MXPA99002068A - Inhibidores de metaloproteasa espirociclicos - Google Patents

Abstract

La invención provee compuestos de la fórmula (I) como se describe en las reivindicaciones, o un isómeroóptico, diasterómero o enantiómero de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, o amida biohidrolizable,éster, o imida de los mismos sonútiles como inhibidores de metaloproteasas;también se describen composiciones farmacéuticas y métodos para tratar enfermedades, trastornos y condiciones caracterizadas porque la actividad de metaloproteasa que utiliza dichos compuestos o las composiciones farmacéuticas que los contienen.

Description

INHIBIDORES DE METALOPROTEASA ESPIROCICLICOS CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a los compuestos que son útiles en el tratamiento de enfermedades, trastornos y condiciones asociadas con la actividad indeseada de metaloproteasa .

ANTECEDENTES Un número de metaloproteasas estructuralmente relacionadas [MPs] llevan a cabo la degradación de las proteínas estructurales. Estas metaloproteasas actúan comunmente sobre la matriz intercelular, y de esta manera están implicadas en la degradación y remodelación de los tejidos. Dichas proteínas son llamadas metaloproteasas o MPs. Existen varias familias diferentes de MPs, clasificadas por homología de secuencia. En la técnica se describen varias familias de MPs conocidas, así como ejemplos de las mismas. Estas MPs incluyen metaloproteasas de matriz [MMPs] , metaloproteasas de zinc, muchas de las metaloproteasas unidas a la membrana, enzimas de conversión de FNT, enzimas de conversión de angiotensina (ACEs) , desintegrinas, incluyendo ADAMs (Véase olfsberg y otros, 131 J.Cell Bio. 275-78, octubre de 1995) , y las encefalinasas . Ejemplos de MPs incluyen colagenasa de fibrolasto de piel humana, gelatinasa de fibrolasto de piel humana, colagenasa de esputo humano, agrecanasa y gelatinasa y estromelisina humana. Se cree que la colagenasa, estromelisina, agrecanasa y enzimas relacionadas son importantes para mediar la sintomatología de un número de enfermedades. Las indicaciones terapéuticas potenciales de inhibidores de MP se han mencionado en la literatura. Véase, por ejemplo, patente de E.U. 5,506,242 (Ciba Geigy Corp); patente de E.U. 5,403,952 (Merck & Co) ; solicitud de PCT publicada WO 96/06074 (British Bio Tech Ltd) ; publicación de PCT WO 96/00214 (Ciba Geigy) ; WO 95/35275 (British Bio Tech Ltd) ; WO 95/35276 (British Bio Tech Ltd); Wo 95/33731 (Hoffman-LaRoche); WO 95/33709 (Hoffman-LaRoche) ; WO 95/32944 (British Bio Tech Ltd) ; WO 95/26989 (Merck) ; WO 9529892 (DuPont Merck) ; WO 95/24921 (Ins. Opthamology) ; WO 95/23790 (SmithKIine Beecham); WO " 95/22966 (Sanofi Winthrop) ; WO 95/19965 (Glycomed) ; WO 95 19956 . (British Bio Tech Ltd) ; WO 95/19957 (British Bio Tech Ltd) ; WO 95/19961 (British Bio Tech Ltd); WO 95/13289 (Chiroscience Ltd); WO 95/12603 (Syntex) ; WO 95/09633 (Florida State Univ) ; WO 95/09620 (Florida State Univ) ; WO 95/04033 (Celltech) ; WO 94/25434 (Celltech) ; WO 94/25435 (Celltech) ; WO 93/14112 (Merck) ; WO 94/0019 (Glaxo) ; WO 93/21942 (British Bio Tech Ltd) ; WO 92/22523 (Res. Corp. Tech. Ine); WO 94/10990 (British Bio Tech Ltd) ; WO 93/09090 (Yamanouch) ; y patentes británicas GB 2282598 (Merck) y GB 2268934 (British Bio Tech Ltd) ; solicitudes de patente europea publicadas EP 95/684240 (Hoffman LaRoche) ; EP 574758 (Hoffman LaRoche) ; EP 575844 (Hoffman LaRoche) ; solicitudes japonesas publicadas JP 08053403 (Fujusowa Pharm. Co. Ltd) ; JP 7304770 (Kanebo Ltd) ; y Bird y otros J. Med Chem vol, 37, pp. 158-69 (1994) . Ejemplos de usos terapéuticos potenciales de inhibidores de MP incluyen artritis reumatoide (Mullins, D.E., y otros., Biochim. Biophvs. Acta. (1983) 695:117-214); osteoartritis (Henderson, B., y otros, Drugs of the Future (1990) 15:495-508); la metástasis de células tumorales (ibid, Broadhurst, M.J., y otros, solicitud de patante europea 276,436 (publicada en 1987), Reich, R. , y otros, 48 Cáncer Res . 3307-3312 (1988) ; y varias ulceraciones o condiciones ulcerativas de tejidos. Por ejemplo, las condiciones ulcerativas pueden originarse en la córnea como resultado de quemaduras con álcalis o como resultado de la infección por Pseudomonas aeruqinosa, acanthamoeba, Herpes simple y virus de * vaccinia. Otros ejemplos de condiciones caracterizadas por la actividad de metaloproteasa no deseada incluyen enfermedad periodontal, epidermólosis bulosa, fiebre, inflamación y escleritis (Cf. DeCicco y otros, WO 95 29892, publicada el 9 de noviembre de 1995) . En vista de la implicación de dichas metaloproteasas en un número de condiciones de enfermedad, se han hecho intentos por preparar inhibidores para estas enzimas. Un número de dichos inhibidores se describen en la literatura. Ejemplos incluyen la patente de E.U. No. 5,183,900, expedida el 2 de febrero de 1993 a Galardy; patente de E.U. No. 4,996,358, expedida el 26 de febrero de 1991 a Handa y otros; patente de E.U. No. 4,771,038, expedida el 13 de septiembre de 1988 a Wolanin y otros; patente de E.U. No. 4,743,587, expedida el 10 de mayo de 1988 a Dickens, y otros; publicación de patente europea No. 575,844, publicada el 29 de diciembre de 1993 por Broadhurst y otros; publicación de patente internacional No. WO 93/09090, publicada el 13 de mayo de 1993 por Isomura y otros; publicación de patente mundial No. 92/17460, publicada el 15 de octubre de 1992 por Mark ell y otros; y publicación de patente europea No. 498,665, publicada el 12 de agosto de 1992 por Beckett y otros. Los inhibidores de metaloproteasa son útiles en el tratamiento de enfermedades causadas, al menos en parte, por la disminución de las proteínas estructurales. Aunque se ha preparado una variedad de inhibidores, existe una continua * necesidad por inhibidores de metaloproteasa potentes y útiles .-para tratar dichas enfermedades. Los solicitantes han descubierto que, sorprendentemente, los compuestos espirocíclicos de la presente invención son inhibidores potentes de metaloproteasa.

OBJETOS DE LA INVENCIÓN Es un objeto de la presente invención proveer compuestos útiles para el tratamiento de condiciones y enferemedades que se caracterizan por la actividad MP ins?deseada.

Es también un objeto de la invención proveer potentes inhibidores de metaloproteasas. Un objeto adicional de la invención es proveer composiciones farmacéuticas que comprendan dichos inhibidores. Otro objeto de la invención es proveer un método de tratamiento para enfermedades relacionadas con metaloproteasas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención provee compuestos que son útiles como inhibidores de metaloproteasas, y los cuales son efectivos para tratar condiciones caracterizadas una actividad excesiva de estas enzimas. En particular, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula (I) (I) en donde Ar es alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo, substituidos o sin substituir; R^ es H; R2 es hidrógeno, alquilo acilo; W es nulo o una o más porciones alquilo inferiores, o es un alquileno, arileno o puente de hetoroarileno entre dos carbonos adyacentes o no adyacentes (formando de esta forma un anillo fusionado) ; Y es independientemente uno o mas de hidrógeno, hidroxi, SR3, SOR4, SO2R5, alcoxi, amino, en donde el amino es de la fórmula NRg, R7, en donde Rg y R7 se seleccionan independientemente del hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilo, OR3, S02R8 COR9, CSRIQ. PO (Rn ) 2 ; y R3 es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo; R4 es alquilo, arilo heteroarilo; Rg es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino; R9 es hidrógeno, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, " dialquilamino, arilamino y alquilarilamino; R_0 es alquilo, arilo, hetoroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, dialrilamino y alquilarilamino; Rll es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo; Z es una porción espiro; n es 1-3. Esta estructura también incluye un isómero ótico, diasterómero o enantiómero para la fórmula (I) , o una sal farmeceuticamente aceptable, o amida biohidrolizable, éster, o imida de los mismos.

Estos compuestos tienen la capacidad de inhibir por lo menos una metaloproteasa de mamífero. En consecuencia, en otros aspectos, la invención está dirigida a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula (I) y a métodos para tratar enfermedades caracterizadas por la actividad de metaloproteasa utilizando estos compuestos o las composiciones farmacéuticas que los contienen. Las metaloproteasas activas en un sitio particularmente no deseado (v.gr., un órgano o ciertos tipos de células) pueden ser identificadas conjugando los compuestos de la invención a un ligando de identificación específico para un marcador en ese sitio, tal como un anticuerpo o fragmento del mismo o un ligando receptor. Los métodos de conjugación se conocen en la técnica. La invención está dirigida también a varios otros ' procedimientos que toman ventaja de las propiedades únicas de estos compuestos. De esta manera, en otro aspecto, la invención está dirigida a los compuestos de la fórmula (I) conjugados a soportes sólidos. Estos conjugados pueden usarse como reactivos de afinidad para la purificación de una metaloproteasa deseada. En otro aspecto, la invención está dirigida a los compuestos de la fórmula (I) conjugados a marcador. Como los compuestos de la invención se unen a por lo menos una metaloproteasa, el marcador puede usarse para detectar la presencia de niveles relativamente altos de metaloproteasas in vivo o in vitro en cultivos de células.

Además, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser conjugados a vehículos que permitan el uso de estos compuestos de protocolos de inmunización para preparar anticuerpos específicamente inmunorreactivos con los compuestos de la invención. Se conocen en la técnica los métodos de conjugación típicos. Estos anticuerpos son entonces útiles tanto en terapia como en el monitoreo de la dosificación de los inhibidores.

DESCRIPCIÓN DETALLADA Los compuestos de la presente invención son inhibidores de metaloproteasas de mamífero. En forma preferible, los compuestos son aquellos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o alcoxiamida, aciloxiamida o imida ' biohidrolizables de los mismos.

Definiciones y uso de loa términos La siguiente es una lista de definiciones para los términos usados en la presente. "Acilo" o "carbonilo" se describe como un radical que podría ser formado mediante la remoción del hidroxilo a partir de un ácido carboxílico (es decir R-C(=0)-). Los grupos acilo que se prefieren incluyen (por ejemplo) acetilo, formilo y propionilo. "Aciloxi" es un radical oxi que tiene un sustituyente acilo (es decir, -O-acilo) ; por ejemplo, -O- (=0) -alquilo.

"Alcoxiacilo" es un radical acilo (-C(=0)-) que tiene un sustituyente alcoxi (es decir, -O-R), por ejemplo, -C(=0)-0- alquilo. Este radical puede ser considerado como un éster. "Acilamino" es un radical amino que tiene un "sustituyente acilo (es decir, -N-acilo); por ejemplo -NH-C(=0)- alquilo. "Alquenilo" es un radical de cadena de hidrocarburo substituido o no substituido que tiene 2 a 15 átomos de carbono; preferiblemente de 2 a 10 átomos de carbono; muy preferiblemente de 2 a 8; excepto cuando se indique. Los sustituyentes alquenilo tienen por lo menos un enlace doble olefínico (incluyendo, por ejemplo, vinilo, alilo y butenilo) . "Alquinilo" es un radical de cadena de hidrocarburo no substituido o substituido que tiene de 2 a 15 átomos de carbono; ' preferiblemente de 2 a 10 átomos de carbono; muy preferiblemente de 2 a 8; excepto cuando se indique. La cadena tiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono. "Alcoxi" es un radical de oxígeno que tiene un sustituyente de cadena de hidrocarburo, en donde la cadena de hidrocarburo es un alquilo o alquenilo (es decir, -O-alquilo o - O-alquenilo) . Los grupos alcoxi que se prefieren incluyen (por ejemplo) metoxi, etoxi, propoxi y aliloxi. "Alcoxialquilo" es una porción alquilo substituida o no substituida, reemplazada con una porción alcoxi (es decir, alquilo-O-alquilo) . Se prefiere cuando el alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono (muy preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono) y el alquiloxi tiene 1 a 6 átomos de carbono (muy preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono) . "Alquilo" es un radical de cadena de hidrocarburo saturado, no substituido o substituido que tiene 1 a 15 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono; muy preferiblemente 1 a 4 ; excepto cuando se indique. Los grupos alquilo que se prefieren incluyen (por ejemplo) metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo sustituidos o no sustituidos. Según se hace referencia en la presente, "espirociclo" o "espirocíclico" se refiere a una porción cíclica que comparte un carbono en otro anillo. Dicha porción cíclica puede ser de naturaleza carbocíclica o heterocíclica. Los átomos heterogéneos que se prefieren incluidos en la estructura de base del espirociclo heterocíclico incluyen oxígeno, nitrógeno y azufre. "Los espirociclos pueden ser sustituidos o no sustituidos. Los tsustituyentes que se prefieren incluyen oxo, hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, alcoxi, amino, heteroalquilo, ariloxi, anillos fusionados (v.gr., benzotiol, cicloalquilo, heterocicloalquilo, bencimidizoles, piridiltiol, etc, los cuales también pueden ser sustituidos) y similares. Además, el átomo heterogéneo del heterociclo puede ser substituido si su valencia lo permite. Los tamaños del anillo espirocíclico que se prefieren incluyen anillos de 3 a 7 miembros. El término alquileno se refiere a un alquilo, alquenilo o alquinilo que es un dirradical, en lugar de un radical. "Heteroalquileno" se define de igual manera aquí como un (dirradical) alquileno que tiene un átomo heterogéneo en su cadena . "Alquilamino" es un radical amino que tiene uno (amina secundaria) o dos (amina terciaria) sustituyentes alquilo (es decir, -N-alquilo) . Por ejemplo, metilamino (-NHCH3) , dimetilamino (-N(CH3)2) y metiletila ino (-N(CH3) CH2CH3) . "Aminoacilo" . es un radical acilo que tiene un sustituyente amino (es decir., -C(=0)-N); por ejemplo -C(=0)- NH2 • El grupo amino de la porción aminoacilo puede ser no substituido (es decir, amina primara) o puede ser substituido con uno (amina secundaria) o dos (es decir, amina terciaria) grupos alquilo. "Arilo" es un radical de anillo carbocíclico aromático. Los grupos arilo que prefieren incluyen (por ejemplo) fenilo, ' tolilo, xililo, cumenilo, naftilo, bifenilo y fluorenilo. Dichos grupos pueden ser sustituidos o no sustituidos. "Arilalquilo" es un radical alquilo substituido con un grupo arilo. Los grupos arilalquilo que se prefieren incluyen bencilo, feniletilo y fenilpropilo. Dichos grupos pueden ser sustituidos o no sustituidos. "Arilalquilamino" es un radical de amina substituido con un grupo arilalquilo (v.gr., -NH-bencilo) . Dichos grupos pueden ser sustituidos o no sustituidos. "Arilamino" es un radical de amina substituido con un grupo arilo (es decir -NH-arilo) . Dichos grupos pueden ser sustituidos o no sustituidos.

"Ariloxi" es un radical de oxígeno que tiene un sustituyente arilo (es decir, -O-arilo) . Dichos grupos pueden ser sustituidos o no sustituidos. "Anillo carbocíclico" es un radical de anillo de hidrocarburo no substituido o substituido, saturado, no saturado o aromático. Los anillos carbocíclicos son monocíclicos o son sistemas de anillo fusionados, puenteados espiropolicíclicos. Los anillos carbocíclicos monocíclicos contienen generalmente 4 a 9 átomos, preferiblemente 4 a 7 átomos. Los anillos carbocíciclos policíclicos contienen 7 a 17 átomos, preferiblemente 7 a 12 átomos. Los sistemas policíclicos que se prefieren comprenden anillos de 4, 5, 6 ó 7 miembros fusionados a anillos de 5, 6 ó 7 miembros. "Carbociclo-alquilo" es un radical alquilo substituido o no substituido reemplazado con un anillo carbocíclico. A menos que se indique lo contrario, el anillo carbocíclico es preferiblemente un arilo o cicloalquilo, muy preferiblemente un arilo. Los grupos carbociclo-alquilo que se prefieren incluyen bencilo, feniletilo y fenilpropilo. "Carbociclo-heteroalquilo" es un radical heteroarquilo no substituido o substituido reemplazado con un anillo carbocíclico. A menos que se indique lo contrario, el anillo carbocíclico es preferiblemente un arilo o cicloalquilo; muy preferiblemente un arilo. El heteroalquilo es preferiblemente 2-oxa-propilo, 2-oxa-etilo, 2-tia-propilo o 2-tia-etilo.

"Carboxialquilo" es un radical alquilo no substituido o substituido reemplazado con una porción carboxi (-C(=0)OH). Por ejemplo, -CH2-C (=0) OH. "Cicloalquilo" es un radical de anillo carbocíclico saturado. Los grupos cicloalquilo que se prefieren incluyen (por ejemplo) ciclopropilo, ciclobutilo y ciciohexilo. "Cicloheteroalquilo" es un anillo heterocíclico saturado. Los grupos cicloheteroalquilo que se prefieren incluyen (por ejemplo) morfolinilo, piperadinilo, piperazinilo, tetrahidrofurilo e hidantoinilo. "Anillos fusionados" son anillos que están sobreimpuestos entre sí de forma tal que compartan dos átomos de anillo. Cierto anillo puede ser fusionado a más de otro anillo.

