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MXPA00006231A - Inhibicion de raf-cinasa usando difenil ureas sustituidas, simetricas y asimetricas. - Google Patents

Inhibicion de raf-cinasa usando difenil ureas sustituidas, simetricas y asimetricas.

Info

Publication number
MXPA00006231A
MXPA00006231A MXPA00006231A MXPA00006231A MXPA00006231A MX PA00006231 A MXPA00006231 A MX PA00006231A MX PA00006231 A MXPA00006231 A MX PA00006231A MX PA00006231 A MXPA00006231 A MX PA00006231A MX PA00006231 A MXPA00006231 A MX PA00006231A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbon atoms
halogen
alkyl
substituted
optionally substituted
Prior art date
Application number
MXPA00006231A
Other languages
English (en)
Inventor
Jacques Dumas
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of MXPA00006231A publication Critical patent/MXPA00006231A/es

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Abstract

La invencion se refiere a el uso de un grupo de aril ureas en el tratamiento de las enfermedades mediadas por raf y composiciones farmaceuticas para el uso en tal terapia.

Description

INHIBICIÓN DE RAF-CINASA USANDO DI FEN IL-UREAS SUBSTITUIDAS, SIMÉTRICAS Y NO SIMÉTRICAS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere al uso de un grupo de aril-ureas en el tratamiento de enfermedades mediadas por raf, y composiciones farmacéuticas para el uso en esta terapia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El oncogen p21r s es un contribuidor principal al desarrollo y progreso de cánceres sólidos, humanos y está mutado en 30 % de todos los cánceres humanos (Bolton et al., Ann Rep . Med . Chem . 1994, 29, 165-74; Bos. Cán cer Res . 1989, 49, 4682-9) . En su forma no mutada, normal, la proteina ras es un elemento clave de la cascada de transducción de señales dirigida por los receptores del factor de crecimiento en casi todos los tejidos (Avruch et al., Tren ds Bi o ch em . Sci . 1994, 19, 279-83) . Bioquímicamente, la ras es una proteina de unión al nucleótido guanina, y el ciclo entre una forma de descanso unida a GTP, y activada unida a GDP se controla estrictamente por la actividad de GTPasa endógena de la ras de otras proteinas reguladoras. En los mutantes de ras en las células de cáncer, la actividad de GTPasa endógena se mitiga y por lo tanto, la proteina distribuye señales de crecimiento constitutivas -a los efectores en la dirección 3' tal como la enzima raf-cinasa. Esto conduce al crecimiento canceroso de las células que portan estos mutantes (Magnuson et al. Sem i n . Cán cer Bi ol . 1994, 5, 247-53) . Se ha mostrado que la inhibición del efecto de la ras activa al inhibir la ruta de señalización de la raf-cinasa por la administración de anticuerpos de desactivación a raf-cinasa o por la co-expresión de la raf-cinasa negativa, dominante o MEK negativa, dominante, el substrato de la raf-cinasa, conduce la inversión de las células transformadas al fenotipo de crecimiento normal (ver: Daum et al., Trends Bi ochem . Sci . 1994, 19, 474-80, Fridman et al., J. Bi ol . Ch em . 1994, 269, 30105-8. Kolch et al., (Na t ure 1 991 , 349 , 426-28 ) ha indicado adicionalmente que la inhibición de la expresión de raf por el ARN anti-sentido bloquea la proliferación celular en los oncogenes asociados con la membrana. De manera similar, la inhibición de raf-cinasa (por oligodesoxinucleótidos anti-sentido) se han correlacionado in vitro e in vivo con la inhibición del crecimiento de una variedad de tipos tumorales humanos (Monia et al., Na . Med . 1996, 2. 668-75) .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de la enzima raf-cinasa. Puesto que esta enzima es un efector en la dirección 3' de p21ras, los presentes inhibidores son útiles en composiciones farmacéuticas para uso humano o veterinario donde se indique la inhibición de la ruta de la raf-cinasa, por ejemplo, en el tratamiento de tumores y/o crecimiento celular canceroso mediado por raf-cinasa. En particular, los compuestos son útiles en el tratamiento de cáncer humano o animal, por ejemplo, murino, puesto que la progresión de estos cánceres es dependiente de la cascada de transducción de señales de la proteina ras y por lo tanto susceptibles al tratamiento por la interrupción de la cascada, es decir, al inhibir la raf-cinasa. Por consiguiente, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de cánceres sólidos, tal como por ejemplo, carcinomas (por ejemplo de los pulmones, páncreas, tiroides, vejiga o colon, trastornos mieloides (por ejemplo, leucemia mieloide) o adenomas (por ejemplo, adenoma de colon velloso) . La presente invención proporciona, por lo tanto, los compuestos descritos en general como aril-ureas, que incluyen análogos tanto de arilo como de heteroarilo, que inhiben la ruta de raf. La invención también proporciona un método para tratar un estado de enfermedad mediado por raf en humanos o mamíferos. De esta manera, la invención se dirige a compuestos y métodos para el tratamiento del crecimiento de células cancerosas mediado por raf-cinasa que comprende administrar un compuesto de la Fórmula I: en donde en donde A es R3, R4, R5 y R6 son cada uno, independientemente, H, halógeno, N02, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente substituido por halógeno hasta perhaloalquilo, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente substituido por halógeno hasta perhaloalcoxi , arilo de 6 a 12 átomos de carbono, opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 10 átomos de carbono ó alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, ó heteroarilo de 5 a 12 átomos de carbono, opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y uno de R3-R6 puede ser -X-Y, o dos R3-R6 adyacentes pueden ser conjuntamente un anillo de arilo o heteroarilo con 5-12 átomos, opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 12 átomos de carbono; aralquilo de 6 a 12 átomos de carbono, alcarilo de 6 a 12 átomos de carbono, halógeno; NR1R1; -N02; -CF3; COOR1; -NHCOR1; -CN; -CONR1!*1; -S02R2; -SOR2; -SR2; en el cual R1 es H o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y R2 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente substituido por halógeno, hasta perhalo con -S (02) -opcionalmente incorporado en el anillo de arilo o heteroarilo; R4', R5' y R6' son independientemente H, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente substituido por halógeno hasta perhaloalquilo, o por alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente substituido por halógeno hasta perhaloalcoxi o -X-Y, y cualquiera de R4', R5' ó R6' es -X-Y o dos adyacentes de R4', R5' y R6' conjuntamente es un anillo de heteroarilo con 5-12 átomos opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 12 átomos de carbono ó aralquilo de 6 a 12 átomos de carbono; R6' es adicionalmente -NHCOR1, - R^OR1 o N02; R1 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente substituido por halógeno o perhalo; R3' es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a átomos de carbono opcionalmente substituido por halógeno hasta perhaloalquilo, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente substituido por halógeno hasta perhaloalcoxi ; X es -CH2-, -S- -N(CH3)-, -NCH(O)- -CH2-S-, -S-CH2-, -CÍO)-, ó -0-; y X es adicionalmente un enlace individual donde Y es piridilo; y Y es fenilo, piridilo, naftilo, piridona, pirazina, pirimidina, benzodioxano, benzopiridina o benzotiazol, cada uno opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, OH, -SCH3, N02 o, donde Y es fenilo, por o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con la condición que si X es -0- o -S-, R3' y R6' son H, e Y es fenilo insubstituido por OH, entonces R6 es alcoxi . De manera preferente, R3 es halógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente substituido por halógeno, hasta perhaloalquilo; R4 es H, halógeno o N02; R5 es H, Halógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y R6 es H o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono. De manera más preferente, R3 es alquilo de 4 a 10 átomos de carbono, Cl, F o CF3; R4 es H, Cl, F o N02; R5 es H, Cl, F o alquilo de 4 a 10 átomos de carbono; y R6 es H u 0CH3. De manera aún más preferente, R3 ó R4 es t-butilo. X es preferentemente -CH2- o -S- e Y es fenilo o piridilo, o X es -0- e Y es preferentemente fenilo, piridilo o benztiazol. La invención también se dirige a un compuesto de la fórmula: La invención se dirige adicionalmente a un método para el tratamiento de un crecimiento de célula cancerosa mediado por raf-cinasa, que comprende administrar un compuesto de la fórmula II: en donde A es B es una porción de arilo o heteroarilo, hasta triciclica, substituida o insubs t ituida , de hasta 30 átomos de carbono con al menos una estructura aromática de 6 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre, en donde si B está substituido, se substituye por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de halógeno, hasta perhalo, y Wn, en donde n es 0-3 y cada se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -CN, -C02R7, -C(0)NR7R7, -C(0)-R7, -N02, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C(0)0R7, -NR7C(0)R7, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo substituido de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo substituido de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo substituido de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi substituido de 1 a 10 átomos de carbono, alqheteroarilo substituido de 4 a 23 átomos de carbono y Q-Ar; en donde si W es un grupo substituido, está substituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste de -CN, -C02R7, -C(0)R7, -C(0)NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, N02, -NR7C(0)R7, -NR7C(0)0R7 y halógeno hasta per-halo; en donde cada R7 se selecciona independientemente a partir de H, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per-halosubst ituido, alquenilo de 2 a 10 hasta per-halosubs ti tuido , cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono hasta per-halosubstituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono hasta per-halosubstituido y heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono hasta per-halosubstituido, en donde Q es -O-, -S-, -N(R7)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)m0-, -NR7C (0) NR7R7-, -NR7C(0)-, -C(0)NR7-, -(CH2)mS-, - ( CH2 ) m ( R7 ) - , -0(CH2)m-, -CHXa, -CXa2-, -S(CH2)m- y -N ( R7 ) ( CH2 ) m- , m = 1-3 y Xa es halógeno; y Ar es una estructura aromática de 5-10 miembros que contiene 0-2 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre, que está insubstituido o substituido por halógeno hasta per-halo y opcionalmente substituido por Zn?, en donde ni es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -CN, -C02R7, -C(0)NR7R7, -C(0)-NR7, -N02, -OR7, -SR7, - NR7R7, -NR7C(0)0R7, -C(0)R7, -NR7C(0)R7 y alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, ciclo alquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, substituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono substituido, alcarilo substituido de 7 a 24 átomos de carbono, y alqheteroarilo substituido de 4 a 23 átomos de carbono; en donde uno o más sustituyentes de Z se seleccionan a partir del grupo que consiste de -CN, -C02R7, -C(0)NR7R7, -OR7, -SR7, N02, NR7R7, -NR7C(0)R7 y -NR7C(0)0R7. R4', R5' y R6' son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente substituido por halógeno hasta per-haloalquilo, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente substituido por halógeno hasta perhaloalcoxi o -X-Y, y cualquiera de R4', R5' o R6' es -X-Y o dos adyacentes de R4', R5' y R6' conjuntamente son un anillo de heteroarilo con 5-12 átomos opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, hetarilo de 5 a 12 átomos de carbono, o aralquilo de 6 a 12 átomos de carbono; R6' es adicionalmente -NHCOR1, -NR^OR1 o N02; R1 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente substituido por halógeno hasta per-halo; R es independientemente H, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente substituido por halógeno hasta perhaloalquilo, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente substituido por halógeno hasta perhaloalcoxi , . X es -CH2-, -S-, -N(CH3)-, -NHC(O),- -CH2-S-, -C (O) -, o -O-; X es adicionalmente un enlace individual donde Y es piridilo; y Y es fenilo, piridilo, naftilo, piridona, pirazina, pirimidina, benzodioxano, benzopiridina o benzotiazol, cada uno substituido por alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, OH, -SCH3 o N02 o, donde Y es fenilo, por o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . De manera preferente, los compuestos de la fórmula II son de la fórmula lia: en donde: R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente H, halógeno, N02, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente substituido por halógeno, hasta per-haloalquilo, o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente substituido por halógeno hasta per-halo; y uno de R3-R6 puede ser -X-Y; o dos R3-R6 adyacentes pueden ser conjuntamente un anillo de arilo o heteroarilo con 5-12 átomos, opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, hetarilo de 5 a 12 átomos de carbono, alcarilo de 6 a 12 átomos de carbono, halógeno; -NR1; -N02; -CF3-, -COOR1; -NHCOR1; -CN; -CONR^1; -S02R2; -SOR2; -SR2; en el cual R1 es H o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente substituido por halógeno, hasta perhalo, y R2 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente substituido por halógeno, hasta perhalo. En la fórmula I, los grupos hetarilo adecuados B incluyen, pero no se limitan a, 'anillos aromáticos de 5-12 átomos de carbono o sistemas de anillos que contienen 1-3 anillos, al menos uno de los cuales es aromático, en el cual uno o más, por ejemplo, 1-4 átomos de carbono en uno o más de los anillos se puede reemplazar por átomos de oxigeno, nitrógeno o azufre. Cada anillo tiene tipicamente 3-7 átomos. Por ejemplo, B puede ser 2- ó 3-furilo, 2- ó 3-tienilo, 2- ó 4 -triazinilo , 1-, 2- ó 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ó 5 -imidazolilo , 1-, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 3-, 4- ó 5-isot iazolilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ó 6-pirimidinilo, 1 , 2 , 3- triazol- 1 , -4- ó -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- ó -5-ilo, 1- ó 5-tetrazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazol-4- ó -5-ilo, 1 , 2 , 4 -oxadiazol-3- ó -5-ilo, 1, 3, 4-tiadiazol-2- ó -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- ó -5-ilo, 1 , 3 , 4-t iadiazol-2- o -5-ilo, 1 , 3 , 4-t iadiazol-3- ó -5-ilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-4 - ó -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- ó 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- ó 4 -4H-tiopiranilo, 3- ó 4 -piridazinilo , pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7 -ben zofuri lo , 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzot ienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-indolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-bencimidazolilo , 1-, 3-, 4-, 5-, ß- ó 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5- 6- ó 7 -bencisoxazolilo , 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzosotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benz-1, 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-isoquinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4- ó 9-carbazolilo , 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ó 9-acridinilo , ó 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8 -quinazol inilo , o adicionalmente fenilo opcionalmente substituido, 2- ó 3-tienilo, 1 , 3 , 4 -tiadiazolilo , 3-pirrilo, 3-pirazolilo , 2-tiazolilo, ó 5-tiazolilo, etc. Por ejemplo, B puede ser 4 -met il-fenilo , 5-met il-2-tienilo , 4-metil-2-t ienilo, 1-met il-3-pirrilo , l-metil-3-pirazolilo, 5-met il-2-t iazolilo ó 5-metil-l , 2 , 4-tiadiazol-2-ilo. Los grupos alquilo adecuados y porciones de alquilo de los grupos, por ejemplo, alcoxi, etc., a todo lo largo incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, etc., incluyendo todos los isómeros de cadena recta y ramificada tal como isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, etc. Los grupos arilo adecuados incluyen, por ejemplo fenilo y 1- y 2-naftilo. Los grupos cicloalquilo adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciciohexilo, etc. El término "cicloalquilo", como se usa en la presente, se refiere a estructuras cíclicas con o sin sustituyentes alquilo tal que, por ejemplo, "C4 cicloalquilo" incluye grupos ciclopropilo substituidos con metilo asi como grupos ciclobutilo. El término "cicloalquilo" también incluye grupos heterociclicos, saturados. Los grupos de halógeno adecuados incluyen F, Cl, Br y/o I, desde uno a per-substitución (es decir, todos los átomos H en un grupo se reemplazan por un átomo de halógeno (siendo posible donde un grupo alquilo se substituye por halógeno, substitución mezclada de tipos de átomos de halógeno también es posible en una porción dada. La presente invención también se dirige a sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula I. Las sales farmacéuticamente aceptables, adecuadas, son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica e incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido sulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico,- ácido salicílico, ácido fenil-acét ico , y ácido mandélico. Además, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales acidas de bases inorgánicas, tal como sales que contienen cationes alcalinos, (por ejemplo, Li+, Na+ o K+), cationes alcalino férreos (por ejemplo, Mg+2, Ca + 2 Ba + 2 , el catión de amonio, así como sales acidas de bases orgánicas, incluyendo cationes de amonio cuaternario y de amonio substituido de manera alifática o aromática, tal como aquellos que aparecen de la protonación o per-alquilación de trietilamina, N, N-diet ilamina, N, N-diciclohexilamina, piridina , N, N-dimet ilaminopiridina (DMAP) , 1,4-diazabiclo [2.2.2 ] octano (DABCO) , 1,5-diazabiciclo [4.3.0] non-5-eno (DBN) y 1,8-diazabiciclo [5.4.0 ] undec-7-eno (DBU) . Varios compuestos de la fórmula I poseen carbones asimétricos y por lo tanto pueden existir en formas racémicas y ópticamente activas. Los métodos de separación de las mezclas enantioméricas y diastereoméricas son bien conocidos por expertos en la técnica. La presente invención abarca cualquier forma racémica u ópticamente activa, aislada de los compuestos descritos en la fórmula I, que poseen actividad inhibitoria de raf-ci-nasa. Los compuestos de la Fórmula I, se pueden preparar para el uso de procedimientos y reacciones químicas conocidas. Sin embargo, los siguientes métodos preparativos generales se presentan para ayudar a un experto en la técnica a sintetizar los inhibidores, con más ejemplos detallados que están presentes en la sección experimental, como se describe en los ejemplos descritos.
