MXPA99002064A - Compuestos heterociclicos inhibidores de metaloproteasa - Google Patents

Abstract

La invención provee compuestos de la fórmula I (Ver Fórmula) como se describen en las reivindicaciones, o un isómeroóptico, un diastereómero, o enantiómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o una amida, unéster o una imida biohidrolizable del mismo, los cuales Sonútiles como inhibidores de metaloproteasas;además, se describen composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento de enfermedades, trastornos condiciones caracterizados por actividad da metaloproteasa utilizando estos compuestos o las composiciones farmacéuticas que los contienen.

Description

COMPUESTOS HETEROCICLICOS INHIBIDORES DE METALOPROTEASA CAMPO TÉCNICO Esta invención está dirigida a compuestos que son útiles para tratar enfermedades, trastornos y condiciones asociadas con actividad indeseada de metaloproteasa.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Un número de metaloproteasas estructuralmente relacionadas [MPs] efectúan el rompimiento de proteínas estructurales . Estas metaloproteasas actúan comúnmente en la matriz intercelular, y de esta manera están implicadas en el rompimiento y remodelación del tejido. Dichas proteínas son conocidas como metaloproteasas o MPs. Existen varias familias diferentes de MPs, clasificadas por homología de secuencia. Varias familias de MPs conocidas, así como ejemplos de las mismas, se describen en la técnica. Estas MPs incluyen metaloproteasas de matriz [MMPs] , metaloproteasas de zinc, muchas de las metaloproteasas unidas a membrana, enzimas de conversión de FNT, enzimas de conversión de FNT, enzimas de conversión de angiotensina (ACEs) , desintegrinas incluyendo ADAMs (Ver Wolfsberg y otros, 131 J.Cell Bio. 275-78 Octubre, 1995), y , las encefalinasas . Ejemplos de MPs incluyen colagenasa de fibrolasto de piel humana, gelatinasa de fibrolasto de piel humana, colagenasa de sputum humano, agrecanasa y gelatinasa y estro elicina humana. Se cree que la colagenasa, estromelicina, agrecanasa y enzimas relacionadas son importantes para mediar la sintomatología de un número de enfermedades . Indicaciones terapéuticas potenciales de inhibidores de MP se han mencionado en la literatura. Véase, por ejemplo, Patente E.U.A. 5,506,242 (Ciba Geigy Corp); Patente E.U.A. 5,403,952 (Merck & Co) ; solicitud de PCT publicada WO 96/06074 (British Bio Tech Ltd) ,- publicación de PCT WO 96/00214 (Ciba Geigy) ,* WO 95/35275 (British Bio Tech Ltd) ,- WO 95/35276 (British Bio Tech Ltd) ; Wo 95/33731 (Hoffman-LaRoche) ; WO 95/33709 (Hoffman-LaRoche) ; WO 95/32944 (british Bio Tech Ltd) ; WO 95/26989 (Merck) ; WO 9529892 (DuPont Merck) ; WO 95/24921 (Ins. Optha ology) ; WO 95/23790 (SmithKline Beecham); WO 95/22966 (Sanofi Winthrop) ; WO 95/19965 (Glycomed) ; WO 95 19956 (British Bio Tech Ltd) ; WO 95/19957 (British Bio Tech Ltd) ; WO 95/19961 (british bio Tech Ltd); WO 95/13289 (Chiroscience Ltd); WO 95/12603 (Syntex) ,- WO 95/09633 (Florida State Univ) ; WO 95/09620 (Florida State Univ) ,* WO 95/04033 (Celltech) ; WO 94/25434 (Celltech) ; WO 94/25435 (Celltech) ; WO 93/14112 (Merck) ; WO 94/0019 (Glaxo) ; WO 93/21942 (British Bio Tech Ltd); WO 92/22523 (Res. Corp. Tech. Inc) ; WO 94/10990 (British Bio Tech Ltd) ,- WO 93/09090 (Yamanouch) ; y patentes Británicas 2282598 (Merck) y GB 2268934 (Britis.h Bio Tech Ltd) ; solicitudes de patente Europea publicadas EP 95/684240 (Hoffman LaRoche) ; EP 574758 (Hoffman LaRoche) ; EP 575844 (Hoffman LaRoche) ; solicitudes japonesas publicadas: JP 08053403 (Fujusowa Pharm. Co . Ltd); JP 7304770 (Kanebo Ltd); y Bird y otros J. Med Chem vol, 37, pp. 158-69 (1994). Ejemplos de usos terapéuticos potenciales de inhibidores de MP incluyen artritis reumatoide (Mullins, D.E., y otros., Biochim. Biophys. Acta. (1983) 695:117-214); osteoartritis (Henderson, B., y otros., Drugs of the Future (1990) 15:495-508); la metástasis de células tumorales (ibid, Broadhurst, M.J., y otros., european Patent Application 276,436 (published 1987), Reich, R., y otros. m 48 Cáncer Res. 3307-3312 (1988); y varias ulceraciones o condiciones ulcerantes del tejido. Por ejemplo, las condiciones ulcerantes pueden originarse en la cornea como resultado de quemaduras con álcali o como resultado de la infección por Pseudomonas aeruginosa. Acanthamoeba, Herpes simplex y Vaccinia. Otros ejemplos de condiciones caracterizadas por actividad de metaloproteasa indeseable incluyen enfermedad periodontal, epidermolisis bulosa, fiebre, inflamación y escleritis (Cf. DeCicco y otros, WO 95 29892, publicada el 9 de Noviembre de 1995) . En vista de la implicación de dichas metaloproteasas en un número de condiciones de enfermedad, se han hecho intentos para preparar inhibidores para estas enzimas. Un número de dichos inhibidores se describen en la literatura. Ejemplos incluyen la Patente E.U.A. No. 5,183,900, expedida el 2 de Febrero de 1993 a Galardy; Patente E.U.A. No. 4,996,358, expedida el 26 de Febrero de 1991 a Handa, y otros; Patente E.U.A. No. 4,771,038, expedida el 13 de Septiembre de 1988 a Wolanin, y otros; Patente E.U.A. No. 4,743,587, expedida el 10 de Mayo de 1988 a Dickens, y otros; publicación de patente Europea No. 575,844, publicada el 29 de Diciembre de 1993 por Broadhurst, y otros, publicación de patente Internacional No. WO 93/09090, publicada el 13 de Mayo de 1993 por Isomura, y otros; publicación de patente mundial No. 92/17460, publicada el 15 de Octubre de 1992 por Markwell y otros; y publicación de patente Europea No. 498,665, publicada el 12 de Agosto de 1992 por Beckett, y otros. Los inhibidores de metaloproteasa son útiles en el tratamiento de enfermedades causadas, al menos en parte, por el rompimiento de proteínas estructurales. Aunque se ha preparado una variedad de inhibidores, existe una continua necesidad de inhibidores de matriz de metaloproteasa potentes y útiles para tratar dichas enfermedades. Los solicitantes han encontrado, sorprendentemente, que los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de metaloproteasa.

OBJETOS DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proveer compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades y condiciones que están caracterizadas por actividad MP no deseada. Es además un objetivo de la invención proveer inhibidores de metaloproteasa potentes. Un objeto adicional de la invención es proveer composiciones farmacéuticas que comprendan dichos inhibidores. Otro objeto de la invención es proveer un método de tratamiento para enfermedades relacionadas con metaloproteasas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención provee compuestos que son útiles como inhibidores de metaloproteasas y los cuales son efectivos para tratar condiciones caracterizadas por exceso de actividad de estas enzimas. En particular, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula (I) donde: R-*_ es H; R2 es hidrógeno, alquilo, o acilo; R3 es alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilaminoa, y alquilarilamino; R4 es alquilo, heteroalquilo, arilo, o heteroarilo, sustituido o no sustituido; X es O, S, SO, S02, o NR5, donde R5 es elgido independientemente de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilo, SO2 6, COR7, CSRß , PO(R9)2 o puede opcionalmente formar un anillo con W o Y; y Rg es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino; R7 es hidrógeno, alcoxi, ariloxi, heteroatiloxi, alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilkamino, dialquilamino, arilamino, y alquilarilamino; Rß es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino,- R9 es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo; W es hidrógeno o una o más porciones alquilo inferiores, o es un puente alquileno, arileno o heteroarileno entre dos carbonos adyacentes o no adyacentes (formando de éste modo un anillo fusionado) ,* Y es independientemente uno o más de hidrógeno, hidroxi, SR_Q/ SOR4, SO2R4, alcoxi, amino, en donde el amino es de la fórmula NR]_?,R]_2/ en donde R-_]_ y R-¡_2 son independientemente elegidos a partir de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilo, SO2 6, COR ^SRg, PO(Ro,)2; y RIQ es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo; Z es nada, una porción espiro o un grupo oxo sustituido sobre el anillo heterocíclico; n es 1-4. Esta estructura incluye además un isómero óptico, diastereómero o enantiómero para la Formula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o una amida, éster o imida biohidrolizable de la misma. Estos compuestos tienen la capacidad de inhibir por lo menos una metaloproteasa de mamífero. En consecuencia, en otros aspectos, la invención está dirigida a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula I y a métodos para tratar enfermedades caracterizadas por la actividad no deseada de metaloproteasa utilizando estos compuestos o las composiciones farmacéuticas que los contienen. Las metaloproteasas que son activas en un sitio particularmente no deseado (v.g., un órgano o ciertos tipos de células) pueden ser identificadas conjugando los compuestos de la invención a un ligando de identificación específico para un marcador en esa localización tal como un anticuerpo o fragmento del mismo o un ligando receptor. Los métodos de conjugación se conocen en la técnica. La invención está dirigida también a varios otros procedimientos que sacan ventaja de las propiedades únicas de esos compuestos. De esta manera, en otro aspecto, la invención está dirigida a los compuestos de la fórmula I conjugados a soporte sólidos. Estos conjugados pueden usarse como reactivo de afinidad para la purificación de una metaloproteasa deseada. En otro aspecto, la invención está dirigida a los compuestos de la fórmula I conjugados a marcadores. Como los compuestos de la invención se unen a por lo menos una metaloproteasa, la marca puede usarse para detectar la presencia de niveles relativamente altos de metaloproteasa, preferiblemente una metaloproteasa matricial in vivo o en cultivos celulares in vitro. Además, los compuestos de la fórmula I pueden ser conjugados a vehículos que permiten el uso de estos compuestos en protocolos de inmunización para preparar anticuerpos específicamente inmunoreactivos con los compuestos de la invención. Se conocen en la técnica los métodos típicos de conjugación. Estos anticuerpos son entonces útiles tanto en terapia como en el monitoreo de la dosificación de los inhibidores .

DESCRIPCIÓN DETALLADA Los compuestos de la presente invención son inhibidores de metaloproteasas de mamífero, preferiblemente metaloproteasas matriciales. En forma preferible, los compuestos son aquellos de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o una amida, éster o imida biohidrolizable de los mismos.

Las publicaciones y patentes son referidas a través de toda ésta descripción en un esfuerzo para describir completamente la condición de la técnica. Todas las referencias aquí citadas son por tanto incorporadas para referencia.

