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MX2014005692A - Derivados de [1,2,3]triazol[4,5-d]pirimidina como agonistas de los agonistas del receptor canabinoide 2. - Google Patents

Derivados de [1,2,3]triazol[4,5-d]pirimidina como agonistas de los agonistas del receptor canabinoide 2.

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MX2014005692A
MX2014005692A MX2014005692A MX2014005692A MX2014005692A MX 2014005692 A MX2014005692 A MX 2014005692A MX 2014005692 A MX2014005692 A MX 2014005692A MX 2014005692 A MX2014005692 A MX 2014005692A MX 2014005692 A MX2014005692 A MX 2014005692A
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MX
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tert
butyl
difluoro
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MX2014005692A
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MX346248B (es
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Matthias Nettekoven
Mark Rogers-Evans
Caterina Bissantz
Uwe Grether
Atsushi Kimbara
Stephan Roever
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
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Publication of MX346248B publication Critical patent/MX346248B/es

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Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) (ver Fórmula) en donde A y R a R3 son definidos como en la descripción y en las reivindicaciones. El compuesto de fórmula (I) puede se usado como un medicamento.

Description

DERIVADOS DE [1,2,3] TRIAZOL [4 , 5 -D] PIRIMIDINA COMO AGONISTAS DE LOS AGONISTAS DEL RECEPTOR CANABINOIDE 2 Descripción de la Invención La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para terapia y/o profilaxis de un mamífero y en particular a compuestos que son agonistas preferentes del receptor de canabinoide 2. El compuesto de conformidad con la fórmula (I) es útil en particular para el tratamiento o profilaxis por ejemplo, del dolor, aterosclerosis , degeneración macular propia de la vejez, retinopatía diabética, glaucoma, diabetes mellitus, inflamación, enfermedad del intestino inflamatorio, lesión de isquemia-reperfusión, fallo hepático agudo, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistémica, rechazo agudo de injerto ajeno, nefropatía crónica de injerto ajeno, nefropatía diabética, glomerulonefropatía, cardiomiopatía, fallo cardíaco, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, esclerosis sistémica, lesión térmica, quemaduras, cicatrices hipertróficas, queloides, gingivitis con pirexia, cirrosis hepática o tumores, regulación de la masa ósea, neurodegeneración, apoplejía, ataque isquémico transitorio o uveítis.
La invención se refiere en particular a un Ref. 247685 compuesto de conformidad con la fórmula en donde : A es alquileno, hidroxialquileno, -CH2C(0)-, -C(O)-, -S02- o está ausente; R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, fenilo, halofenilo, alcoxifenilo, haloalquilfenilo, haloalcoxifenilo, cianofenilo, hidroxialcoxifenilo, alquilsulfonilfenilo, alquilsulfonilaminofenilo, (halo) (haloalquil) fenilo, (halo) (alcoxi) fenilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalcoxi , amino, heterociclilo, alquilheterociclilo, hidroxiheterociclilo, alquilheterociclilo, heteroarilo, haloheteroarilo, alquilheteroarilo, (alquil) (alquilsulfonil) heteroarilo, (halo) (alquilamino) heteroarilo, haloalquilheteroarilo, cicloalquilheteroarilo o nitro-benzo [1, 2 , 5] oxadiazolil-aminoheteroarilo, en donde este heterociclilo es un anillo carbocíclico de tres a ocho elementos que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno o de oxígeno, y el heteroarilo es piridinilo, pirazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, tetrazolilo, triazolilo o oxipiridinilo; R2 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi , haloalcoxi, alcoxi o alquilamino; R3 es halógeno o -NR4R5 ; uno de R4 y R5 es hidrógeno o alquilo y el otro es alquilo o cicloalquilo; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo o heterociclilo sustituido, en donde este heterociclilo es morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, 2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptilo, azetidinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, dioxotiomorfolinilo, oxazepanilo, 2-oxa-6-azaespiro [3.4] octilo, 6 -oxa- 1-azaespiro [3.3] heptilo, 2-oxa-5-azaespiro [3.4] -octilo, isoxazolidinilo, aziridinilo o dioxoisotiazolidinilo y en donde heterociclilo sustituido es un heterociclilo sustituido de una a cuatro veces por sustituyentes seleccionados con independencia entre alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo, carboxilo, alcoxialquilo, ciano y alquilcarbonilamino; o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los receptores de canabinoide son una clase de receptores de membrana celular que pertenecen a la superfamilia del receptor asociado a la proteína G. Actualmente se conocen dos subtipos, denominados receptor de canabinoide 1 (CB1) y receptor de canabinoide 2 (CB2) . El receptor CB1 se expresa principalmente en el sistema nervioso central (es decir, amígdala cerebelosa, hipocampo) y en menor grado en la periferia. El CB2, que está codificado por el gen CNR2 , se expresa principalmente en la periferia, en células del sistema inmune, por ejemplo en macrófagos y células T (Ashton, J.C. y col., Curr . Neuropharmacol . 5_(2), 73-80, 2007; Miller, A.M. y col., Br. J. Pharmacol . 153(2), 299-308, 2008; Centonze, D. y col., Curr. Pharm. Des. 14(23), 2370-42, 2008), y en el sistema gastrointestinal (Wright, K.L. y col., Br. J. Pharmacol. 153 (2) , 263-70, 2008). El receptor CB2 está también ampliamente distribuido en el cerebro, en el que se halla primariamente en las microglias y no neuronas (Cabral, G.A. y col., Br. J. Pharmacol. 153(2), 240-51, 2008).
El interés por los agonistas del receptor CB2 ha aumentado continuamente durante la última década (actualmente 30-40 solicitudes de patente al año) , debido a que se ha constatado que varios de los primeros compuestos tienen efectos beneficiosos en los modelos preclínicos de una gran número de enfermedades humanas, incluido el color crónico (Beltramo, M. , Mini . Rev. Med. Chem. 9(1), 11-25, 2009), la aterosclerosis (Mach, F. y col., J. Neuroendocrinol . 20 , supl . 1, 53-7, 2008), la regulación de la masa ósea (Bab, I. y col., Br. J. Pharmacol. 153(2), 182-8, 2008), la neuroinflamación (Cabral, G.A. y col., J. Leukoc . Biol . 7j8(6), 1192-7, 2005), la lesión por isquemia/reperfusión (Pacher, P. y col., Br. J. Pharmacol . 153 (2) , 252-62, 2008), la fibrosis sistémica (Akhmetshina, A. y col., Arthritis Rheum. 6_0(4), 1129-36, 2009; Garcia-Gonzalez , E. y col., Rheumatology (Oxford) 4_8(9), 1050-6, 2009), la fibrosis hepática (Julien, B. y col., Gastroenterology 128 (3) , 742-55, 2005; Munoz-Luque, J. y col., J. Pharmacol. Ex . Ther. 324 (2) , 475-83, 2008) .
La lesión por isquemia/reperfusión (I/R) es la principal causa de lesiones de tejidos producidas en estados patológicos, tales como la apoplejía, infarto de miocardio, derivación cardiopulmonar y otras cirugías vasculares, y en el trasplante de órganos, y también como mecanismo principal de la lesión de órganos finales que complican el curso del choque circulatorio de varias etiologías. Todos estos estados patológicos se caracterizan por la disrupción del riego sanguíneo normal que se traduce en una oxigenación insuficiente de los tejidos. La reoxigenación, por ejemplo, la reperfusión, es el tratamiento empleado en último extremo para restablecer la oxigenación normal de los tejidos. Sin embargo, la ausencia de oxígeno y de los nutrientes de la sangre crea una situación, en donde el restablecimiento de la circulación provoca un daño todavía mayor a los tejidos. El daño de la lesión de reperfusión se debe en parte a la respuesta inflamatoria de los tejidos dañados. Los leucocitos, transportados a la zona por la sangre recién llegada, desencadenan un gran número de factores inflamatorios, por ejemplo las interleucinas, así como radicales libres, en respuesta a la lesión del tejido. El restablecimiento del riego sanguíneo reintroduce oxígeno en las células, que provoca daños en las proteínas celulares, el DNA y la membrana plasmática.
El preacondicionado isquémico remoto (RIPC, por sus siglas en inglés) constituye una estrategia para potenciar la capacidad protectora endógena del organismo contra la lesión provocada por la isquemia y la reperfusión. Se describe el fenómeno intrigante, en el que la isquemia y reperfusión transitoria no letal de un órgano o tejido confiere resistencia al siguiente episodio de lesión de isquemia o reperfusión "letal" de un tejido u órgano remoto. El mecanismo real, que hace que la isquemia y reperfusión transitoria de un órgano o tejido confiera protección, es actualmente desconocido, a pesar de las diversas hipótesis que se han propuesto.
La hipótesis humoral propone que la sustancia endógena (por ejemplo la adenosina, bradiquinina, opioides, CGRP, endocanabinoide , la angiotensina I y otros factores humorales todavía no identificados) , generada en el órgano o tejido remoto, penetra en el torrente circulatorio y activa su receptor correspondiente del tejido objetivo, reclutando de este modo diversos mecanismos intracelulares de cardioprotección, que intervienen en el preacondicionado isquémico .
Los datos recientes indican que los endocanabinoide y sus receptores, en particular el CB2 , pueden intervenir en el preacondicionado y contribuir a prevenir la lesión de reperfusión regulando a la baja la respuesta inflamatoria (Pacher, P. y col., Br. J. Pharmacol . 153 (2) , 252-62, 2008). De modo específico, en los estudios recientes empleando agonistas herramienta CB2 se ha demostrado la eficacia de esta estrategia para reducir la lesión de I/R en el corazón (Defer, N. y col., Faseb. J. 23(7), 2120-30, 2009), el cerebro (Zhang, M. y col . , J . Cereb . Blood Flow Me ab . 27(7), 1387-96, 2007), el hígado (Batkai, S. y col., Faseb. J. 21 (8), 1788-800, 2007) y los ríñones (Feizi, A. y col., Exp . Toxicol. Pathol. 60(4-5), 405-10, 2008).
Además, durante los últimos años, un acervo creciente de obras técnicas indica que el CB2 puede ser también interesante para un planteamiento subcrónico o crónico. Se ha constatado que la regulación al alza específica del CB1 y del CB2 está asociada en modelos animales de enfermedades crónicas relacionadas con la fibrosis (Garcia-Gonzalez, E. y col., Rheumatology (Oxford) 48(9), 1050-6, 2009; Yang, Y. Y. y col., Liver Int. 29(5), 678-85, 2009) con la expresión relevante del CB2 en los miofibroblastos, las células que causan el progreso de la fibrosis .
De hecho se ha demostrado que la activación del receptor CB2 mediante un agonista selectivo del CB2 produce un efecto antifibrótico en la esclerosis sistémica difusa (Garcia-Gonzalez, E. y col., Rheumatology (Oxford) 48(9) , 1050-6, 2009) y el receptor CB2 se ha convertido en un objetivo crítico en los ensayos experimentales de fibrosis dérmica (Akhmetshina, A. y col., Arthritis Rheum. 60 (4) , 1129-36, 2009) y en la patofisiología del hígado, incluidas las fibrogénesis asociadas con las enfermedades hepáticas crónicas (Lotersztajn, S. y col., Gastroenterol . Clin. Biol . 31(3), 255-8, 2007; Mallat, A. y col., Expert Opin. Ther. Targets 11(3), 403-9, 2007; Lotersztajn, S. y col., Br. J. Pharmacol. 153 (2) , 286-9, 2008) .
Los compuestos de la invención se unen y modulan al receptor CB2 y tienen una actividad menor con el receptor CB1.
En la presente descripción, el término "alquilo", solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, de 1 a 8 átomos de carbono, en particular un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, de 1 a 6 átomos de carbono y más en especial un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo Ci-C8 de cadena lineal o ramificada son el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, los isómeros del pentilo, los isómeros del hexilo, los isómeros del heptilo y los isómeros del octilo, en especial el metilo, etilo, propilo, butilo y pentilo, más en especial el metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, tere-butilo e isopentilo. Los ejemplos especiales de alquilo son el metilo, etilo y tere-butilo.
En la presente descripción, el término "alquileno", solo o en combinación, indica un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, en especial un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada y de modo muy especial un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos de grupos alquileno Cx-C8 de cadena lineal o ramificada son el metileno y el etileno, más en especial el -CH2-, -CH2CH2- o -CH(CH3)-.
El término "cicloalquilo" , solo o en combinación, significa un anillo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y en especial un anillo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo son el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Son ejemplos particulares de cicloalquilo el ciclohexilo y el ciclopropilo.
El término "alcoxi" , solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula alquil-O-, en donde el término "alquilo" tiene el significado definido previamente, por ejemplo el metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi, en especial el metoxi .
El término "oxi" , solo o en combinación, significa el grupo -O- .
Los términos "halógeno" o "halo" , solos o en combinación, significan flúor, cloro, bromo o yodo y en particular flúor, cloro o bromo, más en particular flúor y cloro. El término "halo", en combinación con otro grupo, indica la sustitución de este grupo por lo menos por un halógeno, en particular la sustitución por 1-5 halógenos, en especial 1-4 halógenos, es decir, por uno, dos, tres o cuatro halógenos. Los halógenos especiales son el flúor, bromo y cloro, más especiales el flúor y el cloro.
El término "haloalquilo" , solo o en combinación, indica un grupo alquilo sustituido por lo menos por un halógeno, en especial sustituido de una a cinco veces por halógeno, en especial de una a tres veces por halógeno. Un "haloalquilo" particular es el trifluormetilo .
El término "haloalcoxi" , solo o en combinación, indica un grupo alcoxi sustituido por lo menos por un halógeno, en especial sustituido de una a cinco veces por halógeno, en especial de una a tres veces por halógeno. Un "haloalcoxi" particular es el trifluormetoxi .
El término "halofenilo" , solo o en combinación, indica un grupo fenilo sustituido por lo menos por un halógeno, en especial sustituido de una a tres veces por halógeno. Son "halofenilos" especiales el clorofenilo, clorofluorfenilo, diclorofenilo, bromofenilo y clorodifluorfenilo .
Los términos "hidroxilo" e "hidroxi", solos o en combinación, significan el grupo -OH.
El término "carbonilo", solo o en combinación, significa el grupo -C(0)-.
El término "carboxi" o "carboxilo", solo o en combinación, significa el grupo -C00H.
El término "amino", solo o en combinación, significa un grupo amino primario (-NH2), un grupo amino secundario (-NH-) o un grupo amino terciario (-N-).
El término "sulfonilo" , solo o en combinación, significa el grupo -S02- .
Son grupos heterociclilo particulares de la definición de R1 el oxetanilo, tetrahidrofuranilo, 1,1-dioxo-lA6-tietanilo y 1, 1-dioxo-tetrahidro-l A6-tiofenilo .
Son halopirrolidinilos particulares de la definición de R3 y R4 el difluorpirrolidinilo y tetrafluorpirrolidinilo .
El término "sales farmacéuticamente aceptables" indica aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o de los ácidos libres, que no son indeseables en sentido biológico ni en ningún otro sentido. Las sales se forman con ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, en especial el ácido clorhídrico, o con ácidos orgánicos, por ejemplo con ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína . Además, estas sales se pueden preparar por adición de una base inorgánica o una base orgánica a un ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a: las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a: sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, de aminas sustituidas, incluidas las aminas sustituidas de origen natural, las aminas cíclicas y las resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo la isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri-etilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliamina. Los compuestos de la fórmula (I) pueden estar también presentes en forma de iones bipolares (zwitteriones) . Las sales farmacéuticamente aceptables especialmente preferidas de los compuestos de la fórmula (I) son las sales del ácido clorhídrico, del ácido bromhídrico, del ácido sulfúrico, del ácido fosfórico y del ácido metanosulfónico .
Los "ásteres farmacéuticamente aceptables" indican que el compuesto de conformidad con la fórmula (I) puede derivatizarse en sus grupos funcionales para proporcionar derivados, que son capaces de convertirse de nuevo in vivo en el compuesto original. Los ejemplos de tales compuestos incluyen los derivados ésteres fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, por ejemplo los ésteres de metoximetilo, ésteres de metiltiometilo y ésteres de pivaloiloximetilo . Se incluye además en el alcance de esta invención cualquier equivalente fisiológicamente aceptable de los compuestos de la fórmula (I) , similares a los ésteres metabólicamente lábiles, que sean capaces de producir de nuevo "in vivo" los compuestos originales de la fórmula (I) .
Si uno de los materiales de partida o de los compuestos de la fórmula (I) contiene uno o más grupos funcionales, que no son estables o que son reactivos en las condiciones aplicadas en una o más etapas de reacción, entonces pueden introducirse los grupos protectores apropiados (descritos por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Chemistry" por T.W. Greene y P.G.M. uts, 3a ed. , 1999, Wiley, Nueva York) antes de efectuar la etapa crítica, aplicando para ello métodos bien conocidos de la técnica. Estos grupos protectores pueden eliminarse en un estadio posterior de la síntesis, aplicando para ello métodos estándar ya descritos en la bibliografía técnica. Los ejemplos de grupos protectores son el terc-butoxi-carbonilo (Boc) , carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc) , carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc) , carbobenciloxi (Cbz) y p-metoxibenciloxicarbonilo (Moz) .
Los compuestos de la fórmula (I) pueden contener varios centros asimétricos y pueden estar presentes en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros , por ejemplo racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos.
El término "átomo de carbono asimétrico" significa un átomo de carbono que lleva cuatro sustituyentes diferentes. Según la convención de Cahn-Ingold-Prelog, el átomo de carbono asimétrico puede tener una configuración "R" o "S" .
La invención se refiere en particular a un compuesto de conformidad con la fórmula (I) en donde : A es alquileno, hidroxialquileno, -CH2C(0)-, -C(0)-, -S02- o está ausente; R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, fenilo, halofenilo, alcoxifenilo, haloalquilfenilo, haloalcoxifenilo, cianofenilo, hidroxialcoxifenilo, alquilsulfonilfenilo, alquilsulfonilaminofenilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalcoxi, amino, heterociclilo, alquilheterociclilo, hidroxiheterociclilo, alquilheterociclilo, heteroarilo o haloheteroarilo, en donde heterociclilo es un anillo carbocíclico de tres a ocho elementos que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno o de oxígeno, y en donde heteroarilo es piridinilo, pirazolilo, oxadiazolilo o furazanilo; R2 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo o cicloalquilalcoxi; R3 es halógeno o -NR4R5; uno de R4 y R5 es hidrógeno o alquilo y el otro es alquilo o cicloalquilo; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo o heterociclilo sustituido, en donde heterociclilo es morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, 2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptilo, azetidinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, dioxotiomorfolinilo, oxazepanilo, 2-oxa-6- azaespiro [3.4] octilo, 6-oxa-l-azaespiro [3.3] heptilo, 2-oxa-5-azaespiro [3.4] -octilo, isoxazolidinilo, aziridinilo o dioxoisotiazolidinilo y en donde heterociclilo sustituido es heterociclilo sustituido de una a cuatro veces por sustituyentes seleccionados con independencia entre alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo, carboxilo, alcoxialquilo y ciano; o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención se refiere además en particular a los siguientes : Un compuesto de conformidad con la fórmula (I) , en donde A es alquileno, -CH2C(0)- o está ausente; Un compuesto de conformidad con la fórmula (I) , en donde A es alquileno; Un compuesto de conformidad con la fórmula (I) , en donde A es metileno, etileno o -CH(CH3)-; Un compuesto de conformidad con la fórmula (I) , en donde R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, fenilo, halofenilo, alcoxifenilo, haloalquilfenilo, haloalcoxifenilo, cianofenilo, hidroxialcoxifenilo, alquilsulfonilfenilo, alquilsulfonilaminofenilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalcoxi , amino, heterociclilo, alquilheterociclilo, hidroxiheterociclilo, alquilheterociclilo, heteroarilo o haloheteroarilo, en donde heterociclilo es un anillo carbocíclico de tres a ocho elementos que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno o de oxígeno, y en donde heteroarilo es piridinilo, pirazolilo, oxadiazolilo o furazanilo; Un compuesto de conformidad con la fórmula (I) , en donde R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, fenilo, halofenilo, alcoxifenilo, haloalquilfenilo, haloalcoxifenilo, cianofenilo, cicloalquilo, oxetanilo o piridinilo; Un compuesto de conformidad con la fórmula (I) , en donde R1 es trifluormetilo, fenilo, clorofenilo, bromofenilo, cianofenilo, ciclohexilo o piridinilo; Un compuesto de conformidad con la fórmula (I) , en donde R1 es alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, fenilo, halofenilo, alcoxifenilo, haloalquilfenilo, haloalcoxifenilo, cianofenilo, cicloalquilo, heterociclilo, haloheteroarilo o alquilheteroarilo, el heterociclilo es oxetanilo, y en donde heteroarilo es piridinilo o furazanilo; Un compuesto de conformidad con la fórmula (I) , en donde R1 es alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, fenilo, halofenilo, alcoxifenilo, haloalquilfenilo, haloalcoxifenilo, cianofenilo, cicloalquilo, oxetanilo, piridinilo, halopiridinilo o alquilfurazanilo; Un compuesto de conformidad con la fórmula (I) , en donde R1 es trifluormetilo, fenilo, clorofenilo, bromofenilo, cianofenilo, ciclohexilo, piridinilo, cloropiridinilo, metilfurazanilo o trifluormetilfenilo; Un compuesto de conformidad con la fórmula (I) , en donde R2 es alquilo; Un compuesto de conformidad con la fórmula (I) , en donde R2 es tere-butilo,· Un compuesto de conformidad con la fórmula (I) , en donde R3 es -NR4R5 ; Un compuesto de conformidad con la fórmula (I) , en donde R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un morfolinilo o halopirrolidinilo; Un compuesto de conformidad con la fórmula (I) , en donde R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un morfolinilo o difluorpirrolidinilo; Un compuesto de conformidad con la fórmula (I) , en donde R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un morfolinilo, halopirrolidinilo o hidroxipirrolidinilo; y un compuesto de conformidad con la fórmula (I), en donde R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un morfolinilo, difluorpirrolidinilo o hidroxipirrolidinilo .
