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DE69926800T2 - Benzoheterozyklen und ihre verwendung als mek inhibitoren - Google Patents

Benzoheterozyklen und ihre verwendung als mek inhibitoren Download PDF

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DE69926800T2
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DE
Germany
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methyl
alkyl
fluoro
compound according
iodo
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DE69926800T
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Douglas Stephen BARRETT
James Alexander BRIDGES
Haile Tecle
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Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
Warner Lambert Co LLC
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Publication date
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Benzoheterocyclen, wie Benzoheteroaryle, die pharmakologische Aktivität aufweisen.
  • Hintergrund
  • MEK-Enzyme sind Kinasen zweifacher Spezifität, die an beispielsweise Immunmodulation, Entzündung und proliferativen Erkrankungen, wie Krebs und Restenose, beteiligt sind.
  • Proliferative Erkrankungen sind durch einen Defekt im intrazellulären Signalisierungssystem oder dem Signalübertragungsmechanismus bestimmter Proteine verursacht. Defekte umfassen eine Veränderung von entweder der intrinsischen Aktivität oder der zellulären Konzentration von einem oder mehreren Signalisierungsproteinen in der Signalisierungskaskade. Die Zelle kann einen Wachstumsfaktor, der an deren eigene Rezeptoren bindet, produzieren, was zu einer autokrinen Schleife führt, die die Proliferation kontinuierlich stimuliert. Mutationen oder Überexpressionen intrazellulärer Signalisierungsproteine können zu falschen Mitogensignalen innerhalb der Zelle führen. Einige der häufigsten Mutationen erfolgen in Genen mit Codierung für das als Ras bekannte Protein, ein G-Protein, das bei Bindung an GTP aktiviert ist und bei Bindung an GDP inaktiviert ist. Die im Vorhergehenden genannten Wachstumsfaktorrezeptoren und viele andere Mitogenrezeptoren führen bei Aktivierung dazu, dass Ras von dem GDP-gebundenen Zustand in den GTP-gebundenen Zustand umgewandelt wird. Dieses Signal ist eine absolute Vorbedingung für die Proliferation in den meisten Zellarten. Defekte in diesem Signalisierungssystem, insbesondere bei der Deaktivierung des Ras-GTP-Komplexes sind bei Krebsarten häufig und führen dazu, dass die Signalisierungskaskade unter Ras dauernd aktiviert ist.
  • Aktiviertes Ras führt wiederum zur Aktivierung einer Kaskade von Serin/Threoninkinasen. Eine der Kinasegruppen, von denen bekannt ist, dass sie aktives Ras-GTP für deren eigene Aktivierung benötigen, ist die Raf-Familie. Diese aktiviert wiederum MEK (beispielsweise MEK1 und MEK2), die dann MAP-Kinase, ERK (ERK1 und ERK2) aktiviert. Die Aktivierung von MAP-Kinase durch Mitogene scheint für eine Proliferation essentiell zu sein; die konstitutive Aktivierung dieser Kinase ist ausreichend, um Zelltransformation zu induzieren. Eine Blockade der stromabwärtigen Ras-Signalisierung, beispielsweise durch Verwendung eines dominanten negativen Raf-1-Proteins, kann die Mitogenese, ungeachtet dessen, ob sie von Zelloberflächenrezeptoren oder von onkogenen Ras-Mutanten induziert wird, vollständig hemmen. Obwohl Ras selbst keine Proteinkinase ist, nimmt es an der Aktivierung von Raf und anderen Kinasen, sehr wahrscheinlich über einen Phosphorylierungsmechanismus, teil. Sobald sie aktiviert sind, phosphorylieren Raf und andere Kinasen MEK an zwei eng benachbarten Serinresten, S218 und S222 im Falle von MEK-1, was die Vorbedindung zur Aktivierung von MEK als Kinase ist. MEK phosphoryliert wiederum MAP-Kinase an sowohl einem Tyrosinrest, Y185, und einem Threoninrest, T183, die durch eine einzige Aminosäure getrennt sind. Diese doppelte Phosphorylierung aktiviert MAP-Kinase mindestens 100-fach. Aktivierte MAP-Kinase kann dann die Phosphorylierung einer großen Zahl von Proteinen, die mehrere Transkriptionsfaktoren und andere Kinasen umfassen, katalysieren. Viele dieser MAP-Kinase-Phosphorylierungen sind für das Zielprotein, wie eine Kinase, ein Transkriptionsfaktor oder ein anderes zelluläres Protein, mitogen aktivierend. Zusätzlich zu Raf-1 und MEKK aktivieren andere Kinasen MEK, und MEK selbst scheint eine Signalintegrationskinase zu sein. Die derzeitige Auffassung ist, dass MEK für die Phosphorylierung von MAP-Kinase hochspezifisch ist. Tatsächlich wurde bisher für MEK kein anderes Substrat als die MAP-Kinase ERK aufgezeigt, und MEK phosphoryliert Peptide auf der Basis der MAP-Kinase-Phosphorylierungssequenz nicht und phosphoryliert auch denaturierte MAP-Kinase nicht. MEK scheint mit MAP-Kinase vor der Phosphorylierung derselben auch eine starke Bindung einzugehen, was nahelegt, dass die Phosphorylierung von MAP-Kinase durch MEK eine vorherige starke Wechselwirkung zwischen den zwei Proteinen erfordern kann. Sowohl diese Bedingung als auch die ungewöhnliche Spezifität von MEK legen nahe, dass ein ausreichender Unterschied des Wirkmechanismus gegenüber anderen Proteinkinasen besteht, dass selektive Inhibitoren von MEK, die möglicherweise über allosterische Mechanismen statt über die übliche Blockade der ATP-Bindungsstelle wirken, ermittelt werden können.
  • Zusammenfassung
  • Gegenstand der Erfindung ist eine Verbindung der folgenden Formel (I):
    Figure 00030001
  • In der Formel (I) bedeutet W OR1, NR2OR1, NRARB, NR2NRARB, O(CH2)2-4NRARB oder NR2(CH2)2-4NRARB. R1 bedeutet H, C1-8-Alkyl, C3-8-Alkenyl, C3-8-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, (Phenyl)-C1-4-alkyl, (Phenyl)-C3-4-alkenyl, (Phenyl)-C3-4-alkinyl, (C3-8-Cycloalkyl)-C1-4-alkyl, (C3-8-Cycloalkyl)-C3-4-alkenyl, (C3-8-Cycloalkyl)-C3-4-alkinyl, C3-8-Heterocyclusrest, (C3-8-Heterocyclusrest)-C1-4-alkyl, (C3-8-Heterocyclusrest)-C3-8-alkenyl, (C3-8-Heterocyclusrest)-C3-4-alkinyl oder (CH2)2-4NRCRD. R2 bedeutet H, C1-4-Alkyl, Phenyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Heterocyclusrest oder (C3-6-Cycloalkyl)methyl. RA bedeutet H, C1-6-Alkyl, C3-8-Alkenyl, C3-8-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, (C3-8-Cycloalkyl)-C1-4-alkyl, (C3-8-Cycloalkyl)-C3-4-alkenyl, (C3-8-Cycloalkyl)-C3-4-alkinyl, C3-8-Heterocyclusrest, (C3-8- Heterocyclusrest)-C1-4-alkyl, (Aminosulfonyl)phenyl, [(Aminosulfonyl)phenyl]-C1-4-alkyl, (Aminosulfonyl)-C1-6-alkyl, (Aminosulfonyl)-C3-6-cycloalkyl, [(Aminosulfonyl)-C3-6-cycloalkyl]-C1-4-alkyl oder (CH2)2-4-NRCRD. RB bedeutet H, C1-8-Alkyl, C3-8-Alkenyl, C3-8-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl oder Phenyl.
  • Q bedeutet eine der im Folgenden angegebenen Formeln (i)–(iii):
  • Figure 00040001
  • R3 bedeutet H oder F. R4 bedeutet Halogen, NO2, SO2NRO(CH2)2-4NRERF, SO2NRERF oder (CO) T. T bedeutet C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, (NRERF)-C1-4-Alkyl, ORF, -NRO(CH2)2-4NRERF oder NRERF. Z bedeutet eine der im Folgenden angegebenen Formeln (iv)–(viii):
    Figure 00040002
  • Ein Rest von R5 und R6 bedeutet H oder Methyl bedeutet und der andere Rest von R5 und R6 bedeutet H, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Phenyl, Benzyl oder -M-E-G. M bedeutet O, CO, SO2, NRJ, (CO)NRH, NRH(CO), NRH(SO2), (SO2)NRH oder CH2. E bedeutet (CH2)1-4 oder (CH2)mO(CH2)p, wobei 1 ≤ (jeweils m und p) ≤ 3 und 2 ≤ (m+p) ≤ 4; oder E ist nicht vorhanden. G bedeutet RK, ORI oder NRJRK, wobei im Falle von p = 1 G dann H ist. R7 bedeutet H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, (CH2)1-2Ar, wobei Ar Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl ist, SO2NRH(CH2)2-4NRJRK, (CO)(CH2)2-4NRJRK oder (CO)NRH(CH2)2-4NRJRK. X1 bedeutet O, S, NR8 oder CHR9; X2 bedeutet O, S oder CHR9; und X3 bedeutet O oder S. In einer Ausführungsform, wenn X1 oder X2 CHR9 ist, kann die offenbarte Verbindung auch ein tautomeres Indol sein. R8 bedeutet H, C1-4-Alkyl, Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, (CH2)1-2Ar, wobei Ar Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl ist, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl oder (C2-4-Alkyl)NRLRM, wobei R7 und R8 zusammen nicht mehr als 14 Kohlenstoffatome unter Ausschluss von RL, RM, RJ und RK aufweisen. RG bedeutet C1-4-Alkyl, Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, C3-4-Alkenyl, C3-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, (CO)ORP, (C2-4-Alkyl)NRLRM, (CO)NRN(CH2)2-4NRLRM, (CO)NRLRM, CO(CH2)2-4NRLRM oder (CH2)1-2Ar, wobei Ar Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl ist. R9 bedeutet C1-4-Alkyl, Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, (CO)ORP, (C2-4-Alkyl)-NRLRM, (CO)NRN(CH2)2-4NRLRM, (CO)NRLRM, (CO)(CH2)2-4NRLRM oder (CH2)1-2Ar', wobei Ar' Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl ist. RP H, C1-6-Alkyl, Phenyl, C3-4-Alkenyl, C3-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl oder (CH2)2-4NRLRM. R10 bedeutet H, Methyl, Halogen oder NO2. R11 bedeutet Methyl, Halogen oder NO2. RC, RD, RE, RF, RI, RJ, RK, RL und RM sind jeweils unabhängig voneinander aus H, C1-4-Alkyl, C3-4-Alkenyl, C3-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl und Phenyl ausgewählt; wobei NRCRD, NRERF, NRJRK und NRLRM jeweils eben falls unabhängig voneinander Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl oder Piperadinyl sein können. RH, RN und RO bedeuten jeweils unabhängig voneinander H, Methyl oder Ethyl.
  • Schließlich ist jeder der obigen Kohlenwasserstoffreste oder Heterocyclusreste optional mit zwischen 1 und 3 Substituenten substituiert, die unabhängig voneinander aus Halogen, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Phenyl, Hydroxyl, Amino, (Amino)sulfonyl und NO2 ausgewählt sind, wobei jeder Substituent Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Phenyl wiederum optional mit zwischen 1 und 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, C1-2-Alkyl, Hydroxyl, Amino und NO2 ausgewählt sind.
  • Zusätzlich zu den obigen Verbindungen stellt die Erfindung auch ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder einen pharmazeutisch akzeptablen C1-7-Ester derselben bereit.
  • Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die (a) einen Benzoheterocyclus (beispielsweise der Formel I) und (b) einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Behandlung proliferativer Erkrankungen, wie Krebs, Restenose, Psoriasis, eine Autoimmunerkrankung und Atherosklerose. Andere Aspekte der Erfindung umfassen Verfahren zur Behandlung von mit MEK in Verbindung stehenden (einschließlich von mit Ras in Verbindung stehenden) Krebsarten, soliden oder hämopoetischen Krebsarten. Beispiele für Krebsarten umfassen kolorektales Karzinom, Gebärmutterhalskrebs, Brustkrebs, Eierstockkrebs, einen Hirntumor, akute Leukämie, Magenkrebs, nicht-kleinzelligen Lungenkrebs, Pankreaskrebs und Nierenkrebs. Weitere Aspekte der Erfindung umfassen Verfahren zur Behandlung oder Verringerung der Symptome einer Xenotransplantat(Zell-, Organ-, Gliedmaßen-, Haut- oder Knochenmarktransplantat)abstoßung, von Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Muskoviszidose, Diabeteskomplikationen (einschließlich von diabetischer Retinopathie und diabetischer Nephropathie), Hepatomegalie, Kardiomegalie, Schlaganfall (wie akuter fokaler ischämischer Schlaganfall und globale zerebrale Ischämie), Herzinsuffizienz, septischem Schock, Asthma und Alzheimer-Krankheit. Verbindungen der Erfindung sind auch als antivirale Mittel zur Behandlung von Virusinfektionen, wie HIV, Hepatitis(B)-Virus (HBV), humanes Papillomvirus (HPV), Cytomegaloverius (CMV) und Epstein-Barr-Virus (EBV), verwendbar. Diese umfassen die Stufe der Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer offenbarten Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung derselben an einen Patienten, der eine derartige Behandlung benötigt oder an einer derartigen Erkrankung oder einem derartigen Zustand leidet. Vorzugsweise ist bei den obigen Behandlungsverfahren die Verbindung gemäß der Erfindung ein selektiver MEK-Inhibitor.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung einer Verbindung gemäß der Erfindung in einer Kombinationstherapie, beispielsweise zur Behandlung von Krebs unter Bereitstellung einer Strahlentherapie oder Chemotherapie, beispielsweise mit Mitoseinhibitoren, wie Taxan oder einem Vincaalkaloid. Beispiele für Mitoseinhibitoren umfassen Paclitaxel, Docetaxel, Vincristin, Vinblastin, Vinorelbin und Vinflunin. Andere therapeutische Kombinationen umfassen einem MEK-Inhibitor gemäß der Erfindung und ein Antikrebsmittel, wie Cisplatin, 5-Fluorouracil (5FU), Flutamid und Gemcitabin.
  • Die Chemotherapie oder Strahlentherapie kann vor, gleichzeitig mit oder nach der Verabreichung einer offenbarten Verbindung gemäß den Bedürfnissen des Patienten verabreicht werden.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch Syntheseverfahren und Synthesezwischenprodukte, die hier offenbart sind.
  • Andere Aspekte der Erfindung sind in der Beschreibung, den Beispielen und den Ansprüchen im Folgenden angegeben.
  • Detaillierte Beschreibung
  • Gegenstand der Erfindung sind Benzoheterocyclusverbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen derselben und Verfahren zur Verwendung derartiger Verbindungen und Zusammensetzungen.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung sind die Verbindungen MEK-Inhibitoren. MEK-Hemmtests umfassen den Kaskadenassay für Inhibitoren des MAP-Kinase-Pfads gemäß der Beschreibung in Spalte 6, Zeile 36, bis Spalte 7, Zeile 4, des US-Patent 5 525 625 und den in-vitro-MEK-Test in Spalte 7, Zeile 4–27, des gleichen Patents, dessen gesamte Offenbarung als Bezug aufgenommen ist (siehe auch die folgenden Beispiele 22–25).
  • A. Ausdrücke
  • Bestimmte Ausdrücke sind im Folgenden und durch deren Verwendung in dieser gesamten Offenbarung definiert.
  • Alkylgruppen umfassen aliphatische (d. h. Hydrocarbyl- oder Kohlenwasserstoffreststrukturen, die Wasserstoff- und Kohlenstoffatome enthalten) mit einer freien Valenz. Alkylgruppen werden so verstanden, dass sie geradkettige und verzweigte Strukturen umfassen. Beispiele umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, 2,3-Dimethylpropyl, Hexyl, 2,3-Dimethylhexyl, 1,1-Dimethylpentyl, Heptyl und Octyl. Cycloalkylgruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
  • Alkylgruppen können mit 1, 2, 3 oder mehr Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander aus Halogen (Fluor, Chlor, Brom oder Iod), Hydroxy, Amino, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Cycloalkyl, Aryl, Aryloxy, Arylalkyloxy, Heterocyclusrest und (Heterocyclusrest)oxy ausgewählt sind. Spezielle Beispiele umfassen Fluormethyl, Hydroxyethyl, 2,3-Dihydroxyethyl, (2- oder 3-Furanyl)methyl, Cyclopropylmethyl, Benzyloxyethyl, (3-Pyridinyl)methyl, (2- oder 3-Furanyl)methyl, (2-Thienyl)methyl, Hydroxypropyl, Aminocyclohexyl, 2-Dimethylaminobutyl, Methoxymethyl, N-Pyridinylethyl, Diethylaminoethyl und Cyclobutylmethyl.