Definiciones y usos de los términos La siguiente es una lista de definiciones para términos utilizados en la presente. "Acilo" o "Carbonilo" se describe como un radical que podría formarse mediante la remoción del hidroxilo a partir de un ácido carboxílico (es decir R-C(=0)-). Los grupos acilo que se prefieren incluyen (por ejemplo) acetilo, formilo y propionilo. "Aciloxi" es un radical oxi que tiene un substituyente acilo (es decir, -O-acilo) , por ejemplo, -0-C(=0) -alquilo. "Alcoxiacilo" es un radical acilo (-C(=0)-) que tiene un substituyente alcoxi (es decir, -O-R), por ejemplo, -C(=0)-0-alquilo. Este radical puede llamarse un éster. "Acilamino" es un radical amino que tiene un substituyentes acilo (es decir, -N-acilo) , por ejemplo, NH-C(=0) -alquilo. "Alquenilo" es una radical de cadena hidrocarburo substituido o no substituido que tiene 2 a 15 átomos de carbono; preferiblemente de 2 a 10 atoraos de carbono; muy preferiblemente de 2 a 8; excepto cuando se indique. Los substituyentes alquenilo tienen por lo menos un enlace doble o letínico (incluyendo, por ejemplo, vinilo, alilo y butenilo) . "Alquinilo" es un radical de cadena de hidrocarburo no substituido o substituido que tiene 2 a 15 átomos de carbono; preferiblemente de 2 a 10 átomos de carbono; muy preferiblemente de 2 a 8; excepto cuando se indique. La cadena tiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono . "Alcoxi" es un radical oxígeno que tiene un substituyente de cadena de hidrocarburo, en donde la cadena de hidrocarburo es un alquilo o alquenilo (es decir, -O-alquilo o -O-alquenilo) . Los grupos alcoxi que se prefieren incluyen (por ejemplo) metoxi, etoxi, propoxi y aliloxi. "Alcoxialquilo" es una porción alquilo substituida o no substituida, reemplazada con una porción alcoxi (es decir, -alquilo-O-alquilo) . Se prefiere cuando el alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono (muy preferiblemente 3 átomos de carbono) y el alquiloxi tiene 1 a 6 átomos de carbono (muy preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono) y el alquiloxi tiene 1 a 6 átomos de carbono (muy preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono) . "Alquilo" es un radical de cadena de hidrocarburo saturado no substituido o substituido que tiene 1 a 15 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono; muy preferiblemente 1 a 4; excepto cuando se indique. Los grupos alquilo que se prefieren incluyen (por ejemplo) metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo substituidos o. no substituidos. Según se hace referencia en la presente, "espirociclo" o "espirocíclico" se refiere a una porción cíclica que comparta un carbono en otro anillo. Dicha porción cíclica puede ser de naturaleza carbocíclica o heterocíclica. Los átomos heterogéneos que se prefieren incluidos en la estructura de base del espirociclo etoricíclico incluyen oxígeno, nitrógeno y azufre. Los espirociclos pueden substituidos o no substituidos. Los substituyentes que se prefieren incluyen oxo, hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, arilalquílo, alcoxi, amino, heteroalquilo, ariloxi, anillo fusionadas (v.gr., benzotiol, cicloalquilo, eterocicloalquilo, benzimidizoles, piriditiol, etc, los cuales pueden ser substituidos) y similares. Además, el átomo heterogéneo del heterociclo puede ser substituido si lo permite la valencia. Los tamaños del anillo espirocíclico que se prefieren incluyen anillos de 3 a 7 miembros. Alquileno se refiere a un alquilo, alquenilo, o alquinilo que es un diradical, en lugar de un radical. "Heteroalquileno" se define de igual manera como un (diradical) alquileno que tiene un átomo heterogéneo en su cadena. "Alquilamino" es un radical amino que tiene 1 (amina secundaria) o 2 (amina terciaria) substituyentes alquilo (es decir, -N-alquilo). Por ejemplo, metilamino (-NHCH3), dimetilamino (-N(CH3)2), metiletilamino (-N(CH3 ) CH2CH3) . "Aminoacilo" es un radical acilo que tiene un substituyente amino (es decir., -C (=0) -N) ,*. por ejemplo C(=0)-NH2. El grupo amino de la porción aminoacilo pueden ser no substituido (es decir, amina primara) o puede ser substituido con 1 (amina secundaria) o 2 (es decir, amina terciaria) grupos alquilo. "Arilo" es un radical de anillo carbocíclico aromático. Los grupos arilo que prefieren incluyen (por ejemplo) fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, naftilo, bifenilo y fluorenilo. Dichos grupos pueden ser substituidos o no substituidos . "Arilalquilo" es un radical alquilo substituido con un grupo arilo. Los grupos arilalquilo que se prefieren incluyen benzilo, feniletilo, y fenilpropilo. Dichos grupos pueden ser substituidos o no substituidos. "Arilalquilamino" es un radical de amina substituido con un grupo arilalquilo (v.gr., -N-H-bencilo) . Dichos grupos pueden ser substituidos o no substituidos. "Arilamino" es un radical amina substituido con un grupo arilo (es decir -NH-arilo) . Dichos grupos pueden ser substituidos o no substituidos. "Ariloxi" es un radical oxígeno que tiene un substituyente arilo (es decir, -O-arilo) . Dichos grupos pueden ser substituidos o no substituidos. "Anillo carbocíclico" es un radical de anillo de hidrocarburo no substituido o substituido, saturado, no saturado o aromático. Los anillos carbocíclicos son monocíclicos o son fusionados, puenteados o sistemas de anillo espiro-policíclico. Los anillos carbocíclicos monocíclicos contienen generalmente 4 a 9 átomos, preferiblemente 4 a 7 átomos. Los anillos carbocíclicos policíclicos tiene 7 a 17 átomos, preferiblemente 7 a 12 átomos. Los sistemas policíclicos que se prefieren comprenden anillos de 4- a 5-, 6-o 7 miembros fusionados a anillos de 5-, 6- o 7 miembros. "Carbociclo-alquilo" es un radical alquilo substituido o no substituido reemplazado con un anillo carbocíclico. A menos que se indique lo contrario, el anillo carbocíclico es preferiblemente un arilo o cicloalquilo, muy preferiblemente un arilo. Los grupos carbociclo-alquilo que se prefieren incluyen bencilo, feniletilo, difeniletilo. "Carbociclo-heteroalquilo" es un radical heteroarquilo no substituido o substituido reemplazado con un anillo carbocíclico. A menos que se indique lo contrario, el anillo carbocíclico es preferiblemente un arilo o cicloalquilo; muy preferiblemente un arilo. El heteroalquilo es preferiblemente 2-oxa-propilo, 2-oxa-etilo, 2-tia-propilo o 2-tia-etilo. "Carboxialquilo" es un radical alquilo no substituido o substituido reemplazado con una porción carboxi (-C(=0)OH. Por ejemplo, -CH2~C(=0)OH. "Cicloalquilo" es un radical de anillo carbocíclico saturado. Los grupos cicloalquilo que se prefieren incluyen (por ejemplo) ciclopropilo, ciclobutilo y ciciohexilo. "Cicloheteroalquilo" es un anillo heterocíclico saturado. Los grupos cicloheteroalquilo que se prefieren incluyen (por ejemplo) morfolinilo, piperadinilo, piperazinilo, tetrahidrofurilo e hidantoinilo. "Anillos fusionados" son anillos que están sobreimpuestos entre sí de forma tal que compartan dos átomos de anillo. Cierto anillo puede ser fusionado a más de otro anillo. Los anillos fusionados se contemplan en radicales heteroarilo, arilo y heterociclo o similares. "Heterociclo-alquilo" es un radical alquilo substituido con un anillo heterocíclico. El anillo heterocíclico es preferiblemente un heteroarilo o cicloheteroarilo; muy preferiblemente un heteroarilo. El heterociclo-alquilo que se prefiere incluye alquilo de C1-C4 que tiene un heteroarilo preferido anexo al mismo. Se prefiere más, por ejemplo, piridilo-alquilo y similares. "Heterociclo-heteroalquilo" es un radical heteroalquilo no substituido o substituido reemplazado con un anillo heterocíclico. El anillo heterocíclico es preferiblemente un arilo o cicloheteroarilalquilo; muy preferiblemente un arilo. "Átomo heterogéneo" es un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno. Los grupos que contienen uno o más átomos heterogéneos pueden contener átomos heterogéneos diferentes. "Heteroalquenilo" es un radical de cadena no saturada no substituido o substituido que tiene 3 a 8 miembros que comprenden átomos de carbono y 1 ó 2 átomos heterogéneos. La cadena tiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono.

"Heteroalquilo" es un radical de cadena saturada no substituido o substituido que tiene 2 a 8 miembros que comprenden átomos de carbono y 1 ó 2 átomos heterogéneos . "Anillo heterocíclico" es un radical de anillo no substituido o substituido, saturado, no saturado o aromático de átomos de carbono y uno o más átomos heterogéneos en el anillo. Los anillos heterocíclicos son sistemas de anillo monocíclicos o son fusionados, puenteados o espiro-policíclicos . Los anillos heterocíclicos monocíclicos contienen 3 a 9 átomos, preferiblemente 4 a 7 átomos. Los anillos policíclicos contienen 7 a 17 átomos, preferiblemente de 7 a 13 átomos. "Heteroarilo" es un radical heterocíclico aromático, ya sea radical monocíclico o bicíclico. Los grupos heteroarilo que se prefieren incluyen (por ejemplo) tienilo, furilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, quinolinilo, y tetrazolilo, benzotiazolilo, benzofurilo, indolilo y similares. Dichos grupos pueden ser substituidos o no substituidos. "Halo" "halógeno" o "halogenuros" es un radical de átomo de cloro, bromo, flúor o yodo. Los halogenuros que se prefieren son bromo, cloro y flúor. De igual manera, según se mencionará en la presente, una porción hidrocarburo "inferior" (v.gr., alquilo "inferior") es una cadena hidrocarburo que comprende 1 a 6 , preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. Una "sal farmacéuticamente aceptable" es una sal catiónica formada en cualquier grupo ácido (v.gr., carboxilo) o una sal aniónica formada en cualquier grupo básico (v.gr., amino) . Muchas de estas sales se conocen en la técnica, según se describe en la Publicación de Patente Mundial 87/05297, Johnston y otros, publicada el 11 de Septiembre de 1987 (incorporada en la presente a manera de referencia) . Las sales catiónicas que se prefieren incluyen las sales de metal alcalino (tales como sodio y potasio) y las sales de metal alcalino terreo (tales como magnesio y calcio) y sales orgánicas. Las sales aniónicas que se prefieren incluyen los halogenuros (tales como sales de cloruro) . "Amidas biohidrolizables" son amidas de los compuestos de la invención que no interfieren con la actividad inhibidora del compuesto o que se convierten fácilmente in vivo por un sujeto humano para dar un inhibidor activo. Una "hidroxiimida biohidrolizable" es una imida de un compuesto de la fórmula I que no interfiere con la actividad inhibidora de metaloproteasa de estos compuestos o que es convertida fácilmente in vivo por un sujeto humano para producir un compuesto de la fórmula I activo. Dichas hidroxiimidas incluyen aquellas que no interfieren con la actividad biológica de los compuestos de la fórmula I. Un "éster biohidrolizable" se refiere a un éster de un compuesto de la fórmula I que no interfiere con la actividad inhibidora de metaloproteasa de estos compuestos o que se convierte fácilmente por un animal para producir un compuesto de fórmula I activo. Un "solvato" es un complejo formado mediante la combinación de un soluto (v.gr., una metaloproteasa) y un solvente (v.gr., agua) . Véase J. Honig y otros, The Van Nostrand Chemist ' s Dictionary, p. 650 (1953) . Los solventes farmacéuticamente aceptables usados de acuerdo con esta invención incluyen aquellos que no interfieren con la actividad biológica del inhibidor de metaloproteasa (v.gr., agua, etanol, ácido acético, N, N-dimetilformamida y otros conocidos o determinados fácilmente por el experto en la técnica) . "Isómero óptico", "estereoisómero", "diastereómero" según se mencionan en la presente tienen los significados normales reconocidos en la técnica (Cf., Hawleys Condensed Chemical Dictionary, Uva. Ed.). No se desea que la ilustración de formas protegidas específicas y de otros derivados de compuestos de la fórmula I sea limitante. La aplicación de otros grupos protectores útiles, formas de sal, etc., está dentro de la capacidad del experto en la técnica. Como se mencionó arriba y según se usa en la presente, los grupos substituyentes pueden a su vez estar substituidos. Dicha substitución puede ser con un o más substituyentes. Dichos substituyentes incluyen aquellos listados en C. Hansch y A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistrv and Bioloqy (1979) , incorporado en la presente a manera de referencia. Los substituyentes que se prefieren incluyen (por ejemplo) alquilo, alquenilo, alcoxi, hidroxilo, oxo, nitro, amino, aminoalquilo (v.gr., aminometilo, etc.), ciano, halógeno, carboxi, alcoxiaceilo (v.gr., carboetoxi, etc.), tiol, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo (v.gr., piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, etc.), imino, tioxo, hidroxialquilo, ariloxi, arilalquilo y combinaciones de los mismos . Según se usa aquí, el término "metaloproteasa matricial de mamífero" significa cualquier enzima que contiene metal encontrado en mamíferos que sea capaz de catalizar la ruptura de colágeno, gelatina o proteoglicano bajo condiciones de prueba adecuadas. Condiciones de prueba adecuadas pueden encontrarse, por ejemplo, en la Patente E.U.A. No. 4,743,587, la cual se refiere al procedimiento de Cawston, y otros, Anal Biochem (1979) 99:340-345, el uso de un substrato sintético se describe por Weingarten, H., y otros, Biochem Biophv Res Comm (1984) 139:1184-1187. Por supuesto, se puede usar cualquier método normal para analizar el rompimiento de estas proteínas estructurales. La enzimas de metaloproteasa mencionadas en la presente son todas proteasas que contienen cinc las cuales son similares en estructura a, por ejemplo, estromelicina humana o colagenasa de fibroblasto de la piel. La capacidad de los compuestos candidatos a inhibir la actividad metaloproteasa puede, por supuesto, probarse en los. ensayos descritos anteriormente. Las enzimas de metaloproteasa aisladas pueden usarse para confirmar la actividad inhibidora de los compuestos de la invención, o pueden usarse extractos crudos que contengan la escala de enzimas capaces de la ruptura de tejidos.

Compuestos Los compuestos de la invención se describen en la breve descripción de la invención. Los compuestos de la invención preferidos son aquellos en los que Z es heteroespiroalquileno, que tenga preferiblemente heteroátomos adyacentes a la estructura del anillo padre, más preferiblemente que dichos espiroheteroalquilenos tengan 4 a 5 miembros. Los heteroátomos preferidos son divalentes. La invención proporciona compuestos que son útiles como inhibidores de metaloproteasas, preferiblemente metaloproteasas matriciales, y que son efectivos en el tratamiento de condiciones caracterizadas por actividad en exceso de éstas enzimas. En particular, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene una estructura conforme a la Fórmula (I) en donde : Rl es H; R2 es hidrógeno, alquilo, o acilo; Ar es COR3 o SO2R4 ; y R3 es alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, y alquilarilamino; R4 es alquilo, heteroalquilo, arilo, o heteroarilo, sustituido o no sustituido; X es O, S, SO, SO2, o NR5, donde R5 es elgido independientemente de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilo, S?2 , COR7, CSR8, PO(R9)2 o puede opcionalmente formar un anillo con W o Y; y Rg es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino; R7 es hidrógeno, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, y alquilarilamino; Rg es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino; R9 es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo," W es hidrógeno o una o más porciones alquilo inferiores, o es un puente alquileno, arileno o heteroarileno entre dos carbonos adyacentes o no adyacentes (formando de éste modo un anillo fusionado) ; Y es independientemente uno o más de hidrógeno, hidroxi, SR o- SOR4 , SO2 4, alcoxi, amino, en donde el amino es de la fórmula NRH'R12' en donde R-_-_ y R12 son independientemente elegidos a partir de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilo, SO2R6, COR7,CSR8, PO(R9)2; y RlO es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo; Z es nulo, una porción espiro o un grupo oxo sustituido sobre el anillo heterocíclico; n es 1-4. Esta estructura incluye además un isómero óptico, diastereómero o enantiómero para la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable, una amida, éster o imida biohidrolizable de la misma.

Preparación del compuesto Los compuestos hidroxámicos de la fórmula (I) pueden prepararse usando una variedad de procedimiento. Los esquemas generales incluyen lo siguiente.

PREPARACIÓN DE LA PORCIÓN Y Para la manipulación de Y se entiende que el experto en la técnica debe elegir el preparar a Y antes, después o concurrente con la preparación del anillo, heterocíclico. Para claridad, las porciones W y Z no se muestran a continuación.

Más de una porción Y y Z pueden estar presentes en los compuestos de la fórmula (I) . Para compuestos donde Y no esta adyacente al nitrógeno del anillo, un método preferido de elaboración para este compuesto es ESQUEMA 1 (A) (B) (C) en donde R es un grupo derivatizable o que puede ser manipulado o substituido, tales compuestos son conocidos o son preparados por métodos conocidos. (A) es convertida a su sulfanamida análoga y R es manipulada para dar (B) durante éste paso o un paso subsecuente. Y y Z pueden ser agregadas o alteradas, seguidas por la reacción apropiada para dar Ri . Por ejemplo, este paso puede incluir tratar con hidroxilamina bajo condiciones básicas para dar un compuesto de la fórmula I (C) . Para la preparación y elaboración del anillo heterocíclico se entiende que el experto en la técnica puede elegir el preparar Y antes, después o concurrente con la preparación del anillo heterocíclico. Para claridad las porciones W, Y y Z no se muestran adelante.. Más de una W, Y y Z pueden estar presentes en los compuestos de la fórmula (I) .

Para compuestos donde X es nitrógeno, el método preferido para la manipulación de R5 es mostrado. En el esquema que sigue, L es cualquier grupo saliente aceptable, y B es un grupo bloqueador como el anterior. El experto en la técnica reconocerá que la elección del grupo de bloqueo esta dentro de las habilidades del experto que trabaja en química orgánica.

ESQUEMA 2 Para compuestos que contienen dos grupos diferentes unidos al nitrógeno de la amida el método preferido de formación del anillo es mostrado adelante. Para la preparación y elaboración del anillo heterocíclico se entiende que el experto en la técnica puede elegir el preparar Y antes, después o concurrente con la preparación del anillo heterocíclico. Para claridad, no se muestran las porciones W, Y y Z. Más de una W, Y y Z pueden estar presentes en los compuestos de la fórmula (I) . La formación de la amida con un amino alcohol dejará un grupo hidroxilo libre el cual puede sufrir un cierre de anillo normal para dar el anillo heterocíclico.. Una vez que se ha formado el anillo, la elaboración de la invención procede tal y como se describe anteriormente .

