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MX2014000765A - Dispositivos intravaginales para administración de fármacos. - Google Patents

Dispositivos intravaginales para administración de fármacos.

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MX2014000765A
MX2014000765A MX2014000765A MX2014000765A MX2014000765A MX 2014000765 A MX2014000765 A MX 2014000765A MX 2014000765 A MX2014000765 A MX 2014000765A MX 2014000765 A MX2014000765 A MX 2014000765A MX 2014000765 A MX2014000765 A MX 2014000765A
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intravaginal
reservoir
urethane
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Patrick F Kiser
Damdev Shelke
Rachna Rastogi
Todd Joseph Johnson
Justin Thomas Clark
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Patrick F Kiser
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Abstract

En la presente se proporcionan dispositivos de administración de fármaco intravaginal, incluyendo anillos intravaginales. Los dispositivos incluyen un deposito de al menos un fármaco de administración vaginal donde el deposito está rodeado al menos en parte por un elastómero hidrofilico. Los dispositivos son capaces de presentar un perfil de liberación de sustancialmente orden cero de fármaco durante períodos de tiempo prolongados. También se describen métodos para fabricar los dispositivos y métodos para usar los dispositivos para prevenir o tratar una afección bilógica.

Description

DISPOSITIVOS INTRAVAGINALES PARA ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente tecnología se refiere generalmente a dispositivos de administración intravaginal de fármaco. Más específicamente, se describen dispositivos intravaginales tales como anillos intravaginales que son capaces de proporcionar una liberación de orden cero de fármacos cargados, incluyendo fármacos hidrofílieos , durante períodos de tiempo prolongados. También se describen métodos para fabricar y usar los dispositivos, incluyendo la prevención y/o el tratamiento de enfermedades, trastornos e infecciones de transmisión sexual.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los dispositivos de administración intravaginal de fármaco, incluyendo anillos intravaginales (IVR), se forman típicamente a partir de polímeros biocompatibles y contienen un fármaco liberado por difusión a través de la matriz de polímero. Los dispositivos se pueden insertar en la cavidad vaginal y el fármaco se puede absorber por el fluido corporal circundante a través del tejido vaginal. En algunos diseños de IVR, el fármaco se dispersa o disuelve uniformemente por la matriz del polímero (sistema monolítico). En otros diseños, el fármaco se puede limitar a un núcleo central dentro del anillo (sistema de depósito). Se espera que los sistemas monolíticos muestren una liberación de fármaco controlada por difusión de Fickian por la cual la velocidad de liberación disminuye con el tiempo. Los sistemas de depósito pueden presentar una liberación de orden cero de fármacos cargados.
A la fecha, poli ( etilen-co-vinil acetato) o pEVA (por ejemplo, en NuvaRing®) , y poli(dimetil siloxano) o silicona (por ejemplo, en Estring®, Femring® y en el anillo de liberación de progesterona de Population Council), son actualmente los únicos polímeros comercialmente explotados para IVR. En comparación con los termoplásticos , la silicona curada por condensación y catalizada por Sn está limitada por una resistencia mecánica menor. Por lo tanto, los IVR de silicona se fabrican con diámetros transversales mayores para lograr fuerzas retroactivas necesarias para la retención en la cavidad vaginal, lo que puede afectar la aceptación de la usuaria del anillo. Por consiguiente, los costos de fabricación asociados con estos IVR son considerables. Además, pEVA y silicona no son adecuados para la administración de fármacos altamente solubles en agua y macromoléculas , por ejemplo, proteínas, debido a la naturaleza hidrofílica y/o el tamaño macroscópico de tales fármacos .
COMPENDIO La presente tecnología proporciona dispositivos de administración intravaginal de fármaco, incluyendo anillos intravaginales (IVR), métodos para fabricar los dispositivos y métodos para usar los dispositivos. Cada dispositivo incluye un depósito de uno o más fármacos de administración vaginal, donde el depósito está rodeado al menos en parte por un elastómero hidrofílico o elastómero no hinchable. Los dispositivos son adecuados para la administración de una amplia variedad de sustancias, incluyendo de modo no taxativo fármacos hidrofílieos , fármacos hidrofóbicos y macromoléculas . Debido a que el núcleo no necesita ser calentado durante la fabricación del dispositivo, los dispositivos de la presente pueden administrar productos biológicos, que son frecuentemente susceptibles a degradación térmica. Por lo tanto, la presente tecnología proporciona un amplio intervalo de dispositivos intravaginales, incluyendo anillos, barras, comprimidos, tampones y pesarios intravaginales .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La FIG. 1A muestra una modalidad ilustrativa de un IVR de depósito de un único segmento. La FIG. IB muestra una modalidad ilustrativa de un IVR de depósito de dos segmentos; La FIG. 2A muestra la liberación in vitro de tenofovir desde un IVR de depósito de la presente tecnología. La FIG. 2B muestra la fuerza necesaria para comprimir los ejemplos de IVR de la presente tecnología, 25 % de diámetro exterior como se describe en el E emplo 1.
La FIG. 3 muestra la velocidad de liberación diaria de LNG desde los IVR para varias cargas de núcleo de LNG y polímeros, como se describe en el Ejemplo 2.
La FIG. 4 muestra la velocidad de liberación diaria de LNG desde IVR para varias cargas de pared de tubo de LNG, como se describe en el E emplo 3.
La FIG. 5 muestra las velocidades de liberación diaria de TFV derivadas de HPLC desde los IVR descritos en el Ejemplo 11.
La FIG. 6 ilustra los efectos de varias relaciones de Tecophilic® HP-93A-100 y Tecophilic® HP-60D-60 en tubos que comprenden los dos polímeros con respecto al porcentaje de hinchazón .
La FIG. 7 muestra la liberación de ingrediente farmacéutico activo (API )/ fármaco promedio de 30 días desde un dispositivo tubular con relleno seco como se describe en el Ejemplo 32.
La FIG. 8A es un gráfico que muestra la diferencia en las velocidades de liberación de TFV (mg/día) con el tiempo y sin el agente osmótico glicerol (33 % en peso) en el núcleo de un IVR de depósito de tubo hidrofilico (Tecophilic® HP-60D-35) como se describe en el Ejemplo 33. La FIG. 8B es un gráfico que muestra la velocidad de liberación de estado estacionario (promedio desde el día .5 al día 14) de TFV (mg/dia) desde IVR de depósito de tubo Tecophilic® como una función del tiempo de acondicionamiento térmico a 40 °C como se describe en el E emplo 37. La FIG. 8C muestra la velocidad de liberación de equilibrio (promedio desde el día 5 al día 14) de TFV (mg/día) como una función de la relación de hinchazón equilibrio del polímero para varios polímeros y mezclas de polímeros (véase Ejemplo 37).
La FIG. 9 es un gráfico que muestra el perfil de liberación durante el tiempo para un fármaco de molécula pequeña hidrofóbico, IQP-0528, desde un IVR de la presente tecnología como se describe en el Ejemplo 26.
La FIG. 10 es un gráfico que muestra el perfil de liberación durante el tiempo para fumarato de disoproxilo de tenofovir (TDF) desde un IVR compuesto de un tubo de uretano de poliéter hidrofilico hinchable al 20 % en peso ( HydroThane™) , con un depósito que contiene un fármaco y una mezcla de cloruro de sodio como se describe en el Ejemplo 33.
La FIG. 11 es un gráfico que muestra la velocidad de liberación durante el tiempo de TDF desde el mismo IVR que en la FIG. 10, luego del almacenamiento a temperatura elevada (65 °C) como se describe en el E emplo 36.
La FIG. 12A es un gráfico que muestra la velocidad de liberación de elvitegravir (EVG) desde el depósito de un anillo de poliuretano hidrofilico. El EVG fue parte de una mezcla 63/5/32 % en peso de TFV/EVG/glicerol-agua . El poliuretano fue un tubo de segmento único de poliuretano hidrofilico hinchable al 35 % en peso con un diámetro transversal de 5,5 mm y un espesor de pared de 0,7 mm. La FIG. 12B muestra el perfil de liberación de dapivirina (DPV) desde el mismo anillo con una mezcla 63/5/32 % en peso de TFV/DPV/glicerol-agua . (Véase Ejemplo 38.) La FIG. 13A es un gráfico que muestra la velocidad de liberación de TFV desde un segmento de depósito de tubo de poliuretano hidrofilico de un IVR de segmento doble como una función de tiempo. El segmento comprendía un tubo de poliuretano hidrofilico hinchable al 35 % en peso con un diámetro transversal de 5,5 mm y un espesor de pared de 0,7 mm. La FIG. 13B es un gráfico que muestra la velocidad de liberación de LNG de un segmento de depósito de poliuretano de núcleo sólido hidrofóbico, con un diámetro transversal de 5,5 mm y un espesor de pared de 0,1 mm, del mismo IVR de segmento doble. El núcleo comprende un poli (éter uretano) similar a Tecoflex EG-85A con LNG disuelto de forma molecular a 1,3 % en peso. La membrana exterior comprende un poli (éter uretano) similar a Tecoflex EG-65D y Tecoflex EG-60D. (Véase el Ej emplo 29. ) DESCRIPCIÓN DETALLADA DE IA INVENCIÓN En la siguiente descripción detallada, se hace referencia a las figuras adjuntas que forman parte de la presente. No se pretende que las modalidades ilustrativas descritas en la descripción detallada, figuras y reivindicaciones sean restrictivas. Es posible utilizar otras modalidades y realizar otros cambios sin alejarse del espíritu o alcance de la materia presentada en la presente.
En la presente se proporcionan dispositivos de administración intravaginal de fármaco, incluyendo anillos intravaginales . También se proporcionan métodos para fabricar los dispositivos y métodos para usar los dispositivos para prevenir o tratar una afección biológica. Los dispositivos incluyen un depósito de uno o más fármacos de administración vaginal, donde el depósito está rodeado al menos en parte por un elastómero hidrofilico. Los presentes dispositivos son especialmente aptos para, de modo no taxativo, administración de macromoléculas y moléculas hidrofilicas pequeñas que no son compatibles con los polímeros hidrofóbicos utilizados ampliamente en anillos intravaginales actuales debido a una solubilidad insuficiente del API/macromolécula en el polímero g hidrofóbico y por lo tanto difusión limitada del API hidrofílico y macromoléculas en el polímero. Por lo tanto, los presentes dispositivos proporcionan un medio rentable, seguido por los usuarios/que los pacientes cumplen, para proporcionar una administración sostenida de fármacos que hasta ahora eran difíciles de administrar intravaginalmente, incluyendo fármacos que previenen la transmisión de VIH y otros virus.
Los dispositivos intravaginales de la presente tecnología incluyen un elastómero hidrofílico que rodea, al menos en parte, un depósito de fármaco, por ejemplo, un núcleo que contiene un fármaco. Los elastómeros hidrofílieos de la presente tecnología son permeables al agua y los fármacos contenidos en el depósito, incluyendo fármacos hidrofílieos . En los dispositivos se puede usar un elastómero hidrofílico hinchable con agua. En algunas modalidades, el elastómero hidrofílico se hincha de alrededor de 20 % a alrededor de 100 % en peso. Ejemplos de la cantidad de hinchazón que el elastómero hidrofílico puede experimentar incluyen alrededor de 20 %, alrededor de 25 %, alrededor de 30 , alrededor de 35 %, alrededor de 40 %, alrededor de 45 %, alrededor de 50 %, alrededor de 55 , alrededor de 60 , alrededor de 65 %, alrededor de 70 %, alrededor de 75 %, alrededor de 80 %, alrededor de 85 %, alrededor de 90 %, alrededor de 95 %, alrededor de 100 % e intervalos entre y que incluyen cualesquiera dos de estos valores.
Los elastómeros hidrofílicos que se pueden usar en dispositivos intravaginales de la presente tecnología incluyen, de modo no taxativo, poliuretanos hidrofílicos, por ejemplo, poli (éter uretano] s de múltiples bloques o poli (éter uretano)s de silicona. Los poliuretanos usados en los presentes dispositivos ofrecen control de la temperatura de procesamiento, propiedades mecánicas y liberación de fármaco modificando sus componentes y relaciones. La presencia de una separación de microfases que lleva a dominios duros y blandos otorga flexibilidad y resistencia al polímero. Además, los poli (éter uretano) s compuestos de un diol polimérico y un diol de cadena corta conectados por enlaces de uretano a través de diisocianatos son prácticamente no degradables hasta tres años. Los poli (éter uretano) s de silicona hidrofílica tienen la venta a de propiedades de superficie tipo silicona, biocompatibilidad demostrada, menor temperatura de flujo de proceso, mejor estabilidad de luz y humedad y protección de degradación oxidativa.
En los presentes dispositivos se puede usar una variedad de poli (éter uretano ) s de grado médico. Estos poli (éter uretano )s pueden ser el producto de reacción de un diol polimérico, un diol de cadena corta y un diisocianato . Los diisocianatos incluyen, de modo no taxativo, moléculas simétricas tales como diisocianatos de metilen-bis-ciclohexilo, diisocianato de 1,4 ciclohexilo y diisocianato de diciclohexil metano (HMDI) . Los dioles de cadena corta incluyen, de modo no taxativo, 1,4 butano diol o dioles simétricos similares o dioles asimétricos como 1,2 propano diol. Los dioles poliméricos incluyen, de modo no taxativo, poli(tetra metilen éter glicol) (PTMEG) y poli ( etilenglicol) (PEG) . En algunas modalidades, PTMEG varia en peso molecular en el intervalo de alrededor de 500 a alrededor de 10.000 (por ejemplo, 500, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 7.500, 10.000 y un intervalo entre y/o que incluye cualesquiera dos de estos valores) . En otras, el PEG varia en peso molecular en el intervalo de alrededor de 100 a alrededor de 10.000 (por ejemplo, 100, 250, 500, 1.000, 2.000, 3.000. 4.000, 5.000, 7.500, 10.000 y un intervalo entre y/o que incluye cualesquiera dos de estos valores). Por lo tanto, en algunas modalidades, el poli (éter uretano) se puede hinchar en agua e incluye poli ( etilenglicol ) . En algunas modalidades, el poli (éter uretano) comprende el producto de reacción de diisocianato de diciclohexil metano, un PTMEG que tiene un peso molecular de entre alrededor de 500 y alrededor de 10.000 y 1,4 butano diol. En otras modalidades, el PTMEG tiene un peso molecular de alrededor de 1.000 a alrededor de 2.000. En algunas modalidades, la cantidad de moles de diisocianato de dicilohexil metano es igual a la suma de la cantidad de moles de PTMEG y la cantidad de moles de 1,4 butano diol y la relación molar de 1,4 butano diol a PTMEG es entre alrededor de 1 a 1 y alrededor de 1,5 a 0,5. En algunas modalidades, el poliuretano tiene un peso molecular promedio de alrededor de 60.000 a alrededor de 180.000 (por ejemplo, 60.000, 80.000, 100.000, 120.000, 140.000, 150.000, 160.000, 180.000 y un intervalo entre y/o que incluye cualesquiera dos de esos valores) y un peso molecular promedio en peso de alrededor de 120.000 a alrededor de 335.000 (por ejemplo, 120.000, 160.000, 200.000, 240.000, 285.000, 290.000, 295.000, 300.000, 310.000, 320.000, 330.000 y un intervalo entre y/o que incluye cualesquiera dos de esos valores) . Estos poliuretanos y sus síntesis se describen en detalle en la patente estadounidense N° 4,523,005, que se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia. Estos poliuretanos también están comercialmente disponibles como poliuretanos no hinchables (familia Tecoflex®) fabricados por Lubrizo, Advanced Materials (Wickliffe, OH) . Tecoflex® es una familia de poliuretanos basados en poliéter alifático fabricados en varios grados incluyendo, de modo no taxativo, EG-80A, EG-85A, EG-93A, EG-100A, EG-60D, EG-65D, EG-68D, EG-72D. Los poliuretanos EG-80A y EG-85A usan un componente de poliol de peso molecular PTMEG-2000 mientras que los poliuretanos EG-93A, EG-100A, EG-60D, EG-65D, EG-68D y EG-72D usan un componente de poliol de peso molecular PTMEG-1000. Además, la relación del diol de cadena corta al diol polimérico difiere para variar la resistencia de cada grado de poliuretano. Por lo tanto, en algunas modalidades, los dispositivos incluyen un poli (éter uretano) que se selecciona de Tecoflex® EG-80A, Tecoflex® EG-85A o Tecoflex® EG-93A. Otros polímeros hidrofobicos que se pueden usar incluyen, por ejemplo, ChronoThane™ (un elastomero de poliuretano basado en éter alifático de AdvanSource Biomaterials , Wilmington, MA) T75A , T75B, T75C y T75D y Quadraflex® (Biomerics, Salt Lake City, UT) ALE- 75A, 80A, 85A, 90A, 93A, 95A, 55D y 72D.
