JP2785981B2 - 乳化組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は乳化組成物、特に非経口投与用製剤として利
用される乳化組成物の改良に関する。

［従来の技術］ 従来より医薬品、医薬部外品等の分野で各種乳化組成
物が用いられている。このような乳化組成物としては、
従来、平均粒子径が約0.2μｍのリピッドスフェアが水
相中に分散した静脈注射用脂肪乳剤がある。これは一般
に、レシチンを乳化剤として植物油脂を高圧ホモジナイ
ザーを用いて乳化したものであり、患者の栄養補給また
は脂溶性薬剤の非経口投与用製剤として利用されてい
る。

特に水溶液としては、静脈注射が不可能な脂溶性薬剤
の静脈注射用製剤として有効であり、ドラッグデリバリ
ーシステムの一つとして利用されている。

［発明が解決しようとする課題］ 最近、マイクロスフェアによる受動的または能動的指
向化ドラッグデリバリーシステムの研究が行なわれてお
り、0.100〜2.000μｍの粒子は静脈内、動脈内あるいは
腹腔内投与すると細網内皮系のマクロファージにより血
流から速やかに取り込まれ、肝臓のクッペル細胞のリソ
ソームに局在するようになり、0.050μｍ以下の粒子は
肝臓内皮系を通過し、おそらく腫瘍組織に集まると考え
られている（ファーマシイ・インタナショナル２（３）
1984）。このような観点からは、前記の平均粒子が0.2
μｍである静脈注射用脂肪乳剤は、細網内皮系、特に肝
臓に取り込まれ易い粒子径ではあるが、脂溶性薬剤の非
経口投与用製剤としては充分なものではなく、非経口投
与可能な0.050μｍ以下の粒子を調整することも製剤上
非常に重要な技術となる。

既に知られている非経口投与可能なものとしては、前
記の静脈注射用脂肪乳剤がある。しかしながら、この脂
肪乳剤の系で非経口投与可能な0.050μｍ以下の粒子す
なわちナノリピッドスフェアを調整することは非常に困
難であり、研究者の課題とされる。

本発明は前記従来技術の課題に鑑みなされたものであ
り、その目的は安定性に優れた、平均粒子径が0.010〜
0.070μｍであるリピッドスフェアが水相中に分散して
いる乳化組成物を得ることにある。

［課題を解決するための手段］ 前記目的を達成する為に、本発明者らが鋭意研究を行
なった結果、糖および／または糖アルコールとリン脂質
および分子量が1000以上の水溶性の非イオン性界面活性
物質、または分子量が1000以上の水溶性の非イオン性界
面活性物質とを特定比率で含有することにより、乳化粒
子すなわちリピッドスフェアの径が0.010〜0.070μｍ
で、安定な乳化組成物を容易に得られることを見出し、
本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明にかかる乳化組成物は、 （Ａ）脂溶性薬剤及び脂質 （Ｂ）糖及び／または糖アルコール （Ｃ）水 （Ｄ）リン脂質及び分子量が1000以上の水溶性の非イオ
ン性界面活性物質 上記（Ａ），（Ｂ），（Ｃ）及び（Ｄ）を少なくとも
含有し、乳化時の（Ｂ）／（Ｃ）＝2/8〜7/3であり、か
つ（Ａ）／（Ｄ）＝0.5〜５（重量比）で平均粒子径が
0.010〜0.070μｍであることを特徴とする。

また、本発明において、リン脂質および非イオン性界
面活性剤の合計量に対するリン脂質の重量比が75〜50重
量％であることが好適である。

なお、ここで用いられる平均粒子径は、全て動的光散
乱法により測定されたものであり、具体的にはNIDOMP−
270（HIAC/ROYCO社製）によって測定したものである。