ESQUEMA III Un método conveniente de preparar los compuestos de la invención es vía alquilación de un alfa-carbonilo con carbón activado de un compuesto mostrado en el esquema siguiente, bajo condiciones básicas. Preferiblemente la alquilación se presenta con un alfa halo éster, dependiendo de la funcionalidad deseada, o cualquier compuesto donde L represente un anión potencial o un buen grupo saliente. En este primer paso, es preferido que un compuesto alfa isociano carbonilo sea utilizado, ya que el grupo isociano es fácilmente convertido a una amina bajo condiciones acídicas. Utilizando la amina preparada a partir del compuesto isociano, es preferido que la sulfanamida proceda vía una ruta similar como la que se muestra en el esquema I y similar. En el esquema siguiente, B y P representan grupos de protección y bloqueo respectivamente, y L representa un grupo saliente. El experto en la técnica reconocerá estos grupos a partir de trabajos estándar en la técnica. Además, el experto en la técnica reconocerá que estos grupos son elegidos con las condiciones de reacción y rutas de reacción en mente, así que la elección específica del grupo es dejado al experto, y esta bien dentro del dominio de la práctica del experto en la técnica. Para conveniencia, los radicales W, Y y Z no son mostrados, y el experto en la técnica puede proceder como se indico anteriormente en prepararlos. El último paso de la síntesis, cerrado del sistema del anillo, procede como en el esquema II y/o el esquema III anteriores.

ESQUEMA IV Un método adicional de formación de anillo con dos nitrógenos dentro del anillo se muestra adelante. Para la preparación y elaboración del anillo heterocíclico se entiende que el experto en la técnica puede elegir el preparar Y antes, después o concurrente con la preparación el anillo heterocíclico. Para claridad, las porciones W, Y y Z no son mostradas. Más de una W, Y y Z pueden estar presente en los compuestos de la fórmula (I) . En el esquema siguiente, L es cualquier grupo saliente aceptable, y B es un agente bloqueador como anteriormente se indico, Boc es un ejemplo de un grupo bloqueador preferido y reconocido en la técnica. El experto en la técnica reconocerá que la elección del grupo bloqueador esta dentro de la habilidad del experto que trabaja en química orgánica. Por tanto la elección de Boc no es requerida, sino preferida. Una porción bifuncional, por ejemplo una diamina se permite que reaccione con un compuesto dihalo apropiado como se muestra adelante. La porción halo sirve como un grupo saliente. Después de la formación del anillo, la elaboración de la invención procede como se describe anteriormente.

ESQUEMA V PREPARACIÓN DE LA PORCIÓN Z El experto en la técnica por supuesto reconocerá que los esquemas aplicables a la preparación de Y pueden ser útiles en la preparación de Z como se anotó anteriormente. Otros métodos preferidos son provistos por el lector. Donde Z es un cetal o tiocetal los compuestos de la invención pueden ser preparados a partir de un compuesto que tenga un carbonilo en el anillo. Tales compuestos son preparados por métodos conocidos, y muchos de tales compuestos son conocidos o son comercialmente disponibles. Por tanto el experto en la técnica apreciará que un grupo hidroxi, amino, imino, alcoxi, oxo o cualquier otro grupo que pueda ser manipulado en un compuesto carbonilo. El orden de elaboración del cetal, Ri o la sulfanamida puede ser cambiado. Un método preferido de elaboración de compuestos espiro de la invención es vía un compuesto carbonilo, utilizando tecnología "de grupo protector" conocida en la técnica, tal como el tiocetal o cetal y los similares. Cetales, acétales y similares son preparados a partir de compuestos carbonilo por métodos conocidos en la técnica. Tales compuestos carbonilos pueden estar hechos de hidroxialquilenaminas cíclicas vía oxidación hacia una cetona, o de lactamas, las cuales proveen la funcionalidad 2-aminoespiro. Una variedad de compuestos puede, ser generada en una manera similar, utilizando la guía del esquema anterior.

En los esquemas anteriores, donde R' es alcoxi o alquiltio, los compuestos correspondientes hidroxi o tiol son derivados a partir de los compuestos finales utilizando un procedimiento de desalquilación estándar (Bhart, et al., "Cleavage of Ethers", Synthesis, 1983, pp. 249-281). Estos pasos pueden variarse para incrementar el rendimiento del producto deseado. El experto en la técnica reconocerá también que la elección juiciosa de reactivos, solventes y temperaturas es un componente importante en una síntesis exitosa. Aunque la determinación de condiciones óptimas, etc., es de rutina, se entenderá que para fabricar una variedad de compuestos pueden generarse en forma similar, usando la guía del esquema anterior. Los materiales de partida usados para preparar los compuestos de la invención se conocen, se fabrican mediante métodos conocidos o están disponibles comercialmente como un material de partida. Se reconoce que el experto en la técnica de la química orgánica puede llevar a cabo fácilmente manipulaciones normales de compuestos orgánicos sin dirección adicional; es decir, que se encuentra dentro del alcance y práctica del experto en la técnica el llevar a cabo dichas manipulaciones. Estas incluyen, pero no están limitadas a, reducción de compuestos carbonilo a sus alcoholes correspondientes, oxidaciones de hidroxilos y similares, acilaciones, substituciones aromáticas, tanto electrofílicas como nucleofílicas, eterificaciones, esterificación y saponificación y similares. Ejemplos de estas manipulaciones se describen en textos normales tales como March, Advanced Organic Chemistrv, (Wiley), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry (Vol. 2) y Keeting, Heterocyclic Chemistry (todos los 17 volúmenes) . El experto en la técnica apreciará fácilmente que ciertas reacciones se llevan a cabo mejor cuando otra funcionalidad está enmascarada o protegida en la molécula evitando de esta manera cualesquiera reacciones secundarias indeseables y/o incrementado el rendimiento de la reacción. Comúnmente el experto en la técnica utiliza grupos protectores para lograr dichos rendimientos incrementados o para evitar las reacciones no deseadas. Estas reacciones se encuentran en la literatura y también se encuentran dentro del alcance del experto en la técnica. Ejemplos de muchas de estas manipulaciones pueden encontrarse, por ejemplo en, T. Greene, Protecting Groups in Organics Synthesis. Por supuesto, los aminoácido usados como materiales de partida con cadenas laterales reactivas son bloqueados preferiblemente para evitar reacciones secundarias no deseadas. Los compuestos de la invención pueden tener uno o más centros quirales. Como resultado, se puede preparar selectivamente un isómero óptico, incluyendo diasteriómero y enantiómero, sobre otros,- por ejemplo, mediante materiales de partida quirales, catalizadores o solventes, o se puede preparar ambos esterioisómeros o ambos isómeros ópticos, incluyendo diasteriómeros y enantiómeros a la vez (una mezcla racémica) . Ya que los compuestos de la invención pueden existir como mezclar racémicas, mezclas de isómeros ópticos incluyendo diasteriómeros o enantiómeros o estereisómeros pueden separarse usando métodos conocidos tales como sales quirales, cromatografía quiral y similares. Además, se reconoce que un isómero óptico, incluyendo diastereómero y enantiómero o estereoisómero puede tener propiedades favorables sobre el otro. De esta manera, cuando se describe y reivindica la invención, cuando se describe una mezcla racémica, se contempla claramente que ambos isómeros ópticos, incluyendo diasteriómeros y enantiómero o estireoisómeros substancialmente libres de los otros se describen y se reivindican también.

Métodos de uso Las metaloproteasas (MPs) encontradas en el cuerpo operan, en parte, degradando la matriz extracelular, la cual comprende proteínas y glicoproteínas extracelulares. Estas proteínas y glicoproteínas juegan un papel importante para mantener el tamaño, forma, estructura y estabilidad del tejido en el cuerpo. Los inhibidores de metaloproteasas son útiles para tratar enfermedades ocasionadas, por lo menos en parte, por el rompimiento de dichas proteínas. Se conoce que las MPs están implicadas íntimamente en la remodelación del tejido. Como resultado de esta actividad se ha mencionado que son activas en muchos trastornos que incluyen ya sea: la degradación de tejidos,- incluyendo enfermedades degenerativas tales como artritis, esclerosis múltiple y similares; metástasis o movilidad de tejidos en el cuerpo: la remodelación de tejidos, incluyendo enfermedad fibrótica, cicatrización, hiperplasia benigna y similares. Los compuestos de la presente invención tratan trastornos, enfermedades y/o condiciones no deseadas que se caracterizan por una actividad no deseada o elevada por esa clase de dichas proteasas. Por ejemplo, los compuestos pueden usarse para inhibir proteasas que: destruyen proteínas estructurales (es decir, las proteínas que mantienen la estabilidad y estructura del tejido) ; interfieren en la señalización inter/intracelular, incluyendo aquellos implicados en la sobrerregulación de citoquina y/o procesamiento y/o inflamación de citoquina, degradación de tejido y otras enfermedades [Mohler KM. y otros, Nature 370 (1994) 218-220, Gearing AJH, y otros, Nature 370 (1994) 555-557 McGeehan GM, y otros, Nature 370 (1994) 558- 561] , y/o facilitan procesos no deseados en el sujeto que está siendo tratado, por ejemplo, los procesos de maduración de esperma, fertilización de huevo y similares. Según se usa en la presente, un "trastorno relacionado con MP" o "enfermedad relacionada con MP" es una que incluye una actividad de MP no deseada o elevada en la manifestación biológica de la enfermedad o trastorno; en la cascada biológica que lleva al trastorno; o como un síntoma del trastorno. Esta "implicación" de la MP incluye: la actividad de MP no deseada o elevada como una "causa" del trastorno o manifestación biológica, ya sea que la actividad se haya elevado genéticamente, mediante infección, por autoinmunidad, trauma, causas biomecánicas, estilo de vida [v.gr., obesidad] o por alguna otra causa; la MP como parte de la manifestación observable de la enfermedad o trastorno. Es decir, la enfermedad o trastorno es medible en términos de la actividad MP incrementada, o a partir de un punto de vista clínico, niveles de MP no deseados o elevados indican la enfermedad. Las MPs no necesitan ser el "distintivo" de la enfermedad o trastorno; la actividad MP no deseada o elevada es parte de la cascada bioquímica o celular que se origina o se relaciona con la enfermedad o trastorno. A este respecto, la inhibición de la actividad MP interrumpe la cascada y de esta manera controla la enfermedad. En forma ventajosa, muchas MPs no se distribuyen en forma uniforme a lo largo del cuerpo. De esta manera, la distribución de MPs expresada en varios tejidos es comúnmente específica para dichos tejidos. Por ejemplo, la distribución de metaloproteasas implicadas en la degradación de tejidos en las articulaciones no es la misma que la distribución de las metaloproteasas encontradas en otros tejidos. De esta manera, aunque no es esencial para actividad o eficacia, ciertos trastornos se tratan preferiblemente con compuestos que actúan sobre MPs específicas encontradas en los tejidos afectados o regiones del cuerpo. Por ejemplo, un compuesto que despliega un grado más alto de afinidad e inhibición para una MP encontrada en las articulaciones (v.gr., condrocitos) se preferiría para el tratamiento de una enfermedad encontrada ahí que otros compuestos que son menos específicos . Además, ciertos inhibidores son más biodisponibles para ciertos tejidos que otros, y esta elección juiciosa de inhibidor, con la selectividad descrita arriba proveen un tratamiento específico del trastorno, enfermedad o condición no deseada. Por ejemplo, los compuestos de esta invención varían en su capacidad para penetrar en el sistema nervioso central. De esta manera, los compuestos pueden seleccionarse para producir efectos mediados a través de MPs encontradas específicamente fuera del sistema nervioso central. La determinación de la especificidad de un inhibidor de MP de cierto MP está dentro de la capacidad del experto en ese campo. Las condiciones de prueba adecuadas pueden encontrarse en la literatura. Pruebas específicas se conocen para estromelicina y colagenasa. Por ejemplo, la Patente E.U.A. No. 4,743,587 hace referencia al procedimiento de Cawston, y otros, Anal Biochem (1979) 99:340-345. El .uso de un substrato sintético en una prueba se describe por Weingarten, H., y otros, Biochem Biophy Res Corara (1984) 139:1184-1187. Por supuesto, puede usarse cualquier método normal para analizar la degradación de proteínas estructurales por MPs. La capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la actividad metaloproteasa puede, por supuesto, probarse en los ensayos encontrados en la técnica o variaciones de los mismos. Las enzimas metaloproteasa aisladas pueden usarse para confirmar la actividad inhibidora de los compuestos de la invención, o pueden usarse extractos crudos que contengan la escala de enzimas capaces de la degradación de tejidos. Como resultado de la actividad inhibidora de MP de los compuestos de la invención, estos compuestos son también útiles para tratar los siguientes trastornos en virtud de su actividad de metaloproteasa. Los compuestos de esta invención también son útiles para tratamiento profiláctico o agudo. Se administran en cualquier forma que los expertos en los campos de la medicina o farmacología deseen. Es inmediatamente aparente para el experto en la técnica que las rutas preferidas de administración dependerán del estado de enfermedad que esté siendo tratado, así como de la forma de dosificación elegida. Las rutas que se prefieren para administración sistémica incluyen la administración peroral y parenteral. Sin embargo, el experto en la técnica apreciará fácilmente la ventaja de administrar el inhibidor de MP directamente al área afectada para muchos trastornos . Por ejemplo, puede ser ventajoso administrar inhibidores de MP directamente al área de la enfermedad o condición como en una área afectada por un trauma quirúrgico (v.gr., angioplastía), una área afectada por quemadura o irritación (v.gr., tópica a la piel) . Ya que la remodelación de los huesos incluye MPs, los compuestos de la invención son útiles para prevenir el aflojamiento de prótesis. Se conoce en la técnica que con el paso del tiempo las prótesis se aflojan, se vuelven dolorosas y pueden originar una lesión adicional al hueso, demandando de esta forma un reemplazo. La necesidad del reemplazo de dichas prótesis incluye aquellas tales como en, reemplazos de articulaciones (por ejemplo reemplazos de cadera, rodilla y hombro), prótesis dentales incluyendo dentaduras, puentes y prótesis aseguradas al maxiliar y/o mandíbula. Las MPs también son activas para remodelar el sistema cardiovascular (por ejemplo, en insuficiencia cardíaca congestiva) . Se ha sugerido que una de las razones por las que la angioplastía tiene un índice de insuficiencia a largo plazo superior del esperado (reobstrucción con el tiempo) es porque la actividad de MP no se desea o es elevada en respuesta a lo que podría reconocerse por el cuerpo como "lesión" a la membrana de base del baso. De esta manera, la regulación de la actividad de MP en indicaciones tales como cardiomiopatía dilatada, insuficiencia cardíaca congestiva, ateroesclerosis, ruptura de placa, lesión por repercusión, isquemia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, restenosis por angioplastía y aneurisma aórtico pueden incrementar el éxito a largo plazo de cualquier otro tratamiento o puede ser un tratamiento por sí mismo. En el cuidado de la piel, las MPs están implicadas en la remodelación o "renovación" de la piel. Como resultado, la regulación de MPs mejora el tratamiento de las condiciones de la piel incluyendo pero no limitados a, reparación de arrugas, regulación y prevención y reparación de daño a la piel inducido por rayos ultravioleta. Dicho tratamiento incluye tratamiento profiláctico o tratamiento antes de que sean obvias las manifestaciones fisiológicas. Por ejemplo, la MP puede aplicarse como un tratamiento preexposición para prevenir el daño por rayos ultravioleta y/o durante o después de la exposición para prevenir o reducir al mínimo el daño postexposición. Además, las MPs están implicadas en trastornos y enfermedades de la piel relaciones con tejidos anormales que resultan a partir de una manifestación anormal la cual incluye actividad metaloproteasa tal como epidermólisis bulosa, soriasis, escleroderma y dermatitis atópica. Los compuestos de la invención también son útiles para tratar las consecuencias de lesiones "normales" a la piel, incluyendo cicatrización o "contracción" de tejidos, por ejemplo, después de quemaduras. La inhibición de MP también es útil en procedimientos quirúrgicos que incluyen la piel para prevención de cicatrización y la promoción de el crecimiento normal de tejido incluyendo en dichas aplicaciones tales como refijación de limbo y cirugía refractaria (ya sea por láser o incisión) . Además, las MPs están relacionadas con trastornos que incluyen la remodelación y regular de otros tejidos tales como hueso, por ejemplo, en otoesclerosis y/o osteoporosis o para órganos específicos tales como en cirrosis de hígado y enfermedad fibrótica de pulmón. En forma similar, en enfermedades tales como esclerosis múltiple, las MPs pueden estar implicadas en la modelación irregular de la barrera hemato-encefálica y/o en cubiertas de mielina del tejido nervioso. De esta manera, la regulación de la actividad de MP puede usarse como una estrategia en el tratamiento, prevención y control de dichas enfermedades . Se cree también que las MPs están implicadas en muchas infecciones, incluyendo citomegalovirus,- [CMV] rinitis; VIH y el síndrome resultante, SIDA. Las MPs también pueden estar implicadas en extravascularización en donde el tejido circundante necesita ser degradado para permitir nuevos vasos sanguíneos tales como angiofibrona y hemangioma. Ya que las MPs degradan la matriz extracelular, se contempla que los inhibidores de estas enzimas pueden usarse como agentes para el control de natalidad, por ejemplo, para prevenir la ovulación, para prevenir la penetración del esperma en y a través de la cubierta extracelular del huevo, la implantación del huevo fertilizado y para prevenir la maduración del esperma. Además, también se contempla que son útiles para prevenir o detener el parto prematuro y el alumbramiento. Ya que las MPs están implicadas en respuestas inflamatorias y en el procesamiento de citoquinas, los compuestos también son útiles como antiinflamatorios para usarse en enfermedades en las que esté prevaleciente la inflamación incluyendo, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, pancreatitis, diverticulitis, asma o enfermedad de pulmón relacionada, artritis reumatoide, gota y síndrome de Reiter. Cuando la autoinmunidad sea la causa del trastorno, la respuesta inmune desencadena comúnmente actividad MP y citoquina. La regulación de MPs para tratar dichos trastornos autoinmunes es una estrategia de tratamiento útil. De esta manera, los inhibidores de MP pueden usarse para tratar trastornos que incluyen, lupus erimatoso, espondilitis anquilosante y queratitis autoinmune. Algunos de los efectos secundarios de la terapia autoinmune resultan en la exacerbación de otras condiciones mediadas por MPs, aquí la terapia inhibidora de MP es efectiva también, por ejemplo, en fibrosis inducida por terapia autoinmune. Además, otras enfermedades fibróticas llevan a este tipo de terapia, incluyendo enfermedad pulmonar, bronquitis, enfisema, fibrosis cística, síndrome de tensión respiratoria aguda (especialmente la respuesta de fase aguda) .

