MX2015004660A - Proceso novedoso para la elaboración de compuestos para su uso en el tratamiento del cáncer. - Google Patents

Abstract

Se describe en la presente un proceso para elaborar un compuesto de la fórmula I. (ver Fórmula). El compuesto de la fórmula I es un inhibidor de MEK y, por lo tanto, puede usarse para tratar el cáncer.

Description

Proceso novedoso para la elaboración de compuestos para su uso en el tratamiento del cáncer Reivindicación de prioridad La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud estadounidense n.° 61/713,104, presentada el 12 de octubre de 2012 La totalidad del contenido de la solicitud antemencionada se incorpora a la presente mediante esta referencia.

Campo de la invención La invención se refiere a un proceso para elaborar determinados compuestos que inhiben MEK que son útiles para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, tal como el cáncer. Dichos compuestos se describen en W02007044515, cuyo contenido se incorpora mediante esta referencia, y en ACS Med. Chem Lett., 2012, 3, 416-421.

Antecedentes de la invención Tal como la inhibición de Abl, la inhibición de MEK1 (MAPK/ERK cinasa) representa una estrategia prometedora para el tratamiento de cánceres causados por la señalización anómala de la vía de ERK/MAPK (Solit et al., 2006; Wellbrock et ál., 2004). La cascada de la transducción de la señal de MEK-ERK es una vía conservada que regula el crecimiento, la proliferación, diferenciación y apoptosis celular en respuesta a factores de crecimiento, citocinas y hormonas. Esta vía funciona posterior a Ras, que a menudo está regulada por incremento o mutada en tumores humanos. MEK es un efector crucial de la función de Ras. La vía de ERK/MAPK está regulada por incremento en el 30 % de todos los tumores, y se ha identificado la mutación de la activación oncogénica en K-Ras y B-Raf en el 22 % y 18 % de todos los cánceres, respectivamente (Alien et ál., 2003; Bamford S, 2004; Davies et ál., 2002; Malumbres y Barbacid, 2003). Una gran parte de los cánceres humanos, inclusive el 66 % (B-Raf) de los melanomas malignos, 60 % (K-Raf) y 4 % (B-Raf) de los cánceres pancreáticos, 50 % de los cánceres colorrectales (colon, en particular, K-Ras: 30 %, B-Raf: 15 %), 20 % (K-Ras) de los cánceres de pulmón, 27 % (B-Raf) de los cánceres de tiroides anaplásicos y papilares, y 10-20 % (B-Raf) de los cánceres ováricos endometrioides, poseen mutaciones activadoras de Ras y Raf. La inhibición de la vía de ERK, y en particular la inhibición de la actividad de cinasa MEK, da como resultado efectos antimetastásicos y antiangiogénicos debidos, en gran medida, a una reducción del contacto entre células y en la motilidad, así como una regulación por disminución de la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés). Además, la expresión de ERK o MEK negativa dominante redujo la capacidad de transformación de Ras mutante, como se observó en cultivos celulares y en el crecimiento metastásico y primario de xenoinjertos de tumores humanos in vivo. Por lo tanto, la vía de transducción de la señal de MEK-ERK es una vía apropiada para dirigirse a esta con fines de intervención terapéutica y los compuestos que se dirigen a MEK presentan un potencial terapéutico considerable.

Por consiguiente, existe una necesidad continua de identificar compuestos que inhiben MEK para el tratamiento de cáncer, así como procesos para elaborar dichos compuestos.

Compendio de la invención Se proporciona en la presente un proceso para elaborar compuestos de la fórmula I: donde: el Anillo A es arileno o heteroarileno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados de R6, R7, R8, y R9, donde cada uno está seleccionado independientemente de hidrógeno, halo, alquilo (Ci-C8), haloalquilo (Ci-C8), hidroxi, alcoxi (Cx-C6) y haloalcoxi (Cx- X es alquilo, halo, haloalquilo (Ci-C8) o haloalcoxi (Ci-C6); R1, R2, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-C8) o haloalquilo (Ci-C8); R5 es hidrógeno, halo o alquilo (Ci-C8); que comprende: poner en contacto un compuesto de la fórmula IIa-l con un compuesto de la fórmula II-1 para proporcionar un compuesto de la fórmula I, donde X y R5 son como se definió anteriormente, y donde R10 es F, Br, C1 o -0S02-CF3 y R11 es H o un grupo protector. i Descripción detallada de la invención Abreviaturas y definiciones Las siguientes abreviaturas y términos tienen los siguientes significados indicados: El símbolo significa un enlace simple, "=" significa un enlace doble.

Cuando se representan o describen estructuras químicas, a menos que se establezca explícitamente lo contrario, se asume que todos los carbonos tienen sustitución de hidrógeno para ajustarse a una valencia de cuatro. Por ejemplo, en la estructura en la parte izquierda del esquema que sigue, hay-nueve hidrógenos implícitos. Los nueve hidrógenos están representados a la derecha de la estructura. A veces, un átomo en particular en una estructura se describe en una fórmula textual con hidrógeno o hidrógenos como sustitución (hidrógeno definido expresamente), por ejemplo, -CH2CH2-. Un experto en la téenica entenderá que las técnicas descriptivas antemencionadas son comunes en la técnica química para proporcionar brevedad y simplicidad a la descripción de estructuras que son de otro modo complejas.

Si un grupo "R" se representa como "flotante" en un sistema de anillo, como, por ejemplo, en la fórmula: entonces, a menos que se defina lo contrario, un sustituyente "R" puede estar en cualquier átomo del sistema del anillo, asumiendo el reemplazo de un hidrógeno representado, implícito o definido expresamente de uno de los átomos del anillo, siempre que se forme una estructura estable.

Si un grupo "R" se representa como flotante en un sistema de anillo fusionado, como, por ejemplo, en las fórmulas: entonces, a menos que se defina lo contrario, un sustituyente "R" puede estar en cualquier átomo del sistema de anillo fusionado, asumiendo el reemplazo de un hidrógeno representado (por ejemplo, -NH- en la fórmula anterior), hidrógeno implícito (por ejemplo, como en la fórmula anterior, donde los hidrógenos no se muestran pero se entiende que están presentes) o hidrógeno definido expresamente (por ejemplo, cuando en la fórmula anterior, "Z" =CH-) de uno de los átomos del anillo, siempre que se forme una estructura estable. En el ejemplo representado, el grupo "R" puede estar ya sea en el anillo de 5 miembros como en el anillo de 6 miembros del sistema de anillos fusionados.

Cuando se representa que existe un grupo "R" en un sistema de anillos que contiene carbonos saturados, como, por ejemplo, en la fórmula: donde, en este ejemplo, "y" puede ser más de uno, asumiendo que cada uno reemplaza a un hidrógeno representado, implícito o definido expresamente en este momento en el anillo; entonces, a menos que se defina lo contrario, cuando la estructura resultante es estable, puede haber dos "R" en el mismo carbono. Un ejemplo simple es cuando R es un grupo metilo y puede existir un dimetilo geminal en un carbono del anillo representado (un carbono "anular"). En otro ejemplo, dos R en el mismo carbono, incluido ese carbono, pueden formar un anillo, lo cual crea una estructura de anillo espirocíclico (un grupo "espirocielilo") con el anillo representado como, por ejemplo, en la fórmula: "Halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.

"Alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos ramificada o recta de uno a ocho átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, penilo, hexilo y heptilo. Se prefiere alquilo (Ci-C6).

"Alcoxi" se refiere a un resto de la fórmula -ORa, donde Ra es un resto de alquilo (Ci-C6) como se definió en la presente. Los ejemplos de restos alcoxi incluyen, de modo no taxativo, metoxi, etoxi, isopropoxi y similares.

"Alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo -C(O)-Rb donde Rb es alcoxi (Ci-Cg) tal como se definió en la presente.

"Arilo" significa un anillo mono o bicarbocíclico monovalente de seis a catorce miembros, donde el anillo monocíclico es aromático y al menos uno de los anillos en el anillo bicíclico es aromático. A menos que se establezca lo contrario, la valencia del grupo puede ubicarse en cualquier átomo de cualquier anillo dentro del radical que permitan las reglas de valencia. Los ejemplos representativos incluyen fenilo, naftilo e indanilo, y similares.

"Arileno" significa un anillo mono o bicarbocíclico dinovalente de seis a catorce miembros, donde el anillo monocíclico es aromático y al menos uno de los anillos en el anillo bicíclico es aromático. Los ejemplos representativos incluyen fenileno, naftileno e indanileno, y similares.

"Cicloalquilo (C3-C8)" se refiere a un anillo carbociclo saturado simple de tres a ocho átomos de carbono, tal como ciclopropilo, cinclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferentemente uno, dos o tres sustituyentes. Preferentemente, el sustituyente de cicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en alquilo (Ci-C3), hidroxi, alcoxi (Ci-C6), haloalquilo (Ci-C6), haloalcoxi (Ci-C6), halo, amino, mono y dialquilamino (Ci-C6), heteroalquilo (Ci-C6), acilo, arilo y heteroarilo.

"Cicloalcoxicarbonilo" significa a un grupo -C(O)-ORcdonde Rc es cicloalquilo (C3-C6) tal como se definió en la presente.

"Fenoxicarbonilo" se refiere a un grupo -C(O)-Ofenilo.

"Heteroarilo" significa un radical monovalente monocíclico, fusionado bicíclico o fusionado tricíclico de 5 a 14 átomos en el anillo que contiene uno o más, preferentemente uno, dos, tres o cuatro heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de -O-, -S(O)n- (n es 0, 1 o 2), -N- , -N(Rx)-, y los átomos del anillo restantes son carbono, donde el anillo que comprende un radical monocíclico es aromático y donde al menos uno de los anillos fusionados que comprende un radical bicíclico o tricíclico es aromático. Uno o dos átomos de carbono de cualquiera de los anillos no aromáticos que comprenden un radical bicíclico o tricíclico puede reemplazarse con un grupo -C(O)-, -C(S)- o -C(=NH)-.

Rx es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, acilo o alquilsulfonilo. A menos que se establezca lo contrario, la valencia puede ubicarse en cualquier átomo de cualquier anillo dentro del grupo heteroarilo que permitan las reglas de valencia. En particular, cuando el punto de valencia esté ubicado en el nitrógeno, Rx estará ausente. Más particularmente, el término heteroarilo incluye, de modo no taxativo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,5-triazolilo, ftalimidilo, piridinilo, pirrolilo, imidazolilo, tienilo, furanilo, indolilo, 2,3-dihidro-líí-indolilo (inclusive, por ejemplo, 2,3-dihidro-lfí-indol-2-ilo o 2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo, y similares), isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, benzimidazolilo, benzodioxol-4-ilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indolizinilo, naftyridin-3-ilo, ftalazin-3-ilo, ftalazin-4-ilo, pteridinilo, purinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tetrazoilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo (inclusive, por ejemplo, tetrahidroisoquinolin-4-ilo o tetrahidroisoquinolin-6-ilo, y similares), pirrólo[3,2-c]piridinilo (inclusive, por ejemplo, pirrólo[3,2-c]piridin-2-ilo o pirrólo[3,2-c]piridin-7-ilo, y similares), benzopiranilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, y los derivados de estos, o N-óxido o derivado protegido de estos.

