MXPA99002065A

MXPA99002065A - Inhibidores de metaloproteasa bidentados

Info

Publication number: MXPA99002065A
Application number: MXPA/A/1999/002065A
Authority: MX
Inventors: Mcmillan Mciver John; De Biswanath; Gregory Almstead Neil; Wang Zhe; Olabisi Taiwo Yetunde; Sandler Bradley Rimma; Steven Garrett Garry; Emory Marlin Ii John
Original assignee: The Procter & Gamble Company
Priority date: 1996-08-28
Filing date: 1999-03-01
Publication date: 1999-09-20

Abstract

La invención provee compuestos que sonútiles como inhibidores de metaloproteasas, y los cuales son efectivos para tratar condiciones caracterizadas por exceso de actividad de estas enzimas;en particular, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene una estructura de conformidad con la fórmula I como se describe en las reivindicaciones, o un isómeroóptico, diastereómero o enantiómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o alcoxiamida,éster, aciloxiamida o imida biohidrolizable del mismo;se describen también compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para tratar enfermedades, caracterizados por actividad de metaloproteasa, usando estos compuestos o las composiciones farmacéuticas que los contienen.

Description

INHIBIDORES DE METALOPROTEASA BIDENTADOS CAMPO TÉCNICO Esta invención está dirigida a compuestos que son útiles para tratar enfermedades, trastornos y condiciones asociados con actividad indeseable de metaloproteasa .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Un número de metaloproteasas estructuralmente relacionadas [MPs] llevan a cabo la degradación de las proteínas estructurales. Estas metaloproteasas actúan comúnmente sobre la matriz intercelular, y de esta manera están implicadas en la degradación y remodelación de los tejidos. Dichas proteínas son llamadas metaloproteasas o MPs. Existen varias familias diferentes de MPs, clasificadas por homología de secuencia. En la técnica se describen varias familias de MPs conocidas, así como ejemplos de las mismas. Estas MPs incluyen metaloproteasas de matriz [MMPs] , metaloproteasas de zinc, muchas de las metaloproteasas unidas a la membrana, enzimas de conversión de FNT, enzimas de conversión de angiotensina (ACEs) , desintegrinas, incluyendo ADAMs (Véase Wolfsberg y otros, 131 J. Cell Bio. 275-78, octubre de 1995), y las encefalinasas . Ejemplos de MPs incluyen colagenasa de fibrolasto de piel humana, gelatinasa de fibrolasto de piel humana, colagenasa de esputo humano, agrecanasa y gelatinasa y estromelisina humana. Se cree que la colagenasa, estromelisina, agrecanasa y enzimas relacionadas son importantes para mediar la sintomatología de un número de enfermedades . Las indicaciones terapéuticas potenciales de inhibidores de MP se han mencionado en la literatura. Véase, por ejemplo, patente de E.U.A. 5,506,242 (Ciba Geigy Corp); patente de E.U.A. 5,403,952 (Merck & Co) ; solicitud de PCT publicada WO 96/06074 (British Bio Tech Ltd) ; publicación de PCT WO 96/00214 (Ciba Geigy) ; WO 95/35275 (British Bio Tech Ltd) ; WO 95/35276 (British Bio Tech Ltd) ; Wo 95/33731 (Hoffman-LaRoche) ; WO 95/33709 (Hoffman-LaRoche) ; WO 95/32944 (British Bio Tech Ltd) ; WO 95/26989 (Merck) ; WO 9529892 (DuPont Merck) ; -WO 95/24921 (Ins. Opthamology) ; WO 95/23790 (SmithKline Beecham) ; WO 95/22966 (Sanofi Winthrop) ; WO 95/19965 (Glycomed) ,- WO 95 19956 (British Bio Tech Ltd) ; WO 95/19957 (British Bio Tech Ltd) ; WO 95/19961 (British Bio Tech Ltd) ; WO 95/13289 (Chiroscience Ltd); WO 95/12603 (Syntex) ; WO 95/09633 (Florida State Univ) ; WO 95/09620 (Florida State Univ) ; WO 95/04033 (Celltech) ; WO 94/25434 (Celltech) ; WO 94/25435 (Celltech) ; WO 93/14112 (Merck) ; WO 94/0019 (Glaxo) ; WO 93/21942 (British Bio Tech Ltd); WO 92/22523 (Res. Corp. Tech. Ine) ; WO 94/10990 (British Bio Tech Ltd) ; WO 93/09090 (Yamanouch) ; y patentes británicas GB 2282598 (Merck) y GB 2268934 (British Bio Tech Ltd) ; solicitudes de patente europea publicadas EP 95/684240 (Hoffman LaRoche) ; EP 574758 (Hoffman LaRoche) ; EP 575844 (Hoffman LaRoche) ; solicitudes japonesas publicadas JP 08053403 (Fujusowa Pharm. Co . Ltd) ; JP 7304770 (Kanebo Ltd) ; y Bird y otros J. Med Chem vol, 37, pp. 158-69 (1994) . Ejemplos de usos terapéuticos potenciales de inhibidores de MP incluyen artritis reumatoide (Mullins, D.E. y otros, Biochim. Biophys . Acta. (1983) 695:117-214); osteoartritis (Henderson, B. y otros, Drugs of the Future (1990) 15:495-508); la metástasis de células tumorales (ibid, Broadhurst, M.J. y otros, solicitud de patente europea 276,436 (publicada en 1987) , Reich, R. y otros, 48 Cáncer Res. 3307-3312 (1988) ; y varias ulceraciones o condiciones ulcerativas de tejidos. Por ejemplo, las condiciones ulcerativas pueden originarse en la córnea como resultado de quemaduras con álcalis o como resultado de infección por Pseudomonas aeruginosa, Acanthamoeba, Herpes simple y virus de vaccinia. Otros ejemplos de condiciones caracterizadas por la actividad de metaloproteasa no deseada incluyen enfermedad periodontal, epidermólosis bulosa, fiebre, inflamación y escleritis (Cf. DeCicco y otros, WO 95 29892, publicada el 9 de noviembre de 1995) . En vista de la implicación de dichas metaloproteasas en un número de condiciones de enfermedad, se han hecho intentos por preparar inhibidores para estas enzimas. Un número de dichos inhibidores se describen en la .literatura. Ejemplos incluyen la patente de E.U.A. No. 5,183,900, expedida el 2 de febrero de 1993 a Galardy; patente de E.U.A. No. 4,996,358, expedida el 26 de febrero de 1991 a Handa y otros; patente de E.U.A. No. 4,771,038, expedida el 13 de septiembre de 1988 a Wolanin y otros; patente de E.U.A. No. 4,743,587, expedida el 10 de mayo de 1988 a Dickens y otros; publicación de patente europea No. 575,844, publicada el 29 de diciembre de 1993 por Broadhurst y otros; publicación de patente internacional No. WO 93/09090, publicada el 13 de mayo de 1993 por Isomura y otros; publicación de patente mundial No. 92/17460, publicada el 15 de octubre de 1992 por Markwell y otros,- y publicación de patente europea No. 498,665, publicada el 12 de agosto de 1992 por Beckett y otros. Los inhibidores de metaloproteasa son útiles en el tratamiento de enfermedades causadas, por lo menos en parte, por la degradación de proteínas estructurales. Aunque se ha preparado una variedad de inhibidores, existe una continua necesidad por inhibidores de metaloproteasa potentes y útiles para tratar dichas enfermedades. Los solicitantes han encontrado que los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes de metaloproteasa.

OBJETIVOS DE LA INVENCIÓN r Así, un objetivo de la presente invención es proveer compuestos útiles para el tratamiento, de condiciones y enfermedades que se caracterizan por actividad indeseable de MP. Es también un objetivo de la presente invención proveer inhibidores potentes de metaloproteasas. Un objetivo adicional de la invención es proveer composiciones farmacéuticas que comprendan dichos inhibidores. Otro objetivo de la invención es proveer un método de tratamiento para enfermedades relacionadas con metaloproteasas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención provee compuestos que son útiles como inhibidores de metaloproteasas, y los cuales son efectivos para tratar condiciones caracterizadas una actividad excesiva deestas enzimas. En particular, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene una estructura de conformidad con la fórmula (I) (i) en donde n es un entero de l a 3, y 0 a 2 heteroátomos adicionales, seleccionados de O, N o S, pueden ocurrir en la estructura de base del anillo en lugar del carbono, y donde S ocurre puede estar en forma de S, SO o SO2, y donde N ocurre está en forma de NR5 y R se selecciona de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilo, SO2R10 COR^, CSR]_2, PO(Ri3)2; Z es independientemente uno o más de (CH2) m(CR?R2) 0SR3 ; y R]_ es independientemente hidrógeno, alquilo, CH2SR3 o CH2C( )R4, y R4 es alcoxi, hidroxi, NR5 , alquiltio o tio; y R5 es independientemente uno o más de heterociclilaquilo, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, hidrógeno, o con W puede formar un anillo heterocíclico; R2 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquileno, arilo o heteroarilo, W es O o S, R3 es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo; y m y o son enteros, independientemente seleccionados de 0, 1 y 2; Y es independientemente uno o más de hidrógeno, hidroxi, oxo, una porción espiro, SOR , SO2R10 alcoxi, ariloxi, alquilarilo, heteroarilo, COR^, CSR]_2, amino, en donde amino es de fórmula NR3R9, en donde Rß y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilo, OR3,S?2Ri0/ COR11; CSR12, PO(R13)2; y g s alquilo, arilo, heteroarilo; R?o es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino; R]_¡ es hidrógeno, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino y alquilarilamino; R12 es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino; R13 es alquilo, arilo, hetoroarilo, heteroalquilo; Ar es alquilo, arilo, carbociclilo, heterociclilo, o heteroarilo substituido o no substituido; Esta estructura incluye también un isómero óptico, diastereómero o enantiómero para la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o alcoxiamida, éster, aciloxiamida o imida de la misma biohidrolizable . Estos compuestos tienen la capacidad de inhibir por lo menos una metaloproteasa de mamífero. En consecuencia, en otros aspectos, la invención está dirigida a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula (I) y a métodos para tratar enfermedades caracterizadas por la actividad de metaloproteasa utilizando estos compuestos o las composiciones farmacéuticas que los contienen. Las metaloproteasas activas en un sitio particularmente no deseado (por ejemplo, un órgano o ciertos tipos de células) pueden ser identificadas conjugando los compuestos de la invención a un ligando de identificación específico para un marcador en ese sitio, tal como un anticuerpo o fragmento del mismo o un ligando receptor. Los métodos de conjugación se conocen en la técnica. La invención está dirigida también a varios otros procedimientos que toman ventaja de las propiedades únicas de estos compuestos. De esta manera, en otro aspecto, la invención está dirigida a los compuestos de la fórmula (I) conjugados a soportes sólidos. Estos conjugados pueden usarse como reactivos de afinidad para la purificación de una metaloproteasa deseada. En otro aspecto, la invención está dirigida a los compuestos de la fórmula (I) conjugados a marcador. Como los compuestos de la invención se unen a por lo menos una metaloproteasa, el marcador puede usarse para detectar la presencia de niveles relativamente altos de metaloproteasa in vivo o in vitro en cultivos de células. Además, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser conjugados a vehículos que permitan el uso de estos compuestos de protocolos de inmunización para preparar anticuerpos específicamente inmunorreactivos con los compuestos de la invención. Se conocen en la técnica los métodos de conjugación típicos. Estos anticuerpos son entonces útiles tanto en terapia como en el monitoreo de la dosificación de los inhibidores.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención son inhibidores de metaloproteasas de mamífero. En forma preferible, los compuestos son aquellos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o alcoxiamida, aciloxiamida o imida biohidrolizables de los mismos.

Definiciones y uso de los términos La siguiente es una lista de definiciones para los términos usados en la presente.

"Acilo" o "carbonilo" se describe como un radical que podría ser formado mediante la remoción del hidroxilo a partir de un ácido carboxílico (es decir R-C(=0)-) . Los grupos acilo que se prefieren incluyen (por ejemplo) acetilo, formilo y propionilo. "Aciloxi" es un radical oxi que tiene un substituyente acilo (es decir, -O-acilo); por ejemplo, -0- (=0) -alquilo . "Alcoxiacilo" es un radical acilo (-C(=0)-) que tiene un substituyente alcoxi (es decir, -0-R) , por ejemplo, -C(=0)-0-alquilo. Este radical puede ser considerado como un éster. "Acilamino" es un radical amino que tiene un substituyente acilo (es decir, -N-acilo) ; por ejemplo -NH-C(=0) -alquilo. "Alquenilo" es un radical de cadena de hidrocarburo substituido o no substituido que tiene 2 a 15 átomos de carbono; preferiblemente de 2 a 10 átomos de carbono; muy preferiblemente de 2 a 8; excepto cuando se indique. Los substituyentes alquenilo tienen por lo menos un enlace doble olefínico (incluyendo, por ejemplo, vinilo, alilo y butenilo) . "Alquinilo" es un radical de cadena de hidrocarburo no substituido o substituido que tiene 2 a 15 átomos de carbono; preferiblemente de 2 a 10 átomos de carbono; muy preferiblemente de 2 a 8 ,- excepto cuando se indique . La cadena tiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono . "Alcoxi" es un radical de oxígeno que tiene un substituyente de cadena de hidrocarburo, en donde la cadena de hidrocarburo es un alquilo o alquenilo (es decir, -O-alquilo o -O-alquenilo) . Los grupos alcoxi que se prefieren incluyen (por ejemplo) metoxi, etoxi, propoxi y aliloxi. "Alcoxialquilo" es una porción alquilo substituida o no substituida, reemplazada con una porción alcoxi (es decir, -alquilo-O-alquilo) . Se prefiere cuando el alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono (muy preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono) y el alquiloxi tiene 1 a 6 átomos de carbono (muy preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono) . "Alquilo" es un radical de cadena de hidrocarburo saturado, no substituido o substituido que tiene 1 a 15 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono; muy preferiblemente 1 a 4; excepto cuando se indique. Los grupos alquilo que se prefieren incluyen (por ejemplo) metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo substituidos o no substituidos. Según se hace referencia en la presente, "espirociclo" o "espirocíclico" se refiere a una porción cíclica que comparte un carbono en otro anillo. Dicha porción cíclica puede ser de naturaleza carbocíclica o heterocíclica. Los heteroátomos que se prefieren incluidos en la estructura de base del espirociclo heterocíclico incluyen oxígeno, nitrógeno y azufre. Los espirociclos pueden ser substituidos o no substituidos. Los substituyentes que se prefieren incluyen oxo, hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, alcoxi, amino, heteroalquilo, ariloxi, anillos fusionados (por ejemplo, benzotiol, cicloalquilo, heterocicloalquilo, bencimidizoles, piridiltiol, etc, los cuales también pueden ser substituidos) y similares. Además, el heteroátomo del heterociclo puede ser substituido si su valencia lo permite. Los tamaños del anillo espirocíclico que se prefieren incluyen anillos de 3 a 7 miembros . El término alquileno se refiere a un alquilo, alquenilo o alquinilo que es un dirradical, en lugar de un radical. "Heteroalquileno" se define de igual manera en la presente como un (dirradical) alquileno que tiene un heteroátomo en su cadena. "Alquilamino" es un radical amino que tiene uno (amina secundaria) o dos (amina terciaria) substituyentes alquilo (es decir, -N-alquilo) . Por ejemplo, metilamino (-NHCH3) , dimetilamino (- (CH3)2) y metiletilamino (-N(CH3)CH2CH3) . "Aminoacilo" es un radical acilo que tiene un substituyente amino (es decir., -C(=0)-N); por ejemplo -C(=0)-NH2. El grupo amino de la porción aminoacilo puede ser no substituido (es decir, amina primara) o puede ser substituido con uno (amina secundaria) o dos (es decir, amina terciaria) grupos alquilo. "Arilo" • es un radical de anillo carbocíclico aromático. Los grupos arilo que prefieren incluyen (por ejemplo) fenilo, tolilo, xililo, cumenilo,. naftilo, bifenilo y fluorenilo. Dichos grupos pueden ser substituidos o no substituidos . "Arilalquilo" es un radical alquilo substituido con un grupo arilo. Los grupos arilalquilo que se prefieren incluyen bencilo, feniletilo y fenilpropilo. Dichos grupos pueden ser substituidos o no substituidos. "Arilalquilamino" es un radical de amina substituido con un grupo arilalquilo (por ejemplo, -NH-bencilo) . Dichos grupos pueden ser substituidos o no substituidos. "Arilamino" es un radical de amina substituido con un grupo arilo (es decir -NH-arilo) . Dichos grupos pueden ser substituidos o no substituidos. "Ariloxi" es un radical de oxígeno que tiene un substituyente arilo (es decir, -O-arilo) . Dichos grupos pueden ser substituidos o no substituidos. "Anillo carbocíclico" es un radical de anillo de hidrocarburo no substituido o substituido, saturado, no saturado o aromático. Los anillos carbocíclicos son monocíclicos o son sistemas de anillo fusionados, puenteados espiropolicíclicos . Los anillos carbocíclicos monocíclicos contienen generalmente 4 a 9 átomos, preferiblemente 4 a 7 átomos. Los anillos carbocíciclos policíclicos contienen 7 a 17 átomos, preferiblemente 7 a 12 átomos. Los sistemas policíclicos que se prefieren comprenden anillos de 4 , 5, 6 ó 7 miembros fusionados a anillos de 5 , 6 ó 7 miembros. "Carbociclo-alquilo" es un . radical alquilo substituido o no substituido reemplazado con un anillo carbocíclico. A menos que se indique lo contrario, el anillo carbocíclico es preferiblemente un arilo o cicloalquilo, muy preferiblemente un arílo. Los grupos carbociclo-alquilo que se prefieren incluyen bencilo, feniletilo y fenilpropilo. "Carbociclo-heteroalquilo" es un radical heteroarquilo no substituido o substituido reemplazado con un anillo carbocíclico. A menos que se indique lo contrario, el anillo carbocíclico es preferiblemente un arilo o cicloalquilo; muy preferiblemente un arilo. El heteroalquilo es preferiblemente 2-oxa-propilo, 2-oxa-etilo, 2-tia-propilo o 2-tia-etilo. "Carboxialquilo" es un radical alquilo no substituido o substituido reemplazado con una porción carboxi (-C(=0)0H). Por ejemplo, -CH2-C (=0) OH. "Cicloalquilo" es un radical de anillo carbocíclico saturado. Los grupos cicloalquilo que se prefieren incluyen (por ejemplo) ciclopropilo, ciclobutilo y ciciohexilo. "Cicloheteroalquilo" es un anillo heterocíclico saturado. Los grupos cicloheteroalquilo que se prefieren incluyen (por ejemplo) morfolinilo, piperadinilo, piperazinilo, tetrahidrofurilo e hidantoinilo. "Anillos fusionados" son anillos que están sobreimpuestos entre sí de forma tal que compartan dos átomos de anillo. Cierto anillo puede ser fusionado a más de otro anillo. Los anillos fusionados se contemplan en radicales heteroarilo, arilo y heterociclo, o similares.

