MXPA96003560A

MXPA96003560A - Composiciones de prostaglandinas estables enalmacenamiento

Info

Publication number: MXPA96003560A
Application number: MXPA/A/1996/003560A
Authority: MX
Inventors: Schneider L Wayne
Original assignee: Alcon Laboratories Inc
Priority date: 1994-12-22
Filing date: 1995-12-19
Publication date: 1998-01-01

Abstract

La presente invención se refiere a el uso de aceites de ricino polietoxilado en las composiciones de prostaglandina aumenta considerablemente la estabilidad química de la prostaglandina.

Description

COMPOSICIONES DE PROSTAGLANDINAS ESTABLES EN ALMACENAMIENTO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere generalmente a composiciones de prostaglandinas. En particular, la presente invención se refiere a composiciones farmacéu icas estables en almacenamiento que contienen prostaglandinas y agentes tensioactivos. Como se usa aquí, el término "prostaglandina" o -PG" se refiere a prostaglandinas y derivados y análogos de las mismas incluyendo sales y esteres farmacéuticamente aceptables, excepto que se indique otra cosa en el contexto. Las prostaglandinas tienen notablemente baja solubilidad en agua, y generalmente son inestables. Se han hecho intentos para solubilizar y estabilizar varias prostaglandinas acomple ándolas con diferentes ciclodextrinas. Ver por ejemplo: EP 330 511 A2 (Ueno y otros) y EP -35 6ft2 A2 ^heeler) • Estos intentos han encontrado logros variables. Se han usado agentes tensioactivos, solubilizantes, o ambos con otros tipos de fármacos que tienen baja solubilidad en agua. Sin embargo, la adición de agentes tensioactivos, solubilizantes, o ambos, puede aumentar o afectar adversamente la estabilidad química de los compuestos farmacéuticos. Ver Surfactant Systems. Their Chemistrv. Pharmacv and Bioloav. (eds. Att ood y otros), Chap an and Hall, New York, 1963, Cap. 11, particularmente pp . 69&-71 .

* Se conoce el uso de agentes tensioactivos no iónicos tales como aceites pol ietoxilados de ricino, como agentes solubilizantes. Ver, por ejemplo US 4,960, 99 (Nagy). También se conoce el uso de agentes tensioactivos no iónicos tales como aceites de ricino pol ietoxi lados en emulsiones estables. En US 4,075,333 (Josse) se describen formulaciones estables de emulsión intravenosa de vitaminas. El Sayed y otros, Int. 3. Pharma.. 13:303-12 (19&3) se describen emulsiones estables aceite en agua de un fármaco ¿nt ineoplásico. En US 5,155,372 (Ushio y otros) se describen formulaciones oftálmicas tópicamente ad inistrables de vitamina A las cuales son preparaciones estables en las q?e se usa un agente tensioactivo no iónico para formar ?na emulsión de vitamina A en un medio acuoso. Lo que se necesita es una composición de prostaglandina comercialmente viable y estable en almacenami nto.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención esta dirigida al uso de aceites de ricino polietoxi lados en composiciones farmacéuticas que contienen prostaglandinas. Ahora se ha descubierto inesperadamente que el uso de tales aceites de ricino polietoxilado en tales composiciones aumenta la estabilidad química de las prostaglandinas en composiciones farmacéuticas.

/, *'S composiciones de la presente invención pueden administrarse al cuerpo en una variedad de formas. Cuando se aplican tópicamente al ojo, las composiciones de la presente invención proveen comodidad tanto inicial como continua.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra el efecto estabilizante a diferentes concentraciones de un aceite de ricino polietoxilado ,.n una formulación de prostaglandina conservada a pH 5.0. La figura 2 compara el efecto estabilizante de diferentes agentes tensioactivos en una formulación de prostaglandina conservada a pH 5.0. La figura 3 compara el efecto estabilizante de diferentes agentes tensioactivos en una formulación de prostaglandina conservada a pH 7.4.