Cuando las MPs están implicadas en la degradación no deseada de tejido por agentes exógenos, estos pueden ser tratados con inhibidores de MP. Por ejemplo, son efectivos como un antídoto para la mordedura de víbora de cascabel, como antidesicantes, para tratar inflamaciones alérgicas, septicemia y ataques. Además, son útiles como antiparasíticos (v.gr., en malaria) y antiinfectivos. Por ejemplo, se cree que son útiles para tratar o prevenir infecciones virales, incluyendo infección que podrían resultar en herpes, "catarro" (v.gr., infección rinoviral) , meningitis, hepatitis, infección por VIH y SIDA. También se cree que los inhibidores de MP son útiles para tratar enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , distrofia muscular, complicaciones que resultan a partir o que se originan de la diabetes, especialmente aquellas que incluyen la pérdida de la viabilidad de tejido, coagulación, enfermedad de Graft vs . Host, leucemia, caquexia, anorexia, proteinuria y tal vez la regulación del crecimiento del cabello. Para algunas enfermedades, condiciones o trastornos, la inhibición de MP se contempla como un método de tratamiento que se prefiere. Dichas enfermedades, condiciones o trastornos incluyen artritis (incluyendo osteoartritis y artritis reumatoide) , cáncer (especialmente la prevención o combate del crecimiento y metástasis de tumores) , trastornos oculares (especialmente ulceración de la córnea, falta de curación de la córnea, degeneración macular y terigio) ; y enfermedades de las encías (especialmente enfermedad periodontal y gingivitis) . Los compuestos que se prefieren para, pero no limitados a, el tratamiento de artritis (incluyendo artritis reumatoide y ostoartritis) son aquellos compuestos que son selectivos para las metaloproteasas y las metaloproteasas de desintegrina. Los compuestos que se prefieren para, pero no limitados a, el tratamiento de cáncer (especialmente la prevención o combate del crecimiento y metástasis de tumores) son aquellos compuestos que inhiben preferiblemente gelatinasas o colagenasas tipo IV. Los compuestos que se prefieren para, pero no limitados a, el tratamiento de trastornos oculares (especialmente ulceración de la córnea, falta de curación de la córnea, degeneración macular y tergio) son aquellos compuesto que inhiben ampliamente metaloproteasas. En forma preferible, estos compuestos se administran tópicamente, muy preferiblemente como una gota o gel. Los compuestos que se prefieren para, pero no limitados a, el tratamiento de enfermedades de las encías (especialmente enfermedad periodontal y gingivitis) son aquellos compuestos que inhiben preferiblemente las colagenasas .

Composiciones Las composiciones de la invención comprende: a) una cantidad segura y efectiva de un compuesto de la fórmula I; y b) un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se mencionó antes, se sabe que numerosas enfermedades son mediadas por exceso o una actividad de metaloproteasa no deseada. Estas incluyen metástasis tumoral, osteoartritis, artritis reumatoide, inflamación de la piel como ulceraciones, particularmente de la córnea, reacciones a infecciones, periodontitis y similares. De esta manera, los compuestos de la invención son útiles para las terapias con respecto a condiciones que incluyen esta actividad no deseada. Los compuestos de la invención por lo tanto pueden formularse en composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento o profilaxis de estas condiciones. Se usan técnicas de formulación farmacéutica normales, tales como las descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa . , edición reciente. Una "cantidad segura y efectiva" de un compuesto de la fórmula I es una cantidad que sea efectiva para inhibir metaloproteasas en el sitio de actividad, en un sujeto humano sin efectos secundarios adversos no debidos (tales como toxicidad, irritación o respuesta alérgica) , conmesudados con una relación beneficio/riesgo razonable cuando se usan de la manera de esta invención. La "cantidad segura y efectiva" específica variará, obviamente, con factores tales como la condición en particular que esté siendo tratada, la condición física del paciente, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente (si la hay) , la forma de dosificación específica que se usará, el vehículo empleado, la solubilidad del compuesto de la fórmula I en el mismo, así como el régimen de dosificación deseado para la composición. Además del compuesto, las composiciones de la presente invención contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" según se usa en la presente, significa uno o más diluyentes llenadores sólidos o líquidos compatibles con substancias encapsulantes que sean adecuados para su administración a un humano. El término "compatible" según se usa aquí, significa que los componentes de la composición son capaces de ser mezclados con el presente compuesto y entre sí, de forma tal que no existe interacción que pudiera reducir substancialmente la eficacia farmacéutica de la composición bajo situaciones de uso ordinarias. Los vehículos farmacéuticamente aceptables debe, por supuesto, tener una pureza suficientemente alta y una toxicidad lo suficientemente baja como para hacerlos adecuados para su administración al humano que esté siendo tratado. Algunos ejemplos de substancias que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables o componentes de las mismas son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta,- gelatina; talco,- lubricantes sólidos tales como ácido estereárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ácido algínico; emulsificantes, tales como Tweens ,- agentes humectantes tales como laurilsulfato de sodio,- agentes colorantes; agentes saborizantes; agentes de tableteo, estabilizadores; antioxidantes; conservadores; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica y soluciones reguladores de pH de fosfato. La elección de un vehículo farmacéuticamente aceptable que se usa en conjunto con el presente compuesto se determina básicamente por la forma en la que será administrado el compuesto. Si el presente compuesto se da inyectado, el vehículo farmacéuticamente aceptable que se prefiere es una solución salina fisiológica estéril con un agente de suspensión compatible con la sangre, cuyo pH haya sido ajustado a aproximadamente 7.4. En particular, los vehículos farmacéuticamente aceptables para administración sistémica . incluyen azúcares, almidones, celulosa y sus derivas, malta, gelatina, talco, sulfato de calcio, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido algínico, soluciones reguladoras de pH de fosfato, emulsificadores, solución salina isotónica y agua libre de pirógenos. Los vehículos que se prefieren para la administración parenteral incluyen propilenglicol, etiloleato, pirrolidona, etanol y aceite de ajonjolí. Preferiblemente, el vehículo farmacéuticamente aceptable, en las composiciones para administración parenteral, comprende por lo menos aproximadamente 90% en peso de la composición total. Las composiciones de esta invención se proveen preferiblemente en forma de dosis unitaria. Según se usa en la presente, una "forma de dosis unitaria" es una composición de esta invención que contiene una cantidad de un compuesto de la fórmula I que es adecuada para su administración a un humano o animal inferior, en una sola dosis. De acuerdo con la práctica médica adecuada. Estas composiciones contienen preferiblemente alrededor de 5 mg (miligramos) a aproximadamente 1000 mg, muy preferiblemente alrededor de 10 mg a aproximadamente 50 mg, más preferiblemente alrededor de 10 mg a aproximadamente 300 mg de un compuesto de la fórmula I. Las composiciones de esta invención pueden estar en cualquiera de una variedad de formas, adecuadas (por ejemplo) para administración oral, rectal, tópica, nasal o parenteral. Dependiendo de la ruta de administración en particular deseada, una variedad de vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica pueden usarse. Estos incluyen llenadores líquidos o sólidos, diluyentes, hidrótropos, agentes tensioactivos, y substancias encapsulantes. Se pueden incluir materiales farmacéuticamente activos opcionales, los cuales no interfiera substancialmente con la actividad inhibidora del compuesto de la fórmula I. La cantidad de vehículo empleado en conjunto con el compuesto de la fórmula I es suficiente para proveer una cantidad práctica de material para su administración por dosis unitaria del compuesto de la fórmula I. Las técnicas de composiciones para fabricar formas de dosificación útiles en los métodos de esta invención se describen en las siguientes referencias, todas incorporadas en la presente a manera de referencia: Modern Pharmaceutics, capítulos 9 y 10 (Banker & Rhodes, editores, 1979) ; Lieberman y otros, Pharraaceutical Dosage Forras: Tablets (1981) ; y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forras 2da. Edición (1976) . Además del presente compuesto, las composiciones de la presente invención contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", según se usa aquí, significa uno o más diluyentes llenadores sólidos o líquidos compatibles o substancias encapsulantes que sean adecuados para su administración a un humano o animal inferior. El término "compatible" según se usa aquí, significa que los componentes de la composición son capaces de ser mezclados con el presente compuesto y unos -con otros, de manera tal que no exista una interacción que pudiera reducir substancialmente la eficacia farmacéutica de la composición bajo situaciones de uso normales. Los vehículos farmacéuticamente aceptables deben, por supuesto, tener una pureza lo suficientemente alta y una toxicidad lo suficientemente baja como para hacerlos adecuados para la administración al humano que esté siendo tratado. Algunos ejemplos de substancias que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables o componentes de los mismos son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco,- lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de tiobroma; polioles tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ácido algínico; emulsificantes tales como los Tweens ; agentes humectantes tales como laurilsulfato de sodio; agentes colorantes; agentes saborizantes; agentes de tableteo, estabilizadores; antioxidantes; conservadores; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica y soluciones reguladores de pH de fosfato. La elección de un vehículo- farmacéuticamente aceptable que se usará en conjunto con el presente compuesto se determina básicamente por la forma en la que el compuesto se administrará. Si el presente compuesto se da inyectado, el vehículo farmacéuticamente aceptable que se prefiere es solución salina fisiológica estéril con un agente de suspensión compatible con la sangre, cuyo pH haya sido ajustado a aproximadamente 7.4. Se pueden usar varias formas de dosificación oral, incluyendo formas sólidas tales como tabletas, cápsulas, granulos y polvos. Estas formas orales comprenden una cantidad segura y efectiva, normalmente por lo menos alrededor de 5% y preferiblemente alrededor de 25% a aproximadamente 50% del compuesto de la fórmula I. Las tabletas pueden ser comprimidas, trituradas, con recubrimiento entérico, con recubrimiento de azúcar, con recubrimiento de película o de compresión múltiple, que contengan aglutinantes adecuados, lubricantes, diluyentes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes inductores de flujo y agentes de fusión. Las formas de dosificación oral líquidas incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de granulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de granulos efervescentes, que contengan solventes adecuados, conservadores, agentes emulsificantes, agentes de suspensión, diluyentes, endulzantes, agentes de fusión, agentes colorantes y agentes saborizantes. El vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado para la preparación de formas de dosificación unitaria para administración peroral se conocen bien en la técnica. Las tabletas comprenden típicamente adyuvantes farmacéuticamente compatibles convencionales tales como diluyentes inertes, carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa; aglutinantes tales como almidón, gelatina y sacarosa; desintegrantes tales como almidón; ácido algínico y croscaramelosa,- lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Agentes de deslizamiento tales como dióxido de silicio pueden usarse para mejorar las características de flujo de la mezcla en polvo. Agentes colorantes tales como los colorantes de FD&C pueden añadirse para mejorar la apariencia. Agentes endulzantes y saborizantes tales como espártame, sacarina, mentol, menta, y sabores de frutas también son adyuvantes útiles para tabletas masticables. Las cápsulas comprenden típicamente uno o más diluyentes sólidos descritos arriba. La selección de componentes de vehículos depende de consideraciones secundarias tales como sabor, costo y estabilidad en el mostrador, las cuales no son críticas para los propósitos de la presente invención y pueden hacerse fácilmente por un experto en la técnica. Las composiciones perorales incluyen también soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones y similares. Los vehículos farmacéuticamente aceptables útiles para la preparación de dichas composiciones son bien conocidos en la técnica. Componentes típicos de vehículos para jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Para una suspensión, los agentes de suspensión típicos incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa, Avicel RC-591, tragacanto y alginato de sodio; los agentes humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80; y los conservadores típicos incluyen metil paraben y benzoato de sodio. Las composiciones líquidas perorales también pueden contener uno o más componentes tales como endulzantes, agentes saborizantes y colorantes descritos arriba. Dichas composiciones también pueden ser revestidas mediante métodos convencionales, típicamente con revestimientos de pH o dependientes de tiempo, de forma tal que el presente compuesto sea liberado del tracto gastrointestinal en las inmediaciones de la aplicación tópica deseada o varias veces para extender la acción deseada. Dichas formas de dosificación incluyen típicamente, pero no están limitadas a, uno o más de ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de dihidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, recubrimientos de Eudragit, ceras y laca. Las composiciones de la presente invención pueden incluir opcionalmente otros activos de fármaco. Otras composiciones útiles para lograr el suministro sistémico de los presentes compuestos incluyen formas de dosificación sublingual, bucal y nasal. Dichas composiciones comprende típicamente una o más substancias llenadoras solubles tales como sacarosa, sorbitol y manitol; y aglutinantes tales como acacia, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Agentes de deslizamiento, lubricantes, endulzantes, colorantes, antioxidantes y agentes saborizantes también se describen arriba y pueden incluirse. Las composiciones de la presente invención también pueden administrarse tópicamente a un sujeto, v.gr., mediante la colocación directa o dispersión de la composición sobre el tejido epidérmico o epitelial del sujeto, o transdérmicamente por medio de un "parche". Dichas composiciones incluyen, por ejemplo, lociones, cremas, soluciones, geles y sólidos. Estas composiciones típicas comprenden preferiblemente una cantidad segura y efectiva, normalmente por lo menos alrededor de 0.1% y preferiblemente alrededor de 1% a aproximadamente 5% del compuesto de la fórmula I. Los vehículos adecuados para administración tópica permanecen preferiblemente en su lugar sobre la piel como una película continua, y resisten el ser removidos mediante la transpiración o emersión en agua. En general, el vehículo es de naturaleza orgánica y capaz de tener disperso o disuelto en el mismo al compuesto de la fórmula I. El vehículo puede incluir emolientes, emulsificantes, agentes espesantes, solventes farmacéuticamente aceptables y similares.