Métodos Preparativos Generales Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar por el uso de reacciones químicas conocidas y procedimientos, algunos de los cuales están comercialmente disponibles. Sin embargo, se presentan los siguientes métodos preparativos generales para ayudar a un experto en la técnica en la síntesis de los inhibidores, con ejemplos más detallados que se expresan en la sección experimental que sigue. Las anilinas substituidas se pueden generar usando métodos normales (March. Advan ced Organ i c Chemistry, 3a Ed.; John Wiley: Nueva York (1985); Larock Comprehensive Organic Trans forma t ions , VCH Publishers; Nueva York (1989)) . Como se muestra en el Esquema II, las aril-aminas se sintetizan comúnmente por reducción de los nitroarilos usando un catalizador metálico, tal como Ni, Pd, o Pt y H2 o un agente de transferencia de hidruro, tal como formiato, ciclohexadieno , o un borohidruro (Rylander, Hydrogenation Methods ; Academic Press; Londres, Reino Unido (1985) ) . Los nitroarilos también se pueden reducir directamente usando una fuente de hidruro fuerte, tal como LiAlH (Seyden-Penn. Reductions by the Alumino- y borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: Nueva York (1991)), o usando un metal de valencia cero, tal como Fe, Sn o Ca, frecuentemente en medio ácido. Muchos métodos existen para la síntesis de los nitroarilos (March, advanced Organic Chemistry, 3a Ed.; John Wiley; Nueva York (1985) . Larock, Comprehensive Organic Trans forma t ions ; VCH Publishers: Nueva York (1989)) .
H2/(cataliza or) (p.ej. Ni, Pd, Pt) / \ ArN02 [H'| Ar H- \ (0} (p.ej. Fe, Sn, Ca) Esquema I Reducción de Nitroarilos a Aril-aminas Los nitroarilos se forman comúnmente por nitración aromática electrófila usando HN03, ó una fuente alternativa de N02+. Los nitroarilos se pueden elaborar adicionalmente antes de la reducción. De esta manera, los nitroarilos sustituidos con grupos salientes potenciales (por ejemplo, F, Cl, Br, etc.) pueden sufrir reacciones de substitución en el tratamietno9 con nucleófilos, tal como tiolato (ejemplificado en el Esquema III) o fenóxido. Los nitroarilos también pueden sufrir reacciones de acoplamiento tipo Ullman (Esquema I I ) : 14 Esquema II Substitución Aromática Nucleófila, Seleccionada usando Nitroarilos Los nitroarilos también se pueden someter a las reacciones de acoplamiento cruzado mediadas por metales de transición. Por ejemplo, los electrofilos de nitroarilo, tal como bromuros, yoduros o triflatos de nitroarilo, se someten a reacciones de acoplamiento cruzado mediado por paladio con nucleófilos de arilo, tal como ácidos arilborónicos (reacciones Suzuki, ejemplificadas posteriormente), arilestaños (reacciones Stille) o arilzinc (reacción Negishi) para dar el diarilo (5) .
Cualquier nitroarilo o anilina se puede convertir en el cloruro de arensulfonilo correspondiente (7) en el tratamiento con ácido clorosulfónico. La reacción del cloruro de sulfonilo con una fuente de fluoruro, tal como KF entonces da el fluoruro de sulfonilo (8) . La reacción del fluoruro de sulfonilo 8 con trimet ilsilil-trifluorometano en la presencia de una fuente de fluoruro, tal como difluorotrimet ilsiliconato de tris (dimet ilamino ) sulfonio (TASF) conduce a la trifluorometilsul fona correspondiente (9) . De manera alternativa, el cloruro de sulfonilo 7 se puede reducir al arentiol (10), por ejemplo con amalgama de zinc. La reacción del tiol 10 con CHC1F2 en la presencia de una base da el mercaptam de difluorometilo (11), que se puede oxidar a la sulfona (12) con cualquiera de una variedad de oxidantes, incluyendo anhídrido acético-Cr03 (Sedova et al., Zh . Org . Kh im . 1970, 6, (568) .
Z Zrn(Hg) (Mß2N}3S MeaS> MßjSiCFj Esquema III Métodos Seleccionados de Sintesis de Aril-Sulfonas Fluoradas Como se muestra en el Esquema IV, la formación de ureas no simétricas puede comprender la reacción de un isocianato de arilo (14) con una aril-amina (13) . El isocianato de heteroarilo se puede sintetizar a partir de un heteroaril-amina por tratamiento con fosgeno un equivalente de fosgeno, tal como cloroformiato de triclorometilo (difosgeno), carbonato de bis ( triclorometilo ) (trifosgeno) , o N, N ' -carbonildiimidazol (CDI) . El isocianato también se puede derivar a partir de un derivado de ácido carboxílíco, heterocíclico, tal como un éster, un haluro de ácido o un anhídrido por un re-arreglo tipo Curtius. De esta manera, la reacción del derivado de ácido 16 con una fuente de azida, seguido por el re-arreglo da el isocianato. El ácido carboxílico correspondiente (17) también se puede someter a re-arreglos tipo Curtius usando difenilfos foril-azida (DPPA) o un reactivo s imilar .
Ar1-NH2 13 H O O Ar^X Ar" OH 16 17 Esquema IV Métodos Seleccionados de Formación de Ureas No Simétricas Finalmente, las ureas se pueden manipular adicionalmente usando métodos familiares a aquellos expertos en la técnica. La invención también incluye composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador fisiológicamente aceptable. Los compuestos se pueden administrar de manera oral, tópica, parenteral, por inhalación o rocío o de manera sublingual, rectal o vaginal en formulaciones de dosis unitarias. Al término "administración por inyección" incluye inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, así como el uso de técnicas de infusión. La administración dérmica puede incluir aplicación tópica o aplicación transdérmica. Uno o más compuestos pueden presentarse en asociación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, y si se desea otros ingredientes activos . Las composiciones propuestas para el uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados a partir del grupo que consiste de diluyentes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores a fin de proporcionar preparaciones sabrosas. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, que son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tal como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y de desintegración, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico, y -agentes aglutinantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar sin revestir o se pueden revestir por técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de este modo una acción sostenida durante un periodo prolongado. Por ejemplo, un material de retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo se puede emplear. Estos compuestos también se pueden preparar en forma sólida, de liberación rápida. Las formulaciones para el uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva .
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Estos excipientes son -agentes dispersantes, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa , alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia, agentes dispersantes o humectantes pueden ser una fosfatida que se presente de manera natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación o un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, oxicetanol de heptadecaetileno , o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol tal como monooletao de polioxiet ilen-sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados a partir de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietilen-sorbitan . Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tal como sacarosa o sacarina. Los polvos dispersables y granulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua proporcionan al ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de dispersión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos mencionados ya anteriormente. Los excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes, también pueden estar presentes. Los compuestos también pueden estar en la forma de una formulación líquida no acuosa, por ejemplo, suspensiones aceitosas que se pueden formular al dispersar los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de cacahuate, o un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tal como aquellos expuestos con anterioridad, y los agentes saborizantes se pueden adicionar para proporcionar preparaciones orales sabrosas. Estas composiciones se pueden conservar por la adición de un ant i-oxidante tal como ácido ascórbico. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de arachis, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas que se presenten de forma natural, por ejemplo, goma de acacia o goma de tragacanto, fosfatidas que se presentan de forma natural, por ejemplo, soya, lecitina y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitan, y productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de olioxietilensorbi tan . Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes. Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservador y agentes saborizantes y colorantes. Los compuestos también se pueden administrar en la forma de supositorios para la administración rectal o vaginal del fármaco.. Estas composiciones se pueden preparar al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante, adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias, pero líquido a la temperatura rectal o vaginal y por lo tanto se fundirá en el recto o vagina para liberar el fármaco. Estos materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles. Los compuestos de la invención también se pueden administrar de manera transdérmica usando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica (ver, por ejemplo: Chien; "Transdermal Controlled Systemic Medicat ions " ; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp et al., WO 94/04157 3 de marzo de 1994) . Por ejemplo, una solución o suspensión de un compuesto de la fórmula I en un solvente volátil, adecuado que contiene de manera opcional agentes que mejoran la penetración se pueden combinar con aditivos adicionales conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como materiales de matriz y bacteriocidas . Después de la esterilización, la mezcla resultante se puede formular siguiendo procedimientos conocidos en las formas de dosis. Además, en el tratamiento con agentes emulsionantes y agua, una solución o suspensión de un compuesto de la fórmula I s'e puede formular en una loción o ungüento. Los solventes adecuados para el procesamiento de sistemas de distribución transdérmicos se conocen por aquellos expertos en la técnica, e incluyen alcoholes inferiores tal como etanol o alcohol isopropílico, cetonas inferiores tal como acetona, esteres de ácido carboxílico inferiores tal como acetato de etilo, éteres polares tal como tetrahidrofurano, hidrocarburos inferiores tal como hexano, clorohexano o benceno, o hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, cloroformo, triclorotrifluoroetano , o triclorofluoroetano . Los solventes adecuados también pueden incluir mezclas de uno o más materiales seleccionados a partir de alcoholes inferiores, cetonas inferiores, esteres inferiores de ácido carboxílico, éteres polares, hidrocarburos inferiores, hidrocarburos halogenados . Los materiales que mejoran la penetración, adecuados para el sistema de distribución transdérmica se conocen por aquellos expertos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, alcoholes de monohidroxi o polihidroxi tal como etanol, propilenglicol o alcohol bencílico, alcoholes grasos de 8 a 18 átomos de carbono, saturados o insaturados, tal como alcohol laurílico o alcohol cetílico, ácidos grasos de 8 a 18 átomos de carbono saturados o insaturados tal como ácido esteárico, esteres grasos saturados o insaturados con hasta 24 átomos de carbono tal como esteres de metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo o monoglicerina de ácido acético, ácido caprónico, ácido láurico, ácido miristínico, ácido esteárico, o ácido palmítico, o diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta 24 carbonos tal como adipato de diisopropilo, adipato de diisobutilo, sebacato de diisopropilo, maleato de diisopropilo, ó fumarato de diisopropilo. Los materiales que mejoran la penetración, adicionales incluyen derivados de fosfatidilo tal como lecitina o cefalina, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados y éteres tal como dimetil-isosorbide y éter monoetílico de dietilenglicol. Las formulaciones que mejoran la penetración, adecuadas también pueden incluir mezclas de uno o más materiales seleccionados a partir de alcoholes de monohidroxi o polihidroxi, alcoholes grasos de 8 a 18 átomos de carbono saturados o insaturados, ácidos grasos de 8 a 18 átomos de carbono saturados o insaturados, esteres grasos saturados o insaturados con hasta 24 átomos de carbono, diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta 24 átomos de carbono, derivados de fosfatidilo, terpenos, amidas, cetonas, ureas, y sus derivados, y éteres. Los materiales de unión adecuados para los sistemas de distribución transdérmica se conocen por aquellos expertos en la técnica e incluyen poliacrilatos, siliconas, poliuretanos, polímeros de bloque, copolímeros de estireno-butadieno, y cauchos naturales y sintéticos. Los éteres de celulosa, polietilenos derivatizados, y silicatos también se pueden usar como componentes de matriz. Los aditivos adicionales, tal como resinas viscosas o aceites se pueden adicionar para incrementar la viscosidad de la matriz. Para todos los regímenes de uso descritos en la presente para los compuestos de la fórmula I, el régimen de dosis oral diaria será preferentemente desde 0.01 a 200 mg/Kg del peso corporal total. La dosis diaria para la administración por inyección, incluyendo inyecciones intravenosas, int ramusc-ulares , subcutáneas y parenterales, y el uso de técnicas de infusión será preferentemente desde 0.01 a 200 mg/Kg de peso corporal total. El régimen de dosis rectal, diaria será preferentemente desde 0.01 a 200 mg/Kg de peso corporal, total. El régimen de dosis, vaginal, diario será preferentemente desde 0.01 a 200 mg/Kg de peso corporal, total. El régimen de dosis, tópico, diario será preferentemente desde 0.01 a 200 mg administrados entre uno a cuatro veces diariamente. La concentración transdérmica será preferentemente aquella requerida para mantener una dosis diaria desde 0.01 a 200 mg/Kg. El régimen de dosis de inhalación diaria será preferentemente desde 0.01 a 10 mg/Kg del peso corporal total. Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que el método particular de administración dependerá y no variará de factores, todos los cuales se consideran de rutina cuando se administran los productos terapéuticos. También se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente dado dependerá de una variedad de factores, incluyendo, la actividad del compuesto específico empleado, la edad del paciente, el peso corporal del paciente, la salud general del paciente, el genero del paciente, la dieta del paciente, el tiempo de administración, ruta de administración, velocidad de excreción, combinaciones de fármacos, y la severidad de la condición que esté bajo terapia. Se apreciará adicionalmente por un experto en la técnica que el curso óptimo de tratamiento, es decir, el modo de administración y el número diario de dosis de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable dados durante un número definido de días, se puede valorar por aquellos expertos en la técnica usando pruebas de tratamiento convencionales. Los compuestos de la Figura I, se pueden producir a partir de compuestos conocidos (o de materiales de inicio, que a su vez, se pueden producir de compuestos conocidos), por ejemplo, a través de los métodos preparativos generales mostrados posteriormente. La actividad de un compuesto dado para inhibir la raf-cinasa se puede valorar por rutina, por ejemplo, de acuerdo a los procedimientos descritos posteriormente. Los siguientes ejemplos son para propósitos ilustrativos únicamente y no se proponen, ni se deben considerar como que limiten la invención de ningún modo . La descripción completa de todas las solicitudes, patentes y publicaciones citadas con anterioridad y posteriormente se incorporan de este modo por referencia, incluyendo la solicitud provisional Número de Abogado BAYER 8 VI, presentado el 22 de diciembre de 1997, con número de serie 08/996,343, convertida el 22 de diciembre de 1998.
EJEMPLOS Todas las reacciones se realizaron en material de vidrio secado a la flama o secado al horno bajo una presión positiva de argón seco o nitrógeno seco, y se agitaron magnéticamente a menos que se indique de otra manera. Los líquidos y soluciones sensibles se transfirieron vía jeringa o cánula, y se introdujeron en recipientes de reacción bajo septos de caucho. A menos que se señale de otro modo, el término "concentración bajo presión reducida" se refiere al uso de un evaporador giratorio Buchi a aproximadamente 15 mm de Hg . Todas las temperaturas se reportan de manera incorrecta en grados Celsius (°C) . A menos que se indique de otro modo, todas las partes y porcentajes están en peso. Los reactivos de grado comercial y solventes se usaron sin purificación adicional. Se realizó la cromatografía de capa delgada (TLC) en placas de gel de sílice 60A F-254 de 250 µm, revestidas en vidrio, pre-reves t idas de WhatmanR. La visualización de las placas se efectuó por una o más de las siguientes técnicas. (a) iluminación ultravioleta, (b) exposición a vapor de yodo, (c) inmersión de la placa en una solución al 10 % de ácido fosfomolíbdico en etanol seguido por calentamiento, (d) inmersión de la placa en una solución de sulfato de sodio seguido por calentamiento, y/o (e) inmersión de la placa en solución acida de etanol y 2,4-dinit rofenilhidrazina seguida por calentamiento. Se realizó la cromatografía en columna (cromatografía instantánea) usando gel de sílice EM ScienceR de malla 230-400. Los puntos de fusión (p.f.) se determinaron usando el aparato de punto de fusión Thomas -Hoover o un aparato de punto de fusión automatizado Mettler FP66 y están sin corregir. Los espectros infrarrojos de las transformadas de Fourier se obtuvieron usando un espectrofotómetro de la serie Mattson 4020 Galaxy. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) del protón (-"-H) se midieron con un espectrómetro General Electric GN-Omega 300 (300 MHz) con ya sea Me Si (d 0.00) o solvente protonado residual (CHC13 d 7.26; MeOH d 3.30; DMSO d 2.49) como norma. Los espectros de RMN al carbón (13C) se midieron con un espectrómetro general Electric GN-Omega 300 (75 MHz) con solvente (CDC13 d 77.0; MeOD-d3; d 49.0; DMSO-d6 d 39.5) como norma. Los espectros de masa de baja resolución (MS) y los espectros de masa de alta resolución (HRMS) se obtuvieron ya sea como espectros de masas con impacto de electrones (El) o espectros de masas con bombardeo rápido de electrones (FAB) . Los espectros de masas con impacto de electrones (EI-MS) se obtuvieron con un espectrómetro de masas Hewlett Packard 5989A equipado con una sonda de ionización química de desorpción Vacumetrics para la interrupción de la muestra. La fuente iónica se mantuvo a 250°C. La ionización de impacto de electrones se realizó con una energía de electrones de 70 eV y una corriente de trampa de 300 µA . Los espectros de masa de ion secundario de cesio líquido (FAB-MS), una versión actualizada del bombardeo rápido de átomos se obtuvo usando un espectrómetro Kratos Concept l-H. Los espectros de masas y ionización química (CI-MS) se obtuvieron usando una máquina Hewlett Packard MS (5989a) con metano como el gas reactivo (1 x 10~4 torr a 2.5 x 10"4 torr) . La sonda de ionización química por desorpción de inserción directa (DCI) (Vaccumet ríes , Inc.) se sumió gradualmente de 0-1.5 amperios en 10 segundos y se mantuvo a 10 amperios hasta que desaparecieron todas las trazas de la muestra (aproximadamente 1-2 minutos) . Los espectros se exploraron de 50-800 amu a 2 segundos por exploración. Se obtuvieron los espectros de masa por HPLC- electro rociado (HPLC ES-MS) usando un Hewlett-Packard 1100 HPLC equipado con una bomba cuaternaria, un detector variable de longitud de onda, una columna C-18 y un espectrómetro de masas de trampa iónica LCQ Finnigan con ionización por electro rociado. Los espectros se exploraron de 120-800 amu usando un tiempo iónico variable de acuerdo al número de iones en la fuente. Se obtuvieron los espectros de masas selectivos a los iónicos por cromatografía de gases (GC-MS) con un cromatógrafo de gas Hewlett-Packard 5890 equipado con una columna de met il-silicona - HP-1 (revestimiento de 0.33 mM; 25 m x 0.2 mm) y un detector selectivo de masas Hewlett Packard 5971 (energía de ionización 70 eV) . Los análisis elementales se llevaron a cabo por Robertson Microlit Labs, Madison NJ. Todos los compuestos exhibieron espectros de RMN, LRMS y cualquier análisis elemental con constante de HRMS con estructuras asignadas.