Los anillos fusionados se contemplan en radicales heteroarilo, ' arilo y heterociclo, o similares. "Heterociclo-alquilo" es un radical alquilo substituido con un anillo heterocíclico. El anillo heterocíclico es preferiblemente un heteroarilo o cicloheteroarilo; muy preferiblemente un heteroarilo. El heterociclo-alquilo que se prefiere incluye alquilo de C1-C4 que tiene un heteroarilo preferido anexo al mismo. Se prefiere más, por ejemplo, piridilo-alquilo y similares. "Heterociclo-heteroalquilo" es un radical heteroalquilo no substituido o substituido, reemplazado con un anillo heterocíclico. El anillo heterocíclico es preferiblemente un arilo o cicloheteroalquilo; muy preferiblemente un arilo. "Átomo heterogéneo" es un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno. Los grupos que contienen uno o más átomos heterogéneos pueden contener átomos heterogéneos diferentes. "Heteroalquenilo" es un radical de cadena no saturado, no substituido o substituido que tiene 3 a 8 miembros que comprenden átomos de carbono y uno o dos átomos heterogéneos . La cadena tiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono. "Heteroalquilo" es un radical de cadena saturada no substituido o substituido que tiene 2 a 8 miembros que comprenden átomos de carbono y uno o dos átomos heterogéneos. "Anillo heterocíclico" es un radical de anillo no substituido o substituido, saturado, no saturado o aromático que comprende átomos de carbono y uno o más átomos heterogéneos en el anillo. Los anillos heterocíclicos son sistemas de anillo " monocíclicos o son fusionados, puenteados o espiropolicíclicos . Los anillos heterocíclicos monocíclicos contienen 3 a 9 átomos, preferiblemente 4 a 7 átomos. Los anillos policíclicos contienen 7 a 17 átomos, preferiblemente de 7 a 13 átomos. "Heteroarilo" es un radical heterocíclico aromático, ya sea radical monocíclico o bicíclico. Los grupos heteroarilo que se prefieren incluyen (por ejemplo) tienilo, furilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, quinolinilo, y tetrazolilo, benzotiazolilo, benzofurilo, indolilo y similares. Dichos grupos pueden ser sustituidos o no sustituidos.

"Halo", "halógeno" o "halogenuro" es un radical de átomo de cloro, bromo, flúor o yodo. Los halogenuros que se prefieren son bromo, cloro y flúor. De igual manera, según se mencionará en la presente, una porción hidrocarburo "inferior" (v.gr., alquilo "inferior") es una cadena de hidrocarburo que comprende 1 a 6, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. Una "sal farmacéuticamente aceptable" es una sal catiónica formada en cualquier grupo ácido (v.gr., carboxilo) o una sal aniónica formada en cualquier grupo básico (v.gr., amino) . Muchas de estas sales se conocen en la técnica, según se describe en la publicación de patente mundial 87/05297, Johnston y otros, publicada el 11 de septiembre de 1987 (incorporada en la presente a manera de referencia) . Las sales catiónicas que se ' prefieren incluyen las sales de metal alcalino (tales como sodio y potasio) y las sales de metal alcalino terreo (tales como magnesio y calcio) y sales orgánicas. Las sales aniónicas que se prefieren incluyen los halogenuros (tales como sales de cloruro) . "Amidas bíohidrilizables" son amidas de los compuestos de la invención que no interfieren con la acytividad inhibidora del compuesto, o que se convierten fácilmente in vivo por un sujeto mamífero para producir un inhibidor activo. Una "hidroxiimida biohidrolizable" es una imida de un compuesto de la fórmula (I) que no interfiere con la actividad inhibidora de metaloproteasa de estos compuestos, o que se convierte fácilmente in vivo por un humano o animal inferior sujeto a producir un compuesto activo de la fórmula (I) . Dichas hidroxiimidas incluyen aquellas que no interfieren con la actividad biológica de los compuestos de la fórmula (I) . Un "éster biohidrolizable" se refiere a un éster de un compuesto de la fórmula (I) que no interfiere con la actividad inhibidora de metaloproteasa de estos compuestos o que se convierte fácilmente por un animal para producir un compuesto de la fórmula (I) activo. Un "solvato" es un complejo formado mediante la combinación de un soluto (v.gr., un ácido hidroxámico) y un solvente (v.gr., agua). Véase J. Honig y otros, The Van Nostrand Che ist's Dictionarv, p. 650 (1953) . Los solventes farmacéuticamente aceptables usados de acuerdo con esta invención incluyen aquellos no que interfieren con la actividad biológica del ácido hidroxámico (v.gr., agua, etanol, ácido acético, N,N-dimetilformamida y otros conocidos o determinados fácilmente por el experto en la técnica) . "Isómero óptico", "estereoisómero" y "diaestereómero" , según se mencionan en la presente, tienen los significados normales reconocidos en la técnica (Cf., Ha le s Condensed Chemical Dictionar , 1Iva . Ed. ) . No se desea que la ilustración de formas protegidas específicas y de otros derivados de compuestos de la fórmula (I) sea limitante. La aplicación de otros grupos protectores útiles, formas de sal, etc., está dentro de la capacidad del experto en la técnica. Como se mencionó arriba y según se usa en la presente, los grupos sustituyentes pueden a su vez ser sustituidos. Dicha sustitución puede ser con uno o más sustituyentes. Dichos sustituyentes incluyen aquellos listados en C. Hansch y A. Leo, Sustituent Constants for Correlation Analysis in Chemistrv and Biology (1979) , incorporado en la presente a manera de referencia. Los sustituyentes que se prefieren incluyen (por ejemplo) alquilo, alquenilo, alcoxi, hidroxilo, oxo, nitro, amino, aminoalquilo (v.gr., aminometilo, etc.), ciano, halógeno, carboxi, alcoxiaceilo (v.gr., carboetoxi, etc.), tiol, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo (v.gr. , piperidinilo, morfolino, pirrolidinilo, etc.), imino, tioxo, " hidroxialquilo, ariloxi, arílalquilo y combinaciones de los mismos . Según se usa aquí, el término "metaloproteasa de matriz de mamífero" significa cualquier enzima que contenga un metal encontrada en fuentes de mamíferos, y que sea capaz de catalizar la degradación de colágeno, gelatina o proteoglicano bajo condiciones de prueba adecuadas. Condiciones de prueba adecuadas pueden encontrarse, por ejemplo, en la patente de E.U. No. 4,743,587, la cual se refiere al procedimiento de Cawston y otros, Anal Biochem (1979) 99:340-345. El uso de un substrato sintético se describe por Weingarten, H. y otros, Biochem Biophv Res Comm (1984) 139:1184-1187. Por supuesto, se puede usar cualquier método normal para analizar la degradación de estas proteínas estructurales. La enzimas metaloproteasa de matriz mencionadas en la presente son todas proteasas que contienen zinc y las cuales son similares en estructura a, por ejemplo, estromelisina humana o colagenasa de fibroblasto de la piel. La capacidad de los compuestos candidatos a inhibir la actividad de metaloproteasa de matriz puede, por supuesto, probarse en los ensayos descritos arriba. Las enzimas metaloproteasa de matriz aisladas pueden usarse para confirmar la actividad inhibidora de los compuestos de la invención, o pueden usarse extractos crudos que contengan la escala de enzimas capaces de la degradación de tejidos.

Compuestos : " Los compuestos de la invención se describen en la Breve Descripción de la Invención. Los compuestos preferidos de la invención son aquellos en los que Z es heteroespiroalquileno, de preferencia heteroátomos adyacentes a la estructura de anillo ancestro, muy preferiblemente dichos espiroheteroalquilenos tienen de 4 a 5 miembros. Los heteroátomos preferidos son divalentes . La invención provee compuestos que son útiles como inhibidores de metaloproteasas, de preferencia metaloproteasas de matriz, y que son efectivas en las condiciones de tratamiento caracterizadas por la actividad en exceso de dichas enzimas. En particular, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene una estruuctura de acuerdo con la fórmula (I) : en donde W Ar es alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo, substituidos o sin substituir; R]_ es H; R2 es hidrógeno, alquilo acilo; W es nulo o una o más porciones alquilo inferiores, o es un alquileno, arileno o puente de hetoroarileno entre dos carbonos adyacentes o no adyacentes (formando de esta forma un anillo fusionado) ; Y es independientemente uno o mas de hidrógeno, hidroxi, SR3, SOR4, SO2R5, alcoxi, amino, en donde el amino es de la fórmula NRg, R7, en donde Rg y R7 se seleccionan independientemente del hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilo, 0R3, S02Rs, C0R9, CSR10, PO(Rn)2; y R3 es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo; R4 es alquilo, arilo heteroarilo; Rg es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino; Rg es hidrógeno, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino y alquilarilamino; RlO es alquilo, arilo, hetoroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, dialrilamino y alquilarilamino; Rll es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo; Z es una porción espiro; n es 1-3. La estructura también incluye un isómero óptico, diasterómero o enantiómero para la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster biohidrolizable, amida o imida de los mismos. Preparación del compuesto : J Los compuestos hidroxámicos de la fórmula (I) se pueden preparar utilizando una variedad de procedimientos. Los esquemas generales incluyen lo siguiente.

PREPARACIÓN DE LA PORCIÓN Y Para la manipulación de Y se entiende que el experto en la técnica puede seleccionar para preparar Y antes, después o junto con la preparación de Z, la porción espiro. Para mayor claridad, las porciones W y Z no se muestran más adelante. Más de una porción Y y Z pueden estar presentes en los compuesto de la fórmula (I) . Par los compuesto en donde Y no es adyacente al anillo de nitrógeno, un método preferido de fabricación de los compuestos es; (A) (B) (C) ESQUEMA I En donde R es un grupo que se puede derivar o se puede manipular o substituir, dichos compuestos son conocidos o se preparan mediante métodos conocidos. Por ejemplo, en donde R es OH y n es 1, una hidroxiprolina (A) comercialmente disponible se convierte a su éstersultámico análogo y el hidroxilo entonces se * manipula para proporcionar (B) durante este o un paso subsecuente. Y y Z se pueden agregar o alterar, seguidas del tratamiento con hidroxilamina bajo condiciones básicas para proporcionar (C) . En donde Y es adyacente al anillo de nitrógeno, un método preferido para preparar los compuestos de la fórmula I siguiente. Para mayor claridad, las porciones W y Z no se muestran; (D) (E) (F) ESQUEMA II Evidentemente, esta ruta también se prefiere para preparar compuesto con Z como heteroalquileno con Z adyacente al anillo de nitrógeno. Las transformaciones para fabricar la porción espiro, Z, son conocidas en la técnica. Evidentemente, para este y otros esquemas, el experto en la técnica apreciará que el orden de los pasos se pueda alterar. En donde la amida D es conocida o comercialmente disponible, o hecha mediante métodos conocidos a partir de los materiales conocidos, y se convierte al éstersultámico E correspondiente utilizando técnicas conocidas, tal como se describe en el esquema I anterior, con la manipulación adecuada para preparar Y, entonces elaborando Rid, un compuesto de la fórmula I, mostrada en F. Evidentemente, los pasos se pueden reordenar o alterar para proveer el rendimiento aceptable y los productos deseados.

PREPARACIÓN DE LA PORCIÓN Z Evidentemente el experto en la técnica reconocerá que los esquemas que se pueden aplicar a la preparación de Y pueden ser útiles en la preparación de Z como se mencionó anteriormente. Otros métodos preferidos se proveen para lector.

En donde Z es un quétalo o tioquétalo de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante el siguiente método. De nuevo W y Y no se muestran para mayor claridad; (O) (H) ESQUEMA III En donde R es hidroxi, amino, imino, alcoxi, oxo o cualquier otro grupo que se puede manipular en un compuesto carbonilo, y R" es hidrógeno o cualquier otro grupo se puede desplazar en la formación del éster sultámico. El orden de ' elaboración del quétalo, R o éster sultámico se puede cambiar. Un método preferido para fabricar los compuestos de la invención con Z como carbociclo o un heterociclo que no se prepara mediante la formación de quétalo se muestra más adelante. La porción, Z, mostrada más adelante se describe como un carbociclo, pero los heteroátomos pueden ocurrir intercalados en cualquier lugar en el esperociclo. En en el que siguiente, Z se describe como un espirociclo carbocíclico, pero uno o más heteroátomos se pueden intercalar en la estructura de base del anillo espirocíclico. La omisión de los heteroátomos pretender ayudar al elector. No se pretende limitar las reivindicaciones. De nuevo W y Y no se muestran para mayor claridad: R es cualquier grupo que puede dar lugar a W o Y. B es un grupo que se puede manipular en Ri (o en el caso de alcoxi es Rl) . Evidentemente la logración de Ri, el éster sultámico, y los otros grupos proceden como se ilustra previamente. En cualquiera de dichos métodos W puede estar presente en el material de partida o un material de partida conocido puede tener una o más porciones W agregadas utilizando metodologías conocidas . Se reconoce que es preferible utilizar un grupo de protección para cualquier funcionalidad reactiva tales como un carboxilo, hidroxilo y similares, durante la formación del éster sulfámico. Lo anterior es una práctica estándar, dentro de la práctica normal del experto en la técnica. Un método preferido para fabricar los compuestos espiro de la invención se hace mediante un compuesto carbonilo, utilizando la tecnología de "grupo de protección" conocida en la técnica, tales como un tioquetol o quetalo y similares. Los quétalos, cétalos y similares se preparan a partir de compuestos carbonilo mediante métodos conocidos en la técnica. Dichos compuestos carbonilo se puede fabricar de aminas de hidroxialquileno cíclicas mediante oxidación a una quetona o delactamas, que se proveen para la funcionalidad 2-aminoespiro. Una variedad de compuestos se puede generar en una forma similar, utilizando la guía del esquema anterior. Estos pasos pueden variarse para incrementar el rendimiento del producto deseado. El experto en la técnica reconocerá también que la elección juiciosa de reactivos, solventes y temperaturas es un componente importante en una síntesis exitosa. Aunque la determinación de las condiciones óptimas, etc. es de rutina, se entenderá que para fabricar una variedad de compuestos éstos pueden generarse en forma similar, usando la guía del esquema anterior. Los materiales de partida usados para preparar los compuestos de la invención se conocen, se fabrican mediante " métodos conocidos o están disponibles comercialmente como un material de partida. Se reconoce que el experto en la técnica de la química orgánica puede llevar a cabo fácilmente manipulaciones normales de compuestos orgánicos sin dirección adicional; es decir, que se encuentra dentro del alcance y práctica del experto en la técnica el llevar a cabo dichas manipulaciones. Estas incluyen, pero no están limitadas a, reducción de compuestos carbonilo a sus alcoholes correspondientes, oxidaciones, acilaciones, sustituciones aromáticas, tanto electrofílicas como nucleofílicas, eterificaciones, esterificación y saponificación y similares. Ejemplos de estas manipulaciones se describen en textos normales, tales como March, Advanced Orqanic Chemistrv, (Wiley), Carey y Sundberg, Advanced Orqanic Chemistrv (Vol. 2) y Keeting, Heterocyclic Chemistry (todos los 17 volúmenes) . El experto en la técnica apreciará fácilmente que ciertas reacciones se llevan a cabo mejor cuando otra funcionalidad es enmascarada o protegida en la molécula, evitando de esta manera cualesquiera reacciones secundarias indeseables y/o incrementado el rendimiento de la reacción. Comunmente, el experto en la técnica utiliza grupos protectores para lograr dichos rendimientos incrementados o para evitar las reacciones no deseadas. Estas reacciones se encuentran en la literatura y también se encuentran dentro del alcance del experto en la técnica. Ejemplos de muchas de estas manipulaciones pueden encontrarse, por ejemplo, en T. Greene, ' Protecting Groups in Organics Synthesis. Por supuesto, los aminoácidos usados como materiales de partida con cadenas laterales reactivas son bloqueados preferiblemente para evitar reacciones secundarias no deseadas. Los compuestos de la invención pueden tener uno o más centros quirales. Como resultado, se puede preparar selectivamente un isómero óptico, incluyendo diastereómero y enantiómero, sobre otros; por ejemplo, mediante materiales de partida quirales, catalizadores o solventes, o se pueden preparar al mismo tiempo ambos estereoisómeros o ambos isómeros ópticos, incluyendo diasteriómeros y enantiómeros (una mezcla racémica) . Ya que los compuestos de la invención pueden existir como mezclas racémicas, se pueden separar mezclas de isómeros ópticos incluyendo diastereómeros o enantiómeros o esteroisómeros, usando métodos conocidos tales como sales quirales, cromatografía quiral y similares. Además, se reconoce que un isómero óptico, incluyendo diastereómero y enantiómero o estereoisómero, puede tener propiedades favorables sobre los demás. De esta manera, al describir y reivindicar la invención, cuando se describe una mezcla racémica, se contempla claramente que se describen y se reivindican también ambos isómeros ópticos, incluyendo diastereómeros y enantiómeros o estereoisómeros sustancialmente libres de los otros.

