (2H, t), 5.97 (2H, s), 7.16 (1 H, d), 7.83 (1 H, s), 7.85 (1 H, d), 8.84 (1 H, s), 10.96 (1 H, s). LRMS: m/z 584 (M+1 )+.

EJEMPLO 34 5-{5-| -(2-Metox¡etil)piperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoxifenil}-1 -(1 -metil-1 , 2, 4-triazol-5-il) metil-3-n-propil-1 , 6-dlhidro-7H-p8razolo \4, 3-dlpirimidin- 7-ona Obtenido como un sólido blanco (43%) a partir del compuesto del título de preparación 59 y 1-(2-metoxietii)piperazina utilizando el procedimiento del ejempio 1. d (CDCI3): 1.00 (3H, t), 1.20 (3H, t) 1.86 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.57 (6H, m), 2.92 (2H, t), 3.12 (4H, m), 3.30 (3H, s), 3.44 (2H, t), 4.00 (3H, s), 4.28 (2H, t), 5.98 (2H, s), 7.16 (1 H, d), 7.83 (1 H, s), 7.85 (1 H, d), 8.86 (1 H, s), 10.95 (1 H, s). LRMS: m/z 614 (M+1 )+.

EJEMPLO 35 1 -F1 -(2-Metoxiet¡l)-1 , 2, 4-triazol-5-in metil-5-f5-(4-metilpiperazin-1- ilsulfonin-2-n-propoxifenin-3-n-propil-1 , 6-dihidro-7H-pirazolo 14, 3- dlpirimidin-7-ona Obtenido como una espuma blanca (77%) a partir del compuesto del título de la preparación 64 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. d (CDCI3): 0.97 (3H, t), 1.16 (3H, t) 1.82 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.46 (4H, m), 2.86 (2H, t), 3.25 (3H, s), 3.66 (2H, t), 4.22 (2H, t), 4.52 (2H, t), 5.97 (2H, s), 7.12 (1 H, d), 7.80 (2H, m), 8.82 (1 H, s), 10.86 (1 H, s). LRMS: m/z 614 (M+1 )+.

EJEMPLO 36 5-r-(4-Etiipiperazin-1 -iisulfonii)-2-n-propoxifenip-1 -H -(2-metoxietiP-1 , 2, 4- triazol-5-¡nmetil-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo f4,3-d1 pirimidin-7-ona Obtenido como una espuma blanca (66%) a partir del compuesto del título de la preparación 64 y 1 -etilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 55.10; H, 6.62; N, 19.71. C29H41N9O5S requiere C, 55. 49; H, 6.58; N, 20.08%. d (CDCI3): 0.98 (6H, m), 1.15 (3H, t) 1.80 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.37 (2H, q), 2.50 (4H, m), 2.90 (2H, t), 3.08 (4H, m), 3.26 (3H, s), 3.68 (2H, t), 4.22 (2H, t), 4.62 (2H, t), 5.96 (2H, s), 7.12 (1 H, d), 7.80 (2H, m), 8.82 (1 H, s), 10.86 (1 H, s). LRMS: m/z 628 (M+1 )+.

EJEMPLO 37 5-r5-|4-Etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoxifenin-1 -(4-met¡l-1 , 2, 4-triazoi- 3-ii)metil-3-n-propil-1 , 6-dihidro-7H-pirazolo \4, 3-dl pirimidin-7-ona Obtenido como un sólido blanco (43%) a partir del compuesto del título de preparación 66 y 1 -etilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 54.46; H, 6.31 ; N, 21.08. C27H37N9O4S requiere C, 54. 54; H, 6.47; N, 21.20%. d (CDCI3): 1 .00 (6H, m), 1.20 (3H, t) 1.84 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.56 (4H, m), 2.92 (2H, t), 3.12 (4H, m), 3.76 (3H, s), 4.28 (2H, t), 6.04 (2H, s), 7.17 (1 H, d), 7.86 (1 H, d), 8.10 (1 H, s), 8.86 (1 H, s), 10.96 (1 H, s). LRMS: m/z 584 (M+1 )+.

EJEMPLO 38 5-r5-f4-Metilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propox¡fenip-1 -(4-met¡l-1 , 2. 4- triazol-3-il)metil-3-n-propil-1-, 6-dihidro-7H-pirazolo \A, 3-dT pirimidin-7- ona Obtenido como un sólido blanco (51 %) a partir del compuesto del título de preparación 66 y 1-metüpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 53.07; H, 6.14; N, 20.48. C26H35N9O4S; 0.80 H20; 0.10 CH2CI2; 0.05 CH3OH requiere C, 52.86; H, 6.30; N, 21.20%. d (CDCI3): 1.00 (3H, t), 1.20 (3H, t) 1.82 (2H, t), 2.06 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.92 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.75 (3H, s), 4.27 (2H, t), 6.04 (2H, s), 7.16 (1 H, d), 7.84 (1 H, s), 7.86 (1 H, d), 8.84 (1 H, s), 10.96 (1 H, s). LRMS: m/z 570 (M+1 )+.

EJEMPLO 39 5-{5-r4-(2-Hidroxietil)piperazin-1 -ilsulfon¡p-2-n-propoxifenil}-1 -(4-metil-1 , 2, 4-tríazol-3-il)metil-3-n-propll-1-, 6-dihidro-7H-pirazolo f4, 3-dl pirimidin- 7-ona Obtenido como un sólido blanco (37%) a partir del compuesto del título de preparación 66 y 1-(2-hidroxietil) piperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 53.49; H, 6.04; N, 21.50. C27H37N9O5S; 0.10 H2O requiere C, 53.91 ; H, 6.23; N, 20.96%. d (CDCI3): 1.00 (3H, t), 1.20 (3H, t) 1.84 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.28 (1 H, s), 2.56 (2H, t), 2.64 (4H, m), 2.92 (2H, t), 3.14 (4H, m), 3.58 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.28 (2H, t), 6.02 (2H, s), 7.18 (1 H, d), 7.86 (1 H, d), 8.10 (1 H, s), 8.86 (1 H, s), 10.98 (1 H, s). LRMS: m/z 600 (M+1 )+.

EJEMPLO 40 5-f5-(4-Metilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propox»fen¡p-1 -(1 , 2, 4-oxadiazol-3- ipmetil-3-n-propil-1. 6-dihidro-7H-pirazolo ¡4, 3-dl pirimidin-7-ona Obtenido como un sólido (33%) a partir del compuesto del título de preparación 67 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. d (CDCI3): 1.00 (3H, t), 1.18 (3H, t) 1.87 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.94 (2H, t), 3.12 (4H, m), 4.26 (2H, t), 6.02(2H, s), 7.17 (1 H, d), 7.85 (1 H, d), 8.67 (1 H, s), 8.88 (1 H, s), 10.96 (1 H, s). LRMS: m/z 557 (M+1 )+.

EJEMPLO 41 1 -Bencil-5-r2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfonil) fenin-3-n-propil-1. 6- dihidro-7H-pirazolo ¡4, 3-dl pirimidin-7-ona El compuesto del título de la preparación 86 (5.0 g, 8.8 mmol) se añadió a una disolución agitada de t-butóxido potásico (1 .2 g, 10 mmol) en t-butanol (75 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 20 horas, se dejó enfriar y se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (300 ml) y agua (300 ml), a continuación la fase acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Las disoluciones orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua (150 ml) y salmuera (150 ml), se secaron (MgSO ) y se evaporaron a presión reducida dando un sólido blanco, la trituración del cual con éter, seguido de secado a vacío, rindió el compuesto del título (4.29 g) en forma de cristales blancos finos. Hallado: C, 60.84; H, 6.20; N, 15.08, C28H34N6O4 requiere C, 61.08; H, 6.22, N 15.26%. d (CDCI3): 1.01 (3H, t), 1.64 (3H, t), 1.88 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.48 (4H, m), 2.96 (2H, t), 3.12 (4H, m), 4.38(2H, q), 5.78 (2H, s), 7.14(1 H, d), 7.26 (3H, m), 7.40 (2H, m), 7.82 (1 H, d), 8.84 (1 H, s), 10.80 (1 H, s). LRMS: m/z 551 (M+1 )+.

EJEMPLO 42 1 -Bencil-5-r5-(4-metilpiperazin-1 -sulfonil)-2-n-propoxi-fenin-3-n-propil-1 ,6- dihidro-7H-pirazolo |4, 3-dl pirimidin-7-ona Se añadió por partes una dispersión p/p 60% de hidruro sódico en aceite mineral (160 mg, 4 mmol) a propan-1-ol helado y agitado (20 ml). Cuando la efervescencia hubo cesado, se añadió el compuesto del título del ejempio 41 (550 mg, 1 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 96 horas, se dejó enfriar y se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml), a acontinuación la fase acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (100 ml en total). Las disoluciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO ) y se evaporaron a presión reducida, a continuación el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel del sílice, utilizando acetato de etilo:metanol:amoníaco acuoso 0.880 (95:5:0:5) como eluyente, dando el compuesto del título (230 mg) como una espuma incolora. Hallado: C, 61.65; H, 6.48; N, 14.53. C29H36N6O4S requiere C, 61.68; H, 6.48; N, 14.88%; d (CDCI3): 0.98 (3H, t), 1.15 (3H, t) 1.83 (2H, m), 2.01 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.46 (4H, m), 2.92 (2H, t), 3.08 (4H, m), 4.22 (2H, t), 5.73 (2H, t), 7.12 (1 H, d), 7.27 (3H, m), 7.36 (2H, m), 7.80 (1 H, d), 8.82 (1 H, s), 11.84 (1 H, s). LRMS: m/z 565 (M+1 )+.

EJEMPLO 43 1 -(4-Clorobencip-5-r5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoxifenip-3-n- propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo \4, 3-dl pirimidin-7-ona Obtenido como un sólido blanco (75%) a partir del compuesto del título de preparación 87 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallando: C, 57.99; H, 5.94; N, 13.76. C29H35CIN6O4S requiere C, 58.14; H, 5.89; N, 14.03%. d (CDCI3): 1 .00 (3H, t), 1.19 (3H, t) 1.86 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.48 (4H, m), 2.94 (2H, t), 3.08 (4H, m), 4.24 (2H, t), 5.72 (2H, s), 7.15 (1 H, d), 7.26 (2H, d), 7.34 (2H, d), 7.82 (1 H, d), 8.84 (1 H, s), 10.90 (1 H, s). LRMS: m/z 599 (M+1 )+.

EJEMPLO 44 1 -f4-Clorobencil)-5-r2-Etoxi-5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfonil)-fenip-3-n- propit-1 , 6-dihidro-7H-pirazolo \4, 3-dl pirimidin-7-ona Obtenido como un sólido cristalino blanco (27%) a partir del compuesto del título de preparación 88 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 57.43; H, 5.67; N, 14.30, C28H33CIN6O4S requiere C, 57.47; H, 5.68; N, 14.36%. d (CDCI3): 1.00 (3H, t), 1.66 (3H, t) 1.84 (2H, m), 2.36 (2H, s), 2.60 (4H, m), 2.92 (2H, t), 3.18 (4H, m), 4.36 (2H, q), 5.72 (2H, s), 7.14 (1 H, d), 7.24 (2H, d), 7.34 (2H, d), 7.82 (1 H, d), 8.84 (1 H, s), 10.86 (1 H, s). LRMS: m/z 585 (M+1 f.

EJEMPLO 45 1 -(4-Clorobencil)-5-{2-Etoxi-5-r4-(2-hidroxietiD piperazin-1 -ilsuifonill- fenil>-3-n-propil-1 , 6-dihidro-7H-pirazolo |4, 3-dl pirimidin-7-ona Obtenido como un sólido cristalino blanco (68%) a partir del compuesto del título de preparación 88 y 1-(2-hidroxietil) piperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 56.60; H, 5.71 ; N, 13.47, C29H35CIN6O5S requiere C, 56.62; H, 5.73; N, 13.66%. d (CDCi3): 1 .00 (3H, t), 1.64 (3H, t) 1.86 (2H, m), 2.72 (3H, m), 2.82 (4H, m), 2.92 (2H, t), 3.28 (4H, m), 3.70 (2H, m), 4.28 (2H, q), 5.72 (2H, s), 7.18 (1 H, d), 7.26 (2H, d), 7.35 (2H, d), 7.82 (1 H, d), 8.82 (1 H, s), 10.88 (1 H, s). LRMS: m/z 615 (M+1 )+.

EJEMPLO 46 1 -(2-Cianobencil)-5-r2-Etoxi-5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfonip-fenin-3-n- propil-1. 6-dihidro-7H-pirazolo \4, 3-dl pirimidin-7-ona Obtenido como un polvo blanco (60%) a partir del compuesto del título de preparación 90 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 60.42; H, 5.79; N, 16.85, C29H33N704S requiere C, 60.50; H, 5.78; N, 17.03%. d (CDCI3): 1 .00 (3H, t), 1.65 (3H, t) 1.90 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.52 (4H, m), 2.96 (2H, t), 3.15 (4H, m), 4.38 (2H, q), 6.04 (2H, s), 7.08 (1 H, d), 7.16 (1 H, d), 7.36 (1 H, m), 7.68 (1 H, d), 7.84 (1 H, d), 8.90 (1 H, s), 10.88 (1 H, s). LRMS: m/z 576 (M+1 )+.

EJEMPLO 47 1 -f2-Carbamoilbencil)-5-r2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfonil)-fen¡n-3-n- propil-1 , 6-dihidro-7H-pirazolo 14, 3-dl pirimidin-7-ona Se añadió una solución de hidróxido sódico acuoso 2M (5 ml) a una disolución agitada del compuesto del título del ejemplo 46 (200 mg, 0.35 mmoi) en etanol (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y a continuación se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (10 ml) y la disolución se extrajo con acetato de etilo (50 ml en total), a continuación los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO ) y se evaporaron a presión reducida. La purificación dei residuo por cromatografía en columna de fase inversa sobre resina de poliestireno (gel MCI), utilizando un grandiente de elución de acetonitrilo:agua (10:90 a 40:60), proporcionó el compuesto del título (72 mg) como un polvo blanco. Hallado: C, 56.67; H, 5.79; N, 16.00, C29H35N7O5S; H2O requiere C, 56.94; H, 6.10; N, 16.03%. d (DMSOd6): 0.94 (3H, t), 1.34 (3H, t) 1.77 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.38 (4H, m), 2.80 (2H, t), 2.92 (4H, m), 4.21 (2H, q), 5.98 (2H, s), 6.59 (1 H, s), 7.36 (3H, m), 7.56 (2H, m), 7.82 (1 H, d), 7.90 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 12.26 (1 H, s).

EJEMPLO 48 1-(4-Carbomoilbencil)-5-r2-etoxi-5- 4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)-fenin-3-n- propil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo 14, 3-dl pirimidin-7-ona Obtenido como un sólido blanco (93%) a partir del compuesto del título de preparación 91 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 58.17; H, 5.88; N, 16.28, C29H35N7O5S requiere C, 58.67; H, 5.94; N, 16.51%. d (CDCI3): 0.94 (3H, t), 1.35 (3H, t) 1.76 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.37 (4H, m), 2.80 (2H, t), 2.92 (4H, m), 4.21 (2H, q), 5.79 (2H, s), 7.30 (3H, m), 7.39 (1 H, d), 7.84 (5H, m), 12.29 (1 H, s). LRMS: m/z 594 (M+1 )+.

EJEMPLO 49 5-r2-Etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonip-fenill-1 -(2-nitrobencip-3-n- propil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo 14, 3-dl pirimidin-7-ona Obtenido como un polvo blanco (88%) a partir del compuesto del título de preparación 93 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 56.37; H, 6.14; N, 14.03, C28H33N7O6S; CH3CO2CH (CH3)2 requiere C, 56.80; H, 6.21 ; N, 14.05%. d (CDCI3): 1.00 (3H, t), 1.60 (3H, t) 1.88 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.52 (4H, m), 2.97 (2H, t), 3.10 (4H, m), 4.36 (2H, q), 6.24 (2H, s), 6.70 (1 H, d), 7.14 (1 H, d), 7.44 (2H, m), 7.84 (1 H, d), 8.12 (1 H, d), 8.86 (1 H, s), 10.90 (1 H, s). LRMS: m/z 596 (M+1 )+.

EJEMPLO 50 5-{5-f4-(2-Hidroxietil)piperazin-1 -ilsufonin-2-n-propoxi-fenil}-1 -(2- nitrobencil)-3-n-propil-1 , 6-dihidro-7H-pirazolo 14, 3-dl pirímidin-7-ona Obtenido como un sólido blanco (93%) a partir del compuesto del título de preparación 91 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 58.17; H, 5.88; N, 16.28, C29H35N7O5S requiere C, 58.67; H, 5.94; N, 16.51 %. d (CDCI3): 0.94 (3H, t), 1 .35 (3H, t) 1 .76 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.37 (4H, m), 2.80 (2H, t), 2.92 (4H, m), 4.21 (2H, q), 5.79 (2H, s), 5.72 (2H, s), 7.30 (3H, m), 7.39 (1.H, d), 7.84 (5H, m), 12.29 (1 H, s). LRMS: m/z 594 (M+1 )+.

EJEMPLO 50 5-{5-r4-(2-Hidroxietil)piperazin-1 -ilsulfonin-2-n-propoxi-fenil}-1-2- nitrobencil)-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo [4, 3-dl pirimidin-7-ona Obtenido como un sólido cristalino blanco (76%) a partir del compuesto del título de preparación 94 y 1 -(2-hidroxietil) piperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1 . Hallado: C, 56.15; H, 5.83; N, 15.06, C30H37N7O7S requiere C, 56.33; H, 5.83; N, 15.33%. d (CDCI3): 1.04 (3H, t), 1.17 (3H, t) 1.90 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.30 (1 H, t), 2.57 (2H, t), 2.62 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.12 (4H, m), 3.58 (2H, m), 4.26 (2H, t), 6.24 (2H, s), 6.68 (1 H, d), 7.18 (1 H, d), 7.46 (2H, d), 7.86 (1 H, d), 8.12 (1 H, d), 8.90 (1 H, s), 10.96 (1 H, s). LRMS: m/z 640 (M+1 )+.

EJEMPLO 51 5-r2-Etoxi-5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfonil)-fenin-1-(4-n?itrobencil)-3-n- propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo |4, 3-dl pirimidin-7-ona Obtenido como un sólido grisáceo (64%) a partir del compuesto del título de preparación 95 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 56.10; H, 5.55; N, 16.01 , C28H33N7O6S requiere C, 56.46; H, 5.58; N, 16.46%. d (CDCI3): 1 .00 (3H, t), 1 .66 (3H, t) 1 .88 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.68 (4H, m), 2.96 (2H, t), 3.24 (4H, m), 4.37 (2H, q), 5.84 (2H, s), 7.16 (1 H, d), 7.52 (2H, d), 7.82 (1 H, d), 8.16 (1 H, s), 8.18 (2H, d), 10.92 (1 H, s).

EJEMPLO 52 1 -(2-Aminobencil)-5-r2-etoxi-5-(4-metilpiperazina-1 -ilsulfonipfenil -3-n- propin-1 , 6-dihidro-7H-pirazolo 14, 3-dl pirimidin-7-ona Se añadió un catalizador de níquel Raney (300 mg) a una suspención agitada del compuesto del título del ejemplo 49 (240 mg, 0.4 mmol) en metanol (40 ml) y la mezcla se hidrogenó a 345 kPa (50 psi) y 50°C durante 20 horas y a continuación se dejó enfriar y se filtró. La almohadilla del filtro se lavó con metanol (50 ml) y las soluciones de metanol combinadas se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente, seguido de cristalización en acetato de etilo, para dar al compuesto del título (190 mg) como un sólido blanco. Hallado: C, 58.98; H, 6.20; N, 17.25, C28H35N7O4S requiere C, 59.45; H, 6.24; N, 17.33%. d (CDCI3): 1 .00 (3H, t), 1 .64 (3H, t) 1 .83 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.48 (4H, m), 2.92 (2H, t), 3.10 (4H, m), 4.39 (2H, q), 4.78 (2H, s), 5.69 (2H, s), 6.70 (2H, m), 7.12 (2H, m), 7.58 (1 H, d), 7.82 (1 H, d), 8.80 (1 H, s), 10.85 (1 H, s).

EJEMPLO 53 1 (2-Aminobencii)-5-f5-r4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -ílsulfon¡n-2-n propoxifenil)-3-n-propil-1 , 6-dihidro-7H-pirazolo 14, 3-dl pirimidin-7-ona Obtenido como un sólido cristalino blanco (54%) a partir del compuesto del título del ejemplo 50 utilizando el procedimiento del ejemplo 52, con la excepción de que se utilizó acetato de etilo:metanol (95:5) como eluyente de la cromatografía y etanol como el disolvente de cristalización, d (CDCI3): 1.01 (3H, t), 1.20 (3H, t) 1.84 (2H, m), 2.05(2H, m), 2.30 (1 H, s), 2.57 (2H, t), 2.60 (4H, m), 2.92 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.58 (2H, m), 4.26 (2H, t), 4.78 (2H, s), 5.68 (2H, s), 6.70 (2H, m), 7.08 (1 H, m). 7.18 (1 H, d), 7.57 (1 H, d), 7.82 (1 H, d), 8.81 (1 H, s), 10.98 (1 H, s), LRMS: m/z 610 (M+1 ) +.

EJEMPLO 54 1-(4-Aminobencil)-5-r2-etoxi-5-(4-metilpiperaz¡n-1-ilsulfonip-fen¡n-3-n- propil-1 , 6-dihidro-7H-pirazolo f4, 3-dl pirimidin-7-ona Obtenido como un sólido blanco (88%) a partir del compuesto del título del ejemplo 51 utilizando el procedimiento del ejemplo 52. Hallado: C, 59.38; H, 6.28; N, 17.00, C28H35N7O4S requiere C, 59.45; H, 6.24; N, 17.33%. d (CDCI3): 1.00 (3H, t), 1.65 (3H, t) 1.87 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.92 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.61 (2H, s), 4.36 (2H, q), 5.62 (2H, s), 6.60 (2H, d), 7.13 (1 H, d), 7.26 (2H, d), 7.82 (1 H, d), 8.82 (1 H, s), 10.83 (1 H, s). LRMS: m/z 566 (M+1 )+.

EJEMPLO 55 5-r2-Etoxi-5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfonil) fenill-l -1 (2- metanosulfonamidobencil)-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo ¡4, 3-dl pirimidin-7-ona Se añadió cloruro de metanosulfonilo (31 µl, 0.40 mmol) a una disolución helada agitada del compuesto del título del ejemplo 52 (150 mg, 0.27 mmol) en piridina (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, a continuación se evaporó a presión reducida. El residuo se trató con agua (10 ml) y la suspensión resultante se extrajo con diclorometano (40 ml en total). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se evaporaron a presión reducida dando un aceite naranja que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo:metanol: amoníaco acuoso 0.880 (94:5:1 ) como eluyente, dando el compuesto del título (62 mg) como una espuma blanca. Hallado: C, 54.03; H, 5.87; N, 14.70, C29H37N7O6S2 requiere C, 54.10; H, 5.79; N, 15.23%. d (CDCI3): 1 .02 (3H, t), 1.66 (3H, t) 1.90 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.96 (2H, t), 3.10 (7H, m), 4.39 (2H, q), .79 (2H, s), 7.18 (2H, m), 7.36 (1 H, m), 7.60 (1 H, d), 7.72 (1 H, d), 7.83 (1 H, d), 8.80 (1 H, s), 9.68 (1 H, s), 10.95 (1 H, s). LRMS: m/z 644 (M+1 )+.

EJEMPLO 56 5-{5-f4-(2-Hidroxiet»l) piperazin-1 -ilsulfoniH-2-n-propoxi-fenil)-1-(2- metanosulfonamidobenciP-3-n-propil-1 , 6-dihidro-7H-p5razolo 14. 3-dV pirimidin-7-ona Se añadió una disolución 1 M de fluoruro de tetra-n-butilamonio en tetrahidrofurano (0.27 ml, 0.27 mmol) a una disolución agitada del compuesto del título de la preparación 98 (145 mg, 0.18 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml). Después de otras 20 horas a temperatura ambiente, se añadió (5 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (20 ml en total). Los extractos combinados se secaron (Na2SO ) y se evaporaron a presión reducida dando un aceite amarillo que se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice, utilizando acetato de etilo: metanol:amoníaco acuoso 0.880 (94:5:1 ) como eluyente seguido de cristalización en acetato de etilo, dando el compuesto del título (83 mg) como un sólido blanco. Hallado: C, 53.89; H, 6.00; N, 14.09, C31H41N7O7S2 requiere C, 54.13; H, 6.01 ; N, 14.25%. d (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1 .20 (3H, t) 1.90 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.28 (1 H, s), 2.56 (2H, m), 2.60 (4H, m), 2.96 (2H, t), 3.10 (7H, m), 3.57 (2H, m), 4.28 (2H, t), 5.79 (2H, s), 7.18 (2H, m), 7.36 (1 H, m), 7.60 (1 H, d), 7.70 (1 H, d), 7.84 (1 H, d), 8.82 (1 H, s), 9.68 (1 H, s), 10.99 (1 H, s).

EJEMPLO 57 5-r2-Etoxi-5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfoniPfenin-1 -(4- metanosulfonamidobenciP-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolol4,3- dlpirimidin-7-ona Obtenido como un sólido blanco (64%) a partir del compuesto del título del ejemplo 54 utilizando el procedimiento del ejemplo 55. Hallado: C, 51 , 10; H, 6.01 ; N, 13.85. C29H37N7O6S2; 2H2O requiere C, 51.23 H, 6.08; N, 14.42%. d (CDCI3) : 1 .00 (3H, t), 1.62 (3H, t), 1 .86 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.94 (5H, m), 3.12 (4H, m), 4.36 (2H, q), 5.62 (2H, s), 7.15 (4H, m), 7.38 (2H, d), 7.82 (1 H, d), 8.75 (1 H, s), 10.94 (1 H, s). LRMS: m/z 644 (M+1 )+.

EJEMPLO 58 5-r2-Etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfoniPfenin-3-n-propil-1-(4- sulfamoilbenciP-1 ,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirímidin-7-ona Obtenido como un sólido banco fino a partir del compuesto del título de la preparación 99 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 51.72; H, 5.42; N, 14.85. C28H35N7O6S2; H2O requiere C, 51.92; H, 5.76; N, 15.14%. d (CDCI3) : 1.00 (3H, t), 1.64 (3H, t), 2.28 (3H, m), 2.50 (4H, m), 2.95 (2H, t), 3.10 (4H, m), 4.37 (2H, q), 4.75 (2H, s), 5.80 (2H, s), 7.16 (2H, d), 7.52 (2H, d), 7.84 (3H, m), 8.84 (1 H, s), 10.90 (1H, s).

EJEMPLO 59 5-f2-Etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfoniPfenin-3-metil-2-(piridin-2-iPmetil- 2,6-dihidro-7H-pirazolof4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenido como un sólido marrón (57%) a partir del compuesto del título de la preparación 42 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. d (DMSOd6) : 1.30 (3H, t), 2.20 (3H, s), 2.50 (7H, m), 3.06 (4H, m), 4.14 (2H, q), 5.66 (2H, s), 7.06 (1 H, d), 7.20 (1 H, d), 7.32 (1 H, m), 7.64 (1 H, d), 7.78 (1 H, m), 7.90 (1 H, s), 8.50 (1 H, d), 11.58 (1 H, s). LRMS: m/z 542 ( +18)+.

EJEMPLO 60 5-|2-Etoxi-5-r4-(2-hidroxietiPpiperazin-1 -ilsulfonipfenil>-3-metil-2-(piridin- 2-¡l)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidm-7-ona Obtenido como una espuma marrón (47%) a partir del compuesto del título de la preparación 42 y 1-(2-hidroxietil)piperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. d (CDCI3) : 1 .52 (3H, t), 2.50 (3H, s), 2.55 (2H, t), 2.76 (4H, m), 3.24 (4H, m), 3.58 (2H, m), 4.24 (2H, q), 5.57 (2H, s), 6.98 (1 H, d), 7.10 (1 H, d), 7.18 (1 H, m), 7.62 (1 H, m), 7.88 (1 H, d), 8.50 (1 H, d), 8.72 (1 H, s).