Otros poli (éter uretano )s incluyen, de modo no taxativo, Tecophilic® y la familia Tecothane® de poliuretanos fabricados por Lubrizol Advanced Materials. Tecophilic® es una familia de poliuretanos basados en poliéter alifático, incluyendo poli (éter uretano) s hinchables en agua hidrofilicos , fabricados por Lubrizol. Los poli (éter uretano )s de Tecophilic® tienen una composición similar a Tecoflex® con la adición de polietilenglicol para otorgar características de hinchazón en agua y están disponibles como Tecophilic® HP-60D-20, HP-60D-35, HP-60D-60 o HP-93A-100. Tecothane® es una familia de poliuretanos basados en poliéter aromático fabricados en varios grados incluyendo TT-1074A, TT-1085A, TT-1095A, TT-1055D, TT-1065D y TT-1075D-M. Otros poliuretanos comercialícente disponibles que se pueden usar incluyen los fabricados por DSM Biomedical (Berkeley, CA) , tales como PurSil®, CarboSil®, Elasthane®, BioSpan® y Bionate®, los fabricados por Biomerics (Salt Lake City, UT ) , tales como Quadraphilic™ ALC- y ALE-90A-20, 90A-70, 90A-120, 55D-25, 55D-60, 55D-100, 65D-25 y 65D-60 y los fabricados por AdvanSource Biomaterials (Wilmington, MA) , tales como HydroThane™ AL, 80A o 93A. Cualquiera de los poliuretanos descritos anteriormente se pueden usar solos o en combinación para formar los dispositivos intravaginales descritos en la presente .
Los dispositivos intravaginales de la presente tecnología también pueden comprender componentes adicionales incluyendo, de modo no taxativo, otros polímeros o agentes farmacéuticamente compatibles. En algunas modalidades, los dispositivos también comprenden PEG. En tales modalidades, PEG puede estar presente en varias cantidades, incluyendo, de modo no taxativo, cantidades en el intervalo de alrededor de 5 % p/p a alrededor de 35 % p/p, donde p/p se refiere a la relación en peso de PEG al peso total del elastómero hidrofílico, tal como, de modo no taxativo poli (éter uretano) . Esto incluye modalidades donde la cantidad varía en el intervalo de alrededor de 5 % p/p a alrededor de 15 % p/p, de alrededor de 7 % p/p a alrededor de 13 % p/p y de alrededor de 9 % p/p a alrededor de 11 % p/p. En algunas modalidades, el poli (éter uretano) hidrofilico es Tecophilic® HP-60D-35, Tecophilic® HP-60D-60, Tecophilic® HP-93A-100 o mezclas de estos con diferentes relaciones. Se puede usar una variedad de agentes farmacéuticamente compatibles incluyendo, de modo no taxativo, los descritos en la patente estadounidense N° 6,951,654.
En otro aspecto, la presente tecnología proporciona dispositivos intravaginales que incluyen un depósito de uno o más fármacos de administración vaginal, donde el depósito está rodeado al menos en parte por un elastomero no hinchable (por ejemplo, un elastomero hidrofóbico ) . El elastomero no hinchable puede ser cualquiera del poli (éter uretano) de múltiples bloques o un elastomero no hinchable de poli (éter uretano) de silicona descritos en la presente. Por lo tanto, por ejemplo, el elastomero no hinchable puede ser un poli (éter uretano) que se selecciona de poliuretano Tecoflex® EG-80A, Tecoflex® EG-85A o Tecoflex® EG-93A o ChronoThane™ T75A, T75B, T75C o T75D . Además, el dispositivo puede tener cualquiera de las estructuras o configuraciones descritas en la presente (por ejemplo, segmento único, segmento doble, múltiples segmentos) y puede administrar cualquier fármaco administrable por vía vaginal compatible descrito en la presente .
Los dispositivos . intravaginales de la presente tecnología también incluyen un depósito. El depósito puede tener (o contener) una composición líquida, sólida o semisólida que incluye uno- o más fármacos de administración intravaginal . Estas composiciones pueden incluir, pero no necesariamente incluyen, un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. Ejemplos no taxativos de tales portadores y excipientes incluyen glicerol, celulosa (incluyendo de modo no taxativo hidroxietilcelulosa ) , aceite de ricino, polietilenglicol , aceite de ricino de polioxietileno, aceite de silicona, aceite mineral y poloxámero. En algunas modalidades, el depósito tiene un sólido que se selecciona de polvos o sedimentos o una combinación de estos. El sólido puede incluir uno o más diluyentes, agentes densificantes, agentes espesantes, agentes lubricantes o deslizantes u agentes osmóticos. Por ejemplo, el sólido incluye uno o más que se selecciona del grupo que consiste en celulosa, almidón, azúcar, sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio y sal de magnesio. En algunas modalidades, el depósito está lleno de un polímero que contiene un fármaco sólido, por ejemplo, como sedimentos o como un único núcleo. En algunas modalidades, el depósito que contiene fármaco puede incluir un elastómero no hinchable tal como Tecoflex® o un elastómero hidrofilico que incluye, de modo no taxativo, poli (éter uretano)s hidrofilicos tales como Tecophilic®-HP-60D-60 en fracciones en peso que varían de 30 % a 95 % p/p (por ejemplo, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 , 90 %, 95 % o un intervalo entre y que incluye cualesquiera dos de estos valores) para ayudar en el refuerzo y/o capacidad de procesamiento mecánico. En algunas modalidades, se incorporan porógenos solubles en agua, tales como cristales de sal, en la pared del tubo durante la extrusión. Estos porógenos se disuelven tras la exposición al fluido vaginal a medida que impregna el dispositivo y crea poros a través de la pared del tubo, permitiendo una liberación de fármaco más rápida. En algunas modalidades, la composición de fármaco incluye una macromolécula y porógeno. En algunas modalidades, el elastómero que rodea al menos parcialmente el depósito también incluye el fármaco. En circunstancias favorables, el fármaco se puede mezclar con el elastómero durante la fabricación. De manera alternativa, el fármaco migra al elastómero durante el acondicionamiento térmico del dispositivo luego de cargar el depósito.
Las mezclas de polímeros hidrofilicos o de uno o más polímeros hidrofilicos y uno o más polímeros hidrofóbicos se pueden combinar y usar para fabricar un segmento único o múltiples segmentos de IVD de la presente tecnología. Estas mezclas permiten controlar la hinchazón porcentual total del polímero, el módulo elástico del polímero, la separación de fases del polímero y el flujo del fármaco. Por lo tanto, los dispositivos pueden incluir mezclas de dos o más polímeros hidrofílicos con diferentes índices de dureza Shore e hinchazón para fabricar tubos con propiedades intermedias. Se puede usar cualquiera de los poli (éter uretanos) hidrofílicos e hidrofóbicos descritos en la presente incluyendo, de modo no taxativo, Tecophilic® HP-60D-20, -35 y -60, HP-93A-100 y TG-500 y -2000 e HydroThane™ 80A y 93A ( 5 % en peso a 25 % en peso de hinchazón) y Tecoflex® EG-80A, 85A, 93A, 60D, 65D, 68D y 72D y ChronoThane T75A a 75D. Por ejemplo, se puede usar una mezcla 1:1 de resina Tecophilic® HP 60D-35 (35 % en peso de hinchazón) y resina Tecoflex® EG-85A para hacer tubos con 21 % en peso de hinchazón. En otro ejemplo, se puede usar una mezcla 3:1 de resina Tecophilic® HP 60D-35 (35 % en peso de hinchazón) y resina Tecoflex® EG-85A para hacer tubos con 27 % en peso de hinchazón. En aun otro ejemplo, se puede usar una mezcla 3:1 de resina Tecophilic® HP-60D-60 (60 % en peso de hinchazón) y resina Tecophilic® HP-93A-100 (100 % en peso de hinchazón) para hacer tubos con hinchazón intermedia.
Los presentes dispositivos también pueden incluir una parte del fármaco de administración intravaginal dispersado en el elastómero hidrofílico que rodea al depósito. Estas modalidades evitan un periodo de retraso luego de que el dispositivo se colocó en la vagina antes de que el fármaco se pueda esparcir fuera del núcleo del depósito hacia la vagina. En algunas modalidades, la cantidad de fármaco dispersado en el elastómero es de alrededor de 0,05 % en peso a alrededor de 10 % en peso del elastómero. Ejemplos de la cantidad de fármaco dispersado en el elastómero incluyen alrededor de 0,05 % en peso, alrededor de 0,1 % en peso, alrededor de 0,2 % en peso, alrededor de 0,3 % en peso, alrededor de 0,5 % en peso, alrededor de 0,75 % en peso, alrededor de 1 % en peso, alrededor de 2 % en peso, alrededor de 3 % en peso, alrededor de 4 % en peso, alrededor de 5 % en peso, alrededor de 6 % en peso, alrededor de 7 % en peso, alrededor de 8 % en peso, alrededor de 9 % en peso, alrededor de 10 % en peso e intervalos entre y que incluyen cualesquiera dos de estos valores .
Muchas sustancias diferentes tales como fármacos y otras moléculas biológicamente activas se pueden administrar intravaginalmente solas o en combinación con los presentes dispositivos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, trastornos o afecciones. Los presentes dispositivos son capaces de administrar intravaginalmente macromoléculas y moléculas pequeñas hidrofilicas , pese a que no se limitan a tales sustancias. "Macromolécula" significa una molécula que tiene un peso molecular mayor que 2.000. Ejemplos de macromoléculas incluyen de modo no taxativo polímeros sintéticos, proteínas, polisacáridos y determinados péptidos . "Molécula pequeña hidrofílica" se refiere a una molécula con un peso molecular de 2.000 o menos y que tienen una solubilidad en agua de alrededor de 0,1 mg/mL o más. Moléculas pequeñas hidrofílicas también incluyen péptidos más pequeños y muchos fármacos. Ejemplos no taxativos de fármacos que se pueden administrar intravaginalmente incluyen microbicidas , agentes anticonceptivos, hormonas, moduladores del receptor de estrógenos, hormonas postmenopáusicas , agentes antivirales, agentes anticáncer y agentes para la prevención de endometriosis o fibroides uterinos.
En algunas modalidades, el microbicida es un antiviral tal como un agente anti-VIH, anti-HSV, anti-HBV o anti-HPV. Por ejemplo, el microbicida puede ser un agente anti-VIH que se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI), inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos (NRTI), inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores de NCP7, inhibidores de integrasa de VIH e inhibidores de entrada de VIH. En algunas modalidades, el NNRTI se selecciona de tenofovir ( ({[ácido ( ZR) -1- ( 6-amino-9JT-purin-9-il ) propan-2-il ] oxi } metil ) fosfónico) y/o adefovir. En algunas modalidades, el NRTI se selecciona de zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir, emtricitabina, entecavir y/o apricitabina . En algunas modalidades, el NNRTI se selecciona de efavirenz, nevirapina, delavirdina, etravirina, rilpivirina, dapivirina y/o lersivirina. En algunas modalidades, el inhibidor de proteasa se selecciona de saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, atazanavir, fosamprenavir , tipranavir y/o darunavir. En algunas modalidades, el inhibidor de integrasa se selecciona de elvitegravi , raltegravir, GSK-572 y/o M -2048. En algunas modalidades, el inhibidor de entrada es maraviroc y/o enfuvirtida. Se pueden usar otros agentes anti-VIH incluyendo, de modo no taxativo, AMD-3100, BMS-806, BMS-793, C31G, carragenano, CD4-IgG2, acetato ftalato de celulosa, sulfato de celulosa, ciclodextrinas, dextrin-2-sulfato, efavirenz, etravirina (TMC-125), mAb 2G12, mAb bl2, Merck 167, nonoxinol-9, lectinas de plantas, poli naftaleno sulfato, poli sulfo-estireno, PRO2000, PSC-Rantes, rilpivirina .(TMC-278), dapivirina (TMC-120), SCH-C, SCH-D, T-20, TMC-125, UC-781, U -427, UK-857 y Viramune.
El microbicida también puede ser un agente anti-HSV incluyendo, de modo no taxativo, aciclovir, gangciclovir, valaciclovir y famciclovirm penciclovir, imiquimod, y/o resiquimod. El microbicida puede ser un agente anti-HPV incluyendo, de modo no taxativo, poliamidas de pirrol y lopinavir. Otros microbicidas representativos que se pueden usar en los presentes dispositivos incluyen, de modo no taxativo, los descritos en la patente estadounidense N° 6, 51,654.