Métodos de uso ' Las metaloproteasas (MPs) encontradas en el cuerpo funcionan, en parte, degradando la matriz extracelular, la cual comprende proteínas y glucoproteínas extracelulares. Estas proteínas y glucoproteínas juegan un papel importante para mantener el tamaño, forma, estructura y estabilidad del tejido en el cuerpo. Los inhibidores de metaloproteasas son útiles para tratar enfermedades ocasionadas, por lo menos en parte, por la degradación de dichas proteínas. Se conoce que las MPs están implicadas íntimamente en la remodelación del tejido. Como resultado de esta actividad, se ha mencionado que son activas en muchos trastornos que incluyen ya sea: la degradación de los tejidos; incluyendo enfermedades degenerativas tales como artritis, esclerosis múltiple y similares; metástasis o movilidad de tejidos en el cuerpo : - la remodelación de tejidos, incluyendo enfermedad fibrótica, prevención de cicatrices, hiperplasia benigna y similares . Los compuestos de la presente invención tratan trastornos, enfermedades y/o condiciones no deseadas que se caracterizan por una actividad no deseada o elevada de esta clase de proteasas. Por ejemplo, los compuestos pueden usarse para inhibir proteasas que: destruyen proteínas estructurales (es decir, las proteínas que mantienen la estabilidad y estructura de los tejidos) ; - interfieren en la señalización inter/intracelular, incluyendo aquellas implicadas en la sobrerregulación de citoquina y/o procesamiento y/o inflamación de citoquina, degradación de tejidos y otras enfermedades [Mohler KM. y otros, Nature 370 (1994) 218-220; Gearing AJH y otros, Nature 370 (1994) 555-557; McGeehan GM y otros, Nature 370 (1994) 558-561], y/o - facilitan procesos no deseados en el sujeto que está siendo tratado, por ejemplo, los procesos de maduración del esperma, fertilización del huevo y similares.

Según se usa en la presente, un "trastorno relacionado con MP" o "enfermedad relacionada con MP" es uno que incluye una actividad de MP no deseada o elevada en la manifestación biológica de la enfermedad o trastorno; en la cascada biológica que lleva al trastorno, o como un síntoma del trastorno. Esta "implicación" de la MP incluye: - la actividad de MP no deseada o elevada como una "causa" del trastorno o manifestación biológica, ya sea que la actividad haya sido elevada genéticamente, por infección, por autoinmunidad, trauma, causas biomecánicas, calidad de vida [v.gr., obesidad] o por alguna otra causa; - la MP como parte de la manifestación observable de la enfermedad o trastorno. Es decir, la enfermedad o trastorno es medible en términos de la actividad de MP incrementada, o desde un punto de vista clínico, los niveles de MP no deseados o elevados indican la enfermedad. Las MPs no necesitan ser el "distintivo" de la enfermedad o trastorno; - la actividad de MP no deseada o elevada es parte de la cascada bioquímica o celular que se origina o se relaciona con la enfermedad o trastorno. A este respecto, la inhibición de la actividad de MP interrumpe la cascada y de esta manera controla la enfermedad. En forma ventajosa, muchas MPs no se distribuyen uniformemente en todo el cuerpo. De esta manera, la distribución de las MPs expresada en varios tejidos es comúnmente específica para esos tejidos. Por ejemplo, la distribución de metaloproteasás implicadas en la degradación de los tejidos de las articulaciones no es la misma que la distribución de las metaloproteasas encontradas en otros tejidos. De esta manera, aunque no es esencial para actividad o eficacia, ciertos trastornos se tratan preferiblemente con compuestos que actúan sobre MPs específicas encontradas en los tejidos o regiones afectadas del cuerpo. Por ejemplo, se preferiría un compuesto que desplegara un grado más alto de afinidad e inhibición para una MP encontrada en las articulaciones (v.gr., condrocitos) para el tratamiento de una enfermedad encontrada ahí, que otros compuestos que son menos específicos. Además, ciertos inhibidores son más biodisponibles para ciertos tejidos que otros, y esta elección juiciosa del inhibidor, con la selectividad descrita arriba proveen un " tratamiento específico del trastorno, enfermedad o condición no .deseada. Por ejemplo, los compuestos de esta invención varían en su capacidad para penetrar en el sistema nervioso central. De esta manera, los compuestos pueden seleccionarse para producir efectos mediados a través de MPs encontradas específicamente fuera del sistema nervioso central. La determinación de la especificidad de un inhibidor de MP de cierta MP se encuentra dentro de la capacidad del experto en ese campo. Condiciones de prueba adecuadas pueden encontrarse en la literatura. Se conocen específicamente pruebas para estromelisina y colagenasa. Por ejemplo, la patente de E.U. No. 4,743,587 hace referencia al procedimiento de Cawston y otros, Anal Biochem (1979) 99:340-345. El uso de un substrato sintético en una prueba se describe por Weingarten, H. y otros, Biochem Biophy Res Comm (1984) 139:1184-1187. Por supuesto, puede usarse cualquier método normal para analizar la degradación de proteínas estructurales por las MPs. La capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la actividad de metaloproteasa puede, por supuesto, probarse en los ensayos encontrados en la técnica o variaciones de los mismos. Las enzimas metaloproteasas aisladas pueden usarse para confirmar la actividad inhibidora de los compuestos de la invención, o pueden usarse extractos crudos que contengan la escala de enzimas capaces de la degradación de los tejidos. Como resultado de la actividad inhibidora de MP de los compuestos de la invención, éstos son también útiles para tratar * los siguientes trastornos en virtud de su actividad de metaloproteasa. Los compuestos de esta invención también son útiles para el tratamiento profiláctico o agudo. Se administran en cualquier forma que los expertos en los campos de la medicina o farmacología deseen. Es inmediatamente aparente para el experto en la técnica que las rutas de administración preferidas dependerán del estado de enfermedad que esté siendo tratado, así como de la forma de dosificación elegida. Las rutas que se prefieren para la administración sistémica incluyen la administración peroral y parenteral.

Sin embargo, el experto en la técnica apreciará fácilmente la ventaja de administrar el inhibidor de MP directamente al área afectada para muchos trastornos. Por ejemplo, puede ser ventajoso administrar inhibidores de MP directamente al área de la enfermedad o condición, como en una área afectada por un trauma quirúrgico (v.gr., angioplastia), una área afectada por la formación de cicatrices o quemadura (v.gr., tópica a la piel). Ya que la remodelación de los huesos incluye a las MPs, los compuestos de la invención son útiles para prevenir el aflojamiento de prótesis. Se conoce en la técnica que con el paso del tiempo las prótesis se aflojan, se vuelven dolorosas y pueden originar una lesión adicional al hueso, demandando de esta forma un reemplazo. La necesidad del reemplazo de dichas * prótesis incluye aquellas tales como en, reemplazos de articulaciones (por ejemplo reemplazos de cadera, rodilla y hombro) , prótesis dentales, incluyendo dentaduras, puentes y prótesis aseguradas al maxiliar y/o mandíbula. Las MPs también son activas para remodelar el sistema cardiovascular (por ejemplo, en insuficiencia cardiaca congestiva) . Se ha sugerido que una de las razones por las que la angioplastia tiene un índice de insuficiencia a largo plazo superior del esperado (reobstrucción con el tiempo) es porque la actividad de MP no se desea o es elevada en respuesta a lo que podría reconocerse por el cuerpo como "lesión" a la membrana de base del vaso sanguíneo. De esta manera, la regulación de la actividad de MP en indicaciones tales como cardiomiopatía dilatada, insuficiencia cardiaca congestiva, ateroesclerosis, ruptura de placa, lesión por reperfusión, isquemia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, restenosis por angioplastia y aneurisma aórtico pueden incrementar el éxito a largo plazo de cualquier otro tratamiento, o puede ser un tratamiento en sí misma. En el cuidado de la piel, las MPs están implicadas en la remodelación o "renovación" de la piel. Como resultado, la regulación de las MPs mejora el tratamiento de las condiciones de la piel, incluyendo pero no limitadas a, reparación de arrugas y regulación, prevención y reparación del daño a la piel inducido por rayos ultravioleta. Dicho tratamiento incluye tratamiento profiláctico o tratamiento antes de que sean obvias las manifestaciones fisiológicas. Por ejemplo, la MP puede aplicarse como un tratamiento pre-exposición para prevenir el daño por rayos ultravioleta y/o durante o después de la exposición para prevenir o reducir al mínimo el daño postexposición. Además, las MPs están implicadas en trastornos y enfermedades de la piel relacionados con tejidos anormales que resultan a partir de una manifestación anormal la cual incluye actividad de metaloproteasa, tales como epidermólisis hulosa, psoriasis, escleroderma y dermatitis atópica. Los compuestos de la invención también son útiles para tratar las consecuencias de lesiones "normales" a la piel, incluyendo formación de cicatrices o "contracción" de tejidos, por ejemplo, después de quemaduras. La inhibición de la MP también es útil en procedimientos quirúrgicos que incluyen a la piel para la prevención de la formación de cicatrices y la promoción del crecimiento normal del tejido, incluyendo aplicaciones tales como refijación del limbo y cirugía refractaria (ya sea por medio de láser o incisión) . Además, las MPs están relacionadas con trastornos que incluyen la remodelación irregular de otros tejidos, tales como hueso, por ejemplo, en otosclerosis y/o osteoporosis, o para órganos específicos, tales como en cirrosis de hígado y enfermedad fibrótica de pulmón. De manera similar, en enfermedades tales como esclerosis múltiple, las MPs pueden estar implicadas en el modelaje irregular de la barrera hemoencefálica y/o vainas de mielina del tejido nervioso. De " esta manera, la regulación de la actividad de MP puede usarse como una estrategia en el tratamiento, prevención y control de dichas enfermedades. Se cree también que las MPs están implicadas en muchas infecciones, incluyendo citomegalovirus; [CMV] retinitis; VIH y el síndrome resultante, SIDA. Las MPs también pueden estar implicadas en la extravascularización en donde el tejido circundante necesite ser degradado para permitir nuevos vasos sanguíneos tales como angiofibrona y hemangioma. Ya que las MPs degradan la matriz extracelular, se contempla que los inhibidores de estas enzimas pueden usarse como agentes para el control de la natalidad, por ejemplo para evitar la ovulación, para evitar la penetración del esperma en y a través del ambiente extracelular del huevo, en la implantación del huevo fertilizado y para evitar la maduración del esperma. Además, también se contempla que son útiles para prevenir o detener el parto prematuro y el alumbramiento. Ya que las MPs están implicadas en respuestas inflamatorias y en el procesamiento de citoquinas, los compuestos también son útiles como antiinflamatorios para usarse en enfermedades en las que prevalezca la inflamación, incluyendo, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, pancreatitis, diverticulitis, asma o enfermedad de pulmón relacionada, artritis reumatoide, gota y síndrome de Reiter. Cuando la autoinmunidad sea la causa del trastorno, la respuesta inmune desencadena comunmente la actividad de la MP y citoquina. La regulación de las MPs para tratar dichos trastornos autoinmunes es una estrategia de tratamiento útil. De esta manera, los inhibidores de MP pueden usarse para tratar trastornos que incluyan, lupus erimatoso, espondilitis anquilosante y queratitis autoinmune. Algunas veces los efectos secundarios de la terapia autoinmune propician la exacerbación de otras condiciones mediadas por MPs, y aquí también es efectiva la terapia inhibidora de MP, por ejemplo, en fibrosis inducida por terapia autoinmune.

Además, otras enfermedades fibróticas llevan a su vez a este tipo de terapia, incluyendo enfermedad pulmonar, bronquitis, enfisema, fibrosis cística, síndrome de sufrimiento respiratorio agudo (especialmente la respuesta de fase aguda) . Cuando las MPs están implicadas en la degradación no deseada de tejidos por agentes exógenos, ésta puede ser tratada con inhibidores de MP. Por ejemplo, son efectivos como un antídoto para la mordedura de víbora de cascabel, como antivesicantes, para tratar inflamaciones alérgicas, septicemia y choque. Además, son útiles como antiparasíticos (v.gr., en malaria) y antiinfectivos. Por ejemplo, se cree que son útiles para tratar o prevenir infecciones virales, incluyendo la infección que daría como resultado herpes, "resfriado" (v.gr., infección rinoviral) , meningitis, hepatitis, infección por VIH y " SIDA. También se cree que los inhibidores de MP son útiles para tratar enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , distrofia muscular, complicaciones que resultan a partir de, o que se originan por diabetes, especialmente aquellas que incluyen la pérdida de la viabilidad de los tejidos, coagulación, enfermedad de Graft vs . Host, leucemia, caquexia, anorexia, proteinuria y tal vez la regulación del crecimiento del cabello. Para algunas enfermedades, condiciones o trastornos, la inhibición de MP se contempla como un método de tratamiento preferido. Dichas enfermedades, condiciones o trastornos incluyen artritis (incluyendo ostoartritis y artritis reumatoide) , cáncer (especialmente la prevención o combate del crecimiento y metástasis de tumores) , trastornos oculares (especialmente ulceración de la córnea, falta de curación de la córnea, degeneración macular y pterigión) ; y enfermedades de las encías (especialmente enfermedad periodontal y gingivitis) . Los compuestos que se prefieren para, pero no limitados a, el tratamiento de artritis (incluyendo osteoartritis y artritis reumatoide) son aquellos compuestos que son selectivos para las metaloproteasas de matriz y las metaloproteasas de desintegrina. Los compuestos que se prefieren para, pero no limitados a, el tratamiento del cáncer (especialmente la prevención o combate del crecimiento y metástasis de tumores) son aquellos compuestos que inhiben preferiblemente gelatinasas o colagenasas tipo IV. Los compuestos que se prefieren para, pero no limitados a, el tratamiento de trastornos oculares (especialmente ulceración de la córnea, falta de curación de la córnea, degeneración macular y pterigión) son aquellos compuesto que inhiben ampliamente las metaloproteasas. En forma preferible, estos compuestos se administran tópicamente, muy preferiblemente como una gota o gel . Los compuestos que se prefieren para, pero no limitados a, el tratamiento de enfermedades de las encías (especialmente enfermedad periodontal y gingivitis) son aquellos compuestos que inhiben preferiblemente las colagenasas.

Composiciones : Las composiciones de la invención comprenden: (a) una cantidad segura y efectiva de un compuesto de la fórmula (I) ; y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se mencionó arriba, se sabe que numerosas enfermedades son mediadas por la actividad excesiva o no deseada de metaloproteasa de destrucción de matriz. Estas incluyen metástasis tumoral, ostoartritis, artritis reumatoide, inflamaciones de la piel, ulceraciones, particularmente de la córnea, reacciones a infecciones, periodontitis y similares. De " esta manera, los compuestos de la invención son útiles en rterapia con respecto a condiciones que incluyan esta actividad no deseada. Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden formularse en composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento o profilaxis de estas condiciones. Se usan técnicas de formulación farmacéutica normales, tales como las descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., edición más reciente. Una "cantidad segura y efectiva" de un compuesto de la fórmula (I) es una cantidad que es efectiva para inhibir metaloproteasas de matriz en el sitio o sitios de actividad, en un sujeto humano o animal inferior, sin efectos secundarios adversos no debidos (tales como toxicidad, irritación o respuesta alérgica) , conmesurada con una relación beneficio/riesgo razonable cuando se usa a la manera de esta invención. La "cantidad segura y efectiva" específica variará, obviamente, con factores tales como la condición particular que esté siendo tratada, la condición física del paciente, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente (si la hay) , la forma de dosificación específica que se usará, el vehículo empleado, la solubilidad del compuesto de la fórmula (I) en el mismo y el régimen de dosificación deseado para la composición. Además del presente compuesto, las composiciones de la presente invención contienen un vehículo farmacéuticamente " aceptable. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", según se usa en la presente, significa una o más sustancias diluyentes llenadoras o encapsulantes sólidas o líquidas compatibles que sean adecuadas para su administración a un humano o animal inferior. El término "compatible", según se usa aquí, significa que los componentes de la composición son capaces de ser mezclados con el presente compuesto y entre ellos mismos, de forma tal que no exista interacción que pudiera reducir sustancialmente la eficacia farmacéutica de la composición bajo situaciones de uso ordinarias. Los vehículos farmacéuticamente aceptables deben, por supuesto, tener una pureza suficientemente alta y una toxicidad lo suficientemente baja como para hacerlos adecuados para su administración al humano o animal inferior que esté siendo tratado. Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables o componentes de las mismas son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos tales como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ácido algínico; " emulsificantes, tales como los Tweens ,• agentes humectantes tales como laurilsulfato de sodio; agentes colorantes; agentes saborizantes; agentes de tableteo, estabilizadores; antioxidantes; conservadores; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica y soluciones reguladoras de pH de fosfato. La selección de un vehículo farmacéuticamente aceptable que se usará en conjunto con el presente compuesto se determina básicamente por la forma en la que -será administrado el compuesto. Si el presente compuesto será inyectado, el vehículo farmacéuticamente aceptable que se prefiere es una solución salina fisiológica estéril con un agente de suspensión compatible con la sangre, cuyo pH haya sido ajustado a aproximadamente 7.4. En particular, los vehículos farmacéuticamente aceptables para la administración sistémica incluyen azúcares, almidones, celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato de calcio, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido algínico, soluciones reguladoras de pH de fosfato, emulsificadores, solución salina isotónica y agua libre de pirógenos. Los vehículos que se prefieren para la administración parenteral incluyen propilenglicol, oleato de etilo, pirrolidona, etanol y aceite de ajonjolí. Preferiblemente, el vehículo farmacéuticamente aceptable, en las composiciones para administración parenteral, comprende por lo menos aproximadamente 90% en peso de la composición total. Las composiciones de esta invención se proveen preferiblemente en forma de dosis unitaria. Según se usa en la presente, una "forma de dosis unitaria" es una composición de esta invención que contiene una cantidad de un compuesto de la fórmula (I) que es adecuada para su administración a un humano o animal inferior, en una sola dosis, de acuerdo con la práctica médica adecuada. Estas composiciones contienen preferiblemente alrededor de 5 mg (miligramos) a aproximadamente 1000 mg, muy preferiblemente alrededor de 10 mg a aproximadamente 50 mg, más preferiblemente alrededor de 10 mg a aproximadamente 300 mg de un compuesto de la fórmula (I) .