La invención se refiere también en particular a un compuesto de conformidad con la fórmula (I) , seleccionado entre : 5-terc-butil-2- (2 -cloro-bencil) -7-morfolin-4-il-2H- [1,2,3] -triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 5-terc-butil-2- (2-cloro-4-fluoro-bencil) -7-morfolin-4 -Í1-2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina ; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2-metoxi-etil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 2- [5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) - [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-2 - il] -etanol ; 5-terc-butil-2-ciclohexilmetil-7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidina; 5-terc-butil-2- (3 -cloro-bencil) -7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 5-terc-butil-2- (4 -cloro-bencil) -7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 5-terc-butil-2- (2 , 3 -dicloro-bencil ) -7- (3,3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] irimidina ;¦ 5-terc-butil-2- (2 , 4 -dicloro-bencil) -7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina ; 5-terc-butil-2- (2 , 5 -dicloro-bencil ) -7- (3,3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5- d] pirimidina; 5-terc-butil-2- (2 , 6-dicloro-bencil) -7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il ) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina; 5-terc-butil-2- (2-cloro-4-fluoro-bencil) -7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina; 5-terc-butil-2- (2-cloro-6-fluoro-bencil) -7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina ; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-piridin-2-ilmetil-2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin-l-il) -2-piridin-3 -ilmetil-2H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] pirimidina ; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-piridin-4-ilmetil-2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-(2,2 , 2-tri-fluoro-etil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 5-terc-butil-2- (2-cloro-4 , 5-difluoro-bencil) -7-(3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina ; 5-terc-butil-2- (2 -cloro-3 , 6 -difluoro-bencil) -7-(3, 3 -difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4,5-d] pirimidina ; 2- (2 -bromo-bencil) -5-terc-butil-7- (3, 3-difluoro- pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2-trifluoro-metil-bencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina ; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2-metoxi-bencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina,- 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2-trifluoro-metoxi-bencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pi imidina; 2- [5-terc-butil-7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) - [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-2-ilmetil] -benzonitrilo; 5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin-1-il) -2-fenetil-2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 2- [5-terc-butil-7- (3, 3 -difluoro-pirrolidin-l-il) - [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-2-il] -1-fenil-etanona; 5-terc-butil-2- [ (R) -1- (2 -cloro-fenil) -etil] -7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina ; 5-terc-butil-2- [ (S) -1- (2 -cloro-fenil) -etil] -7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina ; 5-terc-butil-2- (2-cloro-3-fluoro-bencil) -7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina; 5-terc-butil-2- (2 -cloro-5-fluoro-bencil) -7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] irimidina; y 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-oxetan-3-il-2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina .
La invención se refiere también en particular a un compuesto de conformidad con la fórmula (I) , seleccionado entre: 5-terc-butil-2- (2, 6-dicloro-3-fluoro-bencil) -7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina; 5-terc-butil-2- (2-cloro-piridin-3-ilmetil) -7- (3,3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina; 5-terc-butil-2- (4-cloro-piridin-3-ilmetil) -7- (3,3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina; 5-terc-butil-2- (3 -cloro-piridin-2- ilmetil) -7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina; 5-terc-butil-2- (2 , 5-dicloro-piridin-3-ilmetil) -7- (3, 3-di-fluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5 -d] irimidina; 5-terc-butil-2- (3 , 6 -dicloro-piridin-2 -ilmetil ) -7- (3 , 3-di-fluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] irimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (4-metil-furazan-3- ilmetil ) -2H- [l,2,3]triazolo[4,5-d] irimidina ; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (3-metil- [1,2,4] oxadiazol-5-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [ , 5-d] -pirimidina; 5-terc-butil-2- [2- (2 -cloro- fenil) -etil] -7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina; 5-terc-butil-2- [2- (3 -cloro- fenil) -etil]-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2, 3] triazolo [4, 5-d] pirimidina ; 5-terc-butil-2- [2- (4-cloro-fenil) -etil] -7 - (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] irimidina ; 5-terc-butil-2- (2 , 4 -dicloro-piridin-3 -ilmetil) -7- (3 , 3-di-fluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin-l-il) -2-(R) -tetrahidrofuran-3 - Ü-2H- [l,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-(S) -tetrahidrofuran-3-il-2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 2- [5-terc-butil-7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) - [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-2 - il] -1- (2 -cloro- fenil ) -etanona; 5-terc-butil-2- (2 , 3 -dicloro-6 -fluoro-bencil) -7-(3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin- 1- il) -2- (2-metano-sulfonil-bencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin-1-il) -2- (2-piridin-2 -il-etil ) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina ; 5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin-1- il ) -2- (3-metil-oxetan-3 -ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 2- [5-terc-butil-7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) - [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-2-il] -1- (3 -cloro-fenil) -etanona; 2- [5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) - [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-2 - il] -1- (4 -cloro- fenil) -etanona ; 2- [5-terc-butil-7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) - [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-2-il] -l-piridin-3-il-etanona; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2,3, 6 -trieloro-bencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 5-terc-butil-2- (2 -cloro-3 -trifluormetil-bencil) -7- (3, 3 -di-fluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] irimidina ; 5-terc-butil-2- (2-cloro-6-fluoro-3-metoxi-bencil) - 7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5-d] irimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2-piridin-3-il-etil) -2H- [1,2, 3] triazolo [4, 5-d] pirimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2- piridin-4-il-etil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 5-terc-butil-2- (2 , 3 -dicloro-6 - trifluormetil-bencil) -7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 5-terc-butil-2- (3 , 4-dicloro-piridin-2-ilmetil) -7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (1, l-dioxo-lX6-tietan-3-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina ; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (1, l-dioxo-tetrahidro-lA6-tiofen-3-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina; 2- [5-terc-butil-7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) - [1,2,3] triazolo [4 , 5 -d] pirimidin-2 - il] - l-piridin-2 - il-etanona; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (5-metil- [1,3 , 4] oxadiazol-2-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina; 5-terc-butil-2- (3-cloro-piridin-4-ilmetil) -7- (3,3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] pirimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin- 1 - il ) -2- (1- metil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4,5-d] pirimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2 metil-2H- [1 , 2 , 4] triazol-3 -ilmetil ) -2H- [1, 2 , 3] triazolo [4, 5-d] pirimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (5 metano-sulfonil-4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3 -ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; {3- [5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) - [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-2 - ilmetil] -5-cloro-piridin-4 i1 } -dimeti1 -amina ; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (3 trifluoro-metil-lH-pirazol-4-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4, 5 d] -pirimidina; (S) -1- [5-terc-butil-2- (4-metil-furazan-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] -triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3 -ol ; (S) -1- [5-terc-butil-2- (3-metil- [1,2,4] oxadiazol-5-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin- 7-il] -pirrolidin 3-ol; (S) -1- [5-terc-butil-2- (3-cloro-piridin-2-ilmetil) -2H- [1,2,3] -triazolo [ , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3 -ol ; (S) -1- [5-terc-butil-2- (3 , 6 -dicloro-piridin-2 -ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin 3-ol; (S) -1- [5-terc-butil-2- (2 -cloro-piridin-3 - ilmetil) - 2H- [1,2,3] -triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -pirrolidin-3 -ol ; (S) -1- [5-terc-butil-2- (2 , 3 -dicloro-bencil ) -2H-[1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol ; (S) -1- [5-terc-butil-2- (2-trifluormetil-bencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol ; (S) -1- [5-terc-butil-2- (2-metanosulfonil-bencil) -2H- [1,2,3] -triazolo [4, 5-d] irimidin-7-il] -pirrolidin-3 -ol ; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2, 5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] riazolo [4,5-d] pirimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (3-metil-3H- [1 , 2 , 3] triazol-4- ilmetil) -2H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina ; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (4, 5-dimetil-4H- [1,2,4] triazol-3 -ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2-metil-l-oxi-piridin-3-ilmetil) -2H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-d] pirimidina; (S) -1- [5-terc-butil-2- (3 , 4 -dicloro-piridin-2 -ilmetil) -2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol; (S) -1- [5-terc-butil-2- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol; (S) -1- [5-terc-butil-2- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol; (S) -1- [5-terc-butil-2- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilmetil ) -2H- [1,2,3] triazolo [ , 5-d] irimidin-7- il] - irrolidin-3-ol; (S) -1- [5-terc-butil-2- (2-metil-2H- [1,2,4] triazol-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol; (S) -1- [5-terc-butil-2- (3-metil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol; (S) -1- [5-terc-butil-2- (2 , 5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol; 5-terc-butil-2- (l-ciclopropil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H-[1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; (S) -1- {5-terc-butil-2- [2- (7-nitro-benzo [1,2,5] oxadiazol-4-il-amino) -piridin-3 - ilmetil] -2H-[1,2,3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidin-7-il } -pirrolidin-3 -ol ; (S) -1- [5-terc-butil-2- (l-ciclopropil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol; (S) -1- [5-terc-butil-2- (2 , 5-dimetil-2H- [1,2,4] triazol-3-il-metil) -2H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] irimidin-7 -il] -pirrolidin-3-ol ; 5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin-l-il) -2-(2, 5-dimetil-2H- [1,2,4] triazol-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina; (2S, 3S) -1- [5-terc-butil-2- (1-ciclopropil-lH-tetrazol-5-il-metil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -2-hidroxi-metil-pirrolidin-3-ol ; (2S, 3S) -1- [5-terc-butil-2- (4-metil-furazan-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -2 -hidroximetil-pirrolidin-3-ol ; 5-terc-butil-2- (4-metil-furazan-3-ilmetil) -7-(3,3,4 , 4-tetrafluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] -pirimidina; 5-terc-butil-2- (3-metil- [1,2,4] oxadiazol-5- ilmetil) -7- (3,3,4 , 4-tetrafluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] irimidina; 5-terc-butil-2- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-ilmetil) -7- (3,3,4 , 4-tetrafluoro-pirrolidin-l-il) -2H-[1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 5-terc-butil-2- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -7-(3,3,4 , 4-tetrafluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] -pirimidina; 5-terc-butil-2- (4 , 5-dimetil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilmetil) -7- (3,3,4, 4-tetrafluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 5-terc-butil-2- (3-metil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetil) -7- (3, 3 , 4 , 4 -tetrafluoro-pirrolidin-l-il) -2H-[1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 5-terc-butil-2- (l-ciclopropil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -7- (2 -oxa-6-azaespiro [3.3] hept-6-il) -2H-[1,2,3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina; 5-terc-butil-2- (4 , 5-dimetil-4H- [1,2 , 4] triazol-3-ilmetil) -7- (2 -oxa-6 -azaespiro [3.3] hept-6-il) -2H-[1,2,3] riazolo [4 , 5-d] -pirimidina; 5-terc-butil-2- (2 -metanosulfonil -bencil ) -7- (2-oxa-6-azaespiro [3.3] hept-6-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina; 5-terc-butil-2- (3-cloro-piridin-2-ilmetil) -7- (2-oxa-6 -azaespiro [3.3] hept-6-il) -2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina; (S) -1- [2- (2-cloro-bencil) -5- (2, 2 , 2 -trifluoro-etoxi) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -pirrolidin-3 -ol; (S) -1- [5- (2, 2, 2-Trifluoro-etoxi) -2- (2-trifluormetil-bencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3 -ol ; (S) -1- [2- (2-cloro-bencil) -5-isopropoxi-2H-[1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3 -ol ; 7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin-l-il) -5- (2 , 2 -dimetil - propoxi) -2- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -2H-[1,2,3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina; (R) -1- [5-terc-butil-2- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol; 1- [5-terc-butil-2- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -2H- [1,2,3] -triazolo [4 , 5 -d] pirimidin-7- il] -pirrolidin-3 -ol ; 7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2-trifluormetil-bencil) -5- ( (S) -2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -2H- [1,2, 3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina; 7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2-metanosulfonil-bencil) -5- ( (S) -2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pi imidina; 2 - (3 -cloro-piridin-2 - ilmetil) - 7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin-l-il) -5- ( (S) -2,2 , 2 -trifluoro-1-metil-etoxi) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (5-metil- [1,3 , 4] oxadiazol-2 -ilmetil) -5- ( (S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -2H- [1,2,3] -triazolo [4, 5-d] pirimidina; 7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (3-metil- [1,2,4] oxadiazol -5 -ilmetil) -5- ( (S) -2,2, 2 -trifluoro-l-metil-etoxi) -2H- [1,2,3] -triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (1-metil-lH-tetrazol-5-il-metil) -5- ( (S) -2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -2H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] pirimidina; 7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (4-metil-furazan-3-il-metil) -5- ( (S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -2H-[1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -5-((S)-2,2,2-trifluoro- 1-metil-etoxi) -2 - (3,3, 3 -trifluoro-propil) -2H-[1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 2- (l-ciclopropil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -7- (3,3-difluoro-pirrolidin-l-il) -5- ( (S) -2,2, 2 -trifluoro-l-metil-etoxi) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; (S) -1- [5-terc-butil-2- (2-cloro-bencil) -2H- [l,2,3]triazolo[4,5-d] irimidin-7-il] -3 -metil-pirrolidin-3 -ol; (R) -1- [5-terc-butil-2- (2-cloro-bencil) -2H-[1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -3 -metil-pirrolidin-3 -ol; (S) -1- [5-terc-butil-2- (2-trifluormetil-bencil) -2H-[1,2,3] triazolo [4 , 5 -d] pirimidin-7 - il] -3 -metil-pirrolidin-3 -ol; (R) -1- [5-terc-butil-2- (2-trifluormetil-bencil) -2H-[1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin- 7 - il] - 3 -metil-pirrolidin- 3 -ol; (S) -1- [5-terc-butil-2- (2-metanosulfonil-bencil) -2H-[1,2,3] -triazolo [4 , 5-d] pirimidin- 7 -il] -3 -metil-pirrolidin-3 -ol; (R) -1- [5-terc-butil-2- (2-metanosulfonil-bencil) -2H- [1,2,3] -triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -3-metil-pirrolidin-3-ol; (S) -1- [5-terc-butil-2- (3-cloro-piridin-2-ilmetil) -2H- [1,2,3] -triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -3 -metil-pirrolidin-3-ol; (R) -1- [5-terc-butil-2- (3-cloro-piridin-2-ilmetil) -2H- [1,2,3] -triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7- il] -3 -metil-pirrolidin-3-ol; (S) -1- [5-terc-butil-2- (5-metil- [1,3 , 4] oxadiazol-2-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -3 -metil-pirrolidin-3 -ol ; (R) -1- [5-terc-butil-2- (5-metil- [1,3 , 4] oxadiazol-2-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -3-metil-pirrolidin-3 -ol ; (S) -1- [5-terc-butil-2- (3-metil- [1, 2 , 4] oxadiazol-5-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -3 -metil-pirrolidin-3 -ol ; (R) -1- [5-terc-butil-2- (3-metil- [1, 2 , 4] oxadiazol-5-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin- 7-il] -3-metil-pirrolidin-3 -ol ; (S) -1- [5-terc-butil-2- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -3 -metil-pirrolidin-3 -ol ; (R) -1- [5-terc-butil-2- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin- 7-il] -3-metil- pirrolidin-3-ol ; (S) -1- [5-terc-butil-2- (4-metil-furazan-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] -triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -3-metil-pirrolidin-3-ol; (R) -1- [5-terc-butil-2- (4-metil-furazan-3-ilmetil) - 2H- [1,2,3] -triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -3-metil-pirrolidin-3-ol; (S) -1- [5-terc-butil-2- (3 , 3 , 3-trifluoro-propil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -3 -metil-pirrolidin-3 -ol; (R) -1- [5-terc-butil-2- (3,3, 3 -trifluoro-propil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -3 -metil-pirrolidin-3 -ol; (S) -1- [5-terc-butil-2- (l-ciclopropil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [ , 5-d] irimidin-7- il] -3-metil-pirrolidin-3 -ol ; (R) -1- [5-terc-butil-2- (l-ciclopropil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -3 -metil-pirrolidin-3 -ol ; N- { (S) -1- [2- (2-cloro-bencil) -5- (2 , 2 -dimetil-propoxi) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin- 7-il] -pirrolidin-3 - il } -acetamida ; N-{ (S) -1- [2- (3-cloro-piridin-2-ilmetil) -5- (2,2-dimetil-propoxi) -2H- [l,2,3]triazolo[4,5-d] irimidin- 7- il] -pirrolidin-3-il} -acetamida; terc-butil- [7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2-trifluoro-metil-bencil ) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5 -d] pirimidin-5-il] -amina; terc-butil- [7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2-metano-sulfonil-bencil) -2H- [l,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidin-5 -il] -amina; terc-butil- [2- (3-cloro-piridin-2-ilmetil) -7- (3,3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-5-il] -amina; terc-butil- [7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (1-metil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidin-5-il] -amina; terc-butil- [7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (4-metil-furazan-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-5-il] -amina; N- { (S) -1- [2- (2-cloro-bencil) -5-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -2H- [1,2,3] triazolo [ , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-il} -acetamida; N-{ (S) -1- [2- (2-Trifluormetil-bencil) -5- ( (S) -2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -2H- [1,2,3] riazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3 - il } -acetamida; N- { (S) -1- [2- (2 -Metanosulfonil-bencil) -5-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-il} -acetamida; N- { (S) -1- [5-terc-butilamino-2- (2-cloro-bencil) -2H- [1,2,3] triazolo [ , 5-d] irimidin-7-il] -pirrolidin-3-il } -acetamida; y (S) -1- [5-terc-butilamino-2- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol.
La invención se refiere también en particular a un compuesto de conformidad con la fórmula (I) , seleccionado entre : 5-terc-butil-2- (2-cloro-bencil) -7-morfolin-4-il-2H- [1, 2 , 3] -triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 5-terc-butil-2-ciclohexilmetil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin-l-il) -2-piridin-4-il-metil-2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2,2 , 2-tri-fluoro-etil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 2- (2-bromo-bencil) -5-terc-butil-7- (3, 3 -difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] irimidina; 2- [5-terc-butil-7- (3, 3 -difluoro-pirrolidin-l-il) -[1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-2- ilmetil] -benzonitrilo; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-fenetil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina; y 5-terc-butil-2- [ (R) -1- (2 -cloro-fenil) -etil] -7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] irimidina .
La invención se refiere también en especial a un compuesto de conformidad con la fórmula (I) , seleccionado entre : 5-terc-butil-2- (4-cloro-piridin-3-ilmetil) -7- (3,3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina; 5-terc-butil-2- (3-cloro-piridin-2-ilmetil) -7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin- 1- il ) -2- (4-metil-furazan-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 5-terc-butil-2- (3 -cloro-piridin-4- ilmetil) -7- (3,3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina; y (S) -1- [5-terc-butil-2- (2-trifluormetil-bencil) -2H- [1,2,3] -triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3 -ol .
La preparación de los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención puede efectuarse por rutas sintéticos sucesivos o convergentes. Las síntesis de los compuestos de la invención se representan en los esquema de reaccións de reacción siguientes. Los expertos en química orgánica ya conocen las condiciones requeridas para llevar a cabo las reacciones y purificaciones de los productos resultantes. Los sustituyentes y los índices usados en la siguiente descripción de los procesos tienen los significados aquí definidos, a menos que se indique lo contrario. Con mayor detalle, los compuestos de la fórmula (I) se pueden elaborar por los métodos descritos a continuación, por los métodos descritos en los ejemplos o por métodos similares. Los expertos en química orgánica ya conocen las condiciones apropiadas para las etapas de reacción individuales. Además, en lo tocante a las condiciones de reacción descritas en la bibliografía que afectan las reacciones descritas véase ejemplo: Comprehensive Organic Transíormations : A Guide to Functional Group Preparations , 2a edición, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999) . Se ha considerado conveniente lleva a cabo las reacciones en presencia o ausencia de un solvente. No hay limitaciones especiales en cuanto a la naturaleza del solvente empleado, en el supuesto de que no tenga efectos adversos en la reacción ni en los reactivos que intervienen y de que disuelva a los reactivos, por lo menos en cierta medida. Las reacciones descritas pueden efectuarse en un amplio intervalo de temperaturas y la temperatura precisa de reacción no es crítica en esta invención. Es conveniente llevar a cabo las reacciones descritas en un intervalo de temperaturas comprendido entre -78 °C y la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción puede variar también dentro de amplios márgenes en función de muchos factores, a saber la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, para obtener los compuestos intermediarios y finales descritos puede ser suficiente habitualmente con un tiempo comprendido entre 0.5 horas y varios días. El orden de las etapas de reacción no se limita al representado en los esquema de reaccións de reacción, sin embargo, en función de los materiales de partida y de sus respectivas reactividades, el orden de las etapas de reacción podrá alterarse libremente. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que se pueden preparar por métodos similares a los aquí descritos, por métodos descritos en las referencias citadas en la descripción o en los ejemplos o por métodos ya conocidos de la técnica.
Esquema de reacción 1 a) Los haluros II son productos comerciales compuestos que pueden sintetizarse de conformidad con métodos ya conocidos en la técnica. Estos haluros II se hacen reaccionar de modo conveniente con la azida sódica en un solvente adecuado, por ejemplo acetonitrilo, etanol o DMF, para proporcionar los derivados azida III. b) Los derivados triazol IV se pueden preparar por una cicloadición [2+3] de los derivados azida III con la 2-cianoacetamida en presencia de una base apropiada del tipo metóxido sódico o etóxido sódico, en un solvente adecuado, por ejemplo metanol, etanol o DMF. c) Los derivados triazol V se pueden preparar por acilación de los IV con un haluro de acilo, en presencia de una base del tipo DIEA, DMAP, piridina y similares. d) Los derivados triazolopirimidina VI se pueden preparar por ciclización intramolecular de los derivados triazol V en presencia de una base del tipo KHC03, Na2C03 y agua, con o sin solvente del tipo metanol, etanol, dioxano y tolueno. e) Los cloruros VII se pueden preparar por reacción de los compuestos VI con un reactivo clorante, por ejemplo el POCl3, S0C12 o (COCI) 2 en presencia de una base apropiada del tipo N, -dietilanilina, lutidina o piridina. f) Los compuestos VII se hacen reaccionar de modo conveniente con varios nucleófilos, en especial aminas, en presencia de una base apropiada del tipo trietilamina, DIEA o DBU, en un solvente adecuado, por ejemplo acetonitrilo, metanol, tolueno o DMF, para proporcionar los derivados triazolo-pirimidina VIII. g) La desprotección de los derivados VIII se realiza en condiciones apropiadas, en el caso de que PG sea MPM en condiciones ácidas (TFA y similares) , hidrogenación con un catalizador de Pd o por descomposición oxidante (DDQ o CAN y similares), para obtener los compuestos IX. h) Los derivados de triazol IX se hacen reaccionar de modo conveniente con un haluro (o sulfonato) en presencia de una base apropiada, por ejemplo la DIEA, DBU, K2C03 o Cs2C03, en especial el Ag2S04, en un solvente del tipo DMF, dioxano o tolueno, o como alternativa con un alcohol en condiciones de reacción de Mitsunobu empleando un diazodicarboxilato apropiado (DEAD, DIAD y similares) y una fosfina, por ejemplo la PBu3 o PPh3, en un solvente apropiado, por ejemplo THF, DCM, tolueno, para proporcionar los derivados triazolo-pirimidina finales I .
La invención se refiere también, por tanto, a la preparación de un compuesto de conformidad con la fórmula (I) , que comprende en la reacción de un compuesto de conformidad con la fórmula (A) en presencia de R1-A-X y una base, o en presencia de A-OH en condiciones de reacción de Mitsunobu, en donde A y de R1 a R3 tienen los significados definidos anteriormente y X es un halógeno o S02.