"Heteroarileno" significa un radical divalente monocíclico, fusionado bicíclico o fusionado tricíclico de 5 a 14 átomos en el anillo que contiene uno o más, preferentemente uno, dos, tres o cuatro heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de -O-, -S(O)n- (n es 0, 1 o 2), -N- , -N (R19)-, y los átomos del anillo restantes son carbono, donde el anillo que comprende un radical monocíclico es aromático y donde al menos uno de los anillos fusionados que comprende un radical bicíclico o tricíclico es aromático. Uno o dos átomos de carbono de cualquiera de los anillos no aromáticos que comprenden un radical bicíclico o tricíclico puede reemplazarse con un grupo -C(O)-, -C(S)- o -C(=NH)-.

R19 es hidrógeno, alquilo o alquenilo. A menos que se establezca lo contrario, las valencias puede ubicarse en cualquier átomo de cualquier anillo dentro del grupo heteroarileno que permitan las reglas de valencia. En particular, cuando el punto de valencia esté ubicado en el nitrógeno, Rx estará ausente. Más específicamente, el término heteroarilo incluye, de modo no taxativo, tien-diilo, benzo [d]isoxazol-diilo, benzo[d]isotiazol-diilo, 1H-indazol-diilo (opcionalmente sustituido en la posición NI con R19), benzo[d]oxazol-diilo, benzo [d]tiazol-diilo, lH-benzo[d]imidazol-diilo (opcionalmente sustituido en la posición NI con R19), IH-benzo [d][1,2,3]triazol-diilo (opcionalmente sustituido en la posición NI con R19), imidazo[1,2-a]piridin-diilo, cinolin-diilo, quinolin-diilo, piridin-diilo, 1-oxido-piridin-diilo, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-diilo y 2,3-dihidroimidazo[1,2-a]piridin-diilo, y similares.

"Catalizador de hidrogenación de metal de transición heterogéneo" (catalizador de hidrogenación) se refiere a un catalizador de hidrogenación de metal de transición que actúa en una fase diferente a la del sustrato. Especialmente, el catalizador de hidrogenación de metal de transición está en la fase sólida. El "soporte" puede ser simplemente una superficie en la cual se esparce el metal para aumentar el área de superficie. Los soportes son materiales porosos que tienen un área de superficie grande, más comúnmente aluminio o diferentes tipos de carbono. Los ejemplos adicionales de soportes incluyen, de modo no taxativo, dióxido de silicio, dióxido de titanio, carbonato de calcio, sulfato de bario, tierra diatomácea y arcilla. El metal en sí también puede actuar como soporte si no hay otro soporte presente. Más específicamente el término "catalizador de hidrogenación de metal de transición heterogéneo" incluye, de modo no taxativo, un catalizador de Rancy, Pd/C, Pd(OH)2/C, microcápsulas de poliurea Pd(OAc)2 (NP Pd(0) Encat™ 30), Au/Ti02, Rh/C, RU/Al2O3, Ir/CaCO3 y Pt/C, o una mezcla de estos. NP Pd(0) Encat™ 30 es paladio(O), microencapsulado en una matriz de poliurea, y está disponible en Sigma Aldrich con el número de producto 653667. El catalizador está disponible como una mezcla al 45 por ciento de nanopartículas de paladio con un tamaño de aproximadamente 2 nm en agua, que contiene típicamente 0,4 mmol/g de Pd(0) (en base seca), donde la unidad de peso incluye el peso del agua. Véase Ley, S. V. et ál. Org Lett. 2003 Nov 27;5(24):4665-8. En una modalidad particular, el "catalizador de hidrogenación de metal de transición heterogéneo" no se pretrata con sulfuro.

"Base fuerte" se refiere a bases conjugadas con ácidos débiles con una p Ka > 13 tales como sales de metales alcalinos de carbanión, alcóxidos, amidas, hidróxidos e hidruros, en particular, las bases fuertes son sales de litio, sodio, potasio, rubidio o cesio de carbanión, alcóxidos, amidas, hidróxidos e hidruros. Más particularmente, una base fuerte, de acuerdo con la invención se refiere amida de litio, sodio o potasio o fenillitio, más particularmente butillitio, t-butillitio, diisopropilamida de litio, bis (trimetilsilil)amida de litio, dietilamida de litio, t-butóxido de potasio, t-butóxido de litio, amida de sodio e hidruro de sodio. Aun más particularmente, la base fuerte es butillitio, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio o dietilamida de litio. "Ácido fuerte" se refiere a un ácido que se disocia completamente en una solución acuosa con pH < 2. Los ácidos fuertes incluyen, de modo no taxativo: ácido sulfúrico (H2SO4), ácido halogenhídrico (es decir. HC'1 donde X1' es I, Br, C1 o F), ácido nítrico (HN03), ácido fosfórico (H3P04) y combinaciones de estos. Particularmente, el ácido fuerte es H2S04 O ácido halogenhídrico, donde X'' es Br o C1. Más particularmente, el ácido fuerte es HCl. Particularmente, la concentración de HC1 en agua está en el intervalo de 10 % a 90 %, más particularmente 20 % a 40 %, más particularmente 37 Grupos amino protectores" se refiere a un grupo amino protector de ácido o base lábil, tal como alcoxicarbonilo Ci-C6, cicloalcoxicarbonilo C3-C6, feniloxicarbonilo o toluenosulfonilo. En particular, los ejemplos de "grupos amino protectores" incluyen, de modo no taxativo, terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), p-toluenosulfonilo (Ts) y fluorenilmetiloxicarbonilo (FMoc). En particular, "grupos amino protectores" se refiere a terc-butoxicarbonilo. (Véase Peter G. M. Wuts & Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4a ed. (2006)).

Particularmente, los términos que han sido definidos anteriormente han sido ejemplificados en los Ejemplos.

El "rendimiento" para cada una de las reacciones descritas en la presente se expresa como un porcentaje del rendimiento teórico.

Cualquiera de las secuencias o etapas de los procesos descritas y/o reivindicadas en la presente pueden llevarse a cabo bajo una atmósfera de gas inerte, más particularmente bajo argón o nitrógeno. Además, los métodos de la presente invención pueden llevarse a cabo como procesos continuos o semicontinuos, más preferentemente como procesos continuos.

Además, muchas de las etapas secuencias y etapas de los procesos que se describen en la presente pueden acortarse.

Modalidades de la invención En un aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I, que comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula IIa-l con un compuesto de la fórmula II-1, donde X y R5 son como se definió anteriormente, y donde R10 es F, Cl, Br, I, o -0S02-CF3 y las demás variables son como se definió anteriormente. i En una modalidad, X y R5 en un compuesto de la fórmula IIa-l son cada uno independientemente F, Cl, Br o I. En otra modalidad, X es F y R5 es I.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula II-1 es un compuesto de la fórmula II-2, II-2 donde R11 es H o un grupo protector y el Anillo A está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados de R6, R7, R8, y R9, donde cada uno está seleccionado independientemente de halo, alquilo (Ci-C8), haloalquilo (Ci-C8), alcoxi (Ci-C6) y haloalcoxi (Ci-C6).

En una modalidad particular de la presente invención, el Anillo A es fenilo o piridilo. Más particularmente, el Anillo A es fenilo sustituido con R12a y R12b los cuales son cada uno independientemente F, Cl, Br, I, alquilo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi.

En otra modalidad, el compuesto de la fórmula II-1 es un compuesto de la fórmula II-3, II-3 donde R11 es como se definió previamente y R10 es F, Cl, Br, I u 0S02CF3, y R12a y R12b son cada uno independientemente F, Cl, Br, I, alquilo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi.

En una modalidad del compuesto de la fórmula II-l, II-2 o II-3, R10 es F, Cl, Br o I, y R12a y R12b son cada uno independientemente F, Cl, Br, I, alquilo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi.

En otra modalidad del compuesto de la fórmula II-l, II-2 o II-3, R10 es F, y R12a y R12b son cada uno independientemente F, Cl, I, alquilo o alcoxi.

En otra modalidad del compuesto de la fórmula II-l, II-2 o II-3, R10 es F, y R12a y R12b son cada uno independientemente F, Cl, lo alquilo.

En una modalidad, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I', que comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula IIa con un compuesto de la fórmula II, cuya síntesis se muestra más adelante.

I - » En otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula 11, que comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula IIa con un compuesto de la fórmula II en presencia de una base fuerte. En una modalidad particular, la base fuerte se selecciona del grupo que consiste en butillitio, t-butillitio, las sales de litio, sodio o potasio de aminas aromáticas o mono o disustituidas con alquilo, y aminan de sililalquilo o sililaro áticas.

En una modalidad más particular, la base fuerte se selecciona del grupo que consiste en las sales de litio, sodio o potasio de diisopropilamina, bis(trimetilsilil)amina, dietilamina y dimetilamina.

En otra modalidad, la base fuerte se selecciona del grupo que consiste en las sales de litio, sodio y potasio de bis(trimetilsilil)amina.

En otra modalidad, la base fuerte se selecciona del grupo que consiste en diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio y dietilamida de litio. Más particularmente, la base es bis(trimetilsilil)amida de litio.

El experto en la téenica entenderá en estas y en otra modalidades, la base fuerte puede obtenerse comercialmente o puede generarse in situ mediante la utilización de métodos convencionales.

La reacción de un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula IIa se lleva a cabo típicamente en presencia de un solvente. Típicamente, el solvente se selecciona del grupo que consiste en un solvente similar al éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, diisopropil éter, t-butilmetil éter, dibutil éter, dimetil acetal, dioxano o 2-metil tetrahidrofurano (2-MeTHF)); un solvente aromático (por ejemplo, tolueno o t-butil-benceno), un solvente de hidrocarburo alifático (por ejemplo, hexanos, heptanos o pentano); un solvente de hidrocarburo alicíclico saturado (por ejemplo, ciclohexano o ciclopentano); y un solvente aprótico polar (por ejemplo, dimetilformamida o dimetil sulfóxido), o una mezcla de estos. Los solventes preferidos incluyen tolueno y tetrahidrofurano. En una modalidad particular, el solvente es tetrahidrofurano.

El compuesto de la fórmula IIa está generalmente disponible comercialmente o puede ser preparado fácilmente mediante la utilización de métodos conocidos para el experto en la téenica. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula IIa está disponible en Sigma Aldrich como 2-fluoro-4-yodo-anilina (n.° de registro CAS (CASRN) 29632-74-4).

En un procedimiento típico, se agrega una base fuerte tal como bis(trimetilsilil)amida de litio (LiHMDS) a la mezcla de un compuesto de la fórmula II-1, tal como un compuesto de la fórmula II y 2-fluoro-4-yodo anilina en un solvente similar al éter adecuado, tal como THF. La mezcla de reacción se inactiva típicamente con ácido acuoso, típicamente ácido sulfúrico o ácido clorhídrico acuoso, y luego se prepara de acuerdo con métodos convencionales para proporcionar un compuesto de la fórmula I, tal como un compuesto de la fórmula I'.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula II, que comprende desproteger un compuesto de la fórmula III.

III II En una modalidad, la desprotección se logra en un solvente adecuado usando H2 en presencia de un catalizador de metal de transición de hidrogenación heterogéneo, o mediante el tratamiento con cloroformiato de cloroetilo en presencia de MeCN o Na/NH3. Preferentemente, la desprotección ocurre mediante hidrogenólisis catalítica en presencia de un ácido mineral, tal como HCl, o un ácido orgánico, tal como ácido acético, o una mezcla de estos, lo cual acelera la reacción. Más particularmente, la desprotección se logra mediante hidrogenólisis en presencia de un solvente adecuado y en presencia de un ácido, tal como ácido clorhídrico o ácido acético, o una mezcla de estos. Más particularmente, la desprotección se logra en presencia de HC1 o ácido acético.