Las composiciones de esta invención pueden encontrarse en cualesquiera de una variedad de formas, adecuadas (por ejemplo) para administración oral, rectal, tópica, nasal o parenteral. Dependiendo de la ruta de administración particular deseada, se puede usar una variedad de vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Estos incluyen llenadores líquidos o sólidos, diluyentes, hidrótropos, agentes tensioactivos y sustancias encapsulantes. Se pueden incluir materiales farmacéuticamente activos opcionales, los cuales no interfieran sustancialmente con la actividad inhibidora del compuesto de la fórmula (I) . La cantidad de vehículo empleado en conjunto con el compuesto de la fórmula (I) es suficiente como para proveer una cantidad práctica de material para la administración por dosis unitaria del compuesto " de la fórmula (I) . Las técnicas y composiciones para fabricar _ formas de dosificación útiles en los métodos de esta invención se describen en las siguientes referencias, todas incorporadas en la presente a manera de referencia: Modern Pharmaceutics, capítulos 9 y 10 (Banker & Rhodes, editores, 1979) ; Lieberman y otros, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981) ; y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2da. edición (1976) . Además del presente compuesto, las composiciones de la presente invención contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", según se usa aquí, significa una o más sustancias diluyentes llenadoras o encapsulantes sólidas o líquidas compatibles que sean adecuadas para su administración a un humano o animal inferior. El término "compatible" según se usa aquí, significa que los componentes de la composición son capaces de ser mezclados con el presente compuesto y entre sí, de manera tal que no exista una interacción que pudiera reducir sustancialmente la eficacia farmacéutica de la composición bajo situaciones de uso normales. Los vehículos farmacéuticamente aceptables deben, por supuesto, tener una pureza lo suficientemente alta y una toxicidad lo suficientemente baja como para hacerlos adecuados para su administración al humano o animal inferior que esté siendo tratado. Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables o componentes de los mismos son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; * almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de tiobroma; polioles tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ácido algínico; emulsificantes tales como los Tweens ,- agentes humectantes tales como laurilsulfato de sodio; agentes colorantes; agentes saborizantes; agentes de tableteo, estabilizadores; antioxidantes; conservadores; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica y soluciones reguladoras de pH de fosfato. La elección de un vehículo farmacéuticamente aceptable que se usará en conjunto con el presente compuesto se determina básicamente por la forma en la que el compuesto será administrado. Si el presente compuesto será inyectado, el vehículo farmacéuticamente aceptable que se prefiere es solución salina fisiológica estéril con un agente de suspensión compatible con la sangre, cuyo pH haya sido ajustado a aproximadamente 7.4. Se pueden usar varias formas de dosificación oral, incluyendo formas sólidas tales como tabletas, cápsulas, granulos y polvos. Estas formas orales comprenden una cantidad segura y efectiva, normalmente por lo menos alrededor de 5% y " preferiblemente alrededor de 25% a aproximadamente 50%, del ( compuesto de la fórmula (I) . Las tabletas pueden ser comprimidas, trituradas, con recubrimiento entérico, con recubrimiento de azúcar, con recubrimiento de película o de compresión múltiple, que contengan aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes inductores de flujo y agentes de fusión adecuados. Las formas líquidas de dosificación oral incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de granulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de granulos efervescentes, que contengan solventes adecuados, conservadores, agentes emulsificantes, agentes de suspensión, diluyentes, endulzantes, agentes de fusión, agentes colorantes y agentes saborizantes. El vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado para la preparación de formas de dosificación unitaria para administración peroral se conoce bien en la técnica. Las tabletas comprenden típicamente adyuvantes farmacéuticamente compatibles y convencionales tales como diluyentes inertes, carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa; aglutinantes tales como almidón, gelatina y sacarosa; desintegrantes tales como almidón; ácido algínico y croscaramelosa; lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Se pueden usar agentes de deslizamiento tales como dióxido de silicio para mejorar las características * de flujo de la mezcla en polvo. Agentes colorantes tales como los colorantes de FD&C pueden añadirse para mejorar la apariencia. Los agentes endulzantes y saborizantes tales como aspartame, sacarina, mentol, hierbabuena y sabores frutales también son adyuvantes útiles para tabletas masticables. Las cápsulas comprenden típicamente uno o más de los diluyentes sólidos descritos arriba. La selección de componentes de vehículo depende de consideraciones secundarias tales como sabor, costo y estabilidad en el mostrador, las cuales no son críticas para los propósitos de la presente invención y pueden hacerse fácilmente por un experto en la técnica.

Las composiciones perorales incluyen también soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones y similares. Los vehículos farmacéuticamente aceptables útiles para la preparación de dichas composiciones son bien conocidos en la técnica. Los componentes típicos de vehículos para jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Para una suspensión, los agentes de suspensión típicos incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa, AvicelRRC-591, tragacanto y alginato de sodio; los agentes humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80; y los conservadores típicos incluyen metilparaben y benzoato de sodio. Las composiciones líquidas perorales también pueden contener uno o más componentes tales como los endulzantes, agentes saborizantes y colorantes ' descritos arriba. Dichas composiciones también pueden ser recubiertas mediante métodos convencionales, típicamente con recubrimientos dependientes del pH o del tiempo, de forma tal que el presente compuesto sea liberado en el tracto gastrointestinal, en las inmediaciones de la aplicación tópica deseada o varias veces para extender la acción deseada. Dichas formas de dosificación incluyen típicamente, pero no están limitadas a, uno o más de ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de dihidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, recubrimientos de Eudragit, ceras y laca.

Las composiciones de la presente invención pueden incluir opcionalmente otros activos de fármaco. Otras composiciones útiles para lograr el suministro sistémico de los presentes compuestos incluyen las formas de dosificación sublingual, bucal y nasal. Dichas composiciones comprenden típicamente una o más sustancias llenadoras solubles tales como sacarosa, sorbitol y manitol; y aglutinantes tales como acacia, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. También se describen arriba y pueden incluirse los agentes de deslizamiento, lubricantes, endulzantes, colorantes, antioxidantes y agentes saborizantes. Las composiciones de la presente invención también pueden administrarse tópicamente a un sujeto, v.gr., mediante la colocación directa o dispersión de la composición sobre el tejido epidérmico o epitelial del sujeto, o transdérmicamente por medio de un "parche". Dichas composiciones incluyen, por ejemplo, lociones, cremas, soluciones, geles y sólidos. Estas composiciones tópicas comprenden preferiblemente una cantidad segura y efectiva, normalmente por lo menos alrededor de 0.1% y preferiblemente alrededor de 1% a aproximadamente 5%, del compuesto de la fórmula (I) . Los vehículos adecuados para la administración tópica permanecen preferiblemente en su lugar sobre la piel como una película continua, y resisten el ser removidos mediante la transpiración o inmersión en agua. En general, el vehículo es de naturaleza orgánica y capaz de tener disperso o disuelto en el mismo el compuesto de la fórmula (I) .

El vehículo puede incluir emolientes, emulsificantes, agentes espesantes y solventes farmacéuticamente aceptables, y similares.

Métodos de administración Esta invención provee también métodos para tratar o prevenir trastornos asociados con la actividad excesiva o no deseada de la metaloproteasa de matriz en un humano u otro sujeto animal, administrando una cantidad segura y efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a dicho sujeto. Según se usa aquí, la frase "un trastorno asociado con la actividad excesiva o no deseada de la metaloproteasa de matriz" es cualquier trastorno caracterizado por la degradación de las proteínas de matriz. Los métodos de la invención son útiles para tratar " trastornos tales como, (por ejemplo) osteoartritis, periodontitis, ulceración de la córnea, invasión tumoral y artritis reumatoide. Los compuestos y composiciones de la fórmula (I) de esta invención pueden administrarse tópica o sistémicamente. La aplicación sistémica incluye cualquier método para introducir un compuesto de la fórmula (I) en los tejidos del cuerpo, v.gr., administración intraarticular (especialmente en el tratamiento de artritis reumatoide) , intratecal, epidural, intramuscular, transdérmica, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, sublingual, rectal y oral. Los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención se administran preferiblemente por la vía oral . La dosis específica de inhibidor que se administra, así como la duración del tratamiento, son dependientes mutuamente. El régimen de dosificación y tratamiento dependerá también de factores tales como el compuesto de la fórmula (I) específico que se use, la indicación del tratamiento, la capacidad del compuesto de la fórmula (I) para alcanzar concentraciones inhibidoras mínimas en el lugar de la metaloproteasa de matriz que será inhibido, los atributos personales del sujeto (tales como peso) , cooperación con el régimen de tratamiento y la presencia y severidad de cualesquiera efectos secundarios del tratamiento . Típicamente, para un adulto humano (que pese * aproximadamente 70 kilos) , se administran aproximadamente 5 mg a aproximadamente 3,000 mg, muy preferiblemente alrededor de 5 mg a aproximadamente 1,000 mg, más preferiblemente alrededor de 10 mg a aproximadamente 300 mg del compuesto de la fórmula (I) al día. Se entiende que estas escalas de dosificación son a manera de ejemplo únicamente y que la administración diaria puede ajustarse dependiendo de los factores listados arriba. Un método de administración que se prefiere para el tratamiento de la artritis reumatoide es el oral o parenteral por medio de la inyección intraarticular. Como se conoce y se practica en la técnica, todas las formulaciones para la administración parenteral deben de ser estériles. Para mamíferos, especialmente humanos (suponiendo un peso corporal aproximado de 70 kilogramos) , se prefieren dosis individuales de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1,000 mg. Un método preferido de administración sistémica es el oral. Se prefieren las dosis individuales de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1,000 mg, preferiblemente alrededor de 10 mg a aproximadamente 300 mg. Se puede usar la administración tópica para proveer el compuesto de la fórmula (I) sistémicamente o para tratar a un sujeto localmente. Las cantidades del compuesto de la fórmula (I) que se administrarán tópicamente dependen de factores tales como sensibilidad de la piel, tipo y localización del tejido que se tratará, la composición y el vehículo (si lo hay) que se administrarán, el compuesto de la fórmula (I) particular que será administrado, así como el trastorno particular que será tratado y el grado al cual se deseen los efectos sistémicos (que se distinguen de los locales) . Los inhibidores de la invención pueden ser enviados a sitios específicas en donde esté acumulada la metaloproteasa de matriz usando ligandos de selección. Por ejemplo, para enfocar los inhibidores a las metaloproteasas de matriz contenidas en un tumor, el inhibidor es conjugado a un anticuerpo o fragmento del mismo que sea inmunorreactivo con un marcador tumoral como se entiende generalmente en la preparación de inmunotoxinas en general. El ligando de selección también puede ser un ligando adecuado para un receptor que esté presente en el tumor. Puede usarse cualquier ligando de selección que reaccione específicamente con un marcador para el tejido objetivo. Los métodos para copular el compuesto de la invención al ligando de selección son bien conocidos y son similares a aquellos descritos abajo para la copulación al vehículo. Los conjugados se formulan y se administran como se describió arriba. Para condiciones localizadas se prefiere la administración tópica. Por ejemplo, para tratar córnea ulcerada, la aplicación directa al ojo afectado puede emplear una formulación como gotas para ojos o aerosol. Para el tratamiento de la córnea, los compuestos de la invención también pueden formularse como geles o ungüentos, o se pueden incorporar en colágeno o una coraza polimérica hidrofílica. Los materiales también pueden ser insertados como un lente de contacto o * depósito, o como una formulación subconjuntiva. Para el tratamiento de inflamaciones de la piel, el compuesto se aplica local y tópicamente, en gel, pasta, pomada o ungüento. El modo de tratamiento refleja entonces la naturaleza de la condición, y las formulaciones adecuadas para cualquier ruta seleccionada están disponibles en la técnica. En todo lo anterior, por supuesto, los compuestos de la invención pueden administrarse solos o como mezclas, y las composiciones pueden incluir además fármacos o excipientes adicionales, según sea adecuado para la indicación. Algunos de los compuestos de la invención inhiben también metaloproteasas bacterianas, aunque generalmente a un nivel inferior que el exhibido con respecto a metaloproteasas de mamífero. Algunas metaloproteasas bacterianas parecen ser menos dependientes de la estereoquímica del inhibidor, mientras que se encuentran diferencias sustanciales entre los diastereómeros en su capacidad para inactivar las proteasas de mamífero. De esta manera, este patrón de actividad puede usarse para distinguir entre las enzimas de mamífero y bacterianas.

Preparación y uso de anticuerpos ; Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en protocolos de inmunización para obtener antisueros inmunoespecífieos para los compuestos de la invención. Ya que los compuestos de la invención son relativamente pequeños, se copulan ventajosamente a vehículos antigénicamente neutros tales * como la hemocianina de límpeto de cerradura (KLH) usada convencionalmente o vehículos de albúmina de suero. Para aquellos compuestos de la invención que tengan una funcionalidad carboxilo, la copulación al vehículo podría hacerse por métodos generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, el residuo de carboxilo puede reducirse a un aldehido y copularse al vehículo por medio de la reacción con grupos amino de cadena lateral en vehículos a base de proteínas, seguida opcionalmente por la reducción del enlace imino formado. El residuo de carboxilo también puede hacerse reaccionar con grupos amino de cadena lateral usando agentes de condensación tales como diciciohexilcarbodiimida u otros agentes de deshidratación de carbodiimida. También pueden usarse los compuestos enlazadores para llevar a cabo la copulación; enlazadores tanto homobifuncionales como heterobifuncioñales están disponibles de Pierce Chemical Company, Rockford, III. El complejo inmunogénico resultante puede entonces ser inyectado en sujetos mamíferos adecuados, tales como ratones, conejos y similares. Los protocolos adecuados incluyen la inyección repetida del inmunógeno en presencia de adyuvantes de acuerdo con un programa que fomente la producción de anticuerpos en el suero. Las concentraciones del suero inmune pueden medirse fácilmente utilizando procedimientos de inmunoensayo, ahora comunes en la técnica, empleando los compuestos de la invención como antígenos. Los antisueros obtenidos pueden usarse directamente o se pueden obtener anticuerpos monoclonales cultivando los linfocitos de sangre periférica o el bazo del animal inmunizado e inmortalizando las células productoras de anticuerpos, seguidas por la identificación de los productores de anticuerpos adecuados utilizando técnicas de inmunoensayo normales. Las preparaciones policlonales o monoclonales son entonces útiles para monitorear regímenes de terapia o profilaxis que incluyan los compuestos de la invención. Muestras adecuadas tales como aquellas derivados de la sangre, suero, orina o saliva pueden probarse para verificar la presencia del inhibidor administrado varias veces durante el protocolo de tratamiento utilizando técnicas de inmunoensayo normales que emplean las preparaciones de anticuerpos de la invención. Los compuestos de la invención también pueden copularse a marcadores tales como marcadores scintigráficos, v.gr., tecnecio 99 ó 1-131, usando métodos de copulación normales. Los compuestos marcados se administran a sujetos para determinar los sitios de cantidades excesivas de una o más metaloproteasas de matriz in vivo. Se aprovecha entonces la capacidad de los inhibidores para unirse selectivamente a metaloproteasas de matriz para mapear la distribución de estas enzimas in situ. Las técnicas también pueden emplearse en procedimientos histológicos y los compuestos de la invención marcados pueden usarse en inmunoensayos competitivos. Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran los * compuestos, composiciones y usosde la presente invención.

EJEMPLOS Los compuestos se analizan utilizando iH y NMR 13C, análisis elemental, espectro de masa y/o espectro IR, según sea apropiado. Típicamente, los solventes inertes se utilizan de preferencia en la forma seca. Por ejemplo, el tetrahidrofurano (THF) se destila del sodio y la benzofenona, la disopropilamina se destila del hidrogenuro de calcio y todos los otros solventes se compran con el grado adecuado. La cromatografía se lleva a cabo en gel de sílice (70-230 mallas; Aldrich) o (230-400 mallas; Merck) según sea apropiado. El análisis de cromatografía de capa delgada (TLC) se lleva a cabo en un vidrio montado en las placas de gel de sílice (200-300 mallas; Baker) y se visualiza con UV o 5% de ácido fosfomolíbdico en EOH.

EJEMPLO 1 la.lN- (4-metoxifenilsulfonil) -4 (R) -hidroxi-pirrolidina-2 (R) -carboxilato de metilo: el cis-Hidroxi-D-prolina (50 g, 0.38 moles) se disolvió en agua: dioxano (1:1, 300 ml) con trietilamina (135 ml , 0.96 moles). El cloruro de 4-metoxifenilsulfonilo (87 g, 0.42 moles) se agregó junto con 2,6-dimetilaminopiridina (4.6 g 0.038 moles) y la mezcla se agitú durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla entonces se concentró y se diluyó con EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó dos veces con HCL ÍN, una vez con brina, secado con MgS04 , se filtra y se evaporó para proporcionar 83 g de material sólido que se disolvió en MeOH (500 mL) . Se agregó mediante goteo al cloruro de tionil (50ml) y la mezcla resultante se agitó durante 14 horas. La mezcla entonces se evaporó hasta secarse y se trituró con CHCl3';para proporcionar un sólido blanco que es los suficientemente puro para continuar sin purificación. Ib. Intermediario A ÍN- (4-metoxifenilsulfonil) -4-oxo-pirrolidina-2 (R) -carboxilato de metilo: se prepara un lote de 8M del reactivo de Jones. El alcohol la (10.0 g, 31.7 moles) se disolvió en 175ml de acetona y se enfrió a 0°C. El reactivo de Jones se agregó hasta que la solución se volvió color naranja y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14horas. Se agregó el isopropanol a la solución para extinguir el exceso de reactivo de cromo y el sólido resultante se filtró con celita. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con agua. La solución resultante se secó con sulfato de magnesio, se concentró bajo presión reducida. La purificación del producto mediante cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc : hexano (1:1) provee la cetona deseada. EM (IEA) : 374 (M++H) . lc. 7N- (4-metoxifenilsulfonil) 1,4-ditia-7 azaspiro [4.4] nonan-8 (R) -carboxilato de metilo: la cetona Ib (1.3g 4.15moles) se disolvió en 30 ml de diclorometano anhidro y entonces se agregaron 1,2 etano ditiol (0.300 ml, 8.30 moles) y el estearato de tricloruro de borano (0.20 ml, 1.66 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se hizo básica mediante la adición de hidróxido de sodio ÍN y entonces las mezclas se extrajeron tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con agua y cloruro de amonio, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título. EM (IEA) : 39(M++H). 407(M++NH4). ld. N-Hidroxi-7N- (4-metoxifenilsulfonil) -l,4-ditia-7-azaspiro [4]nonan-8 (R) -carboxilamida: se preparó una solución de 1.76M de hidroxilamina de potasio en metanol. La solución de 1.76M (1.46ml, 2-57mmoles) se agregó directamente al éster metílico lc (0.100 g 0.257 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La solución se acidificó con HCl ÍN, entonces la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo: hexano: ácido fórmico (1:1:0.1) para dar el compuesto del título. EM(IEA) : 391 (M++H) , 408(M++NH4) .