EJEMPLO 61 5-r2-Metoxi-5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfoniPfenin-3-n-propil-2-(piridin-2- iPmetil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenido como un aceite incoloro (19%) a partir del compuesto del título de la preparación 43 y 1 -metilpiperazina utilizando le procedimiento del ejemplo 1. Hallado : C, 56.44; H, 5.76; N, 17.86. C26H3?N7O4S; H2O requiere C, 56.16; H, 5.94; N, 17.64%. d (CDCI3) : 0.94 (3H, t), 1.76 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.10 (4H, m), 4.12 (3H, s), 5.68 (2H, s), 7.08 (1 H, d), 7.18 (2H, m), 7.63 (1 H, m), 7.86 (1 H, d), 8.58 (1 H, d), 8.78 (1 H, s), 10.52 (1 H, s). LRMS: m/z 538 (M+1 )+.

EJEMPLO 62 3-Etil-5-r5-(piperazin-1 -ilsulfoniP-2-n-propoxifen¡p-2-(piridin-2-iPmetil-2,6- dihidro-7H-pirazolof4,3d1pirim?din-7-ona Obtenido como un sólido blanco (33%) a partir del compuesto del título de la preparación 18 y piperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1 , Hallado: C, 57.40; H, 5.81 ; N, 17.91. C26H3?N7O4S; 0.50 H2O requiere C, 57.13; H, 5.90; N, 17.94%. d (CDCI3) : 1.14 (3H, t), 1 .30 (3H, t), 2.01 (2H, m), 2.92 (4H, m), 3.00 (6H, m), 4.22 (2H, t), 5.66 (2H, s), 7.08 (1 H, d), 7.14 (1 H (1 H, d), 7.24 (1 H, m), 7.61 (1 H, m), 7.82 (1 H, d), 8.54 (1 H, s), 8.78 (1 H, s), 10.60 (1 H, S). LRMS: m/z 538 (M+1 )+.

EJEMPLO 63 Trifluoroacetato de 5-r5-(Piperazin-1 -Hsulfonil)-2-n-propoxifenil1l-3-n- propil-2-(piridin-2-iP-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirímidin-7-ona Se añadió ácido trifluoroacético (4 ml) a una disolución agitada del compuesto del título de la preparación 44 (388 mg, 0.6 mmol) en diclorometano (4 ml) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y a continuación se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice, utilizando diclorometano:metanol:amoniaco acuoso 0.880 (97:3:1 ) como eluyente, dando el compuesto del título (65%) como un sólido. Hallado: C, 51.93; H, 5.14; N, 14.42. C27H33N7O4S; CF3CO2H requiere C, 52.32; H, 5.14; N, 14.73%. d (DMSOde) : 0.86 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.65 (2H, m), 1 .74 (2H, m), 2.94 (2H, t), 3.12 (8H, m), 4.14 (2H, t), 5.68 (2H, s), 7.21 (1 H, d), 7.34 (1 H, m), 7.41 (1 H, d), 7.80 (2H, m), 7.92 (1 H, s), 8.12 (1 H, s), 8.51 (1 H, d), 1 1.74 (1 H, s). LRMS: m/z 573 (M+18)+.

EJEMPLO 64 5-(5-r4-(2-MetoxietiPpiperaz¡n-1 -ilsulfon¡n-2-n-propoxifenil>-3-n-prop¡l-2- (piridin-2-iPmetil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-dlpirimidin-7-ona Obtenido como una espuma de color crema (58%) a partir del compuesto del título de la preparación 20 y 1 -(2-metoxietil)piperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 58.45; H, 6.45; N, 16.08. C3oH39N7O5S; 0.35 H2O requiere C, 58.49; H, 6.50; N, 15.92%. d (CDCI3) : 0.96 (3H, t), 1 .19 (3H, t), 1.76 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.59 (6H, m), 2.98 (2H, m), 3.12 (4H, m), 3.30 (3H, s), 3.42 (2H, t), 4.23 (2H, t), 5.69 (2H, s), 7.06 (1 H, d), 7.15 (1 H, d), 7.22 (1 H, m), 7.62 (1 H, m), 7.83 (1 H, d), 8.58 (1 H, d), 8.77 (1 H, s), 10.60 (1 H, s). LRMS: m/z 610 (M+1 )+.

EJEMPLO 65 5-f5-(4-CarbamoilmetSlpiperazin-1 -ilsulfoniP-2-n-propoxi-fenip-3-n-propil- 2-(pir»din-2-il)metH-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenido como una espuma de color amarillo pálido (16%) a partir del compuesto del título de la preparación 20 y 1-carbamoilmetilpiperazina (Indian J. Chem. 1984, 23B, 650) utilizando el procedimiento del ejemplo 1. d (CDCI3) : 0.95 (3H, t), 1.17 (3H, t), 1.73 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.64 (4H, m), 3.00 (2H, t), 3.02 (2H, s), 3.12 (4H, m), 4.28 (2H, t), 5.69 (2H, s), 6.66 (2H, s), 7.10 (1 H, d), 7.18 (1 H, d), 7.23 (1 H, m), 7.63 (1 H, m), 7.86 (1 H, d), 8.59 (1 H, d), 8.80 (1 H, s), 10.62 (1 H, s). LRMS: m/z 609 (M+1 )+.

EJEMPLO 66 2-f3-Metoxipiridin-2-iPmetil-5-f5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfoniP-2-n- propoxifenip-3-n-propH-2,6-dihidro-7H-pirazolo 14,3-d1pirimidin-7-ona Obtenido como un sólido blanco (82%) a partir del compuesto del título de la preparación 48 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 57.60; H, 6.23; N, 15.92. C29H37N7O5S; 0.50 H2O requiere C, 57.60; H, 6.33; N, 16.21 %. d (CDCI3) : 0.94 (3H, t), 1.09 (3H, t), 1.78 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.44 (4H, m), 2.96 (2H, t), 3.07 (4H, m), 3.86 (3H, s), 4.19 (2H, t), 5.66 (2H, s), 7.10 (1 H, d), 7.14 (2H, m), 7.78 (1 H, d), 8.06 (1 H, d), 8.66 (1 H, s), 10.45 (1 H, s). LRMS: m/z 595 (M)+.

EJEMPLO 67 5-r5-(4-Etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propox¡fenin-2-(3-metoxipiridin-2- iPmetil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenido como un sólido blanco (85%) a partir del compuesto del título de la preparación 48 y 1 -etilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 58.19; H, 6.49; N, 15.62. C30H39N7O5S; 0.50 H2O requiere C, 58.23; H, 6.52; N, 15.85%. d (CDCi3) : 0.98 (6H, m), 1.10 (3H, t), 1.78 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.37 (2H, q), 2.50 (4H, m), 2.86 (2H, t), 3.07 (4H, m), 3.84 (3H, s), 4.19 (2H, t), 5.67 (2H, s), 7.10 (1 H, d), 7.15 (2H, m), 7.68 (1 H, d), 8.06 (1 H, d), 8.77 (1 H, s) 10.44 (1 H, s). LRMS: m/z 610 (M+1 )+.

EJEMPLO 68 2-(6-Aminopirid¡n-2-¡Pmet8l-5-f5-(4-et¡lpiperazin-1 -ilsulfoniP-2-n- propoxifenip-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolof4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenido como un sólido blanco (30%) a partir del compuesto del título de la preparación 49 utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 58.20; H, 6.61 ; N, 17.77. C29H38N8O4S; 0.60 CH3OH requiere C, 57.91 ; H, 6.63; N, 18.25%. d (CDCI3) : 1.00 (6H, m), 1.18 (3H, t), 1.79 (2H, t), 2.04 (2H, t), 2.42 (2H, M), 2.56 (4H, m), 2.99 (2H, t), 3.10 (4H, m), 4.25 (2H, t), 4.42 (2H, s), 5.48 (2H, s), 6.30 (1 H, d), 7.15 (1 H, d), 7.35 (1 H, m), 7.83 (1 H, d), 7.79 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 10.58 (1 H, s). LRMS: m/z 595 (M+1 )+.

EJEMPLO 69 2-(1 -Metilimidazol-2-iPmetil-5-f5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfoniP-2-n- paOP?xifenin-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolof4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenido como una espuma blanca (52%) a partir del compuesto del título de la preparación 52 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del ejempio 1 . d (CDCI3) : 0.96 (3H, t), 1 .14 (3H, t), 1.75 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.10 (6H, m), 3.75 (3H, s), 4.24 (2H, t), 5.67 (2H, s), 6.86 (1 H, s), 7.00 (1 H, s), 7.14 (1 H, d), 7.82 (1 H, d), 8.76 (1 H, s), 10.60 (1 H, s). LRMS: m/z 569 (M+1 )+.

EJEMPLO 70 5-r5-(4-Etilpiperazin-ilsulfoniP-2-n-propoxifenin-2-(1 -metilimidazol-2- iPmetil-3-n-propil-2,6-dih¡dro-7H-pirazolor4,3-dlpirimidin-7-ona Obtenido como un sólido blanco (70%) a partir del compuesto del título de la preparación 52 y 1 -etilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 56.67; H, 6.65; N, 18.54. C28H38N8O4S; 0.60 H2O requiere C, 56.66; H, 6.66; N, 18.88%. d (CDCI3) : 1.00 (6H, m), 1.16 (3H, t), 1.76 (2H, m), 2.03 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.52 (4H, m), 3.10 (6H, m), 3.78 (3H, s), 4.23 (2H, t), 5.68 (2H, s), 6.86 (1 H, s), 7.00 (1 H, s), 7.14 (1 H, d), 7.84 (1 H, d), 8.77 (1 H, s), 10.60 (1 H, S). LRMS: m/z 583 (M+1 )+.

EJEMPLO 71 5-{5-r4-(2-Hidroxietil)piperazin-1 -ilsulfonin-2-n-propoxifenil>-2-(1 - metilimidazol-2-iPmetil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolof4,3-dlpirimidin- 7-ona Obtenido como un sólido blanco (31 %) a partir del compuesto del título de la preparación 52 y 1 -(2-hidroxietil)piperazina utilizando el procedimiento del ejempio 1. d (CDCl3) : 0.98 (3H, t), 1 .14 (3H, t), 2.74 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.32 (1 H, s), 2.54 (2H, t), 2.60 (4H, m), 3.12 (6H, m), 3.56 (2H, m), 3.76 (32H, s), 4.24 (2H, t), 5.66 (2H, s), 6.84 (1 H, s), 7.00 (1 H, s), 7.15 (1 H, d), 7.82 (1 H, d), 8.75 (1 H, s), 10.62 (1 H, s). LRMS: m/z 599 (M+1 )+.

EJEMPLO 72 5-f5-(4-Carbamo¡lmetilpiperazin-1 -ilsulfon¡l)-2-n-propoxifen¡n-1 -(1 - metilimidazol-2-iPmetil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-dlpirimidin- 7-ona Obtenido como un sólido blanco (17%) a partir del compuesto del título de la preparación 51 y 1-carbamoilmetilpiperazina (Indian J. Chem., 1984, 23B, 650) utilizando el procedimiento del ejemplo 1. d (CDCI3) : 1 .00 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1.86 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.68 (4H, m), 2.92 (2H, t), 3.04 (2H, s), 3.14 (4H, m), 3.78 (3H, s), 4.28 (2H, t), 5.37 (1 H, s), 5.90 (2H, s), 6.66 (1 H, s), 6.86 (1 H, s), 7.00 (1 H, s), 7.18 (1 H, d), 7.87 (1 H, d), 8.84 (1 H, s), 10.90 (1 H, s). LRMS: m/z 612 (M+1 )+.

EJEMPLO 73 2-(3,5-D»metilisoxazol-4-iPmetil-5-r5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfoniP-2-n- propoxifenin-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenido como una espuma blanca (34%) a partir del compuesto del título de la preparación 55 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1 . Hallado: C, 57.19; H, 6.37; N, 16.19. C28H37N7O5S; 0.35 H2O requiere C, 56.82; H, 6.42; N, 16.66%. d (CDCI3) : 0.98 (3H, t), 1 .14 (3H, t), 1 .78 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.46 (4H, m), 2.90 (2H, t), 3.57 (4H, m), 4.23 (2H, t), 5.28 (2H, s), 7.14 (1 H, d), 7.80 (1 H, d), 8.74 (1 H, s), 10.64 (1 H, s). LRMS: m/z 584 (M+1 )+.

EJEMPLO 74 5-(5-r4-(2-HidroxietiPpiperazin-1 -ilsulfon¡n-2-n-propoxifenil>-2-(3,5- d»metilisoxazol-4-il)metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3- dlpirimidin-7-ona Obtenido como un sólido blanco (31 %) a partir del compuesto del título de la preparación 55 y 1-(2-hidroxietil)piperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1 . Hallado: C, 55.98; H, 6.44; N, 15.50, C29H39N7O6S requiere C, 56.75; H, 6.41 ; N, 15.98%. d (CDCI3) : 1.00 (3H, t), 1 .15 (3H, t), 1 .78 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.32 (1 H, s), 2.38 (3H, s), 2.54 (2H, t), 2.60 (4H, m), 2.90 (2H, t), 3.08 (4H, m), 3.57 (2H, m), 4.26 (2H, t), 5.30 (2H, s), 7.18 (1 H, d), 7.82 (1 H, d), 8.77 (1 H, s), 10.65 (1 H, s). LRMS: m/z 614 (M+1 )+.

EJEMPLO 75 5-r2-Etoxi-5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfonil)fenin-3-metil-2-(2-(-metiltiazol-4- iP-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenido como un sólido blanco (80%) a partir del compuesto del título de la preparación 57 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 52.52; H, 5.40; N, 17.54. C24H29N7O4S2 requiere C, 53.02; H, 5.38; N, 18.03%. d (CDCl3) : 1 .60 (3H, t), 2.26 (3H, s), 2.48 (4H, m), 2.66 (3H, s), 2.68 (3H, s), 3.10 (4H, m), 4.36 (2H, q), 5.58 (2H, s), 6.92 (1 H.

S), 7.14 (1 H, d), 7.82 (1 H, d), 8.80 (1 H, s), 10.52 (1 H, s). LRMS: m/z 544 (M+1 )+.

EJEMPLO 76 5-f5-(4-Metilpiperazin-1 -ilsulfoniP-2-n-propoxifenin-2-(2-metiltiazol-4- il)metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-dlpirimidin-7-ona Obtenido como una espuma blanca (43%) a partir del compuesto del título de la preparación 58 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1 . Hallado: C, 55.42; H, 6.13; N, 16.24. C27H35N7O4S2 requiere C, 55.36; H, 6.02; N, 16.74%. d (CDCI3) : 1 .00 (3H, t), 1 .15 (3H, t), 1.82 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.70 (3H, s), 3.05 (2H, t), 3.10 (4H, m), 4.24 (2H, t), 5.62 (2H, s), 6.90 (1 H, s), 7.16 (1 H, d), 7.82 (1 H, d), 8.78 (1 H, s), 10.58 (1 H, s). LRMS: m/z 586 (M+1 )+.

EJEMPLO 77 5-f5°(4-Metilpiperazin-1 -¡lsulfoniP-2-n-propoxifen¡n-2-(1 -metil-1 ,2,4-triazol- 5-iPmet?l-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenido como un sólido blanco (44%) a partir del compuesto del título de la preparación 60 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. d (CDCI3) : 1.00 (3H, t), 1.16 (3H, t), 1 .82 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.48 (4H, m), 3.10 (6H, m), 4.02 (3H, s), 4.26 (2H, t), 5.70 (2H, s), 7.15 (1 H, d), 7.84 (2H, m), 8.76 (1 H, d), 10.63 (1 H, s). LRMS: m/z 570 (M+1 )+.

EJEMPLO 78 5-r5-(4-Etilpiperazin-1 -ilsulfon¡P-2-n-propoxifenin-2-(1 -metil-1 ,2,4-triazol- 5-iPmetil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Obteniendo como un sólido blanco (83%) a partir del compuesto del título de la preparación 60 y 1 -etilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 54.76; H, 6.36; N, 21.05. C27H37N9O4S; 0.50 H2O requiere C, 54.71 ; H, 6.46; N, 21.27%. d (CDCI3) : 1.00 (6H, m), 1.15 (3H, t), 1.80 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.12 (6H, m), 4.02 (3H, s), 4.25 (2H, t), 5.72 (2H, s), 7.13 (1 H, d), 7.83 (1 H, d), 7.85 (1 H, s), 8.74 (1 H, s), 10.62 (1 H, s). LRMS: m/z 584 (M+1 )+.

EJEMPLO 79 5-[5-r4-(2-MetoxietiPpiperazin-1-ilsulfonin-2-n-propoxifßnil>-2-(1-metil- 1 ,2,4-triazol-5-iPmetil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7- ona Obtenido como un sólido blanco (89%) a partir del compuesto del título de la preparación 60 y 1-(2-metoxietil)piperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 54.36; H, 6.38; N, 20.15 C28H39N9O5S requiere C, 54.80; H, 6.41 ; N, 20.54%. d (CDCI3) : 1.00 (3H, t), 1.17 (3H, t), 1.80 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.58 (6H, m), 3.10 (4H, m), 3.30 (3H, s), 3.43 (2H, t), 4.00 (3H, s), 4.26 (2H, t), 5.72 (2H, s), 7.14 (1 H, d), 7.83 (2H, m), 8.77 (1 H, s), 10.63 (1 H, S). LRMS: m/z 614 (M+1 )+.

EJEMPLO 80 5-r5-(4-Etilpiperazin-1 -ilsulfoniP-2-n-propoxifen¡n-2-ri -(2-metoxietil)-1 ,2,4- triazol-5-il1metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolof4,3-d1p¡rimidin-7-ona Obtenido como una espuma blanca (68%) a partir del compuesto del título de la preparación 65 y 1 -etilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 54.96; H, 6.59: N, 19.67. C29H ?N9O5S requiere C, 55.49; H, 6.58; N, 20.08. d (CDCI3) : 1.00 (6H, m), 1.14 (3H, t), 1.80 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.37 (2H, q), 2.50 (4H, m), 3.05 (6H, m), 3.26 (3H, s), 3.68 (2H, t), 4.20 (2H, t), 4.58 (2H, t), 5.73 (2H, s), 7.10 (1 H, d), 7.80 (2H, m), 8.73 (1 H, s), 10.54 (1 H, s). LRMS: m/z 628 (M+1 )+.

EJEMPLO 81 5-r5-(4-Metilpiperazin-1-ilsulfoniP-2-n-propoxifenin-2-(3-metil-1,2,4-traizol- 5-iPmetil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-dlpirimidin-7-ona Obtenido como un sólido blanco (49%) a partir del compuesto del título de la preparación 72 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. d (CDCI3) : 1 .02 (3H, t), 1.15 (3H, t), 1.86 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.08 (4H, m), 4.24 (2H, t), 5.61 (2H, s), 7.12 (1 H, d), 7.79 (1 H, d), 8.76 (1 H, s), 10.65 (1 H, s). LRMS: m/z 570 (M+1 )+.

EJEMPLO 82 5-r2-Etoxi-5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfoniPfenip-2-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol- 3-iPmetil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolof4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenido como un sólido blanco (47%) a partir del compuesto del título de la preparación 79 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 52.44; H, 5.63; N, 19.48. C25H32N8O5S; H2O requiere C, 52.25; H, 5.96; N, 19.50%. d (DMSOd6) :- 0.93 (3H, t), 1.34 (3H, t), 1.74 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.35 (4H, m), 2.56 (3H, s), 2.90 (4H, m), 2.98 (2H, t), 4.20 (2H, q), 5.76 (2H, s), 7.36 (1 H, d), 7.81 (1 H, d), 7.85 (1 H, s), 1 1.80 (1 H, s). LRMS: m/z 557 (M+1 )+.

EJEMPLO 83 5-f2-Etoxi-5-r4-(2-hidroxietiPpiperazin-1 -ilsulfon¡nfenil>-2-(5-metil-1 ,2,4- oxadiazol-3-iPmetil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7- ona Obtenido como un sólido (56%) a partir del compuesto del título de la preparación 79 y 1-(2-hidroxietil)piperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 53.15; H, 6.14; N, 17.98. C26H3 NsO6S requiere C, 53.23; H, 5.84; N, 19.10%. d (CDCI3) : 1.03 (3H, t), 1.63 (3H, t), 1.88 (4H, m), 2.57 (4H, m), 2.65 (4H, m), 3.05 (2H, t), 3.12 (4H, m), 3.60 (2H, t), 4.38 (2H, q), 5.62 (2H, s), 7.16 (1H, d), 7.83 (1H, d), 8.77 (1H, d), 10.61 (1H, s). LRMS: m/z587(M+1)+.

EJEMPLO 84 2-(5-Metil-1,2,4-oxadiazol-3-iPmetil-5-r5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfoniP)-2-n- propoxifenin-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolof4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenido como un sólido blanco (91%) a partir del compuesto del título de la preparación 76 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 54.43; H, 6.06; N, 19.46. C26H3 N8O5S requiere C, 54.72; H, 6.01; N, 19.64%. d (DMSOd6) : 0.94 (6H, m), 1.74 (4H, m), 2.15 (3H, s), 2.36 (4H, m), 2.58 (3H, s), 2.90 (4H, m), 2.98 (2H, t), 4.12 (2H, t), 5.78 (2H, S), 7.38 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.84 (1H, s), 11.79 (1H, s). LRMS: m/z 571 (M+1)+.

EJEMPLO 85 5-r5-(4-Etilpiperazin-1 -ilsulfoniP-2-n-propoxifenin-2-(5-metil-1 ,2,4- oxadiazol-3-iPmetil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7- ona Obtenido como un sólido blanco (70%) a partir del compuesto del título de la preparación 76 y 1 -etilpiperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 54.85; H, 6.16; N, 18.69. C27H36N8O5S; 0.25 H2O requiere C, 55.04; H, 6.24; N, 19.02%. d (CDCl3) : 0.98 (6H, m), 1.09 (3H, t), 1.83 (2H, m), 1 .98 (2H, m), 2.37 (2H, q), 2.49 (4H, m), 2.54 (3H, s), 3.00 (2H, t), 3.04 (4H, m), 4.20 (2H, t), 5.58 (2H, s), 7.10 (1 H, d), 7.78 (1 H, d), 8.72 (1 H, s), 10.53 (1 H, s). LRMS: m/z 584 (M)+.

EJEMPLO 86 5-f5-í4-(2-HidroxietiPpiperazin-1 -ilsulfon¡n-2-n-propoxifenil -2-(5-metil- 1 ,2,4-oxadiazol-3-iPmetil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3- dlpirimidin-7-ona Obtenido como un sólido blanco (86%) a partir del compuesto del título de la preparación 76 y 1 -(2-hidroxietil)piperazina utilizando el procedimiento del ejemplo 1. Hallado: C, 53.22; H, 6.00; N, 18.06.

C27H36N8O6S; 0.25 H2O; 0.10 CH3CO2CH2CH3 requiere C, 53.60; H, 6.12; N, 18.25%. d (CDCI3) : 1.04 (3H, t), 1 .17 (3H, t), 1.88 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.30 (1 H, s), 2.58 (5H, m), 2.61 (4H, m), 3.05 (2H, t), 3.12 (4H, m), 3.60 (2H, m), 4.26 (2H, t), 5.63 (2H, S), 7.18 (1 H, d), 7.84 (1 h, d), 8.79 (1 H, s), 10.60 (1 H, s).

LRMS: m/z 600 (M)+.

EJEMPLO 87 2-Bencil-5-r2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1 -¡lsulfoniP-fen¡n-3-n-prop¡l-2,6- dihidro-7H-pirazolol4,3-d1pir¡midin-7-ona Se añadió trietilamina (64 µl, 0.46 mmol), formiato sódico (32 mg, 0.46 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (17 mg, 0.015 mmol) a una solución agitada del compuesto del título del ejemplo 88 (200 mg, 0.32 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (1.5 ml) y dimetil sulfóxido (1 .5 ml), en nitrógeno y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 20 horas y se evaporó a continuación a presión reducida. El residuo se suspendió en salmuera (10 ml) y la suspensión se extrajo con acetato de etilo (30 ml en total). Los extractos combinados se secaron (Na2SO ) y se evaporaron a presión reducida, a continuación el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice, utilizando acetato de etilo:metanol:amoníaco acuoso 0.880 (94:5:1 ) como eluyente, obteniéndose el compuesto del título (84 mg) como una goma incolora, d (CDCI3): 0.95 (3H, t), 1.62 (3H, t), 1.74 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.57 (4H, m), 2.90 (2H, t), 3.16 (4H, m), 4.39 (2H, q), 5.58 (2H, s), 7.10-7.36 (6H, m), 7.82 (1 H, d), 8.78 (1 H, s), 10.60 (1 H, s). LRMS: m/z 551 (M+1 )+.

EJEMPLO 88 2-(4-BromobenciP-5-f2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfoniP-fen¡n-3-n- propil-2,6-d¡hidro-7H-pirazolo[4.3-d1pirimidin-7-ona Obtenido como una espuma blanca (57%) a partir del compuesto del título de la Preparación 89 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del Ejemplo 1. Hallado: C, 52.80; H, 5.38; N, 12.83. C28H33N6O4S; 0.50 H20^ requiere C, 52.64; H, 5.37; N, 13.16%. d (CDCL3): 0.93 (3H, t), 1 .60 (3H, t), 1 .72 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.64 (4H, m), 2.90 (2H, t), 3.22 (4H, m), 4.38 (2H, q), 5.48 (2H, s), 7.04 (2H, d), 7.14 (1 H, d), 7.44 (2H, d), 7.80 (1 H, d), 8.76 (1 H, s), 10.62 (1 H. S).

EJEMPLO 89 2-(4-BromobenciP-5-{2-etoxi-5-r4-(2-hidroxietiPpiperazin-1 - ilsulfon¡nfenil}-3-n-propil-2,6-d¡hidro-7H-pirazolo 14,3-dl pirimidin-7-ona Obtenido como una espuma blanca (66%) a partir del compuesto de la Preparación 89 y 1 -(2-hidroxietil) piperazina utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 . Hallado: C, 52.13; H, 5.37; N, 12.42. C29H35BrN605S; 0.50 H20 requiere C, 52.05; H, 5.43; N, 12.57%. d (CDCI3) : 0.97 (3H, t), 1.63 (3H, t), 1.76 (2H, m), 2.68 (3H, m), 2.78 (4H, m), 2.86 (2H, t), 3.20 (4H, m), 3.66 (2H, m), 4.39 (2H, q), 5.50 (2H, s), 7.10 (2H, d), 7.18 (1 H, d), 7.46 (2H, d), 7.81 (1 H, d), 8.77 (1 H, s), 10.64 (1 H, s). LRMS : m/z 659 (M)+.

EJEMPLO 90 2-(4-CarbamoilbenciP-5-r2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfoniP-fenin-3-n- propil-2,6-dihidro-7H-pirazolof4,3-d1 pirímidin-7-ona Obtenido como una espuma blanca (28%) a partir del compuesto del título de la Preparación 92 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 . Hallado: C, 55.76; H, 6.04; N, 15.56. C29H35N7?5S; 0.50 CH2CI2. requiere C, 55.78; H, 5.71 ; N, 15.44%. d (CDCI3): 0.93 (3H, t), 1.63 (3H, t), 1.76 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.46 (4H, m), 2.90 (2H, t), 3.08 (4H, m), 4.38 (2H, q), 5.59 (2H, s), 7.17 (1 H, d), 7.25 (3H, m), 7.80 (3H, m), 8.78 (1 H, s) 10.69 (1 H, s).LRMS : m/z 594 (M+1 )+.

