MXPA00002550A - Producto de prostaglandina - Google Patents
Producto de prostaglandinaInfo
- Publication number
- MXPA00002550A MXPA00002550A MXPA/A/2000/002550A MXPA00002550A MXPA00002550A MX PA00002550 A MXPA00002550 A MX PA00002550A MX PA00002550 A MXPA00002550 A MX PA00002550A MX PA00002550 A MXPA00002550 A MX PA00002550A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- cyclohexyl
- pentanor
- oxa
- acid
- chloro
- Prior art date
Links
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title claims abstract description 54
- -1 polypropylene Polymers 0.000 claims abstract description 85
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 76
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims abstract description 48
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims abstract description 48
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 claims description 17
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 claims description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 3
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 claims description 2
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 claims description 2
- GGXICVAJURFBLW-RDSJPUOVSA-N propan-2-yl (e)-7-[(1r,2r,3r,5s)-3,5-dihydroxy-2-[(3r)-3-hydroxy-5-phenylpentyl]cyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C\C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-RDSJPUOVSA-N 0.000 claims description 2
- MKPLKVHSHYCHOC-JPVYXPJZSA-N propan-2-yl (e)-7-[(1r,2r,3r,5s)-3,5-dihydroxy-2-[(e,3r)-3-hydroxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]but-1-enyl]cyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C\C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-JPVYXPJZSA-N 0.000 claims description 2
- OCNSAYQJDKJOLH-AHTXBMBWSA-N propan-2-yl (z)-7-[(1r,2r,3r,5s)-2-[(e,3r)-4-(3-chlorophenoxy)-3-hydroxybut-1-enyl]-3,5-dihydroxycyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(Cl)=C1 OCNSAYQJDKJOLH-AHTXBMBWSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003259 prostaglandin group Chemical group 0.000 claims 4
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WWSWYXNVCBLWNZ-QIZQQNKQSA-N fluprostenol Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WWSWYXNVCBLWNZ-QIZQQNKQSA-N 0.000 claims 1
- 229950009951 fluprostenol Drugs 0.000 claims 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 claims 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 47
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 abstract description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 abstract description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 abstract description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 15
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 13
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 9
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 9
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 9
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 9
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 7
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 7
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- AYRVGWHSXIMRAB-UHFFFAOYSA-M sodium acetate trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].CC([O-])=O AYRVGWHSXIMRAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- XXUPXHKCPIKWLR-JHUOEJJVSA-N isopropyl unoprostone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)OC(C)C XXUPXHKCPIKWLR-JHUOEJJVSA-N 0.000 description 3
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229950008081 unoprostone isopropyl Drugs 0.000 description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N prostaglandin D2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H](O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N 0.000 description 2
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 2
- HLWRUJAIJJEZDL-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O HLWRUJAIJJEZDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 2
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 2
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 2
- 229940002639 xalatan Drugs 0.000 description 2
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940015297 1-octanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KXSKAZFMTGADIV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol Chemical compound OCCOCCCOCCO KXSKAZFMTGADIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZUXGQBLFALXCR-BMPPNWMBSA-N 7-[(1R,3R,5S)-3,5-Dihydroxy-2-[(E,3S)-3-hydroxyoct-1-enyl]cyclopentyl]heptanoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\C1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-BMPPNWMBSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100029100 Hematopoietic prostaglandin D synthase Human genes 0.000 description 1
- 101000988802 Homo sapiens Hematopoietic prostaglandin D synthase Proteins 0.000 description 1
- 101000693243 Homo sapiens Paternally-expressed gene 3 protein Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100241859 Mus musculus Oacyl gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100025757 Paternally-expressed gene 3 protein Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- WUOSYUHCXLQPQJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-n-methylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=CC=CC(Cl)=C1 WUOSYUHCXLQPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N prostaglandine D2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(CC=CCCCC(O)=O)C(O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 239000012087 reference standard solution Substances 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Abstract
Se describen un producto farmacéutico que comprende una formulación acuosa de rostaglandina y un contenedor de polipropileno;las formulaciones acuosas de prostaglandina son más estables en contenedores de polipropileno que en contenedores de polietileno.
