MXPA99002067A - Inhibidores de metaloproteasa heterociclicos - Google Patents

Abstract

Esta invención provee compuestos de fórmula I (I) como se describe en las reivindicaciones, o un isómeroóptico, diastereómero o enantiómero del mismo, C) una sal farmacéuticamente aceptable, o amida biohidrolizable,éster, o imida del mismo son inhibidoresútiles de metaloproteasas;también se describen composiciones farmacéuticas y métodos para tratar enfermedades, trastornos y condiciones caracterizados por actividad de metaloproteasa utilizando estos compuestos o las composiciones farmacéuticas que los contienen.

Description

INHIBIDORES DE METALOPROTEASA HETEROCICLICOS CAMPO TÉCNICO Esta invención está dirigida a compuestos que son útiles para tratar enfermedades, trastornos y condiciones asociadas- con actividad indeseada de metaloproteasa.

ANTECEDENTES Un número de metaloproteasas estructuralmente relacionadas [MPs] llevan a cabo la degradación de las proteínas estructurales. Estas metaloproteasas actúan comunmente sobre la matriz intercelular, y de esta manera están implicadas en la degradación y remodelación de los tejidos. Dichas proteínas son llamadas metaloproteasas o MPs. Existen varias familias diferentes de MPs, clasificadas por homología de secuencia. En la técnica se describen varias familias de MPs conocidas, así como ejemplos de las mismas. Estas MPs incluyen metaloproteasas de matriz [MMPs] , metaloproteasas de zinc, muchas de las metaloproteasas unidas a la membrana, enzimas de conversión de FNT, enzimas de conversión de angiotensina (ACEs) , desintegrinas, incluyendo ADAMs (Véase Wolfsberg y otros, 131 J.Cell Bio. 275-78, octubre de 1995), y las encefalinasas . Ejemplos de MPs incluyen colagenasa de fibrolasto de piel humana, gelatinasa de fibrolasto de piel humana, colagenasa de esputo humano, agrecanasa y gelatinasa y estromelisina humana. Se cree que la colagenasa, estromelisina, agrecanasa y enzimas relacionadas son importantes para mediar la sintomatología de un número de enfermedades . Las indicaciones terapéuticas potenciales de inhibidores de MP se han mencionado en la literatura. Véase, por ejemplo, patente de E.U. 5,506,242 (Ciba Geigy Corp); patente de E.U. 5,403,952 (Merck & Co) ; solicitud de PCT publicada WO 96/06074 (British Bio Tech Ltd) ; publicación de PCT WO 96/00214 (Ciba Geigy) ; WO 95/35275 (British Bio Tech Ltd) ; WO 95/35276 (British Bio Tech Ltd) ; Wo 95/33731 (Hoffman-LaRoche) ; WO 95/33709 (Hoffman-LaRoche) ; WO 95/32944 (British Bio Tech Ltd) ; WO 95/26989 (Merck) ; WO 9529892 (DuPont Merck) ; WO 95/24921 (Ins. Opthamology) ; WO 95/23790 (SmithKIine Beecham) ; WO 95/22966 (Sanofi Winthrop) ; WO 95/19965 (Glycomed) ; WO 95 19956 (British Bio Tech Ltd) ; WO 95/19957 (British Bio Tech Ltd) ; WO 95/19961 (British Bio Tech Ltd) ; WO 95/13289 (Chiroscience Ltd); WO 95/12603 (Syntex) ; WO 95/09633 (Florida State Univ) ,- WO 95/09620 (Florida State Univ) ; WO 95/04033 (Celltech) ; WO 94/25434 (Celltech) ; WO 94/25435 (Celltech) ; WO 93/14112 (Merck) ; WO 94/0019 (Glaxo) ; WO 93/21942 (British Bio Tech Ltd); WO 92/22523 (Res. Corp. Tech. Ine) ; WO 94/10990 (British Bio Tech Ltd) ; WO 93/09090 (Yamanouch) ; y patentes británicas GB 2282598 (Merck) y GB 2268934 (British Bio Tech Ltd) ; solicitudes de patente europea publicadas EP 95/684240 (Hoffman LaRoche) ; EP 574758 (Hoffman LaRoche) ; EP 575844 (Hoffman LaRoche) ; solicitudes japonesas publicadas JP 08053403 (Fujusowa Pharm. Co. Ltd) ; JP 7304770 (Kanebo Ltd); y Bird y otros J. Med Chem vol, 37, pp. 158-69 (1994) . Ejemplos de usos terapéuticos potenciales de inhibidores de MP incluyen artritis reumatoide (Mullins, D.E., y otros., Biochim. Biophvs. Acta. (1983) 695:117-214); osteoartritis (Henderson, B., y otros, Druqs of the Future (1990) 15:495-508); la metástasis de células tumorales (ibid, Broadhurst, M.J., y otros, solicitud de patante europea 276,436 (publicada en 1987), Reich, R., y otros, 48 Cáncer Res . 3307-3312 (1988) ; y varias ulceraciones o condiciones ulcerativas de tejidos. Por ejemplo, las condiciones ulcerativas pueden originarse en la córnea como resultado de quemaduras con álcalis o como resultado de la infección por Pseudomonas aeruginosa, acanthamoeba. Herpes simple y virus de vaccinia. Otros ejemplos de condiciones caracterizadas por la actividad de metaloproteasa no deseada incluyen enfermedad periodontal, epidermólosis bulosa, fiebre, inflamación y escleritis (Cf. DeCicco y otros, WO 95 29892, publicada el 9 de noviembre de 1995) . En vista de la implicación de dichas metaloproteasas en un número de condiciones de enfermedad, se han hecho intentos por preparar inhibidores para estas enzimas . Un número de dichos inhibidores se describen en la literatura. Ejemplos incluyen la patente de E.U. No. 5,183,900, expedida el 2 de febrero de 1993 a Galardy; patente de E.U. No. 4,996,358, expedida el 26 de febrero de 1991 a Handa y otros; patente de E.U. No. 4,771,038, expedida el 13 de septiembre de 1988 a Wolanin y otros; patente de E.U. No. 4,743,587, expedida el 10 de mayo de 1988 a Dickens, y otros; publicación de patente europea No. 575,844, publicada el 29 de diciembre de 1993 por Broadhurst y otros; publicación de patente internacional No. WO 93/09090, publicada el 13 de mayo de 1993 por Isomura y otros; publicación de patente mundial No. 92/17460, publicada el 15 de octubre de 1992 por Markwell y otros; y publicación de patente europea No. 498,665, publicada el 12 de agosto de 1992 por Beckett y otros. Los inhibidores de metaloproteasa son útiles para tratar enfermedades causadas, por lo menos en parte, por la descomposición de proteínas estructurales. Aunque se ha preparado una variedad de inhibidores, existe una continua necesidad por potentes inhibidores de metaloproteasa útiles para tratar dichas enfermedades. Los solicitantes han encontrado sorprendentemente que los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de metaloproteasa.

OBJETOS DE LA INVENCIÓN De este modo es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos útiles para el tratamiento de condiciones y enfermedades que se caracterizan por actividad indeseada de MP . Es también un objeto de la invención proveer potentes inhibidores de metaloproteasas. Un objeto adicional de la invención es proveer composiciones farmacéuticas que comprendan dichos inhibidores. Otro objeto de la invención es proveer un método de tratamiento para enfermedades relacionadas con metaloproteasas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención provee compuestos que son útiles como inhibidores de metaloproteasas, y que son efectivos para tratar condiciones caracterizadas por una actividad excesiva de estas enzimas. En particular, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula (I) en donde R es H; R2 es hidrógeno, alquilo o acilo; Ar es COR3 o SO2R4; y R3 es alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino y alquilarilamino; R4 es alquilo, heteroalquilo, arilo, o heteroarilo, sustituido o no sustituido; X es CH2, 0, S, SO, S02 , o NR5, en donde R5 es elegido independientemente de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilo, SO2R5, C0R7, CSRg, PO(R9)2 o puede formar opcionalmente un anillo con W; y Rg es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino ; R7 es hidrógeno, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, y alquilarilamino; Rg es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino ,- Rg es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo; W es hidrógeno o una o más porciones de alquilo inferior, o es un alquileno, arileno, o puente heteroarileno entre dos carbonos adyacentes o no adyacentes (formando de este modo un anillo fusionado) ; Y es independientemente uno o más de hidrógeno, hidroxi, SRIQ, SOR4 , SO2R4, alcoxi, amino, en donde amino es de fórmula NR]_]_, R?2 / en donde R_? Y R-12 son elegidos independientemente de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilo, SO2R6, COR7, CSR8, PO(R9)2; y R?? es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo; Z es nulo, una porción espiro o un grupo oxo sustituido sobre el anillo heterocíclíco; n es 1-3. Esta estructura también incluye un isómero óptico, diastómero o enanciómero para la fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente, o amida biohidrolizable, ester o imida del mismo. Estos compuestos tienen la capacidad de inhibir por lo menos una metaloproteasa de matriz de mamífero. En consecuencia, en otros aspectos, la invención está dirigida a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula (I) y a métodos para tratar enfermedades caracterizadas por la actividad indeseada de metaloproteasa de matriz utilizando estos compuestos o las composiciones farmacéuticas que los contienen. Las metaloproteasas activas en un sitio particularmente no deseado (v.gr. , un órgano o ciertos tipos de células) pueden ser identificadas conjugando los compuestos de la invención a un ligando de identificación específico para un marcador en ese sitio, tal como un anticuerpo o fragmento del mismo o un ligando receptor. Los métodos de conjugación se conocen en la técnica.

La invención está dirigida también a varios otros procedimientos que toman ventaja de las propiedades únicas de estos compuestos. De esta manera, en otro aspecto, la invención está dirigida a los compuestos de la fórmula (I) conjugados a soportes sólidos. Estos conjugados pueden usarse como reactivos de afinidad para la purificación de una metaloproteasa deseada. En otro aspecto, la invención está dirigida a los compuestos de la fórmula (I) conjugados a marcador. Como los compuestos de la invención se unen a por lo menos una metaloproteasa, el marcador puede usarse para detectar la presencia de niveles relativamente altos de metaloproteasas, preferiblemente una metalopropeasa de matriz in vivo o in vitro en cultivos de células. Además, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser conjugados a vehículos que permitan el uso de estos compuestos en protocolos de inmunización para preparar anticuerpos específicamente inmunorreactivos con los compuestos de la invención. Se conocen en la técnica los métodos de conjugación típicos. Estos anticuerpos son entonces útiles tanto en terapia como en el monitoreo de la dosificación de los inhibidores.

DESCRIPCIÓN DETALLADA Los compuestos de la presente invención son inhibidores de metaloproteasas de mamífero preferiblemente metaloproteasas de una matriz. En forma preferible, los compuestos son aquellos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o amida biohidrolizable, éster o imida de los mismos. A través de esta descripción, se hace referencia a publicaciones y patentes en un esfuerzo por describir completamente el estado de la técnica. Todas las referencias citadas en la presente están incorporadas por referencia.

Definiciones y uso de los términos La siguiente es una lista de definiciones para los términos usados en la presente. "Acilo" o "carbonilo" se describe como un radical que podría ser formado mediante la remoción del hidroxilo a partir de un ácido carboxílico (es decir R-C(=0)-). Los grupos acilo que se prefieren incluyen (por ejemplo) acetilo, formilo y propionilo. "Aciloxi" es un radical oxi que tiene un sustituyente acilo (es decir, -O-acilo); por ejemplo, -O- (=0) -alquilo. "Alcoxiacilo" es un radical acilo (-C(=0)-) que tiene un sustituyente alcoxi (es decir, -0-R) , por ejemplo, -C(=0)-0-alquilo. Este radical puede ser considerado como un éster. "Acilamino" es un radical amino que tiene un sustituyente acilo (es decir, -N-acilo); por ejemplo -NH-C(=0)-alquilo. "Alquenilo" es un radical de cadena de hidrocarburo sustituido o no sustituido que tiene 2 a 15 átomos de carbono; preferiblemente de 2 a 10 átomos de carbono; muy preferiblemente de 2 a 8; excepto cuando se indique. Los sustituyentes alquenilo tienen por lo menos un enlace doble olefínico (incluyendo, por ejemplo, vinilo, alilo y butenilo) . "Alquinilo" es un radical de cadena de hidrocarburo no sustituido o sustituido que tiene 2 a 15 átomos de carbono; preferiblemente de 2 a 10 átomos de carbono,- muy preferiblemente de 2 a 8 , excepto cuando se indique. La cadena tiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono . "Alcoxi" es un radical de oxígeno que tiene un sustituyente de cadena de hidrocarburo, en donde la cadena de hidrocarburo es un alquilo o alquenilo (es decir, -O-alquilo o -O-alquenilo) . Los grupos alcoxi que se prefieren incluyen (por ejemplo) metoxi, etoxi, propoxi y aliloxi. "Alcoxialquilo" es una porción alquilo sustituida o no sustituida, reemplazada con una porción alcoxi (es decir, -alquilo-O-alquilo) . Se prefiere cuando el alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono (muy preferiblemente 1 a '3 átomos de carbono) y el alquiloxi tiene 1 a 6 átomos de carbono (muy preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono) . "Alquilo" es un radical de cadena de hidrocarburo saturado, no sustituido o sustituido que tiene 1 a 15 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono; muy preferiblemente 1 a 4; excepto cuando se indique. Los grupos alquilo que se prefieren incluyen (por ejemplo) metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo sustituidos o no sustituidos.

Según se hace referencia en la presente, "espirociclo" o "espirocíclico" se refiere a una porción cíclica que comparte un carbono en otro anillo. Dicha porción cíclica puede ser de naturaleza carbocíclica o heterocíclica. Los átomos heterogéneos que se prefieren incluidos en la estructura de base del espirociclo heterocíclico incluyen oxígeno, nitrógeno y azufre. Los espirociclos pueden ser sustituidos o no sustituidos. Los sustituyentes que se prefieren incluyen oxo, hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, alcoxi, amino, heteroalquilo, ariloxi, anillos fusionados (v.gr., benzotiol, cicloalquilo, heterocicloalquilo, bencimidizoles, piridiltiol, etc, los cuales también pueden ser sustituidos) y similares. Además, el átomo heterogéneo del heterociclo puede ser sustituido si su valencia lo permite. Los tamaños del anillo espirocíclico que se prefieren incluyen anillos de 3 a 7 miembros. El término alquileno se refiere a un alquilo, alquenilo o alquinilo que es un dirradical, en lugar de un radical. "Heteroalquileno" se define de igual manera aquí como un (dirradical) alquileno que tiene un átomo heterogéneo en su cadena . "Alquilamino" es un radical amino que tiene uno (amina secundaria) o dos (amina terciaria) sustituyentes alquilo (es decir, -N-alquilo). Por ejemplo, metílamino (-NHCH3) , dimetilamino (- (CH3)2) Y etiletilamino (-N(CH3)CH2CH3) .

"Aminoacilo" es un radical acilo que tiene un sustituyente amino (es decir., -C(=0)-N); por ejemplo -C(=0)-NH2 • El grupo amino de la porción aminoacilo puede ser no sustituido (es decir, amina primara) o puede ser sustituido con uno (amina secundaria) o dos (es decir, amina terciaria) grupos alquilo. "Arilo" es un radical de anillo carbocíclico aromático. Los grupos arilo que prefieren incluyen (por ejemplo) fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, naftilo, bifenilo y fluorenilo. Dichos grupos pueden ser sustituidos o no sustituidos . "Arilalquilo" es un radical alquilo sustituido con un grupo arilo. Los grupos arilalquilo que se prefieren incluyen bencilo, feniletilo y fenilpropilo. Dichos grupos pueden ser sustituidos o no sustituidos. "Arilalquilamino" es un radical de amina sustituido con un grupo arilalquilo (v.gr., -NH-bencilo) . Dichos grupos pueden ser sustituidos o no sustituidos. "Arilamino" es un radical de amina sustituido con un grupo arilo (es decir -NH-arilo) . Dichos grupos pueden ser sustituidos o no sustituidos. "Ariloxi" es un radical de oxígeno que tiene un sustituyente arilo (es decir, -O-arilo) . Dichos grupos pueden ser sustituidos o no sustituidos. "Anillo carbocíclico" es un radical de anillo de hidrocarburo no sustituido o sustituido, saturado, no saturado o aromático. Los anillos carbocíclicos son monocíclicos o son sistemas de anillo fusionados, puenteados espiropolicíclicos . Los anillos carbocíclicos monocíclicos contienen generalmente 4 a 9 átomos, preferiblemente 4 a 7 átomos. Los anillos carbocíciclos policíclicos contienen 7 a 17 átomos, preferiblemente 7 a 12 átomos. Los sistemas policíclicos que se prefieren comprenden anillos de 4 , 5, 6 ó 7 miembros fusionados a anillos de 5 , 6 ó 7 miembros. "Carbociclo-alquilo" es un radical alquilo sustituido o no sustituido reemplazado con un anillo carbocíclico. A menos que se indique lo contrario, el anillo carbocíclico es preferiblemente un arilo o cicloalquilo, muy preferiblemente un arilo. Los grupos carbociclo-alquilo que se prefieren incluyen bencilo, feniletilo y fenilpropilo. "Carbociclo-heteroalquilo" es un radical heteroarquilo no sustituido o sustituido reemplazado con un anillo carbocíclico. A menos que se indique lo contrario, el anillo carbocíclico es preferiblemente un arilo o cicloalquilo; muy preferiblemente un arilo. El heteroalquilo es preferiblemente 2-oxa-propilo, 2-oxa-etilo, 2-tia-propilo o 2-tia-etilo. "Carboxialquilo" es un radical alquilo no sustituido o sustituido reemplazado con una porción carboxi (-C(=0)0H). Por ejemplo, -CH2-C (=0) OH.