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los steres de prostaglandina son difíciles de formular en soluciones estables en almacenamiento ya que tienden a ser inestables hidrolít ica ente. En algunos casos, los ácidos de los que derivan algunos esteres de prostaglandina también son inestables. Sin embargo, las composicioneß farmacéuticas de la presente invención son estables en almacenamiento. Estas composiciones contienen una p, '-ostaglandina y una cantidad de mejoramiento de estabilidad de un aceite de ricino polietoxilado. Los aceites de ricino polieto?ilado útiles en las composiciones de la presente invención están disponibles comercialmente, e incluye aquellos clasificados como aceites de ricino PES-2 a PEG-200, así como aquellos clasificados como aceites de ricino hidrogenado PEG-5 a PEG-200. Tales aceites de ricino polietoxi lados incluyen aquellos monofacturadas por Rhone-Poulenc (Cranbury, New Jersey) bajo la marca Alkamuls"* * , ' los manufacturados por BASF (Parsippany, New Jersey) bajo la marca Cremophor <R * . Se prefiere usar los aceites de ricino polietoxilado clasificados como aceites de ricino PEG-15 a PEG- 50, y mas preferido usar aceites de ricino PEG-30 a PEG-35. Es mas preferido usar aquellos aceites de ricino polietoxilado conocidos como Cremophor <R * EL y Alkamuls<R> EL-620. Los términos "prastaglandina" y "PG" se usan generalmente para describir una clase de compuestos que son j/'-'álogos y derivados del ácido prostanóico (1): 000H .*> . „ ' 5 ^~ / 3 ^/ 1 1 10 13 15 ^ 17 ,,~ 19 . CH, 20 11 2^^ 14 ,-' 16 ^-' 18 (i) Las PG's pueden clasificarse adicionalmente, por ejemplo, de acuerdo a su estructura de anillo de 5 miembros, usando una designación de letra: Prostaglandinas de la serie A (PGA's) Prostaglandinas de la serie B (PGB's) Prostaglandinas de la serie C (PGC's) / r \ Prostaglandinas de la serie D (PGD's) Prostaglandinas de la serie E (PGE's) -\ HO Prostaglandinas de la serie F (PGF's) Prostaglandinas de la serie J (PGJ's) '" Las PG's pueden clasificarse además basándose en el número de enlaces insaturados sobre la cadena lateral: PGi's (13,14-insaturadas) : CCOH (cadena al a) 8 ,^ (cadena anega) CH PG-,--s ( 13 , 14- y 5 , 6- insaturadas ) W \=- 2 OOOH (cadena alfa) PG2 10 . . 13 s ^ 17 ^ 19 CH- (cadena anega) 12 ^^ 16 18 20 CH PG3 ' s ( 13, 14-5, 6- y 17 , lft-insaturadaß ) : CH Las prostaglandinas que pueden ser utilizadas en la presente invención incluyen todas las prostaglandinas farmacéuticamente aceptables, sus derivados y análogos, y sus esteres y sales farmacéuticamente aceptables. Tales prostaglandinas incluyen los compuestos naturales: PGEa., R'^a, PGFAß PGFjüß,, PGFaß>, PGDa. y Pßl» (prostaciclina) , así como análogos y derivados de estos compuestos que tienen actividades biológicas similares de mayor o menor potencia. Los análogos de las prostaglandinas naturales incluyen, pero no están limitadas a: susbtituciones alquílicas (por ejemplo, 15-metilo o 16,16-dimetilo) , los cuales confieren potencia aumentada o sostenida reduciendo el metabolismo biológico o alterando selectivamente la acción; saturación (por ejemplo, 13, 14-dihidro) o insaturación (por ejemplo, 2,3-didehidro, & ? 2 ,14-didehidro) , lo cual confiere potencia sostenida al reducir el metabolismo biológico o alterar selectivamente la acción; supresiones o reemplazos (por ejemplo, 11-desoxi, 9— desoxo-9-metileno) , cloro (o halógeno) por oxígeno (por ejemplo, 9|3-cloro), oxígeno por carbono (por ejemplo, 3-oxa), alquilo inferior por oxígeno (por ejemplo, 9-metilo), hidrógeno por oxígeno (por ejemplo, l-CHaOH, l-CHaOAcilo) , lo cual aumenta la estabilidad química y/o la selectividad de acción, y modificaciones en la cadena a> (por ejemplo, 16, 19,20-trinor-17-""'.nil, 17,16,19,20-tetranor-16-feno?i > , lo cual aumenta la selectividad de acción y reduce el metabolismo biológico. Los derivados de estas prostaglandinas incluyen todas las sales y steres rmacéuticamente aceptables, los cuales pueden unirse al grupo 1-carboxilo o cualquiera de los grupos hidroxi de la prostaglandina usando el correspondiente alcohol o reactivo de ácido orgánico, como sea apropiado. Debe entenderse que los términos "análogos" y "derivados" incluyen compuestos que exhiben respuestas funcionales y físicas similares a aquellas ae las prostaglandinas per se. Ejemplos de prostaglandinas que son útiles en la presente invención incluyen los siguientes compuestos: Compuesto No. 1. ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R)~9-cloro-15-ciclohexil-11 , 15-dihidroxi-3-o?a-16, 17,16,19,20-pentanor-5-prostenoico; 2. isopropil éster del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R>-9- cioro-15-ciclohexil-ll , 15-dihidro i-3-oxa-16, 17, 16, 19,20- pentanor-5-prostenoico ; 3. t-butil éster del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R)-9- cloro-15-ciclohe?il-ll , 15-dihidroxi-3~oxa-16, 1 ,16,19,20- pentanor-5-prostenoico; 4. isopropil éster del ácido (5Z)-(9S, 11R, 15R)-15- ciclohexil-3-oxa-9,ll, 15-tr ihidroxi-16, 17, 16, 19,20-pentanor-5- prostenoico; "' 5. isopropil éster del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15S)-9- cloro-15-ciclohexil-ll,15-dihidro?i-3-oxa-16,17,16,19,20- pentanor-5-prostenoico; 6. amida del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R)-9-cloro-15- ciclohexil-ll,15-dihidro?i-3-oxa-16,17,16,19,20-pentanor-5- prostenoico; 7.