  • Alkenylgruppen sind analog zu Alkylgruppen, besitzen jedoch mindestens eine Doppelbindung (zwei angrenzende sp2-Kohlenstoffatome). In Abhängigkeit von der Platzierung einer Doppelbindung und Substituenten, falls diese vorhanden sind, kann die Geometrie der Doppelbindung entgegen (E) oder zusammen (Z), cis oder trans sein. In ähnlicher Weise besitzen Alkinylgruppen mindestens eine Dreifachbindung (zwei angrenzende sp-Kohlenstoffatome). Ungesättigte Alkenyl- oder Alkinylgruppen können eine oder mehrere Doppel- bzw. Dreifachbindungen oder ein Gemisch derselben besitzen; wie Alkylgruppen können ungesättigte Gruppen geradkettig oder verzweigt sein, und sie können wie sowohl für Alkylgruppen als auch in der gesamten Offenbarung durch Beispiele beschrieben substituiert sein. Beispiele für Alkenyle, Alkinyle und substituierte Formen umfassen cis-2-Butenyl, trans-2-Butenyl, 3-Butinyl, 3-Phenyl-2-propinyl, 3-(2'-Fluorphenyl)-2-propinyl, 3-Methyl(5-phenyl)-4-pentinyl, 2-Hydroxy-2-propinyl, 2-Methyl-2-propinyl, 2-Propenyl, 4-Hydroxy-3-butinyl, 3-(3-Fluorphenyl)-2-propinyl und 2-Methyl-2-propenyl. In der Formel (I) können Alkenyl- und Alkinylgruppen beispielsweise C2-4 oder C2-8 sein und sie sind vorzugsweise C3-4 oder C3-8.
  • Allgemeinere Formen substituierter Kohlenwasserstoffreste umfassen Hydroxyalkyl, Hydroxyalkenyl, Hydroxyalkinyl, Hydroxycycloalkyl, Hydroxyaryl und entsprechende Formen für die Vorsilben Amino-, Halogen- (beispielsweise Fluor-, Chlor- oder Brom-), Nitro-, Alkyl-, Phenyl-, Cycloalkyl- und dergleichen oder Kombinationen von Substituenten. Gemäß der Formel (I) umfassen substituierte Alkyle daher Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Nitroalkyl, Halogenalkyl, Alkylalkyl (verzweigte Alkyle, wie Methylpentyl), (Cycloalkyl)alkyl, Phenylalkyl, Alkoxy, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Arylalkyl, Aryloxyalkyl, Arylalkyloxyalkyl, (Heterocyclusrest)alkyl und (Heterocyclusrest)oxyalkyl. R1 umfasst daher Hydroxyalkyl, Hydroxyalkenyl, Hydroxyalkinyl, Hydroxycycloalkyl, Hydroxyaryl, Aminoalkyl, Aminoalkenyl, Aminoalkinyl, Aminocycloalkyl, Aminoaryl, Alkylalkenyl, (Alkylaryl)alkyl, (Halogenaryl)alkyl, (Hydroxyaryl)alkinyl und dergleichen. In ähnlicher Weise umfasst RA Hydroxyalkyl und Aminoaryl, und RB Hydroxyalkyl, Aminoalkyl und Hydroxyalkyl(heterocyclusrest)alkyl.
  • Heterocyclusreste, die ohne hierauf beschränkt zu sein, Heteroaryle umfassen, umfassen: Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiophenyl, Thiazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, 1,3,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl und deren nicht aromatische Gegenstücke. Weitere Beispiele für Heterocyclusreste umfassen Piperidyl, Chinolyl, Isothiazolyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyrrolyl, Pyrrolidinyl, Octahydroindolyl, Octahydrobenzothiofuranyl und Octahydrobenzofuranyl.
  • Selektive MEK-1- oder MEK-2-Inhibitoren sind die Verbindungen, die das MEK-1- bzw. MEK-2-Enzym hemmen, ohne andere Enzyme, wie MKK3, PKC, Cdk2A, Phosphorylasekinase, EGF- und PDGF-Rezeptorkinasen und C-src, wesentlich zu hemmen. Allgemein weist ein selektiver MEK-1- oder MEK-2-Inhibitor einen IC50-Wert für MEK-1 oder MEK-2 auf, der mindestens ein Fünf zigstel (1/50) von dessen IC50-Wert für eines der oben genannten anderen Enzyme beträgt. Vorzugsweise weist ein selektiver Inhibitor einen IC50-Wert auf, der mindestens 1/100, vorzugsweise 1/500 und noch besser 1/1000, 1/5000 oder weniger als dessen IC50-Wert von einem oder mehreren der oben genannten Enzyme beträgt.
  • B. Verbindungen
  • Gegenstand eines Aspekts der Erfindung sind offenbarte Verbindungen, die in der Formel (I) im Abschnitt Zusammenfassung angegeben sind. Ausführungsformen der Erfindung umfassen Verbindungen der Formel (I) worin: (a) Q die Formel (i) ist; (b) R3 H oder Fluor ist; (c) R4 Fluor, Chlor oder Brom ist; (d) R10 H, Methyl, Fluor oder Chlor ist; (e) R11 Methyl, Chlor, Fluor, Nitro oder Wasserstoff ist; (f) R11 H ist; (g) R11 Fluor ist; (h) R10 und R11 jeweils Fluor sind; (i) R1, H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, Benzyl, Phenethyl, Allyl, C3-5-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, (C3-5-Cycloalkyl)-C1-2-alkyl, (C3-5-Heterocyclusrest)-C1-2-alkyl oder (CH2)2-4-NRCRD ist; (j) R1 H oder (C3-4-Cycloalkyl)-C1-2-alkyl ist; (k) R2 H oder Methyl ist; (1) RA mindestens einen Hydroxylsubstituenten aufweist; (m) RA H, Methyl, Ethyl, Isobutyl, Hydroxyethyl, Phenyl, 2-Piperidin-1-yL-ethyl, 2,3-Dihydroxy-propyl, 3-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-propyl, 2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl oder 2-Diethylamino-ethyl ist; und RB H ist; oder worin RB Methyl ist und RA Phenyl ist; (n) W NRARB oder NR2NRAR8 ist; (o) W NR2(CH2)2-4 NRARB oder O(CH2)2-3-NRARB ist; (p) W NR2OR1 ist; (q) W OR1 ist; (r) Z die Formel (v) ist; oder (s) X1 NR8 ist und R7 H ist; oder (t) Kombinationen derselben. In der Formel (I) sind die Werte für Z von links nach rechts oder in einer Richtung entgegen dem Uhrzeigersinn um den Phenylring von Q angegeben.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung besitzt die Verbindung der Formel (I) eine Struktur, worin: Q die Formel (i) oder (ii) ist; R3 H oder Fluor ist; R4 Fluor, Chlor oder Brom ist; R10 H, Methyl oder Chlor ist; R11 Chlor, Fluor oder Wasserstoff ist; R1 H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, Benzyl, Phenethyl, Allyl, C3-5-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, (C3-5-Cycloalkyl)-C1-2-alkyl, (C3-5-Heterocyclusrest)-C1-2-alkyl oder (CH2)2-4-NRCRD ist; R1 H oder (C3-4-Cycloalkyl)-C1-2-alkyl ist; R2 H oder Methyl ist; und Z die Formel (v) oder (vi) ist. In einer Ausführungsform dieses Aspekts ist X1 NR8. Ein Beispiel ist 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1[(2'-morpholinyl)-ethyl]-2-(phenyl)benzimidazol-5-carbonsäurecyclopropylmethoxy-amid.
  • Ausführungsformen der Erfindung umfassen auch Verbindungen, worin R10 H ist; R10 Methyl oder Chlor ist; und worin R10 Chlor ist. In einigen Ausführungsformen besitzen R7 und R8 zusammen nicht mehr als 14 Kohlenstoffatome unter Ausschluss von RL, RM, RJ und RK. Beispiele hierfür umfassen Verbindungen, worin R7 und R8 zusammen nicht mehr als 13 Kohlenstoffatome, nicht mehr als 7, 8 oder 10 Kohlenstoffatome, zwischen 4 und 8 Kohlenstoffatomen, zwischen 1 und 10 Kohlenstoffatomen, zwischen 1 und 8 Kohlenstoffatomen, und nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome aufweisen.
  • Vorzugsweise ist, wenn einer der Reste von R1, R2, RA, RB, RC, RD, RE, RF, RI, RJ, RK, RL, RM, RG, RH, RN, RO und RP eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe ist, dessen Doppel- bzw. Dreifachbindung nicht angrenzend zu dem Befestigungspunkt. Beispielsweise ist, wenn W NR2OR1 ist, R2 vorzugsweise Prop-2-inyl oder But-2 oder 3-enyl und weniger günstig Prop-1-inyl oder But-1-enyl.
  • Im Folgenden sind einige der bevorzugten Strukturen, die unter Verwendung der Reaktionsschemata 1, 2, 10 und 11 synthetisiert werden können, aufgelistet. Freie Säuren, freie Hydroxamsäuren und Cyclopropylmethylhydroxamate sind zusammen gruppiert. Beispielsweise unterscheiden sich die Verbin dungen 1, 11 und 21 nur durch "W" (wie in den Ansprüchen definiert); die Verbindungen 2, 12 und 22 sind auf ähnliche Weise verwandt. Bevorzugte Verbindungen umfassen auch die 2-Chlor (Ersatz von 2-Methyl)analoga der aufgelisteten Verbindungen.
  • Beispiele für Verbindungen umfassen: 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzimidazol-5-carbonsäure (APK-IC50 = 47±17 nM); 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzoxazol-5-carbonsäure; 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzothiazol-5-carbonsäure; 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzo[1,2,5]thiadiazol-5-carbonsäure; 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-carbonsäure; 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-2-(2-hydroxyethyl)-1H-benzimidazol-5-carbonsäure; 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-2-(2-dimethylamino-ethyl)-1H-benzimidazol-5-carbonsäure; 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1-acetyl-benzimidazol-5-carbonsäure; 8-Fluor-7-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-chinoxalin-6-carbonsäure; 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzotriazol-5-carbonsäure; 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzimidazol-5-carbonsäurehydroxyamid; 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzooxazol-5-carbonsäurehydroxyamid; 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzothiazol-5-carbonsäurehydroxyamid; 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzo[1,2,5]thiadiazol-5-carbonsäurehydroxyamid; 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-carbonsäurehydroxyamid; 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-2-(2-hydroxyethyl)-1H-benzimidazol-5-carbonsäurehydroxyamid; 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-2-(2-dimethylamino-ethyl)-1H-benzimidazol-5-carbonsäurehydroxyamid; 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1-acetyl-benzimidazol-5-carbonsäurehydroxyamid; 8-Fluor-7-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-chinoxalin-6-carbonsäurehydroxyamid; 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzotriazol-5-carbonsäurehydroxyamid; 7- Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzimidazol-5-carbonsäurecyclopropylmethoxy-amid; 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzooxazol-5-carbonsäurecyclopropylmethoxy-amid; 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzothiazol-5-carbonsäurecyclopropylmethoxy-amid; 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzo[1,2,5]thiadiazol-5-carbonsäurecyclopropylmethoxy-amid; 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-carbonsäurecyclopropylmethoxy-amid; 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-2-(2-hydroxyethyl)-1H-benzimidazol-5-carbonsäurecyclopropylmethoxy-amid; 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-2-(2-dimethylamino-ethyl)-1H-benzimidazol-5-carbonsäurecyclopropylmethoxy-amid; 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1-acetyl-benzimidazol-5-carbonsäurecyclopropylmethoxy-amid; 8-Fluor-7-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-chinoxalin-6-carbonsäurecyclopropylmethoxy-amid; und 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzotriazol-5-carbonsäurecyclopropylmethoxy-amid.
  • Das folgende ist eine Liste von Beispielen, die die Reaktionsschemata 3–9 repräsentieren. Wie oben sind freie Säuren, freie Hydroxamsäuren und Cyclopropylmethylhydroxamate zusammen gruppiert. Beispielsweise unterscheiden sich die Verbindungen 31, 45 und 59 nur durch "W" (wie in den Ansprüchen definiert); die Verbindungen 32, 46 und 60 sind in ähnlicher Weise verwandt. Bevorzugte Verbindungen umfassen auch die 2-Chlor(Ersatz von 2-Methyl)analoga der aufgelisteten Verbindungen.
  • Beispiele für Verbindungen der Reaktionsschemata 3–9 umfassen: 4-Fluor-5-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzothiazol-6-carbonsäure; 4-Fluor-5-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzooxazol-6-carbonsäure; 5-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-6,7-difluor-3H-benzimidazol-4-carbonsäure; 6,7-Difluor-2-(2-hydroxy-ethyl)-5-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-3H-benzimidazol-4-carbonsäure; 6,7-Difluor-5-(4-iod-2-methyl- phenylamino)-benzooxazol-4-carbonsäure; 6,7-Difluor-5-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzothiazol-4-carbonsäure; 7,8-Difluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-chinoxalin-5-carbonsäure; 6-(4-Iod-2-methyl-phenylamino)-8-nitro-chinoxalin-5-carbonsäure; 5-(4-Iod-2-methyl-phenylamino)-8-nitro-chinoxalin-6-carbonsäure; 8-Chlor-5-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-chinoxalin-6-carbonsäure; 3-Cyclopropyl-7-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-3H-benzimidazol-4,6-dicarbonsäure-4-dimethylamid; 7-Brom-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzooxazol-5-carbonsäure; 7-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-4-fluor-benzothiazol-6-carbonsäure; 7-(4-Iod-2-methyl-phenylamino)-4-nitro-benzooxazol-6-carbonsäure; 4-Fluor-5-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzothiazol-6-carbonsäurehydroxyamid; 4-Fluor-5-(4-iod-2-methyl-phenyl-amino)-benzooxazol-6-carbonsäurehydroxyamid; 5-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-6,7-difluor-3H-benzimidazol-4-carbonsäurehydroxyamid; 6,7-Difluor-2-(2-hydroxy-ethyl)-5-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-3H-benzimidazol-4-carbonsäurehydroxyamid; 6,7-Difluor-5-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzooxazol-4-carbonsäurehydroxyamid; 6,7-Difluor-5-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzothiazol-4-carbonsäurehydroxyamid; 7,8-Difluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-chinoxalin-5-carbonsäurehydroxyamid; 6-(4-Iod-2-methyl-phenylamino)-8-nitro-chinoxalin-5-carbonaäurehydroxyamid; 5-(4-Iod-2-methyl-phenylamino)-8-nitro-chinoxalin-6-carbonsäurehydroxyamid; 8-Chlor-5-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-chinoxalin-6-carbonsäurehydroxyamid; 3-Cyclopropyl-7-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-3H-benzimidazol-4,6-dicarbonsäure-4-dimethylamid-6-hydroxyamid; 7-Brom-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzooxazol-5-carbonsäurehydroxyamid; 7-(2-Chlor-4-iod-phenylamin)-4-fluorbenzothiazol-6-carbonsäurehydroxyamid; 7-(4-Iod-2-methyl-phenylamino)-4-nitro-benzooxazol-6-carbonsäurehydroxyamid; 4-Fluor-5-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzothiazol-6-carbonsäurecyclopropylmethoxy-amid; 4-Fluor-5-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzooxazol-6-carbonsäurecyclopropylmethoxyamid; 5-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-6,7-difluor-3H-benz imidazol-4-carbonsäurecyclopropylmethoxy-amid; 6,7-Difluor-2-(2-hydroxy-ethyl)-5-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-3H-benzimidazol-4-carbonsäurecyclopropylmethoxy-amid; 6,7-Difluor-5-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzooxazol-4-carbonsäurecyclopropylmethoxy-amid; 6,7-Difluor-5-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzothiazol-4-carbonsäurecyclopropylmethoxy-amid; 7,8-Difluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-chinoxalin-5-carbonsäurecyclopropylmethoxyamid; 6-(4-Iod-2-methyl-phenylamino)-8-nitro-chinoxalin-5-carbonsäurecyclopropyimethoxy-amid; 5-(4-Iod-2-methyl-phenylamino)-8-nitro-chinoxalin-6-carbonsäurecyclopropylmethoxy-amid; 8-Chlor-5-(4-iod-2-methyl-phenyl-amino)-chinoxalin-6-carbonsäurecyclopropylmethoxy-amid; 3-Cyclopropyl-7-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-3H-benzimidazol-4,6-dicarbonsäure-4-dimethylamid-6-cyclopropylmethoxyamide; 7-Brom-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzooxazol-5-carbonsäurecyclopropylmethoxyamid; 7-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-4-fluor-benzothiazol-6-carbonsäurecyclopropylmethoxy-amid und 7-(4-Iod-2-methyl-phenylamino)-4-nitro-benzooxazol-6-carbonsäurecyclopropylmethoxyamid.