"Cicloalquilo" es un radical de anillo carbocíclico saturado. Los grupos cicloalquilo que se prefieren incluyen (por ejemplo) ciclopropilo, ciclobutilo y ciciohexilo. "Cicloheteroalquilo" es un anillo heterocíclico saturado. Los grupos cicloheteroalquilo que se prefieren incluyen (por ejemplo) morfolinilo, piperadinilo, piperazinilo, tetrahidrofurilo e hidantoinilo. "Anillos fusionados" son anillos que están sobreimpuestos entre sí de forma tal que compartan dos átomos de anillo. Cierto anillo puede ser fusionado a más de otro anillo. Los anillos fusionados se contemplan en radicales heteroarilo, arilo y heterociclo, o similares. "Heterociclo-alquilo" es un radical alquilo sustituido con un anillo heterocíclico. El anillo heterocíclico es preferiblemente un heteroarilo o cicloheteroarilo; muy preferiblemente un heteroarilo. El heterociclo-alquilo que se prefiere incluye alquilo de C1-C4 que tiene un heteroarilo preferido anexo al mismo. Se prefiere más, por ejemplo, piridilo-alquilo y similares. "Heterociclo-heteroalquilo" es un radical heteroalquilo no sustituido o sustituido, reemplazado con un anillo heterocíclico. El anillo heterocíclico es preferiblemente un arilo o cicloheteroalquilo; muy preferiblemente un arilo. "Átomo heterogéneo" es un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno. Los grupos que contienen uno o más átomos heterogéneos pueden contener átomos heterogéneos diferentes. "Heteroalquenilo" es un radical de cadena no saturado, no sustituido o sustituido que tiene 3 a 8 miembros que comprenden átomos de carbono y uno o dos átomos heterogéneos. La cadena tiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono . "Heteroalquilo" es un radical de cadena saturada no sustituido o sustituido que tiene 2 a 8 miembros que comprenden átomos de carbono y uno o dos átomos heterogéneos . "Anillo heterocíclico" es un radical de anillo no sustituido o sustituido, saturado, no saturado o aromático que comprende átomos de carbono y uno o más átomos heterogéneos en el anillo. Los anillos heterocíclicos son sistemas de anillo monocíclicos o son fusionados, puenteados o espiropolicíclicos . Los anillos heterocíclicos monocíclicos contienen 3 a 9 átomos, preferiblemente 4 a 7 átomos. Los anillos policíclicos contienen 7 a 17 átomos, preferiblemente de 7 a 13 átomos. "Heteroarilo" es un radical heterocíclico aromático, ya sea radical monocíclico o bicíclico. Los grupos heteroarilo que se prefieren incluyen (por ejemplo) tienilo, furilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, quinolinilo, y tetrazolilo, benzotiazolilo, benzofurilo, indolilo y similares. Dichos grupos pueden ser sustituidos o no sustituidos .

"Halo", "halógeno" o "halogenuro" es un radical de átomo de cloro, bromo, flúor o yodo. Los halogenuros que se prefieren son bromo, cloro y flúor. De igual manera, según se mencionará en la presente, una porción hidrocarburo "inferior" (v.gr., alquilo "inferior") es una cadena de hidrocarburo que comprende 1 a 6 , preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. Una "sai farmacéuticamente aceptable" es una sal catiónica formada en cualquier grupo ácido (v.gr., carboxilo) o una sal aniónica formada en cualquier grupo básico (v.gr. , amino) . Muchas de estas sales se conocen en la técnica, según se describe en la publicación de patente mundial 87/05297, Johnston y otros, publicada el 11 de septiembre de 1987 (incorporada en la presente a manera de referencia) . Las sales catiónicas que se prefieren incluyen las sales de metal alcalino (tales como sodio y potasio) y las sales de metal alcalino terreo (tales como magnesio y calcio) y sales orgánicas. Las sales aniónicas que se prefieren incluyen los halogenuros (tales como sales de cloruro) . "Las amidas biohidrolizables" son amidas de los compuestos de la invención que no interfieren con la actividad inhibitoria del compuesto, o que son fácilmente convertidas in vivo por un sujeto mamífero para producir un inhibidor activo. Una "hidroxiimida biohidrolizable" es una imida de un compuesto de la fórmula (I) que no interfiere con la actividad inhibidora de metaloproteasa de estos compuestos, o que se convierte fácilmente in vivo por un humano o animal inferior sujeto a producir un compuesto activo de la fórmula (I). Dichas hidroxiimidas incluyen aquellas que no interfieren con la actividad biológica de los compuestos de la fórmula (I) . Un "éster biohidrolizable" se refiere a un éster de un compuesto de la fórmula (I) que no interfiere con la actividad inhibidora de metaloproteasa de estos compuestos o que se convierte fácilmente por un animal para producir un compuesto de la fórmula (I) activo. Un "solvato" es un complejo formado mediante la combinación de un soluto (v.gr., un ácido hidroxámico) y un solvente (v.gr., agua). Véase J. Honig y otros, The Van Nostrand Chemist's Dictionarv, p. 650 (1953) . Los solventes farmacéuticamente aceptables usados de acuerdo con esta invención incluyen aquellos no que interfieren con la actividad biológica del ácido hidroxámico (v.gr., agua, etanol, ácido acético, N,N-dimetilformamida y otros conocidos o determinados fácilmente por el experto en la técnica) . "Isómero óptico", "estereoisómero" y "diaestereómero", según se mencionan en la presente, tienen los significados normales reconocidos en la técnica (Cf., Hawleys Condensed Chemical Dictionary, Uva. Ed.) . No se desea que la ilustración de formas protegidas específicas y dé otros derivados de compuestos de la fórmula (I) sea limitante. La aplicación de otros grupos protectores útiles, formas de sal, etc., está dentro de la capacidad del experto en la técnica. Como se mencionó arriba y según se usa en la presente, los grupos sustituyentes pueden a su vez ser sustituidos. Dicha sustitución puede ser con uno o más sustituyentes. Dichos sustituyentes incluyen aquellos listados en C. Hansch y A. Leo, Sustituent Constants for Correlation Analysis in Chemistrv and Biology (1979) , incorporado en la presente a manera de referencia. Los sustituyentes que se prefieren incluyen (por ejemplo) alquilo, alquenilo, alcoxi, hidroxilo, oxo, nitro, amino, aminoalquilo (v.gr. , aminometilo, etc.), ciano, halógeno, carboxi, alcoxiaceilo (v.gr., carboetoxi, etc.), tiol, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo (v.gr., piperidinilo, morfolino, pirrolidinilo, etc.), imino, tioxo, hidroxialquilo, ariloxi, arilalquilo y combinaciones de los mismos. Según se usa aquí, el término "metaloproteasa de matriz de mamífero" significa cualquier enzima que contenga un metal encontrada en fuentes de mamíferos, y que sea capaz de catalizar la degradación de colágeno, gelatina o proteoglicano bajo condiciones de prueba adecuadas. Condiciones de prueba adecuadas pueden encontrarse, por ejemplo, en la patente de E.U. No. 4,743,587, la cual se refiere al procedimiento de Cawston y otros, Anal Biochem (1979) 99:340-345. El uso de un substrato sintético se describe por Weingarten, H. y otros, Biochem Biophy Res Comm (1984) 139:1184-1187. Por supuesto, se puede usar cualquier método normal para analizar la degradación de estas proteínas estructurales. La enzimas metaloproteasa de matriz mencionadas en la presente son todas proteasas que contienen zinc y las cuales son similares en estructura a, por ejemplo, estromelisina humana o colagenasa de fibroblasto de la piel. La capacidad de los compuestos candidatos a inhibir la actividad de metaloproteasa de matriz puede, por supuesto, probarse en los ensayos descritos arriba. Las enzimas metaloproteasa de matriz aisladas pueden usarse para confirmar la actividad inhibidora de los compuestos de la invención, o pueden usarse extractos crudos que contengan la escala de enzimas capaces de la degradación de tejidos.

Compuestos: Los compuestos de la invención están descritos en la Breve Descripción de la Invención. Los compuestos preferidos de la invención son aquellos en los que Z es heteroespiroalquileno, preferiblemente que tiene heteroátomos adyacentes a la estructura del anillo original, más preferiblemente tales espiroheteroalquilenos tienen de 4 a 5 miembros. Los heteroátomos preferidos son divalentes. La invención proporciona compuestos que son útiles como inhibidores de metaloproteasas, preferiblemente una matriz de metaloproteasas, y que son efectivos en el tratamiento de condiciones caracterizadas por actividad en exceso de éstas enzimas. En particular, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene una estructura de acuerdo a la fórmula (I) en donde Rl es H; R2 es hidrógeno, alquilo o acilo; Ar es COR3 o SO2R4 ; y R3 es alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino y alquilarilamino; R4 es alquilo, heteroalquilo, arilo, o heteroarilo, sustituido o no sustituido; X es CH , O, S, SO, S02 , o NR5 , en donde R5 es elegido independientemente de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilo, S02Rg, COR7, CSRg, P0(R9)2 o puede formar opcionalmente un anillo con W; y Rg es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino; R7 es hidrógeno, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquílamino, dialquilamino, arilamino, y alquilarilamino; Rg es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino ; Rg es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo; W es hidrógeno o una o más porciones de alquilo inferior, o es un alquileno, arileno, o puente heteroarileno entre dos carbonos adyacentes o no adyacentes (formando de este modo un anillo fusionado) ; Y es independientemente uno o más de hidrógeno, hidroxi, SRIQ, SOR4, SO2R4, alcoxi, amino, en donde amino es de fórmula NRn, R12' en donde Rn y R12 son elegidos independientemente de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilo, SO2R6, COR7, CSRg, PO(Rg)2; y RlO es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo; Z es nulo, una porción espiro o un grupo oxo sustituido sobre el anillo heterocíclico; n es 1-3. Esta estructura también incluye un isómero óptico, diastereómero, o enanciómero para la fórmula (I) , o una sal aceptable farmacéuticamente, o éster biohidrolizable, amida, o imida del mismo.

Preparación del compuesto Los compuestos hidroxámicos de fórmula (I) pueden ser preparados utilizando una variedad de procedimientos. Los esquemas generales incluyen lo siguiente: PREPARACIÓN DE LA PORCIÓN Y Para la manipulación de Y se entiende que el técnico experto puede elegir preparar Y antes, después o concurrentemente con la preparación del anillo heterocíclico. Para claridad, la porción W y Z no se muestran enseguida. Más de una Y y Z pueden estar presentes en los compuestos de fórmula (I) . Para compuestos en donde Y no está adyacente al anillo de nitrógeno, un método preferido para hacer el compuesto es: ESQUEMA 1.

En donde R es un grupo derivable o puede ser manipulado o sustituido, tales compuestos son conocidos o son preparados por métodos conocidos. (A) es convertida a su éster sultámico análogo y R es manipulada para dar (B) durante este o un paso subsecuente. Y y Z pueden ser añadidos o alterados, seguidos por reacción apropiada para proporcionar R . Por ejemplo, éste paso puede incluir tratamiento con hidroxil amina bajo condiciones básicas para dar un compuesto de fórmula I (C) .

Para la preparación y elaboración del anillo heterocíclico se entiende que el experto puede elegir preparar Y antes, después o concurrente con la preparación del anillo heterocíclico. Para claridad, la porción W, Y, y Z no se muestran enseguida. Más de una W, Y y Z pueden estar presentes en los compuestos de fórmula (I) . Para los compuestos en donde X es nitrógeno, el método preferido para la manipulación de R5 se muestra. En el esquema enseguida, L es cualquier grupo residual aceptable, y B es un grupo bloqueador como anteriormente, Boc es un ejemplo de un grupo bloqueante preferido, reconocido en la técnica. El experto reconocerá que la elección del grupo de bloqueo está dentro de la técnica del experto que trabaja en química orgánica. De este modo la elección de Boc no es requerida, sino preferida.

ESQUEMA II Para compuestos que contienen un azufre en el anillo heterocíclico los métodos preferidos de formación de anillos se muestran. Para la preparación y elaboración del anillo heterocíclico se entiende que el experto puede elegir preparar Y antes, después o concurrentemente con la preparación del anillo heterocíclico. Para claridad, la porción W, Y y Z no se muestran enseguida. Más de una W, Y y Z pueden estar presentes en los compuestos de fórmula (I) ESOUEMA III Otra estrategia aceptable para hacer la invención que tiene X como azufre incluye el siguiente esquema. El método permite la formación del éster sultámico y la reacción subsecuente con una porción bifuncional. Preferiblemente el OH descrito en el esquema en seguida es un hidroxilo primario. La cerradura del anillo utiliza métodos normales. La funcionalización y elaboración de la molécula procede como se describe anteriormente.

ESQUEMA IV En donde X es azufre, la elaboración adicional del anillo heterocíclico puede ser lograda después de que el anillo ha sido formado. Por ejemplo, la oxidación del átomo del anillo de azufre utilizando métodos conocidos puede proporcionar los sulfóxidos y sulfunas correspondientes como se muestra.

ESQUEMA V Para compuestos que contienen un oxígeno en el anillo heterocíclico los métodos preferidos de formación de anillo se muestran. Una porción bifuncional, por ejemplo una especie de halo hidroxi se hace reaccionar con una aziridina como se muestra enseguida. La porción halo sirve como un grupo residual, útil en las reacciones de cerrado del anillo. Con la formación del anillo, la elaboración de la invención procede como se describe anteriormente.

ESQUEMA VI PREPARACIÓN DE LA PORCIÓN Z Por supuesto el experto reconocerá que los esquemas aplicables a la preparación de Y pueden ser útiles en la preparación de Z como se anotó anteriormente. Otros métodos preferidos se proporcionan para el lector. En donde Z es un cetal o tiocetal los compuestos de la invención pueden ser preparados de un compuesto que tiene un carbonilo en el anillo. Tales compuestos se preparan por métodos conocidos, y muchos de tales compuestos son conocidos o disponibles comercialmente. De este modo el experto apreciará que un hidroxi, amino, imino, alcoxi, oxo o cualquier otro grupo puede ser manipulado dentro de un compuesto carbonilo. El orden de elaboración de cetal, R o el éster sultámico puede ser cambiado. Un método preferido para hacer los compuestos espiro de la invención es a través de un compuesto carbonilo, utilizando tecnología de "grupo protector" conocida en la técnica, tal como un tiocetal o cetal, y similares. Los cetales, acétales y similares son preparados de compuestos carbonilo por métodos conocidos en la técnica. Tales compuestos carbonilos pueden ser hechos de hidroxi alquileno aminas cíclicas a través de oxidación a una acetona, o de lactamas, que proporcionan funcionalidad 2 -amino espiro.

Una variedad de compuestos pueden ser generadas de un modo parecido, utilizando la guía del esquema anterior. En los esquemas anteriores, en donde Rb es alcoxi o alquiltio, los compuestos hidroxi o tiol correspondientes son derivados de compuestos finales utilizando un procedimiento desalquilante estándar (Bhatt , y otros, "Cleavage of Ethers", Synthesis, 1983, pp 249-281). Estos pasos pueden variar para incrementar el rendimiento del producto deseado. El experto reconocerá que la elección juiciosa de reaccionantes, solventes y temperaturas es un componente importante en la síntesis exitosa. Aunque la determinación de condiciones óptimas, etc. es rutinaria, será entendido que se pueden generar una variedad de compuestos de un modo similar, utilizando las guías del esquema anterior. Los materiales de partida usados para preparar los compuestos de la invención se conocen, se fabrican mediante métodos conocidos o están disponibles comercialmente como un material de partida. Se reconoce que el experto en la técnica de la química orgánica puede llevar a cabo fácilmente manipulaciones normales de compuestos orgánicos sin dirección adicional; es decir, que se encuentra dentro del alcance y práctica del experto en la técnica el llevar a cabo dichas manipulaciones. Estas incluyen, pero no están limitadas a, reducción de compuestos carbonilo a sus alcoholes correspondientes, oxidaciones, acilaciones, sustituciones aromáticas, tanto electrofílicas como nucleofílicas , eterificaciones, esterificación y saponificación y similares. Ejemplos de estas manipulaciones se describen en textos normales, tales como March, Advanced Orqanic Chemistry, (Wiley) , Carey y Sundberg, Advanced Orqanic Chemistrv (Vol. 2) y Keeting, Heterocvclic Chemistrv (todos los 17 volúmenes) . El experto en la técnica apreciará fácilmente que ciertas reacciones se llevan a cabo mejor cuando otra funcionalidad es enmascarada o protegida en la molécula, evitando de esta manera cualesquiera reacciones secundarias indeseables y/o incrementado el rendimiento de la reacción. Comunmente, el experto en la técnica utiliza grupos protectores para lograr dichos rendimientos incrementados o para evitar las reacciones no deseadas. Estas reacciones se encuentran en la literatura y también se encuentran dentro del alcance del experto en la técnica. Ejemplos de muchas de estas manipulaciones pueden encontrarse, por ejemplo, en T. Greene, Protectin Groups in Organics Synthesis. Por supuesto, los aminoácidos usados como materiales de partida con cadenas laterales reactivas son bloqueados preferiblemente para evitar reacciones secundarias no deseadas . Los compuestos de la invención pueden tener uno o más centros quirales. Como resultado, se puede preparar selectivamente un isómero óptico, incluyendo diastereómero y enantiómero, sobre otros; por ejemplo, mediante materiales de partida quirales, catalizadores o solventes, o se pueden preparar al mismo tiempo ambos estereoisómeros o ambos isómeros ópticos, incluyendo diasteriómeros y enantiómeros (una mezcla racémica) . Ya que los compuestos de la invención pueden existir como mezclas racémicas, se pueden separar mezclas de isómeros ópticos incluyendo diastereómeros o enantiómeros o esteroisómeros, usando métodos conocidos tales como sales quirales, cromatografía quiral y similares. Además, se reconoce que un isómero óptico, incluyendo diastereómero y enantiómero o estereoisómero, puede tener propiedades favorables sobre los demás. De esta manera, al describir y reivindicar la invención, cuando se describe una mezcla racémica, se contempla claramente que se describen y se reivindican también ambos isómeros ópticos, incluyendo diastereómeros y enantiómeros o estereoisómeros sustancialmente libres de los otros.

