CN102210871A - 缓释释药的药物载体 - Google Patents

Abstract

本发明揭示了一种性能改善的缓释释药的药物载体，该药物载体包含(a)一种体内外熔点高于温度37℃的脂肪族添加剂；(b)一种可溶于水的、低粘度的且无刺激性的添加剂颗粒；(c)一种水溶胀性、水不溶性的酸性(或碱性)聚合物；(d)一种碱性(或酸性)物质；(e)一种水溶性表面活性剂；(f)一种药物。该药物载体具有更好的释药特性，更高的抗“盐中毒”效应，具有更好的释药均一性，更好地缓解或解决“末端释放”问题；具有更低的粘膜刺激性，更好的生物相容性；不易出现药物突释或者说剂量倾释等用药安全问题。

Description

缓释释药的药物载体

技术领域

本发明涉及一种缓释释药的药物载体。更具体地说，本发明涉一种性能改善的缓释释药的药物载体，该药物载体包含体内外熔点大于温度37℃的脂肪族添加剂、可溶于水的低粘度的的添加剂颗粒、水溶胀性的水不溶性的酸性(或碱性)聚合物、碱性(或碱性)物质、水溶性表面活性剂及药物。

技术背景

本发明申请是在先申请的发明专利：申请号201010228316.8(公开号CN102000339A)或申请号201010227255.3(公开号CN101983723A)的基础上作的在后申请。

缓释制剂如缓释栓剂，尤其是以油脂性材料为主要缓释材料的制剂，常表现出所谓的“末端释放”问题，即药物前期释放偏快，中期渐渐变慢，后期偏慢，最后常常在规定(或期望)的作用时间内还一部分药物残存于基质中，不能发挥预期的作用，或者说表现为“释药速率前快后慢”及“未端释药不完全”等问题。人们对作了一些技术改进，但常常还有一些不令人满意的地方，需要进行技术改进。

例如，美国专利US4,344,968揭示了一种作栓剂的药物载体，该药物载体包含(a)一种熔点大于温度37℃的脂肪酸甘油脂；(b)一种可溶于水、低粘度、无刺激性的有机化合物，所述的有机化合物的粒径小于28目(约600微米，Tyler standard)，且其2％的溶液的粘度小于300cps；(c)一种粒径小于28目的与水接触可溶胀的有机聚合物；(d)一种水溶性表面活性剂。该药物载体中的有机聚合物一般选自聚丙烯酸钠。

该技术对其以前技术的问题作了一定的技术改进，仍有一些较严重的缺陷，依然有较大的改进空间，如“释药先快后慢”与“未端释药不完全”问题。此外，还有其他较严重缺陷，如该技术揭示的药物载体药物释放仍然较大地受到电解质溶液的影响，虽然已作了一定的改善。

据信，产生这些缺隙主要原因是该技术所揭示的药物载体一般选用的与水接触可溶胀的作“崩解剂”的有机聚合物，如聚丙烯酸钠等，仍然易发生“盐中毒”效应及“凝胶阻塞”效应，特别是在承压状态下(即膨胀时会受到基质四壁的反作用力)，此处“盐中毒”效应(下方中的含义同此)是指与水接触可溶胀的有机聚合物如聚丙烯酸钠等，特别是在承压状态下，在含有电解质的水溶液如生理盐水、尿液、经血、阴道中的体液、直肠中的体液中的吸水溶胀的能力相对于去离子水大大降低的现象，此处“凝胶阻塞”效应(下方中的含义同此)是指与水接触可溶胀的有机聚合物粒子被润湿并且粒子溶胀，抑制了流体向粒子的其它区域如内部转移并抑制了粒子进一步溶胀的现象，就如同形成所谓“未和开的面团”的现象，特别是在承压状态下将更加严重。产生凝胶堵塞现象的主要原因是膨润后，特别是在承压状态下，颗粒之间的空隙减少及粘性增加。与水接触可溶胀的作“崩解剂”的有机聚合物发生“盐中毒”效应及“凝胶阻塞”效应后，溶胀性能随继发生较大的改变，一些聚合物颗粒性未能有效膨胀或充分膨胀，从而使药物载体未能充分或完全崩解，因而产生药物载体“释药先快后慢”与“未端释药不完全”等问题，药物释放行为也变得不稳定，较大地受到电解质溶液的影响。

