MXPA00010388A - Pirazolopirimidinonas inhibidoras de gmpc pde5 para el tratamiento de la disfuncion sexual - Google Patents

Abstract

Los compuestos de las fórmulas IA o IB:en las que R'es alquilo C1 a C3 opcionalmente sustituido con fenilo, Het o un grupo heterocíclico unido a N seleccionado entre piperidinilo y morfolinilo;en donde dicho grupo fenilo estáopcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alcoxi C1 a C4;halo;CN;CF3, OCF3 0 alquilo C1 a C4, en donde dicho grupo alquilo C1 a C4 estáopcionalmente sustituido con haloalquilo o haloalcoxi C1 a C4, estando cualquiera de ellos sustituido con o másátomos de halo;R2 es alquilo C1 a C6 y R13 es OR3 0 NR5R6, o las sales farmacéutica o veterinariamente aceptables de los mismos, o los solvatos farmacéutica o veterinariamente aceptables de cualquier entidad, son inhibidores potentes y selectivos de la guanosina 3', 5'monofosfato cíclica fosfodiesterasa de tipo 5, (GMPc PDE5), y tienen utilidad en el tratamiento de, entre otros, la disfunción eréctil en machos, MED, y la disfunción sexual en hembras, FSD.

Description

PIRAZ0L0PIRIMIDIN0NAS INHIBIDORAS DE GMPc PDE5 PARA EL TRATAMIENTO DE LA DISFUNCIQN SEXUAL MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a una serie de p¡razolo[4,3-d]pirimid¡n-7-onas que inhiben las guanosina 3',5'-monofosfato cíclica fosfodiesterasas (GMPc PDE). Más notablemente, los compuestos de la invención son inhibidores potentes y selectivos de la guanosina 3',5'-monofosfato cíclica fosfodiesterasa de tipo 5 (GMPc PDE5) y, por lo tanto, tienen utilidad en una diversidad de áreas terapéuticas. En particular, los compuestos son valiosos en el tratamiento de la disfunción eréctil en machos (MED) y de la disfunción sexual en hembras (FSD) pero, claramente, también serán útiles para el tratamiento de otras afecciones médicas para las que esté indicado un inhibidor potente y selectivo de GMPc PDE5. Tales afecciones incluyen el parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna (BPH), obstrucción de las vías de salida de la vejiga, incontinencia, angina estable, inestable y variable (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, aterosclerosis, afecciones de reducción de permeabilidad de vasos sanguíneos, por ejemplo, después de una angioplastia coronaria transluminal percutánea (post-PTCA), enfermedad vascular periférica, accidentes cerebro-vasculares, bronquitis, asma alérgica, asma crónica, rinitis alérgica, glaucoma y enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad del intestino, por ejemplo, el síndrome del intestino irritable (IBS). Otras afecciones que pueden mencionarse incluyen pre-eclampsia, síndrome de Kawasaki, tolerancia a nitrato, esclerosis múltiple, neuropatía diabética periférica, accidentes cerebro-vasculares, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia respiratoria aguda, psoriasis, necrosis cutánea, cáncer, metástasis, calvicie, esófago agrietado, fisura anal y vasoconstricción hipóxica. Las afecciones particularmente preferidas incluyen MED y FSD.

Por lo tanto la invención provee compuestos de las fórmulas (IA) y (IB): o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable de los mismos, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad, en las que R1 es alquilo Ci a C3 opcionalmente sustituido con fenilo, Het o un grupo heterocíclica unido a N seleccionado entre piperidinilo y morfolinilo; donde dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alcoxi C-i a C4; halógeno; CN; CF3, OCF3 o alquilo Ci a C4, donde dicho grupo alquilo C-i a C4 está opcionalmente sustituido con halogenoalqullo C1 a C o halogenoalcoxi C1 a C4, estando cualquiera de ellos sustituido con uno o más átomos de halógeno; R2 es alquilo C-¡ a Cs, R13 es OR3 o NR5R6; R3 es alquilo C1 a Ce opclonalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre cicloalquilo C3 a C5, OH, alcoxl C1 a C4, benciloxi, NR5R6, fenilo, furanilo y piridinilo; cicloalquilo C3 a Ce; 1-(alquil C-i a C4)piperidinilo; tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo; y donde los grupos alquilo C-i a Ce y alcoxi C-i a C4 pueden estar opcionalmente terminados con un grupo halogenoalquilo tal como CF3; R4 es SON2NR7R8; cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre H y alquilo C-i a C4 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3 a C5 o alcoxi C-i a C4, o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilio o morfolinilo; R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo 4-R10-plperazin¡lo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C-i a C4 y opcionalmente en forma de su 4-N-óxldo; R10 es H; alquilo C1 a C4 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre OH, NR5R6, CONR5R?, fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1 a C4, benzodioxolilo y benzodioxanilo; alquenilo C3 a Ce; piridinilo o pirimidinilo; Het es un grupo heterocíclica de 6 eslabones unido a C que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, opcionalmente en forma de su mono-N-óxido, o un grupo heterocíclica de 5 eslabones unido a C que contiene dos o tres átomos de nitrógeno, donde cualquiera de dichos grupos heterocíclicas está opcionalmente sustituido con alquilo Ci a C4, alcoxi C-i a C4 o NHR15 donde R15 es H, alquilo C1 a C4 o alcanoílo C1 a C4. En la definición anterior, a menos que se indique otra cosa, los grupos alquilo, alcoxi y alquenilo que tienen tres o más átomos de carbono, y los grupos alcanoílo que tienen cuatro o más átomos de carbono, pueden ser de cadena lineal o de cadena ramificada. El término halógeno incluye Cl, Br, F e I. Halogenoalquilo y halogenoalcoxi son preferiblemente CF3 y O CF3 respectivamente. Los compuestos de las fórmulas (IA) y (IB) pueden contener uno o más centros quirales y, por lo tanto, existir en forma de estereoisómeros, es decir, como enantiómeros o diastereoisómeros, así como mezclas de los mismos. La invención incluye los dos estereoisómeros individuales de los compuestos de las fórmulas (IA) y (IB) y cualquier mezcla de los mismos. La separación de los diastereoisómeros puede conseguirse por técnicas convencionales, por ejemplo, mediante cristalización fraccional o cromatografía (incluyendo CLAR) de una mezcla diastereoisomérica de un compuesto de fórmula (IA) o (IB) o una sal o derivado adecuado del mismo. Un enantiómero individual de un compuesto de fórmula (IA) o (IB) puede prepararse a partir de un intermedio correspondiente ópticamente puro o mediante resolución, por CLAR del racemato usando un soporte quiral adecuado o, cuando sea apropiado, por cristalización fraccional de las sales diastereoisoméricas formadas por la reacción del racemato con un ácido o base activos adecuados. Los compuestos de las fórmulas (IA) y (IB) también pueden existir en formas tautoméricas y la invención incluye tanto las mezclas de las mismas como los tautómeros individuales. En la invención también se incluye derivados radiomarcados de los compuestos de las fórmulas (IA) y (IB) que son adecuados para estudios biológicos. Las sales farmacéutica o veterinariamente aceptables de los compuestos de fórmulas (IA) o (IB) que contienen un centro básico son, por ejemplo, sales de adición de ácidos no tóxicas formadas con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, con ácidos carboxílicos o con ácidos organosulfónicos. Los compuestos de las fórmulas (IA) y (IB) también pueden proporcionar sales de metales farmacéutica o veterinariamente aceptables, en particular, sales no tóxicas de metales alcalinos, con bases. Los ejemplos incluyen las sales de sodio y potasio. Un grupo preferido de compuestos de las fórmulas (IA) u (IB) es aquel en el que R1 es alquilo Ci a C2 opcionalmente sustituido con Het; 2-(morfolin-4-il)etilo o bencilo; R2 es alquilo C2 a C4; R13 es OR3 o NR5R6; R3 es alquilo Ci a C4 opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados entre ciclopropilo, ciclobutilo, OH, metoxi, etoxi, benciloxi, NR5R6, fenilo, furan-3-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo; ciclobutilo; 1-metilpiperidin-4-¡lo; tetrahidrofuran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo; cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1 a C2 opcionalmente sustituido con ciclopropilo o metoxi, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo o morfolinilo; R7 y R?, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo 4-R10-piperazinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo y opcionalmente en forma de su 4-N-óxido; R10 es H, alquilo C-i a C3 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre OH, NR5R6, CONR5R6, fenilo opcionalmente sustituido con metoxi, benzodioxol-5-ilo y benzodioxan-2-ilo; alilo; piridin-2-ilo; piridin-4-ilo o pirimidin-2-llo; y Het se selecciona entre piridin-2-ilo; 1-oxidopiridin-2-ilo; 6-metilpiridin-2-ilo; 6-metoxipiridin-2-ilo; piridazin-3-ilo; pirimidin-2-ilo y 1-metilimidazol-2-ilo. Un grupo preferido de compuestos de las fórmulas (IA) y (IB) es aquel en el que R1 es alquilo C-i a C2 opcionalmente sustituido con Het; 2-(morfolin-4-il)etilo o bencilo; R2 es alquilo C2 a C4; R13 es OR3, R3 es alquilo C1 a C4 opcionalmente monosustituido con ciclopropilo, ciclobutilo, OH. metoxi, etoxi, fenilo, furan-3-ilo o piridin-2-ilo; ciclobutilo; tetrahidrofuran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo; R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo 4-R10-piperazinilo opcionalmente en forma de su 4-N-óxido; R10 es alquilo C1 a C3 opcionalmente monosustituldo con OH; y Het se selecciona entre piridin-2-ilo; 1 -oxidopiridin-2-ilo; 6-metilpirid¡n-2-ilo; 6-metoxiplridin-2-ilo; piridazin-3-ilo; pirimidin-2-ilo y 1-metilimidazol-2-ilo. Los compuestos individuales particularmente preferidos de la invención incluyen 3-etil-5-[2-(2-metoxietoxi)-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfon¡l)piridin-3-il]-2-(pir¡din-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 3-etil-5-[5-(4-etil-4-oxidopiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[2-(2-metoxietoxi)-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(pirid¡n-2-il)met¡l-2,6-d¡hidro-7H-pirazolo[4,3-d]p¡rimidin-7-ona; 5-[5-(4-etilpiperazin-1-¡lsulfon¡l)-2-(2-metoxietox¡)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]p¡rimidin-7-ona; (+)-3-etil-5-[5-(4-etilplperaz¡n-1-¡lsulfonil)-2-(2-metoxi-1(R)-metiletoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 3-etil-5-[5-(4-etilp?perazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxl-1(R)-met¡letoxi)piridin-3-il]-2-(6-metilpiridin-2-il)metil-2,6-dih¡dro-7H-p¡razolo[4,3-d]pir¡midin-7-ona; 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperaz¡n-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(6-metoxipirid¡n-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirim¡din-7-ona; 5-[2-i-butoxi-5-(4-etilp¡perazin-1-ilsulfnil)p¡r¡d¡n-3-il]-2,3-dietil-2,6- dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirim¡din-7-ona; y 5-[2-etox¡-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(piridin-2-il)etil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proveen compuestos de las fórmulas (IA) y (IB) como se han definido anteriormente en este documento, pero en los que R1 es alquilo C-i no sustituido; el sustituyente opcional en el grupo alquilo C-i de R1 no es un grupo fenilo sustituido o un grupo heterocíclica unido a N; el sustituyente opcional en el grupo alquilo C2 o C3 de R1 no es fenilo o Het; o donde R13 no es NR5R6; o donde el grupo alquilo de R3 no es C5 o Ce; o donde el sustituyente opcional en R3 no es cicloalquilo C3 a C5; o donde ni los sustituyentes alquilo ni los sustituyentes alcoxl opcionales en R3 se terminan con un grupo halogenoalquilo; o donde los grupos alquilo C1 a C4 de R5 y R6 no están sustituidos por cicloalquilo C3 a C5 o alcoxi C1 a C4; o donde los grupos alquilo C-i a C4 de R5 y R6, junto con el grupo nitrógeno al que están unidos, no forman un grupo azetidinilo; o donde Het no es un alcoxi C-i a C4 o un grupo HNR 5 En otro aspecto, la presente invención provee procedimientos para la preparación de compuestos de las fórmulas (IA) y (IB), sus sales farmacéutica y veterinariamente aceptables y solvatos farmacéutica y veterinariamente aceptables de cualquier entidad, como se ilustra más adelante. Los expertos en la técnica apreciarán que, dentro de ciertos de los procedimientos descritos, puede variarse el orden de las etapas de síntesis empleadas y éste dependerá, entre oras cosas, de factores tales como la naturaleza de otros grupos funcionales presentes en un substrato particular, la disponibilidad de intermediarios clave y de la estrategia del grupo protector (si está presente) a adoptar. Claramente, tales factores también influirán sobre la elección del reactivo para su uso en dichas etapas de síntesis Es ilustrativa de una estrategia de grupo protector la ruta para el análogo de 2'-(2-hidrox¡etoxi) (ejemplo 33), cuyo precursor (ejemplo 32) contiene bencilo como grupo protector del alcohol. También se apreciará que diversas interconversiones y transformaciones de diversos sustituyentes o grupos funcionales convencionales dentro de ciertos compuestos de las fórmulas (IA) y (IB), proveerán otros compuestos de las fórmulas (IA) y (IB). Los ejemplos incluyen Intercambios del alcóxido en la posición 2 del sustltuyente 5-(pir¡din-3-ilo) (véanse las conversaciones del ejemplo 1 en los ejemplos 4B, 9, 11 , 13, 23, 24, 32 y 64, del ejemplo 2 en el ejemplo 14, del ejemplo 20 en el ejemplo 21 , del ejemplo 26 en los ejemplos 29, 65, 66, 67 y 68, del ejemplo 35 en el ejemplo 36, del ejemplo 38 en los ejemplos 39 y 40, y del ejemplo 45 en el ejemplo 46), intercambio de amina en la posición 2 del sustituyente 5-(piridin-3-¡lo) (véanse las conversiones del ejemplo 78 en los ejemplos 148 y 154) y la N-oxidación de piperazina y/o piridina (véanse las conversiones del ejemplo 1 en el ejemplo 70, del ejemplo 28 en el ejemplo 71 y del ejemplo 4 en los ejemplos 72 y 73). Los siguientes procedimientos son ilustrativos de los procedimientos sintéticos generales que pueden adoptarse para obtener los compuestos de la invención. 1.- Un compuesto de fórmula (IA) o (IB) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (NA) o (IIB), respectivamente: donde Y es halógeno, preferiblemente cloro, y R1, R2 y R13 son como se han definido previamente para las fórmulas (IA) y (IB), mediante la reacción con un compuesto de la fórmula (lll): R7R8NH (lll) en la que R7 y R8 son como se han definido previamente para las fórmulas (IA) y (IB). La reacción generalmente se realiza a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente en presencia de un disolvente apropiado tal como un alcanol Ci a C3 o diclorometano, usando un exceso de (lll) u otra base adecuada tal como trietilamina, para eliminar el subproducto ácido (HY). Convenientemente, esta reacción se presta a la "síntesis de análogos de alta velocidad" (HSAS), como se ilustra por los ejemplos 203 a 212 en los que se acopla un compuesto particular de fórmula (IIB) con una serie de aminas fácilmente adquiribles de fórmula (lll). Un compuesto de fórmula (HA) o (IIB) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (IVA) o (IVB), respectivamente: donde R1, R2 y R13 son como se han definido previamente para las fórmulas (HA) y (IIB), mediante la aplicación de procedimientos conocidos, para convertir un grupo amino en un grupo S02Y, donde Y también es como se ha definido previamente para las fórmulas (HA) y (HB). Por ejemplo, cuando Y es cloro, mediante la acción de aproximadamente un exceso de dos veces de nitrito sódico en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado y ácido acético glacial, a una temperatura de aproximadamente -25°C a aproximadamente 0°C, seguido por tratamiento con exceso de dióxido de azufre líquido y una solución de aproximadamente un exceso de tres veces cloruro cúprico en ácido acético acuoso, a una temperatura de aproximadamente -15°C a aproximadamente la temperatura ambiente. Cuando R13 contiene un grupo amino primario o secundario, generalmente será ventajosa la protección de dicho grupo amino con un grupo ácido estable tal como acetilo o bencllo. Un compuesto de fórmula (IVA) o (IVB) puede preparase mediante la ciclación de un compuesto de fórmula (VA) o (VB) respectivamente: en las que R1, R2 y R13 son como se han definido previamente para las fórmulas (IVA) y (IVB). Preferiblemente, la ciclación está mediada por una base, usando una sal de metal alcalino de un alcohol o amina impedidos estéricamente. Por ejemplo, la ciclación requerida puede realizarse usando un exceso de aproximadamente 1.5 a 5, preferiblemente de 3 a 5 veces, de t-butóxido potásico o bis(trimetilsilil)amida potásica, opcionalmente en presencia de tamices moleculares, en un disolvente adecuado a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, u, opcionalmente, en un recipiente sellado a aproximadamente 100°C Cuando R13 es OR3 y se selecciona un alcohol como disolvente, debe emplearse el alcohol apropiado de fórmula R3OH para evitar los problemas potenciales asociados con el intercambio de alcóxido en la posición 2 del anillo de piridina. Un compuesto de fórmula (VA) o (VB) puede prepararse mediante la reducción de un compuesto de fórmula (VIA) o (VI B), respectivamente: (VIA) (VIB) en las que R1, R2 y R13 son como se han definido previamente para las fórmulas (VA) y (VB), mediante procedimientos de hidrogenación de transferencia catalítica o procedimientos catalíticos convencionales. Típicamente, la hidrogenación se consigue usando un catalizador de níquel Raney o un catalizador de paladio tal como Pd al 10% sobre carbón, en un disolvente adecuado tal como etanol, a una presión de hidrógeno de aproximadamente 345 kPa (3.515kg/cm2) a aproximadamente 414 kPa (psi), a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 60°C, preferiblemente de aproximadamente 40°C a aproximadamente 50°C Un compuesto de fórmula (VIA) o (VIB) puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (VIIA) o (VIIB), respectivamente: (VIIA) (VIB) donde R1 y R2 son como se han definido previamente para las fórmulas (VIA) y (VIB), con un compuesto de fórmula (VIH): (VIII) en la que R13 también es como se ha definido previamente para las fórmulas (VIA) y (VIB). De nuevo, como ocurre en el caso de (IVA) y (IVB), se prefiere una estrategia de grupo protector de amina convencional para (VIII) cuando R13 contiene un grupo amino primario o secundario.

La reacción de acoplamiento puede conseguirse usando técnicas de formación de enlaces amida convencionales, por ejemplo, mediante el derivado de cloruro de acilo de (VIH), en presencia de un exceso de hasta aproximadamente cinco veces de una amina terciaria, tal como trietilamina o piridina, para actuar como eliminador para el subproducto ácido (HY), opcionalmente en presencia de un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura ambiente. Por motivos de conveniencia, también puede usarse piridina como disolvente. En particular, puede usarse una cualquiera de una multitud de variaciones de acoplamiento de aminoácidos. Por ejemplo, al ácido de fórmula (VIH) o una sal adecuada (por ejemplo, la sal de sodio) del mismo puede activarse usando una carbodiimida tal como 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida o 1-etil-3-(3-dimetilaminoprop-1-il)carbodiimida, opcionalmente en presencia de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol y/o un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina, o mediante el uso de una sal de halotrisaminofosfonio tal como hexafluorofosfato de bromotris(pirrolidino)fosfonio, o mediante el uso de una sal de piridinilo adecuada tal como yoduro de 2-cloro-1-metilpir¡dinio. Cualquier tipo de acoplamiento se realiza en un disolvente adecuado, tal como diclorometano o tetrahidrofurano, opcionalmente en presencia de una amina terciaria, tal como N-metilmorfolina o N-etildiisopropilamina (por ejemplo, cuando el compuesto de fórmula (VIIA), (VIIB), o el reactivo de activación, está presente en forma de una sal de adición de ácidos), a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura ambiente. Preferiblemente, se emplean de 1 a 2 equivalentes moleculares del reactivo de activación y de 1 a 3 equivalentes moleculares de cualquier amina terciaria presente. En otra variación, la función del ácido carboxílico de (VIH) puede activarse en primer lugar usando un exceso de hasta aproximadamente un 5% de reactivo, tal como N,N-carbonildümidazol, en un disolvente adecuado, por ejemplo, acetato de etilo o butan-2-ona, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 80°C, seguido por la reacción del imidazoluro intermedio con (VI I A) o (VIIB) a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 90°C 2.- Una ruta sintética alternativa, aplicable generalmente, para obtener los compuestos de las fórmulas (IA) y (IB) implica la incorporación del sustituyente R4 en una de las primeras fases de la síntesis. Así pues, un compuesto de fórmula (IA) o (IB) puede prepararse mediante ciclación de un compuesto de fórmula (IXA) o (IXB) respectivamente: (IXA) (IXB) en las que R1, R2, R13 y R4 son como se han definido previamente para las fórmulas (IA) y (IB), mediante analogía con la ciclación descrita previamente de los compuestos de las fórmulas (VA) y (VB). Las condiciones de reacción alternativas son realizar la reacción con aproximadamente 1.2 a 4 equivalentes moleculares de una base impedida estéricamente en un recipiente sellado, a una temperatura de aproximadamente 100°C a aproximadamente 120°C o, en lugar de un alcohol de fórmula R3OH, usar un alcohol impedido estéricamente, por ejemplo, 3-metilpentan-3-ol, como disolvente, con aproximadamente 1.5 a 4.5 equivalentes moleculares de una base impedida estéricamente, tal como t-butóxido potásico o KHMDS y , opcionalmente, en un recipiente sellado a una temperatura de aproximadamente 120°C a aproximadamente150°C. Un compuesto de fórmula (IXA) o (IXB) puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (VIIA) o (VIIB) respectivamente, en las que R1 y R2 son como se han definido previamente para las fórmulas (IXA) y (IXB), con un compuesto de la fórmula (X): en la que R13 y R14 también son como se han definido previamente para las fórmulas (IXA) y (IXB), por analogía con las reacciones de (VHA) o (VIIB) con los derivados del ácido nicotínico de la fórmula (VIH) ya descritos. Los compuestos que tienen la fórmula general (X) pueden prepararse directamente a partir de compuestos que tienen la fórmula general (VIII), mediante la reducción y la posterior conversión con R4 como se ha detallado previamente en este documento. 3.- Como se ha mencionado anteriormente, ciertos compuestos de las fórmulas (IA) y (IB) pueden interconvertirse mediante la inducción de intercambio o desplazamiento del alcóxido en la posición 2 del sustituyente 5-(piridin-3-ilo). (i) Cuando R13 o OR3, esto puede conseguirse mediante el tratamiento del alcohol apropiado con una sal de metal alcalino de un alcohol o amina impedida estéricamente, para generar el anión alcóxido requerido que después reacciona con el substrato. Típicamente, en un procedimiento de dos etapas, se calienta una mezcla de aproximadamente 5 a aproximadamente 8 equivalentes moleculares de bis(trimetilsilil)amida potásica y el alcohol requerido como disolvente, a una temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 100°C durante aproximadamente 0.5 a 1 hora, seguido por la adición del compuesto de fórmula (IA) o (IB) y el calentamiento de la mezcla de reacción a una temperatura de aproximadamente 100°C a aproximadamente 120°C. Como alternativa, en un procedimiento de una etapa, el substrato puede tratarse directamente, en el alcohol requerido como disolvente, con de aproximadamente 1.2 a aproximadamente 6, preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 equivalentes moleculares de, por ejemplo, bis(trimetilsllil)amida potásica o t-butóxido potásico, a una temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 130°C. Una variación adicional emplea el alcohol requerido como disolvente, saturado con amoníaco, a aproximadamente 100°C en un recipiente sellado, (ii) Cuando R13 es NR6, el substrato puede tratarse con un exceso de R5R6NH, o con una sal de adición de ácidos del mismo, en presencia de un exceso de una amina impedida estéricamente, en un disolvente adecuado. Típicamente, R5R6NH se usa como base libre con un exceso de aproximadamente 3 veces (con respecto al substrato) de bis(trimetilsilil)amida potásica (KHMDS) en dimetilformamida (DMF) como disolvente, a aproximadamente 100°C. Como alternativa, puede usarse como disolvente un exceso de R5R6NH y la reacción puede realizarse en presencia de un exceso de aproximadamente un 50% de sulfato de cobre (II), a una temperatura de hasta la temperatura de reflujo del medio de reacción. Cuando el sustituyente amino deseado del compuesto de la fórmula (IA) o (IB) es -NR5R6 y uno de R5 o R6 es H, entonces la reacción de intercambio puede realizarse mediante calentamiento a reflujo con la amina apropiada, y sulfato de cobre (ll) penta- o hepta-hidrato o KHDMS en DMF. Típicamente, para intercambiar el grupo OR3 por aminas alternativas de la fórmula NHR5R6, tales como los compuestos en ios que R5 o R6 se seleccionan entre aminas alifáticas o cíclicas, que contienen opcionalmente oxígeno, entonces la reacción se realiza preferiblemente mediante tratamiento con la amina apropiada y aproximadamente 3 equivalentes de bis(trimetilsilil)amida de potasio en DMF, durante aproximadamente 18 horas a 100°C. 4.- Evidentemente, para ciertos compuestos de las fórmulas (IA) y (IB) en las que R13 o OR3, aprovechando la metodología de ciclación y de intercambio de alcóxido descrita anteriormente, puede ser particularmente ventajoso generar un compuesto de fórmula (IA) o (IB) a partir de un compuesto de fórmula (IXA) o (IXB), respectivamente, donde el grupo 2-alcoxi del sustituyente 5-(piridin-3-ilo) en el primer compuesto es diferente del último, directamente en "una reacción de un recipiente". Cuando el alcohol que se usa para proporcionar el nuevo grupo 2-alcoxi es demasiado escaso o caro para emplearse como disolvente de la reacción, entonces será conveniente usar una alternativa adecuada tal como 1 ,4-dioxano. 5.- Una ruta sintética adicional, generalmente aplicable, para obtener los compuestos de la fórmula (IA) y (IB), implica la incorporación del sustituyente R1 en la etapa final de la síntesis. Así pues, un compuesto de la fórmula (IA) o (IB) puede prepararse mediante la alquilación de un compuesto de fórmula (IA) o (IB), en la que R1 es hidrógeno y R2, R13 y R4 son como se han definido previamente para las fórmulas (lA) o (IB), usando uno o más de una plétora de procedimientos bien conocidos, tales como: (i) la reacción con un compuesto de fórmula R1X, en la que R1 es como se ha definido previamente para las fórmulas (IA) y (IB) y X es un grupo saliente adecuado, por ejemplo, halo (preferiblemente cloro, bromo o yodo), alcanosulfoniloxi C1-C4, trifluorometanosulfoniloxi o arilsulfoniloxi (tal como bencenosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi), en presencia de una base apropiada, opcionalmente en presencia de yoduro sódico o yoduro potásico, a una temperatura de aproximadamente -70°C a aproximadamente 100°C. Preferiblemente, la alquilación se realiza a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 80°C. Las combinaciones de base-disolvente adecuadas pueden seleccionarse entre: (a) carbonato de sodio, potasio o cesio, bicarbonato sódico o potásico o una amina terciaria tal como trietilamina o piridina, junto con un alcanol C-i a C4, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, acetonitrilo, piridina, dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida; (b) hidróxido sódico o potásico, o un alcóxido C-i a C4 sódico o potásico, agua o mezclas de los mismos; (c) hidruro de litio, sodio o potasio, bis(trimetilsilil) amida de litio, sodio o potasio, diisopropilamida de litio o butil-litio, junto con tolueno, éter, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano; o (d) bajo condiciones de catálisis de transferencia de fase, un haluro o hidróxido de tetraalquilamonio, junto con una mezcla de una solución acuosa de hidróxido sódico o potásico y diclorometano, 1 ,2-dicloroetano o cloroformo; (i) reacción con un compuesto de fórmula R1OH, en la que R1 es como se ha definido previamente para las fórmulas (IA) y (IB), usando la metodología clásica de Mitsunobu. Las condiciones típicas de la reacción implican el tratamiento del substrato con el alcanol, en presencia de una triarilfosflna y azodicarboxilato de dialquilo (C-i a C4), en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o 1 ,4-dioxano, a una temperatura de aproximadamente -5°C a aproximadamente la temperatura ambiente. Típicamente, se añade un exceso de aproximadamente un 10% de hidruro sódico a una solución del substrato en un disolvente adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano anhidro, y el anión resultante se trata con un exceso de aproximadamente un 10% del R1X requerido. Un compuesto de fórmula (IA) o (IB) en la que R1 es hidrógeno y R2, R 3 y R4 son como se han definido previamente para las fórmulas (IA) y (IB), puede obtenerse a partir de un compuesto de la fórmula (IXA) o (IXB), respectivamente, donde R1 es hidrógeno y R2, R13 y R4 son como se han definido previamente para las fórmulas (IXA) y (IXB), bajo las mismas condiciones que las usadas para la conversión de un compuesto de la fórmula (IXA) o (IXB) en un compuesto de fórmula (IA) o (IB), respectivamente, cuando R1 es distinto de hidrógeno, seguido por la acidificación de la mezcla de reacción a un pH de aproximadamente 6. Las aminas de fórmula (lll), las 4-aminopirazol-5-carboxamidas de las fórmulas (VIIA) y (VHB) y los ácidos carboxílicos de las fórmulas (VIH) y (X), los nitrilos de la fórmula (XIII) y los esteres de la fórmula (XVI), cuando no se pueden adquirir en el mercado ni como se describe más adelante, pueden obtenerse mediante analogía con los procedimientos descritos en la sección de preparaciones o mediante procedimientos sintéticos convencionales, de acuerdo con libros de texto convencionales sobre química orgánica o la bibliografía anterior, a partir de materiales de partida adquiribles fácilmente y usando reactivos y condiciones de reacción apropiadas. Además, las personas especialistas en la técnica serán conscientes de las variaciones y alternativas a los procedimientos descritos más adelante en las secciones de ejemplos y preparaciones, que permiten obtener los compuestos definidos por las fórmulas (IA) y (IB). Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas (IA) y (IB) que contienen un centro básico, también pueden prepararse de una forma convencional. Por ejemplo, se trata una solución de la base libre con el ácido apropiado, bien puro o en un disolvente adecuado, y la sal resultante se aisla por filtración o por evaporación al vacío del disolvente de la reacción. Pueden obtenerse sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de una forma análoga mediante el tratamiento de una solución de un compuesto de la fórmula (IA) o (IB) con la base apropiada. Los dos tipos de sal pueden formarse o interconvertirse usando técnicas de resinas de intercambio iónico. Las actividades biológicas de los compuestos de la presente invención se determinaron mediante los siguientes procedimientos de ensayo.

Actividad inhibidora de la fosfodiesterasa (PDE^ Las actividades inhibidoras de la PDE in vitro contra el guanosina 3',5'-monofosfato cíclica (GMPc) y el adenosina 3',5'-monofosfato cíclica (AMPc) se determinaron midiendo sus valores de CI o (la concentración de 5 compuesto necesaria para una inhibición del 50% de la actividad enzimática). Las enzimas PDE requeridas se aislaron a partir de una diversidad de fuentes, incluyendo cuerpos cavernosos humanos, plaquetas humanas y de conejo, ventrículo cardíaco humano, músculo esquelético humano y retina bovina, esencialmente por el procedimiento de W. J. 10 Thompson y M. M. Appleman (Biochem., 1971 , 10, 311). En particular, la PDE específica para GMPc (PDE5) y la AMPc PDE inhibida por GMPc (PDE3) se obtuvieron a partir de tejido de cuerpos cavernosos humanos, plaquetas humanas o plaquetas de conejo; la PDE estimulada por GMPc (PED2) se obtuvo a partir de cuerpos cavernosos humanos; la PDE dependiente de 15 calcio/calmodulina (Ca/CAM) (1DE1) a partir de ventrículo cardiaco humano; y la PDE específica de AMPc (PDE4) de músculo esquelético humano; y la PDE fotorreceptora (PDE6) a partir de retina bovina. Los ensayos se realizaron usando una modificación del procedimiento "discontinuo" de W. J. Thompson et al. (Biochem., 1979, 18, 5228). Los resultados de estos ensayos muestran que los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de la PDE5 específica de GMPc.

Actividad funcional Esta se ensayó in vitro determinando la capacidad de un compuesto de la invención de aumentar la relajación inducida por nitrocianuro sódico de tiras de tejido de cuerpos cavernosos de conejo contraídos, como se describe por S. A. Ballard et al. (Brit. J. Pharmacol., 1996, US (supl.), resumen 153P).

Actividad in vivo Los compuestos se investigaron en perros anestesiados para determinar su capacidad, después de la administración i.v., de potenciar las elevaciones de presión en los cuerpos cavernosos del pene, inducidas por la inyección intracavernosa de nitroprusida sódica, usando un procedimiento basado en el descrito por Trigo-Rocha et al. (Neurourol. y Urodyn., 1994, 13, 71 ). En la terapia humana, los compuestos de las fórmulas (IA) y (IB), sus sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquier entidad, pueden administrarse solos, pero generalmente se administrarán en mezcla con un vehículo farmacéutico seleccionado con respecto a la vía de administración deseada y la práctica farmacéutica convencional. Preferiblemente, se administran por vía oral en forma de comprimidos que contienen excipientes tales como almidón o lactosa, en cápsulas u óvulos, bien solos o en mezcla con excipientes, o en forma de elixires, soluciones o suspensiones que contienen agentes aromatizantes o colorantes. También pueden inyectarse por vía parenteral, por ejemplo, intracavernosa, intravenosa, intramuscular o subcutánea. Para la administración parenteral, lo mejor es usarlos en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o monosacáridos como para hacer a la solución isotónica con la sangre. Para la administración bucal o sublingual, pueden administrarse en forma de comprimidos o grageas que pueden formularse de una manera convencional. Los compuestos también pueden administrarse por vía intranasal o formularse para la aplicación dérmica. Para la administración oral, parenteral, bucal y sublingual a los pacientes, el nivel de dosificación diario de los compuestos de las fórmulas (IA) y (IB) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, pueden ser de 10 a 500 mg (en una sola dosis o en dosis divididas). Así pues, por ejemplo, los comprimidos o cápsulas pueden contener de 5 a 250 mg de compuesto activo para la administración individual, o de dos o más de una vez, según sea apropiado. En cualquier caso, el médico determinará la dosis real más adecuada para un paciente individual, y ésta variará con la edad, peso y respuesta del paciente particular. Las dosis anteriores son ejemplares del caso medio; por supuesto, puede haber casos individuales en los que se requieran intervalos de dosificación mayores o menores, y tales intervalos están dentro del alcance de la invención. La persona especialista también apreciará que en el tratamiento de ciertas afecciones (incluyendo MED y FSD), los compuestos de la invención pueden tomarse como una sola dosis en una base de "cuando sea necesario" (es decir, cuando sea necesario o se desee). Generalmente, en los seres humanos, la administración oral de los compuestos de la invención es la ruta preferida, siendo la más conveniente y, por ejemplo, en la MED, evitando los inconvenientes bien conocidos asociados con la administración intracavernosa (i.c). Un régimen de dosificación oral preferido en la MED para un hombre típico es de 25 a 250 mg de compuesto cuando se requiera. En las circunstancias en las que el receptor sufre un trastorno que le impide tragar o que impide la absorción del fármaco después de la administración oral, el fármaco puede administrarse por vía parenteral, sublingual o bucal. Para uso veterinario, un compuesto de fórmula (lA) o (IB), una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable de cualquier entidad, se administra como una formulación convenientemente aceptable de acuerdo con la práctica veterinaria normal, y el veterinario determinará el régimen de dosificación y la vía de administración más apropiada para un animal particular. Así pues, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IA) o (IB), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Además, proporciona una formulación veterinaria que comprende un compuesto de fórmula (IA) o (IB), una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable de cualquier entidad, junto con un diluyente o vehículo veterinariamente aceptable. La invención también proporciona un compuesto de fórmula (IA) o (IB), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, o una composición farmacéutica que contiene cualquiera de los anteriores, para su uso como un medicamento humano. Además, proporciona un compuesto de fórmula (IA) o (IB), una sal veterinariamente aceptable del mismo, un solvato veterinariamente aceptable de cualquier entidad, o una formulación veterinaria que contiene cualquiera de los anteriores, para su uso como un medicamento animal. En otro aspecto más, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (IA) o (IB), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, para la fabricación de un medicamento humano para el tratamiento curativo o profiláctico de una afección médica para la que está indicado un inhibidor de la GMPc PDE5. Además, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (IA) o (IB) o una sal o solvato adecuado del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección médica en la que es deseable la inhibición de una GMPc PDE5. También proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (IA) o (I), una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable de cualquier entidad, para la fabricación de un medicamento animal para el tratamiento curativo o profiláctico de una afección médica para la que está indicado un inhibidor de GMPc PDE5. Además, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (IA) o (IB), de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o de un solvato farmacéuticamente aceptable que contiene cualquier cantidad, para la fabricación de un medicamento humano para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil en machos (MED), disfunción sexual en hembras (FSD), parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna (BPH), obstrucción de las vías de salida de la vejiga, incontinencia, angina estable, inestable y variable (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, aterosclerosis, accidentes cerebro-vasculares, enfermedad vascular periférica, afecciones de reducción de permeabilidad de vasos sanguíneos (por ejemplo, después de una angioplastía coronaria transluminal (post-PTCA), asma crónica, bronquitis, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma y enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad del intestino (por ejemplo, el síndrome del intestino irritable (IBS)). Otras afecciones que pueden mencionarse incluyen pre-eclampsia, síndrome de Kawasaki, tolerancia de nitratos, esclerosis múltiple, neuropatía diabética periférica, accidentes cerebro-vasculares, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia respiratoria aguda, psoriasis, necrosis cutánea, cáncer, metástasis, calvicie, esófago agrietado, fisura anal y vasoconstricción hipóxica. Las afecciones particularmente preferidas incluyen MED y FSD. Además, proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (IA) o (IB), una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable que contiene cualquier entidad, para la fabricación de un medicamento animal para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil en machos (MED), disfunción sexual en hembras (FSD), parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna (BPH), obstrucción de las vías de salida de la vejiga, incontinencia, angina estable, inestable y variable (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, aterosclerosis, accidentes cerebro-vasculares, enfermedad vascular periférica, afecciones de reducción de permeabilidad de vasos sanguíneos (por ejemplo, post-PTCA), asma crónica, bronquitis, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma o enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad del intestino (por ejemplo, IBS). Otras afecciones que pueden mencionarse incluyen pre-eclampsia, síndrome de Kawasaki, tolerancia de nitratos, esclerosis múltiple, neuropatía diabética periférica, accidentes cerebro-vasculares, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia respiratoria aguda, psoriasis, necrosis cutánea, cáncer, metástasis, calvicie, esófago agrietado, fisura anal y vasoconstricción hipóxica. Las afecciones particularmente preferidas incluyen MED y FSD. Además, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento o prevención de una afección médica para la que está indicado un inhibidor de GMPc PDE, en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (IA) o (IB), una sal del mismo farmacéutica o veterinariamente aceptable, un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad, o una composición farmacéutica o formulación veterinaria que contiene cualquiera de los anteriores. Además, la invención proporciona un procedimiento de tratamiento o prevención de la disfunción eréctil en machos (MED), disfunción sexual en hembras (FSD), parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna (BPH), obstrucción de las vías de salida de la vejiga, incontinencia, angina estable, inestable y variable (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, aterosclerosis, accidentes cerebro-vasculares, enfermedad vascular periférica, afecciones de reducción de permeabilidad de vasos sanguíneos (por ejemplo, post-PTCA), asma crónica, bronquitis, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma o enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad del intestino en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (IA) o (IB), una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad, o una composición farmacéutica o formulación veterinaria que contiene cualquiera de los anteriores. La invención también incluye cualquier nuevo intermedio descrito en este documento, por ejemplo, los de las fórmulas (HA), (IIB), (IVA), (IVB), (IXA), (IXB), (VA) y (VB). Las síntesis de los compuestos de la invención y de los intermedios para su uso en este documento se ilustran mediante los siguientes ejemplos y preparaciones. Los espectros de resonancia magnética nuclear 1H (RMN) se registraron usando una espectrómetro Varian Unity 300 o Varian Inova 400 y en todos los casos fueron coincidentes con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos característicos (?) se proporcionan en partes por millón campo abajo de tetrametilsilano, usando abreviaturas convencionales para la designación de los picos principales; por ejemplo, s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuadruplete; m, multiplete; a, ancho. Los espectros de masas (m/z) se registraron usando un espectrómetro de masas Fisons Instruments Trxo en el modo de ionización de termonebuüzación. Temperatura ambiente significa de 20 a 25°C.

EJEMPLO 1 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ill-3-etil-2-(piridin-2- il)metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo| .3-d1pirimidin-7-ona Alternativa A Se añadió una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (14.3 mg, 0.36 mmoles) a una suspensión agitada del compuesto del título de la preparación 44 (150 mg, 0.325 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) bajo nitrógeno. Después de 1 hora, se añadió una solución de 2-(clorometil)piridina (45.5 mg, 0.36 mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml), la mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 16 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano (15 ml) y agua (5 ml). La fase orgánica se separó, se combinó con un extracto de diclorometano (20 ml) de la fase acuosa, se secó ( gS04) y se evaporó bajo presión reducida. La espuma amarilla residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (97:3) como eluyente, seguido por HPLC usando una columna de sílice Spherisorb de 5 ?m con agua:acetonitrilo:dietilamina (50:50:0.1) como eluyende, a una velocidad de 1 ml/min, para dar el compuesto del titulo (30 mg, 17%) en forma de una espuma blanca, ? (CDCI3): 1.03, (3H, t), 1.30 (3H, t), 1 ,57 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.53 (4H, m), 3.05 (2H q), 3.12 (4H, m), 4.75 (2H, q), 5.68 (2H, s), 7.10 (1H, d), 7.22 (1H, m), 7.64 (1H, m), 8.56 (1 H, d), 8.64 (1H, s), 9.04 (1 H, s), 10.65 (1 H, s). LRMS: m/z 553 (M+1 )+.

Alternativa B Una mezcla del compuesto del título de la preparación 45B (17.4 g, 30.5 mmoles) y bis(trimetilsilil)a?mida de potasio (7.28 g, 36.5 mmoles) en etanol (155 ml), se calentó a 120°C en un recipiente sellado durante 10 horas, se dejó enfriar y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se suspendió en agua (200 ml), la suspensión se extrajo con diclorometano (2 x 300 ml) y los extractos reunidos se secaron (MgSÜ4) y se evaporaron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (97:3) como eluyente, para dar una espuma amarilla clara (11.2 g, 66%) que se cristalizó en diisopropil éter-metanol para producir el compuesto del título en forma de un sólido cristalino. Encontrado : C: 55.58; H, 5.90; N, 19.58. C26H32N8O4S; 0.50 H20 requiere C, 55.60; H, 5.92; N, 19.95%.