EJEMPLO 91 5-r2-Etoxi-5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfonipfenin-2-(4-nitrobenciP-3-n-propil- 2,6-dihidro-7H-pirazolo 14,3-dl pirimidin-7-ona Obtenido como una espuma amarilla (82%) a partir del compuesto del título de la Preparación 96 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 . Hallado: C, 55.96; H, 5.54; N, 16.27. C28H33N7?6S; requiere C, 56.46; H, 5.58; N, 16.46%. d (CDCI3) : 0.94 (3H, t), 1 .65 (3H, t), 1.74 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.47 (4H, m), 2.90 (2H, t), 3.10 (4H, m), 4.38 (2H, q), 5.64 (2H, s), 5.64 (2H, s), 7.14 (1 H, d), 7.35 (2H, d), 7.82 (1 H, d), 8.20 (2H, d), 8.78 (1 H, s), 10.68 (1 H, s). LRMS : m/z 596 (M+1 )+.

EJEMPLO 92 5-{2-Etoxi-5-f4-(2-hidroxietiPpiperazin-1 -ilsulfoninfenil}-2-(4-nitrobenciP- 3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo |4,3-d1 pirimidin-7-ona Obtenido como un aceite amarillo (90%) a partir del compuesto del título de la Preparación 96 y 1-(2-hidroxietil) piperazina utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 . Hallado: C, 54.83; H, 5.61 ; N, 15.46. C29H35N7O7S; 0.50 H20 requiere C, 54.88; H, 5.72; N, 15.45%. d (CDCL3) : 0.96 (3H, t), 1.62 (3H, t), 1 .74 (2H, m), 2.30 (1 H, s), 2.55 (2H, t), 2.60 (4H, m), 2.90 (2H, t), 3.10 (4H, M), 3.58 (2H, m), 4.39 (2H, q), 5.64 (2H, s), 7.17 (1 H, d), 7.33 (2H, d), 7.82 (1 H, d), 8.20 (2H, d), 8.78 (1 H, s). 10.70 (1 H, s).

EJEMPLO 93 2-f4-Aminobenc?P-5-r2-etoxi-5-(4-met¡lpiperazin-1 -ilsulfonil)-fenil-3-n- propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo 14,3-dl pirimidin-7-ona Obtenido como una espuma incolora (77%) a partir del compuesto del título del Ejemplo 91 utilizando el procedimiento del Ejemplo 52. Hallado: C, 58.51 ; H, 6.18; N, 16.76. C28H35N7?4S; 0.50 H20 requiere C, 58.52; H, 6.31 ; N, 17.06%. d (CDCI3) : 0.83 (3H, t), 1 .64 (3H, t), 1.72 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.48 (4H, m), 2.90 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.69 (2H, s), 4.36 (2H, q), 5.43 (2H, s), 6.62 (2H, d), 7.06 (2H, d), 7.14 (1 H, d), 7.80 (1 H, d), 8.76 (1 H, s),. 10.58 (1 H, s) ppm.

EJEMPLO 94 1 -(N-EtilcarbamoilmetiP-5-r5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfoniP-2-n- propoxifenin-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenido como un sólido marrón (40%) a partir del compuesto del título de la Preparación 102 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 . d (CDCI3): 1.01 (3H, t), 1.08 (3H, t), 1 .18 (3H, t), 1.89 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.49 (4H, m), 2.97 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.29 (2H, m), 4.25 (2H, t), 5.23 (2H, s), 6.14 (1 H, s), 7.18 (1 H, d), 7.86 (1 H, d), 8.87 (1 H, s) 10.95 (1 H, s) LRMS: m/z 560 (M+1 )+.

EJEMPLO 95 1 -rN-(2-MetoxietiP carboilmetill -5-r5-4-metilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n- propoxifenin-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo 14,3-dl pirimidin-7-ona Obtenido como una espuma blanca (63%) a partir del compuesto del título de la Preparación 103 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del Ejemplo 1. Hallado: C, 54.60; H, 6.87; N, 16.02. C27H39N706S; requiere C, 54.98; H, 6.67; N,16.03%. d (CDCI3) : 1.05 (3H, t), 1 .20 (3H, t), 1.89 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.33 (3H, s), 3.43 (4H, m), 4.29 (2H, t), 5.28 (2H, s), 6.42 (1 H, s), 7.18 (1 H, d), 7.86 (1 H, d), 8.88 (1 H, s). 10.93 (1 H, s). LRMS: m/z 590 (M+1 )+.

EJEMPLO 96 5-r5-(4-Met¡lpiperazin-1-ílsulfoniP-2-n-propoxifenin-1-(morfolin-4- ilcarbonilmetil) 3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo f4,3-d1 pirimidin-7-ona Obtenido como un sólido beige (59%) a partir del compuesto del título de la Preparación 104 y 1-metilpiperazína utilizando el procedimiento del Ejemplo 1. Hallado: C, 54.25; H, 6.50; N, 14.72. C28H39N706S; H20 requiere C, 54.27; H, 6.67; N, 15.82%. d (CDCI3) :1.02 (3H, t), 1.19 (3H, t), 1.88 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.12 (4H, m), 3.56 (2H, m), 3.62 (2H, m), 3.73 (4H, m), 4.24 (2H, t), 5.45 (2H, s), 7.15 (1 H, d), 7.83 (1 H, d), 8.86 (1 H, s). 10.87 (1 H, s). LRMS: m/z 602 (M+1 )+.

EJEMPLO 97 5-r5-(4-Metilpiperazin-1 -ilsulfon¡P-2-n-propoxifenin-1 -H S-(morfolin-4- ilcarbonil) etill 3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-dl pirimidin-7-ona Obtenido como un sólido blanco (61 %) a partir del compuesto del título de la Preparación 109 y 1-metiipiperazína utilizando el procedimiento del Ejemplo 1. Hallado: C, 55.16; H, 6.58; N, 15.39. C29H41N706S; 0.25 CH2CI2 requiere C, 55.16; H, 6.57; N, 15.39%. d (CDCL3) :1.02 (3H, t), 1.20 (3H, t), 1.79 (3H, d), 1 .87 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.48 (2H, m), 3.64 (6H, m), 4.27 (2H, t), 6.16 (1 H, q), 7.18 (1 H, d), 7.84 (1 H, d), 8.86 (1 H, s). 10.91 (1 H, s). LRMS: m/z 616 (M+1 )+.

EJEMPLO 98 5-r5-(4-Metilpiperazin-1 -ilsulfoniP-2-n-propoxifen¡n-1 -H R-(morfolin-4- ilcarbonil) etiil 3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo |4,3-d1 pirimidin-7-ona Obtenido como una espuma de color crema (54%) a partir del compuesto del título de la Preparación 1 12 y 1 -metilpiperazína utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 . Hallado: C, 56.26; H, 6.91 ; N, 15.20. C29H41N706S; requiere C, 56.57; N, 6.71 ; N, 15.92%. d (CDCL3) :1.00 (3H, t), 1 .20 (3H, t), 1 .79 (3H, d), 1.87 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.56 (4H, m), 2.97 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.48 (2H, m), 3.64 (6H, m), 4.27 (2H, t), 6.18 (1 H, q), 7.18 (1 H, d), 7.85 (1 H, d), 8.89 (1 H, s). 10.90 (1 H, s). LRMS: m/z 616 (M+1 )+.

EJEMPLO 99 5-f5-(4-Metilpiperazin-1 -ilsulfoniP-2-n-propoxifenin-1 -(2-(morfolin-4- iletin3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo T4,3-d1 pirimidin-7-ona Obtenido como un sólido blanco (41 %) a partir del compuesto del título de la Preparación 1 14 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del Ejemplo 1. d (CDCL3): 1.00 (3H, t), 1.20 (3H, t), 1 .86 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.50 (8H, m), 2.92 (4H, m), 3.10 (4H, m), 3.60 (4H, m), 4.24 (2H, t), 4.68 (2H, t), 7.17 (1 H, d), 7.82 (1 H, d), 8.88 (1 H, s), 10.84 (1 H, s) LRMS: m/z 589 (M+1 )+.

EJEMPLO 100 5-r5-(4-Metilpiperazin-1 -ilsulfoniP-2-n-propoxifenip-1 -2-(mo?rfolin-4-iletiP3- n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo 14,3-dl pirlmidin-7-ona Obtenido como un sólido (36%) a partir del compuesto del título de la Preparación 1 14 y 1 -etilpiperazina utilizando el procedimiento del Ejemplo 1. Hallado: C, 57.44; H, 7.22; N, 15.86. C29H43N705S; requiere C, 57.88; H, 7.20; N, 16.29%. d (CDCI3) : 1 .00 (6H, m), 1 .18 (3H, t), 1.86 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.52 (8H, m), 2.86 (2H, t), 2.90 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.60 (4H, m), 4.24 (2H, t), 4.70 (2H, t), 7.16 (1 H, d), 7.84 (1 H, d), 8.86 (1 H, s). 10.84 (1 H, s). LRMS: m/z 603 (M+1 )+.

EJEMPLO 101 5-ir5-f4-(2-MetoxietiP piperazin-1 -ilsulfoniP-2-n-propoxifenil}-1-(2- morfolin-4-iletin-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo |4,3-d1 pirimidin-7-ona Obtenido como un sólido blanco (35%) a partir del compuesto del título de la Preparación 1 14 y 1 -(2-metoxietil) piperazina utilizando el procedimiento del Ejemplo 1. Hallado: C, 56.41 ; H, 7.1 1 ; N, 15.07. C3oH45N7?6S; 0.30 H20 requiere C, 56.55; H, 7.21 ; N, 15.39%. d (CDCL3) : 1.00 (3H, t), 1.20 (3H, t), 1.86 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.50 (4H, m), 2.58 (4H, m), 2.86 (2H, t), 2.94 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.28 (3H, s), 3.42 (2H, t), 3.60 (4H, m), 4.24 (2H, t), 4.70 (2H, t), 7.14 (1 H, d). 7.82 (1 H, d) 8.84 (1 H, s), 10.84 (1 H, s), LRMS: m/z 633 (M+1 )+.

EJEMPLO 102 2-(N-EtilcarbamoilmetiP-5-r5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfoniP-2-n- propoxifenin-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenido como una espuma de color crema (61 %) a partir del compuesto del título de la Preparación 105 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 . Hallado: C, 54.59; H, 6.62; N, 16.32. C26H37N7?5S; 0.70 H20 requiere C, 54.57; H, 6.76; N,16.13%. d (CDCL3) : 1 .02 (3H, t), 1.10 (3H, t), 1 .20 (3H, t), 1.82 (2H, m), 2.07 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.00 (2H, t), 3.1 1 (4H, m), 3.29 (2H, m), 4.26 (2H, t), 4.99 (2H, s), 6.23 (1 H, s), 7.17 (1 H, d), 7.86 (1 H, d), 8.82 (1 H, s), 10.72 (1 H, s) LRMS: m/z 560 (M+1 )+.

EJEMPLO 103 2-rN-(2-MetoxietiPcarbamoilmetin-5-r5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n- propoxifenin-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-dlpirimidin-7-ona Obtenido como una espuma de color crema (54%) a partir del compuesto del título de la Preparación 106 y 1 -metiipiperazina utilizando el procedimiento del Ejemplo 1. Hallado: C, 54.67; H, 6.69; N, 15.89.

C27H37N7?6S; requiere C, 54.98; H, 6.67; N, 16.03%. d (CDCI3) : 1 .01 (3H, t), 1.17 (3H, t), 1.85 (2H, m), 2-04 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.40 (4H, m), 3.00 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.30 (3H, s), 3.41 (4H, m), 4.26 (2H, t), 5.01 (2H, s), 6.38 (1 H, s), 7.17 (1 H, d), 7.83 (1 H, d), 8.82 (1 H, s), 10.68 (1 H, s).LRMS: m/z 590 (M+1 )+.

EJEMPLO 104 5-r5-(4Metilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoxifenin-2-morfolin-4- ¡Icarbonilmetil) -3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenido como una espuma blanca (52%) a partir del compuesto del título de la Preparación 107 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 . Hallado: C, 54.75; H, 6.46; N, 15.72. C28H39N706S; 0.20 CH2CI2 requiere C, 54.74; H, 6.42; N, 15.85%. d (CDCI3) : 1 .02 (3H, t), 1.15 (3H, t), 1 .90 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.49 (4H, m), 3.00 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.65 (4H, m), 3.72 (4H, m), 4.24 (2H, t), 5.21 (2H, s), 7.15 (1 H, d), 7.85 (1 H, d), 8.81 (1 H, s), 10.58 (1 H, s).LRMS: m/z 602 (M+t)+.

EJEMPLO 105 5-r5-(4-Metilpiperazin-1 -ilsulfoniP-2-n-propoxifenin-2-p S-(morfolin-4- ilcarboniimetiP etin-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7- ona Obtenido como una espuma blanca (52%) a partir del compuesto del título de la Preparación 1 10 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del Ejemplo 1. Hallado: C, 54.57; H, 6.52; N, 15.15. C29H41N706S; 0.36 CH2CI2 requiere C, 54.56; H, 6.51 ; N, 15.17%. d (CDCI3) : 1 .01 (3H, t), 1.15 (3H, t), 1.82 (3H, d), 1 .88 (2H, m), 2.03 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.98 (2H, m), 3.1 1 (4H, m), 3.30 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.64 (4H, m), 4.27 (2H, t), 5.60 (1 H, q), 7.16 (1 H, d), 7.83 (1 H, d), 8.79 (1 H, s), 10.64 (1 H, s) LRMS: m/z 616 (M+1 )+.

EJEMPLO 106 5-f5-(4-Metilpiperazin-1 -ilsulfoniP-2-n-propoxifenip-2-ri R-(morfolin-4- ilcarboniP etin-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolof4,3-dlpirimidin-7-ona Obtenido como una espuma amarilla (54%) a partir del compuesto del título de la Preparación 1 13 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 . Hallado: C, 55.55; H, 6.86; N, 15.18.

C29H4?N706S; 0.16 CH2CI2 requiere C, 55.65; H, 6.62; N, 15.58%. d (CDCI3) : 1.01 (3H, t), 1 .13 (3H, t), 1.82 (3H, d), 1.90 (2H, m), 2.03 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.47 (4H, m), 3.00 (2H, m), 3.09 (4H, m), 3.30 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.66 (4H, m), 4.25 (2H, t), 5.59 (1 H, q), 7.17 (1 H, d), 7.83 (1 H, d), 8.80 (1 H, s), 10.63 (1 H, s) LRMS: m/z 616 (M+1 )+.

EJEMPL0 107 5-r5-(4-Metilpiperazin-1 -ilsulfoniP-2-n-propoxifenip-2-(2-(morfolin-4-iletiP- 3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenido como un sólido blanco (52%) a partir del compuesto del título de la Preparación 115 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del Ejemplo 1. Hallado: C, 56.44; H, 7.16; N, 16.07. C28H41N705S; 0.50 H20 requiere C, 56.36; H, 7.09; N, 16.43%. d (CDCI3) : 1.02 (3H, t), 1.12 (3H, t), 1.98 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.50 (8H, m), 2.98 (4H, m), 3.10 (4H, m) 3.66 (4H, m), 4.22 (2H, t), 4.40 (2H, t), 7.16 (1 H, d), 7.82 (1 H, d), 8.80 (1 H, s), 10.56 (1 H, s), LRMS: m/z 589 (M+1 )+.

EJEMPLO 108 5-r5-(4-Etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoxifenip-2-(2-morfolin-4-iletiP-3- n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo r4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenido como un aceite amarillo (24%) a partir del compuesto del título de la Preparación 1 15 y 1 -etilpiperazina utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 . Hallado: C, 57.04; H, 7.28; N, 15.46. C29H43N705S; 0.50 H20 requiere C, 57.03; H, 7.26; N, 16.05%. d (CDCI3) : 1.04 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.90 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.50 (8H, m), 3.00 (4H, m), 3.10 (4H, m), 3.68 (4H, m), 4.23 (2H, t), 4.40 (2H, t), 7.14 (1 H, d), 7.82 (1 H, d), 8.80 (1 H, s), 10.56 (1 H, s), LRMS: m/z 603 (M+1 )+.

EJEMPLO 109 5-{5-r4-2-HidroxietiPpiperazin-1 -ilsulfoniP-2-n-propoxifenil>-2-(2- (morfolin-4-iletiP-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenido como un sólido blanco (36%) a partir del compuesto del título de la Preparación 115 y 1 -(2-h id roxieti I ) piperazina utilizando el procedimiento del Ejemplo 1. Hallado: C, 56.05; H, 7.02; N, 15.31. C29H43N706S; requiere C, 56.38; H, 7.02; N, 15.87%. d (CDCI3) : 1.04 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.88 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.30 (1 H, s), 2.48 (6H, m), 2.60 (4H, m), 2.96 (4H, m), 3.10 (4H, m), 3.57 (2H, t), 3.70 (4H, m),4.24 (2H, t), 4.38 (2H, t), 7.17 (1 H, d), 7.82 (1 H,d), 8.80 (1 H, s), 10.60 (1 H, s). LRMS: m/z 619 (M+1 )+.

EJEMPLO 110 2-r2-(4Metilpiperazin-1 -iPetil-5- r5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfoniP-2-n- propoxifenin-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenido como una espuma blanca (43%) a partir del compuesto del título de la Preparación 1 16 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 . Hallado: C, 56.20; H, 7.43; N, 17.78. C29H44N804S; 0.20 CH2CI2 requiere C, 56.38; H, 7.24; N.18.14%. d (CDCI3) : 1 .02 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.86 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.46 (8H, m), 2.58 (4H, m), 2.97 (4H, m), 3.12 (4H, m), 4.20 (2H, t), 4.40 (2H, t), 7.14 (1 H, d), 7.80 (1 H, d), 8.80 (1 H, s), 10.55 (1 H, s). LRMS: m/z 602 (M+1 )+.

EJEMPLO 111 5- r5-(4-Etilpiperazin-1 -ilsulfoniP-2-n-propoxifen¡n-3-n-propil-2-(2-pirazol-1 iletiP-2,6-dihidro-7H-pirazolo 14,3-d1pirimidin-7-ona Obtenido como una espuma blanca (45%) a partir del compuesto del título de la Preparación 1 18 y 1 -etilpiperazina utilizando el procedimiento dei Ejemplo 1 . Hallado: C, 57.62; H, 6.59; N, 19.05. C28H38N804S; requiere C, 57.71 ; H, 6.57; N, 19.23%. d (CDCL3) : 0.82 (3H, t), 0.98 (3H, t), 1.1 1 (3H, t), 1.44 (2H, m), 1 .98 (2H, m), 2.38 (2H, m), 2.44 (2H, m), 2.48 (4H, m), 3.00 (4H, m), 4.20 (2H, t), 4.64 (2H, t), 4.76 (2H, t), 6.02 (1 H, s), 6.86 (1 H, s), 7.08 (1 H, d), 7.54 (1 H, s), 7.79 (1 H, m), 8.70 (1 H, s), 10.69 (1 H, s) LRMS: m/z 583 (M+1 )+.

EJEMPLO 112 5-r5-(4-Etilpiperazin-1 -ilsulfoniP-2-n-propoxifenin-3-n-propil-2-r2-(1 ,2,3- triazol-1 -il) etip-2,6-dihidro-7H-pirazolo r4,3-dlpirimidin-7-ona Obtenido como una espuma blanca (57%) a partir del compuesto del título de la Preparación 120 y 1-etiipiperazina utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 . Hallado: C, 55.13; H, 6.44; N, 21 .41 . C27H37N904S; requiere C, 55.56; H, 6.39; N, 21 .60%. d (CDCI3) : 0.82 (3H, t), 0.96 (3H, t), 1 .14 (3H, t), 1.51 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.38 (2H, m), 2.50 (4H, m), 2.58 (2H, t), 3.04 (4H, m), 4.20 (2H, t), 4.76 (2H, t), 5.04 (2H, t), 7.15 (2H, d), 7.63 (1 H, s), 7.80 (2H, d), 8.72 (1 H, s), 10.58 (1 H, s) LRMS: m/z 584 (M+1 )+.

EJEMPLO 113 5-r5-r4-Metilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoxifenip-3-n-propil-2-r2-(1 ,2,4- triazol-1 -il)etin-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenido como un sólido blanco (33%) a partir del compuesto del título de la Preparación 122 y 1 -metilpiperazina utilizando el procedimiento del Ejemplo 1. Hallado: C, 54.58; H, 6.24; N, 21.57. C26H35N904S; requiere C, 54.82; H, 6.19; N, 22.13%. d (CDCI3) : 0.86 (3H, t), 1 .13 (3H, t), 1 .55 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.46 (4H, m), 2.62 (2H, t), 3.08 (4H, m), 4.22 (2H, t), 4.70 (2H, t), 4.90 (2H, t),7.12 (1 H, d), 7.66 (1 H, s), 7.78 (1 H, d) 7.92 (1 H, s), 8.70 (1 H, s), 10.60 (1 H, s). LRMS: m/z 570 (M+1 )+.

EJEMPLO 114 5-r5-(4-Etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoxifenin-3-n-propil-2-r2-(1 ,2,3- triazol-1 -il) etin-2,6-dihidro-7H-pirazolo r4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (37%) a partir del compuesto del título de la Preparación 122 y 1 -etilpiperazina utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 . Encontrado: C, 55.14; H, 6.37; N, 21.14. C27H37N904S; requiere C, 55.56; H, 6.39; N, 21.60%. d (CDCL3) : 0.87 (3H, t), 0.98 (3H, m), 1 .14 (3H, t), 1 .57 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.38 (2H, m), 2.50 (4H, m), 2.62 (2H, t), 3.05 (4H, m), 4.22 (2H, t), 4.68 (2H, t), 4.88 (2H, t), 7.12 (1 H, d), 7.66 (1 H, s), 7.80 (1 H, d), 7.92 (1 H, s), 8.70 (1 H, s), 10.60 (1 H, s) LRMS: m/z 584 (M+1 )+.

EJEMPLO 115 5-r5-(4-Etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoxifenin-2-(2-nitrofeniP-3-n- propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo r4,3-dlpirimidin-7-ona Obtenida en forma de una espuma amarilla (36%) a partir del compuesto del título de la Preparación 123 y 1 -etilpiperazina usando el procedimiento del Ejemplo 1. d (CDCI3) : 0.90 (3H, t), 0.99 (3H, m), 1 .11 (3H, t), 1 .75 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.38 (2H, m), 2.50 (4H, m), 2.85 (3H, t), 3.08 (4H, m), 4.20 (2H, t), 7.13 (1 H, d), 7.58 (1 H, d), 7.74 (3H, m), 8.17 (1 H, d), 8.82 (1 H, s), 10.64 (1 H, s) LRMS: m/z 610 (M+1 )+.

EJEMPLO 116 2-(2-Aminofenil)-5-f5-4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propox¡fenin-3-n- propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo r4,3-d1pirímidin-7-ona Una mezcla agitada del compuesto del título del Ejemplo 115 (662 mg, 1.02 mmoles), paladio al 10% sobre carbón (100 mg), etanol (10 ml) y acetato de etilo (30 ml) se hidrogenó a 345 kPa (50 psi) y a 50°C durante 3 horas y después a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla resultante se filtró, después el filtrado se combinó con acetato de etilo, que se usó para lavar la capa de filtro, y se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (100%) en forma de un polvo blanco, d (CDCI3) : 0.87 (3H, t), 0.98 (3H, m), 1.12 (3H, t), 1.70 (2H, m), 2.01 (2H, q), 2.38 (2H, m), 2.48 (4H, m), 2.90 (2H, t), 3.08 (4H, m), 3.92 (2H, s), 4.23(2H, t), 6.86 (2H, d), 7.13 (2H, d), 7.27 (1 H, d), 7.81 (1 H, d), 8.80 (1 H, s) 10.62 (1 H, s) LRMS: m/z 580 (M+1 )+.

EJEMPLO 117 5-r5-(4-Etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoxifenip-2-(2- metanosulfonamidofeniP-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo |4,3- dlpirimidin-7-ona.

Se añadió cloruro de metanosulfonilo ( 0.156 ml. 2.0 mmoles) a una solución agitada del compuesto del título del Ejemplo 1 16 (583 mg. 1 .0 mmoles) en piridina (8 ml), bajo nitrógeno, la solución resultante se agitó a 50°C durante 18 horas y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua, después la fase orgánica separada se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó bajo presión reducida. La espuma parda resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano: metanol (199:0 a 99:1 a 98:2 97:3), para rendir el compuesto del título (32%) en forma de una espuma de color crema. Encontrado: C, 53.96; H, 6.01 ; N, 14.38. C3oH39N706S2; C, 0.60; H2O, requiere C, 53.96; H. 6.06; N, 14.67%. d (CDCI3) 0.91 (3H, t),1.01 (3H, t), 1.19 (3H, t), 1 .75 (2H, m), 2.07 (2H, m), 2.40(2H, q), 2.53 (4H, m), 2.93 (2H, t), 3.07 (3H, s), 3.09 (4H, m), 4.29 (2H, t), 7.16 (2H, m), 7.35 (2H, m), 7.57 (1 H, t), 7.82 (2H, d), 8.80 (1 H, s), 10.74 (1 H, s). LRMS: m/z 658 (M+1 )+.

EJEMPLO 118 5-r5-(4-Metilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifen¡n-2-(4-nitrofenil)-3-n- propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo f4,3-d1 pirimidin-7-ona Obtenida en forma de una espuma amarilla (63%) a partir del compuesto del título de la preparación 124 y 1 -metilpiperazina usando el procedimiento del ejemplol . d (CDCI3): 0.96(3H, t), 1 .16(3H, t), 1.80(2H, m), 2.05(2H, m), 2.27(3H, s), 2.49(4H, m), 3.10(61-1, m), 4.27(2H, t), 7.18(1 H, d), 7.83(2H, d), 7.86(1 H, d), 8.46(2H, d), 8.84(1 H, s), 10.75(1 H, s). LRMS: m/z 596 (M+1 )+.

EJEMPLO 119 2-(4-Aminofenil)-5-r5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoxifenin-3-n- propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo 14,3-dl pirimidin-7-ona Obtenida en forma de una espuma amarilla (71 %) a partir del compuesto del título del ejemplo 1 18, usando el procedimiento del ejemplo 1 16. d (CDCI3): 0.89(3H, t), 1 .16(3H, t), 1.78(2H, m), 2.04(2H, m), 2.27(3H, s), 2.49(4H, m), 2.96(2H, t), 3.10(41-1, m), 4.22(2H, t), 6.76(2H, d), 7.18(1 H, d), 7.29(2H, d), 7.83(1 H, d), 8.82(1 H, s), 10.59(1 H, s). LRMS: m/z 566 (M+1 )+.

EJEMPLO 120 2-(4-Metanosulfonaminofenil)-5-r5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n- propoxifen¡p-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo |4,3-d1 pirimidin-7-ona Obtenida en forma de una espuma amarilla (55%) a partir del compuesto del título del ejemplo 1 19 y cloruro de metanosuifonilo, usando el procedimiento del ejemplo 1 17. Encontrado: C.53.05; H, 5.72; N, 14.94. C30H39N7O6S2;0.20 H2O requiere C, 53.08; H, 5.71 ; N, 14.84%. d (CDCI3): 0.97(3H, t), 1.19(31-1, t), 1.80(21-1, m), 2.07(2H, m), 2.30(3H, s), 2.52(4H, m), 3.02(2H, t), 3.16(7H, m), 4.28(2H, t), 6.90(1 H, d), 7.19(1 H, d), 7.42(2H, d), 7.57(2H, d), 7.85(1 H, d), 8.83(1 H, s), 10.72(1 H, s). LRMS: m/z 644 (M+1 )+.

EJEMPLO 121 5-r5-(4-Etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoxifenin-2-(4-nitrofenil)-3-n- propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo 14,3-dl pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido amarillo (82%) a partir del compuesto del título de la preparación 124 y 1 -etilpiperazina, usando el procedimiento del ejemplo 1 . d (CDCI3): 0.96(3H, t), 1.16(3H, t), 1.42(3H, t), 1.80(2H, m), 2.02(2H, m), 2.24(2H, m), 2.24(4H, m), 3.10(6H, m), 4.31 (2H, t), 7.18(1 H, d), 7.80(2H, d), 7.86(1 H, d), 8.46(2H, d), 8.88(1 H, s), 10.79(1 H, s). LRMS: m/z 610 (M+1 )+.