- N,N-dimetilamida del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R)-9- cloro-15-ciclohe il-ll, 15-dihidroxi-3-oxa-16, 17, 16,19,20- ^entanor-5-prostenoico; 6. 1-metilciclohexil éster del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R>-9-cloro-15-ciclohe?il-ll,5-dihidroxi-3-o?a-16,17,16,19,20- pentanor-5-prostenoico; 9. 1-metilciclopentil éster del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R)-9-cloro-15-ciclohexil-ll, 15-dihidro i-3-o?a- 16,17,16,19,20-pentanor-5-prostenoico; . ciclopentil éster del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R>~ V-cloro-15- iclohexil-ll,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,16,19,20-pentanor-5-prostenoi o; 11. 2,2-dimetilpropil éster del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R >-9-cloro-15-ci lohexi1-11,15-dihidroxi-3-oxa- 16, 17, 16, 19,20-pentanor-5-prostenoico; 12. ada antil éster del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R)-9-cloro-15- iclohexil-ll,15-dihidro?i-3-oxa-16,1 ,16,19,20- pentanor-5-prostenoico; " 13. 2,6-diisopropilfenil éster del ácido (5Z)-(9R, 11 , 15R)-9-cloro-15-ciclohexil-ll , 15-dihidro?i-3-oxa- 16,17,16,19, 20-pentanor-5-prostenoico ; 14. 2,6-dimetilfenil éster del ácido <5Z)-(9R, 11R, 15R)-9~cloro-15-ciclohexil-ll,15-dihidroxi-3-o?a- 16,17,16,19,20-pentanor-5-prostenoico; 15. isopropil éster del ácido (SZ, 13E)-(9S, 11R, 15R)-3-oxa-9,ll,15-trihidro?i-16-(3-clorofenoxi ) -17, 16, 19,20-. etranor-S, 13-prostadienoico; 16. t-butil éster del ácido (5Z)-(9Rt 11R, 15R)-9- cloro-15-ciclohe?il-ll-hidroxi-15-metoxi-3-oxa-16,1 ,16,19,20- pentanor-5-prostenoico; 17. isopropil éster del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R)-15- ciclohe il-3-oxa-9, 11, 15-tr ihidroxi-16, 17, 16, 19,20-pentanor-5- prostenoico; 16. isopropil éster del ácido (5E)-(9R, 11R, 15R)-9-«_ioro-15-ci lohexil-ll,15-di idroxi-3-o?a-16,17,16,19,20-pentanor-5-prostenoi o; 19. terbutil éßter del ácido (5Z)-(9R, 11R )-9-cloro-15-ciclohexil-ll-hidroxi-3-oxa-15-oxo-16,17,16,19,20-pentanor- 5-prostenoico; 20. isopropil éster del ácido (5Z)-(9S, 11R, 15R>-3-o?a-17-fenil-9, 11, 15-trihidroxi-16, 19,20-trinor-5-prostenoico; 21. (5Z)-(9R, 11R, 15R )-9-cloro-15-c iclohexil-1-~ iimet i la ino) -3-oxa-16, 17,16,19,20-pentanor-5-prosteno-l1 , 15-diol; 22. (5Z)-(9R, 11R, 15R )-9-cloro-15-ciclohe?il-ll , 15-dihidro?i-3-o?a-16, 17, 16, 19,20-pentanor-5-prostenol; 23. ácido (9R, 11R, 15R)-9-cloro-15-ciclohexil-ll-hidro?i-3-tia-16,17,16, 19,20-pentanor-13-prost inoico; 24. Latanoprost (PhXA41); 25. éster isopropílico de cloprostenol ; 26. ácido (5Z)-(9S, 11R, 15R )-l-decarba?i-l- pivaloiloxi )metil-9,ll , 15-tr ihidroxi-16-C (3-clorofenil )oxi 1-17, 16,19,20-tetranor-5-prostenoico; 27. ácido (5Z)-(9S, 11R, 15R )-l-decarbo?i-l- (pivaloilo?i ) et i 1-9, 11 , 15-trihidro i-16C (3-clorofeniDo i 117 , 16, 19,20-tetranor-5, 13-prostadienoico; 26. isopropil éster del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R)-9-cloro-15-ciclohe il-ll,15-dihidro i-16,17,lß,19,20-pentanor-5-prostenoico; 29. isopropil éster del ácido (5Z)-(9S, 11R, 15SJ-15-c.:clohexil-9,ll , 15-trihidroxi-16, 17, 16, 19,20-pentanor-5-prostenoico; 30. amida del ácido (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15R )-9, 11 , 15-trihidro?i-16- (3-clorofenoxi )-17, 16, 19,20-tetranor-5, 13-prostadienoico; 31. isopropil éster de PGF-a¡ß; e 32. isopropil éster de f luprostenol . Todos los compuestos anteriores se conocen. Las ""^ostaglandinas preferidas para usarse en las composiciones de la presente invención son los compuestos 2-6 anteriores. Mas preferidos son los compuestos 2 y 3 anteriores. Las estructuras de los compuestos 2 y 3 se muestran enseguida. (3) (2) Las composiciones de prostaglandina de la presente invención contienen uno o mas aceites de ricino polietoxilado en una cantidad efectiva para aumentar la estabilidad de la prostaglandina. Como ilustra la figura 1, el efecto estabilizante del aceite de ricino polieto?ilado aumenta al aumentar la concentración de aceite de ricino polietoxilado. Sin