"Heterociclo-alquilo" es un radical alquilo substituido con un anillo heterocíclico. El anillo heterocíclico es preferiblemente un heteroarilo o cicloheteroarilo; muy preferiblemente un heteroarilo. El heterociclo-alquilo que se prefiere incluye alquilo de C1-C4 que tiene un heteroarilo preferido anexo al mismo. Se prefiere más, por ejemplo, piridilo-alquilo y similares. "Heterociclo-heteroalquilo" es un radical heteroalquilo no substituido o substituido, reemplazado con un anillo heterocíclico. El anillo heterocíclico es preferiblemente un arilo o cicloheteroalquilo; muy preferiblemente un arilo. "Átomo heterogéneo" es un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno. Los grupos que contienen uno o más heteroátomos pueden contener heteroátomos diferentes. "Heteroalquenilo" es un radical de cadena no saturado, no substituido o substituido que tiene 3 a 8 miembros que comprenden átomos de carbono y uno o dos heteroátomos . La cadena tiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono. "Heteroalquilo" es un radical de cadena saturada no substituido o substituido que tiene 2 a 8 miembros que comprenden átomos de carbono y uno o dos heteroátomos. "Anillo heterocíclico" es un radical de anillo no substituido o substituido, saturado, no saturado o aromático que comprende átomos de carbono y uno o más heteroátomos en el anillo. Los anillos heterocíclicos son sistemas de anillo monocíclicos o son fusionados, puenteados o espiropolicíclicos . Los anillos heterocíclicos monocíclicos contienen 3 a 9 átomos, preferiblemente 4 a 7 átomos. Los anillos policíclicos contienen 7 a 17 átomos, preferiblemente de 7 a 13 átomos. "Heteroarilo" es un radical heterocíclico aromático, ya sea radical monocíclico o bicíclico. Los grupos heteroarilo que se prefieren incluyen (por ejemplo) tienilo, furilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, quinolinilo, y tetrazolilo, benzotiazolilo, benzofurilo, indolilo y similares. Dichos grupos pueden ser substituidos o no substituidos. "Halo", "halógeno" o "halogenuro" es un radical de átomo de cloro, bromo, flúor o yodo. Los halogenuros que se prefieren son bromo, cloro y flúor. De igual manera, según se mencionará en la presente, una porción hidrocarburo "inferior" (por ejemplo, alquilo "inferior") es una cadena de hidrocarburo que comprende 1 a 6, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. Del mismo modo, como se refiere en la presente, una porción hidrocarburo "inferior" (por ejemplo, alquilo "inferior") es una cadena de hidrocarburo que comprende de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 , átomos de carbono. Como se usa en la presente, el término "sistema de anillo progenitor" o "anillo progenitor", se refiere al sistema de anillo que forma el núcleo de la estructura descrita en la breve descripción de la invención; Este sistema de anillo es de alrededor de 5 a aproximadamente 7 miembros, y puede contener de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de 0, S o N, proveyendo anillos tales como morfolina, diazepina, piperidina, tiamorfolina, y similares. La posición del heteroátomo es limitada por aquellos anillos que se conocen en la técnica. Una "sal farmacéuticamente aceptable" es una sal catiónica formada en cualquier grupo ácido (por ejemplo, carboxilo) o una sal aniónica formada en cualquier grupo básico (por ejemplo, amino) . Muchas de estas sales se conocen en la técnica, según se describe en la publicación de patente mundial 87/05297, Johnston y otros, publicada el 11 de septiembre de 1987 (incorporada en la presente a manera de referencia) . Las sales catiónicas que se prefieren incluyen las sales de metal alcalino (tales como sodio y potasio) y las sales de metal alcalino terreo (tales como magnesio y calcio) y sales orgánicas. Las sales aniónicas que se prefieren incluyen los halogenuros (tales como sales de cloruro) . "Alcoxiamida biohidrolizable" y "aciloxiamida biohidrolizable" son amidas de un ácido hidroxámico que no interfieren esencialmente con la actividad inhibidora del compuesto, o que se convierten fácilmente in vivo por un humano o animal inferior sujeto a producir un ácido hidroxámico activo . Una "hidroxiimida biohidrolizable" es una imida de un compuesto de la fórmula (I) que no interfiere con la actividad inhibidora de metaloproteasa de estos compuestos, o que se convierte fácilmente in vivo por un humano o animal inferior sujeto a producir un compuesto activo de la fórmula (I) . Dichas hidroxiimidas incluyen aquellas que no interfieren con la actividad biológica de los compuestos de la fórmula (I) . Un "éster biohidrolizable" se refiere a un éster de un compuesto de la fórmula (I) que no interfiere con la actividad inhibidora de metaloproteasa de estos compuestos o que se convierte fácilmente por un animal para producir un compuesto de la fórmula (I) activo. Un "solvato" es un complejo formado mediante la combinación de un soluto (por ejemplo, un ácido hidroxámico) y un solvente (por ejemplo, agua) . Véase J. Honig y otros, The Van Nostrand Chemist ' s Dictionary, p. 650 (1953) . Los solventes farmacéuticamente aceptables usados de conformidad con esta invención incluyen aquellos no que interfieren con la actividad biológica del ácido hidroxámico (por ejemplo, agua, etanol, ácido acético, N, N-dimetilformamida y otros conocidos o determinados fácilmente por el experto en la técnica) . "Isómero óptico", "estereoisómero" y "diaestereómero", según se mencionan en la .presente, tienen los significados normales reconocidos en la técnica (Cf., Hawleys Condensed Chemical Dictionary, Uva. Ed.). No se desea que la ilustración de formas protegidas específicas y de otros derivados de compuestos de la fórmula (I) sea limitante. La aplicación de otros grupos protectores útiles, formas de sal, etc., está dentro de la capacidad del experto en la técnica. Como se mencionó anteriormente y según se usa en la presente, los grupos substituyentes pueden a su vez ser substituidos. Dicha substitución puede ser con uno o más substituyentes. Dichos substituyentes incluyen aquellos listados en C. Hansch y A. Leo, Sustituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979) , incorporado en la presente a manera de referencia. Los substituyentes que se prefieren incluyen (por ejemplo) alquilo, alquenilo, alcoxi, hidroxilo, oxo, nitro, amino, aminoalquilo (por ejemplo, aminometilo, etc.), ciano, halógeno, carboxi, alcoxiaceilo (por ejemplo, carboetoxi, etc.), tiol, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo (por ejemplo, piperidinilo, morfolino, pirrolidinilo, etc.), imino, tioxo, hidroxialquilo, ariloxi, arilalquilo y combinaciones de los mismos. Según se usa en la presente, el término "metaloproteasa de mamífero" significa cualquier enzima que contenga un metal encontrada en fuentes de mamíferos, y que sea capaz de catalizar la degradación de colágeno, gelatina o proteoglicano bajo condiciones de prueba adecuadas. Condiciones de prueba adecuadas pueden encontrarse, por ejemplo, en la patente de E.U.A. No. 4,743,587, la cual se refiere al procedimiento de Cawston y otros, Anal Biochem (1979) 99:340-345. El uso de un substrato sintético se describe por Weingarten, H. y otros, Biochem Biophy Res Comm (1984) 139:1184-1187. Por supuesto, se puede usar cualquier método normal para analizar la degradación de estas proteínas estructurales. Las enzimas metaloproteasas mencionadas en la presente son todas proteasas que contienen zinc y las cuales son similares en estructura a, por ejemplo, estromelisina humana o colagenasa de fibroblasto de la piel. La capacidad de los compuestos candidatos a inhibir la actividad de metaloproteasa puede, por supuesto, probarse en los ensayos descritos anteriormente. Las enzimas metaloproteasas aisladas pueden usarse para confirmar la actividad inhibidora de los compuestos de la invención, o pueden usarse extractos crudos que contengan la escala de enzimas capaces de la degradación de tejidos . Compuestos : Los compuestos de la invención incluyen: s . como se describe en la breve descripción de la invención, descrita anteriormente. Una clase de compuestos preferidos son de la fórmula: como se describió anteriormente. De esta clase, la Z preferida incluye compuestos de fórmula: Preferiblemente, R3 es hidrógeno, y n es 1 o 2. Donde R4 aparece, preferiblemente es alcoxi. Otra clase preferida de compuestos incluyen aquellos de la fórmula: of en donde Z es SR3. Los compuestos más preferidos tienen dos porciones Z en las posiciones preferidas, como se mostró anteriormente.

Preparación de compuestos: Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar usando varios procedimientos. Para facilitar la ilustración, no se muestra a Y. Un método preferido para obtener los compuestos de fórmula (I) es ilustrado por el esquema siguiente: ESQUEMA I o ual IB) s or an e Ph=fenilo De hecho, uno de los ejemplos de una porción Z se ejemplifica en la presente, pero otros se pueden obtener usando metodologías conocidas. Se prefiere que la porción tiol sea introducida después en la síntesis por razones que son evidentes para el experto en la técnica. En el esquema anterior, preferiblemente una piperidina, azepina, diazepina, prolina o un compuesto similar (A) es convertido hasta la sulfonamida mediante métodos estándar para producir (B) , que puede ser convertido opcionalmente hasta un aldehido (C) y transformado hasta el compuesto de carbonilo Ó-ß insaturado (D) . Este compuesto insaturado es tiolado usando métodos estándar para producir compuestos de fórmula I (E) . De hecho, Y puede estar presente en (A) , enmascarado en (A) , o introducido en un momento apropiado durante la síntesis. El orden de síntesis, los reactivos usados y las metodologías utilizadas se pueden hacer variar, o se pueden apartar del esquema anterior. Por ejemplo, Y se puede introducir mediante un grupo derivable el cual puede ser manipulado o substituido. Dichos compuestos son conocidos o se preparan mediante métodos conocidos. Por ejemplo, cuando R es OH y n es 1, la hidroxiprolina (A) es convertida hasta su sulfonamida análoga, y el hidroxilo es manipulado entonces para dar (B) , y durante este paso o un paso subsecuente, Y se puede añadir o alterar. Es de esperarse que el experto en la técnica utilice grupos protectores o cualquier otra porción que prefiera, siempre que finalmente el método provea los compuestos de la invención. Varios compuestos se pueden generar en forma similar, usando la guía del esquema anterior. Se reconoce que es preferible usar un grupo protector para cualquier funcionalidad reactiva, tal como un carboxilo, hidroxilo y su similar, durante la formación de la sulfonamida. Esta es una práctica estándar y está bien dentro de la práctica normal del experto en la técnica. Por ejemplo, en los esquemas anteriores, alcoxi o alquiltio, producen los compuestos hidroxi o tiol correspondientes mediante el uso de un procedimiento estándar de desalquilación (Bhatt y otros, "Cleavage of Ethers", Synthesis, 1983, p . 249-281).

Preparación de la porción Y Para la manipulación de Y, se entiende que el experto en la . técnica puede elegir preparar Y antes, después o concurrente con la preparación de Z. Se entenderá que más de una Y y Z pueden estar presentes en los compuestos de fórmula (I) . Un método preferido para introducir Y incluye elegir un material de partida con un grupo derivable que pueda ser manipulado o substituido en Y. Dichos compuestos son conocidos o se preparan mediante métodos conocidos. Grupos derivables preferidos incluyen hidroxi, alcoxi, oxo, amino, tiol y muchos otros inmediatamente reconocibles por el experto en la técnica.

El experto en la técnica apreciará que la elección juiciosa de las reacciones y materiales de partida es esencial para preparar cualquier molécula, incluyendo aquellas de la invención. Por ejemplo, cuando Y es adyacente al nitrógeno del anillo, un material de partida preferido para la preparación de Y incluye una lactama, en donde el grupo derivable es oxo, adyacente al nitrógeno. Donde Y es un cetal o tiocetal (incluyendo espirocetales) , los compuestos de la invención se pueden preparar a partir del compuesto oxo análogo usando metodologías estándar de grupo protector. De hecho, los grupos hidroxi, amino, imino, alcoxi, oxo y muchos otros grupos pueden ser manipulados en un compuesto de carbonilo. Un método preferido para obtener los compuestos espiro de la invención es mediante un grupo carbonilo, usando la tecnología del "grupo protector" conocido en la técnica, tal como un tiocetal o cetal, y su similar. Los cetales, acétales y similares se preparan a partir de compuestos de carbonilo mediante métodos conocidos en la materia. Dichos compuestos de carbonilo pueden estar formados de hidroxialquilenaminas cíclicas mediante oxidación hasta una cetona, o de lactamas, lo cual provee la funcionalidad 2-aminoespiro. El orden de elaboración del cetal, Z o la sulfonamida, se puede reordenar para optimizar el rendimiento y evitar reacciones inconvenientes. A continuación se muestra un método preferido para obtener compuestos de la invención con Y como un carbociclo o un heterociclo que no utiliza la formación del cetal. En el esquema siguiente, Y se representa como espirociclo carbocíclico, pero uno o más heteroátomos pueden estar entremezclados en la estructura de base del anillo espirocíclico. La omisión de heteroátomos es con la finalidad de mejorar la claridad y de ayudar al lector. No se pretende que limite las reivindicaciones: ESQUEMA II Basfi Reduccióonn R es cualquier grupo que pueda dar lugar a Y o a Z. L es un grupo residual. COB es un grupo que se puede manipular en Z. De hecho, es posible elaborar Y, Z, la sulfonamida y cualquier otro grupo, como se ilustró anteriormente, o como será evidente para el experto en la técnica.