EJEMPLO 2 5-[2-Etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ill-3-n-propil-2-(piridin- 2-il)metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo| ,3-d1pirimidin-7-ona Se añadió gota a gota 1-metilpiperazina (0.2 ml, 1.8 mmoles) a una suspensión agitada del compuesto del título de la preparación 63 (450 mg, 0.92 mmoles) en etanol (40 ml), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (30 ml) y acetato de etilo (90 ml), después la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 x 20 ml), se secó (Na2S?4) y se evaporó bajo presión reducida. El aceite residual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando una elución en gradiente de diclorometano:metanol (100:0 a 96:4), seguida por recristalización en hexano-acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (340 mg, 67%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 55.90; H, 5.85; N, 20.04. C26H32N8O4S; 0.50 H20 requiere C,55.60, H, 5.92; N, 19.95%. ? (CDCI3): 0.94 (3H, t), 1.58 (3H, t), 1.74 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.40 (4H, m), 2.99 (2H, t), 3.14 (4H, m), 4.69 (2H, q), 5.68 (2H, s), 7.09 (1H, d), 7.23 (1H, m), 7.63 (1 H, m), 8.58 (1 H, d), 8.63 (1H, s), 9.03 (1H, s), 10.64 (1H, s). LRMS: m/z 552 (M)+.

EJEMPLO 3 3-Et¡l-5-[2-metox¡etoxi)-5-(4-met¡lpiperazin-1-ilsulfon¡l)p¡ridin-3-il]-2- (piridin-2-il)metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona Se añadieron trietilamina (83 ?l, 0.59 mmoles) y 1-metilpiperazina (36 mg, 0.356 mmoles) a una suspensión agitada y enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 64 (150 mg, 0.30 mmoles) en dlclorometano (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó con agua (5 ml), se secó ( gSÜ4) y se evaporó bajo presión reducida para dar un sólido beige que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de dlclorometano:metanol (98:2 a 95:5), seguido por trituración con éter, para producir el compuesto del título (145 mg, 85%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 54.53, H, 5.69; N, 19.38. C2eH32N805S requiere C, 54.92; H, 5.67; N, 19.71%. ? (CDCI3): 1.30 (3H, t), 2.28 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.04 (2H, q), 3.14 (4H, m), 3.57 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.78 (2H, t), 5.68 (2H, S), 7.09 (1H, d), 7.22 (1H, m), 7.62 (1H, m), 8.58 (1H, d), 8.62 (1 H, s), 8.97 (1H, s), 10.81 (1H, s). LRMS: m/z 569 (M+1)+.

EJEMPLO 4 3-Et¡l-5-[5-(4-et¡lp¡peraz¡n-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)pir¡din-3-¡?-2- (piridin-2-il)metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]piridimidin-7-ona Alternativa A Se añadió t-butóxido potásico (56 mg, 0.50 mmoles) a una solución agitada del compuesto del título de la preparación 45 A (200 mg, 0.35 mmoles) en 2-metoxietanol (10 ml), la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 horas y después se dejó enfriar. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico (1 ml), seguido por agua (5 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos reunidos se secaron (MgS0 ) y se evaporaron bajo presión reducida, después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de d¡clorometano:metanol (100:0 a 95:5) para producir el compuesto del título (11 mg, 5%) en forma de un sólido, ? (CDCI3): 1.03 (3H, t), 1.30 (3H, t), 2.41 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.04 (2H, q), 3.14 (4H, m), 3.56 (3H, s), 3.87 (2H, t), 4.78 (2H, t), 5.69 (2H, s), 7.10 (1 H, d), 7.21 (1 H, m), 7.61 (1H, m), 8.56 (1H, d), 8.62 (1H, s), 8.95 (1H, s), 10.82 (1H, s). LRMS: m/z 583 (M)+.

Alternativa B Una mezcla de bis(tr¡metils¡lil)amida de potasio (16.58 g, 83 moles) y 2-metoxietanol (250 ml) se agitó a 90°C durante 30 minutos y después se dejó enfriar. Después se añadió el compuesto del título del ejemplo 1 (9.21 g, 16.7 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 110°C durante 6 horas. La mezcla resultante, cuando se enfrió, se evaporó bajo presión reducida, el residuo se disolvió en agua (300 ml) y la solución se neutralizó hasta pH 7 con ácido clorhídrico 2 M y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera (3 x 200 ml), se secaron (Na2S?4) y se evaporaron bajo presión reducida. El sólido amarillo residual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (98:2) como eluyente, seguido por trituración con éter, cristalización en acetato de etilo y recristalización en acetona, para producir un solvato (con acetona) del compuesto del título (7.7 g, 79%) en forma de cristales incoloros, p.f. 171.5-173°C. Encontrado: C55.59; H, 5.94; N, 18.78. C27H34N8?5S; 0.125 C3H60 requiere C, 55.72; H, 5.94; N, 19.00%. El producto se suspendió en agua (200 ml), se añadió suficiente ácido clorhídrico 2 M para conseguir la disolución y después la solución se lavó con éter (3 x 50 ml) y se neutralizó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. El precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y se secó a 80°C para producir un hemihidrato del compuesto del título (5.99 g, 61.6%) en forma de un sólido blanco, p.f. 139-140°C. Encontrado: C, 54.74; H, .92; N, 18.86. C27H34N8O5S, 0.50 H20 requiere C, 54.81 ; H, 5.96; N, 18.94%.

EJEMPLO 5 3-Etil-5-{2-metoxietoxi)-5-[4-(prop-1-il)piperazin-1-ilsulfonill-piridin-3-H}-2- (pirid¡n-2-il)metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirim¡d¡n-7-ona Obtenida en forma de una espuma amarilla (88%) a partir del compuesto del título de la preparación 64 y dibromhidrato de 1-(prop-1-il)piperazina, usando el procedimiento del ejemplo 3. Encontrado: C, 56.12; H, 6.06; N, 18.62. C^HseNsOsS requiere C, 56.36; H, 6.08; N, 18.78%. ? (CDCI3): 0.86 (3H, t), 1.30 (3H, t), 1.43 (2H, m), 2.30 (2H, t), 2.53 (4H, m), 3.04 (2H, q), 3.12 (4H, m), 3.57 (3H, s), 3.88 (2H, t), 4.78 (2H, t), 5.68 (2H, s), 7.10 (1 H, d), 7.23 (1 H, m), 7.62 (1H, m), 8.58 (1 H, d), 8.62 (1 H, s), 8.97 (1 H, s), 10.81 (1H, s). LRMS: m/z 597 (M+1 f.

)EJEMPLQ 6 3-Etil-5- 2-(2-metoxietox¡)-5-[4-(prop-2-il)piperazin-1-¡lsulfoni?-p¡r¡din-3- il>-2-(piridin-2-il)metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimidin-7-ona Obtenida en forma de un polvo blanco (78%) a partir del compuesto del título de la preparación 64 y 1-(prop-2-ll)piperazina, usando el procedimiento del ejemplo 3. Encontrado: C, 55.95; H, 6.06; N, 18.46. CüsHseN?OsS requiere C, 56.36; H, 6.08; N, 18.78%. ? (CDCI3): 1.00 (6H, 2xd), 1.30 (3H, t), 2.61 (4H, m), 2.68 (1H, m), 3.02 (2H, q), 3.12 (4H, m), 3.57 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.79 (2H, t), 5.68 (2H, s), 7.10 (1 H, d), 7.22 (1H, m), 7.62 (1 H, m), 8.58 (1H, d), 8.62 (1 H, s), 8.97 (1 H, s), 10.71 (1 H, s). LRMS: m/z 597 (M+1 )+.

EJEMPLO 7 5-{5- 4-(2-Aminoetil)piperazin-1-ilsulfon¡l1-2-(2-metoxietoxi)pirid¡n-3-il}-3- etil-2-(pirid¡n-2-¡l)metil-2.6-d¡hidro-7H-p¡razolo[4.3-dlpir¡m¡din-7-ona Se añadió gota a gota durante 1 hora una solución del compuesto del título de la preparación 64 (100 mg, 0.198 mmoles) en diclorometano (10 ml) a una solución agitada de 1-(2-aminoetil)piperazina (102 mg, 0.79 mmoles) en diclorometano (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora más a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó con agua (10 ml), se secó (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida para dar un sólido beige, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de d¡clorometano:metanol:amon¡aco 0.88 (90:10:0 a 90:10:1), para producir el compuesto del título (104 mg, 88%) en forma de una espuma blanca, ? (CDCI3):1.29 (3H, t), 2.43 (2H, t), 2.54 (4H, m), 2.74 (2H, t), 3.04 (2H, q), 3.12 (4H, m), 3.56 (3H, s), 3.88 (2H, t), 4.79 (2H, t), 5.68 (2H, s), 7.10 (1H, d), 7.22 (1H, m), 7.63 (1H, m), 8.56 (1H, d), 8.62 (1H, s), 8.99 (1H, s). LRMS: m/z 598 (M+1)+.

EJEMPLO 8 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-sulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-ill-3-n-propil-2- (p¡r¡d¡n-2-il)metil-2.6-dih¡dro-7H-pirazolo[4.3-d1pirimidin-7-ona Se añadió t-butóxido potásico (104 mg, 0.97 mmoles) a una suspensión agitada del compuesto del título de la preparación 53 (380 mg, 0.618 mmoles) en 3-met¡lpentan-3-ol (30 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y la goma amarilla residual se dividió entre diclorometano (20 ml) y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml) y los extractos reunidos se secaron ( gSÜ4) y se evaporaron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (98:2 a 95:5) para proporcionar el compuesto del título (75 mg, 13%) en forma de una espuma blanca, ? (CDCI3): 0.93 (3H, t), 1.04 (3H, t), 1.73 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.54 (4H, m), 2.97 (2H, t), 3.13 (4H, m), 3.56 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.78 (2H, t), 5.68 (2H, s), 7.08 (1 H, d), 7.21 (1 H, m), 7.61 (1H, m), 8.54 (1H, d), 8.62 (1H, s), 8.97 (1H, s), 10.80 (1H, s). LRMS: m/z 597 (M+1)+.

EJEMPLO 9 5-[2-(2-Etoxietoxi)-5-(4-?tilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ill-3-etil-2- (piridin-2-il)metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimidin-7-ona Una mezcla agitada de bis(trimet¡ls¡lil)amida de potasio (434 mg, 2.2 mmoles) y 2-etoxietanol (2 ml) se calentó a 90°C durante 30 minutos y después se dejó enfriar. Se añadió una solución del compuesto del título del ejemplo 1 (153 mg, 0.27 mmoles) en 2-etoxietanol (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 110°C durante 18 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y el aceite pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente, para producir el compuesto del título (110 mg, 68%) en forma de una espuma amarilla, ? (CDCI3):1.04 (3H, t), 1.31 (6H, m), 2.41 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.04 (2H, q), 3.14 (4H, m), 3.72 (2H, q), 3.90 (2H, t), 4.78 (2H, t), 5.67 (2H, s), 7.10 (1H, d), 7.22 (1H, m), 7.63 (1 H, m), 8.57 (1 H, d), 8.62 (1 H, s), 8.99 (1 H, s), 10.78 (1H, s). LRMS: m/z 597 (M+1f.

EJEMPLO 10 5-[2-(2-Etoxietoxi)-5-(4-et¡lpiperazin-1-ilsulfon¡l)p¡ridin-3-il1-3-n-propil-2- (piridin-2-il)metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona Una mezcla de t-butóxido potásico (110 mg, 0.98 mmoles), el compuesto del título de la preparación 54 (400 mg, 0.63 mmoles) y 3-metilpentan-3-ol (5 ml) se agitó a 150°C durante 3 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua (5 ml) y acetato de etilo (5 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml) y las soluciones orgánicas reunidas se secaron (MgSÜ4) y evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco acuoso 0.88 (99:1 :0.5 a 98:2:0.5), para producir el compuesto del título (74 mg, 12%) en forma de una espuma blanca. Encontrado: C, 56.92; H, 6.33; N, 17.80. C?Hs?N?OüS requiere C, 57.21; H, 5.96, N, 18.41%. ? (CDCI3): 0.94 (3H, t), 1.03 (3H, t), 1.30 (3H, t), 1.72 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.14 (4H, m), 3.72 (2H, q), 3.90 (2H, t), 4.78 (2H, t), 5.67 (2H, s), 7.09 (1 H, d), 7.22 (1 H, m), 7.62 (1 H, m), 8.57 (1H, d), 8.62 (1 H, s), 8.98 (1H, s), 10.77 (1H, s).

EJEMPLO 11 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(3-metoxiprop-1-ox0-piridin-3-ill- 2-(piridin-2-il)metil-2.6-dih¡dro-7H-p¡razolo[4.3-d1pirim¡din-7-ona Una mezcla del compuesto del título del ejemplo 1 (200 mg, 0.36 mmoles), bis(trimetils¡lil)am¡da de potasio (361 mg, 1.81 mmoles) y 3-metoxipropan-1-ol (1.5 ml), se calentó a 90°C durante 18 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de d¡clorometano:metanol (97:3 a 95:5) , para dar el compuesto del título (81 mg, 38%) en forma de una espuma. Encontrado: C, 55.36; H, 6.11; N, 18.18. CajHseN?OjS, 0.50 H20 requiere C, 55.52; H, 6.16; N, 18.50%. ? (CDCI3):1.01 (3H, t), 1.29 (3H, t), 2.19 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.02 (2H, q), 3.12 (4H, m), 3.39 (3H, s), 3.65 (2H, t), 4.76 (2H, t), 5.68 (2H, s), 7.09 (1H, d), 7.21 (1H, m), 7.62 (1H, m), 8.56 (1H, d), 8.62 (1H, s), 8.93 (1H, s), 10.84 (1H, s). LRMS m/z 597 (M+1)+.

EJEMPLO 12 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(3-metoxiprop-1-oxi)p¡ridin-3-il1-3-n- propil-2-(piridin-2-il)metil-2.6-dihidro-7H-p¡razolo[4.3-dlpirimidin-7-ona Obtenida en forma de una espuma (26%) a partir del compuesto del título de la preparación 55, usando el procedimiento del ejemplo 10.

Encontrado: C, 56.86; H, 6.47; N, 17.78. C29H38N8O5S requiere C, 57.04; H, 6.27; N, 18.35%. ? (CDCI3): 0.93 (3H, t), 1.02 (3H, t), 1.72 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.54 (4H, m), 2.97 (2H, t), 3.12 (4H, m), 3.40 (3H, s), 3.65 (2H, t), 4.77 (2H, t), 5.67 (2H, s), 7.08 (1 H, d), 7.21 (1 H, m), 7.61 (1H, m), 8.58 (1H, d), 8.62 (1 H, s), 8.94 (1H, s), 10.83 (1 H, s). LRMS m/z 611 (M+1 )+.

EJEMPLO 13 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-¡lsulfon¡l)-2-(1-metox¡prop-2(S)-oxi)piridin-3- il]-2-(piridin-2-il)metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]piridimidin-7-ona Obtenida en forma de una espuma (33%) a partir del compuesto del título del ejemplo 1 y 1-metoxipropan-2(S)-ol (J. Chem. Soc, Perkin Trans. I, 1996, 1467), usando el procedimiento del ejemplo 9, pero con éter:metanol:amoniaco acuoso 0.88 (97:3:1) como eluyente cromatográfico. Encontrado: C, 55.91 ; H, 6.17; N, 18.10. C-?Hs?N?OsS; 0.50 H20 requiere C, 55.52; H, 6.16; N, 18.50%. ? (CDCI3): 1 04 (3H, t), 1.30 (3H, t), 1.52 (3H, d), 2.42 (2H, q), 2.56 (4H, m), 3.04 (2H, q), 3.14 (4H, m), 3.55 (3H, s), 3.66 (1 H, dd), 3.74 (1 H, dd), 5.60 (1 H, m), 5.68 (2H, s), 7.08 (1H, d), 7.21 (1 H, m), 7.62 (1 H, m), 8.57 (1 H, d), 8.61 (1 H, s), 8.89 (1H, s), 10.85 (1H, s). LRMS m/z 597 (M+1f.

EJEMPLO 14 5-[2-(2-Metoxietoxi)-5-(4-metilpiperazin-1-Hsulfonil)piridin-3-il]-3-n-propil- 2-(piridin-2-il)metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona Una mezcla de bis(tr?metilsilil)amida de potasio (460 mg, 2.3 mmoles) y 2-metoxietanol (40 ml), se agitó a 90°C durante 30 minutos y después se dejó enfriar. Se añadió el compuesto del título del ejemplo 2 (270 mg, 0.46 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 110°C durante 5 horas, se dejó enfriar y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se suspendió en agua (20 ml), el pH se ajustó a 7 con ácido clorhídrico y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron (Na2S?4) y se evaporaron bajo presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 96:4), seguido por cristalización en hexano-acetato de etilo, para producir el compuesto del título (200 mg, 75%) en forma de un sólido blanco. Encontrado C, 54.83; H, 5.83; N, 18.90. C27H34N8O5S; 0.50 H20 requiere C, 54.81 ; H, 5.96; N, 18.94%. ? (CDCI3): 0.94 (3H, t), 1.74 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.50 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.15 (4H, m), 3.57 (3H, s), 3.87 (2H, t), 4.80 (2H, t), 5.68 (2H, s) 7.08 (1H, d), 7.22 (1H, m), 7.62 (1H, m), 8.57 (1H, d), 8.64 (1H, s), 8.96 (1H, s), 10.80 (1H, s). LRMS m/z 583 (M+1)+.

EJEMPLO 15 5-[2-{1.3-Dimetoxiprop-2-oxi)-5-(4-etilpiperazin-1-¡lsulfon¡l)p¡rid¡n-3-¡l]-3-n- propil-2-(piridin-2-il)nr?etil-2.6-dih¡dro-7H-p¡razolo[4.3-dlpirim¡d¡n-7-ona Una mezcla del compuesto del título de la preparación 72 (70 mg, 0.10 mmoles), t-butóxido potásico (23 mg, 0.20 mmoles) y 3-metilpentan-3-ol (3 ml), se agitó a reflujo durante 4 horas, después se enfrió y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (98:2) como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (6 mg, 9%) en forma de un sólido blanquecino, ? (CDCI3): 0.93 (3H, t), 1.03 (3H, t), 1.72 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.55 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.16 (4H, m), 3.50 (6H, s), 3.77 (2H, m), 3.86 (2H, m), 5.68 (3H, m), 7.08 (1H, d), 7.21 (1H, m), 7.62 (1H, m), 8.57 (1H, d), 8.61 (1H, s), 8.84 (1H, s), 10.87 (1H, s). LRMS m/z 641 (M+1)+.

EJEMPLO 16 3-Etil-5-f5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfon¡l)-2-(2-metox¡etox¡)piridin-3-il1-1- (pir¡din-2-il)metil-1.6-d¡hidro-7H-pirazolo[4.3-d1pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (50%) a partir del compuesto del título de la preparación 65, usando el procedimiento del ejemplo 10. Encontrado: C, 55.45, H, 5.91 ; N, 18.94. C27H3 N805S: C, 55.66; H, 5.88; N, 19.23%. ? (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.40 (3H, t), 2.42 (2H, q), 2.56 (4H, m), 3.00 (2H, q), 3.16 (4H, m), 3.55 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.78 (2H, t), 5.95 (2H, s), 7.01 (1H, d), 7.17 (1H, m), 7.60 (1H, m), 8.57 (1 H, d), 8.62 (1 H, s), 9.02 (1H, s), 11.04 (1H, s). LRMS m/z 583 (M+1)+.

EJEMPL0 17 3-Etil-5-[5-(4-et¡lp¡peraz¡n-1-¡lsulfonil)-2-(tetrah¡drofuran-3(S)-¡lox¡)pi?din- 3-ill-2-(piridin-2-il)metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido (29%) a partir del compuesto del título de la preparación 56, usando el procedimiento del ejemplo 10. Encontrado: C, 55.85, H, 5.98; N, 17.86. C28H34N8O5S; 0.20 H 0; 0.10 CH2CI2 requiere C, 55.24; H, 5.73; N, 18.41%. ? (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.28 (3H, t), 2.40 (4H, m), 2.55 (4H, m), 3.02 (2H, q), 3.13 (4H, m), 4.00 (2H, m), 4.16 (2H, m), 5.68 (2H, s), 5.86 (1H, m), 7.10 (1H, d), 7.22 (1 H, m), 7.63 (1 H, m), 8.56 (1 H, d), 8.63 (1 H, s), 8.98 (1H, s), 10.42 (1 H, s). LRMS: m/z 594 (M)+. [?]D25 -13.8° (c = 0.10, CH3OH).

EJEMPLO 18 3-Etil-5-[5-(4-?tilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(tetrahidrofuran-3(R)-iloxi)piridin- 3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d1pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido (24%) a partir del compuesto del título de la preparación 75, usando el procedimiento del ejemplo 10.

Encontrado: C, 55.32, H, 5.82; N, 17.70. C28H34N8?5S; H20; requiere C, 54.88; H, 5.92; N, 18.29%. ? (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.28 (3H, t), 2.40 (4H, m), 2.55 (4H, m), 3.02 (2H, q), 3.13 (4H, m), 4.00 (2H, m), 4.16 (2H, m), 5.68 (2H, s), 5.86 (1 H, m), 7.10 (1H, d), 7.22 (1 H, m), 7.63 (1 H, m), 8.56 (1 H, d), 8.63 (1 H, s), 8.98 (1 H, s), 10.42 (1 H, s). LRMS: m/z 595 (M+1)+. [?]D25 +14.0° (c = 0.14, CH3OH).

EJEMPLO 19 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(tetrah¡drop¡ran-4-¡lox¡)p¡ridin-3-il1-3-n- propil-2-(p¡ridin-2-¡l)metil-2.6-dihidro-7H-pirazolof4.3-d]pir¡midin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (30%) a partir del compuesto del título de la preparación 76, usando el procedimiento del ejemplo 10. ? (CDCb): 0.94 (3H, t), 1.03 (3H, t), 1.73 (2H, m), 2.01 (2H, m), 2.22 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.55 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.12 (4H, m), 3.66 (2H, m), 4.06 (2H, m), 5.60 (1H, m), 5.69 (2H, s), 7.10 (1 H, d), 7.22 (1 H, m), 7.63 (1H, m), 8.57 (1H, d), 8.61 (1H, s), 9.01 (1H, s), 10.55 (1H, s). LRMS: m/z 623 (M+1)+.

EJEMPLO 20 3-Etil-5-[5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxipiridin-3-il]-2-(piridin- 3-ill-2-(piridin-2-il)metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona Se añadió t-butóxido (540 mg, 4.8 mmoles) a una solución agitada del compuesto del título de la preparación 52 (683 mg, 1.2 mmoles) en n-propanol (10 ml), la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 18 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y el aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5) para producir el compuesto del título (290 mg, 44%) en forma de una espuma. Encontrado: C, 56.32, H, 6.04; N, 19.36. C26H32N8?4S requiere C, 56.50; H, 5.83; N, 20.27%. ? (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.30 (3H, t), 1.98 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.04 (2H, q), 3.13 (4H, m), 4.64 (2H, t), 5.69 (2H, s), 7.10 (1H, d), 7.22 (1H, m), 7.30 (1H, m), 8.58 (1 H, d), 8.63 (1 H, s), 9.04 (1 H, s), 10.66 (1 H, s). LRMS: m/z 553 (M+1)+.

EJEMPLO 21 3-Et¡l-5-[5-(4-met¡lp¡perazin-1-ilsulfonil)-2-(prop-2-ox¡)piridin-3-il1-2- (piridin-2-il)metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimidin-7-ona Se añadió t-butóxido potásico (290 mg, 2.60 mmoles) a una solución agitada del compuesto del título del ejemplo 20 (239 mg, 0.43 mmoles) en propan-2-ol (7 ml) bajo nitrógeno, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 48 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las soluciones orgánicas reunidas se secaron (MgSÜ4) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de silice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5), para producir el compuesto del título (84 mg, 35%) en forma de una espuma, ? (CDCb): 1.28 (3H, t), 1.56 (6H, 2xd), 2.28 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.04 (2H, q), 3.14 (4H, m), 5.68 (3H, m), 7.09 (1 H, d), 7.22 (1H, m), 7.62 (1 H, m), 8.57 (1 H, d), 8.62 (1H, s), 9.02 (1 H, s), 10.68 (1 H, s). LRMS: m/z 553 (M+1 )+.

EJEMPLO 22 3-Et¡l-5-[5-(4-et¡lpiperaz¡n-1-¡lsulfon¡l)-2-(prop-2-oxi)pir¡din-3-il1-2-(p¡r¡d¡n- 2-il)metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d1p¡rimid¡n-7-ona Una mezcla del compuesto del título de la preparación 45A (200 mg, 0.35 mmoles), dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (400 mg, 10 mmoles) y propan-2-ol (20 ml) se agitó a reflujo durante 18 horas y después se dejó enfriar. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico (20 ml), la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), después los extractos reunidos se lavaron con solución acuosa de bicarbonato sódico (150 ml), se secaron (MgSÜ4) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5) para dar el compuesto del título (11 mg, 6%) en forma de una espuma. ? (CDCb): 1.04 (3H, t), 1.30 (3H, t), 1.56 (6H, 2xd), 2.1 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.04 (2H, q), 3.13 (4H, m), 5.68 (3H, m), 7.10 (1 H, d), 7.22 (1 H, m), 7.62 (1 H, m), 8.57 (1 H, d), 8.62 (1H, s), 9.02 (1 H, s), 10.68 (1H, s). LRMS: m/z 567 (M+1)+.

EJEMPLO 23 5-[2-n-Butoxi-5-?4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ill-3-etil-2-(piridin-2- il)metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d1p¡rimidin-7-ona Una mezcla del compuesto del título del ejemplo 1 (200 mg, 0.36 mmoles), bis(trimetilsilil)amida de potasio (360 mg, 1.81 mmoles) y n-butanol (5 ml) se agitó a 100°C durante 18 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua (5 ml) y diclorometano (5 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml), después las soluciones orgánicas reunidas se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida. El sólido amarillo residual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (97.5:2.5) como eluyente, para producir el compuesto del título (145 mg, 69%) en forma de un sólido blanco.

Encontrado: C, 57.43; H, 6.29; N, 18.82. C28H36N8?4S; 0.20 H20 requiere C, 57.56; H, 6.28; N, 19.18%. ? (CDCI3): 1.03 (6H, 2xt), 1.30 (3H, t), 1.55 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.03 (2H, q), 3.13 (4H, m), 4.67 (2H, t), 5.68 (2H, s), 7.10 (1H, d), 7.22 (1 H, m), 7.62 (1 H, m), 8.56 (1 H, d), 8.62 (1 H, s), 9.01 (1 H, s), 10.64 (1 H, s). LRMS: m/z 581 (M+1 )+.

EJEMPLO 24 5-[2-i-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ill-3-etil-2-piridin-2- il)met¡l-2.?-dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimid¡n-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (67%) a partir del compuesto del título del ejemplo 1 e i-butanol, usando el procedimiento del ejemplo 23. Encontrado: C, 57.25; H, 6.24; N, 18.84. C28H36N804S; 0.20 H20 requiere C, 57.56; H, 6.28; N, 19.18%. ? (CDCb): 1.03 (3H, t), 1.12 (6H, d), 1.30 (3H, t), 2.30 (1 H, m), 2.40 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.04 (2H, q), 3.13 (4H, m), 4.45 (2H, d), 5.68 (2H, s), 7.10 (1 H, d), 7.22 (1 H, m), 7.63 (1H, m), 8.58 (1 H, d), 8.62 (1 H, s), 9.02 (1 H, s), 10.63 (1 H, s). LRMS: m/z 581 (M+1)+.

EJEMPLO 25 5-[2-Ciclobutoxi-5-(4-et¡lpiperaz¡n-1-ilsulfonil)piridin-3-¡?-3-et¡l-2-(p¡r¡din- 2-ihmetil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimidin-7-ona Una mezcla agitada del compuesto del título de la preparación 45A (200 mg, 0.35 mmoles), ciclobutanol (144 mg, 2 mmoles), t-butóxido potásico (80 mg, 0.70 mmoles) y 1 ,4-dioxano (5 ml), se calentó a reflujo durante 24 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se vertió en una solución acuosa agitada de bicarbonato sódico (20 ml) y esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos reunidos se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida, y después el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 96:4), para proporcionar el compuesto del título (9 mg, 4%) en forma de un sólido, ? (CDCb): 1.03 (3H, t), 1.29 (3H, t), 1.78 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.35 (2H, m), 2.55 (6H, m), 3.04 (2H, q), 3.12 (4H, ), 5.48 (1 H, m), 5.68 (2H, s), 7.10 (1H, d), 7.23 (1H, m), 7.63 (1 H, m), 8.56 (1 H, d), 8.60 (1 H, s), 9.01 (1 H, s), 10.67 (1H, s). LRMS: m/z 579 (M+1)+.

EJEMPLO 26 5-f2-Etoxi-5-(4-etilpip?razin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2- il)metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d1pirimidin-7-ona Se añadió t-butóxido potásico (2.38 g, 21.2 mmoles) a una solución del compuesto del título de la preparación 77 (3.1 g, 5.3 mmoles) en etanol absoluto (95 ml), la mezcla de reacción se calentó a 100°C en un recipiente sellado durante 40 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida, el residuo se disolvió en agua (20 ml) y la solución acuosa se acidificó hasta pH 5 con ácido clorhídrico 2 M. La suspensión acuosa así obtenida se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml) y los extractos reunidos se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida. La espuma parda residual se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (99:1 a 97:3) para producir el compuesto del título (1.39 g, 46%) forma de una espuma, ? (CDCb): 0.93 (3H, t), 1.02 (3H, t), 1.58 (3H, t), 1.74 (2H, ), 2.40 (2H, q), 2.54 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.13 (4H, ), 4.75 (2H, q), 5.68 (2H, s), 7.09 (1H, d), 7.23 (1 H, m), 7.63 (1 H, m), 8.58 (1 H, d), 8.63 (1 H, s), 9.02 (1 H, s), 10.64 (1 H, s).

EJEMPLO 27 Triclorhidrato de 5-{5-[4-(3-dimetilaminoprop-1-il)piperazin-1-¡lsulfonil1-2- etoxipiridin-3-il}-n-propil-2-(piridin-2-ilmetil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3- d]pirimidin-7-ona Se añadió una solución de 1-(3-dimet¡lam¡noprop-1-il)plperazina recién destilada (J. Chem. Soc. (C), 1971, 132: 160 mg, 0.93 mmoles) en etanol (2 ml) a una solución agitada del compuesto del título de la preparación 63 (230 mg, 0.467 mmoles) en etanol (10 ml), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se suspendió en solución acuosa de bicarbonato sódico (30 ml), la suspensión se extrajo con acetato (3 x 30 ml) y los extractos reunidos se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron (Na2S04) y se evaporaron bajo presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 90:10) y después el producto se disolvió en el volumen mínimo de acetato de etilo. Se añadió una solución saturada de cloruro de hidrógeno etéreo y el precipitado blanco resultante se recogió, se trituró con éter y se secó bajo succión para producir el compuesto del título (140 mg, 37%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 44.45; H, 6.34; N, 15.38. C38H4?Ng04S; 3 HCl; 4 H20 requiere C, 44.45; H, 6.51 ; N, 15.66%. ? (DMSOde): 0.86 (3H, t), 1.34 (3H, t), 1.64 (2H, m), 2.12 (2H, m), 2.72 (6H, 2xs), 2.95 (2H, t), 3.00 (2H, m), 3.12 (2H, t), 3.18 (2H, m), 3.56 (2H, m), 3.84 (2H, m), 4.50 (2H, q), 5.75 (2H, s), 7.27 (1H, d), 7.42 (1H, m), 7.90 (1H, m), 8.28 (1H, s), 8.57 (1H, d), 8.73 (1H, s), 10.63 (1H, s), 11.47 (1H, s), 11.96 (1H, s). LRMS: m/z 624 (M+1)\ EJEMPLO 28 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxip¡ridin-3-il]-3-n-propil-2- (piridin-2-H)metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido incoloro (40%) a partir del compuesto del título de la preparación 80, usando el procedimiento del ejemplo 20. Encontrado: C, 57.16; H, 6.15; N, 18.85. C28H36N8? S requiere C, 57.03; H, 6.32; N, 19.00%. ? (CDCb): 0.94 (3H, t), 1.02 (3H, t), 1.13 (3H, t), 1.74 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.54 (4H, ), 2.98 (2H, t), 3.12 (4H, m), 4.62 (2H, t), 5.66 (2H, s), 7.09 (1 H, d), 7.21 (1 H, m), 7.62 (1 H, m), 8.57 (1 H, d), 8.62 (1 H, s), 9.02 (1H, s), 10.63 (1H,s). LRMS: m/z 582 (M+1)+.

EJEMPLO 29 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(prop-2-oxi)piridin-3-ill-3-n-propil-2- (pirid¡n-2-il)metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]p¡rimid¡n-7-ona Obtenida en forma de un sólido (48%) a partir del compuesto del título del ejemplo 26 y propan-2-ol, usando el procedimiento del ejemplo 21. ? (CDCb): 0.94 (3H, t), 1.03 (3H, t), 1.57 (6H, d), 1.74 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.56 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.12 (4H, m), 5.68 (3H, m), 7.08 (1 H, d), 7.22 (1H, m), 7.63 (1 H, m), 8.57 (1 H, d), 8.63 (1H, s), 9.02 (1 H, s), 10.67 (1 H, s). LRMS: m/z 581 (M+1)+.

EJEMPLO 30 5-{2-Etoxi-5-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -ilsulfonillpiridin-3-il}-3-n-propil-2- (pirid¡n-2-il)metil-2.6-d¡hidro-7H-pirazolof4.3-dlpirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (49%) a partir del compuesto del título de la preparación 63 y 1-(2-hidrox¡etil)piperazina, usando el procedimiento del ejemplo 2. Encontrado: C, 55.48 H, 5.93; N, 18.85. G27H34N8O5S; 0.10 C H802 requiere C, 55.64; H, 5.93; N, 18.94%. ? (CDCI3): 0.95 (3H, t), 1.59 (3H, t), 1.75 (2H, m), 2.28 (1 H, s), 2.58 (2H, m), 2.65 (4H, m), 3.00 (2H, t), 3.16 (4H, m), 3.60 (2H, t), 4.76 (2H, q), 5.68 (2H, s), 7.10 (1H, d), 7.22 (1 H, m), 7.62 (1 H, d), 8.58 (1 H, d), 8.64 (1H, s), 9.04 (1 H, s), 10.66 (1H, s). LRMS: m/z 583 (M+1)+.

EJEMPLO 31 5-{2-Etoxi-5-[4-(3-h¡droxiprop-1-¡l)p¡perazin-1-ilsulfonil1pirid¡n-3-il}-3-n- propil-2-(piridin-2-il)-metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[43.3-dlpirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (52%) a partir del compuesto del título de la preparación 63 y 1-(3-h?droxiprop-1-il)piperazina, usando el procedimiento del título el ejemplo 2. Encontrado: C, 56.27; H, 6.13; N, 18.38. C28H3eN805S requiere C, 56.36; H, 6.08; N, 18.78%. ? (CDCb): 0.94 (3H, t), 1.60 (3H, t), 1.72 (4H, m), 2.63 (6H, m), 2.98 (2H, t), 3.12 (4H, m), 3.72 (2H, t), 4.15 (1 H, s), 4.77 (2H, q), 5.69 (2H, s), 7.08 (1H, d), 7.23 (1 H, m), 7.63 (1 H, m), 8.58 (1 H, d), 8.61 (1 H, s), 9.01 (1 H, s), 10.67 (1 H, s). LRMS: m/z 596 (M+1)+.

EJEMPLO 32 5-[2-(2-Bencilox¡etoxi)-5-(4-etilpiperaz¡n-1-ilsulfonil)piridin-3-¡l1-3-etil-2- (piridin-2-il)metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimidin-7-ona Obtenida en forma de un aceite amarillo (57%) a partir del compuesto del título del ejemplo 1 y 2-benciloxietanol, usando el procedimiento el ejemplo 11. ? (CDCb): 1.02 (3H, t), 1.32 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.04 (2H, q), 3.13 (4H, m), 3.94 (2H, t), 4.76 (2H, s), 4.80 (2H, t), 5.69 (2H, s), 7.11 (1H, d), 7.20-7.37 (4H, m), 7.41 (2H, m), 7.64 (1H, d), 8.60 (2H, s), 8.98 (1 H, s), 10.80 (1 H, s). LRMS: m/z 659 (M+1 )+.

EJEMPLO 33 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil-2-{2-hidroxietoxi)piridin-3-ill-2- (piridin-2-il)metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimidin-7-ona Se añadió formiato amónico (62 mg, 0.99 mmoles) a una mezcla del compuesto del título del ejemplo 32 (130 mg, 0.197 mmoles), paladio al 10% sobre carbón (15 mg) y acetona (9 ml) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 14 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 90:10), para dar el compuesto del título (18 mg, 16%) en forma de un sólido, ? (CD3OD): 1.06 (3H, t), 1.28 (3H, t), 2.44 (2H, q), 2.58 (4H, m), 3.06 (2H, q), 3.14 (4H, m), 3.97 (2H, t), 4.68 (2H, t), 5.75 (2H, s), 7.20 (1H, d), 7.36 (1 H, m), 7.80 (1 H, m), 8.54 (2H, m), 8.68 (1H, s). LRMS: m/z 569 (M+1)+.

EJEMPLO 34 5-[2-(2-Benciloxietoxi)-5-(4-?tilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ill-3-n-propil- 2-(pir¡din-2-il)metil-2.6-dih¡dro-7H-p¡razolo[4.3-dlpir¡midin-7-ona Una mezcla agitada del compuesto del título de la preparación 84 (500 mg, 0.72 mmoles), bis(trimetilsilil)amida potásica (347 mg, 3.09 mmoles) y 3-metilpentan-3-ol (8 ml) se calentó a reflujo durante 36 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua (10 ml) y diclorometano (10 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml) y las soluciones orgánicas reunidas se secaron (MgSÜ4) y se evaporaron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por dos operaciones de cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando primero d¡cloromentano:metanol:amoniaco acuoso 0.88 (90:10:1 ) y después un gradiente de acetato de etilo:metanol (100:0 a 80:20) como eluyentes, para producir el compuesto del título en forma de un aceite, ? (CDCb): 0.92 (3H, t), 1.02 (3H, t), 1.73 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.54 (4H, m), 2.99 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.84 (2H, t), 4.58 (2H, s), 4.78 (2H, t), 5.68 (2H, s), 7.09 (1H, d), 7.18-7.42 (6H, m), 7.62 (1H, m), 8.55 (1H, d), 8.61 (1H, s), 8.97 (1H, s), 10.81 (1H, s). LRMS: m/z 673 (M+1)+.

EJEMPLO 35 2-Benc¡l-5-f2-etox¡-5-(4-et¡lpiperaz¡n-1-ilsulfon¡l)piridin-3-il1-3-et¡l-2.6- dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimidin-7-ona Obtenida en forma de una espuma blanca (27%) a partir el compuesto del título de la preparación 87, usando el procedimiento del ejemplo 10. ? (CDCb): 0.90 (3H, t), 1.03 (3H, t), 1.28 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.54 (4H, m), 2.94 (2H, q), 3.12 (4H, m), 4.75 (2H, q), 5.58 (2H, s), 7.22 (2H, m), 7.31 (3H, m), 8.62 (1H, s), 9.01 (1H, s), 10.65 (1H, s). LRMS: m/z 552 (M+1)+.

EJEMPLO 36 2-Bencil-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3- Hl-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimidin-7-ona Obtenida en forma de una espuma de color crema (80%) a partir del compuesto del título del ejemplo 35 y 2-metoxietanol, usando el procedimiento del ejemplo 9. Encontrado: C, 57.05; H, 6.19; N, 16.15. C28H35N7?5S; 0.10 CH2CI2 requiere C, 57.19; H, 6.01 ; N, 16.61%. ? (CDCb): 1.02 (3H, t), 1.27 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.55 (4H, m), 2.94 (2H, q), 3.13 (4H, m), 3.57 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.78 (2H, t), 5.56 (2H, s), 7.22 (2H, m), 7.32 (3H, m), 8.61 (1H, s), 8.96 (1 H, s), 10.80 (1 H, s) EJEMPLO 37 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(1- metilimidazol-2-il)metil-2,6-d¡hidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirirnidin-7-ona Obtenida en forma de una espuma (33%) a partir del compuesto de la preparación 90, usando el procedimiento del ejemplo 10. ? (CDCb): 1.05 (3H, t), 1.34 (3H, t), 2.41 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.13 (4H, m), 3.19 (2H, q), 3.57 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.78 (2H, t), 5.65 (2H, s), 6.84 (1 H, s), 7.00 (1H, s), 8.62 (1 H, s), 8.94 (1H, s), 10.83 (1 H, s). LRMS: m/z 586 (M+1 )+.

EJEMPLO 38 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonihpiridin-3-ill-2-(1-metilimidazol-2- il)metil-3-n-prop¡l-2.6-dih¡dro-7H-pirazol[4.3-dlpirimidin-7-ona Una mezcla de los compuestos del título de la preparación 28 (232 mg, 0.58 mmoles) y la preparación 92 (152 mg, 0.58 mmoles), trietilamina (403 ?l, 2.9 mmoles) y diclorometano (8 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió salmuera (20 ml) y la mezcla resultante se extrajo con dlclorometano (2 x 20 ml), después los extractos reunidos se secaron (MgS?4) y se evaporaron bajo presión reducida. Una solución agitada de este intermedio y bis(trimetilsilil)amida de potasio (305 mg, 1.53 mmoles) en etanol (10 ml), se calentó a 100°C durante 14 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol, (95:5) como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (163 mg, 49%) en forma de un aceite amarillo, ? (CDCb): 0.96 (3H, t), 1.01 (3H, t), 1.57 (3H, t), 1.72 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.13 (6H, m), 3.77 (3H, s), 4.75 (2H, q), 5.67 (2H, s), 6.85 (1 H, s), 7.00 (1 H, s), 8.63 (1H, s), 9.00 (1 H, s), 10.65 (1H, s). LRMS: m/z 570 (M+1 )+.

EJEMPLO 39 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-ill-2-(1-met¡limidazol-2-il?metil-3-n-propil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimidin- 7-ona Obtenida en forma de un sólido (61 %) a partir del compuesto del título del ejemplo 38 y 2-metoxietanol, usando el procedimiento del ejemplo 9. ? (CDCb): 0.97 (3H, t), 1.02 (3H, t), 1.74 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.14 (6H, m), 3.57 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.78 (2H, t), 5.66 (2H, s), 6.86 (1 H, s), 7.00 (1 H, s), 8.62 (1H, s), 8.94 (1H, s), 10.82 (1H, s). LRMS: m/z 600 (M+1 )+.