EJEMPLO 2 2a. InN- (4-metoxifenilsulfonil) -espiro [1,3-benzotiol- 24n-pirrolidina] -2n(R) -carboxilato de metilo: La cetona Ib (0.5 g 1.59 mmole) se disolvió en lOml de dicl?rometano anhidro, entonces se agregaron 1,2 bencenoditiol (0.450 g, 3.19 mmole) y estearato de trifloruro de borano (0.7ml, 0.63mmole). La mezcla se agitó temperatura ambiente durante la noche. La solución se hizo básica mediante la adición de hidróxido de sodio ÍN y entonces se extrajo la mezcla 3 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua y cloruro de amonio, se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida para proveer un sólido. EM(IEA) : 438 (M++H) 2b. N-hidroxi-InN- (4-metoxilfenilsulfonil) -Espiro [1,3- benzotiol-2,4n-pirrolidona] -2n(R) -carboxamida: Se prepara una solución de 1.76M de hidroxilamina de potasio en metanol. La "solución de 1.76M (7.3 ml, 13.0 mmoleS) se agregó directamente ,al éster metílico 2a (0.590 g, 1.3 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. HCl ÍN se agregó a la solución para acidificarla, y entonces se extrajo la solución tres veces con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. La purificación del producto se logró mediante cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexano/ácido fórmico (1/1/0.1) para dar el compuesto puro.EM(IEA) : 439 (M++H) .

EJEMPLO 3 3a. 8N- (4-metoxifenilsulfonil) -1, 5.Ditia-ß- azaspiri [4.5]nonan-9 (R) -carboxilato de metilo: la cetona Ib (1.5 g, 4.79 mmoles) se disolvió en 30ml de diclorometano anhidro y entonces se agregaron 1,3-propano ditiol (1.20 ml 11.9 mmole) y eterano de trifluoro de borano (0.24 ml 1.91 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se hizo básica mediante la adición de hidróxido de sodio ÍN y "entonces se extrajo la mezcla 3 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua y cloruro de amonio, se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida para dar un sólido. EM(IEA): 403 (M++H) , 420 (M++H4) . 3b. N-Hidroxi-8N- (4-metoxifenilsulfonil) -1, 5-Ditia-8- azaspiro [4.5] onan-9 (R) -carboxamida: se preparo; una solución de 1.76M de hidroxilamina de potasio en metanol. La solución de 1.76M (1.4 ml, 2.48 mole) se agrego; directamente al éster metílico 3a (0.100 g, 0.248 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se agregó HCl ÍN para acidificarla, entonces se extrajo la mezcla resultante tres veces con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. La purificación del producto se logró mediante cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexano/ácido fórmico (1/1/0.1) para dar el compuesto puro. EM(IEA) : 404 (M++H) , 421 (M++NH4).

EJEMPLO 4 4a. 7N- (4-metoxifenilsulonil) -1, -Dioxa-7- azaspiro[4,4,] nonan-8 (R) -carboxilato: La cetona Ib (0.5 g) , 1.59 triflorano de borano. La cetona Ib (0.5 g, 1.59 mmoles) se ' disolvió en 50ml de benceno, y entonces se agregaron el 1,2 de . tanodiol (0.108 g 1.75 mmoles) y el ácido p-toluen sulfúrico (0.006 g, 0.0160 moles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18horas. La mezcla se diluyó con éter y se neutralizó con bicarbonato de sodio (10 ml) , se extrajo con éter 3 veces y las capas de éter combinadas se lavaron con cloruro de amonio, se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron. La purificación del aceite resultante se logró mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (l/l) para lograr el compuesto puro. EM(IEA) : 438 (M++H) , 455 (M++NH4) . 4b N-Hidroxi-7N- (4-Metoxifenilsulfonil) -l,4-Dioxa-7-azaspiro [4,4] nonan-8 (R) carboxilato: Se preparó una solución de 1.76M de hidroxilamina de potasio en metanol'. La solución de 1.76M (2.0 ml 3.52 mmoles) se agregó directamente al éster metílico 4a (0.146 g 0.408 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se agregó HCl 1N a la solución para acidificarla, entonces se extrajo la solución restante tres veces con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó con un aceite. La purificación del aceite resultante se logró mediante cromatrografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexano/ácido fórmico (2/1/0.1) para dar el compuesto puro. EM(IEA): 438 (M++H) , 455 (M++NH4) .

EJEMPLO 5 5a. N-Hidroxi-7N- (4-metoxifenilsulfonil) -1, 5-dioxo-3,3-dimetil-8-azaspiro [5, 4] decan-9 (R) -carboxilato de metilo: Se disolvió la cetona Ib (2 g, 3.19 mmoles) en 50 ml de benceno, y entonces se agregaron el 2, 2-dimetil 1, 3-propanodiol (0.4 g, 3.83 mmoles) y el monohidrato de ácido p-toluen sulfónico (57 mg, 0.3 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo utilizando un aparato Dean-Stark durante la noche. La solución se hizo básica mediante la adición de. NaHC03 acuoso y entonces se extrajo tres veces con Et20. Las capas orgánicas se lavaron con cloruro de amonio, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. La purificación del producto se logró mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/EtOAc (7 :3) para lograr el producto deseado, aspersión de iones EM:m/z 417 (M++NH4),440 (M++H) . 5b.- N-Hidroxi-8N- (4-metoxifenilsulfonil) -1,5-dioxo- 3, 3-dimetil-8-azaspiro [5,4]decan-9 (R) -carboxamida: Se preparó una solución de 1.5M de hidroxilamina de potasio en metanol como se describe en Fieser and Fieser, Vol,l,p 478. La solución de 1.5M (5.7ml, 8mmol) se agregó directamente al éster metílico 5a (0.32 g, 0.8 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La solución se acidificó con HCl ÍN, entonces se extrajo la mezcla tres veces con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El producto se purificó mediante la preparación de la fase inversa CLAR (60A40B, A, 95%H2?,5% acetonitrilo, 0.1% de ácido fórmico; B, 80% de acetonitrilo, 20% de H2O; 19 x 300 mm de agua Symmetri Prep de columna desde 18) para dar el compuesto de título como un sólido de espuma blanca. Aspersión de iones EM:m/z 418 (M++NH4) , 401 (M++H) .

EJEMPLO 6 6a. 7N- (4-metoxifenilsulfonil) -1,4-dioxo- (2S) , (3S) - trans-ciclohexil-7-azaspiro [4,4] nonano-8 (R) -carboxilato de metilo: La cetona Ib (1 g, 3.19 mmoles) se dislvió en 50 ml de benceno y entonces se agregaron el (ÍS, 2S) -trans-1, 2-ciclo exanodiol (0.45 g, 0.3 mmoles) y el monohidrato de ácido p- toluensolfónico (57 mg 0.3 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo utilizando un aparato Dena-Stark durante la noche. La solución se hizo básica mediante la adición de NaHC?3 acuoso y "entonces se extrajo tres veces con Et2?. Las capas orgánicas se .lavaron con cloruro de amonio, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. La purificación del producto se logró mediante cromatografía de gel de sílice con hexano/EtOAc (1:3) para lograr el producto deseado. Aspersión de iones EA: m/z 429 (M++NH4) , 412 (M++H) . 6b. 7N- (4-metoxifenilpropil) -1,4-dioxo- (2S) , (3S) - trans-ciclohexil-7azaspiro [4, 4] nonano-8 (R) -carboxamida de N- Hidroxi: Se preparó una solución de 1.5M de hidroxilamina de potasio en metanol como se describe en Feser and Fieser, Vol 1, p 478. La solución de 1.5M (5.7 ml , 8 mmoles) se agregó directamente al éster metílico 6a (0.33 g, 0.8 mmoles) y la mezcla y reacción se agitaron durante la noche. La solución se acidificó con HCL ÍN, entonces se extrajo la mezcla tres veces con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El producto se purificó mediante la preparación de fase inversa CLAR (60A40B,A, 95% de H2O, 5% de acetonitrilo, 0.1% de ácido fórmico; B, 80% de acetonitrilo, 20% H2O 19 x 300mm de agua Simmetri Prep de columna de C18) para dar el compuesto del título como un sólido de espumación blanca. Aspersión de iones EA: m/z 430 (M++NH4), 413 (M++H) .

EJEMPLO 7 7a. 7N- (4-metoxifenilprokpil) -1,4-dioxo- (2RR) , (3R) -trans-ciclohexil-7-azaspiro [4, 4]nonano-8 (R) -carboxilato de metilo: La cetona Ib (1 g, 3.19 mmoles) se dislvió en 35 ml de benceno, y entonces se agregaron el (1R,2R) -trans-1,2- cicloexanodiol (0.45g, 3.82mmol) y el monohidrato de ácido p- toluensulofonico (29 mg, 0.15 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo utilizando un aparato Dean-Stark durante la noche. La solución se hizo básica mediante la adición de NaHC?3 acuoso y entonces se extrajo tres veces con Et2?. Las capas orgánicas se lavaron con cloruro de amonio, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. La',- purificación del producto se logró mediante cromatografía de gel de sílice con hexano/EtOAc (1:3) para lograr el producto deseado. Aspersión de iones EA: m/z 429 (M++NH4) , 412 (M++H) . 7b. 7N- (4-mßtoxifenilpropil) -1,4-dioxo- (2R) , (3R) - trans-ciclohexil-7-azaspiro [4,4] nonano-8 (r) -carboxamido de N- hidroxi: Se prepara una solución de 1.5M de hidroxilamina de potasio en metanol como se describe en Fieser and Fieser, Vol l,p 478. La solución de 1.5M (12.8ml, 19.3mmol) se agregó directamente al éster metílico 7a (0.8 g, 1.92 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La solución se acidificó con HCL ÍN, entonces se extrajo la mezcla tres veces " con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio se filtró y se evaporó, el producto se purificó mediante la preparación de fase inversa CLAR (60A40B A 95% de H2O, 5% de acetonitrilo, 0.1% de ácido fórmico; B, 80% de acetonitrilo 20% de H2O; 19 x 300 mm de agua Simmetri Prep de columna de C18) para dar el compuesto del título como un sólido de espumación blanca. Aspersión de iones EA: m/z 430 (M++NH4) , 413 (M++H) . es EJEMPLO 8 8a. 8N- (4-metifenilsulfonil) -1, 5-dioxo-3-benziloxi-8- azaspiro [5.4] decan 9 (R) -carboxilato de metilo: La cetona Ib (3.4 g 10.98 mmoles) se disolvió en 65 ml de benceno y entonces se agregaron el 2-benziloxi-1, 3propanodiol (2 g, 10.98 mmoles) y el monohidrato de ácido p-tolueno sulfónico (104 mg, 0.15 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo utilizando un aparato Dean-Stark durante la noche. La solución se hizo básica mediante la adición de aHC?3 acuoso y entonces se extrajo tres veces con Et2?. Las * capas orgánicas se lavaron con cloruro de amonio, se secaron con , sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. La purificación del producto se logró mediante cromatografía de gel de sílice con hexano/EtOAc (3:7) para lograr el producto deseado. Aspersión de iones EA: m/z 495 (M++NH4) 478 (M++H) . 8b. 8N- (4-hmetoxifenilsulfonil) -1, 5-dioxo-3-benciloxi- 8-azaspiro [5,4] -decan-9 (R) -carboxamida de N-hidroxi: Se preparó una solución de 1.5M de hidroxilamina de potasio en metanol como se describe en Fieser and Fieser, Vol 1, p478. La solución de 1.5M (9.3 ml, 13mmoles) se agregó directamente al éster metílico 8a (0.78 g, 1.63 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La solución se acidificó con HCL ÍN entonces se extrajo la mezcla tres veces con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El producto se purifica mediante la preparación de fase /de reversa CLAR (60A40B, A, 95% de H 0, 5% de acetonitrilo, 0.1% de ácido fórmico B, 80% de acetonitrilo, 20% de H2O; 19 x 300mm de Simmetri waters Prep de columna de C18) Para dar el compuesto del título como un sólido de espumación blanca. Aspersión de iones EA: m/z 510 (M++Na) 479 (M++H) .

EJEMPLO 9 9a. 8N- (4-metoxifenilsulfonil) -1, 5-dioxo-3 , 3-dietil-8-azaspiro [5,4] -decan 9 (R) -carboxilato de metilo: La cetona Ib (2.0 g 6.39 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (40 ml) seguida de la adición de bis (trimetil siloxis) -2-dietil-l, 3-propanodiol (8.8g, 31.9mmole). La mezcla de reacción se enfrió menos 78°C en un baño de hielo/acetona seco y se agregó triflorometan sulfonato de trimetilsilil (0.075 g, 0.31 mmoles, 0.048 equiv). La mezcla de reacción después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se agregó el bicarbonato de sodio saturado para neutralizar la mezcla y la mezcla después se extrajo con agua y cloruro de metileno. Las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron bajo presión reducida. La purificación se' logró mediante cromatografía de gel de sílice utilizando un sistema eluyente de acetato de etilo: hexano de 3:7, EA(IEA) : 428 (M++H) , 445 (M++NH4) . 9b. 8N- (4-metoxifenilsulfonil) -1, 5-dioxo-3,3-dietil-8-azaspiro [5,4] -decano- (R) -carboxamida de N-hidroxi: El cetal 9a (4.0 g, 9.68 mmoles) se agregó a una solución de 1.5M de solución de hidroxilamina de potasio (77ml, 14 equiv, preparada como se describe en Fieser and Fieser, Vol. 1, p. 478). La reacción se extinguió después de 4 horas con HCL ÍN a un pH de 4-5. La mezcla de reacción entonces se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron bajo presión reducida a un --sólido espumoso. La purificación se logró mediante cromatografía de gel de sílice utilizando 3% de metanol: 97% de cloroformo como el eluyente. EA(IEA): 429 (M++H) , 446 (M++NH4) .

EJEMPLO 10 10a. 8N- (4-metoxifenilsulfonil) -1, 5-dioxo-3-hidroi-8- azaspiro [5, 4] decan-9 (R) -carboxilato de metilo: El acétalo 9a (1.2 g, 2.51 mmoles) se toma en 20ml de EtÓH y la mezcla se carga con 10% de paladio en carbono (120 mg) y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 32 horas. El TLC (EtOAc/hexano 1:1) indica que la reacción esta completa. La mezcla se filtró con celita y se concentró para dar el producto deseado. Aspersión de iones EA:m/z 405 (M++NH4) , 388 (M++H) . 10b. 8N- (4-metoxifenilsulfonil) -1, 5-dioxo-3-hidroxi-8- azaspiro [5,4] decan-9 (R) -carboxamida de N-hidroxi: Una solución de 1.5M de hidroxilamina de potasio en metanol se preparó como se describe en Fieser and Fieser, Vol.l, p 478. La solución de 1.5M 811 ml 16.5 mmoles) Se agregó directamente al éster "metílico 10a (0.8 g, 2.06 mmoles) y la mezcla de reacción se .agitó durante la noche. La solución se acidificó con HCL ÍN, entonces la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El producto se purificó mediante preparación de fase inversa CLAR (80A20B, A, 95% de H2O 5% de acetonitilo, 0.1% de ácido fórmico; B, 80% de acetonitrilo, 20% de H2O; 19 x 300 mm de Simmetri Prep waters de columna de C18) para dar el compuesto del título como un sólido de espumación blanca. Aspersión de iones EA: m/z 406 (M++NH4) , 389 (M++H) .

EJEMPLO 11 lia. 7N- (4-metoxifenilsulfonil) -1,4-dioxo- (2R) -metil- (3R) -metil-7-azaspiro [4,4] nonan-8 (R) -carboxilato de metilo: La cetona Ib (2 g, 6.38 mmoles) se disolvió en 40 ml de benceno, y entonces se agregaron el (2R, 3R) - (-) -2 , 3 -butanodiol (0.67g, 7.66mmol) y el monohidrato de ácido p-tolueno sulfónico (120 mg, 0.63 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo utilizando un aparato Dean-Stark durante la noche. La solución se hizo básica mediante la adición de NaHC?3 acuoso y entonces se extrajo tres " veces con Et2? las capas orgánicas se lavaron con cloruro de . amonio, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para lograr el producto deseado. Aspersión de iones EA: m/z 404 (M++NH4) , 386 (M++H) . llb. 7N- (4-metoxifenilsulfonil) -1,4-dioxo- (2R) -metil- (3R)metil-7-azaspiro [4,4] nonan-8 (R) -carboxamida de N-hidroxi: Una solución de 1.5M de hidroxilamina de potasio en metanol se preparó como se describe en Fieser and Fieser, Vol 1, p 478. La solución de 1.5M 832m ., 48 mmoles) se agregó directamente al éster metílico lia. (2.5 g, 6.7 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La solución se acidificó con HCL ÍN, entonces se extrajo la mezcla tres veces con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea {CH2CL2/EtOAc/hexano, 5:3:2 a 5:4:1) de gel de sílice para dar el compuesto del título como un sólido de espumación blanca. Aspersión de iones EA: m/z 404 (M++NH4) , 387 (M++H) .