Métodos de administración Esta invención provee también métodos para tratar o prevenir trastornos asociados con actividad de metaloproteasa excesiva o no deseada en un humano u otro sujeto animal, administrando una cantidad segura y efectiva de un compuesto de la fórmula I a dicho sujeto. Según se usa aquí, un "trastorno asociado con actividad de metaloproteasa en exceso o no deseada" es cualquier trastorno caracterizado por la degradación de proteínas. Los métodos de la invención son útiles para tratar trastornos tales como, (por ejemplo) osteoartritis, periodontitis, ulceración de la córnea, invasión tumoral y artritis reumatoide. Los compuestos de la fórmula I y composiciones de esta invención pueden administrarse tópica o sistemáticamente. La aplicación sistémica incluye cualquier método para introducir compuesto de la fórmula I en los tejidos del cuerpo, v.gr., intraarticular (especialmente en el tratamiento de artritis reumatoide) , intratecal, epidural, intramuscular, transdérmica, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, sublingual, rectal y oral. Los compuestos de la fórmula I de la presente invención se administran preferiblemente por la vía oral . La dosis específica de inhibidor que se administra, así como la duración del tratamiento dependen mutuamente. El régimen de dosificación en tratamiento dependerá también de factores tales como el compuesto de la fórmula I específico que se use, la indicación del tratamiento, la capacidad del compuesto de la fórmula I para alcanzar concentraciones inhibidoras mínimas en el lugar de la metaloproteasa de matriz que será inhibida, los atributos personales de sujeto (tales como peso) , aceptación del régimen de tratamiento y la presencia y severidad de cualesquiera efectos secundarios del tratamiento. Típicamente, para un adulto humano (que pese aproximadamente 70 kilos) , se administran aproximadamente 5 mg a aproximadamente 3,000 mg, muy preferiblemente alrededor de 5 mg a aproximadamente 1,000 mg, más preferiblemente alrededor de 10 mg a aproximadamente 300 mg del compuesto de la fórmula I por día. Se entiende que éstos intervalos de dosificación son a manera de ejemplo únicamente y que la administración diaria puede ajustarse dependiendo de los factores antes listados. Un método de administración que se prefiere para el tratamiento de la artritis reumatoide es el oral o parenteral por medio de inyección intraarticular. Como se conoce y se practica en la técnica, todas las formulaciones para la administración parenteral deben de ser estériles. Para mamíferos, especialmente humanos (suponiendo un peso corporal aproximado de 70 kilogramos) dosis individuales de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1,000 mg se prefieren. Un método preferido de administración sistémica es el oral. Las dosis individuales de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1,000 mg, preferiblemente alrededor de 10 mg a aproximadamente 300 mg se prefieren. La administración tópica se - puede usar para suministrar el compuesto de la fórmula I sistémícamente o para tratar a un sujeto localmente. Las cantidades del compuesto de la fórmula I que se administrarán tópicamente dependen de factores tales como sensibilidad de la piel, tipo y localización del tejido que se tratará, la composición y vehículo (si lo hay) que se administraran, el compuesto de la fórmula I en particular que será administrado, así como el trastorno particular que será tratado y el grado al cual los efectos sistémicos (como los que se distinguen de locales) se desean. Los inhibidores de la invención pueden ser enviados a locaciones específicas en donde la metaloproteasa se acumule usando ligando de selección. Por ejemplo, para detectar los inhibidores a metaloproteasa de matriz contenida en un tumor, el inhibidor es conjugado a un anticuerpo o fragmento del mismo que sea inmunoreactivo con un marcador de tumor como se entiende generalmente en la preparación de inmunotoxinas en general. El ligando de selección también puede ser un ligando adecuado para un receptor que esté presente en el tumor. Cualquier ligando de selección que reaccione específicamente con un marcador para el tejido objetivo deseado puede usarse. Los métodos para copular el compuesto de la invención con el ligando de selección son bien conocidos y son similares a aquellos descritos posteriormente para copularlo al vehículo. Los conjugados se formulan y se administran como se describió antes. Para condiciones localizadas, se prefiere la administración tópica. Por ejemplo, para tratar córnea ulcerada, la aplicación directa al ojo afectado puede emplear una formulación como gotas para ojos o aerosol. Para el tratamiento de las córneas, los compuestos de la invención también pueden formularse como geles o ungüentos o se pueden incorporar en colágeno o una coraza polimérica hidrofílica. Los materiales también pueden ser insertados como un lente de contacto o depósito o como una formulación subconjuntiva. Para el tratamiento de inflamación de la piel, el compuesto se aplica local y tópicamente, en una gel, pasta, crema o ungüento. El modo de tratamiento refleja entonces la naturaleza de la condición y formulaciones adecuadas para cualquier ruta seleccionada están disponibles en la técnica. En todo lo anterior, por supuesto, los compuestos de la invención pueden administrarse solos o como mezclas, y las composiciones pueden incluir además fármacos o excipientes adicionales según sea adecuado para la indicación. Algunos de los compuestos de la invención inhiben también metaloproteasas bacterianas aunque generalmente a un nivel inferior que el exhibido con respecto a metaloproteasas de mamífero. Algunas metaloproteasas bacterianas parecen ser menos dependientes de la estereoquímica del inhibidor, mientras que se encuentran diferencias substanciales entre diastereómeros en su capacidad para inactivar las proteasas de mamífero. De esta manera, este patrón de actividad puede usarse para distinguir entre las enzimas de mamífero y bacterianas.

Preparación y uso de anticuerpos Los compuestos de la invención también pueden utilizarse protocolos de inmunización para obtener antisueros inmunoespecífieos para los compuestos de la invención. Ya que los compuestos de la invención son relativamente pequeños, se copulan ventajosamente a vehículos antigénicamente neutros tales como la hemocianina de limfo de cerradura usada convencionalmente (KLH) o vehículos de albúmina de suero. Para aquellos compuestos de la invención que tengan funcionalidad carboxilo, la copulación al vehículo podría hacerse por métodos generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, el residuo de carboxilo puede reducirse a un aldehido y copularse al vehículo por medio de la reacción con grupos amino de cadena lateral en vehículos de base de proteína, seguida opcionalmente por la reducción del enlace imino formado. El residuo de carboxilo también puede hacerse reaccionar con grupos amino de cadena lateral usando agentes de condensación tales como diciclohexil carbodiimída u otros agentes de deshidratación de carbodiimida. También pueden usarse los compuestos enlazadores para llevar a cabo la copulación; los enlazadores homobifuncionales y heterobifuncionales están disponibles de Pierce Chemical Company, Rockford, III. El complejo inmunogénico resultante puede entonces ser inyectado en sujetos mamíferos adecuados tales como ratones, conejos y similares. Protocolos adecuados incluyen la inyección repetida del inmunógeno en presencia de adyuvantes de acuerdo con un programa que fomenta la producción de anticuerpos en el suero. Las concentraciones del suero inmune pueden medirse fácilmente utilizando procedimientos de inmunoprueba, ahora comunes en la técnica, empleando los compuestos de la invención como antígenos. Los antisueros obtenidos pueden usarse directamente o se pueden obtener anticuerpos monoclonales cultivando los linfocitos de sangre periférica o el vaso del animal inmunizado e inmortalizando las células productoras de anticuerpo, seguidas por la identificación de los productores de anticuerpo adecuados utilizando técnicas de inmunoensayo normales. Las preparaciones policlonales o monoclonales son después útiles para monitorear regímenes de terapia o profilaxis que incluyen los compuestos de la invención. Muestras adecuadas tales como aquellos derivados de la sangre, suero, orina o saliva pueden probarse para verificar la presencia del inhibidor administrado varias veces durante el protocolo de tratamiento utilizando técnicas de inmunoensayo normales que emplean las preparaciones de anticuerpos de la invención. Los compuestos de la invención también pueden copularse a marcadores tales como marcadores cintigráficos, v.gr., tecnecio 99 ó 1-131, usando métodos de copulación normales. Los compuestos marcados se administran a sujetos para determinar los sitios de cantidades exces-ivas de una o más metaloproteasas in vivo. La capacidad de los inhibidores para unirse selectivamente a metaloproteasas es entonces aprovechada para mapear la distribución de estas enzimas in situ. Las técnicas también pueden emplearse en procedimientos histológicos y los compuestos de la invención marcados pueden usarse en inmunopruebas competitivas. Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran los compuestos, composiciones y usos de la presente invención.

EJEMPLOS Los compuestos son analizados utilizando RMN 13C, análisis elemental, espectroscopia de masas y/o espectroscopia IR, como sea apropiado. Típicamente se usan solventes inertes, preferiblemente en forma seca. Por ejemplo, el tetrahidrofurano (THF) se destila a partir de sodio y benzofenona, la diisopropilamina es destilada apartir de hidruro de calcio y todos los demás solventes son adquiridos con el grado apropiado. La cromatografía es realizada sobre gel de sílice (Aldrich, malla 70-230) o (Merck, malla 230-400) como sea apropiado. El análisis por cromatografía en capa fi a (CCF) es realizada sobre placas de gel de sílice montadas en vidrio (Baker, malla 200-300) y visualizadas con UV o con ácido fosfomolíbdico al 5% en EtOH.

EJEMPLO 1 Síntesis de N-hidroxi l-bencil-3- [ (4-metoxifßnil) sulfonil] -6- oxo-hexahidro-pirimidin-4 (R) -carboxamida (lf) Ó-Bencil N- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -D-aspartato (la): se suspende Ó-bencil D-aspartato (10.48 g, 47.0 mmoles) en una mezcla p-dioxano : agua 1:1 (600 ral) , y es enfriada a 0°C en un baño de hielo. A esto se añade 4-metilmorfolina (12.9 ml, 117.4 mmoles) y cloruro de 4 -metoxibencensulfonilo (10.67 g, 51.7 mmoles) y la reacción es agitada por una hora a temperatura ambiente. El pH de la mezcla se ajusta a 6 con ácido clorhídrico acuoso 1 M y después se adiciona agua (300 ml) . El producto es extraído con acetato de etilo (3x) . Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua (2x) , secadas (Na2S? ) , y concentrados bajo presión reducida para dar Ó-bencil N- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -D-aspartato como un aceite. Ester bencílico del ácido N-bencil-2 (R) - [ (4-metoxifenil) sulfonilamino] -succinámico (lb) : se disuelven Ó-bencil N- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -D-aspartato (1.92 g, 4.9 mmoles) en N, N-dimetilformamida (250 ml) y es enfriado a 0°C. a esto se añade 1-hidroxibenzotriazol (1.98 g, 14.6 mmoles), 4-metilmorfolina (1.6 ml, 14.6 mmoles) y l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (1.12 g, 5.86 mmoles) seguido, después de 20 minutos, con bencilamina (0.59 ml , 5.4 mmoles). La reacción es agitada por 16 horas a temperatura ambiente, se añade agua (400 ml) y en producto es extraído con acetato de etilo (3x) . Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua (3x) , secadas (Na2S04) y concentrados bajo presión reducida para dar el éster bencílico del ácido N-bencil-2 (R) - [ (4-metoxifenil) sulfonilaminol] -succinamico como un aceite. Bencil l-bencil-3- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-oxo-hexahidro-pirimidin-4 (R) -carboxilato (le): a la solución del éster bencílico del ácido N-bencil-2 (R) - [ (4-metoxifenil) sulfonilamino] -succinámico como un aceite (2.10 g, 4.4 mmoles) en 200 ml de diclorometano se añaden, con agitación, 1, 3, 5-trioxano (1.57 g, 17.4 mmoles) seguido por dos gotas de ácido sulfúrico. La reacción es calentada a reflujo por 3 horas tiempo en el cual la espectroscopia de masa (EM) indica que la reacción es completa. Se deja que la reacción se enfríe a temperatura ambiente, se diluye con diclorometano (250 ml) , y se lava con agua (2x) . El producto es purificado por cromatografía de vaporización instantánea en sílica gel (hexanos-acetato de etilo 1:1), para dar bencil l-bencil-3- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-oxo-hexahidro-pirimidin-4 (R) -carboxilato.