Description
PRODUCTO DE PROSTAGLANDINA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas acuosas que contienen prostaglandinas. En particular, la presente invención se refiere a composiciones acuosas de prostaglandina empacadas en contenedores de polipropileno.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Según se usa en la presente, "LDPE" significa polietileno de baja densidad. Las prostaglandinas tienen solubilidad en agua notoriamente baja, y son generalmente inestables. Se han hecho intentos por solubilizar y estabilizar varias prostaglandinas complejándolas con diferentes ciclodextrinas. Véase, por ejemplo: EP 330 511 A2 (Ueno et al.) y EP 435 682
A2 (Wheeler). Estos intentos se han encontrado con éxitos variables. Se han usado agentes tensioactivos y/o solubilizantes con otros tipos de fármacos que tiene bajan solubilidad en agua. Sin embargo, la adición de agentes tensioactivos y/o solubilizantes puede mejorar o afectar adversamente la estabilidad química de los compuestos de fármaco. Véase Surfactant Systems, Their Chemistry, Pharmacy, and Biology, (eds. Attwood et al.,), Chapman y Hall, Nueva York, 1983, C. 11 , particularmente pp. 698 - 714. Se conoce el uso de agentes tensioactivos no iónicos, tales como aceites de ricino polietoxilados, como agentes solubilizantes. Véase, por ejemplo, US 4,960,799 (Nagy). También se conoce el uso de agentes tensioactivos no iónicos tales como aceites de ricino polietoxilados en emulsiones estables. US 4,075,333 (Josse) describe formulaciones de vitaminas en emulsión intravenosas y estables. El-Sayed et al., Int. J. Pharm., 13:303-12 (1983) describe emulsiones de aceite en agua estables de un fármaco antineoplásico. US 5,185,372 (Ushio et al.) describe formulaciones oftálmicas de vitamina A tópicamente administrables que son preparaciones estables en las cuales se usa un agente tensioactivo no iónico para formar una emulsión de vitamina A en un medio acuoso. La patente de E.U.A. No. 5,631 ,287 (Schneider) describe composiciones de prostaglandina estables bajo almacenamiento que contienen una cantidad químicamente estabilizante de un aceite de ricino polietoxilado. Actualmente, existen sólo dos productos de prostaglandina oftálmicos de dosis múltiples disponibles comercialmente, Xalatan™ (solución de latanoprost; Unjohn) y Rescula™ (unoprostona de isopropilo; Fujisawa). Xalatan™ es empacado en un contenedor de polietileno (LDPE). De acuerdo con el inserto del empaque, este producto debe almacenarse bajo refrigeración a 2-8°C hasta ser abierto. Una vez abierto, el contenedor puede almacenarse a temperatura ambiente hasta 25°C durante seis semanas. Rescula™ también está empacado en un contenedor de polietileno (LDPE).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención está dirigida a productos farmacéuticos que contienen una composición acuosa de prostaglandina empacada en contenedores de polipropileno. Las composiciones acuosas de prostaglandina empacadas en contenedores de polipropileno son más estables que las empacadas en contenedores de polietileno.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La figura 1 compara la estabilidad de la formulación D en botellas de vidrio transparente, de polietileno de baja densidad y de polipropileno isotáctico a 65°C. La figura 2 compara la estabilidad de la formulación E en botellas de vidrio transparente, de polietileno de baja densidad y de polipropileno isotáctico a 65°C. La figura 3 compara la estabilidad de la formulación F en botellas de vidrio transparente, de polietileno de baja densidad y de polipropileno isotáctico a 65°C.
La figura 4 compara la estabilidad de la formulación G en botellas de vidrio transparente, de polietileno de baja densidad y de polipropileno isotáctico a 65°C.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Según se usa en la presente, "composiciones acuosas de prostaglandina" significa composiciones acuosas que contienen por lo menos una prostaglandina y una gran cantidad de agua, en donde el agua constituye la fase continua de la composición. Según se usa en la presente, "polipropileno" significa polipropileno, sustancialmente libre (es decir, menos de aproximadamente 5% en peso) de olefinas que no son de polipropileno. El término polipropileno incluye, por ejemplo, polipropileno isotáctico, polipropileno sindiotáctico y mezclas de polipropileno isotáctico y sindiotáctico. Los términos "prostaglandina" y "PG" se usan generalmente para describir una clase de compuestos que son análogos y derivados de ácido prostanoico (1 ). Las PG's pueden clasificarse además, por ejemplo, de acuerdo con su estructura de anillo de 5 miembros, usando una designación de letra; se conocen las PG's de la seria A-J. Las PG's pueden clasificarse además en base al número de enlaces insaturados en la cadena lateral, por ejemplo, PGi's (13,14-insaturadas), PG2's (13,14 y 5,6-insaturadas) y PG3's (13,14-, 5,6- y 17,18-insaturadas). Véase patente de E.U.A. No. 5,631 ,287