El catalizador de metal de transición de hidrogenación heterogéneo puede ser cualquier catalizador conocido en la téenica. El catalizador típicamente es un catalizador de metal de transición heterogéneo que típicamente se selecciona del grupo que consiste en un catalizador de Rancy, Pd/C, Pd(OH)2/C, microcápsulas de poliurea Pd(OAc)2 (NP Pd(0) Encat™ 30), Au/Ti02, Rh/C, Ru/Al2O3< Ir/CaCO3 y Pt/C, o una mezcla de estos. NP Pd(0) Encat™ 30 es paladio(O), microencapsulado en una matriz de poliurea, y está disponible en Sigma Aldrich con el número de producto 653667.

Más particularmente, el catalizador de hidrogenación se selecciona del grupo que consiste en un catalizador de Raney, Pd/C, Pd(OH)2/C, Au/Ti02, Rh/C, RU/Al203, Ir/CaC03 y Pt/C, o una mezcla de estos Más particularmente, el catalizador de hidrogenación es Pd/C, Pd(OH)2/C, Au/Ti02, Rh/C, Ra-Ni o Pt/C. Más particularmente, el catalizador de hidrogenación es Pd/C o Ra-Ni. El paladio se utiliza en cantidades catalíticas, por ejemplo 0,001 a 0,1 equivalentes, preferentemente 0,01 a 0,1 equivalentes, con respecto al compuesto de la fórmula III.

La carga de catalizador para la hidrogenólisis catalítica es típicamente de 0,1 a 20 por ciento en peso. Más típicamente, la carga de catalizador para la hidrogenólisis catalítica es típicamente de 5 a 15 por ciento en peso.

Como se indica, la hidrólisis catalítica puede llevarse a cabo en presencia de un solvente adecuado. Los solventes adecuados incluyen alcoholes (por ejemplo, metanol o etanol), éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, diisopropil éter, t-butilmetil éter, dibutil éter, dimetil acetal o dioxano), éster (por ejemplo, acetato de etilo), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno o t-butil-benceno), hidrocarburos alifáticos (por ejemplo, hexanos, heptanos o pentano), hidrocarburos alicíclicos saturados (por ejemplo, ciclohexano o ciclopentano) y solventes polares apróticos (por ejemplo, dimetilformamida o dimetil sulfóxido) y un ácido mineral u orgánico (co-catalizador), que se usa solo o como mezcla. Más particularmente, el solvente es tolueno, acetato de etilo o tetrahidrofurano, o una mezcla de estos, opcionalmente en presencia de agua. En una modalidad particular, el solvente es una mezcla de tetrahidrofurano y acetato de etilo. En otra modalidad particular, el solvente es tolueno.

La hidrogenólisis catalítica se lleva a cabo típicamente a una temperatura de entre 0 y 50 °C. Más típicamente, la desprotección se lleva a cabo a una temperatura de entre 10 y 40 °C. En una modalidad particular, la temperatura es entre 15 y 25 °C.

Típicamente, el H2 se agrega a una presión de al menos 0,1 bar, y más preferentemente a una presión de entre 0,1 y 100 bar. Más particularmente, el H2 se agrega a una presión de entre 0,2 bar y 30 bar, y más particularmente, el H2 se agrega a una presión de 1 a 10 bar. En una modalidad preferida, el H2 se agrega a una presión de aproximadamente 2 bar.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula III, que comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula IVa.

I IVa IV III El compuesto de la fórmula IVa (CASRN 157373-08-5) está generalmente disponible comercialmente o puede ser preparado fácilmente por un experto en la téenica. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula IVa puede prepararse a partir del ácido carboxílico correspondiente (CASRN 61079-72-9) usando cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, o similares, en presencia de un catalizador tal como una piridina, dimetilformamida, trietilamina o diisopropiletilamina.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula III, que comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula IVa en presencia de una base.

En una modalidad particular de la invención, la base es una base inorgánica, que es preferentemente un carbonato, fosfato o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo. Más particularmente, la base inorgánica se selecciona del grupo que consiste en LiOH, NaOH, KOH, CsOH, NH4OH, RbOH, Mg(OH)2, Ca(OH)2, Ba(OH)2, Li2CO3, Na2C03, K2C03 Cs2C03, (NH4)2C03 y K3P04. En una modalidad particular, la base es K3P04, K2C03 o KOH. En una modalidad más particular, la base es K3P04, K2C03 o KOH. La base se usa típicamente como una mezcla en agua.

En una modalidad, la reacción se logra en un solvente adecuado en presencia de la base. En una modalidad, el solvente se selecciona del grupo que consiste en un éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, diisopropil éter, t-butilmetil éter, dibutil éter, dimetil acetal o dioxano, 2-MeTHF); un alcohol tal como metanol o etanol, o similares; tolueno; o una mezcla de estos. En una modalidad particular, el solvente es tolueno. En otra modalidad particular, el solvente es una mezcla de tetrahidrofurano y agua. La reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura de aproximadamente 10 a 20 °C.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula IVa, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IVb con cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, o similares, en presencia de un catalizador tal como piridina, dimetilformamida, trietilamina o diisopropiletilamina.

IVb IVa En una modalidad particular, la conversión del compuesto IVb en IVa se lleva a cabo en presencia de piridina o dimetilformamida, particularmente en presencia de trazas de piridina, más particularmente donde se utilizan entre alrededor de 0,001 y 0.02 eq. de piridina, más particularmente donde se utilizan alrededor de 0,005 eq. de piridina.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula IV, que comprende desproteger un compuesto de la fórmula V, V IV donde PG es un grupo amino protector En una modalidad, el grupo amino protector es un grupo protector FMoc, CBz o BOC. En una modalidad particular, el grupo amino protector es un grupo protector BOC.

La desprotección de un compuesto de la fórmula V puede llevarse a cabo en presencia de un solvente, tal como alcohol (por ejemplo, metanol o etanol), un solvente similar al éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, diisopropil éter, t-butilmetil éter, dibutil éter, dimetil acetal o dioxano), solvente similar al éster (por ejemplo, acetato de etilo), solvente aromático (por ejemplo, tolueno o t-butil-benceno), un solvente hidrocarburo alifático (por ejemplo, hexanos, heptanos o pentano), un solvente de hidrocarburo alicíclico saturado (por ejemplo, ciclohexano o ciclopentano), un solvente polara aprótico (por ejemplo, dimetilformamida), o dimetil sulfóxido y un co-catalizador mineral u orgánico, preferentemente en presencia de metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, tolueno o dimetilformamida, y ácido clorhídrico o ácido acético.

En una modalidad particular, la desprotección se lleva a cabo en un solvente en presencia de un ácido orgánico o mineral fuerte, particularmente ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácidos de Lewis, particularmente yoduros de trialquilsililo, haluros de trimetilsililo, dietil eterato de trifluoruro de boro, haluros de cinc, haluros de estaño o un ácido inorgánico. Más particularmente, el ácido es ácido sulfúrico, HBr o HCl. Las condiciones comunes incluyen HCl/dioxano, ácido trifluoroacético/cloruro de metileno. En una modalidad, la desprotección se lleva a cabo en una mezcla heterogénea que contiene tolueno y HC1 acuoso.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula V, donde PG es un grupo amino protector, que comprende reducir un compuesto de la fórmula VI.

VI V En una modalidad, la reacción ocurre en presencia de un agente reductor. El agente reductor puede seleccionarse del grupo que consiste en borohidruros. En particular, el agente reductor se selecciona del grupo que consiste en NaBH4, NaBH(OAc)3 y NaBH3CN. Más preferentemente, el agente reductor es NaBH3CN o NaBH4 y LiCN, NaCN, o KCN en condiciones utilizadas en procedimientos típicos de aminación reductora. Un procedimiento de aminación reductora típica implica combinar una amina y un compuesto de carbonilo en presencia de un hidruro metálico complejo, tal como NaBH4, LiBH4, NaBH3CN, Zn(BH4)2, triacetoxiborohidruro de sodio, o borano/piridina en condiciones ácidas suaves, convenientemente a un pH de 1-5, que promueve la formación del intermedio sal de iminio, que entonces se reduce mediante el hidruro metálico. Más preferentemente, el agente reductor es NaBH3CN.

La preparación de un compuesto de la fórmula V puede llevarse a cabo en presencia de un solvente, tal como un solvente de alcohol (por ejemplo, metanol o etanol), un solvente similar al éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, diisopropil éter, t-butilmetil éter, dibutil éter, dimetil acetal o dioxano), solvente similar al éster (por ejemplo, acetato de etilo), solvente aromático (por ejemplo, tolueno o t-butil-benceno), un solvente hidrocarburo alifático (por ejemplo, hexanos, heptanos o pentano), un solvente de hidrocarburo alicíclico saturado (por ejemplo, ciclohexano o ciclopentano), un solvente polara aprótico (por ejemplo, dimetilformamida), o dimetil sulfóxido y un co-catalizador mineral u orgánico, preferentemente en presencia de metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, tolueno o dimetilformamida.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula VI que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VII (CASRN 106565-71-3) con un compuesto de la fórmula VIIa, VII VI donde PG es un grupo amino protector, tal como Fmoc, Cbz o Boc, o similares. El compuesto de la fórmula VIIa está generalmente disponible en fuentes comerciales o puede ser preparado fácilmente mediante la utilización de métodos conocidos para el experto en la téenica. (Véase, por ejemplo, Rice, K. et ál. Med. Chem. Lett.2012, 3, 416, y Podlech, J. y Seebach, D. Helv. Chim. Acta 1995, 1238.) Por ejemplo, el compuesto de la fórmulaVIIa donde PG es Boc está disponible comercialmente en Sigma Aldrich como 1-Boc-azetidinona (3-oxo-1-azetidincarboxilato de tere-butilo, CASRN 398489-26-4). De manera similar, el compuesto de la fórmula VII está generalmente disponible en fuentes comerciales o puede ser preparado fácilmente mediante la utilización de métodos conocidos para el experto en la técnica. (Véase, por ejemplo, N. R. Guz et al . , Org. Proc. Res . Develop. 201014(6):1476). Por ejemplo, el compuesto de la fórmula VII está disponible comercialmente en Sigma Aldrich, como (3S, 5R, 8aS)-3-fenil-hexahidro-oxazolo [3,2-a]piridin-carbonitrilo (n.° de registro CAS 106565-71-3).

En una modalidad, la reacción se logra en un solvente adecuado en presencia de una base. En una modalidad, el solvente es un solvente aprótico polar seleccionado de éteres, tales como tetrahidrofurano, diisopropil éter, éter de t-butilmetilo, dibutil éter, dimetil acetal, dioxano o 2-MeTHF o mezclas de estos, usados solos o en combinación con un solvente aprótico polar, tal como 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU). En una modalidad particular, el solvente es THF usado en combinación con DMPU.

En esta y otras modalidades, la base es una base de imina, tales como las sales de litio, sodio o potasio de aminas aromáticas o mono o disustituidas con alquilo, y aminan de sililalquilo o sililaromáticas. En una modalidad particular, la base fuerte se selecciona del grupo que consiste en las sales de litio, sodio o potasio de diisopropilamina, bis(trimetilsilil)amina, dietilamina y dimetilamina. En otra modalidad, la base fuerte se selecciona del grupo que consiste en las sales de litio, sodio y potasio de bis(trimetilsilil)amina. Más particularmente, la base fuerte se selecciona del grupo que consiste en diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio y dietilamida de litio. Más particularmente, la base es diisopropilamida de litio.

La reacción se lleva a cabo típicamente a temperatura baja.