  • C. Synthese
  • Die offenbarten Verbindungen können gemäß den folgenden 11 Reaktionsschemata oder Varianten derselben synthetisiert werden. Diese Synthesestrategien sind in den folgenden Beispielen 1–12 weiter als Beispiele angegeben.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00170001
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00180001
  • Reaktionsschema 3
    Figure 00190001
  • Reaktionsschema 4
    Figure 00200001
  • Reaktionsschema 5
    Figure 00210001
  • Reaktionsschema 6
    Figure 00220001
  • Reaktionsschema 7
    Figure 00230001
  • Reaktionsschema 8
    Figure 00240001
  • Reaktionsschema 9
    Figure 00250001
  • Reaktionsschema 10
    Figure 00260001
  • Reaktionsschema 11
    Figure 00270001
  • D. Verwendungsmöglichkeiten
  • Die offenbarten Zusammensetzungen sind als sowohl prophylaktische als auch therapeutische Behandlungen für Erkrankungen oder Zustände, die im Abschnitt Zusammenfassung angegeben sind, sowie Erkrankungen oder Zustände, die durch die MEK-Kaskade moduliert werden, verwendbar. Beispiele umfassen Schlaganfall, Herzinsuffizienz, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Organtransplantatabstoßung und eine Vielzahl von Tumoren, wie Eierstock-, Lungen-, Pankreas-, Hirn-, Prostata- und Kolontumore.
  • 1. Dosierungen
  • Ein Fachmann kann gemäß bekannten Verfahren die für einen Patienten passende Dosierung unter Berücksichtigung von Faktoren, wie Alter, Gewicht, allgemeiner Gesundheitszustand, die eine Behandlung erfordernden Symptome und das Vorhandensein anderer Indikationen, bestimmen. Allgemein beträgt eine wirksame Menge zwischen 0,1 und 1000 mg/kg pro Tag, vorzugsweise zwischen 1 und 300 mg/kg Körpergewicht, und Tagesdosierungen betragen zwischen 10 und 5000 mg für ein erwachsenes Subjekt von normalem Gewicht. Kapseln, Tabletten oder andere Formulierungen (wie Flüssigkeiten und filmüberzogene Tabletten) von zwischen 5 und 200 mg, beispielsweise 10, 15, 25, 35, 50, 60 und 100 mg, können gemäß den offenbarten Verfahren verabreicht werden.
  • 2. Formulierungen
  • Dosierungseinheitsformen umfassen Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, wässrige und nichtwässrige orale Lösungen und Suspensionen und parenterale Lösungen, die in Behältern abgepackt sind, die zur Unterteilung in einzelne Dosen angepasst sind. Dosierungseinheitsformen können auch für verschiedene Verabreichungsverfahren angepasst werden, die Formulierungen mit gesteuerter Freisetzung, wie subkutane Implantate, umfassen. Verabreichungsverfahren umfassen eine orale, rektale, parenterale (intravenöse, intramuskuläre, subkutane), intrazisternale, intravaginale, intraperitoneale, intravesikale, lokale (Tropfen, Pulver, Salben, Gele oder Creme) Verabreichung und Verabreichung durch Inhalation (ein Mund- oder Nasenspray).
  • Parenterale Formulierungen umfassen pharmazeutische akzeptable wässrige oder nichtwässrige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen, Emulsionen und sterile Pulver zur Herstellung derselben. Beispiele für Träger umfassen Wasser, Ethanol, Polyole (Propylenglykol, Polyethylenglykol), pflanzliche Öle und injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat. Die Fluidität kann durch die Verwendung einer Beschichtung, wie Lecithin, eines grenzflächenaktiven Mittels, oder Beibehalten einer passenden Teilchengröße aufrechterhalten werden. Träger für feste Dosierungsformen umfassen (a) Füllstoffe oder Streckmittel, (b) Bindemittel, (c) Feuchthaltemittel, (d) den Zerfall fördernde Mittel, (e) Lösungsverzögerer, (f) Absorptionsbeschleunigungsmittel, (g) Adsorptionsmittel, (h) Gleitmittel, (i) Puffermittel und (j) Treibmittel.
  • Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, wie Konservierungsmittel, Befeuchtungsmittel, Emulgatoren und Dispensiermittel; antimikrobielle Mittel, wie Parabene, Chlorbutanol, Phenol und Sorbinsäure; isotonische Mittel, wie Zucker oder Natriumchlorid; Absorptionsverlängerungsmittel, wie Aluminiummonostearat und Gelatine; und Absorptionsverstärkungsmittel enthalten.
  • 3. Verwandte Verbindungen
  • Die Erfindung stellt die offenbarten Verbindungen und eng verwandte, pharmazeutische akzeptable Formen der offenbarten Verbindungen, wie Salze, Ester, Amide, Hydrate oder solvatisierte Formen derselben; maskierte oder geschützte Formen; und racemische Gemische oder enantiomerenreine oder optisch reine Formen bereit.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze, Ester und Amide umfassen Carboxylatsalze (beispielsweise C1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder nicht-aromatischer Heterocyclus), Aminosäureadditionssalze, Ester und Amide, die mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis behaftet, pharmakologisch wirksam und zum Kontakt mit den Geweben von Patienten ohne ungünstige Toxizität, Irritation oder allergische Reaktion geeignet sind. Repräsentative Salze umfassen Hydrobromid, Hydrochlorid, Sulfat, Bisulfat, Nitrat, Acetat, Oxalat, Valerat, Oleat, Palmitat, Stearat, Laurat, Borat, Benzoat, Lactat, Phosphat, Tosylat, Citrat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Naphthylat, Mesylat, Glucoheptonat, Lactobionat und Laurylsulfonat. Diese können Alkalimetall- und Erdalkalimetallkationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, sowie nichttoxische Ammonium-, quaternäre Ammonium- und Aminkationen, wie Tetramethylammonium, Methylamin, Trimethylamin und Ethylamin, umfassen. Siehe beispielsweise S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19. Repräsentative pharmazeutisch akzeptable Amide der Erfindung umfassen die von Ammoniak, primären C1-6-Alkylaminen und sekundären Di(C1-6-alkyl)aminen abgeleiteten. Sekundäre Amine umfassen 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder heteroaromatische Ringeinheiten, die mindestens ein Stickstoffatom und optional zwischen 1 und 2 zusätzliche Heteroatome enthalten. Bevorzugte Amide sind von Ammoniak, primären C1-3-Alkylaminen und Di(C1-2-alkyl)aminen abgeleitet. Repräsentative pharmazeutisch akzeptable Ester der Erfindung umfassen C1-7-Alkyl, C5-7-Cycloalkyl, Phenyl und Phenyl-(C1-6-)alkylester. Bevorzugte Ester umfassen Methylester.
  • Die Erfindung umfasst auch offenbarte Verbindungen mit einer oder mehreren funktionellen Gruppen (beispielsweise Hydroxyl, Amino oder Carboxyl), die durch eine Schutzgruppe maskiert sind. Einige dieser maskierten oder geschützten Ver bindungen sind pharmazeutische akzeptabel; andere sind als Zwischenprodukte verwendbar. Synthesezwischenprodukte und Verfahren, die hier offenbart sind, und geringfügige Modifikationen derselben liegen ebenfalls innerhalb des Umfangs der Erfindung. Beispiele für Synthesezwischenprodukte der Erfindung umfassen PD 202885, PD 203337, PD 218001, PD 254551 und PD 201601.
  • Hydroxylschutzgruppen
  • Hydroxylschutzgruppen umfassen: Ether, Ester und Schutz für 1,2- und 1,3-Diole. Die Etherschutzgruppen umfassen: Methyl, substituierte Methylether, substituierte Ethylether, substituierte Benzylether, Silylether und die Umwandlung von Silylethern in andere funktionelle Gruppen.
  • Substituierte Methylether
  • Substituierte Methylether umfassen: Methoxymethyl, Methylthiomethyl, t-Butylthiomethyl, (Phenyldimethylsilyl)methoxymethyl, Benzyloxymethyl, p-Ethoxybenzyloxymethyl, (4-Methoxyphenoxy)methyl, Guajacolmethyl, t-Butoxymethyl, 4-Pentenyloxymethyl, Siloxymethyl, 2-Methoxyethoxymethyl, 2,2,2-Trichlorethoxymethyl, Bis(2-chlor-ethoxy)methyl, 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl, Tetrahydropyranyl, 3-Bromtetrahydro-pyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1-Methoxycyclohexyl, 4-Methoxytetrahydropyranyl, 4-Methoxytetrahydrothiopyranyl, 4-Methoxytetrahydrothiopyranyl-S,S-dioxid, 1-[(2-Chlor-4-methyl)phenyl]-4-methoxypiperidin-4-yl, 1,4-Dioxan-2-yl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiofuranyl und 2,3,3a,4,5,6,7,7a-Octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-ethanbenzofuran-2-yl.
  • Substituierte Ethylether
  • Substituierte Ethylether umfassen: 1-Ethoxyethyl, 1-(2-Chlorethoxy)ethyl, 1-Methyl-l-methoxyethyl, 1-Methyl-1- Benzyloxyethyl, 1-Methyl-1-benzyloxy-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Trimethylsilylethyl, 2-(Phenylselenyl)-ethyl, tert-Butyl, Allyl, p-Chlorphenyl, p-Methoxyphenyl, 2,4-Dinitrophenyl und Benzyl.
  • Substituierte Benzylether
  • Substituierte Benzylether umfassen: p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, p-Halogenbenzyl, 2,6-Dichlorobenzyl, p-Cyanobenzyl, p-Phenylbenzyl, 2- und 4-Picolyl, 3-Methyl-2-picolyl-N-oxido, Diphenylmethyl, p,p'-Dinitrobenzhydryl, 5-Dibenzosuberyl, Triphenylmethyl, α-Naphthyldiphenylmethyl, p-Methoxyphenyldiphenylmethyl, Di(p-methoxyphenyl)phenyl-methyl, Tri-(p-methoxyphenyl)methyl, 4-(4'-Bromphenacyloxy)phenyldiphenylmethyl, 4,4',4''-Tris(4,5-dichlorphthalimidophenyl)methyl, 4,4',4''-Tris(lävulinoyloxyphenyl)methyl, 4,4',4''-Tris(benzoyloxyphenyl)methyl, 3-(Imidazol-1-ylmethyl)bis(4',4''-dimethoxyphenyl)-methyl, 1,1-Bis(4-methoxyphenyl)-1'-pyrenylmethyl, 9-Anthryl, 9-(9-Phenyl)xanthenyl, 9-(9-Phenyl-10-oxo)anthryl, 1,3-Benzodithiolan-2-yl und Benzisothiazolyl-S,S-dioxido.
  • Silylether
  • Silylether umfassen: Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, Dimethylisopropylsilyl, Diethylisopropylsilyl, Dimethylthexylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, Tribenzylsilyl, Tri-p-xylylsilyl, Triphenylsilyl, Diphenylmethylsilyl und tert-Butylmethoxyphenylsilyl.
  • Ester
  • Esterschutzgruppen umfassen: Ester, Carbonate, gestützte Spaltung, verschiedene Ester und Sulfonate.
  • Ester
  • Beispiele für Schutzester umfassen: Formiat, Benzoylformiat, Acetat, Chloracetate, Dichloracetat, Trichloracetat, Trifluoracetat, Methoxyacetat, Triphenylmethoxyacetat, Phenoxyacetat, p-Chlorphenoxyacetat, p-P-Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, 4-Oxopentanoat (Lävulinat), 4,4-(Ethylendithio)pentanoat, Pivaloat, Adamantoat, Crotonat, 4-Methoxycrotonat, Benzoat, p-Phenylbenzoat und 2,4,6-Trimethylbenzoat (Mesitoat).
  • Carbonate
  • Carbonate umfassen: Methyl, 9-Fluorenylmethyl, Ethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-(Trimethylsilyl)ethyl, 2-(Phenylsulfonyl)-ethyl, 2-(Triphenylphosphonio)ethyl, Isobutyl, Vinyl, Allyl, p-Nitrophenyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, S-Benzylthiocarbonat, 4-Ethoxy-1-naphthyl und Methyldithiocarbonat.
  • Gestützte Spaltung
  • Beispiele für Schutzgruppen mit gestützter Spaltung umfassen: 2-Iodbenzoat, 4-Azido-butyrat, 4-Nitro-4-methylpentanoat, o-(Dibrommethyl)benzoat, 2-Formylbenzol-sulfonat, 2-(Methylthiomethoxy)ethylcarbonat, 4-(Methylthiomethoxymethyl)benzoat und 2-(Methylthiomethoxymethyl)-benzoat.
  • Verschiedene Ester
  • Zusätzlich zu den obigen Klassen umfassen verschiedene Ester: 2,6-Dichlor-4-methylphenoxyacetat, 2,6-Dichlor-4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)phenoxyacetat, 2,4-Bis(1,1-dimethylpropyl)phenoxyacetat, Chlordiphenylacetat, Isobutyrat, Monosuccinoat, (E)-2-Methyl-2-butenoat (Tigloat), o-(Methoxycarbonyl)benzoat, p-P-Benzoat, α-Naphthoat, Nitrat, Alkyl-N,N,N',N'-tetramethyl-phosphorodiamidat, N- Phenylcarbamat, Borat, Dimethylphosphinothioyl und 2,4-Dinitrophenylsulfenat.
  • Sulfonate
  • Schutzsulfate umfassen: Sulfat, Methansulfonate (Mesylat), Benzylsulfonat und Tosylat.
  • Schutz für 1,2- und 1,3-Diole
  • Der Schutz für 1,2- und 1,3-Diolgruppen umfasst: cyclische Acetale und Ketale, cyclische Orthoester und Silylderivate.
  • Cyclische Acetale und Ketale
  • Cyclische Acetale und Ketale umfassen: Methylen, Ethyliden, 1-tert-Butylethyliden, 1-Phenylethyliden, (4-Methoxyphenyl)-ethyliden, 2,2,2-Trichloroethyliden, Acetonid (Isopropyliden), Cyclopentyliden, Cyclohexyliden, Cycloheptyliden, Benzyliden, p-Methoxybenzyliden, 2,4-Dimethoxybenzyliden, 3,4-Dimethoxybenzyliden und 2-Nitrobenzyliden.
  • Cyclische Orthoester
  • Cyclische Orthoester umfassen: Methoxymethylen, Ethoxymethylen, Dimethoxymethylen, 1-Methoxyethyliden, 1-Ethoxyethylidin, 1,2-Dimethoxyethyliden, α-Methoxybenzyliden, ein 1-(N,N-Dimethylamino)ethylidenderivat, α-(N,N-Dimethylamino)benzylidenderivat und 2-Oxacyclopentyliden.
  • Schutz für die Carboxylgruppe
  • Ester
  • Esterschutzgruppen umfassen: Ester, substituierte Methylester, 2-substituierte Methylester, substituierte Benzylester, Silylester, aktivierte Ester, verschiedene Derivate und Stannylester.
  • Substituierte Methylester
  • Substituierte Methylester umfassen: 9-Fluorenylmethyl, Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Methoxyethoxymethyl, 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl, Benzyloxymethyl, Phenacyl, p-Bromphenacyl, α-Methylphenacyl, p-Methoxyphenacyl, Carboxamidomethyl und N-Phthalimidomethyl.
  • 2-substituierte Ethylester
  • 2-substituierte Ethylester umfassen: 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Halogenethyl, 2-Chloralkyl, 2-(Trimethylsilyl)ethyl, 2-Methylthioethyl, 1,3-Dithianyl-2-methyl, 2-(p-Nitrophenylsulfenyl)ethyl, 2-(p-Toluolsulfonyl)ethyl, 2-(2'-Pyridyl)-ethyl, 2-(Diphenylphosphino)ethyl, 1-Methyl-l-phenylethyl, tert-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Allyl, 3-Buten-1-yl, 4-(Trimethylsilyl)-2-buten-1-yl, Cinnamyl, α-Methylcinnamyl, Phenyl, p-(Methylmercapto)-phenyl und Benzyl.
  • Substituierte Benzylester
  • Substituierte Benzylester umfassen: Triphenylmethyl, Diphenylmethyl, Bis(o-nitrophenyl)methyl, 9-Anthrylmethyl, 2-(9,10-Dioxo)anthrylmethyl, 5-Dibenzosuberyl, 1-Pyrenylmethyl, 2-(Trifluormethyl)-6-chromylmethyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, p-Brombenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, 2,6-Dimethoxybenzyl, 4-(Methylsulfinyl)benzyl, 4-Sulfobenzyl, Piperonyl und 4-P-Benzyl.
  • Silylester
  • Silylester umfassen: Trimethylsilyl, Triethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Isoropyldimethylsilyl, Phenyldimethylsilyl und Di-tert-butylmethylsilyl.
  • Verschiedene Derivate
  • Verschiedene Derivate umfassen: Oxazole, 2-Alkyl-1,3-oxazoline, 4-Alkyl-5-oxo-1,3-oxazolidine, 5-Alkyl-4-oxo-1,3-dioxolanes, Orthoester, eine Phenylgruppe und einen Pentaminocobalt(III)-Komplex.
  • Stannylester
  • Beispiele für Stannylester umfassen: Tiethylstannyl und Tri-n-butylstannyl.