. -r.?~ ,-' M?ftÍßtll?M* ÍSaftti cuyos contenidos completos se incorporan en la presente a manera de referencia. Las prostaglandinas que pueden utilizarse en la presente invención incluyen todas las prostaglandinas farmacéuticamente aceptables, sus derivados y análogos, y sus esteres y sales farmacéuticamente aceptables. Dichas prostaglandinas incluyen los compuestos naturales: PGE-i, PGE2, PEG3, PGF1a, PGF2a, PGF3a, PGD2 y PGI2 (prostaciclina), así como análogos y derivados de estos compuestos que tengan actividades biológicas similares de mayor o menor potencia. Los análogos de las prostaglandinas naturales incluyen, pero no están limitados a: sustituciones alquilo (es decir, 15-metilo o 16,16-dimetilo), que confieren potencia incrementada o prolongada reduciendo el metabolismo biológico, o alteran la selectividad de acción; saturación (por ejemplo, 13,14-dihidro) o insaturación (por ejemplo, 2,3-dideshidro, 13,14-dideshidro), que confieren potencia prolongada reduciendo el metabolismo biológico o alteran la selectividad de acción; deleciones o reemplazos (por ejemplo, 11-desoxi, 9-desoxo-9-metileno), cloro (o halógeno) por oxigeno (por ejemplo, 9ß-cloro), oxígeno por carbono (por ejemplo, 3-oxa), alquilo inferior por oxígeno (por ejemplo, 9-metilo), hidrógeno por oxígeno (por ejemplo, 1-CH2OH, 1 -CH2OAcilo) los cuales mejoran la estabilidad química y/o selectividad de acción; y modificaciones en la cadena ? (por ejemplo, 18,19,20-trinor-17-fenilo, 17,18,19,20-tetranor-16-fenoxi), las cuales mejoran la selectividad de acción y reducen el metabolismo biológico. Los derivados de estas prostaglandinas incluyen todas las sales y esteres farmacéuticamente aceptables, los cuales pueden ser unidos al grupo 1-carboxilo de cualquiera de los grupos hidróxilo de la prostaglandina mediante el uso del alcohol o reactivo de ácido orgánico correspondiente, según sea adecuado. Debe entenderse que los términos "análogos" y "derivados" incluyen compuestos que exhiben respuestas funcionales y físicas similares a las de las prostaglandinas per se. Ejemplos específicos de prostaglandinas adecuadas para usarse en los productos de la presente invención incluyen los siguientes compuestos:
No. de compuesto 1. Acido (5Z)-(9R,11f?,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11 ,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; 2. Ester isopropílico de ácido (5Z)-(9f?,11R,15 ?)-9-cloro-15-ciclohexil-11 , 15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; 3. Ester f-butílico de ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11 ,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; 4. Ester isopropílico de ácido (5Z)-(9S,11R,15R)-15-ciclohexil-3-oxa-9,11 ,15-trihidroxi-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; 5. Ester isopropílico de ácido (5Z)-(9f?,11R,15S)-9-cloro-15-ciclohexil-11 ,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; 6. Amida de ácido (5Z)-(9f?,11R,15R)-9-cloro-15-c¡clohexil-11 ,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;
7. N.N-dimetilamida de ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11 ,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; 8. Ester 1-metilciclohexílico de ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11 ,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; 9. Ester metilciclopentilíco de ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro- 15-ciclohexil-11 ,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; 10. Ester ciclopentílico de ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11 ,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prosteno¡co; 11. Ester dimetilpropílico de ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11 ,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; 12. Ester adamantílico de ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11 ,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; 13. Ester diisopropilfenílico de ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11 , 15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; 14. Ester dimetilfenílico de ácido (5Z)-(9R,11 ,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11 ,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; 15. Ester isopropílico de ácido (5Z, 13E)-(9S,11R,15R)-3-oxa-9,11 ,15-trihidroxi-16-(3-clorofenoxi)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienoico; 16. Ester f-butílico de ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11-hidroxi-15-metoxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; 17. Ester isopropílico de ácido (5Z)-(9R,11 R,15R)-15-ciclohexil-3-oxa-9,11 ,15-trihidroxi-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;