以下、本発明の構成について詳述する。

本発明において用いられる脂質は、大豆油、トウモロ
コシ油、サフラワー油、綿実油、ヤシ油等の植物油脂、
合成または半合成モノ、ジ、トリグリセリド、コレステ
ロール、ケノデオキシコリン酸等のステロール、コレス
テリルリノレート、コレステリルカプリレート等のコレ
ステロールエステル、オレイルオレート、エチルリノレ
ート、エチルラウレート等のモノエステルがあり、併用
して用いる場合もある。一般に脂質の炭素数が小さい
程、薬剤を良く溶かすが、乳化の安定性が劣ったものと
なる。そのため、炭素数が33以下のモノ、ジ、トリグリ
セリド及び／または炭素数が22以下のモノエステルを用
いる場合は、炭素数が45以上のトリグリセリド及び／ま
たは炭素数が26以上のモノエステルを脂質中に１％以上
含有させることが必要となる。これは炭素数が33以下の
モノ、ジ、トリグリセリド及び／または炭素数が22以下
のモノエステルを用いて乳化組成物を調整すると、その
経時安定性が悪く粒子径が大きくなるためである。

本発明において用いられる脂溶性薬剤は前記脂質に溶
解するものであれば何れの薬剤でもよく、例えば、マイ
トマイシン、ブレオマイシン、ドクソルビシン、ヘキサ
メチルメラミン、フトラフールオレイン酸エステル、５
−FUのジラウリン酸エステル等の抗癌剤、ペニシリン、
エリスロマイシン、セファロスポリン、ストレプトマイ
シン、カナマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェ
ニコール、イソニアジド、シクロセリン、アムホテリシ
Ｂ、グリセオフルビン等の抗菌剤、抗真菌剤、サリチレ
ート、インドメタシン、アミノピリン、フェナセチン、
イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェ
ン、ジクロフェナク等の非ステロイド性消炎剤、プロス
タグランジン、合成ステロイド等のホルモン剤、シクロ
スポリン等の免疫調整剤、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビ
タミンＥ等の脂肪可溶性ビタミン等が挙げられる。

本発明において用いられる糖は、アラビノース、キシ
ロース、グルコース、ガラクトース、マンノース、フル
クトース、ラクトース、トレハロース、スクロース、マ
ルトース、ラフィノース等があり、糖アルコールは、ソ
ルビトール、マルチトール等がある。

本発明におけるリン脂質と分子量が1000以上の水溶性
の非イオン性界面活性物質は乳化剤として機能するもの
である。

本発明において用いられるリン脂質は、卵黄あるいは
植物種子由来のレシチン、たとえば、卵黄レシチン、大
豆レシチン、それらの水素添加物、合成されたあるいは
天然物から分取、精製されたホスファチジルコリン、ホ
スファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシ
トール、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、
ホスファチジン酸、フィトグリコリピッド等がある。ま
た、非イオン性界面活性剤物質としては、ポリオキシエ
チレン（以下、POEという）ソルビタンモノオレエー
ト、POEソルビタンモノステアレート、POEソルビタント
リオレエート等のPOEソルビタン脂肪酸エステル類、POE
ソルビットモノオレエート、POEソルビットペンタオレ
エート、POEソルビットモノステアレート等のPOEソルビ
ット脂肪酸エステル類、POEグリセリンモノステアレー
ト等のPOEグリセリン脂肪酸エステル類、POEモノオレエ
ート、POEジステアレート、POEジオレエート等のPOE脂
肪酸エステル類、POEオレイルエーテル、POEステアリル
エーテル、POEベヘニルエーテル等のPOEアルキルエーテ
ル類、POEコレスタノールエーテル、POEコレステロール
エーテル等のPOEステロールエーテル、POE・POPブロッ
クポリマー類、POE・POPセチルエーテル等のPOE・POPア
ルキルエーテル類、POEヒマシ油等のPOEヒマシ油または
硬化ヒマシ油誘導体、デカグリセリンジオレート等のポ
リグリセリン脂肪酸エステル等があり、これ等の中で分
子量が1000以上のものが用いられる。さらに、好ましい
分子量は1500以上であり、特に好ましいものとしてPOE
ステアリルエーテル、POEオレイルエーテル、POEモノス
テアレート、POEモノオレート、POEコレスタノールエー
テル、POEコレステロールエーテル、POE硬化ヒマシ油誘
導体が挙げられる。