Lista de Abreviaciones y Acrónimos AcOH ácido acético anh . anhidro BOC ter-butoxicarbonilo conc concentrado desc descomposición DMPU 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (ÍH; pirimidinona DMF N-N-dimetil formamida DMSO Dimetiisulfóxido DPPA Difenilfosforil-azida EtOAc Acetato de etilo EtOH Etanol (100 %) Et20 Éter dietílico Et3N Trietilamina m-CPBA ácido 3-cloroperoxibenzoico MeOH metanol Éter pet. éter de petróleo (intervalo de ebullición 30-60°C) THF tetrahidrofurano TFA " ácido trifluoroacético Tf trifluorometanosul fonilo A. Métodos Generales para la Sintesis de Anilinas Substituidas Al. Sintesis de 2 , 5-dioxopirrolidinilanilinas Paso 1. 4-ter-butil-l- (2, 5-dioxo-l-pirrolidinil ) -2-ni trobenceno : A una solución de 4-ter-butil-2-nitroanilina (1.04 g, 5.35 mmol) en xileno (25 mL) se adicionó anhídrido succínico (0.0535 g, 5.35 mmol) y trietilamina (0.75 mL, 5.35 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con Et20 (.25 mL) . La mezcla resultante se lavó secuencialmente con una solución de HCl al 10 % (50 mL ) , una solución saturada de NH4C1 (50 mL ) y una solución saturada de NaCl (50 mL), se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (60 % de EtOAc/40 % de hexano) para producir succinimida como un sólido amarillo (1.2 g, 86 %) : p.f. 135-138°C; RMN XH (CDC13) d 1.38 (s, 9H) , 2.94-2.96 (m, 4H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.74-7.78 (m, ÍH), 8.18-8.19 (m, 1H) .
Paso 2. 5-ter-butil-2- ( 2 , 5-dioxo-l-pirrolidinil) anilina : A una solución de 4-ter-butil-l-(2,5-dioxo-l-pirrolidinil) -2 -nit robenceno (1.1 g, 4.2 mmol) en EtOAc (25 L) se adicionó a Pd al 10 % /C (0.1° g) . La suspensión espesa resultante se colocó bajo una atmósfera de H2 usando 3 ciclos en protocolo de evacuación-enfriamiento rápido y se dejó agitar bajo una atmósfera de H2 durante 8 horas. La mezcla de reacción se f.iltró a través de una almohadilla de CeliteR y el residuo se lavó con CHC13. El filtrado combinado se concentró bajo presión reducida para producir la anilina deseada como un sólido completamente blanco (0.75 g, 78 %) : p.f. 208-211°C; RMN XH (DMSO-d6) d 1.23 (s, 9H) , 2.62-2.76 (m, 4H), 5.10 (br s, 2H), 6.52-6.56 (m, ÍH) , 6.67-6.70 (m, 2H) .
A2. Método General para la Sintesis de Tetrahidrofuraniloxianilinas Paso 1. 1-ter-butil-l- (3-tetrahidrofuraniloxi ) -2 -ni trobenceno : A una solución de 4 -ter-butil-2-nitrofenol (1.05 g, 5.4 mmol) en THF (25 mL) se adicionó 3-hidroxi tet rahidrofurano (0.47 g, 5.4 mmol) y trifenilfosfina (1.55 g, 5.9 mmol) seguido por azodicarboxilato de dietilo (0.95 ml, 5.9 mmol) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla resultante se diluyó con Et20 (50 mL) y se lavó con' una solución saturada de NH4C1 (50 mL) y una solución saturada de NaCl (50 L) , se secó (MgS04), y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (30 % de EtOAc/70 % de hexano) para producir el éter deseado como un sólido amarillo (1.3 g, 91 %); RMN XH (CHC13) d 1.30 (s, 9H), 2.18-2.24 (m, 2H) , 3.91-4.09 (m, 4H), 5.00-5.02 (m, ÍH), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, ÍH), 7.52 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, ÍH) , 7.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H) .
Paso 2. 5-ter-Butil-2- (3-tetrahidrofuraniloxi) anilina : A una solución de 4-ter-butil-l-(3-tetrahidrofuraniloxi) -2 -ni trobenceno (1.17 g, 4.4 mmol) en EtOAc (25 mL ) se adicionó Pd al 10 %/C (0.1) . La suspensión espesa resultante se colocó bajo una atmósfera de H2 usando 3 ciclos de un protocolo de evacuación-enfriamiento rápido y se dejó agitar bajo una atmósfera de H2 durante 8 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de CeliteR y se lavó con CHC13. El filtrado combinado se concentró bajo presión reducida para producir la anilina deseada como un sólido amarillo (0.89 g, 86 %): p.f. 79-82°C; RMN XH (CHC13) d 1.30 (s, 9H) , 2.16-2.20 (m, 2H), 3.78 (br s, 2H) , 3.85-4.10 (m, 4H), 4.90 (m, ÍH), 6.65-6.82 (m, 3H) .
A3. Método General para la Sintesis de Trifluorometansulfonilanilinas Paso 1. 2-metoxi-5- ( fluorosulfonil ) acetanilida : Se adicionó anhídrido acético (0.90 mL , 9.6 mmol) a una solución de cloruro de 4 -metoximetanililo (1.0 g, 4.8 mmol) en piridina (15 mL ) . Después de que se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en CH2C12 (25 .mL), se lavó con una solución saturada de NaHC03 (25 mL ) , se secó (Na2S0 ) , y se concentró bajo presión reducida para dar una espuma que se trituró con una solución de Et20/hexano para proporcionar el compuesto del título (0.85 g) : RMN tH (CDC13) d 2.13 (s, 3H), 3.98 (s, 3H) , 7.36 (d, J = 8.5 Hz, ÍH), 7.82 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, ÍH) , 8.79 (d, J = 2.2 Hz, ÍH), 9.62 (br s, ÍH) .
Paso 2. 2-metoxi-5- (trifluorometansulfonil ) acetanilida A una suspensión enfriada con hielo de difluorotrimet ilsiliconato de tris (dimetilamino) sulfonio (0.094 g, 0.34 mmol) en THF (4 mL) se adicionó una solución de (trifluorometil) trimet ils ilano (1.0 mL , 6.88 mmol) en THF (3 mL ) seguido por una solución de 2-metoxi-5- ( fluorosulfonil ) acetanilida (0.85 g, 3.44 mmol) en THF (3 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas en un baño de hielo, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en CH2C12 (25 mL), se lavó con agua (25 L) , se secó (Na2S0 ), y se concentró bajo presión reducida. El material resultante se purificó por cromatografía instantánea (3 x 5 de MeOH/97 % de CH2C12) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.62 g) : RMN XH (CDC13) d 2.13 (s, 3H) , 4.00 (s, 3H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.81 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, ÍH), 8.80 (d, J = 2.2 Hz, ÍH) , 9.64 (br s, ÍH); FAB-MS m/z 298 ( (M+l)+) .
Paso 3. 2-metoxi-5- (trifluorometansulfonil ) anilina : A una solución de 2-metoxi-5- ( trifluoromet ansulfonil ) acetanilida (0.517 g, 1.74 mmol) en EtOH (5 mL) y una solución de HCl 1 N (5 mL) se calentó a la temperatura de reflujo durante 4 horas y la mezcla resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH2C12 (30 mL) , se lavó con agua (30 mL) , se secó (Na2S0 ) y se concentró bajo -presión reducida para dar el compuesto del título como una goma (0.33 g) : RMN l R 3.90 (s, 3H), 5.57 (br s, 2H); 7.11-7.27 (m, 3H); FAB-MS m/z 256 ((M+l)+) . Este material se usó en la formación de ureas sin purificación adicional.
A4. Método General para la Formación de Aril-Amina Via la Nitrasión con Fenol Seguido por la Formación de Éter y Reducción Paso 1. 2-nitro-5- ter-butilfenol : Una mezcla de ácido nítrico fumeante (3.24 g, 77.1 mmol) en HOAc glacial (10 mL ) se adicionó gota a gota a una solución de m- 1 er-butilfenol (11.58 g, 77.1 mmol) en HOAc glacial (15 mL) a 0°C. La mezcla se dejó agitar a 0°C durante 15 minutos, luego se calentó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se vertió en agua con hielo (100 mL) , y se extrajo con Et20 (2 x 50 mL) . La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl (100 mL), se secó (MgS0 ) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (30 % de EtOAc/70 % de hexano) para dar el fenol deseado (4.60 g, 31 %) : RMN XH (DMSO-d6) d 1.23 (s, 9H) , 7.00 (dd, J = 1.84, 8.83 Hz, ÍH), 7.07 (d, J = 1.84 Hz, ÍH), 7.82 (d, J = 8.83 Hz, ÍH) , 10.74 (s, ÍH) .
Paso 2. 2-nit ro-5-ter-but ilanisol : Una suspensión espesa de 2-nitro-5-ter-butilfenol (3.68 g, 18.9 mmol) y K2C03 (3.26 g, 23.6 mmol) en DMF anhidra (100 mL) se agitó a temperatura ambiente con agitación durante 15 minutos, luego se trató con yodometano (2.80 g, 19.8 mmol) vía jeringa. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, luego se trató con agua (100 mL ) y se extrajo con Et'OAc (2 x 100 mL ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCl (50 mL) , se secaron (MgS0 ), y se concentraron in vacuo para dar el éter deseado (3.95 g, 100 %) : RMN XH (DMSO-d6) d 1.29 (s, 9H), 3.92 (s, 3H), 7.10 (dd, J = 1.84, 8.46 H-z, ÍH), 7.22 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.46 Hz, 1H) . Este material se usó en el próximo paso sin purificación adicional.
Paso 3. 4 -ter-butil-2 -metoxianilina : Una solución de 2-nitro-5- ter-but ilanisol (3.95 g, 18.9 mmol) en MeOH (65 mL ) y adicionada a un matraz que contiene Pd al 10 %/C en MeOH (0.400 g), luego se colocó bajo una atmósfera de H2 (globo) . La reacción se dejó agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, luego se filtró a través de una almohadilla de CeliteR y se concentró in vacuo para dar el producto deseado como un sólido pegajoso, oscuro (3.40 g, 99 %) : RM XH (DMSO-d6) d 1.20 (s, 9H) , 3.72 (s, 3H), 4.43 (br s, 2H); 6.51 (d, J = 8.09 Hz, ÍH) , 6.64 (dd, J = 2.21, 8.09 Hz, ÍH) , 6.76 (d, J = 2.21 Hz, ÍH) .
A5. Método General para la Formación de Aril-Amina Via la Esterificasión con Ácido Carboxilico Seguida por Reducción Paso 1. 2-nitro-4 -( trifluorometil ) benzoato de metilo: A una solución de ácido 2-nitro-4- (trifluorometil ) benzoico (4.0 g, 17.0 mmol) en MeOH (150 mL ) a temperatura ambiente se adicionó H2S04 concentrado (2.5 mL ) . La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron (MgS04), se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (14 % de EtOAc/86 % de hexano) para dar el éster deseado como un aceite amarillo pálido (4.17 g, 98 %) : RMN 1H (DMSO-d6) d 3.87 (s, 3H), 8.09 (d, J = 7.72 Hz, ÍH), 8.25 (dd, J = 1.11, 8.09 Hz, ÍH) , 8.48 (d, J = 1.11 Hz, ÍH) .
Paso 2. 2-amino-4 -( trifluoromet il ) benzoato de metilo: Una solución de 2-nitro-4-(trifluorometil) benzoato de metilo (3.90 g, 15.7 mmol) en EtOAc (100 mL) y adicionado a un matraz que contiene Pd al 10 %/C (0.400 mg) en EtOAc (10 mL), luego se colocó bajo una atmósfera de H2 (globo) . La reacción se dejó agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, luego se filtró a través de CeliteR y se concentró in vacuo para dar el producto deseado como un sólido cristalino, blanco (3.20 g, 93 %) : RMN ? ñ (DMSO-d6) d 3.76 (s, 3H) , 6.75 (dd, J = 1.84, 8.46 Hz, ÍH), 6.96 (br s, 2H); 7.11 (d, J = 0.73 Hz, ÍH), 7.83 (d, J = 8.09 Hz, ÍH) .
A6. Método General para la Formación de Aril-Aminas Via la Formación con Éter Seguido por la Saponificación con Éster, Re-arreglo de Curtius, y Desprotección con Carbamato Paso 1. 3-metoxi-2-naftoato de metilo: Una suspensión espesa de 3-hidroxi-2-naftoato de metilo (10.1 g, 50.1 mmol) y K2C03 (7.96 g, 57.6 mmol) en DMF (200 mL ) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego se trató con yodometano (3.43 L, 55.1 mmol) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche, luego se trató con agua (200 mL) . La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCl (100 mL), se secaron (MgS0 ), se concentraron in vacuo (aproximadamente 0.4 mm de Hg durante la noche) para dar el éter deseado como un aceite ámbar (10.30 g) : RMN XH (DMSO-d6) d 2.70 (s, 3H) , 2.85 (s, 3H) , 7.38 (app t, J = 8.09 Hz, ÍH), 7.44 (s, ÍH) , 7.53 (app t, J = 8.09 Hz, ÍH), 7.84 ( , J = 09 Hz, 1H' 7.90 1H) , 8.21 ÍH) Paso 2. Ácido 3 -metoxi-2-naftoico : Una solución de 3-metoxi-2-naftoato de metilo (6.28 g, 29.10 mmol) y agua (10 mL) en MeOH (100 mL) a temperatura ambiente se trató con una solución de NaOH ÍN (33.4 mL, 33.4 mmol) . La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 3 horas, enfriando a temperatura ambiente, y se hizo acida con una solución de ácido cítrico al 10 %. La solución resultante se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron (MgS0 ) y se concentraron in vacuo. El residuo se trituró con hexano y se lavó a diez veces con hexanos para dar el ácido carboxílico deseado como un sólido cristalino, blanco (5.40 g, 92 %) : RMN XH (DMSO-d6) d 3.88 (s, 3H) , 7.34-7.41 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 1H) , 7.83 (d, J = 8.09 Hz, ÍH), 7.91 (d, J = 8.09 Hz, ÍH) , 8.19 (s, 1H), 12.83 (br s, ÍH) .
Paso 3. 2- (N- ( carbobenciloxi ) amino-3-metoxinaftaleno : Una solución del ácido 3-metoxi-2-naftoico (3.36 g, 16.6 mmol) y Et2N (2.59 mL, 18.6 mmol) en tolueno anhidro (70 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego se trató con una solución de difenilfosforil-az ida (5.12 g, 18.6 mmól) en tolueno (10 mL) vía pipeta. La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 2 horas. Después del enfriamiento de la mezcla a temperatura ambiente, se adicionó vía una jeringa alcohol bencílico (2.06 mL , 20 mmol) . La mezcla luego se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se enfrío rápidamente con una solución de ácido cítrico al 10 %, se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron (MgS0 ), y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (14 % de EtOAc/86 % de hexano) para dar el carbamato de bencilo como un aceite amarillo pálido (5.1 g, 100 %) : RMN XH (DMSO-d6) d 3.89 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 7.27-7.44 (m, 8H), 1 . 12 - 1 . I b (m, 2H) , 8.20 (s, ÍH), 8.76 (s, 1H) .