18. Ester isopropílico de ácido (5E)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-c¡clohexil-11 ,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prosteno¡co; 19. Ester terbutílico de ácido (5Z)-(9R,11R)-9-cloro-15-ciclohexil-11-dihidroxi-3-oxa-15-oxo-16, 17,18, 19,20-pentanor-5-prostenoico; 20. Ester isopropílico de ácido (5Z)-(9S,11 R,15R)-3-oxa-17-fenil- 9,11 ,15-trihidroxi-18,19,20-trinor-5-prostenoico; 21. (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-1-(dimetilamino)-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prosteno-11 ,15-diol; 22. (5Z)-(9R, 11 R, 15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11 , 15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenol; 23. Acido (9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11-hidroxi-3-thia-16,17,18,19,20-pentanor-13-prostinoico; 24. Latanoprost (PhXA41 ); 25. Ester isopropílico de cloprostenol; 26. Acido (5Z)-(9R,11R,15R)-1-decarboxi-1-(pivaloiloxi)metil- 9,11 ,15-trihidroxi-16-[(3-clorofenil)oxi]-17,18,19,20-tetranor-5-prostenoico; 27. Acido (5Z)-(9R,11 R,15R)-1-decarboxi-1-(pivaloiloxi)metil-9,11 ,15-trihidroxi-16-[(3-clorofenil)oxi]-17,18,19,20-tentranor-5,13-prostadienoico; 28. Ester isopropílico de ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11 ,15-di hidroxi- 16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; 29. Ester isopropílico de ácido (5Z)-(9S,11R,15S)-15-ciclohex¡l-9,11 ,15-trihidroxi-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico;
. Amida de ácido (5Z,13E)-(9S,11 R,15R)-9,11 ,15-trih¡droxi-16-(3-clorofenoxi)-17,18,19,20-trentanor-5, 13-prostadienoico; 31. Ester isopropílico de PGF2a y 32. Ester isopropílico de fluprostenol Se conocen todos los compuestos anteriores. Las prostaglandinas que se prefiere usar en las composiciones de la presente invención son los compuestos 2 y 32 anteriores. Las composiciones de prostaglandina empacadas en contenedores de polipropileno de acuerdo con la presente invención pueden ser adaptadas para cualquier ruta de administración. Se prefieren las composiciones adaptadas para la administración tópica a los oídos, nariz u ojos, prefiriéndose más las composiciones preparadas para la administración tópica al ojo. Además de una o más prostaglandinas, las composiciones acuosas de la presente invención contienen también por lo menos un agente tensioactivo para ayudar a solubilizar o dispersar la prostaglandina en la composición. Los agentes tensioactivos también inhiben o evitan la adsorción de la prostaglandina sobre las paredes del contenedor. El agente tensioactivo puede ser cualquier agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable, tal como agentes tensioactivos catiónicos, aniónicos o no iónicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de agentes tensioactivos adecuados incluyen aceites de ricino polietoxilados, tales como aquellos clasificados como aceites de ricino PEG-2 a PEG-200, así como aquellos clasificados como aceites de ricino hidrogenados PEG-5 a PEG-200. Dichos agentes de ricino polietoxilados incluyen aquellos fabricados por Rhone-Poulenc (Cranbury, Nueva Jersey) con la marca Alkamuls®, los fabricados por BASF (Parsippany, Nueva Jersey) con la marca Cremophor® y aquellos fabricados por Nikko Chemical Co., Ltd. (Tokio, Japón) conr la marca Nikkol. Los aceites de ricino polietoxilados que se prefieren son aquellos clasificados como aceites de ricino PEG-15 a PEG-50, y los que más se prefieren son los aceites de ricino PEG-30 a PEG-35. Se prefiere más usar los aceites de ricino polietoxilados conocidos como Cremophor® EL y Alkamuls® EL-620. Los aceites de ricino hidrogenados polietoxilados que se prefieren son aquellos clasificados como aceites de ricino hidrogenados PEG-25 a PEG-55. El aceite de ricino hidrogenado polietoxilado que más se prefiere es el aceite de ricino hidrogenado PEG-40, tal como Nikkol HCO-40. Las composiciones acuosas de la presente invención comprenden opcionalmente otros ingredientes formulatorios, tales como conservadores antimicrobianos, agentes de tonicidad y reguladores de pH. Muchos de estos ingredientes formulatorios son conocidos. Ejemplos de conservadores antimicrobianos adecuados para formulaciones oftálmicas de dosis múltiples tópicamente administrables incluyen: cloruro de benzalconio, timerosal, clorobutanol, metilparabeno, propilparabeno, alcohol feniletílico, edetato disódico, ácido sórbico, Polyquad® y otros agentes igualmente bien conocidos por los expertos en la técnica. Dichos conservadores, si están presentes, se emplearán típicamente en una cantidad de entre alrededor de 0.001 y aproximadamente 1.0% en peso. Ejemplos de agentes adecuados que pueden utilizarse para ajustar la tonicidad u osmolaridad de las formulaciones incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol, dextrosa, glicerina y propilenglicol. Si están presentes, dichos agentes se emplearán en una cantidad de entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 10.0% en peso. Ejemplos de agentes reguladores de pH adecuados incluyen ácido acético, ácido cítrico, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido bórico, las sales farmacéuticamente aceptables de los anteriores, y trometamina. Dichos reguladores de pH, si están presentes, se emplearán en una cantidad de entre aproximadamente 0.001 y aproximadamente 1.0% en peso. Las composiciones de la presente invención pueden incluir además componentes para proveer una liberación y/o comodidad prolongadas. Dichos componentes incluyen polímeros mucomiméticos aniónicos de alto peso molecular y polisácaridos de gelificación, tales