Agentes anticonceptivos, hormonas y moduladores del receptor de estrógenos se pueden administrar con los presentes dispositivos. En algunas modalidades, el anticonceptivo, hormona o modulador del receptor de estrógenos se carga en un segmento del dispositivo separado de otros fármacos. El segmento separado se puede formar de cualquier polímero adecuado, incluyendo un elastómero hidrofóbico. Los agentes anticonceptivos que se pueden administrar con los presentes dispositivos incluyen, de modo no taxativo, 17a-etinil-levongestrel-17b-hidroxi-estra-4 , 9, ll-trien-3-ona, estradiol, etono-progestina alonegestrel , levongestrel , acetato de medroxiprogesterona, nestorona, noretindrona, norgestrienona, progesterona , RU-486, etonogestril (3-ceto-desogestrel), progestina, megestrol, 17-acetoxi-16-metilen-l 9-norprogesterona y nestorona. Las hormonas representativas que se pueden administrar incluyen, de modo no taxativo, agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina y acetato de leuprolida. Los moduladores del receptor de estrógenos representativos incluyen, de modo no taxativo, afimoxifeno ( 4-hidroxitamoxi feno ) , arzoxifeno, bazedoxifeno, clomifeno, femarelle (DT56a), lasofoxifeno, ormeloxifeno, raloxifeno, tamoxifeno, toremifeno, mifepristona (RU486), VA2914, ulipristal, Proellex, Asoprisnil y CDB-4124.
Otros fármacos de administración vaginal incluyen fármacos anticáncer tales como, por ejemplo, fluorouracilo, cisplatino, doxorubicina, acetato de leuprolida y paclitaxel; lidocaina, un anestésico cervical; Terbutalina, para dismenorrea y endometriosis; Sildenafil, para un mayor flujo sanguíneo al útero para prepararlo para el implante de embriones; Misoprostol, para la inducción del parto, maduración cervical y terminación del embarazo; Oxibutinina, para ve iga hiperactiva; Indometacina, para el tratamiento de parto prematuro; Bromocriptina , para el tratamiento de prolactinoma en las personas intolerantes a los efectos secundarios de náuseas/vómitos. Aun otros fármacos de administración vaginal incluyen agentes para tratar infecciones fúngicas, vaginosis bacteriana, agentes antibacterianos. Estos incluyen metronidazol , clotrimazol, miconazol terconazol, tinidazol y clindamicina .
En otra modalidad, uno o más fármacos se seleccionan del grupo gue consiste en 1- ( ciclopent-3-enilmetil ) -6- ( 3, 5- dimetilbenzoil ) -5-etilpirimidin-2 ,4 ( 1H, 3H ) -diona, 1- ( ciclopentenilmetil ) -6- ( 3, 5-dimetilbenzoil ) -5-isopropilpirimidin-2 , 4 ( 1H, 3H ) -diona, 1- ( ciclopent-3-enilme il ) -6- ( 3, 5-dimetilbenzoil ) -5-isopropilpirimidin-2, 4 ( 1H, 3H) -diona, 1- ( ciclopropilmetil ) -6- ( 3, 5-dimetilbenzoil ) -5-isopropilpirimidin-2 , 4 ( 1H, 3H) -diona, 1- ( 4-benzoil-2, 2-dimetilpiperazin-l-il ) -2- ( 3H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il ) etan-1 , 2-diona o 1 -noretindrona , noretisterona , acetato de noretisterona, etinodiol diacetato, levonorgestrel , norgestrel, norelgestromin, desogestrel, etonogestrel , gestodeno, norgestimato, drospirenona, nomegestrol, promegestona, trimegestona, dienogest, clormadinona, ciproterona, medroxiprogesterona, megestrol, diosgenina, etinilestradiol , estradiol 17 beta-cipioinato , fosfato de poliestradiol , estrona, estriol, proraestrieno, equilenina, equilina, zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir, emtricitabina, entecavir, apricitabina, tenofovir, adefovir, efavirenz, nevirapina, delavirdina, etravirina, rilpivirina, lersivirina, saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, atazanavir, fosamprenavir, tipranavir, darunavir, elvitegravir, raltegravir, GS -572, M -2048, maraviroc, enfuvirtida, aciclovir, valaciclovir, famciclovir, penciclovir Imiquimod, resiquimod, fluorouracilo, cisplatino, doxorubicina y paclitaxel.
Los dispositivos de la presente tecnología incluyen uno o más fármacos de administración vaginal. Los dispositivos se adaptan para administrar cantidades farmacéuticamente eficaces de tales fármacos. "Farmacéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad que es suficiente para efectuar el cambio fisiológico o farmacológico deseado en el sujeto. Esta cantidad variará dependiendo de factores tales como la potencia del fármaco particular, el efecto fisiológico o farmacológico deseado y el intervalo de tiempo del tratamiento deseado. Los expertos en la técnica farmacéutica podrán determinar la cantidad farmacéuticamente eficaz de cualquier fármaco dado de acuerdo con procedimientos estándar. Por lo tanto, en algunas modalidades, el fármaco está presente en los dispositivos en una cantidad en el intervalo de alrededor de 1 mg a alrededor de 2.000 mg de fármaco por dispositivo. Ejemplos de cantidades de fármaco cargado en el dispositivo incluyen alrededor de 1 mg, alrededor de 2 mg, alrededor de 3 mg, alrededor de 4 mg, alrededor de 5 mg, alrededor de 6 mg, alrededor de 8 mg, alrededor de 10 mg, alrededor de 15 mg, alrededor de 20 mg, alrededor de 25 mg, alrededor de 30 mg, alrededor de 40 mg, alrededor de 50 mg, alrededor de 75 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 200 mg, alrededor de 500 mg, alrededor de 1.000 mg, alrededor de 1.500 mg, alrededor de 2.000 mg e intervalos entre y que incluyen cualesquiera dos de estos valores. En otras modalidades, el fármaco está presente en una cantidad que varia de alrededor de 0,01 % p/p a alrededor de 50 % p/p, donde p/p se refiere a la relación en peso del fármaco al peso total del dispositivo. Ejemplos de tales cantidades incluyen alrededor de 0,01 %, alrededor de 0,02 %, alrededor de 0,03 %, alrededor de 0,05 %, alrededor de 0,1 %, alrededor de 0,2 %, alrededor de 0,3 %, alrededor de 0,5 %, alrededor de 1 , alrededor de 2 %, alrededor de 5 %, alrededor de 10 %, alrededor de 20 %, alrededor de 30 %, alrededor de 40 %, alrededor de 50 % p/p e intervalos entre y que incluyen cualesquiera dos de estos valores. En algunas modalidades, el fármaco es tenofovir y está presente en una cantidad de alrededor de 500 mg a alrededor de 2000 mg por dispositivo. En otras modalidades, el fármaco es levonorgestreí y está presente en una cantidad que varia de alrededor de 1 mg a alrededor de 10 mg por dispositivo.
Los dispositivos intravaginales de la presente tecnología son capaces de proporcionar administración sostenida de uno o más fármacos de administración vaginal en un perfil de liberación sustancialmente de orden cero. Sustancialmente orden cero significa que una cantidad sustancialmente constante de fármaco se libera durante un período de tiempo dado. En algunas modalidades, los dispositivos presentan un perfil de liberación de sustancialmente orden cero del fármaco durante al menos un día. En otras modalidades, los dispositivos presentan un perfil de liberación de sustancialmente orden cero del fármaco durante al menos varios días (por ejemplo, durante al menos 2, 3, 4, 5 o 6 días), durante al menos una semana, durante al menos un mes o durante más de un mes (por ejemplo, durante al menos 45, 60 o 90 días) . La velocidad de liberación del fármaco desde los dispositivos de la presente tecnología se puede modificar cambiando la carga inicial de la matriz del poli (éter uretano) con fármaco o modificando los componentes o la composición del poli (éter uretano) para hacer al polímero más o menos hidrofóbico. Además, se puede usar el cambio de geometría del dispositivo tal como área de superficie y espesor del tubo o excipiente de núcleo para modificar la velocidad de liberación del fármaco. En algunas modalidades, la carga de núcleo puede no afectar la velocidad de liberación, pero por el contrario afectará la duración de liberación. En algunas modalidades, los dispositivos presentan velocidades de liberación que varían de alrededor de 5 µg de fármaco por día a alrededor de 50 mg de fármaco por día. Se espera que esta velocidad de liberación sea suficiente para lograr la concentración terapéutica deseada de fármacos, incluyendo, por ejemplo, agentes anti-VIH, en la vagina para evitar la transmisión sexual del VIH. En otras modalidades, los dispositivos presentan velocidades de liberación de alrededor de 5 µg, alrededor de 10 µq, alrededor de 25 µg, alrededor de 50 µg, alrededor de 75 g, alrededor de 100 µg, alrededor de 150 µg, alrededor de 200 µg, alrededor de 500 \iq, alrededor de 750 µ?, alrededor de 1 mg, alrededor de 2 mg, alrededor de 3 mg, alrededor de 4 mg, alrededor de 5 mg, alrededor de 10 mg, alrededor de 15 mg, alrededor de 20 mg, alrededor de 30 mg, alrededor de 40 mg, alrededor de 50 mg de fármaco por dia e intervalos entre y que incluyen cualesquiera dos de estos valores.
En algunas modalidades, el dispositivo intravaginal incluye un tubo que tiene un espacio interior que conforma el depósito. El tubo puede ser un segmento único o puede incluir dos o más segmentos, al menos uno de los cuales incluye el depósito. Por lo tanto, los dispositivos de la presente tecnología pueden tener segmentos separados para administrar diferentes fármacos si se desea. En algunas modalidades, al menos un segmento del dispositivo incluye un elastómero hidrofílico hinchable. En otras, al menos un segmento del dispositivo también puede ser un elastómero hidrofóbico no hinchable. En algunas modalidades, el dispositivo incluye al menos un segmento que incluye un elastómero hidrofílico hinchable y un segmento que incluye un elastómero hidrofóbico no hinchable. El elastómero hidrofóbico no hinchable se puede seleccionar del grupo que consiste en poli (éter uretano) hidrofóbico, poli ( etilen-co-vinil acetato), copolimero de poli.éter amida, silicona, poli ( carbonato uretano) de silicona, poli ( carbonato uretano) y poli (éter uretano) de silicona. Los dos o más segmentos se pueden unir por una capa de extremo de polímero (es decir, una pieza sólida de polímero tal como, por ejemplo, un tapón, varilla o disco) sustancialmente impermeable al fármaco en al menos uno de los segmentos .
Los dispositivos de múltiples segmentos pueden incluir uno o más segmentos tubulares y/o uno o más segmentos poliméricos sólidos. Cada segmento puede contener uno o más API que pueden ser diferentes para cada segmento. Entre cada segmento pueden existir tapas de extremo polimérico para evitar la difusión de fármaco/s a los otros segmentos adyacentes. Estas tapas de extremo incluyen polímeros que son sustancialmente (es decir, completamente o casi completamente) impermeables a la difusión de molécula pequeña, incluyendo de modo no taxativo uretano de poliéter ChronoThane™ T65D y Tecoflex® EG-65D. La longitud de la tapa de extremo se puede ajustar de modo que no se desplace ninguna cantidad significativa de API desde un segmento cargado con API a otro durante el almacenamiento del dispositivo. Las tapas de extremo estarán unidas a los extremos de segmento usando múltiples técnicas que incluyen, de modo no taxativo, moldeo o sobremoldeo por inyección, soldadura por inducción, soldadura por solvente o un adhesivo. Posteriormente o simultáneamente, los segmentos con tapas de extremo entremedio se pueden unir usando múltiples técnicas tales como moldeo/sobremoldeo por inyección, soldadura por inducción, soldadura por solvente o un adhesivo.
En algunas modalidades de la presente tecnología, los dispositivos intravaginales también incluyen uno o más orificios que conectan el depósito a una superficie externa del dispositivo. Por ejemplo, los orificios podrían ser ranuras o poros. Los poros pueden ser de cualquier forma adecuada, incluyendo, de modo no taxativo, circular, ovalada, cuadrada o rectangular. Por lo tanto, uno o más orificios pueden ser poros con un diámetro o espesor de alrededor de 0,1 mm a alrededor de 2 mm.
Los dispositivos intravaginales de la presente tecnología pueden abarcar una variedad de formas y tamaños con la condición de que el dispositivo sea compatible con la administración vaginal al sujeto y con los requisitos impuestos por la cinética de administración de fármacos. Por lo tanto, el dispositivo puede ser un anillo, varilla, comprimido, tampón o pesario intravaginal . Los comprimidos, pesarios y varillas se pueden adherir al epitelio mucoso como se describe en la patente estadounidense número 6,951,654. En algunas modalidades, el dispositivo intravaginal se puede reforzar usando una malla, tejido o resorte. Por ejemplo, un tubo tejido o trenzado se usa comúnmente en aplicaciones de tubos médicos tales como catéteres para proporcionarle a la pared suficiente resistencia y rigidez y evitar que el tubo se deforme como se describe en la patente estadounidense número 5,059,375.
En algunas modalidades, el dispositivo de la presente tecnología es un anillo intravaginal (IVR). Las dimensiones del IVR pueden variar dependiendo de la anatomía del sujeto, la cantidad de fármaco a ser administrado al paciente, el tiempo durante el cual el fármaco se debe administrar, las características de difusión del fármaco y otras consideraciones de fabricación. El IVR debería ser lo suficientemente flexible como para permitir que se doble e inserte en la cavidad vaginal y lo suficientemente rígido como para resistir las fuerzas expulsivas de la musculatura vaginal sin provocar desgaste al epitelio vaginal. En algunas modalidades, el diámetro exterior de los IVR puede variar, por ejemplo, de alrededor de 45 mm a alrededor de 65 mm (incluyendo, de modo no taxativo, cualquier diámetro dentro de ese intervalo tal como 50 mm, 55 mm, 60 rara, etc. ) . El diámetro transversal de los IVR puede variar, por ejemplo, de alrededor de 1,5 mm a alrededor de 10 mm (por ejemplo, alrededor de 3, alrededor de 4, alrededor de 5, alrededor de 6, alrededor de 7, alrededor de 8, alrededor de 9 o alrededor de 10 mm e intervalos entre y que incluyen cualesquiera dos de estos valores) . El diámetro transversal del núcleo de depósito puede variar de alrededor de 1 mm a alrededor de 8 mm. Por lo tanto, el espesor del elastómero hidrofilico que rodea el depósito puede variar de alrededor de 0,1 mm a alrededor de 2 mm (por ejemplo, alrededor de 0,1, alrededor de 0,2, alrededor de 0,3, alrededor de 0,4, alrededor de 0,5, alrededor de 0,6, alrededor de 0,7, alrededor de 0,8, alrededor de 0,9, alrededor de 1, alrededor de 1,1, alrededor de 1,25, alrededor de 1,5, alrededor de 1,75 o alrededor de 2 mm e intervalos entre y que incluyen cualesquiera dos de estos valores). El anillo intravaginal puede ser un segmento único o puede incluir al menos dos segmentos. Opcionalmente, uno de los segmentos incluye un segundo fármaco de administración intravaginal diferente del primero. Por ejemplo, en un anillo con dos o más segmentos, un segmento puede incluir cualquiera de los fármacos descritos en la presente (por ejemplo, un antiviral) y el segundo fármaco puede ser un anticonceptivo.