Métodos de uso Las metaloproteasas (MPs) encontradas en el cuerpo funcionan, en parte, degradando la matriz extracelular, la cual comprende proteínas y glucoproteínas extracelulares. Estas proteínas y glucoproteínas juegan un papel importante para mantener el tamaño, forma, estructura y estabilidad del tejido en el cuerpo. Los inhibidores de metaloproteasas son útiles para tratar enfermedades ocasionadas, por lo menos en parte, por la degradación de dichas proteínas. Se conoce que las MPs están implicadas íntimamente en la remodelación del tejido.

Como resultado de esta actividad, se ha mencionado que son activas en muchos trastornos que incluyen ya sea: la degradación de los tejidos; incluyendo enfermedades degenerativas tales como artritis, esclerosis múltiple y similares; metástasis o movilidad de tejidos en el cuerpo : - la remodelación de tejidos, incluyendo enfermedad fibrótica, prevención de cicatrices, hiperplasia benigna y similares . Los compuestos de la presente invención tratan trastornos, enfermedades y/o condiciones no deseadas que se caracterizan por una actividad no deseada o elevada de esta clase de proteasas. Por ejemplo, los compuestos pueden usarse para inhibir proteasas que: - destruyen proteínas estructurales (es decir, las proteínas que mantienen la estabilidad y estructura de los tej idos) ; - interfieren en la señalización inter/intracelular, incluyendo aquellas implicadas en la sobrerregulación de citoquina y/o procesamiento y/o inflamación de citoquina, degradación de tejidos y otras enfermedades [Mohler KM. y otros, Nature 370 (1994) 218-220; Gearing AJH y otros, Nature 370 (1994) 555-557; McGeehan GM y otros, Nature 370 (1994) 558- 561] , y/o - facilitan procesos no deseados en el sujeto que está siendo tratado, por ejemplo, los procesos de maduración del esperma, fertilización del huevo y similares. Según se usa en la presente, un "trastorno relacionado con MP" o "enfermedad relacionada con MP" es uno que incluye una actividad de MP no deseada o elevada en la manifestación biológica de la enfermedad o trastorno; en la cascada biológica que lleva al trastorno, o como un síntoma del trastorno. Esta "implicación" de la MP incluye.- - la actividad de MP no deseada o elevada como una "causa" del trastorno o manifestación biológica, ya sea que la actividad haya sido elevada genéticamente, por infección, por autoinmunidad, trauma, causas biomecánicas, calidad de vida [v.gr., obesidad] o por alguna otra causa; - la MP como parte de la manifestación observable de la enfermedad o trastorno. Es decir, la enfermedad o trastorno es medible en términos de la actividad de MP incrementada, o desde un punto de vista clínico, los niveles de MP no deseados o elevados indican la enfermedad. Las MPs no necesitan ser el "distintivo" de la enfermedad o trastorno; - la actividad de MP no deseada o elevada es parte de la cascada bioquímica o celular que se origina o se relaciona con la enfermedad o trastorno. A este respecto, la inhibición de la actividad de MP interrumpe la cascada y de esta manera controla la enfermedad.

En forma ventajosa, muchas MPs no se distribuyen uniformemente en todo el cuerpo. De esta manera, la distribución de las MPs expresada en varios tejidos es comúnmente específica para esos tejidos. Por ejemplo, la distribución de metaloproteasas implicadas en la degradación de los tejidos de las articulaciones no es la misma que la distribución de las metaloproteasas encontradas en otros tejidos. De esta manera, aunque no es esencial para actividad o eficacia, ciertos trastornos se tratan preferiblemente con compuestos que actúan sobre MPs específicas encontradas en los tejidos o regiones afectadas del cuerpo. Por ejemplo, se preferiría un compuesto que desplegara un grado más alto de afinidad e inhibición para una MP encontrada en las articulaciones (v.gr., condrocitos) para el tratamiento de una enfermedad encontrada ahí, que otros compuestos que son menos específicos. Además, ciertos inhibidores son más biodisponibles para ciertos tejidos que otros, y esta elección juiciosa del inhibidor, con la selectividad descrita arriba proveen un tratamiento específico del trastorno, enfermedad o condición no deseada. Por ejemplo, los compuestos de esta invención varían en su capacidad para penetrar en el sistema nervioso central. De esta manera, los compuestos pueden seleccionarse para producir efectos mediados a través de MPs encontradas específicamente fuera del sistema nervioso central.

La determinación de la especificidad de un inhibidor de MP de cierta MP se encuentra dentro de la capacidad del experto en ese campo. Condiciones de prueba adecuadas pueden encontrarse en la literatura. Se conocen específicamente pruebas para estromelisina y colagenasa. Por ejemplo, la patente de E.U. No. 4,743,587 hace referencia al procedimiento de Cawston y otros, Anal Biochem (1979) 99:340-345. El uso de un substrato sintético en una prueba se describe por Weingarten, H. y otros, Biochem Biophv Res Comm (1984) 139:1184-1187. Por supuesto, puede usarse cualquier método normal para analizar la degradación de proteínas estructurales por las MPs. La capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la actividad de metaloproteasa puede, por supuesto, probarse en los ensayos encontrados en la técnica o variaciones de los mismos. Las enzimas metaloproteasas aisladas pueden usarse para confirmar la actividad inhibidora de los compuestos de la invención, o pueden usarse extractos crudos que contengan la escala de enzimas capaces de la degradación de los tejidos. Como resultado de la actividad inhibidora de MP de los compuestos de la invención, éstos son también útiles para tratar los siguientes trastornos en virtud de su actividad de metaloproteasa . Los compuestos de esta invención también son útiles para el tratamiento profiláctico o agudo. Se administran en cualquier forma que los expertos en los campos de la medicina o farmacología deseen. Es inmediatamente aparente para el experto en la técnica que las rutas de administración preferidas dependerán del estado de enfermedad que esté siendo tratado, así como de la forma de dosificación elegida. Las rutas que se prefieren para la administración sistémica incluyen la administración peroral y parenteral. Sin embargo, el experto en la técnica apreciará fácilmente la ventaja de administrar el inhibidor de MP directamente al área afectada para muchos ~rastornos. Por ejemplo, puede ser ventajoso administrar inhibidores de MP directamente al área de la enfermedad o condición, como en una área afectada por un trauma quirúrgico (v.gr. , angioplastia) , una área afectada por la formación de cicatrices o quemadura (v.gr., tópica a la piel) . Ya que la remodelación de los huesos incluye a las MPs, los compuestos de la invención son útiles para prevenir el aflojamiento de prótesis. Se conoce en la técnica que con el paso del tiempo las prótesis se aflojan, se vuelven dolorosas y pueden originar una lesión adicional al hueso, demandando de esta forma un reemplazo. La necesidad del reemplazo de dichas prótesis incluye aquellas tales como en, reemplazos de articulaciones (por ejemplo reemplazos de cadera, rodilla y hombro) , prótesis dentales, incluyendo dentaduras, puentes y prótesis aseguradas al maxiliar y/o mandíbula. Las MPs también son activas para remodelar el sistema cardiovascular (por ejemplo, en insuficiencia cardiaca congestiva) . Se ha sugerido que una de las razones por las que la angioplastia tiene un índice de insuficiencia a largo plazo superior del esperado (reobstrucción con el tiempo) es porque la actividad de MP no se desea o es elevada en respuesta a lo que podría reconocerse por el cuerpo como "lesión" a la membrana de base del vaso sanguíneo. De esta manera, la regulación de la actividad de MP en indicaciones tales como cardiomiopatía dilatada, insuficiencia cardiaca congestiva, ateroesclerosis, ruptura de placa, lesión por reperfusión, isquemia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, restenosis por angioplastia y aneurisma aórtico pueden incrementar el éxito a largo plazo de cualquier otro tratamiento, o puede ser un tratamiento en sí misma. En el cuidado de la piel, las MPs están implicadas en la remodelación o "renovación" de la piel. Como resultado, la regulación de las MPs mejora el tratamiento de las condiciones de la piel, incluyendo pero no limitadas a, reparación de arrugas y regulación, prevención y reparación del daño a la piel inducido por rayos ultravioleta. Dicho tratamiento incluye tratamiento profiláctico o tratamiento antes de que sean obvias las manifestaciones fisiológicas. Por ejemplo, la MP puede aplicarse como un tratamiento pre-exposición para prevenir el daño por rayos ultravioleta y/o durante o después de la exposición para prevenir o reducir al mínimo el daño postexposición. Además, las MPs están implicadas en trastornos y enfermedades de la piel relacionados con tej idos anormales que resultan a partir de una manifestación anormal la cual incluye actividad de metaloproteasa, tales como epidermólisis bulosa, psoriasis, escleroderma y dermatitis atópica. Los compuestos de la invención también son útiles para tratar las consecuencias de lesiones "normales" a la piel, incluyendo formación de cicatrices o "contracción" de tejidos, por ejemplo, después de quemaduras. La inhibición de la MP también es útil en procedimientos quirúrgicos que incluyen a la piel para la prevención de la formación de cicatrices y la promoción del crecimiento normal del tejido, incluyendo aplicaciones tales como refijación del limbo y cirugía refractaria (ya sea por medio de láser o incisión) . Además, las MPs están relacionadas con trastornos que incluyen la remodelación irregular de otros tejidos, tales como hueso, por ejemplo, en otosclerosis y/o osteoporosis, o para órganos específicos, tales como en cirrosis de hígado y enfermedad fibrótica de pulmón. De manera similar, en enfermedades tales como esclerosis múltiple, las MPs pueden estar implicadas en el modelaje irregular de la barrera hemoencefálica y/o vainas de mielina del tejido nervioso. De esta manera, la regulación de la actividad de MP puede usarse como una estrategia en el tratamiento, prevención y control de dichas enfermedades. Se cree también que las MPs están implicadas en muchas infecciones, incluyendo citomegalovirus; [CMV] retinitis; VIH y el síndrome resultante, SIDA.

Las MPs también pueden estar implicadas en la extravascularización en donde el tejido circundante necesite ser degradado para permitir nuevos vasos sanguíneos tales como angiofibrona y hemangioma. Ya que las MPs degradan la matriz extracelular, se contempla que los inhibidores de estas enzimas pueden usarse como agentes para el control de la natalidad, por ejemplo para evitar la ovulación, para evitar la penetración del esperma en y a través del ambiente extracelular del huevo, en la implantación del huevo fertilizado y para evitar la maduración del esperma. Además, también se contempla que son útiles para prevenir o detener el parto prematuro y el alumbramiento. Ya que las MPs están implicadas en respuestas inflamatorias y en el procesamiento de citoquinas, los compuestos también son útiles como antiinflamatorios para usarse en enfermedades en las que prevalezca la inflamación, incluyendo, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, pancreatitis, diverticulitis, asma o enfermedad de pulmón relacionada, artritis reumatoide, gota y síndrome de Reiter. Cuando la autoinmunidad sea la causa del trastorno, la respuesta inmune desencadena comunmente la actividad de la MP y citoquina. La regulación de las MPs para tratar dichos trastornos autoinmunes es una estrategia de tratamiento útil. De esta manera, los inhibidores de MP pueden usarse para tratar trastornos que incluyan, lupus erímatoso, espondilitis anquilosante y queratitis autoinmune. Algunas veces los efectos secundarios de la terapia autoinmune propician la exacerbación de otras condiciones mediadas por MPs, y aquí también es efectiva la terapia inhibidora de MP, por ejemplo, en fibrosis inducida por terapia autoinmune. Además, otras enfermedades fibróticas llevan a su vez a este tipo de terapia, incluyendo enfermedad pulmonar, bronquitis, enfisema, fibrosis cística, síndrome de sufrimiento respiratorio agudo (especialmente la respuesta de fase aguda) . Cuando las MPs están implicadas en la degradación no deseada de tejidos por agentes exógenos, ésta puede ser tratada con inhibidores de MP. Por ejemplo, son efectivos como un antídoto para la mordedura de víbora de cascabel, como antivesicantes, para tratar inflamaciones alérgicas, septicemia y choque. Además, son útiles como antiparasíticos (v.gr., en malaria) y antiinfectivos. Por ejemplo, se cree que son útiles para tratar o prevenir infecciones virales, incluyendo la infección que daría como resultado herpes, "resfriado" (v.gr., infección rinoviral) , meningitis, hepatitis, infección por VIH y SIDA. También se cree que los inhibidores de MP son útiles para tratar enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , distrofia muscular, complicaciones que resultan a partir de, o que se originan por diabetes, especialmente aquellas que incluyen la pérdida de la viabilidad de los tejidos, coagulación, enfermedad de Graft vs . Host, leucemia, caquexia, anorexia, proteinuria y tal vez la regulación del crecimiento del cabello. Para algunas enfermedades, condiciones o trastornos, la inhibición de MP se contempla como un método de tratamiento preferido. Dichas enfermedades, condiciones o trastornos incluyen artritis (incluyendo ostoartritis y artritis reumatoide) , cáncer (especialmente la prevención o combate del crecimiento y metástasis de tumores) , trastornos oculares (especialmente ulceración de la córnea, falta de curación de la córnea, degeneración macular y pterigión) ; y enfermedades de las encías (especialmente enfermedad periodontal y gingivitis) . Los compuestos que se prefieren para, pero no limitados a, el tratamiento de artritis (incluyendo osteoartritis y artritis reumatoide) son aquellos compuestos que son selectivos para las metaloproteasas de matriz y las metaloproteasas de desintegrina. Los compuestos que se prefieren para, pero no limitados a, el tratamiento del cáncer (especialmente la prevención o combate del crecimiento y metástasis de tumores) son aquellos compuestos que inhiben preferiblemente gelatinasas o colagenasas tipo IV. Los compuestos que se prefieren para, pero no limitados a, el tratamiento de trastornos oculares (especialmente ulceración de la córnea, falta de curación de la córnea, degeneración macular y pterigión) son aquellos compuesto que inhiben ampliamente las mecaloproteasas . En forma preferible, estos compuestos se administran tópicamente, muy preferiblemente como una gota o gel. Los compuestos que se prefieren para, pero no limitados a, el tratamiento de enfermedades de las encías (especialmente enfermedad periodontal y gingivitis) son aquellos compuestos que inhiben preferiblemente las colagenasas .

Composiciones ; Las composiciones de la invención comprenden: (a) una cantidad segura y efectiva de un compuesto de la fórmula (I) ; y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se mencionó arriba, se sabe que numerosas enfermedades son mediadas por la actividad excesiva o no deseada de metaloproteasa de destrucción de matriz. Estas incluyen metástasis tumoral, ostoartritis, artritis reumatoide, inflamaciones de la piel, ulceraciones, particularmente de la córnea, reacciones a infecciones, periodontitis y similares. De esta manera, los compuestos de la invención son útiles en terapia con respecto a condiciones que incluyan esta actividad no deseada. Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden formularse en composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento o profilaxis de estas condiciones. Se usan técnicas de formulación farmacéutica normales, tales como las descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., edición más reciente. Una "cantidad segura y efectiva" de un compuesto de la fórmula (I) es una cantidad que es efectiva para inhibir metaloproteasas de matriz en el sitio o sitios de actividad, en un sujeto humano o animal inferior, sin efectos secundarios adversos no debidos (tales como toxicidad, irritación o respuesta alérgica) , conmesurada con una relación beneficio/riesgo razonable cuando se usa a la manera de esta invención. La "cantidad segura y efectiva" específica variará, obviamente, con factores tales como la condición particular que esté siendo tratada, la condición física del paciente, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente (si la hay) , la forma de dosificación específica que se usará, el vehículo empleado, la solubilidad del compuesto de la fórmula (I) en el mismo y el régimen de dosificación deseado para la composición. Además del presente compuesto, las composiciones de la presente invención contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", según se usa en la presente, significa una o más sustancias diluyentes llenadoras o encapsulantes sólidas o líquidas compatibles que sean adecuadas para su administración a un humano o animal inferior. El término "compatible", según se usa aquí, significa que los componentes de la composición son capaces de ser mezclados con el presente compuesto y entre ellos mismos, de forma tal que no exista interacción que pudiera reducir sustancialmente la eficacia farmacéutica de la composición bajo situaciones de uso ordinarias. Los vehículos farmacéuticamente aceptables deben, por supuesto, tener una pureza suficientemente alta y una toxicidad lo suficientemente baja como para hacerlos adecuados para su administración al humano o animal inferior que esté siendo tratado. Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables o componentes de las mismas son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos tales como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ácido algínico; emulsificantes, tales como los Tweens ,- agentes humectantes tales como laurilsulfato de sodio; agentes colorantes; agentes saborizantes; agentes de tableteo, estabilizadores; antioxidantes; conservadores; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica y soluciones reguladoras de pH de fosfato.