embargo, otros factores pueden limitar la cantidad de ceite de ricino polietoxilado a ser utilizado en las oomposiciones de la presente invención. Por ejemplo, demasiado aceite de ricino polietoxilado no debe usarse para evitar que afecte adversamente la actividad farmacológica de las prostaglandinas. En general, las composiciones de la presente invención incluyen uno o mas aceites de ricino polietoxilado en una cantidad entre 0.02 y 20.0% en peso aproximadamente y una o mas prostaglandinas en una cantidad entre 0.00001 y 0.2 % en '•/"'¡©so aproximadamente. Se prefiere usar uno o mas aceites de ricino polietaxilado en una cantidad entre 0.1 y 5.0% en peso aproximadamente, y es especialmente preferido usar una cantidad entre 0.5 y 2.0% en peso aproximadamente. Se prefiere usar una o mas prostaglandinas en una cantidad entre 0.0001 y 0.1% en peso aproximadamente dependiendo de la potencia de la prostaglandina. Las composiciones de la presente invención pueden administrarse al cuerpo en una variedad de formas. Las composi iones pueden ser administradas por la boca, por inyección intravenosa, o por aplicación tópica en la piel, nariz u ojos. Mas preferidas son las composiciones preparadas para administración tópica al ojo. Además de los ingredientes activos principales anteriormente descritos, las composiciones de la presente invención pueden comprender adicionalmente varios ingredientes de formulación, tales como conservadores antimicrobianos, ?jgentes de tonicidad, y agentes de regulación de pH. Ejemplos oe conservadores antimicrobianos adecuados incluyen: cloruro de benzalcanio, ti erosal, clorobutanal , met i lparabeno, propilparabeno, alcohol feniletí lico, edetato de disodio, ácido sórbico, Polyquad<R> y otros agentes igualmente bien conocidos por aquellos expertos en la materia. Tales conservadores, si se utilizan, se emplearan típicamente en una cantidad entre 0.001 y 0.001 y 1.0% en peso aproximadamente. Ejemplos de agentes adecuados que pueden utilizarse para ajustar la tonicidad o la ''-'5molalidad de las formulaciones incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol, dextrosa, glicerina y polietilenglicol. Tales agentes, si se utilizan, se emplearán en ?na cantidad entre 0.1 y 10.0% en peso aproximadamente. Ejemplos de agentes de regulación de pH adecuados incluyen ácido acético, ácido cítrico, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido bórico y las sales f rmacéu icamente aceptables de los anteriores, y trometamina. Tales agentes de regulación de pH, si se utilizan, serán empleados en una cantidad entre 0.001 y ....0% en peso aproximadamente. Las composiciones de la presente invención pueden incluir adicionalmente componentes para proveer liberación sostenida, comodidad o ambas. Tales componentes incluyen polímeros de alto peso molecular aniónicos mucomimét icos y polisacáridos de geli icación, tales como los descritos en US 4,661,760 (Mazuel y otros), US 4,911,920 (Jani y otros), y en la Serie No. 06/106,624 de los Estados Unidos (Lang y otros) "dignada comunmente. El contenido de estas patentes y las solicitudes de patente relativas a los polímeros citados anteriormente se incorporan en la presente como referencia. Como será apreciado por aquellos expertos en la materia, las composiciones pueden formularse en varias formas de dosis adecuadas para liberación oftálmica tópica, incluyendo soluciones, suspensiones, emulsiones, geles e insertos oculares sólidos erosibles. Las composiciones son preferiblemente acuosas, teniendo un pH entre 3.5 y 6.0 y una osmolalidad entre - ¿ 0 y 320 iliOsmoles por kilogramo (mOsm/kg). La presente invención también está dirigida a métodos para tratar glaucoma y otras enfermedades y anorma idades oftálmicas. Los métodos comprenden la aplicación tópica al ojo o a los ojos afectados del paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición, de conformidad con la presente invención. La frecuencia y cantidad de dosis será determinada por el clínico, bas ndose en varios factores ' J.ínicos. Los métodos comprenderán típicamente la aplicación tópica al ojo afectado de una o dos gotas (aproximadamente 30 microlitros) de una composición líquida, o una cantidad equivalente de una forma de dosis sólida o semisólida, ?na o dos veces al día.

^- EJEMPLO Las siguientes formulaciones oftálmicas administrables tópicamente son representativas de las composiciones de la presente invención.