La presente tecnología también proporciona métodos para fabricar los dispositivos intravaginales descritos en la presente. Los métodos incluyen cargar el depósito de un dispositivo intravaginal o un precursor de este con un fármaco de administración vaginal, donde el depósito está rodeado al menos en parte por un elastómero hidrofílico. Opcionalmente , el depósito se puede cargar con una composición que comprende el fármaco de administración intravaginal y un portador y/o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los métodos también incluyen formar el precursor con una forma adecuada para la administración del fármaco de forma intravaginal. Por ejemplo, el precursor puede ser un tubo de elastómero hidrofílico. Tal tubo puede adoptar la forma de una varilla intravaginal (hueca) simplemente sellando cada extremo del tubo o de un anillo intravaginal uniendo los dos extremos entre si. El dispositivo o precursor de este se puede formar por extrusión coaxial o moldeo por inyección de cualquiera de los polímeros descritos en la presente, incluyendo, de modo no taxativo poli (éter uretano ) s .
Los presentes dispositivos se pueden acondicionar térmicamente, es decir, calentarse para permitir que el fármaco se esparza en el elastómero (evitando tiempos de retraso en la liberación del fármaco) y/o para proporcionar una mayor estabilidad física/estructural al elastómero después de la fabricación. En algunas modalidades, el dispositivo se calienta de 1 a 30 días, en otras, de 7 a 28 días, en aún otras, de 7 a 14 días. El calentamiento debe ser lo suficientemente suave como para evitar degradar el fármaco. En algunas modalidades, el dispositivo se calienta a una temperatura de alrededor de 30 a alrededor de 60 °C. Ejemplos de temperaturas de acondicionamiento térmico incluyen alrededor de 30 °C, alrededor de 35 °C, alrededor de 40 °C, alrededor de 45 °C, alrededor de 50 °C, alrededor de 55 °C, alrededor de 60 °C e intervalos entre y que incluyen cualesquiera dos de estos valores.
En algunas modalidades, una parte del fármaco también se puede dispersar en el elastómero hidrofílico en sí mismo (por ejemplo, 0,05 % en peso a 10 % en peso del peso total del elastómero en el tubo exterior o 5 % en peso a 70 % en peso en el depósito del fármaco como un núcleo). Se puede incorporar API al polímero agregando API y resina de polímero a un extrusor de husillos gemelos a velocidades de alimentación deseadas usando alimentadores manuales, gravimétricos o volumétricos y extruyendo a una temperatura elevada deseada para derretir y mezclar el polímero con API. La mezcla resultante deja al extrusor como un fármaco homogéneo incorporado en el extruido de polímero.
En algunas modalidades donde el dispositivo es un anillo intravaginal , el anillo se puede formar extruyendo un elastómero hidrofilico de la presente tecnología usando un troquel de cruceta conectado a un extrusor conocido por los expertos en la técnica. El tubo extruido se separa en secciones y los extremos del tubo cortado se unen para formar un anillo por una cantidad de técnicas de soldadura incluyendo soldadura por inducción, soldadura a tope, soldadura sónica y soldadura por solvente. Dos o más segmentos que contienen, cada uno, un depósito que incluye un fármaco diferente se pueden unir de forma similar. De manera alternativa, uno o más segmentos adicionales pueden ser sólidos y tener uno o más fármacos dispersados en el polímero (por ejemplo, de forma homogénea) en vez de contenidos en un depósito. Cada uno de estos pasos se puede realizar en una variedad de condiciones incluyendo, de modo no taxativo, las descritas en los Ejemplos.
La presente tecnología también proporciona métodos para usar los dispositivos intravaginales descritos en la presente. Los métodos comprenden liberar el fármaco desde cualquiera de los dispositivos intravaginales descritos en la presente mientras el dispositivo reside en la vagina de un sujeto. Los dispositivos se pueden usar para tratar o prevenir una variedad de afecciones biológicas. Como se usa en la presente, "afección biológica" se refiere no solo a enfermedades y trastornos sino a afecciones para las cuales se puede desear tratamiento médico. Por lo tanto, los dispositivos se pueden usar para tratar o prevenir afecciones biológicas que incluyen, de modo no taxativo, una enfermedad de transmisión sexual, embarazo y una afección postmenopáusica . Los dispositivos también se pueden usar para prevenir o tratar otras afecciones biológicas tales como las infecciones bacterianas, fúngicas, virales y/o de protozoos descritas en la patente estadounidense N° 6,591,654. En algunas modalidades, la afección biológica es una enfermedad de transmisión sexual gue incluye, de modo no taxativo, VIH, HSV, HBV o HPV. En algunas modalidades, los métodos también comprenden posicionar el dispositivo intravaginal de forma que se retenga en el tracto vaginal del sujeto. En otras modalidades, los métodos comprenden retener el dispositivo intravaginal en su lugar durante un periodo de tiempo incluyendo, de modo no taxativo, alrededor de un día, alrededor de varios días, alrededor de un mes o más de un mes .
EJEMPLOS La presente tecnología se ilustra asimismo mediante los siguientes ejemplos que no deberían interpretarse como restrictivos de forma alguna.
Ejemplo 1: Formación de anillo intravaginal (IVR) a partir de poli (éter uretano) Se obtuvo un poliuretano termoplástico de grado de extrusión alifático hidrofílico Tccophilic® (suministrado por Lubrizol Advanced Materials, Wickliffe, OH), en particular grados HP- 60D con 60, 35 y 20 % en peso de hinchazón de equilibrio. Estos polímeros tienen un durómetro (dureza Shore) en el intervalo de 41 a 43D y módulo de flexión en el intervalo de 4000 - 4300 psi. Las diversas resinas de polímero se mezclaron con el dióxido de titanio opacador (forma de anatasa, grado USP, Spectrum Chemicals, Gardena, CA, número de ítem TI140, número CAS 13463-67-7) a una concentración de dióxido de titano de alrededor de 0,75 % en peso. Las diferentes mezclas se extruyeron por fusiones en caliente usando un troquel de tubo (Guill Tool, West Warwick, RI ) montados en un extrusor de husillo simple de pulgadas 25:1 L/D (C.W. Brabender, South Hackensack, NJ) . El tubo se extruyó con zonas de calentamiento en el intervalo de 130 a 180 °C y se extrajeron para crear un producto con aproximadamente 700 µp? de espesor de pared y 5,5 mm de diámetro transversal (diámetro exterior = 5,5 mm, diámetro interior = 4,1 mm) . El extruido se cortó luego a una longitud de 155,5 mm usando una herramienta de corte y empalme de anillo tórico de precisión Loctite® (Henkel, Rocky Hill, CT ) .
Tenofovir (TFV, fabricado por Gilead y suministrado por CONRAD, Arlington, VA) se molió dos veces durante 30 segundos cada vez en una rectificadora enfriada con agua M20 a 20.000 rpm (IKA, Wilmington, NC). El TFV molido se mezcló luego manualmente con una espátula con el agente plastificante/lubricante glicerol (grado USP, Spectrum Chemicals, Gardena, CA, número de item G1016, número CAS 56-81-5) a una relación de 70/30 % en peso. Los núcleos del tubo se rellenaron luego con la mezcla de TEV/glicerol manualmente empaquetando la mezcla en una varilla de bronce de 3 mm de diámetro. Los segmentos de IVR se pesaron antes y después del rellenado y se agregaron aproximadamente 2,9 g de TEV/glicerol a cada IVR, lo que asciende a aproximadamente 2,0 g de TFV en cada núcleo de IVR. Se extruyeron tapones cilindricos de núcleo sólido de 4,1 mm de diámetro transversal usando el mismo material que el tubo y posteriormente se cortaron a aproximadamente 1 cm de largo para que sirvieran como interfaz de empare amiento/unión para los extremos del tubo. El tapón se colocó en ambos extremos de un segmento de tubo relleno de modo que los extremos del tubo se tocaran y el tapón estuviera centrado casi en el medio. Se usó una unidad de calentamiento de inducción de estado sólido con transición RF, HPS-20, con aire neumático y enfriamiento de agua para derretir y unir los extremos del tubo y tapón para crear un IVR hermético (PlasticWeld Systems, Inc., Newfane, NY). La junta del anillo a ser soldada se colocó en un troquel partido de acero inoxidable endurecido de 6 mm de largo con un diámetro exterior de 5,5 mm. El troquel partido se cerró alrededor de la interfaz de unión y se aplicó una potencia del 55 % al troquel partido durante 10 segundos, seguido de 10 segundos de enfriamiento con aire helado. El troquel partido se abrió luego y el anillo unido se retiró, lo que dio como resultado un IVR hermético con dimensiones finales de 55 mm de diámetro exterior y 5,5 mm de diámetro transversal.
Luego del paso de soldadura del troquel partido, los IVR pueden adoptar una conformación no circular. Para fijar por calor los IVR en una conformación circular, los IVR se colocan en un molde de aluminio controlado por temperatura de 12 cavidades para darle forma y fijar por calor los anillos en una forma circular y aliviar la deformación del tubo. El molde se calienta a 65 °C durante 15 minutos seguido de 5 minutos a 10 °C.
La liberación de tenofovir (TFV) in vi tro y los estudios mecánicos de IVR se realizaron para evaluar el desempeño del dispositivo. Los IVR se incubaron en un amortiguador de acetato de sodio a pH 4,2 y se colocaron en un agitador de 80 rpm a 37 °C durante hasta 120 días. Las condiciones de cavidad se mantuvieron durante todo el experimento y el medio de liberación se cambió diariamente. La cuantificación de la cantidad de TFV liberada se determinó usando cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) (método de gradiente de fase móvil acuosa en una columna C18 de fase inversa, Agilent 1200 serie HPLC) . Se midieron las propiedades mecánicas de los anillos con el tiempo comprimiendo los anillos 25 % de su diámetro exterior inicial a una velocidad de 1 mm/seg usando un sistema de prueba mecánica Instron 3342 (Norwood, MA) con sonda de aluminio fabricada a medida. La liberación de TFV rápidamente alcanzó un estado estacionario y la liberación dependió de la hinchazón de equilibrio de polímero. El polímero al 35 % en peso pudo mantener la liberación de estado estacionario durante 105 días. Además, las propiedades mecánicas del anillo cambiaron poco con el tiempo, incluso luego de que se liberó todo el fármaco. (Véase FIG. 2.) Una pasta que contiene TFV se prepara de forma similar a la descrita anteriormente, con la excepción de que se incorpora agua y la composición final es 65/33/2 TFV/glicerol/agua % en peso. La adición de agua mejora la capacidad de procesamiento de la pasta y la vida útil.
E emplo 2: Formación de IVR con múltiples fármacos Para administrar tanto el anticonceptivo Levonorgestrel (LNG, micronizado, suministrado por CONRAD, Arlington, VA) y TFV de un segmento de tubo de depósito único, el tubo de polímero se extruyó por fusiones en caliente como se describe en el E emplo 1. Se mezcló TFV/glicerol a una relación de 70/30 % en peso para el núcleo y una cantidad pequeña (miligramos) de LNG. Los núcleos del tubo se rellenaron luego con la mezcla de TFV/LNG/glicerol que asciende a aproximadamente 2,0 g de TFV y 1-10 mg de LNG en cada núcleo de IVR. Se realizaron estudios de liberación de LNG in vitro para evaluar el desempeño del dispositivo. Los IVR se incubaron en un amortiguador de acetato de sodio (pH 4,2) y se colocaron en un agitador de 80 rpm a 37 °C durante hasta 90 días. Las condiciones de cavidad se mantuvieron durante todo el experimento y el medio de liberación se cambió diariamente. La cuantificación de la cantidad de LNG liberada se determinó usando cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) (método de gradiente de fase móvil acuosa/orgánica en una columna C18 de fase inversa, Agilent 1200 serie HPLC). Se logró la liberación de LNG de estado estacionario, pese a que llevó aproximadamente 21 días lograrlo. Se logró la liberación dependiente de la carga y 2 formulaciones mantuvieron la liberación de estado estacionario durante 90 días . (Véase FIG. 3. ) Ejemplo 3: Formación de IVR con fármaco dispersado en elastómero hidrofílico Para aliviar el tiempo de retraso de aproximadamente 21 días para lograr una velocidad de liberación de LNG de estado estacionario como se observa en la Figura 2, LNG se premezcló a una concentración ba a (0,05 - 0,2 % en peso) con los sedimentos de poliuretano hidrofílico además del opacador dióxido de titanio. Luego la mezcla se extruyó con fusiones en caliente para crear un tubo como se describe en el Ejemplo 1. La prueba de liberación in vitro se realizó como se describe en el Ejemplo 2, lo que mostró que LNG se liberó de la pared del tubo rápidamente los primeros días, lo que es común para la liberación tipo matriz. Véase FIG. 4. La velocidad de liberación y las propiedades mecánicas del anillo pueden modificarse cambiando: Ejem lo : Formación de IVR con fármaco hidrofÓbico dispersado en elastomero Para administrar anticonceptivos esteroideos hidrofóbicos y reemplazos hormonales que tienen una alta actividad y necesitan una dosificación baja/precisa (por ejemplo, etinilestradiol ) , se premezcla el API a bajo % en peso con polímero y dióxido de titanio y se extruyen en el tubo como se describe en el Ejemplo 2. El núcleo del tubo compuesto por ba o % en peso de API se rellena luego como se describe en el Ejemplo 3, con o sin otro API tal como TFV o con relleno de excipiente tal como celulosa de etilo.
Ejemplo 5: Formación de IVR con fármaco antirretroviral dispersado en elastomero Para administrar moléculas pequeñas antirretrovirales hidrofóbicas (por ejemplo, IQP-0528, UC-781, dapivirina, fumarato de disoproxilo de tenofovir (TDF), elvitegravir o GS-7340) donde son necesarias altas velocidades de administración (por ejemplo, 200 µg/dia), API a un alto % en peso (1 % en peso o más) se mezcla con polímero en un extrusor de husillos gemelos y se extruye en un tubo según el Ejemplo 1. Luego se mezcla API a un alto % en peso (10 % en peso o más) con glicerol y se rellena como se describe en el Ejemplo 1, con o sin otro API tal como TFV o con relleno de excipiente tal como celulosa de etilo.
Ejemplo 6: Los IVR adaptados para administrar otras moléculas pequeñas hidrofílicas tales como TDF, SAMT-10, aciclovir o adefovir, se preparan como en el Ejemplo 1.
