MX2014014497A

MX2014014497A - Compuestos de tetrahidropirazolopirimidina.

Info

Publication number: MX2014014497A
Application number: MX2014014497A
Authority: MX
Inventors: Lynn D Hawkins; Roch Boivin; Eric Carlson; Atsushi Endo; Hans Hansen; Sally Ishizaka; Matthew Mackey; Sridhar Narayan; Takashi Satoh; Shawn Schiller
Original assignee: Eisai R&D Man Co Ltd
Priority date: 2012-05-31
Filing date: 2013-05-31
Publication date: 2015-06-02
Also published as: IL235986A0; JP6285918B2; KR102403007B1; US20160030430A1; PE20150220A1; US20160339032A1; MY172926A; PH12014502660A1; SMT201800626T1; TWI572606B; PH12019500522A1; US20200347050A1; KR20150016366A; JP2015523981A; KR20210076210A; LT2855476T; EP2855476A2; PL2855476T3; IL268013B2; CN107344941A

Abstract

La presente invención se refiere a distintas formas de realización de compuestos de tetrahidropirazolopirimidina que actúan como antagonistas o inhibidores de receptores similares a Toll 7 y/u 8, y con su uso en composiciones farmacéuticas eficaces para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico (SLE) y la nefritis por lupus.

Description

COMPUESTOS DE TETRAHIDROPIRAZOLOPIRIMIDINA REFERENCIA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud invoca el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No. 61/654.023, presentada el 31 de mayo de 2012. Dicha solicitud se incorpora a modo de referencia a la presente.

CAMPO DE LA INVENCIÓN Las formas de realización de la invención se relacionan con compuestos de tetrahidropirazolopirimidina ("THPP") y agentes farmacéuticos que comprenden uno o más de aquellos compuestos como ingredientes activos. Más particularmente, las formas de realización de la invención se relacionan con un compuesto de THPP que actúa como un antagonista o inhibidor de los receptores similares a Toll (TLR) 7 y 8, y su uso en una composición farmacéutica eficaz para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico (SLE) y nefritis por lupus.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El lupus eritematoso sistémico (SLE) y la nefritis por lupus son enfermedades autoinmunes caracterizadas por inflamación y daño de tejido. Por ejemplo, el SLE puede provocar daño en la piel, hígado, riñones, articulaciones, pulmones, y sistema nervioso central. Las personas que sufren de SLE pueden experimentar síntomas generales tales como fatiga extrema, articulaciones dolorosas e hinchadas, fiebre sin explicación, sarpullido cutáneo, y disfunción renal. Debido a que la participación de los órganos difiere entre los pacientes, los síntomas pueden variar. El SLE es predominantemente una enfermedad de mujeres jóvenes, con un inicio pico entre los 15 y 40 años de edad y una prevalencia aproximadamente 10 veces mayor en mujeres respecto a los hombres.

Los tratamientos actuales para SLE típicamente involucran drogas inmunomoduladoras tales como hidroxicloroquina, prednisona, y ciclofosfamida. Todas estas drogas pueden tener efectos secundarios limitantes de la dosis.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Las formas de realización de la invención proveen compuestos y métodos para usar para prevenir o tratar enfermedades o condiciones caracterizadas por activación de receptores similares a Toll 7 u 8 en pacientes. Una forma de realización provee un compuesto de fórmula (I): Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un estereoisómero del mismo o mezcla de estereoisómeros del mismo, donde Ri es piperidinilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, pirroldinilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, 1,4-dimetiltiazolilo, 2-etil-4-metiltiazolilo, 2-isopropiltiazol-5-ilo, tiazolilo, 3-etiltiazol-5-ilo, l-metilsulfonilpiperidin-4-ilo, o Ri es -C(O)Z, donde Z es piperazinilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, (S)-2-(3-etilpiperazin-1-ilo), pirrolopirrolilo opcionalmente sustituido, piperidin-3-ilamino, o Ri es donde R13 es H, pirazolilo opcionalmente sustituido imidazolilo opcionalmente sustituido, bencilo, 3-hidroxibutilo, 3-(dimetilamino)-2,2- dimetilpropilo, amida, metilamida, etilamida, piridilo opcionalmente sustituido, metilsulfonilo, (l-metilimidazol-2-il)metilo, (1,5-dimetilimidazol-4-il)metilo, (1-metilpirrol-2-il)etilo, o donde Ri3 es C(O)W, donde W es -N(013)2, piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, o morfolinilo opcionalmente sustituido, o, Ri es donde RI4 es -C(O)CH3, H, o (1- etilpirrol-2-il)metilo, o, , piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, o Ri donde A, B, y D pueden ser todos carbonos, o donde dos de A, B, y D son carbono y el otro es nitrógeno, o donde uno de A, B, y D es carbono y los restantes dos son nitrógeno; y cuando A es nitrógeno R4 se encuentra ausente, cuando B es nitrógeno R se encuentra ausente, y cuando D es nitrógeno R3 se encuentra ausente; y donde R2 es H, -CH3, o F, o, con R3 y los átomos en las posiciones a y b, forma una piridina opcionalmente sustituida o un pirazol; y donde R3 es H, F, Cl, -CN, -CH3, -OCH3, -OH, -NH2, etilsulfonilo I con R4 y los átomos en las posiciones b y c, forma un benceno opcionalmente sustituido, imidazol opcionalmente sustituido, pirazol opcionalmente sustituido, pirazolidina opcionalmente sustituida, imidazolidina opcionalmente sustituida, isotiazol HN /-b \°H opcionalmente sustituido, 0 o, con R2 y los átomos en las posiciones a y b, forma una piridina opcionalmente sustituida o pirazol opcionalmente sustituido; y donde R4 es F, -CN, -OCH3, -OEt, H, Cl, Br, -NH-C(O)-CH- pp lo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, 4-hidroxipiperizin-1-ilo, piperidinilo opcionalmente sustituido no unido a un grupo fenilo a través de un nitrógeno, o, con R3 y los átomos en las posiciones b y c, forma un anillo pirazol opcionalmente sustituido o, con R5 y los átomos en las posiciones c y d, forma un pirazol opcionalmente sustituido o un pirrol opcionalmente sustituido, o, R4 es-(q)-C(0)X, donde q es una unión simple, es -NH-, o es -CH2-, y donde X es -NRURI2, donde Ru y R12 son ambos H, ambos -CH2CH3, o ambos -CH3, o donde uno de Ru y R12 es H y el otro es 1,1-dimetiletilo, ciclobutilo, ciclopropilo, alquilo inferior, alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol propílico, ciclobutilmetilo; 2,3-dihidroxipropilo, bencilo, azetidinilo, piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazínilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, azetidinilo opcionalmente sustituido, -CH2-NH-CH3, alcohol, -OCH3, o o donde X es pirrolidinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, piperazínilo opcionalmente sustituido, o morfolinilo opcionalmente sustituido, - , , y en las posiciones c y d, forma un benceno opcionalmente sustituido, un pirazol opcionalmente sustituido, un piperidinilo opcionalmente sustituido, un piperazinilo opcionalmente sustituido, o un pirrol opcionalmente sustituido, o, con R6 y los átomos en las posiciones d y e, forma una piridina opcionalmente sustituida, o R5 es C(O)Y, donde Y es -NH2, -N(CH3)2 piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido y R6 es H, F, -CH3, -CF3, o, con R5 y los átomos en las posiciones c y d, forma un benceno opcionalmente sustituido o un pirazol opcionalmente sustituido; y donde R7 es H, -CF3, -CHF2, -CF2CH3, -CH3, o -C(CH3)3; y donde y donde R9 es Br, Cl, F, I, o H.

En algunas formas de realización de la invención se aplica una o más condiciones. Estas condiciones típicamente excluyen uno o más compuestos que de otra forma podrían estar incluidos dentro de un género especificado. Al evaluar las condiciones a continuación, se comprenderá que lo contrario también es verdadero. Por ejemplo, si una condición especifica que cuando R4 es F: entonces R2 no es CH3 o F, luego también es verdadero que cuando R2 se selecciona como -CH3 o F, luego R4 no es F. También se notará que cuando una condición se presenta como una serie de afirmaciones, las siguientes afirmaciones no están relacionadas salvo que se las presente directamente como condiciones en otro lugar del documento. Por ejemplo, si una condición especifica que cuando R4 es F: R2 no es -CH3 o F; y R3 no es -CH3, entonces esta afirmación por sí sola no implica que cuando R3 es -CH3, luego R2 no es -CH3 o F.

Una o más de las siguientes condiciones puede aplicarse en varias formas de realización provistas en la presente: cuando R4 es F: R2 no es -CH3 o F; R3 no es -CH3, -CN, F, Cl, o -OCH3; R5 no es -CH3, F, Cl, o -OCH3; y R6 no es -CH3 o F; cuando R4 es Cl: R2 no es F; R3 no es F o -CN; R5 no es F, -CN, o -C(O)N(CH3)2; R6 no es -CF3 o F; D no es nitrógeno; y o bien R¾ es -C(O)NH2 o uno de R2, R3, R5, y R6 es -CH3; cuando R4 es -CH3: R3 no es F; R5 no es F; y R5 y R6 no forman una pirimidina junto con los átomos en las posiciones d y e; cuando R4 es -OCH3: R2 no es F; R3 no es Cl o -OCH3, R5 no es C1 o -OCH3; y R6 no es F o -CF3; cuando R4 es -CN: R2 no es F; R3 no es Cl, F, o -OCH3, R5 no es Cl, F, o -OCH3; y R6 no es F; cuando R4 es -OCH2CH3: R3 no es Cl o F; R5 no es Cl o F; y R6 no es -CF3; cuando R3 no es H O F; y R5 no es H o F; cuando al menos uno de R2, R3, R5, y Rg no es H; cuando R3 no es F; y R5 no es F; cuando R2 es F: R3 no es -0CH3 o F; R5 no es -CN; y al menos uno de R3, R4, R5, y R6 no es H; cuando R2 es Cl : R3 no es F; cuando R2 es -CH3 : R3 no es Cl; al menos uno de R3 / R4, R5, y R¾ no es -CH3; y R4 y R5 no forman un pirazolilo con los átomos en las posiciones c y d; cuando R3 es -OCH3 : R2 no es F; y R6 no es F; cuando R3 es F: R2 no es -OCH; cuando R3 es Cl: R5 no es Cl; R no es bencilo; y RI2 no es bencilo; cuando R5 es Cl, R6 no es -CH3; Rn no es bencilo; y R32 no es bencilo; cuando R5 es F o -OCH3: R6no es F; cuando R6 es F: al menos uno de R2, R3, 4, y R5 no es H; cuando R3 y R5 son H: Rn no es ciclopropilo; y R32 no es ciclopropilo; cuando R9 es Cl, Ri no es un grupo amida; cuando B es nitrógeno y D y D son carbono: R4 no puede I ser cuando R7 es -CHF2 y R4 es luego R4 no tiene la estereoquímica absoluta y donde, cuando Rs es entonces se aplican las siguientes condiciones: cuando R4 es F: al menos uno de R2, R3, R5, y R6 no es H; R3 no es C(O)N(CH3)2; y Rs no es C(O)N(CH3)2; cuando R4 es Cl: al menos uno de R2, R3, R5 y R6 no es H; cuando R3 es F: R4 no es C (O) NHCH2CH2CH2CH3, C(0)N(CH3)2, C (0)NHCH2CH2CH3/ o C (O) NHC (CH3) 3; R4 no es C (O) NHCH2CH2CH2OH, C (O) NHCH (CH3) 2, -CN, o cuando R2 es F: R5 no es -C(0)NH2; cuando R2 es -CH3, R4 y R5 no forman un pirazol con los átomos en las posiciones c y d; y cuando B es nitrógeno, R3 y R4 no forman un imidazol opcionalmente sustituido con los átomos en las posiciones b y c; y donde, cuando R8 es entonces se aplican las siguientes condiciones: R4 no es -CH3, -C(O)NHCH2CH2OH, -NHC(O)CH(CH3)2, o cuando R4 es C(O)NHCH3, al menos uno de R2, R3, R5, y R6 no es H; cuando R4 es -0CH3: R3 no es F o -CH3; y R5 no es F o - CH3; cuando R3 no es Cl; y R5 no es Cl; cuando R es -C(O)NHCH(CH3)2 o -C(0)N(CH2CH3)2· al menos uno de R3 y R5 no es H; R5 no es -C(O)NH2; y R6 no es -CF3.

En una forma de realización adicional el compuesto de fórmula (I) tiene la estereoquímica absoluta provista en la fórmula (II): Fórmula (II) con la condición de que, cuando R8 se aplican las siguientes condiciones: cuando R3 es F, cuando R5 es F, cuando R5 es -CH3, R3 y R4, con los átomos en las posiciones b y c, no forman y cuando R3 es -CH3, R4 y R5, con los átomos en las c d / \ posiciones c y d, no forman H N En una forma de realización adicional el compuesto de fórmula (I) tiene la estereoquímica absoluta provista en la fórmula (III): Fórmula (III) con la condición de que cuando Rs R4 con la condición de que cuando R8 es se aplican las siguientes condiciones: cuando R2 es -CH3: R3 y R4 no forman un pirazolilo opcionalmente sustituido con los átomos en las posiciones b y c; cuando R2 es -CH3: R4 y R5 no forman un pirazolilo opcionalmente sustituido con los átomos en las posiciones c y d; cuando R2 es F: R4 no es C(O)NH2; R3 y R4/ con los átomos en las posiciones b y c, no forman cuando R3 es Cl: R4no es -C(O)NHCH3 o -C(0)NH2; R3 no es pirazolilo; cuando R3 es F: cuando R3 es -CH3: R4 y R5 no forman un pirazolilo opcionalmente sustituido con los átomos en las posiciones c y d; R4 no es -C(0)NHCH2CH2CH2OH; cuando R5 es -CH3, R3 y R4 no forman un pirazolilo opcionalmente sustituido con los átomos en las posiciones b y c; cuando R5 es Cl: R4 no es -C(O)NH2,· cuando R5 es F: R4 no es C(O)NH2; R5 no es pirazolilo; cuando R6 es -CH3: R4 y R5 no forman un pirazolilo opcionalmente sustituido con los átomos en las posiciones c y d; y cuando B es nitrógeno, R4 no es -C(0)NHCH3.

En una forma de realización, Ri es piperidinilo o piridilo; R7 es -CF3; Rs y R9 es F, Cl, Br, o I.

En otra forma de realización, R1 es -C(0)Z, donde Z es piperazinilo, piperidinilo, pirrolopirrolilo, o piperidinilo propilo; R7 es -CF3; y Rg es H En otra forma de realización, Ri es R7 En otra forma de realización, R2 es H, -CH3, o, con R3, forma R3 es H o, con R2, forma En otra forma de realización R3 R2 es H, F, o -CH3, R3 es H O F; R4 es -(q)-C(0)X, donde q es una unión o -CH2-, y X es piperazinilo unido a través de un nitrógeno al grupo carbonilo de R4, pirrolidinilo unido a través de un nitrógeno al grupo carbonilo de R4, pirrolopirrolilo unido a través de un nitrógeno al grupo carbonilo de R4, azetidinilo unido a través de un nitrógeno al grupo carbonilo de R4, o , o X es -NR11R12, donde uno de Rn y Ri2 es H y el otro es pirrolidinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, o azetidinilo opcionalmente sustituido; R5 es H o C(O)Y, donde Y es, -NH(CH3)2, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, En una forma de realización adicional, Ri es donde A, B, y D pueden ser todos carbonos, o donde dos de A, B, y D son carbono y el otro es nitrógeno, y cuando A es nitrógeno R4 se encuentra ausente, cuando B es nitrógeno R2 se encuentra ausente, y cuando D es nitrógeno R3 se encuentra ausente; R2 es H; Rj es H o -CH3; R es -C(O)X, donde X es piperazinilo opcionalmente sustituido, o X es -NRnRi2, donde Rn y R42 son H, o donde uno de Ru o R42 es H, y el otro es piperidinilo, pirrolidinilo, o -CH3; R5 es y Rg es H.

En una forma de realización adicional, Ri es donde A, B, y D son carbono R2 es H, —CH3/ O F, o, con R3 y los átomos en las posiciones a y b, forma un pirazol opcionalmente sustituido; R3 es H, F, Cl, -CN, -CH3 , o, con R4 y los átomos en las posiciones b y c, forma pirazol opcionalmente sustituido o 0 , con R2 y los átomos en las posiciones a y b, forma un pirazol opcionalmente sustituido; , piperazinilo opcionalmente sustituido, o, con R3 y los átomos en las posiciones b y c, forma un anillo pirazol opcionalmente sustituido o o, con R5 y los átomos en las posiciones c y d, forma un anillo pirazol opcionalmente sustituido, o R4 es-(q)-C(O)X, donde q es una unión, y donde X es -NRnR12, donde Rn y RI2 son ambos H, o donde uno de Rn y Ri2 es H y el otro es 1,1-dimetiletilo, ciclobutilo, ciclopropilo, alquilo inferior, C1-3 alcohol, ciclobutilmetilo; 2,3-dihidroxipropilo, bencilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, metilazetidinilo, pirazolilo, piperazinilo, alcohol, -OCH3, donde X es un piperidinilo opcionalmente sustituido unido a través de un nitrógeno al grupo carbonilo de R4, piperazinilo opcionalmente sustituido unido a través de un nitrógeno al grupo carbonilo de R4, pirrolidinilo opcionalmente sustituido unido a través de un nitrógeno al grupo carbonilo de R4, o azetidinilo opcionalmente sustituido unido a través de un nitrógeno al grupo carbonilo de R4, y R5 es H, o, con R4 y los átomos en las posiciones c y d, forma un benceno opcionalmente sustituido, un pirazol opcionalmente sustituido, o, con R6 y los átomos en las posiciones d y e, forma una piridina opcionalmente sustituida, o R5 es C(O)Y, donde Y es -NH2, -NH(CH3)2, piperazinilo opcionalmente sustituido unido a través de un nitrógeno al grupo carbonilo de R5, piperidinilo opcionalmente sustituido unido a través de un nitrógeno al grupo carbonilo de R5, y Re es H, F, -CH3, o, con R5 y los átomos en las posiciones c y d, forma un pirazol opcionalmente sustituido R7 es -CF3; Otra forma de realización incluye un compuesto de fórmula (IV) Fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un estereoisómero del mismo o mezcla de estereoisómeros del mismo, donde: R7a es H o F; y donde el Anillo A es: donde Yi y Y2 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en -C¾- y -CH2CH2-, y donde cada uno de Yi y Y2 está opcionalmente sustituido con C1-3alquilo; donde Xi, X2, y X3 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en -CH- y N; seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en -CH- y N; sustituido con -CH3, F, o Cl, y donde Rg es -C(O)Z, donde Z es 2, 3- dihidroxipropilamina; una diamina cíclica de entre cinco y siete miembros que opcionalmente forma un puente o está opcionalmente sustituida sobre un átomo de carbono con un alquilo inferior; una biciclodiamina de entre siete y diez miembros; una espirodiaina de entre siete y once miembros; - NH sustituido con una amina cíclica de entre cuatro y siete miembros opcionalmente sustituida con -NH2; -OH; -CH2NHR, donde R es H o alquilo inferior; -NH sustituido con un espiroalcano de entre siete y once miembros opcionalmente sustituido con -NH2; o Rg es CH3NHC(O)-, y un átomo de carbono del anillo arilo al cual R9 está unido está sustituido con uno de -CH3, F, o Cl; Rg es (CH3)2CHNHC(O) y un átomo de carbono del anillo arilo al cual Rg está unido está sustituido con uno de -CH3, F, o Cl; o Rg es (CH3)3CNHC(O)- y un átomo de carbono del anillo arilo al cual Rg está unido está sustituido con uno de -CH3, F, O Cl; o donde la piperazina opcionalmente forma un puente o está sustituida con alquilo inferior y Rio es H o -CH3; o Rg es donde n es 1-3 y la diamina cíclica opcionalmente forma un puente o está sustituida con alquilo inferior; o donde n es 1-4; o Rg es -NHC(O)NH2, -CH2C(0)NH- donde el nitrógeno está sustituido con una amina cíclica de entre cuatro y siete miembros; -CH2-C(O)- donde el carbonilo está sustituido con una biciclodiamina de entre siete y diez miembros; y una amina cíclica de entre cuatro y siete miembros sustituida con -CH2C(O)NH2; o es N o -CH- donde el C está opcionalmente sustituido con -CH3, F, o Cl, y donde Rio es -C(0)NH- donde el nitrógeno está sustituido con una amina cíclica de entre cuatro y siete miembros; -C(0)-sustituido con una biciclodiamina de entre siete y diez miembros; -C(0)- sustituido con una espirodiamina de entre siete y once miembros; pirazol; [1,2,4]oxadiazol opcionalmente sustituido con -CH3 sobre un átomo de carbono del oxadiazol; -NHC(())(¾ ; -CH2- sustituido con una piperazina; -CH2- sustituido con una piperazina incluyendo un sustituyente metilo; —C(0)— sustituido con una diamina cíclica de entre cinco y siete miembros; -C(0)NHCH2- donde el -C¾- está sustituido con azetidina; o -C(O)- sustituido con una amina cíclica de entre cinco y siete miembros donde la amina incluye un sustituyente -NH2; o cianofenilo; isoquinolina; ciclohexeno sustituido con -NH2 en la posición 4'; 1,4-dimetilindazol-5-ilo; 1,6-dimetilindazol-5-ilo; ciclohexeno sustituido con espiropiperidina en la posición 4' ; 1-piperidinopirazol; o o-metoxipiridina.

En una forma de realización adicional, un compuesto o sal farmacéuticamente efectiva del párrafo precedente de esta invención tiene un IC50 menor o igual a 100 nM contra receptores TLR7 humanos expresados en una línea celular HEK-293. En una forma de realización adicional se mide C50 contra receptores TLR7 humanos expresados en una línea celular HEK-293 a través de los siguientes pasos (1) colocar células de la línea celular HEK-293 que expresan TLR7 en forma estable en medio Eagle modificado de Dulbecco que contenia suero bovino fetal 10% a una densidad de 2.22X105 células/ml en una placa de 384 cavidades e incubar durante 2 dias a 37°C, CO2 5%; (2) agregar el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo e incubar las células durante 30 minutos; (3) agregar CL097 (InvivoGen) a 3ug/ml e incubar las células durante aproximadamente 20 horas; y (4) cuantificar la activación del reportero dependiente de NF-kappaB midiendo la luminiscencia.

Una forma de realización adicional incluye un compuesto de fórmula IV, o sal farmacéuticamente efectiva del mismo, donde el Anillo A es; , donde Ci, C2, y C3 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en -CH- y N; donde X4 es -CH- o N; y donde Z es piperazina, que opcionalmente forma un puente o está sustituida sobre un carbono con -CH3; hexahidropirrolo[3,4]pirrol; una amina cíclica de entre cuatro y siete miembros sustituida con -OH o -N¾; o -NH-sustituido con una amina cíclica de entre cuatro y siete miembros; donde X5 es -CH- o N; y donde R es pirazol; [1,2,4]oxadiazol opcionalmente sustituido con un -CH3 sobre un carbono del oxadiazol; o -C(O)NH- sustituido sobre su nitrógeno con una amina cíclica de entre cuatro y siete miembros; 1,4-dimetilindazol-5-ilo; 1,6-dimetilindazol-5-ilo; 1-piperidinopirazol; ciclohexeno sustituido con -N¾ en la posición 4'; ciclohexeno sustituido con espiropiperidina en la posición 4'; o 2-metoxipiridin-4-ilo.

En otra forma de realización el compuesto o sal farmacéuticamente eficaz del mismo del párrafo precedente de esta invención tiene una IC50 menor de o igual a 20 nM contra receptores TLR7 humanos expresados en una línea celular HEK-293. En otra forma de realización el compuesto o sal farmacéuticamente eficaz del mismo del párrafo precedente de esta invención tiene una IC50 menor o igual a 100 nM contra receptores TLR7 humanos expresados en una línea celular HEK-293. En otra forma de realización la IC50 contra receptores TLR7 humanos expresados en una línea celular HEK-293 se mide por (1) plaqueo de células de la línea celular HEK-293 que expresa establemente TLR7 en medio Eagle modificado por Dulbecco que contiene suero fetal bovino 10% a una densidad de 2.22X105 células/ml en una placa de 384 pocilios e incubación durante 2 días a 37°C, CO25%; (2) agregado del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo e incubación de las células durante 30 minutos; (3) agregado de CL097 (InvivoGen) a 3 mg/ml e incubación de las células durante aproximadamente 20 horas; y (4) cuantificación de la activación del reportero dependiente de NF-kappaB por medida de luminiscencia.

Otra forma de realización incluye un compuesto que tiene la estereoquímica absoluta indicada en la fórmula (V): Fórmula (V) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7a es H o F; en donde el Anillo A es: en donde Ci, X2, y X3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -CH-y N; en donde X4 es -CH- o N; y en donde Z es piperazina, opcionalmente con puente o sustituida en un carbono por-CH3; hexahidropirrolo[3,4]pirrol; una amina cíclica de entre cuatro y siete miembros sustituida por -OH o -NH2; O -NH- sustituido por una amina cíclica de entre cuatro y siete miembros; en donde X5 es -CH- o N; y en donde R es pirazol; [1,2,4]oxadiazol opcionalmente sustituido por -CH3 sobre un carbono del oxadiazol; o -C(O)NH- sustituido sobre su nitrógeno por una amina cíclica de entre cuatro y siete miembros; 1,4-dimetilindazol-5-il; 1,6-dimetilindazol-5-il; 1-piperidinopirazol; ciclohexeno sustituido por -NH2 en la posición 4'; ciclohexeno sustituido por espiropiperidina en la posición 4'; o 2-metoxipiridina-4-ilo.

En otra forma de realización el compuesto o sal farmacéuticamente eficaz del mismo del párrafo precedente tiene una IC50 menor o igual a 20 nM contra los receptores TLR7 humanos expresados en una linea celular HEK-293. En otra forma de realización el compuesto o sal farmacéuticamente eficaz del mismo del párrafo precedente de esta invención tiene una IC50 menor o igual a 100 nM contra receptores TLR7 humanos expresados en una linea celular HEK-293. En otra forma de realización la IC50 contra los receptores TLR7 humanos expresados en una linea celular HEK-293 se mide por (1) plaqueo de células de la linea celular HEK-293 que expresa establemente TLR7 en medio Eagle modificado por Dulbecco que contiene suero fetal bovino 10% a una densidad de 2.22X105 células/ml en una placa de 384 pocilios e incubación durante 2 dias a 37°C, CO25%; (2) agregado del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo e incubación de las células durante 30 minutos; (3) agregado de CL097 (InvivoGen) a 3 mg/ml e incubación de las células durante aproximadamente 20 horas; y (4) cuantificación de la activación del reportero dependiente de NF-kappaB por medida de luminiscencia.

En otras formas de realización de la invención, los compuestos tienen una IC50 contra receptores TLR7 humanos expresados en una linea celular HEK-293 menor o igual a 200 nM, menor o igual a 180 nM, menor o igual a 160 nM, menor o igual a 140 nM, menor o igual a 120 nM, menor o igual a 100 nM, menor o igual a 80 nM, menor o igual a 60 nM, menor o igual a 40 nM, o menor o igual a 20 nM. En otras formas de realización de la invención, los compuestos tienen una IC50 contra receptores TLR7 humanos expresados en una linea celular HEK-293 entre 10 nM y 30 nM, entre 10 nM y 50 nM, entre 10 nM y 100 nM, entre 30 nM y 50 nM, entre 30 nM y 100 nM, o entre 50 nM y 100 nM. En otras formas de realización la IC50 contra receptores TLR7 humanos expresados en una linea celular HEK-293 se mide por (1) plaqueo de células de la linea celular HEK-293 que expresa establemente TLR7 en medio Eagle modificado por Dulbecco que contiene suero fetal bovino 10% a una densidad de 2.22X105 células/ml en una placa de 384 pocilios e incubación durante 2 dias a 37°C, CO25%; (2) agregado del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo e incubación de las células durante 30 minutos; (3) agregado de CL097 (InvivoGen) a 3 mg/ml e incubación de las células durante aproximadamente 20 horas; y (4) cuantificación de la activación del reportero dependiente de NF-kappaB por medida de luminiscencia.

Otras formas de realización proveen métodos para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico o lupus que incluye administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la invención.

Otras formas de realización proveen métodos para antagonizar TLR7, que incluyen administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la invención.

Otras formas de realización proveen métodos para antagonizar TLR8, que incluyen administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la invención.

Otras formas de realización proveen composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la invención y al menos un transportador farmacéuticamente aceptable.

Otras formas de realización proveen métodos para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico o lupus, que incluyen administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la invención.

El término "opcionalmente sustituido", como se usa en la presente, significa que la estructura del sujeto puede incluir, pero no se requiere que incluya, uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo inferior, etoxi-, -OH, -NH2, -CH2-NH-CH2, -OCH2CH2CH3, o -OCH(CH3)2. Si el grupo opcionalmente sustituido es cíclico, entonces la sustitución opcional puede ser un puente metilo entre dos átomos en el anillo.

El símbolo "C(O)" como se usa en la presente se refiere a un grupo carbonilo que tiene la fórmula C=0.

A menos que se especifique de otro modo, "un" y "uno" como se usa en esta descripción, incluidas las reivindicaciones, significa "uno o más".

Como se usa en la presente, "alquilo inferior" se refiere a hidrocarburos saturados lineales, o, en el caso de grupos de tres y cuatro carbonos, lineales, ramificados, o cíclicos que tienen entre uno y cuatro átomos de carbono.

Como se usa en la presente, el término "unido a través de un nitrógeno" cuando se refiere a un grupo heterocielico que incluye nitrógeno, significa que un punto de unión del grupo a otra estructura es a través de un nitrógeno que es parte del heterociclo.

Como se usa en la presente, el término "TLR7/8" significa "TLR7 y TLR8" o "TLR7 o TLR8" o "TLR7 y/o TLR8". El significado particular puede ser entendido por una persona con experiencia en el arte basado en el contexto en el cual "TLR7/8" aparece.

Los grupos heterociclico mencionados en la presente incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, etilazetidinilo, pirazolilo, piperazinilo, morfolinilo, tiazolilo, pirrolopirrolilo, imidazolidinilo, e isotiazolilo. Cuando se menciona un grupo heterociclico, a menos que se indique de otro modo se entenderá que el o los átomos heterociclicos en el grupo pueden estar en cualquier posición en el grupo. Adicionalmente se entenderá que imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, y pirrolilo pueden estar insaturados o parcialmente insaturados. Una forma de realización de la invención puede incluir una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de la invención con un excipiente farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones farmacéuticas pueden usarse para tratar o prevenir una enfermedad o condición caracterizada por activación de TLR7/8 en un paciente, típicamente un paciente humano, que tiene o con predisposición a tener dicha condición o enfermedad. Los ejemplos de enfermedades o condiciones caracterizadas por activación de TLR7/8 incluyen lupus eritematoso sistémico (SLE) y nefritis por lupus.

Como se usa en la presente, "cantidad eficaz" de un compuesto de una forma de realización de la invención es una cantidad eficaz de los compuestos identificados anteriormente en una cantidad suficiente para tratar o prevenir SLE y nefritis por lupus.

Las formas de realización presentadas en la presente pueden incluir centros asimétricos o quirales. Las formas de realización incluyen los diferentes estereoisómeros y mezclas de los mismos. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de las formas de realización de la invención pueden prepararse sintéticamente a partir de materia prima disponible comercialmente que contiene centros asimétricos o quirales, o por preparación de mezclas de compuestos enantioméricos seguido por resolución de aquellos compuestos. Los métodos adecuados de resolución incluyen unión de una mezcla racémica de enantiómeros, designados (+/->, a un auxiliar quiral, separación del diastereómero resultante por cromatografía o recristalización y separación del producto ópticamente puro del auxiliar; o separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales.