Acido l-bencil-3- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-oxo-hexahidro-pirimidin-4 (R) -carboxílico (id): una mezcla de bencil l-bencil-3- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-oxo-hexahidro-pirimidin-4 (R) -carboxilato (518 mg, 1.0 mmoles) y 10% de Pd/C (50 mg) en metanol (25 ml) es agitada bajo atmósfera de hidrógeno por 45 minutos. La mezcla se filtra sobre celite y el material filtrado es colectado y concentrado bajo presión reducida para dar el ácido l-bencil-3- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-oxo-hexahidro-pirimidin-4 (R) -carboxílico como un sólido cristalino. N-benciloxi l-bencil-3- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-oxo-hexahidro-pirimidin-4 (R) -carboxamida (le): se disuelve el ácido l-bencil-3- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-oxo-hexahidro-pirimidin-4 (R) -carboxílico (206 mg, 0.5 mmoles), en N,N-dimetilformamida (20 ml) y es enfriado a 0°C. A esto es añadido 1-hidroxibenzotrisol (203 mg, 1.5 mmoles), 4-metilmorfolina (0.16 ml, 1.5 mmoles) y l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimina (117 mg, 0.61 mmoles), seguido, después de 20 minutos con clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (889 mg, 0.56 mmoles) . La reacción es agitada por 4 horas a temperatura ambiente, se añade agua (50 ml) y el producto es extraído con acetato de etilo (3x) . Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua (2x) , secadas (Na2SC>4) y concentradas bajo presión reducida para dar N-benciloxi 1-bencil-3- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-oxo-hexahidro-pirimidin-4 (R) -carboxamida.

N-hidroxi l-bencil-3 - [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-oxo-hexahidro-pirimidin-4 (R) -carboxamida (lf) : una mezcla de N-benciloxi l-bencil-3- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-oxo-hexahidro-pirimidin-4 (R) -carboxamida (213 mg, 0.4 mmoles) y 10% de Pd/C (50 mg) en metanol (25 ml) es agitado bajo atmósfera de hidrógeno por 3 horas. La mezcla es filtrada sobre celite y el material filtrado es colectado y concentrado bajo presión reducida para dar un aceite. El producto crudo es purificado por cromatografía de vaporización instantánea en sílica gel (200:1 acetato de etilo-ácido fórmico) para dar N-hidroxi 1-bencil-3- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-oxo-hexahidro-pirimidin-4 (R) -carboxamida como un sólido blanco. EM (IEA) : 420 (M+H+) , 437 (M+NH4+) .

EJEMPLO 2 Los siguientes compuestos son preparados de manera similar al ejemplo 1: N-Hidroxi l-metil-3- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-oxo-hexahidro-pirimidin-4 (R) -carboxamida EM (IEA) : 344 (M+H+) , 361 (M+NH4+) ; N-Hidroxi 1- (1-metiletil) -3- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-oxo-hexa-hidro-pirimidin-2 (R) -carboxamida. EM (IEA) : 372 (M+H+) , 389 (M+NH +) : N-Hidroxi 1- (1 , 1-dimetiletil) -3- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-oxo-hexahidro-pirimidin-2 (R) -carboxamida. EM (IEA) : 386 (M+H+) , 403 (M+NH4+) : N-Hidroxi 1- (2-metoxietil) -3- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-oxo-hexahidro-pirimidin-2 (R) -carboxamida. EM (IEA): 388 (M+H+) , 405(M+NH +) : N-Hidroxi l-ciclohexil-3- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-oxo-hexa-hidro-pirimidin-2 (R) -carboxamida. EM (IEA): 412 (M+H+) , 429 (M+NH4+) : EJEMPLO 3 Síntesis de N-hidroxi l-bencil-5, 5-dimetil-3- [ (4- metoxifenil) sulfonil] -6-oxo-hexahidro-pirimidin-4 (R. S) - carboxamida (3e) Ester 1-alil éster 4-etílico del ácido 3-isociano-2,2-dimetil-succínico (3a) : se disuelven etil isocianoacetato (2.19 g, 19.4 mmoles) y alil 2-bromo-2-metilpropionato (4.40 g, 21.3 mmoles) en éter dietílico (50 ml) y sulfóxido de metilo (50 ml) con agitación. En un matraz separado se enjuaga hidruro de sodio (775 mg de una dispersión en aceite mineral al 60%) con hexano y suspendido en éter dietílico (10 ml) . La suspensión es agregada gota a gota a la solución que esta en agitación y se añade a la mezcla sulfóxido de metilo (50 ml) adicional . La reacción es agitada por 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla es diluida con éter dietílico (250 ml) y lavada varias veces con agua. La fase orgánica es secada sobre sulfato de sodio y evaporada para dar el éster 1-alil éster 4-etílico del ácido 3 -isociano-2 , 2-dimetil-succínico . Ester 1-alil éster 4-etílico del ácido 3-amino-2,2-dimetil-succínico (3b) : el éster 1-alil éster 4-etílico del ácido 3-isociano-2 , 2-dimetil-succínico (3.75 g, 15.5 mmoles) se disuelve en metanol (100 ml) , y la mezcla es enfriada a 0°C en un baño de hielo. A esta es añadida, gota a gota, ácido clorhídrico acuoso al 37% (1.58 g) . La reacción es agitada 20 minutos y neutralizada con hidróxido de sodio acuoso 1 M. Los compuestos volátiles son eliminados por vacío y después el producto es extraído con acetato de etilo (2x) y lavado con agua (2x) . Las fases orgánicas combinadas son secadas sobre sulfato de sodio y evaporadas para dar el éster 1-alil éster 4-etílico del ácido 3-amino-2 , 2-dimetil-succínico como un aceite amarillo. Ester 1-alil éster 4-etílico del ácido 3- [ (4-metoxi-fenil) sulfonilamino] -2, 2-dimetil-succínico (3c): el éster 1-alil éster 4-etílico del ácido 3-amino-2 , 2-dimetil-succínico (2.10 g, 9.2 mmoles) es disuelto en una mezcla 1:1 de p- dioxano.-agua (250 ml) y enfriado a 0°C en un baño de hielo. A esta solución se añade 4-metilmorfolina (2 ml , 18.2 mmoles) seguido por cloruro de 4 -metoxibencensulfonilo (1.90 g, 9.2 mmoles) . La reacción es agitada a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla es diluida con agua (200 ml) y el producto es extraído con acetato de etilo (3x) . Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua (3x) , secada sobre sulfato de sodio, y evaporadas para dar el éster 1-alil éster 4-etílico del ácido 3- [ (4-metoxi-fenil) sulfonilamino] -2 , 2 -dimetil-succínico. Ester 4-etílico del ácido 3- [ (4-metoxifenil) -sulfonil-amino) -2, 2 -dimetil-succínico (3d) : a una solución del éster 1-alil éster 4-etílico del ácido 3-[(4-metoxifenil) sulfonilamino] -2, 2-dimetil-succínico (1.50 g, 3.8 mmoles) en diclorometano (150 ml) se añade tetrakis (trifenilfosfin) paladio (0) (109 mg, 0.09 mmoles), trifenilfosfina (61 mg, 0.23 mmoles), y pirrolidina (0.47 ml, 5.6 mmoles) . La reacción se agita por 15 minutos, después se añade ácido clorhídrico acuoso 1 M (200 ml) y el producto se extrae en diclorometano (3x) . Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua (lx) secadas sobre sulfato de sodio y evaporada para dar el éster 4-etílico del ácido 3-[(4-metoxifenil) sulfonilamino] -2 , 2-dimetil-succínico como un aceite café.

N-hidroxi l-bencil-5, 5-dimetil-3- [ (4-metoxifenil) sulfo-nil] -6-oxo-hexahidro-pirimidin-4 (R, S) -carboxamida (3e) . Siguiendo el ejemplo y utilizando hidróxido de sodio-metanol para hidrolixar el éster etílico en lugar de la eliminación hidrogenolítica del éster bencílico para hacer Id, el éster 4-etílico del ácido 3-[(4-metoxifenil) sulfonilamino] -2, 2-dimetil-succínico es convertido a N-hidroxi l-bencil-5 , 5-dimetil-3- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-oxo-hexahidro-pirimidin-4 (R, S) -carboxa-mida como un sólido blanco. EM(IEA): 448[M+H]+, 465 (M+NH4+) .

EJEMPLO 4 Síntesis de N-hidroxi 1- (1-metiletil) -4- [ (4-metoxi- fenil) sulfonilamino] -7-oxo-l, 4-diacepin-5 (R) -carboxamida (4e) alfa-bencil N- (4-metoxifenil) sulfonil-D-aspartato (4a): se suspende alfa-bencil D-aspartato (10.48 g, 47.0 mmoles) en p-dioxano : agua 1:1 (600 ml) y es enfriado a 0°C en un baño de hielo. A ésta suspensión se añaden 4-metilmorfolina (12.9 ml, 117.4 mmoles) y cloruro de 4-metoxibencensulfonilo (10.67 g, 51.7 mmoles) y la reacción es agitada por una hora a temperatura ambiente. El pH de la mezcla es ajustado a 6 con ácido clorhídrico acuoso 1 M y después se añade agua (300 ml) . El producto es extraído con acetato de etilo (3x) . Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua (2x) secadas (Na2S04) , y concentradas bajo presión reducida para dar alfa-bencil N- (4-metoxifenil) sulfonil-D-aspartato como un aceite. Ester bencílico del ácido N- (2 -hidroxietil) -N- (1-metiletil) -2- (R) - [ (4-metoxifenil) sulfonilamino] -succinámico (4d) : se disuelve alfa-bencil N- (4-metoxifenil) sulfonil-D-aspartato (1.04 g, 2.6 mmoles) en N, -dimetilformamida (75 ml) y se enfría a 0°C. A ésta solución se añade 1-hidroxibenzotriazol (1.07, 7.9 mmoles), 4 -metilmorfolina (0.87 ml, 7.9 mmoles) y l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (0.55 g, 2.9 mmoles) seguido, después de 10 minutos, con 2- (isopropilamino) etanol (0.33 ml, 2.9 mmoles). La reacción es agitada por 60 horas a temperatura ambiente, se añade agua (150 ml) y el producto es extraído con acetato de etilo (3x) . Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua (3x) , secadas (Na2S?4) y concentradas bajo presión reducida para dar el éster bencílico del ácido N- (2-hidroxietil) -N- (1-metiletil) -2- [ (4-metoxifenil) sulfonilamino] -succinámico como un aceite. Bencil 1- (1-metiletil) -4- [ (4-metoxifenil) sulfonilamino] -7-oxo-l, 4-diacepin-5 (R) -carboxilato (4c): a la solución del éster bencílico del ácido N- (2-hidroxietil) -N- (1-metiletil) -2- [ (4-metoxifenil) sulfonilamino] -succinámico (500 mg, 1.0 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) se añade, con agitación, trifenilfosfina (328 g, 1.3 mmoles) seguido por dietil azodicarboxilato (0.18 ml, 1.2 mmoles). La reacción es agitada por 16 horas a temperatura ambiente y concentrada bajo presión deducida. El producto es purificado por cromatografía de vaporización instantánea en silica gel para dar bencil 1- (1-metiletil) -4- [ (4-metoxifenil) sulfonilamino] -7-oxo-l, 4-diacepin-5 (R) -carboxilato. Acido 1- (1-metiletil) -4- [ (4-metoxifenil) sulfonilamino] -7-oxo-l,4-diacepin-5- (R) -carboxílico: una mezcla de bencil 1- (1-metiletil) -4- [ (4-metoxifenil) sulfonilamino] -7-oxo-l,4-diacepin-5 (R) -carboxilato (253 mg, 0.6 mmoles) y Pd/C (40 mg) al 10% en metanol (10 ml) es agitado bajo atmósfera de hidrógeno por 45 minutos. La mezcla es filtrada sobre celita y el material filtrado es colectado y concentrado bajo presión reducida para dar el ácido 1-1 (1-metiletil) -4- [ (4-metoxifenil) sulfonilamino] -7-oxo-l, -diacepin-5 (R) -carboxílico como un sólido cristalino.

N-hidroxi 1- (1-metiletil) -4- [ (4-metoxifenil) sulfo-nilamino] -7-oxo-1, 4-diacepin-5 (R) -carboxamida (4e) : se disuelve el ácido 1- (1-metiletil) -4- [ (4-metoxifenil) sulfonilamino] -7-oxo-1, 4-diacepin-5 (R) -carboxílico (95 mg, 0.26 mmoles) en diclorometano y se enfríia a 0°C. Se añade cloruro de oxalilo (46 ml, 0.53 mraoles), seguido por N,N-dimetilformamida (20 ml , 0.26 mmoles) y la reacción se agita por 30 minutos a temperatura ambiente. Aparte, se disuelve clorhidrato de hidroxilamina (71 mg, 1.0 mmoles) en agua (1 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) , la solución es enfriada a 0°C y se añade trietilamina (0.21 ml, 1.5 mmoles). La mezcla preparada de cloruro ácido es añadida gota a gota. La mezcla de reacción se agita por cuatro horas, se añade agua, y después el producto es extraído en diclorometano (3x) . Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua (50 ml, 2x) , secados (Na2S?4) , y evaporadas bajo presión reducida para dar el producto crudo. El ácido hidroxámico es purificado por cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice (acetato de etilo) para dar N-hidroxi 1- (metiletil) -4- [ (4-metoxifenil) sulfonilamino] -7-oxo-l, 4-diacepin-5 (R) -carboxamida. EM (IEA) : 386 (M+H+) , 403 (N+NH4 +) .