Preparación de sistemas de anillo progenitor heterocíclico Para la preparación y elaboración del sistema de anillo progenitor como anillo heterocíclico, se entiende que el experto en la técnica puede elegir preparar Y antes, después, o concurrente con la preparación del anillo heterocíclico. De hecho, más de una Y y Z pueden estar presentes en los compuestos de fórmula (I) . Para propósitos de ilustración, estos sistemas de anillo progenitor incluyen: en donde X se selecciona independientemente de NR5, S, SO, SO2 u O. También contempladas en esta invención están las sulfonamidas cíclicas, y similares. Para los compuestos en donde X es NR5 , se muestra el método preferido para la manipulación de R5. En el esquema siguiente, L es cualquier grupo residual aceptable, y B es un grupo bloqueador como se describió anteriormente, Boc es un ejemplo de un grupo bloqueador preferido reconocido en la técnica. El experto en la técnica reconocerá que la elección del grupo bloqueador está dentro de la capacidad del experto en química orgánica. Así, la elección de Boc no se requiere, pero se prefiere.

ESQUEMA III Para los compuestos que contienen un azufre en el anillo heterocíclico, se muestran los métodos preferidos de formación del anillo. Para la preparación y elaboración del anillo heterocíclico, se entiende que el experto en la técnica puede elegir preparar Y antes, después o concurrente con la preparación del anillo heterocíclico.

ESQUEMA IV , ? rx Otra estrategia aceptable para llevar a cabo la invención que tenga a X como azufre, incluye el siguiente esquema. El método permite la formación de la sulfonamida y la reacción subsecuente con una porción bifuncional. Preferiblemente, el OH descrito en el esquema siguiente es un hidroxilo primario. El cierre del anillo usa métodos estándar. La funcionalización y la elaboración de la molécula proceden como se describió anteriormente.

ESQUEMA IV Donde x es azufre, la elaboración adicional del anillo heterocíclico se puede lograr después de que el anillo ha sido formado. Por ejemplo, la oxidación del átomo de azufre del anillo usando métodos conocidos puede proveer los sulfóxidos y sulfonas correspondientes, . según se muestra. Después de la oxidación del azufre del anillo, la elaboración de la invención procede como se describió anteriormente ESQUEMA V Para compuestos que contienen un oxígeno en el anillo heterocíclico, se muestran los métodos preferidos de formación del anillo. Una porción bifuncional, por ejemplo, una especie halógenohidroxi se hace reaccionar con una aziridina como se muestra a continuación. La porción halógeno funciona como grupo residual, y puede ser cualquier grupo residual apropiado. Después de la formación del anillo, la elaboración de la invención procede como se describió anteriormente.

ESQUEMA VI Preparación de la porción Z De hecho, el experto en la técnica reconocerá que algunos de los esquemas aplicables a la preparación de Y pueden ser útiles para la preparación de Z, como se describió anteriormente. Se proveen otros métodos preferidos para el lector. En esquemas anteriores, alcoxi o alquiltio producen los compuestos hidroxi o tiol correspondientes mediante el uso de un procedimiento estándar de desalquilación (Bhatt y otros, "Clevage of Ethers", Synthesis, 1983, pp . 249-281). El orden de los pasos se puede hacer variar para aumentar el rendimiento del producto deseado. El experto en la técnica reconocerá también que la elección juiciosa de reactivos, solventes y temperaturas es un componente importante en la síntesis exitosa. Aunque la determinación de las condiciones óptimas, etc., sea habitual, se entenderá que se pueden generar varios compuestos en forma similar, usando la guía del esquema anterior. Los materiales de partida usados para preparar los compuestos de la invención se conocen, se fabrican mediante métodos conocidos o están disponibles comercialmente como un material de partida. Se reconoce que el experto en la técnica de química orgánica puede llevar a cabo fácilmente manipulaciones normales de compuestos orgánicos sin dirección adicional; es decir, que se encuentra dentro del alcance y práctica del experto en la técnica el llevar a cabo dichas manipulaciones. Estas incluyen, pero no están limitadas a, reducción de compuestos carbonilo a sus alcoholes correspondientes, oxidaciones, acilaciones, substituciones aromáticas, tanto electrofílicas como nucleofílicas , eterificaciones, esterificación y saponificación y similares. Ejemplos de estas manipulaciones se describen en textos normales, tales como March, Advanced Organic Chemistry, (Wiley), Carey y Sundberg, Advanced Organic Chemistry (Vol. 2) y otros textos comunes. El experto en la técnica apreciará fácilmente que ciertas reacciones se llevan a cabo mejor cuando otra funcionalidad es enmascarada o protegida en la molécula, evitando de esta manera cualesquiera reacciones secundarias indeseables y/o incrementado el rendimiento de la reacción. Comunmente, el experto en la técnica utiliza grupos protectores para lograr dichos rendimientos incrementados o para evitar las reacciones no deseadas. Estas reacciones se encuentran en la literatura y también se encuentran dentro del alcance del experto en la técnica. Ejemplos de muchas de estas manipulaciones pueden encontrarse, por ejemplo, en T. Greene, Protecting Groups in Organics Synthesis. Por supuesto, los aminoácidos usados como materiales de partida con cadenas laterales reactivas son bloqueados preferiblemente para evitar reacciones secundarias no deseadas. Los compuestos de la invención pueden tener uno o más centros quirales. Como resultado, ae puede preparar selectivamente un isómero óptico, incluyendo diastereómero y enantiómero, sobre otros; por ejemplo, mediante materiales de partida quirales, catalizadores o solventes, o se pueden preparar al mismo tiempo ambos estereoisómeros o ambos isómeros ópticos, incluyendo diasteriómeros y enantiómeros (una mezcla racémica) . Ya que los compuestos de la invención pueden existir como mezclas racémicas, se pueden separar mezclas de isómeros ópticos , incluyendo diastereómeros o enantiómeros o esteroisómeros, usando métodos conocidos tales como sales quirales, cromatografía quiral y similares. Además, se reconoce que un isómero óptico, incluyendo diastereómero y enantiómero o estereoisómero, puede tener propiedades favorables sobre los demás. De esta manera, al describir y reivindicar la invención, cuando se describe una mezcla racémica, se contempla claramente que se describen y se reivindican también ambos isómeros ópticos, incluyendo diastereómeros y enantiómeros o estereoisómeros substancialmente libres de los otros.

Métodos de uso Las metaloproteasas (MPs) encontradas en el cuerpo funcionan, en parte, degradando la matriz extracelular, la cual comprende proteínas y glucoproteínas extracelulares. Estas proteínas y glucoproteínas juegan un papel importante para mantener el tamaño, forma, estructura y estabilidad del tejido en el cuerpo. Los inhibidores de metaloproteasas son útiles para tratar enfermedades ocasionadas, por lo menos en parte, por la degradación de dichas proteínas. Se conoce que las MPs están implicadas íntimamente en la remodelación del tejido. Como resultado de esta actividad, se ha mencionado que son activas en muchos trastornos que incluyen ya sea: la degradación de los tejidos; incluyendo enfermedades degenerativas tales como artritis, esclerosis múltiple y similares; metástasis o movilidad de tejidos en el cuerpo : - la remodelación de tejidos, incluyendo enfermedad fibrótica, prevención de cicatrices, hiperplasia benigna y similares . Los compuestos de la presente invención tratan trastornos, enfermedades y/o condiciones no deseadas que se caracterizan por una actividad no deseada o elevada de esta clase de proteasas. Por ejemplo, los compuestos pueden usarse para inhibir proteasas que: - destruyen proteínas estructurales (es decir, las proteínas que mantienen la estabilidad y estructura de los tejidos) ,- - interfieren en la señalización inter/intracelular, incluyendo aquellas implicadas en la sobrerregulación de citocina y/o procesamiento y/o inflamación de citocina, degradación de tejidos y otras enfermedades [Mohler KM. y otros, Nature 370 (1994) 218-220; Gearing AJH y otros, Nature 370 (1994) 555-557; McGeehan GM y otros, Nature 370 (1994) 558-561] , y/o - facilitan procesos no deseados en el sujeto que está siendo tratado, por ejemplo, los procesos de maduración del espermatozoide, fecundación del óvulo y similares. Según se usa en la presente, un "trastorno relacionado con MP" o "enfermedad relacionada con MP" es uno que incluye una actividad de MP no deseada o elevada en la manifestación biológica de la enfermedad o trastorno; en la cascada biológica que lleva al trastorno, o como un síntoma del trastorno. Esta "implicación" de la MP incluye: - la actividad de MP no deseada o elevada como una "causa" del trastorno o manifestación biológica, ya sea que la actividad haya sido elevada genéticamente, por infección, por autoinmunidad, trauma, causas biomecánicas, calidad de vida [por ejemplo, obesidad] o por alguna otra causa,- - la MP como parte de la manifestación observable de la enfermedad o trastorno. Es decir, la enfermedad o trastorno es medible en términos de la actividad de MP incrementada, o desde un punto de vista clínico, los niveles de MP no deseados o elevados indican la enfermedad. Las MPs no necesitan ser el "distintivo" de la enfermedad o trastorno; - la actividad de MP no deseada o elevada es parte de la cascada bioquímica o celular que se origina o se relaciona con la enfermedad o trastorno. A este respecto, la inhibición de la actividad de MP interrumpe la cascada y de esta manera controla la enfermedad. En forma ventajosa, muchas MPs no se distribuyen uniformemente en todo el cuerpo. De esta manera, la distribución de las MPs expresada en varios tejidos es comúnmente específica para esos tejidos. Por ejemplo, la distribución de metaloproteasas implicadas en la degradación de los tejidos de las articulaciones no es la misma que la distribución de las metaloproteasas encontradas en otros tejidos. De esta manera, aunque no es esencial para actividad o eficacia, ciertos trastornos se tratan preferiblemente con compuestos que actúan sobre MPs específicas encontradas en los tejidos o regiones afectadas del cuerpo. Por ejemplo, se preferiría un compuesto que desplegara un grado más alto de afinidad e inhibición para una MP encontrada en las articulaciones (por ejemplo, condrocitos) para el tratamiento de una enfermedad encontrada ahí, que otros compuestos que son menos específicos. Además, ciertos inhibidores son más biodisponibles para ciertos tejidos que otros, y esta elección juiciosa del inhibidor, con la selectividad descrita anteriormente proveen un tratamiento específico del trastorno, enfermedad o condición no deseada. Por ejemplo, los compuestos de esta invención varían en su capacidad para penetrar en el sistema nervioso central. De esta manera, los compuestos pueden seleccionarse para producir efectos mediados a través de MPs encontradas específicamente fuera del sistema nervioso central. La determinación de la especificidad de un inhibidor de MP de cierta MP se encuentra dentro de la capacidad del experto en ese campo. Condiciones de prueba adecuadas pueden encontrarse en la literatura. Se conocen específicamente pruebas para estromelisina y colagenasa. Por ejemplo, la patente de E.U.A. No. 4,743,587 hace referencia al procedimiento de Cawston y otros, Anal Biochem (1979) 99:340-345. El uso de un substrato sintético en una prueba se describe por Weingarten, H. y otros, Biochem Biophy Res Comm (1984) 139:1184-1187. Por supuesto, puede usarse cualquier método normal para analizar la degradación de proteínas estructurales por las MPs. La capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la actividad de metaloproteasa puede, por supuesto, probarse en los ensayos encontrados en la técnica o variaciones de los mismos. Las enzimas metaloproteasas aisladas pueden usarse para confirmar la actividad inhibidora de los compuestos de la invención, o pueden usarse extractos crudos que contengan la escala de enzimas capaces de la degradación de los tejidos. Como resultado de la actividad inhibidora de MP de los compuestos de la invención, éstos son también útiles para tratar los siguientes trastornos en virtud de su actividad de metaloproteasa . Los compuestos de esta invención también son útiles para el tratamiento profiláctico o agudo. Se administran en cualquier forma que los expertos en los campos de la medicina o farmacología deseen. Es inmediatamente aparante para el experto en la técnica que las rutas de administración preferidas dependerán del estado de enfermedad que esté siendo tratado, así como de la forma de dosificación elegida. Las rutas que se prefieren para la administración sistémica incluyen la administración peroral y parenteral. Sin embargo, el experto en la técnica apreciará fácilmente la ventaja de administrar el inhibidor de MP directamente al área afectada para muchos trastornos. Por ejemplo, puede ser ventajoso administrar inhibidores de MP directamente al área de la enfermedad o condición, como en una área afectada por un trauma quirúrgico (por ejemplo, angioplastía) , un área afectada por la formación de cicatrices o quemadura (por ejemplo, tópica a la piel) . Ya que la remodelación de los huesos incluye a las MPs, los compuestos de la invención son útiles para prevenir el aflojamiento de prótesis. Se conoce en la técnica que con el paso del tiempo las prótesis se aflojan, se vuelven dolorosas y pueden originar una lesión adicional al hueso, demandando de esta forma un reemplazo. La necesidad del reemplazo de dichas prótesis incluye aquellas tales como en, reemplazos de articulaciones (por ejemplo reemplazos de cadera, rodilla y hombro) , prótesis dentales, incluyendo dentaduras, puentes y prótesis aseguradas al maxilar y/o mandíbula. Las MPs también son activas para remodelar el sistema cardiovascular (por ejemplo, en insuficiencia cardiaca congestiva) . Se ha sugerido que una de las- razones por las que la angioplastia tiene un índice de insuficiencia a largo plazo superior del esperado (reobstrucción con el tiempo) es porque la actividad de MP no se desea o es elevada en respuesta a lo que podría reconocerse por el cuerpo como "lesión" a la membrana de base del vaso sanguíneo. De esta manera, la regulación de la actividad de MP en indicaciones tales como cardiomiopatía dilatada, insuficiencia cardiaca congestiva, ateroesclerosis, ruptura de placa, lesión por reperfusión, isquemia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, restenosis por angioplastia y aneurisma aórtico pueden incrementar el éxito a largo plazo de cualquier otro tratamiento, o puede ser un tratamiento en sí misma. En el cuidado de la piel, las MPs están implicadas en la remodelación o "renovación" de la piel. Como resultado, la regulación de las MPs mejora el tratamiento de las condiciones de la piel, incluyendo pero no limitadas a, reparación de arrugas y regulación, prevención y reparación del daño a la piel inducido por rayos ultravioleta. Dicho tratamiento incluye tratamiento profiláctico o tratamiento antes de que sean obvias las manifestaciones fisiológicas. Por ejemplo, la MP puede aplicarse como un tratamiento pre-exposición para prevenir el daño por rayos ultravioleta y/o durante o después de la exposición para prevenir o reducir al mínimo el daño postexposición. Además, las MPs están implicadas en trastornos y enfermedades de la piel relacionados con tejidos anormales que resultan a partir de una manifestación anormal la cual incluye actividad de metaloproteasa, tales como epidermólisis bulosa, psoriasis, escleroderma y dermatitis atópica. Los compuestos de la invención también son útiles para tratar las consecuencias de lesiones "normales" a la piel, incluyendo formación de cicatrices o "contracción" de tejidos, por ejemplo, después de quemaduras. La inhibición de la MP también es útil en procedimientos quirúrgicos que incluyen a la piel para la prevención de la formación de cicatrices y la promoción del crecimiento normal del tejido, incluyendo aplicaciones tales como refijación del limbo y cirugía refractaria (ya sea por medio de láser o incisión) . Además, las MPs están relacionadas con trastornos que incluyen la remodelación irregular de otros tejidos, tales como hueso, por ejemplo, en otosclerosis y/o osteoporosis, o para órganos específicos, tales como en cirrosis de hígado y enfermedad fibrótica de pulmón. De manera similar, en enfermedades tales como esclerosis múltiple, las MPs pueden estar implicadas en el modelaje irregular de la barrera hemoencefálica y/o vainas de mielina del tejido nervioso. De esta manera, la regulación de la actividad de MP puede usarse como una estrategia en el tratamiento, prevención y control de dichas enfermedades . Se cree también que las MPs están implicadas en muchas infecciones, incluyendo citomegalovirus; [CMV] retinitis; VIH y el síndrome resultante, SIDA. Las MPs también pueden estar, implicadas en la extravascularización en donde el tejido circundante necesite ser degradado para permitir nuevos vasos sanguíneos tales como angiofibrona y hemangioma. Ya que las MPs degradan la matriz extracelular, se contempla que los inhibidores de estas enzimas pueden usarse como agentes para el control de la natalidad, por ejemplo para evitar la ovulación, para evitar la penetración del espermatozoide en y a través del ambiente extracelular del óvulo, en la implantación del óvulo fecundado y para evitar la maduración del espermatozoide. Además, también se contempla que son útiles para prevenir o detener el parto prematuro y el alumbramiento. Ya que las MPs están implicadas en respuestas inflamatorias y en el procesamiento de citocinas, los compuestos también son útiles como antiinflamatorios para usarse en enfermedades en las que prevalezca la inflamación, incluyendo, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, pancreatitis, diverticulitis, asma o enfermedad de pulmón relacionada, artritis reumatoide, gota y síndrome de Reiter. Cuando la autoinmunidad sea la causa del trastorno, la respuesta inmune desencadena comúnmente la actividad de la MP y citocina. La regulación de las MPs para tratar dichos trastornos autoinmunes es una estrategia de tratamiento útil. De esta manera, los inhibidores de MP pueden usarse para tratar trastornos que incluyan, lupus erimatoso, espondilitis anquilosante y queratitis autoinmune. Algunas veces los efectos secundarios de la terapia autoinmune propician la exacerbación de otras condiciones mediadas por MPs, y en la presente también es efectiva la terapia inhibidora de MP, por ejemplo, en fibrosis inducida por terapia autoinmune. Además, otras enfermedades fibróticas llevan a su vez a este tipo de terapia, incluyendo enfermedad pulmonar, bronquitis, enfisema, fibrosis cística, síndrome de sufrimiento respiratorio agudo (especialmente la respuesta de fase aguda) . Cuando las MPs están implicadas en la degradación no deseada de tejidos por agentes exógenos, ésta puede ser tratada con inhibidores de MP. Por ejemplo, son efectivos como un antídoto para la mordedura de víbora de cascabel, como antivesicantes, para tratar inflamaciones alérgicas, septicemia y choque. Además, son útiles como antiparasíticos (por ejemplo, en malaria) y antiinfectivos. Por ejemplo, se cree que son útiles para tratar o prevenir infecciones virales, incluyendo la infección que daría como resultado herpes, "resfriado" (por ejemplo, infección rinoviral) , meningitis, hepatitis, infección por VIH y SIDA. También se cree que los inhibidores de MP son útiles para tratar enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , distrofia muscular, complicaciones que resultan a partir de, o que se originan por diabetes, especialmente aquellas que incluyen la pérdida de la viabilidad de los tejidos, coagulación, enfermedad .por injerto contra hospedero, leucemia, caquexia, anorexia, proteinuria y tal vez la regulación del crecimiento del cabello. Para algunas enfermedades, condiciones o trastornos, la inhibición de MP se contempla como un método de tratamiento preferido. Dichas enfermedades, condiciones o trastornos incluyen artritis (incluyendo ostoartritis y artritis reumatoide) , cáncer (especialmente la prevención o combate del crecimiento y metástasis de tumores) , trastornos oculares (especialmente ulceración de la córnea, falta de curación de la córnea, degeneración macular y pterigión) ,- y enfermedades de las encías (especialmente enfermedad periodontal y gingivitis) . Los compuestos que se prefieren para, pero no limitados a, el tratamiento de artritis (incluyendo osteoartritis y artritis reumatoide) son aquellos compuestos que son selectivos para las metaloproteasas y las metaloproteasas de desintegrina. Los compuestos que se prefieren para, pero no limitados a, el tratamiento del cáncer (especialmente la prevención o combate del crecimiento y metástasis de tumores) son aquellos compuestos que inhiben preferiblemente gelatinasas o colagenasas tipo IV. Los compuestos que se prefieren para, pero no limitados a, el tratamiento de trastornos oculares (especialmente ulceración de la córnea, falta de curación de la córnea, degeneración macular y pterigión) son aquellos compuesto que inhiben ampliamente las metaloproteasas. En forma preferible, estos compuestos se administran tópicamente, muy preferiblemente como una gota o gel. Los compuestos que se prefieren para, pero no limitados a, el tratamiento de enfermedades de las encías (especialmente enfermedad periodontal y gingivitis) son aquellos compuestos que inhiben preferiblemente las colagenasas .