Ejemplo 7: Formación de IVR para administración de polímeros y proteínas Para la administración de macromoléculas de polímeros y proteínas, se usa un polímero de alto % en peso de hinchazón tal como Tecophilic HP-93A-100 como el polímero del tubo. Se usan porógenos de rápida disolución que no se derriten a temperatura de extrusión y que no son solubles en el polímero pero que demuestran alta solubilidad acuosa para crear huecos y canales en la pared del- tubo una vez que se coloca en un ambiente acuoso y por lo tanto aumenta la velocidad de liberación de API. Uno de estos e emplos es cloruro de sodio que se premezcla con los sedimentos de polímero así como dióxido de titanio y se extruyen por fusiones en caliente para crear un tubo como se describe en el Ejemplo 1. El tubo extruido también puede tener huecos creados mediante cortes por láser para permitir una mayor liberación del fármaco en caso de ser necesario. El tamaño, forma y la cantidad de huecos varían dependiendo de la velocidad de liberación de API necesaria. Posteriormente el API y el agente plastificante/lubricante se mezclan y rellenan en el tubo para crear un anillo como se describe en el Ejemplo 1.
E emplo 8 : Formación de IVR por extrusión coaxial El tubo relleno con TFV también se puede fabricar usando un método de extrusión coaxial alternativo. A un extrusor de husillos gemelos de 12 mm (C.W. Brabender) se le alimenta TFV de un alimentador de polvos (microalimentador de husillos gemelos modelo K-CL-SFS-MT12 pharma, K-Tron, Pitman, NJ) y glicerol de una bomba peristáltica de alimentador de líquidos (K-Tron) . El polímero de tubo se alimenta en un extrusor de husillo simple de 3/4" (C.W. Brabender). Las dos corrientes de material se unen en un troquel de coextrusión adaptado (Guill Tool). El núcleo interior del troquel de coextrusión se enfría con líquido hasta casi temperatura ambiente para evitar que el TFV/glicerol se calienten. Cerca del extremo del troquel, los dos materiales se encuentran y se interconectan y abandonan el troquel. Las secciones del producto co-extruido se cortan y unen como se describe en el Ejemplo 1 para crear un IVR.
Ejemplo 9: Proceso de fabricación de IVR mejorado En un proceso de fabricación mejorado de los IVR descritos en el E emplo 1, un tubo Tecophilic® HP-60D-60 se corta a 171 mm de longitud y un extremo de cada tubo se cierra herméticamente por calor para crear un tapón usando una máquina de soldadura por inducción que forma puntas HPS- EM con un troquel de unión de acero inoxidable recubierto con politetrafluoroetileno (Plastic eld Systems Inc., Newfane, NY) . La pasta de TFV/glicerol/agua (65/33/2 % en peso) se cargó en un sistema de relleno de alta presión modelo 2400 (Dymax, Torrington, CT) con una boquilla de acero inoxidable de 150 mm. Los tubos con un extremo cerrado herméticamente se desplazan sobre la boquilla y la pasta se rellena en el tubo, de ando 15 mm del extremo del tubo libres. De manera alternativa, 100 % de polvo de TFV se rellenó en tubos en vez de la pasta al 65/33/2 % en peso. Cada método rellenó al menos 1,5 g de TFV por dispositivo. Posteriormente, para todos los tubos rellenados, se usó la máquina formadora de puntas HPS-EM para cerrar herméticamente el segundo extremo del tubo. Los extremos del tubo cerrado herméticamente se soldaron luego para formar anillos usando el sistema de soldadura por inducción de unión de anillo HPS-20 descrito anteriormente. Se fabricaron otros IVR usando otros tipos de tubos Tecophilic® de acuerdo con este procedimiento.
Ejemplo 10: Formación de IVR de múltiples segmentos Se crea un anillo de múltiples segmentos, donde se administran diferentes API de diferentes segmentos poliméricos. Primero, se fabrica un segmento de tubo relleno de TFV/glicerol como se describe en los Ejemplos 1, 8 o 9. Se fabrica otro segmento usando el mismo método o uno diferente (por ejemplo, el segmento adicional puede ser un segmento polimérico sólido). Los segmentos poliméricos sólidos pueden ser tipo matriz (extruidos o moldeados por inyección) o tipo depósito (membrana de control de velocidad coaxialmente extruida sobre un núcleo cargado con API). Los segmentos tipo depósito polimérico sólido y tubulares pueden o no contener fármaco dentro de su membrana de control de velocidad, que se incorporaría durante la extrusión por fusiones en caliente o durante el almacenamiento del dispositivo mediante difusión del núcleo cargado con fármaco a la membrana de control de velocidad. Cada segmento contendrá uno o más API. Puede ser ventajoso formular API en segmentos separados por varias razones tales como control independiente de la velocidad de liberación de cada API y la incompatibilidad química o física entre los API o los excipientes correspondientes.
Los segmentos se pueden unir usando varias técnicas incluyendo, de modo no taxativo, soldadura por inducción, soldadura por solvente o un adhesivo. Por ejemplo, los múltiples segmentos se unen a un pedazo de polímero de alto módulo tal como poliuretano hidrofóbico Tecoflex® EG-65D n (dureza Shore 60D, módulo de flexión de 37.000 psi) ya que este polímero es altamente impermeable y se ha demostrado que minimiza la difusión de API de un segmento al otro. Uno o más segmentos Tecoflex® EG-65D se unen luego a los otros segmentos para crear un IVR.
Ejemplos de API incluyen, de modo no taxativo, agentes antimicrobianos y antivirales, agentes antiretrovirales, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos , anticonceptivos, agentes hormonales, moduladores del receptor de progesterona selectivos (SPRM, tal como telapristona ) y moduladores del receptor de. estrogenos selectivos (SERM, tal como raloxifeno y tamoxifeno y phytoserms de fuente botánica). Con respecto a SPRM, la actividad agonista/antagonista mezclada da como resultado una estimulación o inhibición selectiva de la acción similar a la progesterona en tejidos divergentes. Los SERM estimulan o inhiben selectivamente la acción similar a los estrogenos en varios tejidos. SPRM y SERM se pueden administrar localmente de modo intravaginal como dosis en el intervalo entre 10 µg a 100 mg. Estos agentes pueden ser productos terapéuticos eficaces para entre otras cosas endometriosis , fibroides uterinos, síntomas postmenopáusicos, terapia de reemplazo hormonal, beneficios anticáncer, trombosis y beneficios de osteoporosis . Estos agentes se pueden administrar intravaginalmente durante un período breve (1 a varios días) o prolongado (hasta tres meses). Los beneficios para administrar estos agentes intravaginalmente incluyen, de modo no taxativo, menor dosificación, terapia más dirigida y un perfil efectos secundarios menor.
Ejemplo 11: Formación de IVR con núcleo polimérico impregnado con fármaco Para formar el material de núcleo, TFV se combinó a aproximadamente 40 % (p/p) en HPU 60, un poliuretano hidrofilico hecho de encargo que presenta aproximadamente 60 % de hinchazón acuosa de equilibrio (p/p) , usando un extrusor de husillos gemelos para formar hebras cilindricas con un diámetro de aproximadamente 5 mm. El material de recubrimiento se formó combinando TFV a aproximadamente 5 % (p/p) en HPU 20, un poliuretano hidrofilico hecho de encargo que presenta aproximadamente 20 % de hinchazón acuosa de equilibrio (p/p), usando un extrusor de husillos gemelos para formar hebras cilindricas con un diámetro de aproximadamente 2 mm, que se molieron posteriormente en un sedimentador de hebras. HPU 20 / TFV se usó para revestir HPU 60 / TFV usando un extrusor de husillos gemelos y un troquel de biela. Las varillas de depósito se cortaron en secciones de aproximadamente 14 cm, de las cuales los extremos se unieron usando un su etador de soldadura a tope de anillo tórico y un adhesivo de poliuretano de rápida cristalización Tecoflex® 1-MP de grado médico, (200 - 300 cps de viscosidad, solución de polímero a base de poliuretano en metil etil cetona y cloruro de metileno) lo que dio como resultado un anillo con un diámetro exterior de 50-60 mra y un diámetro transversal exterior de 5-6 mm. Para asegurar que el TFV se liberara en un modo de orden cero, cada junta del anillo se cubrió luego con una solución de HPU 20 al 5 % (p/p) en cloroformo para asegurar que el material de núcleo se sellara de forma eficaz. Varios de estos IVR se incubaron a 37 °C y en amortiguador de acetato de sodio (pH 4,2) durante 77 dias. Las condiciones de la cavidad se mantuvieron durante todo el experimento. El análisis de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) de medio de liberación a través del experimento reveló que TFV se liberó en una forma de orden cero, siguiendo la liberación de impulso inicial, durante todo el experimento. (Véase FIG. 5) .
Ejemplo 12: Formación de IVR con núcleo polimérico impregnado con fármaco El anillo descrito en el Ejemplo 11 se fabrica usando alimentación gravimétrica (pérdida en peso) y extrusión coaxial. Los materiales de núcleo y recubrimiento se prefabrican usando un extrusor de husillos gemelos. Para ambos materiales, el poliuretano hidrofílico u otro polímero hinchable en agua se alimentan usando un alimentador gravimétrico (pérdida en peso) a un extrusor de husillos gemelos mientras que el TFV se alimenta, hacia el fondo del barril, en el mismo extrusor de husillos gemelos usando un alimentador de pérdida en peso gravimétrico separado. El material se pasa a través de un troquel de hebra circular estrecho (1-2 mm) en el extremo del barril extrusor. Los resultados relativos de los dos alimentadores se ajustan para producir la fracción de masa deseada de TFV en los extruidos. La relación de fracciones de masa acuosa de equilibrio (luego de la hinchazón) del polímero de núcleo al polímero de recubrimiento es aproximadamente entre 1,5 y 5. La fracción de masa de TFV en el polímero de recubrimiento se optimiza para producir una liberación de impulso similar al perfil de liberación de orden cero impuesto por el comportamiento de hinchazón del polímero de recubrimiento y la geometría transversal del dispositivo. Ambos extruidos se muelen en forma de sedimento usando un sedimentador de hebras. El extruido de núcleo se alimenta de forma restringida a un extrusor de husillos gemelos usando un alimentador gravimétrico mientras que el extruido de recubrimiento se alimenta sin restricción a un extrusor de husillo único. Ambos extrusores se conectan usando un troquel de biela caliente para producir una hebra extruida coaxialmente . El diámetro exterior y el espesor de pared del extruido se controlan por las velocidades relativas de los husillos de los dos extrusores. Las hebras de depósito resultantes se cortan y unen en los extremos usando métodos de soldadura por inducción similares a los descritos en los Ejemplos 1 y 9, para formar un anillo con diámetro exterior deseado, aproximadamente 50 - 60 mm.
Ejemplo 13: Formación de IVR con combinación de fármacos y núcleo polimerico impregnado en fármaco Se prepara un anillo como se describe en el Ejemplo 12, por el cual se mezcla una fracción de bajo peso de levonorgestrel u otra progestina sintética con TFV antes de la prefabricacion de los extruidos de núcleo y recubrimiento para producir un IVR microbicida anticonceptivo de doble protección .
Ejemplo 14: Formación de IVR incluyendo aciclovir y tenofovir Se prepara un anillo como se describe en el Ejemplo 12, por el cual se mezcla una fracción en peso deseada de aciclovir (ACV) , un inhibidor de HSV-RT hidrofilico, con TFV antes de la prefabricacion de los extruidos de núcleo y recubrimiento para producir un IVR microbicida para la prevención o tratamiento de infecciones por VIH y HSV.
Ejemplo 15: Formación de IVR que incluye aciclovir Se prepara un anillo como se describe en el Ejemplo 12, por el cual TFV se remplaza por ACV para ser investigado para una anticoncepción y protección simultáneas contra la infección por HSV.
Ejemplo 16: Formación de IVR con diferentes fármacos en el núcleo y la pared de un anillo Se prepara un anillo como se describe en el Ejemplo 14, por el cual se cargan TFV y ACV en extruidos de núcleo y recubrimiento separados, cada uno extruido coaxialmente y por separado para formar hebras cilindricas de igual diámetro transversal exterior. Las fracciones de masa del núcleo de cada API son generalmente mayores que 30 %. El espesor de la pared y las longitudes relativas de cada hebra se seleccionan para producir una velocidad de liberación deseada. Las hebras extruidas coaxialmente, una de las cuales contiene TFV y la otra ACV, se unen mediante dos soldadores de inducción para formar un anillo de dimensiones similares al Ejemplo 11.
Ejemplo 17: Formación de IVR que incluye tenofovir y anticonceptivo Se prepara un anillo como se describe en el E emplo 16 por el cual ACV se reemplaza por una fracción de masa ba a (<1 %) de levonorgestrel u otra progestina sintética para la misma indicación que el anillo del Ejemplo 13.
Ejemplo 18: Formación de IVR que incluye aciclovir y anticoncepti o Se prepara un anillo como se describe en el Ejemplo 16 por el cual TFV se reemplaza por una fracción de masa baja (<1 %) de levonorgestrel u otra progestina sintética para la misma indicación que el anillo del Ejemplo 14.
Ejemplo 19: Formación de IVR que incluye NNRTI Se prepara un anillo como se describe en el E emplo 13 por el cual la progestina sintética se reemplaza por un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido (NNRTI) de VIH-1 tal como UC781, MIV-170, MIV-150, dapivirina, efavirenz o IQP-0528 o un inhibidor de la entrada de células de VIH-1 tal como maraviroc, un inhibidor de la proteasa del VIH-1 tal como saquinavir o ritonavir o un inhibidor de la integrasa de VIH-1 tal como darunavir o raltegravir.
E emplo 20 : Formación de IVR que incluye NNRTI Se prepara un anillo como se describe en el Ejemplo 16 por el cual el ACV se reemplaza por una fracción de masa baja (<10 %) de un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido (NNRTI) de VIH-1 tal como UC781, MIV-170, efavirenz o IQP-0528 o un inhibidor de la entrada de células de VIH-1 tal como maraviroc, un inhibidor de la proteasa del VIH-1 tal como saquinavir o ritonavir o un inhibidor de la integrasa de VIH-1 tal como darunavir o raltegravir.
Ejemplo 21: Formación de IVR que incluye NRTI Se prepara un anillo como se describe en el Ejemplo 13 por el cual TFV se reemplaza por un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido (NRTI) hidrofilico de VIH-1, tal como emtracitibina (FTC) o un NRTI alternativo tal como fumarato de disoproxilo de tenofovir (TDF) .
Ejemplo 22: Formación de IVR que incluye NATI Se prepara un anillo como se describe en el Ejemplo 16 por el cual TFV se reemplaza por un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido (NRTI) hidrofilico de VIH-1, tal como emtracitibina (FTC) o un NRTI alternativo tal como fumarato de disoproxilo de tenofovir (TDF).