Las condiciones de reacción de la etapa h) anterior pueden aplicarse para el proceso de la invención.
La invención se refiere también a un compuesto de conformidad con la fórmula (I) cuando se prepara de acuerdo a un proceso de la invención.
La invención se refiere además a un compuesto de conformidad con la fórmula (I) para el uso como sustancia terapéuticamente activa.
La invención se refiere además a una composición farmacéutica que contiene un compuesto de conformidad con la fórmula (I) y un portador terapéuticamente inerte.
La invención se refiere en particular a: El uso de un compuesto de conformidad con la fórmula (I) para el tratamiento o profilaxis del dolor, aterosclerosis , degeneración macular propia de la vejez, retinopatía diabética, glaucoma, diabetes mellitus, inflamación, enfermedad del intestino inflamatorio, lesión de isquemia-reperfusión, fallo hepático agudo, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistémica, rechazo agudo de injerto ajeno, nefropatía crónica de injerto ajeno, nefropatía diabética, glomerulonefropatía, cardiomiopatía, fallo cardíaco, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, esclerosis sistémica, lesión térmica, quemaduras, cicatrices hipertróficas, queloides, gingivitis con pirexia, cirrosis hepática o tumores, regulación de la masa ósea, neurodegeneración, apoplejía, ataque isquémico transitorio o uveítis; El uso de un compuesto de conformidad con la fórmula (I) para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis del dolor, aterosclerosis , degeneración macular propia de la vejez, retinopatía diabética, glaucoma, diabetes mellitus, inflamación, enfermedad del intestino inflamatorio, lesión de isquemia-reperfusión, fallo hepático agudo, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistémica, rechazo agudo de injerto ajeno, nefropatía crónica de injerto ajeno, nefropatía diabética, glomerulonefropatía, cardiomiopatía, fallo cardíaco, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, esclerosis sistémica, lesión térmica, quemaduras, cicatrices hipertróficas, queloides, gingivitis con pirexia, cirrosis hepática o tumores, regulación de la masa ósea, neurodegeneración, apoplejía, ataque isquémico transitorio o uveítis; Un compuesto de conformidad con la fórmula (I) para el tratamiento o profilaxis del dolor, aterosclerosis, degeneración macular propia de la vejez, retinopatía diabética, glaucoma, diabetes mellitus, inflamación, enfermedad del intestino inflamatorio, lesión de isquemia-reperfusión, fallo hepático agudo, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistémica, rechazo agudo de injerto ajeno, nefropatía crónica de injerto ajeno, nefropatía diabética, glomerulonefropatía, cardiomiopatía, fallo cardíaco, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, esclerosis sistémica, lesión térmica, quemaduras, cicatrices hipertróficas, queloides, gingivitis con pirexia, cirrosis hepática o tumores, regulación de la masa ósea, neurodegeneración, apoplejía, ataque isquémico transitorio o uveítis; y Un método para el tratamiento o profilaxis del dolor, aterosclerosis , degeneración macular propia de la vejez, retinopatía diabética, glaucoma, diabetes mellitus, inflamación, enfermedad del intestino inflamatorio, lesión de isquemia-reperfusión, fallo hepático agudo, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistémica, rechazo agudo de injerto ajeno, nefropatía crónica de injerto ajeno, nefropatía diabética, glomerulonefropatía, cardiomiopatía, fallo cardíaco, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, esclerosis sistémica, lesión térmica, quemaduras, cicatrices hipertróficas, queloides, gingivitis con pirexia, cirrosis hepática o tumores, regulación de la masa ósea, neurodegeneración, apoplejía, ataque isquémico transitorio o uveítis, el método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) a un paciente que lo necesite.
El uso de un compuesto de la fórmula (I) para el tratamiento o profilaxis del dolor, en particular del dolor crónico, aterosclerosis , regulación de la masa ósea, inflamación, isquemia, lesión de reperfusión, fibrosis sistémica, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, nefropatía crónica de injerto ajeno, fallo cardíaco congestivo, infarto de miocardio, esclerosis sistémica, glomerulonefropatía, lesión térmica, quemaduras, cicatrices hipertróficas, queloides, gingivitis con pirexia, cirrosis hepática o tumores es otro objeto de la invención.
El uso de un compuesto de la fórmula (I) para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis del dolor, en particular del dolor crónico, aterosclerosis, regulación de la masa ósea, inflamación, isquemia, lesión de reperfusión, fibrosis sistémica, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, nefropatía crónica de injerto ajeno, fallo cardíaco congestivo, infarto de miocardio, esclerosis sistémica, glomerulonefropatía, lesión térmica, quemaduras, cicatrices hipertróficas, queloides, gingivitis con pirexia, cirrosis hepática o tumores es otro objeto de la invención.
La invención se refiere también a un compuesto de la fórmula (I) para el tratamiento o profilaxis del dolor, en particular del dolor crónico, aterosclerosis, regulación de la masa ósea, inflamación, isquemia, lesión de reperfusión, fibrosis sistémica, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, nefropatía crónica de injerto ajeno, fallo cardíaco congestivo, infarto de miocardio, esclerosis sistémica, glomerulonefropatía, lesión térmica, quemaduras, cicatrices hipertróficas, queloides, gingivitis con pirexia, cirrosis hepática o tumores.
La invención se refiere en particular a un compuesto de la fórmula (I) para el tratamiento o profilaxis de la isquemia, lesión de reperfusión, fibrosis hepática o fibrosis renal, en particular de la isquemia o de la lesión de reperfusión.
La invención se refiere además a un compuesto de la fórmula (I) , cuando se prepara de conformidad con un proceso de la invención.
Un método para el tratamiento o profilaxis del dolor, en particular del dolor crónico, aterosclerosis, regulación de la masa ósea, inflamación, isquemia, lesión de reperfusión, fibrosis sistémica, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, nefropatía crónica de injerto ajeno, fallo cardíaco congestivo, infarto de miocardio, esclerosis sistémica, glomerulonefropatía, lesión térmica, quemaduras, cicatrices hipertróficas, queloides, gingivitis con pirexia, cirrosis hepática o tumores, el método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) , es también objeto de la invención.
Otra modalidad de la invención proporciona composiciones farmacéuticas o medicamentos que contienen los compuestos de la invención y un portador, diluyente o excipiente terapéuticamente inerte, así como método de uso de los compuestos de la invención para preparar estas composiciones y medicamentos. En un ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) pueden formularse mezclándolos a temperatura ambiente, un pH apropiado y en un grado de pureza deseado, con portadors fisiológicamente aceptables, es decir, portadors que no son tóxicos para los receptores en las dosis y concentraciones empleadas, para proporcionar una forma de administración galénica. El pH de la formulación dependerá principalmente del uso concreto y de la concentración de compuesto, pero se situará con preferencia en cualquier valor comprendido entre aproximadamente 3 y 8. En un ejemplo, un compuesto de la fórmula (I) se formula en un amortiguador de acetato, de pH 5. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula (I) son estériles. El compuesto puede almacenarse, por ejemplo, en forma de composición sólida o amorfa, como formulación liofilizada o solución acuosa.
Las composiciones se formulan, dosifican y administran de manera consistente con la buena práctica médica. Los factores a tomar en consideración en este contexto incluyen el trastorno concreto a tratar, el mamífero concreto a tratar, el estado clínico del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de suministro del agente, el método de administración, el régimen de administración y otros factores que los facultativos ya conocen.
Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier medio adecuado, incluidas las administraciones oral, tópica (incluida la bucal y sublingual) , rectal, vaginal, transdérmica, parenteral, subcutánea, intraperitoneal , intrapulmonar, intradérmica, intratecal, epidural e intranasal, y, si se desea para el tratamiento local, intralesional . Las infusiones parenterales incluyen las administraciones intramuscular, intravenosa, intraarterial , intraperitoneal y subcutánea.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en cualquier forma apropiada, por ejemplo, tabletas, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, nebulizaciones, supositorios, geles, emulsiones, emplastos, etc. Las composiciones pueden llevar los componentes convencionales de los preparados farmacéuticos, por ejemplo, diluyentes, portadors, modificadores de pH, edulcorantes, cargas de relleno y otros agentes activos.
Una formulación típica se fabrica mezclando un compuesto de la presente invención y un portador o excipiente. Los expertos en farmacia ya conocen los portadors y excipientes adecuados, que se han descrito con detalle, por ejemplo, en Ansel, Howard C. y col., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Philadelphia, Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R. y col., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Philadelphia, Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Rowe, Raymond C, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Las formulaciones pueden incluir además uno o varios amortiguadores, agentes estabilizantes, tensioactivos , humectantes, lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes , deslizantes, auxiliares de proceso, colorantes, edulcorantes, fragancias, saborizantes , diluyentes y otros aditivos conocidos para conferir al fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o composición farmacéutica del mismo) una forma de presentación elegante o para facilitar la fabricación del producto farmacéutico (es decir, del medicamento) .
La invención se ilustra a continuación con los siguientes ejemplos, cuyo carácter no es limitante.
Ejemplos Abreviaturas EM = espectrometría de masas; CAN = nitrato amónico-cérico; Ac = acetilo; DIEA = N,N-diisopropiletilamina; DBU = 1 , 8 -diazabiciclo [5.4.0] undec- 7 -eno; DMF = dimetilformamida; HPLC = LC = cromatografía de líquidos de alta eficacia; THF = tetrahidrofurano; TFA = ácido trifluoracético; Ph = fenilo; DCM = diclorometano; MPM = p-metoxifenilmetilo; DDQ = 2 , 3 -dicloro-5 , 6-diciano-l , 4 -benzoquinona; PMB = p-metoxi-bencilo ; DIPEA diisopropiletilamina .
La separación quiral del 1 -( 3 -bencil- 5 -tercbutil-3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] pirimidin- 7 - i 1 ) -3-metil -pirrol idin- 3 - ol (ejemplo 124, etapa a) proporciona los correspondientes derivados R y S enantioméricamente puros. Sin embargo está todavía pendiente la asignación estereoquímica inequívoca. Por consiguiente no se ha efectuado la asignación estereoquímica de los compuestos enant ioméricamente puros de los ejemplos 124-133.
Ejemplo 1 5-terc-butil-2- (2-cloro-bencil) -7-morfolin-4-il-2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5d] pirimidina a) 5-amino-l- (4-metoxibenci1) -1H-1 , 2 , 3-triazol-4-carboxamida En atmósfera de N2 se mantiene en ebullición a reflujo durante 5 h una mezcla del 1- (clorometil) -4-metoxibenceno (20.0 g, 128 mmol) , la azida sódica (12.5 g, 192 mmol) y el acetonitrilo (255 mi) . Se filtra la mezcla y se concentra con vacío. Se diluye el residuo en DCM, se lava con H20 y salmuera, se seca con Na2S04 y se concentra con vacío, para proporcionar el 1- (azidometil) -4 -metoxibenceno en bruto. Se usa el residuo en la siguiente reacción sin más purificación.
En atmósfera de N2 se mantiene en ebullición a reflujo durante 21 h la mezcla del residuo en bruto anterior, la 2 -cianoacetamida (10.8 g, 128 mmol), el etanolato sódico (8.71 g, 128 mmol) y etanol (256 mi) . Se concentra la mezcla con vacío, se diluye con una solución acuosa 4 M de AcOH y se filtra. Se lava el residuo con H20 y se seca con vacío, para proporcionar la 5-amino-l- (4-metoxibencil) -1H-1, 2, 3 -triazol -4 -carboxamida en forma de sólido de color anaranjado pálido (26.5 g, 84% en 2 etapas). EM (m/e) : 248.1 (MH+) . b) 5-terc-butil-3- (4-metoxibencil) -3H- [1,2,3] triazolo- [4 , 5-d] irimidin-7 (4H) -ona En atmósfera de N2 se agita a 80 °C durante 2 h una mezcla de la 5-amino- 1- (4 -metoxibencil) -1H-1 , 2 , 3 -triazol-4 -carboxamida (10.0 g, 40.4 mmol) , el cloruro de pivaloílo (7.47 mi, 60.7 mmol) y piridina (20.2 mi). Entonces, a la mezcla de reacción se agrega hidróxido sódico acuoso 8 M (15.2 mi, 121 mmol) y metanol (20.2 mi) . Después de agitar la mezcla de reacción a 80 °C durante 1 h, se vierte sobre HC1 acuoso 1 M, se extrae con éter de dietilo, se lava con HC1 acuoso 2 M, agua y salmuera, se seca con Na2S04 y se concentra con vacío, para proporcionar una mezcla de la 1- (4-metoxi-bencil) -5-pivalamido-lH-l, 2, 3-triazol-4-carboxamida en bruto y la N- (4 -ciano- 1- (4 -metoxibencil) - 1H- 1 , 2 , 3 -triazol-5-il) -pivalamida . Se usa el residuo en la siguiente reacción sin más purificación.
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 18 h la mezcla del residuo en bruto anterior, el KHC03 (12.1 g, 121 mmol) y H20 (242 mi) . Se vierte la mezcla de reacción sobre HC1 acuoso 1 M, se extrae con EtOAc, se lava con salmuera, se seca con Na2S04 y se concentra con vacío. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía instantáneo (gel d sílice, EtOAc del 10 al 70% en heptano) , para proporcionar 1 5-terc-butil -3 - (4 -metoxibencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidin-7 (4H) -ona (4.44 g, 35% en 2 etapas). EM (m/e) 314.2 (MH+) . c) 4- (5-terc-butil-3- (4-metoxibencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5 -d] irimidin-7il) morfolina En atmósfera de N2 se mantiene en ebullición a reflujo durante 4 h una mezcla de la 5-terc-butil-3- (4-metoxibencil ) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7 (4H) -ona (50.0 mg, 160 µp???) , la N, N-dietilanilina (50.8 µ?, 319 µt???) y el P0C13 (1000 µ?, 10.9 mmol). Se concentra la mezcla de reacción con vacío, se diluye con EtOAc, se lava con H20 fría y salmuera, se seca con Na2S04 y se concentra con vacío, para proporcionar la 5-terc-butil-7-cloro-3- (4-metoxibencil) -3H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina en bruto. Se usa el residuo en la siguiente reacción sin más purificación.
Se agita a temperatura ambiente durante una noche la mezcla del residuo en bruto anterior, la morfolina (28.0 µ?, 320 µt???), la DIEA (55.9 µ? , 320 µt???) y acetonitrilo (250 µ?) . Se purifica directamente la mezcla de reacción por HPLC preparativa (columna: Gemini 5 µp C18 110A, 75 x 30 mm; fase móvil: agua (+0.05% de Et3N) : acetonitrilo del 45:55% al 5:95%; longitud de onda: 280 nm; flujo: 30 ml/min) , para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido blanco (47.7 mg, 78% en 2 etapas). EM (m/e) : 383.4 (MH+) . d) 5-terc-butil-2- (2-cloro-bencil) -7-morfolin-4-il-2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina En atmósfera de N2 se mantiene en ebullición a reflujo durante 8 h una mezcla de la 4- (5-terc-butil-3- (4-metoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] pirimidin-7-il) -morfolina (49.0 mg, 128 µ????) y el TFA (1000 µ?) . Se concentra la mezcla de reacción con vacío, para proporcionar la 5-terc-butil-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] -pirimidina en bruto. Se usa el residuo en la siguiente reacción sin más purificación.
Se agita a temperatura ambiente durante una noche una mezcla de una porción del residuo anterior (85.3 µ????) , el 1- (bromometil) -2 -clorobenceno (22.1 µ?, 171 µ?t???) , el DBU (25,7 µ?, 171 µp???) y la DMF (500 µ?). Se purifica directamente la mezcla de reacción por HPLC preparativa (columna: Gemini 5 µ?? C18 110A, 75 x 30 mm; fase móvil: agua (+0.05% de Et3N) : acetonitrilo del 65:35% al 5:95%; longitud de onda: 300 nm; flujo: 30 ml/min), para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido blanco (8.0 mg, 24%) .
EM (m/e) : 387.4 (MH+) .
Ejemplo 2 5-terc-butil-2- (2-cloro-4-fluoro-bencil ) -7-morfolin-4- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-2- (2-cloro-bencil) -7-morfolin-4-Í1-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 1, etapa d) se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidina y el 1- (bromometil) -2-cloro-4-fluorbenceno y se aisla en forma de sólido blanco (5.1 mg, 30%). EM (m/e): 405.4 (MH+) .
Ejemplo 3 5-terc-butil-7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina a) 5-terc-butil-7- (3, 3 -difluoro-pirrolidin-1-il ) -3- (4-metoxi-bencil) -3H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5-d] irimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 4- (5-terc-butil-3- (4-metoxibencil) -3H- [1 , 2 , 3] triazolo- [4 , 5-d] pirimidin-7-il)morfolina (ejemplo 1, etapa c) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7-cloro-3- (4-metoxibencil) -3H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5-d] pirimidina y el clorhidrato de la 3,3-difluorpirrolidina y se aisla en forma de sólido blanco (5.1 mg, 30%). EM (m/e) : 405.4 (MH+) . b) 5-terc-butil-7- (3, 3-difluoro-pirrolidin- 1- il ) -2-etil-2H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] pirimidina En atmósfera de N2 se mantiene en ebullición a reflujo durante 8 h una mezcla de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -3- (4-metoxi-bencil) -3H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina (264 mg, 656 µp???) y el TFA (5.00 mi) . Se concentra la mezcla de reacción con vacío, para proporcionar la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1, 2 , 3] triazolo- [4 , 5-d] pirimidina en bruto. Se usa el residuo en la siguiente reacción sin más purificación.
Se agita a temperatura ambiente durante una noche una mezcla de una porción del residuo anterior (41.0 µp???) , el yodoetano (6.63 µ?, 82.0 µp???) , el DBU (12.4 µ?, 82.0 µp???) y DMF (250 µ?) . Se purifica directamente la mezcla de reacción por HPLC preparativa (columna: Gemini 5 µt? C18 110A, 75 x 30 mm; fase móvil: agua (+0.05% de Et3N) : acetonitrilo del 60:40% al 5:95%; longitud de onda: 300 nm; flujo: 30 ml/min) , para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido blanco (4.2 mg, 33%). EM (m/e) : 311.3 (MH+) .
Ejemplo 4 5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin-1- il) -2- (2-metoxi- etil)-2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina (ejemplo 3, etapa b) se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3 -difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] -pirimidina y el l-bromo-2-metoxietano y se aisla en forma de goma ligeramente amarilla (4.5 mg, 32%) . EM (m/e) : 341.3 ( H+) .
Ejemplo 5 2- [5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) - [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-2-il] -etanol En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] -pirimidina y el 2 -bromoetanol y se aisla en forma de sólido blanco (1.9 mg, 14%). EM (m/e) : 327.3 (MH+) .
Ejemplo 6 5-terc-butil-2-ciclohexilmetil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l- il) -2H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2 -etil-2H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] -pirimidina y el (bromometil) ciclohexano y se aisla en forma de sólido blanco (6.1 mg, 39%). EM (m/e): 379.4 (MH+) .
Ejemplo 7 5-terc-butil-2- (3-cloro-bencil) -7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin- 1-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil -7 - (3 , 3 -difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] -pirimidina y el 1- (bromometil) -3-clorobenceno y se aisla en forma de sólido blanco (4.8 mg, 29%). EM (m/e) : 407.4 (MH+) .
Ejemplo 8 5-terc-butil-2- (4-cloro-bencil) -7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin- l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2 -etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] -pirimidina y el 1- (bromometil) -4 -clorobenceno y se aisla en forma de sólido blanco (5.1 mg, 31%). EM (m/e) : 407.4 (MH+) .
Ejemplo 9 5-terc-butil-2 - (2 , 3 -dicloro-bencil ) -7- (3 , 3 -difluoro- pirrolidin-l-il ) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] -pirimidina y el 1- (bromometil) -2, 3 -diclorobenceno y se aisla en forma de sólido blanco (5.5 mg, 30%) . EM (m/e) : 441.4 (MH+) .
Ejemplo 10 5-terc-butil-2 - (2 , 4 -dicloro-bencil) -7- (3 , 3 -difluoro- rrolidin-1-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin-l-il) -2 -etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5 -d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] -pirimidina y el 1- (bromometil) -2 , 4-diclorobenceno y se aisla en forma de sólido blanco (5.3 mg, 29%) . EM (m/e) : 441.4 (MH+) .
Ejemplo 11 5-terc-butil-2- (2 , 5-dicloro-bencil) -7- (3 , 3 -difluoro- pirrolidin-l-il) -2H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] -pirimidina y el 2- (bromometil) -1, 4-diclorobenceno y se aisla en forma de sólido blanco (4.6 mg, 25%). EM (m/e) : 441.4 (MH+) .
Ejemplo 12 5-terc-butil-2- (2 , 6-dicloro-bencil) -7- (3 , 3-difluoro- pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina y el 2- (bromometil ) -1 , 3 -diclorobenceno y se aisla en forma de sólido blanco (5.8 mg, 32%) . EM (m/e) : 441.4 (MH+) .
Ejemplo 13 5-terc-butil-2- (2-cloro-4-fluoro-bencil) -7- (3 , 3-difluoro- irrolidin- 1-il ) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3,3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina y el 1- (bromometil) -2-cloro-4-fluorbenceno y se aisla en forma de goma incolora (5.5 mg, 32%) . EM (m/e) : 425.4 (MH+) .
Ejemplo 14 5-terc-butil-2- (2-cloro-6-fluoro-bencil) -7- (3 , 3-difluoro- pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] -pirimidina y el l-cloro-2- (clorometil) -3-fluorbenceno y se aisla en forma de sólido blanco (5.4 mg, 31%) . EM (m/e) : 425.4 (MH+) .
Ejemplo 15 5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin-1- il) -2 -piridin-2 - ilmetil-2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina y el bromhidrato de la 2 - (bromometil ) piridina y se aisla en forma de goma blanca (5.0 mg, 33%) . EM (m/e) : 374.4 (MH+) .
Ejemplo 16 5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin-1- il ) -2 -piridin-3 - ilmetil-2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5- d] -pirimidina y el clorhidrato de la 3- (clorometil) iridina y se aisla en forma de goma incolora (2.2 mg, 14%) . EM (va/e) : 374.4 (MH+) .
Ejemplo 17 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2 -piridin-4 - ilmetil-2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis. de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] -pirimidina y el bromhidrato de la - (bromometil) iridina y se aisla en forma de sólido anaranjado (4.1 mg, 27%) . EM (m/e) : 374.4 (MH+) .
Ejemplo 18 5-terc-butil-7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2,2,2- trifluoro-etil ) -2H- [1,2,3] riazolo [4 , 5-d] irimidina En analogía con el procedimiento descrito para síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2, 3] triazolo [4, 5-d] -pirimidina y el trifluormetanosulfonato de 2,2,2-trifluoro-etilo y se aisla en forma de sólido ligeramente amarillo (3.0 mg, 20%). EM (m/e) : 365.3 (MH+) .