Las formas de realización de la invención también incluyen una composición farmacéutica que incluye cualquier compuesto de la invención asi como un excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden usarse para tratar o prevenir SLE y nefritis por lupus. Por lo tanto, las formas de realización de la invención también pueden presentar un método para tratar o prevenir SLE o nefritis por lupus en un paciente humano que tiene o con predisposición a tener nefritis por lupus o SLE.

Las formas de realización de la invención incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos presentados en la presente. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del juicio médico razonable, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de humanos y animales sin toxicidad, irritación, o respuesta alérgica impropios. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en el arte. Por ejemplo, S. M. Berge, y col., describe sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977. Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de un compuesto o separadamente por reacción con un grupo base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición ácida representativas incluyen sales de acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, camforato, camfersulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, hemisulfato, heptonato, hexanoato, bromhidrato, clorhidrato, iohidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, monomaleato, raalonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, toluenosulfonato, trifluoroacetato, undecanoato, valerato, y similares. Las sales de metales alcalinos o alcalinos férreos representativos incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes de aminas, que incluyen, a título enunciativo no taxativo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamína, y similares. El término "éster farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, representa ésteres que se hidrolizan in vivo e incluyen aquelolos que se descompone fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto parental o una sal del mismo. Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, aquellos derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptable, particularmente ácidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico, y alcanodioico, en los cuales cada grupo alquilo o alquenilo típicamente no tiene más de 6 átomos de carbono. Los ejemplos de ésteres particulares incluyen formiatos, acetatos, propionatos, butiatos, acrilatos y etilsuccinatos.

En esta solicitud los enantiómeros se designan con los símbolos "R" o "S" o son dibujados por medios convencionales definiendo con una línea gruesa un sustituyente por encima del plano de la página en el espacio tridimensional y definiendo con una línea cortada o con guiones un sustituyente por debajo del plano de la página impresa en el espacio tridimensional. Si no se hace ninguna designación estereoquímica, entonces la definición de la estructura incluye ambas opciones estereoquímicas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra la potencia a corto plazo ín vivo contra la vía TLR7 en ratones para el compuesto ER-892887 (que tiene el nombre químico (4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(piperazin-1- il)metanona). Lcyenda de la Figura: se dosificaron ratones BALB/c hembra por alimentación forzada oral con Vehículo solo (metilcelulosa acuosa 0.5%) o compuesto ER-892887 formulado en Vehículo a 100 mg/kg o 300 g/kg. A las 13 o 24 horas luego de la dosificación oral, los ratones se inyectaron subcutáneamente con 15 mg de R848 para estimular los TLR7. Se recolectó plasma sanguíneo por punción cardíaca, y se evaluó el nivel de IL-b por procedimiento de ELISA a las 1.5 horas luego de la estimulación de TLR7. La supresión porcentual indicó que es relativa a la inducción de IL-6 luego de la dosificación control con Vehículo. La significancia estadística se determinó por la prueba de Mann-Whitney.

La Figura 2A, Figura 2B, Figura 2C y Figura 2D, muestran los resultados de prueba del compuesto ER-892887 en la cepa BXSB-Yaa modelo de la enfermedad de lupus. Leyenda de la Figura: Se separaron al azar ratones BXSB-Yaa de doce semanas de edad en grupos con mediana equivalente de títulos de anti-ADNdh y se trataron una vez por día oralmente con Vehículo (Veh; metilcelulosa 0.5%) solo o ER-892887300 mg/kg durante 14 semanas en total. Figura 2A. Todos los ratones se sacrificaron a las 26 semanas de edad y los títulos finales de anti-ADNdh, anti-Sm/nRNP, y anti-RiboP se evaluaron por ELISA en comparación a los títulos observados en ratones de 6 semanas de edad preenfermos. Figura 2B. Aproximadamente una semana antes del sacrificio (25 semanas de edad, 13 semanas de tratamiento), los ratones se alojaron 1 a 2 por jaula en jaulas metabólicas durante 18 horas para recolectar la orina, y se determinó la relación de albúmina creatinina urinaria (UACR, proteinuria) para cada animal como una medida indirecta de la función renal. Figura 2C. Al momento del sacrificio, se recolectaron los riñones de cada ratón individual, se fijaron en formalina 10% durante 24 horas, se embebieron en parafina, y se generaron secciones teñidas con H&E para evaluación histopatológica de un modo ciego. Figura 2D. Resumen de la mortalidad observada en el estudio SLE-8. Se determinó la significancia estadística por la prueba de Mann-Whitncy para la Figura 2A.

La Figura 3A, Figura 3B, Figura 3C, Figura 3D Y Figura 3E, muestra los resultados de ensayar el compuesto ER-892887 en el modelo de enfermedad de lupus en la cepa NZBxNZW. Leyenda de la Figura: Los ratones NZBWF1/J hembra se recibieron a las 6 semanas de edad, se realizaron sangrados básales, y se monitoreo el progreso de la enfermedad en los ratones siguiendo los títulos de anti-ADNdh. A las 20 semanas de edad, los ratones se separaron al azar en grupos con mediana equivalente de títulos de anti-ADNdh y se trataron a las 23 semanas de edad con Vehículo (Veh; metilcelulosa 0.5%) solo o ER-892887 33, 100 o 300 mg/kg una vez por día oralmente (QD PO). Todos los ratones se sacrificaron a las 45 semanas de edad (22 semanas de tratamiento total) y se determinaron los títulos de anti-ADNdh en plasma sanguíneo por ELISA. Figura 3A. Impacto del tratamiento con ER-892887 en el tiempo sobre los títulos de anti-ADNdh. Figura 3B. Gráfico de barras de datos de +22 semanas de tratamiento para ER-892887 derivados de los datos mostrados en la Figura 3A. La Figura 3C. Inmediatamente antes del final a las 45 semanas de edad (luego de 22 semanas de tratamiento), se recolectó orina de cada ratón individual, y se determinó la relación de albúmina creatinina urinaria (UACR, proteinuria) para cada animal como una medida indirecta de la función renal. Figura 3D. Resumen de la mortalidad observada en este estudio. Figura 3E. Al momento del sacrificio, se recolectaron los riñones de cada ratón individual, se fijaron en formalina 10% durante 24 horas, se embebieron en parafina, y se generaron secciones teñidas con H&E para evaluación histopatológica de un modo ciego. Se determinó la significancia estadística por la prueba de Mann-Whitncy para Figura 3C.

La Figura 4A, Figura 4B, Figura 4C, Figura 4D, Figura 4E, y Figura 4F, muestran los resultados de prueba adicional del compuesto ER-892887 en el modelo de enfermedad de lupus en la cepa NZBxNZW. Leyenda de la Figura. Los ratones NZBWFl/J hembra se recibieron a las 6 semanas de edad, se realizaron sangrados básales, y se monitoreo el progreso de la enfermedad en los ratones siguiendo los títulos de anti-ADNdh. A las 24 semanas de edad, los ratones se separaron al azar en grupos con mediana equivalente de títulos de anti-ADNdh y se trataron a las 25 semanas de edad con QD PO con Vehículo (Veh; metilcelulosa 0.5%) solo o ER-89288733, 100 o 300 mg/kg. Se determinaron los títulos de anti-ADNdh en plasma sanguíneo por ELISA a los puntos de tiempo indicados. Figura 4A. Impacto del tratamiento con el compuesto sobre los títulos de anti-ADNdh en el tiempo hasta +17 semanas de tratamiento. Figura 4B. Impacto del tratamiento con el compuesto sobre mediana de anti-ADNdh al punto en el tiempo de +13 semanas de tratamiento solo de los datos mostrados en la Figura 4A. Figura 4C. Luego de 13 semanas (gráfico superior) o 17 semanas (gráfico inferior) de tratamiento con el compuesto, se recolectó orina de cada ratón individual, y se determinó la relación de albúmina creatinina urinaria (UACR, proteinuria) para cada animal como una medida indirecta de la función renal. Los ratones indicados dentro del círculo con UACR alta fueron aquellos animales que murieron entre las semanas +13 y +17 de tratamiento (la significancia estadística se determinó por la prueba de Mann-Whitncy). Figura 4D. Nitrógeno ureico en sangre (BUN) medido en el plasma de grupos seleccionados luego de 13 semanas de tratamiento. Figura 4E. Curvas de mortalidad para ratones tratados con Vehículo versus compuesto hasta las 17 semanas de tratamiento. El análisis de las curvas de mortalidad hasta las +17 semanas de tratamiento indicó que el tratamiento con ER-892887 33mg/kg y 100 mg/kg proveyó un beneficio de supervivencia estadísticamente significativo vs. Vehículo determinado por la prueba de rango logarítmico (Mantel-Cox). Figura 4F. Resumen de la mortalidad observada en este estudio.

La Figura 5A, Figura 5B, Figura 5C, Figura 5D, muestran los resultados de probar el compuesto ER-892887 en el modelo de enfermedad de lupus en la cepa DBA/1 con Pristano. Leyenda de la Figura: Se administró a ratones DBA/1 hembra de entre 10 y 11 semanas de edad una inyección intraperitoneal de 0.5 mi de pristano o PBS. Se comenzó una dosificación oral una vez por día con Vehículo (Veh; metilcelulosa 0.5%) o ER-892887 300 mg/kg luego de 3.5 meses de la inyección con pristano durante un total de 3 meses de tratamiento. Figura 5A. Se practicó eutanasia a los ratones luego de 3 meses de tratamiento con el compuesto, y se midieron los títulos de anti-ADNdh y anti-RiboP en muestras de plasma sanguíneo por ELISA (se determinó la significancia estadística por la prueba de Mann-Whitney). Figura 5B. El desarrollo de artritis se evaluó mensualmente por puntuación visual. Figura 5C. La expresión de los genes regulados por IFN en sangre entera se midió por un panel de qPCR luego de 3 meses de tratamiento, y se calculó la puntuación de característica génica de IFN (véase la sección de materiales y métodos de farmacología para detalles respecto al cálculo de la puntuación de IFN). Figura 5D. Lista completa de 21 genes con expresión significativamente mayor por tratamiento con pristano vs. controles PBS y genes individuales que se redujeron significativamente por ER-892887 (prueba t de Student).

La Figura 6D, Figura 6B, Figura 6C, Figura 6D, Figura 6E, Figura 6F, Figura 6G, muestran resultados de prueba adicional del compuesto ER-892887 en el modelo de enfermedad de lupus en la cepa DBA/1 con Pristano. Lcyenda de la Figura: Se administró a ratones DBA/1 hembra de entre 11 y 12 semanas de edad una inyección intraperitoneal de 0.5 i de pristano o PBS. Se comenzó una dosificación oral una vez por día con Vehículo (Veh; metilcelulosa 0.5%) o ER-89288733, 100 o 300 mg/kg luego de 2 meses de la inyección con pristano durante un total de 3 meses de tratamiento. Se practicó eutanasia a los ratones luego de 3 meses de tratamiento con el compuesto, y se midieron los títulos de anti-ADNdh (Figura 6A), -RiboP (Figura 6B), -Sm/nRNP (Figura 6C), e -Histona (Figura 6D) en muestras de plasma sanguíneo por ELISA (se determinó la significancia estadística por la prueba de Mann-Whitney).

Figura 6E. Resumen de mortalidad observada en el estudio durante los 3 meses de tratamiento con el compuesto. Figura 6F. La expresión de los genes regulados por IFN en sangre entera se midió por un panel de qPCR en el último punto en el tiempo para ratones tratados con Vehículo y ER-892887 300 mg/kg, y se calculó una puntuación de la característica génica de IFN (véase la sección de materiales y métodos de farmacología para detalles respecto al cálculo de la puntuación de IFN). Figura 6G. Lista completa de 22 genes con expresión significativamente mayor por tratamiento con pristano vs. controles PBS y genes individuales que se redujeron significativamente por ER-892887 (prueba t de Student).

La Figura 7A, Figura 7B, Figura 7C, Figura 7D, muestran resultados de prueba del compuesto ER-885454 en el modelo de enfermedad lupus en la cepa BXSB-Yaa. Lcyenda de la Figura: Se trataron ratones BXSB-Yaa macho de nueve semanas de edad una vez por dia oralmente con Vehículo (Veh; metilcelulosa 0.5%) solo o ER-885454100 mg/kg o 300 mg/kg durante un total de 15 semanas. Todos los ratones se sacrificaron a las 24 semanas de edad y se evaluaron los títulos finales de anti-ADNdh (Figura 7A) y anti-Sm/RNP (Figura 7B) por ELISA. Figura 7C. Aproximadamente una semana antes del sacrificio, los ratones se alojaron 1 a 2 por jaula en jaulas metabólicas durante 18 horas para recolectar la orina, y se determinó la relación de albúmina creatinina urinaria (UACR, proteinuria) para cada animal como una medida indirecta de la función renal. Figura 7D. Al momento del sacrificio, se recolectaron los riñones de cada ratón individual, se fijaron en formalina 10% durante 24 horas, se embebieron en parafina, y se generaron secciones teñidas con H&E para evaluación histopatológica de un modo ciego. Se determinó la significancia estadística por la prueba de Mann-Whitncy para la Figura 7 A, Figura 7B, y Figura 7C de más arriba.

La Figura 8A, Figura 8B, Figura 8C, Figura 8D, muestran resultados de prueba adicional del compuesto ER-885454 en el modelo de enfermedad lupus en la cepa BXSB-Yaa. Leyenda de la Figura: Se separaron al azar ratones BXSB-Yaa de diecisiete semanas de edad en dos grupos con mediana equivalente de títulos de anti-ADNdh y se trataron una vez por día oralmente con Vehículo (Veh; metilcelulosa 0.5%) solo o ER-885454300 mg/kg durante un total de 13 semanas. Todos los ratones se sacrificaron a las 30 semanas de edad y se evaluaron los títulos finales de anti-ADNdh (Figura 8A) y anti-Sm/RNP (Figura 8B) por ELISA en comparación a los títulos observados en ratones de 7 semanas de edad preenfermos. Figura 8C. Aproximadamente una semana antes del sacrificio, los ratones se alojaron 1 a 2 por jaula en jaulas etabólicas durante 18 horas para recolectar la orina, y se determinó la relación de albúmina creatinina urinaria (UACR, proteinuria) para cada animal como una medida indirecta de la función renal. Figura 8D. Al momento del sacrificio, se recolectaron los riñones de cada ratón individual, se fijaron en formalina 10% durante 24 horas, se embebieron en parafina, y se generaron secciones teñidas con H&E para evaluación histopatológica de un modo ciego. Se determinó la significancia estadística por la prueba de Mann-Whitncy para la Figura 8 A, Figura 8 B, y Figura 8 C de más arriba.

La Figura 9A, Figura 9B, Figura 9C, muestran resultados de prueba del compuesto ER-885454 en el modelo de enfermedad de lupus en la cepa NZBxNZW. Leyenda de la Figura: Se recibieron ratones NZBWF1/J hembra de 6 semanas de edad, se realizaron sangrados básales, y se monitoreo el progreso de la enfermedad en los ratones siguiendo los títulos de anti-ADNdh. Figura 9A. Las 24 semanas de edad, los ratones se separaron al azar en grupos con mediana equivalente de títulos de anti-ADNdh y se trataron con Vehículo (Veh; metilcelulosa 0.5%) solo o ER-885454300 g/kg una vez por día oralmente (QD PO). Todos los ratones se sacrificaron a las 47 semanas de edad (23 semanas de tratamiento total) y se determinaron los títulos de anti-ADNdh en plasma sanguíneo por ELISA (Figura 9A). Figura 9B. Inmediatamente antes del final a las 47 semanas de edad, se recolectó orina de cada ratón individual, y se determinó la relación de albúmina creatinina urinaria (UACR, proteinuria) para cada animal como una medida indirecta de la función renal. Figura 9C Al momento del sacrificio, se recolectaron los riñones de cada ratón individual, se fijaron en formalina 10% durante 24 horas, se embebieron en parafina, y se generaron secciones teñidas con H&E para evaluación histopatológica de un modo ciego. Se determinó la significancia estadística por la prueba de Mann-Whitncy para la Figura 9A de más arriba.

La Figura 10 muestra una representación ORTEP de la estructura por rayos X del compuesto ER-887006.

La Figura 11 muestra estructuras y los nombres químicos correspondientes de acuerdo a diferentes formas de realización presentadas en la presente. "Número ER" es un número de referencia asignado a cada compuesto. Cuando se encuentra disponible, la actividad contra una línea celular HEK que expresa establemente TLR7 humano, también se incluye la actividad contra una línea celular HEK que expresa establemente TLR9 humano, datos de 1H RMN, y datos de espectrometría de masas.

La Figura 12A, Figura 12B, Figura 12C, Figura 12D, Figura 12E, Figura 12F, muestran el efecto de ER-892887 y dos tratamientos comúnmente usados para lupus en humanos en el modelo de enfermedad de lupus en la cepa NZBxNZW. Lcyenda de la Figura: Los ratones NZBWFl/J hembra se recibieron a las 4 semanas de edad, se realizaron sangrados básales a las 10 y 26 semanas, y se monitoreo el progreso de la enfermedad en los ratones siguiendo los títulos de anti-ADNdh y proteinuria. A las 26 semanas de edad, los ratones se separaron al azar en grupos con mediana equivalente de títulos de anti-ADNdh y se trataron con Vehículo (Veh; metilcelulosa 0.5%) solo o ER-892887 100 mg/kg, hidroxicloroquina 100 mg/kg, prednisolona 0.1 mg/kg o prednisolona 0.5 mg/kg, solo o en las combinaciones indicadas, una vez por día oralmente (QD PO). Todos los ratones se sacrificaron a las 45 semanas de edad (19 semanas de tratamiento con la droga) y se determinaron los títulos de anti-ADNdh en plasma sanguíneo por ELISA. Figura 12A. Impacto del tratamiento con ER-892887 sobre los títulos de anti-ADNdh al final. Figura 12B. A las 41 semanas de edad (luego de 15 semanas de tratamiento), se recolectó orina de cada ratón individual, y se determinó la relación de albúmina creatinina urinaria (UACR, proteinuria) para cada animal como una medida indirecta de la función renal. Figura 12C. Luego se recolectó la orina de cada ratón individual inmediatamente antes del final a las 45 semanas de edad, luego de 19 semanas de tratamiento, y se determinó la relación de albúmina creatinina urinaria (UACR, proteinuria) para cada animal. (Figura 12D, Figura 12E, Figura 12F)Curvas de supervivencia observadas en este estudio durante el tratamiento con E6887, cada comparador de tratamiento estándar (Figura 12D, hidroxicloroquina; Figura 12E, prednisolona 0.1 mg/kg; Figura 12F, prednisolona 0.5 mg/kg), o la combinación de E6887 y uno de los comparadores. Los grupos tratados ensayados versus vehículo por Mantel-Cox.

La Figura 13A, Figura 13B, Figura 13C, Figura 13D, muestran resultados de prueba del compuesto ER-892887 y tres tratamientos para lupus en humanos comúnmente usados en el modelo de enfermedad de lupus en la cepa DBA/1 con Pristano. Lcyenda de la Figura: Se administró una inyección intraperitoneal de 0.5 mi de pristano o PBS a ratones DBA/1 hembra a las 11 semanas de edad. Se comenzó una administración oral una vez por día con Vehículo (Veh; metilcelulosa 0.5%) o ER-892887300 mg/kg, hidroxicloroquina 100 mg/kg, prednisolona 1 mg/kg o micofenolato 100 mg/kg 2 meses antes de la inyección de pristano y se continuó durante 3 meses de tratamiento. Figura 13A. Al final de los 3 meses de tratamiento se evaluó el desarrollo de artritis por puntuación visual de hinchamiento e inflamación. Figura 13B. Se practicó eutanasia a los ratones luego de 3 meses de tratamiento con el compuesto, y se midieron los títulos de anti-ADNdh, anti-histona, anti-Sm/RNP y anti-RiboP en muestra de plasma sanguíneo por ELISA (la significancia estadística se determinó por la prueba de Mann-Whitncy). Los valores de ELISA que cayeron por encima o por debajo del rango de la curva estándar se les asignó un valor igual a la mayor o menor medida válida, según fuera apropiado. Figura 13C. La expresión de los genes regulados por IFN en sangre entera se midió por un panel de qPCR luego de 3 meses de tratamiento. Se muestra la lista completa de genes regulados por interferón con expresión significativamente mayor por tratamiento con pristano vs. los controles PBS, y los genes individuales que se redujeron significativamente por ER-892887 (prueba t de Student) están marcados en negrita con un asterisco. Figura 13D. Se muestran las puntuaciones de IFN de los genes regulados por pristano en este.

La Figura 14A, Figura 14B, presentan el efecto del compuesto ER-892887 sobre la artritis y los autoanticuerpos en el modelo de enfermedad de lupus en la cepa DBA/1 por Pristano. Leyenda de la Figura: Se administró una inyección intraperitoneal de 0.5 mi de pristano o PBS a ratones DBA/1 hembra a las 10 semanas de edad. A las 22 semanas de edad, los ratones se separaron al azar en grupos con mediana equivalente de títulos de anti-ADNdh y se trataron con Vehículo (Veh; metilcelulosa 0.5%) solo o ER-892887300 mg/kg una vez por día oralmente (QD PO). Se registraron los síntomas de artritis (hinchamiento e inflamación) una vez por mes por observadores ciegos. Todos los ratones se sacrificaron a las 34 semanas de edad (12 semanas de tratamiento) y se determinaron los títulos de autoanticuerpos en plasma sanguíneo por ELISA. Antes del final se tomaron imágenes con rayos x de las patas y fueron calificadas de acuerdo con el daño del hueso y erosiones por dos analistas ciegos. Figura 14A Superior - Las puntuaciones de artritis se calcularon una vez por mes en los grupos dosificados con vehículo y compuesto. Figura 14A Inferior - Las puntuaciones por rayos X se calcularon luego de tres meses de tratamiento. Figura 14B. Se midieron los títulos de autoanticuerpos en muestras terminales de plasma sanguíneo por ELISA (la significancia estadística se determinó por la prueba de Mann-Whitncy).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Adicionalmente al su papel como receptores inmunes innatos con capacidad para detectar patrones moleculares asociados a patógenos ("no propios") (PAMP - es decir, detección de LPS bacteriano por TLR4), los receptores similares a Toll (TLR) de mamífero también tienen la capacidad de reconocer estímulos endógenos (DAMP) liberados luego de daño o estrés del tejido huésped. Kono, H. y K.L.

Rock, How dying cells alert the immune system to danger. Nat Rev Immunol, 2008.8(4): p.279-89. En la última década ha emergido una apreciación para la conexión entre la activación de los TLR por patrones moleculares endógenos ("propios") asociados al peligro (DAMP) y la etiología de trastornos autoinmunes. Específicamente, los TLR7 pueden activarse por ARN de simple hebra (ARNsh) derivado de fuentes mamiferas y virales, mientras que los TLR9 pueden activarse por ADN derivado de fuentes mamiferas, virales y bacterianas.

El lupus se caracteriza por autoanticuerpos reactivos contra ADN de doble hebra (ADNdh) en sí mismo y contra proteínas asociadas (histonas) así como contra una amplia serie de proteínas asociadas a ARN tales como Ro, La, Smith (Sm), y U1 snRNP. Kirou, K.A., y col., Activation of the interferon-alpha pathway identifies a subgroup of systemic lupus erythematosus patients with distinct serologic features and active disease. Arthritis Rheum, 2005.52(5): p.1491-503. Una segunda característica distintiva del lupus, que se mostró que se correlaciona directamente con la severidad de la enfermedad, es la expresión desregulada de los interferones tipo-1 (IFN), en particular IFNa, y la correspondiente elevación de un gran panel de genes regulados por IFNa en PBMC de pacientes con lupus (la llamada "característica génica de IFN tipo-1"). Kirou, K.A., y col., más arriba. Una fuente principal de IFN en la sangre es un inmunocito especializado llamado célula dendrítica plasmocitoide (pDC), las cuales expresan constitutivamente TLR7 y TLR9.

Se postuló una relación causal entre estas dos características de enfermedad, niveles de auto-anticuerpos y de IFN, cuando varios grupos de investigación demostraron colectivamente que los complejos de anticuerpos aislados de pacientes con lupus, pero no de donantes sanos, son capaces de conducir la producción de IFN por parte de las pDC de forma dependiente de TLR7/9 y ARN/ADN. Means, T.K., y col., Human lupus autoantibody-DNA complexes actívate DCs thzough cooperation of CD32 and TLR9. J Clin Invest, 2005.115(2): p. 407-17; Vollmer, J., y col., Immune stimulation mediated by autoantigen binding sites within small nuclear RNAs involves Toll-like receptors 7 and 8. J Exp Med, 2005.202(11): p. 1575-85; Savarese, E., y col., U1 small nuclear ribonucleoprotein immune complexes induce type I interferon in plasmacytoid dendritic cells through TLR7. Blood, 2006. 107(8): p.3229-34. Más aún, el IFN estimula la expresión incrementada de TLR7/9 en células B, aumentando de esta forma la activación de TLR/BCR (receptor de células B) de células B auto reactivas para diferenciarse a células plasmáticas que producen anticuerpos. Banchereau, J. and V. Pascual, Type I interferon in systemic lupus erythematosus and other autoimmune diseases. Immunity, 2006.25(3): p. 383-92; De esta forma, los niveles de complejos de auto-anticuerpos que contienen ligandos de ácido nucleico TLR7/9 conducen el ciclo proinflamatorio y la progresión de la enfermedad de lupus. Se ha informado que el IFN de tipo I en solitario induce síntomas similares a lupus en humanos. Ho, V., y col., Severe systemic lupus erythematosus induced by antiviral treatment for hepatitis C. J. Clin Rheumatol, 2008. 14(3):166-8. Ronnblom L.E., y col. Possible induction of systemic lupus erythematosus by interferon-alpha treatment in a patient with a malignant carcinoid tumor. J. Internal Med.1990.227:207-10. Los inventores creen que es probable que el antagonismo farmacológico de TLR7/8 ofrecerá un beneficio terapéutico a los pacientes con lupus rompiendo este ciclo pro inflamatorio, disminuyendo los niveles de IFN, y desestimulando el proceso de enfermedad autoinmune mediando por las pDC y las células B.

Otras varias líneas de evidencia sugieren un rol para el TLR7 en la etiología del lupus humano y apoyan la noción de que los receptores TLR son blancos válidos para la intervención de la enfermedad. Se han identificado polimorfismos específicos en la 3' UTR de TLR7 y se ha mostrado que se correlacionan tanto con expresión elevada de TLR7 como con característica génica aumentada de IFN. Shen, N., y col., Sex-specific association of X-linked Toll-like receptor 7 (TLR7) with male systemic lupus erythematosus . Proc Nati Acad Sci U SA, 2010.107(36): p.15838-43. Además, las drogas antimaláricas que son estándar de cuidado para lupus (SOC) tales como la cloroquina, dañan la señalización endosomal por TLR7/9 e inhiben la producción de IFNa de PBMC y/o pDC inducida por complejos de ARNsh-ribonucleoproteína o por suero de paciente con lupus. Más aún, las DC mieloides y los monocitos producen IL-12p40, TNFCK, y IL-6 después de señalización por auto ARN/TLR8, lo que sugiere la contribución adicional de las citoquinas proinflamatorias dependientes de TLR8 a la etiología del lupus humano además del IFN dirigido por TLR7 producido por pDC. Vollmer, supra; Gorden, K.B., y col., Synthetic TLR agonists reveal functional differences between human TLR 7 and TLR8. J Immunol, 2005.174(3): p.1259-68.

También existe evidencia en modelos de ratón para el rol de TLR en lupus. Estudios publicados han demostrado colectivamente que la eliminación génica tanto individual de TLR7 como dual de TLR7/9 o que la inhibición farmacológica dual de TLR7/9 reduce la severidad de la enfermedad en cuatro modelos distintos de lupus. Nickerson, K.M., y col·., TLR9 regulates TLR7- and MyD88-dependent autoantibody production and disease in a murine model of lupus. J Immunol, 2010. 184(4): p.1840-8; Fairhurst, A.M., y col., Yaa autoimmune phenotypes are conferred by overexpression of TLR7. Eur J Immunol, 2008.38(7): p.1971-8; Deane, J.A., y col., Control of toll-like receptor 7 expression is essential to restrict autoimmunity and dendritic cell proliferation. Imunity, 2007. 27(5): p.801-10; Savarese, E., y col., Requirement of Toll-like receptor 7 for pristano-induced production of autoantibodies and development of murine lupus nephritis. Arthritis Rheum, 2008.58(4): p.1107-15. Destacando el rol de TLR7 como un determinante critico de la autoinmunidad, la sobreexpresión transgénica de TLR7 solo, conduce a auto reactividad espontánea anti-ARN y nefritis en la cepa normalmente resistente a la enfermedad C57BL/6. Deane, supra.

Desde el punto de vista de la seguridad, no hay informes acerca de que ratones con deficiencia genética de TLR7, 8, o 9 solos o de 7/8 y 7/9 dual estén inmunocomprometidos en una extensión como para observar infección por patógenos oportunistas. De forma similar, se cree que los SOC antí-maláricos son muy seguros y eficaces para el uso a largo plazo en humanos para controlar el estallido de la enfermedad de lupus a dosis que se predice que, al menos parcialmente, inhiben la señalización de TLR7/9. Lafyatis, R., M. York, and A. Marshak-Rothstein, Antimalarial agents: closing the gate on Toll-like r eceptors? Arthritis Rheum, 2006. 54(10): p. 3068-70; Costedoat- Chalumeau, N., y col., Low blood concentration of hydroxichloroquin is a marker for and predictor of disease exacerbations in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum, 2006.54(10): p.3284-90. De hecho, salvo por la mayor susceptibilidad a infecciones por bacterias Gram positivas en la niñez y en una menor extensión en la adultez, los humanos con vías de señalización altamente comprometidas de TLR y IL-1R (deficientes en MyD88 o IRAK-4) son sin embargo sanos y mantienen suficiente mecanismos de defensa de huésped. Casanova, J.L., L. Abel, and L. Quintana-Murci, Human TLRs and IL-lRs in Host Defense: Natural Insights from Evolutionary , Epidemiological, and Clinical Genetics. Annu Rev Immunol, 2010.

En base a esta y a otra información, los inventores creen que TLR7 en particular es un blanco bien validado en el contexto de modelos de SLE preclinico en ratones. Estudios en humanos tanto genéticos como funcionales apoyan la hipótesis de que el antagonismo de las vías de TLR7 y/o TLR8 darán beneficio terapéutico a pacientes con lupus. Más aún, tanto los estudios de deleción genética de TLR de ratón como el uso a largo plazo de anti-maláricos en humanos sugieren que la supresión farmacológica de TLR7, 8 y/o 9 se puede llevar a cabo sin un compromiso significativo de la defensa del huésped.

Por lo tanto, se puede esperar que un compuesto que suprime a TLR7, TLR8, o tanto a TLR7 como a TLR8 actúe como un agente terapéutico o profiláctico para SLE o nefritis por lupus.

Los presentes inventores han encontrado compuestos que suprimen a TLR 7 y/u 8 y que por lo tanto se espera que tengan un efecto profiláctico o terapéutico sobre SLE o nefritis por lupus. Los compuestos y métodos de la divulgación se describen en la presente.

II, Uso terapéutico Los niveles de dosificación de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de la divulgación se pueden variar para obtener una cantidad del (de los) compuestos activos que consiga la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición, y modo de administración particular. El nivel de dosificación seleccionado depende de la actividad del compuesto particular, la ruta de administración, la severidad de la condición que se está tratando, y la condición e historia médica previa del paciente que se está tratando. Las dosis se determinan para cada caso particular usando métodos estándar de acuerdo con factores únicos para el paciente, incluyendo edad, peso, estado de salud general, y otros factores que pueden influenciar la eficacia del o de los compuestos de la divulgación. En general, en el caso de la administración oral, el compuesto de THPP de acuerdo a la presente divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a una dosis de aproximadamente entre 30 mg y 100 mg, una dosis de entre 30 pg y 500 pg, una dosis de entre 30 pg y 10 g, una dosis de entre 100 pg y 5 g, o una dosis de entre 100 pg y 1 g por adulto por día. En el caso de la administración a través de inyección, el mismo se administra a una dosis de aproximadamente entre 30 pg y 1 g, una dosis de entre 100 pg y 500 mg, o una dosis de entre 100 pg y 300 mg por adulto por día. En ambos casos, una dosis se administra una vez o dividida en varias administraciones. La dosificación se puede simular, por ejemplo, usando el programa Sicyp®.