  • Amide und Hydrazide
  • Amide umfassen: N,N-Dimethyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 5,6-Dihydrophenanthridinyl, o-Nitroanilide, N-7-Nitroindolyl, N-8-Nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolyl und p-P-Benzolsulfonamide. Hydrazide umfassen: N-Phenyl-, N,N'-Diisopropyl- und andere Dialkylhydrazide.
  • Schutz für die Aminogruppe
  • Carbamate
  • Carbamate umfassen: Carbamate, Derivate mit substituiertem Ethyl, geschützter Spaltung, photolytischer Spaltung, Derivate des Harnstofftyps und verschiedene Carbamate.
  • Carbamate
  • Carbamate umfassen: Methyl und Ethyl, 9-Fluorenylmethyl, 9-(2-Sulfo)fluorenylmethyl, 9-(2,7-Dibrom)fluorenylmethyl, 2,7-Di-tert-butyl-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahydro-thioxanthyl)]methyl, und 4-Methoxyphenacyl,
  • Substituiertes Ethyl
  • Substituierte Ethylschutzgruppen umfassen: 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Trimethylsilylethyl, 2-Phenylethyl, 1-(1-Adamantyl)-1-methylethyl, 1,1-Dimethyl-2-halogenethyl, 1,1-Dimethyl-2,2-Dibromethyl, 1,1-Dimethyl-2,2,2-trichlorethyl, 1-Methyl-l-(4-biphenylyl)ethyl, 1-(3,5-Di-tert-butylphenyl)-1-methylethyl, 2-(2'- und 4'-Pyridyl)ethyl, 2-(N,N-Cyclohexylcarboxamido)-ethyl, tert-Butyl, 1-Adamantyl, Vinyl, Allyl, 1-Isopropylallyl, Cinnamyl, 4-Nitrocinnamyl, Chinolyl, N-Hydroxypiperidinyl, Alkyldithio, Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, p-Brombenzyl, p-Chlorbenzyl, 2,4-Dichlorbenzyl, 4-Methylsulfinylbenzyl, 9-Anthrylmethyl und Diphenylmethyl.
  • Gestützte Spaltung
  • Schutz über gestützte Spaltung umfasst: 2-Methylthioethyl, 2-Methylsulfonylethyl, 2-(p-Toluolsulfonyl)ethyl, [2-(1,3-Dithianyl)]methyl, 4-Methylthiophenyl, 2,4-Dimethyl-thiophenyl, 2-Phosphonioethyl, 2-Triphenyl-phosphonioisopropyl, 1,1-Dimethyl-2-cyanoethyl, m-Chlor-p-acyloxybenzyl, p-(Dihydroxyboryl)benzyl, 5-Benzisoxazolylmethyl und 2-(Trifluormethyl)-6-chromonylmethyl.
  • Photolytische Spaltung
  • Verfahren mit photolytischer Spaltung verwenden Gruppen wie: m-Nitrophenyl, 3,5-Dimethoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, 3,4-Dimethoxy-6-nitrobenzyl und Phenyl(o-nitrophenyl)-methyl.
  • Derivate des Harnstofftyps
  • Beispiele für Derivate des Harnstofftyps umfassen: ein Phenothiazinyl-(10)-carbonylderivat, N'-p-Toluol-sulfonylaminocarbonyl ud N'-Phenylaminohiocarbonyl.
  • Verschiedene Carbamate
  • Zusätzlich zu den obigen umfassen verschiedene Carbamate: tert-Amyl, S-Benzylthiocarbamat, p-Cyanobenzyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclopropylmethyl, p-Decyloxybenzyl, Diisopropylmethyl, 2,2-Dimethoxycarbonylvinyl, o- (N,N-Dimethyl-carboxamido)-benzyl, 1,1-Dimethyl-3(N,N-dimethylcarboxamido)propyl, 1,1-Dimethyl-propinyl, Di(2-pyridyl)methyl, 2-Furanylmethyl, 2-Iodethyl, Isobornyl, Isobutyl, Isonicotinyl, p-(p'-Methoxyphenyl-azo)benzyl, 1-Methylcyclobutyl, 1-Methylcyclohexyl, 1-Methyl-l-cyclopropylmethyl, 1-Methyl-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl, 1-Methyl-1(phenylazophenyl)-ethyl, 1-Methyl-1-phenylethyl, 1-Methyl-l-(4-pyridyl)ethyl, Phenyl, p-(Phenylazo)benzyl, 2,4,6-Tri-tert-butylphenyl, 4-(Trimethylammonium)-benzyl und 2,4,6-Trimethylbenzyl.
  • Amide
  • Amide
  • Amide umfassen: N-Formyl, N-Acetyl, N-Chloracetyl, N-Trichloracetyl, N-Trifluoracetyl, N-Phenylacetyl, N-3-Phenylpropionyl, N-Picolinoyl, N-3-Pyridyl-carboxamid, ein N-Benzoylphenylalanylderivat, N-Benzoyl und N-p-Phenylbenzoyl.
  • Gestützte Spaltung
  • Gruppen mit gestützter Spaltung umfassen: N-o-Nitrophenylacetyl, N-o-Nitrophenoxyacetyl, N-Acetoacetyl, (N'-Dithiobenzyloxycarbonylamino)acetyl, N-3-(p-Hydroxyphenyl)propionyl, N-3-(o-Nitrophenyl)propionyl, N-2-Methyl-2-(o-nitrophenoxy)propionyl, N-2-Methyl-2-(o-phenylazophenoxy)propionyl, N-4-Chlorbutyryl, N-3-Methyl-3-nitrobutyryl, N-o-Nitrocinnamoyl, N-Acetylmethioninderivat, N-o-Nitrobenzoyl, N-o-(Benzoyloxymethyl)benzoyl und 4,5-Diphenyl-3-oxazolin-2-on.
  • Cyclische Imidderivate
  • Cyclische Imidderivate umfassen: N-Phthalimid, N-Dithiasuccinoyl, N-2,3-Diphenyl-maleoyl, N-2,5- Dimethylpyrrolyl, ein N-1,1,4,4-Tetramethyldisilylazacyclopentanaddukt, 5-substituiertes 1,3-Dimethyl-1,3,5-Triazacyclohexan-2-on, 5-substituiertes 1,3-Dibenzyl-1,3,5-triazacyclohexan-2-on und 1-substituiertes 3,5-Dinitro-4-pyridonyl.
  • Spezielle -NH-Schutzgruppen
  • Schutzgruppen für -NH umfassen: N-Alkyl und N-Arylamine, Iminderivative, Enaminderivate und N-Heteroatomderivate (wie N-Metall, N-N, N-P, N-Si und N-S), N-Sulfenyl und N-Sulfonyl.
  • N-Alkyl- und N-Arylamine
  • N-Alkyl- und N-Arylamine umfassen: N-Methyl, N-Allyl, N-[2-(Trimethylsilyl)ethoxyl]methyl, N-3-Acetoxypropyl, N-(1-Isopropyl-4-nitro-2-oxo-3-pyrrolin-3-yl), quaternäre Ammoniumsalze, N-Benzyl, N-Di(4-methoxyphenyl)methyl, N-5-Dibenzosuberyl, N-Triphenylmethyl, N-(4-Methoxyphenyl)diphenylmethyl, N-9-Phenylfluorenyl, N-2,7-Dichlor-9-fluorenylmethylen, N-Ferrocenylmethyl und N-2-Picolylamin-N'-oxid.
  • Iminderivate
  • Iminderivate umfassen: N-1,1-dimethylthiomethylen, N-Benzyliden, N-p-Methoxybenzyliden, N-Diphenylmethylen, N-[(2-Pyridyl)mesityl]methylen, N-(N',N'-Dimethylaminomethylen), N,N'-Isopropyliden, N-p-Nitrobenzyliden, N-Salicyliden, N-5-Chlorsalicyliden, N-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)phenylmethylen und N-Cyclohexyliden.
  • Enaminderivat
  • Ein Beispiel für ein Enaminderivat ist N-(5,5-Dimethyl-3-oxo-1-cyclohexenyl).
  • N-Heteroatomderivate
  • N-Metallderivate umfassen: N-Boranderivate, ein N-Diphenylborinsäurederivat, N-[Phenyl(pentacarbonylchrom- oder -wolfram)]carbenyl und N-Kupfer- oder N-Zinkchelat. Beispiele für N-N-Derivate umfassen: N-Nitro, N-Nitroso und N-Oxid. Beispiele für N-P-Derivate umfassen: N-Diphenylphosphinyl, N-Dimethylthiophosphinyl, N-Diphenylthiophosphinyl, N-Dialkylphosphoryl, N-Dibenzylphosphoryl und N-Diphenylphosphoryl. Beispiele für N-Sulfenylderivate umfassen: N-Benzolsulfenyl, N-o-Nitrobenzolsulfenyl, N-2,4-Dinitrobenzolsulfenyl, N-Pentachlorobenzol-sulfenyl, N-2-Nitro-4-methoxy-benzolsulfenyl, N-Triphenylmethylsulfenyl und N-3-Nitropyridinsulfenyl, N-Sulfonylderivate umfassen: N-p-Toluolsulfonyl, N-Benzolsulfonyl, N-2,3,6-Trimethyl-4-methoxybenzolsulfonyl, N-2,4,6-Trimethoxybenzolsulfonyl, N-2,6-Dimethyl-4-methoxy-benzolsulfonyl, N-Pentamethylbenzolsulfonyl, N-2,3,5,6-Tetramethyl-4-methoxybenzolsulfonyl, N-4-Methoxybenzolsulfonyl, N-2,4,6-Trimethylbenzolsulfonyl, N-2,6-Dimethoxy-4-methylbenzolsulfonyl, N-2,2,5,7,8-Pentamethylchroman-6-sulfonyl, N-Methansulfonyl, N-β-Trimethylsilylethansulfonyl, N-9-Anthracensulfonyl, N-4-(4',8'-Dimethoxynaphthylmethyl)-benzolsulfonyl, N-Benzylsulfonyl, N-Trifluormethylsulfonyl und N-Phenacylsulfonyl.
  • Offenbarte Verbindungen, die maskiert oder geschützt sind, können Prodrugs, Verbindungen, die metabolisiert oder in anderer Weise in vivo umgewandelt werden, wobei beispielsweise transient während der Metabolisierung eine offenbarte Verbindung erhalten wird, sein. Diese Umwandlung kann eine Hydrolyse oder Oxidation sein, die das Ergebnis des Kontakts mit einer Körperflüssigkeit, wie Blut, oder der Wirkung von Säuren oder Leber-, gastrointestinalen oder sonstigen Enzymen ist.
  • Merkmale der Erfindung werden in den folgenden Beispielen weiter beschrieben.
  • E. Beispiele
  • Beispiel 1
  • Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzimidazol-5-carbonsäure (PD 205293) (APK-IC50 = 14 nM; Kolon-26-Zellen, IC50 = > 10 mM)
  • Stufe a: Herstellung von 5-Nitro-2,3,4-trifluorbenzoesäure
  • Zu sanft gerührter konzentrierter Schwefelsäure (50 ml) wurde rauchende Salpetersäure (3,4 ml, 0,076 mol) gegeben. Feste 2,3,4-Trifluorbenzoesäure (10,00 g, 0,05565 mol) wurde in Inkrementen direkt zugegeben. Nach 45minütigem Rühren war das Reaktionsgemisch eine orangefarbene homogene Lösung geworden, die dann über gekühltes Wasser (400 ml) gegossen wurde. Die gebildete wässrige Suspension wurde mit Diethylether (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei 12,30 g eines trüben hellgelben Feststoffs erhalten wurden. Umkristallisation aus Chloroform (50 ml) ergab 9,54 g des blassgelben mikrokristallinen Produkts; 78 Ausbeute; Fp; 1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 14,29 (breites s, 1H), 8,43–8,38 (m, 1H); 13C-NMR (100 MHz; DMSO) δ 162,41, 154,24 (dd, JC-F = 270,1, 10,7 Hz), 148,35 (dd, JC-F = 267,0, 9,2 Hz), 141,23 (dt, JC-F = 253,4 Hz), 133,95, 123,30 (d, JC-F = 2,2 Hz), 116,92 (dd, JC-F = 18,2, 3,8 Hz); 19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –120,50 bis –120,63 (m), –131,133 bis –131,27 (m), –153,63 to –153,74 (m).
  • Stufe b: Herstellung von 4-Amino-2,3-difluor-5-nitrobenzoesäure
  • Feste 5-Nitro-2,3,4-trifluorbenzoesäure (0,75 g, 0,00339 mol) wurde in konzentriertem Ammoniumhydroxid (25 ml) gelöst, wobei sofort eine gelbe Lösung erhalten wurde. Ein Niederschlag begann sich innerhalb von 5 min zu bilden, wonach das Gemisch mit konzentrierter wässriger Salzsäure auf pH 0 angesäuert wurde. Ein gelber Niederschlag bildete sich rasch. Das Gemisch wurde zum Sieden erhitzt und heiß filtriert. Die gelben Feststoffe wurden mit 10%iger wässriger Salzsäure gewaschen und durch Absaugen getrocknet, wobei 0,47 g eines gelben Pulvers erhalten wurden; 64 % Ausbeute; 1H-NMR 400 MHz; DMSO) δ 13,32 (s, 1H), 8,36 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,98 (s, 2H); 19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –128,69 bis –128,76 (m), –153,60 (d).
  • Stufe c: Herstellung von Methyl-4-amino-2,3-difluor-5-nitrobenzoat
  • Chlorwasserstoffgas wurde in wasserfreiem Methanol (30 ml) gelöst, bis die Lösung warm war. Die feste 4-Amino-2,3-difluor-5-nitrobenzoesäure (0,47 g; 0,00215 mol) wurde in dieser Lösung gelöst und das Reaktionsgemisch wurde unter kräftigem Rühren während 23 h unter Stickstoffatmosphäre zum Refluxieren gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde auf dem Labortisch langsam abkühlen gelassen. Es bildete sich ein gelber Niederschlag und er wurde durch Vakuumfiltration gewonnen und durch Absaugen getrocknet, wobei 0,35 g gelber Mikrofilamente erhalten wurden; 70 % Ausbeute; Fp 183,5–184 °C; 1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 8,36 (dd, 1H, J = 7,3, 1,7 Hz), 8,06 (s, 2H), 3,78 (s, 3H); 19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –128,85 bis –128,92 (m), –153,29 (d); MS (APCI-) 231 (M-1, 100); IR (KBr) 3433, 3322, 1700, 1650, 1549, 1343, 1285 cm–1; Anal. berechnet/gefunden für: C8H6F2N2O4 C, 41,39/41,40; H, 2,61/2,50; N, 12,07/11,98; F, 16,37/16,58.
  • Stufe d: Herstellung von Methyl-4-amino-3-fluor-2-(2-methyl-phenylamino)-5-nitrobenzoat
  • Das feste Methyl-4-amino-2,3-difluor-5-nitrobenzoat (0,087 g, 3,7 × 10–4 mol) wurde in ortho-Toluidin (3 ml, 0,028 mol) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde bei 200 °C 35 min unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde dann zwischen Diethylether (150 ml) und 10%iger wässriger Salzsäure (150 ml) verteilt. Die Etherphase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu einem rohen Feststoff eingeengt. Das rohe Produkt wurde in 5 ml Dichlormethan gelöst und über einen Flashsilicapfropfen filtriert. Elution mit Dichlormethan ergab 0,0953 g eines gelben Feststoffs; 81 % Ausbeute; Fp 164–168 °C; 1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 9,20 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,57 (s, 2H), 7,19 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,12–7,08 (m, 1H), 7,02–6,98 (m, 1H), 6,95–6,91 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,21 (s, 3H); 19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –141, 13 (s); MS (APCI+) 320 (M+1, 100); (APCI-) 318 (M-1, 100); IR (KBr) 3467, 3346, 1690, 1305 cm–1; Anal. berechnet/gefunden für: c15H14FN3O4·0,21 H2O C, 55, 77/55,97; H, 4,50/4,55; N, 13,01/12,61; F, 5,88/5,95.
  • Stufe e: Herstellung von Methyl-4,5-diamino-3-fluor-2-(2-methyl-phenylamino)benzoat
  • Auf ein Gemisch, das aus Methyl-4-amino-3-fluor-2-(2-methyl-phenylamino)-5-nitrobenzoat (2,52 g, 0,00789 mol), Tetrahydrofuran (50 ml), Methanol (50 ml) and gewaschenem Raney-Nickel (0,5 g) bestand, wurde zunächst Wasserstoffgas mit 48,6 psi bei 30,2 ° in einer Schüttelvorrichtung während 4 h 48 min angewandt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, wobei 2,20 g eines lachsfarbenen amorphen Feststoffs erhalten wurden; 96 % Ausbeute; 1H-NMR 400 MHz; DMSO) δ 7,84 (s, 1H), 7,04 (d, 1H, J = 7, 1 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 6,95–6,91 (m, 1H), 6,68–6,64 (m, 1H), 6,40–6,36 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,21 (s, 3H); 19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –139,66 (s).