Composiciones : Las composiciones de la invención comprenden: (a) una cantidad segura y efectiva de un compuesto de la fórmula (I) ; y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se mencionó anteriormente, se sabe que numerosas enfermedades son mediadas por la actividad excesiva o no deseada de metaloproteasa de destrucción de matriz. Estas incluyen metástasis tumoral, ostoartritis , artritis reumatoide, inflamaciones de la piel, ulceraciones, particularmente de la córnea, reacciones a infecciones, periodontitis y similares. De esta manera, los compuestos de la invención son útiles en terapia con respecto a condiciones que incluyan esta actividad no deseada. Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden formularse en composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento o profilaxis de estas condiciones. Se usan técnicas de formulación farmacéutica normales, tales como las descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa . , edición más reciente. Una "cantidad segura y efectiva" de un compuesto de la fórmula (I) es una cantidad que es efectiva para inhibir metaloproteasas en el sitio o sitios de actividad, en un sujeto humano o animal inferior, sin efectos secundarios adversos no debidos (tales como toxicidad, irritación o respuesta alérgica) , conmesurada con una relación beneficio/riesgo razonable cuando se usa a la manera de esta invención. La "cantidad segura y efectiva" específica variará, obviamente, con factores tales como la condición particular que esté siendo tratada, la condición física del paciente, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente (si la hay) , la forma de dosificación específica que se usará, el vehículo empleado, la solubilidad del compuesto de la fórmula (I) en el mismo y el régimen de dosificación deseado para la composición. Además del presente compuesto, las composiciones de la presente invención contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", según se usa en la presente, significa una o más substancias diluyentes llenadoras o encapsulantes sólidas o líquidas compatibles que sean adecuadas para su administración a un humano o animal inferior. El término "compatible", según se usa en la presente, significa que los componentes de la composición son capaces de ser mezclados con el presente compuesto y entre ellos mismos, de forma tal que no exista interacción que pudiera reducir substancialmente la eficacia farmacéutica de la composición bajo situaciones de uso ordinarias. Los vehículos farmacéuticamente aceptables deben, por supuesto, tener una pureza suficientemente alta y una toxicidad lo suficientemente baja como para hacerlos adecuados para su administración al humano o animal inferior que esté siendo tratado. Algunos ejemplos de substancias que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables o componentes de las mismas son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos tales como ácido esteárico y estearato de magnesio,- sulfato de calcio; aceites vegetales tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ácido p algínico; emulsificantes, tales como los Tweens ; agentes humectantes tales como laurilsulfato de sodio; agentes colorantes; agentes saborizantes; agentes de tableteo, estabilizadores; antioxidantes; conservadores; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica y soluciones reguladoras de pH de fosfato. La elección de un vehículo farmacéuticamente aceptable que se usará en conjunto con el presente compuesto se determina básicamente por la forma en la que será administrado el compuesto. Si el presente compuesto será inyectado, el vehículo farmacéuticamente aceptable que se prefiere es una solución salina fisiológica estéril con un agente de suspensión compatible con la sangre, cuyo pH haya sido ajustado a aproximadamente 7.4. En particular, los vehículos farmacéuticamente aceptables para la administración sistémica incluyen azúcares, almidones, celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato de calcio, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido algínico, soluciones reguladoras de pH de fosfato, emulsificadores, solución salina isotónica y agua libre de pirógenos. Los vehículos que se prefieren para la administración parenteral incluyen propilenglicol, oleato de etilo, pirrolidona, etanol y aceite de ajonjolí. Preferiblemente, el vehículo farmacéuticamente aceptable, en las composiciones para administración parenteral, comprende por lo menos aproximadamente 90% en peso de la composición total. Las composiciones de esta invención se proveen preferiblemente en forma de dosis unitaria. Según se usa en la presente, una "forma de dosis unitaria" es una composición de esta invención que contiene una cantidad de un compuesto de la fórmula (I) que es adecuada para su administración a un humano o animal inferior, en una sola dosis, de. conformidad con la práctica médica adecuada. Estas composiciones contienen preferiblemente de alrededor de 5 mg (miligramos) a aproximadamente 1000 mg, muy preferiblemente de alrededor de 10 mg a aproximadamente 50 mg, más preferiblemente de alrededor de 10 mg a aproximadamente 300 mg de un compuesto de la fórmula (I) . Las composiciones de esta invención pueden encontrarse en cualesquiera de una variedad de formas, adecuadas (por ejemplo) para administración oral, rectal, tópica, nasal o parenteral. Dependiendo de la ruta de administración particular deseada, se puede usar una variedad de vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Estos incluyen llenadores líquidos o sólidos, diluyentes, hidrótropos, agentes tensioactivos y substancias encapsulantes. Se pueden incluir materiales farmacéuticamente activos opcionales, los cuales no interfieran substancialmente con la actividad inhibidora del compuesto de la fórmula (I) . La cantidad de vehículo empleado en conjunto con el compuesto de la fórmula (I) es suficiente como para proveer una cantidad práctica de material para la administración por dosis unitaria del compuesto de la fórmula (I) . Las técnicas y composiciones para fabricar formas de dosificación útiles en los métodos de esta invención se describen en las siguientes referencias, todas incorporadas en la presente a manera de referencia: Modern Pharmaceútics , capítulos 9 y 10 (Banker & Rhodes, editores, 1979) ,- Lieberman y otros, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); y Ansel , Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2da. edición (1976) . Además del presente compuesto, las composiciones de la presente invención contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "vehículo f rmacéuticamente aceptable", según se usa en la presente, significa una o más substancias diluyentes llenadoras o encapsulantes sólidas o líquidas compatibles que sean adecuadas para su administración a un humano o animal inferior. El término "compatible" según se usa en la presente, significa que los componentes de la composición son capaces de ser mezclados con el presente compuesto y entre sí, de manera tal que no exista una interacción que pudiera reducir substancialmente la eficacia farmacéutica de la composición bajo situaciones de uso normales. Los vehículos farmacéuticamente aceptables deben, por supuesto, tener una pureza lo suficientemente alta y una toxicidad lo suficientemente baja como para hacerlos adecuados para su administración al humano o animal inferior que esté siendo tratado. Algunos ejemplos de substancias que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables o componentes de los mismos son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de tiobroma; polioles tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ácido p algínico; emulsificantes tales como los Tweens ; agentes humectantes tales como laurilsulfato de sodio; agentes colorantes; agentes saborizantes; agentes de tableteo, estabilizadores; antioxidantes; conservadores; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica y soluciones reguladoras de pH de fosfato. La elección de un vehículo farmacéuticamente aceptable que se usará en conjunto con el presente compuesto se determina básicamente por la forma en la que el compuesto será administrado. Si el presente compuesto será inyectado, el vehículo farmacéuticamente aceptable que se prefiere es solución salina fisiológica estéril con un agente de suspensión compatible con la sangre, cuyo pH haya sido ajustado a aproximadamente 7.4. Se pueden usar varias formas de dosificación oral, incluyendo formas sólidas tales como tabletas, cápsulas, granulos y polvos. Estas formas orales comprenden una cantidad segura y efectiva, normalmente por lo menos de alrededor de 5% y preferiblemente de alrededor de 25% a aproximadamente 50%, del compuesto de la fórmula (I) . Las tabletas pueden ser comprimidas, trituradas, con recubrimiento entérico, con recubrimiento de azúcar, con recubrimiento de película o de compresión múltiple, que contengan aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes inductores de flujo y agentes de fusión adecuados. Las formas líquidas de dosificación oral incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de granulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de granulos efervescentes, que contengan solventes adecuados, conservadores, agentes emulsificantes, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, agentes de fusión, agentes colorantes y agentes saborizantes. El vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado para la preparación de formas de dosificación unitaria para administración peroral se conoce bien en la técnica. Las tabletas comprenden típicamente adyuvantes farmacéuticamente compatibles y convencionales tales como diluyentes inertes, carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa; aglutinantes tales como almidón, gelatina y sacarosa; desintegrantes tales como almidón; ácido algínico y croscaramelosa; lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Se pueden usar agentes de deslizamiento tales como dióxido de silicio para mejorar las características de flujo de la mezcla en polvo. Agentes colorantes tales como los colorantes de FD&C pueden añadirse para mejorar la apariencia. Los agentes edulcorantes y saborizantes tales como aspartame, sacarina, mentol, hierbabuena y sabores frutales también son adyuvantes útiles para tabletas masticables. Las cápsulas comprenden típicamente uno o más de los diluyentes sólidos descritos anteriormente. La selección de componentes de vehículo depende de consideraciones secundarias tales como sabor, costo y estabilidad en el mostrador, las cuales no son críticas para los propósitos de la presente invención y pueden hacerse fácilmente por un experto en la técnica. Las composiciones perorales incluyen también soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones y similares. Los vehículos farmacéuticamente aceptables útiles para la preparación de dichas composiciones son bien conocidos en la técnica. Los componentes típicos de vehículos para jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Para una suspensión, los agentes de suspensión típicos incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa, Avicel RC-591, tragacanto y alginato de sodio; los agentes humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80; y los conservadores típicos incluyen metilparaben y benzoato de sodio. Las composiciones líquidas perorales también pueden contener uno o más componentes tales como los edulcorantes, agentes saborizantes y colorantes descritos anteriormente. Dichas composiciones también pueden ser recubiertas mediante métodos convencionales, típicamente con recubrimientos dependientes del pH o del tiempo, de forma tal que el presente compuesto sea liberado en el tracto gastrointestinal, en las inmediaciones de la aplicación tópica deseada o varias veces para extender la acción deseada. Dichas formas de dosificación incluyen típicamente, pero no están limitadas a, uno o más de ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de dihidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, recubrimientos de Eudragit, ceras y laca. Las composiciones de la presente invención pueden incluir opcionalmente otros activos de fármaco. Otras composiciones útiles para lograr el suministro sistémico de los presentes compuestos incluyen las formas de dosificación sublingual, bucal y nasal. Dichas composiciones comprenden típicamente una o más substancias llenadoras solubles tales como sacarosa, sorbitol y manitol; y aglutinantes tales como acacia, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. También se describen anteriormente y pueden incluirse los agentes de deslizamiento, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y agentes saborizantes. Las composiciones de la presente invención también pueden administrarse tópicamente a un sujeto, por ejemplo, mediante la colocación directa o dispersión de la composición sobre el tejido epidérmico o epitelial del sujeto, o transdérmicamente por medio de un "parche". Dichas composiciones incluyen, por ejemplo, lociones, cremas, soluciones, geles y sólidos. Estas composiciones tópicas comprenden preferiblemente una cantidad segura y efectiva, normalmente por lo menos de alrededor de 0.1% y preferiblemente de alrededor de 1% a aproximadamente 5%, del compuesto de la fórmula (I) . Los vehículos adecuados para la administración tópica permanecen preferiblemente en su lugar sobre la piel como una película continua, y resisten el ser removidos mediante la transpiración o inmersión en agua. En general, el vehículo es de naturaleza orgánica y capaz de tener disperso o disuelto en el mismo el compuesto de la fórmula (I) . El vehículo puede incluir emolientes, emulsificantes, agentes espesantes y solventes farmacéuticamente aceptables, y similares .

Métodos de administración Esta invención provee también métodos para tratar o prevenir trastornos asociados con la actividad excesiva o no deseada de la metaloproteasa en un humano u otro sujeto animal, administrando una cantidad segura y efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a dicho sujeto. Según se usa en la presente, la frase "un trastorno asociado con la actividad excesiva o no deseada de la metaloproteasa" es cualquier trastorno caracterizado por la degradación de las proteínas de matriz. Los métodos de la invención son útiles para tratar trastornos tales como, (por ejemplo) osteoartritis, periodontitis, ulceración de la córnea, invasión tumoral y artritis reumatoide .