En una modalidad, la temperatura de reacción es de alrededor de 0 a -80 °C. En otra modalidad, la temperatura de reacción es de alrededor de -20 a -80 °C. En una modalidad más preferida, la temperatura de reacción es de alrededor de -50 a -80 °C. En otra modalidad preferida, la temperatura de reacción es de alrededor de -70 a -80 °C.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula V, que comprende las siguientes etapas: 1) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VII con un compuesto de la fórmula VIIa como se describió anteriormente, para proporcionar un compuesto de la fórmula VI; VII VI y 2) reducir un compuesto de la fórmula VI con un agente reductor como se describió anteriormente, para proporcionar un compuesto de la fórmula V.

VI V En una modalidad, las etapas 1 a 2 pueden acortarse.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula IV, que comprende las siguientes etapas: 1) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VII con un compuesto de la fórmula VIIa como se describió anteriormente, para proporcionar un compuesto de la fórmula VI; VII VI 2) reducir un compuesto de la fórmula VI con un agente reductor como se describió anteriormente, para proporcionar un compuesto de la fórmula V; VI V y 3) desproteger el anillo de azetidinilo de un compuesto de la fórmula V como se describió anteriormente, para proporcionar un compuesto de la fórmula IV.

V IV En particular, cualesquiera combinaciones de las etapas 1 a 3, o todas las etapas, pueden acortarse. Más particularmente, las etapas 2 y 3 pueden acortarse.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula III, que comprende las siguientes etapas: 1) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VII con un compuesto de la fórmula VIIa como se describió anteriormente, para proporcionar un compuesto de la fórmula VI; - VII VI 2) reducir un compuesto de la fórmula VI con un agente reductor como se describió anteriormente, para proporcionar un compuesto de la fórmula V; vi V 3) desproteger el anillo de azetidinilo de un compuesto de la fórmula V como se describió anteriormente, para proporcionar un compuesto de la fórmula IV; I v IV 4) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VII con un compuesto de la fórmula IVa, como se describió anteriormente, para proporcionar un compuesto de la fórmula III. iva IV III En particular, cualesquiera combinaciones de las etapas 1 a 4, o todas las etapas, pueden acortarse. Más particular, las etapas 2 a 4 pueden acortarse.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula II, que comprende las siguientes etapas: 1) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VII con un compuesto de la fórmula VIIa como se describió anteriormente; VTT VT 2) reducir un compuesto de la fórmula VI con un agente reductor como se describió anteriormente, para proporcionar un compuesto de la fórmula V; VI V 3) desproteger el anillo de azetidinilo de un compuesto de la fórmula V como se describió anteriormente, para proporcionar un compuesto de la fórmula IV; V IV 4) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VII con un compuesto de la fórmula IVa como se describió anteriormente, para proporcionar un compuesto de la fórmula III; I 5) hidrogenar un compuesto de la fórmula III, como se describió anteriormente, para proporcionar un compuesto de la fórmula II.

III II Cualesquiera combinaciones de las etapas 1 a 5, o todas las etapas, pueden acortarse. Más particular, las etapas 2 a 5 pueden acortarse.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I', que comprende las siguientes etapas: 1) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VII con un compuesto de la fórmula VIIa como se describió anteriormente, para proporcionar un compuesto de la fórmula VI; VII VI 2) reducir un compuesto de la fórmula VI con un agente reductor como se describió anteriormente, para proporcionar un compuesto de la fórmula V; I VI V 3) desproteger el anillo de azetidinilo de un compuesto de la fórmula V como se describió anteriormente, para proporcionar un compuesto de la fórmula IV; V IV 4) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula IVa como se describió anteriormente, para proporcionar un compuesto de la fórmula III; I F IVa IV III 5) hidrogenar un compuesto de la fórmula III, como se describió anteriormente, para proporcionar un compuesto de la fórmula II; III II y 6) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula IIa como se describió anteriormente, para proporcionar un compuesto de la fórmula I1.

En particular, cualesquiera combinaciones de las etapas 1 a 6, o todas las etapas, pueden acortarse. Más particular, las etapas 2 a 5 pueden acortarse.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula I1, que comprende las siguientes etapas: (a) hidrogenar un compuesto de la fórmula III como se describió anteriormente, para proporcionar un compuesto de la fórmula II; III II y (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula IIa como se describió anteriormente, para proporcionar un compuesto de la fórmula I.

II, II I En particular, las etapas (a) y (b) pueden acortarse.

En otra modalidad, la presente invención proporciona proceso para la preparación del compuesto de la fórmula I que comprende las siguientes etapas: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula IVa como se describió anteriormente, para proporcionar un compuesto de la fórmula III; IVa IV III (b) hidrogenar un compuesto de la fórmula III, como se describió anteriormente, para proporcionar un compuesto de la fórmula II; III II y (c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula IIa orno se describió anteriormente, para proporcionar un compuesto de la fórmula I1.

. H a En particular, cualesquiera combinaciones de las etapas (a) a (c), o todas las etapas, pueden acortarse Más particularmente, las etapas (a) y (b) pueden acortarse.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula I', que comprende las siguientes etapas: (a) desproteger el anillo de azetidinilo de un compuesto de la fórmula V como se describió anteriormente, para proporcionar un compuesto de la fórmula IV; I V IV (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula IVa como se describió anteriormente, para proporcionar un compuesto de la fórmula III; IVa IV III (c) hidrogenar un compuesto de la fórmula III como se describió anteriormente, para proporcionar un compuesto de la fórmula II; III II Y (d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula IIa orno se describió anteriormente, para proporcionar un compuesto de la fórmula I1.

En particular, cualesquiera combinaciones de las etapas a) a todas las etapas. pueden acortarse. Más particularmente, las etapas (a) y (c) pueden acortarse.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula I1, que comprende las siguientes etapas: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VI con un agente reductor, como se describió anteriormente; VI V b) desproteger el anillo de azetidinilo de un compuesto de la fórmula V, como se describió anteriormente; I V IV c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula IVa, como se describió anteriormente; · IV; IV III d) hidrogenar un compuesto de la fórmula III, como se describió anteriormente; III II y e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula IIa orno se describió anteriormente, para proporcionar un compuesto de la fórmula I'.

I - II, II En particular, cualesquiera combinaciones de las etapas (a) a (e), o todas las etapas, pueden acortarse. Más particularmente, las etapas (a) a (d) pueden acortarse.

En un modalidad adicional, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I obtenido por cualquiera de los procesos y condiciones mencionados anteriormente.

Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula VI; VI donde PG es un grupo amino protector En una modalidad, PG es terc-butoxicarbonilo (Boc).

Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula V; V donde PG es un grupo amino protector En una modalidad, PG es terc-butoxicarbonilo (Boc).

Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula IV.

I I IV Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula III.

III Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula II.

II Modalidades adicionales La presente invención también incluye las siguientes modalidades adicionales.

Modalidad 1. Un proceso para elaborar un compuesto de la fórmula I: I donde: A es arileno o heteroarileno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados de R6, R7, R8, y R9, donde cada uno está seleccionado independientemente de hidrógeno, halo, alquilo (Ci-C8), haloalquilo (C1-C8), hidroxi, alcoxi (C;L-C6) y haloalcoxi (Ci-C6); X es alquilo, halo, haloalquilo (Ci-C8) o haloalcoxi (Ci-C6); R1, R2, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-C8) o haloalquilo (Ci-C8); R5 es hidrógeno, halo o alquilo (Ci-C8); que comprende: poner en contacto un compuesto de la fórmula II-l, donde X y R5 son como se definió anteriormente, y un compuesto de la fórmula IIa-l, donde R10 es F, Br, C1 o -0S02-CF3 y R11 es H o un grupo protector en presencia de una base fuerte, para proporcionar un compuesto de la fórmula I Modalidad 2. El proceso de cualquiera de las modalidades 1 o 2, donde X y R5 en un compuesto de la fórmula IIa-l son cada uno independientemente F, Cl, Br o I.

Modalidad 3. El proceso de cualquiera de las modalidades 1 a 3, donde X es F y R5 es I.

Modalidad 4. El proceso de cualquiera de las modalidades 1 a 3, donde el compuesto de la fórmula II-l es el compuesto de la fórmula II-2, II-2 donde R11 es H o un grupo protector y el Anillo A está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados de R6, R7, R8, y R9, donde cada uno está seleccionado independientemente de halo, alquilo (Ci-C8), haloalquilo (Ci-C8), alcoxi (Ci-C6) y haloalcoxi (C!-C6).

Modalidad 5. El proceso de cualquiera de las modalidades 1 a 4, donde el compuesto de la fórmula II-l es el compuesto de la fórmula II-3, II-3 donde R11 es como se definió previamente; R10 es F, Cl, Br, I u 0S02CF3; y R12a y R12b son cada uno independientemente F, Cl, Br, I, alquilo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi.

Modalidad 6. El proceso de la modalidad 5, donde R10 en el compuesto de la fórmula II-3 es F, Cl, Br o I, y R12a y R12b son cada uno independientemente F, Cl, Br, alquilo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi.

Modalidad 7. El proceso de cualquiera de las modalidades 1 a 6, donde R10 en el compuesto de la fórmula II-3 es F y R12a y R12b son cada uno independientemente F, Cl, alquilo o alcoxi.

Modalidad 8. El proceso de cualquiera de las modalidades 1- 7, donde la base fuerte se selecciona del grupo que consiste en butillitio, t-butillitio, las sales de litio, sodio o potasio de aminas aromáticas o mono o disustituidas con alquilo, y aminan de sililalquilo o sililaromáticas.

Modalidad 9. El proceso de cualquiera de las modalidades 1- 8, donde la base fuerte se selecciona del grupo que consiste en las sales de litio, sodio o potasio de diisopropilamina, bis (trimetilsilil)amina, dietilamina y dimetilamina.

Modalidad 10. El proceso de cualquiera de las modalidades 1 a 9, donde la base fuerte es bis(trimetilsilil)mida de litio.

Modalidad 11. El proceso de cualquiera de las modalidades 1 a 10, donde la reacción se lleva a cabo en presencia de un solvente que es tetrahidrofurano.

Modalidad 12. El proceso de cualquiera de las modalidades 1 a 11, donde el compuesto de la fórmula IIa-l es un compuesto de la fórmula IIa; el compuesto de la fórmula II-1 es un compuesto de la fórmula I; y el compuesto de la fórmula I es un compuesto de la fórmula I1; , Modalidad 13. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula II, que comprende desproteger un compuesto de la fórmula III, III II donde la desprotección comprende hidrogenación usando H2 en presencia de un catalizador de hidrogenación de metal de transición heterogéneo, o mediante el tratamiento con cloroformiato de cloroetilo en presencia de MeCN o Na/NH3.

Modalidad 14. El proceso de la modalidad 13, donde el catalizador de hidrogenación de metal de transición heterogéneo se selecciona del grupo que consiste en un catalizador de Rancy, Pd/C, Pd(OH)2/C, Pd(OAc)2, Au/Ti02, Rh/C, Ru/Al2O3, Ir/CaCO3, Pt/C y paladio(O) microencapsulado en una matriz de poliurea como una mezcla al 45 por ciento de nanopartículas de paladio con un tamaño de aproximadamente 2 nm en agua, que contiene 0,4 mmol/g de Pd(0) (base seca), donde la unidad de peso incluye el peso del agua (NP Pd(0) Encat™ 30), o una mezcla de estos.

Modalidad 15. El proceso de la modalidad 14, donde el catalizador de hidrogenación de metal de transición heterogéneo es Pd/C.

Modalidad 16. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula III, que comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula IVa con un compuesto de la fórmula IV.