La elección de un vehículo farmacéuticamente aceptable que se usará en conjunto con el presente compuesto se determina básicamente por la forma en la que será administrado el compuesto . Si el presente compuesto será inyectado, el vehículo farmacéuticamente aceptable que se prefiere es una solución salina fisiológica estéril con un agente de suspensión compatible con la sangre, cuyo pH haya sido ajustado a aproximadamente 7.4. En particular, los vehículos farmacéuticamente aceptables para la administración sistémica incluyen azúcares, almidones, celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato de calcio, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido algínico, soluciones reguladoras de pH de fosfato, emulsificadores, solución salina isotónica y agua libre de pirógenos. Los vehículos que se prefieren para la administración parenteral incluyen propilenglicol, oleato de etilo, pirrolidona, etanol y aceite de ajonjolí. Preferiblemente, el vehículo farmacéuticamente aceptable, en las composiciones para administración parenteral, comprende por lo menos aproximadamente 90% en peso de la composición total. Las composiciones de esta invención se proveen preferiblemente en forma de dosis unitaria. Según se usa en la presente, una "forma de dosis unitaria" es una composición de esta invención que contiene una cantidad de un compuesto de la fórmula (I) que es adecuada para su administración a un humano o animal inferior, en una sola dosis, de acuerdo con la práctica médica adecuada. Estas composiciones contienen preferiblemente alrededor de 5 mg (miligramos) a aproximadamente 1000 mg, muy preferiblemente alrededor de 10 mg a aproximadamente 50 mg, más preferiblemente alrededor de 10 mg a aproximadamente 300 mg de un compuesto de la fórmula (I) . Las composiciones de esta invención pueden encontrarse en cualesquiera de una variedad de formas, adecuadas (por ejemplo) para administración oral, rectal, tópica, nasal o parenteral. Dependiendo de la ruta de administración particular deseada, se puede usar una variedad de vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Estos incluyen llenadores líquidos o sólidos, diluyentes, hidrótropos, agentes tensioactivos y sustancias encapsulantes. Se pueden incluir materiales farmacéuticamente activos opcionales, los cuales no interfieran sustancialmente con la actividad inhibidora del compuesto de la fórmula (I) . La cantidad de vehículo empleado en conjunto con el compuesto de la fórmula (I) es suficiente como para proveer una cantidad práctica de material para la administración por dosis unitaria del compuesto de la fórmula (I) . Las técnicas y composiciones para fabricar formas de dosificación útiles en los métodos de esta invención se describen en las siguientes referencias, todas incorporadas en la presente a manera de referencia: Modern Pharmaceutics, capítulos 9 y 10. (Banker & Rhodes, editores, 1979); Lieberman y otros, Pharmaceutical Dosaqe Forms: Tablets (1981); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2da. edición (1976) . Además del presente compuesto, las composiciones de la presente invención contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", según se usa aquí, significa una o más sustancias diluyentes llenadoras o encapsulantes sólidas o líquidas compatibles que sean adecuadas para su administración a un humano o animal inferior. El término "compatible" según se usa aquí, significa que los componentes de la composición son capaces de ser mezclados con el presente compuesto y entre sí, de manera tal que no exista una interacción que pudiera reducir sustancialmente la eficacia farmacéutica de la composición bajo situaciones de uso normales. Los vehículos farmacéuticamente aceptables deben, por supuesto, tener una pureza lo suficientemente alta y una toxicidad lo suficientemente baja como para hacerlos adecuados para su administración al humano o animal inferior que esté siendo tratado. Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables o componentes de los mismos son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcel?losa y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio,- aceites vegetales, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de tiobroma; polioles tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ácido alginico; emulsificantes tales como los Tweens ,- agentes humectantes tales como laurilsulfato de sodio; agentes colorantes; agentes saborizantes; agentes de tableteo, estabilizadores; antioxidantes; conservadores; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica y soluciones reguladoras de pH de fosfato. La elección de un vehículo farmacéuticamente aceptable que se usará en conjunto con el presente compuesto se determina básicamente por la forma en la que el compuesto será administrado. Si el presente compuesto será inyectado, el vehículo farmacéuticamente aceptable que se prefiere es solución salina fisiológica estéril con un agente de suspensión compatible con la sangre, cuyo pH haya sido ajustado a aproximadamente 7.4. Se pueden usar varias formas de dosificación oral, incluyendo formas sólidas tales como tabletas, cápsulas, granulos y polvos. Estas formas orales comprenden una cantidad segura y efectiva, normalmente por lo menos alrededor de 5% y preferiblemente alrededor de 25% a aproximadamente 50%, del compuesto de la fórmula (I) . Las tabletas pueden ser comprimidas, trituradas, con recubrimiento entérico, con recubrimiento de azúcar, con recubrimiento de película o de compresión múltiple, que contengan aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes inductores de flujo y agentes de fusión adecuados. Las formas líquidas de dosificación oral incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de granulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de granulos efervescentes, que contengan solventes adecuados, conservadores, agentes emulsificantes, agentes de suspensión, diluyentes, endulzantes, agentes de fusión, agentes colorantes y agentes saborizantes. El vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado para la preparación de formas de dosificación unitaria para administración peroral se conoce bien en la técnica. Las tabletas comprenden típicamente adyuvantes farmacéuticamente compatibles y convencionales tales como diluyentes inertes, carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa; aglutinantes tales como almidón, gelatina y sacarosa; desintegrantes tales como almidón; ácido algínico y croscaramelosa; lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Se pueden usar agentes de deslizamiento tales como dióxido de silicio para mejorar las características de flujo de la mezcla en polvo. Agentes colorantes tales como los colorantes de FD&C pueden añadirse para mejorar la apariencia. Los agentes endulzantes y saborizantes tales como aspartame, sacarina, mentol, hierbabuena y sabores frutales también son adyuvantes útiles para tabletas masticables. Las cápsulas comprenden típicamente uno o más de los diluyentes sólidos descritos arriba. La selección de componentes de vehículo depende de consideraciones secundarias tales como sabor, costo y estabilidad en el mostrador, las cuales no son críticas para los propósitos de la presente invención y pueden hacerse fácilmente por un experto en la técnica. Las composiciones perorales incluyen también soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones y similares. Los vehículos farmacéuticamente aceptables útiles para la preparación de dichas composiciones son bien conocidos en la técnica. Los componentes típicos de vehículos para jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Para una suspensión, los agentes de suspensión típicos incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa, AvicelRRC-591 , tragacanto y alginato de sodio; los agentes humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80; y los conservadores típicos incluyen metilparaben y benzoato de sodio. Las composiciones líquidas perorales también pueden contener uno o más componentes tales como los endulzantes, agentes saborizantes y colorantes descritos arriba. Dichas composiciones también pueden ser recubiertas mediante métodos convencionales, típicamente con recubrimientos dependientes del pH o del tiempo, de forma tal que el presente compuesto sea liberado en el tracto gastrointestinal, en las inmediaciones de la aplicación tópica deseada o varias veces para extender la acción deseada. Dichas formas de dosificación incluyen típicamente, pero no están limitadas a, uno o más de ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de dihidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, recubrimientos de Eudragit, ceras y laca. Las composiciones de la presente invención pueden incluir opcionalmente otros activos de fármaco. Otras composiciones útiles para lograr el suministro sistémico de los presentes compuestos incluyen las formas de dosificación sublingual, bucal y nasal. Dichas composiciones comprenden típicamente una o más sustancias llenadoras solubles tales como sacarosa, sorbitol y manitol; y aglutinantes tales como acacia, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. También se describen arriba y pueden incluirse los agentes de deslizamiento, lubricantes, endulzantes, colorantes, antioxidantes y agentes saborizantes. Las composiciones de la presente invención también pueden administrarse tópicamente a un sujeto, v.gr., mediante la colocación directa o dispersión de la composición sobre el tejido epidérmico o epitelial del sujeto, o transdérmicamente por medio de un "parche". Dichas composiciones incluyen, por ejemplo, lociones, cremas, soluciones, geles y sólidos. Estas composiciones tópicas comprenden preferiblemente una cantidad segura y efectiva, normalmente por lo menos alrededor de 0.1% y preferiblemente alrededor de 1% a aproximadamente 5%, del compuesto de la fórmula (I) . Los vehículos adecuados para la administración tópica permanecen preferiblemente en su lugar sobre la piel como una película continua, y resisten el ser removidos mediante la transpiración o inmersión en agua. En general, el vehículo es de naturaleza orgánica y capaz de tener disperso o disuelto en el mismo el compuesto de la fórmula (I) . El vehículo puede incluir emolientes, emulsificantes, agentes espesantes y solventes farmacéuticamente aceptables, y similares.

Métodos de administración Esta invención provee también métodos para tratar o prevenir trastornos asociados con la actividad excesiva o no deseada de la metaloproteasa de matriz en un humano u otro sujeto animal, administrando una cantidad segura y efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a dicho sujeto. Según se usa aquí, la frase "un trastorno asociado con la actividad excesiva o no deseada de la metaloproteasa de matriz" es cualguier trastorno caracterizado por la degradación de las proteínas de matriz. Los métodos de la invención son útiles para tratar trastornos tales como, (por ejemplo) osteoartritis, periodontitis, ulceración de la córnea, invasión tumoral y artritis reumatoide. Los compuestos y composiciones de la fórmula (I) de esta invención pueden administrarse tópica o sistémicamente. La aplicación sistémica incluye cualquier método para introducir un compuesto de la fórmula (I) en los tejidos del cuerpo, v.gr., administración intraarticular (especialmente en el tratamiento de artritis reumatoide), intratecal, epidural, intramuscular, transdérmica, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, sublingual, rectal y oral. Los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención se administran preferiblemente por la vía oral . La dosis específica de inhibidor que se administra, así como la duración del tratamiento, son dependientes mutuamente. El régimen de dosificación y tratamiento dependerá también de factores tales como el compuesto de la fórmula (I) específico que se use, la indicación del tratamiento, la capacidad del compuesto de la fórmula (I) para alcanzar concentraciones inhibidoras mínimas en el lugar de la metaloproteasa de matriz que será inhibido, los atributos personales del sujeto (tales como peso) , cooperación con el régimen de tratamiento y la presencia y severidad de cualesquiera efectos secundarios del tratamiento. Típicamente, para un adulto humano (que pese aproximadamente 70 kilos) , se administran aproximadamente 5 mg a aproximadamente 3,000 mg, muy preferiblemente alrededor de 5 mg a aproximadamente 1,000 mg, más preferiblemente alrededor de 10 mg a aproximadamente 300 mg del compuesto de la fórmula (I) al día. Se entiende que estas escalas de dosificación son a manera de ejemplo únicamente y que la administración diaria puede ajustarse dependiendo de los factores listados arriba. Un método de administración que se prefiere para el tratamiento de la artritis reumatoide es el oral o parenteral por medio de la inyección intraarticular. Como se conoce y se practica en la técnica, todas las formulaciones para la administración parenteral deben de ser estériles. Para mamíferos, especialmente humanos (suponiendo un peso corporal aproximado de 70 kilogramos) , se prefieren dosis individuales de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1,000 mg. Un método preferido de administración sistémica es el oral. Se prefieren las dosis individuales de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1,000 mg, preferiblemente alrededor de 10 mg a aproximadamente 300 mg. Se puede usar la administración tópica para proveer el compuesto de la fórmula (I) sistémicamente o para tratar a un sujeto localmente. Las cantidades del compuesto de la fórmula (I) que se administrarán tópicamente dependen de factores tales como sensibilidad de la piel, tipo y localización del tejido que se tratará, la composición y el vehículo (si lo hay) que se administrarán, el compuesto de la fórmula (I) particular que será administrado, así como el trastorno particular que será tratado y el grado al cual se deseen los efectos sistémicos (que se distinguen de los locales) .

Los inhibidores de la invención pueden ser enviados a sitios específicas en donde esté acumulada la tr.etaloproteasa de matriz usando ligandos de selección. Por ejemplo, para enfocar los inhibidores a las metaloproteasas de matriz contenidas en un tumor, el inhibidor es conjugado a un anticuerpo o fragmento del mismo que sea inmunorreactivo con un marcador tumoral como se entiende generalmente en la preparación de inmunotoxinas en general. El ligando de selección también puede ser un ligando adecuado para un receptor que esté presente en el tumor. Puede usarse cualquier ligando de selección que reaccione específicamente con un marcador para el tejido objetivo. Los métodos para copular el compuesto de la invención al ligando de selección son bien conocidos y son similares a aquellos descritos abajo para la copulación al vehículo. Los conjugados se formulan y se administran como se describió arriba. Para condiciones localizadas se prefiere la administración tópica. Por ejemplo, para tratar córnea ulcerada, la aplicación directa al ojo afectado puede emplear una formulación como gotas para ojos o aerosol. Para el tratamiento de la córnea, los compuestos de la invención también pueden formularse como geles o ungüentos, o se pueden incorporar en colágeno o una coraza polimérica hidrofílica. Los materiales también pueden ser insertados como un lente de contacto o depósito, o como una formulación subconjuntiva. Para el tratamiento de inflamaciones de la piel, el compuesto se aplica local y tópicamente, en gel, pasta, pomada o ungüento.

El modo de tratamiento refleja entonces la naturaleza de la condición, y las formulaciones adecuadas para cualquier ruta seleccionada están disponibles en la técnica. En todo lo anterior, por supuesto, los compuestos de la invención pueden administrarse solos o como mezclas, y las composiciones pueden incluir además fármacos o excipientes adicionales, según sea adecuado para la indicación. Algunos de los compuestos de la invención inhiben también metaloproteasas bacterianas, aunque generalmente a un nivel inferior que el exhibido con respecto a metaloproteasas de mamífero. Algunas metaloproteasas bacterianas parecen ser menos dependientes de la estereoquímica del inhibidor, mientras que se encuentran diferencias sustanciales entre los diastereómeros en su capacidad para inactivar las proteasas de mamífero. De esta manera, este patrón de actividad puede usarse para distinguir entre las enzimas de mamífero y bacterianas.

Preparación y uso de anticuerpos: Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en protocolos de inmunización para obtener antisueros inmunoespecíficos para los compuestos de la invención. Ya que los compuestos de la invención son relativamente pequeños, se copulan ventajosamente a vehículos antigénicamente neutros tales como la hemocianina de límpeto de cerradura (KLH) usada convencionalmente o vehículos de albúmina de suero. Para aquellos compuestos de la invención que tengan una funcionalidad carboxilo, la copulación al vehículo podría hacerse por métodos generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, el residuo de carboxilo puede reducirse a un aldehido y copularse al vehículo por medio de la reacción con grupos amino de cadena lateral en vehículos a base de proteínas, seguida opcionalmente por la reducción del enlace imino formado. El residuo de carboxilo también puede hacerse reaccionar con grupos amino de cadena lateral usando agentes de condensación tales como diciclohexilcarbodiimida u otros agentes de deshidratación de carbodiimida. También pueden usarse los compuestos enlazadores para llevar a cabo la copulación; enlazadores tanto ho obifuncionales como heterobifuncionales están disponibles de Pierce Chemical Company, Rockford, III. El complejo inmunogénico resultante puede entonces ser inyectado en sujetos mamíferos adecuados, tales como ratones, conejos y similares. Los protocolos adecuados incluyen la inyección repetida del inmunógeno en presencia de adyuvantes de acuerdo con un programa que fomente la producción de anticuerpos en el suero. Las concentraciones del suero inmune pueden medirse fácilmente utilizando procedimientos de inmunoensayo, ahora comunes en la técnica, empleando los compuestos de la invención como antígenos . Los antisueros obtenidos pueden usarse directamente o se pueden obtener anticuerpos monoclonales cultivando los linfocitos de sangre periférica o el bazo del animal inmunizado e inmortalizando las células productoras de anticuerpos, seguidas por la identificación de los productores de anticuerpos adecuados utilizando técnicas de inmunoensayo normales . Las preparaciones policlonales o monoclonales son entonces útiles para monitorear regímenes de terapia o profilaxis que incluyan los compuestos de la invención. Muestras adecuadas tales como aquellas derivados de la sangre, suero, orina o saliva pueden probarse para verificar la presencia del inhibidor administrado varias veces durante el protocolo de tratamiento utilizando técnicas de inmunoensayo normales que emplean las preparaciones de anticuerpos de la invención. Los compuestos de la invención también pueden copularse a marcadores tales como marcadores scintigráficos, v.gr., tecnecio 99 ó 1-131, usando métodos de copulación normales. Los compuestos marcados se administran a sujetos para determinar los sitios de cantidades excesivas de una o más metaloproteasas de matriz in vivo . Se aprovecha entonces la capacidad de los inhibidores para unirse selectivamente a metaloproteasas de matriz para mapear la distribución de estas enzimas in situ. Las técnicas también pueden emplearse en procedimientos histológicos y los compuestos de la invención marcados pueden usarse en inmunoensayos competitivos. Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran los compuestos, composiciones y usos de la presente invención EJEMPLOS Los compuestos son analizados utilizando RMN iH y 13C, análisis elemental, espectro de masa y/o espectro de Rl, como sea decuado . Típicamente, los solventes inertes se utilizan , preferiblemente en foprma seca. Por ejemplo, el tetrahidrofurano (THF) se destila de sodio y benzofenona, la diisopropilamina se destila de hidruro de calcio y todos los otros solventes son adquiridos como el gradeo adecuado. La cromatografía se realiza sobre gel de sílice (tamiz de 70-230; Aldrich) o ( tamiz de 230-400; Merck) como sea decuado. El análisis de cromatografía de capa de estaño se realiza sobre placas de gel de sílice montadas en cristal (tamiz 200-300; Baker) y se visualiza con UV o con ácido fosfomolíbdico en EtOH.