como aquellos descritos en US 4,861 ,760 (Mazuel et al), US 4,911 ,920 (Jani et al.) y en la solicitud comúnmente asignada No. de serie 08/108,824 (Lang et al.). Los contenidos de estas patentes y solicitudes de patente que se refieren a los polímeros citados arriba se incorporan en la presente a manera de referencia. Como se apreciará por los expertos en la técnica, las composiciones pueden formularse en varias formas de dosificación adecuadas para el suministro de composiciones acuosas. En el caso preferido del suministro oftálmico tópico, las composiciones pueden formularse como soluciones, suspensiones o emulsiones, por ejemplo. Las composiciones oftálmicas tópicamente administrables tienen un pH de entre 3.5 a 8.0 y una osmolaridad de entre 260 a 320 milliOsmoles por kilogramo (mOsm/kg). Las composiciones acuosas tópicamente administrables que se prefieren se empacan de preferencia en una botella de "volumen pequeño". Según se usa en la presente, el término botella de "volumen pequeño" deberá significar una botella de un tamaño suficiente como para retener una cantidad de medicina líquida suficiente para 1-3 dosis tópicas al día durante 1-2 meses, generalmente alrededor de 20 mL o menos. Por ejemplo, los contenedores de volumen pequeño incluyen botellas con una capacidad de 5 mL, 10 mL y 15 mL adaptadas para administrar tópicamente gotas oftálmicas. Las botellas de volumen pequeño hechas de polipropileno sindiotáctico son más fáciles de oprimir que aquellas hechas de polipropileno isotáctico, y las botellas ovaladas son más fáciles de oprimir que las botellas redondas. En consecuencia, las composiciones acuosas adaptadas para administración oftálmica se empacan preferiblemente en botellas ovaladas de polipropileno sindiotáctico. La invención se ilustrará mejor por los siguientes ejemplos, los cuales están diseñados para ser ilustrativos, más no limitativos.
Preparación de las formulaciones A-G: Las formulaciones A-G mostradas en los ejemplos 1-7 a continuación se prepararon como sigue. A un recipiente de vidrio transparente de tamaño adecuados se le añadió aproximadamente 75% del volumen total
¿^¡^^^^^^^^^^^^^^fe de agua. A esto se le añadió secuencialmente acetato de sodio o trometamina y ácido bórico, seguidos por manitol, EDTA, cloruro de benzalconio y Cremophor® EL o HCO-40 para que hubiera una disolución completa de un ingrediente antes de la adición del siguiente ingrediente. Posteriormente se ajustó el pH de la solución usando NaOH y/o HCl, y el agua se añadió para llevar el volumen al 100%. En un recipiente de vidrio transparente separado, se añadió la cantidad adecuada de prostaglandina, seguida por la cantidad adecuada del vehículo cuya preparación se describió arriba. El recipiente se tapó después herméticamente y se sonificó en un baño ultrasónico durante una hora o se agitó alternativamente con una varilla de agitación magnética durante la noche, hasta que la prostaglandina se hubo disuelto completamente. La solución resultante se filtró estérilmente (filtro de 0.2 µm).
EJEMPLO 1
Se preparo la siguiente formulación oftálmica tópicamente administrable de la manera descrita arriba.
INGREDIENTE FORMULACIÓN A (p/v%) Compuesto No. 32 0.001 +5% (prostaglandina) exceso Cremophor® EL 0.5 Trometamina 0.12 Acido bórico 0.3 Manitol 4.6 EDTA disódico 0.01 Cloruro de benzalconio 0.01 + 5% exceso 10 NaOH y/o HCl c.b.p. pH 7.4 Agua purificada c.b.p. 100%
Se usó el siguiente procedimiento para probar la compatibilidad de la formulación A con los materiales de empaque. Botellas de LDPE transparente esterilizado con ETO, LDPE transparente esterilizado con rayos
gama y polipropileno isotáctico esterilizado con ETO se cortaron en piezas rectangulares delgadas (2 mm x 10 mm). Las botellas de polipropileno isotáctico se hicieron de polipropileno isotáctico Rexene™ (Huntsman Chemical, Inc., Odessa, TX). Aproximadamente 0.5 g de cada material de botella se transfirió a ampolletas de vidrio transparente de 10 mL (esta
cantidad corresponde aproximadamente al área de superficie con la cual podría interactuar un producto con una capacidad de 5 mL). Cada ampolleta de vidrio se llenó después con 5 mL de la formulación A y se selló. Los materiales de empaque se probaron de esta manera para eliminar los efectos
ttftÉ j «» &?eS&í de evaporación. Las ampolletas selladas se almacenaron en un horno a 55°C y se sacaron en los tiempos indicados para el análisis de CLAR. La estabilidad de la prostaglandina en la formulación A se evaluó usando un método de CLAR de semigradiente, empleando una columna C-18 Delta-Pak™ (150 x 4.6 mm), 5 µm, 100A conectada con una precolumna C-18 Delta-Pak™. La solución estándar de referencia contenía la prostaglandina en una solución de agua/metanol (70:30). Fase móvil A: Sal sodio de ácido 1- octansulfónico (100 mM); pH = 3.7 Fase móvil B: Acetonitrilo/metanol (10:1 ) Volumen de inyección: 100µL Detector: 220 nm Temperatura de la columna 25°C Velocidad de flujo de semigradiente 1.6 mL/min
Los resultados de las pruebas de compatibilidad se muestran abajo en el cuadro 1.