EJEMPLO 122 2-(4-Aminofenil)-5-r5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoxifenin-3-n- propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo |4,3-d1 pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (64%) a partir del compuesto del título del ejemplo 121 , usando el procedimiento del ejemplo 1 16. d (CDCI3): 0.91 (3H, t), 1.16(3H, t), 1 .40(3H, t), 1 .83(2H, m), 2.05(2H, m), 2.25(2H, m), 2.49(4H, m), 2.96(2H, t), 3.10(4H, m), 4.28(2H, t), 6.80(2H, d), 7.18(1 H, d), 7.32(2H, d), 7.83(1 H, d), 8.86(1 H, s), 10.64(1 H, s). LRMS: m/z 580 (M+1 )J EJEMPLO 123 2-(4-Etanosulfonamidofenil)-5-r5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n- propoxifenin-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo |4,3-d1 pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido rosa (52%) a partir del compuesto del título del ejemplo 122 y cloruro de etanosulfonilo, usando el procedimiento del ejemplo 1 17. Encontrado: C.55.07; H, 6.18; N, 14.39. C31H41N7O6S2 requiere C, 55.42; H, 6.15; N, 14.59%. d (CDCI3): 0.96(3H, t), 1.18(3H, t), 1.42(3H, t), 1.78(2H, m), 2.02(2H, m), 2.42(2H, m), 2.58(4H, m), 3.02(2H, t), 3.16(4H, m), 3.20(2H, m), 4.22(2H, t), 7.18(2H, d), 7.43(3H, m), 7.82(2H, d), 8.80(1 H, s), .70(1 H, s). LRMS: m/z 672 (M+1 )J EJEMPLO 124 5-f5-(4-Etilpiperaz¡n-1 -ilsulfonil)-2-n-propoxifenin-3-n-propil-2-r4-(prop-2- ilsulfonamido)fenil-2,6-dihidro-7H°pirazolo |4,3-d1 pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido (28%) a partir del compuesto del título del ejemplo 122 y cloruro de 2-propano-sulfonilo, usando el procedimiento del ejemplo 1 17. Encontrado: C.53.59; H, 6.15; N, 13.34. C32H43N7O6S2; 0.17 H2O requiere C, 53.64; H, 6.53; N, 13.68%. d (CDCI3): 0.92(3H, t), 1 .03(3H, t), 1.18(3H, t), 1.42(6H, m), 1.78(2H, m), 2.07(2H, m), 2.38(2H, t), 2.57(4H, m), 3.02(2H, t), 3.16(4H, m), 3.38(1 H, m), 4.22(2H, t), 7.18(2H, d), 7.45(3H, m), 7.80(2H, d), 8.80(1 H, s), 10.71 (1 H, s). LRMS: m/z 686 (M+1 )+.

EJEMPLO 125 5-r5-(4-Metilpiperazin-1 -ilsulfoniP-2-n-propoxifenin-3-n-propil-2-pirimidin- 2-il-2,6-dihidro-7H-pirazolo 14,3-dl pirimidin-7-ona Obtenida en forma de una espuma blanca (40%) a partir del compuesto del título de la preparación 125 y 1 -metilpiperazina, usando ei procedimiento del ejemplo 1. d (CDCI3): 1.00(3H, t), 1.18(3H, t), 1.80(2H, m), 2.06(2H, m), 2.28(3H, s), 2.50(4H, m), 3.13(4H, m), 3.46(2H, t), 4.26(2H, t), 7.18(1 H, d), 7.40(1 H, m), 7.85(1 H, d), 8.88(1 H, s), 8.92(2H, m), 10.70(1 H, s). LRMS: m/z 553 (M+1 )+.

EJEMPLO 126 2-Ciclobutilmetil-5-r2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfonil)fenip-3-n- propil- 2,6-dihidro-7H-pirazolo f4,3-d1 pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (84%) a partir del compuesto del título de la preparación 126 y 1 -metilpiperazina, usando el procedimiento del ejemplo 1. d (CDCI3): 1.01 (3H, t), 1 .60(31-1, t), 1 .88(6H, m), 2.08(2H, m), 2.30(3H, s), 2.52(4H, m), 2.98(3H, m), 3.12(41-1, m), 4.33(4H, m), 7.15(1 H, d), 7.81 (11-1, d), 8.79(1 H, s), 10.54(1 H, s). LRMS: m/z 529 (M+1 )+.

EJEMPLO 127 2-Ciclobutilmetil-5-r5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoxifenin-3-n- propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo í4,3-d1 pirimidin-7-ona Obtenida en forma de una espuma blanca (56%) a partir del compuesto del título de la preparación 127 y 1 -metilpiperazina, usando el procedimiento del ejemplo 1. Encontrado: C,59.24; H, 7.01 ; N, 15.24. C27H38N6O4S requiere C, 59.76; H, 7.06; N, 15.44%. d (CDCI3): 1.04(3H, t), 1.12(3H, t), 1.90(6H, m), 2.06(4H, m), 2.30(3H, s), 2.50(4H, m), 2.98(3H, m), 3.12(4H, m), 4.22(2H, t), 4:30(2H, d), 7.14(1 H, d), 7.80(1 H, d), 8.78(1 H, s), 10.54(1 H, s). LRMS: m/z 543 (M+1 )+.

EJEMPLO 128 5-f5-(4-Metilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenin-2-(1 -oxidopiridin-2- il)metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo f4,3-d1 pirimidin-7-ona Se añadió ácido 3-cioroperoxibenzoico (50-55%; 152 mg, 0.44 mmoles) a una solución agitada del compuesto del título del ejemplo 6 (108 mg, 0.19 mmoles) en diclorometano (5 ml), bajo nitrógeno, y la agitación se continuó durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 ml), se lavó sucesivamente con solución acuosa de metabisulfito sódico al 5% (20 ml), solución acuosa de carbonato de potásico al 10% (20 ml) y salmuera (15 ml), después se secó (MgSO4) y se evaporó bajo presión reducida. La espuma amarilla resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:-metanol: amoniaco acuoso 0.880 (100:1 :1 a 100:3:1 ), para dar el compuesto del título (36 mg) en forma de un sólido naranja, d (CDCI3): 1 .00(31-1, t), 1 .15(31-1, t), 1.79(21-1, m), 2.07(2H, m), 2.28(3H, m), 2.48(4H, m), 3.00(2H, t), 3.12(41-1, m), 4.27(2H, t), 5.82(2H, s), 6.79(1 H, d), 7.22(3H, m), 7.85(1 H, d), 8.30(1 H, d), 8.80(1 H, s), 10.66(1 H, s). LRMS: m/z 582 (M+1 )+.

EJEMPLO 129 5-|-5-(4-Etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoxifenin-2-(1 -oxidopiridin-2- il)metil-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo 14,3-dl pirimidin-7-ona Obtenida en forma de una espuma amarilla (63%) a partir del compuesto del título del ejemplo 12, usando el procedimiento del ejemplo 128. Encontrado: C,57.04; H, 6.14; N, 15.80. C29H37N7O5S; 0.25 CH2CI2 requiere C, 59.95; H, 6.13; N, 15.89%. d (CDCI3): 0.99(6H, m), 1.19(3H, t), 1 .80(2H, m), 2.02(2H, m), 2.41 (2H, q), 2.52(4H, m), 3.01 (2H, t), 3.09(4H, m), 4.26(2H, t), 5.80(2H, s), 6.89(1 H, d), 7.20(3H, m), 7.83(1 H, d), 8.28(1 H, d), 8.80(1 H, s), 1 1 .63(1 H, s). LRMS: m/z 596 (M+1 )+.

EJEMPLO 130 3-Etil-5-r2-(2-metoxietoxi)-5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfonil)fenip-2-(piridin- 2-il) metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo 14,3-dl pirimidin-7-ona Obtenida en forma de una espuma blanca (85%) a partir del compuesto del título de la preparación 133 y 1 -metilpiperazina, usando el procedimiento del ejemplo 1 . Encontrado: C,55.82; H, 5.84; N, 16.54. C27H33N7O5S; 0.75 H2O requiere C, 55.80; H, 5.98; N, 16.87%. d (CDCI3): 1.30(3H, t), 2.26(3H, s), 2.48(4H, m), 3.01 (2H, q), 3.10(4H, m), 3.58(3H, s), 3.87(2H, t), 4.42(2H, t), 5.67(2H, s), 7.07(1 H, d), 7.14(1 H, d), 7.20(1 H, m), 7.61 (1 H, m), 7.81 (1 H, d), 8.57(1 H, d), 8.70(1 H, s), 10.86(1 H, s). LRMS: m/z 569 (M+2)+.

EJEMPLO 131 3-Etil-5-r5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-(2-metox¡etoxi)fen¡n-2-(piridin-2- ¡I) metil-2, 6-dihidro-7H-pirazolo |4,3-dT pirimidin-7-ona Obtenida en forma de una espuma blanca (73%) a partir del compuesto dei título de la preparación 133 y 1 -etilpiperazina, usando el • procedimiento del ejemplo 1. Encontrado: C,57.08; H, 6.04; N, 16.51. C28H35N7O5S; 0.50 H2O requiere C, 56.93; H, 6.14; N, 16.60%. d (CDCI3): 1 .01 (3H, t), 1.30(31-1, t), 2.39(2H, q), 2.53(4H, m), 3.01 (2H, q), 3.10(4H, m), 3.59(3H, s), 3.87(2H, t), 4.41 (2H, t), 5.68(2H, s), 7.08(1 H, d), 7.15(1 H, d), 7.20(1 H, m), 7.61 (11-1, m), 7.82(1 H, d), 8.57(1 H, d), 8.70(1 H, s), 10.85(1 H, s). LRMS: m/z 582 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 1 3-Etil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo Se añadió gota a gota una solución de etóxido sódico etanólico (21 % p/p; 143 ml, 0.39 moles) a una solución agitada y enfriada con hielo de oxalato de dietilo (59.8 ml, 0.44 moles) en etanol absoluto (200 ml), bajo nitrógeno, y la solución resultante se agitó durante 15 minutos. Después se añadió gota a gota butan-2-ona (39 ml, 0.44 moles), se retiró el baño de refrigeración se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y después durante 6 horas a 40°C, y a continuación se volvió a introducir el baño de refrigeración. Después, se añadió gota a gota ácido acético glacial (25 ml, 0.44 moles), la solución resultante se agitó durante 30 minutos a 0°C, se añadió gota a gota hidrato de hidracina (20 ml, 0.44 moles), después se dejó que la mezcla de reacción se calentara a la temperatura ambiente y se mantuvo así durante un período de 18 horas, antes de evaporarse bajo presión reducida. El residuo se dividió entre diclorometano (300 ml) y agua (100 ml), después se separó la fase orgánica, se lavó con agua (2x100 ml), se secó (Na2SO ) y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (66.0 g). d (CDCl3): 1 .04(3H, t), 1.16(3H, t), 2.70(2H, q), 4.36(2H, q), 6.60(1 H, s). LRMS: m/z 169 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 2 Acido 3-etil-1 H-pirazol-5-carboxílico Se añadió gota a gota una solución acuosa de hidróxido sódico (10 M; 100 ml, 1.0 moles) a una suspensión agitada del compuesto del título de la preparación 1 (66.0 g, 0.39 moles)en metanol y la solución resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción fría se concentró bajo presión reducida hasta aprox. 200 ml, se diluyó con agua (200 ml) y esta mezcla se lavó con tolueno (3x100 ml). La fase acuosa resultante se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a pH 4 y el precipitado blanco se recogió y se secó por succión para proporcionar el compuesto del título (34.1 g). d (DMSOd6): 1 .13(3H, t), 2.56(2H, q), 6.42(1 H, s).

PREPARACIÓN 3 Acido 4-nitro-3-n-propil-1 H-pírazol-5-carboxílico Se añadió gota a gota ácido sulfúrico fumante (17.8 ml) a ácido nítrico fumante (16.0 ml) agitado y enfriado con hielo, la solución resultante se calentó a 50°C y después se añadió gota a gota, durante 30 minutos, ácido 3-n-propil-1 H-pirazol-5-carboxílico (Chem. Pharm. Bull., 1984, 32^1568;16.4 g, 0.106 moles) mientras que se mantenía la temperatura de reacción por debajo de 60°C. La solución resultante se calentó durante 18 horas a 60°C, se dejó enfriar y después se vertió en hielo. Se recogió el precipitado blanco, se lavó con agua y se secó por succión para reducir el compuesto del título (15.4 g), p.f. 170-172°C. Encontrado: C,42.35; H, 4.56; N, 21.07. C7H9N3O requiere C, 42.21 ; H, 4.55; N, 21.10%. d (DMSOd6): 0.90(3H, t), 1.64(21-1, m), 2.83(2H, m), 14.00(1 H, s).

PREPARACIÓN 4 Acido 3-etil-4-nitro-1 H-pirazol-5-carboxílico Obtenido a partir del compuesto del título de la preparación 2, por analogía con la preparación 3, en forma de un sólido pardo (64%). d (DMSOd6): 1.18(31-1, t), 2.84(2H, m), 13.72(1 H, s).

PREPARACIÓN 5 4-Nitro-3-n-propil-1 H-pirazol-5-carboxamida Una solución del compuesto del título de la preparación 3 (15.4 g, 0.077 moles) en cloruro de tionilo se calentó a reflujo durante 3 horas y, después, la mezcla de reacción enfriada se evaporó bajo presión reducida. El residuo se hizo azeotrópico con tetrahidrofurano (2x50 ml) y posteriormente se suspendió en tetrahidrofurano (50 ml), a continuación, la suspensión agitada se enfrió con hielo y se trató con amoniaco gaseoso durante 1 hora. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida para dar un sólido, el cuai, después de trituración con agua y secado por succión, proporcionó el compuesto del título (14.3 g), p.f. 197-199°C. Encontrado: C.42.35; H, 5.07; N, 28.38. C7H10N4O3 requiere C, 42.42; H, 5.09; N, 28.27%. d (DMSOd6): 0.90(3H, t), 1.68(2H, m), 2.86(2H, t), 7.68(1 H, s), 8.00(1 H, s).

PREPARACIÓN 6 3-Etil-4-nitro-1 H-pirazol-5 -carboxamida Obtenida a partir del compuesto del título de la preparación 4, por analogía con la preparación 5, en forma de un sólido blanco (90%). d (DMSOd6): 1 .17(3H, t), 2.87(2H, m), 7.40(1 H, s), 7.60(1 H, s), 7.90(1 H, s). LRMS: ,m/z 185 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 7 4-Amino-3-n-propil-1 H-pirazol-5-carboxamida Una mezcla agitada del compuesto del título de la preparación 5 (10.0 g, 0.050 moles), paladio al 10% sobre carbón (1.5 g) y etanol (400 ml) se hidrogenó durant 18 horas a 345 kPa (50 psi) y a 50°C, y a continuación se filtró. El filtrado se combinó con un lavado de etanol (200 ml) de la capa de filtro y después se evaporó bajo presión reducida para dar un sólido naranja que, tras la cristalización en acetato de etilo: metanol, produjo el compuesto del título (6.8 g) en forma de un sólido blanco, p.f. 196-201 °C. Encontrado: C.48.96; H, 6.98; N, 32.08. C7H12N4O; 0.25 H2O requiere C, 48.68; H, 7.30; N, 32.44%. d (DMSOd6): 0.88(3H, t), 1.55(21-1, m), 2.46(2H, t), 4.40(2H, s), 7.00(1 H, s), 7.12(1 H, s), 12.20(1 H, s).

PREPARACIÓN 8 4-Amino-3-etil-1 H-pirazol-5-carboxamida Obtenida a partir del compuesto del título de la preparación 6, por analogía con la preparación 7, en forma de un sólido pardo (80%). d (DMSOd6): 1 .08(31-1, t), 2.45(2H, q), 4.50(1 H, s), 6.88(1 H, s), 7.10(1 H, s), 7.26(2H, s). LRMS: ,m/z 155 (M+1 )+.

. PREPARACIÓN 9 4-(2-n-Propoxibenzamido)-3-n-propil-1 H-pirazol-5-carboxamida Se añadió gota a gota una solución de cloruro de 2-n-propoxibenzoílo (57.6 g, 0.291 moles) en diclorometano (50 ml) a una suspención agitada y enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 7 (35.0 g, 0.208 moles) en piridina seca (350 ml), la mezcla resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se hizo azeotrópico con tolueno (2x100 ml) y el sólido pardo resultante se trituro con éter (100 ml) para dar el compuesto del título (83.0 g) en forma de un sólido beige. d (CH3OHd4): 0.92(3H, t), 1.14(3H, t), 1.65(2H, m), 1.94(21-1, m), 2.80(2H, t), 4.20(2H, t), 7.08(1 H, m), 7.18(1 H, d), 7.52(1 H, m), 8.04(1 H, d). LRMS: , m/z 331 (M+1 )+.

. PREPARACIÓN 10 3-Etil-4-(2-n-propoxibenzamido)-1 H-pirazol-5-carboxamida Obtenida a partir del compuesto del título de la preparación 8, por analogía de la preparación 9, en forma de un sólido beige (68%). d (DMSOd6): 0.93(3H, t); 1 .12(3H, t), 1.86(2H, q), 2.71 (2H, m), 4.15(2H, t), 7.06(1 H, m), 7.20(1 H, d), 7.20(1 H, s), 7.40(1 H, s), 7.50(1 H, m), 7.92(1 H, d), 10.20(1 H, s). LRMS: ,m/z 317 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 11 4-(2-Etoxibenzamido)-3-n-propil-1 H-pirazol-5-carboxamida Obtenida a partir del compuesto del título de la preparación 7 y cloruro de 2-etoxibenzoílo, por analogía con la preparación 9, en forma de un sólido blanco (64%), p.f. 209-21 1 °C. Encontrado: C,60.73; H, 6.41 ; N, 17.80. C16H20N4O3 requiere C, 60.74; H, 6.37; N, 17.71 %. d (DMSOd6): 0.82(3H, t), 1 .42(31-1, t), 1.56(2H, m), 1 .75(2H, t), 4.27(2H, q), 7.07(1 H, m), 7.22(2H, m), 7.52(2H, m), 8.00(1 H, d), 10.40(1 H, s), 12.96(1 H, s).

PREPARACIÓN 12 5-(2-n-Propoxifenil)-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7- ona Se añadió por partes t-butóxido potásico (93.0 g, 0.832 moles) a una solución agitada del compuesto del título de la preparación 9 (83.0 g, 0.25 moles) en propan-2-ol (800 ml) bajo nitrógeno, la mezcla se calentó durante 18 horas a reflujo y después se dejó enfriar. Se añadió agua (100 ml) para producir una solución homogénea que se acidificó hasta pH 6 con un ácido clorhídrico 2 M. El precipitado blanco resultante se recogió y se secó por succión para proporcionar el compuesto del título (37.4 g). Encontrado: C65.36; H, 6.49; N, 17.99. C17H2oN4O2 requiere C, 65.37; H, 6.45; N, 17.94%. d (CDCI3): 1 .05(31-1, t), 1.16(3H, t), 2.00(4H, m), 3.04(2H, t), 4.20(2H, t), 7.07(1 H, d), 7.16(1 H, m), 7.48(1 H, m), 8.52(1 H, d), 1 1.30(1 H, s), 12.25(1 H, s). LRMS: m/z 313 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 13 3-Etil-5-(2-n-propoxifeniP-1 ,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-dlpirimidin-7-ona Obtenida a partir del compuesto del título de la preparación 10, por analogía con la preparación 12, en forma de un sólido blanco (85%). d (DMSOd6): 0.95(3H, t), 1.15(3H, t), 1.72(2H, m), 2.84(2H, q), 4.03(2H, t), 7.06(1 H, m), 7.15(1 H, d), 7.44(1 H, m), 7.72(1 H, d), 1 1 .83(1 H, s), 13.64(1 H, s).

LRMS: m/z 299 (M+1 )J PREPARACIÓN 14 5-(2-n-Etoxifenil)-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolof4,3-dlpirímidin-7-ona Obtenida a partir del compuesto del título de la preparación 1 1 , por analogía con la preparación 12, en forma de un sólido blanco (88%), p.f. 199-201 °C. Encontrado: C.64.44; H, 6.19; N, 18.44. C16H18N4O2 requiere C, 64.41 ; H, 6.08; N, 18.78%. d (CDCI3): 1.08(3H, t), 1.65(3H, t), 1 .98(2H, m), 3.04(2H, t), 4.36(2H, q), 7.10(1 H, d), 7.20(1 H, m), 7.50(1 H, m), 8.57(1 H, d), 1 1.36(1 H, s), 1 1.88(1 H, s).

PREPARACIÓN 15 Alquilación de 5-(2-alcoxifenil)-3-alquil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolol4,3- dlpirimidin-7-onas Se han empleado cinco procedimientos generales, procedimientos A a E, para la N-alquilación de los compuestos del título de las preparaciones 12,13 y 14. En algunos casos, puede aislarse los dos isómeros, N1 y N2, en la misma reacción.

Procedimiento A Se añadió el haluro de alquilo (2.75 mmoies) a una suspensión del sustrato pirazolo [4, 3-d] pirimidinona (2.5 mmoles) en solución acuosa de hidróxido sódico 1 M (7.25 mmoles) bajo nitrógeno, la mezcla de reacción se calentó durante 72 horas a 50°C y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2x25 ml) y los extractos reunidos se secaron (MgSO ) y se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice.

Procedimiento B Se añadió una dispersión al 60% p/p de hidruro sódico en aceite mineral (0.39 mmoles) a una solución agitada y enfriada con hielo del sustrato (0.39 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (8 ml), bajo nitrógeno. Después de 1 hora a 0°C, se añadió el haluro de alquilo (0.43 mmoles), la mezcla de reacción se calentó durante 24 horas a 45°C y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo (40 ml) y salmuera (30 ml). La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se evaporó bajo presión reducida para producir el producto bruto, que se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice.

Procedimiento C Se añadió gota a gota una solución de 2 M de bis(trimetilsilil) amina sódica en tetrahidrofurano (2.2 mmoles) a una solución agitada y enfriada con hielo del sustrato (2 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (8 ml), bajo nitrógeno, y la solución se agitó durante 1 hora a 0°C antes de enfriarse a 70°C. Después se añadió el haluro de alquilo (2 mmoles), se retiró del baño de refrigeración, la solución resultante se agitó durante 24 horas a la temperatura ambiente y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo (40 ml) y solución acuosa de bicarbonato sódico (30 ml), después se separó la fase orgánica, se secó (MgSO ) y se evaporó bajo presión reducida para producir el producto bruto, que se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice. Alternativamente, puede usarse una solución 0.5 M de bis(trimetilsilil) amina potásica en tolueno, con un tolueno anhidro como disolvente, y realizarse la alquilación a aproximadamente 40°C durante 20 horas.

Procedimiento D Se añadió una solución del sustrato (4.8 mmoles), el haluro de alquilo (4.8 mmoles) y Aliquat (TM) 336 (150 mg) en diclorometano, a una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (5 mmoles) agitada, bajo nitrógeno.

La mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante 72 horas a la temperatura ambiente, después se separó la fase acuosa y se extrajo con acetato de etilo (2x25 mi). Los extractos se combinaron con la fase orgánica y esta solución se secó (MgSO4) y se evaporó bajo presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice.

Procedimiento E Se añadieron trifenilfosfina (1.77 moles) y el alcanol (1.77 mmoles) a una solución agitada del sustrato (1.60 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml). La solución resultante se enfrió a -5°C y se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietiio (1 .77 mmoles), a continuación, se dejó que la mezcla de reacción se calentara a la temperatura ambiente, se agitó durante 18 horas y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml), después se separó la fase orgánica, combinada con un extracto de acetato de etilo (50 ml), de la fase acuosa, se secó (Na2SO4) y se evaporó bajo presión reducida para producir el producto bruto, que se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice.

PREPARACIÓN 16 3-Etil-5-(2-n-propoxifenil)-1-(p¡ridin-2-¡l)metil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolor4,3- dlpirimidin-7-ona Obtenida en forma de una espuma blanca (15%) a partir del compuesto del título de la preparación 13 y 2-clorometilpiridina, usando el procedimiento de la preparación 15B. d (CDCI3): 1 .18 (3H, t), 1.43 (3H, t), 2.00 (2H, m), 3.02 (2H, q), 4.18 (2H, t), 5.95 (2H, s), 7.03 (2H, m), 7.16 (2H, m), 7.46 (1 H, m), 7.60 (1 H, m), 8.52 (1 H, d), 8.58 (1 H, d), 11.20 (1 H, s). LRMS: m/z 390 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 17 5-(2-n-Propoxifenil-3-n-propil-1 -(p¡ridin-2-il)metil-1 ,6-dihidro-7H- pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenida en forma de una espuma blanca (22%) a partir del compuesto del título de la preparación 12 y 2-clorometilpiridina, usando el procedimiento de la preparación 15D. d (CDCI3): 1.01 (3H, t), 1.17 (3H, t), 1.90 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.99 (2H, t), 4.20 (2H, t), 5.96 (2H, s), 6.99 (1 H, d), 7.05 (1 H, d), 7.17 (2H, m), 7.44 (1 H, m), 7.60 (1 H, m), 8.54 (1 H, d), 8.59 (1 H, d), 1 1.20 (1 H, s). LRMS: m/z 404 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 18 3-Etil-5-(2-propoxifenil)-2-(pirídin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3- dlpirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (22%) a partir del compuesto del título de la preparación 13 y 2-clorometilpiridina, usando el procedimiento de la preparación 15B.

Se puede obtener un rendimiento del 43% usando el procedimiento de la preparación 15C. d (CDCI3): 1.12 (3H, t), 1.30 (3H, t), 1.99 (2H, m), 3.00 (2H, q), 4.17 (2H, t), 5.68 (2H, s), 7.00-7.14 (3H, m), 7.20 (1 H, m), 7.42 (1 H, m), 7.60 (1 H, m), 8.40 (1 H, d), 8.58 (1 H, d), 10.87 (1 H, s).

LRMS: m/z 390 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 19 5-(2-EtoxifeniP-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3- dlpirimidin-7-ona Obtenida en forma de una espuma blanca (59%) a partir del compuesto del título de la preparación 14 y 2-clorometilpiridina, usando el procedimiento de la preparación 15B. d (CDCI3): 0.98 (3H, t), 1.60 (3H, t), 1.76 (2H, m), 2.98 (2H, t), 4.30 (2H, q), 5.70 (2H, s), 7.06 (2H, m), 7.15 (1 H, m), 7.22 (1 H, m), 7.44 (1 H, m), 7.62 (1 H, m), 8.41 (1 H, d), 8.59 (1 H, d), 10.90 (1 H, s). LRMS: m/z 390 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 20 5-(2-n-Propoxifenil)-3-n-propil-2-(piridin-2-iPmetil-2,6-dihidro-7H- pirazolo|4,3-dlpir¡midin-7-ona Obtenida en forma de una espuma blanca (54%) a partir del compuesto del título de la preparación 12 y 2-clorometilpiridina, usando el procedimiento de la preparación 15B. d (CDCI3): 0.98 (3H, t), 1.16 (3H, t), 1.77 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.99 (2H, t), 4.19 (2H, t), 5.74 (2H, s), 7.04-7.16 (1 H, m), 7.20 (1 H, m), 7.44 (1 H, m), 7.64 (1 H, m), 8.41 (1 H, d), 8.59 (1 H, d), 10.90 (1 H, s). LRMS: m/z 404 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 21 5-(2-n-Propoxifenil)-3-n-propil-2-(piridin-3-iPmetil-2,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenida en forma de una espuma de color crema (32%) a partir del compuesto del título de la preparación 12 y 3 clorometilpiridina, usando el procedimiento de la preparación 15B. d (CDCI3): 0.98 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.78 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.92 (2H, t), 4.19 (2H, t), 5.58 (2H, s), 7.04 (1 H, d), 7.14 (1 H, m), 7.24 (1 H, m), 7.43 (1 H, m), 7.48 (1 H, m), 8.40 (1 H, d), 8.59 (2H, m), 10.91 (1 H, s). LRMS: m/z 404 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 22 4-(2-Feniletenil)piridazina Se añadió cloruro de zinc (820 mg, 6 mmoles) a una mezcla agitada de benzaldehído (6.11 ml, 60 mmoles) y 4-metilpiridazina (2.83 g, 30 mmoles) y la mezcla resultante se calentó durante 20 horas a 150°C. La mezcla de reacción fría se dividió entre diclorometano (40 ml) y solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (20 ml), después se separó la fase orgánica, se combinó con un extracto de diclorometano (80 ml) de la fase acuosa, se secó (Na2SO4) y se evaporó bajo presión reducida. El aceite pardo claro residual se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice, usando diclorometano:metanol (99:1 ) como eluyente, para dar el compuesto del título (3.65 g) en forma de un sólido pardo claro. Encontrado: C, 78.95; H, 5.52; N, .39. C?2H10N2 requiere C, 79.10; H, 5.53; N, 15.37%. d (CDCI3): 6.96 (1 H, d), 7.45 (5H, m), 7.55 (2H, m), 9.12 (1 H, d), 9.30 (1 H, s). LRMS: m/z 183 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 23 3-(2-Feniletenil)piridazina Obtenida en forma de un sólido (59%) a partir de 3-metilpiridazina, usando ei procedimiento de la preparación 22. d (CDCI3): 7.12 (1 H, d), 7.34 (3H, m), 7.56 (2H, d), 7.72 (1 H, d), 8.37 (1 H, s), 8.50 (1 H, s), 8.60 (1 H, s). LRMS: m/z 183 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 24 4-(2-Feniletenil)pirimidina Obtenida en forma de un sólido (77%) a partir de 4-metilpirimidina, usando el procedimiento de la preparación 22. d (CDI3): 7.06 (1 H, d), 7.36 (4H, m), 7.58 (2H, m), 7.92 (1 H, d), 8.69 (1 H, d), 9.14 (1 H, s).