EJEMPLO 12 12a. 7N- (4-metilfenilsulfonil) -l,4dioxo- (2S) -metil-' (3S)metil-7-azaspiro [4,4] nona-8 (R) -carboxilato de metilo: La .cetona Ib (1.5 g, 4.78 mmoles) se disolvió en 45ml de benceno, y entonces se agregaron (2S, 3S) - (+) -2, 3-butanodio (0.52g 5.74mmol) y monohidrato de ácido p-tolueno sulfónico (89 mg, .047 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo utilizando un aparato Dean y Stark durante la noche, la solución se hizo básica mediante la adición de NaHC?3 acuoso y entonces se extrajo tres veces con Et2?. Las capas orgánicas se lavaron con cloruro de amonio, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para lograr el producto deseado. Aprensión de iones: EA: m/z 403 (M++NH4) , 386 (M++H) . 12b- 7N- (4-metoxifßnilsulfonil) -1,4-dioxo- (2S) -metilos) -ptetil-7-azaspiro [4, 4] nona-8 (R) -carboxamida de N-hidroxi: Una solución de 1.5M de hidroxilamina de potasio en metanol se preparó como se describe en Fieser and Fieser, Voll, p 478. La solución de 1.5M (10 ml; 19 mmoles) se agregó directamente al éster metílico 12a (0.92 g, 2.29 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La solución se acidificó con HCL ÍN, entonces se extrajo la mezcla tres veces con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea (CH2CL2/CH3OH, 95:5) de gel de sílice para dar el compuesto del título como un sólido de espumación blanca. Aspersión de iones: EA:m/z 409 (M++Na) , 387 (M++H) .

EJEMPLO 13 13a. 8N- (4-metoxifenilsulfonil) -l,5-dioxo-3-metilen-8- azaspiro [5,4] decaN- 9 (R) -carboxilanto de metilo: La cetona Ib (3g, 9.58mmole) se disolvió en 45ml de benceno y entonces se agregaron 2-metilen-1, 3-propanodiol (1.04 g, 11.8 mmoles) y monohidrato de ácido p-tolueno sulfónico (182 mg, 0.95 mmoles).

La mezcla se sometió a reflujo utilizando un aparato Dean-Stark durante la noche. La solución se hizo básica mediante la adición de NaHCC>3 acuoso y entonces se extrajo tres veces con Et2?, las capas orgánicas se lavaron con cloruro de amonio, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. La purificación de producto se logra mediante cromatografía de gel de sílice con hexano/EtOAc (3:7 a 4:6) para lograr el producto deseado. Aspersión de iones: EA: m/z (intensidad reí.) 401 (M++NH4) , 384 (M++H) . 13b. 8N- (4-metioxifenilsulfonil) -1, 5-dioxo-3-metilen-8- azaspiro[5,4] -decan(R) -carboxammida: Una solución de 1.5 M de hidroxilamina de potasio en metanol se preparó como describe en Fieser y Fieser Vol 1, p 478. La solución 1.5 M (14 ml, 26 mmoles) se agregó directamente al éster metílico 13a (1.25 g, '3.26 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche.

,La solución se acidificó con HCl ÍN, entonces se extrajo la mezcla tres veces con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El producto se purificó mediante cromatografia instantánea (CH2CI2/CH3OH, 95:5) en gel de sílice para dar el compuesto del título como un sólido de espumación blanca. Aspersión de iones EM:m/z 407 (M+ + Na), 385 (M+ + H) .

EJEMPLO 14 14a. ÍN- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -1,4-dioxa-azspiro [4.5] nonan-2-carboxilato de metilo. La cetona Ib (20.0 g 63.9 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (500 ml) seguida de la adición de bis (trimetilsiloxi) -1, 3-propanodiol (51.9 g, 221.9 mmole, 3.5 equiv.). La mezcla de reacción se enfrió a -78°C en una baño de acetona de hielo seco, y se agregó trifluorometalsulfanato de trimetil sililo (3.6 g, 3.07 mmoles, 0.048 equiv). La mezcla de reacción entonces se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El bicarbonato de sodio saturado se agregó para neutralizar la mezcla, y entonces se extrajo la mezcla con agua y cloruro de metileno (3 x 200 ml) . Las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron bajo presión reducida. La purificación se logró mediante cromatografía de gel de sílice utilizando un sistema eluyente de acetato de etilo 1:1: hexano para lograr el producto como un aceite incoloro. EN(IEA) : 372 (M+ + H) , 389 (M+ + NH4) . 14b. N-hidroxi-lN[ (4-metoxifenil) sulfonil] -1,4-dioxa-azaspiro [4.5] nonan-2-carboxamida ÍN (C) . El cetal 14a (14.0 g, 37.7 mmoles) se agregó a una solución de 1.5 M de solución de hidroxilamina de potasio (300 ml, 14 equiv. preparada como se describe en Fieser y Fieser, Vol. 1, p. 478). La reacción se extinguió después de 1 hora de HCl ÍN a un pH '4.5. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron ( 2SO-4) , y se evaporaron bajo presión reducida a un sólido espumoso. La purificación se logró mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: 3% de metanol: 97% de cloformo) . El producto se obtuvo como un polvo blanco. EM(IEA): 372 (M+ + H) , 389 (M+ + NH ) . EJEMPLO 15 15a. [ (4-metoxifenil) sulfonil] -2,4, 8, 14-tetraoxa-ll-azadispiro [4.2.5.2] -pentadecan-2-carboxilato de metilo ÍN. La cetona Ib (1.0 g, 3.19 mmoles) en benceno (60 ml) se agitó a temperatura ambiente y entonces se agregaron 1,3 dioxano-5,5 dimetanol (0.56 g, 3.83 mmles) y ácido p-toluensulfónico (0.01 equiv) . La reacción entonces se equipó con una trampa Dean-Stark y un condensador de reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a reflujo durante la noqhe. La mezcla de reacción se extinguió y se purificó con bicarbonato de sodio saturado. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y agua y las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. La purificación se logró mediante cromatografía en gel de sílice utilizando hexano : acetato de etilo (1:1). EM(IEA): 444 (M+ + H) , 461 (M+ + NH4) . 15b. [ (4-metoxifenil) sulfonil] -2,4,8, 14-tetraoxa-ll- azadispiro [4.2.5.2] pentadecano-2-carboxílico de UN. El cetal 15a (0.90 g, 2.03 mmoles) se disolvió en metanol (10 ml) y THF (5 ml) . Después se agregó el hidróxido de litio (1.0 g, exceso) ' en agua (5 ml) , y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora.

.La reacción extinguió la adición de HCli ÍN para alcanzar el ph = 2. Entonces se extrajo la mezcla de reacción con cloruro de metileno y agua. Las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para dar el producto. EM(IEA): 444 (M+ + NH4) . 15c. [ (4-metoxifenil) sufonil] -2,4, 8, 14-tetraoxa-ll- azadispirol [4.2.5.2] -pentadecano-2-carboxamida de N-hidroxi-lN: EL ácido carboxílico 15b (0.43 g, 1.0 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (15 ml) , seguido de la adición de cloruro de oxalilo (0.26 g, 2.05 mmoles) y después DMF (0.07 g, 1.0 mmoles) bajo atmósfera de nitrógeno. En un matraz separado, el hidrocloruro de hidroxilamina (0.28 g, 4.0 mmoles) se disolvió en agua (3 ml) , seguido de la adición de THF (10 ml) . La solución de amina se enfrio en baño de h'i'elo y se agregó trietilamina (0.61 ml, 6.0 mmoles). La mezcla acida entonces se agregó a la solución de hidroxilamina a 0°C. La mezcla de reacción entonces de calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Para neutralizar la solución, se agregó HCl ÍN para lograr el pH-5. La mezcla entonces se extrajo con cloruro de metileno y agua. Las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. La purificación se logró mediante cromatografía de fase inversa (Waters Symmetry C e) utilizando un sistema solvente de 40% A (95% de agua, 5% de acetonitrilo, 0.1% de ácido fórmico) y 60% de B (20% de agua, 80% de agua) . EM(IEA) : 445 (M+ + NH4) .

EJEMPLO 16 16a. (4-metoxifenilsulfonil) -1,5-dioxa- azaspirol [4.5] nonan-2S,4S-dimetil-2 -carboxilato: La cetona 1 b (1.0 g, 3.19 mmoles) se disolvió en benceno (60 ml) y entonces se agregaron 2S,4S- (+)pentanodio (0.4 g, 3.82 mmoles) y ácido p-toluensulfónico (0.01 equiv.). La reacción se equipó con un trampa Dean-Stark y un condensador de reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción entonces se calentóla reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió y se basificó con una solución de bicarbonato de sodio saturada. La mezcla entonces se extrajo con acetato de etilo y agua, las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio y después se concentraron bajo presión reducida. La purificación se logró mediante cromatografía de gel de sílice utilizando hexano: acetato de etilo (7:3). 16b. (4-metoxifenilsulfonil) -1,5-dioxa- azaspiro [4.51nonano-2S,4S-dimetil-2-carboxamida de N-hidroxi ÍN: El cetal 16a (0.9 g, 2.25 mmoles) se agregó a una solución de 1.5 M de solución de hidroliamina de potasio (10.2 ml, 18 " mmoles, preparada como se describe en Fieser y Fieser Vol. 1, p. .478) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La reacción se extinguió y se neutraulizó al pH-5 con HCl ÍN. La solución se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo.

La capas orgáncas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. La purificación se llevó a cabo mediante CLAR de fase inversa (Waters Sñymmetry C e) utilizando 60% A (95% de agua, 5% de acetonitrilo, 0.1 de ácido fórmico) y 40% de B (20% de agua, 80% de acetonitrilo) EM(IEA) : 368 (M+ + H) , 403 (M + NH4) .

EJEMPLO 17 17a. (4-metoxifenilsulfonil) -1,5-dioxa- azaspirol [4.5]nonano-2R,4R-dimetil-2-carboxilato de metilo ÍN.

La cetona (1.0 g, 3.19 mmoles) se disolvió en benceno (60 ml) y entonces agregaron 2R, 4R- (+) -pentanodio (0.40g, 3.82 mmoles) y ácido p-toluensulfónico (0.01 equiv). La reacción se equipó con una trampa Dean-Stark y un condensador de reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió y se basificó con "bicarbonato de sodio saturado y después se extrajo con acetato .de etilo y agua. Las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. La purificación se logró medinante cromatografía de gel de sílice utilizando hexano: acetato de etilo (7:3) como eluyente. EM(IEA): 400 (M + H+) , 417 (M+ + NH4) . 17b. (4-metoxifenilsulfonil) -1,5-dioxa- azaspiro[4.5]nonano-2R,4R-dimetil-2-carbomamida de N-hidroxi-ÍN. El cetal (0.9 g, 225 mmoles) se agregó a una solución de 1.5 M de solución de hidroxilaminada de potasio (10.2 ml , 18 mmoles, preparada como se describe en Fieser y Fieser, Vol. 1, p. 478) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La reacción se extinguió y se neutralizó al pH-5 con HCl 1N. La solución se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. La purificación se logró mediante la cristalización con acetonitrilo. EM(IEA) 40 (M+ + H) , 418 (M+ + NH4) .

EJEMPLO 18 18a. [ (4-metoxifenil) sulfonil] -1,5-idoxa-azaspiro [4.6] decano-2-carboxilato de metilo ÍN. La cetona Ib (1.0 g, 3.19 mmoles) se disolvió en cloruro de metilo (25 ml) seguida de la adición de bis (trimetilsiloxi) -1, 4-butanodiol (3.73 g, 15.9 mmoles 50 equiv). La mezcla de reacción de enfrió a -78°C en un baño de acetona de hielo seco, y se agregó trifluoromentansulfanto de trimetilsililo (0.36, 1.53 mmoles, 0.048 equiv). La mezcla de reacción entonces se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El bicarbonato de sodio saturado se agregó para neutralizar la mezcla, y entonces se extrajo la mezcla con agua y cloruro de metileno (3 x 50 ml) . Las capas orgánicas entonces se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron bajo presión reducida. La purificación se logró mediante cromatografía de gel de sílice utilizando un sistema eluyente de acetato de etilo:hexano de 1:1 para lograr el producto. EM(IEA) : 368 (M+ + H) , 403 (M+ + NH4). 18b. [ (4-metoxifenil) sulfonil] -1, 5-dioxa-azaspiro [4.6] decano-2-carboxamida: El cetal 18a (1.0 g, 2.6 mmoles) se agregó a una solución de 1.5 M de solución de hidroxilamina de potasio (12 ml, 8 equiv, preparada como se describe en Fieser y Fieser, Vol. 1, p. 478) . La reacción entonces se eliminó después de 1 hora con HCl ÍN a un pH-4.5. La mezcla de reacción entonces se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se (?a2SÜ4) secaron, y se evaporaron bajo presión reducida a un sólido espumoso. La purificación se logró mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: 3% de metanol: 97% de cloroformo). El producto se obtuvo como un polvo un blanco. EM(IEA) : 387 (M+ + H) , 404 (M+ + ?H4) . EJEMPLO 19 19a. Ácido ?-metil-7?- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -1,4-ditia-7-azaspiro[4.4]nonan-8 (R) -carboxílico: El cetal lc (0.90 g, 2.31 mmoles) se disolvió en metanol (10 mL) y THF (5 mL) . A continuación se agregó el hidróxido de litio (1.0 g, exceso) en agua (5 mL) , y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. La reacción se extinguió mediante la adición de HCl ÍN para alcanzar el ph = 2. La mezcla de reacción entonces se extrajo con cloruro de metileno y agua. Las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para dar el producto EM(IEA): 376 (M++H) , 393 (M++NH4) . 19b. N-Hidroxil-N-metil-7N- [ (4-metoxifenil) sulfonil] - l,4-ditia-7-azaspiro [4.4.] -nonan-8 (R) -carboxamida: El ácido carboxílico 19a (0.5 g, 1.33 mmoles) se dislvió en cloruro de metileno (15 mL) , seguido de la adición de cloruro de oxalilo (0.35 g, 2.73 mmoles) y después DMF (0.097 g, 1.33 mmoles) bajo atmósfera de nitrógeno en un matraz separado, el hidrocloruro de hidroxilamina (0.37 g, 5.33 mmoles) se disolvió en agua (1 mL) , • seguido de la adición de THF (10 mL) . La solución amina se enfrio en un baño de hielo y se agregó trietilamina (1.1 mL, 8.0 mmoles) . La mezcla acida entonces se agregó a la solución de hidroxilamina a 0°C. La mezcla de reacción entonces se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. Para neutralizar la solución, se agregó HCl ÍN para lograr el pH = 5. La mezcla entonces se extrajo con cloruro de metileno y agua. Las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. La purificación se logró mediante cromatografía de fase inversa (Waters Symmetry C 3) utilizando un sistema solvente de 40% A (95%de agua, 5% de acetonitrilo, 0.1% de ácido fórmico) y 60% B (20% de agua, 80% de agua). EM(IEA) : 391 (M++H) , 408 (M++NH4) .

EJEMPLO 20 l3 20a. 6l-(l-Pirrolidin)espiro[ciclohexan-2,5« (6'H) - [4H-- 1,2] -oxasin-3' -carboxilato de etilo: La 1- (ciclohexilidenmetil) - pirrolidina (9.0 g, 54.4 mmoles) en THF (100 mL) se agitó a temperatura ambiente y después se agregó el 3-bromo-2- hidroxiiminopropanoato de etilo (12.2 g, 57.7 mmoles), 1.06 equiv. ref: Ottenheijm, H. C. J.; píate, R. ; Noordlik, J. H. ; Herscheid, J. D. M. J. Org . Chem. 1982, 47, 2147.) en porciones durante 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó y la mezcla de resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación se agregó trietilamina (5.9 g, 58.3 mmoles, 1.07 eqiiiv) . La mezcla de reacción se calentó de nuevo, y la solución resultante se agitó durante dos horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron (Na2=?4) y se concentraron en un aceite bajo presión reducida. La purificación del aceite se logró mediante cromatografía de gel de sílice utilizando 85/15 hexano/EtAOc como eluyente. El producto se obtuvo como un aceite amarillo claro. EM (IEA) : 295 (M++H) . 20b. 1-azabiciclo- [4.5.0] -decan-2-carboxilato de etilo: La oxasina (2.0 g, 6.8 mmoles) en etanol (100 mL) se colocó en una botella Parr con níquel de Raney (Aldrich, W-2, 2 g) . La mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (2.109 kg/cm2) y se agitó hasta que la toma de hidrógeno había cesado. La mezcla de reacción entonces se agitó con celite y se concentró en un aceite ligero. No se llevó a cabo ninguna otra purificación. EM(IEA): 212 (M++H) . 20c. ÍN- (4-metoxifenilsulfonil) -1-azabiciclo- [4.5.0] -decan-2-carboxilato de etilo: La amina (1.4 g, 6.6 mmoles) en dioxano (40 mL) y agua (40mL) se agitó a temperatura ambiente y después se agregaron trietilamina ((2.0 g, 19.8 mmoles, 3 equiv) seguida de cloruro de 4-metoxibencensulfonilo (1.51 g, 7.2 mmoles, 1.1 equiv). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HCl ÍN y después la mezcla se virtió en agua. La solución se extrajo con cloruro de metileno y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS?4) y se concentraron en un aceite bajo presión reducida. La purificación del aceite se logró mediante cromatografía en gel de sílice utilizando 8/2 hexano/EtOAc como eluyente. El producto se obtuvo como un aceite claro que se solidificó durante el reposo. 20d. Acido ÍN- (4-Metoxifenilsulfonil) -1-azabiciclo- [4.5.0] -decan-2-carboxílico: El éster etílico (1.5 g, 3.93 mmoles) en THF (10 mL) y metanol (20 mL) se agitaron a temperatura ambiente y después se agregó el hidróxido de litio (2.0 g) en agua (20 mL) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HCl ÍN y después la mezcla se virtió en agua. La solución se extrajo con cloruro de metileno y se secaron los extractos orgánicos combinados ( a2S? ) y después se concentraronn en un aceite bajo presión reducida. El aceite solidificó a un sólido blanco durante el reposo. 20e. N-Hidroxi-ÍN- (4-metoxifenilsulfonil) -1-azabiciclo-" [4.5.0] -decan-2-carboxamida: El ácido carboxílico (1.7 g, 1.98 mmoles) en diclorometano (10 mL) se agitó a temperatura ambiente y después se agregaron el cloruro de oxalilo (0.52 g, 4.06 mmoles, 2.05 equiv) y DMF (0.14 g, 1.98 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. En un matraz separado, el hidrocloruro de hidroxilamina (0.55 g, 7.92 mmoles, 4 equiv) en THF (10 mL) y agua (2 mL) se agitaron a 0°C. Se agregó la trietilamina (1.2 g, 11.9 mmoles, 6 equiv) y la solución resultante se agitó a 0°C durante 15 minutos. A continuación se : agregó la solución de cloruro ácido a la solución de hidroxilamina a 0°C y la mezcla resultante se pudo agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 N y después la solución se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04) y se concentraron en un sólido bajo presión reducida. El sólido se recristalizó a partir de CH3CN/H2O para proveer el producto deseado como un polvo blanco. ES(IEA): 369 (M++H) , 386 (M++NH4) .