ここで、非イオン性界面活性物質の分子量を1000以上
としたのは、1000未満の分子量の非イオン性界面活性物
質では生体に対する刺激性が高く、注射液として用いた
場合には溶血を生じる場合もある為である。

また、分子量が1000以上の水溶性の非イオン性界面活
性物質のみを用いても良いが、リン脂質を併用した方が
より好ましい。リン脂質と非イオン界面活性物質との混
合重量比は9.5:0.5〜1:9、好ましくは9:1〜2:8、更に好
ましくは8:2〜3:7がよい。

本発明の乳化組成物の粒子径は0.010〜0.070μｍであ
るが、好ましくは0.050以下、更に好ましくは0.040μｍ
以下である。

本発明における乳化組成物の粒子径は（Ａ）及び
（Ｄ）の重量比に依存し、（Ａ）／（Ｄ）が小さいほど
粒子径は小さくなる傾向にある。それ故、その比が５を
越えると0.070μｍ以下の平均粒子径の乳化組成物を得
ることができず、好ましい粒子径である0.050μｍ以下
の乳化組成物を得るためには、その比は３以下でなけれ
ばならない。しかしながら、乳化剤として機能する界面
活性物質を多量に投与することは、血管系や血液に悪影
響を与え、好ましいものではない。故に可能なかぎり少
ない界面活性物質で小さな粒子を得ることが重要な課題
となる。従って、好ましい比率は1.0以上である。

本発明において、（Ａ）／（Ｄ）の重量比は0.5〜５
であって、好ましくは１〜３である。

本発明において、乳化時の糖および／または糖アルコ
ールと水の重量比は2:8〜7:3にすることが望ましく、さ
らに好ましくは、3:7〜6:4であり、さらに好ましくは、
4:6〜5:5である。

乳化時の糖および／または糖アルコールと水の重量比
が2:8より小さくなるとその添加効果が発揮されない
し、7:3より大きくなっても粒子径を小さくする効果が
充分に発揮されない。

本発明によって得られる乳化組成物の平均粒子径は、
0.010〜0.070μｍである。

また、本発明において、強力な剪段力を与え得る乳化
機、例えば高圧ホモジナイザー、あるいは超音波乳化機
等を用いて乳化することによって、0.050μｍ以下の粒
子径のリピッドスフェアを得ることができる。

例えば、（Ａ）／（Ｄ）が３の乳化組成物を製造する
に際して、糖および／または糖アルコールを加えずに乳
化する場合は、高圧ホモジナイザーの乳化条件を種々検
討して調整しても、0.100μｍ以下の粒子径のリピッド
スフェアを得ることは非常に困難であり、0.070μｍ以
下のものを得ることはできない。しかしながら、乳化時
の糖および／または糖アルコールと水の重量比が2:8〜
7:3において乳化すれば、0.050μｍ以下の粒子径のリピ
ッドスフェアを得ることができる。また、（Ａ）／
（Ｄ）が１においては、糖および／または糖アルコール
を用いない場合は0.070μｍ以下の粒子径のリピッドス
フェアを得ることは非常に困難であり、0.050μｍ以下
のものを得ることができない。しかしながら、乳化時の
糖および／または糖アルコールと水の重量比を2:8〜7:3
として乳化すれば、0.020μｍ以下の粒子径のリピッド
スフェアを得ることもできる。

また高圧ホモジナイザーを用いる場合には、200気圧
以上の圧力下で乳化するのが好ましいが、さらに0.050
μｍ以下の粒子を得る場合には、70℃以下の温度で500
気圧以上の圧力下で乳化するのが良く、更に小さな粒子
を得る場合は50℃以下の温度で800気圧以上の圧力で乳
化するのが良い。

かかる乳化組成物は乳化後に所定の糖および／または
糖アルコール濃度まで水を加え希釈して用いることもで
きる。

本発明における所定の糖および／または糖アルコール
濃度は、用途に応じて異なるが等張濃度以上である。

なお、本発明の乳化組成物は必須成分に加えて、必要
に応じ本発明の効果を損わない範囲で、各種の非経口投
与可能な成分を配合することができる。そのような成分
の中で水相成分として挙げられるものは、アミノ酸及び
関連化合物、電解質、水溶性ビタミン等がある。