Formulación (%p) INGREDIENTE Compuesto 2 0.01 0.01 Compuesto 3 0.01 CremophorR EL 0.5 0.5 0.5 Acetato de Sodio 0.07 0.07 (Trihidratado) ^ometa ina 0.12 Acido Bórico 0.3 Mannitol 4.6 4.6 4.6 EDTA de disodio 0.1 0.1 0.1 Cloruro de Benzal-conio 0.01 0.01 0.01 NaOH y/o HCl c.s para c.s. para c.s. para pH5 pH5 pH5 Agua purificada c.s. para c.s. para c.s. para 100% 100% 100% Ü^JEPARACIQN DE LAS FORMULACIONES A-C: A un recipiente de vidrio limpio de tamaño apropiado fue agregado aprox imadamente el 75% del volumen del lote de agua. A esto le fue agregado secuencialmente acetato de sodio, trometamina, ácido bórico, mannitol, EDTA, cloruro de benzalconio y CremophorR EL de modo que hubiera disolución completa de un ingrediente antes de la adición del siguiente. Enseguida el pH de la solución fue ajustado usando NaOH y/o HCl, y fue agregada el agua para llevar el volumen a 100%. En un recipiente de vidrio limpio separado, se agregó la cantidad apropiada de prostaglandina, seguido por la cantidad apropiada del vehículo cuya preparación fue descrita anteriormente. El recipiente fue entonces tapado herméticamente y se trató con sonido en un baño ultrasónico por una hora o alternativamente se agitó con una barra de agitación magnética durante la noche, hasta que se disolvió completamente la prostaglandina. La solución resultante fue entonces filtrada en «""•.téril (filtro de 0.2 mieras) a envases estériles. Estos recipientes fueron entonces asépticamente cerrados, tapados y etiquetados. El efecto estabilizante de los aceites de ricino polietoxilados en las composiciones de la presente invención se evaluó de acuerdo al siguiente procedimiento. 1. Pipetear la cantidad requerida de la solución de abastecimiento metanólico de prostaglandina al 1% p/v 16 en frascos de muestra de cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) de 1.5 ml . 2. Secar los frascos de muestra bajo una corriente de helio. 3. Agregar 1 ml del vehículo apropiado (o la fase móvil de la CLAR para los patrones) . 4. Tratar con sonido los frascos por 1 hora para disolver la prostaglandina. 5. Correr las pruebas iniciales de CLAR. 6. Colocar los frascos de muestra de CLAR en frascos de titilación de 20 cma con varios ml de agua desionizada y tapar herméticamente. (Nota: esto previene la pérdida debido a la evaporación). Los patrones fueron almacenados con la fase móvil de CLAR en el frasco de titilación. 7. Colocar los frascos en los hornos adecuados de temperatura controlada y reanalizar periódicamente por CLAR. Los patrones fueron almacenados en un ref igerador. 6. Análisis de datos de CLAR: Dividir el área pico de la muestra entre el área pico del patrón y multiplicar por 100 para obtener el porciento de patrón para cada muestra en cada punto de tiempo. 9. Graficar el porciento de patrón contra el tiempo sobre una gráfica semilogar ít ica. Hacer una ecuación monoe?ponencial para los datos. El tiempo de pendiente 2.303 es la constante de velocidad de degradación aparente de primer orden para cada gráfica (Nota: el factor de 2.303 convierte el logaritmo común a logaritmo natural). La figura 1 demuestra el efecto del aumento de la concentración del aceite de ricino polietoxilado en la formulación A. La estabilidad química de una concentración dada de prostaglandina aumenta al aumentar la concentración de CremophorR EL. La figura 2 demuestra el efecto estabilizante superior de los aceites de ricino polietoxilado CremophorR EL y Alkamuls'* EL-620, sobre Polysorbato 60 en un tipo A de formulación (pH = 5.0). La figura 3 demuestra el efecto estabilizante superior de los aceites de ricino pol ieto?ilados Cremophor,, EL y Alkamuls'!,, EL-620, sobre Polysorbato 60 en una formulación tipo C (pH = 7.4) . Los datos mostrados en las figuras 1-3 fueron generadas usando una columna de CLAR Phenomene? 250 X 4.6 mm con empaque SpherisorbR 10 0DS(2). La fase móvil fue acetonitrilo/ácido fosfórico al 0.1% ,50/50, a pH 3 con NaOH, hidróxido de tetrabutilamonio 5mM, y dode ilsulfato de sodio 5mM. La velocidad de flujo fue 2mL/minuto, la detección fue en UV 190-192 nm, y la cantidad de inyección fue 25 mcL. La invención se ha descrito en referencia a ciertas modalidades preferidas; sin embargo, debe entenderse que pueden incorporarse variaciones en otras formas específicas de las mismas, sin apartarse de su espíritu o características esenciales. Las modalidades descritas antes están consideradas por lo tanto ilustrativas y no restrictivas en todas las consideraciones, el alcance de la invención está indicado mas bien por las reivindicacioneß anexas que por la descripción anterior .