EJEMPLO 40 5-f2-n-Butoxi-5-(4-et¡lp¡perazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il1-2-(1-metilimidazol- 2-il)metil-3-n-propil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona Obtenida en forma de una espuma de color crema (76%) a partir del compuesto del título del ejemplo 38 y n-butanol, usando el procedimiento del ejemplo 9. Encontrado: C, 54.83; H, 6.74; N, 20.08. C28H39Ng0 S; H20 requiere C, 54.62; H, 6.71 ; N, 20.47%. ? (CDCI3): 0.93 (3H, t), 1.00 (6H, m), 1.54 (2H, m), 1.77 (2H, m), 1.92 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.53 (4H, m), 3.12 (6H, m), 3.76 (3H, s), 4.66 (2H, t), 5.67 (2H, s), 6.85 (1H, s), 6.98 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.97 (1 H, s), 10.64 (1 H, s). LRMS: m/z 599 (M+1)+.

EJEMPLO 41 5-[5-(4-Et¡lpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(prop-2-oxi)pir¡din-3-¡ll-3-n-propil-2- (piridaz¡n-3-il)met¡l-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona Una mezcla del compuesto del título de la preparación 98 (230 mg, 0.38 mmoles), t-butóxido potásico (258 mg, 2.3 mmoles) y propan-2-ol (10 ml), se calentó en un recipiente sellado a 100°C durante 24 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida, después el residuo se purificó por dos operaciones de cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando primero un gradiente de elución de d¡clorometano:metanol (100:0 a 95:5) y después un gradiente de elución de acetato de etilo:metanol (90:10 a 80:20), para producir el compuesto del título (42 mg, 19%), para producir el compuesto del título (42 mg, 19%) en forma de una goma naranja, ? (CDCb): 0.93 (3H, t), 1.01 (3H, t), 1.55 (6H, d), 1.75 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.02 (2H, t), 3.12 (4H, m), 5.67 (1H, m), 5.88 (2H, s), 7.47 (2H, m), 8.60 (1H, s), 8.98 (1H, s), 9.16 (1H, s), 10.70 (1H, s). LRMS: m/z 582 (M+1)+.

EJEMPLO 42 5-[5-(4-Etilpiperaz¡n-1-¡lsulfonil)-2-(2-metox¡etox¡)pir¡din-3-¡?-3-n-prop¡l-2- (pirimidin-2-il)metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimidin-7-ona Obtenida en forma de una espuma amarilla (14%) a partir del compuesto del título de la preparación 102b, usando el procedimiento del ejemplo 10. ? (CDCb): 0.99 (3H, t), 1.03 (3H, t), 1.81 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.55 (4H, m), 2.97 (2H, t), 3.14 (4H, m), 3.54 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.78 (2H, t), 5.80 (2H, s), 7.22 (1 H, m), 8.62 (1H, s), 8.70 (2H, d), 8.99 (1 H, s), 10.72 (1 H, s). LRMS: m/z 597 (M+1)+.

EJEMPLO 43a 5-[2-Etox¡-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-¡?-3-n-propil-1-?pirirr?idin- 2-¡l)metil-1.6-d¡hidro-7H-p¡razolof4.3-dlpirimidin-7-ona y EJEMPLO 43b 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ill-2-n-propil-2-(pirimidin- 2-il)metil-2.5-dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimidin-7-ona Una mezcla agitada de los compuestos del título de la preparación 103a y de la preparación 103b (390 mg, 0.66 mmoles), t-butóxido potásico (224 mg, 2.0 mmoles), tamices moleculares de 4A y etanol (10 ml), se calentó en un recipiente sellado durante 18 horas a 100°C, después se dejó enfriar y se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el aceite pardo residual se suspendió en diclorometano (25 ml). Esta mezcla se lavó con agua (5 ml), se secó (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida, después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (99:1 a 95:5) para dar una espuma naranja. Este producto se purificó adicionalmente por CLAR usando una columna Magellan C-is y metanol:agua:dietilamina (50:50:0.1) como eluyente, a una velocidad de 20 ml/min, para producir el primer compuesto del título (isómero-1 ; 20 mg) en forma de un sólido blanco. ? (CDCb): 1.04 (6H, m), 1.58 (3H, t), 1.88 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.57 (4H, ), 2.98 (2H, t), 3.14 (4H, m), 4.75 (2H, q), 6.07 (2H, s), 7.18 (1H, m), 8.64 (3H, m), 9.10 (1 H, s), 10.75 (1 H, s). LRMS: m/z 568 (M+1)+; seguido por el segundo compuesto del título (isómero-2; 20 mg) en forma de un sólido blanco, ? (CDCI3): 1.02 (6H, m), 1.58 (3H, t), 1.82 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.55 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.15 (4H, m), 4.74 (2H, q), 5.80 (2H, s), 7.23 (1 H, m), 8.63 (1H, s), 8.70 (2H, m), 9.03 (1 H, s), 10.56 (1 H, s). LRMS: m/z 568 (M+1 )+.

EJEMPLO 44 5-[2-Etox¡-5-(4-et¡lp¡perazin-1-¡lsulfonil)p¡ridin-3-il1-3-n-propil-1-(pir¡d¡n-2- il)metil-1.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimidin-7-ona Una mezcla agitada del compuesto del título de la preparación 105 (304 mg, 0.52 mmoles), t-butóxido potásico (175 mg, 1.56 mmoles) y etanol (10 ml), se calentó a 100°C en un recipiente sellado durante 18 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y el aceite pardo residual se dividió entre diclorometano (15 ml) y agua (5 ml). Las fases se separaron y después la fase orgánica se secó (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida para dar una espuma parda que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (97:3) como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (230 mg, 78%) en forma de una espuma blanca. Encontrado: C, 56.93; H 6.03; N, 19.42. C27H34N80 S requiere C, 57.22; H 6.04; N, 19.77%. ? (CDCb): 1.01 (3H, t), 1.59 (6H, m), 1.86 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.57 (4H, m), 2.97 (2H, t), 3.16 (4H, m), 4.74 (2H, q), 5.94 (2H, s), 7.02 (1 H, d), 7.18 (1 H, m), 7.60 (1H, m), 8.57 (1H, d), 8.63 (1H, s), 9.10 (1 H, s), 10.85 (1H, s). LRMS: m/z 567 (M+1)+.

EJEMPLO 45 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)p¡ridin-3-il1-3-etil-1 -(1 - metilimidazol-2-il)metil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirirnidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido amarillo claro (60%) a partir del compuesto el título de la preparación 107, usando el procedimiento del ejemplo 44. ? (CDCb): 1.02 (3H, t), 1.38 (3H, t), 1.59 (3H, t), 2.41 (2H, q), 2.56 (4H, m), 2.97 (2H, q), 3.15 (4H, m), 3.78 (3H, s), 4.75 (2H, q), 5.89 (2H, s), 6.85 (1H, s), 7.00 (1H, s), 8.64 (1H, s), 9.07 (1H, s), 10.87 (1H, s). LRMS: m/z 556 (M+1 )\ EJEMPLO 46 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-ill-1-(1- metilimidazol-2-il)metil-1.6-dih¡dro-7H-pirazolo[4.3-dlpir¡midin-7-ona Una mezcla agitada del compuesto del título del ejemplo 45 (150 mg, 0.27 mmoles), t-butóxido potásico (126 mg, 1.1 mmoles) y 2-metoxietanol (6 ml) se calentó a reflujo durante 48 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol:amoniaco acuoso 0.88 (90:10:1) como eluyente. El producto se trituró con éter diisopropílico, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (43 mg, 27%) en forma de una espuma, ? (CDCI3): 1.10 (3H, t), 1.36 (3H, t), 2.52 (2H, q), 2.65 (4H, m), 2.96 (2H, q), 3.22 (4H, m), 3.56 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.78 (2H, s), 5.92 (2H, s), 6.85 (1H, s), 7.01 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.99 (1H, s), 11.10 (1H,s). LRMS: m/z 585 (M+1)+.

EJEMPLO 47 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)pir¡din-3-ill-1 -(1-metilim¡dazol-2-il)met¡l-3-n-propil-1.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-1pir¡midin-7- ona Obtenida en forma de un sólido (11%) a partir del compuesto del título de la preparación 109, usando el procedimiento del ejemplo 10. Encontrado: C, 52.43; H, 6.11 ; N, 20.12. C27H37N905S; H20 requiere C, 52.50; H, 6.36; N, 20.41%. ? (CDCb): 0.98 (3H, t), 1.03 (3H, t), 1.81 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.55 (4H, m), 2.90 (2H, t), 3.15 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.78 (2H, t), 5.92 (2H, s), 6.85 (1H, s), 7.00 (1H, s), 8.63 (1H, s), 9.00 (1H, s), 11.07 (1H, s). LRMS: m/z 600 (M+1)+.

EJEMPLO 48 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-m?toxi?toxi)piridin-3-il]-3-n-propil-1- (pirimidin-2-il)metil-1.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona Obtenida en forma de una espuma amarilla (5%) a partir del compuesto del título de la preparación 102a, usando el procedimiento del ejemplo 10. ? (CDCb): 1.02 (6H, m), 1.86 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.56 (4H, m), 2.97 (2H, t), 3.17 (4H, m), 3.54 (3H, s), 3.83 (2H, t), 4.77 (2H, t), 6.09 (2H, s), 7.16 (1H, s), 8.65 (3H, m), 9.03 (1H, s), 11.00 (1H, s). LRMS: m/z 598 (M+1)+.

EJEMPLO 49 5- 2-Etoxi-5-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonimetil)piperazin-1-ilsulfonillpir¡din-3-il}-3-n-propil-2-(piridin-2-¡l)metil-2.?-dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpir¡m¡din-7- ona Una mezcla del compuesto del título de la preparación 63 (350 mg, 0.715 mmoles), 1-(pirrolidin-1-ilcarbonilmetil)piperazina (150 mg, 0.715 mmoles) y etanol (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se bajo presión reducida. El residuo se suspendió en solución acuosa de bicarbonato sódico (30 ml) y la suspensión se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extracto reunidos se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron (Na2S0 ) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 96:4) para dar un aceite, que se trituró con éter para producir el compuesto del título (240 mg, 52%) en forma de una espuma incolora. Encontrado: C, 56.79; H, 6.30; N, 18.49. C3?H38N9?5S; 0.50 H20; 0.25 C4H10O requiere C, 56.75; H, 6.32; N, 18.61%. ? (CDCb): 0.94 (3H, t), 1.60 (3H, t), 1.66-1.86 (4H, m), 1.92 (2H, m), 2.68 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.14 (2H, s), 3.18 (4H, m), 3.32-3.46 (4H, m), 4.75 (2H, q), 5.70 (2H, s), 7.18 (1 H, d), 7.22 (1 H, m), 7.62 (1 H, s), 8.58 (1H, d), 8.63 (1H, s), 9.00 (1H, s), 10.66 (1H, s). LRMS: m/z 650 (M+1)+.

EJEMPLO 50 5-[2-Etoxi-5-(4-al¡l-2(S). 5(R)-dimetilpiperaz¡n-1-ilsulfonil)pirid¡n-3-ill-3-n- propil-2-(piridin-2-il)metil-2.6-dihidro-7H-pirazolof4.3-d]pirimidin-7-ona Una solución de (-)-1-alil-2(R), 5(S)-dimetilpiperazina (documento WO 93/15062; 502 mg, 3.2 mmoles) en etanol (4 ml), se añadió gota a gota a una suspensión agitada del compuesto del título de la preparación 63 (800 mg, 1.6 mmoles) en etanol y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre solución acuosa de carbonato sódico (20 ml) y acetato de etilo (20 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las soluciones orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na2S04) y se evaporaron bajo presión reducida. El aceite naranja residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 98:2), seguido por trituración con éter, para producir el compuesto del título (550 mg, 57%) en forma de una espuma incolora. Encontrado: C, 59.07; H, 6.37; N, 18.18. C3oH38N804S requiere C, 59.39; H, 6.31 ; N, 18.47%. ? (CDCb): 0.95 (3H, t), 0.99 (3H, d), 1.24 (3H, d), 1.58 (3H, t), 1.72 (2H, m), 2.27 (1H, dd), 2.73 (1H, dd), 2.92 (1 H, m), 3.00 (4H, m), 3.20 (1H, dd), 3.48 (1 H, dd), 3.85 (1 H, m), 4.75 (2H, q), 5.22 (2H, m), 5.68 (2H, s), 5.74 (1H, m), 7.09 (1 H, d), 7.22 (1 H, m), 7.62 (1 H, m), 8.58 (1 H, d), 8.67 (1 H, s), 9.08 (1H, s), 10.69 (1H, s). LRMS: m/z 607 (M+1)+.

EJEMPLO 50a 3-etil-5-[5-(4-et¡lpiperazina-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1(R)-met¡letox¡)pir¡din-3-il1-2-(1-metilimidazol-2-H)-nr?et¡l-2.6-dihidro-7H-pirazol[4.3-d]pir¡midin-7- ona Obtenida de forma de una espuma blanca (82%), a partir de los compuestos del título de las preparaciones 165 y 170, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 11. Encontrado: C, 52.14; H, 6.15; N, 19.73. C27H37N905S; 1.5 H20 requiere C, 51.74; H, 6.43; N, 20.11 %. ? (CDCb): 1.02 (3H, t), 1.32 (3H, t), 1.50 (3H, d), 2.40 (2H, q), 2.56 (4H, m), 3.04-3.22 (6H, m), 3.54 (3H, s), 3.62-3.80 (5H, m), 5.59 (1H, m), 5.66 (2H, s), 6.83 (1H, s), 6.99 (1 H, s), 8.60 (1 H, s), 8.84 (1 H, s), 10.87 (1 H, s). LRMS: m/z 600 (M+1 )+.

EJEMPLO 51 A 60 Se obtuvo un grupo de análogos basados en la fórmula estructural identificada anteriormente, en la que se varía el sustituyente R10, mediante la técnica de síntesis de análogos de alta velocidad (HSAS) como se describe más adelante. Una solución 0.4 M de trietilamina en diclometano (100 ?l, 40 ?moles) se añadió a cada pocilio de una placa de 96 pocilios que contenía la serie requerida de piperazinas 1-sustituidas (10 ?moles). Se añadió a cada pocilio una solución 0.1 M del compuesto del título de la preparación 63 en diclorometano (100 ?l, 10 ?moles), y después las placas se cubrieron y se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas. Las mezclas de reacción se filtraron a través de un bloque de filtración de 96 pocilios, que se lavó con diclorometano (1 ml), y después los filtrados se evaporaron bajo presión reducida. Los residuos se disolvieron en dimetilsulfóxido (1 ml) y se purificaron por HPLC usando una columna de 5 ? Hypersil C18 (10 x 0.46 cm) con un caudal de 4 ml/min y un gradiente de elución de ácido trifluoroacético al 0.1% en agua:acetonitrilo.

De esta manera, se obtuvieron los siguientes compuestos: : punto de unión de R11 EJEMPLO 61 3-Etil-5-[2-(2-metoxietoxi)-5-(3.4.5-trimetilpiperazin-1-ilsulfonihpiridin-3- il1-2-(piridin-2-il)m?til-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimidin-7-ona Obtenido en forma de un sólido blanco (170 mg, 47%) a partir del compuesto del título de la preparación 64 y 1 ,2,6-trimetilpiperazina (J. Med. Chem., 1968, 11 , 592), usando el procedimiento del ejemplo 50. Encontrado: C, 55.78; H, 6.02; N, 18.42. C28H36N805S; 0.50 H20 requiere C, 55.22; H. 6.16; N, 18.58%. ? (CDCb): 1.09 (6H, d), 1.31 (3H, t), 2.01 (5H, m), 2.36 (2H, m), 3.04 (2H, q), 3.60 (5H, m), 3.88 (2H, t), 4.79 (2H, t), 5.68 (2H, s), 7.12 (1 H, d), 7.22 (1 H, m), 7.64 (1 H, m), 8.58 (1 H, d), 8.62 (1H, s), 8.95 (1H, s), 10.79 (1 H, s). LRMS: m/z 597 (M+1)+.

EJEMPLO 62 3-Etil-5-f2-(2-metoxietoxi)-5-piperazin-1 -ilsulfonil)piridin-3-ill-2-(piridin-2- il)metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona Una solución del compuesto del título de la preparación 64 (200 mg, 0.40 mmoles) en diclorometano (10 ml), se añadió gota a gota a una solución agitada de piperazina (136 mg, 1.58 mmoles) y trietilamlna (100 ?l, 0.79 mmoles) en diclorometano (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se lavó con agua (10 ml), se secó (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida. El sólido amarillo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (98:2 a 92:8), seguido por trituración con diclorometano, para dar el compuesto del título (189 mg, 86%) en forma de una espuma blanca. Encontrado: C, 52.75; H, 5.43; N, 19.18. C25H3oN8?5S; 0.75 H20 requiere C, 52.85; H, 5.59; N, 19.72%. ? (CDCI3): 1.30 (3H, t), 2.94-3.13 (10H, m), 3.58 (3H, s), 3.88 (2H, t), 4.79 (2H, t), 5.68 (2H, s), 7.10 (1 H, d), 7.22 (1H, m), 7.62 (1 H, m), 8.58 (1 H, d), 8.62 (1 H, s), 8.98 (1 H, s), 10.82 (1H, s). LRMS: m/z 555 (M+1 )+.

EJEMPLO 63 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfoniH-2-rnetoxipiridin-3-¡l1-2-(piridin-2- il)metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimidin-7-ona Una mezcla agitada del compuesto del título del ejemplo 1 (350 mg, 0.63 mmoles), bis(trimetilsilil)amida de potasio (630 mg, 3.15 mmoles) y n-propanotiol (5 ml) se calentó a 110°C en un recipiente sellado durante 48 horas, después se dejó enfriar y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se hizo azeotrópico con diclorometano:metanol (95:5) y después se dividió entre agua (10 ml) y diclorometano (15 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 15 ml) y las soluciones orgánicas reunidas se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida. Este residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (97:3) como eluyente, para producir el compuesto del título (170 mg, 50%) en forma de un sólido amarillo. Encontrado: C, 54.50; H, 5.64; N, 19.93. C25H3oN804S; 0.75 H20 requiere C, 54.38; H, 5.75; N, 20.29%. ? (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.32 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.06 (2H, q), 3.14 (4H, m), 4.26 (3H, s), 5.68 (2H, s), 7.14 (1 H, d), 7.22 (1 H, m), 7.64 (1 H, ), 8.58 (1H, d), 8.66 (1 H, s), 9.05 (1 H, s), 10.59 (1 H, s). LRMS: m/z 540 (M+2)+.

EJEMPLO 64 5-[2-Benciloxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ill-3-etil-2-(piridin-2- ¡l)metil-2.6-dih¡dro-7H-pirazolo[4.3-d]p¡r¡m¡din-7-ona Se añadió bis(trimetilsllil)amida de potasio (360 mg, 1.81 mmoles) a una solución agitada del compuesto del título del ejemplo 1 (200 mg, 0.36 mmoles) en alcohol bencílico (5 ml) a 100°C y la mezcla de reacción se agitó durante 14 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se dividió entre diclorometano (10 ml) y salmuera (10 ml), las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml) y las soluciones orgánicas reunidas se secaron (Na2S04) y se evaporaron bajo presión reducida. El alcohol bencílico residual se retiró por destilación de Kugelrohr, después el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (97.2:2.5) como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (86 mg, 39%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 59.92; H, 5.64; N, 17.60. C3?H34N804S; 0.40 H20 requiere C, 59.87; H, 5.64; N, 18.02%. ? (CDCb): 1.05 (3H, t), 1.29 (3H, t), 2.41 (2H, q), 2.56 (4H, m), 3.05 (2H, q), 3.15 (4H, m), 5.68 (2H, s), 5.75 (2H, s), 7.10 (1H, d), 7.24 (1 H, m), 7.42 (3H, m), 7.52 (2H, m), 7.64 (1 H, m), 8.58 (1 H, d), 8.65 (1 H, s), 9.02 (1H, s), 10.58 (1 H, s). LRMS: m/z 615 (M+1 )+.

EJEMPLO 65 5-[5-(4-Etilpiperaz¡n-1-ilsulfon¡l)-2-(furan-3-¡lmetoxi)p¡r¡din-3-il1-3-n-propil- 2-(piridin-2-i0metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d1pirimidin-7-ona Se añadió bis(trimetilsilil)amida de potasio (176 mg, 0.88 mmoles) a una suspensión agitada del compuesto del título del ejemplo 26 (100 mg, 0.17 mmoles) en 3-hidroximetilfurano (4 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente, para producir el compuesto del título (33 mg, 31%) en forma de una espuma de color amarillo claro, ? (CDCb): 0.93 (3H, t), 1.04 (3H, t), 1.72 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.55 (4H, m), 2.99 (2H, t), 3.14 (4H, m), 5.63 (2H, s), 5.68 (2H, s), 6.60 (1H, s), 7.09 (1 H, d), 7.22 (1 H, m), 7.44 (1H, s), 7.64 (2H, m), 8.57 (1 H, d), 8.68 (1 H, s), 9.02 (1 H, s), 10.53 (1 H, s). LRMS: m/z 619 (M+1)+.

EJEMPLO 66 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil?-2-(piridin-2-ilmetoxi)piridin-3-il]-3-n- propil-2-(piridin-2-ihm?til-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimidin-7-ona Una mezcla agitada de b¡s(trimetilsll¡l)amida de potasio (260 mg, 1.32 mmoles) y 2-hidroximetilpiridina (5 ml) se calentó a 100°C durante una hora, después se añadió el compuesto del título del ejemplo 26 (150 mg, 0.2 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 14 horas. La mezcla fría resultante se dividió entre diclorometano (10 ml) y salmuera (10 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Las soluciones orgánicas reunidas se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida, y después el aceite amarillo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:acetato de etilo:metanol (47.5:47.5:5) como eluyente, para producir el compuesto del título (35 mg, 21 %) en forma de un sólido blanco, ? (CDCb): 0.94 (3H, t), 1.03 (3H, t), 1.73 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.55 (4H, ), 2.98 (2H, t), 3.14 (4H, m), 5.69 (2H, s), 5.92 (2H, s), 7.07 (1 H, d), 7.21 (1 H, m), 7.33 (2H, m), 7.62 (1 H, m), 7.76 (1 H, m), 8.58 (2H, m), 8.81 (1 H, s), 8.85 (1 H, d), 12.80 (1H, s). LRMS: m/z 630 (M+1)+.

EJEMPLO 67 5-r2-(2-Dimetilaminoetox¡)-5-(4-et¡lpiperaz¡n-1-ilsulfon¡l)piridin-3-il1-3-n- propil-2-(piridin-2-il)metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimidin-7-ona Una mezcla del compuesto del título del ejemplo 26 (200 mg, 0.35 mmoles), bis (trimetilsilil)amida de potasio (352 mg, 1.76 mmoles) y 2-dimetilaminoetanol (1.5 ml), se agitó a 90°C durante 18 horas y después se dejó enfriar. Se añadió agua (5 ml), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml) y los extractos reunidos se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (95:5 a 90:10), para dar el compuesto del título (147 mg, 68%) en forma de una espuma blanquecina. Encontrado: C, 56.35; H, 6.37; N, 20.12%. C26H3gN9?4S; 0.5 H20 requiere C, 56.29; H, 6.52; N, 20.37%. ? (CDCb): 0.94 (3H, t), 1.04 (3H, t), 1.72 (2H, m), 2.43 (8H, m), 2.56 (4H, m), 2.74 (2H, t), 2.95 (2H, t), 3.15 (4H, m), 4.80 (2H, t). 5.67 (2H, s), 7.07 (1 H, d), 7.21 (1 H, m), 7.61 (1 H, m), 8.56 (1 H, d), 8.62 (1H, s), 8.75 (1 H, s), 12.23 (1H, s). LRMS: m/z 610 (M+1)+.

EJEMPLO 68 5-{5-(4-Et¡lpiperazin-1-¡lsulfon¡l)-2-[2-(morfolin-4-¡l)etoxilpiridin-3-il}-3-n- propil-2-(piridin-2-H)metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona Una mezcla de b¡s(trimetilsilil)am¡da de potasio (180 mg, 0.80 mmoles) y 4-(2-hidroxietil)morfolina (4 ml) se agitó a 100°C durante 1 hora, después se añadió el compuesto del título del ejemplo 26 (100 mg, 0.17 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 110°C durante 18 horas. La mezcla fría resultante se dividió entre agua (10 ml) y diclorometano (20 ml), las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (10 ml), se secó (MgSÜ4) y se evaporó bajo presión reducida. El aceite amarillo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de acetato de etilo:metanol (90:10 a 80:20), para producir el compuesto del título (33 mg, 30%) en forma de un sólido blanco, ? (CDCb): 0.95 (3H, t), 1.04 (3H, t), 1.74 (2H, ), 2.42 (2H, q), 2.56 (4H, m), 2.64 (4H, m), 2.90 (2H, t), 2.99 (2H, t), 3.15 (4H, m), 3.80 (4H, m), 4.75 (2H, t), 5.68 (2H, s), 7.12 (1 H, d), 7.25 (1H, m), 7.63 (1 H, m), 8.58 (1H, d), 8.62 (1 H, s), 8.92 (1H, s), 11.16 (1H, s). LRMS: m/z 652 (M+1)+.

EJEMPLO 69 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(1-metilpip?ridin-4-iloxi)piridin-3-ill-3-n- propil-2-(piridin-2-il)metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimidin-7-ona Se añadió t-butóxido de cesio (76 mg, 0.37 mmoles) a una solución agitada del compuesto del título de la preparación 119 (160 mg, 0.24 mmoles) en 3-metilpentan-3-ol (5 ml), la mezcla de reacción se agitó a 120°C durante 3 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano (10 ml) y agua (10 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml) y las soluciones orgánicas reunidas se secaron (MgSÜ4) y se evaporaron bajo presión reducida. El aceite residual amarillo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (95:5 a 92.5:7), para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma amarilla, ? (CDCb): 0.94 (3H, t), 1.03 (3H, t), 1.74 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.22 (2H, m), 2.42 (5H, m), 2.58 (6H, m), 2.78 (2H, m), 2.99 (2H, t), 3.13 (4H, m), 5.59 (1 H, m), 5.67 (2H, s), 7.10 (1H, d), 7.22 (1H, m), 7.63 (1 H, m), 8.57 (1 H, m), 8.61 (1H, s), 9.00 (1H, s), 10.63 (1 H, s). LRMS: m/z 636 (M+1)+.

EJEMPLO 70 5-[2-Etoxi-5-(4-?til-4-oxidopiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ill-3-etil-2- (piridin-2-¡hmetil-2.6-dihidro-7H-pirazolof4.3-d]pirimidin-7-ona Una mezcla del compuesto del título del ejemplo 1 (180 mg, 0.32 mmoles), ácido 3-clorobenzoico (13 mg, 0.08 mmoles) y diclorometano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (112 mg, 0.32 mmoles), la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas más y después se dividió entre diclorometano (20 ml) y solución acuosa de bicarbonato sódico (10 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml) y las soluciones orgánicas reunidas se secaron (MgS?4) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (80:20) como eluyente, para producir el compuesto del título (82 mg, 45%) en forma de un polvo blanco. Encontrado: C, 52.73; H, 5.67; N, 17.69. C26H32N?05S; 0.50 CH2CI2 requiere C, 52.08; H, 5.44; N, 18.34%. ? (CDCb): 1.30 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.58 (3H, t), 3.02 (2H, q), 3.20 (2H, m), 3.32 (4H, m), 3.48 (2H, m), 3.72 (2H, m), 4.76 (2H, q), 5.68 (2H, s), 7.08 (1H, d), 7.22 (1H, m), 7.63 (1H, m), 8.58 (1H, d), 8.65 (1H, s), 9.03 (1H, s), 10.70 (1H, s).

EJEMPLO 71 5-[5-(4-Etil-4-oxidopiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxipiridin-3-il]-3-n- propil-2-(piridin-2-il)metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (93 mg, 0.27 mmoles) a una solución agitada del compuesto del título del ejemplo 28 (155 mg, 0.27 mmoles) en diclorometano (2 ml), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol:amoniaco acuoso 0.88 (90:10:1 ) como eluyente, para producir el compuesto del título (40 mg, 25%) en forma de un sólido, ? (CDCb): 0.93 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.41 (3H, t), 1.72 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.97 (2H, t), 3.15 (2H, m), 3.31 (4H, m), 3.50 (2H, m), 3.70 (2H, m), 4.65 (2H, t), 5.68 (2H, s), 7.06 (1 H, d), 7.24 (1H, m), 7.64 (1 H, m), 8.58 (1H, d), 8.66 (1 H, s), 9.06 (1H, s), 10.67 (1 H, s). LRMS: m/z 598 (M+1 )+.

EJEMPLO 72 3-Etil-5-[5-(4-etil-4-oxidopiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3- i?-2-(pir¡din-2-¡l)metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlp¡r¡midin-7-ona y EJEMPLO 73 3-Etil-5-[5-(4-etil-4-oxidopiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-ill-2-(1-oxidopiridin-2-H)metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimidin-7-ona Se añadió ácido 3-clorobenzoico (15 mg, 0.096 mmoles) a una solución agitada del compuesto del compuesto del título del ejemplo 4 (223 mg, 0.38 mmoles) en diclorometano (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (132 mg, 0.38 mmoles), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas y después se dividió entre diclorometano (5 ml) y solución acuosa de bicarbonato sódico (5 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y las soluciones orgánicas reunidas se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando una elución en gradiente de diclorometano:metanol (90:10 a 80:20), para dar el primer compuesto del título (78 mg, 34%) en forma de un sólido.

Encontrado: C, 51.77; H, 5.82; N, 17.33. C27H34N806S; 1.75 H20 requiere C, 51.46; H, 6.00; N, 17.78%. ? (CDCb): 1.28 (3H, t), 1.42 (3H, t), 3.02 (2H, q), 3.18 (2H, m), 3.30 (4H, m), 3.50 (2H, m), 3.56 (3H, s), 3.72 (2H, m), 3.88 (2H, t), 4.80 (2H, t), 5.68 (2H, s), 7.08 (1H, d), 7.22 (1H, m), 7.64 (1 H, m), 8.58 (1H, d), 8.68 (1 H, s), 8.99 (1H, s), 10.84 (1 H, s); seguido por el segundo compuesto del título (50 mg, 22%) en forma de un sólido. Encontrado: C, 50.15; H, 5.81 ; N, 16.85. C27H34N806S; 2.0 H20 requiere C, 49.84; H, 5.89; N, 17.22%. ? (CDCb): 1.32 (3H, t), 1.42 (3H, t), 3.05 (2H, q), 3.18 (2H, m), 3.32 (4H, m), 3.53 (5H, m), 3.72 (2H, m), 3.86 (2H, t), 4.80 (2H, t), 5.81 (2H, s), 6.78 (1 H, d), 7.22 (2H, m), 8.29 (1H, d), 8.66 (1H, s), 8.99 (1H, s), 10.90 (1H, s).

EJEMPLO 74 5-[2-Etoxi-6-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2-(2-morfolin-4-il)etil-3- n-propiil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-dlpirimidin-7-ona Se añadió t-butóxido potásico (110 mg, 0.99 mmoles) a una solución agitada del compuesto del título de la preparación 120 (400 mg, 0.66 mmoles) en 3-metilpentan-3-ol (20 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida, el residuo se suspendió en agua (10 ml) y la suspensión se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Los extractos reunidos se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida, después el aceite amarillo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (97.5:2.5) como eluyente, para producir el compuesto del título (65 mg, 17%) en forma de una espuma blanca. Encontrado: C, 54.51 ; H, 6.95; N, 18.18. C2 H40N8O5S; 0.15 CH2CI2 requiere C, 54.51; H, 6.92; N, 18.14%. ? (CDCb): 1.04 (6H, m), 1.58 (3H, t), 1.88 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.54 (8H, m), 2.99 (4H, m), 3.15 (4H, m), 3.68 (4H, m), 4.40 (2H, t), 4.75 (2H, q), 8.62 (1H, s), 9.04 (1H, s), 10.61 (1H, s). LRMS: m/z 589 (M+1)+.

EJEMPLO 75 5-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-ill-2-<2- morfolin-4-il)etil-3-n-propil-2.6-dihidro-7H-p¡razolo[4.3-dlpirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (24%) a partir del compuesto del título del ejemplo 74 y 2-metoxietanol, usando el procedimiento del ejemplo 66. Encontrado: C, 53.81; H, 6.93; N, 16.89. C28H42N8?6S; 0.30 C4H802; 0.20 H20 requiere C, 54.06; H, 6.96; N, 17.27%. ? (CDCb): 1.04 (6H, m), 1.87 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.55 (8H, m), 2.99 (4H, m), 3.16 (4H, m), 3.56 (3H, s), 3.69 (4H, m), 3.88 (2H, t), 4.40 (2H, t), 4.79 (2H, t), 8.63 (1H, s), 8.98 (1 H, s), 10.78 (1H, s). LRMS: m/z 619 (M+1)+.

EJEMPLO 76 3-t-But¡l-5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)pirid¡n-3-¡l)-1-(pir¡din-2- il)metil-1.6-dih¡dro-7H-pirazolof4.3-dlpirimidin-7-ona Una mezcla agitada del compuesto del título de la preparación 121 (150 mg, 0.25 mmoles), t-butóxido potásico (71 mg, 0.625 mmoles) y etanol (10 ml), se calentó a 100°C durante 18 horas en un recipiente sellado y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua (10 ml) y acetato de etilo (15 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml) y las soluciones orgánicas reunidas se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (100:0 a 95:5) como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (140 mg, 97%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 56.30; H, 6.39; N, 18.43. C28H36N?04S; H20 requiere C, 56.17; H, 6.40; N, 18.72%. ? (CDCb): 1.04 (3H, t), 1.56 (12H, m), 2.42 (2H, q), 2.56 (4H, m), 3.16 (4H, m), 4.76 (2H, q), 5.95 (2H, s), 6.94 (1 H, d), 7.18 (1 H, m), 7.60 (1 H, m), 8.58 (1 H, d), 8.64 (1H, s), 9.08 (1 H, s), 10.82 (1 H, s). LRMS: m/z 581 (M+1 )+.

EJEMPLO 77 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfon¡l)pir¡din-3-ill-1-(2-morfolin-4-il)etil-3- n-propil-1.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (68%) a partir del compuesto del título de la preparación 122, usando el procedimiento del ejemplo 74. Encontrado: C, 54.59; H, 6.91 ; N, 18.08. C27H40N8O5S; 0.15 CH2CI2 requiere C, 54.59; H, 6.89; N, 18.08%. ? (CDCb): 1.01 (6H, m), 1.60 (3H, t), 1.84 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.53 (8H, m), 2.86 (2H, t), 2.94 (2H, t), 3.15 (4H, m), 3.62 (4H, m), 4.72 (4H, m), 8.63 (1 H, s), 9.09 (1H, s), 10.81 (1 H, s). LRMS: m/z 589 (M+1 )+.

EJEMPLO 78 5-f2-Etoxi-5-(4-et¡lpiperaz¡n-1-ilsulfon¡l)p¡rid¡n-3-ill-3-et¡l-2-metil-2.6- dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimidin-7-ona Una mezcla del compuesto de título de la preparación 152 (25.9 g, 52.5 mmoles) y bis(trimetilsilil)am¡da de potasio (22.0 g, 110.0 mmoles) en etanol (1500 ml), se calentó a 120°C durante 18 horas en un recipiente sellado. La solución enfriada se concentró bajo presión reducida y se pre-adsorbió en gel de sílice. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un recipiente de elución de acetato de etilo:dietilamlna (97:3 a 95:5) y se trituró con éter para producir el compuesto del título (11.0 g, 44%) en forma de un sólido blanco, ? (CDCb): 1.03 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.5 (3H, t), 2.41 (2H, q), 2.57 (4H, m), 3.04 (2H, q), 3.14 (4H, m), 4.09 (3H, s), 4.75 (2H, q), 8.62 (1 H, s), 9.04 (1 H, s), 10.64 (1 H, s). LRMS: m/z 476 (M+1)+.

EJEMPLO 79 5-[2-Etox¡-5-(4-met¡lpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-i?-2-m?til-3-n-propil- 2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimidin-7-ona Se añadió el compuesto del título de la preparación 151 (500 mg, 1.0 mmoles) a una solución de bis(trimetilsilil)amida de potasio (610 mg, 3.06 mmoles) en etanol (20 ml) y la reacción se calentó a 110°C durante 18 horas en un recipiente sellado. La mezcla enfriada se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en agua y se neutralizó con ácido clorhídrico. Esta suspensión acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml), los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (3 x 30 ml), se secaron (Na2S04) y se evaporaron bajo presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97.5:2.5) y se trituró con éter, para producir el compuesto del título (207 mg, 44%) en forma de un sólido blanquecino, ? (CDCb): 1.03 (3H, t), 1.59 (3H, t), 1.83 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.53 (4H, m), 3.00 (2H, t), 3.16 (4H, m), 4.10 (3H, s), 4.75 (2H, q), 8.63 (1H, s), 9.06 (1 H, s), 10.65 (1 H, s). LRMS: m/z 476 (M+1 )+.

EJEMPLOS 80 A 84 Los compuestos de la fórmula general: se prepararon a partir de las pirazol-5-carboxamidas apropiadas, es decir, las preparaciones 153, 154, 156, 157 y 155, respectivamente, siguiendo procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 79. Los ejemplos 80 a 84, R1 es metilo y R13 es -OR3. 1= se usaron 1.5 equivalentes de bis(trimetilsil¡l)amida de potasio 2= se usó diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (96:4:0.4) como eluyente cromatográfico.

EJEMPLO 85 2-Et¡l-5-f5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-metox¡p¡rid¡n-3-ill-2-metil-2.6- dihidro-7H-pirazolo [4.3-dlpirimidin-7-ona Una mezcla del compuesto del título el ejemplo 8 (100 mg, 0.21 mmoles) y sulfato de cobre (II) heptahidrato (75 mg, 0.3 mmoles) en amoniaco metanólico saturado (20 ml), se calentó a 100°C durante 4 horas en un recipiente sellado. La mezcla enfriada se evaporó bajo presión reducida y el residuo se suspendió en solución acuosa de carbonato sódico (20 ml) se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (3 x 20 ml9, se secaron (Na2S04) y se evaporaron bajo presión reducida para dar un sólido verde. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97:3) y se recristalizó en hexano/acetato de etilo/metanol para producir el compuesto del título (23 mg, 24%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 51.22; H, 5.81 ; N, 20.61. C20H27N7O4S; 0.5 H20 requiere C, 51.0'5; H, 6.00; N, 20.84%. ? (CDCb): 1.07 (3H, t), 1.40 (3H, t), 2.40-2.65 (6H, m), 3.04 (2H, q), 3.19 (4H, m), 4.09 (3H, s), 4.24 (3H, s), 8.65 (1H, s), 9.05 (1H, s), 10.58 (1 H, s). LRMS: m/z 462 (M+1 )+.

EJEMPLO 86 2-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(1(R)-metil-n-propoxi)piridin-3-il]- 2-metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo [4.3-d]pirimidin-7-ona Se añadió el compuesto del título del ejemplo 78 (400 mg, 0.84 mmoles) a una mezcla de bis(trimetilsilil)amida de potasio (8.40 mg, 4.2 mmoles) en (R)-2-butanol (4 ml) y la reacción se agitó a 110°C durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentró bajo presión reducida y el residuo se suspendió en agua (10 ml) y se neutralizó usando con ácido clorhídrico 2 N. Esta suspensión acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml), los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución de hidróxido sódico (20 ml) y salmuera (2 x 30 ml), se secaron (Na2S04) y se evaporaron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97.5:2.5 y el producto se suspendió en éter y se evaporó bajo presión reducida. Este sólido se recristalizó en hexano/acetato de etilo para producir el compuesto del título (7 mg, 17%) en forma de un sólido blanco. [<X]D = -20.88° (=0.083. diclorometano) Encontrado: C, 54.65; H, 6.63; N, 19.25. C23H33N704S; 0.5 H20 requiere C, 53.89; H, 6.69; N, 19.13%. ? (CDCb): 1.06 (6H, m), 1.40 (3H, t), 1.50 (3H, d), 1.86 (1H, m), 1.99 (1H, m), 2.42 (2H, q), 2.58 (4H, m), 3.04 (2H, q), 3.16 (4H, m), 4.09 (3H, s), 5.56 (1H, m), 8.62 (1H, s), 9.05 (1 H, s), 10.70 (1 H, s). LRMS: m/z 504 (M+1)+.

EJEMPLOS 87 A 97 Los compuestos de la fórmula general en la que R1 es metilo y R13 es -OR3: se prepararon a partir de los alcoholes apropiados y pirazolo [4,3-d]p??m?d?n-7-onas, siguiendo procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 86. 1= se usó diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (100:0:0.5 a 99.5:1 :1.5) como eluyente cromatográfico y el compuesto se aisló sin cristalización. 2= se usó diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (100:0:0.5 a 99.5:1 :1.5) como eluyente cromatográfico y el compuesto se trituró con éter. 3= aislado sin cristalización.

EJEMPLO 98 2-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-(R)-metoxi-1-(R)-metil- propoxi)piridin-3-ill-2-metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimidin-7-ona Se añadió gota a gota (R,R)-2,3-butanodil (7.78 ml, 85 mmoles) a una solución enfriada con hielo de hidruro sódico (3.79 g, dispersión al 60% en aceite mineral, 93.5 mmoles) en éter (800 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió gota a gota yoduro de metilo (5.6 ml, 89.3 mmoles) y la reacción se agitó a reflujo durante 48 horas. Se añadió 1 ,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2 (IH)-pirimidinona (10.24 ml, 85 mmoles) y la agitación se continuó durante 90 minutos más bajo reflujo. La reacción enfriada se lavó con solución acuosa de cloruro amónico (500 ml), se secó (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de éte?pentano (10:90 a 50:50) para dar un aceite de color amarillo claro. El compuesto del título del ejemplo 78 (100 mg, 0.2 mmoles? y bis(trimetilsilil)amida de potasio (121 mg, 0.61 mmoles) en el alcohol intermedio (1 ml), se calentaron a 110°C durante 30 horas, y después la reacción se enfrió y se concentró bajo presión reducida. El sólido pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando dietilamina:acetato de etilo (5:95) como eluyente y se repitió usando metanohacetato de etilo? (5:95) como eluyente. El producto se trituró con éter para producir el compuesto del título (7 mg, 6%) en forma de un sólido blanco, ? (CDCb): 1.03 (3H, t), 1.25 (3H, d), 1.40 (3H, t), 1.48 (3H, d), 2.41 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.03 (2H, q), 3.15 (4H, m), 3.52 (3H, s), 3.70 (1 H, m), 4.09 (3H, s), 5.39 (1 H, m), 8.60 (1H, s). LRMS: m/z 534 (M+1)+.