No se pretende que la administración de un compuesto de la divulgación a un mamífero, incluyendo humanos, se limite a un modo particular de administración, dosificación, o frecuencia de dosis. La presente divulgación contempla todos los modos de administración, incluyendo oral, intraperitoneal, intramuscular, intravenosa, intraarticular, intralesional, subcutánea, o cualquier otra ruta que sea suficiente para proveer una dosis adecuada para prevenir o tratar el SLE o la nefritis por lupus. Se pueden administrar uno o más compuestos de la divulgación a un mamífero en una dosis individual o en dosis múltiples. Cuando se administran dosis múltiples, las dosis se pueden separar entre si por, por ejemplo, varias horas, un día, una semana, un mes, o un año. Se comprenderá que, para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosificación específica se deben ajustar en el tiempo de acuerdo a la necesidad individual y al juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la divulgación.

Para las aplicaciones clínicas, un compuesto de la presente divulgación en general se puede administrar por vía intravenosa, por vía subcutánea, por vía intramuscular, por vía colónica, por vía nasal, por vía intraperitoneal, por vía rectal, por vía bucal, o por vía oral. Las composiciones que contienen al menos un compuesto de la divulgación que es adecuado para usar en medicina humana o veterinaria pueden estar presentes en formas que permiten la administración por una ruta adecuada. Estas composiciones se pueden preparar de acuerdo a los métodos convencionales, usando uno o más adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los adyuvantes comprenden, ínter alia, diluyentes, medio acuoso estéril, y diferentes solventes orgánicos no tóxicos. Los vehículos o diluyentes aceptables para uso terapéutico son bien conocidos en el campo farmacéutico, y se describen, por ejemplo, en Reington: The Science and Practice of Pharmacy (20° ed.), ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, Filadelfia, y Enciclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988, 1999, Marcel Dekker, Nueva York. Las composiciones se pueden presentar en la forma de tabletas, píldoras, gránulos, polvos, soluciones o suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, o jarabes, y las composiciones opcionalmente pueden contener uno o más agentes que se eligen del grupo que comprenden edulcorantes, saborizantes, colorantes, y estabilizantes para obtener preparaciones farmacéuticamente aceptables.

La elección del vehículo y del contenido de la sustancia activa en el vehículo en general se determina de acuerdo con la solubilidad y las propiedades químicas del producto, el modo particular de administración, y las provisiones a observar en la práctica farmacológica. Por ejemplo, se pueden usar excipientes tales como lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, y fosfato dicálcico y agentes desintegrantes tales como almidón, ácidos algínicos, y ciertos silicatos complejos combinados con lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, lauril sulfato sódico, y talco) para preparar tabletas. Para preparar una capsula, es ventajoso usar lactosa y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se usan suspensiones acuosas, las mismas pueden contener agentes emulsionantes que facilitan la suspensión. También se pueden usar diluyentes tales como sacarosa, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, glicerol, cloroformo, o mezclas de los mismos.

Para la administración parental, se usan emulsiones, suspensiones, o soluciones de las composiciones de la divulgación en aceite vegetal (por ejemplo, aceite de sésamo, aceite de aceite de maní, o aceite de oliva), soluciones acuosas orgánicas (por ejemplo, agua y propilenglicol), ésteres inorgánicos inyectables (por ejemplo, oleato de etilo), o soluciones acuosas estériles de las sales farmacéuticamente aceptables. Las soluciones de las sales de las composiciones de la divulgación son especialmente útiles para administración por inyección intramuscular o subcutánea. Se pueden usar soluciones acuosas que incluyen soluciones de las sales en agua destilada pura para administración intravenosa con la condición de que (i) su pH se ajusta adecuadamente, (ii) están apropiadamente amortiguadas y se hacen isotónicas con una cantidad suficiente de glucosa o cloruro de sodio, y (iii) las mismas se esterilizan por calor, irradiación, o icrofiltración. Las composiciones adecuadas que contienen un compuesto de la divulgación se pueden disolver o suspender en un vehículo apropiado para usar en un nebulizador o una suspensión o solución en aerosol, o se pueden absorber o adsorber en un vehículo sólido apropiado para usar en un inhalador de polvo seco. Las composiciones sólidas para administración rectal incluyen supositorios que se formulan de acuerdo con métodos conocidos y que contienen al menos un compuesto de la divulgación.

Las formulaciones de dosificaciones de un compuesto de la divulgación a usar para administración terapéutica deben ser estériles. La esterilidad se consigue fácilmente por filtración a través de membrana estériles (por ejemplo, membranas de 0.2 micrones) o por otros métodos convencionales. Las formulaciones típicamente se almacenan en forma liofilizada o como una solución acuosa. El pH de las composiciones de esta divulgación en algunas formas de realización, por ejemplo, puede ser de entre 3 y 11, puede ser de entre 5 y 9, o puede ser de entre 7 y 8, inclusive.

Mientras que una ruta de administración es por dosificación oral, se pueden usar otros métodos de administración. Por ejemplo, se pueden administrar las composiciones por vía subcutánea, por vía intravenosa, por vía intramuscular, por vía colónica, por vía rectal, por vía nasal, o por vía intraperitoneal en una variedad de formas de dosificación tales como supositorios, pelets implantados o pequeños cilindros, aerosoles, formulaciones de dosificación oral, y formulaciones tópicas tales como ungüentos, gotas, y parches dérmicos. Los compuestos de las formas de realización de la divulgación se pueden incorporar en artículos formados tales como implantes, incluyendo a, a título enunciativo no taxativo, válvulas, tubos, tuberías, y prótesis, que pueden emplear materiales inertes tales como polímeros sintéticos o siliconas, (por ejemplo, composiciones de Silastic®, goma de silicona, u otros polímeros comercialente disponibles). Dichos polímeros pueden incluir a polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxi-propil-metacrilamida-fenol, polihidroxietil-aspartamida-fenol, o polietilenóxido-polilisina sustituida con residuos de palmitoilo. Más aún, un compuesto de la divulgación se puede acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de una droga, por ejemplo ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos, y copolímeros antipáticos entrecruzados o de bloques de hidrogeles.

Un compuesto de la divulgación también se puede administrar en la forma de sistemas de administración de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de lípidos, tales como colesterol, estearilamina, o fosfatidilcolinas. También se puede administrar un compuesto de la divulgación usando anticuerpos, fragmentos de anticuerpo, factores de crecimiento, hormonas, u otros grupos de direccionamiento a los que se acoplan las moléculas del compuesto (por ejemplo, véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy, vide supra) , incluyendo la conjugación de un compuesto de una forma de realización de la divulgación in vivo a componentes de la sangre.

III. Síntesis Se proveen rutas de síntesis generales y específicas que los inventores hallaron como útiles para la preparación de formas de realización de la divulgación. Las personas con experiencia en el arte pueden reconocer que ciertas variaciones o modificaciones de estos procedimientos también pueden conducir a la síntesis de compuestos de acuerdo a la divulgación. En algunas situaciones la frase "tal como" se usa para enumerar diversas alternativas para compuestos o estructuras más genéricas. Se comprenderá que "tal como" no se debe interpretar como limitante, y que su significado está de acuerdo con "incluyendo, por ejemplo, a título enunciativo no taxativo." Ciertas condiciones fueron comunes a los ejemplos específicos que se presentan más adelante. El calentamiento por microondas se hizo usando un reactor de microondas Biotage® Erys Liberator o Initiator. La cromatografía en columna se llevó a cabo usando un sistema de cromatografía rápida Biotage® SP4. La eliminación de solvente se llevó a cabo usando o bien un evaporador rotatorio Büchii o un evaporador centrífugo Genevac®. Los espectros NR se registraron a 400 MHz en un espectrómetro Varían Unity® usando solventes deuterados. Los desplazamientos químicos se informan en relación al solvente protonado residual.

La cromatografía de capa delgada se llevó a cabo en placas de vidrio Whatman® prerecubiertas con una capa de 0.25 mm de gel de sílice usando diferentes proporciones de uno o más de los siguientes solventes: acetato de etilo, heptana, diclorometano o metanol.

La LC/MS analítica se llevó a cabo en un sistema Waters Acquity™ usando una columna XBridge™ C18 de 1.7 miii 2.1 * 50 mm. Los solventes A y B son agua con 0,1% de ácido fórmico y acetonitrilo con 0.1% de ácido fórmico, respectivamente. El tiempo de método total fue de 5 minutos con 5% de B y 99% de B en 4 minutos con una tasa de flujo de 0.3 ml/min. Los datos de masa espectral se adquirieron en un Waters SQD entre 100 y 2000 amu en modo de electroatomizado positivo. Estas condiciones se denominan en adelante como "Condición I." Como alternativa, la confirmación de masa y pureza se llevaron a cabo en un sistema Waters Autopurification usando una columna XBridge™ C8 de 3.5 mm 4.6 c 50 mm. Los solventes A y B son agua con 0.1% de ácido fórmico y acetonitrilo con 0.1% de ácido fórmico, respectivamente. El tiempo de método total fue de 6 minutos con 10% de B a 95% de B en 5 minutos con una tasa de flujo de 2.5 ml/min. Los datos de masa espectral se adquirieron en un Micromass ZQ™ entre 130 y 1000 amu en modo de electroatomizado positivo. Estas condiciones se denominan en adelante como "Condición II." LC/MS de fase reversa preparativa se llevó a cabo en un sistema Waters Autopurification usando una columna XBridge™ C8 de 5 mm, 19 * 100 mm. Los solventes A y B son agua con 0.1% de ácido fórmico y acetonitrilo con 0.1% de ácido fórmico, respectivamente. El tiempo total de método fue de 12 minutos con 30% de B a 95% de B en 10 minutos con una tasa de flujo de 20 ml/min. Los datos de masa espectral se adquirieron en un Micromass ZQ™ entre 130 y 1000 amu en modo de electroatomizado positivo. Estas condiciones se denominan en adelante como "Condición III." La resolución de compuestos racémicos por HPLC preparativa se llevó a cabo usando una de las siguientes columnas quirales: Chiralpak® IA (5 cm c 50 cm o 2 cm c 25 cm), Chiralpak® AD (2 cm c 25 cm) o Chiralcel® OD (2 cm c 25 cm). Las proporciones enantioméricas de los compuestos purificados se determinaron mediante análisis por HPLC en una columna de 0.45 cm c 25 cm que comprendió la misma fase estacionaria (IA, AD u OD).

Los métodos generales y experimentales para preparar los compuestos de la presente divulgación se establecen más adelante. En ciertos casos, se describe un compuesto particular a modo de ejemplo. Sin embargo, se apreciará que en cada caso se preparó una serie de compuestos de la presente divulgación de acuerdo con los esquemas y experimentos que se describen más adelante. Para estos compuestos en donde están disponibles los datos de NMR y/o espectrometría de masa, los datos se presentan inmediatamente después de la descripción de la síntesis del compuesto o en la Tabla 11.

Las siguientes abreviaturas se usan en la presente: Definiciones: Las siguientes abreviaturas tienen los significados que se indican: HATU: N,N,N',N'-Tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-yl)uronio hexafluorofosfato DIEA: N,N-diisopropiletilamina DMAP: 4-Dimetilaminopiridina TEA: trietilamina DMF: N,N-dimetilformamida NMP: N-metilpirrolidina THF: tetrahidrofurano DCM: dicloroetano MTBX: : etil tert-butil éter TFA: ácido trifluoroacético EDC: clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3 etilcarbodiimida NaOH: hidróxido de sodio NaBH4: borohidruro de sodio IPA: isopropil alcohol o isopropanol EtOH: etanol EtOAc: acetato de etilo TLR: receptor similar a Toll DAMP: : Patrón Molecular Asociado a Peligro PAMP: : Patrón Molecular Asociado a Patógeno IFN: interferón pDC: células dendritica plasmacitoide PBMC: : célula mononuclear de sangre periférica qPCR: reacción en cadena de la polierasa cuantitativa TLDA: Arreglo de baja densidad de Taqman® PBS: solución salina amortiguada con fosfato ARNsh: ARN de simple hebra ADNdh: ADN de doble hebra SOC: estándar de cuidado R848: resiquimod HCQ: hidroxicloroquina HCl: ácido clorhídrico aq.: acuoso AcOH: ácido acético PhNTf2: N-feniltrifluorometanosulfonimida Tf: trifluorometanosulfonato MeOH: metanol ee: exceso enantiomérico HEPES: ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico NH4CI: cloruro de amonio Ejemplo 1 Métodos generales de síntesis Los compuestos de la divulgación se hicieron de acuerdo al esquema de reacción general de síntesis que se muestra más abajo: Esquema de reacción 1 : La preparación de varios de los ejemplos usa la ruta que se muestra en el Esquema de reacción 1. Típicamente, un nitrilo disponible comercialmente, tal como nitrilo aromático, heterocíclico, alifático o heteroalifático (I) se somete a acetonitrilo en presencia de una base orgánica prótica fuerte tal como t-amilato de potasio en un solvente neutro tal como tolueno a 0 °C o temperatura ambiente para proveer la cianoimina (II). La imina resultante se hace reaccionar luego con hidrazina en presencia de un ácido orgánico tal como ácido acético para proveer el intermediario clave o 3-sustituido-5-amino pirrazol (III). La mitad derecha de estos ejemplos se prepara a través de una condensación de Claisen usando una acilcetona aromática o heteroaromática (V) con un acetiléster sustituido tal como el trifluoro, difluoro éster de acetilo o sin sustituir (IV) para formar la dicetona (VI).

La condensación de los dos intermediarios III y VI provee la 2,3-b-pirazolopirimidina en presencia de un ácido orgánico suave tal como ácido acético. En algunos casos los 5-sustituido-3-amino pirrazoles (III) están disponibles comercialmente y se usan en esta reacción directamente. La reducción para formar la 5,7-cis tetrahidropirazolopirimidina (VIII) racémica se efectúa usando una fuente de hidruros o mediante hidrogenación catalítica. La resolución a través de cromatografía líquida quiral de alto rendimiento o usando cristalización diasteroisomérica provee los productos deseados finales IX y X. En muchos ejemplos, la mezcla racémica del compuesto VIII se evaluó biológicamente sin ninguna purificación adicional a través de resolución quiral.

Esquema de reacción 2. f reducción ¡ ' El Esquema de reacción 2 ejemplifica una ruta alternativa para diferentes compuestos de la divulgación comenzando con 3-hidroxi-5-aminopirazol disponible comercialmente condensado con dicetona VI para proveer 2-hidroxipirazolopirimidina X como intermediario clave. El tratamiento de X con un reactivo de trifluorometilsulfonilación adecuado provee el intermediario de triflato XI. La reducción del triflato XI, seguida por acoplamiento cruzado de Suzuki con una variedad de boronatos, en donde R1 es aromático, heteroaromático, alilico, heteroalilico o alifático da el producto racémico final VIII. Como alternativa, se somete primero el triflato XI a acoplamiento entrecruzado de Suzuki, y luego el compuesto intermediario XIV se reduce al producto racémico final VIII. Como en el Esquema de reacción 1, el compuesto racémico VIII se resuelve a sus enantiómeros constituyentes a través de cromatografía quiral o mediante cristalización diasteroisomérica.

Esquema de reacción 3.

XIII XIV La ruta que se usa en el Esquema de reacción 3 es una modificación del Esquema de reacción 2 en la que un bromuro reemplaza al triflato, o sea el grupo triflato del compuesto XI se reemplaza por un bromuro como se muestra en XVI. Se sintetizó 3-bromo-5-aminopirazol de acuerdo a los métodos de la literatura (Moy, y col. J. Med. Chem. 2010, 53, 1238). Las condiciones para el acoplamiento entrecruzado de Suzuki son esencialmente las mismas que las del Esquema de reacción 2 . i XVIII XIX VIII La ruta del Esquema de reacción 4 revierte los materiales de partida para el acoplamiento entrecruzado de Suzuki mediante la generación del éster de boronato sobre la pirazolopirimidina clave seguido por condensación de un electrófilo adecuado (XIX, X = OTf, Cl, Br, I) para generar VIII después de reducción.

Esquema de reacción 5. reso q El Esquema de reacción 5 muestra los pasos finales en la síntesis de varios de los ejemplos de estructura general XV que se presentan en la presente. Por consiguiente, el intermediario común que se usa en el benzonitrilo XX, típicamente sustituido en la posición 3 o 4 con respecto al grupo pirazolopirimidina, que se convierte al ácido benzoico XXI a través de hidrólisis ácida o básica. El acoplamiento de XXI con una amina adecuada (R4R5NH) provee la amida racémica XXII, que se resuelve en su enantiómero puro XV. Como alternativa, la resolución quiral se puede llevar a cabo o bien en la etapa del benzonitrilo (XX XXIII) o en la del ácido benzoico (XXI XXIV) y los materiales enantiopuros se transforman de una forma similar al producto final XV.

Ejemplos de Síntesis- Sección h Ejemplo 1 (Síntesis de ER-892887) NC -o- CN toluene, 23 °C A-1 A-2 A-3 , - I , toluene, 23 C A-1 A-2 En un recipiente de 5 L cargado con tereftalonitrilo (300.0 g, 2.34 mol) se agregó tolueno (1.80 L), seguido por acetonitrilo (245 i) a temperatura ambiente. Se agregó t-amilato de potasio 24.2 % en peso (1.672 L, 1.338 kg, 2.58 mol) manteniendo la temperatura durante debajo de 30 °C durante 1 hora.

La mezcla (pasta amarilla espesa) se dejó enfriar a 20 °C y se agitó durante 16 horas, después de lo cual se agregó agua (0.9 L) a la mezcla enérgicamente agitada hasta que el sólido amarillo se tornó color tostado claro. La mezcla se filtró a través de un filtro de vidrio, el sólido resultante se enjuagó con agua (1.8 L) seguida por IPA (1.8 L), se recogió y se secó bajo vacío a 40 °C durante 46 h. Se obtuvieron 374.1 g del Compuesto A-2 (2,21 mol, 94% de rendimiento) como un polvo color tostado claro. 1H RMN (400 MHz, metanol-d) d ppm 4.26 (s, 1 H) 7.72 -7.77 (m, 2 H) 7.77 - 7.82 (m, 2 H).

MS (M+H+) 170.1.

En un recipiente de 5 L cargado con l-(3,4-dimetoxifenil)etanona (487 g, 2.70 mol) se agregó THF (487 mL) seguido por MTBE (1.46 L). Se agregó trifluoroacetato de etilo (516 L, 4.33 mol) seguido por una solución 25 % en peso de metóxido de sodio (701 g, 3.24 mol) en metanol a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó hasta 40 °C y se agitó a 40-43 °C durante 16 h, después de lo cual la mezcla de reacción se enfrió a 10 °C y se volcó sobre una mezcla previamente enfriada (10 °C) de MTBE (2.44 L) y ácido cítrico 20 % en peso (1.217 g, 1.279 mol) manteniendo la temperatura interna < 20 °C. Luego de 30 min de agitación vigorosa, la fase orgánica se separó y se lavó en forma secuencial dos veces con cloruro de sodio 20 % en peso (1.46 L) y luego se concentró hasta aproximadamente un tercio del volumen.

El residuo resultante se diluyó con MTBE (3,90 L), se lavó con agua (1,95 L) y se concentró hasta aproximadamente un tercio del volumen, momento en el cual precipitó una cantidad significativa de producto sólido de la solución. La mezcla resultante se incluyó en una mezcla azeotrópica dos veces hasta sequedad con n-heptano (1.95 L). Se agregó n-heptano (877 mL) y MTBE (97 mL) y la mezcla resultante se calentó a 50 °C, se dejó enfriar a 15 °C durante 2 h y luego el precipitado se filtró. El sólido color tostado resultante se secó en horno de vacio (40 °C durante 16 h, luego 20 °C durante 48 h) para dar 714.3 g del Compuesto A-6 (2.59 mol, 96% de rendimiento).

CH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d pp 3.97 (s, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 6.53 (s, 1 H) 6.94 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=2.10 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=8.51, 2.10 Hz, 1 H).

MS (M+H+) 277.2.

Compuestos A-3 & A-7 El Compuesto A-2 (250 g, 1.478 mol) se suspendió en ácido acético (1.0 L) con agitación a temperatura ambiente después de lo cual se agregó hidrazina (72.5 mL, 1.478 mol) en agua (75 mL) y la temperatura interna aumentó a 42 °C. La suspensión resultante se calentó a 70 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 5 min, momento en el cual la suspensión se tornó una mezcla casi transparente y luego se tornó turbia nuevamente para dar el compuesto A-3 in situ.

Se agregó tolueno (1.50 L) rápidamente a la mezcla precedente (la temperatura descendió a 48 °C) seguido por el Compuesto A-6 (408 g, 1.478 mol). La mezcla resultante se calentó a 80 °C, momento en el cual se acumuló una cantidad significativa de sólido amarillo generando una pasta muy espesa. Después de mantener la reacción a 80 °C durante 30 in, la mezcla se enfrió a 50 °C y se agregó agua helada (1.50 L) con agitación vigorosa. El precipitado amarillo se recogió mediante filtración y se lavó con agua (3,75 L), agua (2.5 L), y IPA (2.50L). El sólido amarillo resultante se secó bajo vacio (40 °C) durante 3 dias para dar 464 g del Compuesto A-7 (1.09 mol, 74% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, metanol-d) d ppm 3.90 (s, 4 H) 3.95 (s, 4 H) 7.10 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.83 (d, J=8.01 Hz, 2 H) 7.89 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 8.23 (d, J=8.66 Hz, 2 H).

MS (M+H+) 425.4.

Compuesto 9 Se suspendió el Compuesto A-7 (326 g, 768.2 m ol) en etanol (3.26 L) y agua (815 i) y luego se calentó a 68-70 °C. Se agregó una solución de stock de borhidruro de sodio [preparada previamente por separado agregando borhidruro de sodio (96 g, 2.54 mol) a una solución acuosa de hidróxido de sodio 0.1M (815 mi, 81.50 mmol) a temperatura ambiente y luego agitando durante 30 in] a temperatura ambiente durante 1.5 horas, momento en el cual la temperatura de reacción se elevó a 68-71 °C. Una vez completa la adición la mezcla se calentó a 68-71 °C durante 4 h, después de lo cual la mezcla se enfrió a 40 °C y se agregó acetona (564 rnL) durante 30 min (temperatura interna 40-42 °C) y luego se agitó durante otros 30 min a 40-42 °C para dar el Compuesto A-8 in situ. 2H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2.33 - 2.44 (m, 1 H) 2.51 (d, J=6.09 Hz, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.33 (s, 1 H) 4.45 (dd, J=11.80, 2.08 Hz, 1 H) 4.87 - 4.97 (m, 1 H) 5.81 (s, 1 H) 6.87 - 6.91 (m, 1 H) 6.96 - 7.01 (m, 2 H) 7.64 - 7.68 (m, 2 H) 7.85 - 7.90 (m, 2 H).

MS (M+H+) 428.9.

Se agregó hidróxido de sodio (461 g, 11.52 mol) a la mezcla previa después de lo cual la reacción exotérmica se calentó a 70-73 °C y se agitó durante 16 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua helada (3.260 L) a la mezcla para enfriarla a 10 °C y luego se agregó lentamente HCl acuoso al 10% (4.75 L) manteniendo la temperatura <25 °C con agitación vigorosa. La agitación vigorosa se continuó durante 30 min. La mezcla de reacción final se decantó sobre un filtro de vidrio para recuperar el producto crudo marrón del solvente.

El sólido restante en el recipiente de reacción se suspendió en agua (3.26 L) y se agitó enérgicamente durante 30 min y se decantó de la misma manera. Este proceso se repitió otra vez. El sólido recuperado final se enjuagó con agua (3.26 L) seguida por IPA (2.61 L) y se secó bajo aire/vacio durante 1 h y luego bajo vacio a 45 °C durante 20 h para dar 226.7 g del Compuesto A-9 (0.507 mol, 661 de rendimiento) como un sólido color tostado claro.

XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d pp 3.76 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 5.86 (s, 1 H) 6.84 (s, 1 H) 6.92 - 7.04 (m, 2 H) 7.08 (d, J=1.50 Hz, 1 H) 7.84 (m, J=8.33 Hz, 2 H) 7.95 (m, J=8.23 Hz, 2 H).

MS (M+H+) 448.4.

Compuesto 12 Boc El Compuesto A-9 (333.8 g, 746.1 ol) se disolvió en DMF (1.335 L) y luego se diluyó con DCM (1.00 L) agitando a temperatura ambiente. Se agregó piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (139 g, 746.1 ol) y luego se agitó a temperatura ambiente durante otros 20 min. Se agregó EDC (143 g, 746.1 mmol), la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó n-heptano (4.01L) a la mezcla enérgicamente agitada seguido por agua (5.34 L) manteniendo la temperatura durante debajo de 25 °C. La mezcla bifásica resultante se agitó a temperatura ambiente durante otros 30 min, después de lo cual los sólidos se filtraron, y luego se lavó con agua (4.0 L) y luego n-heptano (2.0 L). El sólido se secó bajo vacío a 50 °C durante 18 h para dar 478.5 g del Compuesto A-12 crudo.

Se suspendió 473 g del Compuesto A-12 crudo en una mezcla de solventes de n-heptano (1.0 L) y IPA (1.0 L) y luego se calentó a 50 °C y se agitó a 50 °C durante otros 10 min. La suspensión se enfrió a 20 °C durante 30 min y luego se agitó durante otros 30 min. El sólido se filtró, se lavó con una mezcla de solventes de IPA (500 mL) y n-heptano (500 mL) y luego se secó en bajo vacío a 50 °C durante 5 h. El proceso de suspensión y filtración se repitió otra vez. Se obtuvieron 403 g del Compuesto A-12 (0.655 mol, 88% de rendimiento?) como un polvo color tostado. 1H RMN (400 MHz, metanol-dí) d ppm 0.94 - 1.14 (m, 1 H) 1.45 - 1.51 (m, 9 H) 1.57 - 1.75 (m, 1 H) 2.17 - 2.29 (m, 1 H) 2.49 - 2.58 (m, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 4.45 (d, <J=11.44 Hz, 1 H) 5.03 - 5.15 (m, 1 H) 6.96 - 7.01 (m, 1 H) 7.03 - 7.08 (m, 1 H) 7.11 (d, J=1.79 Hz, 1 H) 7.40 - 7.52 (m, 1 H) 7.85 (d, J=8.09 Hz, 2 H) 7.99 - 8.08 (m, 1 H).

MS (M+H+) 616.3 Compuesto ER-890044 Bo c El Compuesto A-12 (340 g, 0.552 mol) se suspendió en DCM (510 mi, 7.926 mol y se agregó TFA (510 mi, 6.619 mol) a la suspensión a lo largo de 10 min. La mezcla se agitó a 23-27 °C durante 3h, después de lo cual la mezcla se enfrió a 15 °C y se diluyó con agua (1700 mi, 9.436 mol) manteniendo la temperatura interna por debajo de 20 °C. La mezcla se diluyó con n-heptano (3.4 L, 23.209 mol) y luego se enfrió a 15 °C. Se agregó hidróxido de sodio (2.872 Kg, 7.179 mol) durante 30 min manteniendo la temperatura interna <25 °C. La mezcla resultante se agitó a 20-25 °C durante 20 min y luego se filtró para recoger un precipitado color tostado claro. El precipitado primero se enjuagó con agua (3.4 L) y luego una mezcla de n-heptano (1.36 L) y DCM (204 mi). La almohadilla húmeda se transfirió a una bandeja y se secó en horno de vacio a 50 °C durante la noche para dar 248.8 g (0.483 mol, 87% de rendimiento) de ER-890044 como un sólido color tostado claro.

ER-892887 Se disolvió ER-890044 (30.3 g, 58.8 mmol) en una solución 1: 1 de diclorometano y metanol (120 mL) y la solución turbia se filtró a través de un embudo Buchner de porosidad media. El filtrado transparente se usó directamente para la purificación por HPLC quiral. Se cargaron 4 L de esta solución en una columna Chiralpak IA de 5 cm c 50 cm y se eluyó con una fase móvil consistente en heptano, metanol y etanol (relación 4 :3 :3; modificada con dietilaina 0.06%) a una velocidad de flujo de 75 mL/in. Se recogió ER-892887 entre 18.5 in y 23.2 min, mientras que ER-892924 se recogió entre 24.2 min y 32 min. Se llevaron 30 de dichas inyecciones a cabo y las fracciones combinadas se concentraron bajo presión reducida para dar los productos enantioméricamente puros ER-892887 (10.5 g, 20.3 mmol, > 95% ee) y ER-892924 (9.8 g, 19.0 mmol, > 95% ee).

A una solución de ER-892887 (8.50 g, 16.5 mmol) en acetato de etilo seco (500 mL), se agregó HCl 4 M en dioxano (4.53 mL, 18.1 mmol) por goteo a lo largo de 10 min. Se obtuvo un precipitado blanco. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, luego se filtró bajo presión reducida. El sólido recogido se lavó con acetato de etilo (2 * 100 mL) y éter (2 * 100 mL) y se secó bajo vacio para dar 8.29 g de ER-892887 como sal clorhidrato (15.0 mmol, 91% de rendimiento) como un sólido blanco.

ER-892930 En un tubo de reacción con tapa a rosca de 5 mL se agregó el Compuesto A-9 ácido 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzoico (21.7 mg, 0.049 mmol), 3-Amino-l,2-propanodiol (13.2 mg, 0.145 mmol), HATU (1.10 eq, 24.8 mg, 0.065 mmol), NMP (0.500 mi), y base de Hünig (6.00 ul, 0.044 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante la noche. El material se purificó mediante LC/MS usando la condición de HPLC III. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentró al vacío para dar el Compuesto ER- 892930 como un sólido blanco opaco (13.3 mg, 53% de rendimiento).

ER-894463 En un tubo de reacción con tapa a rosca de 5 mL se agregó el Compuesto A-9 ácido 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzoico (30.0 mg, 0.067 mmol), 3-aminopirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (74.9 mg, 0.402 mmol), HATU (50.9 mg, 0.134 mmol), NMP (0.500 mi), y base de Hünig (6.00 ul, 0.044 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante la noche. El material se purificó mediante LC/MS usando la condición de HPLC III. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentró al vacío. El material resultante luego se recogió en etanol (1.0 mi) y HCl en dioxano 4.0 M (1.0 mi, 4.00 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla luego se concentró al vacío para dar el Compuesto ER-894463 como un sólido color amarillo (22.1 mg, 60% de rendimiento).

ER-895080 En un tubo de reacción con tapa a rosca de 5 mL se agregó el Compuesto A-9 ácido 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxífenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzoico (20.0 mg, 0.045 mmol), 2,6-diazaespiro(3,4]octan- 6-carboxilato de tert-butilo (18.98 mg, 0.089 mmol), HATU (18.7 g, 0.049 mmol), NMP (0.500 mi), y base de Hünig (6.00 ul, 0.044 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante la noche. El material se purificó mediante LC/MS usando la condición de HPLC III. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentró al vacío. El material resultante luego se recogió en etanol (1.0 mi) y ácido trifluoroacético en DCM 50% (1.0 i, 4.00 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla luego se concentró al vacío para dar el Compuesto ER-895080 como un sólido color amarillo (2.40 mg, 8% de rendimiento).

El Ejemplo ER-894462-00 se preparó a partir del Compuesto ER-886619 (30.0 mg, 0.067 mmol) y azetidin-3-ol disponible comercialmente (29.4 mg, 0.402 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-895080. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (8.1 mg, 24 %).

El Ejemplo ER-894465-00 se preparó a partir del Compuesto ER-886619 (30.0 mg, 0.067 mmol) y pirrolidin-3-ol disponible comercialmente (35.0 mg, 0.402 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-895080. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (18.5 mg, 53 %).