Paso 4. 2 -amino-3-metoxinaftaleno : Una suspensión espesa de 2 - ( N- ( carbobenciloxi ) amino-3-metoxinaftaleno (5.0 g, 16.3 mmol) y Pd al 10 %/C (0.5 g) en EtOAc (70 L ) se mantuvo bajo una presión atmosférica de H2 (globo) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se filtró a través de CeliteR y se concentró in vacuo para dar la amina deseada como un polvo rosa pálido (2.40 g, 85 %); RMN XH (DMS0-d6) d 3.86 '(s, 3H), 6.86 (s, 2H), 7.04-7.16 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.56 (d, J = 8.0 Hz, ÍH); EI-MS m/z 173 (M+) .
A7. Método General para la Sintesis de Aril-Aminas Via el Acoplamiento Cruzado Mediado por Metal Seguido por Reducción Paso 1. 5-ter-butil-2- (trifluorometansulfonil ) oxi-1-nitrobenceno : A una solución enfriada con hielo de 4-ter-butil-2-nitrofenol (6.14 g, 31.5 mmol) y piridina (10 mL, 125 mmol) en CH2C12 (50 mL) se adicionó lentamente anhídrido trifluorometansul fónico (10 g, 35.5 mmol) vía jeringa. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con CH2C12 (100 mL) . La mezcla resultante se lavó secuencialmente con una solución de NaOH ÍM (3 x 100 mL ) , y una solución de HCl 1 M (3 x 100 mL) , se secó (MgS0 ) , y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (8.68 g, 84 %) : RMN 1 ñ (CDC13) d 1.39 (s, 9H), 7.30-8.20 (m, 3H) .
Paso 2. 5-ter-butil-2- ( 3-fluorofenil) -1-nitrobenceno : Una mezcla de ácido 3-fluorobencenborónico (3.80 g, 27.5 mmol), KBr (2.43 g, 20.4 mmol), K3P04 (6.1 g, 28.8 mmol) y Pd(PPh3)4 (1.0 g, 0.9 mmol) se adicionó a una solución de 5-ter-butil-2- ( trifluorometansulfonil ) oxi-1-nitrobenceno (6.0 g, 18.4 mmol) en dioxano (100 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 24 horas, tiempo en el cual la TLC indicó reacción completa. La mezcla de reacción se trató con una solución saturada de NH4C1 (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL ) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (3 % de EtOAc/97 % de hexano) para dar el compuesto del título (4.07 g, 81 %) : RMN XH (CDC13) d 1.40 (s, 9H) , 6.90-7.90 (m, 7H) .
Paso 3. 5-ter-Butil-2- ( 3-fluorofenil) -anilina: A una solución de 5-t er-but il-2- ( 3-fluorofenil ) -1-nit robenceno (3.5 g, 12.8 mmol) y EtOH (24 mL) en EtOAc (96 L ) se adicionó Pd al 5 %/C (0.350 g) y la suspensión espesa resultante se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 24 horas, tiempo en el cual la TLC indicó consumo completo del material de inicio. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de CeliteR para dar el producto deseado (2.2 g, 72 %) : RMN XH (CDC13) d 1.35 (s, 9H), 3.80 (br s, 2H); 6.90-7.50 (m, 7H) .
A8. Método General para la Sintesis de Nitroanilinas Paso 1 4- ( 4 - (2-Propoxicarbonilamino) -fenil ) met ilanilina : Una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (2.0 g, 9.2 mmol) y 4,4'- etilendianilina (1.8 g, 9.2 mmol) en DMF (100 mL) se calentó a la temperatura de reflujo durante 32 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente. Esta mezcla se diluyó con EtOAc (200 mL) se lavó secuencialmente con una solución saturada de NH C1 (200 mL) y una solución saturada de NaCl (100 mL ) , y se secó (MgS0 ) . El residuo se purificó por cromatografía instantánea (30 % de EtOAc/70 % de hexano) para dar el carbamato deseado (1.3 g, 48 %) : RMN 1H (CDC13) d 1.51 (s, 9H), 3.82 (s, 2H), 6.60-7.20 (m, 8H) . 02N j xx H Paso 2. 4- ( 4- (2-propoxicarbonilamino) -fenil ) met il-l-ni trobenceno : A una solución enfriada con hielo de 4 - ( 4 - ( 2 -propoxicarboni lamino ) -fenil ) metilanilina (1.05 g, 3.5 mmol) en CH2C12 (15 mL) se adicionó m-CPBA (1.2 g, 7.0 mmol) . La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos, tiempo en el cual la TLC indicó desaparición del material de inicio. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (50 mL), se lavó secuencialmente con una solución de NaOH 1N (50 mL) y una solución saturada de NaCl (50 mL ) y se secó (MgS04) . El residuo se purificó por cromatografía instantánea (20 % de EtOAc/80 % de hexano) para dar el nitrobenceno deseado (0.920 g) : FAB-MS m/z 382 (M+) . . c^ Paso 3. 4 - ( 4 -nitrofenil ) metilanilina : A una solución de 4 - ( 4 - ( 2-propoxicarbonilamino ) -fenil ) metil- 1-ni trobenceno (0.920 g, 2.8 mmol) en dioxano (10 mL) se adicionó una solución concentrada de HCl (4.0 mL ) y la mezcla resultante se calentó a 80°C durante 1 hora tiempo en el cual la TLC indicó desaparición en el material de inicio. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (50 mL) , luego se lavó con una solución de NaOH ÍM (3 x 50 mL), y se secó (MgS0 ) para dar la anilina deseada (0.570 mg, 89 %) : RMN 1H (CDC13) d 3.70 (br s, 2H); 3.97 (s, 2H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H) .
A9. Método General para la Sintesis de Aril-Anilinas Via la Alquilación de Nitrofenol Seguido por Reducción Paso 1. 4- (a-Bromoacetil) morfolina : A una solución enfriada con hielo de morfolina (2.17 g, 24.9 mmol) y diisopropiletilamina (3.21 g, 24.9 mmol) en CH2C12 (70 mL) se adicionó una solución de bromuro de bromoacetilo (5.05 g, 25 mmol) en CH2C12 (8 mL) vía jeringa. La solución resultante se mantuvo a 0°C durante 45 minutos, luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (500 mL), se lavó secuencialmente con una solución de HCl ÍM (250 mL ) y una solución saturada de NaCl (250 mL ) , y se secó (MgS04) para dar el producto deseado (3.2 g, 62 %) : RMN XH (DMSO-de) d 3.40-3.50 (m, 4H), 3.50-3.60 (m, 4H) , 4.11 (s, 2H) .
Paso 2. 2- (N-morfolinilcarbonil ) metoxi-5-ter-butil-1-nitrobenceno : Una suspensión espesa de 4-ter-butil-2-nitrofenol (3.9 g, 20 mmol) en K2C03 (3.31 g, 24 mmol) en DMF (75 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego se adicionó una solución de 4- (a-bromoacetil ) morfolina (4.16 g, 20- mmol) en DMF (10 mL ) . La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con EtOAc (500 mL) y se lavó secuencialmente con una solución saturada de NaCl (4 x 200 mL) y una solución de NaOH ÍM (400 mL ) . El residuo se purificó por cromatografía instantánea (75 % de EtOAc/25 % de hexano) para dar el nitrobenceno (2.13 g, 33 %) : RMN 1H (DMSO-d6) d 1.25 (s, 9H) , 3.35-3.45 (m, 4H), 3.50-3.58 (m, 4H), 5.00 (s, 2H) , 7.12 (d, J = 8.8 Hz, ÍH), 7.50-7.80 (m, 2H) .
Paso 3. 2- (N-morfolinilcarbonil ) metoxi-5-ter-but ilani lina : A una solución de 2-(N-morfolinilcarbonil ) metoxi-5 -ter-butil- 1-nitrobenceno (2.13 g, 6.6 mmol) y EtOH (10 mL) en EtOAc (40 mL) se adicionó Pd al 5 %/C (0.215 g) . La suspensión espesa resultante se agitó bajo una atmósfera de H2 durante 6 horas, tiempo en el cual la TLC indicó consumo completo del material de inicio. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de CeliteR para dar el producto deseado (1.9 g, 98 %) : RMN XH (DMSO-d6) d 1.18 (s, 9H) , 3.40-3.50 (m, 4H), 3.50-3.60 (m, 4H), 4.67 (br s, 2H) ; 4.69 (s, 2H), 6.40-6.70 (m, 3H).
AlO. Método General para la Formación de Aril-Aminas Via la Alquilación con Nitrofenil Seguido por Reducción Paso 1. 5-ter-butil-2- ( 2-hidroxietoxi ) -1-nitrobenceno : Una solución de 4 -ter-but il-2 -nitrofenol (30 g, 0.15 mol) y fluoruro de tetra-n-butilamonio (0.771 g, 3.0 mmol) en carbonato de etileno (10.24 mL, 0.15 mol) se alentó a 150°C durante 18 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se separó entre agua (50 mL) y CH2C12 (50 mL ) . La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (20 % de EtOAc/80 % de hexano) para dar el producto deseado como un aceite café (35.1 g, 90 %) : RMN XH (DMSO-d6) d 1.25 (s, 9H) , 3.66-3.69 (m, 2H), 4.10-4.14 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 4.85 (t, J = 5.0 Hz, ÍH), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 7.60-6.64 (m, ÍH), 7.75 (d, J = 2.6 Hz, 1H) .
Paso 2. 5-ter-but il-2- ( 2-ter-butoxicar-boniloxi ) etoxi ) -1-nitrobenceno : Una solución de 5-ter-but il-2- ( 2 -hidroxietoxi )- 1-ni trobenceno (0.401 g, 1.68 mmol), dicarbonato de di-ter-butilo (0.46 mL , 2.0 mmol) y dimet ilaminopiridina (0.006 g, 0.05 mmol) en CH2C12 (15 mL ) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, tiempo en el cual la TLC indicó consumo en el material de inicio. La mezcla resultante se lavó con agua (20 mL), se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (3 % de MeOH/97 % de CH2C12) para dar el producto deseado como un aceite amarillo (0.291 g, 51 %) : RMN XH (DMSO-d6) d 1.25 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 4.31 (br s, 4H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, ÍH) , 7.77 (d, J = 2.6 Hz, ÍH) .
Paso 3. 5-ter-But il-2- ( 2-ter-butoxicarbo-niloxi ) etoxi ) anilina : A una mezcla de 5-ter-butil-2- ( 2 -ter-butoxica rboni loxi) etoxi) -1 -nitrobenceno (0.290 g, 0.86 mmol) y Pd al 5 %/C (0.058 g) en MeOH (2 mL) fue formiato de amonio (0.216 g, 3.42 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, luego se filtró a través de una almohadilla de CeliteR con la ayuda de EtOH. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (2 % de MeOH/98 % de CH2C12) para dar el producto deseado como un aceite amarillo pálido (0.232 g, 87 %); TLC (20 % de EtOAc/80 % de hexano) Rf 0.63; RMN 1R (DMSO-d6) d 1.17 (s, 9H) , 1.39 (s, 9H), 4.03-4.06 (m, 2H), 4.30-4.31 (m, 2H) , 4.54 (br s, 2H); 6.47 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, ÍH) , 6.64-6.67 (m, 2H) .
All. Método General para la Formación de Anilina Substituida Via la Hidrogenación de Nitroareno 4- ( 4-piridinilmetil ) anilina : A una solución de 4 -( 4 -nitrobencil ) piridina (7.0 g, 32.68 mmol) en EtOH (200 mL) se adicionó Pd/C al 10 % (0.7 g) y la suspensión espesa resultante se agitó bajo una atmósfera de H2 (50 psi) usando un agitador Parr. Después de 1 hora, la TLC y RMN XH de una alícuota indicaron reacción completa. La mezcla se filtró a través de una almohadilla corta de CelitaR. El filtrado se concentró in vacuo para dar un sólido blanco (5.4 g, 90 %) : RMN 1H (DMSO-d6) d 3.74 (s, 2H) , 4.91 (br s, 2H), 6.48 (d, J = 8.46 Hz, 2H) , 6.86 (d, J = 8.09 Hz, 2H), 7.16 (d, J=5.88 Hz, 2H) , 8.40 (d, J = 5.88 Hz, 2H),; EI-MS m/z 184 (M+) . Este material se usó en las reacciones de formación de urea sin purificación adicional.
A12. Método General para la Formación de Anilina Substituida Via la Disolución de la Reducción del Metal de un Nitroareno 4- (2-piridiniltio ) anilina : A una solución de 4- (2-piridiniltio) -1-nitrobenceno (Menai ST 3355A; 0.220 g, 0.95 mmol) y H20 (0.5 mL ) en AcOH (5 mL) se adicionó polvo de hierro (0.317 g, 5.68 mmol) y la suspensión espesa resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (75 mL ) y H20 (50 mL) , se hizo básica a pH 10 al adicionar K2C03 sólido en porciones (precaución: espumación) . La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó (MgS04), se concentró in vacuo. El sólido residual se purificó por MPLC (30 % de EtOAc/70 % de hexano) para dar el producto deseado como un aceite espeso (0.135 g, 70 %) : TLC (30 % de EtOAc/70 % de hexano) Rf 0.20.
A13a. Método General para la Formación de Anilina Substituida Via la Formación de Nitroareno a través de la Substitución Aromática Nucleófila, Seguida por Reducción Paso 1. l-metoxi-4- (4-nitrofenoxi) benceno : A una suspensión de NaH (95 %, 1.50 g, 59 mmol) en DMF (100 mL) a temperatura ambiente se adicionó gota a gota a una solución de 4 -metoxifenol (7.39 g, 59 mmol) en DMF (50 mL) . La reacción se agitó 1 hora luego se disolvió gota a gota una solución de 1-fluoro-4-nitrobenceno (7.0 g, 49 mmol) en DMF (50 mL) para formar una solución verde oscura. La reacción se calentó a 95°C durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente, se enfrió rápidamente con H20, se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc (200 mL) y H20 (200 L ) . La capa orgánica se lavó secuencialmente con H20 (2 x 200 mL ) , una solución saturada de NaHC03 (200 mL), y una solución saturada de NaCl (200 mL), se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo. El residuo se trituró ( Et20/hexano ) para dar 1-metoxi-4- (4-nitrofenoxi) benceno (12.2 g, 100 %) : RMN 1H (CDC13) d 3.83 (s, 3H) , 6.93-7.04 (m, 6H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 2H) ; EI-MS m/z 245 (M+) .
Paso 2. 4 -( 4 -metoxifenoxi ) anilina : A una solución de l-metoxi-4 -( 4 -ni trofenoxi ) benceno (12.0 g, 49 mmol) en EtOAc (250 mL) se adicionó Pt al 5%/C (1.5 g) y la suspensión espesa resultante se agitó bajo una atmósfera de H2 (50 psi) durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de CelitaR con la ayuda de EtOAc y se concentró in vacuo para dar un aceite que se solidificó lentamente (10.6 g, 100 %) : RMN XH (CDCI3) d 3.54 (br, s 2H), 3.78 (s, 3H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.79-6.92 (m, 6H); EI-MS m/z 215 (M+) .
A13b. Método General para la Formación de Anilina Substituida via la Formación de Nitroareno a través de la Substitución Aromática Nucleófila, Seguido por Reducción Paso 1. 3- (trifluorometil-4- (4-piridiniltio ) nitrobenceno . Una solución 4-mercaptopiridina (2.8 g, 24 mmoles), 2-fluoro-5-nitrobenzotrifluoruro (5 g, 23.5 mmol), y carbonato de potasio (6.1 g, 44.3 mmoles) en DMF anhidra (80 mL) se agitó a temperatura ambiente y bajo argón durante la noche. La TLC mostró reacción completa.
La mezcla se diluyó con Et20 (100 mL ) y agua (100 mL) y la capa acuosa se extrajo nuevamente con Et20 (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas se lavaron con una solución saturada de NaCl (100 mL), se secaron (MgS0 ) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo sólido se trituró con Et20 para dar el producto deseado como un sólido canela (3.8 g, 54 %) : TLC (30 % de EtOAc/70 % de hexano) Rf 0.06; RMN XH (DMSO-d6) d 7.33 (dd, J = 1.2, 4.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 8.46 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, ÍH) , 8.54-8.56 (m, 3H) .
Paso 2. 3- (trifluorometil) -4- ( 4-piridiniltio) anilina: Una suspensión espesa de 3-trifluorometil-4 -( 4 -piridinil tio ) ni trobenceno ( 3 . 8 g , 12.7 mmol) polvo de hierro (4.0 g, 71.6 mmol), ácido acético (100 mL ) , y agua (1 mL ) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con Et20 (100 mL) y agua (100 L ) . La fase acuosa se ajustó a pH 4 con una solución de NaOH 4N. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCl (100 mL ) , se secaron (MgS04), y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se filtró a través de una almohadilla de sílice (gradiente desde 50 % de EtOAc/50 % de hexano a 60 % de EtOAc/40 % de hexano) para dar el producto deseado (3.3 g) : TLC (50 % de EtOAc/50 % de hexano) Rf 0.10; RMN XH (DMSO-d6) d 6.21 (s, 2H), 6.84-6.87 (m, 3H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, ÍH), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 8.29 (d, J = 6.3 Hz, 2H).