EJEMPLO I Preparación de N-hidroxi-2 , 2-dimetil-S, S-dioxo-4- [ (4' metoxifenil) sulfonil] tiazepine-3 (S) -carboxamida la. Metil N- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -S- (2-hidroxipropil) -D-penicilamina: D-penicilamina (29.8 g,0.2 moles) en 2N NaOH (135 ml . , 0.27 mol, 1.35 equiv.) es agitada a 0°C bajo una atmósfera de argón. Una solución de 2-bromopropanol (36.1 g, 0.26 moles, 1.3 equiv) en etanol (200 ml) es añadida lentamente por goteo a 0°C. La solución resultante es agitada durante la noche a temperatura ambiente y después la mezcla es acidificada a pH -6 con ÍN HCl. El solvente es removido bajo presión reducida para dejar un aceite grueso. El aducto de penicilamina es después disuelto en dioxano (200 ml) y agua (200 ml) y agitado a temperatura ambiente. Trietilamina (58.6 g, 0.58 moles, 3 equiv) es después añadida a la mezcla de reacción seguida por cloruro 4-metoxifenilsulfonilo (40.0 g, 0.193 moles). La solución homogénea resultante es agitada a temperatura ambiente durante 18 horas y después acidificada a pH -2 con ÍN HCl. La solución es vertidada en agua y extraída con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos fueron secados (MgSÜ4) y concentrados a un aceite bajo presión reducida. El aceite resultante se diluye en metanol (30 ml) y suficiente diazometano en éter dietílico es añadido para formar una solución amarilla. La mezcla se concentra bajo presión reducida para dejar un aceite sin color. La purificación del éster metílico resultante se logra por cromatografía sobre gel de sílice utilizando l/l hexano/EtOAc como el eluyente. El producto deseado se obtiene como un aceite claro, sin color. lb. 4-N- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -2 , 2-dimetil-tiazepine-3-carboxilato de metilo: El éster de metilo la (30.0 g, 76.6 mmoles) en THF (400 ml) es agitado a temperatura ambiente y después trifenilfosfina (24.1 g, 91.9 mmoles, 1.2 equiv) seguida por azodicarboxilato de dietilo (14.7 g, 84.3 mmoles, 1.1 equiv) es añadido. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente es removido y después el aceite grueso amarillo se diluye con cloruro de metileno y gel de sílice (60 g) es añadido. El solvente es removido para dejar un polvo blanco. Este polvo es colocado sobre una columna de cromatografía y levigado con 8/2 hexano/EtOAc . El producto deseado se obtiene como un aceite sin color. EM (IEA) : 374 (M+ +H) , 391 (M+ +NH4 ) . le. Acido. 4- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -2, 2-dimetil-tiazepine-3 -carboxílico: El éster metílico Ib (26.7 g, 71.5 mmoles) en piridina (400 ml) es agitado a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. Yoduro de litio (115, g, 858 mmoles, 12 equiv) es añadido y la solución resultante se calienta a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción es enfriada a temperatura ambiente y después la solución es acidificada con ÍN HCl. La mezcla es extraída con cloruro de metileno y después las capas orgánicas fueron secadas (Na2=?4) y concentradas a un aceite bajo presión reducida. El aceite es purificado por cromatografía de columna utilizando l/l hexano/EtOAc como el eluyente para proporcionar el producto deseado como un aceite claro amarillo. EM (IEA) : 360 (M+ +H) , 377 (M+ +NH4) . ld. N-hidroxi-4- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -2,2-dimetil-tiazepine-3 -carboxamida: El ácido carboxílico le (14.9 g, 41.6 mmoles) en diclorometano (200 ml) es agitado a temperatura ambiente y después cloruro de oxalilo (10.8 g, 85.2 mmoles, 2.05 equiv) y DMF (3.04 g, 4.6 mmoles) son añadidos. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. En un matraz aparte, clorhidrato de hidroxilamina (11.6 g, 166 mmoles, 4 equiv) en THF (50 ml) y agua (10 ml) es añadido a 0°C. Trietilamina (25.3 g, 249.6 mmoles, 6 equiv) es añadida y la solución resultante se agita a 0°C durante 15 minutos. La solución de ácido clorhídrico es enseguida añadida a la solución de hidroxilamina a 0o y la mezcla resultante se deja agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción es enseguida acidificada con ÍN HCl y después extraída con diclorometano. Los extractos orgánicos fueron secados (Na2S?4) y concentrados a un sólido bajo presión reducida. El sólido es recristalizado de CH3CN para proporcionar un polvo blanco. EM (IEA) : 392 (M+ +NH4) , 375 (M+ +H) .

EJEMPLO 2 Preparación de N-hidroxi-S, S-dioxo-4- [ (4-metoxifenil) sulfonil] - 2, 2-dimetil-tiazepine-3 -carboxamida 2a. N-hidroxi-S, S-dioxo-4- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -2-dimetil-tiazßpine-3 -carboxamida: El ácido hidroxámico ld (47. g, 12.55 mmoles) es disuelto en cloroformo (50 ml) a 0°C en un baño de hielo. Una solución de ácido peracético al 32% (7.9 ml, 37.65 mmoles, 3.0 equiv en ácido acético) es añadido y la mezcla es después agitada a temperatura ambiente. Un ácido peracético al 32% equivalente de 3 es añadido después de 3 horas y la mezcla resultante se agita durante la noche. Una vez que la reacción está completa, el ácido peracético es removido bajo presión reducida. El sólido blanco es recristalizado con acetonitrilo para proporcionar un polvo blanco. EM (IEA) : 407 (M+ +H) .

EJEMPLO 3 Preparación de 3 (S) -N-Hidoxi-N-metil-2 ,2-dimetil-4N- [ (4- metoxifenil) sulfonil] -tiazepine-3 -carboxamida 1c 3a 3a. 3(S) -N-hidroxi-N-metil-2,2-dimetil-4N- [(4-metoxifenil) sulfonil] -tiazepine-3 -carboxamida: ?l ácido carboxílico le (1.10 g, 3.06 mmoles) en diclorometano (25 ml) es agitado a temperatura ambiente y después cloruro de oxalilo (0.80 g, 6.27 mmoles, 2.05 equiv) y DMF (0.22 g, 3.06 mmoles) son añadidos. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. En un matraz separado, clorhidrato N-metilhidroxilamina (1.02 g, 12.24 mmoles, 4 equiv) en THF (8 ml) y agua (2 ml) son agitados a 0°C. Trietilamina (1.85 g, 18.4 mmoles, 6 equiv) es añadida y la solución resultante se agita a 0°C durante 15 minutos. La solución de ácido clorhídrico es añadida en seguida a la solución hidroxilamina a 0°C y la mezcla resultante se deja agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción es acidificada con ÍN HCl y después extraída con diclorometano. Los extractos orgánicos son secados ( a2S?4) y concentrados a un sólido bajo presión reducida. El sólido es purificado por cromatografía de fase reversa (Ci ) HPLC para proporcionar un polvo blanco. EM (IEA) : 389 (M+ +H) .

EJEMPLO 4 Preparación de N-hidroxi-S, S-dioxo-2, 2-dimetil-4- [ (4 bromofenil) sulfonil] tiazepine-3 (S) -carboxamida 4a ' Metil N- [ (4-bromofenil) sulfonil] -S- (2-hidroxipropil) -D-penicilamina: Q-penicilamina (20.9 g, 134.0 mmoles) en 2N NaOH (88 ml, 174.2 mmoles, 1.35 equiv) se agita a 0°C bajo una atmósfera de argón. Una solución de 2-bromopropanol (26.0 g, 187.7 mmoles, 1.3 equiv) en etanol (150 ml) es añadida lentamente por goteo a 0°C. La solución resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente y después la mezcla es acidificada a pH -6 con 1N HCl. El solvente es removido bajo presión reducida para dejar un aceite grueso. El aducto de penicilamina es después disuelto en dioxano (150 ml) y agua (150 ml) y agitado a temperatura ambiente. Trietilamina (40.6 g, 402 mmoles, 3 equiv) es después añadida a la mezcla de reacción seguida por cloruro 4-bromofenilsulfonilo (41.1 g, 160.8 mmoles). La solución homogénea resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y después es acidificada a pH -2 con ÍN HCl. La solución es vertida en agua y extraída con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos fueron secados (MgS04) y concentrados a un aceite bajo presión reducida. El aceite resultante se diluye en metanol (30 ml) y suficiente diazometano en éter dietílico es añadido para formar una solución amarilla. La mezcla se concentra bajo presión reducida para dejar un aceite sin color. La purificación del éster metílico resultante se logra por cromatografía sobre gel de sílice utilizando 40% de acetato etílico/60% hexano como el eluyente. El producto deseado se obtiene como un aceite claro, sin color. MS (IEA) : 440,442 (M+ +H) , 457,459 (M* + NH4) . 4b 4N- [ (4-bromofenil) sulfonil] 2, 2-dimetil-tiazepine-3-carboxilato de metilo: El éster metílico 4a (31.0 g, 70.6 moles) en THF (400 ml) es agitado a temperatura ambiente y después trifenilfosfina (22.2 g, 84.7 mmoles, 1.2 equiv) seguida por azodicarboxilato de dietilo (13.5 g, 77.7 mmoles, 1.1 equiv) es añadido. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente es removido y después el aceite grueso amarillo se diluye con cloruro de metileno y gel de sílice (60 g) es añadido. El solvente es removido para dejar un polvo blanco (el compuesto absorbe sobre gel de sílice) . Este polvo es colocado sobre una columna de cromatografía y levigado con 9/1 hexano/EtOAc . El producto deseado se obtiene como un aceite sin color. EM (IEA) : 422,424 (M+ +H) , 439,441 (M+ +NH4) . 4c. Acido 4- [ (4-bromofenil) sulfonil] 2, 2-dimßtil-tiazepine-3-carboxxlico: El éster metílico 4b (24.8 g, 58.9 mmoles) en piridina (350 ml) es agitado a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. Yoduro de lito (107 g, 706 mmoles, 12 equiv) es añadido y la solución resultante se calienta a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción es enfriada a temperatura ambiente y después la solución es acidificada con ÍN HCl. La mezcla es extraída con cloruro de metileno y entonces los extractos orgánicos fueron secados (N2SO4) y concentrados a un aceite bajo presión reducida. El aceite es purificado por cromatografía de columna utilizando l/l hexano/EtOAc como el eluyente para proporcionar el producto deseado como un aceite claro amarillo. MS (IEA) : 408,410 (M+ +H) , 425,427 (M+ + NH4) . 4d. N-Hidroxi-4-[ (4-bromofenil) sulfonil] -2, 2,dimetil-tiazepine-3 -carboxamida: El ácido carboxílico 4c (14.65 g, 36.0 mmoles) en diclorometano (200 ml) es agitado a temperatura ambiente y después cloruro de oxalilo (9.4 g, 73.8 mmoles, 2.05 equiv) y DMF (2.63 g, 360 mmoles) fueron añadidos. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. En un matraz separado, clorhidrato de hidroxilamina (10.0 g, 144.0 mmoles, 4 equiv) en THF (50 ml) y agua (10 ml) es agitado a 0°C. Tríetilamina (21.8 g, 216 mmoles, 6 equiv) se añade y la solución resultante es agitada a 0°C durante 15 minutos. La solución de ácido dórico se añade enseguida a la solución de hidroxilamina a 0°C y la mezcla resultante se deja agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción es acidificada enseguida con 1 N HCl y después extraída con diclorometano. Los extractos orgánicos fueron secados (Na2S?4) y concentrados a un sólido bajo presión reducida. El sólido es recristalizado de acetonitrilo para proporcionar un polvo blanco. EM (IEA) : 423, 425 (M+ + H) .

EJEMPLO 5 Preparación de N-hidroxi - S , S-dioxo-4 - [ (4 -bromof enil) sulfonil] 2 , 2 -dimetil- tiacepine- 3 -carboximida 6a F . P .29 figl 5a. N-hidroxi-S, S-dioxo-4- [ (4-bromofenil) sulfonil] -2,2-dimetil-tiacepin-3-carboxamida: el ácido hidroxámico (4.2 g, 9.9 mmoles) es añadido a cloroformo (50 ml) . La suspensión fue enfriada a 0°C seguida por la adición de ácido peracético (solución de Aldrich al 32%) (6.4 ml, 29.7 mmoles, 3.0 equiv). La solución se vuelve clara con la adición de ácido peracético. La solución resultante es después calentada a temperatura ambiente. Después de gitamiento durante la noche, el ácido peracético es removido bajo presión reducida y el sólido resultante es recristalizado de acetonitrilo. EM (IEA) : 455, 457 (M+ + H) .

EJEMPLO 6 Preparación de N-hidroxi-4- [ (4-butoxifenil) sulfonil] -2,2- dimetil-tiacepin-3 -carboxamida 6a. Metil N- t (4-butoxifenil) sulfonil] -S- (2-hidroxipropil) -D-fenicilamina: D-Penicilamina (2.5 g, 16.7 mmoles) en 2N NaOH (18 ml , 1.35 equiv) es agitada a 0°C bajo una atmósfera de Argón. Una solución de 2-bronopropanol (3.24 g, 23.4 mmoles, 1.4 equiv) en etanol (20 ml) se añade lentamente por goteo a 0°C. La solución resultante es agitada durante la noche a temperatura ambiente y después la mezcla es acidificada a pH-6 con ÍN HCl. El solvente es removido bajo presión reducida para dejar un aceite grueso. El aducto de penicilamina es después disuelto en dioxano (30 ml) y agua (30 ml) y agitado a temperatura ambiente. Trietilamina es después añadida a la mezcla de reacción seguida por cloruro 4-n-butoxifenilsulfónilo (7.0 ml, 50.1 mmoles, 3 equiv). La solución homogénea resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y después es acidificada a pH-2 con 1H HCl. La solución es vertida en agua y extraída con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos son secados (MgS04) y concentrados a un aceite bajo presión reducida. El aceite resultante es diluido en metanol (30 ml) y suficiente diazometano en éter dietílico es añadido para formar una solución amarilla. La mezcla se concentra bajo presión reducida para dejar un aceite sin color. La purificación del éster metílico resultante se logra por cromatografía sobre gel de sílice utilizando 3/2 hxano/EtOAc como el eluyente. El producto deseado se obtiene como un aceite claro, sin color. EM (IEA) : 434, ( M+ +H) , 451 (M+ + NH4). 6b. 4N- [ (4-butoxifenil) sulfonil] - , 2 -dimetil-tiacepin-3-carboxilato de metilo: El éster metílico 6a (3.3 g, 7.6 mmoles) en THF (30 ml) es agitado a temperatura ambiente y después trifenilfosfina (2.39 g, 9.12 mmoles, 1.2 equiv) seguido por azodicarboxilato dietílico (1.45 ml, 8.36 mmoles, 1.1 equiv) es añadido. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente es removido y después el aceite grueso amarillo es diluido con cloruro de metileno y gel de sílice (10 g) es añadido. El solvente es removido para dejar un polvo blanco. Este polvo es colocado sobre una cromatografía de columna y levigado con 9/1 hexano/EtOAc . El producto deseado se obtiene como un aceite sin color. EM (IEA) : 416, (M++H) 433 (M+ +NH4 ) . 6c. Acido 4- [ (4-butoxifenil) sulfonil] -2, 2-dimetil-thiacepin-3 -carboxilico: El éster metílico 6b (2.1 g, 5.06 mmoles) en piridina (50 ml) es agitado a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. Yoduro de litio (8.13 g, 60.7 mmoles, 12 equiv) es añadido y la solución resultante es calentada a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción es enfriada a temperatura ambiente y después la solución es acidificada con ÍN HCl. La mezcla es extraída con cloruro de metileno y después los extractos orgánicos son secados (Na2S?4) y concentrados a un aceite bajo presión reducida. ?l aceite mostró 95.5% de pureza sobre análisis HPLC utilizando un sistema de solvente de 4%A (95% agua, 5% acetonitrilo 0.1% ácido fórmico) y 60%B (20% agua, 80% acetonitrilo) . El producto es un aceite sin color, que no requirió purificación adicional. EM (IEA) : 4402, (M+ + H) , 419 (M++NH4). 6d. N-hidroxi-4- [ (4-butoxifenil) sulfonil] -2,2-dimetil-tiacepin-3 -carboxamida: ?l ácido carboxílico (1.65 g, 4.15 mmoles) en diclorometano (20 ml) es agitado a temperatura ambiente y después cloruro de oxalilo (1.08 g, 8.5 mmoles, 2.05 equiv) y DMF (0.3 g, 4.15 mmoles) son añadidos. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. ?n un matraz separado clorhidrato de hidroxilamina (1.25 g, 18.0 mmoles, 4 equiv) en THF (20 ml) y agua (5 ml) es agitado a 0°C. Trietilamina (2.5 g, 24.9 mmoles, 6 equiv) se añade y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. La solución de ácido dórico se añade enseguida a la solución de hidroxilamina a 0°C y la mezcla resultante se deja agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción es después acidificada con ÍN HCl y después extraída con diclorometano. Los extractos orgánicos son secados ( a2S?4) y concentrados a un sólido bajo presión reducida. ?l sólido es recristalizado de CH3CN/H2O para proporcionar un polvo blanco. EM (I?A) : 417 (M+ + H) 434 (M++ NH4) .

EJEMPLO 7 Preparación de N-hidroxi-S, S-dioxo-2 , 2-dimetil- [4- (4- butoxifenil) sulfonil] -tiacepine-3 -carboxamida 7a 7a. N-hidroxi-S, S-dioxo-2, 2-dimetil- [4- (4-butoxifenil) sulfonil] -tiacepin-3-carboxamida: ?l ácido hidroxámico (0.50 g, 1.2 mmoles) se disuelve en cloroformo (10 ml) para formar una suspensión. El ácido peracético (0.855 g, 3.6 mmoles, 3.0 equiv) es añadido después, y la solución clara resultante se agita durante la noche. Los solventes son removidos bajo presión reducida para dejar un sólido blanco. La purificación se logra a través de recristalización con acetonitrilo para formar un polvo blanco. EM (IEA) : 449 (M+ + H) , 466 (M++NH4) .