El Ejemplo ER-894464-01 se preparó a partir del Compuesto ER-886619 (30.0 mg, 0.067 mmol) y pirrolidin-3- ilcarbamato de tert-butilo disponible comercialmente (74.9 mg, 0.402 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (32.6 mg, 88 %).

El Ejemplo ER-895077-01 se preparó a partir del Compuesto ER-886619 (30.0 mg, 0.067 mmol) y 3-aminoazetidin-1-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (69.3 mg, 0.402 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (8.6 mg, 24 %).

El Ejemplo ER-895078-01 se preparó a partir del Compuesto ER-886619 (30.0 mg, 0.067 mmol) y azetidin-3-ilcarbamato de tert-butilo disponible comercialmente (69.3 mg, 0.402 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (29.7 mg, 82 %).

El Ejemplo ER-895746-01 se preparó a partir del Compuesto ER-886619 (7.8 mg, 0.062 mmol) y hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (37.0 mg, 0.174 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (27.5 mg, 77 %).

El Ejemplo ER-895748-01 se preparó a partir del Compuesto ER-886619 (25.0 mg, 0.056 mmol) y (s)—3— aminopiperidin-1-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (35.5 mg, 0.177 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (31.3 mg, 99 %)· El Ejemplo ER-895749-01 se preparó a partir del Compuesto ER-886619 (25.0 mg, 0.056 mmol) y (R)-3-aminopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (36.6 mg, 0.183 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (29.5 mg, 93 %)· El Ejemplo ER-895750-01 se preparó a partir del Compuesto ER-886619 (25.0 mg, 0.056 mmol) y (S)—3— metilpiperazin-l-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (31.7 mg, 0.158 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (30.6 mg, 97 %)· El Ejemplo ER-895751-01 se preparó a partir del Compuesto ER-886619 (25.0 mg, 0.056 mmol) y (R)—3— metilpiperazin-l-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (43.5 g, 0.217 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (31.2 mg, 98 %)· El Ejemplo ER-895752-01 se preparó a partir del Compuesto ER-886619 (25.0 mg, 0.056 nució1) y (2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (30.3 mg, 0.141 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (30.6 mg, 94 %).

El Ejemplo ER-895753-01 se preparó a partir del Compuesto ER-886619 (25.0 mg, 0.056 mol) y (2R,5R)-2,5-dimetilpiperazin-l-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (37.6 mg, 0.175 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (19.5 g, 60 %)· El Ejemplo ER-895754-01 se preparó a partir del Compuesto ER-886619 (25.0 mg, 0.056 mmol) y (lS,4S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (33.5 mg, 0.169 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (26.7 mg, 85 %).

El Ejemplo ER-895083-15 se preparó a partir del Compuesto ER-886619 (24.5 mg, 0.055 ol) y (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbaato de tert-butilo disponible comercialmente (22.4 mg, 0.112 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-895080. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (0.6 mg, 2 %).

El Ejemplo ER-895081-15 se preparó a partir del Compuesto ER-886619 (20.6 mg, 0.046 mmol) y (6-aminoespiro[3,3]heptan-2-il)carbamato de tert-butilo disponible comercialmente (23.4 mg, 0.103 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-895080. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (13.3 mg, 43 %).

El Ejemplo ER-895082-15 se preparó a partir del Compuesto ER-886619 (23.5 mg, 0.053 mmol) y 2.7-diazaespiro[4,4]nonan-2-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (25.1 mg, 0.111 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-895080. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (5.3 mg, 15 %).

Se preparó el Ejemplo ER-898416. Se preparó ácido 3-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzoico a partir de ácido (3-cianofenil)borónico (93 mg, .631 mmol) y trifluorometansulfonato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin- 2-ilo (100.0 mg, .21 mmol) y de manera similar al método de 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5-ajpirimidina (sección G, preparación de ER893393) para dar 3-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzonitrilo (46 mg, 51% de rendimiento). La hidrólisis del material (75 g, 0.175 mmol) así preparado de manera similar al Compuesto A-9 dio el compuesto deseado (42 mg, 54% de rendimiento) El Ejemplo ER-895811 se preparó en dos pasos a partir de ácido 3-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzoico (24 mg, 0.054 mmol) y (S)-3-aminopirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (40 mg, 0.215 mmol) de manera similar al Ejemplo D-6 para dar el intermediario (3S)— 3-(3-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzamido)pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (7 mg, 0.011 mmol, 21% de rendimiento). Luego, este intermediario (6 mg, 0.0097 mmol) se trató con HCl de manera similar al Ejemplo ER-897560 para dar el producto deseado ER-895811 (4.4 mg, 82% de rendimiento).

El Ejemplo ER-896386 se preparó en dos pasos a partir de ácido 3-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzoico (119 mg, 0.266 mmol) y hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (226 mg, 1.06 mmol) de manera similar al Ejemplo D-6 para dar el intermediario 5-(3-(5-(3,4-díetoxifenil)-7-(trifluoroetil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzoil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de tert-butilo (94 mg, 0.146 mmol, 55% de rendimiento). Luego, este intermediario se resolvió en sus enantiómeros constituyentes de manera similar al Ejemplo ER-890044 (Sección A) para dar 5-(3-((5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzoil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de tert-butilo (33 mg, 0.051 mmol) y 5—(3—((5R,7S)—5—(3,4— dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzoil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de tert-butilo (33 mg, 0.051 mmol). Luego, el intermediario 5- (3-((5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzoil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de tert-butilo (22 mg, 0.034 mmol) se trató con HCl de manera similar al Ejemplo ER-897560 para dar el producto deseado ER-896386 (19 mg, 96% de rendimiento).

El Ejemplo ER-896387 se preparó a partir del intermediario 5-(3-((5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzoil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de tert-butilo obtenido en el Ejemplo ER-896386. Luego, este intermediario (16 mg, 0.025 ol) se trató con HCl de manera similar al Ejemplo ER-897560 para dar el producto deseado ER-896387 (14 mg, 99% de rendimiento).

El Ejemplo ER-896388 se preparó en dos pasos a partir de ácido 3-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzoico (25 mg, 0.056 mmol) y piperazin-1-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (42 mg, 0.224 mmol) de manera similar al Ejemplo D-6 para dar el intermediario 4-(3-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzoil)piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (18 mg, 0.029 mmol, 52% de rendimiento). Luego, este intermediario (16 mg, 0.026 mmol) se trató con HC1 de manera similar al Ejemplo ER-897560 para dar el producto deseado ER-896388 (14 mg, 98% de rendimiento).

El Ejemplo ER-896389 se preparó en dos pasos a partir del compuesto ácido 3-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzoico (25 mg, 0.056 mmol) y ((3R,5S)-5-metilpiperidin-3-il)carbaato de tert-butilo disponible comercialmente (48 mg, 0.224 mmol) de manera similar al Ejemplo D-6 para dar el intermediario ((3R,5S)-1-(3-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzoil)-5-metilpiperidin-3-il)carbamato de tert-butilo (22 g, 0.034 mmol, 61% de rendimiento). Luego, este intermediario (20 mg, 0.031 mmol) se trató con HCl de manera similar al Ejemplo ER-897560 para dar el producto deseado ER-896389 (17.5 mg, 97% de rendimiento).

Ejemplos de Síntesis- Sección B Ejemplo 2 (Preparación de ER-885681) El Compuesto B-l se preparó a partir de 4-cianopiperidin-1-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente de manera similar al Compuesto A-l (56 g, 70% de rendimiento en el paso final).

XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d pp 1.44 - 1.49 (, 10 H) 1.50 1.62 (, 6 H) 1.89 (d, J=12.05 Hz, 2 H) 2.31 (dt, >13.69, 11.51 Hz, 1 H) 2.41 - 2.49 (m, 1 H) 2.69 - 2.88 (m, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.06 - 4.21 (m, 3 H) 4.38 (dd, J=ll.71, 1.95 Hz, 1 H) 4.81 (dt, >11.29, 5.80 Hz, 1 H) 5.28 (s, 1 H) 6.84 - 6.89 (m, 1 H) 6.93 - 6.98 (m, 2 H).

MS (M+H+) 511.0.

Se agregó ácido trifluoroacético (15 L) a una solución del Compuesto B-l (7.86 g, 15.4 mmol) en cloruro de metileno (15 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Luego de 15 min, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se particionó entre MTBE y NaHCO3 saturado. Las fases se separaron y la solución acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (2x). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida para dar ER-887084 como un sólido blanco (4.28 g.68%).

H RMN (400 MHz, metanol-d4) d ppm 1.52- 1.64 (m, 3 H) 1.84 (br. s., 1 H) 2.06 - 2.17 (m, 1 H) 2.40 - 2.47 (m, 1 H) 2.59 - 2.70 (m, 5 H) 3.01 - 3.09 (, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 4.33 (dd, ,>11.59, 2.25 Hz, 1 H) 4.87 - 4.95 (m, 1 H) 5.30 (s, 1 H) 6.93 (d, >8.31 Hz, 1 H) 6.96 - 7.00 (m, 1 H) 7.04 (d, >1.90 Hz, 1 H) .

MS ( +H+) 411.5. en metanol (11 mL) y la solución se diluyó adicionalmente con 19 mL de solución 1 : 1 de etanol - heptano modificada con dietilamina 0.05%. Se cargó 1 mL de esta solución en una columna Chiralcel OD de 2 cm c 25 cm y se eluyó con una fase móvil consistente en 1 : 1 heptano - etanol (que contenia dietilamina 0.05%) a una velocidad de flujo de 15 mL/min. El Compuesto ER-885681 se recogió entre 7.3 in y 9.6 in, mientras que el compuesto ER-885682 se recogió entre 9.8 min y 14.5 min. Se llevaron a cabo 33 de dichas inyecciones y las fracciones combinadas se concentraron bajo presión reducida para dar los productos enantioméricamente puros compuesto ER- 885681 (571 mg, 96% de rendimiento, > 95% ee) y el Compuesto ER-885682 (ER-887275) (574 mg, 96% de rendimiento, > 95% ee).

, ER-885454 ER-885455 Ejemplos ER-885454 y ER-885455 El Compuesto ER-880894 se preparó a partir de 4-cianopiridina disponible comercialmente (450 g, 4.32 mol) usando la secuencia general descrita en el Esquema de reacción I y ejemplificada por la preparación del Compuesto A-8 (ER-890044) para dar ER-880894 (205 g, m ol 12% de rendimiento general).

½ RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2.29 - 2.46 (m, 2 H) 2.47 - 2.60 (m, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.36 (s, 1 H) 4.45 (d, J=9.96 Hz, 1 H) 4.93 (dt, J=11.28, 5.79 Hz, 2 H) 5.85 (s, 1 H) 6.85 - 6.93 (m, 1 H) 6.93 - 7.04 (m, 2 H) 7.59 - 7.70 (, 2 H) 8.56 - 8.66 (m, 2 H).

MS (M+H+) 405.2.

La resolución de ER-880894 (200 mg, 0.495 mmol) por HPLC quiral de manera similar al Ejemplo ER-890044 (con la excepción de que se usó etanol-heptano 1 : 1 como fase móvil) dio ER-885454 (96 mg, 48% de rendimiento) y ER-885455 (91.2 mg, 46% de rendimiento).

Me tane ER-886434 ER-886622 ER-886623 Ejemplos ER-886622 y ER-886623 El Ejemplo ER-886434 se preparó a partir de 4-ciano-2-metoxipiridina disponible comercialmente (mg, mmol) de manera similar al Compuesto ER-880894 para dar ER-886434 (127 mg, 62% de rendimiento).

S (M+H+) 435.6.

La resolución por HPLC quiral de manera similar al Ejemplo ER-880894 dio ER-886622 (21.5 mg, 44% de rendimiento, > 95% ee) y ER-886623 (20.2 mg, 41% de rendimiento, > 95% ee).

Ejemplos de Síntesis - Sección C Preparación de ER-890035 Compuesto C-3 Una solución del Compuesto C-1 (9.91 g, 100 mmol) y el Compuesto C-2 (27.6 g, 100 mmol) en ácido acético (60 mL) se calentó a 80 °C. La mezcla de reacción transparente color anaranjado oscuro se tornó progresivamente más clara mientras comenzaba a formarse un precipitado amarillo. Luego de 30 in, la mezcla de reacción se había tornado una suspensión espesa amarilla. La mezcla se mantuvo a 80 °C durante otros 15 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó IPA. La suspensión se calentó a aproximadamente 75 °C, luego se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado amarillo se filtró, y el sólido se lavó con más IPA, y se secó bajo presión reducida. El Compuesto C-3 se obtuvo como un sólido color amarillo claro (30.9 g, 91% de rendimiento).

XH RMN (400 MHz, metanol-d4) d pp 3.92 - 3.92 (m, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 7.10 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.75 (dd, J=8.47, 2.21 Hz, 1 H) 7.83 - 7.86 (m, 1 H) (ajor tautomer).

MS (M+H+) 340.5.

Compuesto C-4 El Compuesto C-3 (9.9 g, 29.2 mmol) se disolvió en N,N-diisopropiletilamina (25.4 mL) y 1,2-dicloroetano (100 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. A esta solución se agregó N-fenilbis(trifluorometansulfonimida) (20.8 g, 58.2 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. Luego de 45 min, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo color marrón anaranjado. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando gradiente de elución (EtOAc en Heptano 10 a 40%) para dar el Compuesto C-4 como un sólido color amarillo (7.10 g, 52% de rendimiento). Se formó una pequeña cantidad del regioisóero N-sulfonilado en la reacción, pero no se aisló.

H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 3.87 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 7.15 (d, J=8.65 Hz, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.85 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.00 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H).

MS (M+H+) 472.3.

Compuesto C-5 A una solución del Compuesto C-4 (2.24 g, 0.00475 mol) en etanol (29.9 mL), se agregó borhidruro de sodio (360 mg, 9.50 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Luego de 30 min, la mezcla de reacción se volcó cuidadosamente sobre una mezcla 1 : 1 de solución saturada de NH4C1 y agua. La solución acuosa se extrajo con diclorometano (3x); los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secó y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando gradiente de elución (EtOAc en heptano 0 a 50%) para dar el Compuesto C-5 como un sólido blanco (1.94 g, 86% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, metanol-cL) d ppm 2.18 (dt, J=13.35, 11.43 Hz, 1 H) 2.47 (ddd, J=13.43, 5.95, 2.59 Hz, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 4.44 (dd, J=11.63, 2.44 Hz, 1 H) 4.92 - 5.03 (m, 1 H) 5.32 (s, 1 H) 6.94 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 6.99 (dd, J=8.41, 1.89 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=1.95 Hz, 1 H).MS (M+H+) 472.3.

Compuestos C-6 y C-7 El Compuesto C-5 (900 mg, 1.91 mol) se disolvió en metanol (10 mL) y la solución se diluyó adicionalmente con etanol (5 mL) y heptano (5 mL). Se cargó 1 mL de esta solución en una columna Chiralcel® OD de 2 cm c 25 cm y se eluyó con una fase móvil consistente en heptano - etanol 1 : 1 a una velocidad de flujo de 15 mL/min. El Compuesto C-6 (ER-887274) se recogió entre 6.0 min y 7.7 min, mientras que el compuesto C-7 (ER-887275) se recogió entre 8.75 min y 11.5 min. Se llevaron a cabo 17 de dichas inyecciones y las fracciones combinadas se concentraron bajo presión reducida para dar los productos enantioméricamente puros Compuesto C-6 (ER-887274) (683 mg, 1.44 mmol, > 95% ee) y Compuesto C-7 (ER-887275) (671 mg, 1.41 mol, > 95% ee).

Ejemplo ER-890035. En un tubo con tapa a rosca de 15m x 75m se agregó ácido (3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)borónico (36.1 mg, 0.177 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) en 1,4-dioxano 0.0750 M (80.0 uL, 0.006 mmol), trifluorometansulfonato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimídin-2-ilo (C-5) en 1,4-dioxano 0.150 M (420.0 uL, 0.0631 mmol), y carbonato de sodio en agua 2.00 M (60.0 uL, 120 mmol). El recipiente de reacción se purgó con nitrógeno y se selló. El vial se agitó y se calentó en un bloque de aluminio a 85 °C durante la noche. A la mezcla se agregó 1.0 mL de bicarbonato de sodio acuoso saturado y la mezcla luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 2.0 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo restante se disolvió en 500 mL de DMSO. El material se purificó mediante LC/MS en una columna XTerra C8 de 19x100 mm con un gradiente de acetonitrilo:agua (ácido fórmico). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentró al vacío para dar el Compuesto ER-890035 como un sólido amarillo, 2.9 mg (9.5% de rendimiento).

El Ejemplo ER-893972 se preparó a partir del Compuesto C-6 (250 mg, 0.526 mmol) y ácido (1,4-dimetil-1H-indazol-5-il)borónico disponible comercialmente (200 mg, 1.05 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-890035. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice dio el producto deseado (159 mg, 64% de rendimiento).

El Ejemplo ER-892893 se preparó a partir del Compuesto C-6 (250 mg, 0.526 mmol) y ácido (4—((3— hidroxipropil)carbamoil)fenil)borónico disponible comercialmente (235 mg, 1.05 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-890035. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice dio el producto deseado (166 mg, 63% de rendimiento).

El Ejemplo ER-892892 se preparó a partir del Compuesto C-6 (250 mg, 0.526 mmol) y ácido (4-carbamoil-2-fluorofenil)borónico disponible comercialmente (192 mg, 1.05 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-890035. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice dio el producto deseado (179 mg, 73% de rendimiento).

El Ejemplo ER-892892 se preparó a partir del Compuesto C-6 (250 mg, 0.526 mmol) y ácido (4-carbamoil-2- fluorofenil)borónico disponible comercialmente (192 mg, 1.05 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-890035. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice dio el producto deseado (179 mg, 73% de rendimiento). El Ejemplo ER-894680 se preparó a partir del Compuesto C-6 (250 g, 0.526 mol) y ácido (4-metil-1H-indazol-5-il)borónico disponible comercialmente (185 mg, 1.05 mmol de manera similar al Ejemplo ER-890035. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice dio el producto deseado (90 mg, 37% de rendimiento).

El Ejemplo ER-887734 se preparó a partir del Compuesto C-6 (20 mg, 0.042 mmol) y ácido (3-acetamidofenil)borónico disponible comercialmente (22.6 mg, 0.126 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-890035. La purificación mediante LCMS (Rt 7.45 min, condición II) dio el producto deseado (9.7 mg, 50% de rendimiento).

El Ejemplo ER-887738 se preparó a partir del Compuesto C-6 (20 mg, 0.042 mmol) y ácido (3-acetamidofenil)borónico disponible comercialmente (20.3 mg, 0.126 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-890035. La purificación mediante LCMS (Rt 8.58 min, condición II) dio el producto deseado (6.5 mg, 35% de rendimiento).

El Ejemplo ER-892889 se preparó a partir del Compuesto C-6 (200 mg, 0.421 mmol) y ácido (3-cloro-4- (metílcarbamoil)fenil)borónico disponible comercialmente (180 mg, 0.843 mol de manera similar al Ejemplo ER-890035. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice dio el producto deseado (88 mg, 42% de rendimiento).

El Ejemplo ER-892890 se preparó a partir del Compuesto C-6 (250 mg, 0.526 mmol) y ácido (4-carbamoil-3-clorofenil)borónico disponible comercialmente (210 mg, 1.05 mmol de manera similar al Ejemplo ER-890035. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice dio el producto deseado (138 mg, 55% de rendimiento).

El Ejemplo ER-893961 se preparó a partir del Compuesto C-6 (40 mg, 0.084 mmol) y ácido (1,6-dimetil-1H-indazol-5-il)borónico disponible comercialmente (51 mg, 0.268 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-890035. La purificación mediante LCMS dio el producto deseado (8.9 mg, 22% de rendimiento).

El Ejemplo ER-893961 se preparó a partir del Compuesto C-6 (40 mg, 0.084 mmol) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona disponible comercialmente (80.55 mg, 0.309 mmol de manera similar al Ejemplo ER-890035. La purificación mediante LCMS dio el producto deseado (4.3 mg, 11% de rendimiento).

El Ejemplo ER-889871 se preparó a partir del Compuesto C-5 (50.0 mg, 0.105 mmol) y ácido (4-carbamoilfenil)borónico disponible comercialmente (2.50 eq) de manera similar al Ejemplo ER-890035. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (12.8 mg, 27 %)· El Ejemplo ER-889874 se preparó a partir del Compuesto C-5 (50.0 mg, 0.105 m ol) y ácido (4- (hidroximetil)fenil)borónico disponible comercialmente (2.50 eq) de manera similar al Ejemplo ER-890035. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (7.8 mg, 17 %).

El Ejemplo ER-890017 se preparó a partir del Compuesto C-5 (30.0 mg, 0.063 mmol) y ácido (4-carbamoil-2-fluorofenil)borónico disponible comercialmente (2.50 eq) de manera similar al Ejemplo ER-890035. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (13.4 mg, 46 %).

El Ejemplo ER-890019 se preparó a partir del Compuesto C-5 (30.0 mg, 0.063 mmol) y ácido (4-carbamoil-3-fluorofenil)borónico disponible comercialmente (2.50 eq) de manera similar al Ejemplo ER-890035. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (11.7 mg, 40 %).

El Ejemplo ER-890020 se preparó a partir del Compuesto C-5 (30.0 mg, 0.063 mmol) y ácido (4-carbamoil-3-clorofenil)borónico disponible comercialmente (2.50 eq) de manera similar al Ejemplo ER-890035. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (14 g, 46 %).

El Ejemplo ER-890024 se preparó a partir del Compuesto C-5 (30.0 mg, 0.063 mol) y ácido {4—((3— hidroxipropil)carbamoil)fenil)borónico disponible comercialmente (2.50 eq) de manera similar al Ejemplo ER-890035. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (11.5 mg, 36 %).

El Ejemplo ER-890027 se preparó a partir del Compuesto C-5 (30.0 mg, 0.063 mmol) y ácido (4-(bencilcarbamoil)-3-clorofenil)borónico disponible comercialmente (2.50 eq) de manera similar al Ejemplo ER-890035. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (12.3 mg, 34 %).

El Ejemplo ER-890028 se preparó a partir del Compuesto C-5 (30.0 mg, 0.063 mmol) y ácido (3-cloro-4- (ísopropilcarbamoil)fenil)borónico disponible comercialmente (2.50 eq) de manera similar al Ejemplo ER-890035. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (18.1 mg, 55 %).

El Ejemplo ER-890029 se preparó a partir del Compuesto C-5 (30.0 mg, 0.063 mmol) y ácido (3-cloro-4- (metilcarbamoil)fenil)borónico disponible comercialmente (2.50 eq) de manera similar al Ejemplo ER-890035. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (15.4 mg, 49 %).

El Ejemplo ER-890035 se preparó a partir del Compuesto C-5 (30.0 mg, 0.063 mmol) y ácido (3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)borónico disponible comercialmente (2.50 eq) de manera similar al Ejemplo ER-890035. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (2.9 mg, 9 %).

El Ejemplo ER-890043 se preparó a partir del Compuesto C-5 (30.0 mg, 0.063 mmol) y ácido (2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)borónico disponible comercialmente (2.50 eq) de manera similar al Ejemplo ER-890035. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (5.6 mg, 19 %).

El Ejemplo ER-890044 se preparó a partir del Compuesto C-5 (30.0 mg, 0.063 mmol) y ácido (4-(piperazin-1-carbonil)fenil)borónico disponible comercialmente (2.50 eq) de manera similar al Ejemplo ER-890035. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (13.7 mg, 42 %).

El Ejemplo ER-890050-00 se preparó a partir del Compuesto C-5 (30.0 mg, 0.063 mmol) y ácido (3-(lH-pirazol-1-il)fenil)borónico disponible comercialmente (2.50 eq) de manera similar al Ejemplo ER-890035. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (15.4 mg, 52 %).

El Ejemplo ER-891029-00 se preparó a partir del Compuesto C-5 (30.0 mg, 0.063 m ol) y ácido (6- (metilcarbaoil)piridin-3-il)borónico disponible comercialmente (2.50 eq) de manera similar al Ejemplo ER-890035. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (9 mg, 31 %).

El Ejemplo ER-891043 se preparó a partir del Compuesto C-5 (30.0 mg, 0.063 mmol) y ácido (1.7-dimetil-1H-indazol-5-il)borónico disponible comercialmente (2.50 eq) de manera similar al Ejemplo ER-890035. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (18 mg, 61 %).

El Ejemplo ER-891044 se preparó a partir del Compuesto C-5 (30.0 mg, 0.063 mmol) y ácido (1,4-dimetil-lH-indazol-5-il)borónico disponible comercialmente (2.50 eq) de manera similar al Ejemplo ER-890035. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (14.3 mg, 48 %).

El Ejemplo ER-891047 se preparó a partir del Compuesto C-5 (30.0 mg, 0.063 mmol) y ácido (1,6-dimetil-lH-indazol-5-il)orónico disponible comercialmente (2.50 eq) de manera similar al Ejemplo ER-890035. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (18.1 g, 61 %).

El Ejemplo ER-891058 se preparó a partir del Compuesto C-5 (30.0 mg, 0.063 mmol) y ácido (4-(ciclopropilcarbamoil)- 3-fluorofenil)borónico disponible comercialmente (2.50 eq) de manera similar al Ejemplo ER-890035. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (13.8 mg, 43 %).

El Ejemplo ER-892908 se preparó a partir del Compuesto C-5 (30.0 mg, 0.063 mmol) y ácido (4-(tert-butilcarbamoil)-3-fluorofenil)borónico disponible comercialmente (2.50 eq) de manera similar al Ejemplo ER-890035. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (7 mg, 21 %).

El Ejemplo ER-892931 se preparó a partir del Compuesto C-5 (32.6 mg, 0.069 mmol) y ácido (1H-indazol-4-il)borónico disponible comercialmente (2.70 eq) de manera similar al Ejemplo ER-890035. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (5.5 mg, 18 %).

Sección C.l (Compuestos preparados por acoplamiento cruzado a partir de bromuro) Compuesto C-9 Una mezcla de 3-amino-5-bromopirazol C-8 (3.24 g, 20 mmol) y dicetona C-2 (5.52 g, 20 mmol) en ácido acético (20 L) se calentó a 80 °C. Luego de lh, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con IPA. Se formó un precipitado amarillo en la mezcla, que se recogió mediante filtración. Al dejarse en reposo, se formó más precipitado en las aguas madre. Los lotes combinados se recogieron y se secó bajo vacio para dar 3.89 g del Compuesto C-9 como un sólido color amarillo (9.67 mmol, 48% de rendimiento).

¾ RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 3.99 (s, 3 H) 4.05 (S, 3 H) 6.85 (s, 1 H) 7.00 (d, J=8.47 Hz, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.62 (dd, J=8.45, 2.16 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=2.14 Hz, 1 H) MS (M+H+) 402.2 Compuesto C-10 El Compuesto C-9 (1.1 g, 2.74 mmol) se suspendió en etanol (5 mL) y se agregó borhidruro de sodio (155 g, 4.1 inmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. Luego se agregó más borhidruro de sodio (155 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 2h. Se agregó ácido acético (1.56 mL) para detener la reacción y la solución acuosa resultante se volcó sobre solución saturada de NaHC03· El sólido blanco precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua, y se secó bajo presión reducida para dar 667 mg del Compuesto C-10 como un sólido blanco opaco (1.64 g, 60% de rendimiento).

H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2.34 - 2.37 (m, 1 H) 2.49 (m, 1 H) 3.86 (s, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 4.40 (dd, J=ll.75, 2.44 Hz, 1 H) 4.82 (dt, J=11.32, 5.73 Hz, 1 H) 5.51 (s, 1 H) 6.80 - 6.91 (m, 2 H) 6.93 - 7.00 (m, 1 H) MS (M+H+) 406.4 El Ejemplo ER-889925 se preparó a partir del Compuesto C-10 (37.0 mg, 0.091 mmol) y ácido isoquinolin-5-ilborónico disponible comercialmente (2.50 eq) de manera similar al Ejemplo ER-890035. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (9.9 mg, 24 %).

Ejemplos de Síntesis - Sección D , l . l ER 897560 5-(5-3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)picolinonitrilo (D-3) En un vial se agregó 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinonitrilo (1.95 g, 8.48 m ol), diciclohexil(2',6'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (0.261 g, 0.636 mmol), trifluorometansulfonato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilo (2.00 g, 4.24 mmol), acetato de potasio (0.833 g, 8.49 mmol) y acetato de paladío(II) (0.095 g, 0.424 mmol). Después de purgar el vial y su contenido con nitrógeno, se agregó una solución desgasificada de tolueno/etanol 1:1 (20 mL), el vial se selló y se calentó a 80 °C durante 2 dias. Se agregó acetato de etilo, el precipitado color amarillo claro resultante se recogió mediante filtración y se secó bajo alto vacío (1.13 g, 63%). Este material se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. (400 MHz CDCl3) ppm 4.00 (3 H), 4.06 (3 H), 7.02 (2 H), 7.21 (1 H), 7.66 (2 H), 7.84 (2 H), 8.5 (1 H), 9.33 (1 H).

MS (M+H÷) 426.0. 5-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)picolinonitrilo (D-4) A una mezcla de 5-(5-3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)picolinonitrilo (1.03 g, 2.43 mmol) en etanol (23.0 mL) se agregó borhidruro de sodio (0.276 g, 7.29 mmol); la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h, después de lo cual la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente con agitación durante la noche. Se agregó ácido acético (1.40 mL) seguido por una solución de ácido clorhídrico 1.0 N (48.6 L) y la mezcla se concentró usando evaporación rotativa. Se agregó diclorometano al residuo y se filtró. La concentración del material filtrado por evaporación por rotación dio el producto crudo como una espuma color marrón claro (0.694 g, 66%). Este material se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

H RMN (400 MHz DMSO-d6) ppm 2.13 (1 H), 2.46 (1 H), % 126 3.77 (6 H), 4.48 (1 H), 5.36 (1 H), 5.97 (1 H), 6.98 (3 H), 7.08 (1 H), 8.08 (1 H), 8.28 (1 H), 9.05 (1 H).

MS (M+H+) 430.0. ácido 5-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)picolinico (D-5) A una suspensión de 5-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)picolinonitrilo (0.694 g, 1.62 mmol) se agregó solución de hidróxido de sodio en agua 4.00 M (2.02 mL). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 h. Se agregó solución de ácido clorhídrico 1.0 N (11.3 L) y el precipitado color marón claro se filtró, se enjuagó con una gran cantidad de agua, se secó bajo aire/vacío durante 30 min, y luego bajo alto vacío durante 48 h para dar un sólido color marrón claro (0.535 g, 74%). Este material se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz DMSO-d6) ppm 2.13 (1 H), 2.46 (1 H), 3.76 (3 H), 3.79 (3 H), 4.48 (1 H), 5.35 (1 H), 6.00 (1 H), 6.99 (3 H), 7.08 (1 H), 8.11 (1 H), 8.32 (1 H), 9.04 (1 H).

MS (M+H+) 449.01 4-(5-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)picolinoil)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (D-6) A una solución de ácido 5-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)picolínico (458 mg, 1.02 mmol) en DMF (4.0 mL) se agregó N,N-diisopropiletilamina (535 ml, 3.06 mmol) y HATU (427 mg, 1.12 mmol). Luego de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, se agregó piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (209 mg, 1.12 mmol) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua y el precipitado color marrón claro resultante se recogió mediante filtración (0.5385 g). La purificación mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/heptano 15% a 100%) dio 4-(5-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)picolinoil)piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (332 mg, 54%) como un sólido color amarillo claro.

¾ RMN (400 MHz CD30D) d ppm 1.46 (9 H), 2.2 (1 H), 2.5 (1 H), 3.50 (8 H), 3.73 (1 H), 3.82 (6 H), 4.45 (1 H), 5.08 (1 H), 5.91 (1 H), 7.02 (3 H), 7.62 (1 H), 8.23 (1 H), 8.92 (1 H).