A13c. Método General para la Formación de Anilina Substituida via la Formación de Nitroareno a través de la Substitución Aromática, Nucleófila, Seguida por Reducción Paso 1. 4- (2- (4-fenil) tiazolil) tio-1-nitrobenceno : Una solución de 2-mercapto-4 -feniltiazol (4.0 g, 20.7 mmoles) en DMF (40 mL) se trató con 1-fluoro-4 -nit robenceno (2.3 mL, 21.7 mmoles) seguido por K2C03 (3.18 g, 23 mmol), y la mezcla se calentó a aproximadamente 65°C durante la noche. La mezcla de reacción luego se diluyó con EtOAc (100 mL) , se lavó secuencialmente con agua (100 mL) y una solución saturada de NaCl (100 mL ) , se secó (MgS04), y se concentró bajo presión reducida. El residuo sólido se trituró con una solución de Et20/hexano para dar el producto deseado (6.1 g) : TLC (25 % de EtOAc/75 % de hexano) Rf 0.49; RMN XH (CDC13) d 7.35-7.47 (m, 3H), 7.58-7.63 (m, 3H) , 7.90 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H) .
Paso 2. 4- (2- ( 4-fenil) tiazolil ) tioanilina : El 4- (2- ( 4-fenil ) tiazolil) t io- 1-nitro-benceno se redujo de una manera análoga a aquella usada en la preparación de 3- (trifluorometil) -4- ( -piridiniltio) anilina : TLC (25 % de EtOAc/75 % de hexano) Rf 0.18, RMN XH (CDC13) d 3.89 (br s, 2H), 6.72-6.77 (m, 2H), 7.26-7.53 ( , 6H), 7.85-7.89 (m, 2H) .
Al3d. Método General para la Formación de Anilina Substituida via la Formación de Nitroareno a través de la Substitución Aromática, Nucleófila, Seguida por Reducción Paso 1. 4- ( 6-Metil-3-piridiniltoxi) -1-nitrobenceno : A una solución de 5-hidroxi-2-metilpiridina (5.0 g, 45.8 mmol) y l-fluoro-4-nitrobenceno (6.5 g, 45.8 mmol) en DMF anhidra (50 mL ) se adicionó K2C03 (13.0 g, 91.6 mmol) en una porción. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo con agitación durante 18 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla resultante se vertió en agua (200 mL ) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 mL ) . Los productos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con agua (3 x 100 L ) y una solución saturada de NaCl (2 x 100 mL), se secaron (Na2S04), y se concentraron in vacuo para dar el producto deseado (8.7 g, 83 %) . Este material se llevó al próximo paso sin purificación adicional .
Paso 2. 4- ( 6-metil-3-piridiniloxi ) anilina : Una solución de 4- ( 6-met il-3-piridiniloxi ) -1-nitrobenceno (4.0 g, 17.3 mmol) en EtOAc (150 mL) se adicionó a Pd al 10 %/C (0.500 g, 0.47 mmol) y la mezcla resultante se colocó bajo una atmósfera de H2 (globo) y se dejó agitar durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla luego se filtró a través de una almohadilla de CelitaR y se concentró in vacuo para dar el producto deseado como un sólido canela (3.2 g, 92 % ) : EI-MS m/z 200 (M+).
A13e. Método General para la Formación de Anilina Substituida via la Formación de Nitroareno a través de la Substitución Aromática Nucleófila, Seguida por Reducción Paso 1. 4- ( 3 , 4-dimetoxifenoxi ) -1-nitrobenceno : A una solución de 3 , 4 -dimetoxifenol (1.0 g, 6.4 mmol) y 1-fluoro-4 -nitrobenceno (700 µL, 6.4 mmol), en DMF anhidra 20 mL ) se adicionó K2C0 (1.8 g, 12.9 mmol) en una porción. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo con 'agitación durante 18 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla luego se vertió en agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) . Los productos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con agua (3 x 10 mL) y una solución saturada de NaCl (2 x 50 mL) , se 'secaron (Na2S0 ) y se concentraron in vacuo para dar el producto deseado (0.8 g, 54 %) . El producto crudo se llevó al próximo paso sin purificación adicional .
Paso 2. 4 -( 3 , 4 -dime toxifenoxi ) anilina : Una solución de 4 - ( 3 , 4-dimetoxifenoxi ) -1-ni trobenceno (0.8 g, 3.2 mmol) en EtOAc (50 mL) se adicionó a Pd al 10 %/C (0.100 g) y la mezcla resultante se colocó bajo una atmósfera de H2 (globo) y se dejó agitar durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla luego se filtró a través de una almohadilla de CelitaR y se concentraron in vacuo para dar el producto deseado como un sólido blanco (0.6 g, 75 %) : EI-MS m/z 245 (M+) .
A13f . Método General para la Formación de Anilina Substituida via la Formación de Nitroareno a través de la Substitución Aromática Nucleófila, Seguida por Reducción Paso 1. 3- ( 3-piridiniloxi ) -1-nitrobenceno : A una solución de 3-hidroxipiridina (2.8 g, 29.0 mmol) l-bromo-3-nit robenceno (5.9 g, 29.0 mmol) y bromuro de cobre (I) (5.0 g, 34.8 mmol) en DMF anhidra (50 mL) se adicionó K2C03 (8.0 g, 58.1 mmol) en una porción. La mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo con agitación durante 18 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla luego se vertió en agua (200 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 mL ) . Los productos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con agua (3 x 100 mL) y una solución saturada de NaCl (2 x 100 mL), se secaron (Na2S0 ) y se concentraron in vacuo. El aceite resultante se purificó por cromatografía instantánea (30 % de EtOAc/70 % de hexano) para dar el producto deseado (2.0 g, 32 %) . Este material se usó en el próximo paso sin purificación adicional .
Paso 2. 3- ( 3-piridiniloxi ) anilina : Una solución de 3- ( 3-piridiniloxi ) -1-nitrobenceno (2.0 g, 9.2 mmol) en EtOAc (100 L) se adicionó a Pd al 10 %/C (0.200 g) y la mezcla resultante se colocó bajo una atmósfera de H2 (globo) y se dejó agitar durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla luego se filtró a través de una almohadilla de CelitaR y se concentro in vacuo para dar el producto deseado como un aceite rojo (1.6 g, 94 %) : EI-MS m/z 186 (M+) .
A13g. Método General para la Formación de Anilina Substituida via la Formación de Nitroareno a través de la Substitución Aromática, Nucleófila, Seguida por Reducción Paso 1. 3- ( 5-metil-3-piridiniloxi) -1-nitrobenceno : A una solución de 3-hidroxi-5-metilpiridina (5.0 g, 45.8 mmol), l-bromo-3-nitrobenceno (12.0 g, 59.6 mmo) y yoduro de cobre(I) (10.0 g, 73.3 mmol) en DMF anhidra (50 mL) se adicionó K C03 (13.0 g, 91.6 mmol) en una porción. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo con agitación durante 18 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla luego se vertió en agua (200 L) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 mL) . Los productos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con agua (3 x 100 mL ) y una solución saturada de NaCl (2 x 100 mL), se secaron (Na2S04) y se concentraron in vacuo. El aceite resultante se purificó por cromatografía instantánea (30 % de EtOAc/70 % de hexano) para dar el producto deseado (1.2 g, 13 %) .
Paso 2. 3- ( 5-metil-3-piridiniloxi ) -1-nitrobenceno : Una solución de 3- ( 5-metil-3-piridiniloxi ) -1-nitrobenceno (1.2 g, 5.2 mmol) en EtOAc (50 mL) se adicionó a Pd al 10 %/C (0.100 g) y la mezcla resultante se colocó bajo una atmósfera de H2 (globo) y se dejó agitar durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla luego se filtró a través de una almohadilla de CelitaR y se concentró in vacuo para dar el producto deseado como un aceite rojo (0.9 g, 86 %): CI-MS m,/z 201 ((M+H)+) .
A13h. Método General para la Formación de Anilina Substituida vía la Formación de Nitroareno a través de la Substitución Aromática Nucleófila, Seguida por Reducción Paso 1. 5-nitro-2- ( 4 -metilfenoxi ) pí ridina : A una solución de 2-cloro-5-nitropiridina (6.34 g, 40 mmol) en DMF (200 mL) se adicionaron 4-metilfenol (5.4 g, 50 mmol, 1.25 equivalente) y K2C03 (8.28 g, 60 mmol, 1.5 equivalente) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se trató con agua (600 mL) para generar un precipitado. Esta mezcla se agitó durante 1 hora, y los sólidos se separaron y se lavaron secuencialmente con una solución de NaOH 1N (25 L) , agua (25 mL) y éter de petróleo (25 mL) para dar el producto deseado (7.05 g, 76 %) : p.f. 80-82°C, TLC (30 % de EtOAc/70 % de éter de petróleo) Rf 0.79; RMN ÍH (DMSO-d6) d 2.31 (s, 3H), 7.08 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.19 (d, J-9.20 Hz, ÍH), 7.24 (d, J = 8.09 Hz, 2H), 8.58 (dd, J = 2.94 8.82 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 2.95 Hz, ÍH); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 231((M+H)+, 100 %) Paso 2. Diclorhidrato de 5 -amino-2- ( 4 -met ilfenoxi ) piridina . Una solución de 5-nitro-2- ( 4-metilfenoxi ) piridina (6.94 g, 30 mmol, 1 equivalente), y EtOH (10 mL ) en EtOAc (190 mL ) se purgó con argón, luego se trató con Pd al 10 %/C (0.60 g) . La mezcla de reacción luego se colocó bajo la atmósfera de H2 y se agitó vigorosamente durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de CelitaR. Se adicionó gota a gota una solución de HCl en Et20 que se adicionó al filtrado. El precipitado resultante se separó y se lavó con EtOAc para dar el producto deseado (7.56 g, 92 %): p.f. 208-210°C (desc); TLC (50 % de EtOAc/50 % de éter de petróleo) Rf 0.42; RMN ÍH (DMSO-de) d 2.25 (s, 3H), 6.98 (d, J = 8.45 Hz, 2H) , 7.04 (d, J = 8.82 Hz, ÍH), 7.19 (d, J= 8.09 Hz, 2H) , 8.46 (dd, J = 2.57, 8.46 Hz, ÍH), 8.63 (d, J = 2.57 Hz, ÍH); EI-MS m/z (abundancia relativa) (M+, 100 %) .
A13i. Método General para la Formación de Anilina Substituida via la Formación de Nitroareno a través de la Substitución Aromática Nucleófila, Seguida por Reducción Paso 1. 4- ( 3-t ieniltio-1-nitrobenceno A una solución de 4 -nitrotiofenol (80 % puro; 1.2 g, 6.1 mmol), 3-bromotiofeno (1.0 g, 6.1 mmol) y óxido de cobre (II) (0.5 g, 3.7 mmol) en DMF anhidra (20 mL) se adicionó KOH (0.3 g, 6.1 mmol) y la. mezcla resultante se calentó a 130°C con agitación durante 42 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se vertió en una mezcla de hielo y una solución de HCl 6*. (200 mL ) y la mezcla acuosa resultante se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con una solución de NaOH 1M (2 x 100 mL) y la solución saturada de NaCl (2 x 100 mL ) , se secaron (MgS0 ) y se concentraron in vacuo. El aceite residual se purificó por MPLC (gel de sílice, gradiente desde 10 % de EtOAc/90 % de hexano al 5 % de EtOAc/95 % de hexano) para dar el producto deseado (0.5 g, 34 %) . GC-MS m/z 237 (M+) .
Paso 2. 4 -( 3-Tieniltio ) anilina : Se redujo el 4- ( 3-Tieniltio) -1-nitrobenceno a la anilina de una manera análoga a aquella descrita en el Método Bl.
A13j . Método General para la Formación de Anilina Substituida via la Formación de Nitroareno a través de la Substitución Aromática Nucleófila, Seguida por Reducción Paso 1. 4- ( 5-pirimininiloxi ) anilina : Se disolvió 4-aminofenol (1.0 g, 9.2 mmol) en DMF (20 mL) luego 5-bromopir idimidina (1.46 g, 9.2 mmol) y K2C03 (1.9 g, 13.7 mmol) se adicionaron. La mezcla se calentó a 100°C durante 18 horas y a 130°C durante 48 horas, tiempo en el cual el análisis por GC-MS se indicó que permanecía algo de material de inicio. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 mL) . La solución resultante se extrajo con EtOAc (100 mL) . La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl (2 x 10 mL), se secó (MgS0 ) y se concentraron in vacuo. Los sólidos residuales se purificaron por MPLC (50 % de EtOAc/50 % de hexano) para dar la amina deseada (0.650 g, 38 %) .
A13k. Método General para la Formación de Anilina Substituida vía la Formación de Nitroareno a través de la Substitución Aromática Nucleófila, Seguida por Reducción Paso 1. 5-bromo-2-metoxipiridina : Una mezcla de 2 , 5 -dibromopi ridina (5.5 g, 23.2 mmol) y NaOMe (3.76 g, 69.6 mmol) en MeOH (60 mL) se calentó a 70°C en un recipiente de reacción sellado durante 42 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S0 ) y se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite volátil amarillo pálido (4.1 g, 95 % de rendimiento) : TLC (10 % de EtOAc/90 % de hexano ) Rf 0.57.
HO- 2/ Me Paso 2. 5-hidroxi-2-metoxipiridina : A una solución agitada de 5-bromo-2-metoxipiridina (8.9 g, 47.9 mmol) en THF 175 mL) a -78°C se adicionó una solución de n-butillitio (2.5 M en hexano; 28.7 L, 71.8 mmol) gota a gota y la mezcla resultante se dejó agitar a -78°C durante 45 minutos. Se adicionó borato de trimetilo (7.06 mL, 62.2 mmol) vía jeringa y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción naranja brilloso se calentó a 0°C y se trató con una mezcla de una solución de NaOH de 3 N (25 mL , 71.77 mmol) y una solución de peróxido de hidrógeno (30 %, aproximadamente 50 mL ) . La mezcla de reacción resultante amarilla y ligeramente turbia se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se calentó a la temperatura de reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La capa acuosa se neutralizó con una solución de HCl 1 N luego se extrajo con Et20 (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S0 ) y se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite amarillo viscoso (3.5 g, 60 %) Paso 3. 4 - ( 5- ( 2-metoxi ) piridil ) oxi-1-nit robenceno : A una solución agitada de NaH (97 %, 1.0 g, 42 mmol) en DMF anhidra (100 mL ) se adicionó una solución de 5-hidroxi-2-metoxipiridina (3.5 g, 28 mmol) en DMF (100 mL) . La mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se adicionó 4 -fluoronitrobenceno (3 mL, 28 mmol) vía jeringa. . La mezcla de reacción se calentó a 95°C durante la noche, luego se trató con agua (25 mL) y se extrajo con Et20 (2 x 75 mL ) . La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida. El aceite café residual se cristalizó EtOAc/hexano) para dar cristales amarillos (5.23 g, 75 %) .
Paso 4. 4- ( 5- ( 2-metoxi ) piridil ) oxianilina : El 4- ( 5- (2-metoxi ) piridil) oxi- 1-ni trobenceno se redujo a la anilina de una manera análoga a aquella descrita en el Método B3d, Paso 2.
A14a. Método General para la Síntesis de Anilina Substituida Vía la Substitución Aromática Nucleófila, Usando una Halopiridina 3- ( 4 -piridiniltio ) anilina : A una solución de 3-aminot iofenol (3.8 mL, 34 mmoles) en DMF anhidra (90 mL) se adicionó clorhidrato de 4-cloropiridina (5.4 g, 35.6 mmoles) seguido por K2C03 (16.7 g, 121 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, luego se diluyó con EtOAc (100 mL) y agua (100 mL ) . La capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCl (100 mL)), se secaron (MgS0 ), y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se filtró a través de una almohadilla de sílice (gradiente de 50 % de EtOAc/50 % de hexano a 70 % de EtOAc/30 % de hexano) y el material resultante se trituró con una solución de Et20/hexano para dar el producto deseado (4.6 g, 66 %) : TLC (100 % de acetato de etilo) Rf 0.29, RMN ÍH (DMSO-d6) d 5.41 (s, 2H), 6.64-6.74 (m, 3H) , 7.01 (d, J = 4.8, 2H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 8.32 (d, J = 4.8, 2H) .
