CN108175930A - 一种3d打印的阴道给药装置 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种阴道给药装置，该装置由3D打印制备，含有聚合物、药物，还可以含有致孔剂、表面活性剂。该装置形状可选自O形、Y形、M形、T形、V形、U形、麻花形、三角形、锚形，以及其他根据疾病需求以及个人特点设计的特殊形状。其特点是个性化设计，载药剂量可调，使用方便，可以根据个人特点和要求灵活地改变形态和载药剂量，实现个体化治疗。

Description

一种3D打印的阴道给药装置

技术领域

本发明涉及医疗产品领域，具体涉及一种3D打印的阴道给药装置。

背景技术

在常规的妇科医学给药治疗或预防中，阴道环被经常使用，主要包括金属环、塑料环和硅橡胶环。金属环、塑料环不能载药只能通过机械性刺激达到避孕目的。硅橡胶阴道环可以通过载入一些化学物质用于避孕或某些疾病治疗，但其种类、材料、药物和剂量均受现有技术和生产线的限制，基本保持固定，不能根据疾病治疗需求和病人自身特点及时调整。

3D打印技术是一种增材制造过程，可以通过计算机辅助设计软件构建或利用3D扫描仪将物体的三维特征转化为3D数据模型文件，然后再利用3D打印机将合适的打印材料塑造成所设计的三维物体。

目前，尚无采用3D打印技术制备阴道装置的报道。

发明内容

本发明人出乎意外地发现将聚合物与药物或再添加功能性添加剂熔融挤出后，再用3D打印机根据设计好的形状打印出阴道给药装置。

本发明公开了一种阴道给药装置，该装置由3D打印制备，含有聚合物、药物，还可以含有致孔剂、表面活性剂。聚合物、药物、致孔剂、表面活性剂在阴道给药装置中的比例不受限制，可根据药物的性质和治疗需要的药物释放-时间关系调节各组分的比例。

本发明中的阴道给药装置，其中聚合物选自丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物、聚酰胺、聚碳酸酯、聚苯砜、聚醚醚酮、聚乳酸、聚对苯二甲酸乙二醇酯-1，4-环己烷二甲醇酯、聚羟基脂肪酸酯、聚丁二酸-丁二醇酯、聚己内酯、聚氨酯其中之一或几种，优选自聚酰胺、聚碳酸酯、聚乳酸、聚羟基脂肪酸酯、聚己内酯、聚氨酯其中之一或几种，更优选自聚乳酸、聚己内酯、聚氨酯其中之一或几种。

本发明中的阴道给药装置，其中药物选自抗细菌药物、抗真菌药物、抗病毒药物、抗滴虫药物、甾体激素类药物和阴道环境调节类物质。

抗细菌药物选自青霉素、氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林钠、替卡西林、美西林、美洛西林钠、阿洛西林钠、羧苄西林钠、磺苄西林钠、呋布西林钠、奈夫西林、双氯西林、海他西林钾、阿帕西林钾、阿帕西林钠、匹氨西林、甲氧西林、匹美西林、头孢氨苄、头孢唑林钠、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢呋辛钠、头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢曲松钠、头孢哌酮钠、头孢他啶、头孢美唑、头孢西丁钠、头孢米诺钠、头孢布烯、头孢丙烯、头孢地秦、拉氧头孢钠、氟氧头孢钠、头孢噻吩钠、头孢噻叮、头孢硫脒、头孢匹林钠、头孢替安、头孢替坦二钠、头孢尼西钠、头孢雷特赖氨酸盐、头孢磺啶钠、头孢匹胺钠、头孢沙定、头孢拉宗钠、舒他西林、氨曲南、美罗培南、卡那霉素、阿米卡星、核糖霉素、妥布霉素、庆大霉素、西索米星、奈替米星、小诺米星、异帕米星、阿司米星、依替米星、大观霉素、新霉素、利维霉素、巴龙霉素、四环素、土霉素、多西环素、米诺环素、金霉素、胍甲环素、地美环素、美他环素、氯霉素、甲砜霉素、琥珀氯霉素、棕榈氯霉素、红霉素、琥乙红霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、泰利霉素、地红霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、交沙霉素、麦白霉素、罗他霉素、乙酰螺旋霉素、竹桃霉素、依托红霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、林可霉素、克林霉素、磷霉素、多黏菌素B、黏菌素、新生霉素、杆菌肽、夫西地酸钠、黄安嘧啶、磺胺甲噁唑、柳氮磺吡啶、磺胺米隆、磺胺嘧啶银、磺胺二甲嘧啶、磺胺二甲异嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺苯吡唑、酞磺醋胺、磺胺醋酰钠、磺胺嘧啶锌、呋喃妥因、呋喃唑酮、吡哌酸、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、伊诺沙星、环丙沙星、洛美沙星、培氟沙星、芦氟沙星、司氟沙星、奈啶酸、氟罗沙星、莫西沙星、甲硝唑、替硝唑、利奈唑胺。