以上説明したように、従来技術において、その平均粒
子径がマイクロオーダーの微粒子しか得られなかったの
に対し、本発明においては、ナノオーダーの安定な超微
粒子が得られる。

かかる乳化組成物のリピッドナノスフェア、特に粒子
径が0.050μｍ以下のものは、静脈内、動脈内あるいは
腹腔内投与すると細網内皮系を通過し、おそらく腫瘍組
織に集ると考えられており、新規で有効な非経口投与用
製剤として、また、抗癌剤などのドラッグデリバリーシ
ステムの基剤としても利用される。

［発明の効果］ 以上詳述したごとく、本発明によれば、脂溶性薬剤及
び脂質、糖および／または糖アルコール、水、リン脂質
及び分子量が1000以上の水溶性の非イオン性界面活性物
質、または分子量が1000以上の水溶性の非イオン性界面
活性物質を配合することとしたので、平均粒子径が0.01
0〜0.070μｍである安定なリピッドナノスフェアが水相
中に分散している乳化組成物が得られる。

［実施例］ 次に本発明に係わる乳化組成物を、実施例および比較
例をもって詳細に説明する。なお、本発明はこれにより
限定されるものではない。

グルコース水溶液の濃度と粒子径の関係 まず、乳化時のグルコースと水の比と粒子径との関係
について説明する。

ノニルオキシカルボニルマイトマイシンC1％大豆油溶
液16重量部、卵黄ホスファチジルコリン６重量とPOE（5
0）オレイルエーテル２重量部、グルコース水溶液76重
量部を配合し、マイクロフルイダイザー（マイクロフル
イデイスク社）にて乳化圧800気圧で40回処理し、乳化
組成物を得、グルコース水溶液の濃度を変更した乳化組
成物の粒子径を測定した。

結果を第１図に示す、同図より明らかなように、グル
コースの添加により粒子径が小さくなり、おおよそ50％
濃度で最小値となり、それより濃くなるとまた粒子径は
増大する。この様に、グルコースの添加が小さな粒子径
を得る上で非常に有効な手段であることがわかる。な
お、この処方においては、グルコース濃度が70％以上に
なると、粘度の上昇により乳化が困難となる。

リン脂質と非イオン性界面活性物質の比と粒子径の関係 酢酸トコフェロール5.0重量％、大豆油15.0重量％、
乳化剤10重量％、水40重量％、グルコース30.0重量％を
予備乳化した後、50℃においてマイクロフルイタイザー
を用いて1000気圧、30回処理の条件で乳化して乳化物を
得た。

その際の乳化剤の組成比、及び粒子径を以下の表−１
に示す。

上記表−１より、レシチン（精製卵黄レシチン）と、
POE（50）ステアリルエーテル（分子量が1000以上の水
溶性の非イオン性界面活性物質）が単独の場合より混合
の場合の方が粒子径が細かくなり、特にレシチンが75〜
50％の割合の時に粒子径が非常に細かくなること、ま
た、レシチン単独では70nm以下の粒子径の乳化組成物を
得ることが困難であることが理解される。

（Ａ）／（Ｄ）と平均粒子径の関係 まず、脂溶性薬剤及び脂質（Ａ）と、リン脂質と分子
量が1000以上の水溶性の非イオン性界面活性物質（Ｄ）
の重量比と平均粒子径の関係について説明する。

乳化時の処方を次の表−２のように調整し、それぞれ
マイクロフルイダイザーにより乳化圧1000気圧で30回処
理し、その平均粒子径を測定した。尚、配合量は各重量
％である。

第２図には、Ａ成分（脂溶性薬剤及び脂質）としてノ
ニルオキシカルボニルMMC1％大豆油溶液を用い、Ｄ成分
（乳化剤）として卵黄ホスファチジルコリンとPOE（5
0）モノステアリルエステルの3:1混合物を用いた場合の
（Ａ）／（Ｄ）と粒子径の関係が示されている。