Ejemplo 19 5-terc-butil-2- (2-cloro-4 , 5-difluoro-bencil) -7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-1- il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5 -d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] -pirimidina y el 1- (bromometil) -2-cloro-4 , 5-difluorbenceno y se aisla en forma de goma incolora (6.2 mg, 34%) . EM (m/e) : 443.4 (MH+) .
Ejemplo 20 5-terc-butil-2- (2 -cloro-3 , 6-difluoro-bencil) -7- (3,3- difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina y el 2 - (bromometil ) -3 -cloro- 1 , 4 -difluorbenceno y se aisla en forma de sólido blanco (7.0 mg, 38%) . EM (m/e) : 443.4 (MH+) .
Ejemplo 21 2- (2-Bromo-bencil) -5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin- l-il)-2H- [1,2, 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5- d] -pirimidina y el 1-bromo-2 - (bromometil) benceno y se aisla en forma de goma incolora (6.9 mg, 37%). EM (m/e) : 451.3 (MH+) .
Ejemplo 22 5-terc-butil-7- (3, 3 -difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2- trifluormetil-bencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidina En analogía con el procedimiento descrito para síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin-1- il ) -2-etil-2H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5 -d] -pirimidina y el 1- (bromometil) -2- (trifluormetil ) benceno y se aisla en forma de goma incolora (8.5 mg, 47%) . EM (m/e) : 441.4 (MH+) .
Ejemplo 23 5 -terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin- 1- il ) -2- (2-metoxi- bencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidina En analogía con el procedimiento descrito para síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) - 2-etil-2H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc- butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5- d] -pirimidina y el 1- (clorometil) -2 -metoxibenceno y se aisla en forma de goma incolora (6.6 mg, 40%). EM (m/e) : 403.4 (MH+) .
Ejemplo 24 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2-tri- fluormetoxi-bencil) -2H- [1,2,3] triazolo [ , 5-d] irimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) - 2 -etil-2H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc- butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5- d] -pirimidina y el 1- (bromometil) -2- (trifluormetoxi) benceno y se aisla en forma de goma ligeramente amarilla (7.3 mg, 39%) . EM (m/e) : 457.4 (MH+) .
Ejemplo 25 2- [5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin-1- il) - [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-2-il-metil] -benzonitrilo En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5 -d] -pirimidina y el 2 - (bromometil ) benzonitrilo y se aisla en forma de sólido blanco (6.1 mg, 37%). EM (m/e) : 398.3 (MH+) .
Ejemplo 26 5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin-l-il) -2-fenetil-2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5 -terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin-1- il) -2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] -pirimidina y el (2 -bromoetil ) benceno y se aisla en forma de goma ligeramente amarilla (7.3 mg, 46%). EM (m/e) : 387.4 (MH+) .
Ejemplo 27 2- [5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) - [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-2-il] -1-fenil-etanona En analogía con el procedimiento descrito para síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina y la 2-bromo-l-feniletanona y se aisla en forma de goma marrón (0.8 mg, 5%) . EM (m/e) : 401.4 (MH+) .
Ejemplo 28 5-terc-butil-2- [ (R) -1- (2-cloro-fenil) -etil] -7- (3 , 3-difluoro- pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina una solución de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro pirrolidin- 1- il) -3H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5 -d] irimidina (41.3 µp???) , el (S) -1- (2-clorofenil) etanol (12.9 mg, 82.6 µt???) y la PPh3 (21.7 mg, 82.6 mol) en THF(250 µ?) se le agrega a 0°C DEAD (13.1 µ? , 82.6 µt???). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se purifica directamente la mezcla de reacción por HPLC preparativa (columna: Gemini 5 µ?? C18 110A, 75 x 30 mm; fase móvil: agua (+0.05% de Et3N) : aceto-nitrilo del 50:50% al 5:95%; longitud de onda: 300 nm; flujo: 30 ml/min) , para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido blanco (3.5 mg, 20%). EM (m/e) : 421.4 (MH+) .
Ejemplo 29 5-terc-butil-2- [ (S) -1- (2-cloro-fenil) -etil] -7- (3 , 3 -difluoro- pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-2- [ (R) -1- (2-cloro-fenil) -etil] -7-(3 , 3 -difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina (ejemplo 28) se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1, 2 , 3] triazolo [4, 5-d] pirimidina y el (R) -1- (2-clorofenil) etanol y se aisla en forma de sólido blanco (3.7 21%). EM (m/e) : 421.4 (MH+) .
Ejemplo 30 -terc-butil-2- (2-cloro-3-fluoro-bencil) -7- (3 , 3-difluoro pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5 -d] -pirimidina y el 1- (bromometil) -2-cloro-3-fluorbenceno y se aisla en forma de goma ligeramente amarilla (4.9 mg, 28%) . EM (m/e) : 425.3 (MH+) .
Ejemplo 31 5-terc-butil-2- (2 -cloro-5-fluoro-bencil) -7- (3 , 3-difluoro- pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina y el 2- (bromometil) -l-cloro-4-fluorbenceno y se aisla en forma de goma ligeramente amarilla (4.0 mg, 23%) . EM (m/e) : 425.3 ( H+) .
Ejemplo 32 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-oxetan-3-il- 2H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] irimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] -pirimidina y el 3 -bromooxetano y se aisla en forma de sólido ligeramente marrón (2.8 mg, 20%) . EM (m/e) : 339.3 (MH+) .
Ejemplo 33 5-terc-butil-2- (2 , 6 -dicloro-3 -fluoro-bencil) -7- (3 , 3- difluoro-pirrolidin-1-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-1-il) -2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] -pirimidina y el 2- (bromometil) -1, 3-dicloro-4-fluorbenceno y se aisla en forma de sólido blanco. E (m/e) : 459.2 (MH+) .
Ejemplo 34 5-terc-butil-2- (2-cloro-piridin-3-ilmetil) -7- (3 , 3-difluoro- pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2 -etil-2H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5 - d] -pirimidina y el bromhidrato de la 3- (bromometil) -2-cloro-piridina y se aisla en forma de goma ligeramente amarilla. EM (m/e) : 408.3 ( H+) .
Ejemplo 35 5-terc-butil-2- (4-cloro-piridin-3-ilmetil) -7- (3 , 3-difluoro- pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] -pirimidina y la 4-cloro-3- (clorometil) piridina y se aisla en forma de goma ligeramente amarilla. EM (m/e): 408.3 (MH+) .
Ejemplo 36 5-terc-butil-2- (3-cloro-piridin-2-ilmetil) -7- (3 , 3-difluoro- pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidina En analogía con el procedimiento descrito para síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-1-il ) -2 -etil -2H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5 -d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5 -d] -pirimidina y la 3-cloro-2- (clorometil) iridina y se aisla en forma de goma ligeramente marrón. EM (m/e) : 408.3 (MH+) .
Ejemplo 37 5-terc-butil-2- (2 , 5-dicloro-piridin-3-ilmetil) -7- (3,3-difluoro-pirrolidin-1- il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] -pirimidina y la 2 , 5-dicloro-3- (clorometil) iridina y se aisla en forma de goma ligeramente amarilla. EM (m/e) : 442.3 (MH+) .
Ejemplo 38 5-terc-butil-2- (3 , 6-dicloro-piridin-2-ilmetil) -7- (3 , 3- difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [ , 5 -d] -pirimidina y la 3 , 6 -dicloro-2 - (clorometil ) iridina y se aisla en forma de goma ligeramente marrón. EM (m/e) : 442.3 (MH+) .
Ejemplo 39 5 -terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (4-metil- furazan-3 -ilmetil ) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1, 2 , 3] triazolo [ , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] -pirimidina y el 3 - (bromometil ) -4 -metil-1 , 2 , 5-oxadiazol y se aisla en forma de goma ligeramente amarilla. EM (m/e) : 379.3 (MH+) .
Ejemplo 40 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (3-metil- [1,2,4] oxadiazol-5-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] - pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5 - 1erc - but i 1 - 7 - ( 3 , 3 - di f luoro -pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1,2, 3] triazolo [4,5-d]pirimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5 - 1ere -but i 1 - 7 -(3,3 -dif luorpirrol idin- 1 -il) -3H- [1, 2, 3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina y el 5 - ( clorómet i 1 ) - 3 -met i 1 - 1 , 2 , 4 -oxadiazol y se aisla en forma de goma ligeramente amarilla. EM (m/e) : 379.3 (MH+) .
Ejemplo 41 5-terc-butil-2- [2- (2 -cloro-fenil ) -etil] -7- (3 , 3 -difluoro- pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] -pirimidina y el 1- (2-bromoetil) -2 -clorobenceno y se aisla en forma de goma ligeramente amarilla. EM (m/e) : 421.3 (MH+) .
Ejemplo 42 5-terc-butil-2- [2- (3 -cloro-fenil) -etil] -7- (3 , 3-difluoro- pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2 -etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5 -d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] -pirimidina y el 1- (2-bromoetil) -3 -clorobenceno y se aisla en forma de goma ligeramente amarilla. EM (m/e) : 421.3 (MH+) .
Ejemplo 43 5-terc-butil-2- [2- (4-cloro-fenil) -etil] -7- (3 , 3-difluoro- pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin- 1- il ) -2 -etil-2H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina y el 1- (2 -bromoetil ) -4-clorobenceno y se aisla en forma de sólido blanco. EM (m/e): 421.3 (MH+) .
Ejemplo 44 5-terc-butil-2- (2 , 4-dicloro-piridin-3-ilmetil) -7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) - 2-etil-2H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina y el bromhidrato de la 3- (bromometil) -2 , 4-dicloro-piridina y se aisla en forma de sólido ligeramente verde. EM (m/e) : 442.3 (MH+) .
Ejemplo 45 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (R) - tetrahidro-furan-3-il-2H- [1,2,3] triazolo [ , 5-d] pirimidina Se prepara una mezcla de la 5-terc-butil-7 - (3 , 3 -difluoro-pirrolidin-1- il) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (11.6 mg, 41.1 µt???) , el (S) -tetrahidrofuran-3-ol (7.24 mg, 6.6 µ? , 82.2 µp???), la trifenilfosfina (21.6 mg, 82.2 µ????) y el THF (250 µ?) , para dar una solución ligeramente amarilla. A esta solución se le agrega a 0°C el DEAD (14.3 mg, 13.0 µ?, 82.2 µp???) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 h. Se purifica el material en bruto por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo, agua y NEt3. Se concentran las fracciones que contienen producto, para proporcionar 3.1 mg (21 %) del compuesto del título en forma de goma incolora. EM (m/e) : 353.3 (MH+) .
Ejemplo 46 5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (S) - tetrahidrofuran-3 - Ü-2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5 -terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (R) -tetrahidro-furan-3-il-2H- [1,2, 3] triazolo [4,5-d] pirimidina (ejemplo 45) se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1, 2 , 3] -triazolo [4 , 5-d] pirimidina y el (R) -tetrahidrofuran-3 -ol en forma de goma incolora. EM (m/e) : 353.3 (MH+) .
Ejemplo 47 2- [5- terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin- 1- il ) - [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-2 - il] -1- (2 -cloro- fenil) - etanona Se prepara una mezcla de la 5-terc-butil-7- (3 , 3 - difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina (11.6 mg, 41.1 µp???) , la 2-bromo-l- (2-clorofenil) etanona (11.5 mg, 7.19 µ?, 49.3 µp???) , la DIPEA (10.6 mg, 14.4 µ? , 82.2 µp???) y el DCM (250 µ?) , para dar una solución ligeramente amarilla. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 h y se purifica por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo, agua y NEt3. Se concentran las fracciones que contienen producto, para proporcionar 1.9 mg (11 %) del compuesto del título en forma de goma amarilla. EM (m/e) : 435.3 (MH+) .
Ejemplo 48 5-terc-butil-2- (2 , 3-dicloro-6-fluoro-bencil) -7- (3,3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina y el 2- (bromometil) -3 , 4-dicloro-l-fluorbenceno y se aisla en forma de sólido blanco. EM (m/e) : 459.3 (MH+) .
Ejemplo 49 5-terc-butil-7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2- metanosulfonil-bencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2 -etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] -pirimidina y el 1- (bromometil) -2- (metilsulfonil) benceno y se aisla en forma de sólido blanco. EM (m/e) : 451.3 (MH+) .
Ejemplo 50 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2-piridin- 2-il-etil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2 -etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5- d] -pirimidina y el bromhidrato de la 2- (2-bromoetil) piridina y se aisla en forma de goma incolora. EM (m/e) : 388.3 (MH+) .
Ejemplo 51 5-terc-butil-7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (3-metil- oxetan-3 - ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [ , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina y el 3- (yodometil) -3-metiloxetano y se aisla en forma de sólido blanco. EM (m/e): 367.3 (MH+) .
Ejemplo 52 2- [5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin- 1- il ) - [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-2-il] -1- (3 -cloro-fenil) - etanona En analogía con el procedimiento descrito para síntesis de la 2- [5-terc-butil-7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-1-il) - [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-2 - il] -1- (2 -cloro-fenil) -etanona (ejemplo 47) se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H-[1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina y la 2 -bromo-1- (3 -cloro-fenil) etanona y se aisla en forma de sólido amarillo. EM (m/e) : 435.3 (MH+) .
Ejemplo 53 2- [5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) - [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-2-il] -1- (4 -cloro- fenil ) - etanona En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 2- [5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin- 1-il) - [1, 2 , 3] triazolo [ , 5-d] pirimidin-2 - il] -1- (2 -cloro-fenil) -etanona (ejemplo 47) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H-[1, 2 , 3] triazolo [ , 5-d] pirimidina y la 2-bromo-l- (4-cloro-fenil) etanona y se aisla en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (m/e): 435.3 (MH+) .
Ejemplo 54 2- [5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) - [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-2-il] -l-piridin-3-il-etanona En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 2- [5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-1-il) - [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-2-il] -1- (2 -cloro-fenil) -etanona (ejemplo 47) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina y el bromhidrato de la 2-bromo-1- (piridin-3-il) etanona y se aisla en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (m/e) : 402.3 (MH+) .
Ejemplo 55 5-terc-butil-7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2,3,6- tricloro-bencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) - 2-etil-2H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina y el 2- (bromometil) -1, 3, 4 -triclorobenceno y se aisla en forma de sólido ligeramente rojo. EM (m/e) : 475.2 (MH+) .
Ejemplo 56 5-terc-butil-2- (2-cloro-3-trifluormetil-bencil) -7- (3,3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [ , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] -pirimidina y el 1- (bromometil) -2-cloro-3- (trifluormetil) -benceno y se aisla en forma de sólido blanco. EM (m/e) : 475.3 (MH+) .
Ejemplo 57 5-terc-butil-2- (2-cloro-6-fluoro-3 -metoxi -bencil) -7- (3,3- difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] - pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) - 2-etil-2H- [1, 2 , 3] triazolo [ , 5-d] pirimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc- butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5- d] -pirimidina y el 2- (bromometil) -3-cloro-l-fluoro-4-metoxi- benceno y se aisla en forma de sólido blanco. EM (m/e) : 455.3 (MH+) .
Ejemplo 58 5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin- 1- il) -2- (2-piridin- 3-il-etil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) - 2 -etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc- butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5- d] -pirimidina y el bromhidrato de la 3- (2-bromoetil)piridina y se aisla en forma de goma ligeramente amarilla. E (m/e) : 388.3 (MH+) .
Ejemplo 59 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2-piridin- 4-il-etil)-2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5 -terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina y el bromhidrato de la 4- (2-bromoetil)piridina y se aisla en forma de sólido blanco. EM (m/e) : 388.3 (MH+) .
Ejemplo 60 5-terc-butil-2- (2 , 3 -dicloro-6-trifluormetil-bencil ) -7- (3,3- difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4, 5-d] - pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3,3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina y el 2 - (bromometil) -3 , 4-dicloro-l- (trifluoro-metil) benceno y se aisla en forma de sólido blanco. EM (m/e) : 509.3 (MH+) .
Ejemplo 61 5-terc-butil-2- (3 , 4-dicloro-piridin-2-ilmetil) -7- (3 , 3-difluoro- irrolidin-1- il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3,3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina y el bromhidrato de la 2- (bromometil) -3 , 4-dicloro-piridina y se aisla en forma de goma ligeramente amarilla. EM (m/e): 442.3 (MH+) .
Ejemplo 62 5-terc-butil-7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (1, 1-dioxo- lA6-tietan-3-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] -pirimidina y el 1,1-dióxido de 3 -bromo-tietano y se aisla en forma de sólido blanco. EM (m/e) : 387.3 (MH+) .
Ejemplo 63 5-terc-butil-7 - (3 , 3 -difluoro-pirrolidin- 1-il) -2 - (1 , 1-dioxo- tetrahidro-lA6-tiofen-3-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] - pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-tere-butil -7-(3 , 3 -difluoro-pirrolidin- 1- il) -2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5- d] -pirimidina y el 1,1-dióxido de 3-bromo-tetrahidrotiofeno y se aisla en forma de sólido blanco. EM (xa/e) : 401.3 (MH+) .
Ejemplo 64 2- [5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) - [1,2,3] triazolo [4 , 5 -d] pirimidin-2 -il] -l-piridin-2 -il-etanona En analogía con el procedimiento descrito para síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2 -etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina y el bromhidrato de la 2 -bromo- 1- (piridin-2 -il) -etanona y se aisla en forma de sólido marrón. EM (m/e) : 402.3 (MH+) .
Ejemplo 65 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] - pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2 -etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [ , 5-d] pirimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina y el 2 - (clorometil ) -5-metil-l , 3 , 4 -oxadiazol y se aisla en forma de goma incolora. E (m/e) : 379.3 (MH+) .
Ejemplo 66 5-terc-butil-2- (3-cloro-piridin-4-ilmetil) -7- (3, 3-difluoro- pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina y el bromhidrato de la - (bromometil) -3 -cloro-piridina y se aisla en forma de goma amarilla. EM (m/e) : 408.3 (MH+) .
Ejemplo 67 5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin-1- il ) -2- (5-metil- [1,2 , 4] oxadiazol -3 -ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] - pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) - 2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc- butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin- 1- il) -3H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5 - d] -pirimidina y el 3 - (clorometil ) -5-metil- 1 , 2 , 4 -oxadiazol y se aisla en forma de goma amarilla. EM (m/e) : 379.3 (MH+) .
Ejemplo 68 5 -tere-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (1-metil-lH- tetrazol-5-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] -pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) - 2-etil-2H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc- butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-1-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5- d] -pirimidina y el 5- (clorometil) -1-metil-lH-tetrazol y se aisla en forma de sólido blanco. EM (m/e) : 379.3 (MH+) .
Ejemplo 69 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2-metil-2H- [1,2,4] triazol-3-ilmetil) -2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] - pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] -pirimidina y el clorhidrato del 5- (clorometil) -1-metil-lH-1 , 2 , -triazol y se aisla en forma de goma incolora. EM (m/e) : 378.3 (MH+) .
Ejemplo 70 5-terc-butil-7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (5- metanosulfonil-4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidina En analogía con el procedimiento descrito para síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] -pirimidina y el 3- (yodometil) -4-metil-5- (metilsulfonil) -4H-1, 2 , 4-triazol y se aisla en forma de sólido blanco. EM (m/e) : 456.3 (MH+) .
Ejemplo 71 {3 - [5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) - [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-2 - ilmetil] -5-cloro-piridin-4 - il} -dimetil-amina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin-l-il ) -2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina y el bromhidrato de la 3- (bromometil) -5-cloro-N, N-dimetilpiridina-4 -amina y se aisla en forma de goma ligeramente amarilla. EM (m/e): 451.4 (MH+) .
Ejemplo 72 5-terc-butil-7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (3-tri- fluormetil-lH-pirazol-4-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] - pirimidina a) 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (3-trifluormetil-l-tritil-lH-pirazol -4 -ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7 - (3 , 3 -difluoro-pirrolidin-l-il ) -2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [ , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] -pirimidina y el 4- (bromometil) -3- (trifluormetil) -1-tritil-??-pirazol y se usa en la etapa siguiente sin más purificación . b) 5-terc-butil-7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-(3-trifluormetil-lH-pirazol-4-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidina Se agitan a temperatura ambiente durante 3 h la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (3-trifluormetil-l-tritil-lH-pirazol-4-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] irimidina en bruto, el trietilsilano y el TFA. Se concentra la mezcla de reacción con vacío y se purifica por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo, agua y NEt3. Se concentran las fracciones que contienen producto, para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido blanco. EM (m/e) : 431.3 (MH+) .
Ejemplo 73 (S) -1- [5-terc-butil-2- (4-metil-furazan-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7 -il] -pirrolidin- a) (S) -1- [5-terc-butil-3- (4 -metoxi -bencil ) -3H- [1,2,3] -triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3 -ol En analogía con el procedimiento descrito para síntesis de la 4- (5-terc-butil-3- (4-metoxibencil) -3H- [1, 2 , 3] triazolo- [4 , 5-d] pirimidin-7il) morfolina (ejemplo 1, etapa c) se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-3 - (4-metoxibencil) -3H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-d] pirimidin- 7 (4H) -ona por cloración con P0C13 y la sustitución nucleófila con (S) -pirrolidin-3 -ol en forma de aceite viscoso ligeramente verde que se usa en la etapa siguiente sin más purificación. b) trifluoracetato de (S) -1- (5-terc-butil-3H- [1,2,3] -triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) -pirrolidin-3 - ilo Se calienta a 70°C durante 22 h una mezcla del (S) -1- [5-terc-butil-3- (4-metoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] -pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol y trietilsilano en TFA y se concentra a sequedad. Se usa el residuo sin más purificación en la etapa siguiente. c) (S) -1- [5-terc-butil-2- (4-metil-furazan-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5 -d] pirimidin-7 -il] -pirrolidin-3-ol En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) - 2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir del trifluoracetato de (S) -1- (5-terc-butil-3H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7- il ) -pirrolidin-3 - ilo y el 3 - (bromometil ) -4 -metil-1 , 2 , 5-oxa-diazol . Una vez finalizada la reacción de sustitución se agrega metanol, se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h y después se somete a purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo, agua y NEt3. Se concentran las fracciones que contienen producto y se aisla el compuesto del título en forma de goma ligeramente amarilla. EM (m/e) : 359.3 (MH+) .
Ejemplo 74 (S) -1- [5-terc-butil-2- (3-metil- [1, 2,4] oxadiazol-5-il-metil) - 2H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (S) -1- [5-terc-butil-2- (4-metil-furazan-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7- il] -pirrolidin-3-ol (ejemplo 73) , se prepara el compuesto del título a partir del trifluoracetato de (S) -1- (5-terc-butil-3H-[1 , 2 , 3] triazolo- [4 , 5-d] pirimidin-7- il ) -pirrolidin-3 -ilo y el 5- (clorometil) -3 -metil-1 , 2 , 4 -oxadiazol y se aisla en forma de goma marrón. EM (m/e) : 359.3 (MH+) .