Los compuestos y composiciones de la fórmula (I) de esta invención pueden administrarse tópica o sistémicamente. La aplicación sistémica incluye cualquier método para introducir un compuesto de la fórmula (I) en los tejidos del cuerpo, por ejemplo, administración intraarticular (especialmente en el tratamiento de artritis reumatoide), intratecal, epidural, intramuscular, transdérmica, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, sublingual, rectal y oral. Los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención se administran preferiblemente por la vía oral. La dosis específica de inhibidor que se administra, así como la duración del tratamiento, son dependientes mutuamente. El régimen de dosificación y tratamiento dependerá también de factores tales como el compuesto de la fórmula (I) específico que se use, la indicación del tratamiento, la capacidad del compuesto de la fórmula (I) para alcanzar concentraciones inhibidoras mínimas en el lugar de la metaloproteasa que será inhibido, los atributos personales del sujeto (tales como peso) , cooperación con el régimen de tratamiento y la presencia y severidad de cualesquiera efectos secundarios del tratamiento. Típicamente, para un adulto humano (que pese aproximadamente 70 kilos) , se administran aproximadamente 5 mg a aproximadamente 3,000 mg, muy preferiblemente de alrededor de 5 mg a aproximadamente 1,000 mg, más - preferiblemente de alrededor de 10 mg a aproximadamente 300 mg del compuesto de la fórmula (I) al día. Se entiende que estas escalas de dosificación son a manera de ejemplo únicamente y que la administración diaria puede ajustarse dependiendo de los factores listados anteriormente. Un método de administración que se prefiere para el tratamiento de la artritis reumatoide es el oral o parenteral por medio de la inyección intraarticular. Como se conoce y se practica en la técnica, todas las formulaciones para la administración parenteral deben de ser estériles. Para mamíferos, especialmente humanos (suponiendo un peso corporal aproximado de 70 kilogramos) , se prefieren dosis individuales de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1,000 mg. Un método preferido de administración sistémica es el oral. Se prefieren las dosis individuales de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1,000 mg, preferiblemente de alrededor de 10 mg a aproximadamente 300 mg. Se puede usar la administración tópica para proveer el compuesto de la fórmula (I) sistémicamente o para tratar a un sujeto localmente. Las cantidades del compuesto de la fórmula (I) que se administrarán tópicamente dependen de factores tales como sensibilidad de la piel, tipo y localización del tejido que se tratará, la composición y el vehículo (si lo hay) que se administrarán, el compuesto de la fórmula (I) particular que será administrado, así como el trastorno particular que será tratado y el grado al cual se deseen los efectos sistémicos (que se distinguen de los locales) . Los inhibidores de la invención pueden ser enviados a sitios específicas en donde esté acumulada la metaloproteasa usando ligandos de selección. Por ejemplo, para enfocar los inhibidores a las metaloproteasas contenidas en un tumor, el inhibidor es conjugado a un anticuerpo o fragmento del mismo que sea inmunorreactivo con un marcador tumoral como se entiende generalmente en la preparación de inmunotoxinas en general. El ligando de selección también puede ser un ligando adecuado para un receptor que esté presente en el tumor. Puede usarse cualquier ligando de selección que reaccione específicamente con un marcador para el tejido objetivo. Los métodos para acoplar el compuesto de la invención al ligando de selección son bien conocidos y son similares a aquellos descritos abajo para el acoplamiento al vehículo. Los conjugados se formulan y se administran como se describió anteriormente . Para condiciones localizadas, se prefiere la administración tópica. Por ejemplo, para tratar córnea ulcerada, la aplicación directa al ojo afectado puede emplear una formulación como gotas para ojos o aerosol. Para el tratamiento de la córnea, los compuestos de la invención también pueden formularse como geles o ungüentos, o se pueden incorporar en colágeno o una coraza polimérica hidrofílica. Los materiales también pueden ser insertados, como un lente de contacto o depósito, o como una formulación subconjuntiva. Para el tratamiento de inflamaciones de la piel, el compuesto se aplica local y tópicamente, en gel, pasta, pomada o ungüento. El modo de tratamiento refleja entonces la naturaleza de la condición, y las formulaciones adecuadas para cualquier ruta seleccionada están disponibles en la técnica. En todo lo anterior, por supuesto, los compuestos de la invención pueden administrarse solos o como mezclas, y las composiciones pueden incluir además fármacos o excipientes adicionales, según sea adecuado para la indicación. Algunos de los compuestos de la invención inhiben también metaloproteasas bacterianas, aunque generalmente a un nivel inferior que el exhibido con respecto a metaloproteasas de mamífero. Algunas metaloproteasas bacterianas parecen ser menos dependientes de la estereoquímica del inhibidor, mientras que se encuentran diferencias substanciales entre los diastereómeros en su capacidad para inactivar las proteasas de mamífero. De esta manera, este patrón de actividad puede usarse para distinguir entre las enzimas de mamífero y bacterianas.

Preparación y uso de anticuerpos: Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en protocolos de inmunización para obtener antisueros inmunoespecíficos para los compuestos de la invención. Ya que los compuestos de la invención son relativamente pequeños, se acoplan ventajosamente a vehículos antigénicamente neutros tales como la hemocianina de límpeto de cerradura (KLH) usada convencionalmente o vehículos de albúmina de suero. Para aquellos compuestos de la invención que tengan una funcionalidad carboxilo, el acoplamiento al vehículo podría hacerse por métodos generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, el residuo de carboxilo puede reducirse a un aldehido y acoplarse al vehículo por medio de la reacción con grupos amino de cadena lateral en vehículos a base de proteínas, seguida opcionalmente por la reducción del enlace ímino formado. El residuo de carboxilo también puede hacerse reaccionar con grupos amino de cadena lateral usando agentes de condensación tales como diciclohexilcarbodiimida u otros agentes de deshidratación de carbodiimida. También pueden usarse los compuestos enlazadores para llevar a cabo el acoplamiento; enlazadores tanto homobifuncionales como heterobifuncionales están disponibles de Pierce Chemical Company, Rockford, III. El complejo inmunógeno resultante puede entonces ser inyectado en sujetos mamíferos adecuados, tales como ratones, conejos y similares. Los protocolos adecuados incluyen la inyección repetida del inmunógeno en presencia de adyuvantes de conformidad con un programa que fomente la producción de anticuerpos en el suero. Las concentraciones del suero inmune pueden medirse fácilmente utilizando procedimientos de inmunoensayo, ahora comunes en la técnica, empleando los compuestos de la invención como antígenos. Los antisueros obtenidos pueden usarse directamente o se pueden obtener anticuerpos monoclonales cultivando los linfocitos de sangre periférica o el bazo del animal inmunizado e inmortalizando las células productoras de anticuerpos, seguidas por la identificación de los productores de anticuerpos adecuados utilizando técnicas de inmunoensayo normales . Las preparaciones policlonales o monoclonales son entonces útiles para monitorear regímenes de terapia o profilaxis que incluyan los compuestos de la invención. Muestras adecuadas tales como aquellas derivados de la sangre, suero, orina o saliva pueden probarse para verificar la presencia del inhibidor administrado varias veces durante el protocolo de tratamiento utilizando técnicas de inmunoensayo normales que emplean las preparaciones de anticuerpos de la invención. Los compuestos de la invención también pueden acoplarse a marcadores tales como marcadores escintigráficos, por ejemplo, tecnecio 99 ó 1-131, usando métodos de acoplamiento normales. Los compuestos marcados se administran a sujetos para determinar los sitios de cantidades excesivas de una o más metaloproteasas in vivo. Se aprovecha entonces la capacidad de los inhibidores para unirse selectivamente a metaloproteasas para mapear la distribución de estas enzimas in situ: Las técnicas también pueden emplearse en procedimientos histológicos y los compuestos de la invención marcados pueden usarse en inmunoensayos competitivos.

Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran los compuestos, composiciones y usos de la presente invención.

EJEMPLOS Los compuestos se analizan usando RMN 1 H y 13C, análisis elemental, espectros de masas y/o espectros de Rl, según sea apropiado. Típicamente se usan solventes inertes, preferiblemente en forma seca. Por ejemplo, se destila tetrahidrofurano (THF) a partir de sodio y benzofenona, se destila diisopropilamina a partir de hidruro de calcio, y todos los demás solventes se adquieren conforme al grado apropiado. La cromatografía se lleva a cabo sobre gel de sílice (malla 70 a 230, Aldrich; o malla 230 a 400, Merck), según sea apropiado. El análisis de cromatografía de capa delgada (TLC) se lleva a cabo sobre placas de gel de sílice montadas en vidrio (malla 200 a 300; Baker), y se visualiza con luz UV o ácido fosfomolíbdico a 5% en EtOH.

EJEMPLO 1 Síntesis de 2 (R) -tiometil-4- (S) -tio-1- [ (4- metoxifenil) sulfonil] irrolidina 1- í (4-metoxifenil) sulfonil] -cis-4-hidroxi-D-prolina (la) : se disuelve cis-4-hidroxi-D-prolina (9.0 g, 68.6 mmoles) en 100 ml de mezcla de agua y p-dioxano (1:1), y entonces se añade trietilamina (19.1 ml , 137.3 mmoles), cloruro de 4-metoxifenilsulfonilo (15.6 g, 75.5 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (0.86 g, 6.86 mmoles). La solución se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lava con bicarbonato de sodio y se extrae una vez con éter. La capa acuosa se acidifica con HCl ÍN hasta que el pH es de aproximadamente 2, y entonces la solución se extrae tres veces con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo se lavan con cloruro de amonio, y se secan (MgS?4) , se filtran y se evaporan para dar el ácido crudo. Cl+EM:m/z (intensidad relativa) 302.0 (M++H, 100). 1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -cis-4-hidroxi-D-prolinol (lb) : se disuelve el ácido (0.60 g, 1.99 mmoles) en 10 ml de THF anhidro seguido por la adición lenta de complejo de borano-tetrahidrofurano 1.0 M (3.98 ml , 3.98 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, se añade otro ml del complejo de borano-THF, y la solución se agita durante otras 1.5 horas. La reacción se templa mediante la adición lenta de agua, y se acidifica con HCl ÍN hasta pH=2. Lá solución resultante se extrae tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con cloruro de amonio, se secan (MgS04) , se filtran y se evaporan para dar el producto crudo. Cl+EM:m/z (intensidad relativa) 289.0 (M++H, 100). 2 (R) -acetiltiometil-4- (S) -acetiltio-1- [ (4-metoxi-fenil) sulfonil] pirrolidina (lc): en el matraz 1, se disuelve trifenilfosfina (1.09 g, 4.18 mmoles) en 25 ml de THF anhidro a -10°C, y se agita. Se añade entonces el azodicarboxilato de dietilo (0.658 ml, 4.18 mmoles), y la solución resultante se agita durante 30 minutos. En el matraz 2, se disuelven el alcohol (0.300 g, 1.04 mmoles) y ácido tiolacético (0.373 ml, 5.22 mmoles) en 7 ml de THF anhidro. Los contenidos del matraz 2 se vierten con cánula en el matraz 1. La solución resultante se agita a 0°C durante 4 horas, y entonces a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se trata con bicarbonato de sodio hasta que el pH es de aproximadamente 9, y entonces la solución se extrae tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavan con HCl ÍN, bicarbonato de sodio y cloruro de amonio, se secan ( gSÜ4), se filtran y se evaporan para dar un sólido crudo el cual se cromatografía sobre gel de sílice con hexanos/acetato de etilo/cloruro de metileno (4.5/1/1) para producir el producto deseado. Cl+EM:m/z (intensidad relativa) 403.0 (M++H, 100) . 2 (R) -tiometil-4- (S) -tio-1- [ (4-metoxifenil) -sulfonil] -pirrolidina (Id) : se disuelve el acetato ditiólico (0.085 g, 0.211 mmoles) en 10 ml de metanol, y la solución se desgasifica completamente. Se hace pasar amoníaco anhidro gaseoso a través de la solución durante 8 minutos, y la solución se agita durante 15 minutos. La solución se evapora para dar el producto crudo el cual es cromatografiado sobre gel de sílice con hexanos/acetato de etilo/cloruro de metileno/ácido fórmico (70/5/6/0.1) para dar el producto final como un aceite. Cl+EM:m/z (intensidad relativa) 320.0 (M++H, 100).

EJEMPLO 2 Síntesis de (2R) -2-tiometil-l- [ (4- metoxifenil) sulfonil] pirrolidina (2a) (2b) (ae) (2d) 1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -D-prolina (2a) : se disuelve D-prolina (15 g, 130.3 mmoles) en una mezcla 1:1 de agua (150 ml) y p-dioxano (150 ml) , y entonces se añade trietilamina (40 ml , 287 mmoles), cloruro de 4-metoxifenilsulfonilo (29.0 g, 140.3 mmoles) y la 4-dimetilaminopiridina (1.5 g, 13.0 mmoles). La solución se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se trata entonces con HCl ÍN hasta que la solución sea acida (pH=2) . La solución resultante se extrae tres veces con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo se lavan con cloruro de amonio, se secan (MgS?4) , se filtran y se evaporan para dar el compuesto crudo. Cl+EM:m/z (intensidad relativa) (M++H 286, 100) . 1- r (4-metoxifenil) sulfonil] -D-prolinol (2b) : se disuelve el ácido (5.0 g, 17.5 mmoles) en 100 ml de THF anhidro seguido por la adición lenta de complejo de borano-tetrahidrofurano 1.0 M (26.5 ml , 26.5 ñamóles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas. La reacción se templa mediante la adición lenta de agua y se acidifica con HCl ÍN hasta pH=2. La solución resultante se extrae tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavan con cloruro de amonio, se secan (MgS0 ) , se filtran y se evaporan para dar el producto crudo. Cl+EM:m/z (intensidad relativa) (M++H 272, 100) . 2R-2-acetiltiometil-l- [ (4-metoxifenil) -sulfonil] -pirrolidina (2c) : en el matraz 1, se disuelve trifenilfosfina (0.782 g, 2.98 mmoles) en 20 ml de THF anhidro a -10°C, y se agita. Se añade entonces el azodicarboxilato de dietilo (0.470 ml, 2.98 mmoles), y la solución resultante se agita durante 30 minutos. En el matraz 2, se disuelven el alcohol (0.404 g, 1.49 mmoles) y ácido tiolacético (0.266 ml, 3.73 mmoles) en 10 ml de THF anhidro. Los contenidos del matraz 2 se vierten con cánula en el matraz 1. La solución resultante se agita a 0°C durante 4 horas, y entonces a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se trata con bicarbonato de sodio hasta que el pH es de aproximadamente 9, y entonces la solución se extrae tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavan con HCl ÍN, bicarbonato de sodio y cloruro de amonio, se secan (MgS0 ), se filtran y se evaporan para dar un sólido crudo. La purificación del sólido se logra mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/cloruro de metileno (1.5/500) como eluyente para producir el producto deseado. Cl+EM:m/z (intensidad relativa) (M++H 329.9, 100). 2-tiometil-l- [ (4-metoxifenil) sulfonill pirrolidina (2d) : se disuelve el acetato tiólico (0.110 g, 0.334 mmoles) en 15 ml de metanol, y la solución se desgasifica completamente. Se hace pasar amoníaco anhidro gaseoso a través de la solución durante 8 minutos, y la solución se agita durante otros 15 minutos. La solución se evapora para dar el producto crudo, el cual es cromatografiado sobre gel de sílice con hexanos/acetato de etilo/cloruro de metileno (5/1/1) para proveer el producto final. Cl+EM:m/z (intensidad relativa) (M++H 288.0, 100).