PREPARACIÓN 25 4-Hidroximetilpiridazina Se burbujeó ozono a través de una solución agitada del compuesto del título de la preparación 22 (3.60 g, 0.02 moles) en metanol (150 ml) a -10°C. Después de 30 minutos, la mezcla se purgó con nitrógeno, se añadió gota a gota borohidruro sódico (750 mg, 0.02 moles) y la solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 2 M, después se basificó con solución acuosa de amoniaco 0.880 y se evaporó bajo presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía de columna de gel de sílice, usando un gradiente de elución diclorometano: metanol (98:2 a 96:4), proporcionó el compuesto del título (1 .64 g) en forma de un sólido de color castaño (1.64 g). Encontrado: C, 54.26; H, 5.42; N, 25.01. C25H6N2O requiere C, 54.54; H, 5.49; N, 25.44%. d (CDCI3)J 3.12 (1 H, s), 4.82 (2H, s), 7.54 (1 H, d), 9.12 (1 H, d), 9.16 (11-1, s). LRMS: m/z 1 1 1 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 26 3-Hidroximetilpiridazina Obtenida en forma de un sólido (76%) a partir del compuesto del título de la preparación 23, usando el procedimiento de la preparación 25. d (CDCI3): 3.66 (1 H, s), 4.92 (2H, s), 7.48 (2H, m), 9.06 (1 H, d).

PREPARACIÓN 27 4-Hidroximetilpirimidina Obtenida en forma de un sólido amarillo (83%) a partir del compuesto del título de la preparación 24, usando el procedimiento de la preparación 25. d (CDCI3): 2.88 (1 H, s), 4.78 (2H, s), 7.36 (1 H, d), 8.72 (1 H, d), 9.18 (1 H, s).

PREPARACIÓN 28 Clorhidrato de 3-clorometilpiridazina Se añadió cloruro de tionilo (3.05 ml, 42 mmoles) a un matraz enfriado con hielo que contenía el compuesto del título de la preparación 26 (920 mg, 8 mmoles), la mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se hizo azeotrópico con tolueno (40 ml) para proporcionar el compuesto del título en bruto (1 .4 g), en forma de un sólido pardo, que tenía suficiente pureza como para generar la base libre necesaria para uso en las siguientes reacciones de alquilación. d (DMSOd6): 4.98 (2H, s), 7.80 (1 H, m), 7.90 (1 H, d), 8.19 (1 H, s), 9.22 (1 H, d).

PREPARACIÓN 29 3-Etil-5-(2-n-propoxifenil)-2-(piridazin-3-il)metil-2,6-dihidro-7H- pirazolol4,3-d1pirim¡din-7-ona Obtenida en forma de una espuma (28%) a partir de los compuestos del título de la preparación 13 y la preparación 28 (base libre), usando el procedimiento de la preparación 15C. d (CDCI3): 1 .13 (3H, t), 1 .34 (3H, t), 2.00 (2H, m), 3.08 (2H, q), 4.18 (2H, t), 5.88 (2H, s), 7.04 (1 H, d), 7.11 (1 H, m), 7.46 (3H, m), 8.40 (1 H, d), 9.15 (1 H, d), 10.92 (1 H, s). LRMS: m/z 391 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 30 5-(2-n-Propoxifenil)-3-n-propil-2-(piridazin-3-iPmetil-2,6-dihidro-7H- pirazolo[4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenida en forma de una espuma de color crema (25%) a partir de los compuestos del título de la preparación 12 y la preparación 28 (base libre), usando el procedimiento de la preparación 15C. d (CDCI3): 0.93 (3H, t), 1.10 (3H, t), 1.73 (2H, m), 1 .98 (2H, m), 2.99 (2H, t), 4.16 (2H, t), 5.84 (2H, s), 7.00 (1 H, s), 7.08 (1 H, m), 7.41 (3H, m), 8.38 (1 H, d), 9.12 (1 H, d), 10.90 (1 H, s). LRMS: m/z 405 (M+1 )J PREPARACIÓN 31 5-(2-n-Propoxifenil)-3-n-propil-2-(piridazin-4-il)metil-2,6-dihidro-7H- pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenida en forma de una goma (13%) a partir de los compuestos dei título de la preparación 12 y la preparación 25, usando el procedimiento de la. preparación 15E. Encontrado: C, 65.19; H, 5.99; N, 20.69 C22H24N6O2 requiere C, 65.33; H, 5.98; N, 20.78%. d (CDCI3): 0.99 (3H, t), 1.13 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.92 (2H, t), 4.15 (2H, t), 5.77 (2H, s), 7.02 (1 H, d), 7.12 (1 H, m), 7.35 (1 H, d), 7.44 (1 H, m), 8.48 (1 H, d), 9.10 (1 H, d), 9.16 (1 H, s), 1 1.29 (1 H, s). LRMS: m/z 405 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 32 5-(2-n-Propoxifenil)-3-n-propil-2-(pirimidin-4-¡Pmetil-2,6-dihidro-7H- pirazolol4,3-d1pirimid¡n-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (9%) a partir de los compuestos del título de la preparación 12 y la preparación 27, usando el procedimiento de la preparación 15E. d (CDCI3): 0.96 (3H, t), 1.12 (3H, t), 1.76 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.94 (2H, t), 4.16 (2H, t), 5.61 (2H, s), 6.98 (1 H, d), 7.05 (1 H, d), 7.10 (1 H, m), 7.46 (1 H, m), 8.40 (1 H, d), 8.64 (1 H, d), 9.18 (1 H, s), .94 (1 H, s). LRMS: m/z 405 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 33 2-f(2,4-Dicloropirimidin-5-il)metip-5-(2-propoxifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro- 7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenido en forma de una espuma amarilla (40%) a partir del compuesto del título de la preparación 12 y 2,4-dicloro-5-clorometilpirimidina (Annalen, 1966, 692, 1 19), usando el procedimiento de la preparación 15B. d (CDCI3): 0.97 (3H, t), 1 .07 (3H, t), 1.80 (2H, m), 1 .98 (2H, m), 2.95 (2H, t), 4.14 (2H, t), 5.57 (2H, s), 7.00 (1 H, d), 7.10 (1 H, m), 7.46 (1 H, m), 8.13 (1 H, s), 8.39 (1 H, d), 10.95 (1 H, s). LRMS: m/z 474 (M+1 )J PREPARACIÓN 34 5-(2-n-Propoxifenil)-3-n-propil-2-(pirímidin-5-il)metil-2,6-dihidro-7H- pirazolol4,3-dlpirimidin-7-ona Se añadió el compuesto del título de la preparación 33 (523 mg, 1.1 mmoles) a una solución de trietilamina (3.0 ml, 21.5 mmoles) en etanol (25 ml), seguido por paladio al 10% sobre carbón (150 mg), la mezcla se hidrogenó durante 1 hora a 276 kPa (40 psi) y a temperatura ambiente y después se filtró. El filtrado se combinó con un lavado de etanol (50 ml) de la capa de filtro y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se suspendió en agua (15 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml), después el extracto se secó (Na2SO ) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice, usando diclorometano: metanol (98:2) como eluyente, para producir el compuesto del título (243 mg) en forma de una espuma de color crema, d (CDCI3): 0.96 (3H, t), 1 .06 (3H, t), 1 .79 (2H, m), 1 .99 (2H, m), 2.93 (2H, t), 4.13 (2H, t), 5.51 (2H, s), 7.01 (1 H, d), 7.09 (1 H, m), 7.43 (1 H, m), 8.38 (1 H, d), 8.63 (2H, s), 9.15 (1 H, s), 10.91 (1 H, s). LRMS: m/z 405 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 35 3-Etil-5-(2-n-propoxifenil)-2-(pirazin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3- dlpirimidin-7-ona Obtenida en forma de una espuma (46%) a partir del compuesto del título de la preparación 13 y 2-clorometilpirazina (J. Org., 1973, 38, 2049), usando el procedimiento de la preparación 15B. d (CDCI3): 1 .08 (3H, t), 1 .34 (3H, t), 1.96 (2H, t), 3.06 (2H, q), 4.14 (2H, t), 5.66 (2H, s), 7.00 (1 H, d), 7.08 (1 H, m), 7.42 (1 H, m), 8.37 (1 H, d), 8.46 (1 H, s), 8.50 (2H, s), 10.84 (1 H, s). LRMS: m/z 391 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 36 5-(2-n-Propoxifenil)-3-n-propil-2-(pirazin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H- pirazo¡oí4,3-d1pirímidin-7-ona Obtenida en forma de una espuma de color crema (25%) a partir del compuesto del título de la preparación 12 y 2-clorometilpirazina (J. Org. Chem., 1973, 38, 2049), usando el procedimiento de la preparación 15B. d (CDCI3): 0.97 (3H, t), 1.08 (3H, t), 1.78 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.99 (2H, t), 4.16 (2H, t), 5.66 (2H, s), 7.01 (1 H, d), 7.10 (1 H, m), 7.41 (1 H, m), 8.39 (1 H, d), 8.44 (1 H, s), 8.50 (2H, s), 10.85 (1 H, s). LRMS: m/z 405 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 37 4-(2-Etoxibenzamido)-3-metiMH-pirazol-5-carboxam¡da Obtenida a partir de 4-am?no-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida (J. Org. Chem., 1956, 21, 833) y cloruro de 2-etoxibenzoílo, por analogía con la preparación 9, en forma de un polvo blanco (83%). d (DMSOdß): 1.44 (3H, t), 2.28 (3H, s), 4.28 (2H, q), 7.06 (1 H, m), 7.19 (2H, m), 7.48 (2H, m), 8.00 (1 H, d), 10.46 (1 H, s), 12.88 (1 H, s). LRMS: m/z 289 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 38 4-(2-Metoxibenzamido)-3-n-propil-1 H-pirazol-5-carboxarn8da Obtenida a partir del compuesto del título de la preparación 7 y cloruro de 2-metoxibenzoílo, por analogía con la preparación 9, en forma de un polvo blanco (55%). d (DMSOd6): 0.84 (3H, t), 1.55 (2H, m), 2.79 (2H, t), 4.00 (3H, s), 7.08 (1 H, m), 7.20 (1 H, d), 7.28 (1 H, s), 7.44 (1 H, s), 7.54 (1 H, m), 10.62 (1 H, s). LRMS: m/z 303 (M+1 )J PREPARACIÓN 39 5-(2-Etoxifenil)-3-metil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pir¡midin-7-ona Obtenida a partir del compuesto del título de la preparación 37, por analogía con la preparación 12, en forma de un sólido blanco (92%). d (DMSOd6): 1 .30 (3H, t), 2.40 (3H, s), 4.12 (2H, q), 7.05 (1 H, m), 7.14 (1 H, d), 7.46 (1 H, m), 7.68 (1 H, d), 1 1.90 (1 H, s), 13.68 (1 H, s), LRMS m/z 271 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 40 5-(2-Metoxifenil)-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-p8razolor4,3-dlpirimidin-7-ona Obtenida a partir del compuesto del título de la preparación 38, por analogía con la preparación 12, en forma de un sólido blanco (71 %). d (DMSOd6): 0.92 (3H, t), 1.76 (2H, m), 2.80 (2H, t), 3.85 (3H, s), 7.08 (1 H, m), 7.17 (1 H, d), 7.49 (1 H, m), 7.64 (1 H, d), 1 1 .47-1 1.94 (1 H, a), 13.69-13.94 (1 H, a). LRMS: m/z 285 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 41 5-(2-Metoxifenil)-3-n-propil-1 -(piridin-2-il)metil-1 ,6-dihidro-7H-p8razolor4,3- dlpirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido cristalino blanco (38%) a partir del compuesto del título de la preparación 40 y 2-clorometilpiridina, usando el procedimiento de la preparación 15D. Encontrado: C, 67.00; H, 5.60; N, 18.49. C21H2?N5O2 requiere C, 67.18; H, 5.64; N, 18.65%. d (CDCI3): 1.01 (3H, t), 1.90 (2H, m), 2.98 (2H, t), 4.03 (3H, s), 5.96 (2H, s), 6.99 (1 H, m), 7.05 (1 H, d), 7.16 (2H, m), 7.47 (1 H, m), 7.59 (1 H, m), 8.48 (1 H, d), 8.58 (1 H, d), 10.88 (1 H, s).

PREPARACIÓN 42 5-(2-Etoxifenil)-3-metil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3- dlpirirnidin-7-ona Obtenida en forma de una espuma blanca (21 %) a partir del compuesto del título de la preparación 39 y 2-clorometiIpiridina, usando el procedimiento de la preparación 15B. Encontrado: C, 65.30; H, 5.08; N, 18.79. C20H19N5O2; 0.30 H2O requiere C, 65.49; H, 5.39; N, 19.09%. d (CDCI3): 1.59 (3H, t), 2.57 (3H, s), 4.28 (2H, q), 5.66 (2H, s), 7.08 (3H, m), 7.20 (1 H, m), 7.44 (1 H, m), 7.62 (1 H, m), .8.42 (1 H, d), 8.59 (1 H, d), 10.88 (1 H, s). LRMS: m/z 362 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 43 5-(2-Metoxifenil)-3-n-propil-2-(piridin-2-iPmetil-2,6-d¡hidro-7H-pirazolor4,3- dlpirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido cristalino blanco (29%) a partir del compuesto del título de la preparación 40 y 2-clorometilpiridina, usando el procedimiento de la preparación 15B. Encontrado: C, 66.93; H, 5.61 ; N, 18.61. C2?H21N5O2 requiere C, 67.18; H, 5.64; N, 18.65%. d (CDCI3): 0.96 (3H, t), 1.76 (2H, m), 2.98 (2H, t), 4.03 (3H, s), 5.68 (2H, s), 7.05 (2H, 2xd), 7.16 (1 H, m), 7.21 (1 H, m), 7.46 (1 H, m), 7.62 (1 H, m), 8.41 (1 H, d), 8.58 (1 H, d), 10.78 (1 H, s). LRMS: m/z 376 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 44 5-r5-(4-t-Butoxicarbonilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoxifenip-3-n-propil- 2-(piridin-2-iPmetil-2,6-dih8dro-7H-pirazolor413-dlpirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido (60%) a partir del compuesto del título de la preparación 20 y 1-t-butoxicarboniipiperazina, usando el procedimiento del ejemplo 1. d (CDCI3): 0.96 (3H, t), 1.15 (3H, t), 1.40 (9H, s), 1.76 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.98 (2H, t), 3.03 (4H, m), 3.52 (4H, m), 4.26 (2H, t), 5.70 (2H, s), 7.06 (1 H, m), 7.16 (1 H, d), 7.21 (1 H, m), 7.62 (1 H, m), 7.82 (1 H, d), 8.58 (1 H, d), 8.78 (1 H, s), 10.60 (1 H, s). LRMS: m/z 652 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 45 3-Metoxi-2-metiIpiridina Una solución agitada de 3-hidroxi-2-metilpiridina (1 .0 g, 9.2 mmoles), bromuro de feniltrimetilamonio (2.20 g, 1 1 mmoles) y metóxido sódico (550 mg, 1 1 mmoles) en dimetilformamida (10 ml), se calentó a reflujo durante 3 horas, después la mezcla de reacción fría se lavó con agua (40 ml) y se extrajo con éter (3 x 40 ml). Los extractos reunidos se secaron (Na2SO4) y se evaporaron bajo presión reducida, después el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, usando hexano: acetato de etilo (1 :1 ) como eluyente, para dar el compuesto del título (190 mg) en forma de un sólido, d (CDCI3): 2.34 (3H, s), 3.68 (3H, s), 6.93 (2H, m), 7.94 (1 H, d), LRMS: m/z 124 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 46 2-Clorometil-3-metoxipiridina El compuesto del título de la preparación 45 (190 mg, 1.5 mmoles) se añadió a una solución agitada de benzamida (5 mg, 0.4 mmoles) en diclorometano (2 ml) y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo. Se añadió por partes ácido tricloroisocianúrico (190 mg, 0.82 mmoles), después la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 3 horas, se dejó enfriar y se trató con agua (2 ml) y solución acuosa de hidróxido potásico ai 50% (3 ml).

La fase acuosa separada se lavó con diclorometano (3 x 10 ml) y las soluciones orgánicas reunidas se secaron (Na2SO4) y se evaporaron bajo presión reducida para producir el compuesto del título (180 mg) en forma de un aceite incoloro, d (CDCI3): 3.91 (3H, s), 4.76 (2H, s), 7.25 (2H, m), 8.20 (1 H, d). LRMS: m/z 158 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 47 1 -(3-Metoxipiridin-2-il)metil-5-(2-n-propoxifenil)-3-n-propil-1 ,6-d¡hidro-7H- pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (4%) a partir de los compuestos del título de la preparación 12 y la preparación 46, usando el procedimiento de la preparación 15B. d(CDCI3): 0.98 (3H, t), 1 .12 (3H, t), 1.83 (2H, m), 1.97 (2H, m), 2.92 (2H, t), 3.80 (3H, s), 4.16 (2H, t), 5.96 (2H, s), 7.00 (1 H, d), 7.10 (3H, m), 7.41 (1 H, m), 8.01 (1 H, d), 8.48 (1 H, d), 1 1.08 (1 H, s). LRMS: m/z 434 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 48 2-(3-Metoxipirid5n-2-il)metil-5-(2-n-propoxifenil)-3-n-propH-2,6-dihidro-7H- pirazolo r4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (78%) a partir de los compuestos del título de la preparación 12 y la preparación 46, usando el procedimiento de la preparación 15B. d (CDCI3): 0.98 (3H, t), 1.06 (3H, t), 1.78 (2H, m), 1 .95 (2H, m), 2.97 (2H, t), 3.83 (3H, s), 4.12 (2H, t), 5.66 (2H, s), 6.99 (1 H, d), 7.06 (1 H, m), 7.18 (2H, m), 7.39 (1 H, m), 8.06 (1 H, d), 8.38 (1 H, d), 10.70 (1 H, s). LRMS: m/z 434 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 49 2-(6-Pivaloilaminop¡ridin-2-il)metil-5-(2-n-propoxifenil)-3-n-propil-2,6- dihidro-7H-p¡razolol4,3-d1 pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (78%) a partir del compuesto del título de la preparación 12 y 2-bromometii-6-pivaloilaminopiridina (Chem. Lett., 1995, 61 ), usando el procedimiento de la preparación 15B. d (CDCI3): 0.99 (3H, t), 1.12 (3H, t), 1.36 (9H, s), 1.79 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.95 (2H, t), 4.18 (2H, t), 5.55 (2H, s), 6.70 (1 H, d), 7.04 (1 H, d), 7.12 (1 H, m), 7.43 (1 H, m), 7.61 (1 H, m), 7.96 (1 H, s), 8.16 (1 H, d), 8.40 (1 H, d), 10.90 (1 H, s). LRMS: m/z 503 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 50 1 -(6-Pivaloilaminopiridin-2-il)metil-5-(2-propoxifenil)-3-n-prop¡l-1 ,6- dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (12%) a partir del compuesto del título de la preparación 12 y 2-bromometil-6-pivaloilaminopiridina (Chem. Lett., 1995, 61 ), usando el procedimiento de la preparación 15B. d (CDCI3): 1 .00 (3H, t), 1 .16 (3H, t), 1 .32 (9H, s), 1.90 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.98 (2H, t), 4.17 (2H, t), 5.80 (2H, s), 6.70 (1 H, d), 7.05 (1 H, d), 7.14 (1 H, m), 7.46 (1 H, m), 7.59 (1 H, m), 7.99 (1 H, s), 8.12 (1 H, s), 8.52 (1 H, d), 1 1.22 (1 H, s), LRMS: m/z 503 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 51 1 -(1 -MetiHmidazol-2-il)metil-5-(2-n-propoxifenil)-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H- pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (21 %) a partir del compuesto del título de la preparación 12 y la base libre de clorhidrato de 2-clorometil-1-metilimidazol (J. Chem. Soc, 1957, 3305), usando el procedimiento de la preparación 15B. d (CDCI3): 1.00 (3H, t), 1 .18 (3H, t), 1.86 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.92 (2H, t), 3.70 (3H, s), 4.19 (2H, t), 6.04 (2H, s), 6.82 (1 H, s), 7.05 (1 H, d), 7.16 (1 H, m), 7.46 (1 H, m), 8.50 (1 H, d), 1 1.26 (1 H, s). LRMS: m/z 407 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 52 2-(1-Metilimidazol-2-il)metil-5-(2-n-propoxifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H- pirazolof4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (18%) a partir del compuesto del título de la preparación 12 y la base libre de clorhidrato de 2-clorometil-1-metilimidazol (J. Chem. Soc, 1957, 3305), usando el procedimiento de la preparación 15B. d (CDCI3): 0.98 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.75 (2H, m), 1.99 (2H, m), 3.12 (2H, t), 3.76 (3H, s), 4.18 (2H, t), 5.67 (2H, s), 6.84 (1 H, s), 7.02 (1 H, d), 7.13 (1 H, m), 7.44 (1 H, m), 8.38 (1 H, d), 10.87 (1 H, s). LRMS: m/z 407 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 53 1-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)metil-5-(2-n-propoxifenil)-3-n-propil-1 ,6-dihidro- 7H-pirazolor4,3-d1pirim»din-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (44%) a partir del compuesto del título de la preparación 12 y 4-clorometil-3,5-dimetilisoxazol, usando el procedimiento de la preparación 15D. Encontrado: C, 65.40; H, 6.47; N, 16.53. C23H27N5O3 requiere C, 65.54; H, 6.49; N, 16.62%. d (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.17 (3H, t), 1.86 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.92 (2H, t), 4.19 (2H, t), 5.56 (2H, s), 7.05 (1 H, d), 7.16 (1 H, m), 7.46 (1 H, m), 8.50 (1 H, d), 1 1.16 (1 H, s). LRMS: m/z 422 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 54 5-(2-Etoxifenil)-3-metil-1-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil-1 ,6-d¡hidro-7H- pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (72%) a partir del compuesto del título de la preparación 39 y 4-clorometiI-3,5-dimetilisoxazol, usando el procedimiento de la preparación 15A. Encontrado: C, 63.19; H, 5.55, N, 18.30. C20H2?N5O3 requiere C, 63.31 ; H, 5.58; N, 18.46%. d (CDCI3): 1.64 (3H, t), 2.34 (3H, s), 2.52 (6H, 2xs), 4.32 (2H, q), 5.54 (2H, s), 7.06 (1 H, d), 7.15 (1 H, m), 7.46 (1 H, m), 8.51 (1 H, d), 1 1 .18 (1 H, s). LRMS: m/z 380 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 55 2-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)metil-5-(2-n-propoxifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro- 7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (16%) a partir del compuesto del título de la preparación 12 y 4-clorometil-3,5-dimetilisoxazol, usando ei procedimiento de la preparación 15D. Encontrado: C, 64.88; H, 6.41 ; N, 16.33. C23H27N5O3 requiere C, 65.54; H, 6.49; N, 16.62%. d (CDCI3): 1.00 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.78 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.90 (2H, t), 4.18 (2H, t), 5.28 (2H, s), 7.02 (1 H, d), 7.12 (1 H, m), 7.43 (1 H, m), 8.38 (1 H, d), 10.90 (1 H, s). LRMS: m/z 422 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 56 1-(2-Metiltiazol-4-il)metil-5-(2-n-propoxifenil)-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H- pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un polvo blanco (30%) a partir del compuesto del título de la preparación 12 y la base libre de clorhidrato de 4-clorometil-2-metiltiazoi, usando el procedimiento de la preparación 15D. Encontrado: C, 61.32; H, 5.86; N, 16.08. C22H25N5O2S; 0.40 H2O requiere C, 61.35; H, 6.04; N, 16.26%. d (CDCI3): 1 .03 (3H, t), 1 .18 (3H, t), 1.90 (2H, m), 2.01 (2H, m), 2.67 (3H, s), 2.98 (2H, t), 4.20 (2H, t), 5.90 (2H, s), 6.88 (1 H, s), 7.05 (1 H, d), 7.16 (1 H, m), 7.46 (1 H, m), 8.52 (1 H, d), 1 1 .20 (1 H, s). LRMS: m/z 424 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 57 5-(2-EtoxifeniP-3-metil-2-(2-metiltiazol-4-il)metil-2.6-dihidro-7H- pirazolor4,3-dlpirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (22%) a partir del compuesto del título de la preparación 39 y la base libre de clorhidrato de 4-clorometil-2-metiltiazoi, usando el procedimiento de la preparación 15B.

Encontrado: C, 59.47; H, 4.95; N, 18.10. C19H19N5O2S requiere C, 59.83; H, .02; N, 18.36%. d (CDCI3): 1 .58 (3H, t), 2.65 (3H, s), 2.69 (3H, s), 4.28 (2H, q), 5.60 (2H, s), 6.90 (1 H, s), 7.04 (1 H, d), 7.13 (1 H, m), 7.44 (1 H, m), 8.42 (1 H, d), 10.85 (1 H, s). LRMS: m/z 382 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 58 2-(2-Metiltiazol-4-il)metil-5-(2-n-propoxifeniP-3-n-propil-2,6-dihidro-7H- pirazolor4,3-dlpirimidin-7-ona Obtenida en forma de un polvo blanco (10%) a partir del compuesto del título de la preparación 12 y la base libre de clorhidrato de 4-clorometil-2-metiltiazol, usando el procedimiento de la preparación 15D. Encontrado: C, 61 .90; H, 6.04; N, 15.95. C22H25N5O2S; 0.20 H2O requiere C, 61.86; H, 5.99; N, 16.40%. d (CDCI3): 1.00 (3H, t), 1 .14 (3H, t), 1.80 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.70 (3H, s), 3.04 (2H, t), 4.18 (2H, t), 5.63 (2H, s), 6.86 (1 H, s), 7.05 (1 H, d), 7.14 (1 H, m), 7.44 (1 H, m), 8.40 (1 H, d), 10.85 (1 H, s). LRMS: m/z 424 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 59 1 -(1 -Metil-1 ,2,4-triazol-5-il)metil-5-(2-n-propoxifenil)-3-n-propil-1 ,6-dihidro- 7H-pirazolor4,3-dlpirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (31 %) a partir del compuesto del título de la preparación 12 y la base libre de clorhidrato de 5-clorometil-1 -metil-1 ,2,4-triazol, (J. Antibiotics, 1993, 46, 1866), usando el procedimiento de la preparación 15B. d (CDCI3): 1.00 (3H, t), 1 .18 (3H, t), 1.86 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.94 (2H, t), 3.98 (3H, s), 4.20 (2H, t), 5.97 (2H, s), 7.06 (1 H, d), 7.16 (1 H, m), 7.46 (1 H, m), 7.83 (1 H, s), 8.50 (1 H, d), 1 1.27 (1 H, s).