Ejemplo 75 (S) -1- [5-terc-butil-2- (3-cloro-piridin-2-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7- il] -pirrolidin-3 -ol En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (S) -1- [5-terc-butil-2- (4-metil-furazan-3-ilmetil) -2H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol (ejemplo 73) , se prepara el compuesto del título a partir del trifluoracetato de (S) -1- (5-terc-butil-3H- [1, 2 , 3] triazolo- [4 , 5-d] irimidin-7-il) -pirrolidin-3 - ilo y la 3-cloro-2- (clorometil) piridina y se aisla en forma de goma ligeramente amarilla. EM (m/e): 388.3 (MH+) .
Ejemplo 76 (S) -1- [5-terc-butil-2- (3 , 6-dicloro-piridin-2-ilmetil) -2H- [1,2,3] t iazolo [4 , 5-d] pirimidin- 7- il] -pir olidin-3 -ol En analogía con el procedimiento descrito para síntesis del (S) -1- [5-terc-butil-2- (4-metil-furazan-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol (ejemplo 73) , se prepara el compuesto del título a partir del trifluoracetato de (S) -1- (5-terc-butil-3H- [1 , 2 , 3] triazolo- [4 , 5-d] irimidin-7-il ) -pirrolidin-3 - ilo y la 3 , 6-dicloro-2- (clorometil) iridina y se aisla en forma de goma ligeramente amarilla. E (m/e) : 422.3 (MH+) .
Ejemplo 77 (S) -1- [5-terc-butil-2- (2-cloro-piridin-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -pirrolidin-3 -ol En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (S) -1- [5-terc-butil-2- (4-metil-furazan-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol (ejemplo 73), se prepara el compuesto del título a partir del trifluoracetato de (S) -1- (5-terc-butil-3H-[1, 2,3] triazolo- [4, 5-d] pirimidin-7-il) -pirrolidin-3-ilo y el bromhidrato de la 3- (bromometil) -2-cloropiridina y se aisla en forma de goma ligeramente marrón. EM (m/e) : 388.3 (MH+) .
Ejemplo 78 (S) -1- [5-terc-butil-2- (2 , 3 -dicloro-bencil) -2H- [1,2,3]- triazolo [ , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (S) -1- [5-terc-butil-2- (4-metil-furazan-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol (ejemplo 73) , se prepara el compuesto del título a partir del trifluoracetato de (S) -1- (5-terc-butil-3H- [1 , 2 , 3] triazolo- [4 , 5-d] pirimidin-7-il ) -pirrolidin-3 -ilo y el 1- (bromometil) -2 , 3 -diclorobenceno y se aisla en forma de goma ligeramente marrón. EM (m/e) : 421.3 ( H+) .
Ejemplo 79 (S) -1- [5-terc-butil-2- (2-trifluormetil-bencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3 -ol En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (S) -1- [5-terc-butil-2- (4-metil-furazan-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol (ejemplo 73), se prepara el compuesto del título a partir del trifluoracetato de (S) -1- (5-terc-butil-3H- [1, 2 , 3] triazolo- [4 , 5-d] irimidin-7-il) -pirrolidin-3 - ilo y el 1- (bromometil) -2- (trifluormetil) benceno y se aisla en forma de goma ligeramente amarilla. EM (m/e) : 421.3 (MH+) .
Ejemplo 80 (S) -1- [5-terc-butil-2- (2-metanosulfonil-bencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3 -ol En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (S) -1- [5-terc-butil-2- (4-metil-furazan-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol (ejemplo 73) , se prepara el compuesto del título a partir del trifluoracetato de (S) -1- (5-terc-butil-3H-[1 , 2 , 3] triazolo- [4 , 5-d] irimidin-7-il) -pirrolidin-3 - ilo y el 1- (bromometil) -2- (metilsulfonil ) benceno y se aisla en forma de sólido blanco. EM (m/e): 431.3 (MH+) .
Ejemplo 81 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2 , 5- dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] - En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] -pirimidina y el 5- (clorometil) -1, 3 -dimetil- lH-pirazol y se aisla en forma de goma ligeramente amarilla. EM (m/e) : 391.3 (MH+) .
Ejemplo 82 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (3-metil-3H- [1,2, 3] triazol-4-ilmetil) -2H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [ , 5-d] - pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] -pirimidina y el clorhidrato del 5- (clorometil) -1-metil-lH-1 , 2 , 3-triazol y se aisla en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (m/e): 378.3 (MH+) .
Ejemplo 83 5-terc-butil-7- (3, 3 -difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (4, 5-di- [1,2,4] triazol-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] riazolo [4, 5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluorpirrolidin- 1- il) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] -pirimidina y el 3 - (clorometil) -4 , 5-dimetil-4H- 1 , 2 , 4 -triazol y se aisla en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (m/e) : 392.3 (MH+) .
Ejemplo 84 5-terc-butil-7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2-metil-l- oxi-piridin-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7-(3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina y el 1-óxido de la 3- (clorometil) -2-metilpiridina y se aisla en forma de goma ligeramente amarilla. E (m/e) : 404.3 (??*) .
Ejemplo 85 (S) -1- [5-terc-butil-2- (3 , 4-dicloro-piridin-2-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7- il] -pir olidin-3 -ol En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (S) -1- [5-terc-butil-2- (4-metil-furazan-3-ilmetil) -2H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5 -d] pirimidin-7- il] -pirrolidin-3-ol (ejemplo 73) , se prepara el compuesto del título a partir del trifluoracetato de (S) -1- (5-terc-butil-3H-[1 , 2 , 3] triazolo- [4 , 5-d] irimidin- 7-il ) -pirrolidin-3 - ilo y el bromhidrato de la 2- (bromometil) -3 , 4 -dicloropiridina y se aisla en forma de sólido blanco. EM (m/e) : 422.2 (MH+) .
Ejemplo 86 (S) -1- [5-terc-butil-2- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il-metil) - 2H- [1, 2 , 3] triazolo [4, 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol En analogía con el procedimiento descrito para síntesis del (S) -1- [5-terc-butil-2- (4-metil-furazan-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol (ejemplo 73) , se prepara el compuesto del título a partir del trifluoracetato de (S) -1- (5-terc-butil-3H-[1, 2 , 3] triazolo- [4 , 5-d] irimidin-7-il) -pirrolidin-3 -ilo y el 3 - (clorometil) -5-metil-l , 2 , 4 -oxadiazol y se aisla en forma de goma ligeramente amarilla. EM (m/e): 359.5 (MH+) .
Ejemplo 87 (S) -1- [5-terc-butil-2- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2 - il-metil ) - 2H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] irimidin-7-il] -pirrolidin-3 -ol En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (S) -1- [5-terc-butil-2- (4-metil-furazan-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol (ejemplo 73) , se prepara el compuesto del título a partir del trifluoracetato de (S) -1- (5-terc-butil-3H-[1, 2 , 3] triazolo- [4 , 5-d] pirimidin-7-il) -pirrolidin-3-ilo y el 2 - (clorometil ) -5-metil-1 , 3 , 4 -oxadiazol y se aisla en forma de goma ligeramente amarilla. EM (m/e): 359.5 (MH+) .
Ejemplo 88 (S) -1- [5-terc-butil-2- (l-métil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (S) -1- [5-terc-butil-2- (4-metil-furazan-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol (ejemplo 73) , se prepara el compuesto del título a partir del trifluoracetato de (S) -1- (5-terc-butil-3H- [1, 2 , 3] triazolo- [4 , 5-d] irimidin-7-il) -pirrolidin-3-ilo y el 5- (clorometil) -1-metil-lH-tetrazol y se aisla en forma de goma amarilla. E (m/e) : 359.3 (MH+) .
Ejemplo 89 (S) -1- [5-terc-butil-2- (2-metil-2H- [1,2,4] triazol-3-ilmetil) - 2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7 -il] -pirrolidin-3 -ol En analogía con el procedimiento descrito para 1 síntesis del (S) -1- [5-terc-butil-2 - (4-metil-furazan-3 ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin 3-ol (ejemplo 73) , se prepara el compuesto del título a partir del trifluoracetato de (S) -1- (5-terc-butil-3H-[1, 2 , 3] triazolo- [4 , 5-d] pirimidin-7-il) -pirrolidin-3-ilo y el clorhidrato del 5- (clorometil) -1-metil-lH-l, 2 , 4-triazol y se aisla en forma de goma ligeramente amarilla. EM (m/e) : 358.2 (MH+) .
Ejemplo 90 (S) -1- [5-terc-butil-2- (3-metil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetil) - 2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (S) -1- [5-terc-butil-2- (4-metil-furazan-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol (ejemplo 73) , se prepara el compuesto del título a partir del trifluoracetato de (S) -1- (5-terc-butil-3H-[1 , 2 , 3 ] triazolo- [4 , 5-d] irimidin-7- il) -pirrolidin-3 -ilo y el clorhidrato del 5- (clorometil) -1-metil-lH-l, 2, 3-triazol y se aisla en forma de goma ligeramente amarilla. EM (m/e) : 358.3 (MH+) .
Ejemplo 91 (S) -1- [5-terc-butil-2- (2 , 5-dimetil-2H-pirazol-3-il-metil) - 2H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] irimidin-7-il] -pirrolidin-3 -ol En analogía con el procedimiento descrito para síntesis del (S) -1- [5-terc-butil-2- (4-metil-furazan-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol (ejemplo 73) , se prepara el compuesto del título a partir del trifluoracetato de (S) -1- (5-terc-butil-3H- [1, 2 , 3] triazolo- [4 , 5-d] pirimidin-7-il) -pirrolidin-3-ilo y el 5- (clorometil) -1, 3-dimetil-lH-pirazol y se aisla en forma de goma ligeramente amarilla. EM (m/e) : 371.3 (MH+) .
Ejemplo 92 5-terc-butil-2- (l-ciclopropil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -7- (3,3- difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] - pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc butil-7- (3,3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5- d] -pirimidina y el 5- (clorometil) -1-ciclopropil-lH-tetrazol se aisla en forma de goma roja. EM (m/e) : 405.3 (MH+) .
Ejemplo 93 (S) -1- {5-terc-butil-2- [2- (7-nitro-benzo [1,2,5] oxadi-azol-4- ilamino) -piridin-3-ilmetil] -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] - pirimidin-7-il } -pirrolidin-3 -ol Se calienta a 120 °C (microondas) una mezcla del (S) -1- (5-terc-butil-2- ( (2-cloropiridin-3-il) metil) -2H- [1,2,3] -triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) irrolidin-3 -ol (5.70 mg, 14.7 mol) (ejemplo 75), la 7- nitrobenzo [c] [1, 2 , 5] oxadiazol-4 -amina (3.18 mg, 17.6 µ?t???) , el Pd2(dba)3 (1.35 mg, 1.47 µt???), el xantphos (2.55 mg, 4.41 umol) , el Cs2C03 (9.58 mg, 29.4 µp???) y el dioxano (500 µ?) y se agita durante 20 min. Se filtra el material en bruto, se concentra y se purifica por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo, agua y NEt3. Después de la concentración de las fracciones que contienen producto se aislan 3.1 mg (40 %) del compuesto del título en forma de sólido rojo. EM (m/e) : 532.4 (MH+) .
Ejemplo 94 (S) -1- [5-terc-butil-2- (l-ciclopropil-lH-tetrazol-5-il-metil) - 2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (S) -1- [5-terc-butil-2 - (4-metil-furazan-3 -ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol (ejemplo 73) , se prepara el compuesto del título a partir del trifluoracetato de (S) -1- (5-terc-butil-3H- [1 , 2 , 3] triazolo- [4 , 5-d] pirimidin-7-il) -pirrolidin-3 - ilo y el 5- (clorometil) -1-ciclopropil-lH-tetrazol y se aisla en forma de goma ligeramente amarilla. EM (m/e): 385.3 (MH+) .
Ejemplo 95 (S) -1- [5-terc-butil-2- (2 , 5-dimetil-2H- [1 , 2 , 4 ] triazol-3 -ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin- En analogía con el procedimiento descrito para síntesis del (S) -1- [5-terc-butil-2- (4-metil-furazan-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol (ejemplo 73) , se prepara el compuesto del título a partir del trifluoracetato de (S) -1- (5-terc-butil-3H- [1 , 2 , 3 ] triazolo- [4 , 5-d] pirimidin-7-il) -pirrolidin-3 -ilo y el 5- (clorometil) -1, 3 -dimetil-lH-1 , 2 , 4-triazol y se aisla en forma de goma incolora. EM (m/e) : 372.3 (MH+) .
Ejemplo 96 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2, 5-di-metil-2H- [1 , 2 , 4] triazol-3-ilmetil) -2H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] - pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluorpirrolidin-l-il) -3H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5 -d] -pirimidina y el 5 - (clorometil) -1 , 3 -dimetil- 1H-1 , 2 , 4 -triazol y se aisla en forma de goma ligeramente amarilla. EM (m/e) : 392.3 (MH+) .
Ejemplo 97 (2S,3S) -1- [5-terc-butil-2- (l-ciclopropil-lH-tetrazol-5- ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -2-hidroxi- metil-pirrolidin-3-ol a) (2S, 3S) -1- [5-terc-butil-3- (4-metoxi-bencil) [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -2 -hidroximetil-pirrolidin-3 -ol En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 4- (5-terc-butil-3- (4-metoxibencil) -3H- [1, 2 , 3] triazolo- [4 , 5-d] irimidin-7il) morfolina (ejemplo 1, etapa c) se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-3- (4-metoxibencil) -3H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-d] irimidin-7 (4H) -ona por cloración con P0C13 y sustitución nucleófila con (2S, 3S) -2-hidroximetil-l-metil-pirrolidin-3-ol en forma de goma ligeramente amarilla. EM (m/e) : 413.4 (MH+) . b) trifluoracetato de (2S, 3S) -1- (5-terc-butil-3H-[1,2,3] triazolo [4, 5-d] irimidin-7-il) -2- (2 , 2 , 2-trifluoro-acetoximetil) -pirrolidin-3-ilo Se calienta a 70°C durante 22 h una mezcla del (2S, 3S) -1- [5-terc-butil-3- (4-metoxi-bencil) -3H-[1,2,3] triazolo [ , 5-d] pirimidin-7-il] -2 -hidroximetil-pirrolidin-3 -ol , el trietilsilano y el TFA y se concentra a sequedad. Se usa el residuo sin más purificación en la etapa siguiente . c) (2S, 3S) -1- [5-terc-butil-2- (1-ciclopropil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -2H- [1,2 , 3] triazolo [4, 5-d] pirimidin-7-il] -2 -hidroximetil-pirrolidin-3 -ol En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir del trifluoracetato de (2S, 3S) -1- (5-terc-butil-3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidin-7-il) -2- (2 , 2, 2-trifluoro-acetoximetil) -pirrolidin-3 - ilo y el 5- (clorometil) -1-ciclopropil-lH-tetrazol . Una vez finalizada la reacción de sustitución se agrega metanol, se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h y se somete a purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo, agua y NEt3. Después de la concentración de las fracciones que contienen producto se aisla el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (m/e) : 415.4 (MH+) .
Ejemplo 98 (2S, 3S) -1- [5-terc-butil-2- (4-metil-furazan-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -2-hidroximetil- pirrolidin-3 -ol En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (2S, 3S) -1- [5-terc-butil-2- (1-ciclopropil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] pirimidin-7-il] -2-hidroxi-metil-pirrolidin-3-ol (ejemplo 97) , se prepara el compuesto del título a partir del trifluoracetato de (2S,3S)-1- (5-terc-butil-3H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5 -d] pirimidin-7-il ) -2-(2, 2, 2-trifluoro-acetoximetil) -pirrolidin-3-ilo y el 3-(bromo-metil) -4-metil-l, 2, 5-oxadiazol y se aisla en forma de sólido blanco. EM (m/e): 389.3 (MH+) .
Ejemplo 99 5-terc-butil-2- (4 -metil-furazan-3 -ilmetil) -7- (3,3,4,4- tetrafluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5 -d] - pirimidina a) 5-terc-butil-3- (4-metoxi-bencil) -7- (3,3,4,4-tetra-fluoro-pirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 4- (5-terc-butil-3 - ( -metoxibencil ) -3H-[1 , 2 , 3] riazolo- [4 , 5-d] irimidin-7il ) morfolina (ejemplo 1, etapa c) se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-3 - (4-metoxibencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidin-7 (4H) -ona después de la cloración con POCl3 y la sustitución nucleofila con la 3 , 3 , 4 , 4-tetrafluoro-pirrolidina en forma de aceite púrpura y se usa en la etapa siguiente sin más purificación. b) 5-terc-butil-7- (3,3,4 , 4 -tetrafluoro-pirrolidin-1-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina Se calienta a 70°C durante 22 h una mezcla de la 5-terc-butil-3 - (4 -metoxi-bencil) -7- (3,3,4, 4 -tetrafluoro-pirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidina, el trietilsilano y el TFA y se concentra a sequedad. Se usa el residuo sin más purificación en la etapa siguiente. c) 5-terc-butil-2- (4-metil-furazan-3-ilmetil) -7- (3,3,4 , 4-tetrafluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2 -etil-2H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del titulo a partir de la 5-terc-butil-7- (3,3 , , -tetrafluoro-pirrolidin-l-il) -3H-[1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina y el 3- (bromometil) -4-metil-1 , 2 , 5-oxadiazol y se aisla en forma de goma ligeramente amarilla. EM (m/e) : 415.3 (MH+) .
Ejemplo 100 5-terc-butil-2- (3-metil- [1,2,4] oxadiazol-5-ilmetil) -7-(3,3,4 , 4 -tetrafluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5- d]pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7 - (3 , 3 -difluoro-pirrolidin-1- il ) -2-etil-2H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3,3, , 4 -tetrafluoro-pirrolidin-l-il) -3H-[1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina y el 5- (clorometil) -3-metil-1 , 2 , 4 -oxadiazol y se aisla en forma de goma ligeramente amarilla. EM (m/e): 415.3 (MH+) .
Ejemplo 101 5-terc-butil-2- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2 -ilmetil) -7-(3,3,4 , 4 -tetrafluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5- d] irimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2 -etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3, 3, 4,4-tetrafluoro-pirrolidin-l-il) -3H-[1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina y el 2- (clorometil) -5-metil-1 , 3 , 4 -oxadiazol y se aisla en forma de sólido blanco. EM (m/e) : 415.3 (MH+) .
Ejemplo 102 5-terc-butil-2- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -7- (3, 3,4,4- tetrafluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4, 5- d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2 -etil-2H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3,3,4, 4 -tetrafluoro-pirrolidin-l-il) -3H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina y el 5- (clorometil) -1-metil-??-tetrazol y se aisla en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (m/e): 415.3 (MH+) .
Ejemplo 103 5-terc-butil-2- (4 , 5-dimetil-4H- [1, 2 , 4] triazol-3-il-metil) -7-(3 , 3 ,4 , 4-tetrafluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1, 2, 3] triazolo [4,5- d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3,3,4 , 4-tetrafluoro-pirrolidin-l-il) -3H-[1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina y el clorhidrato del 3-(clorometil) -4 , 5 -dimetil-4H-1 , 2 , 4 -triazol y se aisla en forma de sólido blanco. EM (m/e) : 428.3 (MH+) .
Ejemplo 104 5-terc-butil-2- (3-metil-3H- [1,2,3] triazol-4 -ilmetil) -7-(3,3,4 , 4-tetrafluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5- d] irimidina En analogía con el procedimiento descrito para síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (3,3,4 , 4-tetrafluoro-pirrolidin-l-il) -3H-[1, 2 , 3] triazolo [ , 5-d] pirimidina y el clorhidrato del 5-(clorometil) -1-metil-lH-l , 2 , 3 -triazol y se aisla en forma de goma amarilla. EM (m/e) : 414.3 (MH+) .
Ejemplo 105 5-terc-butil-2- (4, 5-dimetil-4H- [1,2,4] triazol-3-il-metil) (2 -oxa-6 -azaespiro [3.3] hept-6 -il ) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina a) 5-terc-butil-3- (4-metoxi-bencil) -7- (2-oxa-6-azaespiro [3.3] hept-6-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidina En analogía con el procedimiento descrito para síntesis de la 4- (5-terc-butil-3- (4-metoxibencil) -3H- [1, 2 , 3] triazolo- [4 , 5-d] iriraidin-7il) morfolina (ejemplo 1, etapa c) se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-3 - (4-metoxibencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidin-7 (4H) -ona por cloración con P0C13 y sustitución nucleófila con el 2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptano y se usa en la etapa siguiente sin más purificación. b) [1- (5-terc-butil-3H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4,5-d] pirimidin-7-il) -3-clorometil-azetidin-3-il] -metanol Con presión de H2 (1 atm, balón) se agita a temperatura ambiente durante 9 h una mezcla del 6- (5-terc-butil-3- (4-metoxibencil ) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidin-7-il) -2-oxa-6-azaespiro- [3.3] heptano (361 mg, 915 µp???), el cloruro de paladio (II) (81.1 mg, 458 µp???) y el MeOH (3,00 mi). Se reemplaza el H2 por N2 , se filtra la mezcla de reacción a través de algodón, se concentra con vacío y se usa en la etapa siguiente sin más purificación . c) 5-terc-butil-7- (2-oxa-6-azaespiro [3.3] hept-6- il) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidina Se agita a 0°C una mezcla del (1- (5-terc-butil-3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) -3- (clorometil) -azetidin-3-il) metanol (284 mg, 915 µp???) , el terc-butóxido potásico (205 mg, 1.83 mmol) y el THF (3.00 mi) y se agita a temperatura ambiente durante 20 h. Se filtra la mezcla de reacción, se concentra con vacío y se usa sin más purificación . d) 5-terc-butil-2- (4, 5-dimetil -4H- [1 , 2 , 4] triazol-3-il-metil) -7- (2-oxa-6-azaespiro [3.3] hept-6-il) -2H- [1,2,3] triazolo [ , 5-d] irimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2 -etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5 -d] pirimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (2-oxa-6-azaespiro [3.3] hept-6-il) -3H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-d] -pirimidina y el 5- (clorometil) -1-ciclopropil-lH-tetrazol y se aisla en forma de sólido blanco. EM (m/e) : 397.3 (MH+) .
Ejemplo 106 -terc-butil-2- (4 , 5-dimetil -4H- [1,2,4] triazol-3-il-metil) (2 -oxa-6-azaespiro [3.3] hept-6-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5 d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7 - (3 , 3 -difluoro-pirrolidin-1- il ) -2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (2-oxa-6-azaespiro [3.3] hept-6-il) -3H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina y el clorhidrato del 3-(clorometil) - , 5-dimetil-4H-l , 2 , 4-triazol y se aisla en forma de sólido blanco. EM (m/e) : 384.3 (MH+) .