  • Stufe f: Herstellung von Methyl-7-fluor-6-(2-methyl-phenylamino)-1H-benzimidazol-5-carboxylat
  • Eine gerührte Lösung, die aus Methyl-4,5-diamino-3-fluor-2-(2-methyl-phenylamino)-benzoat (1,78 g, 0,00615 mol) in Ameisensäure (Aldrich, 95–97 %, 100 ml, 2,5 mol) bestand, wurde 3 h zum Refluxieren gebracht und anschließend unter Vakuum eingeengt, wobei ein roher brauner Feststoff erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde mit Chloroform (40 ml) verrieben und anschließend durch Vakuumfiltration gewonnen. Die Feststoffe wurden durch Absaugen getrocknet, wobei 1,09 g eines hell-lavendelfarbenen Pulvers verhalten wurden. Das Filtrat wurde unter Vakuum zu einem rohen Feststoff eingeengt, der mit 10 ml Chloroform-Dichlormethan verrieben wurde. Diese Feststoffe wurden durch Vakuumfiltration gewonnen, mit Dichlormethan gespült und durch Absaugen getrocknet, wobei weitere 0,55 g eines hell-lavendelfarbenen Pulvers erhalten wurden (Gesamtausbeute: 1,64 g); 87 Ausbeute; Fp 259–262 °C; 1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 8,42 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,93 (breites s, 1H), 7,12 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,99–6,95 (m, 1H), 6,75–6,71 (m, 1H), 6,48–6,44 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); 19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –132,84 (s); MS (APCI+) 300 (M+1, 100); (APCI-) 298 (M-1, 100); IR (KBr) 3322, 1689, 1437, 1326, 1218 cm–1; Anal. berechnet/gefunden für: C16H14FN3O2·0,32 H2O C, 62, 99/63,01; H, 4,84/4,61; N, 13,77/13,70.
  • Stufe g: Herstellung von Methyl-7-fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzimidazol-5-carboxylat
  • Ein gerührtes Gemisch, das aus Methyl-7-fluor-6-(2-methyl-phenylamino)-1H-benzimidazol-5-carboxylat (0,2492 g, 8,326 × 10–4 mol), Benzyltrimethylammoniumdichloriodinat (Aldrich, 95 %, 0,3934 g, 0,00113 mol) und Zinkchlorid (0,1899 g, 0,00139 mol) in Eisessig (20 ml) bestand, wurde 15 min zum Refluxieren gebracht. Die heiße Suspension wurde filtriert, um den Niederschlag zu isolieren, der im Vakuumofen (90 °C, etwa 10 mm Hg) über Nacht getrocknet wurde, wobei 0,2392 g eines grünen Pulvers erhalten wurden; 68 % Ausbeute; Fp 219–220 °C Zers. 1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 8,71 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,85 (breites s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 8,5, 2,2 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 8,5, 5,4 Hz), 3,76 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); 19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –132,86 (s); MS (APCI+) 426 (M+1, 48), 169 (100); (APCI-) 424 (M-1, 100); IR (KBr) 1704, 1508, 1227 cm–1.
  • Stufe h: Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzimidazol-5-carbonsäure
  • Zu einer gerührten Lösung, die aus Methyl-7-fluor-6-(4-iodyl-phenylamino)-1H-benzimidazol-5-carboxylat (0,2035 g, 4,786 × 10–4 mol) in Tetrahydrofuran (20 ml) bestand, wurde festes Kaliumtrimethylsilanolat (0,315 g, 0,00246 mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur unter Argon 16 h gerührt. Weitere 0,082 g (6,39 × 10–4 mol) Kaliumtrimethylsilanolat wurden zugegeben und das Gemisch wurde 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum auf ein Drittel des Volumens eingeengt und mit Diethylether (50 ml) behandelt. Der gebildete weißliche Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration gewonnen, wobei ein hygroskopischer Feststoff erhalten wurde. Der feuchte Feststoff wurde in einer 4:1 (V/V) Ethylacetat-Methanol-Lösung (500 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit 0,84 M wässriger Citronensäure (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum zu einer gelben Flüssigkeit eingeengt. Die Flüssigkeit wurde in frischem Ethylacetat-Methanol erneut gelöst. Die Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde erneut in Chloroform gelöst und erneut eingeengt, wobei 1,55 g eines viskosen gelben Rückstands erhalten wurden, der hauptsächlich aus Citronensäure bestand; MS (APCI-) 191 (M-1, 100). Der Rückstand wurde in Wasser (50 ml) gelöst. Unlösliches Material wurde in 1:1 (V/V) Ethylacetat-Diethylether (250 ml) extrahiert.
  • Bei der Trennung verblieb die wässrige Phase stark sauer (pH 0). Die organische Phase wurde mit einer frischen Portion Wasser (150 ml) gewaschen. Bei der Trennung war diese Waschflüssigkeit nur leicht sauer (pH 4,5). Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), unter Vakuum eingeengt und mit Chloroform getrieben, wobei ein lohfarbener halbfester Stoff erhalten wurde. Das Produkt wurde mit Hexan verrieben. Vakuumfiltration und Trocknen durch Absaugen ergaben 0,0839 g eines lohfarbenen Pulvers. Eine Portion des Produkts (0,050 g) wurde aus siedendem Ethanol (1 ml) umkristallisiert. Unter Kühlen und mäßigem Kratzen bildete sich ein weißlicher Feststoff. Dieses Produkt wurde durch Vakuumfiltration isoliert und unter Hochvakuum getrocknet (23 °C), wobei 0,018 g eines weißlichen Pulvers erhalten wurden; 9 % Ausbeute; 247–248 °C Zers.; 19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –132,87 (s); MS (APCI+) 412 (M+1, 100); (APCI-) 410 (M-1, 100); IR (KBr) 3322, 1689, 1437, 1326, 1218 cm–1; Anal. berechnet/gefunden für: C16H11FIN3O2·0,61 C2H6O·0,59 H2O (91,4 % Stammverbindung) C, 43,30/43,30; H, 3,55/3,34; N, 9,34/9,15.
  • Beispiel 2
  • Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-cyclopropylmethoxy-amid (PD 254552) (APK-IC50 < 10 nM (n = 2); Kolon-26-Zellen, 1 h Vorbehandlung, IC50 = 20 nM)
  • Stufe a: Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-pentafluorphenylester (PD 254551) (APK-IC50 = 120 nM (n = 2))
  • Zu einer gerührten Suspension, die aus 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzimidazol-5-carbonsäure (0,844 g, 2,05 × 10–3 mol) in Ethylacetat (4 ml) bestand, wurde eine Lösung, die aus Pentafluorphenol (0,375 g, 2,04 × 10–3 mol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) bestand, gegeben. Festes Dicyclohexylcarbodiimid (0,415 g, 1,99 × 10–3 mol) wurde dann zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 22 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde Vakuum filtriert, um den Niederschlag, der sich gebildet hatte, zu entfernen. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat (400 ml) verdünnt und diese Lösung wurde mit Wasser (3 × 400 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum eingeengt, wobei 1,7 g eines gelben Schaums erhalten wurden. Das rohe Produkt wurde durch Flashsilicasäulenchromatographie gereinigt. Elution mit einem Gradienten (CHCl3 bis 0,5 % Methanol in CHCl3) ergab 0,69 g des gelben amorphen Produkts; 60 % Ausbeute; 1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 8,54 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 8,2, 1,7 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 8,4, 6,5 Hz), 2,31 (s, 3H); 19F-NMR (376 MHz; CDCl3) δ –132,02 (s), –152,35 (d, J = 18,3 Hz), –157,26 (t, J = 21,4 Hz), –161,96 (dd, J = 21,3, 18,3 Hz); MS (APCI+) 578 (M+1, 57), 394 (100); (APCI-) 576 (M-1, 44), 409 (100), 393 (95), 392 (82), 378 (55), 1,83 (97), 165 (68), 127 (53); IR (KBr) 1731 cm–1 (C=O-Streckschwingung).
  • Stufe b: Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-cyclopropylmethoxy-amid
  • Zu einer gerührten Lösung, die aus 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-pentafluorphenylester (0,63 g, 1,09 × 10–3 mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) bestand, wurden festes Cyclopropylmethoxylaminhydrochlorid (0,14 g, 1,13 × 10–3 mol) und Diisopropylethylamin (0,6 ml, 3,4 × 10–3 mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine Woche gerührt. Das Lösemittel wurde entfernt und der Verdampfungsrückstand wurde mit 10%iger wässriger Salzsäure (200 ml) behandelt und mit Diethylether (200 ml) extrahiert. Eine zweiphasige Suspension wurde erhalten, und der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration isoliert. Das rohe Produkt wurde aus absolutem Ethanol umkristallisiert, wobei 0,18 g eines grüngelben Pulvers erhalten wurden; 35 % Ausbeute; Fp 168–172 °C; 1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 11,48 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,50 (breites s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,07 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,03–5,97 (m, 1H), 3,38 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 2,04 (s, 3H), 0,85–0,75 (m, 1H), 0,30–0,22 (m, 2H), 0,00 (s, 2H); 19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –133,23 (s); MS (APCI+) 481 (M+1, 77), 409 (100); (APCI-) 480 (M, 22), 407 (100); IR (KBr) 1659, 1632, 1493 cm–1; Anal. berechnet/gefunden für: C19H18FIN4O2·0,50 HCl (96,3 Stammverbindung) C, 45,78/45,74; H, 3,74/3,84; N, 11,24/10,88.
  • Beispiel 3
  • Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-hydroxyamid
  • Stufe a: Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxyamid
  • Eine Lösung, die aus 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzimidazol-5-carbonsäure, O-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-hydroxylamin (1,25 Äquiv.), Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidin-phosphonium-hexafluorphosphat (1,25 Äquiv.) und Diisopropylethylamin (3 Äquiv.) in 1:1 (V/V) Tetrahydrofuran-Dichlormethan bestand, wird 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wird durch Flashchromatographie gereinigt; Elution mit Dichlormethan ergibt das gewünschte Produkt. Das Produkt kann mit einem geeigneten Lösemittel, wie Methanol, umkristallisiert werden, wenn eine weitere Reinigung notwendig ist.
  • Stufe b: Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-hydroxyamid
  • Die Verbindung 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxyamid wird in einem geeigneten Chlorwasserstoff gesättigten Lösemittel, wie Methanol oder Ethanol, gelöst. Sobald sie homogen ist, wird die Lösung unter Vakuum eingeengt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird. Das Produkt kann mit einem geeigneten Lösemittel, wie Chloroform oder Dichlormethan, verrieben werden, wenn eine weitere Reinigung notwendig ist.
  • Beispiel 4
  • Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-cyclopropylmethoxy-amid
  • Stufe a: Herstellung von O-Cyclopropylmethylhydroxylaminhydrochlorid
  • Stufe i: Herstellung von 2-Cyclopropylmethoxy-isoindol-1,3-dion
  • Zu einer gerührten Lösung/Suspension, die aus N-Hydroxyphthalimid (Aldrich, 57,15 g, 339,8 mmol), Cyclopropanmethanol (Aldrich, 25,10 g, 341,1 mmol) und Triphenylphosphin ("DEAD", Aldrich, 91,0 g, 344 mmol) in 1,00 1 Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre bestand und mit einem Eis/Wasserbad auf 6 °C (Innentemperatur des Gemischs) gekühlt war, wurde Diethylazodicarboxylat (Aldrich, 56 ml, 356 mmol) tropfenweise während 20 min über einen Zugabetrichter gegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemischs wurde während der Zugabe unter 20 °C gehalten. Nach der Zugabe des DEAD wurde das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch 15 h gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck zu einer Paste konzentriert. Chloroform (etwa 300 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde zur Lockerung aller Feststoffe gequirlt. Vakuumfiltration entfernte die unlöslichen Stoffe. Das Filtrat wurde in ähnlicher Weise filtriert, um einen weißen Niederschlag, der sich gebildet hatte, zu entfernen und ein klares Filtrat zu erhalten. Einengen unter vermindertem Druck ergab ein klares Öl. Flashfiltration über Silicagel (100 % Chloroform) ergab Filtrate, die nicht-getrenntes Produkt enthielten. Diese Filtrate wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 127,4 g eines klaren Öls erhalten wurden. Das Öl wurde in absolutem Ethanol (400 ml) gelöst und die Lösung wurde 2 h gekühlt. Ein weißer kristalliner Feststoff fiel aus und wurde anschließend durch Vakuumfiltration gewonnen. Das Produkt wurde im Vakuumofen (60 °C) getrocknet, wobei 42,65 g (58 %) des gewünschten Materials erhalten wurden; Fp 71–77 °C; 1H-NMR (400 MHz; Zurücksetzen des CDCl3-Signals auf δ 6,96) δ 7,54–7,43 (m, 4H), 3,74 (d, 2H, J = 7,6 Hz),1,02–0,95 (m, 1H), 0,34–0,30 (m, 1H), 0,04–0,00 (m, 1H).
  • Stufe ii: Herstellung von O-Cycloproplmethylhydroxylaminhydrochlorid
  • Zu einer gerührten Lösung, die aus 2-Cyclopropylmethoxyisoindol-1,3-dion (42,64 g, 196,3 mmol) in 150 ml Dichlormethan bestand, wurde unter Umgebungsbedingungen vorsichtig Methylhydrazin (Aldrich, 10,7 ml, 197 mmol) gegeben. Ein weißer Niederschlag begann sich fast unmittelbar zu bilden. Nach 15 minütigem kräftigem Rühren wurde die Suspension vakuumfiltriert. Das Filtrat wurde in ähnlicher Weise filtriert, um weiteren Niederschlag zu entfernen. Das gebildete klare Filtrat wurde vorsichtig (flüchtiges Produkt) unter vermindertem Druck eingeengt, wobei eine klare Flüssigkeit/Feststoff-Gemisch erhalten wurde. Die weißen Feststoffe wurden entfernt, als eine Ether (200 ml)-Lösung des Produkts hergestellt und vakuumfiltriert wurde. Das Filtrat wurde mit gasförmigem Chlorwasserstoff angesäuert, wobei unmittelbar ein weißer Niederschlag erhalten wurde. Das Gewinnen des Feststoffs durch Vakuumfiltration und Trocknen im Vakuumofen (55 °C) ergaben 18,7 g (77 %) des weißen Pulverprodukts; Fp 165–168 °C; 1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 10,77 (breites s, 2H), 3,57 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 0,84–0,74 (m, 1H), 0,31– 0,25 (m, 2H), 0,04–0,00 (m, 1H); 13C-NMR (100 MHz; DMSO) δ 75,39, 5,52, 0,00.
  • Stufe b: Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzimidazol-5-carbonsäure-cyclopropylmethoxy-amid
  • Eine Lösung, die aus 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzimidazol-5-carbonsäure, O-Cyclopropylmethylhydroxylaminhydrochlorid (1,25 Äquiv.), Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-phosphoniumhexafluorphosphat (1,25 Äquiv.) und Diisopropylethylamin (3 Äquiv.) in 1:1 V/V Tetrahydrofuran-Dichloromethan bestand, wird 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen. Die Etherphase wird mit verdünnter wässriger Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum eingeengt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird. Das Produkt kann mit einem geeigneten Lösemittel, wie Methanol oder Chloroform, umkristallisiert werden, wenn eine weitere Reinigung notwendig ist.
  • Beispiel 5
  • Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzooxazol-5-carbonsäure
  • Stufe a: Herstellung von 5-Nitro-2,3,4-trifluorbenzoesäure
    • Gemäß Beispiel 1, Stufe a.
  • Stufe b: Herstellung von 2,3-Difluor-4-hydroxy-5-nitrobenzoesäure
  • Die feste 5-Nitro-2,3,4-trifluorbenzoesäure (1,00 g, 0,00452 mol) wurde in 10 Gew.-%iger wässriger Natriumhydroxidlösung gelöst. Das Gemisch war klar tieforangefarben. Nach Stehen lassen unter Umgebungsbedingungen während mehrerer Minuten wurde das Gemisch mit konzentrierter wässriger Salzsäure gequencht, bis es stark sauer war (pH 0). Ein ausgefallener weißer Feststoff, der durch Vakuumfiltration isoliert und durch Absaugen getrocknet wurde, ergab 0,40 g eines weißlichen Feststoffs. Dieser Feststoff wurde aus Chloroform (20 ml) umkristallisiert, wobei 0,22 g eines weißlichen kristallinen Pulvers erhalten wurden; 22 % Ausbeute; MS (APCI-) 218 (M-1, 100).