LRMS: m/z 408 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 60 2-(1 -Metil-1 ,2,4-triazol-5-iPmetil-5-(2-n-propox¡feniP-3-n-propil-2,6-dihidro- 7H-pirazolor4,3-d1pirímidin-7-ona Obtenida en forma de una espuma incolora (25%) a partir del compuesto del título de la preparación 12 y la base libre de clorhidrato de 5-clorometil-1 -metil-1 ,2,4-triazol, (J. Antibiotics, 1993, 46, 1866), usando el procedimiento de la preparación 15B. d (CDCI3): 1 .00 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.80 (2H, m), 1.99 (2H, m), 3.09 (2H, t), 4.00 (3H, s), 4.18 (2H, t), 5.72 (2H, s), 7.04 (1 H, d), 7.14 (1 H, m), 7.45 (1 H, m), 7.84 (1 H, s), 8.39 (1 H, d), 10.94 (1 H, s). LRMS: m/z 408 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 61 1 -(2-Metox¡etiP-1 ,2,4-triazol Se añadió éter metílico de 2-bromoetilo (6.7 ml, 0.072 moles) a una suspensión agitada y enfriada con hielo de 1 ,2,4-triazol (5.0 g, 0.072 moles) y carbonato potásico (10 g, 0.072 moles) en acetona (50 ml). Después de 3 horas más, se retiró el baño de refrigeración y se continuó la agitación durante 18 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (5.2 g) en forma de un aceite transparente, d (CDCI3): 3.32 (3H, s), 3.74 (2H, t), 4.34 (2H, t), 7.92 (1 H, s), 8.14 (1 H, s). LRMS: m/z 128 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 62 5-Hidroximetil-1 -(2-metoxietil)-1 ,2,4-triazol Una solución del compuesto del título de la preparación 61 (4.3 g, 0.034 moles) en solución acuosa de formaldehído al 40% (5 ml, 0.098 moles), se calentó a 140°C durante 18 horas en un recipiente sellado. La mezcla de reacción fría se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, usando diclorometano:metanol (97:3) como eluyente, para producir el compuesto del título (87%) en forma de un aceite, d (CDCI3): 3.30 (3H, s), 3.76 (2H, t), 4.08 (1 H, s), 4.41 (2H, t), 4.78 (2H, s), 7.85 (1 H, s). m/z 158 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 63 Clorhidrato de 5-clorometil-1 -(2-metoxietil)-1 ,2,4-triazol Se añadió gota a gota el compuesto del título de la preparación 62 (3.5 g, 0.022 moles) a cloruro de tionilo (10 ml) agitado y enfriado con hielo y después se retiró el baño de refrigeración. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas y después se evaporó bajo presión reducida. La azeotropía dei residuo con tolueno (50 ml) proporcionó el compuesto del título (4.6 g) en forma de un aceite amarillo, d (CDCI3): 3.32 (3H, s), 3.79 (2H, t), 4.59 (2H, t), 5.15 (2H, s), 8.40 (1 H, s), 10.09 (1 H, s).

PREPARACIÓN 64 1 -H -(2-Metoxietil)-1 ,2,4-triazol-5-inmetil-5-(2-n-propoxifenil)-3-n-propil- 1 ,6-dihidro-7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (30%) a partir del compuesto del título de la preparación 12 y la base libre del compuesto del título de la preparación 63, usando el procedimiento de la preparación 15B. d (CDCI3): 1.00 (3H, t), 1.16 (3H, t), 1.86 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.84 (2H, t), 3.26 (3H, s), 3.70 (2H, t), 4.19 (2H, t), 4.56 (2H, t), 6.00 (2H, s), 7.04 (1 H, d), 7.15 (1 H, m), 7.45 (1 H, m), 7.84 (1 H, s), 8.48 (1 H, d), 1 1.20 (1 H, s). LRMS: m/z 452 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 65 2-ri -(2-Metoxietil)-1 ,2,4-triazol-5-ipmetil-5-(2-n-propoxifenil)-3-n-propil- 2,6-dihidro-7H-pirazoiol4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (20%) a partir del compuesto del título de la preparación 12 y la base libre del compuesto del título de la preparación 63, usando el procedimiento de la preparación 15B. d (CDCI3): 1.03 (3H, t), 1 .13 (3H, t), 1 .83 (2H, m), 1.99 (2H, m), 3.12 (2H, t), 3.30 (3H, s), 3.70 (2H, t), 4.18 (2H, t), 4.61 (2H, t), 5.78 (2H, s), 7.04 (1 H, d), 7.14 (1 H, m), 7.44 (1 H, m), 7.86 (1 H, s), 8.39 (1 H, d), 10.87 (1 H, s). LRMS: m/z 452 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 66 1 -(4-Metil-1 ,2,4-triazol-3-iPmetil-5-(2-n-propoxifenil)-3-n-propil-1 ,6-dihidro- 7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (34%) a partir del compuesto del título de la preparación 12 y la base libre del clorhidrato de 3-clorometil-4-metil-1 ,2,4-triazol (Chem. Pharm. Bull., 1994, 42, 85), usando el procedimiento de la preparación 15B. d (CDCI3): 1.00 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1.85 (2H, m), 2.03 (2H, m), 2.92 (2H, t), 3.73 (3H, s), 4.20 (2H, t), 6.05 (2H, s), 7.06 (1 H, d), 7.16 (1 H, m), 7.48 (1 H, m), 8.10 (1 H, s), 8.50 (1 H, d), 1 1 .28 (1 H, s). LRMS: m/z 408 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 67 1 -(1 ,2,4-Oxadiazol-3-il)metil-5-(2-n-propoxifenil)-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H- pirazolor4,3-dlpirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanquecino (24%) a partir del compuesto del título de la preparación 12 y 3-clorometil-1 ,2,4-oxadiazol, usando el procedimiento de la preparación 15D. d (CDCI3): 1 .02 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1.88 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.97 (2H, t), 4.19 (2H, t), 6.02 (2H, s), 7.04 (1 H, d), 7.16 (1 H, m), 7.46 (1 H, m), 8.52 (1 H, d), 8.66 (1 H, s), 1 1 .28 (1 H, s). LRMS: m/z 395 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 68 2-Bencilox8carbonilmetil-5-(2-n-propoxifeniP-3-n-propil-2,6-dihidro-7H- pirazolof4,3-dlpirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido amarillo (45%) a partir del compuesto del título de la preparación 12 y bromoacetato de bencilo, usando el procedimiento de la preparación 15B. d (CDCI3): 1 .00 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1 .81 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.89 (2H, t), 4.18 (2H, t), 5.17 (2H, s), 5.23 (2H, s), 7.06 (1 H, d), 7.13 (1 H, m), 7.36 (5H, m), 7.46 (1 H, m), 8.41 (1 H, d), 10.87 (1 H, s).

PREPARACIÓN 69 2-Carboximet¡l-5-(2-n-propoxifenii)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolol4,3- dlpirimidin-7-ona Se añadió paiadio al 10% sobre carbón (20 mg) a una solución del compuesto del título de la preparación 68 (207 mg, 0.45 mmoles) en acetato de etilo (25 ml), la mezcla se agitó bajo nitrógeno a 138 kPa (20 psi) durante 20 horas y después se filtró. La evaporación bajo presión reducida del filtrado produjo el compuesto del título (95%) en forma de un polvo amarillo, d (DMSOd6): 0.93 (6H, m), 1.71 (4H, m), 2.84 (2H, t), 4.03 (2H, t), 5.21 (2H, s), 7.09 (1 H, m), 7.16 (1 H, d), 7.48 (1 H, m), 7.69 (1 H, d), 1 1.52 (1 H, s). LRMS: m/z 371 (M+1 )J PREPARACIÓN 70 N-t-Butoxicarbonil-N^-{2-r5-(2-n-propoxifenil)-3-n-propil-2.6-dihidro-7H- pirazolol4,3-dlpirimidin-7-on-2-ipacetil)hidracina Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0.33 ml, 3.8 mmoles) a una suspensión agitada y enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 69 (0.70 g, 1.9 mmoles) en diclorometano (7 ml), seguido por dimetilformamida (2 gotas), el baño de refrigeración se retiró, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se evaporó bajo presión reducida. La azeotropía del residuo con diclorometano (30 ml) dio el cloruro de acilo requerido, en forma de un sólido amarillo. Este intermedio se añadió a una solución agitada de carbazato de t-butilo (0.25 g, 1 .9 mmoles) y trietilamina (0.40 ml, 2.8 mmoles) en diclorometano (10 ml), la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas y después se lavó con solución acuosa de ácido cítrico al 5% (20 ml). El lavado acuoso se sometió a extracción con diclorometano (50 ml) y las soluciones orgánicas reunidas se secaron (MgSO ) y se evaporaron bajo presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía de columna, usando un gradiente de elución de hexano:acetato de etilo (1 :1 a 1 :2), proporcionó el compuesto del título (0.29 g), en forma de un sólido naranja, d (CDCI3): 1 .06 (3H, t), 1.15 (3H, t), 1 .44 (9H, s), 1 .88 (2H, m), 2.00 (2H, m), 3.02 (2H, t), 4.17 (2H, t), 5.20 (2H, s), 6.59 (1 H, s), 7.04 (1 H, d), 7.12 (1 H, m), 7.44 (1 H, m), 8.40 (1 H, d), 8.72 (1 H, s), 10.96 (1 H, s). LRMS: m/z 485 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 71 Clorhidrato de N-f2-r5-(2-n-propoxifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H- pirazolor4,3-d1pirim¡din-7-on-2-ipacetil)hidracina Una solución agitada y enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 70 (0.28 g, 0.59 mmoles) en diclorometano (5 ml), se saturó con cloruro de hidrógeno y después se retiró el baño de refrigeración.

La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (0.22 g) en forma de un sólido amarillo, d (DMSO 6): 0.95 (6H, m), 1 .72 (4H, m), 2.89 (2H, t), 4.02 (2H, t), 5.28 (2H, s), 7.06 (1 H, m), 7.16 (1 H, d), 7.48 (1 H, m), 7.68 (1 H, d), 1 1.58 (2H, s). LRMS: m/z 385 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 72 2-(3-Metil-1 ,2.4-triazol-5-il)metil-5-(2-n-propoxifeniP-3-n-propil-2,6-dihidro- 7H-pirazolor4,3-d1pirimidin-7-ona Una solución de metóxido sódico (62 mg, 1.16 mmoles) en etanol (2 ml) se añadió a una solución agitada de clorhidrato de acetamida (82 mg, 0.87 mmoles) en etanol y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 45 minutos. A continuación, se añadió metóxido sódico (30 mg, 0.58 mmoles) a una suspensión agitada del compuesto del título de la preparación 71 (220 mg, 0.58 mmoles) en etanol (4 mi) y esta mezcla se añadió a la solución etanólica de acetamidina preparada previamente. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 72 horas, se dejó enfriar y se diluyó con agua (15 ml), después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (40 ml en total) y las soluciones orgánicas reunidas se secaron (MgSO ) y se evaporaron bajo presión reducida. El aceite amarillo resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, usando un gradiente de elución de étepmetanol (97:3 a 90:10), para producir el compuesto del título (120 mg) en forma de un sólido blanco, d (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.12 (3H, t), 1 .85 (2H, m), 1.99 (2H, m), 2.41 (3H, s), 3.07 (2H, t), 4.16 (2H, t), 5.60 (2H, s), 7.02 (1 H, d), 7.10 (1 H, m), 7.42 (1 H, m), 8.39 (1 H, d), 10.93 (1 H, s). LRMS: m/z 408 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 73 2-Cianometil-5-(2-n-propoxifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3- dlpirimidin-7-ona Se añadió una solución 2 M de bis(trimetilsilil)amida sódica en tetrahidrofurano (4.42 ml, 8.8 mmoles) a una solución agitada y enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 12 (2.3 g, 7.4 mmoles) en tetrahidrofurano (25 mi), y la solución resultante se agitó durante 30 minutos, antes de enfriarse a aproximadamente -70°C. Se añadió gota a gota bromoacetonitrilo (0.54 ml, 7.7 mmoles), se retiró el baño de refrigeración y, después de 20 horas más, la mezcla de reacción se inactivo cuidadosamente con metanol (5 ml) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:-metanol (99:1 a 95:5), seguido por cristalización en hexano-:acetato de etilo, para producir el compuesto del título (1.89 g) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 64.84, H, 5.98; N, 19.71. C?9H21N5O2 requiere C, 64.94; - H, 6.02; N, 19.93%. d (CDCI3): 1.12 (6H, m), 1.98 (4H, m), 3.08 (2H, t), 4.20 (2H, t), 5.26 (2H, s), 7.05 (1 H, d), 7.16 (1 H, m), 7.48 (1 H, m), 8.42 (1 H, d), 1 1 .00 (1 H, s). LRMS: m/z 703 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 74 2-r5-(2-n-Propoxifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo-r4,3-d1pirimidin- 7-on-2-iHacetamidoxima Se añadieron carbonato sódico (199 mg, 1.9 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (260 mg, 3.7 mmoles) a una suspensión agitada del compuesto del título de la preparación 73 (878 mg, 2.5 mmoles) en etanol acuoso al 50% (10 ml), la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas y después se dejó enfriar. Se recogió el precipitado resultante, se lavó con agua (30 ml) y se secó al vacío para producir el compuesto del título (902 mg) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 59.23; H, 6.26; N, 21.51. C1gH24N6?3 requiere C, 59.36; H, 6.29; N, 21.86%. d (DMSOd6): 0.94 (6H, m), 1.63 (4H, m), 2.92 (2H, t), 4.04 (2H, t), 4.94 (2H, s), 5.48 (2H, s), 7.06 (1 H, m), 7.17 (1 H, d), 7.46 (1 H, m), 7.68 (1 H, d), 9.93 (1 H, s), 1 .49 (1 H, s). LRMS: m/z 385 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 75 O-Acetil-2-r5-(2-n-propoxifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3- d1pirimidin-7-on-2-inacetamidoxima Se añadió anhídrido acético (336 µl, 3.38 mmoles) a una solución del compuesto del título de la preparación 74 (684 mg, 1.69 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml), la mezcla se agitó a reflujo durante 3 horas y después se dejó enfriar. Se recogió el precipitado resultante, se lavó con éter (20 ml) y se secó al vacío para producir el compuesto del título (650 mg) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 59.02; H, 6.09; N, 19.58. C21H26N6O4 requiere C, 59.14; H, 6.15; N, 19.71 %. d (DMSOd6): 0.95 (6H, m), 1.66 (4H, m), 2.03 (3H, s), 2.95 (2H, t), 4.04 (2H, t), 5.05 (2H, s), 6.59 (2H, s), 7.06 (1 H, m), 7.16 (1 H, d), 7.47 (1 H, m), 7.68 (1 H, d), 1 1 .52 (1 H, s). LRMS: m/z 427 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 78 2-(5-Metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-iPmetil-5-(2-n-propoxifenil)-3-n-propil-2,6- d¡hidro-7H-pirazolo|4,3-d1pirímid¡n-7-ona Una solución dei compuesto del título de la preparación 75 (630 mg, 1.50 mmoles) en diglime (5 ml) se agitó a reflujo durante 5 horas, se dejó enfriar y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, usando hexano:acetato de etilo (34:66) como eluyente, para dar el compuesto del título (520 mg) en forma de un sólido. Encontrado: C, 61 .40; H, 5.86; N, 20.28. C21H24N6O3 requiere C, 61 .75; H, 5.92; N, 20.57%. d (DMSOd6): 0.95 (6H, m), 1.74 (4H, m), 2.58 (3H, s), 2.98 (2H, t), 4.03 (2H, t), 5.76 (2H, s), 7.06 (1 H, m), 7.16 (1 H, d), 7.45 (1 H, m), 7.66 (1 H, d), 1 1 .55 (1 H, s). LRMS: m/z 409 (M+1 )J PREPARACIÓN 77 2-Cianometil-5-(2-etoxifeniP-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolor4,3- dlpirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido (73%) a partir del compuesto del título de la preparación 14 y bromoacetonitrilo, usando el procedimiento de la preparación 73. d (CDCI3): 1 .10 (3H, t), 1.60 (3H, t), 1 .95 (2H, m), 3.08 (2H, t), 4.31 (2H, q), 5.28 (2H, s), 7.07 (1 H, d), 7.14 (1 H, m), 7.48 (1 H, m), 8.42 (1 H, d), 1 1 .01 (1 H, s). LRMS: m/z 338 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 78 2-r5-(2-EtoxifeniP-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo-r4,3-d1p¡rimidin-7-on- 2-ipacetamidoxima Obtenida en forma de un sólido blanco (89%) a partir del compuesto del título de la preparación 77, usando el procedimiento de la preparación 74. d (DMSOd6): 0.94 (3H, t), 1.33 (3H, t), 1.74 (2H, m), 2.90 (2H, t), 4.12 (2H, q), 4.92 (2H, s), 5.48 (2H, s), 7.07 (1 H, m), 7.14 (1 H, d), 7.46 (1 H, m), 7.68 (1 H, d), 9.34 (1 H, s), 1 1.53 (1 H, s). LRMS: m/z 371 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 79 5-f2-Etoxifenil)-2-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metil-3-n-propil-2,6-dihidro- 7H-pirazolol4,3-dlpirimidin-7-ona El compuesto del título de la preparación 78 (160 mg, 0.43 mmoles) se añadió a una mezcla de anhídrido acético (122 µl, 1 .3 mmoles), ácido acético (2.5 ml, 40 mmoles) y tolueno (2 ml), después la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 18 horas, se dejó enfriar y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, usando un gradiente de elución de hexano:acetato de etilo (1 :1 a 1 :3), para proporcionar el compuesto del título (45 mg) en forma de un sólido. d (DMSOd6): 0.92 (3H, t), 1 :31 (3H, t), 1 .72 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.97 (2H, t), 4.12 (2H, q), 5.76 (2H, s), 7.05 (1 H, m), 7.14 (1 H, d), 7.47 (1 H, m), 7.64 (1 H, d), 1 1.64 (1 H, s).

PREPARACIÓN 80 1 -Bencil-4-nitro-3-n-propilpirazol-5-carboxilato de bencilo Se añadió gota a gota, durante 5 minutos, bromuro de bencilo (20.4 ml, 0.172 moles) a una solución agitada y enfriada con hielo de la preparación 3 (17.0 g, 0.085 moles) y carbonato de cesio (56.1 g, 0.173 moles) en dimetilformamida (150 ml), y después se retiró el baño de refrigeración. Después de 19 horas más, se añadió agua (300 ml) y la mezcla se extrajo con éter (1000 ml en total). Los extractos reunidos se secaron (MgSO ) y se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar un aceite que, tras la purificación mediante cromatografía de columna en gel de sílice, usando un gradiente de elución pentano:acetato de etilo (95:5 a 90:10), produjo el compuesto del título (13.0 g) en forma de un sólido (así como el isómero 2-bencilo (19.7 g)). d (CDCI3): 0.99 (3H, t), 1 .76 (2H, m), 2.86 (2H, t), .30 (2H, s), 5.39 (2H, s), 7.17 (2H, m), 7.30 (8H, m). LRMS: m/z 397 (M+18)+.

PREPARACIÓN 81 Acido 1 -bencil-4-nitro-3-n-propilpirazol-5-carboxílico Una mezcla del compuesto del título de la preparación 80 (13.0 g, 0.034 moles) y solución acuosa de hidróxido sódico 6M (65 ml) se agitó a reflujo durante 2 horas, se dejó enfriar, se diluyó con agua (130 ml) y la mezcla resultante se extrajo con éter (500 ml). La fase acuosa agitada se enfrió con hielo, se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con diclorometano (500 ml en total). Los extractos de diclorometano reunidos se secaron (MgSO ) y se evaporaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (10.0 g) en forma de un sólido blanco, d (CDCI3): 1 .10 (3H, t), 1.78 (2H, m), 2.94 (2H, t), 5.78 (2H, s), 7.32 (5H, m).

PREPARACIÓN 82 1 -Bencil-4-nitro-3-n-propilpirazol-5-carboxamida Obtenida en forma de un polvo de color crema (79%) a partir del compuesto del título de la preparación 81 , usando el procedimiento de la preparación 5. d (CDCI3): 1.00 (3H, t), 1 .76 (2H, m), 2.90 (2H, t), 5.60 (2H, s), 7.30 (5H, m). LRMS: m/z 306 (M+18)+.

PREPARACIÓN 83 4-Amino-1 -bencil-3-n-propilpirazol-5-carboxamida Se calentó a reflujo durante dos horas una mezcla agitada del compuesto del título de la preparación 82 (7.0 g, 0.024 moles), cloruro estannoso dihidrato (27.4 g, 0.122 moles) y etanol (140 ml). La mezcla de reacción se enfrió, se basificó con solución acuosa saturada de carbonato amónico, se filtró y el filtrado se extrajo con diclorometano (750 ml en total). Los extractos reunidos se secaron (MgSO4) y se evaporaron bajo presión reducida para producir el compuesto del título (4.8 g) en forma de un sólido naranja, d (CDCI3): 0.99 (3H, t), 1 .70 (2H, m), 2.58 (2H, t), 2.94 (2H, s), 5.70 (2H, s), 7.24 (5H, m). LRMS: m/z 259 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 84 Acido 5-clorosulfonil-2-etoxibenzoico Se añadió ácido 2-etoxibenzoico fundido (25.0 g, 0.150 moles) a una mezcla agitada y enfriada con hielo de cloruro de tionilo (1 1 ml, 0.151 moles) y ácido clorosulfónico (41 .3 ml, 0.621 moles), mientras que se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 25°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se vertió en una mezcla agitada de hielo (270 g) y agua (60 ml), para dar un precipitado blanquecino. La agitación se continuó durante 1 hora, después se recogió el producto por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (36.08 g). Se obtuvo una muestra de referencia, p.f. 1 15-1 16°C, mediante cristalización en hexano:tolueno. Encontrado: C, 41.02; H, 3.27. C9H9CIO5S requiere C, 40.84; H, 3.43%. d (CDCI3): 1 .64 (3H, t), 4.45 (2H, q), 7.26 (1 H, d), 8.20 (H, dd), 8.80 (1 H, d).

PREPARACIÓN 85 Acido 2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfoniPbenzoico (a): Procedimiento de una etapa Se añadió 1 -metilpiperazina (33.6 ml, 0.303 moles) a una suspensión agitada del compuesto del título de la preparación 84 (34.4 g, 0.130 moles) en agua (124 ml) a aproximadamente 10°C, mientras que se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 20°C. La solución resultante se enfrió a aproximadamente 10°C y, después de 5 minutos, comenzó la cristalización de un sólido. Después de 2 horas más, el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua enfriada con hielo y se secó al vacío para proporcionar ei producto bruto (36.7 g). Se purificó una muestra (15.0 g) agitándola en acetona a reflujo durante 1 hora; se dejó que la suspensión resultante se enfriara a la temperatura ambiente y el sólido cristalino se recogió por filtración y se secó al vacío para producir el compuesto del título (1 1.7 g), p.f. 198-199°C, cuyo espectro de 1H rmn es idéntico al obtenido para el producto del procedimiento (b) que se indica a continuación. (b): Procedimiento de dos etapas Se añadió gota a gota una solución del compuesto del título de la preparación 84 (50.0 g, 0.189 moles) en acetona (150 ml) a una mezcla agitada de 1 -metilpiperazina (20.81 g, 0.208 moles) y trietilamina (28.9 mi, 0.207 moles), mientras que se mantenía ia temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 20°C. Durante la adición, se formó un sólido cristalino de color blanco y se continuó la agitación durante 1 .5 horas más. La filtración, seguida por lavado con acetona y secado a vacío del producto, proporcionó la sal doble de clorhidrato-trietilamina del compuesto del título (78.97 g), p.f. 166-169°C. Encontrado: CM 51.33; H, 8.14; N, 9.06; Cl, 8.02. C14H20N2O5S; C6H15N; HCl requiere C, 51.55; H, 7.79; N, 9.02; Cl, 7.61 %. d (DMSOd6): 1 .17 (9H, t), 1 .32 (3H, t), 2.15 (3H, s), 2.47 (6H, s a), 2.86 (2H, s a), 3.02 (6H, q), 4.18 (2H, q), 7.32 (1 H, d), 7.78 (1 H, dd), 7.85 (1 H, d). La sal doble (30.0 g) se agitó en agua (120 ml) para producir una solución casi transparente, en la cual se produjo la cristalización de un sólido.

Después de 2 horas, el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título (14.61 g) en forma de un sólido blanco. Se obtuvo una muestra de referencia, p.f. 201 °C, mediante la recristalización en etanol acuoso. Encontrado: C, 51.09; H, 6.16; N, 8.43.

C14H2oN2O5S requiere C, 51.21 ; H, 6.14, N, 8.53%. d (DMSOd6): 1 .31 (3H, t), 2.12 (3H, s), 2.34 (4H, s a), 2.84 (4H, s a), 4.20 (2H, q), 7.32 (1 H, d), 7.80 (1 H, dd), 7.86 (1 H, d).

PREPARACIÓN 86 1 -Bencil-4-r2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1 -Ílsulfonil)benzamido1-3-n- propilpirazol-5-carboxamida Se añadió hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tripirrolidinofosfonio (PyBOP; 7.6 g, 0.015 moles) a una solución agitada de los compuesto del título de la preparación 83 (3.8 g, 0.015 moles) y la preparación 85 (5.3 gm 0.016 moles) en dimetilformamida (50 mi), la solución naranja resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y después se vertió en agua (250 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (750 ml en total), los extractos reunidos se lavaron secuencialmente con solución acuosa de bicarbonato sódico al 10% (100 ml) y agua (100 ml), se secaron (MgSO4) y se evaporaron bajo presión reducida, para proporcionar un sólido naranja. La cristalización en etanol proporcionó el compuesto del título (6.76 g) en forma de un sólido cristalino blanco, p.f. 182-184°C. Encontrado; C, 58.88; H, 6.27; N, 14.66. CssHseNeOsS requiere C, 59.14; H, 6.38; N, 14.78%. d (CDCI3): 0.97 (3H, t), 1 .59 (3H, t), 1.68 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.47 (4H, m), 2.58 (2H, t), 3.08 (4H, m), 4.39 (2H, t), 5.62 (2H, s), 7.17 (1 H, d), 7.26 (7H, m), 7.92 (1 H, d), 8.62 (1 H, s), 9.20 (1 H, s). LRMS: m/z 569 (M+1 )J PREPARACIÓN 87 1 -(4-ClorobenciP-5-(2-n-propoxifenil)-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo |4,3-d1 pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (62%) a partir del compuesto del título de la preparación 12 y cloruro de 4-clorobenciio, usando el procedimiento de la preparación 15A. Encontrado C, 65.96; H, 5.80; N, 12.77. C24H25CIN4O2 requiere C, 65.97; H, 5.77; N, 12.82%. d (CDCI3): 1 .02 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1.88 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.95 (2H, t), 4.19 (2H, t), 5.74 (2H, s), 7.04 (1 H, d), 7.16 (1 H, m), 7.26 (2H, d), 7.37 (2H, d), 7.44 (1 H, m), 8.50 (1 H, d), 1 1.20 (1 H, s). LRMS: m/z 437 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 88 1 -(4-Clorobencil)-5-(2-etoxifenil)-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo 14,3-dl pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido cristalino blanco (77%) a partir del compuesto del título de la preparación 14 y cloruro de 4-clorobencilo, usando el procedimiento de la preparación 15A. Encontrado: C, 65.34; H, 5.52; N, 13.38. C23H23CIN4O2 requiere C, 65.32; H, 5.48; N, 13.25%. d (CDCI3): 1 .02 (3H, t), 1.63 (3H, t), 1 .90 (2H, m), 2.96 (2H, t), 4.32 (2H, q), 5.74 (2H, s), 7.05 (1 H, d), 7.16 (1 H, m), 7.28 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.46 (1 H, m), 8.50 (1 H, d), 1 1 .20 (1 H, s). LRMS: m/z 423 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 89 2-(4-Bromobencil)-5-(2-etoxifeniP-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo 14,3- di pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un aceite incoloro (54%) a partir del compuesto del título de la preparación 14 y cloruro de 4-bromobencilo, usando el procedimiento de la preparación 15B. d (CDCI3): 0.94 (3H, t), 1.58 (3H, t), 1.73 (2H, m), 2.08 (2H, t), 4.08 (2H, q), 5.50 (2H, s), 7.08 (4H, m), 7.44 (3H, m), 8.38 (1 H, d), 10.89 (1 H, s). LRMS: m/z 484 (M+18)+.