EJEMPLO 3 Síntesis de 4-tio-l- [ (4-metoxifenil) sulfonil]prolina de (2R, 4S) -metilo (3c) 1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -cis-hidroxi-D-prolina de metilo (3a) : se disuelve 1- [ (4 -metoxifenil) sulfonil] -cis-hidroxi-D-prolina (5 g, 16.6 mmoles) en 150 ml de éter y 20 ml de p-dioxano, y se trata con una solución 0.7 M de diazometano. La adición se interrumpe hasta que el color continúa siendo amarillo. La solución se agita durante otra hora. La mezcla de reacción se diluye con 300 ml de acetato de etilo y se lava con bicarbonato de sodio y cloruro de amonio, y se seca sobre sulfato de magnesio. Cl+EM:m/z (intensidad relativa) 316 (M++H, 100) . 4-acetiltio-l- [ (4-metoxifenil) sulfonill prolina de (2R.4S) -metilo (3b): en el matraz 1, se disuelve trifenilfosfina (5.16 g, 19.68 mmoles) en 150 ml de THF anhidro a -10°C, y se agita. Se añade el azodicarboxilato de dietilo (3.1 ml, 19.68 mmoles), y la solución resultante se agita durante 30 minutos. En el matraz 2, se disuelven el alcohol 1 (3.1 g, 9.84 mmoles) y ácido tiolacético (1.76 ml , 24.60 mmoles) en 30 ml de THF anhidro. Los contenidos del matraz 2 se vierten con cánula en el matraz 1. La solución resultante se agita a 0°C durante 4 horas, y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se trata con bicarbonato de sodio y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavan con HCl ÍN, bicarbonato de sodio y cloruro de amonio, se secan (MgS04) , se filtran y se evaporan para dar un sólido crudo el cual se cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/cloruro de metileno (1/30) . Cl+EM:m/z (intensidad relativa) 374 (M++H, 100) . 4-tio-l- [ (4-metoxifenil) sulfonil] prolina de (2R.4S)-metilo 3 (c) : se disuelve el acetato tiólico (0.120 g, 0.321 mmoles) en 5 ml de metanol, y la solución se desgasifica completamente. Se hace pasar amoníaco anhidro gaseoso a través de la solución durante 8 minutos, y la solución se agita durante otros 15 minutos. La solución se evapora hasta un producto crudo, el cual se cromatografía sobre gel de sílice con hexanos/acetato de etilo/cloruro de metileno (4/1/1) para dar el producto crudo. Cl+ EM: m/z (intensidad relativa) 331.9 (M++H, 100) .

EJEMPLO 4 Síntesis de 2 (R, S) -tiometil-l- [ (4-n- butoxifenil) sulfonil] piperidina Acido 1- [4-n-butoxifenil) sulfonil] pipecolínico (4a): Se disuelve ácido pipecolínico (0.331 g, 2.56 mmoles) en 16 ml de mezcla de agua y p-dioxano (1:1) seguido por la adición de trietilamina (0.78 ml , 5.64 mmoles), cloruro de 4-butoxifenilsulfonilo (0.67 g, 2.69 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (0.31 g, 0.25 mmoles). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción de acidifica con HCl ÍN y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con cloruro de amonio, se secan (MgS0 ) , se filtran y se evaporan para dar el compuesto crudo. Cl+EM:m/z (intensidad relativa) 342 (M+ +H, 100) . 2-hidroximetil-l- [ (4-n-butoxifenil) -sulfonil] -piperidina (4b) : Se disuelve el ácido (0.650 g, 1.90 mmoles) en 15 ml de THF anhidro seguido por la adición lenta de complejo de borano-tetrahidrofurano 1.0 M (3.8 ml, 3.81 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se agita durante dos horas, y se templa entonces mediante la adición lenta de agua. La solución resultante se acidifica con HCl ÍN hasta pH=2 y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavan con cloruro de amonio, se secan (MgSÜ4) y se evaporan para dar el producto crudo. Cl+ EM:m/z (intensidad relativa) 328.1 (M+ +H, 100) . 2-acetiltiometil-l- [ (4-n-butoxifenil) -sulfonil] -piperidina (4c) : En el matraz 1, se disuelve trifenilfosfina (0.650 g, 2.01 mmoles) en 20 ml de THF anhidro a -10°C, y se agita. Se añade entonces el azodicarboxilato de dietilo (0.317 ml, 2.01 mmoles), y la solución resultante se agita durante 30 minutos. En el matraz 2, se disuelven el alcohol (0.325 g, 1.00 mmoles) y ácido tiolacético (0.179 ml, 2.51 mmoles) en 10 ml de THF anhidro. Los contenidos del matraz 2 se vierten con cánula en el matraz 1. La solución resultante se agita a 0°C durante 4 horas y a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se trata con bicarbonato de sodio y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavan con HCl ÍN, bicarbonato de sodio y cloruro de amonio, se secan (MgS0 ) , se filtran y se evaporan para dar un sólido crudo el cual es cromatografiado sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo/cloruro de metileno (7/1/1). Cl+ EM: m/z (intensidad relativa) 386.0 (M+ +H, 100) . 2 (R.S) -tiometil-l- [ (4-n-butoxifenil) -sulfonil1 -piperidina (4d) : Se disuelve al acetato tiólico (0.105 g, 0.272 mmoles) en 10 ml de metanol, y la solución se desgasifica completamente. Se hace pasar amoníaco anhidro gaseoso a través de la solución durante 8 minutos, y la solución se agita durante otros 15 minutos. La solución se evapora para dar un producto crudo el cual se cromatografía sobre gel de sílice con hexanos/acetato de etilo/cloruro de metileno (10/1/1) para producir 0.070 g (75.0%) de un producto puro. Cl+ EM: m/z (intensidad relativa) 344.0 (M+ +H, 100).

EJEMPLO 5 Síntesis de 2 (R, S) -tiometil-l- [ (4-n- metoxifenil) sulfonilpiperidina (ße) (M) 1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] iperidin-2 (R, S-carboxilato de metilo (5a) .- Se agitan a temperatura ambiente clorhidrato de pipecolinato de metilo (10.0 g, 55.6 mmoles), trietilamina (14.1 g, 19.4 ml, 139.2 mmoles, 2.5 equivalentes), 1,4-dioxano (75 ml) y agua (75 ml) , y se añade entonces cloruro de p-metoxifenilsulfonilo (13.8 g, 66.8 mmoles, 1.2 equivalentes) . La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La solución se vierte entonces en agua y se extrae con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S?4) y se concentran hasta un aceite bajo presión reducida. La purificación del aceite se logra mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/EtOAc 7/3 como eluyente. El producto se obtiene como un aceite incoloro el cual se solidifica después de reposar. 2 (R, S) -1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] piperidinmetanol (5b) : Se agita la sulfonamida (4.0 g, 12.7 mmoles) en THF (50 ml) ) a temperatura ambiente, y se añade entonces hidruro de diisobutilaluminio en THF (25.5 ml , 25.5 mmoles, 2 equivalentes) . La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, y entonces la mezcla de reacción se templa mediante la adición de agua. La solución se extrae con CH2Cl2(3 x 100 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2SÜ4) y se concentran hasta un aceite bajo presión reducida.

La purificación del aceite se logra mediante cromatografía usando hexano/EtOAc l/l como eluyente. El producto se obtiene como un aceite incoloro claro. 2 (R, S) -acetiltiometil-1- [ (4-metoxifenil) -sulfonil] -piperidina (5c) : Se añade el alcohol (2.90 g, 10.1 mmoles) en CH2CI2 (10 ml) a una solución de trifenilfosfina (3.19 g, 12.2 mmoles, 1.2 equivalentes) y azodicarboxilato de díetilo (1.94 g, 11.1 mmoles, 1.1 equivalentes) en CH2CI2 (20) a -78°C. La solución se agita a -78°C, y entonces de añade el ácido tiolacético (1.55 g, 20.3 mmoles, 2.0 equivalentes). La solución resultante se concentra a temperatura ambiente, y se agita entonces durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra hasta un aceite y se añade entonces gel de sílice (20 g) . El polvo resultante se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/EtOAc 7/3 como eluyente para producir el acetato tiólico deseado como un aceite incoloro claro. EM (Cl, NH3 ) : 344 (M+ H+) . 2 (R, S) -tiometil-l- [ (4-metoxifenil) sulfonil] piperidina (5d) : Se agita el acetato tiólico 3 (0.295 g, 0.86 mmoles) en metanol (20 ml) bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente. La solución se burbujea entonces con amoníaco gaseoso durante 20 minutos a temperatura ambiente, y entonces la solución se purga con argón gaseoso. El solvente se remueve bajo presión reducida para dejar un aceite incoloro. Lá purificación del aceite se logra mediante cromatografía usando hexano/EtOAc 7/3 como eluyente. El producto se obtiene como un aceite incoloro. EM (aspersión de electrones) : 302 (M+ H+) .

EJEMPLO 6 Síntesis de 2 (R) -tiometil-4- (S) -tio-1- [ (4-n- butoxifenil) sulfonilpirrolidina 1- [ (4-butoxifenil) sulfonil] -cis-4-hidroxi-D-prolina (6a) : Se disuelve cis-4-hidroxi-D-prolina (0.308 g, 2.67 mmoles) en 16 ml de una mezcla 1:1 de agua y p-dioxano, y entonces se añade trietilamina (0.819 ml, 5.89 mmoles), cloruro de 4-butoxifenilsulfonilo (0.700 g, 2.81 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (0.033 g, 0.268 mmoles). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se lava entonces con bicarbonato de sodio y se extrae una vez con éter. La capa acuosa se acidifica con HCl ÍN hasta pH=2 y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo se lavan con cloruro de amonio, se secan (MgSÜ4) , se filtran y se evaporan para dar el compuesto crudo. Cl+ EM: m/z (intensidad relativa) 361 (M+ +H, 40) . 1- [ (4-butoxifenil) sulfonil] -cis-4-hidroxi-D-prolinol (6b) : Se disuelve la sulfonamida (0.750 g, 2.18 mmoles) en 10 ml de THF anhidro seguido por la adición lenta de complejo de borano-tetrahidrofurano 1.0 M (4.4 ml, 4.37 mmoles) a temperatura ambiente. La solución se agita durante 1.5 horas a temperatura ambiente. La reacción se templa mediante la adición lenta de agua, se acidifica con HCl ÍN hasta pH=2 y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavan con cloruro de amonio, se secan (MgS04) , se filtran y se evaporan para dar el producto crudo. Cl+ EM:m/z (intensidad relativa) 347.1 (M+ +H, 40) . 2 (R) -acetiltiometil-4- (S) -acetiltio-1- í (4-butoxi-fenil) sulfonil] irrolidina (6c): En el matraz 1 se disuelve trifenilfosfina (1.35 g, 5.14 mmoles) en 25 ml de THF anhidro a -10°C, y se agita. Se añade entonces el azodicarboxilato de dietilo (0.809 ml , 5.14 mmoles), y la solución resultante se agita durante 30 minutos. En el matraz 2 se disuelven el alcohol (0.423 g, 1.28 mmoles) y ácido tiolacético (0.459 ml , 6.43 mmoles) en 10 ml de THF anhidro. Los contenidos del matraz 2 se vierten con cánula en el matraz 1. La solución resultante se agita a 0°C durante 4 horas y entonces a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lava con bicarbonato de sodio y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavan con HCl ÍN, bicarbonato de sodio y cloruro de amonio, se secan (MgS04) , se filtran y se evaporan para dar un sólido crudo el cual se cromatografía sobre gel de sílice con hexanos/acetato de etilo/cloruro de metileno (8/1/1) . Cl+ EM: m/z (intensidad relativa) 446 (M+ +H, 100) . 2 (R) -tiometil-4- (S) -tio-1- [ (4 -butoxifenil) -sulfonil] -pirrolidina (6d) : Se disuelve el acetato ditiólico (0.150 g, 0.337 mmoles) en 10 ml de metanol, y la solución se desgasifica completamente. Se hace pasar amoníaco anhidro gaseoso a través de la solución durante 8 minutos, y la solución se agita durante 15 minutos. La solución se evapora hasta el producto crudo el cual se cromatografía sobre gel de sílice con hexanos/acetato de etilo/cloruro de metileno/ácido fórmico (10/1/1/0.1) para dar el producto deseado como un sólido blanco puro. Cl+ EM:m/z (intensidad relativa) 362 (M+ +H, 100) .

EJEMPLO 7 Síntesis de 3 (R) -tio-1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] irroli?ina (3S) -3-hidroxi-l- [ (4-metoxifenil) sulfonil] pirrolidina (7a) : 3 (S) -hidroxi-pirrolidina (1.0 g, 11.5 mmoles), trietilamina (2.32 g, 22.9 mmoles, 2.0 equivalentes) en 1,4-dioxano (30 ml) y agua (10 ml) se agitan a temperatura ambiente, y se añade entonces cloruro de 4 -metoxifenilsulfonilo (2.61 g, 12.6 mmoles, 1.10 equivalentes). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, y entonces la solución se acidifica hasta pH de aproximadamente 1 con HCl ÍN. La solución se vierte en agua y se extrae entonces con CH2CI2 - Los extractos orgánicos se secan (Na2S04) y se concentran hasta un aceite. El aceite se purifica mediante cromatografía usando hexano/EtOAc l/l como eluyente para producir 2.62 g (81%) del producto deseado como un aceite incoloro . (3R) -3-acetiltio-l- [ (4-metoxifenil) -sulfonil] -pirrolidina (7b) .- Se añade el alcohol (1.30 g, 5.05 mmoles) en CH2CI2 (30 ml) a una solución de trifenilfosfina (1.59 g, 6.06 mmoles, 1.2 equivalentes) y azodicarboxilato de dietilo (0.97 g, 5.56 mmoles, 1.1 equivalentes) en CH2CI2 (30 ml) a 0°C. La solución se agita a 0°C, y se añade entonces el ácido tiolacético (0.77 g, 10.1 mmoles, 2.0 equivalentes). La solución resultate se calienta a temperatura ambiente, y se agita entonces durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra hasta un aceite y se añade entonces gel de sílice (20 g) . El polvo resultante se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando hexano/EtOAc 7/3 como eluyente para producir 1.18 g (74%) del acetato tiólico deseado como un aceite incoloro claro. (3R) -3-tio-l- [ (4-metoxifenil) sulfoni11 pirrolidina (7c) : Se agita el acetato tiólico (0.46 g, 1.46 mmoles) en metanol (30 ml) y THF (10 ml) bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente. La solución se burbujea entonces con amoníaco gaseoso durante 20 minutos a temperatura ambiente, y entonces la solución se purga con argón gaseoso. El solvente se remueve bajo presión reducida para dejar un aceite incoloro. La purificación del aceite se logra mediante cromatografía usando hexano/EtOAc 8/2 como eluyente. El producto se obtiene como un aceite incoloro. EM (aspersión de electrones) : 274 (M+ H+) .

EJEMPLO 8 Síntesis de 3 (S) -tiometil-l- [ (4- metoxifenil) sulfonil] pirrolidina Acido 5-oxo-l- (1-feniletil) -3 -pirrolidin-carboxílico de (1R.3S) metilo (8a) : Se calienta ácido itacónico (16.1 g, 124 mmoles), (R) -a-metilbencilamina (15.0 g, 124 mmoles) y xilenos (150 ml) hasta reflujo durante 6 horas. El agua se elimina de la reacción mediante una trampa de Dean-Stark. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y entonces los xilenos se remueven bajo presión reducida. El producto, un sólido blanco, se disuelve en metanol (350 ml) y se añade una cantidad catalítica de H2SO4 (0.7 g) . La solución resultante se calienta a reflujo durante 18 horas. El solvente se remueve y el producto se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano/EtOAc 65/35 como eluyente) para producir ambos diasterómeros como entidades individuales. El material de Rf bajo se utiliza en la siguiente secuencia de reacciones. (IR, 3S) 5-oxo-l- (1-feniletil) -3 -hidroxi-metil-pirrolidina (8b) : Se agita el éster (2.27 g, 9.18 mmoles) en THF (50 ml) a temperatura ambiente, y entonces se añade lentamente el LÍAIH4 (0.7 g, 18.3 mmoles, 2.0 equivalentes). Después de que la adición concluye, la solución se agita a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se añade lentamente el EtOAc (aproximadamente 5 ml) . La reacción se templa mediante la adición cuidadosa de agua (0.7 ml) , NaOH a 15% (0.7 ml) y agua (3 ml) . La solución se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos y se filtra entonces. El solvente se remueve para dejar el producto deseado como un aceite incoloro, el cual no necesita purificación adicional. (3S) 3-hidroximetilpirrolidina (8c) : Se coloca la amina (1.85 g, 9.01 mmoles), Pd-C (10%) (185 mg) en metanol (25 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno (3.515 kg/cm ) durante 72 horas. El producto se filtra sobre celite con ayuda de metanol (50 ml) , y entonces la solución resultante se concentra para producir la amina deseada como un aceite amarillo claro. No se lleva a cabo purificación adicional . (3S) -3-hidroximetil-l- [ (4-metoxifenil) -sulfonil] -pirrolidina (8d) : Se agita la 3 (S) -hidroximetilpirrolidina (0.9 g, 8.90 mmoles), trietilamina (1.80 g, 17.8 mmoles, 2.0 equivalentes) en 1,4 -dioxano (30 ml) y agua (10 ml) a temperatura ambiente, y se añade entonces cloruro de 4-metoxifenilsulfonilo (2.02 g, 9.80 mmoles, 1.10 equivalentes).