另外，该技术所揭示的药物载体还表现一定的生物不相容性，如刺激性、患者感到局部的不适(如刺痛感)。据信，一个重要原因是，该技术一般选用的与水接触可溶胀的有机聚合物，如聚丙烯酸钠具有快速高强度的吸水能力，能使与该药物载体接触的或与该药物载体邻近的粘膜快速失水，引发局部“干燥”，从而引起刺激性、患者感到局部的不适(如刺痛感)等生物不相容性问题。

需要特别指出的是该技术所揭示的药物载体还可能出现药物突释或者说剂量倾释(dose-dumping)等用药安全问题。例如药物载体包含较多量的在体腔内与体液接触时就液化或融化的脂肪酸甘油脂(这类脂肪酸甘油脂通常为碳原子数为C10～C12的纯或混合脂肪酸，如单癸酰基丙三醇及单月桂酰基丙三醇)或者表面活性剂将使药物载体在体腔内与体液接触时液化或融化，从而引起药物突释或者说剂量倾释(dose-dumping)。

因此，现实中还需要对其进行进一步的技术改进。

发明目的

本发明针对上述技术的缺陷及其他缺陷，对其进行技术改进，使其释药性能能获得更大的改善。

具体说来，本发明的主要目的之一就是提供一种性能改善的缓释释药的药物载体，药物载体释药过程受电解质溶液的影响被进一步改善，有更好的释药性能，如药物载体释药过程中表现出的“释药先快后慢”或“未端释药不完全”等问题被缓解或解决。

本发明的另一主要目的就是提供一种性能改善的缓释释药的药物载体，药物载体的生物相容性被改善。

本发明的另一主要目的就是提供一种性能改善的缓释释药的药物载体，药物载体不易出现药物突释或者说剂量倾释(dose-dumping)等用药安全问题。

其他目的参见下面的说明书。

发明内容

本发明涉及一种性能改善的体外熔点及在体腔内与体液接触时的熔点均高于温度37℃的缓释释药的药物载体，该药物载体包含(a)一种药学上可接受的熔点大于温度37℃且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度37℃的脂肪族添加剂；(b)一种药学上可接受的、可溶于水的、低粘度的添加剂，其颗粒最大截面尺寸小于约600微米(约28目，Tyler standard)，且其2％的溶液的粘度小于300厘泊(mPa·s)；(c)一种药学上可接受的、水溶胀性且水不溶性的酸性聚合物，其pKa为约2～约12；(d)一种药学上可接受的碱性物质，更佳地一种药学上可接受的水溶胀性且水不溶性的碱性聚合物；(e)一种药学上可接受的水溶性的表面活性剂；(f)一种药物。

或者，(a)一种药学上可接受的熔点大于温度37℃且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度37℃的脂肪族添加剂；(b)一种可溶于水、低粘度的、药学上可接受的添加剂，其颗粒最大截面尺寸小于约600微米(约28目，Tyler standard)，且其2％的溶液的粘度小于300厘泊(mPa·s)；(c)一种药学上可接受的、水溶胀性且水不溶性的碱性聚合物，其pKb为约2～约12；(d)一种药学上可接受的酸性物质，更佳地一种药学上可接受的、水溶胀性且水不溶性的酸性聚合物；(e)一种药学上可接受的水溶性的表面活性剂；(f)一种药物。

本发明使用的术语“缓释释药”是指释药的时间可长达数小时至约24小时或更长。

本发明使用的术语“活性成分”、“生物活性成分”、“药用活性组分”、“活性物”、“活性剂”及“生物活性物质”、“药物”等是指任何物质当其施予活体时具有可检测的生物效应包括任何生理学的、诊断的、预防性的或药理学效应。此术语旨在包括但不限于任何药学的、治疗学的、预防性的、营养学的物质。