Ejemplo 107 5-terc-butil-2- (2-metanosulfonil-bencil) -7- (2-oxa-6- azaespiro [3.3] hept-6-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2 -etil-2H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5-d] pirimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (2-oxa-6-azaespiro [3.3] hept-6-il) -3H- [1, 2 , 3] triazolo [ , 5-d] -pirimidina y el 1- (bromometil) -2-(metilsulfonil) benceno y se aisla en forma de sólido blanco. EM (m/e) : 443.3 (MH+) .
Ejemplo 108 5-terc-butil-2- (3-cloro-piridin-2-ilmetil) -7- (2-oxa-6- azaespiro [3.3 ] hept-6 -il) -2H- [l,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2 -etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 5-terc-butil-7- (2 -oxa-6 -azaespiro [3.3] hept-6-il) -3H- [1, 2 , 3] triazolo [ , 5-d] -pirimidina y la 3-cloro-2- (clorometil ) piridina y se aisla en forma de goma ligeramente marrón. EM (m/e): 400.3 (MH+) .
Ejemplo 109 (S)-l-[2- (2-cloro-bencil) -5- (2, 2 , 2 -trifluoro-etoxi) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -pirrolidin-3 -ol a) 3- (4-metoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] pirimidina-5 , 7-diol Se calienta a reflujo durante una noche una mezcla de la 5-amino-l- (4-metoxibencil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-carboxamida (ejemplo 1, etapa a) (7.59 g, 30.7 mmol) , el carbonato de dietilo (4.72 g, 39.9 mmol), el etóxido sódico (3.76 g, 55.3 mmol) y el etanol (97.1 mi). Se filtra el sólido, se lava con EtOH y se seca, generándose la 3- (4-metoxibencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina-5 , 7 (4H, 6H) -diona (8.542 g, 15.6 mmol, rendimiento = 50.9 %) que se usa en la etapa siguiente sin más purificación. EM (m/e) : 272.0 (MH+) . b) 5, 7-dicloro-3- (4-metoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo- [4 , 5-d] irimidina Se trata a 0°C una mezcla del 3 - (4-metoxi-bencil ) -3H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-d] pirimidina-5 , 7-diol (ejemplo 109, a), la N,N-dietil-anilina (2.73 mi) y el P0C13 (44.4 mi) y se calienta a 120°C durante 4 h. Se elimina el exceso de POCI3 por destilación, se vierte el residuo sobre 100 mi de agua-hielo y se extrae con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04, se filtran y se concentran. Se usa el compuesto del título en la etapa siguiente sin más purificación. c) (S) -1- [5-cloro-3- (4 -metoxi-bencil) -3H- [1,2,3]-triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol Se agita a temperatura ambiente durante 30 min una mezcla de la 5, 7-dicloro-3- (4-metoxi-bencil) -3H- [1, 2 , 3] triazolo- [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 109, b) (2.95 g) , el (S) -pirrolidinol (1.82 g, 20.9 mmol) , la DIPEA (9.83 g, 76.1 mmol) y el DCM. Se vierte la mezcla sobre agua, se extrae con DCM, se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04, se filtran y se concentran, para proporcionar el compuesto del título en bruto que se usa en la etapa siguiente sin más purificación. EM (m/e) : 361.3 (MH+) . d) (S) -1- [3- (4-metoxi-bencil) -5- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol trata a temperatura ambiente durante 1 h una mezcla del 2 , 2 , 2 -trifluoretanol (936 mg, 9.35 mmol) y el THF con NaH. Se agrega el (S) -1- [5-cloro-3- (4-metoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] irimidin-7-il] -pirrolidin-3 -ol (ejemplo 109, c) y se agita la mezcla a 100°C durante 2 h. Se vierte la mezcla de reacción sobre HC1 1 M y se extrae con EtOAc . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran con vacío, para proporcionar el compuesto del título en bruto que se usa en la etapa siguiente sin más purificación. EM (m/e): 425.4 (MH+) . e) (S)-l-[5-(2,2 , 2-trifluoro-etoxi) [1,2,3] triazolo- [4 , 5-d] irimidin- 7-il] -pirrolidin-3 -ol Se calienta a 80°C durante una noche el (S)-l-[3- (4-metoxi-bencil) -5- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -3H- [1,2,3] triazolo- [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3 -ol (ejemplo 109, d) en 4.57 mi de TFA y se concentra. Se trata el residuo con NaOH 1 M y se lava con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran, para proporcionar el compuesto del título en bruto que se usa en la etapa siguiente sin más purificación. EM (m/e) : 305.2 (MH+) . f) (S) -1- [2- (2-cloro-bencil) -5- (2 , , 2 -trifluoro-etoxi) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7- il] -pirrolidin-3 -ol En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir del (S) -1- [5-(2,2 , 2-trifluoro-etoxi) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol y el 1- (bromometil) -2 -clorobenceno . EM (m/e) : 429.4 (MH+) .
Ejemplo 110 -1- [5- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -2- (2-trifluormetil-bencil) [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7- il] -pirrolidin-3 -ol En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin-l-il) -2 -etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir del (S) -1- [5-(2,2 , 2-trifluoro-etoxi) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol y el 1- (bromometil) -2-(trifluormetil) benceno. EM (m/e) : 463.4 (MH+) .
Ejemplo 111 (S) -1- [2- (2-cloro-bencil) -5-isopropoxi-2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3 -ol a) trifluoracetato de (S) -1- (5-isopropoxi-3H- [1,2,3] -triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il) -pirrolidin-3 - ilo En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (S) -1- [5- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3 -ol (ejemplo 108, e) se prepara el compuesto del título a partir del (S) -1- [5-cloro-3- (4-metoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7 -il] -pirrolidin-3 -ol (ejemplo 108, c) por sustitución nucleófila con isopropanol y la posterior eliminación del grupo 4 -metoxi-bencilo con TFA y se usa el material en bruto en la etapa siguiente. b) (S) -1- [2- (2-cloro-bencil) -5-isopropoxi-2H- [1,2,3] -triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir del trifluoracetato de (S) -1- (5-isopropoxi-3H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin- 7- il ) -pirrolidin-3 -ilo y el 1- (bromometil) -2 -clorobenceno . EM (m/e) : 389.3 (MH+) .
Ejemplo 112 - (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -5- (2 , 2-dimetil-propoxi) (l-metil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4, 5 d] pirimidina a) 5-cloro-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -3- (4-metoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (S) -1- [5-cloro-3- (4 -metoxi-bencil ) -3H- [1,2,3] triazolo- [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3 -ol (ejemplo 108, c) se prepara el compuesto del título a partir de la 5, 7-dicloro-3- (4-metoxi-bencil) -3H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-d] pirimidina y la 3 , 3-difluoro-pirrolidina y se usa en la etapa siguiente sin más purificación. b) 7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -5- (2 , 2-dimetil-propoxi) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (S) -1- [5- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -3H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7 -il] -pirrolidin-3 -ol (ejemplo 108, e) se prepara el compuesto del título a partir de la 5-cloro-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -3- (4-metoxi-bencil) -3H- [1 , 2 , 3] -triazolo [4 , 5-d] pirimidina (ejemplo 112, a) por sustitución nucleófila con 2 , 2-dimetilpropan-l-ol y la posterior eliminación del grupo 4 -metoxi-bencilo con TFA y se usa el material en bruto en la etapa siguiente. c) 7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -5- (2 , 2-dimetil-propoxi) -2- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2 -etil -2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 7- (3,3-difluoro-pirrolidin-l-il) -5- (2, 2-dimetil-propoxi) -3H-[1 , 2 , 3] triazolo- [4 , 5-d] irimidina y el 5- (clorometil) -1- metil-lH-tetrazol. E (m/e) : 409.4 (MH+) .
Ejemplo 113 (R) -1- [5-terc-butil-2- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilmetil) [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3 - a) (R) -1- (3-bencil-5-terc-butil-3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il) -pirrolidin-3-ol En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 4- (5-terc-butil-3- (4 -metoxibencil) -3H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5 -d] pirimidin-7il) morfolina /ejemplo lc) se prepara el compuesto del título a partir de la 3-bencil-5-terc-butil-7-cloro-triazolo [4 , 5-d] pirimidina y el (R) -pirrolidin-3 -ol y se aisla en forma de espuma blanca. EM (m/e) : 352.4 (MH+) . b) (R) -1- (5-terc-butil-3- ( (l-metil-lH-tetrazol-5-il) -metil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5 -d] pirimidin- 7 - il) irrolidin-3-ol Se hidrogena el (R) -1- (3-bencil-5-terc-butil-3H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il) -pirrolidin-3-ol con Pd sobre C y se hace reaccionar el (R) -1- (5-terc-butil-3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il) -pirrolidin-3-ol resultante en analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) con el 5- (clorometil) -1-metil-lH-tetrazol . EM (m/e) : 359.3 (MH+) .
Ejemplo 114 1- [5-terc-butil-2- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3 -ol a) 1- (3-bencil-5-terc-butil-3H- [1, 2 , 3] triazolo [ , 5-d] -pirimidin-7-il) -pirrolidin-3 -ol En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (R) -1- (3-bencil-5-terc-butil-3H- [1,2,3] triazolo [ , 5-d] -pirimidin-7-il) -pi rolidin-3 -ol (ejemplo 113, a) se prepara el compuesto del título a partir de la 3-bencil-5-terc-butil-7-cloro-triazolo [4 , 5-d] irimidina y el pirrolidin-3 -ol y se aisla en forma de aceite ligeramente amarillo. b) 1- [5-terc-butil-2- (l-metil-lH-tetrazol-5- ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -pirrolidin- 3-ol En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (R) -1- (5-terc-butil-3- ( (l-metil-lH-tetrazol-5- il) metil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) irrolidin- 3-ol (ejemplo 113, b) se hidrogena el 1- (3-bencil-5-terc- butil-3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) -pirrolidin-3 - ol, a continuación se hace reaccionar con el 5- (clorometil) - 1-metil-lH-tetrazol y se aisla en forma de aceite ligeramente amarillo. EM (m/e) : 359.3 (MH+) .
Ejemplo 115 7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2-trifluormetil-bencil) - 5- ( (S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metil-etoxi) -2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4,5- d] pirimidina a) 7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -5- ( (S) -2, 2, 2- tri-fluoro-l-metil-etoxi) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -5- (2 , 2-dimetil-propoxi) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ej emplo 112, b) se prepara el compuesto del título a partir de la 5-cloro-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -3- (4-metoxi-bencil) -3H- [1 , 2 , 3] -triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 112, a) por sustitución nucleófila con (S) -1, 1, 1-trifluoro-propan-2-ol y la posterior eliminación del grupo 4-metoxi-bencilo con TFA y se usa el material en bruto en la etapa siguiente. b) 7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2-trifluormetil-bencil) -5- ( (S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -2H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-d] irimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2 -etil-2H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5 -d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 7- (3,3-difluoro-pirrolidin-l-il) -5- (2, 2 -dimetil-propoxi ) -3H-[1 , 2 , 3 ] triazolo- [4 , 5-d] pirimidina y el 1- (bromometil) -2-(trifluormetil) -benceno . EM (m/e) : 497.4 ( H+) .
Ejemplo 116 7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2-metanosulfonil- bencil) -5- ( (S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2 -etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 7-(3,3-difluoro-pirrolidin-l-il) -5- (2, 2-dimetil-propoxi) -3H-[1 , 2 , 3 ] triazolo- [4 , 5-d] pirimidina y el 1- (bromometil) -2-(metilsulfonil) -benceno . EM (m/e) : 507.4 (MH+) .
Ejemplo 117 2- (3 -cloro-piridin-2 -ilmetil) -7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin-1- il) -5- ( (S) -2, 2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2 -etil-2H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5 -d] pirimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 7- (3,3-difluoro-pirrolidin-l-il) -5- (2, 2-dimetil-propoxi) -3H- [1 , 2 , 3] triazolo- [4 , 5-d] pirimidina y la 3-cloro-2- (clorometil) piridina. EM (m/e) : 464.4 (MH+) .
Ejemplo 118 7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (5-metil- [l,3,4]oxa- diazol-2-ilmetil) -5- ( (S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -2H- [1,2,3] riazolo [4 , 5 -d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 7-(3,3-difluoro-pirrolidin-l-il) -5- (2, 2-dimetil-propoxi) -3H- [1 , 2 , 3] triazolo- [4 , 5-d] pirimidina y el 2- (clorometil) -5-metil-1, 3,4-oxadi-azol. EM (m/e): 435.4 (MH+) .
Ejemplo 119 7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (3-metil- [l,2,4]oxa- diazol-5-ilmetil) -5-((S)-2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 7-(3,3-difluoro-pirrolidin-l-il) -5- (2, 2-dimetil-propoxi) -3H- [1 , 2 , 3] triazolo- [4 , 5-d] irimidina y el 5- (clorometil) -3-metil-1, 2,4-oxadi-azol . EM (m/e) : 435.4 ( H+) .
Ejemplo 120 7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (l-metil-lH-tetrazol-5- ilmetil) -5- ( (S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metil-etoxi) -2H- [1,2,3] - triazolo [4 , 5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) - 2 -etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 7- (3,3-difluoro-pirrolidin-l-il) -5- (2, 2-dimetil-propoxi) -3H- [1, 2 , 3] triazolo- [4 , 5-d] pirimidina y el 5- (clorometil) -1-metil-lH-tetrazol . EM (m/e) : 435.3 (MH+) .
Ejemplo 121 7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (4-metil-furazan-3- ilmetil) -5- ( (S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -2H- [1,2,3]- triazolo [4 , 5-d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2 -etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -5- (2, 2-dimetil-propoxi) -3H- [1 , 2 , 3] triazolo- [4 , 5-d] pirimidina y el 3 - (bromometil ) -4 -metil-1, 2 , 5-oxadi-azol . EM (m/e): 435.3 (MH+) .
Ejemplo 122 7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -5- ( (S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1- metil-etoxi) -2- (3,3, 3-trifluoro-propil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) - 2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 7- (3,3- difluoro-pirrolidin-l-il) -5- (2, 2-dimetil-propoxi) -3H- [1, 2 , 3] triazolo- [4 , 5-d] pirimidina y el 3-bromo-l, 1, 1- trifluorpropano. EM (m/e) : 435.3 (MH+) .
Ejemplo 123 2- (l-ciclopropil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -7- (3 , 3-difluoro- pirrolidin-l-il) -5- ( (S) -2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5 -d] pirimidina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) - 2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la 7- (3,3-difluoro-pirrolidin-l-il) -5- (2, 2-dimetil-propoxi) -3H- [1 , 2 , 3] triazolo- [4 , 5-d] pirimidina y el 5- (clorometil) -1-ciclopropil-lH-tetrazol . EM (m/e) : 461.4 (MH+) .
Ejemplo 124 -a y ejemplo 124 -b (S) -1- [5-terc-butil-2- (2 -cloro-bencil ) -2H- [1,2,3] triazolo[4, 5-d] irimidin-7-il] -3 -metil-pirrolidin-3-ol y (R) -1- [5-terc-butil-2- (2-cloro-bencil) -2H- [1,2,3] triazolo- [4, 5-d] -pirimidin-7-il] -3-metil-pirrolidin-3-ol a) 1- (3-bencil-5-terc-butil-3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] -pirimidin-7-il) -3-metil-pirrolidin-3-ol En analogía con el procedimiento descrito para síntesis del (R) -1- (3-bencil-5-terc-butil-3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5 -d] -pirimidin-7-il) -pirrolidin-3 -ol (ejemplo 113, a) se prepara el compuesto del título a partir de la 3-bencil-5-terc-butil-7-cloro-triazolo [4 , 5-d] pirimidina y el 3-metil-pirrolidin-3-ol y se somete a separación mediante HPLC quiral, para proporcionar el (S) -1- (3 -bencil-5-terc-butil-3H- [1,2,3] -triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il) -3 -metilpirrolidin-3 -ol y el (R) -1- (3-bencil-5-terc-butil-3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidin-7-il) -3-metilpirrolidin-3 -ol . Se aislan los compuestos intermediarios enantioméricamente puros con un rendimiento del 39% y del 36%. b) (S) -1- [5-terc-butil-2- (2 -cloro-bencil ) -2H- [1,2,3] -triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -3 -metil-pirrolidin-3 -ol y (R) -1- [5-terc-butil-2- (2 -cloro-bencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidin-7-il] -3-metil-pirrolidin-3 -ol En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (R) -1- (5-terc-butil-3- ( (l-metil-lH-tetrazol-5-il) metil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il) irrolidin-3-ol (ejemplo 113, b) se hidrogena el (S) -1- [5-terc-butil-2-(2-cloro-bencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -3-metil-pirrolidin-3 -ol y a continuación se hace reaccionar con el 1- (bromometil) -2 -clorobenceno . EM (m/e) : 401.4 (MH+) .
En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (R) -1- (5-terc-butil-3- ( (l-metil-lH-tetrazol-5-il) metil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) pirrolidin-3-ol (ejemplo 113, b) se hidrogena el (R) -1- [5-terc-butil-2-(2-cloro-bencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -3-metil-pirrolidin-3-ol y a continuación se hace reaccionar con el 1- (bromometil) -2 -clorobenceno . EM (m/e) : 401.4 (MH+) .
Ejemplo 125-a y ejemplo 125-b (S) -1- [5-terc-butil-2- (2-trifluormetil-bencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -3 -metil-pirrolidin-3 -ol y (R) -1- [5-terc-butil-2- (2-trifluormetil-bencil) -2H- [1, 2 , 3] - triazolo [ , 5-d] irimidin-7-il] -3-metil-pirrolidin-3-ol En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (R) -1- (5-terc-butil-3- ( (l-metil-lH-tetrazol-5-il) metil) -3H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5 -d] pirimidin-7 - il ) pirrolidin-3-ol (ejemplo 113, b) se hidrogena el (S) -1- [5-terc-butil-2-(2-cloro-bencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -3-metil-pirrolidin-3 -ol y a continuación se hace reaccionar con el 1- (bromometil) -2- (trifluormetil) benceno. EM (m/e): 435.4 (MH+) .
En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (R) -1- (5-terc-butil-3- ( (l-metil-lH-tetrazol-5-il)metil) -3H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7 - il) pirrolidin-3-ol (ejemplo 113, b) se hidrogena el (R) -1- [5-terc-butil-2 - (2-cloro-bencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -3-metil-pirrolidin-3 -ol y a continuación se hace reaccionar con el 1- (bromometil) -2- (trifluormetil) benceno. EM (m/e) : 435.4 ( H+) .
Ejemplo 126-a y ejemplo 126-b (S) -1- [5-terc-butil-2- (2-metanosulfonil-bencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -3 -metil-pirrolidin-3 -ol y (R) -1- [5-terc-butil-2- (2-metanosulfonil-bencil) -2H- [1,2,3] - triazolo [4 , 5 -d] pirimidin-7-il] -3 -metil-pirrolidin-3 -ol En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (R) -1- (5-terc-butil-3- ( (l-metil-lH-tetrazol-5-il) metil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) pirrolidin-3-ol (ejemplo 113, b) se hidrogena el (S) -1- [5-terc-butil-2-(2-clorobencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -3-metil-pirrolidin-3 -ol y a continuación se hace reaccionar con el 1- (bromometil) -2- (metilsulfonil)benceno. EM (m/e): 445.4 (MH+) .
En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (R) -1- (5-terc-butil-3- ( (l-metil-lH-tetrazol-5-iDmetil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] pirimidin-7-il) pirrolidin-3-ol (ejemplo 113, b) se hidrogena el (R) -1- [5-terc-butil-2-(2-clorobencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -3-metil-pirrolidin-3-ol y a continuación se hace reaccionar con el 1- (bromometil) -2- (metilsulfonil)benceno. EM (m/e) : 445.4 (MH+) .
Ejemplo 127-a y ejemplo 127-b (S) -1- [5-terc-butil-2- (3-cloro-piridin-2-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5 -d] irimidin-7- il] -3 -metil-pirrolidin-3 -ol y (R) -1- [5-terc-butil-2- (3-cloro-piridin-2-ilmetil) -2H- [1,2,3] -triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -3 -metil-pirrolidin-3 - ol En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (R) -1- (5-terc-butil-3- ( (l-metil-lH-tetrazol-5-il) metil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il ) pirrolidin-3-ol (ejemplo 113, b) se hidrogena el (S) -1- [5-terc-butil-2-(2-clorobencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7- il] -3-metil-pirrolidin-3-ol y a continuación se hace reaccionar con el 3-cloro-2- (clorometil ) iridina . EM (m/e): 402.4 (MH+) .
En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (R) -1- (5-terc-butil-3- ( (l-metil-lH-tetrazol-5-il) metil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) irrolidin-3-ol (ejemplo 113, b) se hidrogena el (R) -1- [5-terc-butil-2- (2-clorobencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -3-metil-pirrolidin-3-ol y a continuación se hace reaccionar con el 3-cloro-2- (clorometil ) iridina . EM (m/e) : 402.4 (MH+) .
Ejemplo 128-a y ejemplo 128-b (S) -1- [5-terc-butil-2- (5-metil- [1, 3 , 4] oxadiazol-2-il-metil) 2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -3-metil-pirrolidin 3-ol y (R) -1- [5-terc-butil-2- (5-metil- [1,3,4] -oxadiazol -2 - ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d]pirimidin-7-il] -3 -metil- pirrolidin-3-ol En analogía con el procedimiento descrito para síntesis del (R) -1- (5-terc-butil-3- ( (l-metil-lH-tetrazol-5-il) metil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] pirimidin-7-il) pirrolidin-3-ol (ejemplo 113, b) se hidrogena el (S) -1- [5-terc-butil-2-(2-cloro-bencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -3-metil-pirrolidin-3-ol y a continuación se hace reaccionar con el 2- (clorometil) -5-metil-l, 3 , 4-oxadiazol . EM (m/e): 373.4 (MH+) .
En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (R) -1- (5-terc-butil-3- ( (l-metil-lH-tetrazol-5-il) metil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) irrolidin-3-ol (ejemplo 113, b) se hidrogena el (R) -1- [5-terc-butil-2-(2-clorobencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -3-metil-pirrolidin-3-ol y a continuación se hace reaccionar con el 2- (clorometil) -5-metil-l , 3 , 4 -oxadiazol . EM (m/e) : 373.4 (MH+) .
Ejemplo 129-a y ejemplo 129-b (S) -1- [5-terc-butil-2- (3 -metil- [1,2,4] oxadiazol-5-il-metil) - 2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -3-metil-pirrolidin- 3-ol y (R) -1- [5-terc-butil-2- (3-metil- [1,2,4] -oxadiazol-5- ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] pirimidin-7-il] -3 -metil- pirrolidin-3-ol En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (R) -1- (5-terc-butil-3- ( (l-metil-lH-tetrazol-5-il) metil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) irrolidin-3-ol (ejemplo 113, b) se hidrogena el (S) -1- [5-terc-butil-2-(2-clorobencil) -2H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-d] pirimidin-7-il] -3- metil-pirrolidin-3-ol y a continuación se hace reaccionar con el 5- (clorometil) -3-metil-l, 2 , 4-oxadiazol . EM (m/e) : 373.4 (MH+) .