La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, y entonces la solución se acidifica hasta pH de aproximadamente 1 con HCl 1N. La solución se vierte en agua y se extrae entonces con CH2CI2. Los extractos orgánicos se secan (Na2S?4) y se concentran hasta un aceite. El aceite se purifica mediante cromatografía usando hexano/EtOAc 1/1 como eluyente para producir el producto deseado como un aceite incoloro. (3S) -3-acetiltiometil-l- [ (4-metoxifenil) -sulfonil] -pirrolidina (8e) : Se añade el alcohol (0.8 g, 2.95 mmoles) en CH2CI2 (20 ml) a una solución de trifenilfosfina (0.93 g, 3.54 mmoles, 1.2 equivalentes) y azodicarboxilato de dietilo (0.57 g, 3.24 mmoles, 1.1 equivalentes) en CH2CL2 (20 ml) a temperatura ambiente. La solución se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente, y se añade entonces el ácido tiolacético (0.45 g, 5.90 mmoles, 2.0 equivalentes). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra hasta un aceite y se añade entonces gel de sílice (20 g) . El polvo resultante se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/EtOAc 8/2 como eluyente para producir el acetato tiólico deseado como un aceite incoloro claro. (3S) -3-tiometil-l- í (4-metoxifenil) -sulfonil] -pirrolidina (8f) : Se agita el acetato tiólico (0.45 g, 1.37 mmoles) en metanol (30 ml) bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente. La solución se burbujea entonces con amoníaco gaseoso durante 20 minutos a temperatura ambiente, y entonces la solución se purga con argón gaseoso. El solvente se remueve bajo presión reducida hasta dejar un aceite incoloro. La purificación del aceite se logra mediante cromatografía usando hexano/EtOAc 8/2 como eluyente. El producto se obtiene como un aceite incoloro. EM (aspersión de electrones) : 288 (M+ H+).

EJEMPLO 9 Síntesis de 2- (1-tiol-1- (2-tiazoliDmetil) -1- [ (4- metoxifenil) sulfonil] iperidina <«*) (M) 2- (R, S) -1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] piperidinmetanal (9a) : Se disuelve el 2 (R, S) -1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -piperidinmetanol (16.5 g, 57.9 mmoles) en 400 ml de diclorometano a temperatura ambiente, seguido por la adición de PDC (32.67 g, 86.8 mmoles, 15 equivalentes). La reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. En la mañana, se añaden otros 0.5 equivalentes de PDC, y la mezcla de reacción se agita durante otras 4 horas. La reacción se diluye con éter y se hace pasar a través de una columna de gel de sílice de tapón corto con CH2CI2 como eluyente para eliminar el color proveyendo el producto puro. Cl+ EM:m/z (intensidad relativa) 284.0 (M+ +H, 100) . 2- [1-hidroxi-l- (2 -tiazolil) metil] -1- [ (4 -metoxifenil) -sulfonil] piperidina (9b): Se disuelve el tiazol (0.576 ml, 8.13 mmoles) en 150 ml de THF y se enfría a -78°C en un baño de acetona-hielo seco. Se añade lentamente N-butil litio (5.0 ml, 8.13 mmoles), y esta solución se agita durante 30 minutos. Después, se disuelve el aldehido (2.0 g, 7.07 mmoles) en 15 ml de THF y se vierte con cánula en la solución a - 78 °C. La solución resultante se agita a -78°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se templa con HCl ÍN y se extrae 3 veces con acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con cloruro de sodio saturado y se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. La cromatografía se lleva a cabo sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (1/1.5) para dar el compuesto puro. Cl+ EM:m/z (intensidad relativa) 397.0 (M+ +H, 100) . 2- [1-tioacetil-l- (2 -tiazolil) metil] -1- [ (4 -metoxi-fenil) sulfonil] piperidina (9c): En el matraz 1, se disuelve el alcohol azeotrópicamente desecado (0.270 g, 0.73 mmoles) en 20 ml de cloruro de metileno anhidro, seguido por la adición de 2,6-lutidina (0.126 ml) , 1.08 mmoles), y la reacción se enfría a -78 °C en un baño de hielo seco/acetona. Entonces, se añade el anhídrido triflurometansfulfónico (0.135 ml, 0.80 mmoles), y la mezcla se agita a -78°C durante 45 minutos, y entonces a 0°C durante 5 minutos. En un matraz aparte (matraz 2), se disuelve el ácido tiolacético (0.174 ml, 2.44 mmoles) y 2,6-lutidina (0.28 ml, 2.44 mmoles) en 10 ml de cloruro de metileno anhidro. Los contenidos del matraz 2 se vierten con cánula en el matraz 1 a 0°C. La reacción se agita entonces a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se templa con bicarbonato de sodio saturado y agua, y se extrae entonces 3 veces con acetato de etilo y se lava con cloruro de amonio saturado, se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora. Se hace correr una columna de gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo (3/1) para dar el compuesto puro. 2- [1-tiol-l- (2-tiazolil) metil] -1- [ (4-metoxifenil) -sulfonill piperidina (9d) : Se disuelve el acetato tiólico (0.100 g, 0.234 mmoles) en 8 ml de metanol, y la solución se desgasifica completamente. Se hace pasar amoníaco anhidro gaseoso a través de la solución durante 8 minutos, y la solución se agita durante otros 15 minutos. La solución se evapora hasta un producto crudo, el cual es cromatografiado sobre gel de sílice con hexanos/acetato de etilo (3/1) para dar el producto puro.

EJEMPLO 10 Síntesis de 2- [l-tiol-2- (5-metil-l, 3 , 4-tia?iazol-2-il) tio] etil- 1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] piperidina 2-etenil-l- [ (4 -metoxifenil) sulfonil] piperidina (10a) : Se suspende yoduro de trifenilfosfinmetilo (22.5 g, 55.6 mmoles) en 400 ml de THF, y se enfría a 0°C en un baño de hielo, y se añade t-butóxido de potasio (8.33 g, 74.2 mmoles), y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora. Esto produce una suspensión de un sólido amarillo en solución amarilla. Se disuelve el aldehido 9a (10.5 g, 37.1 mmoles) en 40 ml de THF, y se añade entonces a la mezcla de reacción. La reacción se agita a 0°C durante 4 horas. La reacción se templa con HCl ÍN y agua. Esto se extrae 3 veces con acetato de etilo, y las capas orgánicas se lavan con bicarbonato de sodio saturado y cloruro de amonio, se secan sobre sulfato de magnesio, y se evaporan para proveer el producto. La cromatografía se lleva a cabo sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo (3/1) para dar el compuesto puro. Cl+ EM:m/z (intensidad relativa) 331.9 (M+ +H, 100) . óxido-1- í (4-metoxifenil) sulfonil] piperidina de 2-etileno (10b) : Se disuelve el alqueno (4.5 g, 16.0 mmoles) en 200 ml de diclorometano, seguido por al adición de MCPBA (50-75% puro) (17 g, 64 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 26 horas. La reacción se templa con sulfito de sodio (10.1 g, 64.0 mmoles) y agua, y se diluye con bicarbonato de sodio saturado. Esto se extrae 3 veces con acetato de etilo, y las capas orgánicas se lavan con HCl ÍN, bicarbonato de sodio y cloruro de amonio, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan. La cromatografía se lleva a cabo sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo/cloruro de metileno (11/3/3) para dar dos diastereómeros diferentes como compuestos puros individuales. Cl+ EM (intensidad relativa) 298 (M+ +H, 100) . 2- (l-hidroxi-2- (5 -metil-1, 3 , 4 -tiadiazol-2 -il)tio)etil-l- [ (4 -metoxifenil) sulfonil] iperidina (10c) : Se disuelve el epóxido más polar (0.270 g, 0.908 mmoles) en 10 ml de diclorometano, y se enfría a 0°C seguido por la adición de perclorato de litio (0.363 ml . 1.81 mmoles) . Esta mezcla se agita durante 5 minutos, y se añade entonces el 5-metil-1, 3 , 4-tiadiazol-2-tiol (0.480 g, 3.63 mmoles). La mezcla de reacción se agita de 0°C a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se templa con HCl ÍN y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavan con cloruro de amonio, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan. La cromatografía se lleva a cabo sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo (1/1.5) para dar el compuesto puro. Cl+ EM:m/z (intensidad relativa) 430 (M+ +H, 70) . 2- (l-acetiltio-2- (5-metil-1, 3 , 4-tiadiazol-2-il) tio) etil-1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] piperidina (lOd) : En el matraz 1, el alcohol azeotrópicamente desecado (0.300 g, 0.968 mmoles) se disuelve en 10 ml de cloruro de metileno anhidro, seguido por la adición de 2,6-lutidina (0.122 ml, 1.04 mmoles), y la reacción se enfría hasta -78°C en un baño de hielo seco/acetona. Entonces, se añade el anhídrido triflurometansulfónico (0.129 ml, 0.768 mmoles), y la mezcla se agita a -78 °C durante 45 minutos y entonces a 0°C durante 5 minutos. En un matraz aparte (matraz 2), se disuelven el ácido tiolacético (0.498 ml , 6.93 mmoles) y 2,6-lutidina (0.81 ml , 6.93 mmoles) en 10 ml de cloruro de metileno anhidro. El contenido del matraz 2 de vierte con cánula en el matraz 1 a 0°C. La reacción se agita entonces a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se templa con bicarbonato de sodio saturado y agua, se extrae entonces 3 veces con acetato de etilo, y se lava con cloruro de amonio saturado, se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora. Se hace correr una columna de gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo (1/2.5) para dar el compuesto puro. Cl+ EM:m/z (intensidad relativa) (M+ +H, 100) . 2- (l-fciol-2- (5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il) tio) etil-1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] piperidina (lOe) : Se disuelve el acetato tiólico (0.050 g, 0.102 mmoles) en 5 ml de metanol, y la solución se desgasifica completamente. Se hace pasar amoníaco anhidro gaseoso a través de la solución durante 2 minutos, y la solución se agita durante otros 5 minutos. La solución se evapora bajo presión reducida hasta dejar un producto crudo el cual se cromatografía sobre gel de sílice con hexanos/acetato de etilo (1/2) para dar el tiol deseado. Cl+ EM:m/z (intensidad relativa) (M+ +H, 100) .

EJEMPLO 11 Síntesis de 2- (R, S) - (2-metoxicarbonil-l- (R, S) -mercapto) etil-1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] iperidina («b) (11 e) 2- (2 -metoxicarbonil) etenil-1- [ (4 -metoxifenil) -sulfonil] piperidina lia: Se disuelve el aldehido (450 mg, 1.59 mmoles) en 20 ml de acetonitrilo. Se añade (trifenilfosfonariniliden) acetato de metilo (1.06 g. 3.18 mmoles) . La solución se calienta a reflujo y se agita durante horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se remueve mediante evaporación giratoria. La cromatografía se lleva a cabo sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo (2/1) para dar el compuesto puro. Cl+ EM:m/z (intensidad relativa) 340 (M+ +H, 53) . 2- (R.S) - (2 -metoxicarbonil- 1- (R, S) -tiacetil) etil-1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] piperidina llb: Se disuelve el éster a,b-insaturado (462 mg, 1.36 mmoles) en 25 ml de ácido tiolacético. La solución se caliente a 80°C y se agita durante 5 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se remueve mediante evaporación giratoria. La cromatografía se lleva a cabo sobre gel de sílice usando metanol/diclorometano (3%) para dar el compuesto puro. Cl+ EM:m/z (intensidad relativa) 416 (M+ +H, 100) . 2- (R, S) - (2 -metoxicarbonil -1- (R.S) -mercapto) etil-1- [ (4-metoxifenil) sulfonilpiperidina 11c : Se disuelve el acetato tiólico en 25 ml de metanol, y la solución se desgasifica con argón durante 20 minutos. La solución se enfría a -50°C, y se hace burbujear amoníaco a una velocidad tal para mantener la temperatura abajo de -20°C. Cuando la adición de amoníaco deja de ser exotérmica, el flujo se detiene y la mezcla se agita bajo argón a -60°C durante 1 hora. La mezcla se calienta a temperatura ambiente, y el solvente se remueve mediante evaporación giratoria. La cromatografía se lleva a cabo sobre gel de sílice usando metanol/diclorometano (0.5%) para dar compuestos puros como diastereómeros separables. Cl+ EM:m/z (intensidad relativa) 374 (M+ +H, 65) .

EJEMPLO 12 Síntesis de 2- (R, S) - (2-metiltio-l- (R, S) -mercapto) etil-1- [ (4- metoxifenil) sulfonil] piperidina (10b) («•> (1?B) 2- (R, S) - (sulfuro de 2-etileno) -1- [ (4-metoxifenil) -sulfonill piperidina 12a: Se disuelve el epóxido (0.124 mg, 0.415 mmoles) en 3.7 ml de metanol bajo argón. Se añade tiourea (63.3 mg, 0.831 mmoles), y la mezcla se agita durante 7 días.

El solvente se remueve mediante evaporación giratoria. La cromatografía se lleva a cabo sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo (2/1) para dar el compuesto puro. FAB+ EM:m/z ( intensidad relativa) 374 (M+ +H, 23) . 2- (R, S) - (2 -metiltio-1- (R,S) -mercapto) etil-l-[(4-metoxifenil) sulfonil] piperidina 12b: Se disuelve el episulfuro (25.7 mg, 0.0798 mmoles) en 4 ml de DMF bajo argón. Se añade trietilamina (53 ml, 0.383 minóles) , y la mezcla se enfría a -55°C. Se hace pasar mercaptano de metilo a través de la solución durante 15 minutos, y la mezcla se agita a -55°C durante 4 horas. El baño se remueve y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se remueve mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purifica mediante cromatografía radial usando hexanos/acetato de etilo (6/1) Aspersión de iones EM:m/z (intensidad relativa) 362 (M+ +H, 42) .

EJEMPLO 13 Síntesis de 2- (R, S) - (1- (R, S) -metiltio-2 -mercapto) etil-1- [ (4- metoxifenil) sulfonil] piperidina (Ui) (13«| (11b) 2-(R,S)-(l-(R,S) -metiltío-2 -cloro) etil-1- [ (4-metoxifenil ) sulfonil] piperidina 13a : Se disuelve disulfuro de metilo (32 ml, 0.355 mmoles) en 5 ml de 1 , 2-dicloroetano, y se enfría a -40°C. Se añade mediante jeringa cloruro de sulfurilo (29 ml , 0.355 mmoles) . La mezcla se calienta a -10°C y se enfría a -40°C. Se añade mediante jeringa una solución del alqueno en 1 ml de 1 , 2 -dicloroetano . El baño frío se remueve y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se remueve mediante evaporación giratoria. La cromatografía se lleva a cabo sobre gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo (4/1) para dar el compuesto puro Cl+ EM:m/z (intensidad relativa) 364 (M+ +H, 100) . 2-(R,S)-(l-(R,S) -metiltio-2 -mercapto) etil-1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] piperidina 13b: Se disuelve el clorosulfuro (50.0 mg, 0.137 mmoles) en 5 ml de etanol a 95%. Se añade tiourea (12.6 mg, 0.165 mmoles), y la mezcla se calienta hasta temperatura de reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se remueve mediante evaporación giratoria. El residuo se trata con 5 ml de hidróxido de amonio concentrado a 85°C durante 1 hora. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con dos porciones de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan 3 veces con agua, se secan sobre MgS?4 , se filtran, y el solvente se remueve mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purifica mediante cromatografía radial usando hexanos/acetato de etilo (4/1) aspersión de iones EM:m/z (intensidad relativa) 362 (M+ +H, 100) .