PREPARACIÓN 90 1 -(2-Cianobencil)-5-(2-etoxifenil)-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H, pirazolo |4,3-d1 pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido (17%) a partir del compuesto del título de la preparación 14 y bromuro de 2-cianobencilo, usando el procedimiento de la preparación 15D. Encontrado: C, 69.58; H, 5.60; N, 16.90. C24H23N5O2 requiere C, 69.72; H, 5.61 ; N, 16.94%. d (CDCI3): 1 -03 (3H, t), 1.60 (3H, t), 1 .90 (2H, m), 2.98 (2H, t), 4.30 (2H, q), 6.03 (2H, s), 7.05 (2H, m), 7.16 (1 H, m), 7.36 (1 H, m), 7.45 (2H, m), 7.68 (1 H, d), 8.54 (1 H, d), 1 1.20 (1 H, s). LRMS: m/z 414 (M+1 )J PREPARACIÓN 91 1 -(4-Carbamoilbencil)-5-(2-etoxifenil)-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo |4,3-d1 pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (73%) a partir del compuesto del título de la preparación 14 y cloruro de 4-carbamoilbencilo, usando el procedimiento de la preparación 15A. Encontrado: C, 66.22, H, 5.81 ; N, 16.06. C24H25N5O3 requiere C, 66.81 ; H, 5.84; N, 16.23%. d (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1 .62 (3H, t), 1.90 (2H, m), 2.96 (2H, t), 4.30 (2H, q), 5.59 (1 H, s), 5.82 (2H, s), 6.00 (1 H, s), 7.05 (1 H, d), 7.16 (1 H, m), 7.45 (3H, m), 7.78 (2H, d), 8.52 (1 H, d), 1 1.24 (1 H, s). LRMS: m/z 432 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 92 2-(4-Carbamoilbencil)-5-(2-etoxifeniP-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo |4,3-d1 pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (47%) a partir del compuesto del título de la preparación 14 y bromuro de 4-carbamoilbencilo, usando el procedimiento de la preparación 15B. Encontrado: C, 66.10; H, 5.78; N, 16.02. C24H25N5O3; 0.07 CH3CO2CH2CH3 requiere C, 66.63; H, 5.89; N, 16.00%. d (CDCI3): 0.95 (3H, t), 1 .59 (3H, t), 1 .74 (2H, m), 2.86 (2H, t), 4.30 (2H, q), 5.59 (2H, s), 5.68 (1 H, s), 6.12 (1 H, s), 7.03 (1 H, d), 7.12 (1 H, m), 7.26 (2H, d), 7.45 (1 H, m), 7.79 (2H, d), 8.40 (1 H, d), 10.92 (1 H, s). LRMS: m/z 432 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 93 5-(2-Etoxifenil)-1 -(2-nitrobencil)-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo 14.3-dl pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanquecino (39%) a partir del compuesto del título de la preparación 14 y cloruro de 2-nitrobencilo, usando el procedimiento de la preparación 15A. Encontrado: C, 63.62; H, 5.32; N, 16.07. C23H23N5O4 requiere C, 63.73; H, 5.35; N, 16.16%. d (CDCI3): 1.05 (3H, t), 1 .60 (3H, t), 1.92 (2H, m), 3.00 (2H, t), 4.32 (2H, q), 6.25 (2H, s), 6.70 (1 H, d), 7.06 (1H, d), 7.18 (1H, m), 7.45 (3H, m), 8.14 (1H, d), 8.54 (1H, d), 11.24 (1 H, s). LRMS: m/z 434 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 94 1-(2-NitrobenciP-5-(2-n-propoxifenil)-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo 14,3-dl pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (46%) a partir del compuesto del título de la preparación 12 y cloruro de 2-nitrobenciio, usando el procedimiento de la preparación 15A. d (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.15 (3H, t), 1.90 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.99 (2H, t), 4.20 (2H, t), 6.24 (2H, s), 6.66 (1H, d), 7.04 (1H, d), 7.18 (1H, m), 7.45 (3H, m), 8.14 (1H, d), 8.54 (1H, d), 11.26 (1H, s). LRMS: m/z448(M+1)+.

PREPARACIÓN 95 5-(2-Etoxifenil)-1 -(4-nitrobenciD-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo 14,3-dl pir8midin-7-ona Obtenida en forma de un sólido cristalino (61%) a partir del compuesto del título de la preparación 14 y cloruro de 4-nitrobencilo, usando el procedimiento de la preparación 15A. Encontrado: C, 63.59; H, 5.31; N, 16.02. C23H23N5?4 requiere C, 63.73; H, 5.35; N, 16.16%. d (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.60 (3H, t), 1.88 (2H, m), 2.97 (2H, t), 4.30 (2H, q), 5.84 (2H, s), 7.04 (1H, d), 7.16 (1 H, m), 7.46 (1 H, m), 7.52 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.50 (1 H, d), 1 1 .26 (1 H, s). LRMS: m/z 434 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 96 5-(2-Etoxifenil)-2-(4-nitrobencil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H, pirazolo |4,3-d1 pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido amarillo (30%) a partir del compuesto del título de la preparación 14 y bromuro de 4-nitrobencilo, usando el procedimiento de la preparación 15C. d (CDCI3): 0.98 (3H, t), 1 .60 (3H, t), 1 .76 (2H, m), 2.90 (2H, t), 4.30 (2H, q), 5.64 (2H, s), 7.05 (1 H, d), 7.14 (1 H, m), 7.36 (2H, d), 7.46 (1 H, m), 8.20 (2H, d), 8.41 (1 H, d), 10.98 (1 H, s). LRMS: m/z 434 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 97 1 -(2-Aminobencil)-5-f5-r4-(2-t-butildimetilsililoxietil)-piperazin-1 - ilsulfonin-2-n-propoxifenil>-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo 14,3-dl pirimidin-7-ona Se añadieron imidazol (39 mg, 0.57 mmoles) y cloruro de t-butildimetilsililo (69 mg, 0.46 mmoles) a una solución agitada del compuesto del título del ejemplo 53 (233 mg, 0.38 mmoles) en diclorometano (4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió agua (5 ml), la fase acuosa se separó, se extrajo con diciorometano (20 ml), y después las soluciones orgánicas reunidas se secaron (Na2SO4) y se evaporaron bajo presión reducida. El aceite amarillo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, usando pentano:acetato de etilo (1 :1 ) como eluyente, para producir el compuesto del título (212 mg) en forma de un aceite incoloro. d (CDCI3): 0.00 (6H, s), 0.85 (9H, s), 1 .02 (3H, t), 1 .20 (3H, t), 1.88 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.52 (2H, t), 2.62 (4H, m), 2.95 (2H, t), 3.08 (4H, m), 3.66 (2H, t), 4.26 (2H, t), 5.79 (2H, s), 7.18 (2H, m), 7.36 (1 H, m), 7.60 (1 H, d), 7.70 (1 H, d), 7.82 (1 H, d), 8.80 (1 H, s), 9.70 (1 H, s), 10.98 (1 H, s). LRMS: m/z 724 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 98 5-f5-r4-(2-t-Butildimetilsililoxietil)piperazin-1 -ilsulfonin-2-n-propoxifenil>- 1 -(2-metanosulfonamidobenciP-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo |4,3-d1 pirimidin-7-ona Se añadió cloruro de metanosulfonilo (24 µl, 0.30 mmoles) a una solución agitada y enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 97 (200 mg, 0.28 mmoles) en piridina (3ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trató con agua (10 ml) y la suspensión resultante se extrajo con acetato de etilo (40 ml en total). Los extractos reunidos se secaron (Na2SO4) y se evaporaron bajo presión reducida para dar un aceite amarillo que se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando pentano:acetato de etilo (1 :1 ) como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (145 mg) en forma de un aceite incoloro, d (CDCI3): 0.00 (6H, s), 0.85 (9H, s), 1.02 (3H, t), 1 .20 (3H, t), 1 .88 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.52 (2H, t), 2.62 (4H, M), 2.95 (2H, t), 3.08 (4H, m), 3.66 (2H, t), 4.26 (2H, t), 5.79 (2H, s), 7.18 (2H, m), 7.36 (1 H, m), 7.60 (1 H, d), 7.70 (1 H, d), 8.80 (1 H, s), 9.70 (1 H, s), .98 (1 H, s). LRMS: m/z 802 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 99 5-(2-Etoxifenil)-3-n-propil-1 -(4-sulfamoilbencil)-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-dl -pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido (51 %) a partir del compuesto del título de la preparación 14 y cloruro de 4-sulfamoilbencilo (J. Med. Chem., 1986, 29, 1814), usando el procedimiento de la preparación 15A. Encontrado: C, 58.78; H, 5.37; N, 14.83. C23H25N5O4S requiere C, 59.08; H, 5.39; N, 14.98%. d (DMSOd6): 0.90 (3H, t), 1.32 (3H, t), 1 .74 (2H, m), 2.79 (2H, t), 4.14 (2H, q), 5.78 (2H, s), 7.04 (1 H, m), 7.16 (1 H, d), 7.28 (2H, s), 7.38 (2H, d), 7.45 (1 H, m), 7.66 (1 H, d), 7.78 (2H, d), 12.02 (1 H, s). LRMS: m/z 468 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 100 1 -Benciloxicarbonilmetil-5-(2-n-propoxifenil)-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H- pirazolo 14,3-dl pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (28%) a partir del compuesto del título de la preparación 12 y bromoacetato de bencilo, usando el procedimiento de la preparación 15D. d (CDCI3): 1 .02 (3H, t), 1 .17 (3H, t), 1.90 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.97 (2H, t), 4.19 (2H, t), 5.21 (2H, s), 5.42 (2H, s), 7.06 (1 H, d), 7.17 (1 H, m), 7.33 (5H, m), 7.47 (1 H, m), 8.50 (1 H, d), 1 1.23 (1 H, s). LRMS: m/z 461 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 101 1 -Carboximetil-5-(2-n-propoxifenil)-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-p¡razolo |4,3- dl pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido beige (92%) a partir del compuesto del título de la preparación 100, usando el procedimiento de la preparación 69. d (CDCI3): 1 .04 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1 .91 (2H, m), 2.01 (2H, m), 2.97 (2H, t), 4.20 (2H, t), 5.41 (2H, s), 7.06 (1 H, d), 7.17 (1 H, m), 7.48 (1 H, m), 8.51 (1 H, d), 1 1.36 (1 H, s). LRMS: m/z 371 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 102 1 -(N-Etilcarbamoilmetil)-5-(2-n-propoxifeniP-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H- pirazolo |4,3-d1 pirimid8n-7-ona Se añadió N-metilmorfolina (91 µl, 0.83 mmoles) a una solución agitada del compuesto del título de la preparación 101 (93 mg, 0.23 mmoles) en diclorometano (5 ml) bajo nitrógeno y la solución resultante se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron clorhidrato de etilamina (24 mg, 0.30 mmoles), hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (41 mg, 0.30 mmoles) y clorhidratro de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (73 mg, 0.38 mmoles), después se dejó que la mezcla resultante se calentara a temperatura ambiente, se agitó durante 20 horas más y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo (10 ml) y ácido clorhídrico 2 M (10 ml), la fase acuosa separada se lavó con acetato de etilo (10 ml) y las soluciones orgánicas reunidas se lavaron sucesivamente con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron (MgSO4) y se evaporaron bajo presión reducida para dar ei compuesto del título (89 mg) en forma de un sólido de color crema, d (CDCI3): 1.03 (3H, t), 1.10 (3H, t), 1 .18 (3H, t), 1.90 (2H, m), 2.01 (2H, m), 2.98 (2H, t), 3.36 (2H, m), 4.19 (2H, t), 5.23 (2H, s), 6.22 (1 H, s), 7.06 (1 H, d), 7.18 (1 H, m), 7.49 (1 H, m), 8.52 (1 H, d), 1 1.29 (1 H, s). LRMS: m/z 398 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 103 1-rN-(2-Metoxietil)carbamoilmetin-5-(2-n-propox¡fenil)-3-n-propil-1 ,6- dihidro-7H-pirazolo 14,3-dl pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un polvo blanco (44%) a partir del compuesto del título de la preparación 101 y 2-metoxietilamina, usando el procedimiento de la preparación 102. d (CDCI3): 1.03 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1.88 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.98 (2H, t), 3.29 (3H, s), 3.42 (4H, m), 4.21 (2H, t), 5.29 (2H, s), 6.45 (1 H, s), 7.04 (1 H, d), 7.15 (1 H, d), 7.48 (1 H, m), 8.50 (1 H, d), 11.27 (1 H, s). LRMS: m/z 428 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 104 1-(Morfolin-4-ilcarbonilmetil)-5-(2-n-propoxifenil)-3-n-propil-1 ,6-dihiddro- 7H-pirazolo 14,3-d1 pirimidin-7-ona Obtenida en forma de una espuma de color crema (95%) a partir del compuesto del título de la preparación 101 y morfolina, usando el procedimiento de la preparación 102. d (CDCI3): 1.03 (3H, t), 1.19 (3H, t), 1.90 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.98 (2H, t), 3.50-3.78 (8H, m), 4.19 (2H, t), 5.45 (2H, s), 7.05 ( H, d), 7.18 (1 H, m), 7.46 (1 H, m), 8.50 (1 H, d), 11.20 (1 H, s). LRMS: m/z 440 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 105 2-(N-Etilcarbamo¡lmetil)-5-(2-n-propoxifenil)-3-n-propil-2,6-dihdiro-7H- pirazolo 14,3-dl pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un polvo blanco (58%) a partir del compuesto del título de la preparación 69 y clorhidrato de etilamina, usando el procedimiento de la preparación 102. d (CDCI3): 1 .10 (3H, t), 1 .05 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1 .82 (2H, m), 2.02 (2H, m), 3.00 (2H, t), 3.30 (2H, m), 4.19 (2H, t), 4.99 (2H, s), 6.23 (1 H, s), 7.07 (1 H, d), 7.15 (1 H, m), 7.48 (1 H, m), 8.42 (1 H, d), 11.00 (1 H, s). LRMS: Mm/z 398 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 106 2-N-(2-MetoxietiPcarbamoilmetin-5-(2-n-propox¡fenil)-3-n-propil-2,6- dihdiro-7H-pirazolo r4,3-d1-pirimidin-7-ona Obtenida en forma de una espuma de color crema (74%) a partir del compuesto del título de la preparación 69 y 2-metoxietilamina, usando el procedimiento de la preparación 102. d (CDCI3): 1 .02 (3H, t), 1 .15 (3H, t), 1.84 (2H, m), 2.00 (2H, m), 3.00 (2H, t), 3.28 (3H, s), 3.40 (4H, m), 4.19 (2H, t), 5.00 (2H, s), 6.40 (1 H, s), 7.06 (1 H, d), 7.16 (1 H, m), 7.46 (1 H, m), 8.43 (1 H, d), 10.97 (1 H, s). LRMS: m/z 428 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 107 2-(Morfolin-4-ilcarbonilmetil)-5-(2-n-propoxifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro- 7H-pirazolo 14,3-dl pirimidin-7-ona Obtenida en forma de una espuma blanca (55%) a partir del compuesto del título de la preparación 69 y morfolina, usando el procedimiento de la preparación 102. d (CDCI3): 1.05 (3H, t), 1 .13 (3H, t), 1.91 (2H, m), 2.00 (2H, m), 3.01 (2H, t), 3.66 (8H, m), 4.17 (2H, t), 5.20 (2H, s), 7.04 (1 H, d), 7.15 (1 H, m), 7.45 (1 H, m), 8.41 (1 H, d), 10.36 (1 H, s), LRMS: m/z 440 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 108 4-(2S-Cloropropanoil)morfolina Se añadieron N-metilmorfolina (1.5 ml, 13.8 mmoles), seguido por 1 -hidroxibenzotriazol (1 .483 g, 1 1.0 mmoles) y clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,317 g, 12.0 mmoles) a una solución agitada y enfriada con hielo de ácido S-(-)-2-cloropropiónico (1.0 g, 9.2 mmoles) en diclorometano (30 ml) y la solución resultante se agitó a aproximadamente 0°C durante 45 minutos. Después se añadió morfolina (2.4 ml, 27.6 mmoles), se retiró el baño de refrigeración, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 66 horas y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua, después la fase orgánica separada se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó bajo presión reducida. El aceite amarillo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, usando mezclas de hexano:acetato de etilo (3:1 y después 2:1 ) como eluyentes, para proporcionar ei compuesto del título (57 mg) en forma de un aceite incoloro. [OC]25D + 51 ° (c = 0.1 , CH3OH). d (CDCI3): 1 .67 (3H, d), 3.42-3.89 (8H, m), 4.53 (1 H, 8). LRMS: m/z 195 (M+NH4)J PREPARACIÓN 109 1 -M S-(Morfol¡n-4-ilcarbonil)et¡p-5-(2-n-propoxifenil)-3-n-propil-1 ,6- dihidro-7H-pirazolo 14,3-dl pirimidin-7-ona Obtenida en forma de una espuma blanca (44%) a partir de los compuestos del título de la preparación 12 y la preparación 108, usando el procedimiento de la preparación 15B. d (CDCI3): 1 .02 (3H, t), 1 .18 (3H, t), 1.78 (3H, d), 1 .88 (2H, m), 2.03 (2H, m), 2.98 (2H, m), 3.40-3.74 (8H, m), 4.20 (2H, t), 6.18 (1 H, q), 7.06 (1 H, d), 7.16 (1 H, m), 7.46 (1 H, m), 8.52 (1 H, d), 1 1.24 (1 H, s). LRMS: m/z 454 (M+1 )J PREPARACIÓN 110 2-riS-(Morfolin-4-ilcarbonil)etin-5-(2-n-propoxifenil)-3-n-propil-2,6- dihidro-7H-pirazolo 14,3-dl pirimidin-7-ona Obtenida en forma de una espuma blanca (33%) a partir de los compuesto del título de la preparación 12 y la preparación 108, usando el procedimiento de la preparación 15B. d (CDCI3): 1 .05 (3H, t), 1 .15 (3H, t), 1 .82 (3H, d), 1 .90 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.98 (2H, m), 3.30 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.66 (4H, m), 4.19 (2H, t), 5.58 (1 H, q), 7.06 (1 H, d), 7.47 (1 H, m), 8.40 (1 H, d), 10.94 (1 H, s). LRMS: m/z 454 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 111 4-(2R- Cloropropanoi morfolina Obtenida en forma de un aceite amarillo claro (16%) a partir del ácido R-(+)-cloropropiónico y morfolina, usando el procedimiento de la preparación 108. [ ]25D -46° (c = 0.1 , CH3OH). d (CDCI3): 1.69 (3H, d), 3.49-3.87 (8H, m), 4.53 (1 H, q). LRMS: m/z 195 (M+NH4)J PREPARACIÓN 112 1 -f1 R-(Morfolin-4-ilcarbonil)etin-5-(2-n-propoxifenil)-3-n-propil-1 ,6- dihidro-7H-pirazolo 14,3-dl pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido amarillo (8%) a partir de los compuestos del título de la preparación 12 y la preparación 111, usando el procedimiento de la preparación 15B. d (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1.79 (3H, d), 1.91 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.98 (2H, m), 3.40-3.76 (8H, m), 4.20 (2H, t), 6.19 (1H, q), 7.06 (1H, d), 7.18 (1H, m), 7.46 (1H, m), 8.52 (1H, d), 11.24 (1H,s). LRMS: m/z (M+1)+.

PREPARACIÓN 113 2-riR-(Morfolin-4-ilcarboniPet¡n-5-(2-n-propoxifen8P-3-n-propil-2,6- dihidro-7H-pirazolo |4,3-d1 pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un polvo amarillo (23%) a partir de los compuestos del título de la preparación 12 y la preparación 111, usando el procedimiento de la preparación 15B. d (CDCI3): 1.04 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.82 (3H, d), 1.92 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.99 (2H, m), 3.30 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.63 (4H, m), 4.19 (2H, t), 5.59 (1H, q), 7.06 (1H, d), 7.16 (1H, m), 7.45 (1H, m), 8.40 (1H, d), 10.95 (1H, s). LRMS: m/z 454 (M+1)+.

PREPARACIÓN 114 1 -(2-Morfol¡n-4-iletil)-5-(2-n-propoxifen¡l)-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H- pirazolo f4.3-d1 pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un aceite trasparente (40%) a partir del compuesto del título de la preparación 12 y la base libre de clorhidrato de 4-(2-cioroetil)morfolina, usando el procedimiento de la preparación 15B. d (CDCI3): 1.03 (3H, t), 1.15 (3H, t), 1 .88 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.52 (4H, m), 2.88 (2H, t), 2.93 (2H, t), 3.62 (4H, m), 4.19 (2H, t), 4.70 (2H, t), 7.04 (1 H, d), 7.15 (1 H, m), 7.44 (1 H, m), 8.50 (1 H, d), 10.65 (1 H, s). LRMS: m/z 427 (M+2)+.

PREPARACIÓN 115 2-(2-Morfolin-4-iletiP-5-(2-n-propoxifeniP-3-n-propil-2,6-dihidro-7H- pirazolo r4,3-d1pirimidin-7-ona Obtenida en forma de una espuma amarilla (24%) a partir del compuesto del título de la preparación 12 y la base libre de clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina, usando el procedimiento de la preparación 15B. Encontrado. C, 63.90; H, 7.33; N, 16.21 . C23H3?N5O3; 0.10 CH2CI2 requiere C, 63.93; H, 7.25; N, 16.14%. d (CDCI3): 1 .06 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1 .88 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.52 (4H, m), 3.00 (4H, m), 3.69 (4H, m), 4.18 (2H, t), 4.42 (2H, t), 7.04 (1 H, d), 7.14 (1 H, m), 7.45 (1 H, m), 8.40 (1 H, d), 10.85 (1 H, s). LRMS: m/z 426 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 116 2-r2-(2-Metilpiperazin-1 -il)etin-5-(2-n-propoxifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro- 7H-pirazolo 14,3-dl pirimidin-7-ona Obtenida en forma de una espuma blanca (17%) a partir del compuesto del título de la preparación 12 y 1-(2-cloroetil)-4-metilpiperazina (Europ. J. Med. Chem., 1995, 30, 77), usando el procedimiento de la preparación 15B. d (CDCI3): 1.05 (3H, t), 1 .12 (3H, t), 1 .86 (2H, m), 1 .98 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.44 (4H, m), 2.58 (4H, m), 2.97 (4H, m), 4.17 (2H, t), 4.39 (2H, t), 7.03 (1 H, d), 7.12 (1 H, m), 7.44 (1 H, m), 8.40 (1 H, d), 10.85 (1 H, s). LRMS: m/z 439 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 117 1 -(2-Cloroetil)pirazol Se añadió gota a gota 1 -bromo-2-cloroetano (6.0 ml, 72 mmoles), bajo nitrógeno, a una mezcla agitada vigorosamente y enfriada con hielo de pirazol (5.0 g, 73 mmoles), carbonato potásico (10.0 g, 73 mmoles) y acetona (95 ml). Después de 3 horas, se retiró el baño de refrigeración, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días más y después se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, usando diclorometano:metanoi (97:3) como eluyente, para producir el compuesto del título (1.62 g) en forma de un aceite transparente, d (CDCI3): 3.90 (2H, m), 4.42 (2H, m), 6.23 (1 H, s), 7.63 (1 H, s), 7.65 (1 H, s). LRMS: m/z 131 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 118 5-(2-n-Propoxifenil)-3-n-propil-2-(2-pirazol-1 -iletil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo 14,3-dlpirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (63%) a partir de los compuestos del título de la preparación 12 y la preparación 1 17, usando el procedimiento de la preparación 15B. d (CDCI3): 0.82 (3H, t), 1 .10 (3H, t), 1.56 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.47 (2H, t), 4.16 (2H, t), 4.64 (2H, m), 4.78 (2H, m), 6.02 (1 H, s), 6.88 (1 H, s), 7.00 (1 H, d), 7.04 (1 H, m), 7.40 (1 H, m), 7.50 (1 H, m), 8.36 (1 H, d), 10.58 (1 H, s). LRMS: m/z 407 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 119 1 -(2-Cloroetil)-1 ,2.3-triazol Se añadió metóxido sódico (7.0 g, 121 mmoles) a una solución agitada y enfriada con hielo de 1 ,2,3-triazol (8.4 g, 121 mmoles) en metanol (125 ml), seguidor por la adición gota a gota de 1 -bromo-2-cloroetano (10.0 ml, 121 mmoles). Se retiró el baño de refrigeración, la mezcla se reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo (125 ml) y salmuera (100 ml) y después la fase orgánica separada se secó (MgSO4), y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, usando diclorometano:metanoi (94:4) como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (2.19 g) en forma de un aceite transparente, d (CDCI3): 3.88 (2H, m), 4.68 (2H, m), 7.50 (1 H, s), 7.60 (1 H, s), LRMS: m/z 132 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 120 5-(2-n-propoxifenil)-3-n-propil-2-r2-(1 ,2.3-triazol-1 -il)etip-2,3-dihidro-7H- pirazolo |4,3-d1 pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (60%) a partir de los compuestos del título de la preparación 12 y la preparación 1 19, usando el procedimiento de la preparación 15B. d (CDCI3): 0.82 (3H, t), 1.07 (3H, t), 1.50 (2H, m), 1.96 (2H, m), 2.56 (2H, t), 4.08 (2H, t), 4.72 (2H, t), 5.04 (2H, t), 7.00 (1 H, d), 7.04-7.08 (2H, m), 7.40 (1 H m), 7.46 (1 H, s), 8.38 (1 H, d), 10.96 (1 H, s). LRMS: m/z 408 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 121 1 -(2-Cloroetil)-1 ,2,4-tríazol Obtenido en forma de un aceite transparente (22%) a partir de 1 ,2,4-triazol y 1-bromo-2-cloroetano, usando el procedimiento de la preparación 1 17. d (CDCI3): 3.79 (2H, m), 4.18 (2H, m), 7.84 (1 H, s), 8.04 (1 H, s).