EJEMPLO 99 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-¡lsulfon¡l)-2-(pirid¡n-2-¡l)metoxipiridin-3-ill-2- metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimidin-7-ona Una mezcla del procedimiento del título del ejemplo 78 (100 mg, 0.2 mmoles), bis(trimetilsil¡l)am¡da de potasio (210 mg, 1.1 mmoles) en piridina-2-metanol (1 ml), se calentaron a 110°C durante 18 horas. La mezcla enfriada se dividió entre acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml) y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml) y diclorometano (10 ml), las soluciones orgánicas reunidas se secaron (Na2S04) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando metanol :acetato de etilo (10:90) como eiuyente, y se trituró con éter, para producir el compuesto del título (49 mg, 43%) en forma de un sólido, ? (CDCb): 1.02 (3H, t), 1.40 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.04 (2H, q), 3.14 (4H, m), 4.10 (3H, s), 5.90 (2H, s), 7.32 (2H, m), 7.76 (1 H, m), 8.58 (1H, s), 8.82, (2H, m), 12.72 (1 H, s). LRMS: m/z 539 (M+1 )+.

EJEMPLO 100 5-[2-Ciclobutilmetoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ill-3-etil-2- metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona Obtenida (69%) a partir del compuesto el título del ejemplo 78 y clclobutanometanol, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 99. Encontrado: C, 55.71 ; H, 6.44; N, 18.83. C24H33N70 S requiere C, 55.90; H, 6.45; N, 19.01%. ? (CDCb): 1.03 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.98 (4H, m), 2.26 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.57 (4H, m), 3.02 (3H, m), 3.15 (4H, m), 4.10 (3H, s), 4.62 (2H, d), 8.62 (1 H, s),9.04 (1 H,sm), 10.61 (1 H, s). LRMS: m/z 516 (M+1)+.

EJEMPLO 101 5-[2-n-Butox¡-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ill-2-metil-3-n-propil- 2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimidin-7-ona Una mezcla del compuesto del título del ejemplo 90 (104 mg, 0.02 mmoles) y bis(trimetilsilil)amida de potasio (200 mg, 1.0 mmoles) en n-butanol (5 ml) se agitó a reflujo durante 5 días. La mezcla enfriada se concentró bajo presión reducida, el residuo se suspendió en acetato de etilo (20 ml) y la mezcla se neutralizó usando ácido clorhídrico 1 M. Las capas se separaron, la fase orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó (MgS0 ) y se evaporó bajo presión reducida. El producto bruto se trituró con éter y el sólido resultante se filtró y se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (100:0.5 a 99:1 :05) para producir el compuesto del título (86 mg, 82%) en forma de un sólido, ? (CDCb): 1.02 (9H, m), 1.57 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.58 (4H, ), 2.99 (2H, t), 3.15 (4H, m), 4.08 (3H, s), 4.68 (2H, t), 8.62 (1 H, s), 9.02 (1 H, s), 10.62 (1 H, s). LRMS: m/z 518 (M+1)\ EJEMPLO 102 3-Etil-5-r2-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-(4-n-propilpiperazin-1-ilsulfonil)-pirid¡n-3-in-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-dlpirim¡din-7-ona (isómero U EJEMPLO 103 3-Etil-5-r2-(2-metoxi-1-metiletoxi)-5-(4-n-propilpiperazin-1-ilsulfonil)p¡ridin-3-in-2-metil-2,6-dih¡dro-7H-pirazolo(4.3-d1p¡rimidin-7-ona (isómero 2) Se añadió bis(tr¡met¡lsilil)amida de potasio (325 mg, 1.63 mmoles) a una solución del compuesto del título del ejemplo 119 (200 mg, 0.41 mmoles) en 1-metoxi-2-propanol (6 ml) y la reacción se agitó a reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada se evaporó bajo presión reducida y el 5 residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente para producir 193 mg de un aceite incoloro. Este producto se purificó adicionalmente por HPLC usando una columna AD250, usando hexano:isopropanol:dietilamina (70:30:0.3) como eluyente, para producir el compuesto del título del ejemplo 102 (58 mg, 26%, 99.5% ee). ? (CDCb): 0.86 (3H, t), 1.40 (5H, m), 1.50 (3H, d), 2.32 (2H, t), 2.56 (4H, m), 3.03 (2H, q), 3.15 (4H, m), 3.55 (3H, s), 3.66 (1 H, m), 3.76 (1H, m), 4.08 (3H, s), 5.61 (1H, m), 8.61 (1H, s), 8.92 (1H, s), 10.82 (1H, s). LRMS: m/z 534 (M+1)+, y el compuesto del título del ejemplo 103 (47 mg, 21%, 98.7%). ? (CDCb): 0.86 (3H, t), 1.41 (5H, m), 1.50 (3H, d), 2.32 (2H, t), 2.56 (4H, m), 3.04 (2H, q), 3.14 (4H, m), 3.55 (3H, s), 3.66 (1 H, m), 3.76 (1H, m), 4.08 (3H, s), 5.61 (1H, m), 8.60 (1H, s), 8.92 (1H, s), 10.82 (1H, s) LRMS: m/z 534 (M+1)+.

EJEMPLO 104 (+)-5-r2-(2-Metox¡-1-metiletoxi)-5-(4-metip¡perazin-1-ilsulfonil)pir¡d¡n-3-¡?-2-metil-3-n-propil-2.6-dihidro-7H-pirazol??4,3-d]pirirnidin-7-ona (isómero D y EJEMPLO 105 (-)-5-f2-(2-Metoxi-1 -metiletoxi)-5-(4-metipiperazin-1-ilsulfonil)-piridin-3-il1-2-metil-3-n-prop¡l-2.6-dih¡dro-7H-pirazolo(4.3-d]pirimidin-7-ona (isómero 2) Se añadió el compuesto del título del ejemplo 79 (198 mg, 0.42 mmoles) a una solución de bis(tr¡metilsilil)amida de potasio (415 mg, 2.1 mmoles) en 1-metoxi-2-propanol (5 ml) y la reacción se calentó a 110°C durante 72 horas. La mezcla enfriada se evaporó bajo presión reducida, el residuo se disolvió en agua y se neutralizó usando ácido clorhídrico 2M. Esta solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml), los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron (Na2S04) y se lavaron bajo presión reducida. El aceite amarillo residual se purificó por cromatografía en columna sobre de gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97:3) y se evaporó en éter para dar 5 un sólido blanco. El producto racémico se purificó por HPLC quiral usando una columna AD250 y hexano:isopropanol:ácido trifluoroacético (80:20:0.5) como eluyente. El primer enantiómero se redisolvió en agua, se basificó usando solución acuosa de carbonato sódico y esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron (Na2S0 ) y se evaporaron bajo presión reducida. Este producto después se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometa. metanol (100:0 a 97:3) y se evaporó un éter, para producir el compuesto del título del ejemplo 104 (39 mg, 18%, 98.1 ee) en forma de un sólido incoloro. [?]D=+30.31° (c=0.067, diclorometano) Encontrado: C, 53.32; H, 6.49; N, 18.48. C23H33N7?5S requiere C, 53.16; H, 6.40; N, 18.87%. ? (CDCb): 1.02 (3H, t), 1.50 (3H, d), 1.82 (2H, m), 2.53 (4H, m), 2.98 (3H, s), 2.53 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.16 (4H, m), 3.55 (3H, s), 3.66 (1H, m), 3.76 (1 H, m), 4.07 (3H, s), 5.61 (1H, m). 8.61 (1 H, s), 8.92 (1H, s), 10.82 (1H, s). LRMS: m/z 520 (M+1 )+. El compuesto del título del ejemplo 105 se aisló usando el mismo procedimiento que en el ejemplo 104 (26 mg, 12%, 94.0% ee). [?]D = -30.31° (c = 0.067, dlclorometano). ? (CDCb): 1.02 (3H, t), 1.51 (3H, d), 1.82 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.53 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.14 (4H, m), 3.55 (3H, s), 3.65 (1 H, m), 3.77 (1 H, m), 4.08 (3H, s), 5.61 (1 H, m), 8.61 (1 H, s), 8.92 (1H, s), 10.82 (1H, s). LRMS: m/z 520 (M+1)+.

EJEMPL0 106 (+)-5-[5-(4-Et¡lpiperz¡n-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1-metiletoxi)piridin-3-il1-2- metil-3-n-propil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimidin-7-ona Y EJEMPLO 107 (-)-5-[5-(4-Et¡lp¡perzin-1-¡lsulfonil)-2-(2-metoxi-1-metiletoxi)pirid¡n-3-il1-2- metil-3-n-propil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpir¡midin-7-ona Se añadió b¡s(trimetilsili)amida de potasio (1.47 g, 7.4 mmoles) a una solución del compuesto del título del ejemplo 80 (720 mg, 1.5 mmoles) en 1-metoxi-2-propanol (10 ml) y la reacción se agitó a reflujo durante 72 horas. La mezcla enfriada se evaporó bajo presión reducida y la goma parda residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando acetato de etilo:dietilamina (97:3) como eluyente. Esta mezcla recémica se purificó por HPLC quiral usando una columna AD250 y hexano:isopropanol:dietilamina (70:30:0.3) como eluyente, para dar cada enantiómero. El primer enantiómero se dividió entre diclorometano (20 ml) y solución acuosa de carbonato sódico (10 ml), las fases se separaron y la capa orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó bajo presión reducida. El producto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando acetato de etilo:metanol (95:5) como eluyente, para producir el compuesto del título del ejemplo 106 (130 mg, 16%, 99.76% ee) en forma de una espuma blanca. [?]D = +15.65° (c = 0.093, metanol). Encontrado: C, 53.47; H, 6.66; N, 17.92. C24H35N7?5S; 0.3 H20 requiere C, 53.48; H, 6.66; N, 18.19%. ? (CDCb): 1.02 (6H, m), 1.52 (3H, t), 1.82 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.57 (4H, m), 2.98 (2H, t), 3.14 (4H, m), 3.55 (3H, s), 3.65 (1 H, m), 3.76 (1 H, m), 4.08 (3H, s), 5.60 (1 H, s), 8.61 (1 H, s), 8.90 (1H, s), 10.81 (1 H, s). LRMS: m/z 534 (M+1)+. El compuesto del título del ejemplo 107 se obtuvo (94 mg, 12%, 97.2% ee) en forma de una espuma blanca, usando el mismo procedimiento en el ejemplo 106. [?]D = -14.52° (c = 0.10, metanol). Encontrado: C, 53.66; H, 6.73; N, 17.89. C2 H35N705S; 0.25 H20 requiere C, 53.57; H, 6.65; N, 18.22%. ? (CDCb): 1.03 (6H, m), 1.50 (3H, d), 1.82 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.57 (4H, ), 2.98 (2H, m), 3.17 (4H, m), 3.55 (3H, s), 3.65 (1H, m), 3.75 (1 H, m), 4.08 (3H, s), 5.60 (1 H, m), 8.60 (1H, s), 8.91 (1 H, s), 10.81 (1H, s). LRMS: m/z 534 (M+1 )+.

EJEMPLO 108 3-Et¡l-5-f5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-n-propoxi)piridin-3-¡l1-2- metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona (isómero 1) Y EJEMPLO 109 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-n-propoxi)piridin-3-Hl-2- metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimidin-7-ona (isómero 2) Los compuestos del título se prepararon a partir del compuesto del título del ejemplo 78 y 2-metoxi-1-propanol, siguiendo un procedimiento similar al descrito en los ejemplos 104 y 105. El racemato se purificó adicionalmente por HPLC usando una columna AD250 y hexano:etanol:dietilamina (60:40:1) como eluyente, para dar el isómero 1. Este producto se repurificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano: metanol (100:0 a 97:3) y se trituró con éter para producir el compuesto del título del ejemplo 108 (8 mg, 2%, 82% ee) en forma de un sólido blanco, ? (CDCb): 1.19-1.36 (6H, m), 1.40 (3H, t), 2.68-3.10 (8H, m), 3.32-3.59 (7H, m), 3.92 (1 H, m), 4.09 (3H, s), 4.47 (1H, m), 4.72 (1 H, m), 8.62 (1 H, s), 8.97 (1 H, s), 10.90 (1 H, s). LRMS: m/z 520 (M+1)+. El compuesto del título del ejemplo 109 se aisló (5 mg, 1 %, 93% ee) en forma de un sólido blanco, usando el mismo procedimiento que el descrito en el ejemplo 108. ? (CDCb): 1.26 (3H, t), 1.32 (3H, d), 1.40 (3H, t), 2.80-3.10 (8H, m), 3.38-3.60 (7H, m), 3.92 (1 H, m), 4.09 (3H, s), 4.48 (1 H, m), 4.72 (1H, m), 8.61 (1H, s), 8.98 (1H, s), 10.89 (1H, s). LRMS: m/z 520 (M+1)+.

EJEMPLO 110 3-Etil-5-f5-(4-etilpiperazin-1-¡lsulfonil)-2-(3-metoxi-1-metil-n- propox¡)pir¡d¡n-3-il1-2-metil-2.6-dihidro-7H-pirazol[4.3-d1pirim¡din-7-ona Y EJEMPLO 111 3-Etil-5-f5-(4-et¡lpiperaz¡n-1-¡lsulfonil)-2-(3-metox¡-1-metil-n- propoxi)piridin-3-ill-2-metil-2.6-dihidro-7H-pirazol[4.3-dlpirimidin-7-ona (isómeros 1 y 2) Una mezcla del compuesto del título del ejemplo 78 (330 mg, 0.70 mmoles) y bls(trimetils¡lil)amida de potasio (693 mg, 3.47 mmoles) en el compuesto del título de la preparación 162 (2.5 ml), se calentó a 110°C durante 16 horas. La reacción enfriada se suspendió en acetato de etilo (25 ml), se lavó con solución saturada de cloruro amónico (5 ml) y después con solución saturada de bicarbonato sódico (10 ml), se secó (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando metanol:diclorometano (5:95) como eluyente y se repitió usando dietilamina:acetato de etilo (10:90) como eluyente para dar una goma. Este racemato se purificó por HPLC usando una columna AD250 5 y hexano:etanol:dietilamina (85:15:1 ) como eluyente para producir el compuesto del título del ejemplo 110 (25 mg, 6.7%, 98.9% ee). ? (CDCb): 1.04 (3H, t), 1.39 (3H, t), 1.49 (3H, d), 2.04 (1H, m), 2.24 (1H, m), 2.42 (2H, q), 2.56 (4H, m), 3.01 (2H, m), 3.16 (4H, m), 3.33 (3H, s), 3.57 (1H, m), 3.68 (1H, m), 4.06 (3H, s), 5.75 (1H, m), 8.61 (1H, s), 8.88 (1H, s), 10.99 (1H, s). LRMS: m/z 534 (M+1)+. Y el compuesto del título del ejemplo 111 (29 mg, 7.8%, 99.7% ee). ? (CDCb): 1.03 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.48 (3H, d), 2.04 (1H, m), 2.24 (1H, ), 2.42 (2H, q), 2.58 (4H, m), 3.02 (2H, q), 3.16 (4H, m), 3.34 (3H, s), 3.57 (1 H, m), 3.66 (1 H, m), 4.08 (3H, s), 5.74 (1 H, m), 8.60 (1 H, s), 8.98 (1H, s), 10.98 (1H, s). LRMS: m/z 534 (M+1 )+.

EJEMPLO 112 (+)-3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-¡lsulfonil)-2-(2-etoxi-1-metiletoxi)pir¡din-3- ill-2-metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimidin-7-ona (isómero 1) Y EJEMPLO 113 (-)-3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-(2-etoxi-1 -metiletoxi)piridin-3- ill-2-metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona (isómero 2) El racemato se preparó (70%) a partir del compuesto del título del ejemplo 78 y 1-etoxi-2-propanol, siguiendo el procedimiento descrito para los ejemplo 104 y 105. Este racemato se purificó por HPLC quiral usando una columna AD250 y hexano:isopropanol:dietilamina (70:30:0.3) como eluyente, para dar el enantiómero 1. Este producto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (97:3) como eluyente, y se evaporó con éter, para producir el compuesto del título del ejemplo 112 (52 mg, 15%, 99.5% ee) en forma de una espuma. [CX]D = +18.60° (c = 0.067, diclorometano) Encontrado: C, 53.20; H, 6.70; N, 17.78. C24H35N705S; 0.5 H20 requiere C, 53.12; H, 6.69; N, 18.07%. ? (CDCb): 1.04 5 (3H, t), 1.25 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.52 (3H, d), 2.42 (2H, q), 2.57 (4H, m), 3.02 (2H, q), 3.15 (4H, m), 3.60-3.82 (4H, m), 4.08 (3H, s), 5.60 (1 H, m), 8.61 (1 H, s), 8.94 (1H, s), 10.81 (1 H, s). El compuesto del título del ejemplo 113 se aisló (11 mg, 3%, 99.5% ee) siguiendo el mismo procedimiento que el descrito en el ejemplo 10 112. [?]D= -19.43° (c = 0.070, diclorometano). Encontrado: C, 53.34; H, 6.66; N, 17.86. C24H35N7?5S; 0.5 H20 requiere C, 53.12; H, 6.69; N, 18.07. ? (CDCb): 1.04 (3H, t), 1.25 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.52 (3H, d), 2.42 (2H, q), 2.57 (4H, m), 3.03 (2H, q), 3.16 (4H, m), 3.60-3.82 (4H, m), 4.09 (3H, s), 5.60 (1H, m), 8.62 (1 H, s), 8.92 (1 H, s), 10.82 (1 H, s). LRMS: m/z 534 (M+1 )+.

EJEMPLO 114 (+)-3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(1-metox¡met¡l-n- propoxi)pir¡din-3-ill-2-met¡l-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona Y EJEMPLO 115 (-)-3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(1-metoximetil-n- propoxi)piridin-3-il1-2-metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-djpirimidin-7-ona (isómero 1 y 2) Los compuestos del título de los ejemplos 114 y 115 se obtuvieron (11%, 93% ee) y (6.7%, 97% ee), respectivamente, a partir del compuestos del título del ejemplo 78 y 1-metoxi-2-butanol, usando el procedimiento descrito en los ejemplos 108 y 109. [OJD +37.04° (c = 0.097, diclorometano). Encontrado: C, 53.36; H, 6.73; N, 17.84. C24H35N705S; 0.5 H20 requiere C, 53.12; H, 6.69; N, 18.07%. ? (CDCb): 1.03 (6H, m), 1.39 (3H, t), 1.92 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.57 (4H, m), 3.02 (2H, q), 3.16 (4H, m), 3.51 (3H, s), 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, m), 4.08 (3H, s), 5.57 (1 H, m), 8.60 (1H, s), 8.88 (1 H, s), 10.84 (1H, s). LRMS: m/z 534 (M+1 f; y ?D = -40.08° (c = 0.093, diclorometano) Encontrado: C, 53.44; H, 6.75; N, 17.76. C24H35N7?5S; 0.5 H20 requiere C, 53.12; H, 6.69; N, 18.07%. ? (CDCb): 1.03 (6H, m), 1.40 (3H, t), 1.92 (2H, ), 2.42 (2H, q), 2.57 (4H, m), 3.02 (2H, q), 3.16 (4H, m), 3.51 (3H, s), 3.68 (1H, m), 3.78 (1H, m), 4.10 (3H, s), 5.57 (1H, m), 8.61 (1 H, m), 8.89 (1 H, s), 10.83 (1 H, s).

EJEMPL0 116 (-)-3-Etil-5- 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-[1-(piridin-2-il)etoxilpiridin-3- il}-2-metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimidin-7-ona (isómero 1) Y EJEMPLO 117 (+)-3-Etil-5-{5-(4-etilpiperazin-1-¡lsulfonil)-2-f1-(p¡ridin-2-¡l)etoxilpiridin-3- il}-2-metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo|4.3-dlpirimidin-7-ona (isómero 2) Los compuestos del título de los ejemplos 116 y 117 se obtuvieron en forma de sólidos, (4%, 99% ee) y (2%, 99.0% ee) respectivamente, a partir del compuesto del título del ejemplo 78 y 1-(piridin-2-¡l)etanol (Helv. Chim. Acta. 1955, 38, 1114), siguiendo un procedimiento similar al descrito en los ejemplos 112 y 113, con la excepción de que se usó hexano:isopropanol:dietilamina (70:30:1 ) como eluyente para la HPLC. [?]o = -90.11° (c = 0.033, diclorometano) ? (CDCb): 1.02 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.80 (3H, d), 2.41 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.00-3.17 (6H, m), 4.10 (3H, s), 6.69 (1H, q), 7.32 (2H, m), 7.75 (1 H, m), 8.54 (1H, s), 8.75 (1 H, s), 8.80 (1 H, d), 13.14 (1 H, s). LRMS: m/z 553 (M+1 )+. [?]D = +82.02° (c = 0.040, diclorometano). ? (CDCb): 1.04 (3H, t), 1.40 (3H, m), 1.80 (3H, d), 2.41 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.00-3.18 (6H, m), 4.10 (3H, s), 6.69 (1 H, q), 7.34 (2H, m), 7.75 (1 H, m), 8.52 (1H, s), 8.76 (1H, s), 8.80 (1H, d), 13.16 (1H, s). LRMS: m/z 553 (M+1)+.

EJEMPL0 118 (+)-3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-(R)-met¡l-etoxi)- pir¡din-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona Una mezcla del compuesto del título del ejemplo 78 (2.0 g, 4.2 mmoles) y bis(trimetilsilil)amida de potasio (4.2 g, 21.0 mmoles) en el compuesto del título de la preparación 165 (16 ml) se calentó a 110°C durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando una elución en gradiente de dietilamina:metanol:acetato de etilo (2.5:0:97.5 a 0:10:90). El producto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando metanohacetato de etilo (2.5:97.5) como eluyente para producir el compuesto del título (640 mg, 29%) en forma de un sólido. Encontrado: C, 53.16; H, 6.54; N, 18.37. C23H33N705S; 0.2 CH3C02C2H5 requiere C, 53.21 ; H, 6.49; N, 18.25%. [?]D = +16.6° (c = 0.10 metanol) ? (CDCb): 1.04 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.52 (3H, d), 2.42 (2H, q), 2.57 (4H, m), 3.03 (2H, q), 3.15 (4H, m), 3.56 (3H, s), 3.66 (1H, ), 3.77 (1 H, m), 4.09 (3H, s), 5.61 (1H, m), 8.62 (1H, s), 8.93 (1H, s), 10.82 (1H, s). LRMS: m/z 520 (M+1)+.

EJEMPLO 119 5-[2-Etoxi-5-(4-n-propilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-¡?-3-et¡l-2-metil-2.6- dihidro-7H-pirazolo[4.3-d1pirimidin-7-ona Se añadieron 1-n-propilpiperazin (308 mg, 1.01 mmoles) y trietilamina (440 ml, 3.2 mmoles) a una solución del compuesto del título de la preparación 164 (211 mg, 0.53 mmoles) en diclorometano (6 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se purificó directamente por cromatografía en columna de gel de sílice, usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente para producir el compuesto del título (210 mg, 85%) en forma de una espuma blanca, ? (CDCb): 0.86 (3H, t), 1.42 (5H, m), 1.58 (3H, t), 2.29 (2H, t), 2.56 (4H, m), 3.03 (2H, q), 3.14 (4H, m), 4.10 (3H, s), 4.76 (2H, q), 8.62 (1 H, s), 9.04 (1 H, s), 10.67 (1H, s). LRMS: m/z 490 (M+1f.

EJEMPLO 120 5- 2-Etoxi-5-f4-(prop-2-¡l)p¡perazin-1-ilsulfonillpir¡d¡n-3-il}-3-etil-2-metil- 2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (71%), a partir del compuesto del título de la preparación 164 y 1-(prop-2-il)-piperazina, siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 119. ? (CDCb): 0.99 (6H, d), 1.40 (3H, t), 1.57 (3H, t), 2.62 (4H, m), 2.70 (1 H, m), 3.02 (2H, q), 3.13 (4H, m), 4.08 (3H, s), 4.74 (2H, q), 8.62 (1H, s), 9.03 (1H, s), 10.64 (1 H, s). LRMS: m/z 490 (M+1)+.

EJEMPLO 121 5- 2-Etoxi-5-[4-(piridin-2-il)piperazin-1-ilsulfonillpiridin-3-il)-3-etil-2-metil- 2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (58%), a partir del compuesto de la preparación 164 y 1-(piridin-2-il)piperazina, siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 119. ? (CDCb): 1.41 (3H, t), 1.59 (3H, t), 3.05 (2H, q), 3.22 (4H, m), 3.70 (4H, m), 4.10 (3H, s), 4.75 (2H, q), 6.62 (2H, m), 7.47 (1H, m), 8.16 (1H, d), 8.64 (1H, s), 9.07 (1H, s), 10.65 (1H, s). LRMS: m/z 525 (M+1 )+.

EJEMPLO 122 3-Etil-5-{2-(2-rnetoxi-1-rnetiletoxi)-5-[4-(piridin-2-il)piperazin-1-ilsulfonillpiridin-3-il}-2-metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona Se añadió b¡s(tr¡metilsilil)amida de potasio (76 mg, 0.38 mmoles) a una solución del compuesto del título del ejemplo 121 (50 mg, 0.095 mmoles) en 1-metoxi-2-propanol (5 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada se purificó directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente para producir el compuesto del título (32 mg, 59%) en forma de un aceite amarillo, ? (CDCI3): 1.40 (3H, t), 1.50 (3H, d), 3.04 (2H, q), 3.22 (4H, m), 3.54 (3H, s), 3.69 (6H, m), 4.09 (3H, s), 5.60 (1H, m), 6.63 (2H, m), 7.47 (1 H, m), 8.16 (1H, d), 8.63 (1H, s), 8.94 (1H, s), 10.81 (1H, s). LRMS: m/z 569 (M+1 )+.

EJEMPLO 123 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)piridin-3-ill-3-etil-1 -metil-1.6- dihidro-7H-pirazolo[4,3-dlpirimidin-7-ona Una mezcla del compuesto del título de la preparación 158 (596 mg, 1.21 mmoles) y bis(trimetilsilil)amida de potasio (723, mg, 3.62 mmoles) en etanol (20 ml) se calentó a 120°C durante 18 horas en un recipiente sellado. La mezcla enfriada se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó dos veces por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente. El producto se trituró con éter para producir el compuesto del título (358 mg, 62%) en forma de un sólido blanquecino. Encontrado: C, 52.71; H, 6.00; N, 20.48. C2?H29N70 S requiere C, 53.04; H, 6.15; N, 20.62%. ? (CDCb): 1.04 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.60 (3H, t), 2.42 (2H, q), 2.58 (4H, m), 2.99 (2H, q), 3.16 (4H, m), 4.28 (3H, s), 4.78 (2H, q), 8.64 (1H, s), 9.08 (1 H, s), 10.80 (1 H, s). LRMS: m/z 476 (M+1)+.

EJEMPLO 124 5-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ill-1-metil-3-n-propil-1.6- dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimidin-7-ona Obtenida (42% a partir del compuesto el título de la preparación 159, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 123. Encontrado: C, 53.68; H, 6.34; N, 19.97. C22H3?N704S requiere C, 53.97; H, 6.38; N, 20.03%. ? (CDCb): 1.02 (6H, m), 1.60 (3H, t), 1.85 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.58 (4H, m), 2.95 (2H, t), 3.16 (4H, ), 4.29 (3H, s), 4.78 (2H, q), 8.63 (1 H, s), 9.08 (1H, s), 10.78 (1 H, s). LRMS: m/z 491 (M+1 f.

EJEMPLO 125 3-Etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-?2-metoxi-1-(R)-metiletoxi)piridin- 3-il]-1-metil-1.6-dihidro-7H-p¡razolo[4.3-d]pirimidin-7-ona Una mezcla del compuesto del título del ejemplo 123 (70 mg, 0.15 mmoles) y bis (trimetilsilil) amida de potasio (150 mg, 0.74 mmoles) en el compuesto del título de la preparación 165 (1 ml), se agitó a 110°C durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua (5 ml) y diclorometano (5 ml), y la mezcla se neutralizó mediante la adición de dióxido de carbono sólido. Las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 5 ml), las soluciones orgánicas reunidas se secaron (Na2S04) y se evaporaron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando acetato de etilo:d¡etilamina (97:3) como eluyente para producir el compuesto del título (62 mg, 80%). ? (CDCI3): 1.04 (3H, t), 1.39 (3H, t), 1.50 (3H, d), 2.42 (2H, q), 2.58 (4H, m), 2.98 (2H, q), 3.15 (4H, m), 3.58 (3H, s), ----, . --I-. 3.70 (2H, m), 4.28 (3H, s), 5.58 (1H, m), 8.62 (1H, s), 8.90 (1H, s) 11.07 (1H, s). LRMS: m/z 520 (M+1)+.

EJEMPLO 126 5-[5-(4-etilpip?razin-1 -ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-ill-1-metil-3-n- propil-1.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona Una mezcla del compuesto del título del ejemplo 124 (111 mg, 0.23 mmoles) y bis(trimetilsilil) amida de potasio (226 mg, 1.13 mmoles) en 2-metoxietanol (5 ml), se agitó a reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano: etanol (96:4) como eluyente, y se trituró con éter para producir el compuesto del título (75 mg, 64%) en forma de un sólido blanco cristalino. Encontrado; C, 52.87; H, 6.35; N, 18.68. C23H33N7?5S requiere C, 53.16; H, 6.40; N, 18.87%. ? (CDCb): 1.02 (6H, m), 1.85 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.57 (4H, m), 2.94 (2H, t), 3.16 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.27 (3H, s), 4.78 (2H, t), 8.62 (1 H, s), 9.00 (1 H, s), 10.51 (1 H, s). LRMS: m/z 521 (M+1 )+.

EJEMPLO 127 5-{5-(etilpiperaz¡n-1-ilsulfonil)-2-[(piridin-2-il)metoxilpiridin-3-ilt-1-met¡l-3- n-propil-1.6-dihidro-7H-pirazolo-[4.3-d]pirimidin-7-ona Una mezcla del compuesto del título del ejemplo 124 (100 mg, 0.20 mmoles) y bis(trimetilsilil) amida de potasio (204 mg, 1.02 mmoles) en piridina-2-etanol (2 ml), se agitó a 100°C durante 18 horas y después se enfrió. El disolvente se retiró por destilación de Kugelrohr y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente. Este producto se trituró con éter para producir el compuesto del título (8 mg, 7%) en forma de un sólido, ? (CDCb): 1.03 (6H, m), 1.87 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.56 (4H, m), 2.95 (2H, t), 3.16 (4H, m), 4.30 (3H, s), 5.94 (2H, s), 7.36 (2H, m), 7.68 (1H, m), 8.60 (1 H, s), 8.86 (2H, d), 13.34 (1H, s). LRMS: m/z 554 (M+1 )+.

EJEMPLO 128 (+)-5-[5-(4-et¡lp¡perazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1-met¡letoxi)p¡ridin-3-¡l1-1- metil-3-n-propil-1.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona y EJEMPLO 129 (•)-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-n?etox¡-1-metiletox¡)piridin-3-¡l]-1- metil-3-n-propil-1.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona (isómero 1 e isómero 2) Los compuestos del título de los ejemplos 128 y 129 se prepararon a partir del ejemplo 124 (17%, 99.5% ee) y (15%, 98.6% ee), respectivamente, siguiendo un procedimiento similar al descrito en los ejemplos 106 y 107, con la excepción de que se usó hexano:isopropanol:dietilam¡na:ácido trifluoroacético (85:15:0.2:0.3) como eluyente de HPLC. [o]D = +31.21° (c=0.067 diclorometano) Encontrado: C, 53.77; H, 6.71 ; N, 17.89. C24H35N705S; 0.5 H20 requiere C, 53.12; H, 6.69; N, 18.07%. ? (CDCb): 1.02 (6H, m), 1.50 (3H, d), 1.84 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.58 (4H, m), 2.94 (2H, t), 3.17 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.72 (2H, m), 4.28 (3H, s), 5.58 (1 H, m), 8.62 (1H, s), 8.90 (1 H, s), 11.08 (1 H, s); y [?]D = -34.10° (c=0.072 diclorometano) Encontrado: C, 53.75; H, 6.67; N, 18.04. C24H35N7?5S requiere C, 54.02; H, 6.61 ; N, 18.37%. ? (CDCb): 1.02 (6H, m), 1.50 (3H, d), 1.84 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.58 (4H, m), 2.94 (2H, t), 3.15 (4H, m), 3.59 (3H, s), 3.70 (2H, m), 4.28 (3H, s), 5.59 (1H, m), 8.62 (7H, s), 8.92 (1H, s), 11.17 (1H, s), respectivamente.

EJEMPLO 130 5-[5-(4-etil-4-oxidopiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-ill-2- metil-3-n-propil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona Una mezcla del compuesto del título del ejemplo 93 (130 mg, 0.25 mmoles) y ácido 3-cloroperbenzoico (95 mg, 0.275 mmoles) en diclorometano (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico (5 ml), se secó (MgS0 ) y se evaporó bajo presión reducida. La espuma residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando una elución en gradiente de diclorometano:metanol:amoníaco 0.88 (93:7.0 a 93:7:1) para producir el compuesto del título (110 mg, 82%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 50.71 ; H, 6.27; N, 17.82. C23H33N706S requiere C, 50.72; H, 6.30; N, 18.00%. ? (CDCb): 1.00 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.81 (2H, m), 2.98 (2H, t), 3.19 (2H, m), 3.33 (4H, m), 3.54 (5H, m), 3.70 (2H, m), 3.86 (2H, t), 4.06 (3H, s), 4.78 (2H, t), 8.63 (1 H, s), 8.97 (1 H, s), 10.87 (1 H, s). LRMS: m/z 536 (M+1)+ EJEMPLO 131 5-[2-etoxi-n-(4-etil-4-oxidopiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il1-2-metil-3-n- propil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-dlpirimidin-7-ona Obtenida en forma de una espuma blanca (81%), a partir del compuesto del título del ejemplo 80, siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 130. ? (CDCb): 1.00 (3H, t), 1.40 (2H, t), 1.38 (3H, t), 1.81 (2H, m), 2.97 (2H, t), 3.16 (2H, m), 3.30 (4H, m), 3.50 (2H, m), 3.70 (2H, m), 4.08 (3H, s), 4.74 (2H, q), 8.64 (1H, s), 9.00 (1H, s), 10.75 (1H, s). LRMS: m/z 506 (M+1)+ EJEMPLO 132 3-etil-5-[5-(4-et¡l-4-oxidopiperazin-1-¡lsulfonil)-2-(2-metoxi-1-(R)- metiletoxi)piridin-3-ill-2-metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimidin-7- Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (95 mg, 0.28 mmoles) a una solución del compuesto del título del ejemplo 118 (130 mg, 0.25 mmoles) en diclorometano (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclormetano:metanol:amoníaco 0.88 (95:5:0 a 90:10:1) para producir el compuesto del título (130 mg, 87%). ? (CDCb): 1.40 (6H, m), 1.52 (3H, d), 3.01 (2H, q), 3.22 (2H, m), 3.34 (4H, m), 3.54 (5H, m), 3.73 (4H, m), 4.08 (3H, s), 5.62 (1H, m), 8.64 (1 H, s), 8.94 (1 H, s). LRMS: m/z 536 (M+1 )+ EJEMPL0 133 5-[5-(4-etil-4-oxidopiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-ill-1- metil-3-n-propil-1.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido blanco (51%) a partir del compuesto del título del ejemplo 126, usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 130. ? (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.41 (3H, t), 1.84 (2H, q), 2.92 (2H, t), 3.32 (2H, d), 3.36 (4H, m), 3.46-3.60 (5H, m), 3.74 (2H, m), 3.86 (2H, t), 4.29 (3H, s) 4.78 (2H, t), 8.64 (1H, s), 9.01 (1H, s), 11.05 (1H, s). LRMS: m/z 535 (M+1 f EJEMPLO 134 2.3-dietil-5-[5-(4-etilpiperaz¡n-1-ilsulfonil)-2-n-propoxipiridin-3-il1-2.6- dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimidin-7-ona Una mezcla del compuesto del título del ejemplo 81 (200 mg, 0.41 mmoles) y bis (trimetilsilil) amida de potasio (407 mg, 2.04 mmoles) en n-propanol (5 ml) se agitó a 110°C durante 18 horas y la reacción enfriada se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando una elución en gradiente de acetato de etilo:dietilamina (100:0 a 95:5) y se trituró con éter para producir el compuesto del título (160 mg, 68%) en forma de un sólido, ? (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.10 (3H, t), 1.42 (3H, t), 1.59 (3H, t), 2.00 (4H, m), 2.42 (2H, q), 2.58 (4H, m), 3.02 (2H, q), 3.14 (4H, m), 4.38 (2H, q), 4.63 (2H, t), 8.63 (1H, s), 9.04 (1H, s). LRMS: m/z 504 (M+1f EJEMPLO 135 5-[2-i-butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-2.3-dietil-2.6- dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona Obtenida en forma de un sólido (65%) a partir del compuesto del título del ejemplo 81 e ¡-butanol, usando el procedimiento descrito en el ejemplo 134. ? (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.15 (6H, d), 1.42 (3H, t), 1.58 (3H, t), 2.30 (1 H, m), 2.42 (2H, q), 2.57 (4H, ), 3.06 (2H, q), 3.16 (4H, m), 4.38 (2H, q), 4.45 (2H, d), 8.62 (1H, s), 9.03 (1 H, s). LRMS: m/z 518 (M+1 )+ EJEMPLO 136 2.3-dietil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2.6- dih¡dro-7H-p¡razolo[4.3-dlpirim¡din-7-ona Obtenida en forma de un sólido (33%) a partir del compuesto del título del ejemplo 81 y 2-metoxietanol, usando el procedimiento descrito en el ejemplo 134. Encontrado: C, 53.29; H, 6.20; N, 18.19. C23H33N705S requiere C, 53.16; H, 6.40; N, 18.87%. ? (CDCb): 1.02 (3H, t), 1.42 (3H, t), 1.59 (3H, t), 2.44 (2H, q), 2.57 (4H, m), 3.05 (2H, q), 3.16 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.28 (2H, q), 4.79 (2H, t), 8.62 (1H, s), 8.99 (1 H, s). LRMS: m/z 520 (M+1)+ EJEMPLO 137 2.3-dietil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsufoni -2-(3-hidroxi-n-propoxi)piridin-3- ill-2.6-d¡hidro-7H-pirazolo[4.3-dlpir¡midin-7-ona Una mezcla del compuesto del título del ejemplo 81 (200 mg, 0.41 mmoles) y bis(trimetilsilil) amida de potasio (407 mg, 2.04 mmoles) en 1 ,3-propanodiol (3 ml), se agitó a 110°C durante 18 horas y después se enfrió y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando una elución en gradiente de acetato de etilo:dietilamina (100:0 a 95:5). El producto se dividió entre agua (5 ml) y diclorometano (10 ml) y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (2 x 5 ml), se secó (MgS04), se evaporó bajo presión reducida y se trituró con éter, para producir el compuesto del título (90 mg, 42%) en forma de un sólido, ? (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.57 (3H, t), 2.16 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.02 (2H, q), 3.15 (4H, m), 4.00 (2H, t), 4.37 (2H, q), 4.80 (2H, t), 8.62 (1 H, s), 8.96 (1 H, s). LRMS: m/z 520 (M+1)+ EJEMPLO 138 2.3-dietil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(1-metil-n-propoxi)piridin-3-il]- 2,6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d1pirimidin-7-ona (isómero 1) y EJEMPLO 139 2,3-dietil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsufonil)-2-(1-metil-n-propoxi)piridin-3-il]- 2.6-d¡hidro-7H-pirazolo[4.3-d1pir¡midin-7-ona (isómero 2) Una mezcla del compuesto del título del ejemplo 81 (500 mg, 1.02 mmoles) y bis(trimetilsilil)amida de potasio (1.01 g, 5.11 mmoles) en 1-metil-n-propanol (5 ml), se agitó a 110°C durante 18 horas y después se enfrió y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de acetato de etilo:dietilamina (100:0 a 95:5) y se trituró con éter para dar un sólido. Este racemato se purificó adicionalmente por HPLC quiral usando una columna AD250 y usando hexano:isopropanol:dietilamina (90:10:1) como eluyente, para producir el compuesto del título del ejemplo 138 (40 mg, 8%, 95% ee) en forma de un sólido. Encontrado: C, 54.41 ; H, 6.71 ; N, 18.17; C24H35N704S; 0.2 CH2CI2 requiere C, 54.37; H, 6.67; N, 18.34%. ? (CDCb): 1.04 (6H, m), 1.41 (3H, t), 1.50 (3H, d), 1.58 (3H, t), 1.86 (1H, m), 1.98 (1H, m), 2.41 (2H, q), 2.58 (4H, m), 3.02 (2H, q), 3.15 (4H, m), 4.38 (2H, q), 5.55 (1H, m), 8.61 (1H, s), 9.02 (1H, s), 10.66 (1H, s); y el compuesto del título del ejemplo 139 (70 mg, 13%, 86% ee) en forma de un sólido. Encontrado: C, 55.91 ; H, 7.11 ; N, 18.55. C24H35H7?4S requiere C, 55.69; H, 6.82; N, 18.95%. ? (CDCb): 1.05 (6H, m), 1.40 (3H, t), 1.50 (3H, d), 1.57 (3H, t), 1.84 (1 H, m), 1.98 (1 H, m), 2.42 (2H, q), 2.58 (4H, m), 3.04 (2H, q), 3.15 (4H, m), 4.38 (2H, q), 5.54 (1 H, m), 8.61 (1 H, s), 9.03 (1 H, s), 10.67 (1 H, s).

EJEMPLO 140 2.3-dietil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1 -metiletoxi)piridin- 3-il]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona (isómero 1) y EJEMPLO 141 2.3-dietil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1-metiletoxi)piridin- 3-il]-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona (isómero 2) Obtenidas en forma de sólidos (10%, 99.5% ee) y (10%, 99.1% ee), respectivamente, a partir del compuesto del título del ejemplo 81 y 1-metoxi-2-propanol (5 ml), siguiendo un procedimiento similar al descrito anteriormente, con la excepción de que se usó hexano:isopropanol:dietilamina (70:30:1) como eluyente de HPLC. ? (CDCb): 1.03 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.50 (3H, d), 1.58 (3H, t), 2.42 (2H, q), 2.58 (4H, m), 3.03 (2H, q), 3.15 (4H, m), 3.55 (3H, s), 3.64 (1H, m), 3.76 (1H, m), 4.37 (2H, q), 5.60 (1H, m), 8.60 (1H, s), 8.90 (1H, s). LRMS: m/z 535 (M+1)+ Encontrado: C, 54.09; H, 6.91; N, 17.03. C24H35N705S requiere C, 54.02; H, 6.61; N, 18.38%. ? (CDCb): 1.04 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.50 (3H, d), 1.58 (3H, t), 2.42 (2H, q), 2.58 (4H, m), 3.02 (2H, q), 3.12 (4H, m), 3.56 (1 H, m), 3.65 (1H, m), 3.74 (1 H, m), 4.37 (2H, q), 5.60 (1H, m), 8.60 (1 H, s), 8.90 (1 H, s). LRMS: m/z 535 (M+1 )+, respectivamente.