Claims

NOVEDAD DE Lfl INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Una composición farmacéutica que comprende una prostaglandina, un aceite de ricino polietoxilado en una cantidad efectiva para aumentar la estabilidad quimica de la prostaglandina, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 2.- La composición de conformidad con la r ^/vindicación 1, caracterizada además porque el aceite de ricino polietoxilado está presente en una concentración de entre 0.02 y 20.0% en peso aproximadamente. 3.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el aceite de ricino polietoxilado está presente en una concentración de entre 0.1 y 5.0% en peso aproximadamente. 4.- La composición de conformidad con la pr indicación 3 , caracterizada además porque el aceite de ricino polietoxilado está presente en ?na concentración de entre 0.5 y 2.0% en peso aproximadamente. 5.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque el aceite de ricino polietoxilado está seleccionado del grupo que consiste de aceites de ricino PEG-2 a PEG-200 y aceites de ricino hidrogenados PEG-5 a PEG-200. 6.- La composición de conformidad con la ? "? re,""* ndicación 5, caracterizada ademas porque el aceite de ricino polietoxilado esta seleccionado del grupo que consiste de aceites de ricino PEG-15 a PEG -50. ?.- La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada ademas porque el aceite de ricino polietoxilado está seleccionado del grupo que consiste de aceites de ricino PEG-30 a PEG-35. 8.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada ademas porque la pros aglandina es ¿ seleccionada del grupo que consiste de: acido (5Z)-(9R, 11R, 15R) -9-cloro-15-c?clohex?l-ll,15-d?h?drox?-3-oxa- 16,17 ,18,19, 20-pentanor-5-prosteno?co; isopropil éster del acido (5Z3-Í9R, 11R, 15R)-9-cloro-15-c?clohex?l-ll, 15- d?h?drox?-3-oxa-16 ,17,18,19, 20-pentanor-5-prosteno?co ; t-butil ester del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R)-9-cloro-15-c?clohex?l - ll,15-d?h?drox?-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-?rosteno?co; isopropil ester del ácido (5Z)-(9S, 11R, 15R) -15-c?clohex?l-3- ox * 9,11, 15-tnh?drox?-16,17,18,19, 20-pentanor-5-prosteno?co; isopropil éster del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15S) -9-cloro~15-* c?clohex?l-ll,15-d?h?drox?-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5- prostenoico; amida del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R) -9-cloro-15- c?clohex?l-ll,15-d?h?drox?-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5- prostenoico; N,N-d?met?lam?da del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R)-9- cloro-15-c?clohex?l-ll,15-d?h?drox?-3-oxa-16,17,18,19 20- ?en-tanor-5-prosteno?co;l-met?lc?clohex?l éster del ácido (5Z)- (9R, 11R, 15R)-9-cloro-15-c?clohex?l-ll,5-d?h?drox?-3-oxa- L '"-17,18,19, 20-pentanor-5-?rosteno?co; 1-met?lc?clopent?l éster del acido (5Z)-(9R, 11R, 15R) -9-cloro-15-c?clohex?l-ll , 15-d?h?droxi-3-oxa-16 , 17 , 18,19, 20-pentanor-5-prosteno?co; ciclopentil éster del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R)~9-cloro- 15-ciclohexil-ll,15-d?hidroxi-3-oxa-16, 17,18 , 19 , 20-pentanor-5-prostenoico; 2,2-dimetilpro?il éster del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R)-9-cloro-15-c?clohexil-ll , 15-dihidroxi-3-oxa-IB, 17,18, 19,20-pentanor-5-prostenoico; ada antil éster del acido (5Z)-(9R, 11R, 15R)-9-cloro-15-ciclohex?l-ll , 15-c ,?idroxi-3-oxa-16, 17, 18,19, 20-?entanor-5-?rostenoico,- 2,6-diisopropilfenil éster del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R)-9-cioro-15-ciclohexil-ll , 15-dihidroxi-3-oxa-16 ,17 ,18,19 ,2D-pentanor-5-prostenoico,- 2,5-d?metilfenil éster del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11, 15- ihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; isopropil éster del acido (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15R) -3-oxa-9 , 11 , 15-trihidroxi-16- ( 3-clorofenoxi ) -17 , 18 , 19 , 20-tetranor-5 , 13-prostadienoico; t-butil éf'ar del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R)-9-cloro-15-cicl?hexil-ll-hidroxi-15-metoxi-3-oxa-16 ,17,18,19, 20-pentanor-5-prosteno?co; isopropil éster del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R)-15-ciclohexil-3-oxa-9,11, 15-trihidroxi-16,17,18,19,20-pentanor-5-prosteno?co; isopropil éster del ácido (5E)-(9R, 11R, 15R)-9-cloro-15-ciclohexil-ll,15dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; terbutil éster del ácido (5Z)-(9R, HR)-9-cloro~ 15-ciclohexil-ll-hidroxi-3-oxa-15-oxo-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; isopropil éster del ácido (5Z)-(9S, 11R, 15R)-3-ov.**""17-fenil-9,ll,15-trihidroxi-18, 19,20-trinor-5-prostenoico; (5Z)-(9R, 11R, 15R)-9-cloro-15-ciclohexil-l-(dimetilarnino)~3~ oxa-.16,17,18,19,20-pentanor-5-prosteno-ll,15-diol; (5Z)-(9R, 11R, 15R)-9-cloro-15-ciclohexil-ll,15-dihidrox.i-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-?rostenol; ácido (9R, 11R, 15R)-9-cloro-15-ciclohexil-ll-hidroxi-3-tia-15,17, 18, 19 , 20-pentanor-13-?rostinoico; Latanoprost (PhXíHl); éster isopropilico de cloprostenol ; ácido (5Z)-(9S, 11R, 15R) -1-decarboxi-l-( p?valoiloxi)metil-9, 11 ,15-trihidroxi-16-C ( 3-clorofenil )o i ~ 1 , 8,19,20-tetranor-5-prostenoico; ácido (5Z)-(9S, 11R, 15R)-l-decarboxi-l-(pivaloiloxi)metil-9,ll, 15-trihidroxi-16C(3-clorofenil )oxi ]17 ,18,19, 20-tetranor-5 , 13-prostenoico; isopropil éster del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R)-9-cloro-15-ciclohexil-ll,15di idroxi-16,1 ,18,1 ,20-pentanor-5-prostenoico; isopropil éster del ácido (5Z)-(9S, 11R, 15S)-15-ciclohexil-9, 11,15-trihidro i-16 , 17 , 18 , 19 , 20-pentanor-5-prostenoico; amida del ácido (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15R) -9 , 11 , 15-trihidroxi-16- ( 3-cir J"Ofenoxi)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienoico; isopropil éster de PGF2?; e isopropil éster de fluprostenol . 