抗真菌药选自两性霉素B、咪康唑、酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、特比萘芬、美帕曲星、灰黄霉素、环吡酮胺、制霉菌素、奈替芬、阿莫罗芬、克霉唑、益康唑。

抗病毒药选自阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、奥司他韦、阿巴卡韦、阿糖腺苷、利巴韦林、齐多夫定、拉米夫定、奈韦拉平、司他夫定、膦甲酸钠、去羟肌苷、茚地那韦、碘苷、屈氟尿苷、酞丁安、羟苄唑、吗啉胍、金刚烷胺。

抗滴虫药选自甲硝唑、哌硝噻唑、乙酰胂胺。

甾体激素类药物选自雌二醇、苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、环戊丙酸雌二醇、炔雌醇、炔雌醚、美雌醇、雌三醇、尼尔雌醇、妊马雌酮、己烯雌酚、氯烯雌醚、丙酸己烯雌酚、甲己烯雌酚、己烷雌酚、溴醋己烷雌酚、黄体酮、甲羟孕酮、炔孕酮、环丙孕酮、普美孕酮、诺美孕酮、炔诺酮、甲地孕酮、炔诺孕酮、左炔诺孕酮、去氧孕烯、诺孕酯、孕二烯酮、奎孕醇、孕三烯酮、双炔失碳酯、醋炔诺酮、双醋炔诺醇、氯地孕酮、次甲氯地孕酮、甲孕环酯、羟孕酮、庚炔诺酮、D-炔诺孕酮、甲硅烷、米非司酮、卡前列素、卡前列甲酯、吉美前列素、硫前列酮、米索前列醇、甲烯前列素、环氧司坦，优选自雌二醇、苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、环戊丙酸雌二醇、炔雌醇、雌三醇、尼尔雌醇、己烯雌酚、黄体酮、甲羟孕酮、炔孕酮、炔诺酮、甲地孕酮、炔诺孕酮、左炔诺孕酮、米索前列醇，更优选自雌二醇、雌三醇、尼尔雌醇、己烯雌酚、黄体酮、炔诺酮、甲地孕酮。

阴道环境调节类物质选自乳酸及其盐、柠檬酸及其盐、酒石酸及其盐、醋酸及其盐。

本发明中的阴道给药装置，其中致孔剂选自蔗糖、乳糖、葡萄糖、氯化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、聚乙二醇，优选自蔗糖、氯化钠、聚乙二醇。

本发明中的阴道给药装置，其中表面活性剂选自聚山梨酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚，优选自吐温。吐温选自吐温20、吐温60、吐温80，优选的是吐温80。

本发明中的阴道给药装置，由3D打印制备，具体是通过熔融沉积型3D打印技术进行制备，即将上述聚合物与药物形成混合熔融物，或聚合物、药物、致孔剂及表面活性剂形成混合熔融物，然后根据计算机设计的模型参数从成型设备的尖端挤出，逐层沉积到平台上，制备得到阴道给药装置。

本发明中的阴道给药装置，形状可选自O形、Y形、M形、T形、V形、U形、麻花形、三角形、锚形，以及其他根据疾病需求以及个人特点设计的特殊形状。

本发明中的阴道给药装置有一定弹性，可以方便地用手取用或压缩，并放置到女性阴道中，不容易脱出。

本发明公开的阴道给药装置，可以省去模具制作过程，大大简化阴道给药装置的制备工艺。该阴道给药装置的特点是个性化设计，载药剂量可调，使用方便，可以根据个人特点和要求灵活地改变形态和载药剂量，实现个体化治疗，具有良好的应用前景和市场价值。