EJEMPLO 21 n B J XJ dapiro de J 21fl Boc 21h Boc 211 ßoc 20 ^ 21a. Acido l-t-butildicarbonato-4-piperidincarboxílico: El ácido isonipecótico (15.0 g, 95.1 mmoles) se disolvió en p- dioxano (75 mL) , seguido de la adición de NaOH (4.0 g, 100 mmoles) en agua (75 mL) . A la solución de agitación se agregó di-t-butildicarbonato (20.8 g, 95.1mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La reacción se extinguió y acidificó con HCl ÍN a un pH = 1-2. La mezcla resultante entonces se diluyó con agua, y se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio, y se concentraron bajo presión reducida para dar el producto deseado como un aceite incoloro. EM(IEA) : 230 (M++H) , 247 (M++NH4) . 21b. 1-t-butildicarbonato-4- (hidroximetil) piperidina: El ácido carboxílico 21a protegido (21.7 g, 95.1 mmoles) se disolvió el THF (300 mL) y se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Una solución de 1.0 M de BH3 THF (237.75 mL, 237.25 mmoles) se agregó a la mezcla de reacción de agitación. La reacción entonces se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrio a 0°C y se agregó el agua - muy lentamente para extinguir la reacción hasta que cesó el burbujeo. Una ves que se completó la reacción, se acidificó con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para proveer el producto deseado. EM(IEA) : 216 (M++H) . 21c. l-t-butildicarbonato-4-piperidincarboxilato: El alcohol 21b (20.2 g, 93.9 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (300 mL) . A esta solución de agitación se agregó clorocromato de piridinio (20.2 g, 93.9 mmoles, 1.0 equiv). La mezcla de reacción se volvió una suspensión obscura que se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución entonces se decantó del residuo negro y el residuo se enjuagó con éter varias veces. Las capas orgánicas combinadas se filtraron mediante de un tapón de gel de sílice y se utilizó un éter extra como eluyente. La solución resultante se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice utilizando hexano: acetato de etilo (1.5:1). 21d. l-t-butildicarbonato-4- (pirrolidonetilen) piperidina: El aldehido 21c (8.3 g, 39.1 mmoles) se disolvió en 150 mL de benceno, seguido de la adición de pirrolidina (4.2 g, 58.6 mmoles). El matraz de reacción se equipó con una trampa Dean-Strak y un condensador de reflujo y se sometió a reflujo durante 5 horas. El solvente entonces se removió bajo presión reducida. No se necesitó ninguna otra purificación. EM(IEA) : 267 (M++H) . 2le. 6 • - (pirrolidinil) espiro [4-t-butildicarbonato-- piperidina-2, 5' (6'H) - [4H-l,21-oxazina] -3 'carboxilato: La enamina 21d (8.9g, 33.17 mmoles) se disolvió en THF (80 mL) y se agitó a temperatura ambiente. Se agregó el 3-bromo-2- hidroxiiminopropanoato de etilo (7.42 g, 35.16 mmoles, 1.06 equiv, ref: Ottenheijm, H. C. J. ; Píate, R.; Noordlik, J. H.; Herscheid, J. D. M. J. Org. Chem. 1982, 47, 2147) en porciones durante 15 minutos. La solución se calentó durante este procedimiento. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y después se agregó la trietilamina (3.59 g, 35.5 inmoles, 1.07 equiv). La mezcla de reacción de agitó durante 2 horas adicionales. La reacción se extinguió con la adición de agua (100 mL) y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida en un aceite. La purificación se logró mediante cromatografía de gel de sílice utilizando hexano: acetato de etilo (3:1) como eluyente para obtener un aceite claro. EM (IEA) : 396 (M++H) . 21f. 8N-t-butildicarbonato-l-8,diazobiciclo- [4.5.0] -decan-2-carboxilato de etilo: La oxasina 21e (2.033 g, 5.14 mmoles) se disolvió en etanol (100 mL) en una botella Parr seguida de la adición de níquel de Raney (húmedo) (2.0 g, peso equiv) . La botella Parr entonces se colocó en el hidrogenador bajo una atmósfera de hidrógeno (2.812 kg/cm2) durante 5 horas, el hidrógeno se volvió a llenar varias veces. El níquel de Raney entonces se filtró con celita, y la mezcla resultante se concentró bajo presión reducida. EM(IEA) : 313 (M++H) . 21g. ÍN- [(4-metoxifenil) sulfonil] -8N-t-butildicarbonato-1, 8-diazabiciclo- [4.5.0] -decan-2-carboxilato de etilo: El éster etílico 21f ( 1.7 g, 5.48 mmoles) se disolvió en p-dioxano:agua (1:1, 100 mL) y después se agregó cloruro de 4-metoxifenilsulfonilo (1.36 g, 6 .6 mmoles) y trietilamina ( 1.66 g, 16.44 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La reacción se extinguió y se acidificó con HCl ÍN, se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se secaron con sulfato de sodio y se concentraron ba o presión reducida. La purificación se logró mediante cromatografía en gel de sílice utilizando hexano:acetato de etilo (3:1). EM(IEA) : .483 (M++H) , 500 (M++NH4) . 21h. Acido ÍN- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -8N-t- butildicarbonato-1, 8-diazobiciclo- [4.5.0] -decano-2-carboxílico: El éster etílico 21 g (1.0 g, 2.07 mmoles) se disolvió en metanol (10 mL) y THF (5 mL) . Entonces se agregó una solución de hidróxido de litio (1.5 g, exceso) en agua (5 mL) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción entonces se extinguió y se acidificó con HCl ÍN. La mezcla de reacción se extrajo con cloruro de metileno y agua. Las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para dar el producto. EM(IEA) 455 (M++H) , 472 (M++NH4) . 21i. N-Hidroxi-IN- [ (4-mßtoxifenil) sulfonil] -8N-t-- butildicarbonato-1, 8-diazobiciclo- [4.5.0] -decano-2-carboxamida: El ácido carboxílico 21h (0.92 g, 2.02 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (20 mL) y después se agregaron cloruro de oxalilo (0.525 g, 4.14 mmoles) y DMF (0.148 g, 1.0 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. En un matraz separado, se disolvió el hidrocloruro de hidroxilamina (0.56 g, 8.08 mmoles) en agua (5 mL) , seguido de la adición de THF (15 mL) . La reacción se enfrió en un baño de hielo y se agregó trietilamina (1.22 mL, 12.12 mmoles) . La mezcla acida entonces se agregó a la solución de hidroxilamina a 0°C. La mezcla de reacción entonces se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Para neutralizar la solución, se agregó HCl ÍN para alcanzar un pH 5.

La mezcla entonces se extrajo con cloruro de metileno y agua. Las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía se llevó a cabo en CLAR de fase inversa (Waters Symmetry Cig) utilizando un sistema solvente de 50% A (95% de agua, 5% de acetonitrilo, 0.1% de ácido fórmico) y 50% B (20% de agua, 80% de agua) . EM(IEA) 470 (M++H) , 487 (M++NH4) EJEMPLO 22 22a. ÍN- (4-n-botoxifenilsulfonil] - (4R) -hidroxi-pirrolidin- (2R) -carboxilato de metilo: La cis-4-hidroxi-D-prolina (14.8 g, 112.95 mmoles) se mezcló con agua: dioxano (1:1, 90 mL) , trietilamina (39.3 mL, 282 mmoles) y N-dimetilaminopiridina (1.3 g, 11.3 mmoles) . Se agregó el cloruro de 4- (n-butoxi) fenilsulfonilo (29.5 g, 118.6 mmoles) y la mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezla entonces se concentró y se diluyó con EtOAc y HCl ÍN. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó dos veces con HCL ÍN, una descombrina, se secó con MgS?4, se filtró y se evaporó para dar 37.4 g de material sólido que se disolvió en MeOH (200 mL) . Se agregó mediante goteo cloruro de tionilo (20 mL, 272 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante 14 horas. La mezcla entonces se evaporó hasta secarse para dar un sólido blanco que es lo suficientemente puro para continuar sin la purificación. Aspersión de iones EM m/z 375 (M++NH4) , 358.3 (M++H) . 22b. ÍN- (4-butoxifenilsulfonil) 4-oxo-pirrolidin-2 (R) -carboxilato de metilo: Se preparó una solución 8N de reactivo de Jones (oxidaciones en química orgánica, P273). El alcohol 22a (40 g, 112 mmoles) se disolvió en 300 mL de acetona y se enfrió a 0°C. Se agregó el reactivo de Jones (120 mL, 960 mmoles) (cambio de color de naranja-rojo a verde) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se duluye con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron tres veces con agua y una vez con cloruro de sodio, se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron. El producto se cristalizó a partir de EtOAc para dar el producto deseado como un sólido. Aspersión de iones EM m/z 378.3 (M++Na) , 356.3 (M++H) . 22c 8N- (4-butoxifenilsufonil) -1, 5-ditia-8- / azaspiro [5, 4] decan-9 (R) -carboxilato de metilo: La quetona 22b (1.5 g, 4.22 mmoles) se disolvió en 30 mL de diclorometano anhidro y después se agregaron 1, 3-propanditiol (0.84 mL, 8.45 mmoles) y eterato de trifloruro de borano (0.42 mL, 3.98 mmoles) . La mezcla de agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se hizo básica mediante la adición de hidróxido de sodio de ÍN y después se extrajo la mezcla tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con agua y cloruro de amonio, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título como un aceite. Aspersión de iones EM m/z 463 (M++ H4) , 446 (M++H) . 22d. ?-Hidroxi-8?- (4-n-butoxifenilsulfonil) -1, 5-ditia- 8-azaspiro [5, 4] decan-9 (R) -carboxamida: Una solución de 1.5M de hidroxilamina de potasio en metanol se preparó como se describe en Fieser and Fieser, Vol 1, p 478. La solución de 1.5M (10 mL, 14.3 mmoles) se agregó directamente al éster metílico 22c (0.8 g, 1.8 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la " noche. La solución se acidificó con HCl 1?, después se extrajo la mezcla tres veces con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El producto se purificó mediante preparación CLAR de fase inversa (40A60B, A, 95% de H2O, 5% de acetonitrilo, 0.1% de ácido fórmico; B, 80% de acetonitrilo, 20% de H2O; 19 x 300 mm de waters SymmetryPrep de columna de C^g) para dar el compuesto del título como un sólido de espumación blanca. Aspersión de iones EM m/z 464 (M++?H4) , 447 (M++H) .

EJEMPLO 23 23a. 8N- (4-butoxifenilsulfonil) -1, 5-dioxo-8-azaspiro [5,4] decan-9 (R) -carboxilo de metilo: La cetona 22b (1.5 g, 4.22 mmoles) se disolvió en 40 mL de benceno, y después se agregaron 1,3-propandiol (0.32 g, 4.22 mmoles) y el monohidrato de ácido p-toluensulfónico (8 mg, 0.042 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo utilizando el aparato Dean y Stark durante la noche. La solución se hizo básica mediante la adición de NaHC?3 acuoso y después se extrajo tres veces con Et2?. Las capas orgánicas se lavaron con agua y cloruro de amonio, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. La purificación del producto se logró mediante cromatografía en gel de sílice utilizando hexano/EtOAc (4:1) para lograr el producto deseado. Aspersión de iones EM m/z 431 (M++NH-4) , 414 (M++H) . 23b. N-Hidroxi-8N- (4-n-butoxifenilsulfonil) -1,5-dioxo- 8-azaspiro [5, 4] decan-9 (R) -carboxamida: Se preparó una solución de 1.5M de hidroxilamina de postasio en metanol como se describe en Fieser and Fieser, Vol 1, p 478. La solución de 1.5M (15 mL, 22.5 mmoles) se ' gregó directamente al éster metílico 23a (0.8 g, 1.9 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La solución se acidificó con HCl ÍN, después se extrajo la mezcla tres veces con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El producto se purificó mediante preparación CLAR de fase inversa (40A60B, A, 95% de H2O, 5% de acetonitrilo, 0.1% de ácido fórmico; B, 80% de acetonitrilo, 20% de H2O; 19 x 300 mm de waters SymmetryPrep de columna de C 3) para dar el compuesto del título como un sólido de espumación blanca. Aspersión de iones EM m/z 432 (M++NH4) , 415 (M++H) .

EJEMPLO 24 24a. 8N- (4-butoxifenilsulfonil) -1, 5-dioxo-3, 3-dimetil-8-azaspiro [5, 4] decan-9 (R) -carboxilato de metilo: La cetona 22b (1.5 g, 4.22 mmoles) se disolvió en 40 mL de tolueno, y después se agregaron el neopentilglicol (0.44 g, 4.22 mmoles) y el monohidrato de ácido p-toluensulfónico (8 mg, 0.042 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo utilizando un aparato Dean y Stark durante la noche. La solución se hizo básica mediante la adición i de NaHC?3 acuoso y después se extrajo tres veces con Et2?. Las capas orgánicas se lavaron con cloruro de amonio, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. La purificación del producto se logra mediante cromatografía de gel de sílice con hexano/EtOAc (7:3) para lograr el producto deseado. Aspersión de iones EM m/z 459 (M++ H4) , 442 (M++H) . 24b. N-Hidroxi-8N- (4-n-butoxifenilsulfonil) -1,5-dioxo- 3, 3-dimetil-8-azaspiro [5,4] decan-9 (R) -carboxamida: Se preparó una solución de 1.5M de hidroxilamina de postasio en metanol como se describe en Fieser and Fieser, Vol 1, p 478. La solución de 1.5M (12 mL, 18.1 mmoles) se agregó directamente al éster metílico 24a (1.0 g, 2.27 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La solución se acidificó con HCl ÍN, entonces se extrajo la mezcla tres veces con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (CH2-Cl2/E OAc, 1:1) de gel de sílice para dar el compuesto del • título como un sólido de espumación blanca. Aspersión de iones EM m/z 460 (M++NH4) , 443 (M++H) .

EJEMPLO 25 25a. 7N- (4-butoxifenilsulfonil) -1,4-dioxo- (2R) - etil- (3R) -metil-7-azaspiro [4, 4]nonan-8 (R) -carboxilato de metilo: La cetona 22b (1.5 g, 4.2 mmoles) se disolvió en 40 mL de benceno, y entonces se agregaron el (2R, 3R) -(-) -2 , 3 -butanodiol (0.46 g, 5.07 mmoles) y el monohidrato de ácido p-toluensulfónico (80 mg, 0.42 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo utilizando un aparato Dean y Stark durante la noche. La solución se hizo * básica mediante la adición de NaHC?3 acuoso y después se extrajo tres veces con Et2?. Las capas orgánicas se lavaron con cloruro de amonio, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para lograr el producto deseado. Aspersión de iones EM m/z 445 (M++NH ) , 428 (M++H) . 25b. N-Hidroxi-7N-(4-butoxifenilsulfonil) -1,4-dioxo- (2R) -mßtil- (3R) -metil-7-azaspiro [4,4] nonan-8 (R) -carboxamida: Se preparó una solución de 1.5M de hidroxilamina de postasio en metanol como se describe en Fieser and Fieser, Vol 1, p 478. La solución de 1.5M- (15 mL, 26 mmoles) se agregó directamente al éster metílico 25a (1.4 g, 3.28 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La solución se acidificó con HCl ÍN, entonces se extrajo la mezcla tres veces con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea (CH2CI2/CH3OH, 95:5) de gel de sílice para dar el compuesto del título como un sólido de espumación blanca. Aspersión de iones EM m/z 451 (M++Na) , 429 (M++H) .