9.- La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque la prostaglandina está seleccionada del grupo q?e consiste de: isopropil éster del ácido <5Z)-(9R, 11R, 15R) -9-cloro-15-ciclohexil-ll , 15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; t- util éster del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R) -9-cloro-15-ciclohexil-11, 15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; ?4 *^ropil éster del ácido (5Z)-(9S, 11R, 15R) -15-ciclohexil-3-oxa-9 , 11 , 15-trih?droxi-16 ,17,18,19, 20-pentanor-5-prostenoico; isopropil éster del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15S) -9-cloro-15-c?clohexil-ll,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-?entanor-5-prostenoico; amida del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R) -9-cloro-15-ciclohexil-ll,15-di idroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-?entanor-5-prostenoico; N,N-dimetilamida del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R1-9-cloro-15-ciclohexil-11, 15-dihidroxi-3-oxa-16, 17, 18, 19,20-pentanor-5-?rostenoico; y 1-metilciclohexil éster del ácido i y¿)-(9R, 11R, 15R)-9-cloro-15-ciclohexil-ll,5-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico. 10.- La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque la prostaglandina está seleccionada del grupo que coneiste de: isopropil éster del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R)-S-cloro-15-ciclohexil-ll , 15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; y t-butil éster del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R)-9-cloro-15-CA *-lohexil-11,15-dihidroxi-3-oxa-16, 17, 18, 19,20-pentanor-5-prostenoico. 11.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque la prostaglandina está presente en una concentración de entre 0.0001 y 0.1 % en peso aproximadamente. 12.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque es una composición oftálmica tópicamente ad inistrable. 13.- Un método para aumentar la estabilidad química de una composición de prostaglandina farmacéutica, que comprende la adición de un aceite de ricino polietoxilado a la composición. 14.- El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque el aceite de ricino polietoxilado está presente en una concentración de entre 0.02 y 20.0% en peso aproximadamente. 15.- El método de conformidad con la reivindicación v,.. caracterizado además porque el aceite de ricino polietoxilado está presente en una concentración de entre 0.1 y 5.0% en peso aproximadamente. 16.- El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el aceite de ricino polietoxilado está presente en una concentración de entre 0.5 y 2.0% en peso aproximadamente. 17.- El método de conformidad con la reivindicación l* caracterizado además porque el aceite de ricino polietoxilado está seleccionado del grupo q?e consiste de aceite de ricino PEG-2 a PEG-200 y aceites de ricino hidrogenados PEG-5 a PEG-200. 18.- El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el aceite de ricino polietoxilado está seleccionado del grupo q?e consiste de aceites de ricino PEG-15 a PEG-50. 19.- El método de conformidad con la reivindicación 1! caracterizado ademas porque el aceite de ricino polie+oxilado esta seleccionado del grupo que consiste de aceites de ricino PEG-30 a PEG-35. 20.- El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque la prostaglandina esta seleccionada del grupo que consiste de acido (5Z)-(9R, 11R, 15R) -9-cloro-15-c?clohex?l-ll ,15-d?h?drox?-3-oxa-16, 17, 18, 19,20-pentanor-5-prosteno?co; isopropil ester del acido (5Z)-(9R, 11R, 15R) -9-cloro-15-c?clohex?l~ll , 15-ß. ,?idrox?-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prosteno?co; t-butil ester del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R) -9-cloro-15-c?clohex?l-11 , 15-d?h?drox?-3-oxa-16 , 17 , 18,19, 20-pentanor-5-prosteno?co; isopropil éster del ácido (5Z)-(9S, 11R, 15R)-15-c?clohex?l-3-oxa-9,11 ,15-tph?drox?-16,17,18,19,20-?entanor-5-prosteno?co; isopropil ester del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15S)-9-cloro-15-ciclohex?l-ll,l5-d?h?drox?-3-oxa-16, 17, 18, 19,20-pentanor-5-prostenoico; amida del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R)-9-cloro-15-c, i.ohex?l-ll,15-d?h?drox?-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; N,N-d?met?lam?da del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R)-9-cloro-15-c?clohex?l-ll,15-d?h?drox?-3-oxa-16,17,18,19,20-?entanor-5-prosteno?co;l-met?lc?clohex?l éster del ácido (5Z)~ (9R, 11R, 15R)-9-cloro-15-c?clohex?l-ll,5-d?h?drox?-3-oxa-16 ,17,18,1 ,20-pentanor-5-prosteno?co; 1-met?lc?clopent?l ester del acido (5Z)-(9R, 11R, 15R)-9-cloro-15-c?clohex?l-ll , 15-d? ?dro ?-3-oxa-16,1 ,18 , 19,20-pentano?