附图说明

图1. 3D打印的黄体酮阴道装置。(A)O形；(B)Y形；(C)M形。

图2. 3D打印的雌二醇阴道装置。(A)O形；(B)Y形；(C)M形。

图3. 3D打印的黄体酮阴道装置的差示扫描量热分析图

图4. 3D打印的黄体酮阴道装置的热重分析图

图5. 3D打印的黄体酮阴道装置的X-ray粉末衍射图。

图6. 3D打印的黄体酮阴道装置挤压测试。(A)O形；(B)Y形；(C)M形。

图7. 3D打印的黄体酮阴道装置的体外释放曲线和释药前后的扫描电镜图。电镜图中标尺为10微米。

图8. 3D打印的雌二醇阴道装置的体外释放曲线和释药前后的扫描电镜图。

具体实施方式

实施例1. 3D打印的黄体酮阴道装置

一、材料

黄体酮，购买自江苏远大信宜制药有限公司，批号：20170216；聚乙二醇-4000，购买自天津天泰精细化工有限公司，批号：19920705；聚乳酸(PLA)，型号：2002D，购买自美国NatureWorks公司，批号：20160924；聚己内酯，型号：6800，购买自美国苏威公司，批号：20160722；吐温-80，购买自上海大众制药厂，批号：2011923；热熔挤出机，型号：WellzoomB，购买自深圳米思达科技股份有限公司；3D形状设计软件，AutoCAD 2007；熔融沉积型3D打印机，型号：CF-12410B，购买自香港万丽科技集团。

二、方法结果

称取黄体酮1.5g过筛后，与3g粉碎后的聚乙二醇-4000搅拌混合，然后放入烧杯中，用70℃水浴锅加热并搅拌，使其完全成熔融状态，然后将熔融态的混合物迅速倒于不锈钢板上，使其自然摊开并冷却，将冷却后的固体分散体用剪刀分割成直径约3mm的小块，备用；称取聚乳酸19g、聚己内酯5g和含药固体分散体小块并加入吐温-80 06g于小圆底烧瓶中，搅拌混合均匀后，放入热熔挤出机中，180℃热熔挤出得到含黄体酮的挤出丝；阴道装置的造型通过3D形状设计软件在计算机上进行构建，然后将其转化为3D打印机可识别的参数文件；将含黄体酮的挤出丝引入熔融沉积型3D打印机，在打印操作界面选择打印参数和打印文件，在180℃加热条件下打印出对应形态的黄体酮阴道装置。

上述阴道装置的形状不受限制，根据个人需求定制；一般地，可以选择O形、Y形、M形，打印出的黄体酮阴道装置如图1所示。

上述聚合物、药物、致孔剂、表面活性剂都可以更换，通过上述工艺很容易地就3D打印出相应的药物阴道装置。

实施例2. 3D打印的雌二醇阴道装置

一、材料

雌二醇，购买自广州杨叶生物科技有限公司，批号：20160524；聚乙二醇-4000，购买自天津天泰精细化工有限公司，批号：19920705；聚乳酸(PLA)，型号：2002D，购买自美国NatureWorks公司，批号：20160924；聚己内酯，型号：6800，购买自美国苏威公司，批号：20160722；吐温-80，购买自上海大众制药厂，批号：2011923；热熔挤出机，型号：WellzoomB，购买自深圳米思达科技股份有限公司；3D形状设计软件，AutoCAD 2007；熔融沉积型3D打印机，型号：CF-12410B，购买自香港万丽科技集团。

二、方法结果

取雌二醇0.6g，聚乙二醇-4000 2g于小烧杯中，旋涡混合器混合均匀；于70℃水浴中用玻璃棒搅拌使其溶解，然后倒在不锈钢板上使其自然摊开，待凝固后，用剪刀剪成直径约为3mm的小块，备用；取吐温-80 1g、聚乳酸13g、聚己内酯3g和上述固体分散体于圆底烧瓶中，旋涡混合器混合均匀，置于桌面挤出机料斗中，180℃热熔共混挤出，获取挤出条，用获得的挤出条采用熔融沉积型3D打印机在180℃加热条件下打印出雌二醇阴道装置。