MS (M+H+) 617.2. (5-(5-(3,4-Dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)iridin-2-il)(piperazin-l-il)metanona (ER-897560) El Compuesto D-6 (66 mg, 0.107 mmol) se resolvió en sus enantiómeros constituyentes de manera similar al Ejemplo ER-890044 (Sección A) para dar 4-(5-((5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo(1,5-a]pirimidin-2-il)picolinoil)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (9.2 mg, 14% de rendimiento) y 4—(5—((5R,7S)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)picolinoil)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (9.2 mg, 14% de rendimiento).

A una solución de 4-(5-((5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)- 7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)picolinoil)piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (90.0 mg, 0.146 mmoi) en etanol (4 L) se agregó HCl en 1,4-dioxano 4.0 M (1.84 mL). La reacción se calentó a 40 °C durante lh. La mezcla de reacción se concentró por evaporación por rotación y se incluyó en una mezcla azeotrópica con tolueno para dar ER-897560 como un sólido color amarillo pálido (91 mg, 106% de rendimiento).

El Ejemplo ER-897097 se preparó a partir del Compuesto C-9 (500 mg, 1.243 m ol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-l(2H)-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (461 mg, 1.492 mmol) de manera similar al Ejemplo D-4 . La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice dio el Ejemplo protegido con Boc ER-897097 (460 mg, 73 % de rendimiento). La desprotección de este producto protegido con Boc (100 mg, 0.197 mmol) se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo ER-887084 (Sección B) para dar ER-897097 (80 mg, 99 % de rendimiento). (LC-MS: Rt 1.49 min, (M+l)+ 409.08 bajo la condición II) Ejemplo ER-897269 El Compuesto ER-897097 (94 mg, 0.229 mmol) se resolvió en sus enantiómeros constituyentes de manera similar al Ejemplo ER-890044 (Sección A) para dar uno de los isómeros ER-897269 (15 mg, 16% de rendimiento, > 95% ee).

El Ejemplo ER-897105 se preparó a partir del Compuesto C-9 (500 mg, 1.243 mmol) y 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-l-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (563 mg, 1.492 mmol) de manera similar al Ejemplo D-4. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice dio el Ejemplo protegido con Boc ER-897105 (312 mg, 44 % de rendimiento). La desprotección de este producto protegido con Boc (100 mg, 0.173 mmol) se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo ER-887084 (Sección B) para dar ER-897105 (71 mg, 86 % de rendimiento).

LC-MS: Rt 1.48 min, (M+l)+ 477.09 bajo la condición II.

Ejemplos ER-897214 y ER-897215 El Compuesto ER-897105 (50 mg, 0.105 mmol) se resolvió en sus enantiómeros constituyentes de manera similar al Ejemplo ER-890044 (Sección A) para dar ER-897214 (19 mg, 39% de rendimiento, > 95% ee) y ER-897215 (19 mg, 39% de rendimiento, > 95% ee).

El Ejemplo ER-897381 se preparó a partir del Compuesto C-4 (500 mg, 1.061 m ol) y 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (621 mg, 1.591 mmol) de manera similar al Ejemplo D-4. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice dio el Ejemplo protegido con Boc ER-897381 (311 mg, 50 % de rendimiento). La desprotección de este producto protegido con Boc (100 mg, 0.17 mmol) se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo ER-887084 (Sección B) para dar ER-897381 (75 mg, 90 % de rendimiento). LC-MS: Rt 1.52 min, (M+l)+ 489.21 bajo la condición II).

Ejemplos ER-897714 y ER-897715 El Compuesto ER-897381 (71 mg, 0.134 mmol) se resolvió en sus enantiómeros constituyentes de manera similar al Ejemplo ER-890044 (Sección A) para dar ER-897714 (27 mg, 38% de rendimiento, > 95% ee) y ER-897716 (30 mg, 42% de rendimiento, > 95% ee).

El Ejemplo ER-897405 se preparó a partir del Compuesto C-4 (500 mg, 1.061 mmol) y 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (619 mg, 1.591 mmol) de manera similar al Ejemplo D-4. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice dio el Ejemplo protegido con Boc ER-897405 (311 mg, 65 % de rendimiento). La desprotección de este producto protegido con Boc (100 mg, 0.17 mmol) se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo ER-887084 (Sección B) para dar ER-897405 (72 mg, 87 I de rendimiento). LC-MS: Rt 1.45 min, (M+l)+ 489.04 bajo la condición II.

Ejemplos ER-897716 y ER-897717 El Compuesto ER-897405 (70 mg, 0.143 mmol) se resolvió en sus enantiómeros constituyentes de manera similar al Ejemplo ER-890044 (Sección A) para dar ER-897716 (23 mg, 33% de rendimiento) y ER-897717 (23 mg, 33% de rendimiento).

El Ejemplo ER-897765 se preparó a partir del Compuesto C-4 (438 mg, 0.93 mmol) y (1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de tert-butilo disponible comercialmente (250 mg, 0.62 mmol) de manera similar al Ejemplo D-4. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice dio el Ejemplo protegido con Boc ER-897765 (161 mg, 43 % de rendimiento). La desprotección de este producto protegido con Boc (161 mg, 0.267 mmol) se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo ER-887084 (Sección B) para dar ER-897765 (131 mg, 98 % de rendimiento).

El Ejemplo ER-895809 se preparó en dos pasos a partir del compuesto D-5 (19 mg, 0.042 mmol) y (S)—3— aminopirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (32 mg, 0.169 mmol) de manera similar al Ejemplo D-6 para dar el intermediario (3S)— 3-(5-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)picolinamido)pirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo (19 mg, 0.031 mmol, 72% de rendimiento). Luego, este intermediario (17 mg, 0.028 mmol) se trató con HCl de manera similar al Ejemplo ER-897560 para dar el producto deseado ER-895809 (16 mg, 98% de rendimiento).

El Ejemplo ER-895810 se preparó en dos pasos a partir del compuesto D-5 (19 mg, 0.042 mmol) y (R)-3-aminopirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (32 mg, 0.169 mmol) de manera similar al Ejemplo D-6 para dar el intermediario (3R)-3-(5-(5-(3,-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)picolinamido)irrolidin-l-carboxilato de tert-butilo (24 mg, 0.039 mmol, 92% de rendimiento). Luego, este intermediario (22 mg, 0.036 mmol) se trató con HCl de manera similar al Ejemplo ER-897560 para dar el producto deseado ER-895810 (21 mg, 100% de rendimiento). Masa exacta calculada: 516.21. Observada: 517.5.

El Ejemplo ER-896133 se preparó en dos pasos a partir del compuesto D-5 (15 mg, 0.033 mmol) y piperazin-1-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (25 mg, 0.134 mmol) de manera similar al Ejemplo D-6 para dar el intermediario 4-(5-(5-(3,-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)picolinoil)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (6 mg, 0.009 mmol, 29% de rendimiento). Luego, este intermediario (6 mg, 0.009 mmol) se trató con HC1 de manera similar al Ejemplo ER-897560 para dar el producto deseado ER-896133 (5.3 mg, 92% de rendimiento).

El Ejemplo ER-896134 se preparó en dos pasos a partir del compuesto D-5 (15 mg, 0.033 mmol) y 4-aminopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (27 mg, 0.134 mmol) de manera similar al Ejemplo D-6 para dar el intermediario 4-(5-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)picolinamido)piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (7 mg, 0.011 mmol, 33% de rendimiento). Luego, este intermediario (7 g, 0.011 mmol) se trató con HC1 de manera similar al Ejemplo ER-897560 para dar el producto deseado ER-896134 (5.8 mg, 87% de rendimiento).

El Ejemplo ER-896135 se preparó en dos pasos a partir del compuesto D-5 (15 mg, 0.033 mmol) y (S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (27 mg, 0.134 mmol) de manera similar al Ejemplo D-6 para dar el intermediario (3S)-3-(5-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)picolinamido)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (7 mg, 0.011 mmol, 33% de rendimiento). Luego, este intermediario (7 mg, 0.011 mmol) se trató con HCl de manera similar al Ejemplo ER-897560 para dar el producto deseado ER-896135 (6.5 mg, 97% de rendimiento).

El Ejemplo ER-896136 se preparó en dos pasos a partir del compuesto D-5 (15 mg, 0.033 mmol) y (R)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (27 mg, 0.134 mmol) de manera similar al Ejemplo D-6 para dar el intermediario (3R)-3-(5-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)picolinamido)piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (7 mg, 0.011 mmol, 33% de rendimiento). Luego, este intermediario (7 mg, 0.011 mmol) se trató con HC1 de manera similar al Ejemplo ER-897560 para dar el producto deseado ER-896136 (6.1 mg, 91% de rendimiento).

El Ejemplo ER-896137 se preparó a partir del Compuesto D-5 (15 mg, 0.033 mmol) y propan-2-amina disponible comercialmente (8 mg, 0.134 mmol) de manera similar al Ejemplo D-6 para dar el producto deseado ER-896137 (5 mg, 31% de rendimiento).

Se preparó ácido 4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolof1,5-a]pirimidin-2-il)picolínico de manera similar al Ejemplo D-5 (101 mg, 29% de rendimiento).

El Ejemplo ER-897034 se preparó en dos pasos a partir de ácido 4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)picolínico (25 mg, 0.056 mmol) y piperazin-1-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (31 mg, 0.167 mmol) de manera similar al Ejemplo D-6 para dar el intermediario 4—(4—(5— (3,-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)picolinoil)piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (15 mg, 0.024 mmol, 44% de rendimiento). Luego, este intermediario (13 g, 0.021 mmol) se trató con HCl de manera similar al Ejemplo ER-897560 para dar el producto deseado ER-897034 (12.2 mg, 98% de rendimiento).

El Ejemplo ER-897036 se preparó en dos pasos a partir de ácido 4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)picolinico (25 mg, 0.056 mmol) y (S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (33 mg, 0.167 mmol) de manera similar al Ejemplo D-6 para dar el intermediario (3S)— 3-(4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluoroetil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)picolinamido)piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (15 mg, 0.024 mmol, 43% de rendimiento). Luego, este intermediario (13 mg, 0.021 mmol) se trató con HCl de manera similar al Ejemplo ER-897560 para dar el producto deseado ER-897036 (12 mg, 96% de rendimiento.

El Ejemplo ER-897037 se preparó en dos pasos a partir de ácido 4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)picolínico (25 mg, 0.056 mmol) y 4-aminopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (33 mg, 0.167 mmol) de manera similar al Ejemplo D-6 para dar el intermediario 4—(4—(5— (3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)picolinamido)piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (14 mg, 0.022 mmol, 40% de rendimiento). Luego, este intermediario (13 mg, 0.021 mmol) se trató con HC1 de manera similar al Ejemplo ER-897560 para dar el producto deseado ER-897037 (11 mg, 90% de rendimiento).

A partir de 4-(5-amino-1H-pirazol-3-il)benzonitrilo (compuesto A-2; 5.31 g, 31.4 mmol) y 1-(3,4-dimetoxifenil)-4.4-difluorobutan-l,3-diona disponible comercialmente (8.1 g, 31.4 mmol) de manera similar al Compuesto A-7 se obtuvo el Compuesto F-l (9.84 g, 77% de rendimiento). MS (M+H+) 407.3.

El Compuesto F-2 (9.8 g, 99% de rendimiento) se obtuvo por reducción con NaBH4 de F-l (9.8 g, 24.1 mmol) de manera similar al Compuesto A-8. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) d ppm 2.17 -2.39 (, 2 H) 3.83 - 3.85 (m, 3 H) 3.85 - 3.88 (m, 3 H) 4.47 (dd, J=10.87, 2.29 Hz, 1 H) 4.66 - 4.81 (m, 1 H) 5.86 (s, 1 H) 6.60 (tf J=55.00 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=7.97 Hz, 1 H) 7.01 - 7.07 (m, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.66 - 7.76 (m, 2 H) 7.91 (d, J=8.13 Hz, 2 H). MS (M+H+) 411.7.

El Compuesto F-3 (9.4 g, 100% de rendimiento) se obtuvo C , por hidrólisis de F-l (8.94 g, 21.8 mmol) usando NaOH ac. de manera similar al Compuesto A-9.

CH RMN (400 MHz, metanol-d4)? ppm 2.21-2.37 (m, 2 H) 3.80 - 3.82 (m, 4 H) 3.84 (s, 3 H) 4.46 (dd, J=10.83, 2.56 Hz, 1 H) 6.60 (t, J=55.00 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 0 7.00 - 7.04 (m, 1 H) 7.08 (d, J=1.91 Hz, 1 H) 7.81 (m, J=8.35 Hz, 2 H) 8.00 (m, J=8.39 Hz, 2 H). MS (M+H+) 431.4. 5 En un tubo de reacción con tapa a rosca de 5 L se agregó el Compuesto F-3 ácido 4-(7-(dífluorometil)-5-(3,4- dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)benzoico (1.99 g, 4.64 mmol), piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (1.05 g, 5.61 mmol), HATU (2.14 g, 5.62 mmol), DF (10.0 mi), y base de Hünig (0.815 mi, 4.67 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se lavó con ácido clorhídrico acuoso 0.1N, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, se lavó con salmuera, se secó sobre anhidrous sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró al vacío para dar un sólido color marrón. El material se purificó mediante cromatografía flash con un gradiente de heptano:acetato de etilo 0-90%. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentró al vacío para dar un sólido blanco opaco. El sólido resultante luego se recogió en etanol (10.0 mi) y HCl en dioxano 4.0 M (10.0 mi, 40.00 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla luego se concentró al vacío para dar el Compuesto ER-894466 como un sólido color amarillo (1.91 g, 77% de rendimiento).

La resolución quiral de ER-894466 (1.91 g, 3.59 mmol) mediante HPLC de manera similar a ER-890044 dio ER-895302 (538 mg, 56% de rendimiento, > 95% ee) y ER-895303 (671 mg, 70% de rendimiento, > 95% ee).

A partir de 5-amino-1H-pirazol-3-ol (9.91 g, 100 mmol) y 1-(3,4-dimetoxifenil)-4.4-difluorobutan-l,3-diona (25.8 g, 100 irunol) de manera similar al Compuesto A-14, se obtuvo el Compuesto F-4 7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ol (30.6 g, 95 mmol, 95% de rendimiento). 1H RMN ( 400 MHz, metanol-d4) ? ppm 3.87 - 3.90 (m, 3 H) 3.90 - 3. 93 ( , 3 H) 5.94 (s, 1 H) 7.06 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 7.29 (t, J=53.00 Hz, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7. 67 (dd, J=8.43, 1.45 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=1.75 Hz, 1 H) . MS (M+H+) 323.3.

, A una suspensión del Compuesto F-47-(difluorometil)-5- (3,4-dimetoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ol (3.21 g, 9.99 mmol) en DMF (5.00 mi) y THF (25.0 mi) a 0 °C se agregó hidruro de sodio (0.480 g, 11.99 mmol) en pequeñas porciones. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. Se agregó 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluoroetil)sulfonilmetansulfonamida (4.28 g, 11.99 mmol) en pequeñas porciones y la mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente. Luego de 1 h, la mezcla de reacción se volcó sobre solución de HCl 0.1 N para dar un precipitado blanco, que se filtró y se lavó con agua. El producto crudo se suspendió en IPA, se calentó a ~ 70 °C y se enfrió a temperatura ambiente. EL precipitado blanco obtenido se lavó con más IPA, y se secó bajo presión reducida para dar el Compuesto F-5 trifluorometansulfonato de 7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)irazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilo como un sólido blanco (2.85 g, 6.29 mmol, 62.9 % de rendimiento) XH RMN (400 MHz, metanol-dí) d ppm 3.89 (s, 3 H) 3. 92 (s, 3 H) 6.70 (s, 1 H) 7.07 (d, J= 8.50 Hz, 1 H) 7.17 - 7.27 (m, 2 H) 7.29 - 7.38 (m, 1 H) 7.78 (dd, J=8.51, 2.14 Hz, 1 H) 7.82 - 7.89 (m, 2 H) . MS (M+H+) 454.4.

El Compuesto F-6 (27.2 g, 77% de rendimiento) se obtuvo por reducción con NaBH4 del Compuesto F-5 (35.0 g, 77.2 mmol) de manera similar al Compuesto A-16.

H RMN (400 MHz, metanol-dj) d pp 2.14 - 2.32 (m, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 4.44 (dd, J L1.06, 2.67 Hz, 1 H) 4.53 - 4.66 (m, 1 H) 5.28 (s, 1 H) 6.40 (t, J=2.49 Hz, 1 H) 6.91 - 6.94 (m, 1 H) 6.96 - 7.00 (m, 1 H) 7.03 (d, J=1.94 Hz, 1 H). HS (M+H+) 458.1.

El Ejemplo ER-895088-01 se preparó a partir del Compuesto ER-895305 (25.0 mg, 0.058 m ol) y (S)—3— metilpiperazin-1-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (35.2 mg, 0.177 m ol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (9.3 mg, 29 %)· El Ejemplo ER-895116 se preparó a partir del Compuesto ER-895305 (25.0 mg, 0.058 mmol) y (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butilo disponible comercialmente (36.5 mg, 0.196 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (16 mg, 52 %).

El Ejemplo ER-895089 se preparó a partir del Compuesto ER-895305 (25.0 mg, 0.058 mmol) y (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butilo disponible comercialmente (36.7 mg, 0.197 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (7.1 mg, 23 %).

El Ejemplo ER-895090 se preparó a partir del Compuesto ER-895305 (25.0 mg, 0.058 mmol) y (lS,4S)-2,5- diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (38.6 mg, 0.196 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (18.1 mg, 57 %).

El Ejemplo ER-895115 se preparó a partir del Compuesto ER-895305 (25.6 mg, 0.060 mmol) y (S)-3-aminopirrolidin-1-carboxílato de tert-butilo disponible comercialmente (31.5 mg, 0.169 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (3.5 mg, 11 %).

El Ejemplo ER-895745 se preparó a partir del Compuesto ER-895305 (26.2 g, 0.061 mmol) y hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (32.9 mg, 0.155 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (18.1 mg, 53 %)· El Ejemplo ER-895091-01 se preparó a partir del Compuesto ácido 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-fluorobenzoico (25.0 mg, 0.056 mmol) y piperazin-1-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (21.0 mg, 0.113 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (2.5 mg, 8 %).

El Ejemplo ER-895092 se preparó a partir del Compuesto ácido 4- (7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-fluorobenzoico (25.0 mg, 0.056 mmol) y 4-aminopiperidin-1-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (22.0 mg, 0.110 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (5.2 mg, 16 %).

El Ejemplo ER-895093 se preparó a partir del Compuesto ácido 4- (7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-fluorobenzoico (25.0 mg, 0.056 mmol) y (S)-3-aminopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (22.0 mg, 0.110 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (10.3 mg, 32 %).

El Ejemplo ER-895094 se preparó a partir del Compuesto ácido 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-fluorobenzoico (25.0 mg, 0.056 mmol) y (R)-3-aminopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (22.0 mg, 0.110 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (7.4 g, 23 %).

El Ejemplo ER-895096 se preparó a partir del Compuesto ácido 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)-2-fluorobenzoico (25.0 mg, 0.056 mmol) y (2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (24.0 mg, 0.113 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (13.9 mg, 43 %).

El Ejemplo ER-895097 se preparó a partir del Compuesto ácido 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-fluorobenzoico (25.0 mg, 0.056 mmol) y (R)-3-aminopirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (21.0 mg, 0.113 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (17.3 mg, 56 %).

El Ejemplo ER-895098 se preparó a partir del Compuesto ácido 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-fluorobenzoico (25.0 mg, 0.056 mmol) y (S)-3-aminopirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (21.0 mg, 0.113 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (18.5 mg, 60 %).

El Ejemplo ER-895101 se preparó a partir del Compuesto ácido 4-(7-(difluoroetil)-5-(3,-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-fluorobenzoico (25.0 mg, 0.056 mmol) y (lS,4S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (22.0 mg, 0.112 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (9 mg, 28 ).

El Ejemplo ER-895099 se preparó a partir del Compuesto ácido 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-fluorobenzoico (25.0 mg, 0.056 mmol) y 3-aminoazetidin-1-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (19.0 mg, 0.110 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-895080. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (14.1 mg, 41 %).

El Ejemplo ER-895102 se preparó a partir del Compuesto ácido 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorobenzoico (25.0 mg, 0.056 mmol) y piperazin-l-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (21.0 mg, 0.113 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (17.2 mg, 56 %).

El Ejemplo ER-895104 se preparó a partir del Compuesto ácido 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorobenzoico (25.0 mg, 0.056 mmol) y (S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (22.0 mg, 0.110 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (17.1 mg, 54 %).

El Ejemplo ER-89510 se preparó a partir del Compuesto ácido 4-(7-(difluorometil)-5-(3r4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorobenzoico (25.0 mg, 0.056 mmol) y (R)-3-aminopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (22.0 mg, 0.110 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (15.8 mg, 50 %).

El Ejemplo ER-895106 se preparó a partir del Compuesto ácido 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorobenzoico (25.0 mg, 0.056 mmol) y (S)-3-metilpiperazin-l-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (22.0 mg, 0.110 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (14.9 mg, 47 %).

El Ejemplo ER-895107 se preparó a partir del Compuesto ácido 4-(7-(difluoroetil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetranidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorobenzoico (25.0 mg, 0.056 mmol) y (2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (24.0 mg, 0.112 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (14.2 mg, 44 %).

El Ejemplo ER-895109 se preparó a partir del Compuesto ácido 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorobenzoico (25.0 mg, 0.056 mmol) y (S)-3-aminopirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (21.0 mg, 0.113 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (17.7 mg, 57 %).

El Ejemplo ER-895112 se preparó a partir del Compuesto ácido 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorobenzoico (25.0 mg, 0.056 mmol) y (lS,4S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (22.0 mg, 0.111 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (14.4 mg, 46 %).

El Ejemplo ER-895111 se preparó a partir del Compuesto ácido 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piriidin-2-il)-3-fluorobenzoico (25.0 mg, 0.056 mmol) y 2,6-diazaespiro[3,3]heptan-2-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (22.0 mg, 0.111 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-895080. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (22.7 mg, 63 %).

El Ejemplo ER-895731 se preparó a partir del Compuesto ácido 3-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzoico (25.0 mg, 0.058 mmol) y piperazin-1-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (32.8 mg, 0.176 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (22.1 mg, 70 %).

El Ejemplo ER-895732 se preparó a partir del Compuesto ácido 3-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)enzoico (25.0 mg, 0.058 mmol) y 4-aminopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (31.0 mg, 0.155 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (22 mg, 70 %).

El Ejemplo ER-895733 se preparó a partir del Compuesto ácido 3-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzoico (25.0 g, 0.058 mmol) y (S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (34.0 mg, 0.170 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (26.5 mg, 85 %).

El Ejemplo ER-895734 se preparó a partir del Compuesto ácido 3-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzoico (25.0 mg, 0.058 mmol) y (R)-3-aminopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (36.3 mg, 0.181 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (23.4 mg, 75 %).

El Ejemplo ER-895739 se preparó a partir del Compuesto ácido 3-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzoico (25.0 mg, 0.058 mmol) y (S)-3-aminopirrolidin-l-carboxilato de tert- butilo disponible comercialmente (37.7 mg, 0.202 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (22.9 mg, 73 %).

El Ejemplo ER-895740 se preparó a partir del Compuesto ácido 3-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzoico (25.0 mg, 0.058 mmol) y (R)-3-aminopirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (34.8 mg, 0.187 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (23.1 mg, 73 %).

El Ejemplo ER-895744 se preparó a partir del Compuesto ácido 3-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzoico (25.0 mg, 0.058 mmol) y hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (26.9 mg, 0.127 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (26.5 mg, 82 %).

El Ejemplo ER-895741 se preparó a partir del Compuesto ácido 3-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzoico (25.0 mg, 0.058 mmol) y 3-aminoazetidin-l-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (30.1 mg, 0.175 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-895080. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (5.5 mg, 16 %) El Ejemplo ER-895718 se preparó a partir del Compuesto ácido 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-metilbenzoico (25.0 g, 0.056 mmol) y 4-aminopiperidin-1-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (45.4 mg, 0.227 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (21.4 mg, 68 %).

El Ejemplo ER-895719 se preparó a partir del Compuesto ácido 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-metilbenzoico (25.0 mg, 0.056 mmol) y (S)-3-aminopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (29.8 mg, 0.149 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (21.6 mg, 69 %).

El Ejemplo ER-895720 se preparó a partir del Compuesto ácido 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-metilbenzoico (25.0 mg, 0.056 mmol) y (R)-3-aminopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (28.6 mg, 0.143 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (21.7 mg, 69 %).

El Ejemplo ER-895721 se preparó a partir del Compuesto ácido 4-(7-(difluoroetil)-5-(3,-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-metilbenzoico (25.0 mg, 0.056 mmol) y (S)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (31.1 mg, 0.155 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (20.2 mg, 64 %).

El Ejemplo ER-895722 se preparó a partir del Compuesto ácido 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-metilbenzoico (25.0 mg, 0.056 mmol) y (R)-3-metilpiperazin-l-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (41.2 mg, 0.206 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (21 mg, 67 %).

El Ejemplo ER-895723 se preparó a partir del Compuesto ácido 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]irimidin-2-il)-3-metilbenzoico (25.0 mg, 0.056 mmol) y (2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-l- carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (34.1 mg, 0.159 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (20.5 mg, 64 %).

El Ejemplo ER-895725 se preparó a partir del Compuesto ácido 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-metilbenzoico (25.0 mg, 0.056 mmol) y (S)-3-aminopirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (43.7 mg, 0.235 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (19.8 mg, 65 %).

El Ejemplo ER-895726- se preparó a partir del Compuesto ácido 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-metilbenzoico (25.0 mg, 0.056 mmol) y (R)-3-aminopirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (31.0 g, 0.167 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (20.6 mg, 67 %).

El Ejemplo ER-895729 se preparó a partir del Compuesto ácido 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-metilbenzoico (25.0 mg, 0.056 mol) y (lS,4S)-2,5- diazabiciclo[2,2,l]heptan-2-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (29.9 mg, 0.151 mol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (19.6 mg, 62 %).

El Ejemplo ER-895730 se preparó a partir del Compuesto ácido 4- (7-(difluorometil)-5-(3,-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-íl)-3-metilbenzoico (25.0 mg, 0.056 mmol) y hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (28.9 mg, 0.136 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (23.9 mg, 74 %).

El Ejemplo ER-895755 se preparó a partir del Compuesto ácido 4- (7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-metilbenzoico (25.5 mg, 0.058 mmol) y piperazin-1-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (27.9 g, 0.150 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (28.3 mg, 89 %).

El Ejemplo ER-895727 se preparó a partir del Compuesto ácido 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-metilbenzoico (25.0 mg, 0.056 mmol) y 3-aminoazetidin-1-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (37.0 mg, 0.215 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-895080. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (22.3 mg, 65 %).

El Ejemplo ER-896059 se preparó a partir del Compuesto ER-895435 (10.0 mg, 0.023 mmol) y 4-aminopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (17.8 mg, 0.089 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (11.2 mg, 87 %).

El Ejemplo ER-896060 se preparó a partir del Compuesto ER-895435 (25.0 mg, 0.056 mmol) y (S)-3-aminopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (19.3 mg, 0.096 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (12.3 mg, 95 %).

El Ejemplo ER-896061 se preparó a partir del Compuesto ER-895435 (25.0 mg, 0.056 mmol) y (R)-3-aminopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (16.9 mg, 0.084 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (12.2 mg, 94 %).

El Ejemplo ER-896062 se preparó a partir del Compuesto ER-895435 (25.0 mg, 0.056 mmol) y (S)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (23.9 mg, 0.119 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (10.7 mg, 83 %}.

El Ejemplo ER-896063 se preparó a partir del Compuesto ER-895435 (25.0 mg, 0.056 mmol) y (R)-3-metilpiperazin-l-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (20.5 mg, 0.102 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (10.9 mg, 84 %).

El Ejemplo ER-896064 se preparó a partir del Compuesto ER-895435 (25.0 mg, 0.056 mmol) y (2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-l-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (17.2 mg, 0.080 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (10.3 mg, 78 %)· El Ejemplo ER-896067 se preparó a partir del Compuesto ER-895435 (25.0 mg, 0.056 m ol) y (lS,4S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (15.2 g, 0.077 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (9.9 mg, 77 %).

El Ejemplo ER-896068 se preparó a partir del Compuesto ER-895435 (25.0 mg, 0.056 m ol) y hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (17.3 mg, 0.081 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-894463. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (12.3 mg, 93 El Ejemplo ER-896071 se preparó a partir del Compuesto ER-895435 (25.9 mg, 0.060 mmol) y 3-(aminometil)azetidin-1-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (30.4 mg, 0.163 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-895080. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el producto deseado (18.6 mg, 51 %).

Ejemplos de Síntesis - Sección G Preparación de ER-893993 i 47% Un recipiente de 500 mL se cargó con 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (10.78 g, 42 mmol), trifluorometansulfonato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2- ilo (10.0 g, 21 mmol·), acetato de potasio (10.41 g, 106 mmol), y 1,4-dioxano (100 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Se agregó complejo dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) diclorometano (4.33 g, 5.3 mmol) y la mezcla se selló y se agitó durante 3 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se particionó entre EtOAc (1000 mL) y solución saturada de NaHCO3 (200 mL). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo 2x con EtOAc (200 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 L). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El material crudo se disolvió en EtOAc (500 mL), se agregó Heptano (500 mL) y la impureza sólida negra se retiró mediante filtración. El material filtrado que contenia el producto deseado se concentró bajo presión reducida, se suspendió en 150 mL de IPA, se calentó a 70 °C durante 30 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado verde se retiró por filtración, se enjuagó con IPA y se secó en una bomba de vacio. 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5— a]pirimidina (4.50 g, 10.02 mmol, 47.2 % de rendimiento) , En un recipiente de 25 mL y bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 2-metil-4-oxopiperidin-1-carboxilato de tert-butilo (558 mg, 2.6 m ol) y 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometil)sulfonilmetansulfonamida (1869 mg, 5.2 mmol) en THF anhidro (5 mL) a -78 °C se agregó LiHMDS en THF 1.0M (5.23 mL, 5.2 mmol). La mezcla se agitó durante la noche mientras se dejaba calentar lentamente a temperatura ambiente. La reacción se detuvo con NaHCC saturado. Luego la mezcla se extrajo 3x con MTBE. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se obtuvo una mezcla de regioisómeros (6-metil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tert-butilo y 2-metil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-5,b-dihidropiridin-l(2H)-carboxilato de tert-butilo) como un aceite color amarillo pálido (397 mg, 44% de rendimiento). , , , i Un vial para microondas de 5-10 mL se cargó con 5- (3, 4-dimetoxifenil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il)-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (650 mg, 1.45 nunol), 2-metil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tert-butilo (mezcla con 6-metil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tert-butilo, total 396 mg, 1.15 m ol), carbonato de potasio (792 mg, 5.7 mmol), agua (2.0 mi) y THF (4.5 mi). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Se agregó complejo dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) diclorometano (234 mg, 0.29 mmol) y la mezcla se selló y se agitó durante la noche a 90 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El producto crudo se purificó sobre gel del sílice (Columna Interchim 40g, 30mM) eluyendo con EtOAc / Heptano 12-100%. Se obtuvo una mezcla de regioisómeros (4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-metí1-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tert-butilo y 4—(5—(3,4— dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-6-metil-5,6-dihidropiridin-l(2H)-carboxilato de tert-butilo) como un sólido color amarillo (142 mg, 24% de rendimiento).

Síntesis de ER-896993 , I i , l - Se agregó tetrahidroborato de sodio (10.94 mg, .29 ramol) lentamente a una suspensión de 4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-metil-5,6-dihidropiridin-l(2H)-carboxilato de tert-butilo (mezcla con el regioisómero 4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-6-metil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tert-butilo, total 50 mg, .096 ol) en etanol (1.0 i) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 80 °C durante 60 minutos. Se agregó acetato de etilo. La mezcla se lavó en forma secuencial con una solución acuosa saturada de NH4C1 y luego salmuera.

La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó sobre gel del sílice (Columna Interchi 25g, 30mM) eluyendo con EtOAc / Heptano 12-100%. Se obtuvo una mezcla de regioisómeros (4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-metil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tert-butilo y 4—(5—(3,4— dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-6-metil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tert-butilo) como un sólido blanco (38 mg, 75% de rendimiento).