Ejemplo 23: Formación de IVR que incluye NRTI Se prepara un anillo como se describe en el Ejemplo 17 por el cual TFV se reemplaza por un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido (NRTI) hidrofilico de VIH-1, tal como emtracitibina (FTC) o un NNRTI alternativo tal como fumarato de disoproxilo de tenofovir (TDF) .
E emplo 24 : Formación de IVR que incluye NRTI Se prepara un anillo como se describe en el Ejemplo 19 por el cual TFV se reemplaza por un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido (NRTI) hidrofilico de VIH-1, tal como emtracitibina (FTC) o un NRTI alternativo tal como fumarato de disoproxilo de tenofovir (TDF) .
Ejemplo 25: Formación de IVR que incluye NRTI Se prepara un anillo como se describe en el Ejemplo 20 por el cual T V se reemplaza por un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido (NRTI) hidrofilico de VIH-1, tal como emtracitibina (FTC) o un NRTI alternativo tal como fumarato de disoproxilo de tenofovir (TDF) .
Ejemplo 26: Formación de IV que incluye un fármaco en el núcleo y la pared del anillo Se fabrica un IVR como se describe en los Ejemplos 1, 2, 3 y 9 premezclando API de molécula pequeña hidrofóbico (tal como IQP-0528, UC-781 o levonorgestrel ) con polímero no hinchable (tal como Tecoflex®) y dióxido de titanio. Luego el tubo se extruye como se describe anteriormente usando un extrusor de husillo simple y un troquel de tubo. El tubo puede o no incorporar tubo reforzado/trenzado o resortes metálicos para soportar la pared de forma mecánica. El tubo se rellena luego con el API y la mezcla de uno o más excipientes y se une para hacer un anillo como se describe anteriormente. La FIG. 9 muestra un dispositivo tubular para molécula pequeña hidrofóbica, IQP-0528, una pirimidindiona . El núcleo está compuesto de 48 % en peso de fármaco y 52 % en peso de pasta de glicerol rellenados en un tubo hidrofóbico (Tecoflex® EG85A) precargado con 4,7 % en peso de fármaco. En este ejemplo, se liberaron aproximadamente 600 ig de IQP-0528 diariamente durante 30 días.
Ejemplo 27: Formación de IVR que incluye aciclovir Se usa poliuretano termoplástico de grado de extrusión alifático hidrofílico Tecophilic® (suministrado por Lubrizol Advanced Materials, Wickliffe, OH) para administrar el agente antiviral aciclovir en una forma sostenida y casi de orden cero. En particular, se usan grados Tecophilic® HP-60D con 60, 35 y 20 % en peso de hinchazón de equilibrio. Estos polímeros tienen un durómetro (dureza Shore) que varía de 41 a 43D y un módulo de flexión en el intervalo de 4000 - 4300 psi. Las diversas resinas de polímero se mezclan con el dióxido de titanio opacador (forma de anatasa, grado USP, Spectrum Chemicals, Gardena, CA, número de ítem TI140, número CAS 13463-67-7) a una concentración de dióxido de titano de alrededor de 0,75 % en peso. Las diferentes mezclas se extruyen luego por fusiones en caliente usando un troquel de tubo (Guill Tool, West Warwick, RI ) montado en un extrusor de pulgadas 25:1 L/D de husillo simple (C.W. Brabender, South Hackensack, NJ) . El tubo se extruye con zonas de calentamiento en el intervalo de 130 a 180 °C y se extrae para crear un producto con aproximadamente 700 µ?? de espesor de pared y 5,5 mm de diámetro transversal (diámetro exterior = 5,5 mm, diámetro interior = 4,1 mm) . El extruido se corta luego a una longitud de 155,5 mm usando una herramienta de corte y empalme de anillo tórico de precisión Loctite® (Henkel, Rocky Hill, C ) .
El ACV micronizado se mezcló manualmente con una espátula con el agente plastificante/lubricante glicerol (grado USP, Spectrum Chemicals, Gardena, CA, número de ítem G1016, número CAS 56-81-5) a relaciones de 70/30 y 50/50 % en peso. Los núcleos de tubo se rellenan luego con la mezcla de ACV/glicerol manualmente empaquetando la mezcla en una varilla de bronce de 3 mm de diámetro. Los segmentos de IVR se pesan antes y después del rellenado y se agrega una mezcla de aproximadamente 3 g de ACV/glicerol a cada IVR. Se extruyen tapones cilindricos de núcleo sólido de 4,1 mm de diámetro transversal usando el mismo material que el tubo y posteriormente se cortan a aproximadamente 1 cm de largo para que sirvan como interfaz de empare amiento/unión para los extremos del tubo. El tapón se coloca en ambos extremos de un segmento de tubo relleno de modo que los extremos del tubo se toquen y el tapón esté centrado casi en el medio. Se usó una unidad de calentamiento de inducción de estado sólido con transición RF, HPS-20, con aire neumático y enfriamiento de agua para derretir y unir los extremos del tubo y tapón para crear un IVR hermético ( PlasticWeld Systems, Inc., Ne fane, NY) . La junta del anillo a ser soldada se colocó en un troquel partido de acero inoxidable endurecido de 6 mm de largo con un diámetro exterior de 5,5 mm. El troquel partido se cierra alrededor de la interfaz de unión y se aplica una potencia del 55 % al troquel partido durante 10 segundos, seguido de 10 segundos de enfriamiento con aire helado. El troquel partido se abre luego y el anillo unido se retira, lo que da como resultado un IVR hermético con dimensiones finales de 55 mm de diámetro exterior y 5,5 mm de diámetro transversal .
Ejemplo 28: Formación de IVR que incluye agentes anticonceptivos y antiretrovirales Se usa poliuretano hidrofílico Tecophilic® para administrar el anticonceptivo levonorgestrel y el agente antiviral ACV desde un único segmento. LNG se premezcla a una baja concentración (0,05 - 0,2 % en peso) con los sedimentos de poliuretano hidrofílico además del opacador dióxido de titanio. Luego la mezcla se extruye con fusiones en caliente para crear un tubo como se describe en el Ejemplo 27. Se mezcla ACV/glicerol a una relación de 70/30 % en peso junto con el núcleo y. una cantidad pequeña (miligramos) de LNG. Los núcleos del tubo se rellenan luego con la mezcla de ACV/LNG/glicerol que asciende a aproximadamente 2·, 0 g de ACV y 1 - 10 mg de LNG en cada núcleo de IVR. Los extremos del tubo rellenado se unen luego usando el mismo procedimiento descrito en el E emplo 27.
Ejemplo 29: Formación de IVR de segmento doble de polímeros hidrofilicos e hidrofóbicos Ejemplo 29A. Se fabrica un anillo de segmento doble, donde TFV y/o entre otros API antiviral hidrofílico (por ejemplo, ACV, FTC) se administran desde un segmento de depósito de tubo hidrofílico y levonorgestreí y/u otro API anticonceptivo se administran desde un segmento de depósito de núcleo sólido hidrofóbico coaxialmente extruido. Primero, se fabrica un segmento de tubo relleno de TFV/glicerol como se describe en . el E emplo 9. Se fabrica otro segmento usando una configuración de extrusión coaxial conocida por los expertos en la técnica. Brevemente, LNG y el poliuretano hidrofóbico Tecoflex® EG-85A se agregan a un extrusor de husillos gemelos a una carga de fármaco de alrededor de 1 % en peso mientras que Tecoflex® EG-65D (dureza Shore 60D, módulo de flexión de 37.000 psi) se agrega a un extrusor de husillo simple. Las dos alimentaciones de polímero molido se encuentran en un troquel coaxial (Guill Tool) donde el núcleo cilindrico compuesto del LNG en Tecoflex® EG-85A está recubierto con el Tecoflex® EG-65D con aproximadamente 100 µp\ de espesor de recubrimiento que sirve como una membrana de control de velocidad. Como se describe en el E emplo 10, los dos segmentos (que contienen TFV y LNG) se unen a un tapón moldeado por inyección compuesto de polímero de alto módulo tal como Tecoflex® EG-65D ya que este polímero es altamente impermeable y se ha demostrado que minimiza la difusión de API de un segmento a otro. Uno o más segmentos de tapón Tecoflex® EG-65D se unen luego a los otros segmentos para crear un IVR. Los métodos de unión incluyen soldadura por inducción, soldadura por solvente o un adhesivo.
Ejemplo 29B. En otro ejemplo, una pasta semisólida. de TFV/glicerol/agua ( 65/33/2 % en peso) se cargó en el segmento de depósito de tubo hidrofílico y se disolvió LNG en el segmento de depósito de núcleo sólido hidrofóbico de un IVR de segmento doble fabricado de acuerdo con el Ejemplo 29A (usando un tubo de poliuretano similar). El IVR resultante se sometió a prueba de liberación de fármaco in vitro en una cavidad de amortiguador acuoso durante 90 días. Se observó la liberación de orden cero de TFV, luego de un período de retraso breve (1 día) (véase Fig 13 A) y una liberación de casi orden cero de LNG (veáse Fig 13B) durante 90 días.
Para minimizar el tiempo de retraso necesario para alcanzar liberación de LNG de estado estacionario (orden casi cero) para el segmento de depósito sólido hidrofóbico del IVR de TFV/LNG de segmento doble descrito en la presente (veáse FIG. 13B), los segmentos que contienen LNG se sometieron a acondicionamiento térmico adicional luego de la extrusión a 40 °C durante 14 días antes de la incorporación en IVR de segmento doble.
Ejemplo 29C. Se fabrica un anillo de segmento doble como en el ejemplo 29A, donde uno o más anticonceptivos son reemplazados por uno o más API antivirales solubles en polímero (por ejemplo, DPV, EVG, IQP-0528, GS-7340) presentes entre 1 y 20 % en peso.
Ejemplo 30: Formación de IVR para administración de macromolécul s Para la administración de una macromolécula tal como carragenano para evitar la infección por HPV, se usa un polímero de alto % en peso de hinchazón tal como Tecophilic® HP-93A-100 como el polímero del tubo. El tubo de polímero se extruye tal como se describe en el Ejemplo 27. Se usan porógenos de rápida disolución que no se derriten a temperatura de extrusión y que no son solubles en el polímero pero que demuestran alta solubilidad acuosa para crear huecos y canales en la pared del tubo una vez que se coloca en un ambiente acuoso y por lo tanto aumenta la velocidad de liberación del carragenano. Uno de estos ejemplos es el cloruro de sodio que se premezcla con los sedimentos de polímero así como dióxido de titanio y se extruye por fusiones en caliente para crear un tubo como se describe en el Ejemplo 27. El tubo extruido también puede tener huecos creados mediante cortes por láser para permitir una mayor liberación del fármaco en caso de ser necesario. El tamaño, forma y la cantidad de huecos varían dependiendo de la velocidad de liberación del fármaco necesaria. Se mezclan carragenano y un excipiente tal como glicerol a una relación de aproximadamente 70/30 % en peso. De manera alternativa, el carragenano se comprime en sedimentos usando una prensa de sedimento farmacéutico. Luego la formulación de carragenano se rellena en el tubo y se suelda para crear un anillo como se describe en el Ejemplo 27.
Ejemplo 31 : Creación de tubos y dispositivos a partir de una mezcla de resinas de poliuretano para obtener una hinchazón variada Se siguió el procedimiento del Ejemplo 1 para preparar un tubo para un IVD de segmento único o múltiple excepto que se usó una mezcla de polímeros de varias hidrofilicidades . En un primer ejemplo, una mezcla 1:1 p/p de resina Tecophilic® HP 60D-35 (35 % en peso de hinchazón) y resina Tecoflex® EG-85A ( hidrofóbica ) se extruyen para hacer un tubo con 21 % en peso de hinchazón.
Una mezcla 3:1 p/p de resina Tecophili® HP 60D-35 (35 % en peso de hinchazón) y resina Tecoflex® EG-85A se extruyen para hacer un tubo con 27 % en peso de hinchazón.
Varias relaciones de resinas Tecophilic® HP-93A-100 y Tecophilic® HP-60D-60 se mezclaron físicamente y extruyeron para hacer un tubo cuya hinchazón estuviera linealmente relacionada con la relación de las dos resinas de polímero (véase FIG. 6) .
Ejemplo 32; Un dispositivo tubular con relleno sólido (seco) Los dispositivos tubulares de segmento único o múltiple se pueden rellenar con uno o más fármacos o API de la misma clase o clase diferente de compuestos en forma de un polvo o sedimento. Los dispositivos también pueden estar compuestos por un fármaco o API como un polvo y/o sedimentos o dos a tres fármacos diferentes o API como polvo o sedimentos individuales dependiendo de la velocidad de liberación deseada para cada fármaco. El fármaco/API puede o no micronizarse o molerse o desmenuzarse hasta lograr determinado tamaño de partícula antes de rellenarse. De manera alternativa, el fármaco/API se puede mezclar o granular con un excipiente que incluye, de modo no taxativo, diluyentes, agentes densificantes o espesantes tales como derivados de celulosa que incluyen celulosa microcristalina, metil celulosa, etil celulosa e hidroxipropilmetil celulosa; azúcares, tales como lactosa y manitol; sales de calcio y magnesio, tales como carbonato de calcio o magnesio, fosfato de calcio di o tribásico y óxido de magnesio y almidón; agentes lubricantes y deslizantes para mejorar las propiedades de flujo del polvo, tales como estearato de magnesio, calcio o zinc, talco, almidón, fosfato de calcio y dióxido de silicio coloidal y agentes osmóticos, tales como sales como cloruro de sodio, acetato de sodio y azúcares tales como sucrosa, manitol, xilitol. La granulación se puede hacer por técnicas húmedas o secas e incluye, mezclado de pote único, mezclado de alto cizallamiento, granulación en spray y secado, proceso de lecho fluidizado, compresión directa, compactación de rodillos. Los gránulos se pueden producir en varios tamaños, formas, durezas, friabilidad y pueden poseer diferente densidad, disolución y velocidades de desintegración. El dispositivo puede tener uno o más segmentos rellenos con formulaciones de liberación inmediata y retardada del mismo o múltiples fármacos/API , de modo que haya suficiente fármaco disponible. Además, la adición de una formulación de liberación retardada puede controlar la velocidad de liberación de fármaco/API desde un dispositivo de tubo. Las formulaciones de liberación retardada se pueden preparar por granulación o extrusión por fusión seguido de sedimentación. La FIG. 7 muestra la liberación de fármaco/API promedio de 30 días desde un dispositivo tubular con relleno seco. Una mezcla 3:1 de fármaco/API granulado y libre se rellenó en un tubo hidrofílico para sostener la liberación del fármaco durante 30 días. Los gránulos se prepararon por granulación húmeda del fármaco con celulosa microcristalina, se secaron y mezclaron en una relación 3:1 con el API.