EJEMPLO 8 Preparación de N-hidroxi-4- [ (2-metil-4-bromofenil) sulfonil] - 2, 2-dimetil-tiacepine-3 -carboxamida 8a. Metil N- [ (2-metil-4-bromofenil) sulfonil] -S- (2-hidroxipropil) -D-penicilamina: D-penicilamina (3.0 g, 20.1 mmoles) en 2N NaOH (18 ml , 1.35 equiv) se agita a 0°C bajo una atmósfera de Argón. Una solución de 2-bromopropanol (3.91 g, 28.1 mmoles, 1.4 equiv) en etanol (20 ml) se añade lentamente por goteo a 0°C. La solución resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente y después la mezcla es acidificada a PH-6 con ÍN HCl. ?l solvente es removido bajo presión reducida para dejar un aceite grueso. El aducto de penicilamina es después disuelto en dioxano (30 ml) y agua (30 ml) y agitado a temperatura ambiente. Trietilamina (8.3 ml , 60.0 mmoles, 3 equiv) es después añadida a la mezcla de reacción seguida por cloruro 2-metil-4-bromofenilsulfonilo (6.5 g, 24.1 mmoles). La solución homogénea resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y después es acidificada a pH-2 con ÍN HCl. La solución es vertida en agua y extraída con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos son secados (MgS04) y concentrados a un aceite bajo presión reducida. El aceite resultante es diluido en metanol (30 ml) y suficiente diazometano en éter dietílico es añadida para formar una solución amarilla. La mezcla se concentra bajo presión reducida para dejar un aceite sin color. La purificación del éster metílico resultante se logra por cromatografía sobre gel de sílice utilizando l/l hexano/EtOAc como el eluyente. El producto deseado se obtiene como un aceite claro, sin color. ?M (IEA) : 456, 458 (M+ + H) , 473, 475 (M+ + NH4) . 8b. 4N- [2-metil-4-bromofenil) sulfonil] -2,2-dimetil-tiacepin-3-carboxilato de metilo: ?l éster metílico 8a (4.2 g, 9.4 mmoles) en THF (30 ml) es agitado a temperatura ambiente y después trifenilfosfina (2.95 g, 10.3 mmoles, 1.2 equiv) seguida por azodicarboxilato de dietilo (1.63 ml, 11.3 mmoles, 1.1 equiv) es añadido. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. ?l solvente es removido y después el aceite grueso amarillo es diluido con cloruro de metileno y gel de sílice (10 g) es añadido. ?l solvente es removido para dejar un polvo blanco. ?ste polvo es colocado sobre una columna de cromatografía y levigado con 9/1 hexano/?tOAc. ?l producto deseado se obtiene como un aceite sin color. EM (IEA): 436, 438 (M+ + H) , 453, 455 M+ + NH4 ) . 8c. Acido 4- [ (2-metil-4-brompfenil) sulfonil] -2,2-dimetil-tiacepin-3 -carboxílico: ?l éster metílico 8b (2.4 g, 5.45 mmoles) en piridina (75 ml) es agitado a temperatura ambiente bajo una atmósfera de Argón. Yoduro de litio (8.69 g, 65.4 mmoles, 12 equiv) es añadido y la solución resultante es calentada a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción es enfriada a temperatura ambiente y después la solución es acidificada con ÍN HCl. La mezcla es extraída con cloruro de metileno y después los extractos orgánicos son secados (NaS04) y concentrados a un aceite bajo presión reducida. ?l aceite mostró 97% de pureza sobre análisis HPLC utilizando un sistema de solvente de 40%A (95% agua, 5% acetonitrilo, 0.1% ácido fórmico) y 60%B (20% agua, 80% acetonitrilo) , el producto tuvo un tiempo de retención de 9.58. ?l producto es un aceite sin color, que no requirió purificación adicional. ?M (IEA) : 422, 424 (M+ + H) , 439, 441 (m+ + NH4) . 8d. N-hidroxi-4- [ (2-metil-4-brromofenil) sulfonil] -2, 2 -dimetil-tiacepin-3 -carboxamida: El ácido carboxílico 8c (1.65 g, 3.9 mmoles) en diclorometano (20 ml ) es agitado a temperatura ambiente y el cloruro de hoxalilo (1.01 g, 7.9 mmoles, 2.05 equiv) y DMF (0.28 g, 3.9 mmoles) son añadidos. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. En un matraz separado, clorhidrato de hidroxilamina (1.1 g, 15.6 mmoles, 4 equiv) en THF (20 ml) y agua (5 ml) es agitado a 0°C. Trietilamina (2.4 g, 23.4 mmoles, 6 equiv) se añade y la solución resultante se agita a 0°C durante 15 minutos. La solución de ácido dórico es enseguida añadida a la solución de hidroxilamina a 0°C y la mezcla resultante se deja agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción es después acidificada con ÍN HCl y después extraída con diclorometano. Los extractos orgánicos son secados (Na2S04) y concentrados a un sólido bajo presión reducida. El sólido es recristalizado de CH3CN/H2O para proporcionar un polvo blanco. EM (IEA) : 437, 439 (M+ + H) , 454, 456 (M+ + NH4 ) .

EJEMPLO 9 Preparación de N-hidroxi-6-hidroxi-2 , 2-dimetil-S , S-dioxo-4- [ (4- metoxifenil) sulfonil] -tiacepine-3 (S) -carboxamida •• M 9a. Metil N- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -S- [ (2,2-diemtil-l,3-dioxolan-4-il)metil] -D-penicilamina: D-Penicilamina (9.56 g, 64.1 mmoles) en 2N NaOH (41.7 ml , 83.3 mmoles, 1.3 equiv) se agita a 0°C bajo una atmósfera de Argón. Una solución de (S) -4- (bromometil) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxolano (15.0 g, 76.9 moles, 1.2 equiv, Ref: Ka akami y otros, J. Org. Cem. 1982, 47,3581) en etanol (30 ml) se añade lentamente por goteo a la mezcla de reacción a 0°C. La solución resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente y después la mezcla es acidificada a pH-6 con ÍN HCl. El solvente es removido bajo presión reducida para dejar un aceite grueso. El aducto de penicilamina es después disuelto en dioxano (75 ml) y agua (75 ml) y agitado a temperatura ambiente. Trietilamina (19.5 g, 192.3 mmoles, 3 equiv) es después añadida a la mezcla de reacción seguida por cloruro 4 -metoxifenilsulfonilo (15.9 g, 76.9 mmoles) . La solución homogénea resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y después es acidificada a pH-2 con ÍN HCl. La solución es vertida en agua y extraída con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos son secados (MgSÜ4) y concentrados a un aceite bajo presión reducida. ?l aceite resultante es diluido en metanol (30 ml) y suficiente diazometano en éter dietílico es añadido para formar una solución amarilla. La mezcla se concentra bajo presión reducida para dejar un aceite sin color. La purificación del éster metílico resultante se logra por cromatografía sobre gel de sílice utilizando 8/2 hexano/EtOAc como el eluyente. El producto deseado se obtiene como un aceite claro, sin color. EM (IEA) : 448 (M+ + H) , 465 (M+ + NH ) . 9b. Metil 2 (S) -N- [(4-metoxifenil) sulfonil] -S- (2,3-dihidroxipropil) -D-penicilamina: la acetonida 9a (11.1 g, 24.8 mmolar) en THF (50 mL) es agitada a temperatura ambiente y el ÍN HCl es añadido. La mezcla resultante es agitada durante la noche a temperatura ambiente hasta que todo el material de inicio se consume. La mezcla de reacción es concentrada para remover el THF y después la capa acuosa es. extraída con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos son secados (Na2SÜ4) y concentrados a un aceite bajo presión reducida. No se realizó purificación adicional. El producto (10.0 g, 99%) se obtiene como un aceite sin color. 9c. Metil N- [(4-metoxifenil) sulfonil] -S- (2 (S) -hidroxi-3 -t-butildimetilsiloxipropil) -D-penicilamina: el diol 9b (10.0 g, 24.5 mmolar) en cloruro de metileno (150 mL) es agitado a temperatura ambiente y después triecilamina (2.73 g, 27 mmolar), 1.1 equiv) y dimetilaminopiridina (100 mg, 0.04 equiv) es añadida. El cloruro de t-butildimetilsililo (3.7 g, 24.5 mmolar) es añadido y la mezcla resultante es agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción es vertida en solución diluida de bicarbonato de sodio y extraída con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos son secados (Na2SÜ4) y después concentrados a un aceite bajo presión reducida. La purificación del aceite se logra por cromatografía sobre gel de sílice utilizando 7/3 hexan/EtOSc como el eluyente. El producto se obtiene como un aceite claro, sin color. 9d. Metil N[ (4-metoxifenil) sulfonil] -S- (2 (S)-metoximetoxi-3-t-butildimeti1siloxipropil) -D-penicilamina: yoduro de sodio (12.0 g, 80 mmolar, 4 equiv) es agitado en dimetoxietano (120 mL) a temperatura ambiente y después éter clorometil metílico (8.2 g, 102 mmolar, 5..1 equiv) es añadido. Una suspensión café formada que se calienta al contacto. La mezcla resultante es agitada durante 10 minutos y el alcohol 9c (10.5 g, 20 mmolar) y diisopropiletilamina (14.3 g, 110 mmolar, 5.5 equiv) en dimetoxietano (30 mL) es añadido. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante una hora y después calentada a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción es vertida en solución saturada de bicarbonato de sodio y después extraía con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos son secados (Na2=?4) y después concentrados a un aceite bajo presión reducida. El aceite es purificado por cromatografía sobre gel de sílice utilizando 8/2 hexen/?tOAc como el eluyente. El producto se obtiene como un aceite amarillo. 9e. Metil N- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -S- (2 (S) -metoximetoxi-3 -hidroxipropil) -D-penicilamina: El éter de sililo 9d (3.16 g, 5.58 mmolar) en THF (25 mL) es enfriado a 0°C y después fluoruro de tetrabutilamonío (1.0 M en THF, 14 mL, 2.5 equiv) es añadido. La mezcla resultante es agitada a 0o durante 30 minutos y calentada a temperatura ambiente. La mezcla de reacción es agitada durante 3 horas adicionales. La mezcla de reacción es vertida en solución saturada de bicarbonato de sodio y después extraída con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos son secados (Na2S?4) y después concentrados a un aceite bajo presión reducida. El aceite es purificado por cromatografía sobre gel de sílice utilizando l/l hexano/EtOAc como el eluyente. El producto se obtiene como un aceite claro, sin color. 9f. Metil 6 (S) -metoximetil-4N- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -2, 2-dimetil-tiazepina-3 (S) -carboxilato de metilo: ?l éster metílico 9c (1.9 g, 4.3 mmolar) en THF (15 mL) es agitado a temperatura ambiente y después trifenilfosfina (1.35 g, 5.16 mmolar, 1.2 equiv) seguida por azodicarboxilato de dietilo (0.82 g, 4.73 mmolar, 1.1 equiv) es añadido. La solución resultante es agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. ?l solvente es removido y después el aceite grueso amarillo es diluido con cloruro de metileno y gel de sílice (20 g) es añadido. ?l solvente es removido para dejar un polvo blanco. Este polvo es colocado sobre una columna de cromatografía y levigado con 8/2 hexano/EtOAc . El producto deseado se obtiene como un aceite sin color. EM (IEA) : 434 (M++H) , 451 (M++NH4) . 9g. Acido 6-Metoximetil-4-[ (4-metoxifenil) sulfonil] -2,2-dimetil-tiazepina-3 (S) carboxílico: el éster metílico 9f (2.2 g, 5.07 mmolar) en piridina (40 mL) es agitado a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. Yoduro de litio (8.15 g, 61.9 mmolar, 12 equiv) es añadido y la solución resultante fue calentada a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y después la solución fue acidificada con ÍN HCl. La mezcla fue extraída con cloruro de metileno y después las capas orgánicas fueron secadas (Na2S?4) y concentradas a un aceite bajo presión reducida. El aceite fue purificado por cromatografía de columna utilizando l/l hexano/?tOAc como el eluyente para proporcionar el producto deseado como un aceite claro amarillo. ?M (IEA) : 420 (M++H) , 437 (M++NH4) , 442 (M++Na) . 9h. N-Hidroxi-6-metoximetil-4- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -2,2-dimetil-tiazepina-3-carboximida: El ácido carboxílico 9g (2.35 g, 5.6 mmolar) en acetonitrilo (15 mL) es agitado a temperatura ambiente y después cloruro de oxalilo (1.46 g, 11.5 mmolar, 2.05 equiv) y DMF (0.41 g, 5.6 mmolar) son añadidos. La solución resultante es agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. En un matraz separado, clorhidrato de hidroxilamina (1.56 g, 22.4 mmolar, 4 equiv) en THF (10 mL) y agua (2 mL) es agitado a 0°C. Trietilamina (3.40 g, 33.6 mmolar, 6 equiv) es añadida y la solución resultante es agitada a 0°c durante 15 minutos. La solución de ácido cloruro es añadida enseguida a la solución hidroxilamina a 0°C y la mezcla resultante se deja agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción es acidificada con ÍN HCl y después extraída con diclorometano. Los extractos orgánicos son secados (Na2S?4) y concentrados en un sólido bajo presión reducida. El sólido es purificado por HPLC de fase reversa utilizando 60/40 agua/acetonitrilo como el eluyente para proporcionar un polvo blanco. EM (IEA) : 373 (M++H) .

EJEMPLO 10 Preparación de N-Hidroxi-S , S-dioxo- 6 -hidroxi -4 - [ (4 - metoxifenil ) sulfonil] - 2 , 2 -dimetil - tiazepina- 3 -carboxamida 10a. N-Hidroxi-S, S-dioxo-6-hidroxi-4- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -2, 2 -dimetil-tiazepina-3 -carboxamida: El ácido hidroxámico 9h (1.30 g, 2.99 mmolar) se disuelve en cloroformo (50 mL) y la mezcla es agitada a temperatura ambiente. Una solución al 32% de ácido peracético (3.03 mL, 11.97 mmolar, 4.0 equiv) es añadida y la mezcla resultante es agitada a temperatura ambiente. El solvente y el ácido peracético restante es removido bajo presión reducida para dejar el producto deseado como un sólido blanco. El sólido es recristalizado de acetonitrilo para proporcionar el producto como un sólido blanco cristalino. EM (IEA) : 423 (M+H+) .

EJEMPLO 11 Preparación de 3 (S) -N-hidroxi-2 , 2 -dimetil-4- [ (4- metoxifenil) sulfonil] octahidro-1, 4-tiazinona-3 -carboxamida 11b 11c n lia. Metil N- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -S- (2-hidroxipentil) -D-penicilamina: D-penicilamina (5.0 g, 33.5 mmolar) en 2N NaOH 821.8 mL, 43.6 mmolar, 1.3 equiv) es agitada a 0°C bajo una atmósfera de argón. Una solución de 1-clorofentanol (4.92 g, 40.2 mmolar, 1.2 equiv) en etanol (30 mL) es añadida lentamente por goteo a 0°C. La solución resultante es agitada durante la noche a temperatura ambiente y después la mezcla es acidificada a pH-6 con ÍN HCl. El solvente es removido bajo presión reducida para dejar un aceite grueso.

El aducto de penicilamina es después disuelto en dioxano (100 mL) y agua (100 mL) y agitado a temperatura ambiente. Trietilamina (10.2 g, 100 mmolar, 3 equiv) .es después añadida a la mezcla de reacción seguida por cloruro 4-metoxifenilsulfonilo (7.62 g, 36.9 mmolar, 1.1 equiv). La solución homogénea resultante es agitada a temperatura ambiente durante 18 horas y después acidificada a pH-2 con 1 N HCl. La solución es vertida en agua y extraída con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos son secados (MgS04) y concentrados a un aceite bajo presión reducida. ?l aceite resultante es diluido en metanol (20 mL) y suficiente diazometano en éter dietílico es añadido para formar una solución amarilla. La mezcla es concentrada bajo presión reducida para dejar un aceite sin color. La purificación del éster metílico resultante se logra por cromatografía sobre gel de sílice utilizando 6/4 hexano/EtOAc como el eluyente. ?l producto deseado se obtiene como un aceite claro, sin color. ?M (IEA) : 420 (M++H) , 437 (M++NH4) . llb. 3(S) -N-hidroxi-2, 2 -dimetil-4- [(4-metoxifenil) sulfonil] octahidro-1, 4-tiazonina-3 -carboxilato de metilo: ?l éster metílico lia (2.1 g, 5.0 mmolar) en THF (50 mL) es agitado a temperatura ambiente y después trifenilfosfina (1.58 g, 6.0 mmolar, 1.2 equiv) seguida por azodicarboxilato de dietilo (0.96 g, 5.50 mmolar), 1.1 equiv) es añadido. La solución resultante es agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. ?l solvente es removido y después el aceite grueso amarillo es diluido con cloruro de metileno y gel de sílice (15 g) es añadido. El solvente es removido para dejar un polvo blanco. Este polvo es colocado sobre una columna de cromatografía y levigado con 8/2 hexano/?tOAc . ?l producto deseado se obtiene como un aceite sin color. ?M (I?A) : 402 (M++H) , 419 (M++NH4) . 11c. Acido 3 (S) -N-hidroxi-2 , 2 -dimetil-4- [(4-metoxifenil) sulfonil] octahidro-1, 4-tiazonina-3 -carboxxlico: El éster metílico llb (0.44 g, 1.10 mmolar) en piridina (10 mL) es agitado a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. Yoduro de litio (1.76 g, 13.1 mmolar, 12 equiv) es añadido y la solución resultante es calentada a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción es enfriada a temperatura ambiente y después la solución es acidificada con ÍN HCl. La mezcla es extraída con cloruro de metileno y después los extractos orgánicos son secados (Na2S04) y concentrados a un aceite bajo presión reducida. El aceite es purificado por cromatografía de columna utilizando l/l hexano/EtOAc como el eluyente para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo claro. ?M (IEA) : 388 (M++H) , 405 (M++NH4). lid. 3(S) -N-hidroxi-2, 2. dimetil-4- [(4-metoxifenil) sulfonil] octahidro-1,4-tiazonina-3-carboxi ida: ?l ácido carboxílico 11c (392 mg, 1.01 mmolar) en diclorometano (10 mL) es agitado a temperatura ambiente y después cloruro de oxalilo (0.263 g, 2.07 mmolar, 2.05 equiv) y DMF (73.9 mg, 1.01 mmolar) son añadidos. La solución resultante es agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. En un matraz separado, clorhidraro de hidroxilamina (3.3 g, 47.5 mmolar, 4 equiv) en THF (50mL) y agua (10 mL) es agitado a 0°C. Trietilamina (615 mg, 6.06 mmolar, 6 equiv) es añadida y la solución resultante es agitada a 0°C durante 15 minutos. La solución de ácido cloruro es añadida enseguida a la solución de hidroxilamina a 0°C y la mezcla resultante se deje agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccicn es después acidificada con ÍN HCl y después extraída con diclormetano. Los extractos orgánicos son secados ((Na2S?4) y concentrados a un sólido bajo presión reducida. El sólido es recristalizado de CH3CN para proporcionar un polvo blanco. ?M (IEA) : 378 (M++NH ) , 361 (M++H) .