Se disolvió 4- (5- ( 3, 4-dimetoxifenil) -7- (trifluoroetil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-metil-5,b-dihidropiridin-l(2H)-carboxilato de tert-butilo (mezcla con el regioisómero 4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-6-metil-5,6-dihidropiridin-l(2H)-carboxilato de tert-butilo, total 34 mg, .065 mmol) en etanol (0.5 i) y HCl en dioxano 4.00M (0.5 i) y la mezcla se agitó a 40 °C durante 1 hora. Se agregó 1 mL de tolueno. La mezcla de reacción se concentró.

El producto se secó en una bomba de vacio para dar 29 mg del producto final como sal de HC1 (mezcla de regioisómeros clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(6-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7-(trifluorometil)-4 ,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina y clorhidrato de 5- (3,4-dimetoxifenil)-2-(2-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina) (ER-896993).

Síntesis de ER-896994 , i , - Se disolvió 4- (5- (3, 4-dimetoxifenil) -7- (trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-metil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tert-butilo (mezcla con el regioisómero 4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-6-metil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tert-butilo, total 60 mg.116 m ol) en metanol (2.5 mi). La solución se trató con hidrógeno durante 2.5 hs a temperatura ambiente usando H-Cube (Full H2, 1 L/min, tamaño pequeño (30m ) Paladio sobre carbono 10% CatCart). Se agregó 1 mL de tolueno. El solvente se concentró. El producto crudo se purificó sobre gel del sílice (Columna Interchim 25g, 30mM) eluyendo con EtOAc / Heptano 12-100% para dar 4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-metilpiperidin-1-carboxilato de tert-butilo (36 g, 0.069 m ol, 59 % de rendimiento) como un sólido blanco.

Se disolvió 4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropírazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-metilpiperidin-l-carboxilato de tert-butilo (29 mg, .055 mmol) en etanol (0.5 mi) y HCl en dioxano 4.00M (0.5 mi) y la mezcla se agitó a 40 °C durante 1 hora. Se agregó 1 mL de tolueno. La mezcla de reacción se concentró. El producto se secó en una bomba de vacío para dar 25 mg del producto final como sal de HC1 clorhidrato de (5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(2-metilpiperidin-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina, ER-896994).

Ejemplo ER-897090 El Ejemplo ER-89700 se preparó a partir de 5—(3,4— dimetoxifenil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-7-(trifluorometil)pirazolo[l,5-a]pirimidina (507 mg, 1.129 mmol) y 4-(((trifluoroetil)sulfonil)oxi)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepin-1-carboxilato de tert-butilo (300 mg, 0.869 mmol) preparado a partir de 4-oxoazepan-l-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente de manera similar al Ejemplo ER-896993 (Sección G) con la excepción de que el paso de desprotección se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo ER-887084 (Sección B) para dar ER-897090 (96 mg, 26 % de rendimiento). LC-MS: Rt 1.49 min, (M+l)+ 423.06 bajo la condición II.

El Compuesto ER-897090 (94 mg, 0.224 mmol) se resolvió en sus enantiómeros constituyentes de manera similar al Ejemplo ER-890044 (Sección A) para dar uno de los isómeros ER-897212. (17 mg, 18% de rendimiento).

El Ejemplo ER-897130 se preparó a partir de 5—(3,4— dimetoxifenil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-7-(trifluoroetil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (493 mg, 1.097 mol) y 3-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,5-dihidro-lH-pirrol-l-carboxilato de tert-butilo (174 mg, 0.548 mmol) preparado a partir de 3-oxopirrclidin-l-carboxilato de tert- butilo disponible comercialmente de manera similar al Ejemplo ER-896993 (Sección G) con la excepción de que el paso de desprotección se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo ER-887084 (Sección B) para dar ER-897130 (68 mg, 31 % de rendimiento).

El Ejemplo ER-897142 se preparó a partir de 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (489 mg, 1.089 mol) y trifluorometansulfonato de 4-((tert-butoxicarbonil)amino)ciclohex-1-en-1-ilo (188 mg, 0.544 mmol) preparado a partir de (4-oxociclohexil)carbamato de tert-butilo disponible comercialmente de manera similar al Ejemplo ER-896993 (Sección G) con la excepción de que el paso de desprotección se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo ER-887084 (Sección B) para dar ER-897142 (111 mg, 48 % de rendimiento). (LC-MS: Rt 1.57 min, (M+l)+ 423.06 bajo la condición II) Ejemplo ER-897364 y ER-897365 El Compuesto ER-897090 (100 mg, 0.237 mmol) se resolvió en sus enantiómeros constituyentes de manera similar al Ejemplo ER-890044 (Sección A) para dar ER-897364 (4 mg, 4% de rendimiento, > 95% ee).y ER-897365 (6.4 mg, 6% de rendimiento, > 95% ee).

Ejemplo ER-897547 Preparación de 3-metil-4-oxopiperidin-1-carboxilato de tert-butilo Una solución de l-bencil-3-metilpiperidin-4-ona (1.63 g, 8.018 mmol) y dicarbonato de di-tert-butilo (1.925 g, 8.82 mmol) en 50 mi de metanol se hidrogenó usando H-Cube (H2 controlado a 50 bar, velocidad de flujo 1.0 ml/min) con cartucho Pd-C. La mezcla de reacción se recirculó durante 12 horas. Luego de lavar el H-Cube exhaustivamente con metanol, el solvente se evaporó y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (1.5 g, 88%).

El Ejemplo ER-897547 se preparó a partir de 5-(3,-dimetoxifenil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-7-(trifluorometil)pirazolo[l,5-a]pirimidina (488 mg, 1.086 mmol) y 5-metil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tert-butilo (250 mg, 0.724 mmol) preparado a partir de 3-metil-4-oxopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo de manera similar al Ejemplo ER-896993 (Sección G) con la excepción de que el paso de desproteccíón se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo ER-887084 (Sección B) para dar ER-897547 (68 mg, 31 % de rendimiento).

El Ejemplo ER-897597 se preparó a partir de 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il)-7-(trifluorometil)pirazolo[l,5-a]pirimidina (475 mg, 1.058 mmol) y 4-(4-bromofenil)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (240 mg, 0.705 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-896993 (Sección G) con la excepción de que el paso de desprotección se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo ER-887084 (Sección B) para dar ER-897597 (32 mg, 9 % de rendimiento). LC-MS: Rt 1.72 in, (M+l)+ 486.95 bajo la condición II.

Ejemplos ER-897814 y ER-897815 El Compuesto ER-897597 (20 mg, 0.041 mmol) se resolvió en sus enantiómeros constituyentes de manera similar al Ejemplo ER-890044 (Sección A) para dar ER-897814 (7 mg, 35% de rendimiento, > 95% ee). y ER-897815 (3 mg, 15% de rendimiento, > 95% ee).

Ejemplo ER-897728 Preparación de 9-oxo-3-azaespiro[5,5]undec-7-en-3-carboxilato de bencilo Se agitó 4-formilpiperidin-l-carboxilato de bencilo (5.17 g, 20.907 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0.398 g, 2.091 mmol) en benceno (30.0 mi, 334.136 mmol) a 70 °C. Se agregó but-3-en-2-ona (3.76 mi, 41.813 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche eliminando el agua con una trampa Dean-Stark. Luego de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregó solución saturada de NaHCC y la fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El aceite resultante se purificó mediante Biotage (Si02, 250g, EtOAc/Hep 10% a 50%) para dar el compuesto del titulo (3.58 g, 11.96 mmol, 57.2 % de rendimiento).

Preparación de 9-oxo-3-azaespiro[5,5]undecan-3-carboxilato de tert-butilo Una solución de 9-oxo-3-azaespiro(5,5]undec-7-en-3-carboxilato de bencilo (1.26 g, 4.209 mmol), dicarbonato de di-tert-butilo (1.01 g, 4.63 mmol) y TEA (1.47 mi, 10.522 mmol) en 50 i de metanol se hidrogenó usando H-Cube (Full H2, velocidad de flujo 1.0 ml/min) con cartucho Pd-C. La mezcla de reacción se recirculó durante 5 horas. Luego de lavar el H-Cube exhaustivamente con metanol, el solvente se evaporó y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (681 g, 61 %).

El Ejemplo ER-897728 se preparó a partir de 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (489 mg, 1.089 mmol) y 9-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-3-azaespiro[5,5]undec-8-en-3-carboxilato de tert-butilo (290 mg, 0.726 mmol) preparado a partir de 9-oxo-3-azaespiro[5,5]undecan-3-carboxilato de tert-butilo de manera similar al Ejemplo ER-896993 (Sección G) con la excepción de que el paso de desprotección se llevó a cabo de manera similar al Ejemplo ER-887084 (Sección B) para dar ER-897728 (91 mg, 26 % de rendimiento). LC-MS: Rt 1.67 min, (M+l)+ 477.13 bajo la condición II.

Ejemplo ER-897851 El Compuesto ER-897728 (85 mg, 0.178 mol) se resolvió en sus enantiómeros constituyentes de manera similar al Ejemplo ER-890044 (Sección A) para dar uno de los isómeros ER-897851. (28 mg, 33% de rendimiento).

El Ejemplo ER-890978 se preparó a partir del Compuesto G2 (600 mg, 1.34 mmol) y 4-bromo-2-cloropiridina disponible comercialmente de manera similar al Ejemplo ER-896993 para dar 2-(2-cloropiridin-4-il)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (311 mg, 54% de rendimiento), y luego se redujo con NaBH4 (se llevó a cabo sobre 300 mg de este material). La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice dio el producto deseado (277 mg, 92% de rendimiento).

Ejemplos de Síntesis - Sección H Preparación 1: l-metil-2-(propan-2-iliden)hidrazina Se trató acetona (100 mL) por goteo (bomba de jeringa) a lo largo de 45 minutos con N-metilhídrazina (20 mL), y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La solución de reacción luego se calentó a 55 °C durante otros 15 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en un evaporador rotativo a 40 °C o menos. El producto crudo luego se purificó por destilación a 110 - 122 °C para dar el compuesto del titulo como un sólido incoloro (14.2g, 43.9%).

HRMN (400 MHz, DMS0-d6) d: 1.58 (s, 3H), 1.72, (s 3H), 2.63, (s, 3H), 5.21, (br s, 1H).

Preparación 2: 3-(etoximetilen)pentan-2,4-diona Una solución de acetilacetona (40 mL), ortoformiato de etilo (95.4 mL) y anhídrido acético (54.2 mL) se calentó a reflujo (150 °C) durante 1 hora. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se sometió directamente a cromatografía flash en columna (gel de sílice E.Merck (~120g); eluyente: EtOAc 100% seguido por EtOH en EtOAc 5%). La concentración de las fracciones que contenían el producto puro usando un evaporador rotativo a 40 °C dio el compuesto del título como un aceite viscoso color rojo oscuro (10.4g, 17.0%). 1HRMN (400 MHz, CDCl3) d: 1.36, (t, 3H), 2.28, (s, 3H) 2.35, (s, 3H), 4.22, (q, 2H), 7.67, s, 1H).

Preparación 3: 3-((l-metil-2-(propan-2- iliden)hidrazinil)metilen)pentan-2,4-diona · Se disolvió 3-(etoximetilen)pentan-2,4-diona (Preparación 2, 8.6 g) en éter (30 iriL) y se enfrió a 0 °C. La solución de reacción luego se trató lentamente con l-metil-2- (propan-2-iliden)hidrazina (Preparación 1, 4.8 g) por goteo a lo largo de 5 minutos, y luego se calentó y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se purificó directamente mediante cromatografía flash en columna (Biotage Quad 25; Eluyente: EtOH en EtOAc 20%) para dar el compuesto del título como un sólido color rojo claro. (9.1g, 84.0%). 1HRMN (400 MHz, DMS0-d6) d: 1.82, (s, 3H), 1.89, (s 3H), 2.05, (s, 6H), 3.07, (s, 3H), 7.40, (s, 1H).

Preparación 4: 1-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)etanona Se disolvió 3-((l-metil-2-(propan-2- iliden)hidrazinil)metilen)pentan-2,4-diona (Preparación 3 9.1 g) en etanol (20 mL) y se trató con cloruro de hidrógeno en agua 1M (20 mL). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La solución de reacción luego se concentró bajo vacío con un evaporador rotativo hasta aproximadamente 20 mL del volumen total. La solución de reacción luego se trató con bicarbonato de sodio acuoso saturado (45 mL), y se extrajo con cloruro de metileno (4 x 50mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacio para dar el compuesto del título como un sólido color anaranjado claro. (6.2g, 97%). 1HRMN (400 MHz, CDCl3) d: 2.37, (s, 3H), 2.45, (s, 3H), 3.84, (s, 3H), 7.75, (s, 1H) Preparación 5: 1-(1,3~dimetil-1H-pirazol-4-il)-4,4,-trifluoro-3-hidroxibut-2-en-1-ona Se disolvió 1-(1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)etanona (Preparación 4, 4.46 g) en metanol (21 mL) y se agregó metóxido de sodio en metanol 25% (11.07 mL). La mezcla se agitó durante 5 minutos, y se agregó etiléster de ácido trifluoroacético (7.701 mL). La mezcla se calentó a reflujo a 75 °C y se agitó durante 19 horas. La solución de reacción se purificó directamente mediante cromatografía flash en columna (Biotage Quad 25; Eluyente: EtOAc 100% seguido por EtOH en EtOAc 5% y luego EtOH en EtOAc 20%) dando el compuesto del título (tautómero) como un sólido espumoso color rojo claro (7.Og, 92.3%). 1HRMN (400 MHz, CDCl3) d: 2.33 (s, 3H), 3.76, (s, 3H), 6.10, (s, 1H), 7.84, (s, 1H) Preparación 6: 3-bromo-1H-pirazol-5-amina A una solución de 3,4,5-tribromopirazol (60 g) en ácido acético (900 mL) a 10°C se agregó ácido nítrico (21 mL) (90%, fumante). Luego se agregó anhídrido acético (300 L) a lo largo de 20 minutos. La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción luego se volcó sobre hielo para dar un precipitado blanco. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con agua (200 mL). El precipitado filtrado luego se disolvió en tolueno (750 mL), se lavó con agua (200 mL) y salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, y se filtró. A la solución en tolueno luego se agregó 3,5-dimetil-lH-pirazol (20 g), y la solución se calentó a reflujo durante 20 minutos. La solución de reacción se enfrió y se concentró al vacío. El producto crudo se trituró con heptano y el precipitado resultante que contenía principalmente producto según TLC se filtró y se secó al vacío. El compuesto del título crudo se llevó adelante sin purificación adicional. (71.7g, 67.6%).

Este intermediario, 3,4-dibromo-5-nitro-1H-pirazol (69 g) se redujo sometiéndose a reflujo con cloruro estannoso dihidrato (135 g) en acetato de etilo (600 mL) y etanol (300 mL) a 110 °C durante 45 minutos. La solución de reacción homogénea color amarillo se enfrió a temperatura ambiente y se volcó lentamente sobre una solución bajo agitación enérgica de bicarbonato de sodio (33 g) en agua (200mL) y acetato de etilo (800 L). A la suspensión resultante se agregó Celite (30 g), y esta suspensión se filtró a través de un lecho de Celite. La almohadilla de filtrado se lavó con más acetato de etilo (600 mL). La solución orgánica luego se lavó con salmuera (200 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío para dar el producto crudo como un aceite anaranjado. El producto crudo luego se purificó mediante cromatografía flash en columna (Biotage, Quad 25; Eluyente: EtOH en cloruro de metileno 6%). Esto dio el compuesto del título como un sólido color beige claro (13.2g, 32%). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 5.20, (m, 3H), 11.60, (br s, 1H).

Preparación 7: 2-bromo-5-(l-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina Se calentó 1-(1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibut-2-en-1-ona (Preparación 5, 1.7 g) y 3-bromo-lH-pirazol-5-amina (Preparación 6, 1.18 g) en ácido acético (52.61 mL) a 120 °C en un tubo sellado durante la noche. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se volcó sobre agua helada (500 L) para dar un precipitado blanco. El precipitado se filtró y se lavó con una gran cantidad de agua. El precipitado luego se recogió y se secó al vacio para dar el compuesto del título como un polvo blanco (1.9g, 73.1%).1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2.47 (s, 3H), 3.79, (s, 3H), 6.95, (s, 1H), 7.73, (s, 1H), 8.67, (s, 1H).

Preparación 8: 2-bromo-5-(1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina Se agregó tetrahidroborato de sodio (472 mg) lentamente a una suspensión de 2-bromo-5-(l-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piriidina (Preparación 7, 1.8 g) en etanol (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción luego se agregó muy lentamente a HCl 1N helado hasta alcanzarse pH = 2.0 para neutralizar el tetrahidroborato de sodio restante. La solución luego se concentró bajo alto vacio para eliminar la mayor parte del etanol. Luego se agregó solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio lentamente a la solución ácida hasta alcanzarse pH neutro (7.0) y formarse un precipitado blanco. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con agua (200 mL) y éter (20 L). El precipitado blanco se recogió y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un polvo blanco (1.36g, 74.7%). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.00, (m, 1H), 2.09, (s, 3H), 2.30, (m, 1H), 3.67, (s, 3H), 4.34, (m, 1H), 5.15, (, 1H), 5.31, (s, 1H), 6.69, (s, 1H), 7.63, (s, 1H).

Preparación 9: (5S,7R)-2-bromo-5-(1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina Se disolvió 2-bromo-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina racémica (1.5 g, 4.1 mmol, Preparación 8) en metanol (35 mL) y la solución turbia se calentó suavemente dando una solución transparente. La solución luego se filtró a través de un embudo Buchner de porosidad media. El filtrado transparente se usó directamente para la purificación por HPLC quiral. Se cargó 1 mL de esta solución en una columna Chiralcel OD de 2.1 cm x 25 cm y se eluyó con una fase móvil consistente en alcohol isopropilico y metanol (relación 1:1) a una velocidad de flujo de 15 mL/min. Los dos enantiómeros (R y S) se recogieron por separado. Se llevaron a cabo 27 de dichas inyecciones y las fracciones combinadas de enantiómeros puros (R y S) se concentraron bajo presión reducida. El compuesto del titulo se aisló como un polvo blanco (0.71g, 1.95 mol, > 95% ee).

Preparación 10: (5R,7S)-2-bromo-5-(1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)-7-(trifluo ornetil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina 5 Se disolvió 2-bromo-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina racémica (1.5 g, 4.1 mmol, Preparación 8) en metanol (35 mL) y la solución turbia se calentó suavemente dando una solución transparente. La solución luego se filtró a través de un ]_0 embudo Buchner de porosidad media. El filtrado transparente se usó directamente para la purificación por HPLC quiral. Se cargó 1 mL de esta solución en una columna Chiralcel OD de 2.1 cm x 25 cm y se eluyó con una fase móvil consistente en alcohol isopropilico y metanol (relación 1:1) a una velocidad 15 de flujo de 15 mLmin. Los dos enantiómeros (R y S) se recogieron por separado. Se llevaron a cabo 27 de dichas inyecciones y las fracciones combinadas de enantiómeros puros (R y S) se concentraron bajo presión reducida. El compuesto del titulo se aisló como un polvo blanco (0.71g, 1.95 m ol, > 20 95% ee).

Ejemplo ER-889996: En un vial con tapa a rosca de 5 mL se agregó pinacoléster de ácido 4-(piperazin-1-carbonil)fenilborónico (51.0 mg, 0.161 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) en 1,4-dioxano (.075M, 90 uL), una solución de 2-bromo-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina (25.0 mg, 0.069 rnmol, Preparación 8) en 1,4-dioxano (450 uL) y carbonato de sodio en agua 2M (70 uL). El recipiente de reacción se purgó con nitrógeno y se selló. El vial se agitó y se calentó en un bloque de aluminio a 85 °C durante 40 h. A la mezcla se agregó 1.0 mL de bicarbonato de sodio acuoso saturado y la mezcla luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 2.0 L). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacio. El residuo restante se purificó mediante LC/MS de acuerdo con el método. Esto dio el compuesto del titulo como un polvo blanco (7.8 mg, 24.0%).

El Ejemplo ER-889862 se preparó a partir de 2-bromo-5-(1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina (40.1 mg, 0.11 rnmol, Preparación 8) y ácido isoquinolin-5-ilborónico disponible comercialmente (2.5 eq) de manera similar al Ejemplo ER-889996. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el compuesto del titulo como un polvo blanco (7.5 mg, 17 %).

El Ejemplo ER-890007 se preparó a partir de 2-bromo-5-(1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina (25.0 mg, 0.069 mmol, Preparación 8) y ácido 8-metilquinolin-5-ilborónico disponible comercialmente (2.5 eq) de manera similar al Ejemplo ER-889996. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el compuesto del titulo como un polvo blanco (12.2 mg, 42 %).

El Ejemplo ER-892900 se preparó a partir de 2-bromo-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina (23.0 mg, 0.063 mmol, Preparación 8) y ácido 1,4-dimetil-lH-indazol-5-ilborónico disponible comercialmente (2.5 eq) de manera similar al Ejemplo ER-889996. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el compuesto del titulo como un polvo blanco (7.7 mg, 28 %).

El Ejemplo ER-890066 se preparó a partir de 2-bromo-5- (1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina (25.0 mg, 0.069 mmol, Preparación 8) y ácido 2-metil-2H-indazol-5-ilborónico disponible comercialmente (2.5 eq) de manera similar al Ejemplo ER-889996. La purificación mediante LCMS, usando la condición de HPLC III, dio el compuesto del titulo como un polvo blanco (0.2 mg, 1 %).

Ejemplo ER-889550 Un tubo sellado se cargó con 2-bromo-5-(l-etil-3-metil-lH-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (40 mg, 0.11 mmol, Preparación 7), ácido 4-(N-etilaminocarbonil)fenilborónico (73.2 mg, 0.38 mmol), carbonato de potasio (76.8 mg, 0.56 mmol), agua (0.559 mL), y tetrahidrofurano (0.838 mL). La mezcla de reacción se agitó mientras se desgasificaba con nitrógeno durante 15 minutos. Se agregó [1,1'- Bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1:1) (22.7 mg, 0.03 mmol) y la mezcla de reacción se selló y se calentó a 95°C durante 16 horas. La mezcla de reacción cruda se enfrió a temperatura ambiente y luego se purificó directamente mediante cromatografía flash en columna (Biotage Quad 25; Eluyente: EtOAc 100%). Esto dio 4-(5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-(trifluoroetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-etilbenzamida como un sólido color amarillo claro (41.1 mg, 86.4%).

Se agregó tetrahidroborato de sodio (6.62 mg) a una suspensión de 4-(5-(1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)-7- (trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-etilbenzamida (30 mg, 0.07 mmol) en etanol (1 L) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se concentró bajo una corriente de nitrógeno. Luego se agregó muy lentamente HCl 1N hasta haberse consumido totalmente el borohidruro (~2 mL) para dar un precipitado color marrón. La solución acuosa se decantó y lentamente se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado hasta alcanzarse pH = 7.0. La solución neutralizada luego se extrajo con EtOAc (2 x 5 L). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavó con salmuera (2 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacio. Esto dio el compuesto del titulo como un polvo blanco (18.8 mg, 62.1%).

Ejemplo ER-893888 Un tubo sellado se cargó con 2-bromo-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina (30 mg, 0.08 mmol, Preparación 8), pinacoléster de ácido 4-(ureido)fenilborónico (73.8 g, 0.28 mmol), carbonato de potasio (56.9 mg, 0.41 mmol), agua (0.414 mL), y tetrahidrofurano (0.621 L). La mezcla de reacción se agitó mientras se desgasificaba con nitrógeno durante 15 minutos. Se agregó [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1:1) (16.8 mg, 0.02 mmol) y la mezcla de reacción se selló y se calentó a 95°C durante 16 horas. La mezcla de reacción cruda se enfrió a temperatura ambiente y luego se purificó directamente mediante cromatografía flash en columna (Biotage Quad 25; Eluyente: EtOH en EtOAc 10%). Esto dio el compuesto del título como un polvo amarillo claro (31.1 mg, 90.0%).

El Ejemplo ER-894595 se preparó a partir de (5S,7R)-2-bromo-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-(trifluoroetil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piriidina (150.0 mg, 0.41 mmol, Preparación 9) y pinacoléster de ácido 4-(ureido)fenilborónico disponible comercialmente (368.8 mg, 1.4 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-893888. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Biotage Quad 25; Eluyente: EtOH en EtOAc 10%) dio el compuesto del título como un polvo amarillo claro (141.6 mg, 82.0%).

El Ejemplo ER-894596 se preparó a partir de (5R,7S)-2-bromo-5-(1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo(1,5-a]pirimidina (150.0 mg, 0.41 mmol, Preparación 10) y pinacoléster de ácido 4-(Ureido)fenilborónico disponible comercialmente (368.8 mg, 1.4 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-893888. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Biotage Quad 25; Eluyente: EtOH en EtOAc 10%) dio el compuesto del título como un polvo amarillo claro (144.6 mg, 83.7%).

El Ejemplo ER-893986 se preparó a partir de (5S,7R)-2-bromo-5-(1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina (50.0 mg, 0.14 mmol, Preparación 9) y ácido 1,4-dimetil-lH-indazol-5-borónico disponible comercialmente (89.1 mg, 0.47 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-893888. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Biotage Quad 25; Eluyente: 10% EtOH en EtOAc) dio el compuesto del título como un polvo amarillo claro (42.7 mg, 72.4%).

El Ejemplo ER-893987 se preparó a partir de (5R,7S)-2-bromo-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina (150.0 mg, 0.41 mmol, Preparación 10) y ácido 1,4-dimetil-lH-indazol-5-borónico disponible comercialmente (267.3 mg, 1.41 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-893888. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Biotage Quad 25; Eluyente: 10% EtOH en EtOAc) dio el compuesto del título como un polvo amarillo claro (155.7 mg, 88.0%).

El Ejemplo ER-893990 se preparó a partir de (5S,7R)-2-bromo-5-(1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina (40.0 mg, 0.11 mmol, Preparación 9) y pinacoléster de ácido 2-metilindazol-5-borónico disponible comercialmente (96.8 mg, 0.38 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-893888. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Biotage Quad 25; Eluyente: 10% EtOH en EtOAc) dio el compuesto del título como un polvo amarillo claro (36.9 mg, 80.9%).

El Ejemplo ER-893991 se preparó a partir de (5R,7S)-2-bromo-5-(1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina (30.0 mg, 0.082 mmol, Preparación 10) y pinacoléster de ácido 2-metilindazol-5-borónico disponible comercialmente (72.6 mg, 0.28 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-893888. La purificación mediante cromatografía flash en columna (Biotage Quad 25; Eluyente: EtOH en EtOAc 10%) dio el compuesto del título como un polvo amarillo claro (22.0 mg, 64.3%).

Ejemplos de Síntesis - Sección J , Una suspensión de 5-amino-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (1.00 g, 7.086 mirto1) y 1-(3,4-dimetoxifenil)-4,4,4-trifluorobutan-1,3-diona (2.153 g, 7.794 mmol) en ácido acético (10 mi, 174.682 mmol) se calentó a reflujo (a 100 °C) durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se agregó agua y el precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó bajo vacio para dar J1 como un sólido color verde, 2.33 g (86% de rendimiento).

Se agregó borhidruro de sodio (0.446 g, 11.802 mmol) lentamente a una suspensión de 5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de metilo (1.00 g, 2.623 m ol) en etanol (25 ml, 428.167 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo (80 °C) durante 60 minutos y la reacción se onitoreó mediante UPLC/MS. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El exceso de borhidruro de sodio se descompuso con ácido acético (1.501 ml, 26.226 mmol). La reacción se volcó sobre HCl en agua 1.00 M (52.5 ml, 52.451 mmol) y se agitó durante 5 minutos. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó al aire. El material se purificó mediante cromatografía flash usando una columna de 25 g de sílice con un gradiente de heptano:acetato de etilo para dar J2 como un sólido blanco, 507 g (48% de rendimiento).

A una suspensión de 5- (3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de etilo (503 mg, 1.26 mmol) en etanol (5.0 mL, 85.633 mmol) se agregó hidróxido de sodio en agua 4.00 M (1.574 mL, 6.298 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó con HC1 en agua 1.00 M (12.60 mL, 12.595 mmol), se agregó agua y el precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó bajo vacío para dar J3 como un sólido blanco, 422 mg (95% de rendimiento).

Un vial de microondas de 5 L se cargó con ácido 5- (3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxílico (50 mg, 0.135 mmol), piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (75 mg, 0.404 mmol), HATU (205 mg, 0.539 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0.059 mL, 0.337 nunol) y DMF (1.0 mL, 12.915 mmol). El vial se tapó y la mezcla se agitó durante 6 horas a 40 °C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (5 L), se lavó 2 x con agua (2 mL), se lavó con HCl acuoso 0.1N (2 mL), se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 mL), se lavó con salmuera (2 mL), se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El compuesto se purificó mediante cromatografía sobre Biotage SP4 (Columna Interchim 25g, 30mM) usando EtOAc / Heptano 12-100% como eluyente para dar el intermediario 4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin- 2-carbonil)piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (38 mg, 0.070 mmol, 52.3 % de rendimiento).

El intermediario 4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carbonil)piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (36 mg, 0.067 mmol) se disolvió en etanol (0.5 mL, 8.563 mmol) y HC1 en dioxano 4.00M (0.5 mL, 2.00 mmol) y la mezcla se agitó a 40 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el producto se secó en una bomba de vacío para dar ER-896452 como la sal HCl (31.0 mg, 0.065 mmol, 98 % de rendimiento).

ER-896453 El Ejemplo ER-896453 se preparó en dos pasos a partir del ácido J3 (50 mg, 0.135 mmol) y (S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de tert-butilo disponible comercialmente (81 mg, 0.404 mmol) de manera similar al Ejemplo ER-896452 para dar el intermediario (3S)- 3- (5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxamido)piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (67 mg, 0.121 mmol, 90% de rendimiento). Este intermediario (49 mg, 0.089 mmol) se trató con HC1 de manera similar al Ejemplo ER-896452 para dar el producto deseado ER-896453 (42 mg, 97% de rendimiento).

Determinación de la configuración absoluta de ER-885454 y su correlación con ER-892887 ER-892887 ER-887006 configuración absoluta determinada por cristalografía por rayos x La configuración absoluta de ER-885454 se estableció convirtiéndolo al derivado 3-yodo ER-887006 como se muestra precedentemente. La estructura de ER-887006 se determinó por difracción de rayos X en cristal único. Los resultados se muestran en la Figura 10. Dado que esta transformación no afecta los centros quirales de la molécula, la configuración absoluta de ER-885454 es como se muestra. Además, la configuración absoluta de ER-892887 se estableció por su correlación con el Compuesto C-6, que a su vez se correlacionó con ER-885454.

Ensayo de cribado general y estrategia farmacológica.

Para identificar compuestos potentes y selectivos para TLR7/8, inicialmente se cribaron análogos a través de un panel basado en células de lineas reporteras de TLR4, TLR7, y TLR9 humanos (véase Materiales y Métodos para más detalles). Un subgrupo de compuestos que fueron potentes y selectivos para TLR7 también se probaron para actividad para TLR8 (véase la Tabla 2 más abajo) y para potencia de TLR7/8 en el ensayo de PBMC humanos primarios (véase Materiales y Métodos para más detalles). Se investigó a ciertos compuestos en un ensayo in vivo (STIV) a corto plazo para determinar la actividad dependiente de la dosis y la duración de acción contra TLR7 de ratón (véase Materiales y Métodos para más detalles). Luego se evaluaron compuestos seleccionados para impacto en uno o más de los siguientes modelos de enfermedad de lupus en ratón: BXSB-Yaa, NZBxNZW, y pristano: DBA/1.