  • Stufe c: Herstellung von Methyl-2,3-difluor-4-hydroxy-5-nitrobenzoat
  • Wasserfreies Chlorwasserstoffgas wurde in wasserfreiem Methanol (50 ml) gelöst, bis die Lösung warm war. Der mikrokristalline Feststoff 2,3-Difluor-4-hydroxy-5-nitrobenzoesäure (0,22 g, 0,00100 mol) wurde in methanolischer Chlorwasserstofflösung gelöst. Das gerührte Reaktionsgemisch wurde 16 h unter Stickstoff zum Refluxieren gebracht. Das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. Das Produkt wurde unter Hochvakuum getrocknet, wobei 0,213 g eines weißen Pulvers erhalten wurden; 91 % Ausbeute; Fp 108–109,5 °C; 1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 8,25 (dd, 1H, J = 7,7, 2,2 Hz), 3,83 (s, 3H); (CDCl3) δ 10,83 (s, 1H), 8,66 (dd, 1H, J = 7,0, 2,2 Hz), 3,98 (s, 3H); 19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –127,85 (s), –154,32 (d, J = 19,8 Hz); (CDCl3) δ –118,31 bis 118,37 (m), –152,38 (d, J = 18,3 Hz); MS (APCI-) 232 (M-1, 100); IR (KBr) 3264, 1731, 1640, 1546, 1307, 1286, 1160 cm–1.
  • Stufe d: Herstellung von 1-Adamantyl-4-carboxymethyl-2,3-difluor-6-nitrophenylcarbonat
  • Zu einer Lösung, die aus 1-Adamantylfluorformiat (2,0 M) und Pyridin (2,0 M) in Tetrahydrofuran bestand, wird eine gerührte Lösung, die aus Methyl-2,3-difluor-4-hydroxy-5-nitrobenzoat (0,96 Äquiv., 0,384 M) in wasserfreiem Tetra hydrofuran bestand, bei Umgebungstemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 h gerührt und das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst. Die organische Lösung wird mit verdünnter wässriger Salzsäure, verdünnter wässriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum eingeengt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird.
  • Stufe e: Herstellung von 1-Adamantyl-4-carboxymethyl-2-fluor-3-(2-methyl-phenylamino)-6-nitrophenylcarbonat
  • Die Verbindung 1-Adamantyl-4-carboxymethyl-2,3-difluor-6-nitrophenylcarbonat wird in ortho-Toluidin im Überschuss gelöst. Das Reaktionsgemisch wird bei 200 °C 6 h gerührt. Das Gemisch wird abkühlen gelassen und in Diethylether gelöst. Die organische Phase wird mit verdünnter wässriger Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum eingeengt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird. Das Produkt wird durch Flashchromatographie gereinigt, wenn dies notwendig ist.
  • Stufe f: Herstellung von Methyl-3-fluor-4-hydroxy-2-(2-methyl-phenylamino)-5-nitrobenzoat
  • Die Verbindung 1-Adamantyl-4-carboxymethyl-2-fluor-3-(2-methyl-phenylamino)-6-nitrophenylcarbonat wird in Trifluoressigsäure im Überschuss bei Umgebungstemperatur gelöst. Das Gemisch wird 20 min gerührt. Die TFA wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird zur Entfernung von Adamantan-1-ol einer Vakuumpumpe ausgesetzt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird.
  • Stufe g: Herstellung von Methyl-5-amino-3-fluor-4-hydroxy-2-(2-methyl-phenylamino)-benzoat
  • Die Verbindung Methyl-3-fluor-4-hydroxy-2-(2-methyl-phenylamino)-5-nitrobenzoat wird wie in Stufe e, Beispiel 1, behandelt.
  • Stufe h: Herstellung von Methyl-7-fluor-6-2-(2-methyl-phenylamino)-1H-benzooxazol-5-carboxylat
  • Die Verbindung 5-Amino-3-fluor-4-hydroxy-2-(2-methyl-phenylamino)-benzoat wird wie in Stufe f, Beispiel 1, behandelt. Das Produkt kann mit einem geeigneten Lösemittel, wie Chloroform oder Ethanol, umkristallisiert werden, wenn eine weitere Reinigung notwendig ist.
  • Stufe i: Herstellung von Methyl-7-fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzooxazol-5-carboxylat
  • Ein gerührtes Gemisch, das aus Methyl-7-fluor-6-(2-methyl-phenylamino)-1H-benzooxazol-5-carboxylat (0,042 M), Benzyltrimethylammoniumdichloriodinat (Aldrich, 95 %, 0,057 M, 1,36 Äquiv.) und Zinkchlorid (0,070 m, 1,67 Äquiv.) in Eisessig bestand, wurde 15 min zum Refluxieren gebracht. Das Gemisch wird unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen. Die Etherlösung wird mit verdünnter wässriger Salzsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum eingeengt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird. Das Produkt kann durch Umkristallisieren mit einem geeigneten Lösemittel, wie Ethanol, gereinigt werden.
  • Stufe j: Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzooxazol-5-carbonsäure
  • Zu einer gerührten Lösung, die aus Methyl-7-fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzooxazol-5-carboxylat (0,024 M) in Tetrahydrofuran bestand, wird festes Kaliumtrimethylsilanolat (5,14 Äquiv.) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur unter Argon 16 h gerührt. Ein weite res Äquivalent Kaliumtrimethylsilanolat wird zugegeben und das Gemisch wird 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird, der dann in 1:1 (V/V) Ethylacetat-Diethylether aufgenommen wird. Die organische Phase wird mit verdünnter wässriger Salzsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum eingeengt und mit Chloroform getrieben, wobei ein rohes Produkt erhalten wird. Umkristallisation aus einem geeigneten Lösemittel, wie Ethanol, ergibt das gereinigte gewünschte Produkt.
  • Beispiel 6
  • Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzooxazol-5-carbonsäurehydroxyamid
  • Stufe a: Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzooxazol-5-carbonsäure-O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxyamid
  • Die Verbindung 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzooxazol-5-carbonsäure wird wie in Stufe a, Beispiel 2, behandelt.
  • Stufe b: Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzooxazol-5-carbonsäurehydroxyamid
  • Die Verbindung 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzooxazol-5-carbonsäure-O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxyamid wird wie in Stufe b, Beispiel 2, behandelt.
  • Beispiel 7
  • Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzooxazol-5-carbonsäure-cyclopropylmethoxy-amid
  • Die Verbindung 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzooxazol-5-carbonsäure wird wie in Stufe b, Beispiel 3, behandelt.
  • Beispiel 8
  • Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzothiazol-5-carbonsäure
  • Stufe a: Herstellung von 5-Nitro-2,3,4-trifluorbenzoesäure
    • Gemäß Beispiel 1, Stufe a.
  • Stufe b: Herstellung von 2,3-Difluor-4-hydroxy-5-nitrobenzoesäure
    • Gemäß Beispiel 4, Stufe b.
  • Stufe c: Herstellung von Methyl-2,3-difluor-4-hydroxy-5-nitrobenzoat
    • Gemäß Beispiel 4, Stufe c.
  • Stufe d: Herstellung von 4-Dimethylthiocarbamoyloxy-2,3-difluor-5-nitro-benzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von Methyl-2,3-difluor-4-hydroxy-5-nitrobenzoat in N,N-Dimethylformamid wird mit einem Moläquivalent Cäsiumcarbonat behandelt und 30 min auf 85 °C erwärmt. Das gerührte Gemisch wird dann tropfenweise rasch mit einer Lösung, die aus einem leichten Überschuss von N,N-Dimethylthiocarbamoylchlorid in N,N-Dimethylformamid besteht, tropfenweise behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt oder es kann 1 h über einem Wasserdampfbad erwärmt werden. Das Gemisch wird dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 5 %iger wässriger Natriumhydroxidlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann mit einem Trockenmittel, wie Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat, getrocknet. Das Lösemittel wird dann unter Vakuum entfernt, wobei ein rohes Produkt er halten wird. Die Verbindung wird durch übliche Verfahren, wie Chromatographie oder Kristallisation, aus einem geeigneten Lösemittel gereinigt.
  • Stufe e: Herstellung von 4-Dimethylthiocarbamoyloxy-3-fluor-5-nitro-2-o-tolylamino-benzoesäuremethylester
  • Die Verbindung 4-Dimethylthiocarbamoyloxy-2,3-difluor-5-nitro-benzoesäuremethylester wird in o-Toluidin im Überschuss gelöst. Das gerührte Gemisch wird 1 h auf 200 °C gebracht. Das Gemisch wird dann in 5 %ige wässrige Salzsäure gegossen. Das wässrige Gemisch wird mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das rohe Produkt wird durch übliche Verfahren, wie Chromatographie oder Kristallisation, aus einem geeigneten Lösemittel, gereinigt.
  • Stufe f: Herstellung von Methyl-7-fluor-6-(2-methyl-phenylamino)-1H-benzothiazol-5-carboxylat
  • Die Verbindung Methyl-5-amino-3-fluor-4-mercapto-2-(2-methyl-phenylamino)-benzoat wird in Stufe h, Beispiel 4, behandelt.
  • Stufe g: Herstellung von Methyl-7-fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzothiazol-5-carboxylat
  • Die Verbindung Methyl-7-fluor-6-(2-methyl-phenylamino)-1H-benzothiazol-5-carboxylat wird wie in Stufe i, Beispiel 4, behandelt.
  • Stufe h: Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzothiazol-5-carbonsäure
  • Die Verbindung Methyl-7-fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzothiazol-5-carboxylat wird wie in Stufe j, Beispiel 4, behandelt.
  • Beispiel 9
  • Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzothiazol-5-carbonsäurehydroxyamid
  • Stufe a: Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzothiazol-5-carbonsäure-O-(tetrahydro-2Ho pyran-2-yl)-oxyamid
  • Die Verbindung 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzothiazol-5-carbonsäure wird wie in Stufe a, Beispiel 2, behandelt.
  • Stufe b: Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenyl-amino)-1H-benzothiazol-5-carbonsäure-hydroxyamid
  • Die Verbindung 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzothiazol-5-carbonsäure-O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxyamid wird wie in Stufe b, Beispiel 2, behandelt.
  • Beispiel 10
  • Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzothiazol-5-carbonsäure-cyclopropylmethoxy-amid
  • Die Verbindung 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzothiazol-5-carbonsäure wird wie in Stufe b, Beispiel 3, behandelt.
  • Beispiel 11
  • Herstellung von 8-Fluor-7-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-chinoxalin-6-carbonsäure
  • Stufe a: Herstellung von 8-Fluor-7-(2-methyl-phenylamino)-chinoxalin-6-carbonsäure
  • Die Verbindung Methyl-4,5-diamino-3-fluor-2-(2-methyl-phenylamino)-benzoat (von Stufe e, Beispiel 1) wird in 2:1:1,2 (V/V/V) von 2,0 M Essigsäure/4,0 M Natriumacetat/Methanol gelöst. Die Suspension wird auf 65 °C (oder bis sie homogen ist) erwärmt und die klare Lösung wird in eine 0,078 M wässrige Natriumglyoxalbisulfit (Aldrich, Monohydrat 1,05 Äquiv.)-Lösung, die auf 70 °C erwärmt ist, gegossen. Das Reaktionsgemisch wird 1 h sanft zwischen 55 und 75 °C gerührt und dann mit einem Eis/Wasserbad auf 12 °C gekühlt. Pulverisierte Natriumhydroxidpellets (27 Äquiv.) werden zu der kalten Lösung gegeben. Das Gemisch wird sanft auf 30 °C erwärmt und 45 min gerührt. Die Temperatur wird 15 min auf 70 °C erhöht. Das Gemisch wird abkühlen gelassen und mit Ethylacetat behandelt. Das zweiphasige Gemisch wird mit konzentrierter wässriger Salzsäure behandelt, um einen pH-Wert von 0 in der wässrigen Phase zu erreichen. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum eingeengt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird. Das Produkt kann mit einem geeigneten Lösemittel, wie Dichlormethan, verrieben werden oder aus einem Lösemittel, wie Ethanol, zur weiteren Reinigung, wenn dies nötig ist, umkristallisiert werden.
  • Stufe b: Herstellung von 8-Fluor-7-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-chinoxalin-6-carbonsäure
  • Die Verbindung 8-Fluor-7-(2-methyl-phenylamino)-chinoxalin-6-carbonsäure wird wie in Stufe i, Beispiel 4, behandelt.
  • Beispiel 12
  • Herstellung von 8-Fluor-7-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-chinoxalin-6-carbonsäure-hydroxyamid
  • Stufe a: Herstellung von 8-Fluor-7-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-chinoxalin-6-carbonsäure-O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxyamid
  • Die Verbindung 8-Fluor-7-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-chinoxalin-6-carbonsäure wird wie in Stufe a, Beispiel 2, behandelt.
  • Stufe b: Herstellung von 8-Fluor-7-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-chinoxalin-6-carbonsäure-hydroxyamid
  • Die Verbindung 8-Fluor-7-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-chinoxalin-6-carbonsäure-O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxyamid wird wie in Stufe b, Beispiel 2, behandelt.
  • Beispiel 13
  • Herstellung von 8-Fluor-7-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-chinoxalin-6-carbonsäure-cyclopropylmethoxy-amid
  • Die Verbindung 8-Fluor-7-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-chinoxalin-6-carbonsäure wird wie in Stufe b, Beispiel 3, behandelt.
  • Beispiel 14
  • Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzo[1,2,5]thiadiazol-5-carbonsäure
  • Stufe a: Herstellung von Methyl-7-fluor-6-(2-methyl-phenylamino)-benzo[1,2,5]thiadiazol-5-carboxylat
  • Zu einer gerührten Lösung, die aus Methyl-4,5-diamino-3-fluor-2-(2-methyl-phenylamino)-benzoat (von Stufe e, Beispiel 1) und Diisopropylethylamin (2 Äquiv.) in einem geeigneten Lösemittel, wie Diethylether oder Toluol, besteht, wird ein Reagens, wie N-Thioanilin oder Thionylchlorid, (1,35 Äquiv.) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h zum Refluxieren gebracht. Das Gemisch wird mit verdünnter wässriger Salzsäure gequencht. Die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum eingeengt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird. Das Produkt kann mit einem geeigneten Lösemittel, wie Chloroform oder Ethanol, umkristallisiert werden oder chromatographiert werden, wenn eine weitere Reinigung notwendig ist.
  • Alternatives Verfahren: Die Verbindung Methyl-4,5-diamino-3-fluor-2-(2-methyl-phenylamino)-benzoat wird zu einer gerührten Lösung von Schwefelmonochlorid (6 Äquiv.) in N,N-Dimethylformamid gegeben, und das Gemisch wird allmählich auf 75–80 °C erhitzt. Nach 5 h wird das Gemisch auf 10 °C gekühlt und langsam mit Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit einem Lösemittel, wie Diethylether oder Dichlormethan, extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum eingeengt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird. Das Produkt kann mit einem geeigneten Lösemittel, wie Chloroform oder Ethanol, umkristallisiert werden oder chromatographiert werden, wenn eine weitere Reinigung notwendig ist.
  • Stufe b: Herstellung von Methyl-7-fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzo[1,2,5]thiadiazol-5-carboxylat
  • Die Verbindung Methyl-7-fluor-6-(2-methyl-phenylamino)-benzo[1,2,5]thiadiazol-5-carboxylat wird wie in Stufe i, Beispiel 4, behandelt.
  • Stufe c: Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzo[1,2,5]thiadiazol-5-carbonsäure
  • Die Verbindung Methyl-7-fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzo[1,2,5]thiadiazol-5-carboxylat wird wie in Stufe j, Beispiel 4, behandelt.
  • Beispiel 15
  • Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzo[1,2,5]thiadiazol-5-carbonsäurehydroxyamid
  • Stufe a: Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzo[1,2,5]thiadiazol-5-carbonsäure-O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxyamid
  • Die Verbindung 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzo[1,2,5]thiadiazol-5-carbonsäure wird wie in Stufe a, Beispiel 2, behandelt.
  • Stufe b: Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzo[1,2,5]thiadiazol-5-carbonsäurehydroxyamid
  • Die Verbindung 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzo[1,2,5]thiadiazol-5-carbonsäure-O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxyamid wird wie in Stufe b, Beispiel 2, behandelt.
  • Beispiel 16
  • Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzo[1,2,5]thiadiazol-5-carbonsäure-cyclopropylmethoxy-amid
  • Die Verbindung 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzo[1,2,5]thiadiazol-5-carbonsäure wird wie in Stufe b, Beispiel 3, behandelt.
  • Beispiel 17
  • Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-carbonsäure
  • Stufe a: Herstellung von Methyl-7-fluor-6-(2-methyl-phenylamino)-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-carboxylat-2-oxid
  • Siehe I. M. Takakis, P. M. Hadjimihalakis, J. Heterocyclic Chem., 27, 177 (1990).
  • Ein Gemisch, das aus Methyl-4-amino-3-fluor-2-(2-methyl-phenylamino)-5-nitrobenzoat (von Stufe d, Beispiel 1) und Iodosobenzoldiacetat (1,76 Äquiv.) in Benzol besteht, wird 5 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wird unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird.