EJEMPLO 142 3-?til-5-f5-(4-etilpiperazi?-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-ill-2-(6- metil-piridin-2-il)metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona Una mezcla del compuesto del título del ejemplo 82 (100 mg, 0.176 mmoles) y bis (trimetilsilil) amida de potasio (175 mg, 0.88 mmoles) en 2-metoxietanol (1 ml), se calentó a reflujo durante 18 horas y después se enfrió. La solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua (5 ml) y diclorometano (10 ml) y la mezcla se neutralizó usando ácido clorhídrico (2 N). Las fases se separaron, la capa acuosa se extrajo con dlclorometano (10 ml) y las soluciones orgánicas reunidas se secaron (MgS?4) y se evaporaron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol:amoníaco 0.88 (96:4:0.4) como eluyente, y se trituró con pentano para producir el compuesto del título (27 mg, 26%) en forma de un sólido blanquecino. Encontrado: C, 56.14; H, 6.09; N, 18.53. C28H36N805S requiere C, 56.36; H, 6.08; N, 18.78%. ? (CDCb): 1.02 (3H, t), 1.30 (3H, t), 2.42 (2H, q), 2.57 (7H, m), 3.04 (2H, q), 3.16 (4H, ), 3.58 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.79 (2H, t), 5.63 (2H, s), 6.78 (1H, d), 7.08 (1H, d), 7.48 (1H, m), 8.61 (1H, s), 8.98 (1 H, s), 10.82 (1 H, s).

EJEMPLO 143 3-etil-5-[5-(4-et¡lp¡peraz¡n-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1(R)-metiletoxi)piridin-3-il]-2-(6-metilpiridin-2-il)metoxi-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d1pirimidin-7- ona Obtenida en forma de un sólido blanco (12%) a partir de los compuestos del título de los ejemplos 82 y 165, usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 142, con la excepción de que el producto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de acetato de etilo:metanol:amoníaco 0.88 (100:0:0 a 90:10:1 ) y después se trituró con pentano. ? (CDCb): 1.03 (3H, t), 1.30 (3H, t), 1.50 (3H, d), 2.42 (2H, q), 2.55 (6H, m), 3.02 (2H, q), 3.15 (4H, ), 3.56 (4H, m), 3.66 (1H, m), 3.76 (1 H, m), 5.62 (3H, m), 6.78 (1 H, d), 7.06 (1 H, d), 7.49 (1H, m), 8.61 (1 H, s), 8.90 (1 H, s), 10.84 (1H, s). LRMS: m/z 611 (M+1)+ EJEMPL0 144 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-ill-2-[1-(piridin-2-il)etill-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirim¡din-7-ona (isómero 1) y EJEMPLO 145 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-ill-2-[1-(piridin-2-il)etill-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidn-7-ona (isómero 2) Una mezcla del compuesto del título del ejemplo 84 (200 mg, 0.35 mmoles) y bis(trimetilsil¡l)amida de potasio (350 mg, 1.76 mmoles) en 2-metoxietanol (5 ml), se agitó a 120°C durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y acetato de etilo (20 ml). Las fases se separaron, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml) y las soluciones orgánicas reunidas se secaron (MgSÜ4) y se evaporaron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5) para dar una espuma. Este racemato se purificó adicionalmente por HPLC usando una columna AD250 y hexano:isopropanol:dietilamina (50:50:1) como eluyente para producir el compuesto del título del ejemplo 144 (24 mg, 11%, 100.0% ee). ? (CDCb): 1.02 (3H, t), 1.25 (3H, t), 2.10 (3H, d), 2.40 (2H, q), 2.56 (4H, m), 3.00 (2H, q), 3.13 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.77 (2H, t), 5.83 (1H, q), 7.18 (2H, m), 7.60 (1H, m), 8.55 (1H, d), 8.60 (1H, s), 8.96 (1 H, s), 10.82 (1 H, s). LRMS: m/z 598 (M+1f el compuesto del título del ejemplo 145 (28 mg, 13%, 99.8%ee). ? (CDCb): 1.00 (3H, t), 1.24 (3H, t), 2.10 (3H, d), 2.40 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.00 (2H, q), 3.14 (4H, m), 3.57 (3H, s), 3.84 (2H, t), 4.78 (2H, t), 5.82 (1 H, q), 7.18 (2H, m), 7.60 (1 H, m), 8.54 (1 H, d), 8.60 (1 H, s), 8.94 (1 H, s), 10.82 (1 H, s) LRMS: m/z 598 (M+1)+ EJEMPLO 146 5-f2-Etoxi-5-(4-etilpiperaz¡n-1-ilsulfon¡l)pir¡d¡n-3-¡?-3-et¡l-2-(piridaz¡n-3- il)metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona una suspensión del compuesto del título de la preparación 142 (1.12 g, 4.55 mmoles) y trietilamlna (1.5 g, 13.7 mmoles) se añadió a una suspensión enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 28 (2.0 g, 5.0 mmoles) en diclorometano (25 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con salmuera (15 ml), solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 10 ml), más salmuera (15 ml), se secó (MgS?4) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (99:0:1 a 96:3:1 ) para dar un sólido (1.73 g). Una mezcla de este intermedio (829 mg, 1.45 mmoles) y bis(trimetilsilil)am¡da de potasio (347 mg, 1.74 mmoles) en 3-metil-3-pentanol (3 ml) se calentó a reflujo durante 6 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Se añadió más bis(trimetilsilil)amida de potasio (87 mg, 0.43 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante 5 horas, después se enfrió, se añadió ácido clorhídrico 2 M (2 ml) y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre diclorometano (20 5 ml) y agua (10 ml), las capas se separaron, la fase orgánica se lavó consecutivamente con agua (10 ml), solución saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 10 98:2) para producir el compuesto del título (1.24 g, 49%) en forma de una espuma de color pardo claro, ? (CDCb): 1.02 (3H, t), 1.36 (3H, t), 1.59 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.14 (6H, m), 4.76 (2H, q), 5.90 (2H, s), 7.46 (1H, m), 7.56 (1 H, m), 8.63 (1H, s); 9.01 (1 H, s), 9.18 (1 H, d), 10.70 (1 H, s). LRMS: m/z 554 (M+1 )+ EJEMPLO 147 5-[2-n-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ill-3-?til-2-(piridazin-3- il)metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona se añadió bis(trimetilsllil)amida de potasio (35 mg, 0.176 mmoles) a una solución del compuesto del título del ejemplo 146 (80 mg, 0.145 mmoles) en n-butanol (2 ml), y la reacción se agitó a 110°C durante 6.5 horas. La mezcla enfriada se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo (20 ml) y la solución de bicarbonato sódico (10 ml). Las fases se separaron, la capa orgánica se lavó con más solución de bicarbonato sódico (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (100:0:0 a 99.6:0.4:0.5) para producir el compuesto del título (50 mg, 59%) en forma de una espuma blanca, ? (CDCb): 1.04 (6H, m), 1.35 (3H, t), 1.58 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.57 (4H, m), 3.10 (6H, m), 4.66 (2H, t), 5.90 (2H, s), 7.46 (1 H, m), 7.56 (1 H, m), 8.62 (1 H, s), 9.01 (1H, s), 9.17 (1H, d), 10.79 (1H, s). LRMS: M/z 582 (M+1)+.

EJEMPLO 148 3-Et¡l-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietilamino)piridin-3-ill-2- metil-2.6-dihidro-7H-pirazolof4.3-d]pirimidin-7-ona una mezcla del compuesto del título del ejemplo 78 (200 mg, 0.42 mmoles) y sulfato de cobre (II) pentahidrato (150 mg, 0.60 mmoles) en 2-metoxietilamina (2 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas y después se enfrió. La reacción se dividió entre diclorometano (20 ml) y solución acuosa de carbonato sódico (5 ml) y las capas se separaron. La fase orgánica se secó (Na2S0 ) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (98:2 a 95:5) para producir el compuesto del título (150 mg, 69%). ? (CDCb): 1.04 (3H, t), 1.40 (3H, t), 2.42 (2H, q), 2.55 (4H, m), 2.92 (3H, s), 3.01 (2H, q); 3.13 (4H, m), 3.50 (4H, m), 3.48 (3H, s), 3.68 (2H, t), 3.88 (2H, t), 4.07 (3H, s), 8.34 (1 H, s), 8.58 (1 H, s). LRSM: m/z 519 (M+1)+ EJEMPLOS 149 A 153 Los compuestos de la fórmula general: se prepararon a partir de las pirazolo[4,3-d]p¡rimidin-7-onas y aminas apropiadas, usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo EJEMPLO 154 5-[2-(N-Ciclopropilmetil-N-metilamino)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridi?-3-ill-3-etil-2-metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-dlpirimidin- 7-ona una mezcla del compuesto del título del ejemplo 78 (200 mg, 0.42 mmoles) y N-ciclopropilmetil-N-metilamina (600 mg, 7.05 mmoles; obtenido a partir del compuesto del título de la preparación 168) y bis(trimetilsilil)amlda de potasio (250 mg, 1.26 mmoles) en N.N-dimetilformamida (2 ml), se agitó a 100°C durante 18 horas. La mezcla enfriada se dividió entre acetato de etilo (20 ml) y solución acuosa de bicarbonato sódico (10 ml) y las fases se separaron. La capa orgánica se secó (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5) para producir el compuesto del título (100 mg, 46%) en forma de un sólido, ? (CDCb): 0.54 (2H, m), 0.71 (2H, m), 1.02 (3H, t), 1.37 (4H, m), 2.40 (2H, q), 2.56 (4H, m), 2.78-3.13 (11 H, m); 4.08 (3H, s), 8.32 (1 H, s), 8.60 (1 H, s). LRMS: m/z 515 (M+1)+ EJEMPLOS 155 A 156 Los compuestos de la fórmula general: se prepararon a partir del compuesto del título del ejemplo 78 y las aminas apropiadas, usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 154.

EJEMPLO 157 3-Et¡l-5-[5-(4-etilp¡perazin-1-ilsulfonil)-2-n-prop¡laminopiridin-3-¡l1-2- (pirimid¡n-2-i0metil-2.6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona una mezcla del compuesto del título de la preparación 160 (226 mg, 0.39 mmoles) y f-butóxido potásico (112 mg, 1.0 mmoles) en n-propanol (20 ml), se agitó bajo reflujo durante 5 días y después se enfrió. Se añadió solución saturada de cloruro amónico (5 ml), esta solución se vertió en acetato de etilo (50 ml) y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con solución de bicarbonato sódico (20 ml) y después con salmuera (20 ml), se secó (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 94:6) para dar un aceite. Este se cristalizó en éter para producir el compuesto del título (9 mg, 4%) en forma de un sólido blanco, ? (CDCb): 1.00 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1.28 (3H, t), 1.70 (2H, m), 2.38 (2H, q), 2.50 (4H, ), 3.00 (2H, q), 3.07 (4H, m), 3.57 (2H, q), 5.62 (2H, s), 7.19 (1 H, m); 7.63 (1 H, m), 8.02 (1 H, s), 8.55 (2H, m); 9.60 (1 H, s), 9.80 (1 H, s). LRMS: m/z 566 (M+1)+ PREPARACIÓN 1 Acido 2-etoxipiridina-3-carboxílico Una solución de f-butóxido potásico (44.9 g, 0.40 moles) en etanol absoluto (300 ml) se añadió lentamente a una solución de ácido 2-cloronicotínico (30 g, 0.19 moles) en etanol absoluto (100 ml) y la mezcla de reacción se calentó en un recipiente sellado a 170°C durante 20 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida, el residuo se disolvió en agua (200 ml) y la solución se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico y se extrajo con diclorometano (4 x 200 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SÜ4) y se evaporaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (27.4 g, 41%) en forma de un sólido blanco, ? (CDCb): 1.53 (3H, t), 4.69 (2H, q), 7.13 (1 H, m), 8.37 (1 H, d), 8.48 (1H, d).

PREPARACIÓN 2 Acido 2-(2-metoxietoxi)piridina-3-carboxílico Obtenido en forma de un sólido pardo (92%) a partir del ácido 2-cloronicotínico y 2-metoxietanol, usando el procedimiento de la preparación 1. Encontrado: C, 54.89; H, 5.61 ; N, 7.03. C9HnN04 requiere C, 54.82; H, 5.62; N, 7.10%. ? (CDCb): 3.45 (3H, s), 3.79 (2H, t), 4.74 (2H, t), 7.14 (1H, m), 8.36 (1 H, d), 8.46 (1H; d); LRMS: m/z 198 (M+1)+ PREPARACIÓN 3 Ester etílico del ácido 3-?toxipiridina-3-carboxílico Una suspensión del compuesto del título de la preparación 1 (16.4 g, 98 mmoles) y carbonato de cesio (32 g, 98 mmoles) en dimetilformamida (240 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió yoduro de etilo (7.85 ml, 98 mmoles), la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre solución acuosa de carbonato sódico (100 ml) y acetato de etilo (100 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las soluciones orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S?4) y se evaporaron bajo presión reducida para producir el compuesto del título (18.0 g, 94%) en forma de un aceite de color amarillo claro, ? (CDCb): 1.41 (6H, m); 4.36 (2H, q), 4.48 (2H, q), 6.90 (1H, m), 5 8.12 (1H, d), 8.28 (1 H, d).

PREPARACIÓN 4 Ester etílico del ácido 2-(2-metox¡etoxi)pirid¡na-3-carboxíl¡co Obtenido en forma de un aceite pardo (98%) a partir del compuesto del título de la preparación 2, usando el procedimiento de la preparación 3. Encontrado: C, 58.36; H,6.74; N, 6.04. CnH?5N?4 requiere C, 58.66; H, 6.71; N, 6.23%. ? (CDCb): 1.37 (3H, t), 3.44 (3H, s), 3.78 (2H, t), 4.34 (2H, q), 4.56 (2H, t), 6.92 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.26 (1 H, d). LRMS: m/z 226 (M+1)+ PREPARACIÓN 5 Ester etílico del ácido 2-etoxi-5-nitropiridina-3-carboxílico Se añadió por porciones nitrato amónico (5.36 g, 66 mmoles) a una solución agitada y enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 3 (4.66 g, 22.3 mmoles) en anhídrido trifluoroacético (50 ml), la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y después se vertió cuidadosamente en agua enfriada con hielo agitada (200 g). La suspensión resultante se agitó durante 1 hora, después el precipitado se recogió, se lavó con agua y se secó por succión para proporcionar el compuesto del título (3.29 g, 61%). ? (CDCb): 1.41 (3H, t), 1.48 (3H, t), 4.41 (2H, q), 4.62 (2H, q), 8.89 (1H, s), 9.16 (1H, s).

PREPARACIÓN 6 Ester etílico del ácido 2-(2-metoxietoxi)-5-nitropiridina-3-carboxílico Se añadió por porciones nitrato amónico (10.57 g, 131 mmoles) a una solución agitada y enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 4 (14.80 g, 65.7 mmoles) en anhídrido trifluoroacético (150 ml), la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y después se vertió cuidadosamente en hielo agitado (120 g). La solución resultante se extrajo con dlclorometano (3 x 150 ml), después los extractos reunidos se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida. El aceite naranja residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97:3) para producir el compuesto del título (11.49 g, 65%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 48.78; H, 5.13; N, 10.29. CnH?4N 0e requiere C, 48.89; H, 5.22; N, 10.37% ? (CDCb): 1.42 (3H, t), 3.46 (3H, s), 3.83 (2H, t), 4.41 (2H, q), 4.70 (2H, t), 8.92 (1 H, s), 9.16 (1 H, s). LRMS: m/z 271 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 7 Ester etílico del ácido 5-amino-2-etoxipiridina-3-carboxílico Una mezcla agitada del compuesto del título de la preparación 5 (5.3 g, 22 mmoles), níquel Raney (2.50 g) y etanol (150 ml) se hidrogenó a 345 kPa (50 psi) y a 50°C durante 18 horas, después se dejó enfriar y se filtró. El filtrado se combinó con un lavado de etanol (150 ml) de la capa de filtro y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró con diclorometano y el sólido resultante se recogió y se secó para producir el compuesto del título (4.56 g, 98%) en forma de un sólido de color castaño. Encontrado: C, 57.12; H, 6.79; N, 12.98. C?0H14N2O3 requiere C, 57.13; H, 6.71; N, 13.33%. ? (CDCb): 1.39 (6H, 2xd), 3.41 (2H, s), 4.35 (4H, m), 7.55 (1 H, s), 7.78 (1 H, s). LRSM: m/z 211 (M+1f.

PREPARACIÓN 8 Acido 2-etoxi-5-nitropiridina-3-carboxílico Se añadió solución acuosa 5 M de hidróxido sódico (4 ml, 20 mmoles) a una solución agitada del compuesto del título de la preparación 5 (5.1 g, 20 mmoles) en etanol (100 ml), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se suspendió en agua (50 ml) y la suspensión agitada se acidificó has pH 3 con ácido clorhídrico. La solución acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), los extractos reunidos se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (Na2S?4) y se evaporaron bajo presión reducida para producir un sólido beige. El producto bruto se cristalizó en hexano-acetato de etilo para dar el compuesto del título (3.32 g, 78%) en forma de cristales beige. ? (CDCb): 1.55 (3H, t), 4.78 (2H, q), 9.17 (1H, s), 9.23 (1 H, s).

PREPARACIÓN 9 Acido 2-(2-metoxietoxi)-5-nitropiridina-3-carboxílico Se añadió una solución acuosa 1 M de hldróxido sódico (40 ml, 40 mmoles) a una solución agitada y enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 6 (4.0 g, 14.8 mmoles) en 1,4-dioxano (40 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas, después se concentró bajo presión reducida hasta la mitad de su volumen y se acidificó con ácido clorhídrico hasta pH 3. La suspensión resultante se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml), después los extractos reunidos se secaron (MgSÜ4) y se evaporaron bajo presión reducida para producir el compuesto del título (2.61 g, 73%) en forma de un sólido de color de ante. Encontrado: C, 44.11 ; H, 4.04; N, 11.46. CgH-io^Oe requiere C, 44.63; H, 4.16; N, 11.57%. ? (CDCb): 3.47 (3H, s), 3.83 (2H, t), 4.82 (2H, t), 9.15 (1 H, s), 9.21 (1H, s). LRMS: m/z 243 (M+1)+.

PREPARACIÓN 10 Acido 2-aminopiridina-5-sulfónico Se añadió por porciones 2-aminopiridina (80 g, 0.85 mmoles) durante 30 minutos a ácido sulfúrico fumante agitado (320 g), la solución resultante se calentó a 140°C durante 4 horas y se dejó enfriar. La mezcla de reacción se vertió en hielo agitado (200 g) y esta mezcla se agitó a la temperatura de un baño de sal enfriado con hielo durante 2 horas más. La suspensión resultante se filtró, después el sólido recogido se lavó sucesivamente con agua enfriada con hielo (200 ml) y alcohol metilado industrial frío (IMS) (200 ml) y, finalmente, se secó bajo succión para proporcionar el compuesto del título (111.3 g, 75%) en forma de un sólido. LRMS: m/z 175 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 11 Acido 2-am¡no-3-bromopiridina-5 -sulfónico Se añadió gota a gota, durante 1 hora, bromo (99 g, 0.62 moles) a una solución callente agitada del compuesto del título de la preparación 10 (108 g, 0.62 moles) en agua (600 ml), a una velocidad tal como para mantener un reflujo estacionario. Cuando la adición se completó, la mezcla de reacción se dejó enfriar y después se filtró. El sólido resultante se lavó con agua y se secó bajo succión para producir el compuesto del título (53.4 g, 34%). ? (DMSOde): 8.08 (1 H, s), 8.14 (1H, s). LRMS: m/z 253 (M)+.

PREPARACIÓN 12 Cloruro de 3-bromo-2-cloropiridina-5-sulfonilo Se añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (7.6 g, 110 mmoles) en agua (30 ml) a una solución enfriada con hielo y agitada del compuesto del título de la preparación 11 (25.3 g, 100 mmoles) en ácido clorhídrico al 20% (115 ml), a una velocidad tal como para mantener la temperatura por debajo de 6°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C durante 1 hora más a temperatura ambiente y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se secó al vacío a 70°C durante 72 horas, después una mezcla del sólido resultante, pentacloruro de fósforo (30 g, 144 mmoles) y oxicloruro de fósforo (1 ml) se calentó a 125°C durante 3 horas y después se dejó enfriar. La mezcla de reacción se vertió en hielo agitado (100 g) y el sólido resultante se recogió y se lavó con agua. El producto bruto se disolvió en diclorometano, y después la solución se secó (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (26.58 g, 91%) en forma de un sólido amarillo, ? (CDCb): 8.46 (1H, s), 8.92 (1 H, s).

*— ^-^-' PREPARACIÓN 13 3-Bromo-2-cloro-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina Una solución de 1-etilpiperazina (11.3 ml, 89 mmoles) y trietilamina (12.5 ml, 89 mmoles) en diclorometano (150 ml) se añadió gota a gota a una solución agitada y enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 12 (23 g, 79 mmoles) en dlclorometano (150 ml), la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, y después se evaporó bajo presión reducida. El aceite pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (99:1 a 97:3) para dar el compuesto del título (14.5 g, 50%) en forma de un sólido naranja, ? (CDCb): 1.05 (3H, t), 2.42 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.12 (4H, m), 8.24 (1H, s), 8.67 (1 H, s).

PREPARACIÓN 14 3-Bromo-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi?toxi)piridina Se añadió una solución 0.5 M de b¡s(trimetilsil¡l)amida de potasio en tolueno (8.1 ml, 4.07 mmoles) a una solución agitada y enfriada con hielo de 2-metoxietanol (416 ?l, 5.4 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) y la solución resultante se agitó a 0°C durante 1 hora. Después, se añadió por porciones el compuesto del título de la preparación 13 (1.0 g, 2.71 mmoles), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se diluyó con acetato de etilo (40 ml). La mezcla resultante se lavó con agua (10ml), se secó (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida para producir un aceite amarillo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (97:3) como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (1.02 g, 92%) en forma de un aceite incoloro. Encontrado: C, 40.83; H, 5.32; N, 9.99. C? H22BrN304S requiere C, 41.18; H, 5.43; N, 10.29%. ? (CDCb): 1.04 (3H, t), 2.42 (2H, q), 2.53 (4H, m), 3.07 (4H, m), 3.46 (3H, s), 3.78 (2H, t), 4.60 (2H, t), 8.10 (1H, s), 8.44 (1 H, s). LRMS: m/z 408 (M+1)+.

PREPARACIÓN 15 3-Bromo-2-(2-etoxietoxi)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina Se añadió sodio metálico (93 mg, 4 mmoles) a una solución agitada de 2-etoxietanol (537 ?l, 5.5 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml). Cuando se había disuelto el sodio, se añadió por porciones el compuesto del título de la preparación 13 (1.0 g, 2.7 mmoles), la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo (10 ml) y salmuera (10 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las soluciones orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida, después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de hexano:diclorometano:metanol (50:50:0 a 0:98:2) para proporcionar el compuesto del título (985 g, 86%) en forma de un aceite amarillo, ? (CDCb): 1.03 (3H, t), 1.22 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.54 (4H, ), 3.07 (4H, m), 3.61 (2H, q), 3.82 (2H, t), 4.59 (2H, t), 8.10 (1 H, s), 8.43 (1 H, s). LRMS: m/z 423 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 16 3-Bromo-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(3-metoxiprop-1-oxhpiridina Obtenida en forma de un aceite (95%) a partir del compuesto del título de la preparación 13 y 3-metoxipropan-1-ol, usando el procedimiento de la preparación 15. ? (CDCI3): 1.04 (3H, t), 2.09 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.52 (4H, m), 3.08 (4H, m), 3.37 (3H, s), 3.57 (2H, t), 4.54 (2H, t), 8.09 (1H, s), 8.45 (1H, s),. LRMS: m/z 423 (M+1)+.

PREPARACIÓN 17 3-Bromo-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(tetrah¡drofuran-3(S)- iloxQpiridina Una mezcla de una solución 2M de bis(trimetilsilil)amida de sodio en tetrahidrofurano (1.83 ml, 3.66 mmoles), (S)-(+)-3-hidroxitetrahidrofurano (272 ?l, 6 mmoles) y tetrahidrofurano (40 ml) se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después, se añadió el compuesto del título de la ^^^ preparación 13 (750 mg, 2 mmoles), la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de hexano:acetato de etilo (25:75 a 0:100) para producir el compuesto del título (430 mg, 51%) en forma de un aceite, ? (CDCb): 1.06 (3H, t), 2.20 (1 H, m), 2.30 (1 H, m), 2.42 (2H, q), 2.56 (4H, m), 3.08 (4H, m), 3.94 (2H, m), 4.02 (1H, m), 4.11 (1H, m), 5.62 (1H, m), 8.12 (1H, s), 8.44 (1H, s). LRMS: m/z 420 (M)+.

PREPARACIÓN 18 Ester etílico del ácido 2-etoxi-5-?4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina-3- carboxílico Se añadió nitrito sódico (2.22 mg, 32.1 mmoles) a una solución agitada del compuesto del título de la preparación 7 (4.5 g, 21.4 mmoles) en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (90 ml) y ácido acético glacial (90 ml) a -20°C y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas, mientras que se dejaba que la temperatura aumentara hasta 0°C. La mezcla se enfrió de nuevo hasta -20°C, se añadió dióxido de azufre líquido (50 ml) y una solución de cloruro de cobre (II) (8.4 g, 62.5 mmoles) en una mezcla de agua (9 ml) y ácido acético (80 ml), la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C, seguido por 2 horas más a temperatura ambiente. La mezcla resultante se vertió en hielo agitado (80 g) y la solución acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos reunidos se secaron (MgS0 ) y se evaporaron bajo presión reducida para dar el cloruro de sulfonilo bruto en forma de un aceite pardo. Se añadió 1-etilpiperazina (10.9 ml, 85.6 mmoles) a una solución agitada del cloruro de sulfonilo en etanol (60 ml), la mezcla de reacción se agitó durante18 horas a temperatura ambiente y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua (20 ml) y dlclorometano (30 ml), la fase acuosa separada se extrajo con diclorometano (2x 30 ml), y después las soluciones orgánicas reunidas se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida. El aceite pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 98:2) para producir el compuesto del título (5.0 g, 63%) en forma de un aceite pardo claro. Encontrado: C, 51.40; H, 6.77; N, 11.15. C?eH25N305S requiere C, 51.74; H, 6.78; N, 11.31%. ? (CDCb): 1.02 (3H, t), 1.39 (3H, t), 1.45 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.08 (4H, m), 4.38 (2H, q), 4.55 (2H, q), 8.37 (1 H, s), 8.62 (1 H, s). LRMS: m/z 372 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 19 Ester etílico del ácido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2- metoxietoxi)piridina-3-carboxílico Se añadieron trietilamina (3 ml, 32.19 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (260 mg, 0.22 mmoles) a una solución del compuesto del título de la preparación 14 (1.30 g, 3 mmoles) en etanol (15 ml), la mezcla se calentó bajo monóxido de carbono a 100°C y 1034 kPa (150 psi) en un recipiente sellado durante 18 horas y después se dejó enfriar. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para producir un sólido amarillo. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97:3) para producir el compuesto del título (1.10 g, 92%) en forma de un aceite amarillo, ? (CDCb): 1.02 (3H, t), 1.02 (3H, t), 1.38 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.53 (4H, m), 3.08 (4H, m), 3.43 (3H, s), 3.80 (2H, t), 4.38 (2H, q), 4.63 (2H, t), 8.40 (1 H, s), 8.61 (1H, s). LRMS: m/z 402 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 20 Ester etílico del ácido 2-(2-etoxietoxi)-5-(4-etilpiperazin-1- ilsulfonil)piridina-3-carboxílico Obtenido en forma de una goma (96%) a partir del compuesto del título de la preparación 15, usando el procedimiento de la preparación 19. ? (CDCb): 1.03 (3H, t), 1.22 (3H, t), 1.38 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.52 (4H, m), 3.08 (4H, m), 3.60 (2H, q), 3.83 (2H, t), 4.38 (2H, q), 4.62 (2H, t), 8.40 (1H, s), 8.62 (1H, s). LRMS: m/z 416 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 21 Ester etílico del ácido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(3-metoxiprop-1- oxi)-piridina-3-carboxílico Una mezcla de trietilamina (5 ml, 35.9 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (200 mg, 0.17 mmoles), el compuesto del título de la preparación 16 (1.08 g 2.54 mmoles) y etanol (25 ml) se calentó bajo monóxido de carbono a 100°C y 1034 kPa (150 psi) en un recipiente sellado durante 18 horas y después se dejó enfriar. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (40 ml) y la solución se lavó consecutivamente con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml), salmuera (20 ml) y ácido clorhídrico 2 M (5 x 10 ml). Los extractos ácidos reunidos se basificaron usando bicarbonato sódico sólido y la solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida para producir el compuesto del título (640 mg, 68%) en forma de aceite, ? (CDCI 3): 1.05 (3H, t), 1.39 (3H, t), 2.09 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.08 (4H, m), 3.36 (3H, s), 3.58 (2H, t), 4.39 (2H, q), 4.57 (2H, t), 8.40 (1H, s), 8.64 (1 H, s). LRMS: m/z 416 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 22 Ester etílico del ácido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(tetrahidrofuran-3- (S)-iloxi)-piridina-3-carboxílico Obtenido en forma de un aceite amarillo (78%) a partir del compuesto del título de la preparación 17, usando el procedimiento de la preparación 19. ? (CDCb): 1.05 (3H, t), 1.39 (3H, t), 2.20 (1H, m), 2.30 (1 H, m), 2.42 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.09 (4H, m), 3.97 (3H, m), 4.14 (1 H, m), 4.38 (2H, q), 5.70 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.62 (1 H, s). LRMS: m/z 414 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 23 Acido 2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina-3-carboxílico Una mezcla del compuesto del título de la preparación 18 (4.96 g, 13.35 mmoles), solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (25 ml, 50 mmoles) y etanol (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida hasta la mitad del volumen, se lavó con éter y se acidificó hasta pH 5 usando ácido clorhídrico 4 M. Esta solución acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml), y después los extractos reunidos se secaron (MgS0 ), y se evaporaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (4.02, 88%) en forma de un sólido de color castaño, ? (DMSOde): 1.18 (3H, t), 1.37 (3H, t), 3.08 (2H, q), 3.17-3.35 (8H, m), 4.52 (2H, q), 8.30 (1H, s), 8.70 (1H, s).

PREPARACIÓN 24 Sal sódica del ácido 2-etoxi-5-(4-etilpiperaz¡n-1-ilsulfon¡l)piridina-3- carboxílico Se añadió lentamente una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (85 ml, 85 mmoles) a una solución agitada y enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 18 (30.2 g, 85 mmoles) en etanol (300 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua (225 ml) y acetato de etilo (250 ml). Las fases se separaron, después la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 200 ml) y se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (29.6 ml, 81 %) en forma de un sólido blanco, ? (DMSOde): 0.90 (3H, t), 1.25 (3H, t), 2.24 (2H, q), 2.40 (4H, m), 2.82 (4H, m), 4.39 (2H, q), 7.76 (1 H, s), 8.28 (1 H, s).

PREPARACIÓN 25 Clorhidrato del ácido 4-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2- metoxietoxi)piridina-3-carboxílico Una solución del compuesto del título del ejemplo 19 (1.18 g, 2.94 mmoles) en una mezcla de etanol (10 ml) y solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (10 ml, 10 mmoles) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida hasta la mitad de su volumen y la solución acuosa residual se lavó con acetato de etilo (10 ml) y después se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico diluido. La solución acida se extrajo con diclorometano:metanol (95:5) (6 x 20 ml), después los extractos reunidos se secaron (MgS0 ) y se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (995 mg, 82%) en forma de una espuma blanca, ? (DMSOde): 1.06 (3H, t), 2.28 (2H, q), 2.75-3.20 (8H, m), 3.28 (3H, s), 3.69 (2H, t), 4.56 (2H, t), 8.29 (1H, s), 8.68 (1 H, s). LRMS: m/z 374 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 26 Clorhidrato del ácido 2-(2-etoxietoxi)-5-4-(etilp¡perazin-1 - ilsulfonihpiridina-3-carboxílico Una mezcla del compuesto del título de la preparación 20 (859 mg, 2.07 mmoles), solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (4.6 ml, 4.6 mmoles) y 1 ,4-dioxano (5 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El 1 ,4-dioxano se eliminó por evaporación bajo presión reducida y el pH de la solución acuosa restante se ajustó a 3 con ácido clorhídrico. La solución resultante se evaporó bajo presión reducida, el residuo se trituró con etanol caliente y la mezcla se filtró. El filtrado después se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (760 mg, 87%) en forma de un sólido de color castaño, ? (DMSOde): 1.08 (3H, t), 1.18 (3H, t), 2.98 (2H, m), 3.07 (4H, m), 3.37 (2H, m), 3.48 (2H, q), 3.72 (4H, m), 4.55 (2H, t), 8.30 (1H, s), 8.72 (1 H, s). LRMS: m/z 387 /M+1)+.

PREPARACIÓN 27 Clorhidrato del ácido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(3-metoxiprop-1- oxi)piridina-3-carboxílico Obtenido en forma de un sólido (87%) a partir del compuesto del título de la preparación 21 , usando el procedimiento de la preparación 26. ? (DMSOde): 1.17 (3H, t), 1.96 (2H, m), 3.08 (2H, q), 3.22 (3H, s), 3.33 (8H, m), 3.48 (2H, t), 4.48 (2H, t), 8.30 (1 H, s), 8.73 (1 H, s). LRMS: m/z 388 (M+1)+.

PREPARACIÓN 28 Clorhidrato del cloruro del ácido 2-etoxi-5-(4-etilp¡perazin-1- ilsulfonihpiridina-3-carboxílico Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0.77 ml, 8.85 mmoles) a una solución agitada y enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 23 (1.52 g, 4.42 mmoles) y dimetilformamida (2 gotas) en diclorometano (30 ml), la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró con acetato de etilo y el sólido resultante se recogió, se lavó con éter y se secó bajo succión para producir el compuesto del título (1.68 g, 95%). Encontrado: C, 41.51 ; H, 5.27; N, 10.32. C?4H2?CI2N304S; 0.10 CH2CI2 requiere C, 41.73; H, 5.02; N, 10.36%. ? (CDCb): 1.46 (6H, m), 2.95 (2H, q), 3.11 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.55 (2H, m), 3.92 (2H, m), 4.60 (2H, q), 8.58 (1H, s), 8.66 (1 H, s), 13.16 (1 H, s).

PREPARACIÓN 29 Clorhidrato de cloruro del ácido 5-(4-etilpiperazín-1-ilsulfonil)-2-(2- metoxietoxi)piridina-3-carboxílico Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (270 ?l, 3.13 mmoles) a una solución agitada y enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 25 (390 mg, 1.04 mmoles), dimetilformamida (100 ?l) y diclorometano seco (20 ml), y después la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y el residuo se hizo azeotrópico con tolueno (2 x 20 ml) para producir el compuesto del título (390 mg, 95%) en forma de un sólido blanco, ? (DMSOde): 1.20 (3H, t), 2.92 (2H, q), 3.08 (4H, m), 3.30 (3H, s), 3.49 (2H, m), 3.70 (2H, t), 3.76 (2H, m), 4.58 (2H, t), 8.32 (1 H, s), 8.72 (1 H, s), 14.20 (1 H, s).

PREPARACIÓN 30 3-Etil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo Se añadió gota a gota una solución de etóxido sódico etanólico (21% p/p; 143 ml, 0.39 moles) a una solución agitada y enfriada con hielo de oxalato de dietilo (59.8 ml, 0.44 moles) en etanol absoluto (200 ml) bajo nitrógeno y la solución resultante se agitó durante 15 minutos. Después se añadió gota a gota butan-2-ona (39 ml, 0.44 moles), el baño de refrigeración se retiró, la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y después durante 6 horas a 40°C y después se re-introdujo el baño de refrigeración. Después, se añadió gota a gota ácido acético glacial (25 ml, 0.44 mmoles), la solución resultante se agitó durante 30 minutos a 0°C, se añadió gota a gota hidrato de hidrazina (20 ml, 0.44 moles), después la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se mantuvo a esa temperatura durante un período de 18 horas, antes de evaporarse bajo presión reducida. El residuo se dividió entre diclorometano (300 ml) y agua (100 ml), después la fase orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 100 ml), se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (66.0 g). ? (CDCb): 1.04 (3H, t), 1.16 (3H, t), 2.70 (2H, q), 4.36 (2H, q), 6.60 (1 H, s). LRMS: m/z 169 (M+1)+.

PREPARACIÓN 31 Acido 3-etil-1 H-pirazol-5-carboxílico Se añadió gota a gota solución acuosa de hldróxido sódico (10 M; 100 ml; 1.0 moles) a una suspensión agitada del compuesto del título de la preparación 30 (66.0 g, 0.39 moles) en metanol (400 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró bajo presión reducida hasta aproximadamente 200 ml, se diluyó con agua (200 ml) y esta mezcla se lavó con tolueno (3 x 100 ml). La fase acuosa resultante se acidificó con ácido clorhídrico concentrado hasta pH 4 y el precipitado blanco se recogió y se secó por succión para proporcionar el compuesto del título (34.1 g). ? (DMSOde): 1.13 (3H, t), 2.56 (2H, q), 6.42 (1 H, s).

PREPARACIÓN 32 Acido 4-nitro-3-n-propil-1 H-pirazol-5-carboxílico Se añadió gota a gota ácido sulfúrico fumante (17.8 ml;) a ácido nítrico fumante enfriado con hielo y agitado (16.0 ml), la solución resultante se calentó hasta 50°C, después se añadió de forma discontinua durante 30 minutos ácido 3-n-propil-1 H-pirazol-5-carboxílico (Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 1568; 16.4 g, 0.106 moles) mientras que se mantenía la temperatura de reacción por debajo de 60°C. La solución resultante se calentó durante 18 horas a 60°C, se dejó enfriar y después se vertió en hielo. El precipitado blanco se recogió, se lavó con agua y se secó por succión para producir el compuesto del título (15.4 g), p.f. 170-172°C. Encontrado: C, 42.35; H, 4.56; N, 21.07. C7H9N304 requiere C, 42.21 ; H, 4.55; N, 21.10%. ? (DMSOde): 0.90 (3H, t), 1.64 (2H, ), 2.83 (2H, m), 14.00 (1 H, s).

PREPARACIÓN 33 Acido 3-etil-4-nitro-1 H-pirazol-5-carboxílico Obtenido a partir del compuesto del título de la preparación 31 , por analogía con la preparación 32, en forma de un sólido pardo (64%). ? (DMSOde): 1.18 (3H, t), 2.84 (2H, m), 13.72 (1H, s).

PREPARACIÓN 34 4-Nitro-3-n-propil-1 H-pirazol-5-carboxam¡da Una solución del compuesto del título de la preparación 32 (15.4 g, 0.077 moles) en cloruro de tionilo (75 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas y después la mezcla de reacción enfriada se evaporó bajo presión reducida. El residuo se hizo azeotrópico con tetrahidrofurano (2 x 50 ml) y posteriormente se suspendió en tetrahidrofurano (50 ml), después la suspensión agitada se enfrió con hielo y se trató con amoniaco gaseoso durante 1 hora. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida para dar un sólido que, después de trituración con agua y secado por succión, produjo el compuesto del título (14.3 g). p.f. 197-199°C. Encontrado; C, 42.35; H, 5.07; N, 28.38. C7H?0N4O3 requiere C, 42.42; H, 5.09; N, 28.27%. ? (DMSOd6): 0.90 (3H, t), 1.68 (2H, m), 2.86 (2H, t), 7.68 (1H, s), 8.00 (1H, s).

PREPARACIÓN 35 3-Etil-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxamida Obtenido a partir del compuesto del título de la preparación 33, por analogía con la preparación 34, en forma de un sólido blanco (90%). ? (DMSOde): 1.17 (3H, t), 2.87 (2H, ), 7.40 (1 H, s), 7.60 (1H, s), 7.90 (1H, s). LRMS: m/z 185 (M+1 f.

PREPARACIÓN 36 4-Amino-3-n-propil-1H-pirazol-5-carboxamida Una mezcla agitada del compuesto del título de la preparación 34 (10.0 g, 0.050 moles), paladlo al 10% sobre carbono (1.5 g) y etanol (400 ml) se hidrogenó durante 18 horas a 345 kPa (50 psi) y 50°C y después se filtró. El filtrado se combinó con un lavado de etanol (200 ml) de la capa de filtro y después se evaporó bajo presión reducida para dar un sólido naranja que, tras la cristalización en acetato de etilo-metanol, produjo el compuesto del título (6.8 g) en forma de un sólido blanco, p.f. 196-201 °C. Encontrado: C, 48.96; H, 6.98; N, 32.08. C7H12N40; 0.25 H20 requiere C, 48.68; H, 7.30; N, 32.44%. ? (DMSOde): 0.88 (3H, t), 1.55 (2H, m), 2.46 (2H, t), 4.40 (2H, s), 7.00 (1H, s), 7.12 (1 H, s), 12.20 (1 H, s).

PREPARACIÓN 37 4-Amino-3 -etil-1 H-pirazol-5-carboxamida Obtenida a partir del compuesto del título de la preparación 35, por analogía con la preparación 36, en forma de un sólido pardo (80%). ? (DMSOde): 1.08 (3H, t), 2.45 (2H, q), 4.50 (1H, s), 6.88 (1 H, s), 7.10 (1H, s), 7.26 (2H, s). LRMS: m/z 155 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 38a 3-Etil-4-nitro-1-(p¡ridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida y PREPARACIÓN 38b 3-Etil-4-nitro-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida Una mezcla del compuesto del título de la preparación (20.0 g, 109 mmoles), clorhidrato de 2-(clorometil)piridina (17.9 g, 109 mmoles), carbonato de cesio (74.7 g, 222 mmoles) y dimetilformamida (120 ml), se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua (100 ml) y diclorometano (100 ml) y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml) y los extractos reunidos se secaron (MgS0 ) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en diclorometano-metanol para producir el primer compuesto del título (Isómero 1 ; 6.5 g, 21%). ? (CDCb): 1.24 (3H, t), 2.90 (2H, q), 5.54 (2H, s), 6.03 (1 H, s), 7.27 (1H, m), 7.36 (1 H, d), 7.76 (1 H, m), 8.52 (1 H, d), 8.58 (1H, s). El agua madre se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5) para proporcionar el segundo compuesto del título (isómero 2; 17.36 g, 58%) en forma de un sólido blanco, ? (CDCb): 1.16 (3H, t), 3.06 (2H, q), 5.48 (2H, s), 5.88 (1H, s), 7.19 (1H, d), 7.27 (1 H, m), 7.70 (1H, ), 8.57 (1H, d).