Modalidad 17. El proceso de la modalidad 16 en presencia de una base inorgánica, la cual es un carbonato, fosfato o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo.

Modalidad 18. El proceso de cualquiera de las modalidades 16 a 17, donde la base inorgánica se selecciona del grupo que consiste en LiOH, NaOH, KOH, CsOH, NH4OH, RbOH, Mg(OH)2, Ca(OH)2, Ba(OH)2, Li2CO3, Na2C03, K2C03, Cs2C03, (NH4)2C03 y K3P04.

Modalidad 19. El proceso de cualquiera de las modalidades 16 a 18, donde la base inorgánica es K3P04, K2C03 o KOH.

Modalidad 20. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula IV, que comprende desproteger un compuesto de la fórmula V: V IV donde PG es un grupo amino protector seleccionado del grupo que consiste en un grupo protector FMoc, CBz o BOC Modalidad 21. El proceso de la modalidad 20, donde el grupo protector es un grupo protector BOC.

Modalidad 22. El proceso para preparar un compuesto de la fórmula V donde PG es un grupo amino protector, que comprende reducir un compuesto de la fórmula VI con un agente reductor seleccionado del grupo que consiste en borohidruros.

VI V Modalidad 23. El proceso para preparar un compuesto de la fórmula VI, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VII con un compuesto de la fórmula VIIa en presencia de una base, donde PG es un grupo amino protector.

VII VI Modalidad 24. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula I' I' que comprende las siguientes etapas: 1) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VII con un compuesto de la fórmula VIIa para proporcionar un compuesto de la fórmula VI; VII VI 2) reducir un compuesto de la fórmula VI con un agente reductor seleccionado del grupo que consiste en borohidruros para proporcionar un compuesto de la fórmula V: VI V 3) desproteger el anillo de azetidinilo de un compuesto de la fórmula V para proporcionar un compuesto de la fórmula IV; v IV 4) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula IVa para proporcionar un compuesto de la fórmula III; IV. IV III 5) hidrogenar un compuesto de la fórmula III para proporcionar un compuesto de la fórmula II; I III II y 6) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula IIa para proporcionar un compuesto de la fórmula I1.

I II, II I ' Modalidad 25. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula I1 que comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula II y un compuesto de la fórmula IIa en presencia de una base fuerte para proporcionar un compuesto de la fórmula I1. 5 Modalidad 26. El proceso de la modalidad 25, que comprende además la etapa de hidrogenación de un compuesto de la fórmula III para proporcionar un compuesto de la fórmula II.

III II Modalidad 27. El proceso de la modalidad 26, que comprende además la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmulalV con un compuesto de la fórmula IVa para proporcionar un compuesto de la fórmula III.

I iva IV III Modalidad 28. El proceso de la modalidad 27, que comprende además la etapa de desproteger el anillo de azetidinilo de un compuesto de la fórmula V.

V IV Modalidad 29. El proceso de la modalidad 28, que comprende además reducir un compuesto de la fórmula VI con un agente reductor seleccionado del grupo que consiste en borohidruros para proporcionar un compuesto de la fórmula V.

VI V Modalidad 30. El proceso de la modalidad 29, que comprende además la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VII con un compuesto de la fórmula VIIa en presencia de una base.

VII VI Modalidad 31. Un compuesto que es: Modalidad 32. El compuesto de la modalidad 31, donde PG en el compuesto de las fórmulas VI y V es BOC.

Sintesis Los compuestos de la presente invención pueden elaborarse mediante los procedimientos de síntesis descritos a continuación. Los materiales de partida y reactivos utilizados para preparar estos compuestos están disponibles de proveedores comerciales, tales como Sigma Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), o Bachem (Torrance, Calif.), o se prepararon mediante métodos conocidos por los expertos en la téenica siguiendo los procedimientos establecidos en referencias, tales como Reagents for Organic Synthesis de Fieser y Fieser, volúmenes 1-17 (John Wilcy and Sons, 1991); Chemistry of Carbón Compounds de Rodd, volúmenes 1-5 y suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Advanced Organic Chemistry de March, (John Wiley and Sons, 4a edición) y Comprehensive Organic Transíormations de Larock (VCH Publishers Inc., 1989). Estos esquemas son meramente ilustrativos de algunos método por los cuales pueden sintetizarse los métodos de la invención, y pueden realizarse varias modificaciones a estos esquemas y estas se le ocurrirán a los expertos en la técnica al remitirse a la presente descripción. Los materiales de partida e intermedios de la reacción pueden aislarse y purificarse si se desea utilizando téenicas convencionales, inclusive, de modo no taxativo, filtrado, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Dichos materiales pueden caracterizarse usando medios convencionales, inclusive datos espectrales y constantes físicas.

A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en la presente se llevan a cabo a presión atmosférica y sobre un intervalo de temperatura de alrededor de -78 °C a alrededor de 150 °C, más preferentemente de alrededor de 0 °C a alrededor de 125 °C, y más preferentemente a alrededor de temperatura ambiente, por ejemplo, alrededor de 20 °C. A menos que se establezca lo contrario (como en el caso de una hidrogenación), todas las reacciones se llevan a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno.

Los compuestos descritos y reivindicados en la presente tienen átomos de carbono asimétrico o átomos de nitrógeno cuaternizado en su estructura, y pueden prepararse a través de las síntesis descritas en la presente como racemateos, estereoisómeros individuales, y como mezclas de enantiómeros y diastereómeros. Los compuestos también pueden existir como isómeros geométricos. Todos dichos estereoisómeros, racematos y mezclas de estos, e isómeros geométricos se pretende que estén dentro del alcance de la invención.

Algunos compuestos de la invención pueden existir como tautómeros. Por ejemplo, cuando está presente una cetona o un aldehido, la molécula puede existir en la forma enol; cuando está presenta una amida, la molécula puede existir como el ácido imídico; y cuando está presente una enamina, la molécula puede existir como una imina. Todos dichos tautómeros están dentro del alcance de la invención.

Los métodos para la preparación y/o separación y aislamiento de estereoisómeros individuales a partir de mezclas racémicas o mezclas no racémicas de estereoisómero son conocidos en la téenica. Por ejemplo, los isómeros (R) y (S) ópticamente activos pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse utilizando técnicas convencionales. Los enantiómeros (isómeros R y S) pueden resolverse con métodos conocidos para un experto en la técnica, por ejemplo, mediante: formación de complejos o sales diastereoméricas que pueden separarse, por ejemplo, mediante cristalización; por medio de derivados diastereoméricos que pueden separarse, por ejemplo, mediante cristalización; reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico del enantiómero, por ejemplo, oxidación o reducción enzimática, seguida de separación de los enantiómeros modificados o no modificados; o cromatografía de líquidos o de gases-líquidos en un entorno quiral, por ejemplo, en un soporte quiral, tal como sal con un ligando quiral unido o en presencia de un solvente quiral. Se apreciará que cuando se desea que un enantiómero se convierta en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, puede ser necesaria una etapa adicional para liberar la forma enantiomérica deseada. De manera alternativa, pueden sintetizarse enantiómeros específicos mediante síntesis asimétrica mediante el uso de sustratos, catalizadores, solventes o reactivos ópticamente activos o mediante la conversión de un enantiómero en otro mediante transformación asimétrica. Para una mezcla de enantiómeros enriquecida en un enantiómero en particular, el enantiómero componente principal puede enriquecerse adicionalmente (con una pérdida concomitante de rendimiento) mediante recristalización.

Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas, así como sin solvatar, con solventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua. etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas a los fines de la presente invención.

Los métodos de la presente invención pueden llevarse a cabo como procesos continuos o semicontinuos, más preferentemente como procesos continuos.

La presente invención, tal como se describió anteriormente, puede llevarse a cabo en presencia de un solvente o una mezcla de dos o más solventes, a menos que se indique lo contrario. En particular, el solvente es un solvente acuoso u orgánico, tal como el solvente similar al éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, diisopropil éter, t-butilmetil éter o dibutil éter), solvente de hidrocarburos alifáticos (por ejemplo, hexano, heptano o pentano), solvente de hidrocarburos alicíclicos saturados (por ejemplo, ciclohexano o ciclopentano) o solvente aromático (por ejemplo, tolueno, o-, m- o p-xileno o t-butil-benceno) o mezclas de estos.

Los materiales de partida y reactivos, que no tienen una vía de síntesis descrita explícitamente en la presente, están generalmente disponibles de fuentes comerciales o se pueden preparar fácilmente usando métodos conocidos para los expertos en la téenica.

En general, la nomenclatura utilizada en esta solicitud está basada en AUTONOM™ 2000, un sistema computarizado del Instituto Beilstein para la generación sistemática de nomenclatura IUPAC. Las estructuras químicas que se muestran en la presente se prepararon usando MDL ISIS™ versión 2.5 SP5. Cualquier valencia abierta que aparezca en un átomo de carbono, oxígeno o nitrógeno en las estructuras de la presente indica la presencia de un átomo de hidrógeno.

Los compuestos de la fórmula I, particularmente el compuesto de la fórmula I', pueden prepararse como se muestra en general en el Esquema 1. La reacción de (3S,5.R,8aS)-3-fenil-hexahidro-oxazolo[3,2-a]piridin-carbonitrilo VIIa disponible comercialmente con terc-butil-3-oxo-1-azetidincarboxilato VII disponible comercialmente en presencia de una base proporciona el compuesto VI. El compuesto VI se trata con agente reductor de hidruro, tal como cianoborohidruro de sodio en presencia de ácido, seguido de tratamiento con hidróxido de sodio acuoso para proporcionar el compuesto V. La desprotección de V utilizando ácido proporciona el compuesto IV, que se acopla al cloruro ácido IVa en presencia de una cantidad catalítica de piridina para proporcionar III. La hidrogenación de III proporciona el derivado de piperidina II. Finalmente, el acoplamiento de II con 2-fluoro-4-yodo anilina IIa proporciona el compuesto deseado.

Esquema 1 - I I Los siguientes ejemplos se proporcionan con el propósito de ilustrar adicionalmente y no se pretende que limiten el alcance de la invención reivindicada.

Ejemplo 1 Síntesis de éster terc-butílico del ácido 3-((3S,5R,8aS)-5 ciano-3-fenil-hexahidro-oxazolo[3,2-a]piridin-5-il)-3- hidroxi-azetidina-1-carboxílico Una mezcla de (3S, 5R, 8aS)-3-fenil-hexahidro-oxazolo[3,2-a]piridin-carbonitrilo (20,Og, 87,6 mmol, 1,0 eq.) y dimetiltetrahidropirimidona (DMPU, 11,3 g, 87,6 mmol, 1,0 eq.) en THF (95.1 mL) se agitó durante 10 min hasta que se observó una solución transparente. La mezcla entonces se enfrió hasta entre -70 y -80 °C y se agregó diisopropilamida de litio (soln. al 28 % en heptano, THF y etilbenceno) (35,2 g, 92 mmol, 1,05 eq.) durante 30 min mientras se mantenía la temperatura interna entre -70 y -80 °C. Después de completar la adición, la mezcla se agitó entre -70 y -80°C durante 2 horas adicionales, seguido de una dosificación de una solución del éster terc-butílico del ácido 3-oxo-azetidin-1-carboxílico (16,2 g, 94,6 mmol, 1,08 eq.) en THF (16,4 g) durante 30 min mientras se mantenía la temperatura interna entre -70 y -80 °C. Después de completar la dosificación, la mezcla de reacción se agitó entre -70 y -80 °C durante 1 hora.