EJEMPLO 12 Preparación de N-hidroxi-2-metil-4N- [ (4-metoxifenil) sulfonill - tiazepina-3 -carboxamida 12g . " 2h 12a. 4 (S) -Metil 2-ter-butil-1, 3 -tiazolidina-4-carboxilato (1): Clorhidrato de éster D-cisteina metílico (12.9 g, 75.2 mmoles) y trimetilacetaldehido (7.12 g, 82.7 mmoles) en éter de petróleo (150 ml) fue agitado a temperatura ambiente y después trietilamina (8.37 g, 82.7 mmoles) fue añadida por goteo durante un periodo de 5 minutos. La mezcla homogénea resultante fue agitada durante 16 horas a reflujo y se removió agua con la ayuda de un separador Dean-Stark. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y después se filtró. ?l residuo fue lavado con éter dietílico. ?l filtrado resultante fue concentrado para dejar 14.87 g (97%) del producto deseado como un aceite amarillo claro. 12b. 2S,4S-Metil 2-ter-butil-l, 3-tiazolidina-3-formil-4-carboxilato (2): La tiazolidina (14.8 g, 72.8 mmoles) en ácido fórmico (110 ml) y formato de sodio (5.45 g, 80 mmoles, 1.1 equiv) fue agitada a 0°C y después anhídrido acético (22.3 g, 218 mmoles, 3 equiv) fue añadido por goteo durante un periodo de 45 minutos. La solución resultante fue después calentada a temperatura ambiente y agitada durante la noche. La mezcla fue concentrada bajo presión reducida para dejar un aceite amarillo. ?l aceite fue neutralizado cuidadosamente con solución saturada de bicarbonato de sodio y después extraída con éter dietílico (3 x 200 ml) . Los extractos de éter combinados fueron secados (Na2SÜ4) y después concentrados a un aceite bajo presión reducida. ?l aceite (13.2 g, 79%) se cristalizó bajo reposo. 12c. 2S,4S-Metil 2-ter-butil-l, 3-tiazolidina-3-formil-4-metil-4-carboxilato (3) : Una solución de n-butilitio (1.6 M, 25.8 ml, 41.2 mmoles, 1.06 equiv) fue añadida por goteo a una solución fría (-78°C) de diisopropilamina (5.9 g, 58.4 mmoles, 1.5 equiv) en THF (180 ml) . La solución resultante fue agitada a -78°C durante 10 minutos. La DMPU (1 , 3 -dimetil-3,4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidona, 27 ml) fue añadida enseguida y la solución ahora azul fue agitada a -78°C durante 1 hora. La mezcla de reacción fue enfriada a -90°C y después la tiazolidina (9.0 g, 38.9 mmoles) en THF (10 ml) fue añadida lentamente. La mezcla fue agitada por 0.75 horas adicionales a -90°C y después yoduro de metilo (6.63 g, 46.7 mmoles, 1.2 equiv) fue añadido durante 5 minutos. La mezcla de reacción fue agitada a -90°C durante 2 horas y después calentada a temperatura ambiente. ?l solvente fue removido para dejar un aceite que fue vertido en salmuera (200 ml) y extraído con éter dietílico (3 x 200 ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados (Na2S? ) y después concentrados a un aceite bajo presión reducida. La purificación del aceite se logró por cromatografía sobre gel de sílice utilizando 9/1 hexano/EtOAc como el eluyente. El producto (5.90 g, 62%) fue obtenido como un aceite claro, sin color. 12d. Clorhidrato de (S) -2-metilcisteina (4): El éster metílico (6.0 g, 24.6 mmoles) fue añadido a 5N HCl (110 ml) y la mezcla resultante fue calentada a reflujo durante 3 días. La mezcla fue después enfriada a temperatura ambiente y el solvente fue removido bajo presión reducida para dejar 3.62 g (87%) de un sólido amarillo. 12e. Metil N- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -S- (2-hidroxietil) -2-metil-D-cysteina (5): D-Penicilamina (14.9 g, 0.1 moles) en 2N NaOH (65 ml , 0.13 moles, 1.2 equiv) fue agitada a 0°C bajo una atmósfera de argón. Una solución de 2-bromopropanol (15 g, 0.12 moles, 1.2 equiv) en etanol (100 ml) fue añadida lentamente por goteo a 0°C. La solución resultante fue agitada durante la noche a temperatura ambiente y después la mezcla fue acidificada a pH - 6 con ÍN HCl. El solvente fue removido bajo presión reducida para dejar un aceite grueso. ?l aducto de penicilamina fue después disuelto en dioxano (200 ml) y agua (200 ml) y agitado a temperatura ambiente. Trietilamina (29.8 g, 0.295 moles, 3 equiv) fue después añadida a la mezcla de reacción seguida por cloruro 4-metoxifenilsulfonilo (22.3 g, 0.108 moles, 1.1 equiv). La solución homogénea resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas y después acidificada a pH - 2 con ÍN HCl. La solución fue vertida en agua y extraída con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos fueron secados (MgS?4) y concentrados a un aceite bajo presión reducida. ?l aceite resultante fue diluido en metanol (30 ml) y suficiente diazometano en éter dietílico fue añadido para formar una solución amarilla. La mezcla fue concentrada bajo presión reducida para dejar un aceite sin color. La purificación del éster metílico resultante se logró por cromatografía sobre gel de sílice utilizando 1/1 hexano/EtOAc como el eluyente. ?l producto deseado fue obtenido como un aceite claro, sin color. 12f . 2-Metil-4N- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -tiazepina-3-carboxilato de metilo (6): ?l éster metílico (10.8 g, 28.6 mmoles) en THF (200 ml) fue agitado a temperatura ambiente y después trifenilfosfina (9.0 g, 34.3 mmoles, 1.2 equiv) seguida por azodicarboxilato de dietilo (5.48 g, 31.5 mmoles, 1.1 equiv) fue añadido. La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente fue removido y después el aceite grueso amarillo fue diluido con cloruro de metilo y gel de sílice (30 g) fue añadido. ?l solvente fue removido para dejar un polvo blanco. ?ste polvo fue colocado sobre una columna de cromatografía y levigado con 8/2 hexano/EtOAc . El producto deseado fue obtenido como un aceite sin color. EM (IEA) : 360 (M++H) , 377 (M++NH4). 12g. Acido 2-metil-4N- [ (4-metoxifenil) sulfonil] - tiazepina-3 -carboxílico: El éster metílico (9.5 g, 26.4 mmoles) en piridina (150 ml) fue agitado a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. Yoduro de litio (42.4 g, 317 mmoles, 12 equiv) fue añadido y la solución resultante fue calentada a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y después la solución fue acidificada con ÍN HCl. La mezcla fue extraída con cloruro de metileno y después los extractos orgánicos fueron secados (Na2=?4) y concentrados a un aceite bajo presión reducida. El aceite fue purificado por cromatografía de columna utilizando 1/1 hexano/EtOAc como el eluyente para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo claro. 12h. N-Hidroxi-2-metil-4N- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -tiazepina-3-carboxamida: ?l ácido carboxílico (4.1 g, 11.8 mmoles) en diclorometano (50 ml) fue agitado a temperatura ambiente y después cloruro de oxalilo (3.09 g, 24.3 mmoles, 2.05 equiv) en DMF (0.87 g, 11.8 mmoles) fue añadido. La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. En un matraz separado, clorhidrato de hidroxilamina (3.3 g, 47.5 mmoles, 4 equiv) en THF (50 ml) y agua (10 ml) fue agitada a 0°C. Trietilamina (7.16 g, 70.8 mmoles, 6 equiv) fue añadida y la solución resultante fue agitada a 0°C durante 15 minutos. La solución de ácido dórico fue añadida enseguida a la solución de hidroxilamina a 0°C y la mezcla resultante se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue acidificada enseguida con ÍN HCl y después extraída con diclorometano. Los extractos orgánicos fueron secados (Na2SÜ4) y concentrados a un sólido bajo presión reducida. El sólido fue recristalizado de CH3CN/H2O para proporcionar un polvo blanco. EM (I?A) : 378 (M++NH4) , 361 (M++H) .

EJEMPLO 13 Preparación de N-hidroxi-1- (4-metoxifenilsulfonil) -3 , 3 -dimetil- hexahidro-lH-azepina- 2 -carboxamida 13* 13f 3a 13a. 7-Metil-3-oxo-6-octenoato de metilo: En un matraz seco, hidruro de sodio (17.44 g, 436 mmoles) fue añadido bajo argón y enjuagado varias veces con hexano para remover el aceite mineral. Una solución de dimetilcarbonato (35.66 g, 396 mmoles) en éter (60 ml) fue añadida. La suspensión fue agitada y calentada a reflujo. Enseguida, 6-metil-5-hepten-2 -ona (25.2 g, 198 mmoles) fue añadida por goteo hasta que el hidrógeno empezó a evolucionar. La cetona restante fue añadida muy lentamente durante un periodo de varias horas a reflujo. Una vez que la adición estuvo completa, la solución fue agitada por dos horas adicionales, y después se le permitió reposar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla fue enfriada en un baño de hielo y una solución de metanol (40 ml) en éter (200 ml) fue añadida cuidadosamente. La mezcla de reacción permaneció en el baño de hielo por 1 hora hasta que todo el burbujeo terminó. La mezcla de reacción fue después agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La suspensión resultante fue vertida sobre hielo (320 g) y HCl concentrado (80 ml) . La solución fue extraída varias veces con éter, las capas orgánicas fueron lavadas con bicarbonato de sodio y secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas bajo presión reducida para formar un aceite. La purificación se logró a través de destilación, el producto destilado a 75°C a 90°C. El producto se obtuvo como un aceite amarillo pálido claro. EM (IEA) : 185 (M++H) , 202 (M++NH4) . 13b. 2,2-Dimetil-6-oxo-ciclohexanocarboxilato de metilo: ?l éster metílico 13a (16.3 g, 88.6 mmoles) fue disuelto en cloruro de metileno (600 ml) y enfriado a 0°C, seguido por la adición de cloruro esténico (34.5 g, 132.8 mmoles) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La reacción fue diluida con éter (1000 ml) y lavada con ÍN HCl varias veces y algo de agua, la capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y evaporada bajo presión reducida. ?l residuo fue purificado sobre gel de sílice utilizando eluyentes de hexano ¡acetato etílico (95:5). ?M (IEA) : 185 (M++H) , 202 (M++NH4). 13c. 6, 6-Dimetil-7-carbometoxi-tetrahidro-2 (3H) -azepinona: El éster ceto 13b (7.3 g, 39.7 mmoles) es disuelto en cloroformo (180 ml) y enfriado a 0°C. Acido metansulfónico (38.1 g, 397 mmoles) fue añadido seguido por la adición de azida de sodio. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos y después calentada a reflujo durante 5 horas. Se añadió hielo a la mezcla de reacción y se agitó durante varios minutos, esto fue seguido por la adición de hidróxido de amonio hasta que la reacción se volvió básica. La mezcla es después extraída con cloruro de metileno, y las capas orgánicas son secadas (MgS04) y concentradas bajo presión reducida a un aceite. EM (IEA) 200 (M++H) . 13d. 2 -Hidroximetil-3,3 -dimetil-hexahidro- 1H-azepina: La cetona 13c (3.75 g, 18.9 mmoles) se disuelve en THF (100 ml) bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Hidruro de litio aluminio (1.5 g, 37.7 mmoles, 2 equiv) fue añadido enseguida lentamente a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 5 horas. La mezcla fue apagada por la adición lenta, por goteo, de acetato etílico hasta que el burbujeo de la mezcla de reacción terminó.

Después, agua (1.5 ml) fue añadida a la solución. Un NaOH al 15% (1.5 ml) fue añadido seguido por agua (3.0 ml) . La mezcla heterogénea resultante es después filtrada, y la capa orgánica resultante es diluida con agua y extraída con éter. Las capas orgánicas son secadas sobre sulfato de sodio y concentradas bajo presión reducida. ?M (I?A) : 158 (M++H) . 13e. 1- [ (4-Metoxifenil) sulfonil] -2-hidroximetil-3 , 3-dimetil-hexahidro-lH-azepina: ?l alcohol 13d (2.9 g, 18.9 mmoles) fue disuelto en una mezcla 1:1 de agua y p-dioxano (100 ml) , seguida por la adición de cloruro 4-metoxifenilsulfonilo (4.7 g, 22.6 mmoles) y trietilamina (7.86 ml , 56.5 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada durante la noche. La reacción fue apagada y acidificada con ÍN HCl a un pH-2. La mezcla fue después diluida con agua y extraída con cloruro de metileno. Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio, y concentradas bajo presión reducida. ?l compuesto fue purificado por cromatografía de gel de sílice utilizando hexano: acetato etílico (3:2) como el eluyente. ?M (IEA) : 328 (M++H) , 345 (M++NH4) . 13f. Acido 1- [ (4-Metoxifenil) sulfonil] -3,3 -dimetil-hexahidro-lH-azepina-2 -carboxílico: El alcohol 13e (0.40 g, 1.22 mmoles) se disuelve en acetona (50 ml) y reagente 8N de Jones recién preparado es añadido hasta que la solución sostiene un color naranja/café en oposición a un color verde.

La mezcla de reacción es entonces agitada durante la noche. Isopropanol es añadido para apagar el exceso de reagente de Jones y un sólido verde se precipita fuera de la solución. El sólido es filtrado a través de celita, y el líquido es concentrado bajo presión reducida. El residuo es después disuelto en cloroformo y lavado con agua varias veces. La capa orgánica es secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El producto es llevado adelante sin purificación adicional. EM (IEA): 342 (M++H) , 359 (M++NH4). 13g. N-Hidroxi-1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -3,3-dimetil-hexahidro-lH-azepina-2-carboxamida: El ácido carboxílico 13f (0.37 g, 1.07 mmoles) en diclorometano (10 ml) fue agitado a temperatura ambiente y después cloruro de oxalilo (0.28 g, 2.2 mmoles, 2.05 equiv) y DMF (0.08 g, 4.15 mmoles) fueron añadidos. La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. En un matraz separado, clorhidrato de hidroxilamina (0.3 g, 4.28 mmoles, 4 equiv) en THF (10 ml) y agua (2 ml) fueron agitados a 0°C. Trietilamina (0.65 g, 6.42 mmoles, 6 equiv) fue añadida y la solución resultante fue agitada a 0°C durante 15 minutos. La solución de ácido clorhico fue añadida enseguida a la solución de hidroxilamina a 0°C y la mezcla resultante se permitió agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue acidificada enseguida con ÍN HCl y después extraída con diclorometano. Los extractos orgánicos fueron secados (Na2S04) y concentrados a un sólido bajo presión reducida. El sólido fue recristalizado de CH3CN/H2O para proporcionar el producto deseado como un polvo blanco. EM (IEA) : 357 (M++H) .