PREPARACIÓN 39a 4-Nitro-3-n-propil-1-(p¡ridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida y PREPARACIÓN 39b 4-N¡tro-3-n-propil-2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)metilp¡razol-5 -carboxamida Se añadió por porciones clorhidrato de 2-(clorometil)-piridina (24.6 g, 150 mmoles) a una solución agitada del compuesto del título de la preparación 34 (30.0 g, 150 mmoles) y carbonato de cesio (123.5 g, 380 mmoles) en dimetilformamida (300 ml), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó bajo presión reducida, el residuo se suspendió en agua y el sólido resultante se recogió y se secó bajo succión. El producto bruto se purificó por dos operaciones de cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando respectivamente diclorometano:metanol (98:2) y acetato de etilo:pentano (20:80) como eluyentes, para producir el primer compuesto del título (isómero 1 ; 424 mg, 1%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 53.74; H, 5.20; N, 23.91. C13H15N5O3 requiere C, 53.97; H, 5.23; N, 24.21 %. ? (CDCb): 0.94 (3H, t), 1.68 (2H, m), 2.86 (2H, t), 5.55 (2H, s), 6.07 (1 H, s), 7.35 (1 H, d), 7.75 (1H, m), 8.51 (1H, d), 8.56 (1 H, s). LRMS: m/z 290 (M+1)+. y el segundo compuesto del título (isómero 2; 16.7 g, 38%) en forma de un sólido blanco, ? (DMSOde): 0.84 (3H, t), 1.46 (2H, m), 2.95 (2H, t), 5.49 (2H, s), 7.31 (2H, m), 7.60 (1 H, s), 7.79 (1H, m), 7.90 (1H, s), 8.49 (1 H, d).

PREPARACIÓN 40 4-Amino-3-etil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5 -carboxamida Una mezcla agitada del compuesto del título del compuesto de la 5 preparación 38b (16.36 g, 59 mmoles), paladio al 10% sobre carbón (4 g) y etanol (150 ml), se hidrogenó a 345 kPa (50 psi) durante 4 horas y después se filtró. El filtrado se combinó con un lavado de acetato de etilo (150 ml) de la capa de filtro y después se concentró bajo presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 70 ml. El precipitado resultante se recogió y se secó 10 bajo succión para producir el compuesto del título (12.6 g, 87%) en forma de un sólido blanco, ? (CDCb): 1.03 (3H, t), 2.53 (2H, q), 4.00 (2H, s), 5.22 (1 H, s), 5.36 (2H, s), 6.60 (1H, s), 6.81 (1 H, d), 7.20 (1 H, m), 7.62 (1 H, m), 8.57 (1 H, d). LRMS: m/z 246 (M+1)+.

PREPARACIÓN 41 4-Amino-3-n-2-propil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5 -carboxamida Una mezcla agitada del compuesto del título de la preparación 39b (1.0 g, 3.46 mmoles), níquel Raney (1 g) y etanol (50 ml) se hidrogenó a 20 345 kPa (50 psi) y 50°C durante 18 horas, después se dejó enfriar y se filtró. El filtrado se combinó con un lavado de etanol (50 ml) de la capa de filtro y después se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (830 mg, 93%) en forma de un sólido cristalino, ? (DMSOd6): 0.79 (3H, t), 1.33 (2H, m), 3.28 (2H, t), 4.60 (2H, s), 5.30 (2H, s), 6.88 (1H, d), 6.98 (1 H, s), 7.13 (1H, s), 7.30 (1H, m), 7.74 (1H, m), 8.50 (1H, d). LRMS: m/z 274 (M+1)+.

PREPARACIÓN 42 4-Amino-3-etil-1-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxam¡da Obtenida en forma de un sólido (94%) a partir del compuesto del título de la preparación 38a, usando el procedimiento de la preparación 40. ? (CDCb): 1.20 (3H, t), 2.52 (2H, q), 3.72 (2H, s), 5.50 (2H, s), 7.21 (1H, m), 7.34 (1 H, d), 7.68 (1 H, m), 8.49 (1 H, d), LRMS: m/z 246 (M+1 f.

PREPARACIÓN 43 Clorhidrato de 4-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3- ilcarboxamidol-3-etil-1 H-pirazol-5 -carboxamida Una mezcla del compuesto del título de la preparación 28 (1.0 g, 2.51 mmoles), preparación 37 (387 mg, 2.51 mmoles) y piridina (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y el resultado se trituró con éter para producir el compuesto del título (1.05 g, 87%) en forma de un sólido púrpura.

Encontrado: C, 44.82; H, 5.72; N, 18.62. C20H29N 705S; HCl; H20 requiere C, 44.98; H, 6.04; N, 18.36%. ? (DMSOde): 1.17 (6H, m), 1.46 (3H, t), 2.77 (2H, q), 3.09 (2H, q), 3.49 (4H, m), 3.78 (4H, m), 4.68 (2H, q), 7.30 (1H, s), 7.49 (1 H, s), 8.52 (1 H, s), 8.76 (1H, s), 10.54 (1 H, s), LRMS: m/z 480 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 44 5-[2-Etoxi-5-(4-et¡lpiperazin-1-ilsulfonil)pir¡din-3-il]-3-et¡l-1.6-dihidro-7H- pirazolo[4.3-d1pirimidin-7-ona Se añadió t-butóxldo de potasio (943 mg, 8.41 mmoles) a una suspensión agitada del compuesto del título de la preparación 43 (1.10 g, 2.1 mmoles) en etanol absoluto (50 ml), la mezcla de reacción se calentó en un recipiente sellado a 100°C durante 18 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en agua (15 ml). La solución acuosa se acidificó hasta pH 6 usando ácido clorhídrico y el sólido resultante se recogió, se lavó con agua y se secó bajo succión. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando dlclorometano:metanol (97:3) como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (445 mg, 46%) en forma de un sólido amarillo. Encontrado: C, 51.95; H, 5.89; N, 20.87. C20H27N 704S; requiere C, 52.05; H, 5.90; N, 21.24%. ? (DMSOde): 0.92 (3H, t), 1.30 (6H, m), 2.30 (2H, q), 2.42 (4H, m), 2.86 (2H, q), 2.95 (4H, m), 4.49 (2H, q), 8.20 (1 H, s), 8.64 (1H, s), 12.19 (1H, s), 13.80 (1H, s). LRMS: m/z 462 (M+1)+.

PREPARACIÓN 45 4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)pir¡din-3-¡lcarboxamidol-3-etil-2- (piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida Alternativa A Una mezcla de los compuestos del título de la preparación 28 (1.0 g, 2.5 mmoles), la preparación 40 (620 mg, 2.5 mmoles) trietilamina (1.35 ml, 10 mmoles) y diclorometano (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla resultante se vertió en agua agitada (50 ml), las fases se prepararon y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Las soluciones orgánicas reunidas se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida y después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un ingrediente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5) para producir el compuesto del título (1.29 g, 90%) en forma de una espuma, ? (CDCb): 1.00 (6H, m), 1.55 (3H, t), 2.37 (2H, q), 2.50 (4H, m), 2.87 (2H, q), 3.08 (4H, m), 4.77 (2H, q), 5.28 (1H, s), 5.45 (2H, s), 6.68 (1 H, s), 6.90 (1H, d), 7.18 (1 H, m), 7.61 (1 H, m), 8.57 (1 H, d), 8.62 (1H, s), 8.80 (1 H, s), 10.57 (1H, s).

Alternativa B Se añadió por porciones durante 5 minutos clorhidrato de 1-(3-dimetilam¡nopropil)-3-etilcarbodiimida (17.6 g, 91.8 mmoles) a una suspensión agitada y enfriada con hielo de hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (12 g, 88.9 mmoles) y el compuesto del título de la preparación 24 (24 g, 65.7 mmoles) en tetrahidrofurano (300 ml) y después la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadieron N-etildiisopropllamina (12.7 g, 98.3 mmoles) y el compuesto del título de la preparación 40 (12.9 g, 52.6 mmoles), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (200 ml), las fases se prepararon, la fase orgánica se lavó consecutivamente con agua (50 ml), solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y salmuera (50 ml), y después se secó (MgSÜ4) y se concentró bajo presión reducida hasta un volumen bajo. La suspensión resultante se enfrió en hielo durante 1 hora, y después el precipitado se recogió y se secó bajo succión para producir el compuesto del título (14.1 g, 47%) en forma de un sólido blanco cristalino, p.f. 180-187°C. Encontrado: C, 54.59; H, 6.05; N, 19.32. C26H34N803S; requiere C, 54.72; H, 6.00; N, 19.63%.

PREPARACIÓN 46 Acido 2-n-propoxipiridina-3-carboxilico Obtenido en forma de un aceite pardo claro (50%) a partir de ácido 2-cloronicotíco y n-propanol, usando el procedimiento de la preparación 1. ? (CDCb): 1.08 (6H, m), 1.92 (2H, m), 4.56 (2H, t), 7.10 (1H, m), 8.35 (1H, d), 8.45 (1H, d).

PREPARACIÓN 47 Ester metílico del ácido 2-n-propoxipiridina-3-carboxílico Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (2.2 ml, 14 mmoles) a una solución agitada del compuesto del título de la preparación 46 (2.30 g, 12.7 mmoles), trifenilfosfina (3.67 g, 14 mmoles) y metanol (0.60 ml, mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml), la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró con pentano:éter (80:20) y la mezcla se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando pentano:éter (50:50) como eluyente, para dar el compuesto del título (2.2 g, 89%) en forma de un aceite amarillo, ? (CDCb): 1.07 (3H, t), 1.86 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.38 (2H, t), 6.93 (1H, m), 8.15 (1 H, d), 8.30 (1H, d).

PREPARACIÓN 48 Ester metílico del ácido 5-nitro-2-n-propoxipiridina-3-carboxílico Obtenido en forma de agujas amarillas claras (32%), después de cristalización en metanol, a partir del compuesto del título de la preparación 47, usando el procedimiento de la preparación 5. ? (CDCI3): 1.04 (3H, t), 1.84 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.48 (2H, t), 8.88 (1 H, s), 9.14 (1H, s).

PREPARACIÓN 49 Ester metílico del ácido 5-amino-2-n-propoxipiridina-3-carboxílico Una mezcla del compuesto del título de la preparación 48 (1.8 g, 7.46 mmoles), níquel Raney (500 mg) y metanol (50 ml) se hidrogenó a 345 kPa (3.515 kg/cm2) y 50°C durante 3 horas, después se dejó enfriar y se filtró. El filtrado se combinó con un lavado de metanol (100 ml) de la capa de filtro y después se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (1.5 g, 95%) en forma de un aceite pardo, ? (CDCb): 1.04 (3H, t), 1.80 (2H, m), 3.40 (2H, s), 3.89 (3H, s), 4.28 (2H, t), 7.57 (1 H, s), 7.80 (1 H, s). LRMS: m/z 211 (M+1f.

PREPARACIÓN 50 Ester metílico del ácido 5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n- propoxipiridina-3-carboxílico Obtenido en forma de un aceite (56%) a partir del compuesto del título de la preparación 49 y 1-metilpiperazina, usando el procedimiento de la preparación 18.

PREPARACIÓN 51 Acido 5-(4-m?tilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxipiridina-3-carboxílico Obtenido en forma de un sólido blanco (82%) a partir del compuesto del título de la preparación 50, usando el procedimiento de la preparación 23. ? (DMSOde): 0.97 (3H, t), 1.74 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.38 (4H, n), 2.93 (4H, m), 4.37 (2H, t), 8.15 (1 H, s), 8.56 (1H, s).

PREPARACIÓN 52 3-Etil-4-[5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxipir¡din-3- ilcarboxamido]-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5 -carboxamida Se añadieron cuidadosamente cloruro de oxalilo (500 ?l, 6.37 mmoles), seguido por dimetilformamida (2 gotas) a una suspensión agitada y enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 51 (605 mg, 1.59 mmoles), en diclorometano (10 ml), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se hizo azeotrópico con tolueno para producir un polvo.

Se añadió gota a gota una solución del cloruro de ácido bruto en diclorometano (10 ml) a una suspensión agitada y enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 40 (430 mg, 1.76 mmoles), trietilamina (558 ?l, 4 mmoles) y diclorometano (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla resultante se lavó sucesivamente con solución acuosa de bicarbonato sódico y salmuera, después la fase orgánica se secó (MgSÜ4) y se evaporó bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiante de elución de hexano:acetato de etilo:metanol (70:30:0 a 0:90:10) para proporcionar el compuesto del título (6.95 mg, 76%) en forma de un sólido. Encontrado: C, 53.96; H, 6.09; N, 19.00. C26H34N 805S; requiere C, 54.22; H, 6.00; N, 19.64%. ? (CDCb): 1.07 (6H, m), 2.01 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.48 (4H, m), 2.88 (2H, q), 3.10 (4H, m), 4.67 (2H, t), 5.34 (1 H, s), 5.48 (2H, s), 6.70 (1 H, s), 6.94 (1H, d), 7.22 (1 H, m), 7.66 (1 H, m), 8.59 (1H, d), 8.65 (1 H, s), 8.82 (1H, s), 10.48 (1 H, s). LRMS: m/z 572 (M+2)+.

PREPARACIÓN 53 4-f5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonih-2-(2-metoxietoxi)piridin-3- ilcarboxamidol-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida Obtenido en forma de una espuma blanca (70%) a partir de los compuestos de la preparación 29 y de la preparación 41 , usando el procedimiento de la preparación 45A. ? (CDCb): 0.81 (3H, t), 1.02 (3H, t), 1.46 (2H, m), 2.39 (2H, q), 2.51 (4H, m), 2.82 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.39 (3H, s), 3.94 (2H, t), 4.85 (2H, t), 5.30 (1 H, s), 5.46 (2H, s), 6.69 (1 H, s), 6.90 (1 H, d), 7.21 (1H, m), 7.65 (1H, m), 8.60 (1H, d), 8.65 (1 H, s), 8.82 (1H, s). 10.46 (1H, s). LRMS: m/z 615 (M+1)+.

PREPARACIÓN 54 4-[2-(2-Etoxietoxi)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)pir¡din-3-ilcarboxamido1- 3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida Obtenido en forma de una espuma blanca (69%) a partir de los compuestos del título de la preparación 26 y de la preparación 41 , usando el procedimiento de la preparación 52. Encontrado: C, 55.13; H, 6.45; N, 17.27. C29H4oN ?06S; requiere C, 55.39; H, 6.41 ; N, 17.82%.? (CDCb): 0.80 (3H, t), 1.02 (3H, t), 1.10 (3H, m), 1.45 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.50 (4H, m), 2.81 (2H, t), 3.09 (4H, m), 3.54 (2H, q), 3.98 (2H, t), 4.80 (2H, t), 5.30 (1 H, s), 5.47 (2H, s), 6.70 (1 H, s), 6.89 (1 H, d), 7.22 (1H, m), 7.63 (1H, m), 8.59 (1 H, d), 8.65 (1 H, s). 8.82 (1 H, s), 10.45 (1 H, s). LRMS: m/z 629 (M+1)+.

PREPARACIÓN 55 4-f5-(4-Et¡lpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(3-metoxiprop-1-oxi)pir¡din-3- ilcarboxamidol-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida Obtenido en forma de una espuma (52%) a partir de los compuestos del título de la preparación 27 y de la preparación 41 , usando el procedimiento de la preparación 52. ? (CDCb): 0.82 (3H, t), 1.02 (3H, t), 1.44 (2H, m), 2.25 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.53 (4H, m), 2.84 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.29 (3H, s), 3.57 (2H, t), 4.79 (2H, t), 5.34 (1H, s), 5.47 (2H, s). 6.70 (1H, s), 6.92 (1H, d), 7.22 (1H, m), 7.66 (1H, m), 8.59 (1 H, d), 8.65 (1 H, s), 8.81 (1H, s), 10.45 (1 H, s). LRMS: m/z 629 (M+1)+.

PREPARACIÓN 56 3-Etil-4-f5-(4-etilpiperazin-1-¡lsulfonil)-2-(tetrahidrofuran-3(S)iloxi)piridin- 3-ilcarboxamido]-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxam¡da Una solución del compuesto del título de la preparación 22 (330 mg, 0.80 mmoles) y solución 1 M de hidróxido sódico acuoso (800 ?l, 0.80 mmoles) en etanol (3 ml) se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y después se evaporó bajo presión reducida. Una mezcla del sólido resultante, el compuesto del título de la preparación 40 (196 mg, 0.80 mmoles), hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (135 mg, 0.88 mmoles), N-etildiidopropilamina (307 ?l, 1.76 mmoles), clorhidrato de 1-(3-d¡metilam¡nopropil)-3-etilcarbodiim¡da (169 mg, 0.88 mmoles) y tetrahidrofurano (15 ml) se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (15 ml), las fases se separaron y la fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (95:5 a 90:10) para producir el compuesto del título (382 mg, 78%) en forma de una espuma. ?(CDCb) : 1.05 (6H, m), 2.40 (3H, m), 2.54 (5H, m), 2.85 (2H, q), 3.11 (4H, m), 3.54 (1 H, m), 4.15 (3H, m), 5.31 , (1 H, s), 5.48 (2H, s) 5.90 (1 H, m), 6.69 (1 H, s), 6.94 (1H, d), 7.24 (1 H, m), 7.67 (1H, m), 8.60 (1 H, m), 8.66 (1 H, s), 8.87 (1 H, s), 10.27 (1 H, s). LRMS: m/z 613 (M+1)+.

PREPARACIÓN 57 4-(2-Etoxi-5-nitropiridin-3-ilcarboxamido)-3-n-propil-2-(piridin-2- il)metipirazol-5-carboxamida Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (2.73 ml, 31 moles) a una suspensión agitada del compuesto del título de la preparación 8 (3.31 g, 15.7 mmoles) en diclorometano (50 ml), seguido por dimetilformamida (2 gotas) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y el residuo se hizo azeotrópico con hexano para dar un sólido blanco. Una solución de cloruro de ácido bruto en diclorometano (20 ml) se añadió gota a gota a una suspensión agitada del compuesto del título de la preparación 41 (4.06 g, 15.7 mmoles), trietilamina (4.37 ml, 31 mmoles) y diclorometano (80 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (200 ml) y diclorometano (300 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 300 ml). Las soluciones orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SÜ4) y se evaporaron bajo presión reducida para dar un sólido púrpura. El producto bruto se trituró con éter y el sólido resultante se recogió y se secó bajo succión para producir el compuesto del título (6.26 g, 88%) en forma de un sólido blanquecino. Encontrado: C, 55.42; H, 5.05; N, 21.49. C2iH23N7?5 requiere C, 55.62; H, .11; N, 21.62%. ?(CDCI3) : 0.83 (3H, t), 1.46 (2H, m), 1.60 (3H, t), 2.89 (2H, t), 4.85 (2H, q), 5.32 (1 H, s), 5.48 (2H, s), 6.72, (1 H, s), 6.95 (1H, d) 7.24 (1H, m), 7.67 (1H, m), 8.60 (1 H, d), 9.16 (1H, s), 9.30 (1H, m), 10.59 (1H, s). LRMS: m/z 454 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 58 3-Etil-4-[2-(2-metoxietoxi)-5-nitropiridin-3-ilcarboxamido]-2-(piridin-2- il)metilpirazol-5-carboxamida Se añadieron hidrato del -hidroxibenzotriazol (1.87 g, 12.2 mmoles), N-etildiisopropilamina (2.13 ml, 12.2 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2.34 g, 12.2 mmoles), y el compuesto del título de la preparación 40 (3.0 g, 12.2 mmoles), sucesivamente, a una suspensión agitada y enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 9 (2.96 g, 12.2 mmoles) en diclorometano (80 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó consecutivamente con agua (25 ml), ácido clorhídrico 2 M (2 x 25 ml), solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (25 ml) y salmuera (25 ml), y después se secó ( gS04) y se evaporó bajo presión reducida. El sólido residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, un gradiente de elución de diclorometano:metanol (99:1 a 97:3) para dar el compuesto del título (3.36, 58%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 53.41; H, 4.90; N, 20.65. C21H23N706 requiere C, 53.72; H, 4.94; N, 20.89%.

?(CDCb) : 1.08 (3H, t) 2.88 (2H, q), 3.40 (3H, s), 3.98 (2H, t) 4.90 (2H, t), 5.28 (1 H, s), 5.48 (2H, s), 6.70 (1 H, s), 6.92 (1 H, d), 7.23 (1 H, m), 7.66 (1 H, m), 8.60 (1H, d), 9.15 (1H, s), 9.31 (1H, s), 10.50 (1H, s). LRMS: m/z 470 (M-1)+.

PREPARACIÓN 59 4-(5-Amino-2-etoxipiridin-3-ilcarboxamido)-3-n-propil-2-(piridin-2- il)metilpirazol-5-carboxamida Una mezcla agitada del compuesto del título de la preparación 57 (5 g, 11 mmoles), níquel Raney (2.5 g) y etanol (150 ml) se hidrogenó a 345 kPa (3.515 kg/cm2) y 40°C durante 3 horas, y después durante 72 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar un sólido amarillo claro. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de d¡clorometano:metanol (99:1 a 95:5) seguido por trituración con éter, para producir el compuesto del título (4.4 g, 94%) en forma de un sólido beige. Encontrado: C, 59.42; H, 5.96; N, 22.98. C2?H25N705 requiere C, 59.56; H, 5.95; N, 23.15%. ?(CDCI3) : 0.78 (3H, t), 1.43 (2H, m), 1.52 (3H, t), 2.82 (2H, t), 3.49 (2H, s), 4.59 (2H, q), 5.30 (1H, s), 5.46, (2H, s), 6.70 (1H, s) 6.93 (1 H, d), 7.22 (1 H, m), 7.65 (1 H, m), 7.78 (1 H, s), 7.94 (1 H, s), 8.58 (1H, d), .53 (1 H, s).

PREPARACIÓN 60 5-f5-Amino-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-ilcarboxamido]-3-etil-2-(piridin-2- il)metilpirazol-5 -carboxamida Una mezcla agitada del compuesto del título de la preparación 58 (3.3 g, 7.0 mmoles) níquel Raney (2 g) y etanol (120 ml) se hidrogenó a 345 kPa (3.515 kg/cm2) y 50°C durante 18 horas. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (3.01 g, 98%) en forma de una espuma de color gris claro. Encontrado: C, 56.47; H, 5.82; N, 21.40. C2?H25N704 0.40 H20 requiere C, 56.47; H, 5.82; N, 21.95%. ?(CDCI3) : 1.06 (3H, t), 2.81 (2H, q), 3.38 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.92 (2H, t), 4.65 (2H, t), 5.33 (1H, s), 5.46, (2H, s), 6.70 (1H, s) 6.92 (1H, d), 7.22 (1H, m), 7.64 (1 H, m), 7.76 (1 H, s), 7.94 (1 H, s), 8.60 (1H, d), 10.47 (1 H, s). LRMS: m/z 440 (M+1)+.

PREPARACIÓN 61 5-[5-Amino-2-(2-etoxipirid¡n-3-il)-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metil-2.6-dihidro- 7H-p¡razolo[4,3-djpirimidin-7-ona Se añadió cuidadosamente t-butóxido potásico (2.32 g, 20 mmoles) a una suspensión agitada del compuesto del título de la preparación 59 (2.11 g, 5 mmoles) y tamices moleculares de A en etanol (50 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas, se dejó enfriar y se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre ácido clorhídrico 1 M (30 ml) y acetato de etilo (2 x 30 ml) y las soluciones orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S?4) y se evaporaron bajo presión reducida. El aceite pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 96:4), para producir el compuesto del título (1.22 g, 60%) en forma de un sólido amarillo. Encontrado: C, 61.92; H, 5.69; N, 23.95. C21H23N702 requiere C, 62.21 ; H, 5.72; N, 24.18%. ?(CDCb): 0.94 (3H, t), 1.51 (3H, t), 1.62 (2H, m), 2.95 (2H, t), 3.57 (2H, s), 4.50 (2H, q), 5.68 (2H, s), 7.06, (1H, d), 7.21 (1H, m) 7.60 (1H, m), 7.78 (1H, s), 8.16 (1H, d), 8.57 (1H, s), 11.07 (1 H, s).

PREPARACIÓN 62 5-[5-Amino-2-(2-metoxietoxi)p¡ridin-3-i?-3-etil-2-(pir¡din-2-il)metil-2.6- dihidro-7H-pirazolof4.3-d1pirimid¡n-7-ona Se añadió bis (trimetilsilll)amida de potasio (6.58 g, 33.0 mmoles) a una suspensión del compuesto del título de preparación 60 (2.90 g, 6.60 mmoles) en 2-metoxietanol (70 ml) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 18 horas. La mezcla resultante se dejó enfriar y después se evaporó bajo presión reducida para dar un sólido beige. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (98:2 a 95:5), para producir el compuesto del título (2.21 g, 79%) en forma de un sólido blanco. Encontrado: C, 59.10; H, 5.44; N, 22.86. C21H23N703 requiere C, 59.85; H, 5.50; N, 23.26%. ?(CDCI3) : 1.28 (3H, t), 3.01 (2H, q), 3.53 (3H, s), 3.58 (2H, s), 3.82 (2H, t), 4.62 (2H, t), 5.66 (2H, s), 7.08, (1H, d), 7.20 (1H, m) 7.61 (1H, m), 7.75 (1H, s), 8.09 (1 H, s), 8.57 (1H, d), 11.14 (1 H, s). LRMS: m/z 422 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 63 5-[5-clorosulfonil-2-etoxipiridin-3-il)-3-n-propil-2-(piridin-2-¡l)met¡l-2.6- dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona Se añadió por porciones nitrito sódico (295 mg, 4.4 mmoles) a una solución agitada y enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 61 (900 mg, 2.2 mmoles) en una mezcla de ácido acético glacial (20 ml) y ácido clorhídrico concentrado (20 ml) a una velocidad tal como para mantener la temperatura por debajo de -20°C. Cuando se completó la adición, la mezcla se dejó calentar lentamente hasta 0°C durante 2 horas y después se re-enfrió hasta -15°C. Después se añadieron dióxido de azufre líquido (22 ml) y una solución de cloruro de cobre (II) (860 mg, 6.6 mmoles) en una mezcla de agua (2 ml) y ácido acético glacial (14 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, seguido por 2 horas más a temperatura ambiente. La mezcla resultante se vertió cuidadosamente en agua enfriada con hielo y agitada (300 ml) y la suspensión así obtenida se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida, y después el aceite residual se trituró con éter para producir el compuesto del título (7.20 mg, 67%) en forma de un sólido líquido blanquecino. ?(CDCb) : 0.97 (3H, t), 1.60 (3H, t), 1.73 (2H, m), 3.01 (2H, t), 4.82 (2H, q), 5.70 (2H, s), 7.10 (1 H, d), 7.22, (1 H, m), 7.64 (1H, ) 8.58 (1 H, d), 8.90 (1 H, s), 9.29 (1 H, s), 10.55 (1 H, s).

PREPARACIÓN 64 5-[5-clorosulfonil-2-(2-etoximetoxi)pir¡din-3-il)-3-etil-2-(p¡ridin-2-¡l)metil- 2.6-dih¡dro-7H-pirazolo[4.3-d]pir¡midin-7-ona Obtenida en forma de un sólido de color crema (84%) a partir del compuesto del título de la preparación 62, usando el procedimiento de la preparación 63. ?(CDCI3) : 1.32 (3H, t), 3.08 (2H, q), 3.58 (3H, s), 3.89 (2H, t), 4.85 (2H, t), 5.69 (2H, s), 7.12 (1H, d), 7.22, (1H, m), 7.64 (1H, m) 8.57 (1H, d), 8.89 (1H, s), 9.26 (1H, s), 10.57 (1H, s). LRMS: m/z 505 (M+1)+.

PREPARACIÓN 65 3-Etil-4-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3- ilcarboxamido)-1 -(piridin-2-il)metilpirazolo-5 -carboxamida Obtenida en forma de un sólido blanco cristalino (44%) a partir del compuesto del título de la preparación 19 y de la preparación 42, usando el procedimiento de la preparación 56. ?(CDCb) : 1.02 (3H, t), 1.20 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.52 (4H, m), 2.66 (2H, q), 3.10 (4H, m), 3.39 (3H, s), 3.90, (2H, t), 4.81 (2H, t) 5.62 (2H, s), 5.70 (1 H, s), 7.26 (2H, m), 7.71 (1 H, m), 8.53 (1 H, d), 8.66 (1 H, s) 8.82 (1 H, s), 9.04 (1 H, s). LRMS: m/z 601 (M+1)+.

PREPARACIÓN 66 3-Bronno-2-(1.3-dimetoxiprop-2-oxi)-5-(4-etilpiperaz¡n-1-ilsulfon¡l)pir¡d¡na Se añadió una dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (133 mg, 3.3 mmoles) a una solución agitada y enfriada con hielo de 1 ,3-dimetoxipropan-2-ol (J. Amer. Chem. Soc, 1939, 61, 433; 400 mg, 3.33 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió el compuesto del título de la preparación 13 (500 mg, 1.35 mmoles), la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 1 hora y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua (30 ml) y acetato de etilo (30 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml) y después los extractos reunidos se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (566 mg, 93%) en forma de un sólido amarillo. ?(CDCI3) : 1.06 (3H, t), 2.43 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.08 (4H, m), 3.40 (6H, 2xs), 3.70 (4H, 2xd), 5.60 (1H, m), 8.10, (1H, s), 8.44 (1 H, s). LRMS: m/z 452.

PREPARACIÓN 67 Ester etílico del ácido 2-(1.3-dimetoxiprop-2-oxi)-5-(4-etilpiperazin-1- ilsulfoniOpiridina-3-carboxílico Obtenido en forma de un sólido amarillo (84%) a partir del compuesto del título de la preparación 66, usando el procedimiento de la preparación 19. ?(CDCI3) : 1.05 (3H, t), 1.40 (3H, t), 2.42 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.09 (4H, m), 3.40 (6H, 2xs), 3.70 (4H, 2xd), 4.37 (2H, q), 5.70 (1 H, m), 8.40 (1H, s), 8.62 (1 H, s). LRMS: m/z 446 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 68 3-Bromo-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(tetrahidropiran-4-iloxi)piridina Obtenida en forma de un aceite transparente (70%) a partir del compuesto del título de la preparación 13 y 4-hidroxitetrahidropirano, siguiendo el procedimiento de la preparación 14, después de la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando acetato de etilo como eluyente. ? (CDCI3): 1.05 (3H, t), 1.88 (2H, m), 2.08 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.08 (4H, m), 3.66 (2H, m), 3.99 (2H, m), 5.40 (1H, m), 8.10 (1H, s), 8.42 (1H, s). LRMS: m/z 434 (M)+.

PREPARACIÓN 69 Ester etílico del ácido 5-(4-etilpierazin-1-ilsulfonil)-2-(tetrahidrop¡ran-4- iloxOpiridina-3-carboxílico Obtenido en forma de un aceite (92%) a partir del compuesto del título de la preparación 68, usando el procedimiento de la preparación 19. ? (CDCb): 1 -04 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.88 (2H, m), 2.08 (2H, m), 2.43 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.09 (4H, m), 3.66 (2H, m), 4.00 (2H, m), 4.40 (2H, q), 5.50 (1H, m), 8.40 (1H, s), 8.60 (1H, s). LRMS: m/z 427 (M)+.

PREPARACIÓN 70 Sal sódica del ácido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(tetrahidropiran-4- iloxi)piridina-3-carboxílico Una mezcla del compuesto del título de la preparación 69 (611 mg, 1.4 mmoles), solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (1.6 ml, 1.6 mmoles) y etanol (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua (16 ml), y después la solución se lavó con acetato de etilo (2 x 10 ml) y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (520 mg, 93%) en forma de un sólido de color castaño, ? (DMSOde): 1.19 (3H, t), 1.70 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.80-3.88 (14H, m), 8.32 (1H, s), 8.73 (1 H, s), 10.93 (1H, s). LRMS: m/z 400 (M+1)+.

PREPARACIÓN 71 Sal sódica del ácido 2-(1.3-dimetoxiprop-2-oxi)-5-(4-etilp¡perazin-1- ilsulfonil)piridina-3-carboxílico Obtenido en forma de un sólido (92%) a partir del compuesto del título de la preparación 67, usando el procedimiento de la preparación 70. LRMS: m/z 418 (M+1)+.

PREPARACIÓN 72 4-f2-(1.3-Dimetox¡prop-2-oxi)-5-(4-etilp¡perazin-1-ilsulfonil)pirid¡na-3- ilcarboxamido]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida Una mezcla de los compuestos del título de la preparación 71 (418 mg, 0.95 mmoles) y de la preparación 41 (250 mg, 1.0 mmoles), hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (270 mg, 2.0 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (380 mg, 2.0 mmoles), trietilamina (280 ?l, 2.0 mmoles) y tetrahidrofurano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre diclorometano (10 ml) y salmuera (10 ml), las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml) y las soluciones orgánicas reunidas se secaron (MgS04) y se evaporo bajo presión reducida. El aceite amarillo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (98:2 a 96:4) para producir el compuesto del título (350 mg, 56%) en forma de un sólido blanquecino, ? (CDCb): 0.81 (3H, t), 1.03 (3H, t), 1.44 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.52 (4H, m), 2.80 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.38 (6H, s), 3.78 (2H, dd), 3.92 (2H, dd), 5.31 (1 H, s), 5.47 (2H, s), 5.93 (1 H, m), 6.70 (1H, s), 6.92 (1 H, d), 7.23 (1 H, m), 7.65 (1H, m), 8.58 (1 H, d), 8.65 (1 H, s), 8.80 (1 H, s), 10.26 (1 H, s). LRMS: m/z 660 (M+2)+.

PREPARACIÓN 73 3-Bromo-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(tetrahidrofuran-3(R)- iloxi)piridina Obtenido en forma de un aceite (89%) a partir del compuesto del título de la preparación 13 y (R)-(-)-3-hidroxitetrahidrofurano, usando el procedimiento de la preparación 17. ? (CDCb): 1.05 (3H, t), 2.20 (1 H, m), 2.30 (1H, m), 2.42 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.07 (4H, m), 3.94 (2H, m), 4.02 (1 H, m), 4.10 (1H, m), 5.63 (1H, m), 8.11 (1H, s), 8.43 (1H, s). LRMS: m/z 421 (M+1)+.

PREPARACIÓN 74 Ester etílico del ácid 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(tetrahidrofuran-3(R)- iloxi)piridina-3-carbox?lico Obtenido en forma de un aceite (84%) a partir del compuesto del título de la preparación 73, usando el procedimiento de la preparación 19. ? (CDCb): 1.03 (3H, t), 1.40 (3H, t), 2.26 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.10 (4H, m), 3.98 (3H, m), 4.12 (1H, m), 4.38 (2H, q), 5.70 (1H, m), 8.42 (1 H, s), 8.62 (1 H, s). LRMS: m/z 414 (M+1)+.

PREPARACIÓN 75 3-Etil-4-r5-(4-et¡lp¡perazin-1-ilsulfonil)-2-(tetrahidrofuran-3(R)-iloxi)piridin- 3-ilcarboxamido1-2-(piridin-2-il)metilp¡razol-5-carboxam¡da Obtenida de forma de una espuma (78%) a partir de los compuestos del título de la preparación 74 y de la preparación 40, usando el procedimiento de la preparación 56. ? (CDCb): 1.04 (6H, m), 2.40 (3H, m), 2.52 (5H, m), 2.84 (2H, q), 3.10 (4H, m), 3.94 (1 H, m), 4.15 (3H, m), 5.28 (1 H, s), 5.48 (2H, s), 5.90 (1 H, m), 6.68 (1 H, s), 6.92 (1 H, d), 7.22 (1 H, m), 7.67 (1H, m), 8.60 (1 H, d), 8.64 (1 H, s), 8.86 (1 H, s), 10.28 (1 H, s). LRMS: m/z 613 (M+1)+.

PREPARACIÓN 76 4-[5-(4-Etilpiperaz¡n-1-ilsulfon¡l)-2-(tetrah¡dropiran-4-¡loxi)piridin-3- ¡lcarboxamido1-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida Una mezcla de los compuestos del título de la preparación 70 (520 mg, 1.3 mmoles) y de la preparación 41 (285 mg, 1.1 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilam¡nopropil)-3-etilcarbod¡imida (250 mg, 1.3 mmoles), hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (199 mg, 1.3 mmoles), N-etildiisopropilamina (226 ?l, 1.3 mmoles) y tetrahidrofurano (20 ml) se agrió durante 1 semana a temperatura ambiente. Después se añadió acetato de etilo (150 ml) y la mezcla resultante se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de acetato de etilo:diclorometano:metanol (32:64:4 a 0:95:5), para producir el compuesto del título (603 mg, 86%) en forma de una espuma blanca, ? (DMSOde): 0.74 (3H, t), 0.91 (3H, t), 1.39 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.30 (2H, q), 2.42 (4H, m), 2.74 (2H, t), 2.95 (4H, m), 3.50 (2H, m), 3.85 (2H, m), 5.48 (2H, s), 5.52 (1 H, m), 7.09 (1 H, d), 7.35 (3H, m), 7.48 (1 H, m), 8.39 (1H, s), 8.54 (1H, d), 8.65 (1 H, s), 10.18 (1 H, s). LRMS: m/z 641 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 77 4-[2-Etoxi-5-(4-etilp¡perazin-1-ilsulfon¡l)piridin-3-ilcarboxamidol-3-n- propil-2-(piridin-2-ihmetilpirazol-5-carboxamida Una mezcla agitada de los compuestos del título de la preparación 28 (3.07 g, 7.71 mmoles) y de la preparación 41 (2.0 g, 7.71 mmoles) en piridina (50 ml), se calentó a 50°C durante 48 horas, y después se dejó enfriar y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre diclorometano (100 ml) y agua (20 ml), después la fase orgánica se separó, se secó (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida. La espuma parda residual • -Htti-Müill-* se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de acetato de etilo:metanol (100:0 a 90:10), para producir el compuesto del título (3.19 g, 71%) en forma de una espuma blanca. Encontrado: C, 54.66; H, 6.17; N, 18.38. C27H36N805S; 0.40 H20 requiere C, 54.79; H, 6.27; N, 18.93%. ? (CDCb): 0.82 (3H, t), 1.03 (3H, t), 1.45 (2H, m), 1.58 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.52 (4H, m), 2.86 (2H, t), 3.10 (4H, m), 4.79 (2H, q), 5.29 (1 H, s), 5.46 (2H, s), 6.70 (1 H, s), 6.93 (1 H, d), 7.21 (1 H, m), 7.64 (1H, m), 8.59 (1H, d), 8.64 (1H, s), 8.81 (1H, s), 10.56 (1H, s). LRMS: m/z 585 (M+1)+.

PREPARACIÓN 78 Ester metílico del acido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-propoxipiridina-3- carboxílico Obtenido en forma de un aceite (53%) a partir del compuesto del título de la preparación 49 y 1-etilpiperazina, usando el procedimiento de la preparación 18. ? (CDCI3): 1.05 (6H, m), 1.86 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.08 (4H, m), 3.92 (3H, s), 4.46 (2H, t), 8.40 (1 H, s), 8.62 (1 H, s). LRMS: m/z 372 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 79 Acido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxipiridina-3-carboxílico Una mezcla del compuesto del título de la preparación 78 (370 mg, 1.0 mmoles), solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (1 ml, 2 mmoles) y metanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se trató con dióxido de carbono sólido con el fin de ajustar el pH hasta 7 y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró con diclorometano (3 x 50 ml) y las soluciones orgánicas reunidas se evaporaron bajo presión reducida para producir el compuesto del título (340 mg, 95%) en forma de un sólido blanco. LRMS: m/z 357 (M)+.

PREPARACIÓN 80 4-[5-?4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)-2-n-propoxipiridin-3-ilcarboxamidol-3-n- propil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (122 ?l, 5.6 mmoles) a una solución agitada del compuesto del título de la preparación 79 (478 mg, 1.4 mmoles) y dimetilformamida (3 gotas) en diclorometano (10 ml), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se hizo azeotrópico con diclorometano (3 x 10 ml), después se añadió a una solución agitada y enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 41 (360 mg, 1.4 mmoles) en piridina (10 ml), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua (50 ml) y diclorometano (50 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Las soluciones orgánicas reunidas se secaron (Na2S04) y se evaporaron bajo presión reducida, y después el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando acetato de etilo:metanol (80:20) como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (500 mg, 37%) en forma de un vidrio incoloro, ? (CDCb): 0.81 (3H, t), 1.04 (3H, t), 1.27 (3H, t), 1.46 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.53 (4H, m), 2.86 (2H, t), 3.09 (4H, m), 4.66 (2H, t), 5.27 (1 H, s), 5.47 (2H, s), 6.68 (1 H, s), 6.93 (1H, d), 7.21 (1 H, m), 7.66 (1H, m), 8.59 (1 H, d), 8.64 (1 H, s), 8.80 (1 H, s), 10.47 (1H, s). LRMS: m/z 599 (M+1)+.

PREPARACIÓN 81 2-(2-Benc¡loxietoxi)-3-bromo-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfon¡l)piridina Una mezcla de una solución 2M de bis(tr¡metils¡l¡l)amida de sodio en tetrahidrofurano (4.1 ml, 8.2 mmoles), 2-benciloxietanol (1.16 ml, 8.2 mmoles) y tetrahidrofurano (5 ml) se agitó a aproximadamente 0°C durante 1 hora. Se añadió el compuesto del título de la preparación 13 (2.0 g, 5.43 mmoles), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se suspendió en acetato de etilo (10 ml) y la suspensión se extrajo con ácido clorhídrico 2 M (3 x 10 ml). Los extractos reunidos se basificaron con solución acuosa de bicarbonato sódico y se extrajeron con acetato de etilo (3 x 15 ml). Estos extractos reunidos se secaron (MgS0 ) y se vaporaron bajo presión reducida, y después el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5), para producir el compuesto del título (1.95 g, 74%) en forma de un aceite, ? (CDCb): 1.02 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.52 (4H, m), 3.07 (4H, ), 3.88 (2H, t), 4.62 (4H, m), 7.26 (1 H, m), 7.34 (4H, m), 8.09 (1H, s), 8.42 (1 H, s). LRMS: m/z 486 (M+2f.

PREPARACIÓN 82 Ester etílico del ácido 2-(2-benciloxietoxi)-5-(4-etilpiperazin-1 - ilsulfonil)piridina-3-carboxílico Obtenido en forma de un aceite (42%) a partir del compuesto del título de la preparación 81 , usando el procedimiento de la preparación 21. ? (CDCb): 1.04 (3H, t), 1.38 (3H, t), 2.42 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.08 (4H, ), 3.90 (2H, t), 4.38 (2H, q), 4.67 (4H, m), 7.28 (1 H, m), 7.35 (4H, m), 8.41 (1H, s), 8.62 (1H, s). LRMS: m/z 478 (M+1)+.