En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (R) -1- (5-terc-butil-3- ( (l-metil-lH-tetrazol-5-il) metil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5 -d] pirimidin- 7 -il) pirrolidin-3-ol (ejemplo 113, b) se hidrogena el (R) -1- [5 -terc-butil-2 - (2-clorobencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -3-metil-pirrolidin-3-ol y a continuación se hace reaccionar con el 5- (clorometil) -3-metil-l, 2 , 4-oxadiazol . EM (m/e): 373.4 (MH+) .
Ejemplo 130-a y ejemplo 130-b (S) -1- [5-terc-butil-2- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7- il] -3 -metil-pirrolidin-3-ol y (R) -1- [5-terc-butil-2- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5 -d] irimidin-7-il] -3 -metil -pirrolidin-3-ol En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (R) -1- (5-terc-butil-3- ( (l-metil-lH-tetrazol-5-il) metil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin- 7 -il) pirrolidin-3-ol (ejemplo 113, b) se hidrogena el (S) -1- [5 -terc-butil-2 - (2-clorobencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -3-metil-pirrolidin-3-ol y a continuación se hace reaccionar con el 5- (clorometil) -1-metil-lH-tetrazol . EM (m/e) : 373.4 (MH+) .
En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (R) -1- (5-terc-butil-3- ( (l-metil-lH-tetrazol-5-il) metil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) irrolidin-3-ol (ejemplo 113, b) se hidrogena el (R) -1- [5-terc-butil-2- (2-clorobencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -3-metil-pirrolidin-3-ol y a continuación se hace reaccionar con el 5- (clorometil) -1-metil-lH-tetrazol . EM (m/e): 373.4 (MH+) .
Ejemplo 131-a y ejemplo 131-b (S) -1- [5-terc-butil-2- (4-metil-furazan-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7- il] -3 -metil-pirrolidin-3 -ol y (R) -1- [5-terc-butil-2- (4-metil-furazan-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5 -d] irimidin-7- il] -3 -metil-pirrolidin-3 -ol En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (R) -1- (5 -terc-butil -3 - ( (l-metil-lH-tetrazol-5-il) metil) -3H- [l,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidin-7- il) irrolidin-3-ol (ejemplo 113, b) se hidrogena el (S) -1- [5 -terc-butil -2 -(2-clorobencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -3 - metil-pirrolidin-3-ol y a continuación se hace reaccionar con el 3- (bromometil ) -4-metil- 1 , 2 , 5-oxadiazol . EM (m/e) : 373.4 (MH+) .
En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (R) -1- (5-terc-butil-3- ( (l-metil-lH-tetrazol-5- il)metil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il ) pirrolidin- 3-ol (ejemplo 113, b) se hidrogena el (R) -1- [5-terc-butil-2- (2-clorobencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -3- metil-pirrolidin-3-ol y a continuación se hace reaccionar con el 3- (bromometil) -4-metil-l, 2, 5-oxadiazol . EM (m/e): 373.4 (MH+) .
Ejemplo 132-a y ejemplo 132-b (S) -1- [5-terc-butil-2- (3 , 3 , 3-trifluoro-propil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -3-metil-pirrolidin-3-ol y (R) -1- [5-terc-butil-2- (3,3, 3 -trifluoro-propil) -2H- [1,2,3] - triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -3-metil-pirrolidin-3-ol En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (R) -1- (5-terc-butil-3- ( (l-metil-lH-tetrazol-5- il) metil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) pirrolidin- 3-ol (ejemplo 113, b) se hidrogena el (S) -1- [5-terc-butil-2- (2-clorobencil) -2H- [1,2,3] triazolo [ , 5-d] irimidin-7-il] -3-metil-pirrolidin-3-ol y a continuación se hace reaccionar con el 3-bromo-l, 1, 1-trifluorpropano. EM (m/e) : 373.4 (MH+) .
En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (R) -1- (5-terc-butil-3- ( (l-metil-lH-tetrazol-5-il) metil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il) irrolidin-3-ol (ejemplo 113, b) se hidrogena el (R) -1- [5-terc-butil-2- (2-clorobencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -3-metil-pirrolidin-3-ol y a continuación se hace reaccionar con el 3-bromo-l, 1, 1-trifluorpropano. EM (m/e): 373.4 (MH+) .
Ejemplo 133-a y ejemplo 133-b (S) -1- [5-terc-butil-2- (l-ciclopropil-lH-tetrazol-5-ilmetil) - 2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -3-metil-pirrolidin- 3-ol y (R) -1- [5-terc-butil-2- (l-ciclopropil-lH-tetrazol-5- ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] irimidin-7-il] -3 -metil- pirrolidin-3-ol En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (R) -1- (5-terc-butil-3- ( (l-metil-lH-tetrazol-5-il) metil) -3H- [l,2,3]triazolo[4,5-d] irimidin-7- il) irrolidin- 3-ol (ejemplo 113, b) se hidrogena el (S) -1- [5-terc-butil-2-(2-clorobencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -3-metil-pirrolidin-3-ol y a continuación se hace reaccionar con el 5- (clorometil) -1-ciclopropil-lH-tetrazol . EM (m/e) : 399.4 (MH+) .
En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (R) -1- (5-terc-butil-3- ( (l-metil-lH-tetrazol-5-il) metil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) pirrolidin-3-ol (ejemplo 113, b) se hidrogena el (R) -1- [5-terc-butil-2- (2 -clorobencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -3-metil-pirrolidin-3 -ol y a continuación se hace reaccionar con el 5- (clorometil) -1-ciclopropil-lH-tetrazol . EM (m/e): 399.4 (MH+) .
Ejemplo 134 N- { (S) -1- [2- (2-cloro-bencil) -5- (2 , 2-dimetil-propoxi ) -2H [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7 - il] -pirrolidin-3-il } - acetamida a) N-{ (S) -1- [5-cloro-3- (4 -metoxi-bencil ) -3H-[1,2, 3] -triazolo [4, 5-d] irimidin- 7- il] -pirrolidin-3 - il } - acetamida En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (S) -1- [5-cloro-3- (4 -metoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo- [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3 -ol (ejemplo 108, c) se prepara el compuesto del título a partir de la 5, 7-dicloro-3- (4-metoxi-bencil) -3H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-d]pirimidina y la (S) -N-pirrolidin-3-il-acetamida y se usa en la etapa siguiente sin más purificación. b) N-{ (S) -1- [5- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -3H- [1,2,3] -triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7 -il] -pirrolidin-3 - il } -acetamida En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (S) -1- [5- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -3H- [l,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol (ejemplo 108, e) se prepara el compuesto del título a partir de la N-{ (S) -1- [5-cloro-3- (4-metoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -pirrolidin-3-il} -acetamida (ejemplo 134, a) por sustitución nucleófila con 2 , 2 , 2-trifluoro-etanol y la posterior eliminación del grupo 4 -metoxi-bencilo con TFA y se usa el material en bruto en la etapa siguiente. c) N-{ (S) -1- [2- (2-cloro-bencil) -5 - (2 , 2-dimetil-propoxi) -2H- [1,2, 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-il} -acetamida En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la N-{(S)-1- [5- (2, 2,2-trifluoro-etoxi) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] irimidin-7-il] -pirrolidin-3- il } -acetamida y el 1-(bromometil) -2 -cloro-benceno. EM (m/e) : 458.4 (MH+) .
Ejemplo 135 N-{ (S) -1- [2- (3-cloro-piridin-2-ilmetil) -5- (2 , 2-dimetil-propoxi) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -pirrolidin- 3-il} -acetamida En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) - 2-etil-2H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la N-{(S)- 1- [5- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -3H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5- d] irimidin-7-il] -pirrolidin-3-il} -acetamida y la 3-cloro-2- (clorometil) -piridina. EM (m/e) : 459.4 (MH+) .
Ejemplo 136 terc-butil- [7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2-tri- fluormetil-bencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-5-il] - a) terc-butil- [7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-5-il] -amina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (S) -1- [5- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3 -ol (ejemplo 108, e) se prepara el compuesto del título a partir de la 5-cloro-7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -3- (4-metoxi-bencil) -3H- [1 , 2 , 3] -triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 112, a) por sustitución nucleofila con terc-butilamina y la posterior eliminación del grupo 4 -metoxi-bencilo con TFA y se usa el material en bruto en la etapa siguiente. b) terc-butil- [7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin- 1- il ) -2- (2 -trifluormetil-bencil) -2H- [l,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidin-5-il] -amina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la terc-butil- [7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidin-5-il] -amina y el 1- (bromometil) -2- (trifluoro-metil) -benceno. EM (m/e): 456.4 (MH+) .
Ejemplo 137 terc-butil- [7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2- metanosulfonil-bencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-5- il] -amina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1, 2 , 3] triazolo [ , 5-d] pirimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la terc-butil- [7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -3H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidin-5-il] -amina y el 1- (bromometil ) -2- (metil-sulfonil) -benceno. EM (m/e) : 466.4 (MH+) .
Ejemplo 138 terc-butil- [2- (3-cloro-piridin-2-ilmetil) -7- (3 , 3-difluoro- pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-5-il] - amina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la terc-butil- [7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -3H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidin-5 - il] -amina y la 3-cloro-2-(clorometil) piridina. EM (m/e): 423.3 (MH+) .
Ejemplo 139 terc-butil- [7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (1-metil-lH- tetrazol-5-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-5- amina En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) - 2-etil-2H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la terc- butil- [7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -3H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidin-5-il] -amina y el 5- (clorometil) -1-metil-lH-tetrazol . EM (m/e) : 394.4 (MH+) .
Ejemplo 140 terc-butil- [7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin- 1- il ) -2- (4-metil- furazan-3 - ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-5-il] - amina En analogía con el procedimiento descrito para síntesis de la 5-terc-butil-7 -(3 , 3 -difluoro-pirrolidin- 1- i 2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la terc-butil- [7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -3H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidin-5-il] -amina y el 3-(bromometil) -4 -metil-1 , 2 , 5-oxa-diazol . EM (m/e) : 394.4 (MH+) .
Ejemplo 141 N-{ (S) -1- [2- (2-cloro-bencil) -5- ( (S) -2 , 2 , 2 -trifluoro-l-metil-etoxi) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin- 7- il] -pirrolidin-3 - il } -acetamida a) N-{ (S) -1- [5- ( (S) -2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -pirrolidin-3 - il } -acetamida En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (S) -1- [5- (2 , 2 , 2-trif luoro-etoxi) -3H- [l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il] -pirrolidin-3 -ol (ejemplo 108, e) se prepara el compuesto del título a partir de la N-{(S)-l-[5-cloro-3 - ( -metoxi -bencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] p i rimidin- 7 - i 1 ] -pirrol idin- 3 - i 1 } - acetamida (ejemplo 134, a) por sustitución nucleófila con (S) -1, 1, 1-tri f luoro - propan- 2 - ol y la posterior eliminación del grupo 4 -metoxi -benc i lo por hidrogenación y se usa el material en bruto en la etapa siguiente. b) N-{(S)-l-[2- (2-cloro-bencil) -5- ( (S) - 2,2, 2-trif luoro-l-raetil-etoxi) -2H- [l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-i 1 } - acetamida En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5 - 1erc -but i 1 - 7 - ( 3 , 3 - di f luoro -pirrolidin-l-il) -2-etil-2H - [1,2, 3] triazolo [4, 5-d]pirimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la N- { ( S ) - 1 - [ 5 - ( ( S ) -2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -3H- [1,2, 3] triazolo [4, 5-d] -pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-i 1 }- acetamida y el 1 - (bromo -met i 1 ) - 2 - c lorobenceno . E (m/e) : 484.4 (MH+) .
Ejemplo 142 N- { (S) -1- [2- (2-trifluormetil-bencil) -5-((S)-2,2, 2-tri- fluoro-l-metil-etoxi) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7- il] -pirrolidin-3-il} -acetamida En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2 -etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la N-{(S)-1- [5- ( (S) -2, 2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5 -d] -pirimidin-7-il] -pirrolidin-3 -il } -acetamida y el 1- (bromo-metil ) -2 - (trifluormetil) benceno . EM (m/e) : 518.5 (MH+) .
Ejemplo 143 N-{ (S) -1- [2- (2-metanosulfonil-bencil) -5- ( (S) -2,2,2-tri- fluoro-l-metil-etoxi) -2H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-d] pirimidin-7- il] -pirrolidin-3-il} -acetamida En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2 -etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5 -d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la N-{ 1- [5- ( (S) -2, 2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidin-7-il] -pirrolidin-3 - il } -acetamida y el 1- (bromo-metil) -2- (metilsulfonil ) benceno, (m/e) : 528.5 ( H+) .
Ejemplo 144 N-{ (S) -1- [5-terc-butilamino-2- (2-cloro-bencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d]pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-il} acetamida a) N- [ (S) -1- (5-terc-butilamino-3H [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7- il) -pirrolidin-3- il] - acetamida En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del (S) -1- [5- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3 -ol (ejemplo 108, e) se prepara el compuesto del título a partir de la N- { (S) -1- [5-cloro-3- (4-metoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-il } -acetamida (ejemplo 134, a) por sustitución nucleófila con terc-butilamina y la posterior eliminación del grupo 4-metoxi-bencilo por hidrogenación y se usa el material en bruto en la etapa siguiente. b) N-{ (S) -1- [5-tere-butilamino-2- (2-cloro-bencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-il} -acetamida En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2 -etil-2H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5-d] pirimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir de la N- [ (S) -1- (5 -tere-butilamino-3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) -pirrolidin-3 - il] -acetamida y el 1- (bromometil ) -2 -cloro-benceno. EM (m/e) : 443.4 (MH+) .
Ejemplo 145 (S) -1- [5-terc-butilamino-2- (l-metil-lH-tetrazol-5-il-metil) - 2H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3 -ol a) (S) -1- (5-terc-butilamino-3H- [1,2,3] triazolo [4,5- d] -pirimidin-7-il) -pirrolidin-3-ol En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del d) (S) -1- [3 - (4 -metoxi-bencil) -5- (2 , 2 , 2 -trifluoro-etoxi) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -pirrolidin-3 -ol (ejemplo 109, d) se prepara el compuesto del título a partir del (S) -1- [5-cloro-3- (4-metoxi-bencil) -3H- [1,2,3] triazolo- [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol (ejemplo 109, c) y la terc-butil -amina y la posterior eliminación del grupo protector PMB y se usa en la etapa siguiente sin más purificación. b) (S) -1- [5-terc-butilamino-2- (1-metil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] pirimidin-7-il] -pi rolidin-3 -ol En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-etil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina (ejemplo 3, etapa b) , se prepara el compuesto del título a partir del (S)-l-(5-terc-butilamino-3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) -pirrolidin-3-ol y el 5- (clorometil) -1-metil-lH-tetrazol . EM (m/e) : 37 .3 (MH+) .
Ejemplo 146 Ensayos farmacológicos Se llevan a cabo los siguientes ensayos con el fin de determinar la actividad de los compuestos de la fórmula I.
Ensayo de fijación de radioligando La afinidad de los compuestos de la invención con el receptor de canabinoide CB1 se determina empleando como radioligando las cantidades recomendadas de preparaciones de membrana (PerkinElmer) de células de riñon embrionario humano (HEK) que expresan los receptores CNR1 o CNR2 humanos en combinación con CP-55.940- [H3] (Perkin Elmer) 1.5 y 2.6 nM, respectivamente. La fijación se realiza en un amortiguador apropiado (50 mM Tris, 5 mM MgCl2, 2,5 m EDTA y un 0.5% (p/v) de BSA libre de ácidos grasos, pH 7.4, para el receptor de CB1 y 50 mM Tris, 5 mM MgCl2, 2.5 mM EGTA y un 0.1% (p/v) de BSA libre de ácidos grasos, pH 7.4 para el receptor de CB2) en un volumen total de 0.2 mi agitando a 30 °C durante 1 h. La reacción se termina con una filtración rápida a través de placas de microfiltración recubiertas con un 0.5% de polietilenimina (UniFilter GF/B filter píate; Packard) . Se analiza el material radioactivo fijado en forma de Ki empleando un análisis de regresión no lineal (Activity Base, ID Business Solution, Limited), los valores Kd del CP-55, 940-[H3] se determinan en ensayos de saturación. Los compuestos de la fórmula (I) tienen una afinidad excelente con el receptor de CB2, la afinidad se sitúa por debajo de 10 µ , más en particular entre 1 nM y 3 µ? y de modo muy especial entre 1 nM y 100 nM.
Los compuestos de la fórmula (I) tienen una actividad en el ensayo anterior (Ki) en particular entre 0.5 nM y 10 µ?, más en particular entre 0.5 nM y 3 µ? y de modo muy especial entre 0.5 nM y 100 nM.
Ensayo cAMP Las células CHO que se expresan en los receptores de CB1 o CB2 humanos se siembran 17-24 horas antes del ensayo a razón de 50.000 células por pocilio en una placa negra de 96 pocilios, de fondo plano transparente (Corning Costar, n° 3904) en DMEM (Invitrogen, n° 31331) , lx suplemento HT, con un 10 % de suero fetal bovino y se incuban con un 5% C02 y a 37 °C en un incubador humidificado . Se sustituye el medio de cultivo por el amortiguador bicarbonato de Krebs Ringer con 1 mM IBMX y se incuban a 30 °C durante 30 min. Se agregan los compuestos en un volumen final de ensayo de 100 µ? y se incuban a 30 °C durante 30 min. Empleando el kit de detección llamado cAMP-Nano-TRF (Roche Diagnostics) se interrumpe el ensayo con la adición de 50 µ? de reactivo de lisis (Tris, NaCl, 1.5% Tritón X100, 2.5% NP40, 10% NaN3) y 50 µ? de soluciones de detección (20 µ? mAb Alexa700-cAMP 1:1 y 48 µ? rutenio-2-AHA-cAMP) y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se mide la transferencia de energía resuelta en el tiempo en un lector TRF (Evotec Technologies GmbH) , equipado con un láser ND :YAG como fuente de excitación. Se hace la lectura de la placa dos veces con una excitación a 355 nm y la emisión con un retraso de 100 s y un intervalo de 100 ns, el tiempo total de exposición es de 10s a 730 (anchura de banda: 30 nm) o 645 nm (anchura de banda: 75 nm) , respectivamente. Se calcula la señal FRET del modo siguiente: FRET = T730-Alexa730-P (T645-B645) , siendo P = Ru730-B730/Ru645-B645, en el que T730 es el pocilio de ensayo medido a 730 nM, T645 es el pocilio de ensayo medido a 645 nm, B730 y B645 son los controles amortiguador a 730 nm y 645 nm, respectivamente. Se determina el contenido de cA P como función de una curva patrón que abarca desde 10 µ? a 0.13 nM de cAMP.
Los valores EC50 se determinan empleando un análisis de tipo Activity Base (ID Business Solution, Limited) . Los valores EC50 de un amplio abanico de agonistas de canabinoide generados en este ensayo para los compuestos de referencia son consistentes con los valores publicados en la bibliografía científica.
Todos los compuestos son agonistas del CB2, tienen valores EC50 inferiores a 3 µ?, en especial inferiores a 1 µ?, más en especial inferiores a 0.5 µ?, y tienen una selectividad con respecto al CB1 según el ensayo correspondiente que es por lo menos 10 mayor.
Por ejemplo, los siguientes compuestos tienen los siguientes valores EC50 referidos a CB humano, obtenidos en ensayo funcional cAMP recién Ensayo de traslocación de ß-arrestina PathHunter™ (DiscoveRx) Se adquieren a la empresa DiscoveRx Corporation la línea celular llamada PathHunter™ ß-arrestina CHO-K1 CNR1 (número de catálogo: 93-0200C2) y la línea celular ß-arrestina CHO-K1 CNR2 (número de catálogo: 93-0706C2) . Esta línea celular se ha diseñado para que exprese el fragmento ß-galactosidasa EA fusionado con la ß-arrestina y el péptido complementario ProLink fusionado con el receptor de la objetivo. Se realiza el ensayo de complementación de proteína PathHunter™ (DiscoveRx Corporation, n° 93-0001) de conformidad con las instrucciones del fabricante. Se siembran las placas de ensayo con 7500 (CNR1) y 10000 (CNR2) células, las placas tienen 384 pocilios (Corning Costar, n° 3707, blancas, de fondo transparente) en 20 µ? de reactivo 2 de introducción de células en placas (Discoverx, n° 93-0563R2A) . Después de la incubación a 37°C (5% de C02, humedad relativa: 95%) durante una noche se agregan 5 µ? del compuesto a ensayar (concentración final: 1% de DMSO) y se continúa la incubación a 30°C durante 90 min. Se agrega el reactivo de detección (12 µ?) y se continúa la incubación a temperatura ambiente durante 60 min. Se analizan las placas para determinar la señal quimioluminiscente empleando un lector del tipo Víctor 3V (Perkin Elmer) .
Ejemplo A Pueden fabricarse por métodos convencionales tabletas recubiertas de película que contengan los siguientes ingredientes : Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se comprime, para proporcionar núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la de película de recubrimiento recién descrita.
Ejemplo B Por métodos convencionales pueden fabricarse cápsulas que contengan los siguientes ingredientes: Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en cápsulas de tamaño 2.
Ejemplo C Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente: Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyección (una parte) . Se ajusta el pH a 5.0 con ácido acético. Se ajusta el volumen a 1.0 mi con la cantidad restante de agua. Se filtra la solución, se envasa en viales, empleando una cantidad en exceso apropiada y se esteriliza.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (21)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque: A es alquileno, hidroxialquileno, -CH2C(0)-, C(0)-, -S02- o está ausente; R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, fenilo, halofenilo, alcoxifenilo, haloalquilfenilo, haloalcoxifenilo, cianofenilo, hidroxialcoxifenilo, alquilsulfonilfenilo, alquilsulfonilaminofenilo, (halo) (haloalquil) fenilo, (halo) (alcoxi) fenilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalcoxi , amino, heterociclilo, alquilheterociclilo, hidroxiheterociclilo, alquilheterociclilo, heteroarilo, haloheteroarilo, alquilheteroarilo, (alquil) (alquilsulfonil ) heteroarilo, (halo) (alquilamino) heteroarilo, haloalquilheteroarilo, cicloalquilheteroarilo o nitro-benzo [1 , 2 , 5] oxadiazolil-aminoheteroarilo, tal heterociclilo es un anillo carbocíclico de tres a ocho elementos que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno o de oxígeno, y tal heteroarilo es piridinilo, pirazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, tetrazolilo, triazolilo o oxipiridinilo; R2 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi , haloalcoxi, alcoxi o alquilamino; R3 es halógeno o -NR4R5 ; uno de R4 y R5 es hidrógeno o alquilo y el otro es alquilo o cicloalquilo; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo o heterociclilo sustituido, tal heterociclilo es morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, 2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptilo, azetidinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, dioxotiomorfolinilo, oxazepanilo, 2-oxa-6-azaespiro [3.4] octilo, 6-oxa-l-azaespiro [3.3] heptilo, 2-oxa-5-azaespiro [3. ] -octilo, isoxazolidinilo, aziridinilo o dioxoisotiazolidinilo y tal heterociclilo sustituido es un heterociclilo sustituido de una a cuatro veces por sustituyentes seleccionados con independencia entre alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo, carboxilo, alcoxialquilo, ciano y alquilcarbonilamino; o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es alquileno, CH2C(0)- o está ausente.
3. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque A es alquileno.
4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque A es metileno, etileno o -CH(CH3)-.
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 es alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, fenilo, halofenilo, alcoxifenilo, haloalquilfenilo, haloalcoxifenilo, cianofenilo, cicloalquilo, heterociclilo, haloheteroarilo o alquilheteroarilo, tal heterociclilo es oxetanilo y tal heteroarilo es piridinilo o furazanilo.
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R1 es alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, fenilo, halofenilo, alcoxifenilo, haloalquilfenilo, haloalcoxifenilo, cianofenilo, cicloalquilo, oxetanilo, piridinilo, halopiridinilo o alquilfurazanilo .
7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R1 es trifluormetilo, fenilo, clorofenilo, bromofenilo, cianofenilo, ciclohexilo, piridinilo, cloropiridinilo, metilfurazanilo o trifluormetilfenilo .
8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R2 es alquilo .
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R2 es tere-butilo .
10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R3 es -NR4R5.
11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un morfolinilo, halopirrolidinilo o hidroxipirrolidinilo .
12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un morfolinilo, difluorpirrolidinilo o hidroxipirrolidinilo.
13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque es seleccionado entre: 5-terc-butil-2- (2-cloro-bencil) -7-morfolin-4-il-2H- [1,2,3] -triazolo [4 , 5-d] pirimidina ; 5-terc-butil-2 - (2-cloro-4-fluoro-bencil) -7-morfolin-4-il-2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin- 1- il) -2- etil-2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2-metoxi -e il ) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 2- [5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) - [1,2,3] triazolo [4 , 5 -d] pirimidin-2 -il] -etanol ; 5-terc-butil-2 -ciclohexilmetil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5 -d] irimidina ; 5-terc-butil-2- (3-cloro-bencil) -7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5 -d] pirimidina ; 5-terc-butil-2- ( -cloro-bencil) -7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 5-terc-butil-2- (2 , 3 -dicloro-bencil ) -7- (3,3-difluoro-pirrolidin-l-il ) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina ; 5-terc-butil-2- (2 , 4 -dicloro-bencil) -7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [l,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina ; 5-terc-butil-2- (2 , 5 -dicloro-bencil ) -7- (3,3-difluoro-pirrolidin-l-il ) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina ; 5-terc-butil-2- (2 , 6-dicloro-bencil) -7- (3,3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina; 5-terc-butil-2- (2-cloro-4-fluoro-bencil) -7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5- d] pirimidina; 5-terc-butil-2- (2 -cloro-6-fluoro-bencil ) -7- (3,3-difluoro- irrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina ; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-piridin-2-ilmetil-2H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] pirimidina,· 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-piridin-3-ilmetil-2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-piridin-4-ilmetil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] irimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2,2 , 2-tri-fluoro-etil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 5-terc-butil-2- (2-cloro-4, 5-difluoro-bencil) -7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina ; 5-terc-butil-2- (2-cloro-3 , 6-difluoro-bencil) -7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5 -d] pirimidina ; 2- (2-bromo-bencil) -5-terc-butil-7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin- 1- il ) -2- (2-trifluoro-metil-bencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2-metoxi-bencil) -2H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5 -d] pirimidina ; 5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin- 1- il ) -2- (2- trifluoro-metoxi-bencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 2- [5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -[1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-2-ilmetil] -benzonitrilo; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-fenetil-2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 2- [5-terc-butil-7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -[l,2,3]triazolo[4,5-d] irimidin-2-il] -1-fenil-etanona; 5-terc-butil-2- [ (R) -1- (2 -cloro- fenil ) -etil] -7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] pirimidina ; 5-terc-butil-2- [ (S) -1- (2 -cloro-fenil) -etil] -7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-1- il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina ; 5-terc-butil-2- (2-cloro-3-fluoro-bencil) -7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina ; 5-terc-butil-2- (2 -cloro-5-fluoro-bencil) -7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] irimidina ; 5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin- 1-il ) -2-oxetan-3 -Í1-2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidina; 5-terc-butil-2- (2 , 6 -dicloro-3 -fluoro-bencil) -7-(3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina ; 5-terc-butil-2- (2-cloro-piridin-3-ilmetil) -7- (3,3- difluoro-pirrolidin-1-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina; 5-terc-butil-2- (4-cloro-piridin-3-ilmetil) -7- (3,3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina; 5-terc-butil-2- (3-cloro-piridin-2-ilmetil) -7- (3,3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] pirimidina; 5-terc-butil-2- (2, 5-dicloro-piridin-3 -ilmetil) -7-(3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina; 5-terc-butil-2- (3 , 6 -dicloro-piridin-2 -ilmetil) -7- (3, 3 -difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina ; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (4-metil -furazan-3- ilmetil ) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina ; 5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin- 1- il ) -2- (3-metil- [l,2,4]oxadiazol-5-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina ; 5-terc-butil-2- [2- (2-cloro-fenil) -etil]-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] irimidina; 5-terc-butil-2- [2- (3 -cloro-fenil) -etil] -7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidin ; 5-terc-butil-2- [2- (4 -cloro- fenil) -etil] -7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] irimidina ; 5-terc-butil-2- (2 , 4-dicloro-piridin-3-ilmetil) -7- (3, 3 -difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina ; 5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (R) -tetra-hidro-furan-3-il-2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin- 1 - il ) -2- (S) -tetra-hidro-furan-3-il-2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] irimidina ; 2- [5-terc-butil-7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) - [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-2 - il] -1- ( 2 -cloro- fenil) -etanona; 5-terc-butil-2- (2 , 3-dicloro-6-fluoro-bencil) -7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2-metano- sulfonil-bencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin- 1- il) -2- (2-piridin-2-il-etil) -2H- [1,2, 3] triazolo [4, 5 -d] irimidina ; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (3-metil-oxetan-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 2- [5-terc-butil-7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) - [1,2,3] triazolo [4 , 5 -d] irimidin-2 -il] -1- (3 -cloro-fenil) -etanona; 2- [5-terc-butil-7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -[1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-2 - il] -1- (4 -cloro-fenil) -etanona; 2- [5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -[1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-2-il] -l-piridin-3-il-etanona; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-(2,3, 6-tri-cloro-bencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 5-terc-butil-2- (2-cloro-3-trifluormetil-bencil ) -7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina; 5-terc-butil-2- (2-cloro-6-fluoro-3-metoxi-bencil) -7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4,5-d] pirimidina; 5-terc-butil-7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2-piridin-3 -il-etil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2-piridin-4 -il-etil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 5-terc-butil-2- (2 , 3 -dicloro-6 -trifluormetil-bencil) -7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin- 1- il ) -2H-[1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidina ; 5-terc-butil-2- (3 , 4-dicloro-piridin-2-ilmetil) -7-(3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] irimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (1, l-dioxo-lX6-tietan-3-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (1, l-dioxo-tetrahidro-lA6-tiofen-3-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina; 2- [5-terc-butil-7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) - [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-2 - il] -l-piridin-2-il-etanona; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina; 5-terc-butil-2- (3 -cloro-piridin-4 - ilmetil) -7- (3,3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] irimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (1-metil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina ; 5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin- 1- il ) -2- (2-metil-2H- [1 , 2 , ] triazol -3 - ilmetil ) -2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5 -d] -pirimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (5-metano-sulfonil-4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3- ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina ; {3 - [5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -[1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-2 - ilmetil] -5-cloro-piridin-4 il } -dimetil-amina; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (3 trifluoro-metil-lH-pirazol-4-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4, 5 d] -pirimidina; (S) -1- [5-terc-butil-2- (4-metil-furazan-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] -triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3 -ol ; (S) -1- [5-terc-butil-2- (3-metil- [1,2 , 4] oxadiazol-5-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin 3-ol; (S) -1- [5-terc-butil-2- (3-cloro-piridin-2-ilmetil) -2H- [1,2,3] -triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3 -ol ; (S) -1- [5-terc-butil-2- (3 , 6-dicloro-piridin-2-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5 -d] pirimidin-7- il] -pirrolidin 3-ol; (S) -1- [5-terc-butil-2- (2-cloro-piridin-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] -triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3 -ol ; (S) -1- [5-terc-butil-2- (2 , 3 -dicloro-bencil ) -2H-[1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3 -ol ; (S) -1- [5-terc-butil-2- (2-trifluormetil-bencil) -2H-[1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3 -ol ; (S) -1- [5-terc-butil-2- (2-metanosulfonil-bencil) -2H [1,2,3] -triazolo [4 , 5-d] pirimidin- 7 - il] -pirrolidin-3 -ol ; 5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin-l-il) -2-(2, 5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (3-metil-3H- [1 , 2 , 3] triazol-4- ilmetil) -2H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina ; 5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin-l-il) -2-(4, 5-dimetil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2-metil-l-oxi-piridin- 3 -ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina; (S) -1- 5-terc-butil-2- (3 , 4 -dicloro-piridin-2 -ilmetil) -2H- [1,2 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol; (S) -1- 5-terc-butil-2- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil) -2H- [1,2 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol; (S) -1- 5-terc-butil-2 - (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-ilmetil) -2H- [1,2 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] - irrolidin-3-ol; (S) -1- 5-terc-butil-2- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -2H- [1,2 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol; (?) -1- 5-terc-butil-2- (2-metil-2H- [1,2,4] triazol-3- ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol; (S) -1- [5-terc-butil-2- (3-metil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol; (S) -1- [5-terc-butil-2- (2 , 5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol; 5-terc-butil-2- (l-ciclopropil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [l,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina; (S) -1- {5-terc-butil-2- [2- (7-nitro-benzo [1,2,5] oxadiazol-4-il-amino) -piridin-3-ilmetil] -2H-[1,2,3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidin-7-il } -pirrolidin-3 -ol ; (S) -1- [5-terc-butil-2- (l-ciclopropil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7- il] -pirrolidin-3-ol; (S) -1- [5-terc-butil-2- (2 , 5-dimetil-2H-[1,2,4] triazol-3-il-metil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol ,· 5 -terc-butil -7- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin- 1- il ) -2 -(2, 5-dimetil-2H- [1 , 2 , 4] triazol-3 - ilmetil ) -2H-[1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina; (2S, 3S) -1- [5-terc-butil-2- (1-ciclopropil-lH-tetrazol-5-il-metil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7- il] -2-hidroxi-metil-pirrolidin-3-ol; (2S, 3S) -1- [5-terc-butil-2- (4-metil-furazan-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -2-hidroximetil-pirrolidin-3-ol ; 5-terc-butil-2- (4-metil-furazan-3-ilmetil) -7- (3,3,4 , 4-tetrafluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] -pirimidina ; 5-terc-butil-2- (3-metil- [1,2,4] oxadiazol-5-ilmetil) -7- (3,3,4, 4-tetrafluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 5-terc-butil-2- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-ilmetil) -7- (3,3,4 , 4-tetrafluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 5-terc-butil-2- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -7-(3,3,4 , 4-tetrafluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2, 3] triazolo [4,5-d] -pirimidina; 5-terc-butil-2- (4 , 5-dimetil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilmetil) -7- (3 , 3 , 4 , 4-tetrafluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [l,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina; 5-terc-butil-2- (3-metil-3H- [1,2,3] triazol-4-ilmetil) -7- (3 , 3 , 4 , 4-tetrafluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 5-terc-butil-2- (l-ciclopropil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -7- (2-oxa-6-azaespiro [3.3] hept-6-il) -2H-[1,2,3] triazolo [ , 5-d] -pirimidina; 5-terc-butil-2- (4 , 5 -dimetil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilmetil) -7- (2-oxa-6-azaespiro [3.3] hept-6-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina; 5-terc-butil-2- (2 -metanosulfonil-bencil ) -7- (2-oxa-6-azaespiro [3.3] hept-6-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina; 5-terc-butil-2- (3 -cloro-piridin-2 -ilmetil) -7- (2-oxa-6-azaespiro [3.3] hept-6-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidina; (S) -1- [2- (2-cloro-bencil) -5- (2,2, 2 -trifluoro-etoxi) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7 - il] -pirrolidin-3 -ol; (S) -1- [5- (2,2,2-Trifluoro-etoxi) -2- (2-trifluormetil-bencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3 -ol ; (S) -1- [2- (2-cloro-bencil) -5-isopropoxi-2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7- il] -pirrolidin-3 -ol ; 7- (3,3 -difluoro-pirrolidin-l-il) -5- (2 , 2 -dimetil-propoxi) -2- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -2H-[1,2,3] t iazolo [4 , 5 -d] -pirimidina ; (R) -1- [5-terc-butil-2- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol; 1- [5-terc-butil-2- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -2H- [1,2,3] -triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -pirrolidin-3 -ol ; 7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2-trifluormetil-bencil) -5- ( (S) -2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] -pirimidina; 7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2-metanosulfonil-bencil) -5- ( (S) -2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 2- (3-cloro-piridin-2-ilmetil) -7- (3 , -difluoro-pirrolidin-l-il) -5- ( (S) -2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 7- (3,3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-ilmetil) -5-((S)-2,2, 2 -trifluoro-l-metil-etoxi) -2H- [1,2,3] -triazolo [4 , 5-d] irimidina; 7- (3,3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (3-metil- [1,2,4] oxadiazol-5- ilmetil) -5-((S)-2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -2H- [1,2,3] -triazolo [4, 5-d] irimidina ; 7- (3,3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (1-metil-lH-tetrazol-5-il-metil) -5- ( (S) -2,2, 2-trifluoro- 1-metil-etoxi) -2H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (4-metil-furazan-3-il-metil) -5- ( (S) -2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -2H-[1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 7- (3, 3 -difluoro-pirrolidin-l-il) -5-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -2- (3 , 3 , 3 -trifluoro-propil) -2H-[1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidina; 2- (1-ciclopropil-lH-tetrazol-5 -ilmetil) -7- (3,3- difluoro-pirrolidin-l-il) -5- ( (S) -2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirim dina; (S) -1- [5-terc-butil-2- (2-cloro-bencil) -2H-[1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -3 -metil-pirrolidin-3 -ol; (R) -1- [5-terc-butil-2- (2-cloro-bencil) -2H-[1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -3 -metil-pirrolidin-3 -ol; (S) -1- [5-terc-butil-2- (2-trifluormetil-bencil) -2H-[1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -3 -metil-pirrolidin-3-ol; (R) -1- [5-terc-butil-2- (2-trifluormetil-bencil) -2H-[1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -3-metil-pirrolidin-3-ol; (S) -1- [5-terc-butil-2- (2-metanosulfonil-bencil) -2H- [1,2,3] -triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -3 -metil-pirrolidin-3 -ol; (R) -1- [5-terc-butil-2- (2-metanosulfonil-bencil) -2H-[1,2,3] -triazolo [4, 5-d] pirimidin-7 -il] -3-metil -pirrolidin-3 -ol; (S) -1- [5-terc-butil-2- (3-cloro-piridin-2-ilmetil) -2H- [1,2,3] -triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -3-metil-pirrolidin-3-ol; (R) -1- [5-terc-butil-2- (3-cloro-piridin-2-ilmetil) -2H- [1,2,3] -triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -3-metil-pirrolidin- 3-ol; (S) -1- [5-terc-butil-2- (5-metil- [1,3 , 4] oxadiazol-2-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -3-metil-pirrolidin-3 -ol ; (R) -1- [5-terc-butil-2- (5-metil- [1 , 3 , 4] oxadiazol-2 -ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin- 7- il] -3-metil-pi rolidin-3 -ol ; (S) -1- [5-terc-butil-2- (3-metil- [1 , 2 , 4] oxadiazol-5-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -3-metil-pirrolidin-3 -ol ; (R) -1- [5-terc-butil-2- (3-metil- [1 , 2 , 4] oxadiazol-5 -ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -3-metil-pirrolidin-3 -ol ; (S) -1- [5-terc-butil-2- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [ , 5-d] pirimidin-7-il] -3-metil-pirrolidin-3 -ol ; (R) -1- [5-terc-butil-2- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -3-metil-pirrolidin-3 -ol ; (S) -1- [5-terc-butil-2- (4-metil-furazan-3-ilmetil) - 2H- [1,2,3] -triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -3-metil-pirrolidin-3-ol; (R) -1- [5-terc-butil-2- (4-metil-furazan-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] -triazolo [ , 5-d] pirimidin-7-il] -3 -metil-pirrolidin-3-ol; (S) -1- [5-terc-butil-2- (3 , 3 , 3-trifluoro-propil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -3 -metil-pirrolidin-3 -ol; (R) -1- [5-terc-butil-2- (3 , 3 , 3-trifluoro-propil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7- il] -3 -metil-pirrolidin-3 -ol; (S) -1- [5-terc-butil-2 - (l-ciclopropil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -3-metil-pirrolidin-3-ol ; (R) -1- [5-terc-butil-2 - (l-ciclopropil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] pirimidin-7-il] -3 -metil-pirrolidin-3 -ol ; N- { (S) -1- [2- (2-cloro-bencil) -5- (2 , 2 -dimetil-propoxi) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin- 7- il] -pirrolidin-3 - il } -acetamida; N-{ (S) -1- [2- (3-cloro-piridin-2-ilmetil) -5- (2,2-dimetil-propoxi) -2H- [1,2,3] triazolo [ , 5-d] pirimidin- 7 -il] -pirrolidin-3 - il } -acetamida; terc-butil- [7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2-trifluoro-metil-bencil ) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5 -d] pirimidin- 5 -il] -amina; terc-butil- [7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2-metano-sulfonil-bencil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin- 5-il] -amina; terc-butil- [2- (3-cloro-piridin-2-ilmetil) -7- (3,3- difluoro-pirrolidin-1-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-5-il] -amina; terc-butil- [7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (1-metil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidin-5-il] -amina; terc-butil- [7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (4-metil-£urazan-3-ilmetil ) -2H- [l,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidin-5-il] -amina; N-{ (S) -1- [2- (2-cloro-bencil) -5-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi ) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3 - il } -acetamida; N-{ (S) -1- [2- (2-Trifluormetil-bencil) -5- ( (S) -2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5 -d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3 - il } -acetamida; N-{ (S) -1- [2- (2-Metanosulfonil-bencil) -5- ( (S) -2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3 -il } -acetamida; N- { (S) -1- [5-terc-butilamino-2- (2-cloro-bencil) -2H-[1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il] -pirrolidin-3-il } -acetamida; y (S) -1- [5-terc-butilamino-2- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] irimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol .
14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque es seleccionado entre: 5-terc-butil-2- (2 -cloro-bencil ) -7-morfolin-4-il-2H- [1,2,3] -triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 5-terc-butil-2-ciclohexilmetil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin- 1- il) -2H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-piridin-4-il-metil-2H- [1,2, 3] triazolo [4, 5-d] pirimidina; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (2,2 , 2-tri-fluoro-etil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 2- (2-bromo-bencil) -5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina; 2- [5-terc-butil-7- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-il) - [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-2-ilmetil] -benzonitrilo; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2-fenetil-2H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-d] pirimidina ; 5-terc-butil-2- [ (R) -1- (2 -cloro-fenil) -etil]-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] irimidina; 5-terc-butil-2- (4 -cloro-piridin-3 - ilmetil ) -7- (3,3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] pirimidina ; 5-terc-butil-2- (3-cloro-piridin-2-ilmetil) -7- (3,3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] irimidina ; 5-terc-butil-7- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2- (4-metil-f razan-3-ilmetil) -2H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] irimidina; 5-terc-butil-2- (3-cloro-piridin-4-ilmetil) -7- (3,3-difluoro-pirrolidin-l-il) -2H- [1,2,3] triazolo [4,5-d] irimidina; y (S) -1- [5-terc-butil-2- (2-trifluormetil-bencil) -2H-[1,2,3] -triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] -pirrolidin-3-ol .
15. Un proceso de preparación de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque consiste en la reacción de un compuesto de la fórmula (A) en presencia de R1-A-X y una base, o en presencia de R1-A-0H en las condiciones de reacción de Mitsunobu, en donde A y de R1 a R3 tienen los significados de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 , y en donde X es halógeno o S02.
16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque se prepara con el proceso de conformidad con la reivindicación 15.
17. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para usarse como sustancia terapéuticamente activa.
18. Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, y un portador terapéuticamente inerte .
19. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para el tratamiento o profilaxis del dolor, aterosclerosis , degeneración macular propia de la vejez, retinopatía diabética, glaucoma, diabetes mellitus, inflamación, enfermedad del intestino inflamatorio, lesión de isquemia-reperfusión, fallo hepático agudo, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistémica, rechazo agudo de injerto ajeno, nefropatía crónica de injerto ajeno, nefropatía diabética, glomerulonefropatía, cardiomiopatía, fallo cardíaco, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, esclerosis sistémica, lesión térmica, quemaduras, cicatrices hipertróficas, queloides, gingivitis con pirexia, cirrosis hepática o tumores, regulación de la masa ósea, neurodegeneración, apoplejía, ataque isquémico transitorio o uveítis.
20. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis del dolor, aterosclerosis, degeneración macular propia de la vejez, retinopatía diabética, glaucoma, diabetes mellitus, inflamación, enfermedad del intestino inflamatorio, lesión de isquemia-reperfusión, fallo hepático agudo, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistémica, rechazo agudo de injerto ajeno, nefropatía crónica de injerto ajeno, nefropatía diabética, glomerulonefropatía, cardiomiopatía, fallo cardíaco, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, esclerosis sistémica, lesión térmica, quemaduras, cicatrices hipertróficas, queloides, gingivitis con pirexia, cirrosis hepática o tumores, regulación de la masa ósea, neurodegeneración, apoplejía, ataque isquémico transitorio o uveítis.
21. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque es para el tratamiento o profilaxis del dolor, aterosclerosis , degeneración macular propia de la vejez, retinopatía diabética, glaucoma, diabetes mellitus, inflamación, enfermedad del intestino inflamatorio, lesión de isquemia-reperfusión, fallo hepático agudo, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistémica, rechazo agudo de injerto ajeno, nefropatía crónica de injerto ajeno, nefropatía diabética, glomerulonefropatía, cardiomiopatía, fallo cardíaco, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, esclerosis sistémica, lesión térmica, quemaduras, cicatrices hipertróficas, queloides, gingivitis con pirexia, cirrosis hepática o tumores, regulación de la masa ósea, neurodegeneración, apoplejía, ataque isquémico transitorio o uveítis.
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