Al 4b . Método General para Síntesis de Anilina Substituida Vía Substitución Aromática Nucleófila, Usando una Halopiridina 4 -( 2-met il-4 -piridiniloxi ) anilina : A una solución de 4-aminofenol (3.6 g, 32.8 mmol) y 4-cloropicolina (5.0, 39.3 mmol) en DMPU anhidro (50 mL) se adicionó ter-butóxido de potasio (7.4 g, 65.6 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se calentó a 100°C con agitación durante 18 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla resultante se vertió en agua (200 L) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 mL ) . Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con agua (3 x 100 mL) y una solución saturada de NaCl (2 x 100 mL) , se secaron (Na2S04) , y se concentraron in vacuo. El aceite resultante se purifi-có por cromatografía instantánea (50 % de EtOAc/50 % de hexano) para dar el producto deseado como un aceite amarillo (0.7 g, 9 %) : CI-MS m/z 201 ((M+H)+) .
Al4c. Método General para Síntesis de Anilina Substituida Vía la Substitución Aromática Nucleófila, Usando una Halopiridina Paso 1. Metil (4-nitrofenil) -4-piridinilamina : A una suspensión de N-metil-4-nitroanilina (2.0 g, 13.2 mmol) y K2C03 (7.2 g, 52.2 mmol) en DMPU (30 mL) se adicionó clorhidrato de 4-cloropiridina (2.36 g, 15.77 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 20 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (100 L ) . La capa orgánica se lavó con agua (100 mL), se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó en cromatografía en columna (gel de sílice, gr-adiente desde 80 % de EtOAc/20 % de hexanos a 100 % de EtOAc) para dar metil ( 4-nitrofenil ) -4 -piridi lamina (0.42 g) .
Paso 2. Metil ( 4-aminofenil ) -4-piridilamina : La met il ( -ni t rofenil ) -4 -piridilamina se redujo de una manera análoga a aquella descrita en el Método Bl.
A15. Método General de Síntesis de Anilina Substituida Vía Alquilación de Fenol Seguido por Reducción de un Nitroareno 02N SO . O Paso 1. 4- ( 4-butoxifenil ) tio-1-ni trobenceno : A una solución de 4-(4-nitrofeniltio) fenol (1.50 g, 6.07 mmol) -en DMF anhidra (75 ml ) a 0°C se adicionó NaH (60 % en aceite mineral, 0.267 g, 6.67 mmol) . La suspensión café se agitó a 0°C hasta que cesó la emisión de gas (15 minutos), luego se adicionó gota a gota una solución de yodobutano (1.12 g, .690 ml, 6.07 mmol) en DMF anhidra (20 mL), durante 15 minutos a 0°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas tiempo en el cual la TLC indicó la presencia de fenol sin reaccionar, y yodobutano adicional (56 mg, 0.035 mL, 0.303 mmol, 0.05 equivalente) y NaH (13 mg , 0.334 mmol) se adicionaron. La reacción se agitó 6 horas adicionales a temperatura ambiente, luego se enfrió rápidamente por la adición de agua (400 mL ) . La mezcla resultante se extrajo con Et20 (2 x 500 mL) . Los productos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 400 mL ) , se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite amarillo claro, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente desde 20 % de EtOAc/80 % de hexano a 50 % de EtOAc/50 % de hexano) para dar el producto como un sólido amarillo (1.24 g, 67 %) : TLC (20 % de EtOAc/80 % de hexano) Rf 0.75; RMN 1H (DMSO-d6) d 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.42 (hex. app J = 7.5 Hz, 2H), 1-.70 (m, 2H) , 4.01 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.17 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 8.09 (d, J = 9 Hz, 2H) .
Paso 2. 4 - ( 4 -butoxifenil ) t ioanilina : El 4-( 4 -butoxi fenil ) tio-l-nitrobenceno se redujo a la anilina de una manera análoga a aquella usada en la preparación de 3- ( t rifluoromet il ) -4 - ( 4 -piridiniltio) anilina (Método B3b, Paso 2) : TLC (33 %de EtOAc/77 % de hexano) Rf 0.38.
A16. Método General para la Síntesis de Anilinas Substituidas por la Acilación de Diaminoarenos 4- (4-ter-butoxicarbamoilbencil) anilina: A una solución de 4 -4 ' -met ilendianilina (3.00 g, 15.1 mmol) en THF anhidro (50 mL) a temperatura a-mbiente se adicionó una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (3.30 g, 15.1 mmol) en THF anhidro (10 mL ) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 3 horas, tiempo en el cual la TLC indicó la presencia de met ilendianilina sin reaccionar. Se adicionó dicarbonato de di-ter-butilo adicional (0.664 g, 3.03 mmol, 0.02 equivalente) y la reacción se agitó a temperatura de reflujo durante 16 horas. La mezcla resultante se diluyó con Et20 (200 mL ) , se lavó secuencialmente con una solución saturada de NaHC03 (100 L ) , agua (100 mL) y una solución saturada de NaCl (50 mL ) , se secó (MgS04), y se concentró bajo presión reducida. El sólido blanco resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente desde 33 % de EtOAc/67 % de hexano al 50 % de EtOAc/50 % de hexano) para dar el producto deseado como un sólido blanco (2.09 g, 46 %) : TLC (50 % de EtOAc/50 % de hexano) Rf 0.45; RMN ÍH (DMSO-d6) d 1.43 (s, 9H) , 3.63 (s, 2H) , 4.85 (br s, 2H), 6.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 9.18 (br, s, ÍH) ; FAB-MS m/z 298 (M+) .
A17. Método General para la Síntesis de Aril-Amias Vía la Nitración Electrofílica Seguida por Reducción Paso 1. 3- ( 4 -nit robencil ) pir idina : Una solución de 3-bencilpiridina (4.0 g, 23.6 mmol) y ácido nítrico al 70 % (30 mL) se calentó durante la noche a 50°C. La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego se vertió en agua con hielo (350 mL) . La mezcla acuosa luego se hizo básica con una solución de NaOH ÍN, luego se extrajo con Et20 (4 x 100 mL) . Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con agua (3 x 100 mL) y una solución saturada de NaCl (2 x 100 mL ) , se secaron (Na2S04) , y se concentraron in vacuo. El aceite residual se purificó por MPLC (gel de sílice; 50 % de EtOAc/50 % de hexano) luego recristalización (EtOAc/hexano) para dar el producto deseado (1.0 g, 22 %) : GC-MS m/z 214 (M+) Paso 2. 3- ( 4-piridinil ) metilanilina : La 3- ( 4 -nitrobencil ) piridina se redujo a la anilina de una manera análoga a aquella descrita en el Método Bl.
Ald Método General para la Síntesis de Aril-Aminas Vía Substitución con Nitrobencil-Haluros Seguido por Reducción .
Paso 1 4- ( 1-imidazolilmet il ) -1-nit robenceno : A una solución de imidazol (0.5 g, 7.3 mmol) y bromuro de 4-nitrobencilo (1.6 g, 7.3 mmol) en acetonitrilo anhidro (30 mL ) se adicionó K2C03 (1.0 g, 7.3 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se vertió en agua (200 mL) y la solución acuosa resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua (3 x 50 mL) y una solución saturada de NaCl (2 x 50 mL), se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El aceite residual se purificó por MPLC (gel de sílice; 25 % de EtOAc/75 % de hexano) para dar el producto deseado (1.0 g, 91 %) : EI-MS m/z 203 (M+) .
Paso 2. 4 -( 1-imidazolilmetil ) anilina : El 4- ( 1-imidazolilmet il )- 1-ni trobenceno se redujo a la anilina de una manera análoga a aquella descrita en el Método B2.
A19. Formación de Hidroximetilanilinas Substituidas por Oxidación de Compuestos de Nitrobencilo Seguido por Reducción Paso 1. 4 - ( 1-hidroxi- 1- ( 4 -piridil ) -met il- 1-nitrobenceno : A una solución agitada de 3- (4-nitrobencil ) piridina (6.0 g, 28 mmol) en CH2C12 (90 mL) se adicionó m-CPBA (5.80 g, 33.6 mmol) a 10°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con una solución de NaHS03 al 10 % (50 mL) una solución saturada de K2C03 (50 mL) y una solución saturada de NaCl (50 mL), se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida. El sólido amarillo resultante (2.68 g) se disolvió en anhídrido seco anhidro (30 mL) y se calentó a la temperatura de reflujo durante la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (25 mL ) y se trató con solución acuosa al 20 % de NH (30 mL ) . La mezcla -se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó bajo una mezcla de agua (50 mL) CH2C12 (50 mL ) . La capa orgánica se secó (MgS0 ) , se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (80 % de EtOAc/20 % de hexano) para dar el producto deseado como un sólido blanco (0.53 g, 8 %) : p.f. 110-118°C; TLC (80 % de EtOAc/20 % de hexano) Rf 0.12; FAB-MS m/z 367 ( (M+H) +, 100 %) .
Paso 2. 4- (1-hidroxi-l- (4-piridil ) metilanilina : El 4 - ( 1 -hidroxi- 1- ( 4 -piridil-metil-1-nit robenceno se redujo a la anilina de una manera análoga a aquella descrita en el método B3d, Paso 2.
A20. Formación de 2- (N-metilcarbamoil) piridinas vía la Reacción de Menisci Paso 1. 2- (N-met ilcarbamoil ) -4-cloropiridina . (Precaución: esta es una reacción potencialmente explosiva, altamente peligrosa) . A una solución de 4 -cloropiridina (10.0 g) en N-metilformamida (250 mL) bajo argón a temperatura ambiente se adicionó H2S04 concentrado (3.55 mL) (exotérmico) . A esto se adicionó H202 (17 mL, 30 % en peso en H20) seguido por FeS04 7 H20 (0.55 g) para producir una exoterma. La reacción se agitó en la oscuridad a temperatura ambiente durante 1 luego se calentó lentamente durante 4 horas a 45°C. Cuando . el burbujeo disminuyó, la reacción se calentó a 60°C durante 16 horas. La solución café opaca se diluyó con H20 (700 mL) seguido por una solución de NaOH al 10 % (250 mL) . La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 500 L) y las capas orgánicas se lavaron de manera separada con una solución saturada de NaCl (3 x 150 mL ) . Los productos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice eluyendo con EtOAc. El solvente se removió in vacuo y el residuo café se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente desde 50 % de EtOAc/50 % de hexano a 80 % de EtOAc/20 % de hexano) . El aceite amarillo resultante se cristalizó a 0°C durante 72 horas para dar 2-(N-met ilcarbamoil ) -4 -cloropir idina en rendimiento (0.61 g, 5.3 %) : TLC (50 % de EtOAc/50 % de hexano) Rf 0.50; MS; RMN XH (CDC13) d 8.44 (d, ÍH, J = 5.1 Hz, CHN), 8.21 (s, ÍH, CHCCO), 7.96 (b s, ÍH, NH), 7.43 (dd, ÍH, J = 2.4, 5.4 Hz, C1CHCN), 3.04 (d, 3H, J = 5.1 Hz, metil); CI-MS m/<z 171 ((M+H)+) .
A21. Método General para la Síntesis de ts—Sulfonil-fenil-anilinas Paso 1. 4 -( 4 -met ilsulfonilfenoxi ) -1-nitrobenceno: A una solución de 4-(4-metiltiofenoxi ) -1-nitrobenceno (2 g, 7.66 mmol) en CH2C12 (75 mL) a 0°C se adicionó lentamente mCPBA (57-86 %, 4 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se trató con una solución de NaOH 1 N (25 mL) . La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución de NaOH 1N (25 mL) , agua (25 mL ) y una solución saturada de NaCl (25 mL), se secó (MgS04), y se concentró bajo presión reducida para dar 4- ( 4 -met ilsulfonilfenoxi )- 1-nit robenceno como un sólido (2.1 g ) .
Paso 4- (4-metilsulfonilfenoxi) -1-anilina: El 4 -( 4 -metilsulfonilfenoxi ) -1-nitrobenceno se redujo a la anilina de manera análoga a aquella descrita en el Método B3d, paso 2.
A22. Método General para la Síntesis de ts-alcoxi-ra-carboxifenil-anilinas Paso 1. 4- ( 3-metoxicarbonil-4-metoxifenoxi ) -1-ni trobenceno : A una solución de - (3-carboxi-4-hidroxifenoxi) -1-nitrobenceno preparado de la manera análoga como aquella descrita en el Método B3a, paso 1, 12 mmol) en acetona (50 mL) se adicionó K2C03 (5 g) y sulfato de dimetilo (3.5 m) . La mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo durante la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de CelitaR. La solución resultante se concentró bajo presión reducida, se absorbió en gel de sílice, y se purificó por cromatografía en columna (50 % de EtOAc/50% de hexano) para dar el 4 - ( 3-metoxicarbonil-4 -metoxifenoxi ) -1-nitrobenceno como un polvo amarillo (3 g) : p.f. 115-118°C.
Paso 2. 4- ( 3-carboxi-4-metoxifenoxi ) -1-nitrobenceno : Una mezcla de 4 - ( 3-metoxicarbonil-4 -metoxifenoxi) -1-nitrobenceno (1.2 g), KOH (0.33 g), y agua (5 mL) en MeOH (45 L) se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se calentó a la temperatura de reflujo durante 4 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua (50 mL ) , y la mezcla acuosa se hizo acida con una solución de HCl 1 N. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 mL) . La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida para dar 4-(3-carboxi-4 -metoxifenoxi ) -1-nitrobenceno (1.04 g) .
B. Métodos Generales de Formación de Urea Bla. Método General para la Reacción de un Aril-Amina con un Isocianato de Arilo N- (5-ter-butil-2- (3-tetrahidrofuraniloxi) -fenil ) -N' -( 4-metilfenil ) urea : A una solución de 5-ter-butil-2- (3-tetrahidrofuraniloxi) anilina (0.078 g, 0.33 mmol) en tolueno (2.0 mL) se adicionó isocianato de p-tolilo (0.048 g, 0.36 mmol) y la mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 8 horas para producir un precipitado. La mezcla de reacción se filtró y el residuo se lavó secuencialmente con tolueno y hexanos para dar la urea como un sólido blanco (0.091 g, 75 %) : p.f. 229-231°C; RMN 1H (DMSO-de) d 1.30 (s, 9H) , 1.99-2.03 (m, ÍH), 2.19-2.23 (m, 4H), 3.69-3.76 (m, ÍH), 3.86-3.93 (m, 3H), 4.98-5.01 (m, 1H) , 6.81-6.90 ( , 2H), 7.06 (d, J = 8.09 Hz, 2H, 7.32 (d, J = 8.09 Hz, 2H), 7.84 (s, ÍH), 8.22 (d, J = 2.21 Hz, 1H) , 9.26 (s, ÍH) .
Blb. Método General para la Reacción de un Aril-Amina con un Isocianato de Arilo N- (2-metoxi-5- ( trifluorometansulfonil ) -fenil) -N' (-4-metilfenil ) urea : Se adicionó isocianato de p-tolilo (0.19 mL, 1.55 mmol) a una solución de 2-metoxi-5- ( tri fluorometansulfonil ) -anilina (0.330 g, 1.29 mmol) en EtOAc (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado resultante se colectó por filtración y se lavó con Et20 para dar un sólido blanco (0.28 g) . Este material luego se purificó por HPLC (columna C-18, 50 % de CH2CH/50 % de H20) y los sólidos resultantes se titularon con Et20 para proporcionar el compuesto del título (0.198 g) : RMN 1H (CDC13) d 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 7.71 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, ÍH), 8.66 (s, ÍH), 8.90 (d, J = 2.6 Hz, ÍH), 9.36 (s, 1H), FAB-MS m/z 389 ( (M+l) +) .
Ble. Método General para la Reacción de un Aril-Amina con un Isocianato de Arilo N- (2-metoxi-5- (difluorometansulfonil ) -fenil ) -N' -( 4 -met ilfenil ) urea : Se adicionó isocianato de p-tolilo (0.058 mL, 0.46 mmol) a una solución de 2-metoxi-5- ( di fluorometansulfonil ) -anilina (0.100 g, 0.42 mmol) en EtOAc (0.5 mL ) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El precipitado resultante se filtró y se lavó con Et20 para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.092 g) : RMN XH (CDC13) d 2.22 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.02-7.36 (m, 6H), 7.54 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, ÍH), 8.57 (s, ÍH), 8.79 (d, J = 2.6 Hz, ÍH), 9.33 (s, ÍH) ; EI-MS m/z 370 (M+) .
Bld. Método General para la Reacción de una Aril-Amina con un Isocianato de Arilo N- ( 2 , 4 -dimetoxi- 5- ( trifluorometil ) fenil ) -N' -( 4 -met ilfenil ) urea : El isocianato de p-tolilo (0.16 mL, 1.24 mmol) se adicionó a una solución de 2, 4-dimetoxi-5- (trifluorometil) anilina (0.25 g, 1.13 mmol) en EtOAc (3 mL ) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se lavó el precipitado resultante con Et20 para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.36 g) : RMN 1R (CDC13) d 2.21 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (s, 3H) , 6.88 (s, ÍH), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.13 (s, ÍH), 8.33 (s, ÍH), 9.09 (s, ÍH); FAB-MS m/z 355 ((M+l)+) .