EJEMPLO 5 Los siguientes compuestos son preparados de manera similar al ejemplo 4: N-hidroxi 1- (1-fenilmetil) -4- [ (4-metoxifenil) sulfonilamino] -7-oxo-l, 4-diacepin-5 (R) -carboxamida. EM (IEA) : 434 (M+H+) , 451 (N+NH4+) ; N-hidroxi 1- (1-metiletil) -4- [ (4 -metoxifenil) sulfonil] -6-oxo-hexahidro-pirimidin-2 (R) -carboxamida. EM (IEA) : 372 (M+H+) , 389 (N+NH4+) ; N-hidroxi 2-oxo-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -1, 5-diaza [5.3.0] 1 ' 1biciclodecano-4 -carboxamida. EM (IEA) : 384 (M+H+) , 401 (N+NH4+) ; EJEMPLO 6 Síntesis de N-hidroxi-1, 5-di- [ (4-metoxifenil) -sulfonil] - diacepin-2 -carboxamida . t-Butil 1, 5-bis (fenilmetil) -diacepin-2 -carboxilato (6a): Se calientan N,N-dibenciletetilendiamina (20.0 g, 83.2 mmoles), trietilamina (25.3 g, 250 mmoles, 3 equiv) y t-butil 1, 3-dibromobutirato (25.1 g, 83.2 mmoles) en benceno (150 ml) a reflujo por 12 horas. La mezcla resultante es enfriada a temperatura ambiente y la solución es lavada con solución saturada de bicarbonato de sodio. El producto es purificado sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla hexano/acetato de etilo 85/15 como eluyente para obtener el producto deseado como un aceite amarillo. t-Butil 1, 5-diacepin-2 -carboxilato (6b): El t-butil 1, 5-bis (fenilmetil) -diacepin-2-carboxilato (4.6 g, 12.1 mmoles) en etanol fue colocado en un frasco Parr y se añadió Pd/C (1.0 g) al 10%. La mezcla resultante fue colocada bajo 50 psi de hidrógeno y se agitó por 24 horas. El hidrógeno fue eliminado y la solución fue filtrada a través de celita. El solvente fue eliminado hasta dejar un aceite amarillo pálido el cual fue utilizado sin purificación posterior EM (Cl) : 201 (M +H+) . t-Butil 1, 5-di- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -diacepin-2-carboxilato (6c): El t-butil 1, 5-diacepin-2-carboxilato (1.15 g, 5.74 mmoles) en p-dioxano (30 ml) y agua (30 ml) es agitado a temperatura ambiente y después son agregados trietilamina (2.32 g, 22.9 mmoles) y cloruro de 4 -metoxifenilsulfonilo (2.61 g, 12.6 mmoles) y la reacción se agita por toda la noche. La « solución resultante es acidificada a un pH cercano a 1 con ácido clorhídrico ÍN, se virtió en agua y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos son secados Na2S?4) y concentrados bajo presión reducida a un aceite. El aceite es purificado sobre una columna de gel de sílice utilizando hexano/etil acetato 7/3 como eluyente para conseguir el producto deseado como un aceite amarillo pálido. MS (Cl) : 541 (M+H+) , 558 (M+NH4+) . Acido 1, 5-di- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -diacepin-2-carboxílico (6d) : El t-butil 1, 5-di- [ (4-metoxifenil) sulfonil] - diacepin-2 -carboxilato (0.45 g, 0.8 mmoles) es disuelto en cloruro de metileno (1.5 ml) y enfriado en un baño de hielo. Se añade ácido trifluoroacético (1.5 ml , 19.0 mmoles) y la solución resultante se agita a 0°C por 3 horas. La mezcla de reacción es entibiada a temperatura ambiente y se añade 1 ml adicional de ácido trifluoroacético. La solución resultante es agitada por otra hora adicional y la mezcla es concentrada bajo presión reducida. El residuo es utilizado posteriormente sin purificación adicional. EM (IEA): 485 (M+H+) , 502 (M+NH ). N-hidroxi-1, 5-di- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -diace-pin- 2-carboxamida (6e) : El ácido 1, 5-di- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -diacepin-2 -carboxílico (0.60 g, 1.24 mmoles) es disuelto en cloruro de metileno (15 ml) a temperatura ambiente seguido por la adición del cloruro de oxalilo (0.32 ml, 2.54 mmoles) y adición lenta de DMF (0.09 g, 1.24 mmoles). Esta solución es agitada por 30 minutos a temperatura ambiente. En un matraz separado, se agitan a 0°C de clorhidrato de hidroxilamina (0.34 g, 5.0 mmoles) en agua ( 5 ml) y THF (7 ml) , y después se agrega trietilamina (1.0 ml, 6 equiv). Esta solución es agitada por 15 minutos. La solución de cloruro ácido es adicionada a la solución de hidroxilamina a 0°C y después calentada a temperatura ambiente y agitada por 3 horas. La solución es acidificada a un pH ~1 con ácido clorhídrico ÍN, vertida en agua y es extraída con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos son secados (Na2=?4) y se concentran hasta obtener un aceite. El aceite es purificado por CLAR con una columna de fase reversa utilizando 65% (95% agua, 5% acetonitrilo, 0.1% ácido fórmico) y 35% (80% acetonitrilo, 20% agua) como eluyente. EM (IEA) : 500 (M+H+) , 517 (M+NH4).

EJEMPLO 7 Síntesis de N-hidroxi-1- [4-metoxifenil) sulfonil] -5- (1-metil-lH- imidazol-4-sulfonil-diacepin-2 -carboxamida t-Butil- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5- (t-butoxisar-bonil) -diacepin-2 -carboxilato (7a): El t-butil 1, 5-diacepin-2-carboxilato (2.0 g, 9.98 mmoles) en p-dioxano (100 ml) y agua (100 ml) son agitados a temperatura ambiente y después se añade lentamente hidróxido de sodio acuoso (0.399 g, 50% p/p, 9.98 mmoles) . Enseguida, se añade el bicarbonato de di-t-butilo (2.18g, 9.98 mmoles) y la mezcla de reacción es agitada durante toda la noche. A la solución con agitación se le añaden trietil amina (4.17 ml, 29.9 mmoles), 4 -dimetilaminopiridina (0.1 equivalente) y cloruro de 4 -metoxibencensulfonilo (2.47 g, 12.0 mmoles), y la reacción es agitada durante toda la noche. La mezcla resultante es acidificada a pH ~1 con HCl ÍN, vertida en agua, y extraída con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos son estraídos con (Na2S?4) y concentrados bajo presión reducida para obtener un aceite. El aceite es purificado sobre una columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo 5/1 como eluyente para conseguir el producto deseado como un sólido. Acido 1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -diacepin-2-carboxílico (7b): Se disuelve el t-butil l-[(4-metoxifenil) sulfonil] -5- (t-butoxicarbonil) -diacepin-2-carboxilato (0.45 g, 0.95 mmoles) en cloruro de metileno (1.5 ml) y enfriado a 0°C en un baño de hielo. Se añadió ácido trifluoroacético (1.5 ml, 19.0 mmoles) y la mezcla resultante fue agitada a 0°C por tres horas. La mezcla de reacción es calentada a temperatura ambiente y se añade 1 ml de TFA. La mezcla de reacción es otra vez agitada por otra hora adicional y la mezcla es después concentrada en vacío. Los residuos se utilizan sin posterior purificación. El producto es obtenido como una sal de TFA. Acido 1, [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5- (1-metil-lH-imidazol-4-sulfoni) -diacepin-2-carboxílico (7c): El ácido 1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -diacepin-2-carboxílico (0.150 g, 0.48 mmoles) se disuelve en agua (10 ml) y p-dioxano (10 ml) .

Enseguida se agregan trietilamina (0.27 ml, 1.9 mmoles) y cloruro de l-metil-lH-imidazol-4-sulfonilo (0.104 g, 0.58 mmoles) . La mezcla de reacción es agitada toda la noche a temperatura ambiente y después la solución es acidificada con HCl ÍN a pH ~1, vertida en agua, y extraída con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos son secados (Na2S?4) y concentrados hasta un aceite. El aceite es purificado por CLAR con una columna de fase reversa utilizando 70% (95% agua, 5% acetonitrilo, 0.1% ácido fórmico) y 30% (80% acetonitrilo, 20% agua) como eluyente. N-hidroxi-1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5- (1-metil-lH-imidazol-4-sulfonil) -diacepin-2-carboxamida (7d) : El ácido 1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5- (l-metil-lH-imidazol-4-sulfonil) -diacepin-2 -carboxílico (0.35 g, 0.76 mmoles) es disuelto en cloruro de metileno (10 ml) a temperatura ambiente seguido de la adición de cloruro de oxalilo (0.14 ml, 1.56 mmoles) y la adición lenta de DMF (0.058 ml, 0.76 mmoles). Esta mezcla es agitada por 30 minutos a temperatura ambiente. En un matraz separado son agitados clorhidrato de hidroxilamina (0.21 g, 1.56 mmoles) en agua (2 ml) y THF (5 ml) a 0°C, y después se añade trietilamina (0.634 ml, 4.56 mmoles). Esta mezcla es agitada por 15 minutos. La solución de cloruro ácido es agregada a la solución de hidroxilamina a 0o y la solución resultante es calentada a temperatura ambiente y agitada por 3 horas. La solución es acidificada a pH ~1 con HCl ÍN, vertida en agua, y extraída con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos son secados (Na2=?4) y concentrados hasta un aceite. El aceite es purificado por CLAR con una columna de fase reversa utilizando 80% (95% agua, 5% acetonitrilo, 0.1% ácido fórmico) y 20% (80% acetonitrilo, 20% agua) como eluyente.

EJEMPLO 8 Síntesis de N-hidroxi-1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5- benciloxicarbonil-diazepin-2-carboxamida Acido 1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5-benciloxicar-bonil-diazepin-2-carboxílico (8a): El ácido l-[(4-metoxifenil) sulfonil] -diazepin-2-carboxílico (0.570 g, 1.33 mmoles) es disuelto en agua (5 ml) y p-dioxano (10 ml) . Enseguida se agregan trietil amina (0.74 ml , 5.32 mmoles) y cloroformiato de bencilo (0.228 ml, 1.59 mmoles). La mezcla de reacción es agitada toda la noche a temperatura ambiente y después la solución es acidificada con HCl ÍN a pH~l y vertido en agua y extraído con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos son secados (Na2S?4) y concentrados hasta un aceite. El aceite es purificado por CLAR con una columna de fase reversa utilizando 70% (95% agua, 5% acetonitrilo, 0.1% ácido fórmico) y 30% (80% acetonitrilo, 20% agua) como eluyente. N-Hidroxi-1- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -5-benciloxi-sarbonil-diazepin-2 -carboxamida (8b): El ácido l-[(4- metoxifenil) sulfonil] -5-benciloxicarbonil-diazepin-2-carboxílico (0.70 g, 1.56 mmoles) es disuelto en cloruro de metileno (15 ml) a temperatura ambiente seguido de la adición de cloruro de oxalilo (0.28 ml, 3.20 mmoles) y la adición lenta de DMF (0.12 ml , 1.56 mmoles) . Esta solución es agitada por 30 minutos a temperatura ambiente. En un matraz separado, se agitan a 0°C, clorhidrato de hidroxilamina (0.43 g, 6.24 mmoles) en agua (5 ml) y THF (7 ml) , y después se agrega trietilamina (1.3 ml, 9.12 mmoles) . La solución es agitada por 15 minutos. La solución de cloruro ácido es agregada a la solución de hidroxilamina a 0°C y después calentada a temperatura ambiente y agitada por 3 horas. La solución es acidificada a pH~l con HCl ÍN, se vierte en agua y se extrae con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos son secados con (Na2SÜ4) y concentrados hasta un aceite. El aceite es purificado por CLAR con una columna de fase reversa utilizando 65% (95% agua, 5% acetonitrilo, 0.1% ácido fórmico) y 35% (80% acetonitrilo, 20% agua) como el eluyente.

EJEMPLO 9 Síntesis de N-Hidroxi-4- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -tiazepin-5- carboxamida Metil N- [ (4-metoxifenil) sulfonil] - (2-hidroxietil) -homocisteina (9a): Se agita a 0°C D, L-homocisteina (6.0 g, 44.3 mraoles) en NaOH 2N (28.8 ral , 57.7 mmoles, 1.3 equiv) bajo una atmósfera de argón. Una solución de 2-bromopropanol (6.66 g, 53.3 mmoles, 1.2 equiv) en etanol (50 ml) es agregada lentamente gota a gota a 0°C. La solución resultante se agita toda la noche a temperatura ambiente y después la mezcla es acidificada a pH~6 con HCl ÍN. El solvente es eliminado con presión reducida para dejar un aceite espeso. El aducto penicilamina es después disuelto en dioxano (100 ml) y agua (100 ml) y agitado a temperatura ambiente. Después se agrega trietilamina (13.5 g, 133.2 mmoles, 3 equiv) a la mezcla de reacción seguido de cloruro de 4 -metoxifenilsulfonilo (10.0 g, 48.8 mmoles, 1.1 equiv). La solución homogénea resultante es agitada a temperatura ambiente por 18 horas y después acidificada a pH~2 con HCl ÍN. La solución es vertida en agua y extraída con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos fueron secados (MgS04) y concentrados hasta un aceite bajo presión reducida. El aceite resultante es diluido en metanol (30 ml) y suficiente diazometano en éter dietílico se agrega para formar una solución amarilla. La mezcla es concentrada bajo presión reducida para dejar un aceite incoloro. La purificación del éster metílico resultante es acompletada por cromatografía sobre silica gel utilizando hexano/acetato de etilo 1/1 como el eluyente. El producto deseado es obtenido como un aceite claro, incoloro. EM(IEA): 364 (M+H+) , 381 (M+NH +) . Metil 4- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -tiazepin-5-car-boxilato (9b): Se agita la metil N- [ (4-metoxifenil) sulfonil] - (2-hidroxietil) -homocisteina (5.23 g, 14.4 mmoles) en THF (100 ml) a temperatura ambiente y después se agrega trifenilfosfina (4.52 g, 17.3 mmoles, 1.2 equiv) seguido por dietil azodicarboxilato (2.76 g, 15.8 mraoles, 1.1. equiv). La solución resultante se agita a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente es retirado y después el aceite espeso amarillo es diluido con cloruro de metileno y se agrega silica gel (30 g) . El solvente es retirado para dejar un polvo blanco. Este polvo es colocado en una columna de cromatografía y eluido con > hexano/acetato de etilo 8/2. El producto deseado es obtenido como un aceite incoloro. EM(IEA): 346 (M+H+) , 363 (M+NH4+) . N-Hidroxi-4- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -tiazepin-5-carboxamida (9c): El metil 4- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -tiazepin-5-carboxilato (1 g, 2.90 mmoles) en metanol (50 ml) es agitado a temperatura ambiente y se agrega la solución de hidróxido de potasio, hidroxilamina (Fieser & Fieser Vol. 1) (5 equiv) . La solución resultante es agitada a temperatura ambiente por 6 horas. La mezcla de reacción es acidificada con HCl ÍN y después extraída con diclorometano. Los extractos orgánicos fueron secados (Na2S04) y concentradas hasta un sólido con presión reducida. El sólido es recristalizado a partir de CH3CN/H2O para proporcionar un polvo blanco. EM(IEA): 347 (M+H+) , 364 (M+NH4+) .

EJEMPLOS 10-65 Los siguientes compuestos son preparados utilizando métodos descritos y ejemplificados anteriormente.

Métodos : Los ejemplos 10-54 son preparados análogamente a los ejemplos 1-9 utilizando el cloruro de sulfonilo funcionalizado apropiadamente. Los cloruros de sulfonilo los cuales son utilizados para preparar los ejemplos anteriores son ya sea comprados a partir de fuentes comerciales o preparados con métodos conocidos. Por ejemplo el cloruro de 4-fenoxifenilsulfonilo utilizado para la preparación del ejemplo 10, fue preparado como se describe por R. J. Cremlyn y otros, en Aust. J. Chem., 1979,32,445.52. Estos ejemplos dan al experto en la técnica una guía suficiente para hacer la presente invención y no la limitan de ninguna manera .