  • Alternatives Verfahren: Eine Lösung, die aus Methyl-4-amino-3-fluor-2-(2-methyl-phenylamino)-5-nitrobenzoat (0,86 M) in Tetrahydrofuran besteht, wird diazotiert, und das Diazoniumsalz wird in situ mit Natriumazid behandelt, gemäß der Beschreibung von P. A. S. Smith, J. H. Boyer, Org. Synth., 31, 14 (1951) und den dort angegebenen Literaturstellen 4 und 8. Die Thermolyse dieses Zwischenprodukts in Ethylenglykol bei 110–120 °C während 1 h ergibt das gewünschte Produkt.
  • Stufe b: Herstellung von Methyl-7-fluor-6-(2-methyl-phenylamino)-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-carboxylat
  • Eine Lösung, die aus Methyl-7-fluor-6-(2-methyl-phenylamino)-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-carboxylat-2-oxid und Natriumazid (1,38 Äquiv.) in Ethylenglykol besteht, wird 30 min auf 140–150 °C erhitzt, wobei nach Säulenchromatographie das gewünschte Produkt erhalten wird.
  • Stufe c: Herstellung von Methyl-7-fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-carboxylat
  • Die Verbindung Methyl-7-fluor-6-(2-methyl-phenylamino)-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-carboxylat wird wie in Stufe i, Beispiel 4, behandelt.
  • Stufe d: Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-carbonsäure
  • Die Verbindung Methyl-7-fluor-6-(2-methyl-phenylamino)-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-carboxylat wird wie in Stufe j, Beispiel 4, behandelt.
  • Beispiel 18
  • Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-carbonsäure-hydroxyamid
  • Stufe a: Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-carbonsäure-O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxyamid
  • Die Verbindung 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-carbonsäure wird wie in Stufe a, Beispiel 2, behandelt.
  • Stufe b: Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-carbonsäure-hydroxyamid
  • Die Verbindung 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-carbonsäure-O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxyamid wird wie in Stufe b, Beispiel 2, behandelt.
  • Beispiel 19
  • Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-carbonsäure-cyclopropylmethoxyamid
  • Die Verbindung 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-carbonsäure wird wie in Stufe b, Beispiel 3, behandelt.
  • Beispiel 20
  • Herstellung von Methyl-7-fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzotriazol-5-carbonsäure
  • Stufe a: Herstellung von Methyl-7-fluor-6-(2-methyl-phenylamino)-1H-benzotriazol-5-carboxylat
  • Die Verbindung Methyl-4,5-diamino-3-fluor-2-(2-methyl-phenylamino)-benzoat (von Stufe e, Beispiel 1) wird nach üblichen Verfahren diazotiert. Aufarbeiten ergibt das gewünschte Produkt.
  • Stufe b: Herstellung von Methyl-7-fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzotriazol-5-carboxylat
  • Die Verbindung Methyl-7-fluor-6-(2-methyl-phenylamino)-1H-benzotriazol-5-carboxylat wird wie in Stufe i, Beispiel 4, behandelt.
  • Stufe c: Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzotriazol-5-carbonsäure
  • Die Verbindung Methyl-7-fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzotriazol-5-carboxylat wird wie in Stufe j, Beispiel 4, behandelt.
  • Beispiel 21
  • Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzotriazol-5-carbonsäure-hydroxyamid
  • Stufe a: Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzotriazol-5-carbonsäure-O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxyamid
  • Die Verbindung 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzotriazol-5-carbonsäure wird wie in Stufe a, Beispiel 2, behandelt.
  • Stufe b: Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzotriazol-5-carbonsäure-hydroxyamid
  • Die Verbindung 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzotriazol-5-carbonsäure-O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxyamid wird wie in Stufe b, Beispiel 2, behandelt.
  • Beispiel 22
  • Herstellung von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzotriazol-5-carbonsäure-cyclopropylmethoxy-amid
  • Die Verbindung 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzotriazol-5-carbonsäure wird wie in Stufe b, Beispiel 3, behandelt.
  • Beispiel 23
  • Kaskadenassay für Inhibitoren des MAP-Kinasepfads
  • Der Einbau von 32P in Myelin Basic Protein (MBP) wird in Gegenwart eines Glutathion-S-Transferase-Fusionsproteins, das p44MAP-Kinase enthält, (GST-MAPK) und eines Glutathion-S-Transferase-Fusionsproteins, das p45MEK enthält, (GST-MEK) getestet. Die Testlösung enthält 20 mM HEPES, pH-Wert 7,4, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 50 μM [γ-32P]ATP, 10 μg GST-MEK, 0,5 μg GST-MAPK und 40 μg MBP in einem Endvolumen von 100 μl Die Reaktionen werden nach 20 min durch Zugabe von Trichloressigsäure gestoppt und über eine GF/C-Filtermatte filtriert. Auf der Filtermatte zurückgehaltenes 32P wird unter Verwendung einer 120S Betaplate bestimmt. Die Verbindungen werden mit 10 μM auf die Fähigkeit zur Hemmung des Einbaus von 32P getestet.
  • Um sicherzustellen, ob Verbindungen GST-MEK oder GST-MAPK hemmen, werden zwei neue zusätzliche Protokolle verwendet. Im ersten Protokoll werden Verbindungen zu GST-MEK enthaltenden Röhrchen gegeben und anschließend erfolgt die Zugabe von GST-MAPK, MBP und [γ-32P]ATP. Im zweiten Protokoll werden Verbindungen zu sowohl GST-MEK als auch GST-MAPK enthaltenden Röhrchen gegeben und anschließend erfolgt die Zugabe von MBP und [γ-32P]ATP.
  • Verbindungen, die in beiden Protokollen Aktivität zeigen, werden als MAPK-Inhibitoren bewertet, während Verbindungen, die Aktivität nur im ersten Protokoll zeigen, als MEK-Inhibitoren bewertet werden.
  • Beispiel 24
  • In-vitro-MAP-Kinasetest
  • Hemmaktivität kann in direkten Tests festgestellt werden. Für MAP-Kinase wird 1 μg GST-MAPK mit 40 μg MBP 15 min bei 30 °C in einem Endvolumen von 50 μl, das 50 mM Tris (pH-Wert 7,5), 10 μM MgCl2, 2 μM EGTA und 10 μM [γ-32P]ATP enthält, inkubiert. Die Reaktion wird durch Zugabe von Laemmli-SDS-Probenpuffer gestoppt, und phosphoryliertes MBP wird durch Elektrophorese auf einem 10 %-Polyacrylamidgel aufgetrennt. In MBP eingebaute Radioaktivität wird durch sowohl Autoradiographie als auch Szintillationszählung ausgeschnittener Banden bestimmt.
  • Beispiel 25
  • In-vitro-MEK-Test
  • Zur Bewertung von direkter MEK-Aktivität werden 10 μg GST-MEK1 mit 5 μg eines Glutathion-S-Transferase-Fusionsproteins, das p44MAP-Kinase mit einer Mutation von Lysin zu Alanin an Position 71 enthält, (GST-MAPK-KA) inkubiert. Diese Mutation eliminiert die Kinaseaktivität von MAPK, so dass nur der zugesetzten MEK zugeordnete Kinaseaktivität verbleibt. Inkubationen erfolgen 15 min bei 30 °C in einem Endvolumen von 50 μl, das 50 mM Tris (pH-Wert 7,5), 10 μM MgCl2, 2 mM EGTA und 10 μM [γ-32P]ATP enthält. Die Reaktion wird durch die Zugabe von Laemmli-SDS-Probenpuffer gestoppt. Phosphoryliertes GST-MAPK-KA wird durch Elektrophorese auf einem 10 %-Polyacrylamidgel aufgetrennt. In GST-MAPK-KA eingebaute Radioaktivität wird durch Autoradiographie und anschließende Szintillationszählung ausgeschnittener Banden bestimmt. Des Weiteren wird eine künstlich aktivierte MEK, die Mutationen von Serin zu Glutamat an den Positionen 218 und 222 enthält, (GST-MEK-2E) verwendet. Wenn diese zwei Positionen phosphoryliert sind, ist die MEK-Aktivität erhöht. Die Phosphorylierung dieser Positionen kann durch die Mutation der Serinreste zu Glutamat nachgeahmt werden. Für diesen Test werden 5 μg GST-MEK-2E mit 5 μg GST-MAPK-KA 15 min bei 30 °C in dem wie oben beschriebenen Reaktionspuffer inkubiert. Die Reaktionen werden wie oben beendet und analysiert.
  • Beispiel 26
  • MAP-Kinase-Test ganzer Zellen
  • Um zu bestimmen, ob Verbindungen die Aktivierung von MAP-Kinase in ganzen Zellen blockieren, wird das folgende Protokoll verwendet. Zellen werden in Mehrfachvertiefungenplatten ausplattiert und zur Konfluenz gezüchtet. Zellen wird über Nacht Serum entzogen. Auf die Zellen werden die gewünschten Konzentrationen von Verbindung oder Vehikel (DMSO) 30 min einwirken gelassen, und anschließend folgt die Zugabe eines Wachstumsfaktors, beispielsweise PDGF, (100 ng/ml). Nach 5-minütiger Behandlung mit dem Wachstumsfaktor werden die Zellen mit PBS gewaschen und in einem Puffer, der aus 70 mM NaCl, 10 mM HEPES (pH-Wert 7,4), 50 mM Glycerinphosphat und 1 % Triton-X-100 besteht, lysiert. Die Lysate werden durch Zentrifugation mit 13000 × g während 10 min geklärt. 5 bis 15 μg Protein von den gebildeten Überständen werden SDS/PAGE und Western Blotting für die Konzentrationen phosphorylierter MAP-Kinase unterzogen.
  • Beispiel 27
  • Wachstum von Monoschichten
  • Zellen werden in Mehrfachvertiefungenplatten mit 10 bis 20000 Zellen/ml ausplattiert. 48 h nach dem Aussäen werden Testverbindungen zu dem Zellwachstumsmedium gegeben und die Inkubation wird 2 weitere Tage fortgesetzt. Die Zellen werden dann aus den Vertiefungen durch Inkubation mit Trypsin entfernt und mit einem Counter Counter gezählt.
  • Beispiel 28
  • Wachstum in Weichagar
  • Zellen werden in 35-mm-Schalen mit 5 bis 10000 Zellen/Schale unter Verwendung von Wachstumsmedium, das 0,3 % Agaragar enthält, ausgesät. Nach dem Abkühlen zum Verfestigen des Agaragars werden die Zellen in einen Inkubator von 37 °C übertragen. Nach 7–10tägigem Wachstum werden sichtbare Kolonien mit Hilfe eines Präpapariermikroskops gezählt.
  • Beispiel 29
  • Collagen-induzierte Arthritis bei Mäusen
  • Durch Typ-II-Collagen induzierte Arthritis (CIA) bei Mäusen ist ein experimentelles Modell für Arthritis, die eine Zahl pathologischer, immunologischer und genetischer Merkmale mit rheumatoider Arthritis gemeinsam hat. Die Erkrankung wird durch die Immunisierung von DBA/1-Mäusen mit 100 μg Typ-II-Collagen, das eine Hauptkomponente von Gelenkknorpel ist, das intradermal in komplettem Freundschem Adjuvans zugeführt wird, induziert. Die Erkrankungsempfindlichkeit wird durch den Klasse-II-MHC-Genlokus reguliert, was analog der Verbindung von rheumatoider Arthritis mit HLA-DR4 ist.
  • Eine progressive und entzündliche Arthritis entwickelt sich in der Mehrzahl der immunisierten Mäuse, die durch Zunahmen der Pfotenbreite um bis zu 100 % gekennzeichnet ist. Eine Testverbindung wird Mäusen in einem Mengenbereich, wie 20, 60, 100 und 200 mg/kg Körpergewicht/Tag, verabreicht. Die Testdauer kann mehrere Wochen bis einige Monate, beispielsweise 40, 60 oder 80 Tage, betragen. Ein klinischer Bewertungsindex wird zur Feststellung der Erkrankungsprogression von einem Erythem und Ödem (Stufe 1), Gelenkdistorsion (Stufe 2) bis zu Gelenkankylosis (Stufe 3) verwendet. Die Erkrankung ist insofern variabel, als sie eine oder alle Pfoten bei einem Tier betreffen kann, was zu einer insgesamt möglichen Punktezahl von 12 für jede Maus führt. Die Histopathologie eines arthritischen Gelenks zeigt Synovitis, Pannusbildung und Knorpel- und Knochenerosionen. Alle Mausstämme, die für CIA empfindlich sind, reagieren mit hoher Antikörperbildung auf Typ-II-Collagen, und es besteht eine deutliche Zellreaktion auf CII.
  • Beispiel 30
  • SCW-induzierte monoartikuläre Arthritis
  • Arthritis wird gemäß der Beschreibung von Schwab et al., Infection and Immunity, 59:4436-4442 (1991) mit geringen Modifikationen induziert. Ratten erhalten 6 μg ultraschallbehandeltes SCW [in 10 μl Dulbecco-PBS(DPBS)] durch intraartikuläre Injektion in das rechte tibiotalare Gelenk am Tag 0. Am Tag 21 wird die DTH mit 100 μg von i.v. verabreichtem SCW (250 μl) initiiert. Für orale Verbindungsuntersuchungen werden Verbindungen in Vehikel (0,5 % Hydroxypropylmethylcellulose/0,2 % Tween 80) suspendiert, ultraschallbehandelt und zweimal täglich verabreicht (10 ml/kg Volumen), wobei 1 h vor der Reaktivierung mit SCW begonnen wurde. Die Verbindungen werden in Mengen zwischen 10 und 500 mg/kg Körpergewicht/Tag, beispielsweise 20, 30, 60, 100, 200 und 300 mg/kg/Tag, verabreicht. Ödemmessungen werden durch Bestimmen der Grundlinienvolumina der sensibilisierten Hinterpfote vor der Reaktivierung am Tag 21 und Vergleichen derselben mit Volumina an anschließenden Zeitpunkten, beispielsweise am Tag 22, 23, 24 und 25, ermittelt. Das Pfotenvolumen wird durch Quecksilberplethysmographie bestimmt.
  • Beispiel 31
  • Maus-Ohr/Herz-Transplantat-Modell
  • T. A. Fey et al. beschreiben Verfahren zur Transplantation von Herztransplataten gespaltener Herzen von Neugeborenen in die Ohrmuschel von Mäusen und Ratten (J. Pharm. und Toxic. Meth. 39:9-17 (1998)). Die Verbindungen werden in Lösungen, die Kombinationen von absolutem Ethanol, 0,2 Hydroxypropylmethylcellulose in Wasser, Propylenglykol, Cremophor und Dextrose oder einem anderen Lösemittel oder Suspendiervehikel enthalten, gelöst. Die Mäuse erhalten eine orale oder intraperitoneale Dosisgabe einmal, zweimal oder dreimal täglich ab dem Tag der Transplantation (Tag 0) bis zum Tag 13 oder bis die Transplantate abgestoßen wurden. Die Ratten erhalten einmal, zweimal oder dreimal täglich ab dem Tag 0 bis zum Tag 13 eine Dosisgabe. Jedes Tier wird anästhesiert und ein Einschnitt erfolgt in der Basis des Empfängerohrs, wobei nur die dorsale Epidermis und Dermis geschnitten werden. Der Einschnitt wird aufgespreizt und bis zum Knorpel parallel zum Kopf und ausreichend breit, um eine passende Tunnelbildung für eine Ratte oder eine Insertionswerkzeug für eine Maus aufzunehmen, ausgedehnt. Ein Maus- oder Rattenneugeborenes eines Alters von weniger als 60 Stunden wird anästhesiert und eine Zervixdislokation wird durchgeführt. Das Herz wird aus der Brust entfernt, mit Kochsalzlösung gewaschen, longitudinal mit einem Skalpell in zwei Teile geschnitten und mit steriler Kochsalzlösung gespült. Das Spenderherzfragment wird in den vorgeformten Tunnel mit dem Insertionswerkzeug platziert und Luft oder verbliebene Flüssigkeit wird mit leichtem Druck sanft aus dem Tunnel gedrückt. Keine Nahtbildung, Klebverbindung, Bandagierung oder Behandlung mit Antibiotika ist erforderlich.
  • Die Implantate werden mit 10–20facher Vergrößerung mit einem stereoskopischen Präpapariermikroskop ohne Anästhesie geprüft. Empfänger, deren Transplantate nicht sichtbar schlagen, können anästhesiert und auf das Vorhandensein elektrischer Aktivität unter Verwendung von Grass E-2 subdermalen Platin-Stiftmikroelektroden, die entweder in der Ohrmuschel oder direkt in dem Transplantat platziert werden, und eines Tachographen bewertet werden. Implantate können 1- bis 4-mal am Tag während 10, 20, 30 oder mehr Tagen geprüft werden. Die Fähigkeit einer Testverbindung zur Verbesserung der Symptome einer Transplantatabstoßung können mit einer Kontrollverbindung, wie Cyclosporin, Tacrolimus oder oral verabreichtem Lefluonomid, verglichen werden.