CUADRO 1 Compatibilidad de la formulación A
EJEMPLO 2
Se preparó la siguiente formulación oftálmica tópicamente administrable de la manera descrita arriba.
INGREDIENTE FORMULACIÓN B (p/v%) Compuesto No. 32 (prostaglandina) 0.001 + 5% exceso Cremofor® EL 0.1 Trometamina 0.12 Acido bórico 0.3 Manitol 4.6 EDTA disódico 0.01 Cloruro de benzalconio 0.01 + 5% exceso NaOH y/o HCl Cbp pH 7.4 Agua purificada Cbp 100% Se determinó la compatibilidad de la formulación B con contenedores de vidrio, LDPE y polipropileno monitoreando la estabilidad del fármaco de la manera descrita en el ejemplo 1 para la formulación A. Los resultados se muestran a bajo en el cuadro 2.
CUADRO 2 Compatibilidad de la formulación B
EJEMPLO 3
Se preparó la siguiente formulación oftálmica tópicamente administrable de la manera descrita arriba.
¡¿ ^^^^^i^^^^te&^^^ig^.
INGREDIENTE FORMULACIÓN C (p/v%) Compuesto No. 32 (prostaglandina) 0.003 HCO-40 0.5 Trometamina 0.12 Acido bórico 0.3 Manitol 4.6 EDTA disódico 0.01 Cloruro de benzalconio 0.015 NaOH y/o HCl Cbp pH 6.0 Agua purificada Cbp 100%
Se determinó como sigue la compatibilidad de la formulación C en botellas de polipropileno sindiotáctico no esterilizadas, botellas de polipropileno sindiotáctico esterilizadas con ETO y botellas de polipropileno isotáctico (Rexene®). Las botellas se llenaron con 5 mL de formulación C estéril, después se almacenaron en un horno a 55°C y se sacaron en los puntos de tiempo indicados para el análisis de CLAR como el descrito arriba. Las botellas de polipropileno sindiotáctico se hicieron de polipropileno sindiotáctico FINA 3721 WZ (Fina Oil and Chemical Co., Dallas, TX.) Los resultados de compatibilidad se muestran abajo en los cuadros 3 y 4. El cuadro 3 compara la compatibilidad de la formulación C en botellas de polipropileno sindiotáctico no esterilizadas vs. esterilizadas con ETO. El cuadro 4 compara la compatibilidad de la formulación C en botellas de polipileno isotáctico y sindiotáctico no esterilizadas.
CUADRO 3 Compatibilidad de la formulación C en botellas de polipropileno esterilizadas vs. no esterilizadas
CUADRO 4 Compatibilidad de la formulación c en botellas de polipropileno isotactico contra sindiotactico
EJEMPLO 4
Se preparó la siguiente formulación oftálmica tópicamente administrable de la manera descrita arriba.
INGREDIENTE FORMULACIÓN D (p/v%) Compuesto No. 2 0.012+5% (prostaglandina) exceso Cremophor® EL 0.5 Acetato de sodio (trihidratado) 0.07 Manitol 4.3 EDTA disódico 0.1 Cloruro de benzalconio 0.01+5% exceso NaOH y/o HCl cbp pH 5.0 Agua purificada cbp 100%
Se evaluó como sigue la estabilidad de la prostaglandina en la formulación D en botellas de vidrio transparente, de LDPE esterilizadas con ETO y de polipropileno isotáctico esterilizadas con ETO. Las botellas se llenaron con formulación D estéril y se almacenaron en un horno a 65°C, después se sacaron en los tiempos indicados para el análisis de CLAR. En este caso, los datos de CLAR se generaron usando una columna para CLAR Phenomenex 150 X 4.6 mm con empaque Spherisorb® 10 ODS(2). La fase móvil fue de 560 mL de fosfato a 440 mL de acetonitrilo, ajustada a un pH de aproximadamente 8.5. La velocidad de flujo fue de 1 mL/minuto, la detección fue a 200 nm de UV y la cantidad de inyección fue de 20 mcL. Los resultados de compatibilidad se muestran en la figura 1.
EJEMPLO 5
Se preparó la siguiente formulación oftálmica tópicamente administrable de la manera descrita arriba.