EJEMPLOS DE COMPOSICIONES Y MÉTODOS DE USO Los compuestos de la invención son útiles para preparar composiciones para tratamiento de enfermedades y similares. Los siguientes ejemplos de composición y método no limitan la invención, sino que proveen una guía al experto en la técnica para preparar y utilizar los compuestos, composiciones y métodos de la invención. En cada caso la fórmula I de los compuestos puede ser substituida por el compuesto de ejemplo mostrado adelante con resultados similares. Los métodos de uso ejemplificados no limitan la invención, sino que dan una guía al experto en la técnica para usar los compuestos, composiciones y métodos de la invención. El experto practicante apreciará que los ejemplos dan guía y pueden variarse basándose en las condiciones y el paciente.

EJEMPLO A Una composición de tableta para administración oral, de conformidad con la presente invención, es hecha comprendiendo: Componente Cantidad Ejemplo 9 15. mg Lactosa 120. mg Almidón de maíz 70. mg Talco 4. mg Estearato de magnesio 1. mg Otros compuestos que tienen una estructura de conformidad con la fórmula I son utilizados con resultados substancialmente similares. Un sujeto femenino humano que pesa 60 kg (132 lbs) , que sufre de artritis reumatoide, es tratada por un método de esta invención. Específicamente, por dos años, un régimen de 3 tabletas diarias es administrado oralmente a dicho sujeto . Al final del periodo de tratamiento, el paciente es examinado y se encuentra que tiene inflamación reducida, y movilidad mejorada sin dolor concomitante.

EJEMPLO B Una cápsula para administración oral, de conformidad con la presente invención, es hecha comprendiendo: Componente Cantidad (% P/P) Ejemplo 3 15% Polietilenglicol 85% Otros compuestos que tienen una estructura de conformidad con la fórmula I son utilizados con resultados substancialmente similares. Un sujeto masculino humano que pesa 90 kg (198 lbs) , que sufre de osteoartritis, es tratado por un método de esta invención. Específicamente, por 5 años, una cápsula que contiene 70 mg del ejemplo 3 es administrada diariamente a dicho sujeto. Al final del periodo de tratamiento, el paciente es examinado vía ortoscopia, y se encuentra que no tiene avance posterior de erosión/fibrilación del cartílago articular.

EJEMPLO C Una composición basada en solución salina para administración local, de conformidad con la presente invención, es hecha comprendiendo: Componente Cantidad (% P/P) Ejemplo 13 5% Alcohol polivinílico 15% Solución salina 80% Otros compuestos que tengan una estructura de conformidad con la fórmula I son utilizados con resultados substancialmente similares. Un paciente que tenga abrasión córnea profunda se aplica la gota a cada ojo dos veces al día. La recuperación es acelerada, sin secuelas visuales.

EJEMPLO D Una composición tópica para administración local, de conformidad con la presente invención, esta hecha de lo siguiente: Componente Composición (% P/P) Compuesto del ejemplo 3 0.20 Cloruro de benzalconio 0.02 Timerosal 0.002 d-Sorbj.tol 5.00 Glicina 0.35 Aromáticos 0.075 Agua purificada c.b.p.

Total = 100.00 Total = 100.00 Cualquiera de los otros compuestos que tengan una estructura de conformidad con la fórmula I son utilizados con resultados substancialmente similares. A un paciente que sufre de quemaduras con productos químicos se le aplica la composición a cada cambio de ropa (b.i.d.). Las cicatrices son substancialmente disminuidas.

EJEMPLO E Una composición de aerosol para inhalación, de conformidad con la presente invención, es hecha comprendiendo: Componente Composición (% P/P) Compuesto del ejemplo 2 5.0 Alcohol 33.0 Acido ascórbico 0.1 Mentol 0.1 Sacarina sódica 0.2 Propelente (F12, F114) c.b.p.

Total = 100.

Cualquiera de los otros compuestos que tengan una estructura de conformidad con la fórmula I son utilizados con resultados substancialmente similares. Un paciente que sufre de asma se aspersa 0.01 ml vía un actuador de una bomba en la boca mientras inhala. Los síntomas de asma son disminuidos.

EJEMPLO F Una composición oftálmica tópica, de conformidad con la presente invención, es hecha comprendiendo: Componente Composición (% P/P) Compuesto del ejemplo 5 0.10 Cloruro de benzalconio 0.01 EDTA 0.05 Hidroxietilcelulosa (NATROSOL M™) 0.50 Metabisulfito de sodio 0.10 Cloruro de sodio (0.9%) c.b.p.

Total 100.0 Cualquiera de los otros' compuestos que tengan una estructura de conformidad con la fórmula I son utilizados con resultados substancialmente similares. Un sujeto masculino humano que pesa 90 kg (198 lbs) , que sufre de ulceraciones corneales, es tratado por un método de esta invención. Específicamente, por 2 meses, una solución salina que contiene 10 mg del ejemplo 5 es administrada a los ojos afectados de dicho sujeto dos veces al día.

EJEMPLO G Una composición para administración parenteral es hecha comprendiendo: Componente Cantidad Ejemplo 4 100 mg/ml vehículo Vehículo Sol reguladora de citrato de sodio (% en peso del vehículo) con lecitina 0.48% Carboximetilcelulosa 0.53 Povidona 0.50 Metilparabeno 0.11 Propilparabeno 0.011 Los ingredientes anteriores son mezclados, formando una suspensión. Aproximadamente 2.0 ml de la suspensión es administrada, vía inyección, a un sujeto humano con un tumor pre-metastático. El sitio de inyección se yuxtapone al tumor. Esta dosis es repetida dos veces diariamente, por aproximadamente 30 días. Después de 30 días, los síntomas de la enfermedad subsiden, y la dosis es gradualmente disminuida para mantener al paciente. Otros compuestos que tengan una estructura de conformidad con la fórmula I son utilizadas con resultados substancialmente similares.

EJEMPLO H Una composición de enjuague bucal es preparada; Componente % P/P Ejemplo 1 3.00 Alcohol SDA 40 8.00 Sabor 0.08 Emulsificante 0.08 Fluoruro' de sodio 0.05 Glicerina 10.00 Edulcorante 0.02 Acido benzoico 0.05 Hidróxido de sodio 0.20 Colorante 0.04 Agua el resto para 100% Un paciente con gingivitis utiliza 1 ml del enjuague bucal tres veces diariamente para prevenir degeneración oral posterior. Otros compuestos que tengan una estructura de conformidad con la fórmula I son utilizados con resultados substancialmente similares EJEMPLO I Una composición para pastillas es preparada; Componente % P/P Ejemplo 3 0.01 Sorbitol 17.50 Manitol 17.50 Almidón 13.60 Edulcorante 1.20 Sabor 11.70 Color 0.10 Jarabe de maíz el resto para 100% Un paciente utiliza la pastilla para prevenir el aflojamiento de un implante en la maxila. Otros compuestos que tengan una estructura de conformidad con la fórmula I son utilizados con resultados substancialmente similares.

EJEMPLO J Composición de goma de mascar Componente % P/P Ejemplo 1 0.03 Cristales de sorbitol 38.44 Base de goma Paloja-T 20.00 Sorbitol (solución acuosa al 70%) 22.00 Manitol 10.00 Glicerina 7.56 Sabor 1.00 Un paciente mastica la goma para prevenir el aflojamiento de las dentaduras. Otros compuestos que tengan una estructura de conformidad con la fórmula I son utilizados con resultados substancialmente similares.

EJEMPLO K Componente % P/P Agua USP 54.656 Metilparabeno 0.05 Propilparabeno 0.01 Goma xantan 0.12 Goma guar 0.09 Carbonato de calcio 12.38 Antiespumante 1.27 Sacarosa 15.0 Sorbitol 11.0 Glicerina 5.0 Alcohol bencílico 0.2 Acido cítrico 0.15 Agente refrescante 0.00888 Sabor 0.0645 Colorante 0.0014 El ejemplo 1 es preparado por mezclar primero 80 kg de glicerina y todo el alcohol bencílico y calentando a 65°C, después lentamente adicionando y mezclando juntos el metilparabeno, propilparabeno, agua, goma xantan, y la goma guar. Se mezclan esos ingredientes por cerca de 12 minutos con un mezclador en línea Silverson. Después lentamente se agregan los siguientes ingredientes en el siguiente orden: el resto de la glicerina, sorbitol, antiespumante C, carbonato de calcio, ácido cítrico, y sacarosa. Separadamente se combinan los saborizantes y agentes refrescantes y después lentamente se agregan a los otros ingredientes. Se mezclan por cerca de 40 minutos . El paciente toma la formulación para prevenir ataques de colitis. Todas las referencias descritas de aquí en adelante son incorporadas para referencia. Mientras que las modalidades particulares del tema de la invención han sido descritas, será obvio para aquellos expertos en la técnica que varios cambios y modificaciones del tema de la invención pueden hacerse sin desviarse de la esencia y campo de la invención. Se pretende cubrir, en las reivindicaciones anexadas, todas las modificaciones que están dentro del campo de esta invención.

Claims (4)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto que tiene una estructura de acuerdo a la fórmula (I)

donde Ri es H; R2 es hidrógeno, alquilo, o acilo; Ar es COR3 o SO2 4; y R3 es alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino y alquilarilamino; R4 es alquilo, heteroalquilo, arilo, o heteroarilo, sustituido o -no sustituido; X es 0, S, SO, SO2 o NR5, en donde R5 es independientemente elegido del hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilo, SÜ2Rg, COR7, CSRß, PO(R )2 o puede opcionalmente formar un anillo con W o Y; y Rg es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino; R7 es hidrógeno, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino y alquilarilamino; R3 es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, amino,

alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino; R9 es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo; W es hidrógeno o uno o más porciones alquilo inferiores, o es un puente alquileno, arileno o heteroarileno entre dos carbones adyacentes o no adyacentes (formando de esta manera un anillo fusionado) ; Y es independientemente uno o más de hidrógeno, hidroxi, SR Q, SOR4 , SO2 4, alcoxi, amino, en donde amino es de la fórmula NRn, R12/ en donde Rn y R12 son independientemente elegidos del hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilo, S?2 g, COR7, CSRß , PO(R9)2; y Rio es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo; Z es nulo, una porción espiro, o un grupo oxo sustituido en el anillo heterocíclico; n es 1 -

4. Esta estructura también incluye un isómero óptico, diastereómero, o enantiómero para la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o amida, éster, o imida biohidrolizable del mismo. 2. - El compuesto de la reivindicación 1 caracterizado porque X es O, S, SO, SO2 , o NR5 , en donde R5 es independientemente elegido del hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilo, S02R7, CORß, CSR . 3. - El compuesto de la reivindicación 1 caracterizado porque Ar es SO2 4 y R4 es, alquilo heteroalquilo, arilo, o heteroarilo sustituido o no sustituido. 4. - El compuesto de la -reivindicación 1, caracterizado porque Ar es fenilo o fenilo sustituido.

5. - El compuesto de la reivindicación 4 , en donde Ar es fenilo sustituido y la sustitución es con hidroxi, alcoxi, nitro o halo. 6.- El compuesto de la reivindicación 5, caracterizado porque Ar es sustituido con metoxi, bromo, nitro y butoxi . 1 . - El compuesto de la reivindicación 6, caracterizado porque Ar es sustituido en la posición orto o para relativas al sulfonilo. 8. - El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque W es 1 o más de hidrógeno o alquilo Ci a C4. 9.- El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque W es un alquilo Ci a C4 geminal. 10.- El compuesto de la reivindicación 1 caracterizado porque Z es una porción oxo sustituida en el anillo heterocíclico. 11.- Una composición farmacéutica que comprende: una cantidad efectiva y segura de un compuesto de la reivindicación 1; y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 12.- Una composición farmacéutica que comprende: una cantidad efectiva y segura de un compuesto de la reivindicación 4; y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 13.- Una composición farmacéutica que comprende: una cantidad efectiva y segura de un compuesto de la reivindicación 5; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14.- Una composición farmacéutica que comprende: una cantidad efectiva y segura de un compuesto de la reivindicación 9; y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 15.- Una composición farmacéutica que comprende: una cantidad efectiva y segura de un compuesto de la reivindicación 10; y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 16.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada con actividad de metaloproteasa no deseada en un sujeto mamífero. 17.- El uso de un compuesto de la reivindicación 4, para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada con actividad de metaloproteasa no deseada en sujetos mamíferos. 18.- El uso de un compuesto de la reivindicación 5, para la fabricación de un medicamento para prevención o tratamiento de una enfermedad asociada con actividad metaloproteasa no deseada en un sujeto humano u otro. 19.- El uso de un compuesto de la reivindicación 9, para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada con actividad de metaloproteasa no deseada en un mamífero. 20.- El uso de un inhibidor de metaloproteasa de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para la -prevención o tratamiento de un trastorno modulado por metaloproteasas, caracterizado porque el trastorno

es elegido del grupo que comprende artritis, cáncer, trastornos cardiovasculares, trastornos de la piel, trastornos oculares, enfermedad de las encías e inflamación en un mamífero. 21.- El uso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el trastorno es artritis, y es elegido del grupo que comprende osteoartritis y artritis reumatoide. 22.- El uso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el trastorno es cáncer, y el tratamiento previene o suprime el crecimiento de tumor y metástasis. 23.- El uso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el trastorno es un trastorno cardiovascular elegido del grupo que compromete la cardiomiopatía dilatada, la insuficiencia cardíaca congestiva, ateriosclerosis, ruptura de placa, daño de reperfusión, isquemia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, angioplastía restenosis y aneurismo aórtico. 24.- El uso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el trastorno es un trastorno ocular, y es elegido del grupo que comprende ulceración de la córnea, falta de saneamiento en la córnea, degeneración macular y pterigio. 25.- El uso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el trastorno es la enfermedad de las encías, y es elegido del grupo que comprende enfermedad periodontal y gingivitis. 26.- El uso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la condición es una condición de la piel

elegida del grupo que comprende reparación y prevención de arrugas, daño a la piel por rayos U.V., epidermolisis bulosa, psoriasis, esclerodema, dermatitis atópica, y cicatrices. 27.- El uso de un inhibidor de metaloproteasa de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para la prevención del aflojamiento de aparatos prostéticos elegidos del grupo que comprende remplazo de articulaciones y prótesis dentales en un mamífero. 28.- El uso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la enfermedad es elegida del grupo que comprende enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de

Crohn, colitis ulcerativa, pancreatitis, diverticulitis, inflamación de acné, osteomielitis, bronquitis, artritis, asma. 29.- El uso de un inhibidor de metaloproteasa de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar esclerosis múltiple en un mamífero. 30.- El uso de un inhibidor de metaloproteasa de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedade musculoesquelética o caquexia en un mamífero.