上述阴道装置的形状不受限制，根据疾病特点和个人需求定制；一般地，可以选择O形、Y形、M形，打印出的雌二醇阴道装置如图4所示。

上述聚合物、药物、致孔剂、表面活性剂都可以更换，通过上述工艺很容易地就3D打印出相应的药物阴道装置。

实施例3. 3D打印的土霉素阴道装置

土霉素购买自河南天孚化工有限公司。其他材料和实施例1相同。

取土霉素0.5g，聚乙二醇-4000 2.0g于小烧杯中混合均匀；于70℃水浴中用搅拌使其溶融，然后倒在不锈钢板上使其自然摊开，待凝固后，剪成直径约为3mm的颗粒，备用；取吐温-800.8g、聚乳酸13.0g、聚己内酯3.0g和上述固体分散体混合均匀后，置于桌面挤出机料斗中，180℃热熔共混挤出，获取挤出条，用获得的挤出条采用熔融沉积型3D打印机在180℃加热条件下打印出O形、Y形、M形、U形、麻花形的土霉素阴道装置。

实施例4. 3D打印的两性霉素B阴道装置

两性霉素B购买自湖北艺康源化工有限公司。其他材料和实施例1相同。

取吐温-80 0.5g、聚乳酸13g、聚己内酯3g和两性霉素B 0.8g混合均匀后，置于桌面挤出机料斗中，165℃热熔共混挤出，获取挤出条，用获得的挤出条采用熔融沉积型3D打印机在165℃加热条件下打印出O形、Y形、M形、V形、U形、麻花形、三角形两性霉素B阴道装置。

实施例5. 3D打印的酞丁安阴道装置

酞丁安购买自广州卡芬生物科技有限公司。其他材料和实施例1相同。

取聚乙二醇-4000 2g、酞丁安0.4g于小烧杯中，旋涡混合器混合均匀；于70℃水浴中用搅拌使其溶融，然后倒在不锈钢板上使其自然摊开，待凝固后，剪成直径约为3mm的颗粒，备用；取吐温-80 0.4g、聚乳酸13g、聚己内酯3g和上述固体分散体混合均匀后，置于桌面挤出机料斗中，165℃热熔共混挤出，获取挤出条，用获得的挤出条采用熔融沉积型3D打印机在165℃加热条件下打印出O形、Y形、M形、锚形酞丁安阴道装置。

实施例6. 3D打印的甲硝唑阴道装置

甲硝唑购买自国药集团化学试剂有限公司。其他材料和实施例1相同。

取聚乙二醇-4000 4.0g、甲硝唑1.0g于小烧杯中，旋涡混合器混合均匀；于70℃水浴中用搅拌使其溶融，然后倒在不锈钢板上使其自然摊开，待凝固后，剪成直径约为3mm的颗粒，备用；取吐温-80 0.5g、聚乳酸13g、聚己内酯3g和上述固体分散体混合均匀后，置于桌面挤出机料斗中，165℃热熔共混挤出，获取挤出条，用获得的挤出条采用熔融沉积型3D打印机在165℃加热条件下打印出O形、Y形、M形、T形、V形、U形、麻花形、三角形甲硝唑阴道装置。

实施例7. 3D打印的柠檬酸阴道装置

取柠檬酸0.4g、聚氨酯15g混合均匀后，置于桌面挤出机料斗中，120℃热熔共混挤出，获取挤出条，用获得的挤出条采用熔融沉积型3D打印机在120℃加热条件下打印出O形、Y形、M形、U形柠檬酸阴道装置。

实验例1.黄体酮阴道装置的性质表征

黄体酮阴道装置样品用Q2000 DSC进行差示扫描量热分析，用手术刀从实施例1的黄体酮阴道装置上刮取样品小碎片5～10mg，充分干燥，升温速率10℃/min，N₂气氛50ml/min，升温范围0～260℃。同时与黄体酮、不含黄体酮的阴道装置比较。结果见图3。结果表明黄体酮在阴道装置中的吸热峰消失，应该是呈现无定形状态。

黄体酮阴道装置样品同上处理，用Q500 TGA进行热重分析。同时与黄体酮、不含黄体酮的阴道装置比较。结果见图4。结果表明药物和聚合物的分解温度均高于200℃，3D打印过程均不影响药物和聚合物稳定性。

黄体酮阴道装置样品用Bruker D8 advance X-ray粉末衍射仪进行分析。用手术刀从实施例1的黄体酮阴道装置上刮取样品小碎片5～10mg，采用Cu靶，X-ray波长管电压60kV，管电流80mA，步长0.02°，扫描速度5°/min，扫描范围3～60°(2θ)。同时与黄体酮、不含黄体酮的阴道装置比较。结果见图5。结果表明黄体酮的晶型峰在阴道装置中消失，应该是呈现无定形状态。