INGREDIENTE FORMULACIÓN E (p/v%) Compuesto No. 2 0.012+5% (prostaglandina) exceso Cremophor® EL 1.5 Acetato de sodio (trihidratado) 0.07 Manitol 4.3 EDTA disódico 0.1 Cloruro de benzalconio 0.01 +5% exceso NaOH y/o HCl cbp pH 5.0 Agua purificada cbp 100%
La estabilidad de la prostaglandina en la formulación E se evaluó en botellas de vidrio trasparente, de LDPE y de polipropileno isotáctico a 65°C de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4 para la formulación D. Los resultados se muestran en la figura 2.
EJEMPLO 6
Se preparó la siguiente formulación oftálmica tópicamente administrable de la manera descrita arriba.
INGREDIENTE FORMULACIÓN F (p/v%) Compuesto No. 2 0.012+5% (prostaglandina) exceso Cremophor® EL 2.0 Acetato de sodio (trihidratado) 0.07 Manitol 4.3 EDTA disódico 0.1 Cloruro de benzalconio 0.01+5% exceso NaOH y/o HCl cbp pH 5.0 Agua purificada cbp 100%
La estabilidad de la prostaglandina en la formulación F se evaluó en botellas de vidrio transparente, de LDPE y de polipropileno isotáctico a 65°C de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4 para la formulación D. Los resultados se muestran en la figura 3.
EJEMPLO 7
Se preparó la siguiente formulación oftálmica tópicamente administrable de la manera descrita arriba.
INGREDIENTE FORMULACIÓN G (p/v%) Compuesto No. 2 0.012+5% (prostaglandina) exceso Cremophor® EL 1.0 Acetato de sodio (trihidratado) 0.07 Manitol 4.3 EDTA disódico 0.1 Cloruro de benzalconio 0.01+5% exceso NaOH y/o HCl cbp pH 5.0 Agua purificada cbp 100%
La estabilidad de la prostaglandina en la formulación G se evaluó en botellas de vidrio transparente, de LDPE y de polipropileno isotáctico a 65°C de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4 para la formulación D. Los resultados se muestran en la figura 4. La invención se ha descrito con referencia a ciertas modalidades preferidas; sin embargo, debe entenderse que puede incorporarse en otras formas o variaciones específicas de la misma sin alejarse de su espíritu o características esenciales. Las modalidades descritas arriba se consideran por lo tanto ilustrativas en todos aspectos, y no como restrictivas, el alcance de la invención siendo indicado por las reivindicaciones anexas más que por la descripción anterior.
ÍJgi§ É^
Claims (4)
1.- Un producto de prostaglandina que comprende: a) una composición acuosa de prostaglandina que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos una prostaglandina y un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable y b) un contenedor de polipropileno; en donde la composición acuosa de prostaglandina está empacada en el contenedor de polipropileno.
2.- El producto de prostaglandina de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la prostaglandina se selecciona del grupo que consiste de ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11 ,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; éster isopropílico de ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11 ,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; éster í-butílico de ácido (5Z)-(9R,11 R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11 ,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; éster ¡sopropílico de ácido (5Z)-(9S,11R,15R)-15-ciclohex¡l-3-oxa-9,11 ,15-trihidrox¡-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; éster isopropílico de ácido (5Z)-(9R,11R,15S)-9-cloro-15-ciclohexil-11 ,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; amida de ácido (5Z)-(9R,11 R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11 ,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; N,N-dimetilamida de ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9- cloro-15-ciclohexil-11 ,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-d-prostenoico; éster 1-metilciclohexílico de ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11 ,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; éster metilciclopentilíco de ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11 ,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; éster ciclopentílico de ácido (5Z)-(9R,11 R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11 ,1 d-dihidroxi-3-oxa- 16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; éster dimetilpropílico de ácido (dZ)-(9R,11 R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11 ,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; éster adamantílico de ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11 ,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; éster diisopropilfenílico de ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11 ,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; éster dimetilfenílico de ácido (5Z)-(9R,11R,15R)-9-cloro-15-ciclohexil-11 ,15-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; éster ¡sopropílico de ácido (5Z, ISEHTS.I IR.IdRJ-S-oxa-g.l l .ld-trihidroxi-ie-ÍS-clorofenoxi)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienoico; éster f-butílico de ácido (dZ)-(9R,11 R,1 dR)-9-cloro-1 d-ciclohexil-11-hidroxi-1 d-metoxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-d-prostenoico; éster isopropílico de ácido (dZ)-(9R, 11 R, 1 dR)-1 d-ciclohexil-3-oxa-9, 11 , 1 d-trihidroxi-16,17,18,19,20-pentanor-5-prostenoico; éster isopropílico de ácido (5E)-(9R,11R,1dR)-9-cloro-1 d-ciclohexil-11 ,1d-dih¡droxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-d-prostenoico; éster terbutílico de ácido (dZ)-(9R,11R)-9-cloro-1d-ciclohexil-11-dihidrox¡-3-oxa-1d-oxo-16, 17,18, 19,20-pentanor-d-prostenoico; éster isopropílico de ácido (dZ)- ^^^ ?