  • Beispiel 32
  • Ovalbumin-induzierte Eosinopholie bei Mäusen
  • Weibliche C57BL/6-Mäuse werden von Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME) erhalten. Alle Tiere erhalten Nahrung und Wasser nach Belieben. Die Mäuse werden mit einer einzigen i.p.-Injektion von OVA (Qualität V, Sigma Chemical Company, St. Louis, MO), das an Alaun absorbiert ist, (10 μg OVA + 9 mg Alaun in 200 μl Kochsalzlösung) oder Vehikelkontrolle (9 mg Alaun in 200 μl Kochsalzlösung) am Tag 0 sensibilisiert. Am Tag 14 werden die Tiere mit einer 12-min-Inhalation eines Aerosols, das aus 1,5 % OVA (Gewicht/Volumen) in Kochsalzlösung, das durch eine Vernebelungsvorrichtung (Small Particle Generator, Modell SPAG-2, ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA) produziert wurde, herausgefordert. Gruppen von acht Mäusen erhalten eine Dosisgabe mit oralem Vehikel (0,5 Hydroxypropylmethylcellulose/0,25 % TWEEN-80) oder einer Testverbindung mit 10, 30 oder 100 mg/kg in einem oralen Vehikel, 200 μl pro Maus p.o. Die Dosisgabe wird einmal pro Tag durchgeführt, wobei am Tag 7 oder Tag 13 begonnen und dies bis zum Tag 16 durchgeführt wird.
  • Zur Bestimmung von pulmonaler Eosinopholie werden die Mäuse drei Tage nach der ersten OVA-Aerosolexposition (Tag 17) mit einer i.p.-Injektion eines Anästhetikums (Ketamin/Acepromazin/Xylazin) anästhesiert, und die Trachea wird freigelegt und kanüliert. Die Lungen und oberen Luftwege werden zweimal mit 0,5 ml kalter PBS gespült. Eine Portion (200 μl) der bronchoalveolaren Lavage(BAL)-Flüssigkeit wird unter Verwendung eines Coulter Counter Modell ZB1 (Coulter Electronics, Hialaeah, FL) gezählt. Die verbliebene BAL-Flüssigkeit wird dann mit 300 × g 5 min zentrifugiert, und die Zellen werden in 1 ml HBSS (Gibco BRL), die 0,5 % fetales Kälberserum (HyClone) enthält, und 10 mM HEPES (Gibco BRL) resuspendiert. Die Zellsuspension wird in einer Cytospin (Shandon Southern Instruments, Sewickley, PA) zentrifugiert und mittels Diff Quick (American Scientific Products, McGraw Park, IL) angefärbt, um BAL-Leukozyten in Neutrophilen-, Eosinophilen-, Monozyten- oder Lymphozytenteilklassen zu differenzieren. Die Zahl der Eosinophile in der BAL-Flüssigkeit wird durch Multiplikation des Prozentsatzes von Eosinophilen mit der Gesamtzellzahl bestimmt.
  • Beispiel 33
  • Caco-2-Zelluntersuchungen
  • Zelltransplantoruntersuchungen wurden mit auf Snapwells gezüchteten Caco-2-Zellen zwischen 22 und 28 Tagen nach dem Aussäen durchgeführt. Typischerweise wurden 10 mM MES-Puffer (pH-Wert 6,5) mit 5 mM KCl, 135 mM NaCl und 1,8 mM CaCl2 für die apikale Seite und 10 mM MOPS (pH-Wert 7,4) mit 5 mM KCl, 132,5 mM NaCl und 1,8 mM CaCl2 mit 5 mM D-Glucose für die basolaterale Seite verwendet. Nach dem Waschen der Monoschichten wurden geeignete Puffer in die jeweiligen Kammern pipettiert und die Zellen wurden mindestens 15 min bei 37 °C präequilibriert. Am Tag des Experiments wurde das Wachstumsmedium abgesaugt, die Zellmonoschichten wurden mindestens 15 min mit geeigneten Puffern bei 37 °C präequilibriert. Danach wurden TEER-Messungen durchgeführt, um die Integrität der Monoschichten festzustellen. Messungen des transepithelialen Flusses wurden durch Montieren der Zellmonoschichten in einem Seite-an-Seite-Diffusionskammersystem (Precision Instrument Design, Tahoe City, CA) durchgeführt. Die Temperatur wurde mit einem Mantel mit zirkulierendem Wasser bei 37 °C gehalten. Die Lösungen wurden mit gasgetriebener Zirkulation mit 95 Sauerstoff/5 % Kohlendioxid gemischt. Donorlösungen mit PD-Verbindungen, [14C]-Mannit (Leckmarker) und [3H]-Metoprolol (Referenzverbindung) wurden zu der apikalen Kammer gegeben. Spender- und Empfängerproben wurden in ausgewählten Zeitabständen während bis zu 3 h gewonnen. Radioak tiv markiertes Mannit und Metroprolol wurden unter Verwendung von Szintillationszählung analysiert (TopCount, Packard Instruments, Downers Grove, IL). PD-Verbindungen wurden unter Verwendung eines LC/MS/MS-Verfahrens analysiert. Die scheinbaren Permeabilitätskoeffizienten wurden unter Verwendung der folgenden Gleichung: Papp = (V·dC)/(A·C0·dt)berechnet, wobei V = Volumen der Empfängerlösung in ml, A = Oberfläche in cm2, Co = Anfangsspenderkonzentration in mM und dC/dt = Änderung der Arzneimittelkonzentration in der Empfängerkammer über die Zeit.
  • Beispiel 34
  • Metabolisierungsstabilität in humanen und Rattenlebermikrosomen
  • Verbindungen werden individuell (5 μM, in DMSO gelöst) mit humanen und Rattenlebermikrosomen (0,5 mg/ml Protein) in 50 mM KHPO4-Puffer bei 37 °C in Gegenwart von 1,0 mM NADPH inkubiert. Nach 0, 10, 20 und 40 min werden 100-μl-Aliquots entfernt und zu 300 μl Acetonitril gegeben. Standardkurven werden auf ähnliche Weise mit jeder Verbindung mit den Konzentrationen 7,5 μM, 3,75 μM, 2,5 μM, 1,25 μM erstellt. Die Proben werden hinsichtlich der Stammkonzentration durch LC/MS/MS analysiert. Die Bestimmungen der in-vitro-Metabolisierungshalbwertszeit erfolgen aufgrund der Auftragung von Konzentration gegenüber Zeit unter Verwendung von WinNonlin. Diese in-vitro-Daten stellen die Rate der oxidativen und hydrolytischen Metabolisierung dar.
  • F. Andere Ausführungsformen
  • Aus der obigen Offenbarung und den Beispielen und den folgenden Ansprüchen werden die wesentlichen Merkmale der Erfindung ohne weiteres klar. Die Beispiele umfassen eine offenbarte Verbindung, die durch Zugabe oder Entfernung einer Schutzgruppe modifiziert ist, oder einen Ester, eine pharmazeutisches Salz, Hydrat, eine Säure oder ein Amid einer offenbarten Verbindung.

Claims (44)

  1. Verbindung der folgenden Formel (I):
    Figure 00770001
    worin W OR1, NR2OR1, NRARB, NR2NRARB, O(CH2)2-4NRARB oder NR2(CH2)2-4NRARB bedeutet; R1 H, C1-8-Alkyl, C3-8-Alkenyl, C3-8-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, (Phenyl)-C1-4-alkyl, (Phenyl)-C3-4-alkenyl, (Phenyl)-C3-4-alkinyl, (C3-8-Cycloalkyl)-C1-4-alkyl, (C3-8-Cycloalkyl)-C3-8-alkenyl, (C3-8-Cycloalkyl)-C3-4-alkinyl, C3-8-Heterocyclusrest, (C3-8-Heterocyclusrest)-C1-4-alkyl, (C3-8-Heterocyclusrest)-C3-4-alkenyl, (C3-8-Heterocyclusrest)-C3-4-alkinyl oder (CH2)2-4NRCRD bedeutet; R2 H, C1-4-Alkyl, Phenyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Heterocyclusrest oder (C3-6-Cycloalkyl)methyl bedeutet; RA H, C1-6-Alkyl, C3-8-Alkenyl, C3-8-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, (C3-8-Cycloalkyl)-C1-9-alkyl, (C3-8-Cycloalkyl)-C3-4-alkenyl, (C3-8-Cycloalkyl)-C3-4-alkinyl, C3-8-Heterocyclusrest, (C3-8-Heterocyclusrest)-C1-4-alkyl, (Aminosulfonyl)phenyl, [(Aminosulfonyl)phenyl]-C1-9-alkyl, (Aminosulfonyl)-C1-6-alkyl, (Aminosulfonyl)-C3-6- cycloalkyl, [(Aminosulfonyl)-C3-6-cycloalkyl]-C1-4-alkyl oder (CH2)2-4-NRCRD bedeutet; RB H, C1-8-Alkyl, C3-8-Alkenyl, C3-8-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl oder Phenyl bedeutet; Q eine der im Folgenden angegebenen Formeln (i)–(iii) bedeutet;
    Figure 00780001
    R3 H, oder F bedeutet; R4 Halogen, NO2, SO2NRO(CH2)2-4NRERF, SO2NRERF oder (CO) T bedeutet; T C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, (NRERF)-C1-4-Alkyl, ORF, -NRO(CH2)2-4NRERF oder NRERF bedeutet; Z eine der im Folgenden angegebenen Formeln (iv)–(viii) bedeutet:
    Figure 00780002
    Figure 00790001
    ein Rest von R5 und R6 H oder Methyl bedeutet und der andere Rest von R5 und R6 H, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Phenyl, Benzyl oder -M-E-G bedeutet; M O, CO, SO2, NRJ, (CO)NRH, NRH(CO), NRH(SO2), (SO2)NRH oder CH2 bedeutet; E (CH2)1-4 oder (CH2)mO(CH2)p, wobei 1 ≤ (jeweils m und p) ≤ 3 und 2 ≤ (m+p) ≤ 4, bedeutet; oder E nicht vorhanden ist; G RK, ORI oder NRJRK bedeutet, wobei im Falle von p = 1 G dann H ist; R7 H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl; Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, (CH2)1-2Ar, wobei Ar Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl ist, SO2NRH(CH2)2-4NRJRK, (CO)(CH2)2-4NRJRK oder (CO)NRH(CH2)2-4NRJRK bedeutet; X1 O, S, NR8 oder CHR9 bedeutet; X2 O, S oder CHR9 bedeutet; und X3 O oder S bedeutet; wobei, wenn X1 oder X2 CHR9 ist, die Verbindung auch ein tautomeres Indol sein kann; R8 H, C1-4-Alkyl, Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, (CH2)1-2Ar, wobei Ar Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl ist, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl oder (C2-4-Alkyl)NRLRM bedeutet, wobei R7 und R8 zusammen nicht mehr als 14 Kohlenstoffatome unter Ausschluss von RL, RM, RJ und RK aufweisen; RG C1-4-Alkyl, Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, C3-4-Alkenyl, C3-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, (CO)ORP, (C2-4-Alkyl)NRLRM, (CO)NRN(CH2)2-4NRLRM, (CO)NRLRM, CO(CH2)2-4NRLRM oder (CH2)1-2Ar, wobei Ar Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl ist, bedeutet; R9 C1-4-Alkyl, Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, (CO)ORP, (C2-4-Alkyl)NRLRM, (CO)NRN(CH2)2-4NRLRM, (CO)NRLRM, (CO)(CH2)2-4NRLRM oder (CH2)1-2Ar', wobei Ar' Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl ist, bedeutet; RP H, C1-6-Alkyl, Phenyl, C3-4-Alkenyl, C3-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl oder (CH2)2-4NRLRM bedeutet; R10 H, Methyl, Halogen oder NO2 bedeutet; R11 H, Methyl, Halogen oder NO2 bedeutet; RC, RD, RE, RF, RI, RJ, RK, RL und RM jeweils unabhängig voneinander aus H, C1-4-Alkyl, C3-4-Alkenyl, C3-4-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl und Phenyl ausgewählt sind; wobei NRCRD, NRERF, NRJRK und NRLRM jeweils ebenfalls unabhängig voneinander Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl oder Piperadinyl sein können; und RH, RN und RO jeweils unabhängig voneinander H, Methyl oder Ethyl bedeuten; wobei jeder der obigen Kohlenwasserstoffreste oder Heterocyclusreste optional mit zwischen 1 und 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-4-Alkenyl, C3-4-Alkinyl, Phenyl, Hydroxyl, Amino, (Amino)sulfonyl und NO2 ausgewählt sind, wobei jeder Substituent Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkenyl oder Phenyl wiederum optional mit zwischen 1 und 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, C1-2-Alkyl, Hydroxyl, Amino und NO2 ausgewählt sind; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder ein pharmazeutisch akzeptabler C1-7-Ester derselben.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Q die Formel (i) bedeutet.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R3 H oder Fluor bedeutet.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R4 Fluor, Chlor oder Brom bedeutet.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R10 Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor bedeutet.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X11 Methyl, Chlor, Fluor, Nitro oder Wasserstoff bedeutet.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei R11 H bedeutet.
  8. Verbindung nach Anspruch 6, wobei R11 Fluor bedeutet.
  9. Verbindung nach Anspruch 5, wobei R10 und R11 jeweils Fluor bedeuten.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, Benzyl, Phenethyl, Allyl, C3-5-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, (C3-5-Cycloalkyl)-C1-2-alkyl, (C3-5-Heterocyclusrest)-C1-2-alkyl oder (CH2)2-4NRCRD bedeutet.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei R1 H oder (C3-4-Cycloalkyl)-C1-2-alkyl bedeutet.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2 H oder Methyl bedeutet.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, wobei RA mindestens einen Hydroxylsubstituenten aufweist.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, wobei RA H, Methyl, Ethyl, Isobutyl, Hydroxyethyl, Phenyl, 2-Piperidin-1-yl-ethyl, 2,3-Dihydroxy-propyl, 3-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-propyl, 2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl oder 2-Diethylaminoethyl bedeutet; und RB H bedeutet; oder wobei RB Methyl bedeutet und RA Phenyl bedeutet.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, wobei W NRARB oder NR2NRARB bedeutet.
  16. Verbindung nach Anspruch 1, wobei W NR2(CH2)2-4NRARB oder O(CH2)2-3NRARB bedeutet.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, wobei W NR2OR1 bedeutet.
  18. Verbindung nach Anspruch 1, wobei W OR1 bedeutet.
  19. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z die Formel (v) bedeutet.
  20. Verbindung nach Anspruch 19, wobei X1 NR8 bedeutet und R7 H bedeutet.
  21. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur von 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzimidazol-5-carbonsäure.
  22. Verbindung nach Anspruch 1, die aus 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzimidazol-5-carbonsäure, 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzoxazol-5-carbonsäure, 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzothiazol-5-carbonsäure, 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzo[1,2,5]thia diazol-5-carbonsäure, 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-carbonsäure, 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-2-(2-hydroxyethyl)-1H-benzimidazol-5-carbonsäure, 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-2-(2-dimethylamino-ethyl)-1H-benzimidazol-5-carbonsäure, 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1-acetyl-benzimidazol-5-carbonsäure, 8-Fluor-7-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-chinoxalin-6-carbonsäure und 7-Fluor-6-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-1H-benzotriazol-5-carbonsäure, und den entsprechenden Hydroxamsäuren und Cyclopropylmethylhydroxamaten ausgewählt ist.
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  24. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer proliferativen Erkrankung.
  25. Verwendung nach Anspruch 24, wobei die proliferative Erkrankung aus Psoriasis, Restenose, einer Autoimmunerkrankung und Atherosklerose ausgewählt ist.
  26. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Krebs.
  27. Verwendung nach Anspruch 26, wobei der Krebs mit MEK in Verbindung steht.
  28. Verwendung nach Anspruch 26, wobei der Krebs kolorektales Karzinom, Gebärmutterhalskrebs, Brustkrebs, Eierstockkrebs, ein Hirntumor, akute Leukämie, Magenkrebs, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, Pankreaskrebs oder Nierenkrebs ist.
  29. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Besserung der Folgen eines Schlaganfalls.
  30. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Besserung der Folgen von Herzinsuffizienz.
  31. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Verringerung der Symptome einer Xenotransplantatabstoßung bei einem Patienten mit Organtransplantation, Gliedmaßentransplantation, Zelltransplantation, Hauttransplantation oder Knochenmarktransplantation.
  32. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Osteoarthritis.
  33. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von rheumatoider Arthritis.
  34. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Virusinfektion.
  35. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Muskoviszidose.
  36. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Hepatomegalie.
  37. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Kardiomegalie.
  38. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit.
  39. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Diabeteskomplikation.
  40. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von septischem Schock.
  41. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Asthma.
  42. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Krebs in Kombination mit einer Therapie, die aus Strahlentherapie und Chemotherapie ausgewählt ist.
  43. Verwendung nach Anspruch 42, wobei die Chemotherapie einen Mitoseinhibitor umfasst.
  44. Verwendung nach Anspruch 43, wobei die Chemotherapie einen Mitoseinhibitor, der aus Paclitaxel, Docetaxel, Vincristin, Vinblastin, Vinorelbin und Vinflunin ausgewählt ist, umfasst.
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