PREPARACIÓN 83 Clorhidrato del ácido 2-(2-benciloxietoxi)-5-(4-etilpiperazin-1- ilsulfonil)piridina-3-carboxílico Obtenido en forma de un sólido amarillo claro (88%) a partir del compuesto del título de la preparación 82, usando el procedimiento de la preparación 26. ? (CDCb): 1.45 (3H, t), 2.82 (2H, m), 3.09 (2H, q), 3.26 (2H, m), 3.64 (2H, m), 3.90 (4H, m), 4.64 (2H, s), 4.78 (2H, t), 7.33 (1H, m), 7.37 (4H, m), 8.58 (1 H, s), 8.64 (1H, s), 12.17 (1 H, s). LRMS: m/z 450 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 84 4-f2-(2-Benciloxietoxi)-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3- ilcarboxamidoj-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5 -carboxamida Obtenida en forma de un sólido naranja (80%) a partir de los compuestos del título de la preparación 83 y de la preparación 41 , usando el procedimiento de la preparación 52. ? (CDCb): 0.80 (3H, t), 1.02 (3H, t), 1.42 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.54 (4H, m), 2.81 (2H, t), 3.10 (4H, m), 4.06 (2H, t), 4.57 (2H, s), 4.86 (2H, t), 5.26 (1H, s), 5.45 (2H, s), 6.68 (1H, s), 6.90 (1 H, d), 7.17-7.27 (5H, m), 7.34 (1H, m), 7.63 (1H, m), 8.59 (1H, d), 8.62 (1H, s), 8.82 (1 H, s), 10.50 (1H, s). LRMS: m/z 692 (M+2)+.

PREPARACIÓN 85 2-Bencil-3-etil-4-nitropirazol-5-carboxamida Se añadió carbonato de cesio (2.9 g, 9.0 mmoles) a una solución agitada y enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 35 (1.7 g, 8.8 mmoles) en dimetilformamida (20 ml) y la suspensión se agitó durante 30 minutos. Se añadió bromuro de bencilo (10.6 ml, 9.0 mmoles), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de tilo (125 ml) y salmuera (100 ml), las fases se separaron y la fase orgánica se secó (MgS0 ) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando acetato de etilo como eluyente para producir el compuesto del título (1.13 g, 47%) en forma de un sólido blanco, ? (DMSOde): 0.97 (3H, t), 2.96 (2H, q), 5.44 (2H, s), 7.24 (2H, m), 7.33 (3H, ), 7.68 (1H, s), 7.95 (1 H, s). LRMS: m/z 274 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 86 4-Amino-2-bencil-3-etilpirazol-5-carboxamida Obtenida en forma e un sólido de color rosa claro (90%) a partir del compuesto del título de la preparación 85, usando el procedimiento de la preparación 40. ? (DMSOde): 0.87 (3H, t), 2.49 (2H, q), 4.46 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.85 (1 H, s), 7.09 (3H, m), 7.25 (1 H, m), 7.31 (2H, m). LRMS: m/z 245 (M+1)+.

PREPARACIÓN 87 2-Bencil-4-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamidol- 3-etilpirazol-5 -carboxamida Obtenida en forma de una espuma blanca cristalina (46%) a partir de los compuestos del título de la preparación 18 y de la preparación 86, usando el procedimiento de la preparación 56. ? (DMSOd?): 0.92 (6H, m), 1.44 (3H, t), 2.30 (2H, q), 2.41 (4H, m), 2.74 (2H, q), 2.95 (4H, m), 4.62 (2H, q), 5.40 (2H, s), 7.17 (2H, m), 7.31 (4H, m), 7.50 (1 H, s), 8.39 (1 H, s), 8.65 (1 H, 10 s), 10.38 (1 H, s). LRMS: m/z 571 (M+2)+.

PREPARACIÓN 88a 3-E.il-1-(1-metilim¡dazol-2-il)metil-4-nitropirazol-5-carboxamida y 15 PREPARACIÓN 88b 3-Et¡l-2-(1-met¡lim¡dazol-2-il)metil-4-nitrop¡razol-5 -carboxamida Una mezcla del compuesto del título de la preparación 35 (2.2 g, 11.95 mmoles), clorhidrato de 2-clorometil-1-metil¡midazol (J. Chem. Soc, 20 1957, 3305; 2.0 g, 11.95 mmoles) carbonato de cesio (8.5 g, 26.3 mmoles) y dimetilformamida (100 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua (150 ml) y diclorometano (150 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 150 ml). Los extractos reunidos se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida, después el residuo se trituró con diclorometano:metanol (90:10) y el sólido resultante se recogió y se secó bajo succión para dar el primer compuesto del título (isómero 1 ; 305 mg, 9%) en forma de un sólido de color crema, ? (CDCb): 1.16 (3H, t), 2.82 (2H, q), 3.69 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.81 (1 H, s), 7.13 (1 H, s), 7.13 (1 H, s), 8.20 (1 H, s), 8.50 (1 H, s). LRMS: m/z 279 (M+1)+. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol:amoniaco acuoso 0.88 (90:10:1 ) como eluyente, para producir el segundo compuesto del título (isómero 2; 480 mg, 14%) en forma de un sólido, ? (CDCb): 1.16 (3H, t), 3.20 (2H, q), 3.77 (3H, s), 5.48 (2H, s), 6.22 (1H, s), 6.68 (1 H, s), 7.00 (1H, s), 7.25 (1H, s). LRMS: m/z 279 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 89 4-Amino-3-etil-2-(1-metilimidazol-2-ihmetilpirazol-5-carboxamida Obtenida en forma de un sólido rosa (92%) a partir del compuesto del título de la preparación 88b, usando el procedimiento de la preparación 40. ? (CDCb): 1.00 (3H, t), 2.68 (2H, q), 3.60 (3H, s), 5.34 (2H, s), 5.40 (1 H, s), 6.55 (1 H, s), 6.82 (1 H, s), 6.98 (1H, s). LRMS: m/z 249 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 90 3-Etil-4-f5-?4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3- ilcarboxamidol-2-(1-metilimidazol-2-il)metilpirazol-5-carboxamida Obtenida en forma de un sólido (48%) a partir de los compuestos del título de la preparación 29 y de la preparación 89, usando el procedimiento de la preparación 45A. ? (CDCb): 1.01 (3H, t), 1.10 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.52 (4H, m), 2.98 (2H, q), 3.08 (4H, m), 3.36 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.92 (2H, t), 4.82 (2H, t), 5.35 (1H, s), 5.42 (2H, s), 6.61 (1H, s), 6.86 (1 H, s), 7.00 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.81 (1 H, s), 10.33 (1 H, s). LRMS: m/z 604 (M+1)+.

PREPARACIÓN 91a 1-(1-Metilimidazol-2-¡l)metil-4-nitro-3-n-propilpirazol-5-carboxam¡da y PREPARACIÓN 91b 2-(1-Metilimidazol-2-il)metil-4-nitro-3-n-propilpirazol-5-carboxamida Una mezcla agitada del compuesto del título de la preparación 34 (5.0 g, 25.3 mmoles), clorhidrato de 2-clorometil-1-met¡l¡midazol (J. Chem. Soc, 1957, 3305; 4.6 g, 27.7 mmoles), carbonato de cesio (18.1 g, 55.6 mmoles) y acetonitrilo (100 ml) se calentó a 50°C durante 5 horas y después se dejo enfriar. Se añadió acetato de etilo (300 ml) y la mezcla se lavó con agua (2 x 400 ml), se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 200 ml. El precipitado resultante se recogió y se combinó con el material producido por cristalización en acetato de etilo del residuo obtenido por evaporación bajo presión reducida del filtrado, para producir, después del secado, el primer compuesto del título (isómero 1 ; 1.0 g, 13%) en forma de cristales blancos, ? (DMSOd6): 0.89 (3H, t), 1.60 (2H, m), 2.76 (2H, t), 3.66 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.80 (1 H, s), 7.12 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.48 (1H, s). LRMS: m/z 293 (M+1)+. Las aguas madre de la cristalización se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se recristalizó en acetato de etilo para producir el segundo compuesto del título (isómero 2; 700 mg, 9%) en forma de un sólido. ? (DMSOde): 0.92 (3H, t), 1.52 (2H, m), 3.04 (2H, t), 3.68 (3H, s), 5.49 (2H, s), 6.82 (1 H, s), 7.14 (1 H, s), 7.66 (1H, s), 7.93 (1 H, s). LRMS: m/z 293 (M+1)+.

PREPARACIÓN 92 4-Amino-2-(1-metilimidazol-2-il)metil-3-n-propilpirazol-5 -carboxamida Una mezcla agita del compuesto del título de la preparación 91b (500 mg, 1.71 mmoles), paladio al 10% sobre carbón (150 mg) y etanol (20 ml) se hidrogenó durante 4 horas a 345 kPa (50 psi) y después se filtró. El filtrado se combinó con un lavado de dlclorometano:metanol (80:20) (50 ml) de la capa de filtro, se evaporó bajo presión reducida y el residuo se cristalizó en acetato de etilo para producir el compuesto del título (320 mg, 71%) en forma de un sólido rosa, ? (CDCb): 0.90 (3H, t), 1.40 (2H, m), 2.60 (2H, t), 3.58 (3H, s), 3.94 (2H, s), 5.32 (3H, m), 6.54 (1 H, s), 6.82 (1 H, s), 6.98 (1H, s).

PREPARACIÓN 93 3-(2-Feniletenil)piridazina Se añadió cloruro de zinc (820 mg, 6 mmol) a una mezcla agitada de benzaldehído (6.11 ml, 60 mmoles) y 3-metilplridazina (2.83 g, 30 mmoles) y la mezcla resultante se calentó durante 20 horas a 150°C. La mezcla de reacción enfriada se dividió entre diclorometano (40 ml) y solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (20 ml), después la fase orgánica se separó, se combinó con un extracto de diclorometano (80 ml) de la fase acuosa, se secó (Na2S04) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando dlclorometano:metanol (99:1 ) como eluyente, para dar el compuesto del título (59%) en forma de un sólido, ? (CDCb): 7.12 (1 H, d), 7.34 (3H, m), 7.56 (2H, d), 7.72 (1 H, d), 8.37 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.60 (1 H, s). LRMS: m/z 183 (M+1)+.

PREPARACIÓN 94 3-Hidroximetilpiridazina Se burbujeó ozono a través de una solución agitada del compuesto del título de la preparación 93 (3.60 g, 0.02 moles) en metanol (150 ml) a -10°C. Después de 30 minutos, la mezcla se purgó con nitrógeno, se añadió por porciones borohidruro sódico (750 mg, 0.02 moles) y la solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 2 M, después se basificó con solución acuosa de amoniaco 0.880 y se evaporó bajo presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (98:2 a 96:4), proporcionó el compuesto del título (76%) en forma de un sólido, ? (CDCI3): 3.66 (1H, s), 4.92 (2H, s), 7.48 (2H, m), 9.06 (1 H, d).

PREPARACIÓN 95 Clorhidrato de 3-clorometilpiridazina Se añadió cloruro de tionilo (3.05 ml, 42 mmoles) a un matraz enfriado con hielo que contenía el compuesto del título de la preparación 94 (920 mg, 8 mmoles), la mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se hizo azeotrópico co tolueno (40 ml) para producir el compuesto del título bruto (1.4 g) en forma de un sólido pardo, ? (DMSOde): 4.98 (2H, s), 7.80 (1 H, m), 7.90 (1 H, d), 8.19 (1 H, s), 9.22 (1 H, d).

PREPARACIÓN 96 4-Nitro-3-n-propil-2-(pir¡daz¡n-3-il)metilpirazol-5 -carboxamida Una mezcla de los compuestos del título de la preparación 95 (700 mg, 4.24 mmoles) y de la preparación 34 (840 mg, 4.24 mmoles), carbonato de cesio (3.45 g, 10.6 mmoles) y acetonitrilo (30 ml) se agitó a 80°C durante 2 horas y después se dejó enfriar. Se añadió salmuera (30 ml). la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 80 ml) y los extractos reunidos se secaron (Na2S04) y se evaporaron bajo presión reducida. El aceite pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclormetano:metanol (100:0 a 90:10) para producir el compuesto del título (480 mg, 39%) en forma de un sólido amarillo, ? (CDCI3): 1.02 (3H, t), 1.60 (2H, m), 3.06 (2H, t), 5.72 (2H, s), 5.87 (1 H, s), 7.25 (1 H, s), 7.54 (2H, m), 9.20 (1 H, s).

PREPARACIÓN 97 4-Amino-3-n-propil-2-(piridazin-3-il)metilpirazol-5 -carboxamida Obtenida en forma de una goma rosa (97%) a partir del compuesto del título de la preparación 96, usando el procedimiento de la preparación 40. ? (CDCb): 0.90 (3H, t), 1.47 (2H, m), 2.51 (2H, t), 5.25 (1 H, s), .58 (2H, s), 6.58 (1 H, s), 7.09 (1 H, d), 7.43 (1 H, m), 9.14 (1 H, d). LRMS: m/z 261 (M+1 f.

PREPARACIÓN 98 4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamidol-3-n- propil-2-(piridazin-3-il)metilpirazol-5-carboxamida Obtenida en forma de una goma naranja (42%) a partir de los compuestos del título de la preparación 28 y de la preparación 97, usando el procedimiento de la preparación 45A. ? (CDCb): 0.81 (3H, t), 1.01 (3H, t), 1.47 (2H, m), 1.55 (3H, t), 2.39 (2H, q), 2.50 (4H, m), 2.87 (2H, t), 3.07 (4H, m), 4.77 (2H, q), 5.58 (1 H, s), 5.69 (2H, s), 6.71 (1 H, s), 7.18 (1H, d), 7.45 (1H, m), 8.63 (1 H, s), 8.79 (1 H, s), 9.15 (1 H, s), 10.52 (1 H, s). LRMS: m/z 586 (M+1)+.

PREPARACIÓN 99 1 -Oxido de 2-metilpirimidina Una solución recién preparada de sodio metálico (11.5 g, 0.50 moles) en etanol (170 ml), se añadió gota a gota durante 1 hora a una suspensión agitada de clorhidrato de hidroxilamina (34.75 g, 0.50 moles) y fenolftaleína (50 mg) en etanol (200 ml), de forma que se mantuviera una solución incolora, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió acetonitrilo (26 ml, 0.50 moles) y esta mezcla se agitó durante 2 horas más a temperatura ambiente y después a 45°C durante 48 horas. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 100 ml y después se enfrió hasta 0°C. El precipitado resultante se recogió y se secó por succión para dar la acetamidoxima intermedia (9.9 g, 27%) en forma de cristales blancos. Se añadieron complejo de éter dietílico de trifluoruro de boro (9.5 ml, 75 mmoles), seguido por 1 ,1 ,3,3-tetrametoxipropano (11.5 ml, 70 mmoles) a una mezcla agitada de dimetilformamlda (100 ml) y tolueno (100 ml). Después se añadió la acetamidoxima (5.0 g, 67.5 mmoles), la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 45 minutos y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y el aceite pardo residual se dividió entre diclorometano:metanol (80:20) (100 ml) y solución acuosa de carbonato sódico (100 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano:metanol (80:20) (100 x 50 ml) y las soluciones orgánicas reunidas se secaron (MgS0 ) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (98:2) como eluyente, para producir el compuesto del título (2.5 g, 34%) en forma de un sólido naranja, ? (CDCb): 2.74 (3H, s), 7.19 (1 H, m), 8.16 (1H, d), 8.39 (1 H, d).

PREPARACIÓN 100 2-Clorometilpirimidina Una mezcla agitada del compuesto del título de la preparación 99 (2.5 g, 22.7 mmoles) y oxicloruro de fósforo (18 ml, 193 mmoles) se calentó a reflujo durante 2 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se vertió en hielo agitado y se neutralizó usando carbonato sódico sólido durante 3 horas. La solución acuosa así obtenida se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml) y después los extractos reunidos se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida. El aceite pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97:3) para proporcionar el compuesto del título (510 mg, 17%). ? (CDCb): 4.72 (2H, s), 7.22 (1 H, m), 8.75 (2H, d). LRMS: m/z 129 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 101a 4-Amino-3-n-propil-1 -(pirimidin-2-il)metilpirazol-5 -carboxamida Y PREPARACIÓN 101b 4-Amino-3-n-propil-2-(pirimidin-2-ihmetilpirazol-5 -carboxamida Se añadió hidróxido de potasio (393 mg, 7 mmoles) a una solución agitada y enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 36 (1.2 g, 6 mmoles) en dimetilformamida (10 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después se añadió el compuesto del título de la preparación 100 (900 mg, 7 mmoles), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua (10 ml) y diclorometano (15 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 15 ml). Las soluciones orgánicas reunidas se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida, después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente, para producir una mezcla de los compuestos del título (no separados) (1.06 g, 67%) en forma de un sólido rosa. El análisis del espectro de 1H rmn indicó una relación N1 :N2 (es decir, isómero 1 ¡isómero 2) de 22.78. ? (DMSOde): 0.81 (3H, t), 0.88 (3H, t), 1.38 (2H, m), 1.52 (2H, m), 2.48 (2H, t), 4.10 (2H, s), 4.44 (2H, s), 5.41 (2H, s), 5.73 (2H, s), 6.90 (1 H, s), 7.06 (1 H, s), 7.35 (1 H, m), 7.42 (1 H, m), 7.50 (2H, s), 8.68 (2H, d), 8.77 (2H, d). LRMS: m/z 261 (M+1f.

PREPARACIÓN 102a 4-[5-(4-Etilpip?razin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3- ilcarboxamido]-3-n-propil-1-(pirimidin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida Y PREPARACIÓN 102b 4-f5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3- ilcarboxamido]-3-n-propil-2-(pirimidin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida Se añadió trietilamina (1.12 ml, 8.0 mmoles) a una suspensión agitada y enfriada con hielo de los compuestos del título de la preparación 29 (680 mg, 1.6 mmoles) y de las preparaciones 101 a/101b (417 mg, 1.6 mmoles) en dlclorometano (20 ml), después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se lavó con agua (10 ml), se secó (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida. La espuma parda residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (98:2 a 95:5) para producir el primer compuesto del título (isómero 1; 56 mg, 6%) en forma de una goma naranja, ? (CDCb): 0.96 (3H, t), 1.04 (3H, t), 1.76 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.38 (3H, s), 3.86 (2H, t), 4.76 (2H, t), 6.13 (2H, s), 7.11 (1H, m), 8.44 (1H, s), 8.62 (2H, d), 8.78 (1H, s), 10.17 (1H, s). LRMS: m/z 616 (M+1)+; seguido por el segundo compuesto del título (isómero 2; 460 mg, 47%) en forma de una espuma naranja, ? (CDCb): 0.84 (3H, t), 1.03 (3H, t), 1.50 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.53 (4H, m), 2.88 (2H, t), 3.11 (4H, m), 3.39 (3H, s), 3.96 (2H, t), 4.85 (2H, q), 5.23 (1 H, s), 5.58 (2H, s), 6.70 (1H, s), 7.25 (1 H, m), 8.63 (1 H, s), 8.74 (2H, d), 8.84 (1H, s), 10.52 (1H, s). LRMS: m/z 616 (M+1)+.

PREPARACIÓN 103a 4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamidol-3-n- propil-1-(pirimidin-2-il)metilpirazol-5 -carboxamida Y PREPARACIÓN 103b 4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3-n- propil-2-(pirimidin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida Obtenida como una mezcla de isómeros (88%) a partir de los compuestos del título de la preparación 28 y de las preparaciones 101a/101b, usando el procedimiento de la preparación 45A. LRMS: m/z 586 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 104 4-Amino-3-n-propil-1-{p¡r¡din-2-il)metilpirazol-5-carboxarnida Obtenida en forma de un sólido (92%) a partir del compuesto del título de la preparación 39a, usando el procedimiento de la preparación 41. ? (DMSOde): 0.88 (3H, t), 1.55 (2H, m), 2.43 (2H, t), 4.18 (2H, s), 5.59 (2H, s), 6.73 (1 H, d), 7.22 (1H, m), 7.57 (2H, s), 7.69 (1H, m), 8.47 (1H, d). LRMS: m/z 260 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 105 4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-3-n- propil-1-(piridin-2-¡0metilpirazol-5 -carboxamida Obtenida en forma de una espuma parda (74%) a partir de los compuestos del título de la preparación 28 y de la preparación 104, usando el procedimiento de la preparación 45A. ? (CDCb): 0.94 (3H, t), 1.02 (3H, t), 1.62 (5H, m), 2.40 (2H, q), 2.52 (4H, m), 2.64 (2H, t), 3.09 (4H, m), 4.77 (2H, q), 5.58 (2H, s), 5.71 (1 H, s), 7.26 (1 H, ), 7.40 (1 H, d), 7.74 (1 H, m), 8.52 (1 H, d), 8.67 (1 H, s), 8.82 (1H, s), 9.60 (1 H, s), 9.96 (1 H, s). LRMS: m/z 585 (M+1)+.

PREPARACIÓN 106 4-Amido-3-etil-1-(1-metilimidazol-2-il)metilp¡razol-5 -carboxamida Obtenida en forma de una espuma rosa (95%) a partir del compuesto del título de la preparación 88a, usando el procedimiento de la preparación 40. ? (DMSOde): 1.09 (3H, t), 2.43 (2H, q), 3.72 (3H, s), 4.37 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.08 (1 H, s). LRMS: m/z 249 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 107 4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)p¡r¡din-3-ilcarboxamida]-3-et¡l-1- (1-metilimidazol-2-il)metilp¡razol-5 -carboxamida Obtenida en forma de un sólido (78%) a partir de los compuestos del título de la preparación 28 y de la preparación 106, usando el procedimiento de la preparación 45A. ? (CDCb): 1.01 (3H, t), 1.21 (3H, t), 1.60 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.53 (4H, ), 2.72 (2H, q), 3.08 (4H, m), 3.94 (3H, s), 4.76 (2H, q), 5.54 (2H, s), 5.93 (1H, s), 6.83 (1H, s), 6.92 (1 H, s), 8.65 (1 H, s), 8.82 (1H, s), 9.95 (1H, s), 10.27 (1 H, s). LRMS: m/z 575 (M+2)+.

PREPARACIÓN 108 4-Amino-1-(1 -metilimidazol-2-il)metil-3-n-propilpirazol-5-carboxamida Obtenida en forma de un sólido de color crema (78%) a partir del compuesto del título de la preparación 91a, usando el procedimiento de la preparación 40. ? (DMSOde): 0.87 (3H, t), 1.52 (2H, m), 2.38 (2H, t), 3.70 (3H, s), 4.35 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.78 (1H, s), 7.08 (1H, s). LRMS: m/z 263 (M+1)+.

PREPARACIÓN 109 4-[5-4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-ilcarboxamidol- 1 -(1 -metilimidazol-2-il)metil-3-n-propilpirazol-5-carboxamida Obtenida (67%) a partir de los compuestos del título de la preparación 25 y de la preparación 108, usando el procedimiento de la preparación 52. ? (CDCI3): 0.95 (3H, t), 1.02 (3H, t), 1.66 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.51 (4H, m), 2.63 (2H, t), 3.09 (4H, m), 3.39 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.93 (2H, t), 4.80 (2H, t), 5.56 (2H, s), 5.81 (1H, s), 6.83 (1H, s), 6.92 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.82 (1H, s), 9.60 (1H, s), 10.08 (1H, s).

PREPARACIÓN 110 3-Bromo-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(1-metilpiridin-4-iloxi)piridina Una mezcla de 4-hidroxi-1-metilpir¡d¡na (560 mg, 4.89 mmoles), una dispersión al 60% en aceite mineral de hidruro sódico (100 mg, 4.89 mmoles) y tetrahidrofurano (30 ml) se agitó a aproximadamente 0°C durante 30 minutos. Se añadió el compuesto del título de la preparación 13 (600 mg, 1.63 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 90 minutos y después se enfrió. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida, el residuo se suspendió en acetato de etilo (50 ml) y la suspensión se lavó consecutivamente con solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (2 x 20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La solución resultante se secó (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (660 mg, 70%) en forma de un aceite amarillo, ? (CDCb): 1.05 (3H, t), 1.92 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.42 (4H, m), 2.55 (4H, m), 2.66 (2H, m), 3.08 (4H, m), 5.24 (1 H, m), 8.09 (1 H, s), 8.42 (1 H, s). LRMS: m/z 447 (M)+.

PREPARACIÓN 111 Ester etílico del ácido 5-(4-etilp¡perazin-1-ilsulfonil)-2-(1-metilpiperidin-4- iloxi)piridina-3-carboxílico Se añadieron trietilamlna (2 ml, 1.43 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)palad¡o (0) (200 mg, 0.173 mmoles) a una solución agitada del compuesto del título de la preparación 110 (640 mg, 1.43 mmoles) en etanol (20 ml) y la mezcla de reacción se calentó bajo monóxido de carbono a 100°C y 1034 kPa (150 psi) en un recipiente sellado durante 18 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (96.5:3.5) como eluyente, para producir el compuesto del título (550 mg, 87%) en forma de un sólido naranja, ? (CDCb): 1.02 (3H, t), 1.40 (3H, t), 2.16 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.56 (6H, m), 2.72 (3H, s), 3.08 (4H, m), 3.19 (4H, m), 4.38 (2H, q), 5.60 (1 H, m), 8.42 (1 H, s), 8.62 (1H, s). LRMS: m/z 441 (M+1)+.

PREPARACIÓN 112 Sal sódica del ácido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(1-metilpiperidin-4- iloxi)piridina-3-carboxíl¡co Una mezcla del compuesto del título de la preparación 111 (550 mg, 1.25 mmoles), solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (2.4 ml, 2.40 mmoles) y etanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua (15 ml) y acetato de etilo (15 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (510 mg, 94%) en forma de un sólido blanco, ? (DMSOde): 0.93 (3H, t), 1.94 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.29 (2H, q), 2.40 (4H, m), 2.68 (4H, m), 2.88 (4H, m), 5.08 (1H, m), 7.75 (1 H, s), 8.28 (1 H, s).

PREPARACIÓN 113a 4-Amino-1-(2-morfolin-4-¡l)et¡l-3-n-prop¡lpirazol-5-carboxam¡da Y PREPARACIÓN 113b 4-Amino-2-(2-morfolin-4-il)etil-3-n-propilpirazol-5-carboxamida Se añadió 4-(2-cloroetil)morfolina (obtenida por basificaclón de la sal clorhidrato (2.67 g, 14.35 mmoles) a una solución agitada del compuesto del título de la preparación 36 (2.1 g, 11.96 mmoles) e hidróxido potásico (800 mg, 14.35 mmoles) en dimetilformamida (20 ml), la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas y después se dejó enfriar. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol:ácido acético glacial (95:5:1) como eluyente, para producir el segundo compuesto del título (isómero 2; 480 mg, 14%). ? (CDCb): 0.98 (3H, t), 1.60 (2H, m), 2.48 (4H, m), 2.55 (2H, t), 2.76 (2H, t), 3.69 (4H, m), 3.94 (2H, s), 4.08 (2H, t), 5.19 (1 H, s), 6.55 (1 H, s). LRMS: m/z 282 (M+1)+. seguido por el primer compuesto del título (isómero 1 ; 350 mg, 10%). ? (CDCb): 0.97 (3H, t), 1.64 (2H, m), 2.50 (6H, m), 2.81 (2H, t), 3.48 (2H, s), 3.64 (4H, m), 4.50 (2H, t).

PREPARACIÓN 114 Clorhidrato del ácido 3-t-butil-1 H-pirazol-5-carboxílico Se añadió gota a gota hidrato de hidrazina (1.7 ml, 35 mmoles) a una solución agitada del éster etílico del ácido 5,5-dimetil-2,4-dioxohexanoico (J. Org. Chem., 1997, 62, 5908; 6.1 g, 30.5 mmoles) en etanol (20 ml), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre diclorometano (20 ml) y agua (20 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Las soluciones orgánicas reunidas se secaron (MgS0 ) y se evaporaron bajo presión reducida para dar el éster bruto en forma de un sólido amarillo. Una mezcla de este producto, 1 ,4-dioxano (100 ml) y solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (25.5 ml, 51 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas, después el pH de la mezcla de reacción se ajustó a 2 con ácido clorhídrico. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y el residuo se trituró con etanol caliente. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (5.06 g, 81%) en forma de un sólido naranja, ? (DMSOde): 1.26 (9H, s), 6.46 (1H. s).

PREPARACIÓN 115 Acido 3-t-butil-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxílico Se añadió por porciones el compuesto del título de la preparación 114 (1.5 g, 7.3 mmoles) a ácido sulfúrico concentrado agitado y enfriado con hielo (7.5 ml), la mezcla se calentó hasta 40°C y después se añadió gota a gota ácido nítrico fumante (1.13 ml) de forma que se mantuviera la temperatura interna por debajo de 50°C. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 7 horas, se dejó enfriar y se vertió cuidadosamente en hielo/agua (100 g). La suspensión resultante se agitó durante 2 horas y se filtró, después el sólido recogido se lavó con agua y se secó bajo succión para dar el compuesto del título (975 mg, 63%) en forma de un sólido blanco, ? (DMSOde): 1.33 (9H, s). LRMS: m/z 231 (M+18)+.

PREPARACIÓN 116 3-t-Butil-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxamida Se añadió gota a gota cloruro de oxalllo (1.59 ml, 18.2 mmoles) a una solución agitada y enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 115 (970 mg, 4.55 mmoles) y dimetilformamida (1 gota) en diclorometano (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se hizo azeotrópico primero con diclorometano y después con solución de amoniaco acuoso 0.88. El material resultante se trituró con etanol caliente y después con acetonitrilo, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (955 mg, 99%) en forma de un sólido blanco, ? (DMSOde): 1.36 (9H, s), 7.60 (1H, s), 7.88 (1H, s). LRMS: m/z 230 (M+18)+.

PREPARACIÓN 117 3-t-Butil-4-nitro-1-(pirid¡n-2-il)metilpirazol-5 -carboxamida Una solución del compuesto del título de la preparación 116 (960 mg, 4.55 mmoles), carbonato de ceslo (3.7 g, 11.36 mmoles) y clorhidrato de 2-(clorometil)piridina (821 mg, 5.0 mmoles) en acetonitrilo (20 ml) se agitó a 70°C durante 20 horas, después se dejó enfriar y se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de acetato de etilo:metanol (100:0 a 95:5) para proporcionar el compuesto del título (300 mg, 22%) en forma de un sólido amarillo, ? (DMSOde): 1.35 (9H, s), 5.40 (2H, s), 7.18 (1H, d), 7.32 (1 H, m), 7.80 (1 H, m), 8.10 (1 H, s), 8.46 (1 H, s), 8.51 (1 H, d). LRMS: m/z 304 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 118 4-Amino-3-t-butil-1-(p¡ridin-2-il)met¡lpirazol-5-carboxamida Una mezcla agitada del compuesto del título de la preparación 117 (290 mg, 0.96 mmoles) y paladio al 10% sobre carbono (29 mg) en etanol (20 ml) se hidrogenó a 345 kPa (50 psi) y a temperatura ambiente durante 7 horas y después se filtró. La capa de filtro se lavó con etanol y los lavados reunidos y el filtrado se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de acetato de etilo:metanol (100:0 a 95:5) para producir el compuesto del título (220 mg, 84%) en forma de un sólido naranja, ? (CDCb): 1.36 (9H, s), 4.00 (2H, s), 5.50 (2H, s), 7.23 (1H, m), 7.38 (1H, d), 7.71 (1 H, m), 8.50 (1H, d). LRMS: m/z 274 (M+1)+.

PREPARACIÓN 119 4-[5-(4-Etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(1-metilpiperidin-4-¡lox¡)piridin-3- ilcarboxamido]-3-n-propil-2-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (350 mg, 1.8 mmoles) a una solución agitada de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (250 mg, 1.8 mmoles), trietilamina (350 ?m, 2.5 mmoles) y los compuestos del título de la preparación 112 (510 mg, 1.18 mmoles) y de la preparación 41 (330 mg, 1.25 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró varias veces con acetato de etilo para producir el compuesto del título (175 mg, 21%) en forma de un sólido blanco, ? (CDCI3): 0.81 (3H, t), 1.04 (3H, t), 1.47 (2H, m), 2.17 (4H, m), 2.32 (5H, m), 2.40 (2H, q), 2.53 (4H, m), 2.76 (2H, m), 2.84 (2H, t), 3.10 (4H, ), 5.49 (3H, m), 5.64 (1H, s), 6.90 (2H, m), 7.22 (1H, ), 7.68 (1H, m), 8.60 (1H, d), 8.64 (1 H, s), 8.82 (1H, s), 10.35 (1H, s). LRMS: m/z 654 (M+1)+.

PREPARACIÓN 120 4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamidol-2-(2- morfolin-4-il)etil-3-n-propilpirazol-5-carboxamida Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (280 mg, 1.5 mmoles) a una solución agitada de hidrato de 1- hidroxibenzotriazol (200 mg, 1.5 mmoles), trietilamina (278 ?l, 2.0 mmoles) y los compuestos del título de la preparación 23 (371 mg, 1.0 mmoles) y de la preparación 113b (250 mg, 0.9 mmoles) en diclorometano (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla resultante se lavó con agua (10 ml), se secó (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida, después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (97:3 a 95:5), para dar el compuesto del título (430 mg, 60%) en forma de un sólido blanco, ? (CDCb): 0.93 (3H, t), 1.02 (3H, t), 1.58 (5H, ), 2.40 (2H, q), 2.52 (8H, m), 2.82 (2H, t), 2.90 (2H, t), 3.12 (4H, m), 3.72 (4H, m), 4.20 (2H, t), 4.79 (2H, q), 5.28 (1H, s), 6.63 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.82 (1H, s), 10.50 (1H, PREPARACIÓN 121 3-t-Butil-4-f2-etoxi-5-?4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido1- 1-(piridin-2-il)metilpirazol-5-carboxamida Se añadió gota a gota el compuesto del título de la preparación 28 (384 mg, 0.967 mmoles) a una solución enfriada con hielo y agitada del compuesto del título de la preparación 118 (220 mg, 0.805 mmoles) y trietilamina (330 ?l, 2.42 mmoles) en diclorometano (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla resultante se lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó (Na2S04) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por dos operaciones de cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:metanol (100:0 a 90:10) y después de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5) para producir el compuesto del título (156 mg, 32%) en forma de un sólido blanco, ? (CDCb): 1.02 (3H, t), 1.36 (9H, s), 1.55 (3H, t), 2.42 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.10 (4H, m), 4.77 (2H, q), 5.68 (3H, m), 7.02 (1 H, d), 7.19 (1 H, m), 7.65 (1 H, m), 7.98 (1H, s), 8.56 (1 H, d), 8.70 (1 H, s), 8.87 (1 H, s), 9.35 (1 H, s). LRMS: m/z 599 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 122 4-[2-Etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-1-(2- morfol¡n-4-il)etil-3-n-prop¡lpirazol-5-carboxamida Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1.34 g, 7.0 mmoles) a una solución agitada de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (945 mg, 7.0 mmoles), N-etildiisopropilamina (1.22 ml, 7.0 mmoles) y los compuestos del título de la preparación 113a (1.82 g, 6.5 mmoles) y de la preparación 23 (428 mg, 1.25 mmoles) en tetrahidrofurano (120 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre solución acuosa de carbonato sódico (50 ml) y diclorometano (100 ml). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml) y las soluciones orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (3 x 50 ml), se secaron (Na2S0 ) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter, después se cristalizó en acetato de etilo-metanol, para proporcionar el compuesto del título (310 mg, 42%) en forma de un sólido blanco, ? (CDCI3): 0.92 (3H, t), 1.01 (3H, t), 1.54 (3H, t), 1.62 (2H, m), 2.36-2.60 (12H, m), 2.80 (2H, t), 3.08 (4H, m), 2.64 (4H, m), 4.49 (2H, t), 4.72 (2H, q), 5.78 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.80 (1 H, s), 9.49 (1 H, s). LRMS: m/z 607 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 123 3-Etil-1-metil-4-nitropirazol-5-carboxamida PREPARACIÓN 124 3-Etil-2-met¡l-4-nitropirazol-5 -carboxamida Una mezcla del compuesto del título de la preparación 35 (100 g, 0.54 mmoles) y carbonato de cesio (194 mg, 0.60 moles) en N,N-dimetilformamida (1000 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y después se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota yoduro de metilo (37.2 ml, 0.60 moles) y una vez que se había completado la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo (500 ml) y agua (300 ml). Las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 500 ml) y las soluciones orgánicas reunidas se secaron (MgS0 ) y se evaporaron bajo presión reducida. El producto bruto se recristalizó en diclorometano/acetato de etilo para dar algo del isómero N1 (17.0 g, 16%). El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando acetato de etilo:pentano (80:20) como eluyente para producir el compuesto del título de la preparación 123 (25.0 g, 23%) en forma de un sólido blanco, ? (CDCb): 1.27 (3H, t), 2.94 (2H, q), 4.06 (3H, s), 6.00 (1H, s a), 7.56 (1H, s a). LRMS: m/z 216 (M + 18)+ y el compuesto del título de la preparación 124 (28.4 mg, 27%) en forma de un sólido blanco, ? (CDCI3): 1.29 (3H, t), 3.00 (2H, q), 3.92 (3H, s), 5.98 (1 H, s), 7.32 (1 H, s).

PREPARACIÓN 125 Ester metílico del ácido 2-metil-3-n-prop¡l-pirazol-5-carboxílico Se añadió gota a gota una solución de dietiloxalato (27.2 ml, 0.2 moles) en 2-pentanona (21.2 ml, 0.2 moles) a una solución de sodio (4.83 g, 0.21 moles) en etanol (200 ml), la reacción se agitó a 60°C durante 5 horas y después se enfrió en un baño de hielo. La solución se neutralizó usando ácido acético (11.5 ml, 0.2 moles) y se añadió gota a gota N-metil hidrazina (10.6 ml, 0.2 moles). La mezcla se agitó durante 4 horas más a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida El residuo se dividió entre diclorometano (300 ml) y agua (200 ml) y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml), las soluciones orgánicas reunidas se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando acetato de etilo:hexano (25:75) como eluyente para dar 1-metil-3-n-prop¡l-pirazol-5-carboxilato de etilo (6.1 g) y el compuesto del título (22.1 g, 56%). ? (CDCb): 1.00 (3H, t), 1.40 (3H, t), 1.70 (2H, m), 2.60 (2H, t), 3.87 (3H, s), 4.40 (2H, q), 6.60 (1H, s).

PREPARACIÓN 126 Acido 2-metil-3-n-propilpirazol-5-carboxílico Una mezcla del compuesto del título de la preparación 125 (21.5 g, 0.11 moles) en solución acuosa de hidróxido sódico (50 ml, 6 N, 0.3 moles) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla enfriada se diluyó con agua (50 ml) y se acidificó usando ácido clorhídrico concentrado (25 ml) y el precipitado resultante se filtró y se secó para dar el compuesto del título (17.3 g, 94%) en forma de un sólido amarillo claro. Una porción (1 g) de este sólido se recristalizó en agua/etanol p.f. 120-122°C. ? (DMSOde): 0.95 (3H, t), 1.59 (2H, m), 2.60 (2H, t), 3.78 (3H, s), 6.48 (1H, s), 12.45 (1H, s).

PREPARACIÓN 127 Acido 2-metil-4-n¡tro-3-n-prop¡lp¡razol-5-carboxílico Obtenido en forma de un sólido (89%) a partir del compuesto del título de la preparación 126, usando un procedimiento similar al descrito en la preparación 32. ? (DMSOde): 0.95 (3H, t), 1.60 (2H, m), 2.96 (2H, t), 3.88 (3H, s), 13.75 (1 H, s).

PREPARACIÓN 128 2-Metil-4-nitro-3-n-propilpirazol-5-carboxam¡da Una mezcla del compuesto del título de la preparación 127 (18.6 g, 87.3 moles) en cloruro de tionilo (75 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró bajo presión reducida y el residuo se vertió en una mezcla de hlelo/hidróxido amónico. Este se extrajo con diclorometano (4 x 100 ml) y los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (95:5:1 ) como eluyente para producir el compuesto del «tulo (6.8 g, 37%) en forma de un sólido, ? (CDCb): 1.07 (3H, t), 1.72 (2H, m), 3.00 (2H, t), 3.97 (3H, s), 6.14 (1 H, s), 7.40 (1 H, s).

PREPARACIÓN 129 2.3-Dietil-4-nitro-pirazol-5 -carboxamida Se añadió yoduro de etilo (7.2 ml, 90.0 mmoles) a una suspensión del compuesto del título de la preparación 35 (15.0 g, 81.0 mmoles) y carbonato de cesio (29.3 g, 90.0 mmoles) en N.N-dimetilformamida (100 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se trituró con agua (100 ml) y el sólido resultante se filtró y se secó. Una suspensión de este sólido en éter (250 ml) se calentó a 35°C durante una hora y el precipitado se filtró y se secó. Este se recristalizó en acetato de etilo para producir el compuesto del título en forma de un sólido cristalino (5.8 g, 34%). ? (CDCb): 1.30 (3H, t), 1.54 (3H, t), 3.00 (2H, q), 4.20 (2H, q), 5.92 (1 H, s), 7.27 (1 H, s). LRMS: m/z 212 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 130 3-Etil-4-nitro-2-(piridazin-3-il)-pirazol-5 -carboxamida Una mezcla de los compuestos del título de la preparación 35 (2.66 g, 14.5 mmoles) y 95 (2.65 g, 16.1 mmoles) y carbonato de cesio (13.1 g, 40.2 mmoles) en acetonltrilo (100 ml) se agitó bajo reflujo durante 18 horas.

La reacción enfriada se concentró bajo presión reducida, el residuo se suspendió en agua y se extrajo con diclorometano (5 x 100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na2S04), se adsorbieron en gel de sílice y el producto se aisló por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de metanol:diclorometano (5:95 a 10:90) para dar 3-etll-4-nitro-1-(piridazin-3-¡l)metil-pirazol-5-carboxam¡da (1.31 g) y el compuesto del título (1.81 g, 45%) en forma de un sólido amarillo claro, ? (CDCb): 1.20 (3H, t), 3.11 (2H, q), 5.72 (2H, s), 5.89 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.55 (2H, m), 9.20 (1H, d). LRMS: m/z 277 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 131 3-Etil-4-nitro-2-[1 -(piridin-2-il)etil]-pirazol-5-carboxamida Una mezcla de 2-etilpiridina (20.0 g, 187 mmoles), N-bromosuccinlmida (38.0 g, 213 mmoles) y peróxido de benzoílo (1.0 g, 75% en agua) en 1 ,1 ,1-tricloroetano (200 ml), se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla enfriada se filtró y el filtrado se lavó con agua (2 x 100 ml), solución acuosa de tiosulfato sódico (100 ml) y salmuera (100 ml). La solución se secó (MgS0 ), se filtró a través de carbón y después se añadió ácido bromhídrico (25 ml, 62%). Esta solución se concentró bajo presión reducida y se hizo azeotrópica con tolueno para dar clorhidrato de 2-(1-bromoetil)piridina en forma de un aceite oscuro (66.0 g).