Ble. Método General para la Reacción de una Aril-Amina con un Isocianato de Arilo N- (3 -metox i -2 -nafil) -N' - (1-naftil) urea: A una solución de 2-amino-3-metoxinaftaleno (0.253 g, 1.50 mmol) en CH2C12 (3 mL ) a temperatura ambiente se adicionó una solución de isocianato de 1-naftilo (0.247 g, 1.50 mmol) en CH2C12 (2 mL) y la mezcla resultante se dejó agitar durante la noche. El precipitado resultante se separó y se lavó con CH2C12 para dar la urea deseada como un polvo blanco (0.450 g, 90 %); p.f. 235-236°c; RMN XH (DMS0-d6) d 4.04 (s, 3H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.38 (s, ÍH), 7.44-7.72 (m, 6H), 7.90-7.93 (m, ÍH), 8.05-8.08 (m, 1H) , 8.21-8.24 (m, ÍH), 8.64 (s, ÍH), 9.03 (s, ÍH), 9.44 (s, ÍH) ; FAB-MS m/z 343 ((M+H)+) .
Blf . Método General para la Reacción de una Aril-Amina con un Isocianato de Arilo N- ( 5-ter-but il-2- (2-ter-butoxicarboniloxi ) -etoxi ) fenil ) -N' -( 4-metilfenil ) urea : Una mezcla de 5-ter-butil-2- ( 2 -ter-butoxicarbonil ) etoxi) ani'lina (Método AlO, 0.232 g, 0.75 mmol) e isocianato de p-tolilo (0.099 mL, 0.79 mmol) en EtOAc (1 L ) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días para producir un sólido, que se separó. El filtrado se purificó por cromatografía en columna (100 % de CH2C12) y el residuo se trituró ( Et20/hexano ) para dar el producto deseado (0.262 g, 79 %) : p.f. 155- 156°C; TLC (20 % de EtOAc/80 % de hexano) Rf 0.49; RMN 1H (DMSO-de) 1.22 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 2.21 (s, 3H) , 4.22-4.23 (m, 2H), 4.33-4.35 (m, 2H), 6.89-7.00 (m, 4H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.96 (s, ÍH), 8.22 (d, J = 1.5 Hz, ÍH) , 9.22 (s, ÍH) , FAB-MS m/z (abundancia relativa) 443 ((M+H)+; 6 %) .
B2a. Método General para la Reacción de una Aril-Amina con Fosgeno Seguido por Adición de una Segunda Aril-Amina N- (2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil) -N' - (3-( 4 -piridinil tio ) fenil ) urea : A una solución de piridina (0.61 mL , 7.5 mmol, 3.0 equivalente) y fosgeno (20 % en tolueno; 2.65 mL, 5.0 mmol, 2.0 equivalente) en CH2C12 (20 mL) se adicionó 2-metoxi-5- (trifluorometil ) anilina (0.48 g, 2.5 mmol) a 0 ° C . La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 10 horas, luego se trató con tolueno anhidro (100 mL ) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en una mezcla de CH2C12 (10 mL) y piridina anhidra (10 L) y se trató con 3- ( 4-piridinilt io ) anilina (0.61 g, 2.5 mmol, 1.0 equivalente) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se enfrió en agua (50 mL) y se extrajo con CH2C12 (3 x 25 mL ) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de CH2C12 y se trató con éter de petróleo para dar el producto deseado como un precipitado blanco (0.74 g, 70 %) : p.f. 202°C; TLC (5 % de acetona/95 % de CH2C12) Rf 0.09; RMN XH (DMSO-d6) d 7.06 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 7.18 (dd, J = 2.4, 4.6 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 2.2 9.2 Hz, ÍH) , 7.44 (d, J = 5.7 Hz, ÍH), 7.45 (s, ÍH) , 7.79 (d, J = 2.2 Hz, ÍH), 8.37 (s, 2H), 8.50 (dd, J = 2.2, 9.2 Hz, 2H), 9.63 (s, ÍH), 9.84 (s, ÍH) ; FAB-MS1 m/z 420 ((M+H)+, 70 %).
B2b . Método General para la Reacción de una Aril-Amina con Fosgeno Seguido por Adición de una Segunda Aril-Amina N- (2 -metoxi- 5- (trifluorometil ) fenil) -N' - (4- ( 4 -piridini 1 tio ) fenil ) urea : A una solución de piridina (0.61 mL , 7.5 mmol, 3.0 equivalente) y fosgeno (20 % en tolueno 2.65 mL, 5.0 mmol, 2.0 equivalente) en CH2C12 (20 mL) se adicionó 4-(4-piridiniltio) anilina (0.506 g, 2.5 mmol) a 0°C. Después de la agitación durante 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla se trató con tolueno anhidro (100 mL) luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se dispersó en una mezcla de CH2C12 (10 mL) y piridina anhidra (10 mL ) y se trató con 2-metoxi-5- ( trifluoromet il ) anilina (0.50 g, 2.5 mmol, 1.0 equivalente) . Después de la agitación de la mezcla durante la noche a temperatura ambiente, se vertió en una solución de NaOH ÍN (50 mL) y se extrajo con CH2C12 (3 x 25 mL ) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida para dar la urea deseada (0.74 g, 71 %) : p.f. 215°C; TLC (5 % de acetona/95 % de CH2C12) Rf 0.08; RMN 1ü (DMSO-d6) d 3.96 (s, 3H) , 6.94 (dd, J = 1.1, 4.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, ÍH), 7.32 (dd, J = 2.2, 9.3 Hz, ÍH) , 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8.32 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.53 (d, J = 0.7 Hz, ÍH) , 8.58 (s, ÍH) , 9.70 (s, ÍH); FAB-MS m/z 420 ( (M+H)+) . 63a. Método General para la Reacción de una Aril-Amina con Fosgeno con Aislamiento del Isocianato, Seguido por la Reacción con una Segunda Aril-Amina Paso 1. Isocianato de 5- (difluorometansul fonil ) -2-metoxifenilo : A una solución de fosgeno (1.95 M en tolueno; 3.0 mL, 5.9 mmol) en CH2C12 (40 mL ) a 0°C se adicionó una solución de 5- ( difluoromet ansulfonil ) -2-metoxianilina (0.70 g, 2.95 mmol) y piridina (0.44 mL, 8.85 mmol) en CH2C12 (10 mL) gota a gota. Después de ser agitada a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, luego se trató con tolueno (50 mL ) . La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida, luego se trató con Et20 (50 mL) para producir un precipitado (clorhidrato de piridinio) . El filtrado resultante se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.33 g) . Este material se usó en el próximo paso sin purificación adicional.
Paso N- (2-metoxi-5- ( di fluorometan-sulfonil) fenil) -N' - (2-fluoro-4 -metilfenil ) urea : Se adicionó 2-fluoro-4 -met ilanilina (0.022 mL, 0.19 mmol) a una solución de isocianato de 5- ( di f luorometansulfonil ) -2-metoxi fenilo ( 0.0'46 g, 0.17 mmol) en EtOAc (1 mL ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El precipitado resultante se lavó con Et20 para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.055 g) : RMN 1ti (CDC13) d 2.24 (s, 3H), 4.01 (s, 3H) , 6.93 (d, J = 8.5 Hz, ÍH), 7.01-7.36 (m, 3H) , 7.56 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, ÍH), 7.98 (app t, J = 8.6 Hz, ÍH) , 8.79 (d, J = 2.2 Hz, ÍH), 9.07 (s, 1H) , 9.26 (s, ÍH) , FAB-MS m/z 389 ((M+l)+) .
B3b . Método General para la Reacción de una Aril-Amina con Fosgeno con Aislamiento del Isocianato, Seguido por Reacción con una Segunda Aril-Amina Paso 1. Isocianato de 2-metoxi-5-trifluorometilfenilo : A una solución de fosgeno (1.93 M en tolueno; 16 mL, 31.4 mmol) en CH2C12 (120 L) a 0°C se adicionó una solución de 2-metoxi-5-( trifluorometil ) anilina (3.0 g, 15.7 mmol) y piridina (2.3 mL, 47.1 mmol), en CH2C12 (30 mL) gota a gota. La mezcla resultante se agitó - a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 3 horas, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con tolueno (30 mL), se concentró bajo presión reducida, y se trató con Et20. El precipitado resultante (clorhidrato de piridinio) se removió y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (3.0 g) que cristalizó en el reposo a temperatura ambiente durante unos pocos días.
Paso 2. N- ( 2-metoxi-5- ( tri fluoromet il ) -fenil) -N' -( 4-fluorofenil) urea : . Se adicionó 4-fluoroanilina (0.24 mL, 2.53 mmol) a una solución de isocianato de 2-metoxi-5- ( trifluoromet il ) fenilo (0.50 g, 2.30 mmol) en EtOAc (6 m) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El precipitado resultante se lavó con Et20 para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.60 g) : RMN: 3.94 (s, 3H), 7.13-7.18 (m, 3H) , 7.30 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, ÍH), 7.44 (m, 2H), 8.45 (s, ÍH) , 8.52 (d, J = 2.2 Hz, ÍH), 9.42 (s, ÍH) : FAB-MS m/z 329 ((M+l)+) .
B4. Método General para la Formación de Urea con Re-arreglo de Curtius, Seguido por Trampeo con Amina N- (3 -metoxi -2 -naftil) -N' - ( 4 -met ilfenil ) -urea: A una solución de ácido 3-metoxi-2-naftoico (Método A6, Paso 2; 0.762 g, 3.80 mmol) y Et3N (0.588 mL, 4.2 mmol) en tolueno anhidro (20 mL) a temperatura ambiente se adicionó una solución de difenilfosforil azida (1.16 g, 4.2 mmol) en tolueno (5 mL) . La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se adicionó p-toluidina (0.455 g, 4.1 mmol) . La mezcla se calentó a 80°C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se enfrió rápidamente con una solución de ácido cítrico al 10 %, se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una s-olución saturada de NaCl (25 mL), se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El residuo se trituró con CH2C1 para dar la urea deseada como un polvo blanco (0.700 g, 61 5) : p.f. 171-172°C; RMN XH (DMSO-d6) d 2.22 (s, 3H) , 3.99 (s, 3H), 7.07 (d, J = 8.49 Hz, 2H) , 7.27-7.36 (m, 5H), 7.67-7.72 (m, 2H), 8.43 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H), 9.33 (s, ÍH) : FAB-MS m/z 307 ( (M+H)+) .
B5. Método General para la Reacción de Anilina Substituida con N,N' -Carbonildiimidazol Seguido por Reacción con una Segunda Amina N-(5-cloro-2-hidroxi-4-nitrsfenil)-N'-(4- ( 4 -piridinilmet il ) fenil ) urea : Una solución de 4-(4-piridinilmetil ) anilina (0.300 g, 1.63 mmol) y N,N'-carbonildiimidazol (0.268 g, 1.65 mmol) en CH2C12 (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora tiempo en el cual el análisis por TLC no indicó anilina de inicio. La mezcla de reacción luego se trató con 2 -amino-4 -cloro-5-nitrofenol (0.318 g, 1.65 mmol) y se agitó a 40-45°C durante 48 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (25 mL) . El precipitado resultante se separó para dar el producto deseado (0.416 g, 64 %) : TLC (50 % de acetona/50 % de CH2C12) Rf 0.40; RMN XH (DMSO-d6) d 3.90 (s, 2H) , 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 6 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (s, ÍH) , 8.43-8.45 ( , 3H), 8.78 (s, ÍH), 9.56 (s, ÍH), 11.8 (br s, 1H) ; FAB-MS m/z (abundancia relativa) 399 ( (M+H) +, 10 %) .
B6. Método General para la Síntesis de Difenilureas Simétricas como Productos Laterales de las Reacciones de Formación de Urea c??x H xH xc? Bis (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) urea: A una solución de 5-ámino-3-ter-butilisoxazol (0.100 g) en tolueno anhidro (5 mL) se adicionó isocianato de 4 -cloro-3- ( trifluoromet il ) fenilo (0.395 g) . El recipiente de reacción se selló, se calentó a 85°C durante 24 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se adicionó a una solución espesa de resina DowexR 50WX2-100 (0.5 g) en CH2C12 (40 mL) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 72 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente de 100 % de CH2C12 a 5 % de MeOH/95 % de CH2C12) para dar bis (4-cloro-3- ( trifluoromet il ) fenil ) urea seguido por N- (3-ter-butil-5-isoxazolil) -N' - ( 4 -cloro- 3- ( trifluoromet il ) fenil ) urea . El residuo de las fracciones de urea simétricas se trituró (Et20/hexano para dar la urea como un sólido blanco (0.110 g) ; TLC (3 % MeOH/97 % CH2C12) Rf 0.55; FAB-MS m/z 417 ( (M+H) +) .
B. Método de Combinación para la Síntesis de Difenil-Ureas usando Trifosgeno Una de las anilinas que se va acoplar se disolvió en dicloroetano (0.10 M) . Esta solución se adicionó a un frasco de 8 mL (0.5 mL) que contiene diclorometano (1 mL) . A esto se adicionó una solución de trifosgeno (0.12 M en dicloroetano, 0.2 mL, 0.4 equivalente), seguido por diisopropiletilamina (0.35 M en dicloroetano, 0.2 mL, 1.2 equivalente) . El frasco se tapó y se calentó a 80°C durante 5 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 horas. La segunda anilina se adicionó (0.10 M en dicloroetano, 0.5 mL, 1.0 equivalente), seguido por diisopropiletilamina (0.35 M en dicloroetano, 0.2 mL, 1.2 equivalente) . La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se trató con MeOH (0.5 mL) . La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida y los productos se purificaron por HPLC de fase invertida.
C. Interconversiones de Urea y Reacciones Misceláneas Cl . Método General para la alquilación de Hidroxifenil-Ureas Pa s o 1 . N - ( 2 -h idrox i - 5 - ( trifluoromet iltio ) fenil) -N' - (4 -metilfenil ) urea : Se adicionó isocianato de p-tolilo (0.0666 mL , 0.52 mmol) a una solución de 2-hidroxi-5- ( trifluoromet iltio ) anilina (0.100 g, 0.48 mmol) en EtOAc (2 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante días El precipitado resultante se lavó con EtOAc para proporcionar el compuesto del título (0.13 g) : RMN XH (CDC1 ) d 2.24 (s, 3H) , 7.44-7.03 (m, 6H), 8.46 (s, 1H) , 8.60 (d, J = 1.8 Hz, ÍH), 9.16 (s, ÍH), .41 (s, ÍH) : FAB-MS m/z 343 ((M+l)+) . Este material se usó en el próximo paso sin purificación .
Paso 2. N- (2-metoxi-5- ( trifluoromet iltio ) -fenil ) -N '-( 4 -met il feni 1 ) urea : Una solución de N-(2-hidroxi-5- ( trifluoromet iltio) fenil) -N' - ( 4 -metil -feniljurea (0.125 g, 0.36 mmol), yodometano (0.045 mL, 0.73 mmol), y K2C03 (100 mg, 0.73 mmol) en acetona (2 L) se calentó a la temperatura de reflujo durante 6 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de MeOH, se absorbió en gel de sílice, y luego se purificó por cromatografía instantánea (3 % de Et20/97 % de CH2C12) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (68 mg); RMN 1H (CDC13) d 2.22 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.05-7.32 (m, 6H), 8.37 (s, ÍH), 8.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 9.27 (s, ÍH) ; FAB-MS m/z 357 ((M+l)+) .
C2. Método General para la Reducción de Ureas que Contienen Nitro N- ( 5-ter-but il-2 -me toxi fenil ) -N' - ( 2 -amino-4-metilfenil ) urea : Una solución de N- ( 5-ter-but il-2 -metoxi fenil) -N' - (2-nitro-4-metilfenil) urea (preparada de una manera análoga al Método Bla; 4.0 g, 11.2 mmol) en EtOH (100 mL ) se adiciona a una solución espesa de Pd al 10 %/C (0.40 g) en EtOH (10 mL), y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de H2 (globo) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de CeliteR y se concentró in vacuo para dar el producto deseado (3.42 g, 94 %) como un polvo: p.f. 165-166°C; RMN 1H (DMS0-d6) d 1.30 (s, 9H), 2.26 (s, 3H), 3.50 (br s, 2 H ) ; 3.71 (s, 3H), 6.39 (br s, ÍH); 6.62 (s, ÍH), 6.73 (d, J = 8.46 Hz, ÍH) , 6.99 (dd, J = 2.21, 8.46 Hz, ÍH), 7.05 (d, J = 8.46 Hz, ÍH) , 7.29 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.57 Hz, ÍH) ; FAB-MS m/z 328 ((M+H)+) .