EJEMPLO 14 Síntesis de 2- (R, S) - (1- (R,S) -2-ditio) etil-1- [ (4- metoxifeil) sulfonil] piperidina (1íe> (14i) (14*) 2- (R, S) - (2-tioacetil-l- (R.S) -mercapto) etil-1- [(4-metoxifenil) sulfonil] piperidina 14a: Se disuelve el episufuro (25 mg, 0.0798 mmoles) en 2 ml de acetato de etilo. Se añaden trietilamina (40 ml, 0.287 mmoles) y ácido tiolacético (25 ml , 0.251 mmoles), y la mezcla se agita durante 16 horas a temperatura ambiente y 4.5 horas a 50°C. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con 3 porciones de NaHCÜ3 a 5%. La capa orgánica se seca sobre Na2S?4, se filtra, y el solvente se remueve mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purifica mediante cromatografía radial usando hexanos/acetato de etilo (4/1) . 2- (R.S) - (1- (R.S) -2 -ditio) etil-1- \ (4 -metoxifenil) -sulfonil] piperidina 14b: Se disuelve el acetato tiólico en 25 ml de metanol, y la solución se desgasifica con argón durante 20 minutos. La solución se enfría a -50°C, y se burbujea amoníaco a una velocidad tal para mantener la temperatura abajo de -20°C. Cuando la adición de amoníaco deja de ser exotérmica, el flujo se detiene, y la mezcla se agita bajo argón a -60°C durante 1 hora. La mezcla se calienta a temperatura ambiente, y el solvente se remueve mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purifica mediante cromatografía radial usando metanol/diclorometano (0.5%). Aspersión de iones +EM:m/z (intensidad relativa) 348 (M+ +H, 100) . Se obtienen los siguientes compuestos usando los métodos descritos y ejemplificados anteriormente. Para propósitos de ilustración, Y se muestra como R2 y Z se muestra como Rl .

Me=metil, Ph=fenil; CgH4=di-radical fenil. Se obtienen los siguientes compuestos usando los métodos descritos y ejemplificados anteriormente. Todos los compuestos ejemplificados a continuación tienen a Z (o R?) como Me02CCH2CH(SH) - .

Estos ejemplos proveen al experto en la técnica con guía suficiente para llevar a cabo la presente invención, y de ninguna manera la limitan.

Composición y método de uso EJEMPLOS Los compuestos de la invención son útiles para preparar composiciones para el tratamiento de enfermedades y similares. La composición y los ejemplos de método siguientes no limitan la invención, sino sirven de guía al experto en la técnica para preparar y usar los compuestos, composiciones y métodos de la invención. En cada caso, los compuestos de fórmula I pueden ser substituidos por el ejemplo de compuesto mostrado a continuación con resultados similares. Los métodos de uso ejemplificados no limitan la invención, pero guían al experto en la técnica para usar los compuestos, composiciones y métodos de la invención. El experto en la técnica apreciará que los ejemplos sirven de guía, y que se pueden hacer variar con base en la condición y el paciente.

EJEMPLO A Se formula una composición de tableta para administración oral, de conformidad con la presente invención, que comprende : Componente Cantida? Ejemplo 9 15 mg Lactosa 120 mg Almidón de maíz 70 mg Talco 4 mg Estearato de magnesio 1 mg Otros compuestos que tengan una estructura de conformidad con la fórmula (I), se usan con resultados substancialmente similares. Una mujer que pesa 60 kg y que sufre de artritis reumatoide, es tratada mediante un método de esta invención. Específicamente, durante 2 años, se administra oralmente a dicho sujeto un régimen de 3 tabletas por día. Al final del período de tratamiento, el paciente es examinado, y se encuentra que tiene inflamación reducida y movilidad mejorada sin dolor concomitante.

EJEMPLO B Se formula una cápsula para administración oral, de conformidad con la presente invención, que comprende: Componente Cantidad (% en p/p) Ejemplo 3 15% Polietilenglicol 85% Otros compuestos que tengan una estructura de conformidad con la fórmula (I), se usan con resultados substancialmente similares. Un hombre que pesa 90 kg y que sufre de osteoartritis, es tratado mediante un método de esta invención. Específicamente, durante 5 años, se administra diariamente a dicho sujeto una cápsula que contiene 70 mg del ejemplo 3. Al final del período de tratamiento, el paciente es examinado mediante ortoscopía, y se encuentra que no tiene avance alguno de erosión/fibrilación en el cartílago articular.

EJEMPLO C Se formula una composición a base de solución salina para administración local, de conformidad con la presente invención, que comprende: Componente Cantidad (% en p/p) Compuesto del ejemplo 13 5% Alcohol polivinílico 15% Solución salina 80% Otros compuestos que tengan una estructura de conformidad con la fórmula (I), se usan con resultados substancialmente similares. A un paciente que sufre de abrasión córnea profunda se le aplican dos veces al día la gota en cada ojo. La cicatrización es acelerada, sin secuelas visuales.

EJEMPLO D Se formula una composición tópica para administración local, de conformidad con la presente invención, que comprende: Componente Composición (% en p/v) Compuesto del ejemplo 3 0.20 Cloruro de benzalconio 0.02 EJEMPLO D (CONTINUACIÓN) Timerosal 0.002 d-sorbitol 5.00 Glicina 0.35 Compuestos aromáticos 0.075 Agua purificada c.s. Total = 100 Total = 100 Cualquiera de otros compuestos que tengan una estructura de conformidad con la fórmula (I), se usa con resultados substancialmente similares . A un paciente que sufre de quemaduras por compuestos químicos, se le aplica la composición en cada cambio de venda (dos veces al día) . La formación de cicatriz es disminuida substancialmente .

EJEMPLO E Se formula una composición en aerosol para inhalación, de conformidad con la presente invención, que comprende : Componente Composición (% en p/v) Compuesto del ejemplo 2 5.0 EJEMPLO E (CONTINUACIÓN) Alcohol 33.0 Acido ascórbico 0.1 Mentol 0.1 Sacarina de sodio 0.2 Propelente (F12, F114) c.s Total= 100.0 Cualquiera de otros compuestos que tengan una estructura de conformidad con la fórmula (I) , se usan con resultados substancialmente similares. Una persona que sufre de asma se rocía 0.01 ml mediante un accionador de bomba en la boca mientras inhala. Los síntomas de asma son reducidos.

EJEMPLO F Se formula una composición oftálmica tópica de conformidad con la presente invención, que comprende: Componente Composición (% en p/v) Compuesto del ejemplo 5 0.10 Cloruro de benzalconio 0.01 EDTA 0.05 Hidroxietilcelulosa (NATROSOL M™) 0.50 EJEMPLO F (CONTINUACIÓN) Metabisulfito de sodio 0.10 Cloruro de sodio (0.9%) c.s Total= 100.0 Cualquiera de otros compuestos que tengan una estructura de conformidad con la fórmula (I) , se usan con resultados substancialmente similares. Un hombre que pesa 90 kg, que sufre de ulceraciones córneas, es tratado mediante un método de esta invención. Específicamente, durante dos meses, se administra dos veces al día al ojo afectado de dicho sujeto, una solución salina que contiene 10 ml del ejemplo 5.

EJEMPLO G Se formula una composición para administración parenteral que comprende : Componente Cantidad Ejemplo 4 100 mg/ml de vehículo Vehículo : Regulador de pH de citrato de sodio (% en peso del vehículo) : Lecitina 0.48% Carboximetilcelulosa 0.53 EJEMPLO G (CONTINUACIÓN) Povidona 0.50 Metilparabeno 0.11 Propilparabeno 0.011 Se mezclan los ingredientes anteriores formando una suspensión. Se administran aproximadamente 2.0 ml de la suspensión mediante inyección a un humano que sufre de tumor premetastático. El sitio de inyección es yuxtapuesto al tumor. Esta dosificación se repite dos veces al día durante aproximadamente 30 días. Después de 30 días, los síntomas de enfermedad disminuyen, y la dosificación se reduce gradualmente para mantener al paciente. Otros compuestos que tengan una estructura de conformidad con la fórmula (I), se usan con resultados substancialmente similares.

EJEMPLO H Se prepara una composición para lavado bucal Componente % en p/v Ejemplo 1 3.00 Alcohol SDA 40 8.00 Saborizante 0.08 EJEMPLO H (CONTINUACIÓN) Emulsificador 0.08 Fluoruro de sodio 0.05 Glicerina 10.00 Edulcorante 0.02 Acido benzoico 0.05 Hidróxido de sodio 0.20 Colorante 0.04 Agua balance a 100% Un paciente con enfermedad de las encías usa tres veces al día 1 ml del lavado bucal para prevenir degeneración oral adicional. Otros compuestos que tengan una estructura de conformidad con la fórmula (I) , se usan con resultados substancialmente similares.

EJEMPLO I Se prepara una composición de pastilla: Componente % en p/v Ejemplo 3 0.01 Sorbitol 17.50 Manitol 17.50 Almidón 13.60 EJEMPLO I (CONTINUACIÓN) Edulcorante 1.20 Saborizante 11.70 Color 0.10 Jarabe de maíz balance a 100% Un paciente usa la pastilla para prevenir el aflojamiento de un implante en la mandíbula. Otros compuestos que tengan una estructura de conformidad con la fórmula (I) , se usan con resultados substancialmente similares.

EJEMPLO J Composición de goma de mascar Componente % en p/v Ejemplo 1 0. .03 Cristales de sorbitol 38. .44 Base de goma Paloja-T 20. .00 Sorbitol (solución acuosa a 0%L 22. .00 Manitol 10. .00 Glicerina 7, .56 Saborizante 1 .00 Un paciente masca la goma para prevenir el aflojamiento de la dentadura. Otros compuestos compuestos que tengan una estructura de conformidad con la fórmula (I) , se usan con resultados substancialmente similares.

EJEMPLO K Componentes % en p/v Agua USP 54. ,656 Metilparabeno 0. .05 Propilparabeno 0. .01 Goma de xantano 0. .12 Goma guar 0, .09 Carbonato de calcio 12. .38 Antiespumante 1. .27 Sacarosa 15. .0 Sorbitol 11. .0 Glicerina 5, .0 Alcohol bencílico 0, .2 Acido cítrico 0. .15 Refrescante 0 .00888 Saborizante 0, .0645 Colorante 0. .0014 El ejemplo 1 se prepara mezclando primero 80kg de glicerina y todo el alcohol bencílico y calentando a 65°C, añadiendo entonces lentamente y mezclando juntos metilparabeno, propilparabeno, agua, goma de xantano y goma guar. Se mezclan estos ingredientes durante aproximadamente 12 minutos con un mezclador Silverson en línea. Se añaden entonces lentamente los siguientes ingredientes en el siguiente orden: resto de glicerina, sorbitol, antiespumante C, carbonato de calcio, ácido cítrico y sacarosa. Se combinan por separado saborizantes y refrescantes, y se añaden entonces lentamente a los otros ingredientes. Todo lo anterior se mezcla durante aproximadamente 40minutos. El paciente toma la formulación para prevenir la aparición de colitis. Todas las referencias descritas en la presente se incorporan en la misma como referencia. Aunque se han descrito modalidades particulares de la presente invención, será obvio para el experto en la técnica que pueden hacerse varios cambios y modificaciones de la presente invención sin apartarse del espíritu y el alcance de la misma. Se pretende abarcar, en las reivindicaciones anexas, todas las modificaciones que estén dentro del alcance de esta invención.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto, caracterizado porque tiene la estructura de conformidad con la fórmula (I) : (i) en donde n es un entero de l a 3, y 0 a 2 heteroátomos adicionales, seleccionados de O, N o S, pueden ocurrir en la estructura de base del anillo en lugar del carbono, y donde S ocurre puede estar en forma de S, SO o SO2 , y donde N ocurre está en forma de NR5 y R se selecciona de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilo, SO2R10, COR]_?, CSR_2, PO(R]_3)2; Z es independientemente uno o más de (CH2) m (CR1R2) 0SR3 ; y R^ es independientemente hidrógeno, alquilo, CH2SR3 o CH2C(W)R4, y R4 es alcoxi, hidroxi, NR5, alquiltio o tio; y R5 es independientemente uno o más de heterociclilaquilo, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, hidrógeno, o con W puede formar un anillo heterocíclico; R2 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquileno, arilo o heteroarilo, W es O o S, R3 es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo; y m y o son enteros, independientemente seleccionados de 0, 1 y 2; Y es independientemente uno o más de hidrógeno, hidroxi, oxo, una porción espiro, SORg , SO2 10Í alcoxi, ariloxi, alquilarilo, heteroarilo, COR^, CSR]_2, amino, en donde amino es de fórmula RßRg, en donde Rg y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilo, OR3,S0 R?o, CORllf CSR12, PO(R13)2; y Rg es alquilo, arilo, heteroarilo; R]_o es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino; R^ es hidrógeno, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino y alquilarilamino; R]_2 es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino; R13 es alquilo, arilo, hetoroarilo, heteroalquilo; y Ar es alquilo, arilo, carbociclilo, heterociclilo, o heteroarilo substituido o no substituido; o un isómero óptico, diastereómero, enantiómero, o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster, amida o imida biohidrolizable del mismo.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Z se selecciona de tio, alquiltio, tioalquilo, R3SCH2CH (RS3 ) - y R C (O) CH2CH (SR3 ) - .

3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque tiene la estructura:

4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque tiene la estructura:

5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Ar es fenilo o fenilo substituido.

6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque Ar es fenilo substituido y la substitución es con hidroxi, alcoxi, nitro o halógeno.

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque la substitución es con metoxi, bromo, nitro y butoxi.

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque la substitución de Ar es orto o para en relación al sulfonilo.

9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque n es 1 o 2.

10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Y es uno o más de hidrógeno, o alquilo de C_ a C4.

11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque Y es alquilo de Cl a C4 geminal .

12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el compuesto tiene dos porciones Z seleccionadas de tio y tiometilo.

13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque Z es CH3OC(0)CH2CH(SH) -.

14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque Z es R3SCH CH(SH) - , y R3 es heteroarilo.

15.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: (a) una cantidad segura y efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1; y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

16.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: (a) una cantidad segura y efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 2; y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

17.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: (a) una cantidad segura y efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 3; y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

18.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: (a) una cantidad segura y efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 4; y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

19.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: (a) una cantidad segura y efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 9; y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

20.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad asociada con actividad de metaloproteasa indeseable en un sujeto mamífero.

21.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad asociada con actividad de metaloproteasa indeseable en un sujeto mamífero.

22.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad asociada con actividad de metaloproteasa indeseable en un humano u otro sujeto animal.

23.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad asociada con actividad de metaloproteasa indeseable en un sujeto mamífero.

24. - El uso de un inhibidor de metaloproteasa de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar un trastorno modulado por metaloproteasas, en donde el trastorno se selecciona del grupo que comprende artritis, cáncer, trastornos cardiovasculares, trastornos de la piel, trastornos oculares, inflamación y enfermedad de las encías en un mamífero.

25.- El uso de conformidad con la reivindicación 24, en donde el trastorno es artritis, y se selecciona del grupo que comprende osteoartritis y artritis reumatoide.

26.- El uso de conformidad con la reivindicación 24, en donde el trastorno es cáncer, y el tratamiento previene o contrarresta el crecimiento tumoral y la metástasis.

27.- El uso de conformidad con la reivindicación 24, en donde el trastorno es un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que comprende cardiomiopatía dilatada, insuficiencia cardíaca congestiva, ateroesclerosis, ruptura de placa, lesión por reperfusión, isquemia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, restenosis por angioplastía y aneurisma aórtico.

28.- El uso de conformidad con la reivindicación 24, en donde el trastorno es un trastorno ocular, y se selecciona del grupo que comprende ulceración córnea, falta de cicatrización córnea, degeneración macular y pterigio.

29.- El uso de conformidad con la reivindicación 24, en donde el trastorno es enfermedad de la encías, y se selecciona del grupo que comprende enfermedad periodontal y gingivitis .

30.- El uso de conformidad con la reivindicación 24, en donde la condición es una condición de la piel seleccionada del grupo que comprende restauración y prevención de arrugas, daños de la piel por luz U.V. , ' epidermólisis hullosa, psoriasis, escleroderma, dermatitis atópica y formación de cicatriz .

31.- El uso de un inhibidor de metaloproteasa de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para prevenir el aflojamiento de dispositivos protésicos seleccionados del grupo que comprende reemplazos de articulaciones y prótesis dentales en un mamífero.

32.- El uso de conformidad con la reivindicación 24, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que comprende enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, pancreatitis, diverticulitis, inflamación por acné, osteomielitis, bronquitis, artritis y asma.

33.- El uso de un inhibidor de metaloproteasa de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar la esclerosis múltiple en un mamífero.

34.- El uso de un inhibidor de metaloproteasa de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedad musculoesquelética o caquexia en un mamífero.