^^^-^^r^ *--^ • ^rtj¡« (9S,11R,1 dR)-3-oxa-17-fenil-9,11 ,1d-trihidroxi-18,19,20-trinor-d-prostenoico; (dZ)-(9R,11R,1dR)-9-cloro-1d-ciclohexil-1-(dimetilam¡no)-3-oxa- 16,17,18,19,20-pentanor-d-prosteno-11 ,1d-diol; (dZ)-(9R,11R,1dR)-9-cloro-1d- ciclohexil-11 ,1 d-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-d-prostenol; ácido d (9R,11 R,1 dR)-9-cloro-1 d-ciclohexil-11 -hidroxi-3-thia-16,17,18,19,20-pentanor- 13-prostinoico; latanoprost (PhXA41 ); éster isopropílico de cloprostenol; ácido (dZ)-(9R,11R,1 dR)-1-decarboxi-1-(pivaloiloxi)metil-9,11 ,15-trihidroxi-16-[(3- clorofenil)oxi]-17,18,19,20-tetranor-d-prostenoico; ácido (dZ)-(9R,11R,1dR)-1- decarboxi-1-(pivaloilox¡)met¡l-9,11 ,1d-trihidroxi-16-[(3-clorofenil)oxi]-0 17,18,19,20-tentranor-d,13-prostadienoico; éster isopropílico de ácido (dZ)- (9R, 11 R, 1 dR)-9-cloro-1 d-ciclohexil-11 , 1 d-dihidroxi-16,17,18,19,20-pentanor-d- prostenoico; éster isopropílico de ácido (5Z)-(9S,11R,15S)-1d-ciclohexil- 9,11 ,1d-trihidroxi-16,17,18,19,20-pentanor-d-prostenoico; amida de ácido (dZ.ISEHgS.I I .IdRJ-T.H .I d-trihidroxi-ie-ÍS-clorofenox -^.ld.ig^O-d trentanor-d,13-prostadienoico; éster isopropílico de PGF2a y éster isopropílico de fluprostenol.
3.- El producto de prostaglandina de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque la prostaglandina se selecciona del grupo que consiste de éster isopropílico de ácido (dZ)-(9R,11R,1dR)-9-0 cloro-1 d-ciclohexil-11 , 1 d-dihidroxi-3-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-d- prostenoico y éster isopropílico de fluprostenol.
4.- El producto de prostaglandina de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la composición está adaptada para la administración oftálmica tópica y el agente tensioactivo comprende un aceite de ricino polietoxilado. d.- El producto de prostaglandina de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el aceite de ricino polietoxilado d se selecciona del grupo que consiste de aceites de ricino PEG-2 a PEG-200 y aceites de ricino hidrogenados PEG-d a PEG-200. 6.- El producto de prostaglandina de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el contenedor de polipropileno es una botella de polipropileno adaptada para el suministro tópico y en donde 0 el polipropileno se selecciona del grupo que consiste de polipropileno isotáctico, polipropileno sindiotáctico y mezclas de polipropileno isotáctico y sindiotáctico. 7.- El producto de prostaglandina de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la composición acuosa de d prostaglandina está adaptada para la administración oftálmica tópica y el contenedor de polipropileno es una botella de volumen pequeño adaptada para el suministro oftálmico tópico. 8.- El producto de prostaglandina de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el contenedor de polipropileno 0 es una botella ovalada de polipropileno sindiotáctico. 9.- El producto de prostaglandina de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque la composición acuosa de prostaglandina es una composición de dosis múltiples que comprende un conservador oftálmicamente aceptable.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60/092,786 | 1998-07-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA00002550A true MXPA00002550A (es) | 2001-12-04 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2295512C (en) | Prostaglandin product | |
| US6235781B1 (en) | Prostaglandin product | |
| EP0812198B1 (en) | Stabilization of prostaglandin compositions | |
| US6011062A (en) | Storage-stable prostaglandin compositions | |
| AU2008344909B2 (en) | Ophthalmic composition comprising a prostaglandin | |
| MXPA96003560A (es) | Composiciones de prostaglandinas estables enalmacenamiento | |
| US20100216877A1 (en) | Storage Stable Prostaglandin Product | |
| MXPA00002550A (es) | Producto de prostaglandina | |
| HK1028563B (en) | Polypropylene containers for prostaglandin products | |
| DE DK et al. | POLYPROPYLENBASIERTE BEHÄLTER FÜR PROSTAGLANDIN-ENTHALTENDE PRODUKTE RECIPIENTS A BASE DE POLYPROPYLENE POUR DES PRODUITS DE PROSTAGLANDINE | |
| BR102017015818A2 (pt) | Composição farmacêutica oftálmica de latanoprosta para tratamento de glaucoma e seu respectivo uso |