Muchos de los compuestos que se informan como formas de realización en la presente demuestran potencia nanoolar tanto contra TLR7 humano y de ratón como contra TLR8 humano cuando se estimulan estos receptores, expresados o bien en lineas celulares o células primarias, mediante ligandos sintéticos de molécula pequeña (CL097, R848) o de ácido nucleico (ARN). Por el contrario, la mayor parte de los compuestos que se informan como formas de realización en la presente son inactivos contra la via de TLR9.

Las drogas SOC actuales para lupus incluyen a antimaláricos tales como cloroquina y hidroxicloroquina (HCQ), las que se ha demostrado que inhiben la señalización por TLR7/9 in vitro. Esto puede activar al menos parcialmente su eficacia para controlar el estallido de lupus. Sin embargo, se ha demostrado que formas de realización de la divulgación, ofrecen una inhibición significativamente más potente. Por ejemplo, se halló que el compuesto ER-892887 (mostrado y expuesto previamente) es aproximadamente 100 veces más potente contra el estimulo de TLR7/8 por ARN-Ig versus HCQ (IC50 de ER-892887 = 0.015 mM, HCQ IC50 ~1.5 mM). esto sugiere que ER-892887 ofrecería una inhibición de la vía de TLR7/8 mucho más eficaz versus los tratamientos actuales contra el lupus . Esto está demostrado por los resultados que se muestran en la Tabla 1 más adelante.

TABLA 1. Potencia y selectividad del compuesto ER- 892887 en comparación con la hidroxicloroquina ( Plaquenil®) . iARN-Ig = ARNsh derivado del secuencia IV de tallo bucle del ARNpn U1 en complejo con anticuerpo (vease Materiales y Métodos para más detalles) 2HCQ = Hidroxicloroquina TABLA 2. Potencia de compuestos seleccionados contra TLR8 humano en el formato de ensayo de HEK-293 (véase Materiales y Métodos para más detalles).

Ensayo ¿n vivo a corto plazo (STIV): Para evaluar la potencia del compuesto in vivo contra TLR7 de ratón, se utilizó un ensayo in vivo a corto plazo (STIV). Brevemente, se dosificaron los ratones por vía oral con los compuestos y luego, a diferentes puntos de tiempo, se inyectaron por vía subcutánea con el agonista R848 para estimular a TLR7. Luego se midió el nivel plasmático de IL-6 después de la estimulación de R848 por ELISA para evaluar la potencia del compuesto y la duración de acción. Importantemente, se demostró que la producción de citoquinas después de estimulación in vitro o in vivo con R848 es completamente dependiente de TLR7 utilizando ratones deficientes para TLR7.

Por lo tanto, la actividad de los compuestos en el ensayo STIV se puede atribuir con seguridad a su modulación de la via de TLR7. Una dosis oral individual de ER-892887 a 300 mg/kg suprime la via de R848/TLR7/IL-6 in vivo entre 80 y 90% durante al menos 24 horas (véase la Figura 1). En la Tabla 3 más adelante aparece un resumen de la potencia de ensayo por STIV para un panel de compuestos.

TABLA 3. Resumen de datos de ensayo in vivo a corto plazo (STIV) para compuestos seleccionado.

(STIV) > s> 51 OI r CT- i Modelos de enfermedad de lupus en ratón, se eligieron tres modelos distintos de enfermedad de lupus (BXSB-Yaa, NZBxNZW, y pristano) para la evaluación de la POC de los compuestos debido a que (1) las cepas BXSB-Yaa y NZB/W desarrollan enfermedad espontánea con etiología poligénica, demostrando muchas características distintivas del lupus humano tal como autoreactividad asociada a ADN y ARN, proteinuria, y nefritis mediada por complejos inmunes, y (2) se han informado resultados positivos de validación de blancos TLR7 y/o TLR9 para los tres modelos de enfermedad.

Los hallazgos claves para ER-892887 en los modelos de enfermedad de SLE son como sigue (véase Figura 1 a Figura 6G y Figura 12A a Figura 14B): 1) El ER-892887 redujo significativamente los títulos de anti-ADNdh en el modelo de BXSB-Yaa dirigido por TLR7, lo que corresponde a una tendencia hacia una proteinuria reducida y una prevención completa de inicio de nefritis de Grado 3/4. 2) El ER-892887 redujo los títulos de anti-ADNdh en el modelo NZB/W. La dosis inferior (entre 33 y 100mg/kg) de ER- 892887 dio un beneficio de supervivencia en este modelo, correspondiente a menores proteinuria y signos histológicos de glomerulonefitis. El ER-892887 retrasó el desarrollo de proteinuria en el modelo NZB/W más eficazmente que las dos drogas que comúnmente se usan en el tratamiento de lupus humana, y fue eficaz en combinación con hidroxicloroquina y prednisolona. 3) El ER-892887 suprimió diferentes autoanticuerpos en el modelo pristano, con impacto particularmente robusto sobre la reactividad relacionada con el ARN tal como los títulos anti-RiboP. Estos cambios correspondieron a una reducción de expresión génica conducida por interferón en sangre entera y de puntuación de característica génica de IFN mediante el ER-892887 en este modelo. El ER-892887 redujo la severidad de artritis en el modelo pristano, y suprimió la puntuación de característica génica de interferón en forma significativa, mientras que los tres tratamientos que se usan comúnmente para lupus no lo hicieron. El ER-892887 también suprimió los auto-anticuerpos mejor que la hidroxicloroquina o la prednisolona a las dosis probadas.

Los hallazgos claves para ER-885454 en los modelos de enfermedad de SLE son como sigue (véase Figura 7A a Figura 9C): 1) El ER-885454 redujo significativamente los títulos de anti-ADNdh y anti-Sm/nRNP en el modelo de BXSB-Yaa dirigido por TLR7, lo que corresponde a una reducción significativamente de proteinuria y prevención completa de inicio de nefritis de Grado 3/4. 2) El ER-885454 redujo los anti-ADNdh, la proteinuria, y los signos histológicos de la glomerulonefritis en el modelo NZB/W.

Resumen de hallazgos: estos datos muestran un efecto moderador de los compuestos que se describen sobre los procesos involucrados en aspectos importantes del lupus humano. Los complejos inmunes que contienen ácidos nucleicos pueden conducir la producción de interferón de tipo 1 por parte de las células dendriticas, y la "característica de interferón", que refleja la presencia de interferón y la subsiguiente expresión de genes regulados por interferón, está asociada con la severidad de la enfermedad. El ER-892887 bloqueó las respuestas de citoquina a los complejos ARN-Ig in vitro, y suprimió el aumento de expresión de los genes dirigidos por interferón en el modelo pristano. Tanto el ER-892887 como el ER-885454 limitaron la producción de varias especificidades de auto anticuerpo, y suprimieron la enfermedad renal manifestada por proteinuria y cambios histológicos. El tratamiento con ER-892887 aumentó significativamente la supervivencia en estudios de dosificación a largo plazo en el modelo espontáneo NZB/W. Los resultados indican que estos compuestos tienen el potencial para controlar los síntomas y la progresión de lupus en pacientes humanos.

Materiales y métodos para farmacología: Farmacología in vitro : se construyeron células HEK-293 (ATCC) que expresan establemente una E-selectína (ELAM-1) con reportero de luciferasa inducible por el factor de transcripción NF-kappaB derivado del plásmido pGL3 (Promega) que contiene los pares de bases -2241bp a -254bp del promotor del gen de E-selectina humano (No. de acceso NM_000450). Luego, estas células se trataron subsiguientemente para expresa en forma estable e individual los ADNc de los ORF de longitud completa de TLR4, TLR7 o TLR9 humano. El ADNc del TLR4 humano (No. de acceso NM_138554) se clonó en el vector de expresión pcDNA 3.0 (Invitrogen). Las células transfectadas con TLR4 también se trataron para que expresen el co-receptor MD-2 humano [ADNc de MD-2 (No. de acceso NM_015364) clonado en el vector pEF-BOS] y se suplementaron con 10 nM de CD14 soluble (R&D Systems) en el medio para optimizar la respuesta a LPS. El ADNc del TLR9 humano (No. de acceso NM_017442) se clonó en el vector pBluescript II KS (Agilent). El ADNc del TLR7 humano (No. de acceso NM_016562) se obtuvo de OriGene. Las células HEK-293 que expresan establemente el TLR8 humano (No. de acceso NM_138636) o el TLR7 de ratón (No. de acceso NM_133211) se compraron de InvivoGen y luego se transfectaron establemente con el plásmido reportero pNiFty2(NF-kappaB)-luciferasa (InvivoGen).

Se plaqueó cada tipo de célula en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) con 10% de suero fetal bovino (FBS) a una densidad de 2.22 X 105 células/ml en una placa de 384 pocilios y se incubó durante 2 dias a 37°C, 5% de C02. Luego se agregaron concentraciones variables de compuestos antagonistas. Luego se incubaron las células por otros 30 minutos antes de agregar el agonista apropiado de TLR como sigue (concentraciones finales indicadas): lipopolisacárido (LPS; Siga) a 10 ng/ml para TLR4, CL097 (InvivoGen) a 3 pg/ml para TLR7 y TLR8 humano y TLR7 de ratón, y CpG-2006-2A [secuencia: TCGTCGTTAAGTCGTTAAGTCGTT (SEQ ID NO: 1) con esqueleto de fosforotioato, sintetizado por Sigma-Aldrich] a 0.6 mM para TLR9. Luego se incubaron las células durante una noche, y se cuantificó la activación de reportero de luciferasa dependiente de NF-kappaB por medida de luminiscencia con reactivo SteadyGlo® (Promega) o Steadylite™ (Perkin Elmer) según el protocolo sugerido por el fabricante.

Ensayo basado en células PBMC humanas. Se aislaron células mononucleares de sangre periférica (PBMC) humanas de sangre entera de donante sano heparinizada recién extraída (10 USP unidades/ml, Hospira, Lakeforest, IL) por gradiente de densidad (Histopaque® 1077, Sigma, Inc., St. Louis, MO). Brevemente, se diluyeron 25 i de sangre con 15 mi de PBS (sin Ca2+, Mg2+) en un tubo cónico de 50 mi, y se colocó una capa de 12 mi de Histopaque usando una aguja espinal. Se centrifugaron los tubos durante 45 minutos a 1200 rpm (350 x g), y se colectaron las PBMC a partir de la capa de blancos. Luego se lavaron dos veces las células con PBS, y se Usaron las células rojas por suspensión en 5 mi de solución de cloruro de amonio (IX Red Blood Cell Lysis Buffer, eBioscience) durante 5 minutos a temperatura ambiente. Después de un lavado final en PBS, se resuspendieron las PBMC a una concentración final de 2 X 106/ml en medio RPMI-1640 con L-glutamina (Invitrogen) y suplementado con HEPES 25 mM (Mediatech, Inc, Manassas VA), 10% de suero fetal bovino (HyClone, Logan, UT), y penicilina-estreptomicina-glutamina (Mediatech) y se plaquearon a 100 ml/pocillo (2 X 105 células/pocillo) en placas de cultivo tisular tratadas de 96 pocilios (Falcon).

Se agregaron los compuestos antagonistas solubilizados y diluidos en forma seriada en 100% de DMSO por triplicado a las células para dar una concentración final de 0.1% de DMSO (v/v). Se agregó hidroxicloroquina (Acros Organics) solubilizada y diluida en forma seriada en PBS por triplicado a las células. Se incubaron las PBMC con los compuestos antagonistas o HCQ durante 30 minutos a 37°C, 5% de C02 antes de agregar los diferentes reactivos agonistas de TLR en 100 ml de medio completo por pocilio como sigue (concentraciones finales indicadas): R848 (Resiquimod; GLSynthesis, Worcester, MA) a 1 mM para TLR7 y TLR8, Pam3CSK4 (InvivoGen) a 50 ng/ml para TLR1/2, LPS (Sigma) a 10ng/ml para TLR4, y CpG-2216 (InvivoGen) a 5 mg/ml para TLR9. Para preparar un agonista de TLR7/8 que sea un mimético de los complejos inmunes de auto-anticuerpos que contienen ARN en pacientes con lupus, se sintetizó un ARN de 26 miembros con una secuencia derivada del ARNpn U1 humano tallo y bucle IV [(secuencia: GGGGGACUGCGU-UCGCGCUUUCCC (SEQ ID NO: 2) con esqueleto de fosforotioato] (Dharacon, Inc., Lafayette, CO), que se ha mostrado previamente que es un potente agonista de TLR7 y TLR8. Esta molécula de ARN se diluyó a 2.5 mM en RPMI libre de suero, y se agregó anticuerpo monoclonal de ratón anti-ADN de hebra simple humano (MAB3034, Millipore, Inc., Billerica, MA), que también reacciona en forma cruzada con ARN, a una dilución de 1:25 o a 1 pg/ml. El resultante estimulo por "ARN-Ig" se incubó a temperatura ambiente entre 15 y 30 minutos antes de agregar a las células. Se incubaron las PBMC con los diferentes agonistas de TLR durante 20 horas a 37°C, 5% de C02. Se colectaron los sobrenadantes de los cultivos de células, y se evaluaron los niveles de las diferentes citoquinas humanas como se indica, por procedimiento estándar de ELISA de acuerdo al protocolo recomendado por el fabricante (BD Biosciences, Inc., San Diego, CA). La Tabla 4 muestra los resultados de los ensayos de inhibición de IL-6 de PBMC humanos para compuestos seleccionados.

TABLA 4. Inhibición de IL-6 de PBMC humanas (ligando SL4-Ig) Ensayo basado en células de bazo de ratón. Se extrajeron los bazos de ratones hembra BALB/c (Jackson Labs, Bar Harbor, ME) sacrificados por CO2. se obtuvo una suspensión de células individuales por pasaje de los bazos a través de un filtro de células de nylon de 40 mm. Se lavaron las células dos veces con 50 mi de PBS (Mediatech, Inc., Manassas, VA) y se Usaron las células rojas sanguíneas en 5 mi de solución amortiguadora de lisis de RBC (eBioscience, Inc., San Diego, CA) durante 5 minutos a temperatura ambiente. Las células se lavaron dos veces más en PBS y finalmente se resuspendieron en RPMI-1640 suplementado a 2.5 X 106 células/ml. Se plaquearon las células a 100 ml/pocillo (2.5 X 105 células/pocillo) en placas de cultivo tisular tratadas de 96 pocilios (Falcon). Se agregaron diluciones seriadas de los compuestos solubilizados en 100% de DMSO por triplicado a las células para dar una concentración final de 0.1% de DMSO. Se incubaron las células con compuesto durante 30 minutos a 37°C, 5% de C02 antes de agregar 100 ml/pocillo de R848740 nM (Resiquimod; GLSynthesis, Worcester, MA) en medio completo para una concentración final de R848370 nM. Se incubaron las células durante 20 horas a 37°C, 5% de C02. Se colectaron los sobrenadantes de cultivo, y se evaluaron los niveles de IL-6 por procedimiento de ELISA estándar de acuerdo al protocolo recomendado por el fabricante (BD Biosciences, Inc., San Diego, CA). Los resultados de los ensayos para compuestos seleccionados están en la Tabla 5.

TABLA 5. Inhibición de IL-6 de esplenocitos de ratón (Ligando R848) Farmacología in vivo: Ensayo in vivo a corto plazo (STIV). Se dosificaron ratones hembra BALB/c (Jackson Labs, Bar Harbor, ME) de entre seis y ocho semanas de edad por alimentación oral en un volumen de 200 ml con los compuestos antagonistas formulados en 0.5% de metilcelulosa acuosa (Sigma, St. Louis, MO). A diferentes puntos de tiempo después de eso, se inyectaron los ratones por vía subcutánea (s.c.) en 100 ml de volumen con 15 pg de R848 (Resiquimod; GLSynthesis, Worcester, MA) para estimular al TLR7. Se colectó el plasma sanguíneo por punción cardiaca, y se evaluaron los niveles de IL-6 a 1.5 horas después de la estimulación del TLR7 por procedimiento de ELISA estándar de acuerdo al protocolo recomendado por el fabricante (R&D Systems).

Cepas modelo de enfermedad de lupus en ratón. Se compraron ratones machos BXSB-Yaa y hembras NZBWF1/J de Jackson Labs (Bar Harbor, ME), los cuales manifiestan enfermedad de lupus espontánea. Se compraron ratones hembras DBA/1 de Harían Laboratories (Indianapolis, IN) y a las edades indicadas se les dio una inyección intraperitoneal de 0.5 i de pristano (2.6.10.14-Tetrametilpentadecano; Siga, St. Louis, MO) para inducir químicamente enfermedad de lupus, o de 0.5 mi de PBS para generar ratones control de la misma edad no enfermos. Se dosificaron los ratones en forma diaria con administración oral de compuesto o droga en 0.5% de metilcelulosa, durante el periodo de tiempo indicado.

Evaluación de títulos de auto-anticuerpos por ELISA. Se evaluaron los títulos de Anti-ADNdh, -Sm/nRNP, -RiboP, e Histona por estrategia estándar de ELISA. Brevemente, se recubrieron placas de EIA/RIA ELISA de 96 pocilios (Corning) con 100 ml de antígeno diluido en PBS durante 90 minutos a temperatura ambiente como sigue (concentraciones finales indicadas): 10U/ml de complejo Sm/nRNP (Immunovision), 10 mg/ml de ADNdh de timo de ternero (Sigma), 5 U/ml de RiboP (Immunovision), y 5 g/ml de Histona (Immunovision). Se lavaron las placas con PBS/0.05% de Tween20 (solución amortiguadora de lavado) y se bloquearon durante una noche con PBS/1% de BSA (solución amortiguadora de bloqueo) a 4°C. Se lavaron las placas, se agregaron muestras de plasma de ratón diluidas en solución amortiguadora de bloqueo (en el rango entre 1:25 y 1:10.000 dependiendo del modelo y del antígeno) a los pocilios en 100 ml de volumen por pocilio, y se incubaron las placas durante 90 minutos a temperatura ambiente. Luego se lavaron las placas, se agregaron 100 ml de anti-IgG de ratón-HRPO (Southern Biotech) diluido a 1:50.000 en PBS/1% de BSA/0.05% de Tween a cada pocilio, y se incubaron las placas durante 90 minutos a temperatura ambiente. Se lavaron las placas, y se agregaron 100 m? de una mezcla 1:1 de componentes de sustrato del conjunto de componentes de sustratos OptEIA TB (BD Biosciences) a los pocilios. Se incubaron las placas a temperatura ambiente, y después de un desarrollo suficiente de color se detuvo la reacción por agregado de 100 m? de solución de ácido sulfúrico 0.18 M. Se lcyeron las placas por espectrofotometría a 450 nm.

Evaluación de proteinuria. Se colectó orina en forma manual de los ratones individuales o cada 1 a 2 ratones por alojamiento por caja metabólica durante 18 horas, y se determinó la Proporción de Albúmina a Creatinina Urinaria (UACR) para cada animal como una medida indirecta de función renal (UACR calculada como la proporción de mg de albúmina/ g de creatinina por dL de orina). Los niveles de albúmina en las muestras de orina se determinaron usando un protocolo convencional de ELISA en sándwich usando un juego de anticuerpos anti- albúmina de ratón (Betil Labs), que incluyó un anticuerpo de recubrimiento y un anticuerpo secundario marcado con un conjugado de HRP para la detección. Los niveles de creatinina se determinaron usando un conjunto de componentes comercial para ensayo de creatinina (Cayman).

Evaluación histológica de nefritis. Se colectaron los riñones a partir de ratones individuales, se fijaron en 10% de formalina durante 24 horas, se embebieron en parafina, y se generaron secciones teñidas con H&E para evaluación histopatológica en forma a ciegas. Las Puntuaciones de Características de Enfermedad de Nefritis son como sigue: Grado 0 - límites normales; Grado 1 - engrosamiento de pared capilar tipo cordón; Grado 2 - hipercelularidad, segmentación, formación de medialuna; Grado 3 - ver Grado 2, severidad y extensión incrementadas (% de glomérulos afectados) de lesiones glomerulares; Grado 4 - esclerosis; enfermedad glomerular severa (órgano no funcional).

Estadísticas: Se calcularon las diferencias de UACR, citoquina o título de anticuerpo entre los grupos tratados con droga y tratados con vehículo usando los valores de todos los animales individuales en el grupo. Se evaluaron por ANOVA de una vía con post prueba de Dunn para comparar cada grupo experimental con el de vehículo. Los valores P aparecen en las figuras, o por convención un asterisco individual indica p<0.05, dos asteriscos indica p<0.01 y tres asteriscos indica p O.OOl. Se compararon los grupos de curvas de mortalidad por Mantel-Cox, y en los casos con significancia, se probaron los pares de curvas para ver su diferencia usando análisis de Wilcoxon.

Evaluación de expresión génica de interferón en sangre entera. Se midió la expresión de genes regulados por IFN en sangre entera por qPCR. Brevemente, se sacrificaron los ratones, se colectó la sangre a través de la vena cava, y se guardaron 100 ml en tubo con RNAlater (Ambion, Austin TX). Se aisló el ARN total usando el Mouse RiboPure Blood ARN Isolation Kit (Ambion). Se determinaron las concentraciones de ARN usando un espectrofotómetro NanoDrop ND-1000 (Thermo Scientific, Waltham MA). Se sintetizó la primera hebra de ADNc a partir de 100 ng de ARN total usando la High Capacity RNA-to-cDNA Master Míx (Applied Biosystems, Foster City CA). Después de la transcripción reversa, se diluyó el ADNc con agua libre de nucleasas y se mezcló con Gene Expression Master Mix (Applied Biosystems). Luego se aplicó la mezcla a un TaqMan® Low Density Array (TLDA) convencional fabricado por Applied Biosystems, y se llevó a cabo la qPCR en un ABI 7900HT Fast Real-time PCR System (Applied Biosystems). Se colectaron los datos crudos usando el RQ Manager 1.2.1 (Applied Biosystems) y se analizaron usando en programa GeneData Analyst 2.2 (GeneData).

El panel de TLDA contuvo tantos como 45 genes blanco elegidos de la Tabla 6 más adelante, y 3 genes estándar interno para normalización. Se eligió el gen estándar interno Hprtl para la normalización en base a su coeficiente de variación. Se determinaron las cantidades relativas para los genes blanco y se usaron para calcular un número de cambio para cada ratón enfermo en relación al grupo control no enfermo que recibió solo inyección intraperitoneal de PBS. Se llevó a cabo una prueba t de Student estándar para determinar qué genes blanco se incrementaron en forma significativa entre el grupo no enfermo (tratado con PBS) y el grupo enfermo tratado con vehículo (tratado con pristano), representando de esa forma el grupo de genes regulado por la enfermedad. Subsiguientemente se calculó una "puntuación de IFN" para cada ratón como la mediana del número de cambio para todos los genes regulados por enfermedad que se identificaron en la prueba t.

TABLA 6.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento, se considera como novedad, y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Un compuesto caracterizado porque es de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un estereoisómero del mismo o mezcla de estereoisómeros del mismo, donde Ri es piperidinilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, pirroldinilo opcionalmente sustituido, 1,4-dimetiltiazolilo, 2-etil-4-metiltiazolilo, 2-isopropiltiazol-5-ilo, tiazolilo, 3-etiltiazol-5-ilo, l-metilsulfonilpiperidin-4-ilo, o Ri es -C(O)Z, donde Z es piperazinilo, (S)—2—(3— etilpiperazin-1-ilo), pirrolopirrolilo opcionalmente sustituido, piperidin-3-ilamino, o, RI , donde R1 es H, metilpirazolilo, metilimidazolilo, bencilo, 3-hidroxibutilo, 3-(dimetilamino)-2 ,2-dimetilpropilo, etilamida, metilpiridilo, metilsulfonilo, (l-metilimidazol-2-il)metilo, (1,5-dimetilimidazol-4-il)metilo, (l-metilpirrol-2-il)metilo, o donde R13 es C(O)W, donde W es -N(CH3)2, piperidinilo, piperazinilo, 0 morfolinilo, o, Ri es donde Ri4 es -C(O)CH3, H, o (1-metilpirrol-2-il) metilo, o, I Ri es donde A, B, y D pueden ser todos carbonos, o donde dos de A, B, y D son carbono y el otro es nitrógeno, o donde uno de A, B, y D es carbono y los restantes dos son nitrógeno; y cuando A es nitrógeno R4 se encuentra ausente, cuando B es nitrógeno R2 se encuentra ausente, y cuando D es nitrógeno R3 se encuentra ausente; y donde R2 es H, -CH3, o F, o, con R3 y los átomos en las posiciones a y b, forma una piridina opcionalmente sustituida o un pirazol; y donde R3 es H, F, Cl, -CN, -CH3, -OCH3, -OH, -NH2 metilsulfonilo O, con R4 y los átomos en las posiciones b y c, forma un benceno opcionalmente sustituido, imidazol opcionalmente sustituido, pirazol opcionalmente sustituido, pirazolidina opcionalmente sustituida, imidazolidina opcionalmente sustituida, isotiazol . opcionalmente sustituido, o, con R2 y los átomos en las posiciones a y b, forma una piridina opcionalmente sustituida o pirazol opcionalmente sustituido; y donde R4 es F, -CN, -OCH3, -OEt, H, Cl, Br, -NH-C(O)-CH- pp o opcionalmente sustituido, 4-hidroxipiperizin-1-ilo, piperidinilo opcionalmente sustituido no unido a un grupo fenilo a través de un nitrógeno, o, con R3 y los átomos en las posiciones b y c, forma un anillo pirazol opcionalmente sustituido con R5 y los átomos en las posiciones c y d, forma un anillo pirazol opcionalmente sustituido o un anillo pirrol opcionalmente sustituido, o, R4 es-(q)-C(O)X, donde q es una unión, es -NH-, o es -CH2-, y donde X es -NRnRi2, donde Rn y R12 son ambos H, ambos -CH2CH3, o ambos -CH3, o donde uno de Ru y Ri2 es H y el otro es 1,1-dimetiletilo, ciclobutilo, ciclopropilo, alquilo inferior, alcohol metílico, alcohol propílico, ciclobutilmetilo; 2,3-dihidroxipropilo, bencilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, metilazetidinilo, -CH2-NH-CH3, pirazolilo, piperazinilo, alcohol, -OCH3 o donde X es pirrolidinilo opcionalmente sustituido unido a través de un nitrógeno al grupo carbonilo de R4, piperidinilo opcionalmente sustituido no unido a través de un nitrógeno al grupo carbonilo de R4, pirrolidinilo opcionalmente sustituido unido a través de un nitrógeno al grupo carbonilo de R4, piperazinilo opcionalmente sustituido unido a través de un nitrógeno al grupo carbonilo de R4, o orfolinilo opcionalmente sustituido unido a través de un nitrógeno al grupo carbonilo de R4, O y en las posiciones c y d, forma un benceno opcionalmente sustituido, un pirazol opcionalmente sustituido, o un pirrol opcionalmente sustituido, o, con R6 y los átomos en las posiciones d y e, forma una piridina opcionalmente sustituida, o R5 es C(O)Y, donde Y es -NH2, -N(CH3)2, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, y R6 es H, F, -CH3, -CF3, o, con R¾ y los átomos en las posiciones c y d, forma un benceno opcionalmente sustituido o un pirazol opcionalmente sustituido; y donde R7 es -CF3 o -CHF2;y donde Rs es y donde Rg es Br, Cl, F, I, o H; con las siguientes condiciones: cuando R4 es F: R2 no es -CH3 o F; R3 no es -CH3, -CN, F, Cl, o -OCH3; R5 no es -CH3, F, Cl, o -OCH3; y Re no es -CH3 o F; cuando R4 es Cl : R2 no es F; R3 no es F o -CN; R5 no es F, -CN, o -C (O) N (CH3) 2; 6 no es -CF3 o F? D no es nitrógeno; y o bien R5 es -C (0) NH2 o uno de R2, R3, R5, y Rg es -CH3; cuando R4 es -CH3 : R3 no es F; R5 no es F; y R5 y R6 no forman una pirimidina junto con los átomos en las posiciones d y e; cuando R es -OCH3: R2 no es F; R3 no es Cl o — OCH3, R5 no es Cl o -OCH3; y Rs no es F o -CF3; cuando R4 es -CN: R2 no es F; R3 no es Cl, F, O -OCH3, R5 no es Cl, F, o -OCH3; y R6 no es F; cuando R4 es -OCH2CH3 : R3 no es Cl o F; R5 no es Cl o F; y R6 no es -CF3; cuando R3 no es H O F; y R5 no es H o F; cuando menos uno de R2, R3, R5, y Rg no es H; cuando R3 no es F; y R5 no es F; cuando R2 es F: R3 no es -OCH3 o F; R5 no es -CN; y al menos uno de R3, R4, R5, y Rg no es H; cuando R2 es Cl: R3 no es F; cuando R2 es -CH3: R3 no es Cl; al menos uno de R3, R4, R5, y R6 no es -CH3; y R4 y R5 no forman un pirazolilo con los átomos en las posiciones c y d; cuando R3 es -OCH3: R2 no es F; y R6no es F; cuando R3 es F: R2 no es -OCH3; cuando R3 es Cl: R5 no es Cl; Rn no es bencilo; y Ri2 no es bencilo; cuando R5 es Cl, R6 no es -CH3; Rn no es bencilo; y RI2 no es bencilo; cuando R5 es F o -OCH3: R6no es F; cuando Rg es F: al menos uno de R2/ R3, R4, y R5 no es H; cuando R3 y R¾ son H: Rn no es ciclopropilo; y R32 no es ciclopropilo; cuando R9 es Cl, R1 no es un grupo amida; cuando B es nitrógeno y A y D son carbono: R4 no puede ser cuando R7 es luego R4 no tiene la estereoquímica absoluta donde, cuando R8 es entonces se aplican las siguientes condiciones: cuando R4 es F: al menos uno de R2, R3, R5, y R6 no es H; R3 no es C(O)N(CH3)2; y Rs no es C(O)N(CH3)2; cuando R4 es Cl: al menos uno de R2, R3, R5, y RÉ no es H; cuando R3 es F: R4 no es C (0) NHCH2CH2CH2CH3, C(0)N(CH3)2, C (0) NHCH2CH2CH3r o C (0) NHC (CH3) 3; R4 no es C(0)NHCH2CH2CH2OH, C (0) NHCH (CH3) 2, -CN, o cuando R2 es F: R5 no es -C(O)NH2; cuando R2 es -CH3, R4 y R5 no forman un pirazol con los átomos en las posiciones c y d; y cuando B es nitrógeno, R3 y R4 no forman un imidazol opcionalmente sustituido con los átomos en las posiciones b y c; y donde, cuando Ra es entonces se aplican las siguientes condiciones: R4 no es -CH3, -C (0) NHCH2CH2OH -NHC (0) CH (CH3) 2, O cuando R4 es C(O)NHCH3, al menos uno de R2, R3/ R5, y R6 no es H; cuando R4 es -0CH3: R3 no es F o -CH3; y R5 no es F o - CH3; cuando R3 no es Cl; y R5 no es Cl; cuando R4 es -C (O) NHCH (CH3) 2 o -C (O) N (CH2CH3) 2 : al menos uno de R3 y R5 no es H; R5 no es -C (0) NH2; y Rg no es -CF3.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estereoquímica absoluta provista en la fórmula (II): Fórmula (II) con la condición de que, cuando Ra es se aplican las siguientes condiciones cuando R3 es F, cuando R5 es F, cuando R5 es -CH3, R3 y R4, con los átomos en las posiciones b y c, no forman y cuando R3 es -CH3, R4 y R5, con los átomos en las posiciones c y d, no forman

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estereoquímica absoluta provista en la fórmula (III): Fórmula (III) con la condición de que cuando R8 es , R4 con la condición de que cuando Re es se aplican las siguientes condiciones: cuando R2 es -CH3: R3 y R4 no forman un pirazolilo opcionalmente sustituido con los átomos en las posiciones b y c; cuando R2 es -CH3: R4 y R5 no forman un pirazolilo opcionalmente sustituido con los átomos en las posiciones c y d; cuando R2 es F: R4 no es C(O)NH2; R3 y R4/ con los átomos en las posiciones b y c, no cuando R3 es Cl: R4no es-C(O)NHCH3 o -C(0)NH2; R3 no es pirazolilo; cuando R3 es F: cuando R3 es -CH3: R4 y R5 no forman un pirazolilo 5 opcionalmente sustituido con los átomos en las posiciones c y d; R4 no es -C(0)NHCH2CH2CH2OH; - cuando R¾ es -CH3, R3 y R4 no forman un pirazolilo opcionalmente sustituido con los átomos en las posiciones b y c; cuando R5 es Cl: R4 no es -C(0)NH2; ]_5 cuando R5 es F: R no es C(0)NH2; R5 no es pirazolilo; cuando R6 es -(¾ : R4 y R5 no forman un pirazolilo opcionalmente sustituido con los átomos en las posiciones c y d; y 20 cuando B es nitrógeno, R4 no es -C(0)NHCH3.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es piperidinilo o piridilo; R7 es -

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es -C(O)Z, donde Z es piperazinilo, piperidinilo, pirrolopirrolilo, o piperidinilo propilo; R7 es

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es R7 es -CF3, R8 es , y Rg es H.