同図より明らかなように、（Ａ）／（Ｄ）と粒子径ほ
ほぼ正比例の関係にあり、（Ａ）／（Ｄ）が５程度で粒
子径は70nm（0.070μｍ）となり、それ以上では粒子径
が大きくなりすぎてしまう。

この結果より、（Ａ）／（Ｄ）は粒子径と密接に関係
しており、その比が５以下で本発明の目的とする70nm以
下の粒子径が得られること、また、粒子径は（Ａ）／
（Ｄ）にほぼ正比例して小さくなることが理解される。

実施例１ ジクロフェナック１重量％を含む大豆油14重量部、水
36重量部、マンノース36重量部とPOE40コレスタノール
エーテル14重量部を予備乳化した後、50℃においてマイ
クロフルイダイザーを用いて1000気圧、40回処理の条件
で乳化し、その後、水100重量部を加え、0.22μｍ膜ろ
過機をとおして無菌にした。これらの乳化組成物の調整
直後の粒子径は、0.025μｍであり、透明である。これ
らを室温に放置し３ヶ月後の状態および粒子径を評価し
た結果、変化は認められなかった。

実施例２ パルミチン酸デキサメサゾンの２重量％を含む大豆油
18重量部、水36重量部、ソルビトール36重量部とPOE（4
0）ステアリルエーテル10重量部を予備乳化した後、50
℃においてマイクロフルイダイザーを用いて1000気圧、
30回処理の条件で乳化し、その後、水100重量部を加
え、0.22μｍ膜ろ過機をとおして無菌にした。これらの
乳化組成物の調整直後の粒子径は0.037μｍであり、ほ
ぼ透明である。これらを室温に放置し３ヶ月後の状態お
よび粒子径を評価した結果、変化は認められなかった。

実施例３ ５−FUパルミチン酸エステルの５重量％を含む大豆油
24重量部、水42重量部、マルトース26重量部とPOE40ス
テアリルエステル８重量部を予備乳化した後、50℃にお
いてマイクロフルイダイザーを用いて800気圧、30回処
理の条件で乳化し、その後、水100重量部を加え、0.22
μｍ膜ろ過機をとおして無菌にした。これらの乳化組成
物の調整直後の粒子径は0.062μｍであり、半透明であ
る。これらを室温に放置し、３ヶ月後の状態および粒子
径を評価した結果、変化は認められなかった。

実施例４ フトラフールパルミチン酸エステル２重量部、大豆油
１重量部、オレイン酸エチル15重量部、水42重量部、マ
ルチトール30重量部、精製卵黄レシチン５重量部とPOE6
0硬化ヒマシ油５重量部を予備乳化した後、50℃におい
てマイクロフルイダイザーを用いて1000気圧、30回処理
の条件で乳化し、その後、水100重量部を加え、0.22μ
ｍ膜ろ過機をとおして無菌にした。これらの乳化組成物
の調整直後の粒子径は0.038μｍであり、ほぼ透明であ
る。これらを室温に放置し３ヶ月後の状態および粒子径
を評価した結果、変化は認められなかった。

実施例５ シクロスポリン１重量部、大豆油１重量部、ラウリン
酸エチル14重量部、水34重量部、、アラビノース40重量
部、精製卵黄レシチン７重量部とPOE50オレイルエーテ
ル３重量部を予備乳化した後、50℃においてマイクロフ
ルイダイザーを用いて1000気圧、50回処理の条件で乳化
し、その後、水100重量部を加え、0.22μｍ膜ろ過機を
とおして無菌にした。これらの乳化組成物の調整直後の
粒子径は0.018μｍであり、透明である。これらを室温
に放置し３ヶ月後の状態及び粒子径を評価した結果、変
化は認められなかった。

実施例６ エリスロマイシン２重量部、大豆油１重量部、トリカ
プリル酸グリセリン27重量部、水44重量部、キシロース
26重量部、精製卵黄レシチン１重量部とPOE30コレスタ
ノールエーテル６重量部を予備乳化した後、70℃におい
てマイクロフルイダイザーを用いて800気圧、30回処理
の条件で乳化し、その後、水100重量部を加え、0.22μ
ｍ膜ろ過機をとおして無菌にした。これらの乳化組成物
の調整直後の粒子径は0.062μｍであり、半透明であ
る。これらを室温に放置し３ヶ月後の状態および粒子径
を評価した結果、変化は認められなかった。