EJEMPLO 26 26a. ÍN- [ (4-butoxifenil) sulfonil] -1, 5-dioxa-azaspiro [4, 5] onan-2R, 4R-dimetil-2-carboxilato de metilo: La cetona 22b (1.0 g, 2.82 mmoles) se disolvió en benceno (60 mL) , y entonces se agregaron el 2R, 4R- (+) -pentanodiol (0.44 g, 4.22 mmoles) y el -ácido sulfónico p-tolueno (0.01 equiv). La reacción se equipó con una trampa Dean-Stark y un condensador de reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó bajo reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió y se basificó con bicarbonato de sodio saturado. La mezcla resultante entonces se extrajo con acetato de etilo y agua y las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. La purificación que se llevó a cabo se logró mediante cromatografía de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo (7:3) como eluyente. EM (IEA) 442 (M++H) , 459 (M++NH4) . 26b. Acido ÍN- [ (4-butoxifenil) sulfonil] -1, 5-dioxa- azaspiro [4, 5] nonan-2R, 4R-dimetil-2-carboxílico: El cétalo 26a (0.7 g, 1.56 mmoles) se disolvió en metanol (10 mL) y THF (5 mL) y después se agregó el hidróxido de litio (1.0 g, exceso) en agua (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante en 1 hora y despés se extinguió y se acidificó con HCl ÍN para lograr un pH 2. Entonces se extrajo la mezcla de reacción con cloruro de metileno y agua. Las capas orgánicas se secaron con sulfato de - sodio y se concentraron bajo presión reducida para dar el producto. EM (IEA) 428 (M++H) , 445 (M++NH4) . 26c. N-Hidroxi-IN- [ (4-butoxifenil) sulfonil] -1,5-dioxa- azaspiro [4, 5] nonan-2R, 4R-dimetil-2-carboxamida: El ácido carboxílico 26b (0.60 g, 1.4 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (15 mL) , seguido de la adición de cloruro de oxalilo (0.36 g, 2.87 mmoles) y de DMF (0.102 g, 1.4 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. En un matraz separado, el hidrocloruro de hidroxilamina (0.39 g, 5.2 mmoles) se disolvió en agua (3 mL) , seguido de la adición de THF (10 priL) . La solución de amina se enfrió en un baño de hielo y se agregó trietilamina (1.16 mL, 8.4 mmoles). La mezcla acida entonces se agregó a la solución de hidroxilamina a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Para neutralizar la solución, se agregó HCl ÍN para lograr un pH = 5. La solución entonces se extrajo con cloruro de metileno y agua. Las capas orgánicas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. La purificación se logró mediante cromatografía de fase inversa (Waters Symmetry de Cig) utilizando un sistema solvente de 40% A a (95% de agua, 5% de acetonitrilo, 0.1% ácido fórmico) y 60% B (20% de agua, 80% de agua) . EM (IEA) 443 (M++H) .

El siguiente cuadro muestra la estructura de los demás ejemplos 27-116 descritos más adelante: EJEMPLOS 27-116 Los suguientes compuestos (en donde W es nulo) se hacen utilizando los métodos descritos y ejemplificados anteriormente.

Métodos El ejemplo 27 se prepara mediante la formación de acétalo con el derivado de hidroxi-prolina adecuadamente funcionalizado, descrito por Ra an Sharma y William D. Lubell en J. Org. Chem. 1996, 61, 202. Los ejemplos 28-99 se preparan - mediante la formación de acétalo con el derivado de hidroxi- prolina adecuadamente funcionalizado que se prepara en una forma análoga al ejemplo 1. Los cloruros de sulfonilo que se utilizan para preparar los ejemplos anteriores se obtienen de fuentes comerciales o se preparan mediante métodos conocidos. Por ejemplo, el cloruro de 4-fenoxifenilsulfonilo utilizado para la preparación del ejemplo 17, se prepara como se describe por R. J. Cremlvn y otros en Aust. J. Chem., 1979, 32, 445.52. Los ejemplos 100-102 se preparan mediante formación de acétalo, reducción y/o sustitución núcleofilica del ácido 4- quetopipecólico adecuadamente funcionalizado descrito por J.-P. Obrecht y otros en Organic Synthesis 1992, 200.

Los ejemplos 103-105 se preparan mediante formación de acétalo, reducción y/o sustitución núcleofilica del ácido 5- quetopipecólico adecuadamente funcionalizado descrito por M. E. Freed y A. R. Day in J. Org. Chem. 1960, 25., 2105 o el ácido 3- ketopipecólico adecuadamente funcionalizado descrito por J. Bosch y otros en Tetrahedron 1984, 40, 2505. Los ejemplos 106-113 se preparan mediante ciclización, reducción y/o sustitución núcleofilica de la enamina adecuadamente funcionalizada como se describe por R. Henning y otros en Synthesis, 1989. 265 y además se manipula como se describe en el ejemplo 5. El ejemplo 114 (la espirohidantoina) se prepara a partir de la cetona adecuadamente substituida (Ib) y cianuro de potasio y carbonato de amonio como se describe por Smith y otros - J. Med. Chem. 1995, 38, 3772. El ejemplo 115-116 se prepara a partir de la cetona adecuadamente substituida (Ib) mediante la reacción Wittig y la adición Michael subsecuente de nitrometano como se describe por Smith y otros J. Med. Chem. 1995, 38, 3772. La reducción subsecuente y la sustitución núcleofilica proveen los compuestos deseados . Dichos ejemplos proveen al experto en la técnica una guía suficiente para llevar a cabo la presente invención y no .l.i.mi.tarse a esta (- -e•n ni.nguna forma.

COMPOSICIÓN Y MÉTODO DE EJEMPLOS DE USO Los compuestos de la invención son útiles para preparar composiciones para el tratamiento de enfermedades y similares. Los siguientes ejemplos de composición y método no limitan la invención, pero proveen la guía para que el experto en la técnica prepare y utilice los compuestos, composiciones y métodos de la invención. En cada caso, los compuestos de la fórmula I se pueden substituir por el compuesto del ejemplo mostrado más adelante con resultados similares. Los métodos de uso ejemplificados no limitan la invención, pero proveen la guía para que el experto en la técnica utilice los compuestos, composiciones y métodos de la invención. El experto en la técnica apreciará que los ejemplos ' proveen la guía y pueden ser variados con base en la condición y el paciente.

EJEMPLO A Una composición de tableta para administración oral, de acuerdo con la presente invención, se hace comprendiendo: Componente Cantidad Ejemplo: 9 15. mg Lactosa 120. mg Almidón de maíz 70. mg Talco 4. mg Estearato de magnesio 1. mg Otros compuestos que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula (I) se utilizan con resultados substancialmente similares. Un sujeto humano de sexo femenino que pesa 60 kg, que sufre de artritis reumatoíde, se trata mediante un método de la presente invención. Específicamente, durante 2 años, un régimen de tres tabletas por día se administra oralmente ha dicho sujeto. Al final del período del tratamiento, se examina al paciente y se descubre que tiene inflamación reducida, y una mobilidad mejorada sin dolor conconmitante .

EJEMPLO B Una capsula para la administración oral, de acuerdo con la presente invención, se hace comprendiendo: Componente Cantidad (% P/P) Ejemplo 3 15% Polietilenglicol 85% Otros compuestos que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula (I) se utilizan con resultados substancialmente similares. Un sujeto humano de sexo masculino que pesa 90 kg, que sufre de osteoartritis, se trata mediante un método de la presente invención. Específicamente, durante 5 años, una capsula que contiene 70 mg del ejemplo 3 se administra diariamente a dicho sujeto. Al final del período del tratamiento, el paciente se examina mediante ortoscopía, y se descubre que ya no tiene ningún avance de erosión/fibrilación de el cartílago articulado.

EJEMPLO C Una composición con base en salina para administración local de acuerdo con la presente invención, se hace comprendiendo: Componente Cantidad (% p/p) Ejemplo 13 5% Alcohol polivinílico 15% Salina 80% Otros compuestos que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula (I) se utilizan con resultados substancialmente y similares .

Un paciente que tiene una abrasión cornea profunda aplica la gota a cada ojo dos veces al día. La curación se acelera, sin secuelas visuales.

EJEMPLO D Una composición tópica para la administración local de acuerdo con la presente invención, se hace comprendiendo: Componente Composición (% p/p) Compuesto del ejemplo 3 0.20 Cloruro de benzalonio 0.02 Timerosal 0.002 d-Sorbitol 5.0 - . Glicina 0.35 Aromáticos 0.075 Agua purificada g.s. Total» 100.00 Total= 100.00 Cualquiera de los otros compuestos que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula (I) se utiliza con resultados substancialmente similares. Un paciente que sufre de quemadura por compuestos químicos aplica la composición en cada cambio de vendaje dos veces al día. La cicatrización se reduce substancialmente.

EJEMPLO E Una composición de aerosol de inhalación, de acuerdo on la presente invención, se hace comprendiendo: Componente Composición (% p/p) Compuesto del ejemplo 2 5.0 Alcohol 33.0 Acido ascórbico 0.1 Mentol 0.1 Sacarina de sodio 0.2 Propulsor (F12.F114) g.s. Total* 100.0 Cualquiera de los otros compuestos que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula (I) se utiliza con resultados substancialmente similares. Un paciente que sufre de asma aplica por aspersión 0.01 ml mediante un activador de bomba en la boca al inhalar. Se reducen los síntomas del asma.

EJEMPLO F Una composición oftálmica tópica, de acuerdo con la presente invención, se hace comprendiendo: Componente Composición (% p/p) Compuesto del ejemplo 5 0.10 Cloruro de benzalconio 0.01 EDTA 0.05 Hidroxietilcelulosa (NATROSOL M) 0.50 Metabisulfito de sodio 0.10 Cloruro de sodio (0.9%) g.s. Total» 100.0 " Cualquiera de los otros compuestos que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula (I) se utiliza con resultados substancialmente similares. Un sujeto humano de sexo masculino que pesa 90 kg (198 lbs) , que sufre de ulceraciones córneas, se trata mediante un método de la presente invención. Específicamente, durante dos meses, una solución salina que contiene 10 mg del ejemplo 5 se administra dos veces al día a dicho sujeto afectado. ú EJEMPLO G Una composición para administración parenteral se hace comprendiendo : Componente Cantidad Ejemplo 4 100 mg/ml de vehículo Vehículo Regulador de pH de citrato de sodio con (por ciento en peso de vehículo) Lecitina 0.48% Carboximetilcelulosa 0.53 Polidona 0.50 Metilparabeno 0.11 Propilparabeno 0.011 Se mezclan los ingredientes anteriores, formando una suspensión. Aproximadamente 2.0 ml de la suspensión se administran, mediante inyección, a un sujeto humano con un tumor premestático. El sitio de inyección juxtapone el tumor. Dicha dosis se repite dos veces al día, durante aproximadamente 30 días. Después de 30 días, los síntomas de la enfermedad disminuyen, y la' dosis se reduce gradualmente para mantener al paciente.

Otros compuestos que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula (I) se utilizan con resultados substancialmente similares .

EJEMPLO H Componente % P/v Ejemplo 1 3.00 Alcohol SDA 40 8.00 Sabor 0.08 Emulsificante 0.08 Floruro de sodio 0.05 Glicerina 10.00 Edulcarante 0.02 Acido benzoico 0.05 Hidróxido de sodio 0.20 Colorante 0.04 Agua balance 100% Un paciente con una enfermedad de encía utiliza 1 ml del enjuague bucal tres veces al día para prevenir otra degeneración oral . Otros compuestos que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula (I) se utilizan con resultados substancialmente similares.

EJEMPLO 1 Se prepara una composición en trocisco; Componente % p/v Ejemplo 3 0.01 Sorbito 17.50 Manitol 17.50 Almidón 13.60 Edulcorante 1.20 Sabor 11.70 Color 0.10 Jarabe de maíz resto 100% " Un paciente utiliza el trocisco para prevenir la , pérdida de un implante en el maxilar. Otros compuestos que tienen una estructura de acuerdo con la fórmula (I) se utilizan con resultados substancialmente similares.

EJEMPLO J Composición de goma de mascar Componente p/v % Ejemplo i- 1 0.03 Cristales de sorbitol 38.44 Base de goma Paloja-T 20.00 Sorbitol de solución acuosa 22.00 Manitol 10.00 Glicerina 7.56 Sabor 1.00 Un paciente mastica la goma de prevención de ablandamiento para prevenir el ablandamiento de las dentaduras. Otros compuestos que tienen un estructura de acuerdo con la fórmula (I) se utilizan con resultados substancialmente similares.

EJEMPLO K Componentes w/v % Agua USP 56.656 Metilparabeno 0.05 PropiIparabeno 0.01 Goma de xantano 0.12 Goma guar 0.09 Carbonato de calcio 12.38 An iespuma 1.27 Sacarosa 15.0 Sorbitol ll.o Glicerina 5.0 Alcohol bencílico 0.2 Acido cítrico 0.15 Enfriador 0.00888 Sabor 0.06445 Colorante 0.0014 El ejemplo 1 se prepara al mezclar primero 80 kg de glicerina y todo el alcohol bencílico y calentando a 65 °C, agregando después lentamente y mezclando con metilparabeno, propilparabeno, agua, goma de xantano, y goma guar. Se mezclan dichos ingredientes durante aproximadamente 12 minµtos con un mezclador en línea Silverson. Después se agregan en forma lenta en los siguientes ingredientes en el orden siguiente: glicerina restante, sorbitol, antiespuma C, carbonato de calcio, ácido cítrico, y sacarosa. Combinar separadamente los sabores y enfriadores y después agregar lentamente a los otros ingredientes. Mezclar durante aproximadamente 40 minutos. El paciente toma la formulación para prevenir la aparición de colitis. Todas las referencias descritas en la presente se incorporan a manera de referencia. Aunque se han descrito las modalidades particulares de la presente invención, será evidente para aquellos expertos en la técnica que varios cambios y modificaciones de la invención objetos se pueden hacer sin apartarse del espíritu y el alcance de la invención.' Se pretenden abarcar, en las reivindicaciones anexas, todas las modificaciones que se encuentran dentro el alcance de la presente invención.

Claims (31)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula (I) (i) en donde Ar es alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo, substituido o insubstituido; R es H; R2 es hidrógeno, alquilo o acilo; es nulo o una o más porciones alquilo inferiores, o es un puente de alquileno, arileno o heteroarileno entre dos carbonos adyacentes o no adyacentes (formando de esta manera un anillo fusionado) ; Y es independientemente una o más porciones de hidrógeno, hidroxi, SR3, SOR4, SO2 5, alcoxi, amino, en donde amino es de la fórmula NRg, R7, en donde Rg y R7 se seleccionan independientemente del hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilo, OR3, SO2R8, COR9, CSR Q PO(R ?)2; y R3 es hidrógeno; alquilo, arilo, heteroarilo; R4 es alquilo, arilo, heteroarilo; Rg es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, dialquilamino y alquiarilamino; R9 es hidrógeno, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino y alquiarilamino; RIQ es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino; R^ es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo; z es una porción espiro; n es 1-3; un isómero óptico, diasterómero o enantiómero para la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable, o amida, éster o biohidrolizable o imida de los mismos.

2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Y es independientemente una o más porciones de hidrógeno, hidroxi, SR3, alcoxi, amino, en donde amino es de la fórmula NRg, R7, en donde Rg y R7 se seleccionan independientemente del hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, SO2 8, COR9; y Rg es alquilo, arilo, heteroarilo, o heteroalquilo.

3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Ar es fenilo o fenilo substituido.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Ar es fenilo substituido y la substitución es con hidroxi, alcoxi, nitro o halógeno.

5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado' además porque Ar se substituye con metoxi, bromo, nitro y butoxi.

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque Ar se substituye en la posición orto o para con relación al sulfonilo.

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque W es una o más porciones de hidrógeno o alquilo de Cl a C4.

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque W es alquilo de Cl a C4 geminal.

9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque la porción espiro, Z, forma un anillo de 5 a 7 miembros con el carbono al cual está unido.

10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el anillo espiro es insubstituido o substituido con un anillo fusionado.

11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque Z tiene uno o más heteroátomos seleccionados del oxígeno o azufre.

12.- Una composición farmacéutica que comprende: (a) una cantidad segura y efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1; y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13.- Una composición farmacéutica que comprende: (a) una cantidad segura y efectiva de un compuesto de conformidad t con la reivindicación 4; y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14.- Una composición farmacéutica comprendiendo: (a) una cantidad segura y efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 5; y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

15.- Una composición farmacéutica comprendiendo: (a) una cantidad segura y efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 9; y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

16.- Una composición farmacéutica comprendiendo: (a) una cantidad segura y efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 10; y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable .

17.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para ' prevenir o tratar una enfermedad asociada con una actividad de metaloproteasa indeseada en un sujeto mamífero.

18. - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad asociada con la actividad de metaloproteasa indeseada en un sujeto mamífero.

19.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad asociada con actividad de metaloproteasa iprleseada en un humano u otro sujeto animal.

20.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad asociada con la actividad de metaloproteasa indeseada en un sujeto mamífero.

21.- El uso de un inhibidor de metaloproteasa de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar un desorden modulado por metaloproteasas en un mamífero, caracterizado además porque el desorden se selecciona del grupo que comprende artritis, cáncer, desordenes cardiovasculares, desordenes de la piel, desordenes oculares como inflamación y enfermedad de las encías.

22.- El uso de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada además porque el desorden es artritis, y se selecciona del grupo que comprende, osteoartritis y artritis reumatoide.

23.- El uso de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado además porque el ' desorden es cáncer, y el , tratamiento previene o detiene el crecimiento del tumor y la metástasis.

24.- El uso de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada además porque el desorden es un desorden caridovascular seleccionado del grupo que comprende cardiomiopatia dilatada, insuficiencia cardiaca congestiva, arteroesclerosis, fructura de placa, daño por reperfusión, isquemia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica restenosis por angioplastia y aneurisma aórtico.

25.- El uso de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada además porque el desorden es un desorden ocular, y se selecciona del grupo que comprende ulceración cornea, falta de curación cornea, degeneración macular y pterigión.

26.- El uso de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada además porque el desorden es la enfermedad de la encía, y se selecciona del grupo que comprende enfermedad periodontal y gingivitis.

27.- El uso de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado además porque la condición es la condición de la piel seleccionada del grupo que comprende reparación y prevención de las arrugas, daño UV a la piel, bulosa de epidermolisis, soriasis, esclerodema, dermatitis y cicatrización atópicas.

28.- El uso de un inhibidor de metaloproteasa de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de un * medicamento para prevenir la pérdida de dispositivos prostéticos . seleccionados del grupo que comprende reemplazo de junta y protesis dentales.

29.- El uso de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada además porque la enfermedad se selecciona del grupo que comprende a la enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn's, colitis ulcerativa, pancreatitis, divertículitis, inflamación por acné, osteomilitis, bronquitis, artritis, asma.

30.- El uso de un inhibidor de metaloproteasa de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar esclerosis múltiple en un mamífero.

31.- El uso de un inhibidor de metaloproteasa de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar la enfermedad musculoesquelética o caquexia en un mamífero. <•'