Una mezcla del compuesto del título de la preparación 35 (8.0 g, 43.4 mmoles), carbonato de cesio (35.0 g, 107.4 mmoles) y el clorhidrato de 2-(1-bromoetil)pir¡dina bruto (13.6 g, 52.0 mmoles) en N.N-dimetilformamida (80 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo (150 ml) y agua (50 ml). Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con más agua (3 x 50 ml) y con salmuera (50 ml), después se secó (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de pentano:acetato de etilo:metanol (90:10:0 a 0:100:0 a 0:90:10) para producir el isómero N1 (4.3 g) y el compuesto del título (5.7 g, 45%). ? (CDCb): 1.14 (3H, t), 2.01 (3H, d), 3.00 (2H, q), 5.66 (2H, q), 5.88 (1 H, s), 6.98 (1 H, s), 7.18 (1 H, d), 7.25 (1 H, m), 7.68 (1 H, m), 8.56 (1 H, d). LRMS: m/z 290 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 132 3-Etil-2-(6-metilp¡ridin-2-il)metil-4-nitropirazol-5-carboxamida Una mezcla del compuesto del título de la preparación 35 (4.32 g, 23.5 mmoles) y clorhidrato del cloruro de 6-metil-2-plcolilo (5.0 g, 23.4 mmoles) en N.N-dimetilformamida (50 ml) se agitó a emperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua (50 ml) y diclorometano (50 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml), las soluciones orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dos veces, usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente y se repitió usando un gradiente de elución de pentano :acetato de etilo (50:50 a 0:100) para producier el isómero N1 (1.0 g) y el compuesto del título (2.47 g, 36%) en forma de un sólido blanco, ? (CDCb): 1.18 (3H, t), 2.53 (3H, s), 3.06 (2H, q), 5.42 (2H, s), 5.97 (1H, s), 6.90 (1 H, d), 7.12 (1 H, d), 7.22 (1 H, s), 7.58 (1 H, m). LRMS: m/z 312 (M+23)+.

PREPARACIÓN 133 2-Metoxi-6-metilpiridina Se añadió por porciones tetrafluoroborato de trimetiloxonio (10.0 g, 67.6 mmoles) a una suspensión de 6-met¡lpiridin-2-ona (7.3 g, 67.0 mmoles) en diclorometano (100 ml) y una vez completada la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadieron diclorometano (50 ml) y solución acuosa de hidróxido sódico (50 ml, 2 N) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml), las soluciones orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de pentano:diclorometano (66:34 a 0:100) para producir el compuesto del título (2.25 g, 27%) en forma de un aceite incoloro, ? (CDCb): 2.49 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.38-6.73 (2H, m), 7.23-7.40 (1 H, d a).

PREPARACIÓN 134 6-bromometil-2-metoxipiridina Una mezcla del compuesto del título de la preparación 133 (2.5 g, 20.3 mmoles), N-bromosuccinimida (3.7 g, 20.8 mmoles) y peróxido de benzoílo (100 mg, 0.41 mmoles) en 1 ,1 ,1-tricloroetano (50 ml) se agitó a reflujo durante 3 horas y durante 16 horas más a temperatura ambiente. La reacción se lavó con agua (2 x 25 ml), solución acuosa de tiosulfato sódico (25 ml), salmuera (25 ml) y se secó (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se agitó bien con ácido bromhídrico (62%, 2.4 ml), la suspensión se concentró bajo presión reducida y se hizo azeotrópica dos veces con tolueno, para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, ? (CDCb): 3.95 (3H, s), 4.46 (2H, s), 6.63 (1H, d), 6.98 (1 H, d), 7.53 (1H, m). LRMS: m/z 202/204 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 135 3-Et¡l-2-(6-metoxipiridin-2-il)metil-4-nitro-pirazol-5 -carboxamida Una mezcla del compuesto del título de la preparación 134 (5.2 g, 18.4 mmoles), carbonato de cesio (6.58 g, 32.5 mmoles) y el compuesto del título de la preparación 35 (3.4 g, 18.4 mmoles) en N.N-dimetilformamida (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se dividió entre éter (100 ml) y agua (50 ml) y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida. La goma residual se trituró con éter para dar el compuesto del título (640 mg, 11%) en forma de un sólido blanco. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando pentano:acetato de etilo (66:34) como eluyente para dar una cantidad adicional (280 mg, 5%) del compuesto del título, ? (DMSOde): 1.18 (3H, t), 2.84 (2H, q), 3.68 (3H, s), 5.34 (2H, s), 6.73 (2H, m), 7.66 (1 H, m), 8.17 (1H, s), 8.39 (1H, s). LRMS: m/z 306 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 136 4-Amino-2-metil-3-n-propilpirazol-5-carboxamida Una mezcla del compuesto del título de la preparación 128 (6.17 g, 29.0 mmoles) y cloruro de estaño (II) dihidrato (32.8 g, 145 mmoles) en alcoholes metilados industriales (IMS) (100 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla enfriada se concentró bajo presión reducida hasta aproximadamente la mitad de su volumen, se basificó hasta pH 9 usando una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico y se extrajo con diclorometano (3 x 300 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida y el producto bruto se recristalizó en acetato de etilo/metanol para producir el compuesto del título (4.86 g, 92%). p.f. 170-174°C. ? (DMSOde): 0.90 (3H, t), 1.47 (2H, m), 2.50 (2H, t), 3.68 (3H, s), 4.43 (2H, s), 6.92 (1 H, s), 7.04 (1 H, s).

PREPARACIÓN 137 4-Amino-2.3-dietil-pirazol-5-carboxamida ?^j^ Una mezcla del compuesto del título de la preparación 129 (5.7 g, 26.9 mmoles) y cloruro de estaño (II) dihidrato (29.0 g, 128 mmoles) en etanol (200 ml) se calentó a reflujo durante 45 minutos. La mezcla de reacción enfriada se evaporó bajo presión reducida y se re-disolvió en acetato de etilo (200 ml). Esta solución se vertió en solución acuosa al 10% de carbonato sódico (400 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente durante una hora. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las soluciones orgánicas reunidas se secaron (Na2S04) y se concentraron bajo presión reducida hasta un volumen de 50 ml y los cristales resultantes se extrajeron por filtración y se secaron para producir el compuesto del título (3.3 g, 67%). ? (CDCb): 1.19 (3H, t), 1.40 (3H, t), 2.59 (2H, q), 3.94 (2H, s), 4.02 (2H, q), 5.20 (1 H, s), 6.57 (1H, s). LRMS: m/z 183 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 138 4-Amino-3-?til-2-metilpirazol-5-carboxamida Una mezcla del compuesto del título de la preparación 124 (5.8 g, 29.3 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón (650 mg) en etanol (100 ml), se hidrogenó a 4.218kg/cm2 (414 kPa) y a temperatura ambiente durante 20 horas. La reacción se filtró a través de Arbocel® y la capa de filtro se lavó bien con etanol caliente (200 ml). El filtrado reunido se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido (4.7 g, 95%). ? (CDCb): 1.20 (3H, t), 2.59 (2H, q), 3.77 (3H, s), 3.95 (2H, s), 5.21 (1 H, s), 6.54 (1H, s).

PREPARACIONES 139 A 142 Los compuestos de las siguientes preparaciones indicadas en el cuadro, de la fórmula general: se prepararon a partir de los correspondientes nitropirazoles, usando un procedimiento similar al descrito en la preparación 138. 1 = purificado por cromatografía en columna usando acetato de etilo como eluyente.

PREPARACIÓN 143 4-Amino-3 -etil-1 -metil-pirazol-5 -carboxamida Una mezcla del compuesto del título de la preparación 123 (940 mg, 4.75 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón (200 mg) en etanol (100 ml) se hidrogenó a 50°C y a 3.515kg/cm2 (345 kPa) durante 18 horas. La mezcla enfriada se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (786 mg, 98%) en forma de un aceite transparente, ? (CDCb): 1.23 (3H, t), 2.59 (2H, q), 2.82 (2H, s), 4.12 (3H, s). LRMS: m/z 169 (M+1)+.

PREPARACIÓN 144 3-Bromo-2-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina Se añadió gota a gota N-metilpiperazina (7.65 ml, 69.0 mmoles) a una solución del compuesto del título de la preparación 12 (10.0 g, 34.5 mmoles) en etanol (200 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano (200 ml) y agua (100 ml) y las capas se separaron. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (10.53 g, 87%) en forma de un sólido amarillo, ? (CDCb): 2.28 (3H, s), 2.51 (4H, m), 3.14 (4H, m), 8.24 (1 H, s), 8.67 (1 H, s).

PREPARACIÓN 145 3-Bromo-2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)pir¡dina Una mezcla del compuesto del título de la preparación 144 (10.0 g, 39.1 mmoles), b¡s(tr¡metilsilil)amida de potasio (5.92 g, 29.7 mmoles) y etanol (3.5 ml) en tetrahldrofurano (150 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo (150 ml) y salmuera (50 ml). Las capas se separaron y la fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó bajo presión reducida, para producir el compuesto del título (9.1 g, 88%). ? (CDCb): 1.44 (3H, t), 2.29 (3H, s), 2.51 (4H, m), 3.08 (4H, m), 4.54 (2H, q), 8.10 (1H, s), 8.44 (1H, s). LRMS: m/z 365 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 146 3-Bromo-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propilaminopiridina Una mezcla del compuesto del título de la preparación 13 (1.11 g, 3.0 mmoles) y n-propilamina (590 mg, 10.0 mmoles) en tolueno (20 ml) se agitó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla enfriada se dividió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (20 ml), y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó (Na2S04) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 96:4) para producir el compuesto del título (1.15 g, 98%) en forma de un sólido cristalino amarillo, ? (CDCI3): 1.02 (6H, m), 1.68 (2H, m), 2.41 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.06 (4H, m), 3.47 (2H, q), 5.57 (1H, m), 7.86 (1H, s), 8.40 (1H, s). LRMS: m/z 393 (M+2)+.

PREPARACIÓN 147 Ester etílico del ácido 2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina-3- carboxílico Obtenido (85%) en forma de un sólido naranja, a partir del compuesto del título de la preparación 145 usando un procedimiento similar al descrito en la preparación 21. ? (CDCb): 1.40 (3H, t), 1.46 (3H, t), 2.28 (3H, s), 2.50 (4H, m), 3.09 (4H, m), 4.40 (2H, q), 4.57 (2H, q), 8.40 (1 H, s), 8.63 (1 H, s). LRMS: m/z 358 (M+1)+.

PREPARACIÓN 148 Ester etílico del ácido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n- propilaminopiridina-3-carboxílico Una mezcla del compuesto del título de la preparación 146 (1.10 g, 2.81 mmoles), trietilamina (5 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (250 mg, 0.216 mmoles) en etanol (25 ml), se agitó bajo una atmósfera de monóxido de carbono a 100°C y 7.03kg/cm2 (689 kPa) durante 16 horas. La solución enfriada se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 96:4) para producir el compuesto del título (1.07 g, 99%) en forma de un aceite amarillo, ? (CDCb): 1.02 (6H, t), 1.40 (3H, t), 1.69 (2H, m), 2.40 (2H, q), 2.55 (4H, m), 3.05 (4H, m), 3.54 (2H, q), 4.37 (2H, q), 8.37 (1 H, s), 8.57 (2H, m). LRMS: m/z 385 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 149 Clorhidrato del ácido 2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridina-3- carboxílico Se añadió una solución de hidróxido sódico (21 ml, 2M, 42.0 mmoles) a una solución del compuesto de título de la preparación 147 (7.57 g, 21.0 mmoles) en dioxano (150 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se neutralizó usando ácido clorhídrico, el dioxano se retiró bajo presión reducida y el resto de la solución acuosa se acidificó a pH 2 usando ácido clorhídrico. La solución se evaporó bajo presión reducida, el residuo se resuspendió en etanol caliente, se filtró y el filtrado se reevaporó para producir el compuesto del título (5.46 g, 71%). ? (DMSOd?): 1.37 (3H, t), 2.50 (4H, m), 2.72 (3H, s), 3.13-3.39 (4H, m), 4.53 (2H, q), 8.30 (1 H, s), 8.75 (1 H, s).

PREPARACIÓN 150 Sal de sodio del ácido 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n- propilaminopiridina-3-carboxílico Una mezcla del compuesto del título de la preparación 148 (1.06 g, 2.76 mmoles) en solución de hidróxido sódico (1.5 ml, 2N, 3.0 mmoles) y etanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se evaporó bajo presión reducida, el sólido se trituró con éter y la suspensión se filtró y se secó para producir el compuesto del título (950 mg). ? (DMSOde): 0.87 (6H, t), 1.50 (2H, m), 2.43 (2H, q), 2.56 (4H, m), 2.78 (4H, m), 3.34 (2H, t), 8.08 (1H, s), 8.16 (1H, s).

PREPARACIÓN 151 4-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-¡lsulfonil)piridin-3-ilcarboxamidol-2-met¡l- 3-n-propilpirazol-5-carboxamida El compuesto del título de la preparación 136 (525 mg, 2.88 mmoles) se añadió a una mezcla del compuesto del título de la preparación 149 (1.04 g, 3.2 mmoles), hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (670 mg, 3.5 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (670 mg, 3.5 mmoles) y N-etildiisopropilamina (2.4 ml, 14.0 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se suspendió en solución de carbonato sódico (20 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron (Na2SÜ4) y se evaporaron bajo presión reducida. El producto bruto se trituró con éter para dar un sólido amarillo que después se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 96:4) para dar el compuesto del título (720 mg, 51 %) en forma de un sólido blanco. Una muestra (50 mg) de este producto se recristalizó en acetato de etilo para dar cristales incoloros (32 mg) del compuesto del título, p.f. 242-244°C ? (CDCb): 0.95 (3H, t), 1.59 (5H, m), 2.27 (3H, s), 2.48 (4H, m), 2.89 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.86 (3H, s), 4.79 (2H, q). 5.27 (1 H, s), 6.63 (1 H, s), 8.65 (1 H, s), 8.84 (1 H, s), 10.53 (1 H, s). LRMS: m/z 494 (M+1)" PREPARACION 152 4-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamidol-3-etil-2- metilpirazol-5-carboxamida Obtenida en forma de un sólido (65%) a partir de los compuestos del título de las preparaciones 23 y 138, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 151. ? (CDCb): 1.02 (3H, t), 1.21 (3H, t), 1.58 (3H, t), 2.39 (2H, q), 2.54 (4H, m), 2.90 (2H, q), 3.10 (4H, m), 3.84 (3H, s). 4.78 (2H, q), .30 (1 H, s), 6.63 (1H, s), 8.64 (1 H, s), 8.83 (1 H, s), 10.54 (1 H, s). LRMS: m/z 494 (M+1 )" PREPARACIÓN 153 4-f2-?toxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)p¡ridin-3-ilcarboxamido]-2-metil-3- n-propilpirazol-5-carboxamida Obtenida en forma de un sólido (64%) a partir de los compuestos del título de las preparaciones 23 y 136, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 151 , con la excepción de que se usó un gradiente de elución de metanol :acetato de etilo (7:93 a 10:90) como eluyente cromatográfico. ? (CDCb): 0.94 (3H, t), 1.02 (3H, t), 1.60 (5H, m), 2.40 (2H, q), 2.54 (4H, m), 2.89 (2H, t), 3.10 (4H, m), 3.84 (3H, s), 4.78 (2H, q), 5.25 (1H, s), 6.63 (1 H, s), 8.65 (1H, s), 8.83 (1H, s), 10.52 (1 H, s). LRMS: m/z 508 (M+1)" PREPARACIÓN 154 4-[2-etox¡-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfon¡l)piridin-3-¡lcarboxamido -2.3- El compuesto del título de la preparación 137 (3.3 g, 16.8 mmoles) y trietilamina (7.5 ml, 54.0 mmoles) se añadieron a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 28 (6.51 g, 18.0 mmoles) en diclorometano (100 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó consecutivamente con salmuera (50 ml), solución acuosa de bicarbonato sódico (2 x 50 ml) y después se secó (Na2S? ) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 90:10) para producir el compuesto del título en forma de un sólido, ? (CDCb): 1.04 (3H, t), 1.22 (3H, t), 1.50 (3H, t), 1.59 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.54 (4, ), 2.91 (2H, q), 3.10 (4H, m), 4.16 (2H, q), 4.78 (2H, q), 5.30 (1 H, s), 6.68 (1H, s), 8.65 (1 H, s), 8.84 (1H, s), 10.55 (1 H, s). LRMS: m/z 508 (M+1 )+ PREPARACIONES 155 A 157 Los compuestos de las siguientes preparaciones presentadas en el cuadro, de la fórmula general: se prepararon a partir del compuesto del título de la preparación 28 y las aminas apropiadas, siguiendo procedimientos similares a los descritos en la preparación 154. 1 = el compuesto del título se aisló mediante trituración con éter. 2 = se usó acetato de etilo:metanol (94:6) como eluyente cromatográfico.

PREPARACIÓN 158 4-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido1-3-etil-1- metilpirazol-5-carboxamida Obtenida (51 %) en forma de un sólido blanco a partir de los compuestos del título de las preparaciones 23 y 143, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 151. ? (CDCb): 1.03 (3H, t), 1.25 (3H, t), 1.57 (3H, t), 2.42 (2H, q), 2.58 (6H, m), 3.10 (4H, m), 4.06 (3H, s), 4.76 (2H, q), 5.57 (1 H, s a), 7.55 (1 H, s a), 8.70 (1H, s), 8.83 (1 H, s), 9.24 (1H, s). LRMS: m/z 494 (M+1 )".

PREPARACIÓN 159 4-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-ilcarboxamido]-1-metil-3- n-propilpirazol-5-carboxamida Una mezcla de los compuestos del título de la preparación 24 (2.0 g, 5.48 mmoles), la sal clorhidrato de 4-amino-1-metil-3-n-propilpirazol-5-carboxamida, documento EP-0463756; (1.08 g, 4.94 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (920 mg, 6.87 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbod¡imida (1.15 g, 6.0 mmoles) y N-etildüsopropilamlna (2.86 ml, 16.5 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml). Las capas se separaron y la fase orgánica se secó (MgSÜ4) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente para producir el compuesto del título (940 mg, 38%) en forma de un sólido blanco, ? (CDCb): 0.95 (3H, t), 1.02 (3H, t), 1.52 (3H, t), 1.63 (2H, ), 2.40 (2H, q), 2.54 (6H, m), 3.09 (4H, m), 4.05 (3H, s), 4.75 (2H, q), 5.81 (1 H, s), 7.58 (1H, s), 8.67 (1 H, s), 8.80 (1 H, s), 9.25 (1 H, s). LRMS: m/z 509 (M+2)+.

PREPARACIÓN 160 3-etil-4-f5-(4-?tilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-prop¡laminopir¡din-3- ¡lcarboxamido]-2-(piridi?-2-il)met¡lpirazol-5 -carboxamida Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (250 mg, 1.3 mmoles) a una solución de los compuestos del título de las preparaciones 40 (245 mg, 1.0 mmoles) y 150 (456 mg, 1.2 mmoles), N-etildiisopropilamina (194 mg, 1.5 mmoles) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (203 mg, 1.5 mmoles) en diclorometano (10 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se vertió en acetato de etilo (30 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSÜ4) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 94:6) y se trituró con éter, para producir el compuesto del título (242 mg, 41%) en forma de un sólido blanco, ? (CDCb): 0.95 (3H, t), 1.01 (6H, m), 1.62 (2H, m), 2.39 (2H, q), 2.52 (4H, m), 2.86 (2H, q), 3.09 (4H, m), 3.46 (2H, q), 5.39 (1H, s), 5.43 (2H, s), 6.64 (1H, s), 6.87 (1 H, d), 7.20 (1 H, m), 7.63 (1 H, m), 8.17 (1 H, s), 8.53 (1H, s), 8.58 (1 H, d), 8.64 (1 H, m), 9.58 (1H, s). LRMS: m/z 584 (M+1 )+.

PREPARACIÓN 161 4-(2-etox¡-5-nitropiridin-3-¡lcarboxamido)-3-etil-2-met¡lpirazol-5- carboxamida Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (2.6 ml, 30.2 mmoles) a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 8 (1.6 g, 7.55 mmoles) y N.N-dimetilformamida (1 gota) en diclorometano (40 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se hizo azeotrópica con diclorometano varias veces. El cloruro de ácido intermedio se añadió a una solución enfriada con hielo del compuesto del título de la preparación 138 (960 mg, 5.74 mmoles) y trietilamina (2.6 ml, 18.7 mmoles) en diclorometano (40 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se lavó con agua (20 ml) y con salmuera (20 ml), se secó (Na2S04) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 90:10) para producir el compuesto del título (2.06 g, 99%) ? (CDCb): 1.24 (3H, t), 1.61 (3H, t), 2.92 (2H, q), 3.88 (3H, s), 4.84 (2H, q), 5.27 (1 H, s), 6.66 (1H, s), 9.17 (1 H, s), 9.33 (1H, s), 10.57 (1 H, s). LRMS: m/z 363 (M+1)+.

PREPARACIÓN 162 4-(5-amino-2-etoxip¡ridin-3-ilcarboxamido)-3-?til-2-metilpirazol-5- Una mezcla del compuesto del título de la preparación 161 (2.06 g, 5.7 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón (200 mg) en etanol (70 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente y 50 psi (345 kPa), durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel®, la capa de filtro se lavó con más etanol y los filtrados reunidos se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5) para producir el compuesto del título (760 mg, 40%) en forma de un sólido, ? (CDCb): 1.23 (3H, t), 1.54 (3H, t), 2.87 (2H, q), 3.50 (2H, s), 3.87 (3H, s), 4.60 (2H, q), 5.24 (1H, s), 6.62 (1 H, s), 7.78 (1 H, s), 7.96 (1 H, s), 10.54 (1H, s). LRMS: m/z 333 (M+1 .

PREPARACIÓN 163 5-(5-amino-2-etoxipiridin-3-il)-3-etil-2-metilpirazol-2.6-dihidro-7H- pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona Una mezcla del compuesto de título de la preparación 162 (760 mg, 2.29 mmoles) y bis(trimetilsilil)amida potásica (685 mg, 3.43 mmoles) en etanol (50 ml) se calentó a 100°C en un recipiente sellado durante 20 horas. La mezcla enfriada se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5) para producir el compuesto del título (550 mg, 75) en forma de un sólido, ? (CDCI3): 1.41 (3H, t), 1.53 (3H, t), 3.03 (2H, q), 3.58 (2H, s), 4.09 (3H, s), 4.58 (2H, q), 4.78 (1H, s), 8.20 (1 H, s), 11.17 (1 H, s). LRMS: m/z 315 (M+1)+.

PREPARACIÓN 164 5-(5-clorosulfonil-2-etoxipiridin-3-il)-3-etil-2-metilpirazol-2.6-dihidro-7H- pirazolo[4.3-dlpirimidin-7-ona Obtenida (72%) a partir del compuesto del título de la preparación 163 siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 63. ? (CDCb): 1.42 (3H, t), 1.60 (3H, t), 3.07 (2H, q), 4.14 (3H, s), 4.82 (2H, q), 8.92 (1H, s), 9.36 (1H, s), 10.58 (1H, s).

PREPARACIÓN 165 (R)-1 -m?toxi-2-propanol .0^ , ^OH Se añadió metóxido sódico (54 g, 1 mol) por porciones a metanol enfriado con hielo (1000 ml) y la solución resultante se agitó durante 20 minutos en un baño de hielo. Se añadió gota a gota óxido de (R)-propileno (58 g, 1 mol) durante 30 minutos y una vez completada la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se acidificó, con refrigeración en hielo, usando ácido clorhídrico etéreo (1 M) y la mezcla resultante se agitó durante una hora y después se filtró. El filtrado se secó (K2C03), se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se calentó hasta 70°C sobre óxido de calcio seco durante 30 minutos y después se destiló a presión atmosférica para producir el compuesto del título (25.4 g, 28%) en forma de un aceite, p.f. 118-120°C. ? (CDCb): 1.16 (3H, d), 2.28 (1H, d), 3.20 (1 H, m), 3.36 (1 H, m), 3.40 (3H, s), 3.97 (1H, m). [?]D-20.83° (C = 1.02, diclorometano) PREPARACIÓN 166 4-metoxi-2-butanol Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio (220 ml, solución 1.0 M en tetrahidrofurano, 220 mmoles), durante 15 minutos, a una solución enfriada con hielo de 4-metoxibut-3-en-2-ona (20.0 g, 200 mmoles) en tetrahidrofurano (200 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se reenfrió en un baño de hielo, se añadió agua (8 ml) gota a gota, seguido por solución acuosa al 15% de hidróxido sódico (8 ml) y después de 10 minutos más, por más agua (24 ml). La mezcla se agitó durante 20 minutos, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida hasta un volumen de 100 ml. Se añadió paladio al 10% sobre carbón (500 mg) y la mezcla se hidrogenó a 60 psi (314 kPa) durante 16 horas. La reacción se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:éter (99:1 a 50:50) para producir el compuesto del título (4.0 g, 19%). ? (CDCb): 1.20 (3H, d), 1.67-1.78 (2H, m), 2.80 (1H, s), 3.38 (3H, s), 3.55-3.65 (2H, m), 4.00 (1H, m).

PREPARACIÓN 167 N-metilciclopropil-carboxamida O Se añadió gota a gota ácido ciclopropano carboxílico (15.83 ml, 200 mmoles) a una solución caliente (40°C) de cloruro de tionilo (16.71 ml, 213 mmoles) en tolueno (80 ml) y una vez completada la adición, la reacción se agitó a 80°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, se añadió una solución de metilamina en tetrahidrofurano (300 ml, 2 M, 600 mmoles), la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en diclorometano (200 ml), se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (200 ml) y con salmuera (200 ml), se secó (MgSÜ4) y se evaporó bajo presión reducida. El sólido blanco residual se recristalizó en hexano/éter, para producir el compuesto del título (11.3 g, 57%) en forma de un sólido blanco cristalino. Encontrado: C, 58.73; H, 9.30; N, 13.70. C5H9NO; 0.2 H20 requiere C, 58.46; H, 9.22; N, 13.63%. ? (CDCb): 0.70 (2H, m), 0.95 (2H, m), 1.32 (1 H, m), 2.81 (3H, d), 5.73 (1 H, s). LRMS: m/z 199 (M+1)+.

PREPARACIÓN 168 Clorhidrato de N-ciclopropilmetil-N-metilamina Una solución del compuesto del título de la preparación 167 (7.90 g, 79.7 mmoles) en éter (75 ml) se añadió gota a gota, durante 5 minutos, a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (3.03 g, 96.0 mmoles) en éter (100 ml), y la reacción se agitó a reflujo durante 4 horas. La mezcla enfriada se inactivo mediante la adición consecutiva de agua (3 ml), solución acuosa de hidróxido sódico al 10% (9 ml) y agua (3 ml). La suspensión resultante se agitó durante 5 minutos, se filtró y los sólidos se lavaron bien con éter (100 ml). El filtrado reunido se secó (MgS04), se enfrió en un baño de hielo y se saturó con ácido clorhídrico. Esta solución se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (8.7 g, 90%) en forma de una goma, ? (CDCb): 0.45 (2H, m), 0.72 (2H, m), 1.24 (1H, m), 2.70 (3H, t), 2.88 (3H, t), 2.88 (2H, m), 9.48 (2H, s a).

PREPARACIÓN 169 4-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-¡lsulfonil)piridin-3-ilcarboxamidol-3-etil-2-(1- metilimidazol-2-il)metilpirazol-5-carboxamida Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimlda (1.2 g, 6.25 mmoles) a una solución de las preparaciones 23 (1.6 g, 4.66 mmoles) y 89 (1.2 g, 4.84 mmoles), hidrato de hidroxibenzotriazol (960 mg, 6.2 mmoles) y N-etildiisopropilamina (2.5 ml, 14.5 mmoles) en tetrahidrofurano (15 ml) y N.N-dimetilformamida (3 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na2SÜ4) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano: metanol (95: 5) como eluyente para producir el compuesto del título (1.42 g, 2.55 mmoles). ? (CDCb): 0.98-1.16 (6H, m), 1.52-1.70 (6H, m), 2.40 (2H, q), 2.55 (4H, m), 2.99-3.16 (6H, m), 3.72 (3H, s), 4.78 (2H, q), 5.30 (1H, s a), 5.44 (2H, s), 6.60 (1 H, s a), 6.86 (1 H, s), 7.00 (1 H, s), 8.65 (1 H, s), 8.82 (1 H, s), 10.48 (1 H, s). LRMS: m/z 574 (M+18)+ PREPARACIÓN 170 5-r2-etoxi-5-(4-etilpiperaz¡n-1-¡lsulfonil)p¡ridin-3-¡?-3-et¡l-2-(1- metilimidazol-2-H)metil-2.6-dihidro-7H-pirazol [4,3-dlpirimidin-7-ona Obtenida en forma de una espuma de color crema (62%) a partir del compuesto del título de la preparación 169 siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 78. ? (CDCb): 1.00 (3H, t), 1.30 (3H, t), 1.57 (3H, t), 2.40 (2H, q), 2.54 (4H, m), 3.06-3.20 (6H, m), 3.78 (3H, s), 4.75 (2H, q), 5.64 (2H, s), 6.84 (1H, s), 6.99 (1H, s), 8.61 (1 H, s), 8.99 (1 H, s), 10.66 (1 H, s). LRMS: m/z 556 (M+1).

Actividad biológica El siguiente cuadro ilustra las actividades in vitro para una serie de los compuestos de la Invención como inhibidores de la GMPc PDE5.

CUADRO Perfil de seguridad Varios compuestos de la invención se han ensayado a dosis de hasta 3 mg/kg i.v. en ratones y a 0.5 mg/kg p.o. en perros, sin observarse efectos indeseados.

Claims (22)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula (IA) o (IB): o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad, en las que R1 es alquilo Ci a C3 opcionalmente sustituido con fenilo, Het o grupo heterocíclico unido a N seleccionado entre piperidinilo y morfolinilo; en donde dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alcoxi Ci a C4; halo; CN; CF3, OCF3 o alquilo C-i a C4, en donde dicho grupo alquilo C-i a C4 está opcionalmente sustituido con haloalquilo Ci a C4 o haloalcoxi Ci a C4, estando cualquiera de ellos sustituido con uno o más átomos de halo; R2 es alquilo Ci a C6; R13 es OR3 o NR5R?; R3 es alquilo Ci a Ce opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre cicloalquilo C3 a C5, OH, alcoxi C-i a C4, benciloxi, NR5R6, „.-__. ,- .-_»-. fenilo, furanilo y piridinilo; cicloalquilo C3 a Ce; 1 -(alquil C-i a C4) piperidinilo; tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo; y en donde dichos grupos alquilo C1 a Ce o dichos alcoxi C-i a C4 están opcionalmente terminados por haloalquilo; R4 es SON2NR7R8; cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1 a C4 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3 a C5 o alcoxi C-i a C4, o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo; R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo 4-R10-piperazinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1 a C4 y opcionalmente en forma de su 4-N-óxido; R10 es H; alquilo C1 a C4 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre OH, NR5R6, CONR5R6, fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi C-i a C4, benzodioxolilo y benzodioxanilo; alquenilo C3 a C¿, piridinilo o pirimidinilo; y Het es un grupo heterocíclico de 6 eslabones unido a C que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, opcionalmente en forma de su mono-N-óxido, o un grupo heterocíclico de 5 eslabones unido a C que contiene dos o tres átomos de nitrógeno, en donde cualquiera de dichos grupos heterocíclicos está opcionalmente sustituido con alquilo C-i a C4, alcoxi C1 a C4 o NHR15, en donde R15 es H, alquilo C1 a C4 o alcanoílo C1 a C4, y halo es Br, Cl, F o I.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es alquilo C1 a C2 opcionalmente sustituido con Het; 2-(morfolin-4-il)etilo o bencilo; R2 es alquilo C2 a C4; R13 es OR3 o NR5R6; R3 es alquilo C1 a C4 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre ciclopropilo, ciclobutilo, OH, metoxi, etoxi, benciloxi, NR5R6, fenilo, furan-3-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo; ciclobutilo; 1-metilplperidin-4-ilo; tetrahidrofuran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo; cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre H y alquilo C-i a C2 opcionalmente sustituido con ciclopropilo o metoxi, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo o morfolinilo; R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo 4-R10-piperazinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo y opcionalmente en forma de su 4-N-óxido; R10 es H, alquilo Ci a C3 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre OH, NR5R6, CONR5R6, fenilo opcionalmente sustituido con metoxi, benzodioxol-5-ilo y benzodioxan-2-ilo; alilo; piridin-2-ilo; pirldln-4-ilo o pirimidin-2-ilo; y Het se selecciona entre piridin-2-ilo; 1-oxidopiridin-2-ilo; 6-metilpiridin-2-ilo; 6-metoxip¡r¡din-2-ilo; piridazin-3-ilo; pirimidin-2-ilo y 1-metilmidazol-2-ilo.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 es alquilo Ci a C2 opcionalmente sustituido con Het; 2-(morfolin-4-il)etilo o bencilo; R2 es alquilo C2 a C ; R13 es OR3; R3 es alquilo C-i a C4 opcionalmente monosustituido con ciclopropilo, ciclobutilo, OH, metoxi, etoxi, fenilo, furan-3-ilo o piridin-2-ilo; ciclobutilo; tetrahidrofuran-3-ilo o tetrahldropiran-4-ilo; R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo 4-R10-piperazin¡lo opcionalmente en forma de su 4-N-óxido, R10 es alquilo Ci a C3 opclonalmente monosustituido con OH; y Het se selecciona entre piridin-2-ilo; 1-oxidopiridin-2-¡lo; 6-metilpiridin-2-¡lo; 6-metoxipiridin-2-ilo; piridazin-3-ilo; pirimidin-2-ilo y 1-metilimidazol-2-ilo.

4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque se selecciona entre: 3-et¡l-5-[2-(2-metoxietoxi)-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il)-2-(p¡ridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 3-etil-5-[5-(4-et¡lpiperazin-1-ilsulfon¡l)-2-(2-metox¡etoxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 3-etil-5-[5-(4-etil-4-ox¡dopiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(pir¡d¡n-2-¡l)metil-2,6-dlhidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[2-(2-metoxietoxi)-5-(4-metilplperaz¡n-1-¡lsulfonil)p¡rid¡n-3-il]-3-n-prop¡l-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfon¡l)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-3-n-propil-2-(piridin-2-¡l)met¡l-2,6-d¡h¡dro-7H-pirazolo[4,3-d)pir¡midin-7-ona; (+)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1(R)-metiletoxi)p¡rid¡n-3-¡l]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimid¡n-7-ona; 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1(R)-metiletoxi)piridin-3-il]-2-(6-met¡lpiridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirim¡d¡n-7-ona; 5-[2-etoxi-5-(4-etilp¡perazin-1-ilsulfon¡l)pirid¡n-3-il]-3-etil-2-(6-metoxipiridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-plrazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; 5-[2-i-butoxi-5-(4-etilp¡perazin-1-ilsulfonil)pir¡din-3-il]-2,3-diet¡l-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, y 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)p¡r¡din-3-il]-3-et¡l-2-[1-(piridin-2-etil]-2,6-d¡h¡dro-7H-pirazolo[4,3-d]pir¡m¡din-7-ona.

5.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IA) o (IB) de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

6.- Una formulación veterinaria que comprende un compuesto de fórmula (IA) o (IB) de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable de cualquier entidad, junto con un diluyente o vehículo veterinariamente aceptable.

7.- Un compuesto de fórmula (IA) o (IB) de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, o una composición farmacéutica que contiene cualquiera de los anteriores, para uso como médicamente humano.

8.- Un compuesto de fórmula (IA) o (IB) de conformidad con la reivindicación 1 , una sal veterinariamente aceptable del mismo, un solvato veterinariamente aceptable de cualquier entidad, o una formulación veterinaria que contiene cualquiera de los anteriores, para su uso como un medicamento animal.

9.- El uso de un compuesto de fórmula (IA) o (IB) como el que se reclama en la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquier entidad, para la fabricación de un medicamento humano para el tratamiento curativo o profiláctico de una afección médica para la que está indicado un inhibidor de la GMPc PDE5.

10.- El uso de un compuesto de fórmula (IA) o (IB) como el que se reclama en la reivindicación 1 , o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable de cualquier entidad, para la fabricación de un medicamento animal para el tratamiento curativo o profiláctico de una afección médica para la que está indicado un inhibidor de la GMPc PDE5.

11.- El uso de un compuesto de fórmula (IA) o (IB) como el que se reclama en la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable que contiene cualquier entidad, para la fabricación de un medicamento humano para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil en machos (MED), disfunción sexual en hembras (FSD), parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna (BPH), obstrucción de las vías de salida de la vejiga, incontinencia, angina estable, inestable y variable (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, aterosclerosis, accidentes cerebro-vasculares, enfermedad vascular periférica, afecciones de reducción de permeabilidad de vasos sanguíneos, asma crónica, bronquitis, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma o enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad del intestino.

12.- El uso de un compuesto de fórmula (IA) o (IB) como el que se reclama en la reivindicación 1 , o una sal veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato veterinariamente aceptable que contiene cualquier entidad, para la fabricación de un medicamento animal para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil en machos (MED), disfunción sexual en hembras (FSD), parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna (BPH), obstrucción de las vías de salida de la vejiga, incontinencia, angina estable, inestable y variable (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, aterosclerosis, accidentes cerebro-vasculares, enfermedad vascular periférica, afecciones de reducción de permeabilidad de vasos sanguíneos, asma crónica, bronquitis, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma o enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad del intestino.

13.- El uso de un compuesto de la fórmula (IA) o (IB), o una sal del mismo farmacéutica o veterinariamente aceptable, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad, o una composición farmacéutica o formulación veterinaria que contiene cualquiera de los anteriores para la fabricación de un medicamento humano para el tratamiento o prevención de una afección médica para la que está indicando un inhibidor de GMPc PDE5, en un mamífero (incluyendo un ser humano).

14.- El uso de un compuesto de la fórmula (IA) o (IB), o una sal del mismo farmacéutica o veterinariamente aceptable, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad, o una composición farmacéutica o formulación veterinaria que contiene cualquiera de los anteriores para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la disfunción eréctil en machos (MED), disfunción sexual en hembras (FSD), parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna (BPH), obstrucción de las vías de salida de la vejiga, incontinencia, angina estable, inestable y variable (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, aterosclerosls, accidentes cerebro-vasculares, enfermedad vascular periférica, afecciones de reducción de permeabilidad de vasos sanguíneos, asma crónica, bronquitis, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma o enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad del intestino en un mamífero (incluyendo un ser humano).

15.- Un compuesto de fórmula (NA) o (IIB): en donde Y es halo, y R1, R2 y R13 son como se han definido en la reivindicación 1.

16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque Y es cloro.

17.- Un compuesto de la fórmula (IVA) o (IVB): (IVA) (IVB) en donde R1, R2 y R13 son como se han definido en la reivindicación 1.

18.- Un compuesto de la fórmula (VA) o (VB): (VA) (VB) en donde R1, R2 y R13 son como se han definido previamente en la reivindicación 1.

19.- Un compuesto de la fórmula (IXA) o (IXB): (IXA) (IXB) en donde R1, R2, R4 y R13 son como se han definido previamente en la reivindicación 1.

20.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (IA) o (IB): en las que R1 es alquilo d a C3 opcionalmente sustituido con fenilo, Het o un grupo heterocíclico unido a N seleccionado entre piperidinilo y morfollnilo; en donde dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alcoxi Ci a C , halo, CN; CF3, OCF3 o alquilo C-i a C4, en donde dicho grupo alquilo C-i a d está opcionalmente sustituido con haloalquilo o haloalcoxi C-i a C4, estando cualquiera de ellos sustituido con uno o más átomos de halo; R2 es alquilo C1 a Ce; R13 es OR3 o NR5R6; R3 es alquilo C1 a Ce opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre cicloalquilo C3 a C5, OH, alcoxl C-i a C4, benciloxi, NR5R?, fenilo, furanilo y piridinilo; cicloalquilo C3 a Ce; 1 -(alquil C1 a C4)piperidinilo; tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo; y en donde dichos grupos alquilo C1 a Ce o dichos grupos alcoxi C1 a C4 están opcionalmente terminados por haloalquilo; R4 es SON2N7R8; cada uno de R5 y R? se selecciona independientemente entre H y alquilo Ci a d opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3 a C5 o alcoxi C1 a C4, o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo azetidinilo, plrrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo; R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo 4-R1c-piperazinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1 a C4 y opcionalmente en forma de su 4-N-óxido; R10 es H; alquilo C1 a C4 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre OH, NR5R6, CONR5R6, fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi C-i a C4, benzodioxolilo y benzodioxanilo; alquenilo C3 a Ce, piridinilo o pirimidinilo; y Het es un grupo heterocíclico de 6 eslabones unido a C que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, opcionalmente en forma de su mono-N-óxido, o un grupo heterocíclico de 5 eslabones unido a C que contiene dos o tres átomos de nitrógeno, en donde cualquiera de dichos grupos heterocíclicos está opcionalmente sustituido con alquilo C-i a C4, alcoxi C1 a C4 o NHR15, en donde R15 es H, alquilo CT a C4 o alcanoílo C-i a C4, y halo es Br, Cl, F o I; procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (HA) o (IIB), respectivamente: HD-l-áll-l en donde Y es halo, y R1, R2 y R13 son como se han definido previamente en esta reivindicación, con un compuesto de fórmula (lll): R7R8NH (lll) en la que R7 y R8 son como se han definido previamente en esta reivindicación, opcionalmente seguido por la formación de una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del producto requerido o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad.

21.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IA) o (IB) de conformidad con la reivindicación 20, o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad, que comprende la ciclación de un compuesto de fórmula (VA) o (VB), respectivamente: (VA) (VB) en donde R1, R2 y R13 son como se han definido previamente para las fórmulas (IA) y (IB) en la reivindicación 20, para formar un compuesto de fórmula (IVA) o (IVB): (IVA) (IVB) que puede convertirse en un compuesto de fórmula (HA) o (IIB), mediante la reacción con un compuesto de fórmula (lll) R7R8NH, en donde R7 y R8 son como se han definido en la reivindicación 20, y dicho compuesto de fórmula (HA) o (IIB) puede convertirse a su vez por el procedimiento de conformidad con la reivindicación 20, para formar un compuesto de fórmula (IA) o (IB), que opcionalmente va seguido por la formación de una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del producto requerido o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad.

22.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IA) o (IB) de conformidad con la reivindicación 20, o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquier entidad, que comprende la ciclación de un compuesto de fórmula (IXA) o (IXB), respectivamente: (LXA) (LXB) en donde R1, R2, R4 y R13 son como se han definido en la reivindicación 20.