En un matraz separado se preparó una solución de cloruro de sodio (10,3 g), agua desionizada (103,0 g) y ácido acético (5,29 g, 87,6 mmol, 1,0 eq.) y se enfrió hasta 0 °C. La mezcla de reacción se dosificó a la mezcla de inactivación durante 30 min a la vez que se mantenía la temperatura interna a menos de 10 °C. El matraz de la mezcla de reacción se enjuagó con THF (26,7 g) y el enjuague se combinó con la mezcla inactivada. Después de agitar vigorosamente durante 20 min a 5°C, se detuvo la agitación y se dejó que las capas se separaran. La fase acuosa inferior se descartó. Se agregaron acetato de etilo (61,8 g) y agua desionizada (68,5 g) a la fase orgánica. Después de agitar vigorosamente a 5 °C durante 10 min, se detuvo la agitación y se dejó que las fases se separaran, y la fase acuosa inferior se descartó. El procedimiento de lavado se repitió una vez con agua desionizada (68,5 g).

La fase orgánica se concentró a presión reducida (temperatura de la camisa de aproximadamente 40-45°C, presión = 200-180 mbar) hasta que se recogió un volumen total de aproximadamente 120 mL de destilado, que dio como resultado una solución amarillenta. Se liberó el vacío y se agregó heptano (102,0 g) durante 10 min. Se continuó la destilación a presión reducida (temperatura de la camisa de aproximadamente 35-40 °C, presión de aproximadamente 250-110 mbar) mediante la adición de heptano (177 g) a una velocidad de manera que se mantenía constante el volumen residual. Después de 10 min de destilación se obtuvo una suspensión espesa agitable. Se liberó el vacío y se agregó isopropanol (10,2 g) durante 15 min a 35 °C. La suspensión se calentó a 45 °C y se agitó durante 30 min. Después, la suspensión se enfrió hasta 0 °C durante 2 h y se mantuvo a 0 °C durante 1 h. La suspensión se filtró con un filtro de vidrio. El matraz y la torta del filtro se enjuagaron con heptano (46,6 g) pre-enfriado (aproximadamente 5 °C) y la torta húmeda se secó durante la noche a 40 °C a presión reducida hasta un peso constante para proporcionar el compuesto del título como cristales ligeramente beige. Pureza de HPLC: área de 91,9 %. Mp. (DSC): pico extrapolado: 151,80 °C. 1H-NMR (600 MHz, CDCl3): d 7,30 - 7,50 (m, 5 H), 4,17 - 4,27 (m, 3 H), 3,94 - 4,01 (m, 2 H) , 4,11 - 4,1 (m, 2 H) , 4,09 (d, 1 H) , 3,95 (d, 1 H) , 3,87 (dd, 1 H) , 3,76 (dd, 1 H) , 3,54 - 3,70 (br, 1 H) , 2,85 - 3,03 (br , 1 H) , 2,18 - 2,25 (m, 1 H) , 2,12 (br, 1 H) , 1,97 - 2,04 (m, 1 H) , 1,85 - 1,94 (m, 1 H) , 1,61 - 1,79 (m, 3 H) , 1,41 ( S , 9 H) . MS (El) : m/z = 400,48 ( [M+H] + , 100%) .

Ejemplo 2 Síntesis del ester erc-butílico del ácido 3-hidroxi-3-[ (S) 1- ((S)-2-hidroxi-1-fenil-etil)-piperidin-2-il]azetidin-1- carboxílico Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 3-((3 S, 5 R, 8aS)-5-ciano-3-fenil-hexahidro-oxazolo [3,2-a]piridin-5-il)-3-hidroxi-azetidin-l-carboxílico (12,0 g, 30,0 mmol, 1,0 eq.) y cianoborohidruro de sodio (3,18 g, 50,6 mmol, 1,68 eq.) en EtOH (70 mL) se calentó hasta 30 °C y se agregó lentamente durante dos horas a una mezcla tibia (70 °C) de ácido acético (3,63 mi, 63,5 mmol, 2,1 eq.) en EtOH (20 mL). La mezcla resultante se agitñó a continuación durante otras 3 horas entre 70 y 75 °C. Después de completar la reacción, la mezcla se enfrió hasta 23 °C y se dosificó lentamente en 30 min en una mezcla de tolueno (100 mL) y NaOH acuoso (60g, 10 % p/p) y se agitó durante 15 min. El matraz de reacción se enjuagó con la mezcla inactivada. Las capas se separaron, y la fase orgánica se lavó con tolueno (30 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío (200 a 85 mbar entre 35 y 40 °C de temperatura de camisa) hasta que se obtuvieron 80 mL (70,82 g) de un producto amarillento. Pureza de HPLC: área de 97,6%.

Con fines analíticos, la solución producto se concentró completamente en el evaporador rotatorio, se trató con EtOH y nuevamente se concentró por completo, lo cual dio como resultado 19,2 g de un producto espumoso. El residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etilo (30 mL) y MeOH (15 mL) y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con 120 g de gel de sílice, utilizando acetato de etilo como eluyente. Las fracciones 3 a 5 de 6 fracciones de 100 mL cada una se combinaron y se concentraron completamente al vacío en el evaporador rotatorio, lo cual dio como resultado 14,6 g de espuma incolora. Este residuo se disolvió nuevamente en un mínimo de una mezcla de heptano/acetato de etilo 2:1 (v/v) y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con 190 g de gel de sílice usando heptano/acetato de etilo 2:1 (v/v) como eluyente. Después de una corrida inicial de 700 mL, se combinaron diez fracciones posteriores (800 mL en total), se evaporaron por completo en el evaporador rotatorio al vacío (temperatura del baño de 35 °C, presión ³ 20 mbar) y el residuo se secó durante la noche a 35 °C al vacío hasta un peso constante para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. Mp. (DSC): pico extrapolado: 220,9 °C (fusión acompañada por descomposición exotérmica). 1H-NMR (600 MHz, CDCl3): d 7,38 - 7,41 (m, 2 H), 7,34 - 7,38 (m, 2 H), 7,27 - 7,30 (m, 1 H), 4,28 - 4,50 (br, 1 H), 4,19 (dd, 1 H), 4,11 - 4,1 (m, 2 H), 4,09 (d, 1 H), 3,95 (d, 1 H), 3,87 (dd, 1 H), 3,83 (t, 1 H), 3,08 - 3,16 (m, 1 H), 2,85 (ddd, 1 H), 2,57 (ddd, 1 H), 1,76 - 1,84 (m, 1 H), 1,68 - 1,75 (m, 1 H), 1,53 - 1,58 (m, 1 H), 1,41 - 1,48 (bs, 9 H), 1,31 - 1,41 (m, 2 H), 1,21 - 1,31 (m, 2 H). MS (El): m/z = 377,24 ([M+H]+, 100%). EA para C21H32N2O4: caled: C 66,99, H 8,57, N 7,44; encontrado C 67,38, H 8,50, N 7,29.

Ejemplo 3 Síntesis de diclorhidrato de 3-[(S)-1-((S)-2-hidroxh-1-fenil etil)-piperidin-2-il]-azetidin-3-ol Una solución del áster terc-butílico del ácido 3-hidroxi-3- [(S)-1-((S)-2-hidroxi-1-fenil-etil)-piperidin-2-il]azetidin- 1-carboxílico (69,8 g, 29,6 mmol, 1,0 eq.) en tolueno se trató a 23-27 °C durante 12 min con una mezcla de agua (30,1 g) y HCl (37 %, 7,22 g, 73,3 mmol, 2,5 eq.) y se agitó durante 10 min. La mezcla bifásica resultante se calentó hasta 50 °C durante 30 min y se mantuvo en agitación durante 4 h a 50 °C. Después de completar la conversión, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se dejó que las fases se separaran. La fase acuosa se lavó con tolueno (36 mL) y se dejó que las fases se separaran, lo cual dio como resultado 44,2 g de solución de producto acuoso amarillento. Pureza de HPLC: área de 96,3 %.

Con fines analíticos, la solución producto se concentró completamente en un evaporador rotatorio (temperatura del baño de 45 °C). El residuo aceitoso amarillo se disolvió en MeOH (190 mL) y se concentró por completo nuevamente en el evaporador rotatorio y al vacío. El residuo se disolvió en un mínimo de una mezcla de MeOH/acetato de etilo 1:1 (v/v) y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (150 g) usando una mezcla MeOH/acetato de etilo 1:1 (v/v) como eluyente. Se tomó una corrida inicial de 400 mL y se descartó y las fracciones posteriores (1,5 L) se combinaron y se concentraron completamente en el evaporador rotatorio al vacío (temperatura del baño de 40°C, presión ³20 mbar) lo cual dio como resultado un aceite amarillo que se disolvió en MeOH (20 mL). El aceite se agregó por goteo a temperatura ambiente a acetato de etilo (80 mL), luego de lo cual se precipitó el producto. Los sólidos se filtraron y se enjuagaron con acetato de etilo (30 mL). El secado durante la noche a 30 °C al vacío hasta un peso constante dio como resultado el compuesto del título (22,0 g) como un sólido incoloro. Mp. (DSC): TCOmienzo 114,2 °C, pico extrapolado: 123,4 °C.1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): d 9,50 - 9,64 (br, 1 H), 8,91 - 9,03 (br, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,62 - 7,56 (m, 2 H), 7,41 - 7,52 (m, 3 H), 6,03 (bs, 1 H), 4,56 - 4,67 (m, 1 H), 4,45 (dd, 1 H), 4,25 - 4,33 (m, 2 H), 4,23 (dd, 1 H), 4,18 (dd, 1 H), 3,95 - 4,05 (m, 1 H), 3,83 (dd, 1 H), 3,45 - 3,54 (m, 1 H), 3,26 - 3,40 (m, 1 H), 1,67 - 1,86 (m, 4 H), 1,55 -1,65 (m, 1 H), 1,37 - 1,51 (m, 1 H). MS (El): m/z = 277 ( [M+H]+ de base libre' 100 %). EA para C16H26N2O2CI2, corregido para agua (9,2 %-p/p) y HCl (2,1 eq. en lugar de 2,0 eq.): caled: C 49,44, H 7,80, N 7,21, 016,40, C119,15; encontrado C 48,76, H 7,48, N 7,36, 016,44, C119,11.