実施例７ プロスタグランデインE2 1/1000重量部％を含む大豆
油25重量部、水36重量部、グルコース29重量部とPOE50
ステアリルエーテル10重量部を予備乳化した後、70℃に
おいてマイクロフルイダイザーを用いて1000気圧、20回
処理の条件で乳化し、その後、水100重量部を加え、0.2
2μｍ膜ろ過機をとおして無菌にした。これらの乳化組
成物の調整直後の粒子径は0.050μｍであり、半透明で
ある。これらを室温に放置し３ヶ月後の状態および粒子
径を評価した結果変化は認められなかった。

実施例８ 酢酸トコフェロール21重量部、大豆油２重量部、精製
卵黄レシチン８重量部、POE50モノオレート１重量部、
水45重量部、グルコース25重量部を予備乳化した後、50
℃においてマイクロフルイダイザーを用いて1000気圧、
20回処理の条件で乳化し、その後、水100重量部を加
え、0.22μｍ膜ろ過機をとおして無菌にした。更に、無
菌水300重量部を加え等張液とし、静脈注射用ビタミン
Ｅ剤を得た。このものの乳化粒子径は0.050μｍであっ
た。

これらを室温に放置し３ヶ月後の状態および粒子径を
評価した結果変化は認められなかった。

実施例９ ノニルオキシカルボニルマイトマイシンC0.2重量部、
大豆油18.8重量部、卵黄ホスファジルコリン５重量部、
POE（50）モノステアレート４重量部、水37重量部、グ
ルコース35重量部を予備乳化した後、50℃においてマイ
クロフルイダイザーを用いて1000気圧、30回処理の条件
で乳化し、その後、水100重量部を加え、0.22μｍ膜ろ
過機をとおして無菌にした。更に、無菌水300重量部を
加えノニルオキシカルボニルマイトマイシンＣ静脈注射
剤を得た。このものの乳化粒子径は0.39μｍであった。

これらを室温に放置し３ヶ月後の状態及び粒子径を評
価した結果変化は認められなかった。

実施例10 アムホテリシンB0.1重量部、大豆油9.9重量部、卵黄
ホスファチジルコリン８重量部、POE（30）オレイルエ
ーテル２重量部、フルクトース40重量部、水40重量部を
予備乳化した後、40℃においてマイクロフルイダイザー
を用いて1000気圧50回処理の条件で乳化し、その後、水
100重量部を加え、0.22μｍ膜ろ過機をとおして無菌に
した。更に、無菌水100重量部を加えアムホテリシンＢ
静脈注射剤を得た。このものの乳化粒子径は0.018μｍ
であった。

これらを室温に放置し３ヶ月後の状態及び粒子径を評
価した結果変化は認められなかった。

【図面の簡単な説明】

第１図は糖または糖アルコール濃度と粒子径の関係を示
す説明図、 第２図はＤ成分としてリン脂質と非イオン性界面活性物
質を用いた場合の、粒子径と（Ａ）／（Ｄ）比との関係
を示す説明図である。

フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭57−93910（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−126544（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 9/10,9/107 A61K 7/00 B01J 13/00

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（Ａ）脂溶性薬剤及び脂質 （Ｂ）糖及び／または糖アルコール （Ｃ）水 （Ｄ）リン脂質及び分子量が1000以上の水溶性の非イオ
   ン性界面活性物質 上記（Ａ），（Ｂ），（Ｃ）及び（Ｄ）を少なくとも含
   有し、乳化時の（Ｂ）／（Ｃ）＝2/8〜7/3であり、かつ
   （Ａ）／（Ｄ）＝0.5〜５（重量比）で平均粒子径が0.0
   10〜0.070μｍであることを特徴とする乳化組成物。
2. 【請求項２】請求項１記載の乳化組成物において、リン
   脂質および非イオン性界面活性剤の合計量に対するリン
   脂質の重量比が75〜50重量％であることを特徴とする乳
   化組成物。