Ejemplo 33: Un dispositivo tubular con agentes osmóticos o atrayentes osmóticos para reducir el tiempo de retraso Los dispositivos tubulares de segmento único o múltiple pueden contener un agente osmótico o atrayente osmótico junto con uno o múltiples API en el núcleo. De manera alternativa, un agente osmótico se puede incorporar en la pared del tubo durante la extrusión o moldeo por inyección. La adición de un agente osmótico al dispositivo tubular da como resultado una rápida entrada de agua al lumen del tubo y da como resultado una liberación del fármaco cuando el dispositivo está en condiciones fisiológicas. En ausencia de un agente osmótico, la entrada de agua depende de la velocidad de la hinchazón del polímero y la solubilidad acuosa del API que da como resultado una liberación del fármaco retardada. Los polímeros y API de mayor hinchazón en agua en su forma de sal muestran menores tiempos de retraso. Los agentes osmóticos incluyen, de modo no taxativo, polivinilpirrolidona de bajo peso molecular, alcohol polivinílico, polietilenglicol y ácido poliacrílico . Los agentes osmóticos también incluyen sales solubles en agua, de modo no taxativo sales de sodio y potasio, tales como cloruro y acetato de sodio y potasio, azúcares tales como glucosa, fructosa, sucrosa, trehalosa, manitol, xilitol y sorbitol y alcoholes tales como glicerol, etilenglicol , propilenglicol y tetraetilenglicol .
La FIG. 8A muestra los perfiles de velocidad de liberación de TFV comparativos para un IVR de depósito de tubo hidrofilico que comprende Tecophilic® HP-60D-35 relleno con una pasta de 65/33/2 % en peso de TFV/glicerol/agua o 100 % de polvo de TFV. Los anillos con 100 % de TFV en el núcleo no logran velocidades de liberación de TFV de estado estacionario a los 28 días, mientras que los anillos con el agente osmótico glicerol en el núcleo (33 % en peso) logran velocidades de liberación de TFV de estado estacionario a los 3 días.
La FIG. 10 muestra el perfil de liberación de TDF desde un IVR compuesto de un tubo de uretano de poliéter hidrofilico hinchable al 20 % en peso ( HydroThane™) , con un núcleo compuesto de una mezcla de fármaco y cloruro de sodio. El cloruro de sodio (15 % en peso de contenido de fármaco total) actúa como un atrayente osmótico y ayuda a disminuir el tiempo de retraso de la hinchazón de equilibrio.
Ejemplo 34 : Un dispositivo tubular para la administración de inhibidor de transcriptasa inversa análogo de nucleótido, tenofovir y sus profármacos Un dispositivo vaginal de la presente tecnología se puede usar para administrar un inhibidor de transcriptasa inversa análogo de nucleótido, tenofovir o sus profármacos, fumarato de disorpoxilo de tenofovir y GS-7340, directamente al tracto genital femenino en dosis profilácticas para evitar infecciones por VIH y HSV (y HPV) . TDF y GS-7340 son adecuados para la administración local a los tejidos vaginales, debido a su mayor hidrofobicidad y por lo tanto dan como resultado una absorción relativamente mayor del tejido en comparación con TFV. Esto también reduce la cantidad total de fármaco necesaria para la protección lo que eventualmente hace posible administrar cantidades relevantes de hasta 30 días con una inserción de dispositivo de una vez. La cantidad de fármaco administrado del dispositivo puede incluir 0,1 - 20 mg/día.
Un dispositivo se produce por el método de los Ejemplos 1, 9 o 26. El tubo puede estar compuesto de uretano de poliéter alifático hidrofilico o su combinación con uretano de poliéter hidrofóbico. Los uretanos de poliéter hidrofílicos pueden incluir, de modo no taxativo Tecophilic® HP-60D-20, -35 y -60, HP-93A-100 y TG-500 y -2000 e HydroThane™ 80A y 93A (5 % en peso a 25 % en peso de hinchazón) y los uretanos de poliéter hidrofóbico pueden incluir, de modo no taxativo Tecoflex® EG-80A, 85A, 93A, 60D, 65D, 68D y 72D y ChronoThane™ T75A a 75D. Las dimensiones del tubo varían y el espesor de pared puede variar de 0,6 mm a 1,2 mm y el diámetro de 4 mm a 5,5 mm.
El tubo se puede rellenar con fármaco sólido o formulaciones en el depósito. El fármaco se puede micronizar o moler hasta lograr el tamaño de partícula deseado antes de rellenar. El depósito se puede rellenar con 100 % de fármaco o se puede combinar con un excipiente. La cantidad de fármaco relleno en el núcleo puede ser de 1 mg a 2000 mg. El núcleo puede contener de 0 a 80 % en peso de excipientes. Los excipientes incluyen, de modo no taxativo, agente diluyente o densificante, tales como derivados de celulosa, celulosa microcristalina, metil celulosa y etil celulosa; azúcares, lactosa, manitol; sales de calcio y magnesio, carbonato de calcio o magnesio, fosfato de calcio di o tribásico y óxido de magnesio; almidón; agentes lubricantes y deslizantes para mejorar las propiedades de flujo del polvo; tales como estearato de magnesio, calcio o zinc, talco, almidón, fosfato de calcio; dióxido de silicio coloidal y agentes osmóticos para reducir el tiempo de retraso, tales como sales como cloruro de sodio, acetato de sodio y azúcares tales como sucrosa, manitol, xilitol. De manera alternativa, el tubo se puede rellenar con una formulación semisólida como una pasta. La pasta se puede preparar con agua, alcoholes tales como glicerol, etilenglicol , propilenglicol , polietilenglicol . La pasta también se puede fabricar con aceites por ejemplo, aceite de ricino o siliconas, tales como dimeticona usando un homogenizador de alto cizallamiento y pueden incluir agentes osmóticos y excipientes. Debido a que los profármacos son susceptibles a la degradación hidrolítica, se debería evitar el uso de agua o agentes higroscópicos.
El tubo se puede rellenar con una formulación sólida o semisólida usando una barrena o técnicas de relleno gravimétrico . El peso total del material relleno puede ser de 100 mg a 2000 mg. Los tubos se pueden cerrar herméticamente y el dispositivo se puede fabricar usando soldadura por inducción, soldadura por solvente o por el uso de tapones sostenidos por adhesivo, soldados por inducción o solvente.
Ejemplo 35: Un dispositivo tubular para la administración de agentes para promover la salud vaginal y tratar afecciones vaginales En una modalidad, el dispositivo vaginal está hecho de tubo de polímero con un depósito relleno de fármaco. El tubo puede estar compuesto de uretano de poliéter alifático hidrofílico o su combinación con uretano de poliéter hidrofóbico. Los uretanos de poliéter hidrofí lieos pueden incluir, de modo no taxativo Tecophilic® HP-60D-20, -35 y -60, HP-93A-100 y TG-500 y -2000 y HydroThane™ 80A y 93A (5 % en peso a 25 % en peso de hinchazón) y los uretanos de poli (éter) hidrofóbico pueden incluir, de modo no taxativo Tecoflex® EG-80A, 85A, 93A, 60D, 65D, 68D y 72D y ChronoThane™ T75A a 75D. Las dimensiones del tubo varían y el espesor de pared puede variar de 0,06 ram a 1,2 mm y el diámetro de 4 mm a 5,5 mm.
Los API pueden incluir agentes que promueven o mejoran las condiciones de salud vaginal. Muchos factores pueden tener un impacto en la salud y las condiciones de la vagina y la microflora vaginal incluyendo antibióticos, menopausia (o deterioro de estrógenos), anticonceptivos orales, espermicidas y/o diabetes. El uso de dispositivos tubulares para administrar agentes tales como probioticos y prebioticos intravaginalmente promoverá una mejor salud vaginal y reemplazará o repondrá la microflora saludable. La administración de probioticos incluyendo, de modo no taxativo cepas de Lactobacillus , Lactobacillus rhamnosus , Lactobacillus reuteri y Lactobacillus fermentum para mantener una flora vaginal saludable se puede lograr usando tales dispositivos intravaginales tubulares. Los probioticos que incluyen, de modo no taxativo, fructooligosacáridos , galactooligosacáridos y lactulosa particulares también podrían promover la salud vaginal cuando se administran intravaginalmente .
Ejemplo 36: Un dispositivo de tubo con API incorporado en la pared a temperatura elevada o almacenamiento extendido Para disminuir o eliminar el tiempo de retraso en la liberación de API, los dispositivos se pueden almacenar a temperaturas elevadas que van de 40 °C a 70 °C, dependiendo de la estabilidad del fármaco, por un periodo de tiempo predeterminado para acelerar la difusión del API desde el lumen del tubo hasta la pared del tubo. Luego de un almacenamiento de tiempo/temperatura predeterminados, la carga de API en el dispositivo se equilibrará y el dispositivo mostrará un tiempo de retraso mínimo o nulo en la liberación del fármaco. Este enfoque funciona para API que muestra algo de solubilidad en el polímero que controla la velocidad. Además, en determinadas situaciones este enfoque puede anular la necesidad de un agente osmótico. La FIG. 11 muestra el perfil de liberación de fumarato de disoproxilo de tenofovir (TDF) desde un IVR compuesto de un tubo de uretano de poliéter hidrofílico hinchable al 20 % en peso, HydroThane 25-93A con un depósito relleno con TDF y cloruro de sodio (15 % en peso de TDF) . Los IVR se incuban a temperaturas elevadas, por ejemplo, 65 °C durante 5 días. Esto da como resultado la difusión de TDF del depósito a la pared del tubo para lograr una concentración de 5 mg/g de polímero. Esta cantidad mínima de TDF en la pared del tubo redu o el tiempo de retraso de liberación del fármaco de equilibro y se administraron alrededor de 2 - 3 mg de TDF los dias 1-3.
Ejemplo 37: Producción de una formulación de IVR termodinánicamente estable Un problema inherente con los poliuretanos es su tendencia a separarse en microfases luego del procesamiento térmico. Esta nueva disposición de polímero físico puede impactar en el flujo de API y las propiedades mecánicas del dispositivo y crea un problema significativo en la vida útil debido a que la cinética de la separación de fases puede ocurrir en una escala de tiempo de semanas a años. Con los dispositivos creados según el Ejemplo 1 o Ejemplo 9, se ha observado que la velocidad de liberación de estado estacionario de TFV es significativamente menor si los dispositivos se almacenaron primero a temperatura ambiente durante varias semanas antes de la prueba de liberación in vi tro. Este ejemplo asegura la aceleración de la separación en fases de poliuretano durante el último paso de fabricación para que el dispositivo sea termodinámicamente estable a partir de allí. Los IVR de TFV se preparan como se describe en el Ejemplo 1 o Ejemplo 9, usando una variedad de tubos de poli (éter) uretano hidrofílico (Tecophilic) , incluyendo materiales mezclados descritos en el Ejemplo 31. Luego los IVR se colocan en una bolsa de barrera plana flexible al vapor, tipo VF42 PET/FOIL/LLDPE (LPS Industries, Moonachie, NJ) . Las bolsas se sellan térmicamente usando un sellador de impulso modelo AIE 300A. Para acondicionar térmicamente el poliuretano para que los dispositivos sean estables durante una vida útil de dos años, las bolsas se colocan en un horno a 40 °C por un tiempo. Luego se evalúan los anillos para detectar la cinética de liberación de TFV usando la metodología descrita en el Ejemplo 1.
Cuando los anillos preparados y evaluados como se describe en el E emplo 1 o Ejemplo 9 se acondicionan térmicamente a 40 °C antes de la prueba de liberación ín vítro, la disminución en la velocidad de liberación de TFV de estado estacionario (calculada promediando la cantidad de TFV liberado los días 5-14) siguen la cinética de deterioro exponencial, pero eventualmente se logra el equilibrio de la formulación, por lo cual un tiempo de almacenamiento más prolongado no atenúa más la velocidad de liberación de TFV de estado estacionario (o "equilibrio") (véase FIG. 8B) .
El tiempo hasta el equilibrio aumenta con dureza Shore/módulo de polímero (dureza Shore de HP-60D-35>HP-60D-60>HP-93A-100 ) . Las mediciones de hinchazón total y calorimetría de barrido diferencial de anillos HP-60D-60/HP-93A-100 hidratados al 75/25 % en peso luego de la prueba de liberación in vitro atribuyeron velocidades de liberación de T V menores a menores cantidades de agua libre y parcialmente unida con el tiempo, lo que siguió una cinética de deterioro exponencial idéntica y eventualmente se equilibró. La velocidad de liberación de TFV de equilibrio (de IVR acondicionados térmicamente, equilibrados) aumentó de forma no lineal con la hinchazón de equilibrio de polímero (FIG. 8C) , cuya calorimetría de barrido diferencial identificó que se debía a un aumento no lineal en la cantidad de agua parcialmente unida en polímeros hidratados de mayor hinchazón .
La formulación de TFV/glicerol/agua al 65/33/2 % en peso almacenada a 40 °C logró el equilibro más rápidamente que el tubo solo, que se almacenó durante un tiempo y temperatura similares, debido a que el glicerol se esparció en el polímero durante el almacenamiento del anillo, actuando como un plastificante para acelerar el proceso de separación de fases.
Ejemplo 38 : Administración de compuestos antiretrovirales hidrofóbicos a niveles altos sub-miligramos/dia El presente ejemplo demuestra que los compuestos hidrofóbicos se pueden administrar desde anillos de depósito de tubo de poliuretano hidrofílico a niveles altos sub-miligramos/día in vi tro por más de 28 días. Elvitegravir (EVG), TFV y glicerol ( TFV/EVG/glicerol-agua al 63/5/32 % en peso, donde el glicerol se premezcló como una solución madre al 33/2 % en peso) se cargó en el lumen de un tubo de segmento único de poliuretano hidrofilico hinchable al 35 % en peso con un diámetro transversal de 5,5 mm y 0,7 mm de espesor de pared. EVG fue liberado de anillos no almacenados en una forma casi de orden cero a más de 300 g/dia durante 28 días luego de un tiempo de retraso de varios días (FIG. 12A, promedio ± SD, N=5 ) . De forma similar, dapivirina (DPV) se formuló en varios lúmenes de tubo de poliuretano hidrofilico hinchable de equilibrio (todos con un diámetro transversal de 5,5 mm y un espesor de pared de 0,7 mm) a 63/5/32 % en peso de TFV/DPV/glicerol-agua (promedio ± SD, N=5). Las velocidades de liberación de DPV de los varios anillos de poliuretano hidrofilico variaron de aproximadamente 300 a 1000 pg/día (dependiendo del poliuretano utilizado), luego de un tiempo de retraso de aproximadamente dos semanas (FIG. 12B). El flujo de DPV más alto lo lograron los polímeros con menor hinchazón, lo que indica que el DPV se esparció principalmente a través de los bloques hidrofóbicos del poliuretano y por lo tanto la velocidad de liberación de API hidrofóbico se puede adaptar para lograr una velocidad de liberación deseada. Los anillos de DPV y EVG descritos ' anteriormente se evaluaron para determinar la liberación in vi tro inmediatamente después de la fabricación del anillo. Se sabe a partir de los ejemplos que anteceden, asi como de trabajos previamente publicados que los compuestos anfifilicos y lipofilicos que incluyen DPV con frecuencia son solubles en poliuretanos hasta 20 % en peso. Por lo tanto, un anillo que administra API hidrofóbicos, tales como EVG o DPV, debería mostrar un tiempo de retraso breve o nulo en la liberación del fármaco después de un tiempo de almacenamiento adecuado, debido a que API se deberían dividir en la pared del tubo tras el almacenamiento del anillo. La liberación de TFV de anillos de HTPU hinchables al 35 y 60 % no se vio afectada de forma notoria por la presencia de DPV y EVG (las velocidades de liberación de estado estacionario de TFV fueron de aproximadamente 13 y 22 mg/día, respectivamente) .