Ejemplo 4 { 3-hidroxi-3- [ (S) -1- ( (S) -2-hidroxi-l-fenil-etil) -piperidin-2 il] -azetidin-l-il} - (2 , 3 , 4-trif luoro-fenil) -metanona Cloruro de 2,3,4-trifluoro-benzoilo: Se suspendió ácido 2,3,4-trifluorobenzoico (100 g, 568 mmol, 1,0 eq.) en tolueno (1000 mL) y se trató con piridina (0,254 mL, 3,15 mmol, 0,0055 eq.). La suspensión resultante se calentó entre 60 y 70 °C, luego de lo cual la mezcla se volvió una solución amarillenta transparente. A esta temperatura, se agregó lentamente cloruro de oxalilo (94,4 g, 729 mmol, 1,3 eq.) durante 156 minutos. Después de completar la adición, la mezcla se mantuvo en agitación durante 10 min hasta que estuvo completa. Se retiró parcialmente el tolueno (360 mL) mediante destilación al vacío (temperatura de camisa: 60 a 70 °C, presión: 200 a 100 mbar). La solución se enfrió hasta temperatura ambiente, lo cual dio como resultado 636 g de una solución amarillenta y ligeramente turbia que se almacenó bajo una atmósfera de N2 y se utilizó en la siguiente etapa sin ningún tratamiento adicional. Pureza de HPLC: área de 99,2 %. {3-hidroxi-3-[(S)-1-((S)-2-hidroxi-1-fenil-etil)-piperidin-2-il]-azetidin-l-il}-(2,3,4-trifluoro-fenil)-metanona: La solución acuosa de diclorhidrato de 3- [ (S) -1- ((S)-2-hidroxi-l-fenil-etil)-piperidin-2-il]-azetidin-3-ol (43.5 g) se trató con EtOH (24 mL) y se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. A esta mezcla se le agregó una solución de fosfato de tripotasio (28,8 g, 136 mmol, 4,7 eq.) en 261 mL de agua durante 14 min a una temperatura del lote entre 10 y 20 °C y la mezcla se agitó durante 15 min a 15 °C (pH 11,9). A esta solución se le agregaron 34 g de la mezcla descrita anteriormente de solución de cloruro de 2,3,4- trifluoro-benzoilo (34,0 g, 29,8 mmol, 1,0 eq.) por medio de un embudo de goteo durante 32 min a una temperatura del lote de entre 10 y 20 °C mientras se agitaba vigorosamente. El embudo de goteo se enjuagó con tolueno (1,2 mi) y la mezcla bifásica se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. Se dejó que las capas se separaran y se descartó la fase acuosa. La fase orgánica se lavó con una solución de carbonato de sodio (3,36 g, 31,5 mmol, 1,09 eq.) en agua (42 g) y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se dejó que se separaran las capas y la fase orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso (30 g, 10 % p/p). En el evaporador rotarorio (temperatura del baño 50 °C, presión < 200 mbar), la fase orgánica se concentró hasta un volumen de aproximadamente 30 %. El residuo se absorbió en EtOH (23 mL) y se agitó durante 5 min entre 40 y 50 °C. La solución se concentró nuevamente en el evaporador rotatorio (temperatura del baño 50 °C, presión menor que 200 mbar, 17 mi de destilado), lo cual dio como resultado un aceite muy viscoso. El residuo se absorbió nuevamente en EtOH (23 mL) y se agitó durante 10 min y se volvió a diluir con EtOH (12 mL) para alcanzar el volumen objetivo (53 mL, 46,06 g). Pureza de HPLC: área de 85,0 %.

Con fines analíticos, la solución producto (90 mL) se filtró y el residuo del filtro se lavó con EtOH (15 mi). En el evaporador rotatorio (temperatura del baño de 40 °C, presión < 150 rabar), la solución se concentró completamente, y el residuo se absorbió en MTBE (40 mL), a continuación se concentró nuevamente por completo, luego se absorbió en una mezcla de acetato de etilo (29 mL) y heptano (40 mL), luego se concentró completamente, lego se volvió a absorber en una mezcla de MTBE (20 mL) y heptano (50 mL) y luego se volvió a concentrar completamente lo cual, finalmente, dio como resultado un sólido espumoso (32,5 g). El residuo sólido (32,0 g) se disolvió en acetato de etilo (20 mL) y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (150 g) usando acetato de etilo como eluyente. Después de una corrida inicial de 200 mL, se combinaron 6 fracciones (800 mL) y se concentraron por completo en el evaporador rotatorio (temperatura del baño: 40 °C, presión ³ 20mbar) lo cual dio como resultado 28,0 g de un aceite ligeramente amarillento. A temperatura ambiente, el residuo aceitoso se absorbió en dicloro etano (20 mL), se diluyó con heptano (150 mL) y nuevamente se concentró por completo en el evaporador rotatorio, seguido por disolución del residuo en MTBE (20 L) y seguido nuevamente por eliminación por completo del solvente en el evaporador rotatorio, lo cual dio como resultado una espuma similar a goma. Esta espuma se disolvió en tolueno (30 mL, temperatura ambiente) y se dosificó durante 20 min mediante adición por goteo con un embudo de goteo a temperatura ambiente a heptano (400 mL), luego de lo cual el producto comenzó a precipitarse. El embudo de goteo se enjuagó con tolueno (4 mL) y la suspensión se mantuvo en agitación durante 1 h a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron y el reactor y la torta del filtro se enjuagaron dos veces con el filtrado, y a continuación con heptano (15 mL). El secado al vacío a 35 °C hasta que el peso fuera constante dio como resultado 17,88 g de un sólido incoloro. Pureza de HPLC: área de 97,0 %, solventes residuales: tolueno (1,2 %-p/p) y heptano (2,3 %-p/p). Mp (visualmente): Tcomienzo: 55 - 73 °C (fusión acompañada por descomposición exotérmica). CH NMR (400 MHz, DMSO-ds, 120 °C): d 7,41 - 7,47 (m, 2 H), 7,27 - 7,32 (m, 2 H), 7,21 - 7,26 (m, 2 H), 7,12 - 7,19 (m, 1 H), 5,21 (bs, 1 H), 4,35 (bd, 1 H), 4,22 (bs, 1 H), 4,05 (dd, 1 H), 3,91 - 4,01 (m, 1 H), 3,74 - 3,90 (m, 4 H), 3,01 (dd, 1 H), 2,75 - 2,84 (m, 1 H), 2,49 - 2,59 (m, 1 H), 1,68 - 1,81 (m, 1 H), 1,51 - 1,65 (m, 1 H), 1,23 - 1,50 (m, 3 H), 1,09 -1,22 (m, 1 H). MS (El): m/z = 435 ([M+H]+, 100 %). EA para C23H25F3N2O3, corregido para tolueno residual (1,2 %-p/p) y heptano (2,3 %-p/p): caled: C 64,38, H 6,07, F 12,66, N 6,22; encontrado C 64,01, H 6,04, F 12,63, N 6,35.

Ejemplo 5 Sintesis de clorhidrato de ((S)-3-hidroxi-3-piperidin-2-il- azetidin-1-il)-(2,3,4-trifluoro-fenil)-metanona Un autoclave de vidrio de 185 mL bajo argón se cargó con Pd/C (3,37 g, 1,3 mmol, 0,04 eq., agua al 60,2 % pp, Pd al 10 % pp en C), agua (0,22 g) y una solución de {3-hidroxi-3-[(S)-1-( (S)-2-hidroxi-l-fenil-etil)-piperidin-2-il]-azetidin-l-il}-(2,3,4-trifluoro-fenil)-metanona en EtOH (53 mL, 46 g, 29 mmol, 1,0 eq.)· La mezcla se trató con EtOH (13 mL), ácido acético (4,15 mL, 72 mmol, 2,5 eq.) y con ácido clorhídrico acuoso (2,5 ml, 37 %-p/p, 30 mmol, 1,0 eq.). Se hizo que el autoclave quedara inerte, se presurizó con 2 bar de H2, y la reacción se corrió a 2 bar de presión de H2 a 25 °C durante 12 h. La presión se liberó del autoclave, y la suspensión se trató con MeOH (25 mL) y se mantuvo en agitación durante 30 min y se filtró bajo protección de argón en papel de filtro. El autoclave y el residuo del filtro se enjuagó con MeOH (4 mL). Los filtrados combinados se evaporaron a presión reducida hasta un porcentaje aproximadamente el 20-30 por ciento del volumen inicial. El residuo se trató con isopropanol (38,5 mL) entre 30 y 35 °C, se agitó durante 1 h, se enfrió hasta 20 a 25 °C, y se trató con agua (0,58 g) y con ácido clorhídrico acuoso (2,5 mL, 37 %-pp, 30 mmol, 1,0 eq.). La suspensión resultante se concentró al vacío entre 25 y 35 °C hasta que se alcanzó un volumen de aproximadamente 22 mL y se agregó MTBE (31 L) entre 25 y 35 °C. La suspensión final se enfrió hasta 5 a 10 °C, se agitó durante 1 h y luego se filtró. La torta del filtro se enjuagó con MTBE frío (12 mL) y se secó al vacío a 35 °C hasta un peso constante para proporcionar el compuesto del título (5,08 g) como un sólido incoloro. Pureza de HPLC: área de 99,6 %. Mp. (DSC): Tcomienzo: 246.3°C, pico extrapolado: 248,8°C (fusión acompañada por descomposición exotérmica). ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120 °C): d 8,59 (bs, 2 H), 7,14 7,48 (m, 2 H), 6,54 (bs, 1 H) , 4,39 (dd, 1 H) , 4,23 (dd, 1 H) , 3,85 - 3,97 (m, 2 H) , 3,27 - 3,35 (m, 1H) , 3,20 - 3,27 (m, 1 H) , 2,80 -2,95 (m, 1 H) , 1,78 - 1,88 (m, 2 H) , 1,64 - 1,78 (m, 2 H) , 1,40 - 1,64 (m, 2 H) . MS (El) : m/z = 315 ( [M+H] + de base libre, 100 %) . EA para C15H17FN20 x HC1 : caled: C 51,36, H 5,17, N 7,99, F 16,25; encontrado C 51,19, H 4,89, N 7,91, F 16,06.

Ejemplo 6 Síntesis de [3 , 4-dif luoro-2- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) fenil] - ( (S) -3-hidroxi-3-piperidin-2-il-azetidin-l-il) - me anona .

A una solución de clorhidrato de ((S)-3-hidroxi-3-piperidin- 2-il-azetidin-l-il)-(2,3,4-trifluoro-fenil)-raetanona (15,0 g, 42,8 mmol, 1,0 eq.) y 2-flouro-4-yodo-anilina (11,1 g, 47 mmol, 1,1 eq.) en THF (90 mi), una solución de LiHMDS en THF (149 g, 20,7 % p/p, 184 mmol, 4,3 eq.) se dosificó durante 88 min entre 20 y 30 °C. La agitación se continuó durante 2 h. Después de completar la conversión, la mezcla se dosificó a una mezcla de ácido sulfúrico (12,0 g, 96 %-p/p, 118 mmol, 2,75 eq.) en agua (75 mL) durante 25 min y se mantuvo en agitación durante 1 h. Se dejó que las capas se separaran, y la fase orgánica se lavó con una mezcla de agua (60 mL) y tolueno (96 mL). La fase orgánica se concentró al vacío hasta un volumen de aproximadamente 150 mL. Se agregó tolueno (250 mL) y se eliminó el THF residual mediante destilación a 55 °C de temperatura de camisa y a una presión de 84 mbar, mientras se mantenía el volumen del lote constante mediante dosificación continua de tolueno (400 mL), lo cual dio como resultado la precipitación lenta del producto. La temperatura del lote entonces se bajó hasta 10 °C durante 2 h, y la suspensión se mantuvo en agitación durante la noche a 10 °C. El producto se filtró y la torta se enjuagó con tolueno frío (150 mL). El secado durante la noche a 35 °C al vacío hasta un peso constante proporcionó el compuesto del título (20,66 g) como un producto incoloro. Pureza de HPLC: área de 99,7%. M.p (DSC): Tcon,ienzo: 166.7°C, pico extrapolado: 168,2 °C (91,5 J/g). ¾ N R (600 MHz, CDCl3): d 8,28 - 8,48 (br, 1 H), 7,39 (dd, 1 H), 7,32 (ddd, 1 H), 7,09 - 7,14 (m, 1 H), 6,75 - 6,86 (br, 1 H), 6,60 (ddd, 1 H) , 4,10 (d, 2 H) , 4,05 - 4,20 (br, 1 H) , 3,93 - 4,04 (br, 1 H) , 3,09 (d, 1 H) , 2,70 (d, 1 H) , 2,56 - 2,67 (br, 1 H) , 1,68 - 1,87 (m, 1 H) , 1,50 - 1,64 (m, 2 H) , 1,25 - 1,38 (m, 2 H) , 1,07 - 1,24 (m, 1 H) . MS (El) : m/z = 532 ( [M+H]+, 100 %) . EA para C21H21F3IN2O3 : caled: C 47,47, H 3,98, N 7,91, F 10,73; encontrado C 47,68, H 4,00, N 7,66, F 10,80.