EJEMPLO 14 Preparación de N-hidroxi-1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -hexahidro- lH-azepina-2-carboxamida 1*e i4 14# 14a. 7-Carboxmetoxi-tetrahidro-2 (3H) -azepinona: El carboxilato de etilo 2-ciclohexanona (15.0 g, 88.12 mmoles) se disuelve en cloroformo (200 mL) y se enfria a 0°C. Acido metansulfónico (84.7 g, 881.2 mmoles) fue añadido seguido por la adición de azida de sodio. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos y después calentada a reflujo durante 5 horas. Se añadió hielo a la mezcla de reacción y la solución resultante fue agitada durante varios minutos. Hidróxido de amonio fue añadido hasta que la reacción fue hecha básica. La mezcla es extraída con cloruro de metileno, y las capas orgánicas son secadas (MgS04) y concentradas bajo presión reducida a un aceite. EM (I?A) : 186 (M++H) . 14b. 2-Hidroximetil-hexahidro-lH-azepina : La amida 14a (5.0 g, 27.0 mmoles) se disuelve en THF (100 mL) bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Hidruro de litio aluminio (2.0 g, 54.0 mmoles, 2 equiv) fue después añadido cuidadosamente. La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 5 horas. La mezcla fue apagada por la adición lenta, por goteo de acetato etílico hasta que el burbujeo de la mezcla de reacción terminó. Después, agua (2.0 mL) fue añadida a la solución. Un NaOH al 15% (2.0 mL) fue añadido enseguida seguido por agua (5.0 mL) . La solución homogénea resultante es filtrada, y la capa orgánica restante es diluida con agua y extraída con éter. Las capas orgánicas son secadas sobre sulfato de sodio y concentradas bajo presión reducida. 14c. 1- í (4-Metoxifenil) sulfonill -2-hidroximetil-hexahidro- lH-azepina : ?l alcohol 14b (3.0 g, 23.5 mmoles) fue disuelto en una mezcla 1:1 de agua y p-dioxano (100 mL) seguido por la adición de cloruro 4-metoxifenilsulfonilo (5.8 g, 28.2 mmoles) y trietilamina (9.8 mL, 70.5 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche. La reacción fue apagada y acidificada con ÍN HCl a un pH -2. La mezcla de reacción fue después diluida con agua y extraída con cloruro de metileno. Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio, y concentradas bajo presión reducida. ?l compuesto fue purificado por cromatografía de gel de sílice utilizando hexano: acetato etílico (2:1) como el eluyente. ?M (I?A) : 300 (M++H) , 317 (M++NH4) . 14d. Acido 1- [ (4-Metoxifenil) sulfonil] -hexahidro- 1H-azepina-2-carboxílico : ?l alcohol 14c (1.3 g, 4.35 mmoles) se disuelve en acetona (100 mL) a 0°C y reagente 8N de Jones recién preparado es añadido hasta que la solución sostiene un color naranja-café en oposición a un color verde. La mezcla resultante es después agitada durante la noche. Isopropanol es añadido para apagar el exceso de reagente de Jones y un sólido verde se precipita fuera. ?l sólido es filtrado a través de celita, y el líquido se concentra bajo presión reducida. ?l residuo es después disuelto en cloroformo y lavado con agua varias veces. La capa orgánica es secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. ?l producto es llevado adelante sin purificación adicional. ?M (IEA): 314 (M++H) , 331 (M++NH4) . 14e . N-hidroxi-1- [ (4-metoxifenil) sulfonill -hexahidro- lH-azepina-2 -carboxamida: El ácido carboxílico 14d (1.11 g, 3.56 mmoles) en diclorometano (25 mL) fue agitado a temperatura ambiente y después cloruro de oxalilo (0.93 g, 7.2 mmoles, 2.05 equiv) y DMF (0.260 g, 3.56 mmoles) fueron añadidos. La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. En un matraz separado, clorhidrato de hidroxilamina (0.99 g, 14.24 mmoles, 4 equiv) en THF (15 mL) y agua (8 mL) fueron agitados a 0°C. Trietilamina (2.15 g, 21.4 mmoles, 6 equiv) fue añadida y la solución resultante fue agitada a 0°C durante 15 minutos. La solución de ácido dórico fue añadida enseguida a la solución de hidroxilamina a 0°C y la mezcla resultante se permitió agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue después acidificada con ÍN HCl y después extraída con diclorometano. Los extractos orgánicos fueron secados (Na2=?4) y concentrados a un sólido bajo presión reducida. El sólido fue recristalizado de CH3CN/H2O para proporcionar un polvo blanco. EM (IEA) : 429 (M++H) .

EJEMPLOS 15-101 Los siguientes compuestos (en donde es nula) son hechos utilizando los métodos descritos y ejemplificados anteriormente .

Métodos Los ejemplos 15-50 son preparados análogamente al ejemplo 1 utilizando el cloruro de sulfonilo funcionalizado adecuadamente. Los cloruros de sulfonilo que son utilizados para preparar los ejemplos anteriores son adquiridos de fuentes comerciales o preparados a través de métodos conocidos. Por ejemplo, el cloruro 4-fenoxifenilsulfonilo utilizado para la preparación del ejemplo 17, fue preparado como se describe por R. J. Cremlyn y otros en Aust. J. Chem., 1979, 32, 445, 52. Los ejemplos 15-90 son preparados por oxidación del sulfuro correspondiente (descubierto en los ejemplos 15-50) . La oxidación procede de una manera análoga al ejemplo 2. Los ejemplos 91-101 son preparados análogamente al ejemplo 13 utilizando el cloruro de sulfonilo funcionalizado adecuadamente . estos ejemplos proporcionan al experto en la técnica guía suficiente para hacer la presente invención y no limitarla de ninguna manera .

COMPOSICIÓN Y EJEMPLOS DE MÉTODO DE USO Los compuestos de la invención son útiles para preparar composiciones para el tratamiento de padecimientos y similares. Los siguientes ejemplos de composición y método no limitan la invención, sino que proporcionan guías al experto en la técnica para preparar y utilizar los compuestos, composiciones y métodos de la invención. En cada caso los compuestos de fórmula I pueden ser substituidos por el compuesto del ejemplo mostrado enseguida con resultados similares. Los métodos de uso ejemplificados no limitan la invención, sino que proporcionan guía al experto en la técnica para utilizar los compuestos, composiciones y métodos de la invención. ?l experto apreciará que los ejemplos proporcionan guía y pueden ser variados basados en el padecimiento y el paciente.

EJEMPLO A Una composición de tableta para administración oral, de acuerdo a la presente invención, se hace constando de: Componente Cantidad Ejemplo 2a 15. mg Lactosa 120. mg Almidón de maíz 70. rng Talco 4. mg Estearato de magnesio 1. mg Otros compuestos que tienen una estructura de acuerdo a la fórmula (I) son utilizado con resultados substancialmente similares. Un sujeto femenino humano con peso de 60 kg (132 lbs) , que sufre de artritis reumatoide, es tratado por un método de esta invención. Específicamente, durante 2 años, un régimen de tres tabletas al día es administrado oralmente a dicho sujeto. Al final del período de tratamiento, el paciente es examinado y se descubre que tiene inflamación reducida, y movilidad mejorada sin dolor concomitante.

EJEMPLO B Una cápsula para administración oral, de conformidad con la presente invención, se hace constando de: Componente Cantidad (% p/v) Ejemplo 1 15% Polietilenglicol 85% Otros compuestos que tienen una estructura de conformidad con la fórmula (I) son utilizados con resultados substancialmente similares. Un sujeto humano masculino con peso de 90 kg (198 lbs) , que sufre de osteoartritis, es tratado por un método de esta invención. Específicamente, durante 5 años, una cápsula que contiene 70 mg de ejemplo 3 es administrada diariamente a dicho sujeto. Al final del período de tratamiento, el paciente es examinado a través de ortoscopía, y se descubre que no tiene avance adicional de erosión/fibrilación del cartílago articular.

EJEMPLO C Una composición basada en solución salina para administración local, de conformidad con la presente invención, se hace constando de: Componente Cantidad (% p/v) Ejemplo 1 5% Alcohol polivinílico 15% Solución Salina 80% Otros compuestos que tienen una estructura de conformidad con la fórmula (I) son utilizados con resultados substancialmente similares. Un paciente que tiene abrasión córnea profunda aplica la gota a cada ojo dos veces al día. La curación es acelerada, sin secuelas visuales.

EJEMPLO D Una composición tópica para administración local, de conformidad con la presente invención, es hecha constando de: Componente Cantidad (% p/v) Compuesto de ejemplo 2b 0.20 Cloruro de benzalconio 0.02 Timerosal 0.002 d-Sorbitol 5.00 Glicina 0.35 Aromáticos 0.075 Agua purificada ce. Total = 100.00 Total = 100.00 Cualquiera de los otros componentes que tienen una estructura de conformidad con la fórmula (I) son utilizados con resultados substancialmente similares. Un paciente que sufre de quemaduras químicas aplica la composición en cada cambio de vestuario (dos veces al día) . La cicatrización es disminuida substancialmente.

EJEMPLO E Una composición para inhalación en aerosol, de conformidad con la presente invención, se hace constando de: Componente Cantidad (% p/v) Compuesto de ejemplo 2c 5.0 Alcohol 33.0 Acido ascórbico 0.1 Mentol 0.1 Sacarina de sodio 0.2 Propelente (F12, F114) ce. Total = 100.0 Cualquiera de los otros componentes que tienen una estructura de conformidad con la fórmula (I) son utilizados con resultados substancialmente similares. Un paciente de asma aspersa 0.01 ml a través de un accionador de bomba dentro de la boca mientras inhala. Los síntomas de asma son disminuidos.

EJEMPLO F Una composición oftálmica tópica, de conformidad con la presente invención, se hace constando de: Componente Cantidad (% p/v) Compuesto de ejemplo 1 0.10 Cloruro de benzalconio 0.01 EDTA 0.05 Hidroxietilcelulosa (NATROSOL M™) 0.50 Metabisulfito de sodio 0.10 Cloruro de sodio (0.9%) c .e . Total = 100.0 Cualquiera de los otros componentes que tienen una estructura de conformidad con la fórmula (I) son utilizados con resultados substancialmente similares. Un sujeto humano masculino con peso de 90 kg (198 lbs) , que sufre de ulceraciones de córnea, es tratado por un método de esta invención. Específicamente, durante 2 meses, una solución salina que contiene 10 mg de ejemplo 5 es administrada a el ojo afectado del sujeto dos veces al día.

EJEMPLO G Una composición para administración parenteral es hecha constando de: Componente Cantidad Ejemplo 2b 10 mg/ml de portador Portador amortiguador de citrato de sodio con (por ciento en peso de portador) : lecitina 0.48% carboximetilcelulosa 0.53 povidona 0.50 metilparabeno 0.11 propilparabeno 0.011 Los ingredientes anteriores son mezclados, formando una suspensión. Aproximadamente 2.0 ml de la suspensión es administrada, a través de inyección, a un sujeto humano con un tumor premetaestático. El sitio de inyección está yuxtapuesto al tumor. Esta dosificación es repetida dos veces al día, durante aproximadamente 30 días. Después de 30 días, los síntomas de la enfermedad se calman, y la dosificación es disminuida gradualmente para mantener al paciente. Otros compuestos que tienen una estructura de conformidad con la fórmula I son utilizados con resultados substancialmente similares.

EJEMPLO H Una composición de enjuague bucal se prepara: Componente % p/v Ejemplo 2c 3.00 Alcohol SDA 40 8.00 Saborizante 0.08 Emulsificante 0.08 Fluoruro de sodio 0.05 Glicerina 10.00 Endulzante 0.02 Acido benzoico 0.05 Hidróxido de sodio 0.20 Tinta 0.04 Agua resto a 100% Un paciente con enfermedad en las encías utiliza 1 ml del enjuague bucal tres veces al día para evitar degeneración oral adicional .

Otros compuestos que tienen una estructura de conformidad con la fórmula I son utilizados con resultados substancialmente similares.

EJEMPLO I Una composición en pastillas es preparada: Componente % p/v Ejemplo 2a 0.01 Sorbitol 17.50 Manitol 17.50 Almidón 13.60 Endulzante 1.20 Sabor 11.70 Color 0.10 Jarabe de maíz resto a 100% Un paciente utiliza la pastilla para evitar aflojamiento de un implante en el maxilar. Otros compuestos que tienen una estructura de conformidad con la fórmula I son utilizados con resultados substancialmente similares.

EJEMPLO J Composición de goma de mascar Componente % p/v Ejemplo 1 0.03 Cristales de sorbitol 38.44 Goma base paloja-T* 20.00 Sorbitol (solución 22.00 acuosa al 70%) Manitol 10.00 Glicerina 7.56 Sabor 1.00 Un paciente mastica la goma para evitar aflojamiento de dentaduras. Otros compuestos que tienen una estructura de conformidad con la fórmula I son utilizados con resultados substancialmente similares.

EJEMPLO K Componentes P/%v Agua USP 54.656 Metilparabeno 0.05 Propilparabeno 0.01 Goma de xantan 0.12 Goma de guar 0.09 Carbonato de calcio 12.38 Antiespuma 1.27 Sucrosa 15.0 Sorbitol 11.0 Glicerina 5.0 Alcohol bencílico 0.2 Acido cítrico 0.15 Enfriador 0.00888 Sabor 0.0645 Colorante 0.0014 El ejemplo 1 es preparado mezclando primero 80 kg de glicerina y todo el alcohol bencílico y calentando a 65°C, después añadiendo lentamente y mezclando juntos el metilparabeno, propilparabeno, agua, goma de xantan y la goma de guar. Mezclar estos ingredientes durante 12 minutos con un mezclador en línea Silverson. Después añadir lentamente los siguientes ingredientes en el siguiente orden: el resto de la glicerina, sorbitol, antiespuma C, carbonato de calcio, ácido cítrico, y sucrosa. Combinar separadamente los sabores y enfriantes y después añadir lentamente a los otros ingredientes. Mezclar durante 40 minutos. El paciente toma la formulación para evitar el ensanchamiento de colitis. Todas la referencias descritas en la presente están incorporadas a la presente por referencia. Aunque modalidades particulares de la presente invención han sido descritas, será obvio para el experto en la técnica que varios cambios y modificaciones de la invención tema pueden ser hechas sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Está diseñado cubrir, en las reivindicaciones que se anexan, todas estas modificaciones que están dentro del alcance de esta invención.

Claims (30)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto que tiene una estructura de conformidad con la fórmula (I) en donde Ri es H; R2 es hidrógeno, alquilo o acilo; Ar es COR3 o SO2R4 ; y R3 es alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino y alquilarilamino; R4 es alquilo, heteroalquilo, arilo, o heteroarilo, substituido o no substituido; X es CH2, O, S, SO, SO2 , o NR5 , en donde R5 es elegido independientemente de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilo, SO2R6/ COR7, CSRg, PO(Rg)2 o puede formar opcionalmente un anillo con W; y Rg es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino; R7 es hidrógeno, alcóxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino y alquilarilamino; Rg es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino,- Rg es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo; W es hidrógeno o uno o más porciones de alquilo inferior, o es un alquileno, arileno, o puente heteroarileno entre dos carbonos adyacentes o no adyacentes (formando de este modo un anillo fusionado) ,- Y es independientemente una o más de hidrógeno, hidroxi, SRig, SOR4 , SO2R4, alcoxi, amino, en donde amino es de fórmula Rn, Ri2< en donde Rn y R 2 son elegidos independientemente de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilo, SO2R6, COR7, CSRg, PO(Rg)2; Y Rio es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo; Z es nulo, una porción espiro o un grupo oxo substituido sobre el anillo heterocíclico; n es 1-3; Esta estructura también incluye un isómero óptico, diastereómero o enantiómero para la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, o amida biohidrolizable, éster, o imida del mismo.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque X es O, S, SO, SO2 o NR5, en donde R5 es elegido independientemente de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilo, S?2R7,CORg,CSR9.

3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Ar es SO2R4 y R4 es alquilo, heteroalquilo, arilo, o heteroarilo, substituido o no substituido.

4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Ar es fenilo o fenilo substituido.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque Ar es fenilo substituido y la substitución es con hidroxi, alcoxi, nitro o halo.

6.- ?l compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque Ar es substituido con metoxi, bromo, nitro y butoxi.

7. - ?l compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque Ar es substituido en la posición orto o para en relación al sulfonilo.

8. - ?l compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque es uno o más de hidrógeno o alquilo de Ci a C4.

9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque es alquilo geminal de Ci a C4.

10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Z es una porción oxo substituida sobre el anillo heterocíclico.

11.- Una composición farmacéutica que consta de: a) una cantidad segura y efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1; y b) un portador farmacéuticamente aceptable.

12.- Una composición farmacéutica que consta de: a) una cantidad segura y efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 4; y b) un portador farmacéuticamente aceptable .

13.- Una composición farmacéutica que consta de: a) una cantidad segura y efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 5; y b) un portador farmacéuticamente aceptable

14.- Una composición farmacéutica que consta de: a) una cantidad segura y efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 9; y b) un portador farmacéuticamente aceptable.

15.- Una composición farmacéutica que consta de: a) una cantidad segura y efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 10; y b) un portador farmacéuticamente aceptable.

16. - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad asociada con actividad indeseada de metaloproteasa en un sujeto mamífero.

17.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad asociada con actividad indeseada de metaloproteasa en un sujeto mamífero.

18.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad asociada con actividad indeseada de metaloproteasa en un humano u otro sujeto animal.

19.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad asociada con actividad inderseada de metaloproteasa en un sujeto mamífero.

20.- El uso de un inhibidor de metaloproteasa de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad modulada por metaloproteasas, en donde el desorden es elegido del grupo consistente de artritis, cáncer, trastornos cardiovasculares, trastornos de la piel, trastornos oculares, inflamación y enfermedad de las encías en un mamífero.

21.- El uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde la alteración es artritis, y es elegida del grupo consistente de osteoartritis y artritis reumatoide.

22.- El uso de conformidad con la reivindicación 20, en dopnde la alteración es cáncer, y el tratamiento evita o detiene el crecimiento de tumor y la metástasis.

23.- El uso de conformidad con la reivindicación 20, en doinde el desorden es un desorden cardiovascular elegido del grupo consistente de cardiomiopatia dilatada, falla congestiva del corazón, arterosclerosis, ruptura de placa, herida de reperfusión, isquemia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, restenosis de angioplastia y aneurisma aórtico.

24.- El uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde la alteración es una alteración ocular, y es elegida del grupo que consiste de ulceración cornea, carencia de salud cornea, degeneración macular, y pterigioma.

25.- El uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde la alteración es enfermedad de las encías, y es elegida del grupo consistente de enfermedad periodental, y gingivitis .

26.- El uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde la condición es condición de la piel elegida del grupo consistente de reparación y prevención de arruga, daño a la piel por U.V. , epidermiólisis bulosa, soriasis, sclerodema, dermatitis atópica y cicatrización.

27.- El uso de un inhibidor de metaloproteasa de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para prevenir el aflojamiento de dispositivos prostéticos elegidos del grupo consistente de reemplazos de articulaciones y prótesis dentales en un mamífero.

28.- El uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde la enfermedad es elegida del grupo consistente de enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, pancreatitis, diverticulitis, inflamación de acné, osteomilitis, bronquitis, artritis, asma.

29.- El uso de un inhibidor de metaloproteasa de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de esclerosis múltiple en un mamífero.

30.- El uso de un inhibidor de metaloproteasa de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad músculo esqueletal o cacexia en un mamífero.