PREPARACIÓN 122 5-(2-n-propoxifenil)-3-n-propil-2-r2-(1 ,2,4-triazol-1 -il)et¡n-2,6-dihidro-7H- pirazolo f4,3-d] pirimidin-7-ona Obtenida en forma de una espuma blanca (32%) a partir de los compuestos del título de la preparación 12 y la preparación 121 , usando el procedimiento de la preparación 15B. d (CDCI3): 0.88 (3H, t), 1.1 1 (3H, t), 1.58 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.60 (2H, t), 4.15 (2H, t), 4.68 (2H, t), 4.88 (2H, t), 7.00 (1 H, d), 7.06 (1 H, m), 7.40 (1 H, m), 7.68 (1 H, s), 7.92 (1 H, s), 8.32 (1 H, d), 10.90 (1 H, s). LRMS: m/z 408 (M+1 )J PREPARACIÓN 123 2-(2-Nitrofenil)-5-(2-n-propoxifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H, pirazolo 14,3-dl pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un polvo blanco (60%) a partir del compuesto del título de la preparación 12 y 2-fluoronitrobenceno, usando el procedimiento de la preparación 15B. d (CDCI3): 0.90 (3H, t), 1.07 (3H, t), 1.76 (2H, m), 1 .99 (2H, m), 2.84 (2H, t), 4.15 (2H, t), 7.01 (1 H, d), 7.10 (1 H, t), 7.43 (1 H, t), 7.58 (1 H,' d), 7.70 (1 H, t), 7.78 (1 H, t), 8.165 (1 H, d), 8.42 (1 H, m), 10.93 (1 H, s). LRMS: m/z 434 (M+1 )J PREPARACIÓN 124 2-(4-NitrofeniP-5-(2-n-propoxifenil)-3-n-propil-2.6-dihidro-7H-pirazolo I4.3- dl pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido amarillo (72%) a partir del compuesto del título de la preparación 12 y 4-fluoronitrobenceno, usando el procedimiento de la preparación 15B. d (CDCI3): 0.96 (3H, t), 1 .14 (3H, t), 1.80 (2H, m), 2.02 (2H, m), 3.12 (2H, t), 4.20 (2H, t), 7.08 (1 H, d), 7.18 (1 H, t), 7.49 (1 H, t), 7.84 (2H, d), 8.45 (3H, m), 1 1.03 (1 H, s). LRMS: m/z 434 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 125 5-(2-n-propoxifenil)-3-n-propil-2-pirimidin-2-il-2,6-dihidro-7H-pirazolo |4,3- di pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (26%) a partir del compuesto del título de la preparación 12 y 2-cloropirimidina, usando el procedimiento de la preparación 15B. d (CDCI3): 1 .00 (3H, t), 1.17 (3H, t), 1.80 (2H, m), 2.01 (2H, m), 3.48 (2H, t), 4.19 (2H, t), 7.05 (1 H, d), 7.17 (1 H, m), 7.40 (1 H, m), 7.46 (1 H, m), 8.50 (1 H, d), 8.92 (2H, d), 10.98 (1 H,s), LRMS: m/z 391 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 126 2-Ciclobutilmetil-5-(2-etoxifen»l)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo 14,3-dl pirimidin-7-ona Obtenida (25%) a partir del compuesto del título de la preparación 14 y metanosulfoniloximetilciclobutano (J. Chem. Soc. Perkin II, 1981 , 970), usando el procedimiento de la preparación 15C. Encontrado: C, 68.62; H, 7.13; N, 15.21. C21H26N4O2 requiere C, 68.83; H, 7.15; N, 15.29%. d (CDCI3): 1 .05 (3H, t), 1.58 (3H, t), 1.88 (6H, m), 2.07 (2H, m), 2.88 (3H, s), 4.30 (4H, m), 7.03 (1 H, d), 7.12 (1 H, m), 7.44 (1 H, m), 8.40 (1 H, d), 10.84 (1 H, s). LRMS: m/z 367 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 127 2-Ciclobutilmetil-5-(2-n-propoxifenil)-3-n-propil-2,6-dihidro-7H-pirazolo (4,3-dl pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (23%) a partir del compuesto del título de la preparación 12 y metanosulfonilo-ximetilciclobutano (J. Chem. Soc. Perkin II, 1981 , 970), usando el procedimiento de la preparación 15C, d (CDCI3): 1.05 (3H, t), 1.12 (3H, t), 1 .84-2.06 (10H, m), 2.98 (3H, m), 4.17 (2H, t), 4.32 (2H, d), 7.04 (1 H, d), 7.12 (1 H, m), 7.44 (1 H, m), 8.39 (1 H, d), 10.70 (1 H, s). LRMS: m/z 381 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 128 2-(2-Metoxietoxi)-benzoato de metilo Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (7.0 g, 40.4 mmoles) a una solución agitada de salicilato de metilo (5.1 g, 33.5 mmoles), 2-metoxietanol (2.6 g, 34.1 mmoles) y trifenilfosfina (10.6 g, 40.4 mmoles), después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter, la mezcla resultante se filtró, el filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, usando un gradiente de elución de pentano:éter (100:0 a 80:20), para producir el compuesto del título (4.80 g, 68%) en forma de un aceite incoloro, d (CDCI3): 3.51 (3H, s), 3.85 (2H, t), 3.92 (3H, s), 4.23 (2H, t), 7.03 (2H, m), 7.48 (1 H, m). 7.83 (1 H, d).

PREPARACIÓN 129 Acido 2-(2-metoxietoxi)benzoico Se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas una mezcla del compuesto del título de la preparación 128 (4.8 g, 22.8 mmoles) y una solución acuosa de hidróxido sódico 2 M (25 ml, 50 mmoles), y después se lavó con éter. La solución acuosa resultante se acidificó hasta pH 3 usando ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos reunidos se secaron (MgSO ) y se evaporaron bajo presión reducida para dar el compuesto dei título (4.16 g, 93%) en forma de un aceite, d (CDCI3): 3.50 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.41 (2H, t), 7.08 (1 H, d), 7.19 (1 H, m), 7.58 (1 H, m), 8.22 (1 H, d).

PREPARACIÓN 130 3-Etil-4-nitro-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida Una mezcla del compuesto del título de la preparación 6 (20.0 g, 109 mmoles), clorhidrato de 2-clorometilpiridina (17.9 g, 109 mmoles), carbonato de cesio (74.7 g, 222 mmoles) y dimetilformamida (120 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre diclorometano (100 ml) y agua (100 ml), después se separó la fase acuosa y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml).

La fase orgánica se añadió a los extractos y las soluciones de diclorometano reunidas se secaron (MgSO4) y se evaporaron bajo presión reducida. La cristalización del residuo en diclorometano:metanol proporcionó el isómero-1 del compuesto del título, es decir, 3-etil-4-nitro-1-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida. El agua madre se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5), para reunir el compuesto del título (17.36 g, 58%) en forma de un sólido blanco, d (CDCI3): 1.16 (3H, t), 3.06 (2H, q), 5.48 (2H, s), 5.88 (1 H, s), 7.19 (1 H, d), 7.27 (2H, m), 7.70 (1 H, m), 8.57 (1 H, d).

PREPARACIÓN 131 4-Amino-3-etil-2-(piridin-2-iPmetilpirazol-5-carboxamida Obtenida en forma de un sólido blanco (87%) a partir del compuesto del título de ia preparación 130, usando el procedimiento de la preparación 7, con la excepción de que la hidrogenación se realizó sólo durante 4 horas, d (CDCI3): 1 .03 (3H, t), 2.53 (2H, q), 4.00 (2H, s), 5.22 (1 H, s), 5.36 (2H, s), 6.60 (1 H, s), 6.81 (1 H, d), 7.20 (1 H, m), 7.62 (1 H, m), 8.57 (1 H, d). LRMS: m/z 246 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 132 3-Et¡l-4-F2-(2-metoxietoxi)benzamidol-2-(piridin-2-il)met¡lpirazol-5- carboxamida Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (3.05 g, 24 mmoles) a una solución agitada del compuesto del título de la preparación 129 (2.35 g, 12 mmoles) y dimetilformamida (5 gotas) en diclorometano (40 ml), la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora y después se evaporó bajo presión reducida. Se añadió gota a gota una solución del cloruro de acilo bruto residual en diclorometano (20 ml) a una suspensión agitada del compuesto del título de la preparación 131 (2.45 g, 10 mmoles) en una mezcla de trietilamina (5.05 g, 50 mmoies) y diclorometano (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (20 ml), después ia fase orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de ácido cítrico 1 M (20 ml), solución acuosa de hidróxido sódico 2 M (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (MgSO4) y se evaporó bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanoi (100:0 a 93:7), para proporcionar el compuesto del título (3.19 g, 75%) en forma de una espuma, d (CDCI3): 1 -08 (3H, t), 2.84 (2H,q), 3.36(3H, s), 3.94 (2H, t), 4.40 (2H, t), 5.27 (1 H, s), 5.48 (2H, s), 6.73 (1 H, s), 6.92 (1 H, d), 7.07 (2H, m), 7.22 (1 H, m), 7.45 (1 H, m), 7.65 (1 H, m), 8.23 (1 H, d), 8.59 (1 H, d), 10.34 (1 H, s). LRMS: m/z 424 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 133 3-Etil-5-r2-(2-metoxietoxi)fenin-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo |4,3-d1 pirimidin-7-ona Se añadió t-butóxido potásico (1 .12 g, 10 mmoles) a una solución agitada del compuesto del título de la preparación 132 (3.15 g, 7.45 mmoles) en n-propanol (40 ml), la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 horas y después se dejó enfriar. Se añadió acetato de etilo (60 ml) y la mezcla resultante se lavó sucesivamente con solución acuosa de ácido cítrico 1 M (25 ml) y salmuera (25 ml), se secó (MgSO4) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5) para producir el compuesto del título (2.17 g, 72%). d (CDCI3): 1 .29 (3H, t), 3.00 (2H, q), 3.57 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.35 (2H, t), 5.68 (2H, s), 7.05 (2H, m), 7.12 (1 H, m), 7.20 (1 H, m), 7.43 (1 H, m), 7.60 (1 H, m), 8.34 (1 H, d), 8.57 (1 H, d), 11.03 (1 H, s). LRMS: m/z 407 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 134 Acido 5-clorosulfonil-2-n-propoxibenzoico En un matraz de tres bocas, equipado con un depurador de hidróxido sódico acuoso 5 M (500 ml), se introdujeron cloruro de tioniio (40 ml, 0.55 mmoles) y ácido clorosulfónico (150 ml, 2.26 moles) y la mezcla agitada se enfrió a aproximadamente -10°C. Se añadió una solución de ácido 2-n-propoxibenzoico (100 g, 0.55 moles) en diclorometano (200 ml), durante 20 minutos, asegurándose de que la temperatura de reacción se mantenía por debajo de 5°C y después se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente. La solución resultante se añadió durante 1 hora a agua agitada y enfriada con hielo, mientras que se mantenía la temperatura a aproximadamente 0°C, y se continuó la agitación durante 30 minutos más. La mezcla se filtró y el sólido así obtenido se lavó con agua fria (100 ml) y se secó al vacío, para producir el compuesto del título (122.2 g, 80%) en forma de un sólido blanco, d (DMSOd6): 1 .13 (3H, t), 2.00 (2H, m), 4.32 (2H, t), 7.23 (1 H, d), 8.21 (1 H, m), 8.82 (1 H, d).

PREPARACIÓN 135 Acido 5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfoniP-2-n-propoxibenzoico Se añadió durante 10 minutos 1 -etilpiperazina (135 ml, 1.063 moles) a una suspensión agitada y enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 134 (295.5 g, 1 .063 moles) en agua (1 ,2 I), seguida por una solución acuosa de hidróxido sódico al 50% p/v (64 ml, 0.33 moles), a tal velocidad que se mantuvo un pH de 6 a 7. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura inferior de 10°C durante 2 horas, el pH se ajustó a 7 y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, el pH se ajustó a 5 usando ácido clorhídrico concentrado, se añadió cloruro sódico (240 g) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente hasta que se consiguió una solución. Esta solución acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 1.05 I), los extractos reunidos y el diclorometano se eliminaron por destilación al mismo tiempo que éste se reemplazaba por butan-2-ona, de forma que se mantuviera un volumen constante; una vez alcanzada una temperatura de cabeza de aproximadamente 77°C, la solución se enfrió a aproximadamente 36°C. Se añadió gota a gota, durante 1 hora, ácido metansulfónico (59 mi, 0.909 moles) y más butan-2-ona (500 ml), con calentamiento gradual hasta 75°C para permitir una agitación constante, y la suspensión resultantes se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas más. La filtración, seguida por lavado con butan-2-ona (500 ml) y secado a 40°C del sólido así obtenido, proporcionó la sal metanosulfonato del compuesto del título (383 g, 80%), p.f. 187-188°C. d (DMSOd6): 0.97 (3H, t), 1.15 (3H, t), 1.75 (2H, m), 3.10 (4H m), 3.50 (2H, m), 3.70 (2H, m), 4.11 (2H, t), 7.39 (1 H, d), 7.86 (1 H, m), 7.93 (1 H, m). Se disolvió una parte (20 g) de esta sal en agua (100 ml), después se ajustó el pH de la solución agitada a 5.3 usando una solución acuosa de hidróxido sódico 5 M y se añadió cloruro sódico (26 g). A continuación, se añadió 4-metilpentan-2-ona (200 ml), después la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 30 minutos y se filtró. El sólido así obtenido se secó para producir el producto bruto (10 g, 64%), p.f. 83.90°C, del que la cristalización de una muestra en butan-2-ona:acetona proporcionó el compuesto del título puro, p.f. 143-145°C. d (DMSOd6): 0.91 (3H, t), 0.99 (3H, t), 1 .74 (2H, m), 2.30 (2H, q), 2.45 (4H, m), 2.85 (4H, m), 4.09 (2H, t), 7.32 (1 H, d), 7.70 (1 H, d), 7.87 (1 H, s). LRMS: m/z 357 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 136 3-Etil-4-r5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoxi-benzamido1-2-(piridin- 2-il)metilpirazol-5-carboxamida Se calentó a reflujo una mezcla agitada del compuesto del título de la preparación 135 (356.5 g, 1.0 moles) y butan-2-ona (2.85 I) y después se destiló a la presión atmosférica hasta que se retiró una parte substancial (1.08 I) del disolvente. La solución resultante se enfrió a la temperatura ambiente bajo nitrógeno y se añadió N,N-carbonil-diimidazol al 97% (163.9 g, 0.98 moles) durante 2 horas, usando un tornillo de Arquímedes y lavado mediante la adición de butan-2-ona (100 ml). La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 1 hora, se agitó durante 30 minutos más, se dejó enfriar y se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas más. A continuación, se lavó el compuesto del título de la preparación 131 (245.3 g, 1 .0 moles) usando la adición de butan-2-ona (20 ml), y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 32 horas y después a temperatura ambiente durante 18 horas. El sólido resultantes se recogió, se lavó dos veces con butan-2-ona (300 ml y después 150 ml), se secó bajo succión y después se agitó con agua (1.725 I) durante 30 minutos. La filtración dio un sólido adicional que se lavó con agua (215 mi) y se secó a 55°C para proporcionar el compuesto del título (385.1 g, 66%) en forma de un sólido blanquecino, p.f. 191 -192°C. Encontrado: C, 57.43; H, 6.38; N, 16.69. C28H37N7O5S requiere C, 57.62; H, 6.39; N, 16.80. d (CDCI3): 1 .05 (9H, m), 2.04 (2H, m), 2.38 (2H, q), 2.50 (4H, m), 2.88 (2H, q), 3.05 (4H, m), 4.29 (2H, t), 5.25 (1 H, s), 5.47 (2H, s), 6.68 (1 H, s), 6.92 (1 H, d), 7.12 (1 H, d), 7.22 (1 H, m), 7.66 (1 H, m), 7.86 (1 H, d), 8.60 (2H, m), 10.36 (1 H, s). LRMS: m/z 584 (M+1 )+.

Actividad biológica ?l siguiente cuadro ilustra las actividades in vitro para una serie de compuestos de la invención como inhibidores de cGMP PDE5.

CUADRO Perfil de seguridad Se han ensayado varios compuestos de la ¡nvención a dosis de hasta 3 mg/kg i.v. en ratones y de 0.5 mg/kg i.v. y 1 mg/kg p.o. en perros, sin que se hayan observado efectos adversos.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1 .- Un compuesto de fórmula (IA) o (IB): o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad, en la que R1 es alquilo Ci a C3 substituido con cicloalquilo C3 a C6, CONR5R6 o un grupo heterocíclico unido a través de un átomo de N, seleccionado entre pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y 4-R9-piperazinilo; (CH2)nHet o (CH2)nAr; R2 es alquilo Ci a C6; R3 es alquilo d a C6 opcionalmente substituido con alcoxi C?-C4; R4 es SO2NR7R8; cada R5 y R6 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C-i a C4 opcionalmente substituido con alcoxi C-i a C4 o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4-R9-piperazinilo; R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo 4-R10-piperazinilo; R9 es alquilo C-i a C4; R10 es H o alquilo Ci a C4 opcionalmente substituido con OH, alcoxi C-i a C4 o CONH2; Het es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido a través de un átomo de C, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, opcionalmente en forma de su mono-N-óxido, o un grupo heterocíclico de 5 miembros unido a través de un átomo de C, que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde cada uno de dichos grupos heterocíciicos está opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados entre alquilo C^ a C opcionalmente substituido con alcoxi C-i a C , alcoxi C-i a C4, halo y NH2; Ar es feniio opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados entre alquilo d a C , alcoxi C-i a C4, halo, CN, CONH2, NO2, NH2, NHSO2 (alquilo C1 a C4) y SO2NH2; y n es 0 ó 1.

2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R-i es alquilo Ci a C2 substituido con cicloalquilo C3 a C5, CONR5R6 o un grupo heterocíclico unido a través de un átomo de N, seleccionado entre pirazolilo, triazolilo, morfolinilo y 4-R9-piperazinilo; (CH2)nHet o (CH2)nAr; R5 es H y R6 es alquilo C-i a C4 opcionalmente substiuido con alcoxi C-i a C4, o R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo morfolinilo; Het se selecciona entre piridinilo, 1-oxidopiridinilo, piridaziniio, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo y oxadiazolilo, estando cualquiera de éstos opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados entre CH3, CH2,CH2OCH3, OCH3 y NH2; yR2, R3, R4, R9, Ar y n son como se ha definido previamente en la reivindicación 1.

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en el que R1 es alquilo C-i a C2 substituido con ciclobutilo, CONR5R6, pirazol-1-ilo, 1 ,2,3-triazol-1 -ilo, 1 ,2,4-triazol-1-ilo, morfolin-4-ilo o 4-metilpiperazin-1-ilo; pirimidin-2-ilo; CH2Het o (CH2)nAr; R2 es alquilo Ci a C3; R3 es alquilo C a C3 opcionalmente substituido con aicoxi C-i a C2; R5 es H y R6 es alquilo Ci a C2 opcionaimente substituido con alcoxi d a C2, o R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo morfolin-4-ilo; R10 es alquilo

C-i a C2 opcionalmente monosubtituido con OH, OCH3 o CONH2; Het se selecciona entre piridin-2-ilo, 1 -oxidopiridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, 3-metoxipiridin-2-ilo, 6-aminopiridin-2-ilo, 1 -metilimidazol-2-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, 1 -metil-1 ,2,4-triazol-5-ilo, 1-(2-metoxietil)-1 ,2,4-triazol-5-ilo, 4-metil-1 ,2,4-triazol-3-ilo, 3-metil-1 ,2,4-triazol-5-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo y 5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo; Ar se selecciona entre fenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 2-cianofenilo, 2-carbomoilfenilo, 4-carbamoilfenilo, 2-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2-aminofenilo, 4-aminofeniio, 2-metanosulfonamidofenilo, 4-metanosulfonamidofenilo, 4-etanosulfonamidofenilo, 4-(prop-2-ilsulfonamido) fenilo y 4-sulfamoilfenilo; y n es como se ha definido previamente en la reivindicación 2. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en el que R1 es ciclobutilmetilo, morfolin-4-ilcarbonilmetilo, 2-(morfolin-4-il) etilo, pirimidin-2-ilo, CH2Het o (CH2)nAr; R2 es CH2CH3 o CH2CH2CH3; R3 es CH2CH3, CH2CH2CH3 o CH2CH2OCH3; R10 es CH3, CH2CH3 o CH2CH2OH;

Het se selecciona entre piridin-2-ilo, piridazin-3-ilo, pirazin-2-ilo, 3-metoxipiridin-2-ilo, 6-aminop¡ridin-2-ilo, 1-metilimidazol-2-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 1 -metil-1 ,2,4-triazol-5-ilo, 1-(2-metoxietil)-1 ,2,4-triazol-5-ilo y 5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo; Ar se selecciona entre fenilo, 2-aminofenilo, 2-metanosulfonam?dofenilo, 4-metanosulfonamidofenilo, 4-etanosulfonamidofenilo y 4-(prop-2-ilsulfonamido)fenilo; y n es como se ha definido previamente en la reivindicación 3. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, en el que el compuesto de fórmula (IA) o (IB) se selecciona entre 5-{5-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -ilsulfonil]-2-n-propoxifenii}-3-n-propil-1 -(piridin-2-il)metil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-ona; 1-(1-metilimidazol-2-il)metil-5-[5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifen¡l]-3-n-propil-1 ,6-d¡hidro-7H-pirazolo [4, 3-d] pirimidin-7-ona; 5-{5-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilsulfonil]-2-n-propox¡fenil}-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-3-n-propil-2-(pir¡din-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-ona; 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-¡lsulfonii)-2-n-propoxifenil]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dih¡dro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-3-n-propil-2-(piridazin-3-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-3-n-propil-2-(piridazin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-ona; y 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsuifonil)fenil]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6 dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-ona.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IA) o (IB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Una formulación veterinaria que comprende un compuesto de fórmula (IA) o (IB), o una sal veterinariamente aceptable del mismo o un solvato veterinariamente aceptable de cualquier entidad, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, junto con un diiuyente o vehículo veterinariamente aceptable.

8. Un compuesto de fórmula (IA) o (IB), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad , de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una composición farmacéutica que contiene cualquiera de las anteriores de conformidad con la reivindicación 6, para uso como un medicamento humano.

9. Un compuesto de fórmula (IA) o (IB), o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable de cualquier entidad , de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una formulación veterinaria que contiene cualquiera de las anteriores de conformidad con la reivindicación 7, para uso como un medicamento animal.

10. El uso de un compuesto de fórmula (IA) o (IB), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o de un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad , de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento humano para el tratamiento curativo o profiláctico de un trastorno médico para el que está indicado un inhibidor de cGMP PDE5. 1 1 . El uso de un compuesto de fórmula (IA) o (IB), o de una sal veterinariamente aceptable del mismo o de un solvato veterinariamente aceptable de cualquier entidad de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento animal para el tratamiento curativo o profiláctico de un trastorno médico para el que está indicado un inhibidor de cGMP PDE5. 12. El uso de un compuesto de fórmula (IA) o (IB), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o de un solvato farmacéuticamente aceptable que contiene cualquier entidad/de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento humano para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil masculina, disfunción sexual femenina, parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna (BPH), obstrucción de las vías de salida de la vejiga, incontinencia, angina estable, inestable y variante (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, aterosclerosis, derrame cerebral, enfermedad vascular periférica, transtornos de abertura reducida de los vasos sanguíneos, asma crónica, bronquitis, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma o enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad intestinal. 13. El uso de un compuesto de fórmula (IA) o (IB), o de una sal veterinariamente aceptable del mismo o de un solvato veterinariamente aceptable que contiene cualquier entidad ,de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento animal para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfución eréctil masculina, disfunción sexual femenina, parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna (BPH), obstrucción de las vías de salida de la vejiga, incontinencia, angina estable, inestable, y variante (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, aterosclerosis, derrame cerebral, enfermedad vascular periférica, trastornos de abertura reducida de los vasos senguíneos, asma crónica, bronquitis, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma o enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad intestinal. 14. El uso de un compuesto de fórmula (IA) o (IB), o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5 o una composición farmacéutica o formulación veterinaria que contiene cualquiera de los anteriores de conformidad con la reivindicación 6 ó 7 para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una condición médica para la que está indicado un inhibidor de cGMP PDE5 en un mamífero (incluyendo un ser humano). 15. El uso de un compuesto de fórmula (IA) o (IB), o una sal aceptable farmacéutica o veterinariamente de los mismos, o un solvato aceptable farmacéutica o veterinariamente de cualquier entidad de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de ia 1 a la 5, o una composición farmacéutica o formulación veterinaria que contiene cualquiera de los anteriores de conformidad con la reivindicación 6 ó 7para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la disfunción eréctil masculina, disfunción sexual femenina, parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna (BPH), obstrucción de las vías de salida de la vejiga, incontinencia, angina estable, inestable y variante (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, aterosclerosis, derrame cerebral, enfermedad vascular periférica, trastornos de abertura reducida de los vasos sanguíneos, asma crónica, bronquitis, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma o enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad intestinal en un mamífero (incluyendo un ser humano). 16. Un compuesto de fórmula (HA) o (HB): en la que Y es halo y R1, R2 y R3 son como se han definido previamente en la reivindicación 1. 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, en el que Y es cloro. 18. Un compuesto de fórmula (IVA) o (IVB): (IVA) (IVB) en la que R1, R2 y R3 son como se han definido previamente en la reivindicación 1 . 19. Un compuesto de la fórmula (IXA) o (IXB): (IXB) (KA) en la que R1, R2 y R3 son como se han definido previamente en la reivindicación 1. 20. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IA) o (IB): o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad, en la que R1 es alquilo C-i a C3 substituido con cicloalquilo C3 a Ce, CONR5R6 o un grupo heterocíclico unido a través de un átomo de N, seleccionado entre pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, pirroiidinilo, piperidinilo, morfoliniio y 4-R9-piperazinilo; (CH2)nHet o (CH2)pAr; R2 es alquilo Ci a C6; R3 es alquilo d a C6 opcionalmente substituido con alcoxi C?-C4; R4 es SO2NR7R8; cada R5 y R6 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C-i a C4 opcionalmente substiuido con alcoxi Ci a C4 o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4-R9-piperazinilo; R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo 4-R10-piperazinilo; R9 es alquilo C-i a C4; R10 es H o alquilo Ci a C4 opcionalmente substituido con OH, alcoxi C-t a C4 o CONH2; Het es un grupo heterocíclico de 6 miembros unido a través de un átomo de C, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, opcionalmente en forma de su mono-N-óxido, o un grupo heterocíclico de 5 miembros unido a través de un átomo de C, que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde cada uno de dichos grupos heterocíclicos están opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados entre alquilo C-i a C opcionalmente substituido con alcoxi Ci a C4, alcoxi C-i a C4, halo y NH2; Ar es fenilo opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados entre alquilo Ci a C4, alcoxi C-i a C4, halo, CN, CONH2, NO2, NH2, NHSO2 (alquilo C-i a C4) y SO2NH2; y n es 0 ó 1 ; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (HA) o (I IB), respectivamente: (IIA) en la que Y es halo, y R1, R2 y R3 son como se han definido previamente en esta reivindicación, con un compuesto de fórmula (lll): R7R8NH (III) en la que R7 y R8 son como se han definido previamente en esta reivindicación, opcionalmente seguido por ia formación de una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del producto requerido o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad. 21. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IA) o (IB), según se define en la reivindicación 20, o de una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo o de un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad, que comprende la ciclación de un compuesto de fórmula (IXA) o (IXB), respectivamente: en la que R1, R2, R3 y R4 son como se han definido previamente para al fórmulas (I A) y (IB) en la reivindicación 20, opcionalmente seguido por la formación de una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del producto requerido o de un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Compuestos de fórmula (IA) y (IB): o sales farmacéutica o veterinariamente aceptables de los mismos o solvatos farmacéutica o veterinariamente aceptables de cualquier entidad, en las que R1 es alquilo Ci a C3 substituido con cicloalquilo C3 a Ce, CONR5R6 o un grupo heterocíclico unido a través de un átomo de N; (CH2)nHet o (CH2)nAr; R2 es alquilo Ci a Cß¡ R3 es alquilo Ci a Ce opcionalmente substituido con alcoxi Ci a C4; R4 es SO2NR7R8; cada R5 y R6 se seleccionan independientemente entre H y alquilo Ci a C4 opcionalmente substituido con alcoxi C1 a C4 o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo 4-R10-piperazinilo; R10 es H o alquilo C1 a C4 opcionalmente sustituido con OH, alcoxi C1 a C o CONH2; Het es grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros unido a través de un átomo de C, opcionalmente substituido; Ar es fenilo opcionalmente substituido; y n es 0 ó 1 ; son inhibidores y selectivos de cGMP PDE5 útiles en el tratamiento de, entre otros trastornos, la disfunción eréctil masculina y la disfunción sexual femenina. PF/ ódas* P99/1315F