Ejemplo 39 : Acondicionamiento térmico de IVR de segmento doble Un IVR de segmento doble (Tecophilic® 75/25 HP-60D-60/HP-93A-100; Tecoflex® EG-85A recubierto con EG-65D) que contiene TFV y LNG, se fabricó como se describe en el E emplo 29A/B. Para lograr todo/parte de los resultados combinados descritos en el Ejemplo 29B, donde el acondicionamiento térmico se usó para eliminar el tiempo de retraso para lograr una velocidad de liberación de LNG de estado estacionario y en el E em lo 37, donde el acondicionamiento térmico se usó para proporcionar una velocidad de liberación de TFV termodinámicamente estable tras el almacenamiento, todo el IVR (no solo uno de los segmentos) se acondicionó térmicamente a 40 °C durante 14 días.
La tecnología descrita de manera ilustrativa en la presente se puede poner en práctica adecuadamente en ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones, no descritos específicamente en la presente. Por lo tanto, por ejemplo, los términos "que comprende", "que incluye", "que contiene", etc., se deberán leer expansivamente y de modo no taxativo. Además, los términos y expresiones utilizados en la presente han sido usados como términos de descripción y no de limitación y no hay intención en el uso de tales términos y expresiones de excluir ningún equivalente de las características que se muestran y describen o partes de estas, pero se reconoce que se pueden realizar varias modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones.
Por lo tanto, se debería entender que pese a que la presente tecnología ha sido descrita específicamente por modalidades preferidas y características opcionales, los expertos en la técnica pueden recurrir a la modificación, mejora y variación de la tecnología descrita en la presente y que se considera que tales modificaciones, mejoras y variaciones están dentro del alcance de la invención reivindicada. Los materiales, métodos y ejemplos proporcionados en la presente son representativos de modalidades preferidas, son ejemplos y no se pretende que sean limitaciones al alcance de las reivindicaciones.
' A efectos de esta descripción y a menos que se especifique lo contrario, "un" o "una" significa "uno o más". Todas las patentes, solicitudes, referencias y publicaciones citadas en la presente se incorporan en su totalidad mediante esta referencia en la misma medida en que se si se incorporaran individualmente mediante esta referencia.
Tal como entenderá un experto en la técnica, para todo fin, particularmente en términos de proporcionar una descripción escrita, todos los intervalos descritos en la presente comprenden también cualquier subintervalo posible y combinaciones de subintervalos de estos. Todo intervalo enumerado será fácilmente reconocible como lo suficientemente descriptivo y permitirá que el mismo intervalo se parta al menos en medios, tercios, cuartos, quintos, décimos, etc. iguales. Como ejemplo no taxativo, cada intervalo tratado en la presente puede partirse fácilmente en un tercio inferior, un tercio intermedio y un tercio superior, etc. Tal como comprenderá también un experto en la técnica, todo vocabulario tal como "hasta," "al menos," "mayor que," "menor que" y similares incluye el número mencionado y se refiere a intervalos que pueden partirse posteriormente en subintervalos tal como se describió anteriormente. Finalmente, tal como comprenderá un experto en la técnica, un intervalo incluye cada integrante individual.

Claims (55)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. Un dispositivo intravaginal que comprende un depósito de uno o más fármacos de administración vaginal, donde el depósito está rodeado al menos en parte por un elastómero hidrofílico. 2. El dispositivo de la reivindicación 1, donde el elastómero hidrofílico es hinchable. 3. El dispositivo de la reivindicación 2, donde el elastómero hidrofílico se hincha de alrededor de 20 % a alrededor de 100 % en peso. 4. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde el elastómero hidrofílico es un poli (éter uretano) de múltiples bloques o un poli (éter uretano) de silicona. 5. El dispositivo de la reivindicación 4, donde el poli (éter uretano) es hinchable en agua y comprende poli ( etileno óxido) . 6. El dispositivo de la reivindicación 4 o reivindicación 5, donde el poli (éter uretano) es Tecophilic® HP-60D-20, HP-60D-35, HP-60D-60 o HP-93A-100 o HydroThane™ 80A o 93A. 7. El dispositivo de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente un elastómero no hinchable. 8. El dispositivo de la reivindicación 7, que comprende un poli (éter uretano) que se selecciona de poliuretano Tecoflex® EG-80A, Tecoflex® EG-85A, o Tecoflex® EG-93A, o ChronoThane™ T75A, T75B, T75C o T75D. 9. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 4-8, donde el poli (éter uretano) comprende un poliuretano formado a partir de la reacción de un diisocianato, un diol polimérico y un diol de cadena corta. 10. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 4-9, donde el poli (éter uretano) comprende un poliuretano formado a partir de la reacción de diisocianato de diciclohexil metano, un poliol de éter de politetrametileno que tiene un peso molecular de entre alrededor de 500 y alrededor de 10.000 y 1,4 -butano diol. 11. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 4-10, que comprende además polietilenglicol incorporado en el poli (éter uretano) . 12. El dispositivo de la reivindicación 11, donde el polietilenglicol está presente en una cantidad en el intervalo de alrededor de 5 % p/p a alrededor de 35 % p/p. 13. Un dispositivo intravaginal que comprende un depósito de uno o más fármacos de administración vaginal, donde el depósito está rodeado al menos en parte por un elastómero no hinchable. 14. El dispositivo de la reivindicación 13, donde el elastómero hidrofilico es un poli (éter uretano) de múltiples bloques o un poli (éter uretano) de silicona. 15. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 13-14, que comprende un poli (éter uretano) que se selecciona de poliuretano Tecoflex® EG-80A, Tecoflex® EG-85A, o Tecoflex® EG-93A, o ChronoThane™ T75A, T75B, T75C o T75D. 16. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1-15, donde el depósito tiene una composición liquida, sólida o semisólida que comprende uno o más fármacos de administración intravaginal. 17. El dispositivo de la reivindicación 16, donde la composición comprende un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable que se selecciona del grupo que consiste en glicerol, celulosa, hidroxietilcelulosa, aceite de ricino, polietilenglicol , aceite de ricino polioxietileno, aceite de silicona y poloxomero de aceite mineral. 18. El dispositivo de la reivindicación 16, donde el depósito tiene un sólido que se selecciona de un polvo o sedimentos o una combinación de estos. 19. El dispositivo de la reivindicación 18, donde el sólido comprende uno o más diluyentes, agentes densificantes, agentes espesantes, agentes lubricantes o deslizantes u agentes osmóticos. 20. El dispositivo de la reivindicación 18, donde el sólido comprende uno o más que se seleccionan del grupo que consiste en celulosa, almidón, azúcar, sal de sodio, sal de calcio y sal de magnesio. 21. El dispositivo de la reivindicación 16, donde el depósito está relleno con un polímero que contiene un fármaco sólido. 22. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1-20, donde el fármaco es una macromolécula o una molécula pequeña hidrofílica. 23. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1-22, donde el fármaco es un péptido, proteína o polisacárido . 24. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1-23, donde el fármaco se selecciona del grupo que consiste en microbicidas , agentes anticonceptivos, hormonas, moduladores del receptor de estrógenos, hormonas postmenopáusicas , agentes antivirales y agentes anticáncer, agentes para la prevención de endometriosis o fibroides uterinos . 25. El dispositivo de la reivindicación 24, donde el fármaco es un microbicida y el microbicida es un agente anti-VIH, anti-HSV, anti-HBV o anti-HPV. 26. El dispositivo de la reivindicación 24, donde el fármaco es un anti-VIH que se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos, inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos, inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores de NCP7, inhibidores de integrasa de VIH e inhibidores de entrada de VIH. 27. El dispositivo de la reivindicación 26, donde el fármaco es tenofovir, fumarato de disoproxilo de tenofovir, IQP-0528, dapivirina o elvitegravir . 28. El dispositivo de la reivindicación 24, donde el fármaco es acetato de leuprolida o carragenano. 29. El dispositivo de la reivindicación 24, donde uno o más fármacos se seleccionan del grupo que consiste en 1- ( ciclopent-3-enilmetil ) -6- ( 3, 5-dimetilbenzoil ) -5-etilpirimidin-2 , 4 (1H,3H) -diona, 1- ( ciclopentenilmetil ) -6- (3, 5-dimetilbenzoil) -5-isopropilpirimidin-2 ,4(lH,3H)-diona, 1- ( ciclopent-3-enilmetil ) -ß- ( 3, 5-dimetilbenzoil ) -5-isopropilpirimidin-2 , 4 ( 1H, 3H) -diona 1- ( ciclopropilmetil ) -6-( 3, 5-dimetilbenzoil ) -5-isopropilpirimidin-2 , 4 ( 1H, 3H) -diona, 1- ( 4-benzoil-2, 2-diraetilpiperazin-l-il ) -2- ( 3H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il ) etan-1 , 2-diona o 19-noretindrona, noretisterona, acetato de noretisterona, diacetato de etinodiol, levonorgestrel, norgestrel, norelgestromina, desogestrel, etonogestrel , gestodeno, norgestimato, drospirenona, nomegestrol, promegestona, trimegestona, dienogest, clormadinona, ciproterona, medroxiprogesterona, megestrol, diosgenina, etinilestradiol , estradiol 17 beta-cipioinato, fosfato de poliestradiol, estrona, estriol, promestrieno, equilenina, equilenina, zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir, emtricitabina, entecavir, apricitabina, tenofovir, dapivirina, elitegravir, IQP-0528, adefovir, efavirenz, nevirapina, delavirdina, etravirina, rilpivirina, lersivirina, saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, atazanavir, fosamprenavir , tipranavir, darunavir, elvitegravir, raltegravir, GSK-572, MK-2048, maraviroc, enfuvirtida, aciclovir, valaciclovir, famciclovir, penciclovir Imiquimod, resiquimod, fluorouracilo, cisplatino, doxorubicina y paclitaxel . 30. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1-29, donde el fármaco está presente en una cantidad que varía de alrededor de 1 mg a alrededor de 2.000 mg de fármaco por dispositivo. 31. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1-30, donde el fármaco está presente en una cantidad en el intervalo de alrededor de 0,01 % p/p a alrededor de 50 % p/p. 32. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1-30, donde el dispositivo presenta un perfil de liberación de sustancialmente orden cero del fármaco durante un periodo de al menos un día, al menos dos días, al menos 3 días o al menos una semana. 33. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1-32, donde el dispositivo presenta una velocidad de liberación de fármaco en el intervalo de alrededor de 5 µq de fármaco por día a alrededor de 20 mg de fármaco por día. 34. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1-33, donde el dispositivo comprende un tubo que tiene un espacio interior que comprende el depósito. 35. El dispositivo de la reivindicación 34, donde el tubo comprende dos o más segmentos, al menos uno de los cuales comprende el depósito. 36. El dispositivo de la reivindicación 35, donde al menos un segmento del dispositivo comprende un elastómero hidrofilico hinchable. 37. El dispositivo de la reivindicación 35, donde al menos un segmento del dispositivo comprende un elastómero hidrofóbico no hinchable. 38. El dispositivo de la reivindicación 37, donde al menos un segmento del dispositivo comprende un elastómero hidrofilico hinchable. 39. El dispositivo de la reivindicación 35, donde los dos o más segmentos están unidos por una tapa de extremo de polímero sustancialmente impermeable al fármaco en al menos uno de los segmentos. dispositivo de la reivindicación 37, donde elastómero hidrofóbico no hinchable se selecciona del grupo que consiste en poli (éter uretano) hidrofóbico, poli(etilen-co-vinil acetato), copolimero de poliéter amida, silicona, poli ( carbonato uretano) de silicona, poli ( carbonato uretano) y poli (éter uretano) de silicona. 41. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1-40, que comprende además uno o más orificios que conectan el depósito con una superficie externa del dispositivo. 42. El dispositivo de la reivindicación 41, donde uno o más de los orificios son ranuras. 43. El dispositivo de la reivindicación 41, donde uno o más orificios son poros con un diámetro de alrededor de 0,1 mm a alrededor de 2 mm. 44. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1-43, donde el dispositivo es un anillo, tampón o pesario intravaginal . 45. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 1-44, donde el dispositivo es un anillo intravaginal que comprende al menos dos segmentos, donde uno de los segmentos comprende un segundo fármaco de administración intravaginal diferente del primero. 46. El dispositivo de la reivindicación 45, donde egundo fármaco es un anticonceptivo. 47. Un método para fabricar un dispositivo intravaginal que comprende cargar un depósito de un dispositivo intravaginal o un precursor de este con un fármaco de administración intravaginal, donde el depósito está rodeado al menos en parte por un elastómero hidrofílico. 48. El método de la reivindicación 47, donde precursor es un tubo de un elastómero hidrofílico. 49. El método de cualquiera de las reivindicaciones 47-48, que comprende además formar el precursor en una forma adecuada para usarse en una administración de fármaco intravaginal . 50. El método de cualquiera de las reivindicaciones 47-48, donde el dispositivo se forma por extrusión coaxial o moldeo por inyección. 51. El método de cualquiera de las reivindicaciones 47-48, donde el elastómero hidrofilico es un poli (éter uretano). 52. El método de cualquiera de las reivindicaciones 47-48, donde el depósito está cargado con una composición que comprende el fármaco de administración intravaginal y un portador y/o excipiente farmacéuticamente aceptable. 53. El método de cualquiera de las reivindicaciones 47-52, que comprende además acondicionar térmicamente el dispositivo . 54. Un método que comprende administrar un dispositivo intravaginal de cualquiera de las reivindicaciones 1-46 a un su eto que lo necesita. 55. Un método que comprende liberar un fármaco desde el dispositivo intravaginal de cualquiera de las reivindicaciones 1-46, donde el dispositivo reside en la vagina de un su eto.
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