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es R2 es H, -CH3 , o, 4, 4

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es R2 es H, F, o -CH3, R3 es H o F; R4 es -(q)-C(O)X, donde q es una unión o -CH2-, y X es piperazinilo unido a través de un nitrógeno al grupo carbonilo de R4, pirrolidinilo unido a través de un nitrógeno al grupo carbonilo de R4, pirrolopirrolilo unido a través de un nitrógeno al grupo carbonilo de R4, azetidinilo unido a través de un nitrógeno al grupo carbonilo de R(, o , o X es -NR11R12, donde uno de Rn y R42 es H y el otro es pirrolidinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, o azetidinilo opcionalmente sustituido; R5 es H o C(O)Y, donde Y es, -H(CH3)2, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido,

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es , donde A, B, y D pueden ser todos carbonos, o donde dos de A, B, y D son carbono y el otro es nitrógeno, o donde uno de A, B, y D es carbono y los restantes dos son nitrógeno; y cuando A es nitrógeno R4 se encuentra ausente, cuando B es nitrógeno R2 se encuentra ausente, y cuando D es nitrógeno R3 se encuentra ausente; R2 es H; R3 es H o -CH3; R4 es -C(O)X, donde X es piperazinilo opcionalmente sustituido, o X es -NRnRi2, donde R11 y R12 son H, o donde uno de Rn o Ri2 es H, y el otro es piperidinilo, pirrolidinilo, o -CH3; R5 es -OMe, H, o Cl; R6

- 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri donde A B, y D son carbono; R2 es H, -CH3 o F, o, con R3 y los átomos en las posiciones a y b, forma un pirazol opcionalmente sustituido; , o, con R4 y los átomos en las posiciones b y c, forma pirazol opcionalmente sustituido o o, con R2 y los átomos en las posiciones a y b, forma un pirazol opcionalmente sustituido; ,piperazinilo opcionalmente sustituido, o, con R3 y los átomos en las posiciones b y c, forma un pirazol opcionalmente sustituido o, con R5 y los átomos en las posiciones c y d, forma un pirazol opcionalmente sustituido, o R4 es-(q)-C(O)X, donde q es una unión, y donde X es -NRnRi2, donde Rn y R12 son ambos H, o donde uno de Ru y R12 es H y el otro es 1,1-dimetiletilo, ciclobutilo, ciclopropilo, alquilo inferior, C1-3 alcohol, ciclobutilmetilo; 2,3-dihidroKipropilo, bencilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, metilazetidinilo, pirazolilo, piperazinilo, alcohol, donde X es un piperidinilo opcionalmente sustituido no unido a través de un nitrógeno al grupo carbonilo de R, piperazinilo opcionalmente sustituido unido a través de un nitrógeno al grupo carbonilo de R4, pirrolidinilo opcionalmente sustituido unido a través de un nitrógeno al grupo carbonilo de R4, o azetidinilo opcionalmente sustituido unido a través de un nitrógeno al grupo carbonilo de R4, I R5 es H, o, con R4 y los átomos en las posiciones c y d, forma un benceno opcionalmente sustituido, un pirazol opcionalmente sustituido, o, con Re y los átomos en las posiciones d y e, forma una piridina opcionalmente sustituida, o R5 es C(O)Y, donde Y es -NH2, -NH(CH3)2, piperazinilo opcionalmente sustituido unido a través de un nitrógeno al grupo carbonilo de R5, piperidinilo opcionalmente sustituido unido a través de un nitrógeno al grupo carbonilo de R5, Rg es H, F, -CH3, O, con R5 y los átomos en las posiciones c y d, forma un pirazol opcionalmente sustituido; R7 es—CF3;

11. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: (4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluoroetil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(piperazin-1-il)metanona; (4-{(5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(piperazin-1-il)metanona; clorhidrato de (3-aminopirrolidin-l-il)(4-(5-(3,-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)metanona; (4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(3-hidroxipirrolidin-l-il)metanona; clorhidrato de (4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-l-il)metanona; cloruro de 4-(4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzoi1)piperazin-l-io; clorhidrato de (3-aminoazetidin-l-il)(4-(5-(3,4- diraetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)metanona; cloruro de 1-(4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzoil)pirrolidin-3-aminio; cloruro de 3-(4-((53,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzamido)azetidin-1-io; cloruro de (S)-3-(4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzamido)pirrolidin-l-io; clorhidrato de (4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona; clorhidrato de (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il(4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)metanona; N-(2,3-dihidroxipropil)-4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-íl)benzamida; cloruro de 1- (4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzoil)azetidin-3-aminio; cloruro de (R)-3-(4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzamido)irrolidin-1-io; clorhidrato de 4- (5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-((S)-piperidin-3-il)benzamida; clorhidrato de 4- (5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-((R)-piperidin-3-il)benzamida; clorhidrato de (4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin- 2—±1)fenil)((R)-2-metilpiperazin-l-il)metanona; clorhidrato de (3-((5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2—i1)fenil)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona; clorhidrato de (3-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2—il)fenil)(piperazin-l-il)metanona; clorhidrato de (4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)((S)-2-metilpiperazin-l-il)metanona; clorhidrato de 3-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-((S)-pirrolidin-3-il)benzamida; 4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-(3-hidroxipropil)benzamida; clorhidrato de 4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6r7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-(pirrolidin-3-il)benzamida; clorhidrato de N-(azetidin-3-il)—4—(5—(3,4— dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzamida; 2.2.2-trifluoroacetato de (4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin- 2-il)fenil)(2,6-diazaespiro[3,4]octan-2-il)metanona; 2.2.2-trifluoroacetato de N-(6-aminoespiro[3,3]heptan-2-il)-4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzamida; (4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(3-hidroxiazetidin-1-il)etanona; 2.2.2-trifluoroacetato de (4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(2.7-diazaespiro[4,4]nonan-2-il)metanona; 2.2.2-trifluoroacetato de (4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2—i1)fenil)(3-((metilamino)metil)azetidin-l-il)metanona; clorhidrato de (4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)((2R,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)metanona; clorhidrato de (3-((5R,7S)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2—il)fenil)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona; clorhidrato de ((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-l-il)(3-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)metanona; 4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin~2-il)benzonitrilo; 3-(3-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)- ,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-5-metil-l,2,4-oxadiazol; 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1.7-dimetil-1H-indazol-5-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5— a]pirimidina; 2-(3-(lH-pirazol-l-il)fenil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1,6-dimetil-lH-indazol-5-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 5-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-IH-benzo[d]iidazol- 2(3H)-ona; 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1,4-dimetil-1H-indazol-5-il) 7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; (5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1,4-dimetil-lH-indazol-5-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzamida; 4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-fluorobenzamida; 2-cloro-4-((5S,7R)-5-(3,4-dietoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin 2-il)-N-metilbenzamida; 5-((5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona; 5-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)isoquinolina; 2-cloro-4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzamida; N-bencil-2-cloro-4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin 2-il)benzamida; 2-cloro-4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-isopropilbenzamida; 2-cloro-4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)- 4.5.6.7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-metilbenzamida; (5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(6-metil-1H-indazol-5-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 2-cloro-4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piriidin- 2-il)benzamida; 4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)- 4.5.6.7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorobenzamida; 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(lH-indazol-4-il)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; (5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1,6-dimetil-lH-indazol-5-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; (5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(4-metil-lH-indazol-5-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; N-ciclopropil-4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin- 2-il)-2-fluorobenzamida; N- (tert-butil)-4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-fluorobenzamida; (5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(5-metil-1H-indazol-6-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5— a]pirimidina; (4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)metanol; 3-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzonitrilo; 4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorobenzamida; (5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(lH-indol-6-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; N-(3-((5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)acetamida; diclorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; diclorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(3-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; diclorhidrato de 4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-fluoro-N-(piperidin-4-il)benzamida; diclorhidrato de (4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-fluorofenil)(piperazin-1-il)metanona; (3-((5S,7R)-7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona; y 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(4-(piperidin-4-il)fenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin .

12. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: (5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(2-metoxipiridin-4-il)- 7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; (5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piridin-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 5-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-metilpicolinamida; diclorhidrato de (5-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)piridin-2-il)(piperazin-1-il)metanona; diclorhidrato de 5- (5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-(piperidin-4-il)picolinamida; clorhidrato de 5- (5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-((S)-pirrolidin-3-il)picolinamida; clorhidrato de 5- (5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin- 2-il)-N-((R)-pirrolidin-3-il)picolinamida; diclorhidrato de 5- (5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-((S)-piperidin-3-il)picolinamida; diclorhidrato de 5- (5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-((R)-piperidin-3-il)picolinamida; 2-(2-cloropiridin-4-il)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piriidina; (4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)piridin-2-il)(piperazin-l-il)metanona; diclorhidrato de 4- (5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trífluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin- 2-il)-N-((S)-piperidin-3-il)picolinamida; diclorhidrato de 4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-(piperidin-4-il)picolinamida; diclorhidrato de (5-((5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)piridin-2-il)(piperazin-1-il)metanona; diclorhidrato de (4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)piridin-2-il)(piperazin-l-il)metanona; 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(6-(piperazin-l-il)piridin-3-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; y (5R,7S)-5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-7-(trifluorometil)- ,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina.

13. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto es (5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina.

14. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto es (4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piriidin-2-il)fenil)(piperazin-1-il)metanon .

15. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: clorhidrato de (4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-l-il)metanona; clorhidrato de 3-(7-(difluorometil)-5-(3,-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-((R)-piperidin-3-il)benzamida; (4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(piperazin-l-il)metanona; clorhidrato de (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il(4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)metanona; clorhidrato de 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-fluoro-N-(piperidin-4-il)benzamida; clorhidrato de 3-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dietoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-((S)-piperidin-3-il)benzamida; clorhidrato de 3-(7-(difluorometil)-5-(3,4- dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-((S)-pirrolidin-3-il)benzamida; clorhidrato de (4-(7-(difluorometil)-5-(3,4 dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)((S)-2-metilpiperazin-1-il)metanona; clorhidrato de ((S)-3-aminopirrolidin-l-il)(4-(7 (difluorometil)-5-(3,-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)metanona; clorhidrato de 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4 dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-fluoro-N-((S)-pirrolidin-3-il)benzamida; clorhidrato de (4-(7-(difluorometil)-5-(3,4 dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-l-il)etanona; (4-((5S,7R)-7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(piperazin-l-il)metanona; clorhidrato de 2-(4-(7-(difluorometil)-5-(3,4 dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-1-(piperazin-l-il)etanona; clorhidrato de 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4 dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-((S)-piperidin-3-il)benzamida; clorhidrato de (4-(7-(difluorometil)—5—(3,4— dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-metilfenil)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona; clorhidrato de 3-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-(piperidin-4-il)benzamida; clorhidrato de 3-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)-N-((R)-pirrolidin-3-il)benzamida; clorhidrato de 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)-2-fluoro-N-((R)-piperidin-3-il)benzamida; clorhidrato de (4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-fluorofenil)((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)metanona; trifluoroacetato de N-(azetidin-3-il)-4-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-fluorobenzamida 2.2.2-; clorhidrato de (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il(4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2- fluorofenil)metanona; clorhidrato de ((R)-3-aminopirrolidin-1-il)(4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)metanona; (4-((5R,7S)-7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-aJpirimidin-2-il)fenil)(piperazin-l-il)metanona; clorhidrato de 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-diraetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-((R)-piperidin-3-il)benzamida; clorhidrato de 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-metil-N-((S)-piperidin-3-il)benzamida; clorhidrato de 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-metil-N-((R)-piperidin-3-il)benzamida; clorhidrato de (4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-metilfenil)((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-l-il)metanona; clorhidrato de 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)-3-metil-N-((S)-pirrolidin-3-il)benzamida; clorhidrato de 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)-3-metil-N-((R)-pirrolidin-3-il)benzamida; 2 .2.2-trifluoroacetato de N-(azetidin-3-il)-4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-metilbenzamida; clorhidrato de 2-(4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-N-((S)-piperidin-3-il)acetamida; clorhidrato de 2-(4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-N-((R)-piperidin-3-il)acetamida; clorhidrato de 2-(4-(7-(difluorometil)-5-(3,-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-1-((S)-2-metilpiperazin-1-il)etanona; clorhidrato de 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-fluoro-N-((S)-piperidin-3-il)benzamida; clorhidrato de 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-metil-N-(piperidin-4-il)benzamida; clorhidrato de (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2,2,l]heptan-2-il(4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-metilfenil)metanona; clorhidrato de (3-(7-(difluorometil)-5-(3,4- dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona; clorhidrato de (4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-metilfenil)(piperazin-1-il)metanona; clorhidrato de 1-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]eptan-2-il)-2-(4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)etanona; clorhidrato de 2-(4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-1-(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)etanona; clorhidrato de 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-fluoro-N-((R)-pirrolidin-3-il)benzamida; clorhidrato de (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il(4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)metanona; clorhidrato de 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-((S)-pirrolidin-3-il)benzamida; clorhidrato de (4-(7-(difluorometil·)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)-3-metilfenil)((S)-2-metilpiperazin-1-il)metanona; clorhidrato de 2-(4-(7-(difluoroetil)-5-(3,4 dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}fenil)-1-((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-l-il)etanona; clorhidrato de (4-(7-(difluorometil)-5-(3,4 dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)((S)-2-metilpiperazin-l-il)etanona; clorhidrato de (3-(7-(difluorometil)-5-(3,4 dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(piperazin-l-il)metanona; clorhidrato de 1-(3-aminoazetidin-l-il)-2-(4-(7 (difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)etanona; clorhidrato de (4-(7-(difluorometil)-5-(3,4 dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-metilfenil)((R)-2-metilpiperazin-l-il)metanona; 2.2.2-trifluoroacetato de N-(azetidin-3-il)-3-(7 (difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzamida; clorhidrato de 2-(4-(7-(difluorometil)-5-(3,4 dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-1-((R)-2-metilpiperazin-l-il)etanona; clorhidrato de (4-(7-(difluorometil)-5-(3, dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)-2-fluorofenil)(piperazin-1-il)metanona; clorhidrato de (4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)(piperazin-l-il)metanona; clorhidrato de 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluoro-N-((R)-piperidin-3-il)benzamida; clorhidrato de N-(azetidin-3-il)-2-(4-(7- (difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,-tetrahidropirazolo[1,5-a]piriidin-2-il)fenil)acetamida; clorhidrato de (4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona; clorhidrato de 4-(7-(difluorometil)-5-(3,-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluoro-N-((S)-piperidin-3-il)benzamida; 2.2.2-trifluoroacetato de (4-(7-(difluorometil)-5-(3,-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)(2,6-diazaespiro[3,3]heptan-2-il)metanona; clorhidrato de 2-(4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-N-(piperidin-4-il)acetamida; 2.2.2-trifluoroacetato de N-(azetidin-3-ilmetil)-3-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzamida; y clorhidrato de 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4- dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)-3-fluoro-N-((S)-pirrolidin-3-il)benzamida. 5

16. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: 1- (4- (5- (1, 3-dimetil-1H-pirazol-4-il) -7- (trifluorometil) -4, 5, 6, 7-tetrahidropirazolo [1, 5-a] pirimidin-C 2-il) fenil) urea; 5-(5-(1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)isoquinolina; 5-(5-(1,3-dimetil-lH-pirazol-4-íl)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-8-5 metilquinolina; 1-(4-((5S,7R)-5-(1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin- 2-il)fenil)urea; (5S,7R)-5-(1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)-2-(2-metil-2H-0 indazol-5-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; (5R,7S)-2-(1,4-dimetil-lH-indazol-5-il)-5-(1,3-dimetil- lH-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; y 2-(1,4-dimetil-1H-indazol-5-il)-5-(1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina.

17. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piperidin-4-iletinil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(2,3,6,7-tetrahidro-lH-azepin-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1-(piperidin-4-il)-lH-pirazol- 4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 2-(2,5-dihidro-lH-pirrol-3-il)-5-(3,-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)ciclohex-3-enamina; (5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)—2—(6—(piperazin-1-il)piridin-3-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; (5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(3-azaespiro[5,5]undec-8-en-9-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(4-(piperidin-4-il)fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; (5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; (5S,7R)-5-(3,-dimetoxifenil)-2-(2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepin-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; (5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)ciclohex-3-enamina; 4-((5R,7S)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)ciclohex-3-enamina; clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(2-isopropil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; (5R,7S)-5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 5- (3, 4-dimetoxifenil) -2- (3-metil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -7- (trifluorometil) -4, 5, 6, 7-tetrahidropirazolo [1, 5-a] pirimidina; (5R, 7S) -5- (3, 4-dimetoxifenil) -2- (2- (piperazin-1-il) pirimidin-5-il) -7- (trifluorometil) -4, 5, 6, 7-tetrahidropirazolo [1, 5-a] pirimidina; (5R, 7S) -5- (3, 4-dimetoxif enil) -2- (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -7- (trifluorometil) -4, 5, 6, 7-tetrahidropirazolo [1, 5-a] pirimidina; clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(6-fenil- 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; (5R,7S)-5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepin-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; y clorhidrato de 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(6-metil- 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina.

18. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: (5S,7R)-5-(3,-dietoxifenil)-2-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)ciclohex-3-enamina; (5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; diclorhidrato de 4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin- 2-il)-N-((S)-piperidin-3-il)picolinamida; diclorhidrato de 4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-(piperidin-4-il)picolinamida; 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol- 4—i1)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(3-azaespiro[5,5]undec-8-en-9-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5— a]pirimidina; 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(4-(piperidin-4-il)fenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; (5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(2-(piperazin-1-il)piriidin-5-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 3-(3-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-5-metil-l,2,4-oxadiazol; 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1.7-dimetil-1H-indazol-5-il)- 7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 2-(3-(lH-pirazol-1-il)fenil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; (4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(piperazin-1-il)metanona; (4—((5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(piperazin-l-il)metanona; clorhidrato de (3-aminopirrolidin-l-il)(4-(5-(3,-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)etanona; 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1,6-dimetil-lH-indazol-5-il)- 7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; (4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(3-hidroxipirrolidin-1-il)metanona; clorhidrato de (4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-l-il)metanona; 5-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-IH-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona; 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1,4-dimetil-1H-indazol-5-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; cloruro de 4-(4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2—i1)benzoil)piperazin-l-io; (5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(1,4-dimetil-lH-indazol-5-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina; 4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzamida; 4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-fluorobenzamida; 2-cloro-4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifeníl)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-metilbenzamida; 5- ((5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona; clorhidrato de (3-aminoazetidin-1-il)(4-(5-(3,4 dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)raetanona; cloruro de 1-(4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7 (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzoil)pirrolidin-3-aminio; cloruro de 3-(4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7 (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)benzamido)azetidin-l-io; cloruro de (S)-3-(4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7 (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piriidin-2-il)benzamido)pirrolidin-l-io; clorhidrato de (4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7 (trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona; clorhidrato de (1S,3)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2 il(4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)metanona; (5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(2-metoxipiridin-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5— a]pirimidina; clorhidrato de (4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)metanona; clorhidrato de 3-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)-N-((R)-piperidin-3-il)benzamida; (4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(piperazin-1-il)metanona; clorhidrato de (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2,2,l]heptan-2-il(4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)metanona; clorhidrato de 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-fluoro-N-(piperidin-4-il)benzamida; clorhidrato de 3-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-((S)-piperidin-3-il)benzamida; clorhidrato de 3-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)-N-((S)-pirrolidin-3-il)benzamida; clorhidrato de (4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)((S)-2-metilpiperazin-1-il)metanona; clorhidrato de ((S)-3-aminopirrolidin-l-il)(4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)metanona; clorhidrato de 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-2-fluoro-N-((S)-pirrolidin-3-il)benzamida; clorhidrato de (4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5-a]pirimidin-2-il)-3-fluorofenil)((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-l-il)metanona; (4—((5S,7R)—7—(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(piperazin-l-il)metanona; clorhidrato de 2-(4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)-1-(piperazin-l-il)etanona; clorhidrato de 4-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-((S)-piperidin-3-il)benzamida; clorhidrato de (4-(7-(dífluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)-3-metilfenil)(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona; clorhidrato de 3-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-(piperidin-4-il)benzamida; clorhidrato de 3-(7-(difluorometil)-5-(3,4-dietoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-N-((R)-pirrolidin-3-il)benzamida; y 1-(4-(5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5—a]pirimidin- 2-il)fenil)urea.

19. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto es (5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-2-(piridin-4-il)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina.

20. Un método para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico o lupus, caracterizado porque comprende administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1.

21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque dicho compuesto se administra como una sal farmacéuticamente aceptable.

22. Un método para antagonizar TLR7, caracterizado porque comprende administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1.

23. Un método para antagonizar TLR8, caracterizado porque comprende administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1.

24. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende al menos un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

25. El compuesto caracterizado porque es (4-((5S,7R)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(piperazin-1-il)metanona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

26. El compuesto caracterizado porque es (4-((5R,7S)-5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(piperazin-1-il)metanona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

27. Una mezcla racémica caracterizada porque es del compuesto (4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)fenil)(piperazin-1-il)metanona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

28. Un método para antagonizar TLR7, caracterizado porque comprende administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una de las reivindicaciones 25-27.

29. Un método para el tratamiento de lupus eritematoso sistéico o lupus, caracterizado porque comprende administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una de las reivindicaciones 25-27.

30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque dicho compuesto se administra como una sal farmacéuticamente aceptable.

31. Un método para antagonizar TLR8, caracterizado porque comprende administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una de las reivindicaciones 25-27.

32. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende al menos un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una de las reivindicaciones 25-27 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

33. Un compuesto caracterizado porque es de fórmula (IV) Fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un estereoisómero del mismo o mezcla de estereoisómeros del mismo, donde: R7a es H o F; y donde el anillo A es: donde Uc y U2 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en -CH2- y -CH2CH2-, y donde cada uno de Yi y Y2 estáopcionalmente sustituido con C1-3alquilo; , donde Xi, X2, y X3 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en -CH- y N; donde Xi, X2, y X3 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en -CH- y N; donde X es N o -CH- opcionalmente sustituido con -CH3/ F, o Cl, y donde Rg es -C(O)Z, donde Z es 2, 3-dihidroxipropilamina; una diamina cíclica de entre cinco y siete miembros que opcionalmente forma un puente o está opcionalmente sustituida sobre un átomo de carbono con un alquilo inferior; una biciclodiamina de entre siete y diez miembros; una espirodiamina de entre siete y once miembros; -NH sustituido con una amina cíclica de entre cuatro y siete miembros opcionalmente sustituida con -NH2; -OH; -CH2NHR, donde R es H o alquilo inferior; -NH sustituido con un espiroalcano de entre siete y once miembros opcionalmente sustituido con -N¾; o Rg es CH3NHC(O)-, y un átomo de carbono del anillo arilo al cual R9 está unido está sustituido con uno de -CH3, F, o Cl; Rg es (CH3)2CHNHC(0)-, y un átomo de carbono del anillo arilo al cual R9 está unido está sustituido con uno de -CH3, F, O Cl; o Rg es (CH3)3CNHC(O)- y un átomo de carbono del anillo arilo al cual Rg está unido está sustituido con uno de -CH3, F, o Cl; o donde la piperazina opcionalmente forma un puente o está sustituida con alquilo inferior y Rio es H o -CH3; o Rg es donde n es 1-3 y la diamina cíclica opcionalmente forma un puente o está sustituida con alquilo inferior; o Rg es donde n es 1-4; o R9 es -NHC(O)NH2, -CH2C(O)NH- donde el nitrógeno está sustituido con una amina cíclica de entre cuatro y siete miembros; -CH2-C(0)- donde el carbonilo está sustituido con una biciclodiamina de entre siete y diez miembros; y una amina cíclica de entre cuatro y siete miembros sustituida con -CH2C(0)NH2; O es N o -CH- donde el C está opcionalmente sustituido con -CH3, F, o Cl, y donde Rio es -C(O)NH- donde el nitrógeno está sustituido con una amina cíclica de entre cuatro y siete miembros; -C(O)-sustituido con una biciclodiaina de entre siete y diez miembros; -C(O)- sustituido con una espirodiamina de entre siete y once miembros; pirazol; [1,2,4]oxadiazol opcionalmente sustituido con -CH3 sobre un átomo de carbono del oxadiazol; -NHC(0)CH3; -CH2- sustituido con una piperazina; -CH2- sustituido con una piperazina incluyendo un sustituyente metilo; -C(O)- sustituido con una diamina cíclica de entre cinco y siete miembros; -C(0)NHCH2- donde el -CH2- está sustituido con azetidina; o —C(O)— sustituido con una amina cíclica de entre cinco y siete miembros donde la amina incluye un sustituyente -NH2; o cianofenilo; isoquinolina; ciclohexeno sustituido con - NH2 en la posición 4'; 1,4-dimetilindazol-5-ilo; 1,6- dimetilindazol-5-ilo; ciclohexeno sustituido con espiropiperidina en la posición 4'; 1-piperidinopirazol; o o-metoxipiridina.

34. El compuesto o sal farmacéuticamente eficaz de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque dicho compuesto o sal farmacéuticamente eficaz del mismo tiene una IC50 menor o igual a 100 nM contra receptores TLR7 humanos que se expresan en una linea celular HEK-293.

35. El compuesto o sal farmacéuticamente eficaz de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la IC50 contra receptores TLR7 humanos que se expresan en una linea celular HEK-293 se mide mediante los pasos de (1) plaquear células de la linea celular HEK-293 que expresan en forma estable TLR7 en medio de Eagle modificado por Dulbecco que contiene 10% de suero fetal bovino a una densidad de 2.22 X 105 células/ml en una placa de 384 pocilios e incubar durante 2 días a 37°C, 5% de C02; (2) agregar el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo e incubar las células durante 30 minutos; (3) agregar CL097 (InvivoGen) a 3 mg/ml e incubar las células durante aproximadamente 20 horas; y (4) cuantificar la activación de reportero dependiente de NF-kappaB mediante medida de luminiscencia.

36. El compuesto o sal farmacéuticamente eficaz de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el Anillo A es: , en donde Xi, X2, y X3 se eligen independientemente del grupo que consiste en -CH- y N; , en donde X4 es -CH- o N; y en donde Z es piperazina, opcionalmente puenteada o sustituida en un carbono con -CH3; hexahidropirrolo[3,4]pirrol; una amina cíclica de entre cuatro a siete miembros sustituida con -OH o -NH2; o -NH-sustituido con una amina cíclica de entre cuatro y siete miembros; en donde X5 es -CH- o N; y en donde R es pirazol; [1,2, ]oxadíazol opcionalmente sustituido con un -CH3 sobre un carbono del oxadiazol; o -C(O)NH- sustituido en su nitrógeno con una amina cíclica de entre cuatro a siete miembros; 1,4-dimetilindazol-5-ilo; 1,6-dimetilindazol-5-ilo; 1-piperidinopirazol; ciclohexeno sustituido con -NH2 en la posición A' ; ciclohexeno sustituido con espiropiperidina en la posición 4'; o 2-metoxipiridina-4-ilo.

37. El compuesto o sal farmacéuticamente eficaz de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque dicho compuesto o sal farmacéuticamente eficaz del mismo tiene una IC50 menor o igual a 100 nM contra receptores TLR7 humanos.

38. El compuesto o sal farmacéuticamente eficaz de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque dicho compuesto o sal farmacéuticamente eficaz del mismo tiene una IC50 menor o igual a 20 nM contra receptores TLR7 humanos que se expresan en una linea celular HEK-293.

39. El compuesto o sal farmacéuticamente eficaz de conformidad con la reivindicación 37 o reivindicación 38, caracterizado porque la IC50 contra receptores TLR7 humanos que se expresan en una linea celular HEK-293 se mide mediante los pasos de (1) plaquear células de la linea celular HEK-293 que expresan en forma estable TLR7 en medio de Eagle modificado por Dulbecco que contiene 10% de suero fetal bovino a una densidad de 2.22 X 105 células/ml en una placa de 384 pocilios e incubar durante 2 dias a 37°C, 5% de C02; (2) agregar el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo e incubar las células durante 30 minutos; (3) agregar CL097 (InvivoGen) a 3 mg/ml e incubar las células durante aproximadamente 20 horas; y (4) cuantificar la activación de reportero dependiente de NF-kappaB mediante medida de luminiscencia.

40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33 caracterizado porque tiene la estereoquímica absoluta que se establece en la fórmula (V): Fórmula (V) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R7a es H o F; en donde el Anillo A es: en donde X4, X2, y X3 se eligen independientemente del grupo que consiste en -CH- y N; en donde X4 es -CH- o N; y en donde Z es piperazina, opcionalmente puenteada o sustituida en un carbono con -CH3; hexahidropirrolo[3,4]pirrol; una amina cíclica de entre cuatro a siete miembros sustituida con -OH o -NH2; -NH- sustituido con una amina cíclica de entre cuatro y siete miembros; en donde X5 es -CH- o N; y en donde R es pirazol; [1,2, 4]oxadiazol opcionalmente sustituido con un-CH3 sobre un carbono del oxadiazol; o -C(O)NH- sustituido en su nitrógeno con una amina cíclica de entre cuatro a siete miembros; 1,4-dimetilindazol-5-ilo; 1,6-dimetilindazol~5-ilo; 5 1-piperidinopirazol; ciclohexeno sustituido con -NH2 en la posición 4'; ciclohexeno sustituido con espiropiperidina en la posición 4'; o 2-metoxipiridina-4-ilo.

41. El compuesto o sal farmacéuticamente eficaz de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque ]_g dicho compuesto o sal farmacéuticamente eficaz del mismo tiene una IC50 menor o igual a 100 nM contra receptores TLR7 humanos en una línea celular HEK-293.

42. El compuesto o sal farmacéuticamente eficaz de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque 5 dicho compuesto o sal farmacéuticamente eficaz del mismo tiene una IC50 menor o igual a 20 nM contra receptores TLR7 humanos que se expresan en una línea celular HEK-293.

43. El compuesto o sal farmacéuticamente eficaz de conformidad con la reivindicación 41 o reivindicación 42, 20 caracterizado porque la IC50 contra receptores TLR7 humanos que se expresan en una línea celular HEK-293 se mide medíante los pasos de (1) plaquear células de la línea celular HEK-293 que expresan en forma estable TLR7 en medio de Eagle modificado por Dulbecco que contiene 10% de suero fetal bovino a una densidad de 2.22 X 105 células/ml en una placa de 384 pocilios e incubar durante 2 días a 37°C, 5% de C02; (2) agregar el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo e incubar las células durante 30 minutos; (3) agregar CL097 (InvivoGen) a 3 mg/ml e incubar las células durante aproximadamente 20 horas; y (4) cuantificar la activación de reportero dependiente de NF-kappaB mediante medida de luminiscencia.

44. Un método para tratar de un lupus eritematoso sistémico o lupus, caracterizado porque comprende administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 33 a 43.

45. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque dicho compuesto se administra como una sal farmacéuticamente aceptable.

46. Un método para antagonizar a TLR7, caracterizado porque administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 33 a 43.

47. Un método para antagonizar a TLR8, caracterizado porque comprende administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 33 a 43.

48. Una composición farmacéutica caracterizado porque comprende al menos un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 33 a 43 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.