Otras modalidades La divulgación que antecede se ha descrito con cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo, con fines de claridad y comprensión. La invención se ha descrito con referencia a varias modalidades y téenicas específicas y preferidas. Sin embargo, debería entenderse que pueden realizarse muchas variaciones y modificaciones a la vez que se mantiene dentro del espíritu y el alcance de la invención. Será obvio para un experto en la técnica que pueden realizarse cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Por lo tanto, se entenderá que la descripción que antecede se pretende que sea ilustrativa y no restrictiva.

El alcance de la invención, por lo tanto, debería determinarse, no con referencia la descripción anterior, sino que debería determinarse en su lugar con referencia a las reivindicaciones adjuntas que siguen a continuación junto con el alcance completo de los equivalentes los cuales pueden someterse dichas reivindicaciones.

Claims (48)

Reivindicaciones

1. Un proceso para elaborar un compuesto de la fórmula I: I donde: A es arileno o heteroarileno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados de R6, R7, R8,y R9, donde cada uno está seleccionado independientemente de hidrógeno, halo, alquilo (Ci-C8), haloalquilo (Cx-C8), hidroxi, alcoxi (Ci-C6) y haloalcoxi (Ci-C6); X es alquilo, halo, haloalquilo (Ci-C8) o haloalcoxi (Ci- C6); R1, R2, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-C8) o haloalquilo (Ci-C8); R5 es hidrógeno, halo o alquilo (Ci-C8); que comprende: poner en contacto un compuesto de la fórmula II-1, donde X y R5 son como se definió anteriormente con un compuesto de la fórmula IIa-l, donde R10 es F, Br, C1 o -0S02-CF3 y R11 es H o un grupo protector para proporcionar un compuesto de la fórmula I.

2. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1, donde X y R5 en un compuesto de la fórmula IIa-l son cada uno independientemente F, Cl, Br o I.

3. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde X es F y R5 es I.

4. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el compuesto de la fórmula II-1 es el compuesto de la fórmula II-2: II-2 donde R11 es H o un grupo protector y el Anillo A está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados de R6, R7, R8,y R9, donde cada uno está seleccionado independientemente de halo, alquilo (Ci-Cg), haloalquilo (Ci-C8), alcoxi (Ci-C6) y haloalcoxi (Ci-C6).

5. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el Anillo A en el compuesto de la fórmula II-2 es fenilo o piridilo.

6. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el compuesto de la fórmula II-1 es el compuesto de la fórmula II-3: II-3 donde R11 es como se definió previamente y R10 es F, Cl, Br, I u 0S02CF3, y R12a y R12b son cada uno independientemente F, Cl, Br, I, alquilo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi.

7. El proceso de la reivindicación 6, donde R10 en el compuesto de la fórmula son cada uno independientemente F, Cl, Br, alquilo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi.

8. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R10 en el compuesto de la fórmula II-3 es F y R12a y F 12b son cada uno independientemente F, Cl, alquilo o alcoxi.

9. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I que comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula IIa con un compuesto de la fórmula II. lia II I'

10. El proceso de la reivindicación 9, que comprende además una base fuerte.

11. El proceso de la reivindicación 10, donde la base fuerte se selecciona del grupo que consiste en butillitio, t-butillitio, las sales de litio, sodio o potasio de aminas aromáticas o mono o disustituidas con alquilo, y aminan de sililalquilo o sililaromáticas.

12. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 10 u 11, donde la base fuerte se selecciona del grupo que consiste en las sales de litio, sodio o potasio de diisopropilamina, bis(trimetilsilil)amina, dietilamina y dimetilamina.

13. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, donde la base fuerte se selecciona del grupo que consiste preferentemente en las sales de litio, sodio o potasio de bis(trimetilsilil)amina.

14. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, donde la base fuerte se selecciona del grupo que consiste en diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio o dietilamida de litio.

15. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, donde la base fuerte es bis(trimetilsilil)amida de litio.

16. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, donde la reacción se lleva a cabo en presencia de un solvente que es tetrahidrofurano.

17. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula II, que comprende desproteger un compuesto de la fórmula III. III II

18. El proceso de la reivindicación 17, donde la desprotección comprende hidrogenación usando H2 en presencia de un catalizador de hidrogenación de metal de transición heterogéneo, o mediante el tratamiento con cloroformiato de cloroetilo en presencia de MeCN o Na/NH3.

19. El proceso de la reivindicación 18, donde el catalizador de hidrogenación de metal de transición heterogéneo se selecciona del grupo que consiste en un catalizador de Rancy, Pd/C, Pd(OH)2/C, Pd(OAc)2, Au/Ti02, Rh/C, Ru/Al2O3, Ir/CaCO3, Pt/C y paladio(O) microencapsulado en una matriz de poliurea como una mezcla al 45 por ciento de nanopartículas de paladio con un tamaño de aproximadamente 2 nm en agua, que contiene 0,4 mmol/g de Pd(0) (base seca), donde la unidad de peso incluye el peso del agua (NP Pd(0) Encat™ 30), o una mezcla de estos.

20. El proceso de la reivindicación 18 en presencia de HCl y ácido acético.

21. El proceso de las reivindicaciones 17 a 20, donde el catalizador de hidrogenación de metal de transición heterogéneo es Pd/C.

22. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula III, que comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula IVa con un compuesto de la fórmula IV.

23. El proceso de la reivindicación 22 en presencia de una base inorgánica.

24. El proceso de la reivindicación 22, donde la base inorgánica es un carbonato, fosfato o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo.

25. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, donde la base inorgánica se selecciona del grupo que consiste en LiOH, NaOH, KOH, CsOH, NH4OH , RbOH, Mg (OH) 2 , Ca (OH) 2 Ba ( OH ) 2 , Li2CO3, Na2C03, K2C03 , Cs2C03 , (NH4) 2C03 y K3PO4 .

26. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 22 a 25, donde la base inorgánica es K3P04, K2C03 o KOH.

27. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula IV, que comprende desproteger un compuesto de la fórmula V: V IV donde PG es un grupo amino protector

28. El proceso de la reivindicación 27, donde el grupo protector es un grupo protector FMoc, CBz o BOC.

29. El proceso de la cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, donde el grupo protector es un grupo protector BOC.

30. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula V, donde PG es un grupo amino protector, que comprende reducir un compuesto de la fórmula VI. VI V

31. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 30, en presencia de un agente reductor, en particular donde el agente reductor se selecciona del grupo que consiste en borohidruros.

32. El proceso para preparar un compuesto de la fórmula VI, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VII con un compuesto de la fórmula VIIa en presencia de una base: VII VI donde PG es un grupo amino protector

33. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula V, que comprende: 1) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VII con un compuesto de la fórmula VIIa para proporcionar un compuesto de la fórmula VI; - 2) reducir un compuesto de la fórmula VI con un agente reductor seleccionado del grupo que consiste en borohidruros para proporcionar un compuesto de la fórmula V. VI V

34. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula IV, que comprende: 1) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VII con un compuesto de la fórmula VIIa para proporcionar un compuesto de la fórmula VI; VII VI 2) reducir un compuesto de la fórmula VI con un agente reductor seleccionado del grupo que consiste en borohidruros para proporcionar un compuesto de la fórmula V; VI V y 3) desproteger el anillo de azetidinilo de un compuesto de la fórmula V para proporcionar un compuesto de la fórmula IV. I V IV

35. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula III, que comprende: 1) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VII con un compuesto de la fórmula VIIa para proporcionar un compuesto de la fórmula VI; VII vi 2) reducir un compuesto de la fórmula VI con un agente reductor seleccionado del grupo que consiste en borohidruros para proporcionar un compuesto de la fórmula V; VI V 3) desproteger el anillo de azetidinilo de un compuesto de la fórmula V para proporcionar un compuesto de la fórmula IV; I V IV y 4) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula IVa para proporcionar un compuesto de la fórmula III. IVa IV III

36. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula II, que comprende: 1) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VII con un compuesto de la fórmula VIIa para proporcionar un compuesto de la fórmula VI; - VII VI 2) reducir un compuesto de la fórmula VI con un agente reductor seleccionado del grupo que consiste en borohidruros para proporcionar un compuesto de la fórmula V; VI V 3) desproteger el anillo de azetidinilo de un compuesto de la fórmula V para proporcionar un compuesto de la fórmula IV; I I V IV 4) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula IVa para proporcionar un compuesto de la fórmula lili; I . IVa IV III y 5) hidrogenar un compuesto de la fórmula III para proporcionar un compuesto de la fórmula II. III II

37. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula I1, que comprende: 1) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VII con un compuesto de la fórmula VIIa para proporcionar un compuesto de la fórmula VI; VII VI 2) reducir un compuesto de la fórmula VI con un agente reductor seleccionado del grupo que consiste en borohidruros para proporcionar un compuesto de la fórmula V; VI V 3) desproteger el anillo de azetidinilo de un compuesto de la fórmula V para proporcionar un compuesto de la fórmula IV; I V IV 4) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula IVa para proporcionar un compuesto de la fórmula III; IVa IV III 5) hidrogenar un compuesto de la fórmula III para proporcionar un compuesto de la fórmula II; 6) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula IIa para proporcionar un compuesto de la fórmula I'. I na II I '

38. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula I', que comprende: a) hidrogenar un compuesto de la fórmula III para proporcionar un compuesto de la fórmula II; III II Y b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula IIa para proporcionar un compuesto de la fórmula I'. II, II I '

39. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula I1, que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula IVa para proporcionar un compuesto de la fórmula III; IV IV III b) hidrogenar un compuesto de la fórmula III para proporcionar un compuesto de la fórmula II; c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula IIa para proporcionar un compuesto de la fórmula I1. II, II I

40. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula I', que comprende: a) desproteger el anillo de azetidinilo de un compuesto de la fórmula V para proporcionar un compuesto de la fórmula IV; V IV b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula lVa para proporcionar un compuesto de la fórmula III; IV IV III c) hidrogenar un compuesto de la fórmula III para proporcionar un compuesto de la fórmula II; d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula IIa para proporcionar un compuesto de la fórmula I1. II II I'

41. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula I', que comprende: a) reducir un compuesto de la fórmula VI con un agente reductor seleccionado del grupo que consiste en borohidruros para proporcionar un compuesto de la fórmula V; VI V b) desproteger el anillo de azetidinilo de un compuesto de la fórmula V para proporcionar un compuesto de la fórmula IV V IV c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula IVa para proporcionar un compuesto de la fórmula III; IV» IV III d) hidrogenar un compuesto de la fórmula III para proporcionar un compuesto de la fórmula II; III II Y e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula IIa para proporcionar un compuesto de la fórmula I'. II II I ' « 119

42 . Un compuesto que es : 20 43 El compuesto de la reivindicación 42, el cual es un compuesto de la fórmula V:

V « 120 donde PG es un grupo amino protector

44. El compuesto de la reivindicación 37, el cual es un compuesto de la fórmula VI: VI donde PG es un grupo amino protector 10

45. Los compuestos de las reivindicaciones 43 o 44, donde el grupo amino protector es BOC.

46. Un compuesto de la fórmula IV 15 IV 20

47. Un compuesto de la fórmula III III

48. Un compuesto de la fórmula II: II