C3. Método General de Formación de Tiourea por Reacción con Tioisocianato N- ( 5- ter-but i 1-2 -metoxifenil) -N' - ( 1-naftil ) tiourea : Una solución de 5- ter-but il-2 -metoxianilina (0.372 g, 2.07 mmol) en tolueno (5 mL) se adicionó tioisocianato de 1-naftilo (0.38 g, 2.07 mmol) y la mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 8 horas para producir un precipitado. Los sólidos se separaron y se lavaron secuencialmente con tolueno y hexano para dar el producto deseado como un polvo completamente blanco (0.364 g, 48 %) : p.f. 158-160°C; RMN XH (DMSO-de) d 1.31 (s, 9H), 3.59 (s, 3H), 6.74 (d, J = 8.46 Hz, ÍH), 7.13 (dd, J = 2.21, 8.46 Hz, ÍH), 7.53-7.62 ( , 4H), 7.88-7.95 (m, 4H), 8.06-8.08 (m, ÍH) , 8.09 (br s, 1H); FAB-MS m/z 365 ((M+H)+) .
C4. Método General para la Desprotección de Ureas que Contienen Carbonato de ter-butilo N-(5-ter-butil-2-(2-hidroxietoxi) fenil) -N' - (4-metilfenil) urea : Una solución de N-(5-ter-butil-2- (2-ter-butoxícarboniloxi) etoxi) fenil) -N' - (4-metilfenil) urea (Método Blf; 0.237 g, 0.54 mmol y TFA (0.21 mL, 2.7 mmol) en CH2C12 (2 mL ) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, luego se lavó con una solución saturada de NaHCÜ3 (2 mL ) . La capa orgánica se secó al pasar a través de un papel filtro ÍPS (WhatmanR) y se concentró bajo presión reducida. La espuma blanca resultante se trituró (Et20/hexano ) , luego se recristalizó (Et20) para dar el producto deseado (3.7 mg) : TLC (50 % de EtOAc/50 % de hexano) Rf 0.62; RMN XH (DMSO-d6) d 1.22 (s, 9H) , 3.75-3.76 (m, 2H), 4.00-4.03 ( , 2H), 4.80 (t, J = 5.0 Hz, ÍH) , 6.88-6.89 (m, 4H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.97 (s, ÍH) , 8.20 br s, ÍH), 9.14 (s, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 343 ((M+H)+, 100 %) Se han sintetizado los siguientes compuestos de acuerdo a los métodos generales listados anteriormente: TABLA 1 2 -Substituidas- 5 -ter-butilfenil-Ureas TABLA 2 2-substituidas-5- (trifluorometil) fenil-Ureas TABLA 3 2-substituidas-5- (trifluorometil) fenil-Ureas TABLA 4 3-substituidas-2-naftil-Ureas Tabla 5. Ureas adicionales EJEMPLOS BIOLÓGICOS Ensayo In Vi t ro de raf-Cinasa En un ensayo in vitro de cinasa, se incubó raf con MEK en Tris-HCl 20 mM, pH 8.2 que contiene 2-mercaptoetanol 2 mM y NaCl 100 mM . Esta solución de La proteína (20 µL) se mezcla con agua (5 µL) o con compuestos diluidos con agua destilada a partir de soluciones concentradas de 10 mM de los compuestos disueltos en DMSO. La reacción de cinasa se inicia al adicionar 25 µL de [?-33P]ATP (1000-3000 dpm/pmol) en Tris-HCl en 80 mM, pH 7.5, NaCl 120 mM, DTT 1.6 mM , MgCl2 16 mM . Las mezclas de reacción se incuban a 32°C, usualmente durante 22 minutos. La incorporación de 33P en la proteína se valora al recolectar la reacción en esteras de fosfocelulosa, lavando las cuentas libres con una solución al 1 % de ácido fosfórico y cuant i ficando la fosforilación por conteo con escintilación líquida. Para la detección de alto rendimiento, se usan ATP 10 µM ,y MEK 0.4 µM . En algunos experimentos, la reacción de cinasa se detiene al adicionar una cantidad igual del amortiguador de muestra Laemmli. Las muestras se hirvieron 3 minutos y las proteínas se resolvieron por electrofóresis en geles de Laemmli al 7.5 %. Los geles se fijaron, se secaron y se expusieron a una placa de formación de imagen (Fuji) . La fosforilación se analiza usando el sistema analizador Fujix Bio-Imaging. Todos los compuestos ejemplificados se exhiben en IC50 de entre 1 nM y 10 µM .
Ensayo Celular: Para el ensayo in vitro de crecimiento, líneas de células de tumor humanas, incluyendo pero no limitándose a HCT116 y DLD-1, que contienen los genes K-ras mutados se usan en ensayos normales de proliferación para el crecimiento dependiente del anclaje en plástico o crecimiento independiente del anclaje en agar suave. Se obtuvieron líneas de células de tumor humanas a partir de ATCC (Rockville MD) y se mantuvieron en RPMI con 10 % de suero bovino fetal inactivado con calor y glutamina 200 mM . Los medios de los cultivos celulares y aditivos se obtuvieron a partir de Gibco/BRL (Gaithersburg, MD) excepto para el suero bovino fetal (JRH Biosciences, Lenexa, KS ) . En un ensayo de proliferación normal para el crecimiento dependiente del anclaje, se sembraron 3 X 103 células en placas de cultivo de tejido de 96 cavidades y se permitieron unir durante la noche a 37°C en un incubador de C02 al 5 %. Los compuestos se titularon en el medio en series de división y se adicionaron a cultivos celulares de 96 cavidades. Las células se dejaron crecer durante 5 días típicamente con una alimentación del medio que contiene compuesto fresco en el día tres. Se monitoreo la proliferación al medir la actividad metabólica con un ensayo colorimétrico XTT normal (Boehringer Mannheim) medido por lector de placa ELISA normal a OD 490/560, o al medir la incorporación de 3H-timidina en ADN después de un cultivo de 8 horas con 1 µCu de 3H-timidina, recolectando las células en esteras de fibra de vidrio usando un recolector celular y midiendo la incorporación de 3H-timidina por conteo de escintilación líquida. Para el crecimiento celular independiente del anclaje, se colocan en placas células a 1 x 103 hasta 3 x 103 en agarosa Seaplaque al 0.4 % en el medio completo RPMI, traslapando una capa del fondo que contiene solo agar al 0.64 % en el medio completo RPMI en placas de cultivo de tejido de 24 cavidades. El medio completo más las series de dilución de los compuestos se adicionaron a las cavidades y se incubaron a 37°C en un incubador de C02 al 5 % durante 10-14 días con alimentaciones repetidas del medio fresco que contiene el compuesto en intervalos de 3-4 días. Se monitoreo la formación de colonias y la masa total celular, el tamaño y promedio de la colonia y números de colonias se cuantificó usando tecnología de captura de imágenes y programas de cómputo de análisis de imágenes (Image Pro Plus, media Cybernetics) . Estos ensayos establecen que los compuestos de la Fórmula I son activos para inhibir la actividad de raf-cinasa e inhibir el crecimiento de células oncogénicas.
Ensayo In Vi vo : Un ensayo in vivo del efecto inhibidor de los compuestos en los tumores (por ejemplo, cánceres sólidos) mediados por raf-cinasas se puede realizar como sigue: Se inyectaron ratones nu/nu CDI (6-8 semanas de edad) de manera subcutánea en el flanco a 1 x 106 células con la línea de células de adenocarcinoma de colón humano. Los ratones se dosificaron i.p., i.v. o p.o. a 10, 30, 100 o 300 mg/Kg empezando aproximadamente en el día 10, cuando el tamaño del tumor está entre 50-100 mg . Los animales se dosificaron durante 14 días consecutivos una vez al día; se monitoreo el tamaño del tumor con calibradores dos veces a la semana. El efecto inhibidor de los compuestos en raf-cinasa y por lo tanto en tumores (por ejemplo, cánceres sólidos) mediado por raf-cinasa se puede demostrar adicionalmente in vivo de acuerdo con la técnica de Monia et al. { Na t . Med . 1996, 2 , 668-75) . Los ejemplos precedentes se pueden repetir con éxito similar al sustituir los reactivos descritos de manera genérica o específica y/o condiciones de operación de esta invención para aquellos usados en los ejemplos precedentes. A partir de la descripción anterior, un experto en la técnica puede valorar fácilmente las características esenciales de esta invención y sin que se aparte del espíritu del alcance de la misma, puede hacer varios cambios y modificaciones de la invención adaptándolo a varios usos y condiciones.

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula I en donde A e s
  2. R3, R4, R5 y R6 son cada uno, independientemente, H, halógeno, N02, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente substituido por halógeno hasta perhaloalquilo, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente substituido por halógeno hasta perhaloalcoxi , arilo de 6 a 12 átomos de carbono, opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 10 átomos de carbono ó alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, ó heteroarilo de 5 a 12 átomos de carbono, opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y uno de R3-R6 puede ser -X-Y; o dos R3-R6 adyacentes pueden ser conjuntamente un anillo de arilo o heteroarilo con 5-12 átomos, opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 12 átomos de carbono; aralquilo de 6 a 12 átomos de carbono, alcarilo de 6 a 12 átomos de carbono, halógeno; NR1R1; -N02; -CF3; -COOR1; -NHCOR1; -CN; -CONR1R1; -S02R2; -SOR2; -SR2; en el cual R1 es H o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y R2 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente. substituido por halógeno, hasta perhalo con -S (02) -opcionalmente incorporado en el anillo de arilo o heteroarilo; R4', R5' y R6' son independientemente H, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente substituido por halógeno hasta perhaloalquilo, o por alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente substituido por halógeno hasta perhaloalcoxi o -X-Y, y cualquiera de R4' , R5' ó R6' es -X-Y o dos adyacentes de R4', R5' y R6' conjuntamente es un anillo de heteroarilo con 5-12 átomos opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 12 átomos de carbono ó aralquilo de 6 a 12 átomos de carbono; R6' es adicionalmente -NHCOR1, -NR^OR1 o N02; R1 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente substituido por halógeno o perhalo; R3' es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente substituido por halógeno hasta perhaloalquilo, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente substituido por halógeno hasta perhaloalcoxi ; X es -CH2-, -S- -N(CH3)-, -NCH(O)- -CH2-S-, -S-CH2-, -C(O)-, ó -0-; y X es adicionalmente un enlace individual donde Y es piridilo; y Y es fenilo, piridilo, naftilo, piridona, pirazina, pirimidina, benzodioxano , benzopiridina o benzotiazol, cada uno opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, OH, -SCH3, N02 o, donde Y es fenilo, por o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con la condición que si X es -O- o -S-, R3' y R6' son H, e Y es fenilo insubstituido por OH, entonces R6 es alcoxi . 2. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene un pKa mayor que 10.
  3. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R es halógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por halógeno, hasta perhaloalquilo; R4 es H, halógeno o N02; R5 es H, halógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; R6 es H, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, tiofeno, pirol o pirol metil-sustituido, R3' es H, halógeno, CH3, o CF3 y R6' es H, halógeno CH3, CF3 o -OCH3. 4. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R3 es alquilo de 4 a 10 átomos de carbono,
  4. Cl, F o CF3; R4 es H, Cl, F o N02; R5 es H, Cl, F o alquilo de 4 a 10 átomos de carbono; y R6 es H u 0CH3.
  5. 5. Un compuesto según la reivindicación 4, en donde R3 o R5 es t-butilo.
  6. 6. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde X es -CH2-, -N(CH3)- o -NHC(O)-.
  7. 7. Un compuesto según la rei indicación 6, en donde Y es fenilo o piridilo.
  8. 8. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde X es -O.
  9. 9. Un compuesto según la reivindicación 8, en donde Y es fenilo, piridilo, piridona o benzotiazol .
  10. 10. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde X es -S-.
  11. 11. Un compuesto según la reivindicación 10, en donde Y es fenilo o piridilo.
  12. 12. Un compuesto de la Fórmula
  13. 13. Una composición farmacéutica de un compuesto de la reivindicación 1, y un portador fisiológicamente aceptable.
  14. 14. Una composición farmacéutica de un compuesto de la reivindicación 12, y un portador fisiológicamente aceptable.
  15. 15. Un método para el tratamiento del crecimiento de una célula cancerosa, mediado por raf-cinasa, que comprende administrar un compuesto de la fórmula II. en donde A es B es una porción de arilo o heteroarilo, hasta tricíclica, substituida o insubstituida , de hasta 30 átomos de carbono con al menos una estructura aromática de 6 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde si B está substituido, se substituye por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de halógeno, hasta perhalo, y Wn, en donde n es 0-3 y cada W se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -CN, -C02R7, -C(0)NR7R7, -C(0)-R7, -N02, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C(0)OR7, -NR C(0)R , alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alco-xi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo substituido de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo substituido de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo substituido de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi substituido de 1 a 10 átomos de carbono, alqheteroarilo substituido de 4 a 23 átomos de carbono y Q-Ar; en donde si W es un grupo substituido, está substituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste de -CN, -C02R7, -C(0)R7, -C(0)NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, N02, -NR7C(0)R7, -NR7C(0)0R7 y halógeno hasta per-halo; en donde cada R7 se selecciona independientemente a partir de H, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per-halosubstituido, alquenilo de 2 a 10 hasta per-halosubstituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono hasta per-halosubstituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono hasta per-halosubstituido y heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono hasta per-halosubstituido, en donde Q es -O-, -S-, -N(R7)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR7C (O) NR7R7-, -NR7C(0)-, -C(0)NR7-, -(CH2)mS-, - ( CH2 ) mN ( R7 ) - , -0(CH2)m-, -CHXa, -CXa2-, -S(CH2)m- y -N ( R7 ) ( CH2 ) m- , m = 1-3 y Xa es halógeno; y Ar es una estructura aromática de 5-10 miembros que contiene 0-2 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, que está insubstituido o substituido por halógeno hasta per-halo y opcionalmente substituido por Zn?, en donde ni es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de -CN, -C02R7, -C(0)NR7R7, -C(0)-NR7, -N02, -OR7, -SR7, - NR7R7, -NR7C(0)0R7, -C(0)R7, -NR7C(0)R7 y alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, ciclo alquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alqheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, substituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono substituido, alcarilo substituido de 7 a 24 átomos de carbono, y alqheteroarilo substituido de 4 a 23 átomos de carbono; en donde uno o más sustituyentes de Z se seleccionan a partir del grupo que consiste de -CN, -C02R7, -C(0)NR7R7, -OR7, -SR7, N02, NR7R7, -NR7C(0)R7 y -NR7C(0)0R7. R4', R5' y R6' son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente substituido por halógeno hasta per-haloalquilo, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente substituido por halógeno hasta perhaloalcoxi o -X-Y, y cualquiera de R4' , R5' o R6' es -X-Y o dos adyacentes de R4' , R5' y R6' conjuntamente son un anillo de heteroarilo con 5-12 átomos opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, hetarilo de 5 a 12 átomos de carbono, o aralquilo de 6 a 12 átomos de carbono; Rl es adicionalmente -NHC0RJ -NR^OR3 N02; R1 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente substituido por halógeno hasta per- alo; R3' es independientemente H, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente substituido por halógeno hasta perhaloalquilo, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente substituido por halógeno hasta perhaloalcoxi , X es -CH2-, -S-, -N(CH3)-, -NHC(O),- -CH2-S-, -C(O)-, o -O-; X es adicionalmente un enlace individual donde Y es piridilo; y Y es fenilo, piridilo, naftilo, piridona, pirazina, pirimidina, benzodioxano , benzopiridina o benzotiazol, cada uno substituido por alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, OH, -SCH3 o N02 o, donde Y es fenilo, por o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
  16. 16. Un método según la reivindicación 5, que comprende administrar un compuesto de la fórmula lía: en donde A es R- R' RJ y R° son cada uno independientemente H, halógeno, N02, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente substituido por halógeno, hasta per-haloalquilo, o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente substituido por halógeno hasta per-halo; y uno de R3-R6 puede ser -X-Y; 0 dos R -R adyacentes pueden ser conjuntamente un anillo de arilo o heteroarilo con 5-12 átomos, opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, hetarilo de 5 a 12 átomos de carbono, alcarilo de 6 a 12 átomos de carbono, halógeno; NR1; -N02; -CF3-, -COOR1; -NHCOR1; -CN; -CONR^1; -S02R2; -SOR2; -SR2; en el cual R1 es H o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente substituido por halógeno, hasta perhalo, y R2 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente substituido por halógeno, hasta perhalo, con -S02-, opcionalmente incorporado en el anillo arilo o hetarilo, y R3 - R6 son como se define en la reivindicación 15.
  17. 17. Un método según la reivindicación 16, en donde R3 es halógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por halógeno, hasta perhaloalquilo; R4 es H, halógeno o N02; R- es H, halógeno alquilo de 1 10 átomos de carbono; R6 es H [o] alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, tiofeno, pirol o pirol met il-sust ituido , R3' es H, halógeno, CH3, o CF3 y R6' es H, halógeno CH3, CF3 o -OCH3.
  18. 18. Un método según la reivindicación 16, en donde X es -CH2-, [o]-S-, -N(CH3)- o -NHC(O)- e Y es fenilo o piridilo.
  19. 19. Un método según la reivindicación 16, en donde X es -O- y Y es fenilo, piridona, pirimidina, piridilo o benzotiazol.
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