—5-prostenoico ; ciclopentil éster del acido (5Z)-(9R, 11R, 15R) -9-cloro-15-c•*?-'ohex?l-ll,l5-dihidrox?-3-oxa-16, 17, 18,19, 20-pentanor-5-prostenoico; 2 , 2-dimetil?ropil éster del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R) -9-cloro-15-ciclohexil-ll,15-dihidro i-3-oxa-16,17 ,18,19, 20-pentanor-5-prostenoico,- adamantil éster del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R) -9-cloro-15-ciclohexil-ll , 15-dihidroxi-3-oxa-16, 17, 18, 19, 20-pentanor-5-prostenoico; 2,6-diisopropilfenil éster del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R)-9-cloro-15-ciclohexil-ll,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; 2 ,6-dimetilfenil éster del ácido (5Z)-(9R, 11R, v -9-cloro-15-ciclohexi1-11,15-dihidroxi-3-oxa- 16,17,18, 19, 20-?entanor-5-prostenoico; isopropil éster del ácido (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15R) -3-oxa-9 , 11 , 15-trihidroxi-16- ( 3-clorofenoxi ) -17 , 18,19, 20-tet anor-5 , 13-prostadienoico; t-butil éster del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R)-9-cloro-15-ciclohexil-ll-hidroxi-15-metoxi-3-oxa-16, 17, 18,19, 20-pentanor-5-prostenoico ; isopropil éster del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R) -15-ciclohexil-3-oxa-9,11 , 15-tri idroxi-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; ij ' Oropil éster del ácido Í5E)-(9R, 11R, 15R)-9-cloro-15-ciclohexil-ll,15dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; terbutil éster del ácido (5Z)-(9R, HR)-9-cloro-15-ciclohexi1-11-hidroxi-3-oxa-15-oxo-16, 17, 18, 19, 20-pentanor-5-prostenoico; isopropil éster del ácido (5Z)-(9S, 11R, 15R)~3-oxa-17-fenil-9,ll,15-trihidroxi-18,19,20-trinor-5-prostenoico; (5Z)-(9R, 11R, 15R)-9-cloro-15-ciclohexil-l-(dimetilamino)-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-?rosteno-ll,15-diol; (5Z)-(9R, 11R, 15R)-9-cloro-15-ciclohexil-ll,15-dihidroxi-3-oxa-1{^-..7 ?a ?g ^20-pentanor-d-prostenol; ácido (9R, 11R, 15R)~9-cloro-15-ciclohexil-ll-hidroxi-3-tia-16, 17, 18,19, 20-pentanor-13-prostinoico; Latanoprost (PhXR41); éster isopropilico de cloprostenol; ácido (5Z)-(9S, 11R, 15R)-l-decarboxi-l~ (pivaloiloxi)metil-9,ll,15-trihidroxi-16-C (3-clorofen?l )oxil- 17,18,19,20-tetranor-5-prosteno?co; ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R)-1-decarbo i-1- ( pivaloiloxi ) eti1-9, 11, 15-trihidroxi-16C ( 3-clorofenil)oxill7,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienoico; isopropil éster del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R)-9-cloro~15-ti...clohexil-11,15 ihidroxi-16 , 17, 18, 19, 20-pentanor-5-proetenoico; isopropil éster del ácido (5Z)-(9S, 11R, 15SJ-15-ciclohexil-9,ll,15-trihidroxi-16,17,18,19,20-pentanor-5~ prostenoico; amida del ácido (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15R) -9, 11 , 15-trihidroxi-16-(3-clorofenoxi)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienoico; isopropil éster de PGFs?ot; e isopropil éster de fluprostenol. 21.- El método de conformidad con la reivindicación 25' ~ caracterizado además porque la prostaglandina está seleccionada del grupo q?e consiste de isopropil éster del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R) -9-cloro-15-ciclohexil~ll , 15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-?entanor-5-prostenoico; t-butil éster del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11 , 15-di idroxi-3-oxa-16, 17, 18, 19, 20-pentanor-5-prostenoico; isopropil éster del ácido (5Z)-(9S, 11R, 15R) -15-ciclohex?l-3-oxa-9, 11, 15-trihidroxi-16, 17, 18,19, 20-pentanor-5-prostenoico; isopropil éster del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15S) -9-cloro-15-cíe ohex?l-11 , 15-dihidroxi-3-oxa-16, 17, 18 ,19, 20-pentanor-5-prostenoico; amida del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R) -9-cloro~15-ciclohex?l-ll,15-dihidroxi-3-oxa-16 ,17, 18 , 19, 20-pentanor-5-proetenoico; N,N-dirnetilamida del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R)-9-cloro-15-ciclohexil-ll,15~dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20~ pentanor-5-prostenoico; y 1-metilciclohexil éster del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R)-9-cloro-15-ciclohexil-ll,5-dihidroxi-3-oxa-16,17,18, 19,20-pentanor-5-prostenoico. 22.- El método de conformidad con la reivindicación ¿ , caracterizado además porque la prostaglandina está seleccionada el grupo que consiste de isopropil éster del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R)-9-cloro-15-ciclohexil-ll,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; y t-butil éster del ácido (5Z)-(9R, 11R, 15R)-9-cloro-15-ciclohexil-ll, 15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-?rostenoico. 23.- El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque la prostaglandina está presente en; una concentración de entre 0.0001% y 0.1% en peso, aproximadamente. 24.- El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque la composición que se estabiliza es una composición oftálmica adrninietrable tópicamente. 25.- El uso de una composición que comprende una prostaglandina, un aceite de ricino polietoxilado, en una cantidad efectiva para estabilizar químicamente a la ? 'taglandina, y un vehículo oftálmicamente aceptable, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de glaucorna e hipertensión ocular.