将实施例1的黄体酮阴道装置用游标卡尺挤压，有较好弹性，取出后能迅速恢复原状，测试图见图6。将它们分别放入YPD-3000片剂硬度检测仪，进行横向抗压能力测试，每个测定3次，取平均值，结果测得O形、Y形、M形黄体酮阴道装置的抗压最大强度分别是5.33公斤力、5.98公斤力、3.84公斤力。

实验例2.黄体酮阴道装置的药物释放

配制0.25％的十二烷基硫酸钠溶液于200ml的三角瓶中，将实施例1的黄体酮阴道装置置于其中，封好瓶口，放入恒温震荡器中，在37℃，振荡速度100r/min，每日取样，同时更换溶出介质，用高效液相色谱仪测定阴道装置中每日黄体酮的释放量。共采用3个阴道装置进行溶出测定。结果见图7。结果证明除第一天黄体酮有一些突释，后面1周内都呈现0级释放，可以满足临床给药要求。

上述阴道装置释药前和释药后的表面和断面及部分挤出丝的状况用S4800扫描电镜观察，用锋利刀片获取装置断面并将测试样品粘于导电胶带上，表面喷金后观察。结果见图7。结果显示阴道装置开始保持完整，在释放介质中随时间延长，装置的表面和内部均出现孔道，有利于药物从其中释放。

实验例3.雌二醇阴道装置的药物释放

用实施例2中制备的雌二醇阴道装置的体外释放实验采用桨法，将阴道装置用尼龙绳绑定在搅拌桨上，以1％聚乙二醇400溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟60转，每隔24h分别取出溶出杯中全部溶液，并加入温度为37℃的溶出介质1000ml，溶液用0.45μm滤膜滤过，取续滤液，用高效液相色谱法测定阴道装置中每日雌二醇的释药量。结果见图8。结果证明除第一天雌二醇有一些突释，后面1周内都接近于0级释放，可以满足临床给药要求。

上述阴道装置释药前和释药后的表面和断面及部分挤出丝的状况用S4800扫描电镜观察，用锋利刀片获取装置断面并将测试样品粘于导电胶带上，表面喷金后观察。结果见图8。结果显示阴道装置开始保持完整，在释放介质中随时间延长，装置的表面和内部均出现孔道，有利于药物从其中释放。

Claims (10)

1.一种阴道给药装置，其特征是该装置由3D打印制备，含有聚合物、药物。

2.如权利要求1的一种阴道给药装置，含有聚合物、药物、致孔剂、表面活性剂。

3.根据权利要求1或2所述阴道给药装置，其中聚合物选自丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物、聚酰胺、聚碳酸酯、聚苯砜、聚醚醚酮、聚乳酸、聚对苯二甲酸乙二醇酯-1，4-环己烷二甲醇酯、聚羟基脂肪酸酯、聚丁二酸-丁二醇酯、聚己内酯的其中之一或几种。

4.根据权利要求3所述阴道给药装置，其中聚合物选自聚酰胺、聚碳酸酯、聚乳酸、聚羟基脂肪酸酯、聚己内酯、聚氨酯其中之一或几种。

5.根据权利要求4所述阴道给药装置，其中聚合物选自聚乳酸、聚己内酯、聚氨酯其中之一或几种。

6.根据权利要求1或2所述阴道给药装置，其中药物选自抗细菌药物、抗真菌药物、抗病毒药物、抗滴虫药物、甾体激素类药物或阴道环境调节类物质。

7.根据权利要求2所述阴道给药装置，其中致孔剂选自蔗糖、乳糖、葡萄糖、氯化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、聚乙二醇。

8.根据权利要求2所述阴道给药装置，其中表面活性剂选自吐温、聚山梨酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚，

9.权利要求1和2所述阴道给药装置的制备方法，其特征在于由3D打印制备，具体是通过熔融沉积型3D打印技术进行制备，即将聚合物与药物形成混合熔融物，或聚合物、药物、致孔剂及表面活性剂形成混合熔融物，然后根据计算机设计的模型参数从成型设备的尖端挤出，逐层沉积到平台上，制备得到阴道给药装置。

10.权利要求1或2所述阴道给药装置，形状可选自O形、Y形、M形、T形、V形、U形、麻花形、三角形、锚形，以及其他根据疾病需求以及个人特点设计的特殊形状。