本发明使用的术语“包含”及“含有”是指包括但不限于或除了此物还可以包含其他成分等类似的含义。

本发明使用的术语“一种”是指至少包含一种，可以为一种、二种或更多种。

本发明使用的术语“可溶于水”是指物质在温度25℃的100ml水中的溶解度不低于5g，较佳地10～30g。

本发明使用的术语“低粘度”是指在温度25℃下2.0％(重量/体积)的水溶液的粘度不高于300厘泊(mPa·s)。

本发明使用的术语“药学上可接受的”指非生物学或其它方面不理想的材料，即可以将该材料给予个体，而不会在个体中引起任何过分不理想的生物效应，或不会与包含其的组合物中的任何组分发生过度有害的相互作用。

本发明使用的术语“添加剂”是指药物载体包含的一种或多种能彼此混合且无相互作用而不会发生降低药物载体稳定性和/或效力的且适用于局部或口服给药的辅助材料。

本发明使用的术语“约”是指数值的变化范围或可取值范围在±30％内，较佳地±20％内，±10％内，最佳地±5％内，如约10，则表示7～13，较佳地8～12，更佳地9～11，最佳地9.5～10.5。

发明详述

下面对本发明涉及的药物载体作更详细的说明。

本发明涉及的药物载体的基质及控制药物释放的材料为药学上可接受的熔点大于温度37℃且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度37℃的脂肪族添加剂，较佳地为熔点为40℃～90℃的脂肪族添加剂，更佳地为40℃～70℃的脂肪族添加剂，更佳地为40℃～50℃的脂肪族添加剂，所述脂肪族添加剂包括但不限于熔点大于温度37℃且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度37℃的动植物油脂类、半合成油脂、脂肪酸甘油脂、蜡类、高级脂肪酸、高级脂肪醇、高级脂肪酸酯、高级脂肪烃及其混合物。

其中，熔点大于温度37℃且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度37℃的脂肪酸甘油脂为最优选。用于本发明的脂肪酸甘油脂可以是例如脂肪酸甘油一酯、脂肪酸甘油二酯、脂肪酸甘油三酯及它们的混合物，此处所述脂肪酸通常为碳原子数为C14～C18的混合脂肪酸。这些脂肪酸甘油脂的熔点必须高于温度37℃，但较佳地不高于45℃，不低于40℃，特别是应用于栓剂时。可用于本发明的脂肪酸甘油脂的实例如CP(熔点37～39℃)、C、CM、CS2、CS2X、CT(熔点38～40℃)、D、DM、ND(熔点42～45℃)(Gattefosse Co.，Ltd制造)，

E75、E76(熔点37～39℃)、H185(熔点38～39℃)、E85(熔点42～44℃)(Dynamic Nobel Chemicals Co.Ltd制造)。

示例性的熔点大于温度37℃的脂肪族添加剂包括但不限于十六醇酯蜡(熔点43～47℃)、十六醇(熔点45～50℃)、十八醇十六醇混合物(熔点48～56℃)、硬脂酸(熔点约54℃)、乙二醇单硬脂酸酯(熔点54～57℃)、微晶蜡(熔点54～102℃)、甘油三硬脂酸酯(熔点55℃)、硬脂醇(熔点55～60℃)、氢化植物油(熔点57～85℃)、白蜂蜡(熔点61～65℃)、黄蜂蜡(熔点61～65℃)、甘油三棕榈酸酯(熔点62～68℃)、山萮酸(熔点80℃)、巴西棕榈蜡(熔点80～88℃)、虫白蜡(熔点81～85℃)、胆固醇硬脂酸酯(熔点82.5℃)、萜烯树脂(熔点82～120℃)、氢化蓖麻油(熔点85～88℃)、胆固醇棕榈酸酯(熔点90.5℃)。

用于本发明的药物载体的基质及控制药物释放的材料通常不包括那些与体液接触时的熔点不高于温度37℃的或者说在体腔内与体液接触时就能液化、乳化或融化的脂质基质或者该类脂质基质在药物载体中的量不足以(如少于约5％wt/wt，更佳地少于约1％，以药物载体的总重量为基础)使药物载体在其与体腔内的体液接触时液化、乳化或融化。这些脂质基质包括例如碳原子数为C8～C12的脂肪酸甘油脂(如WO99/17737所述的单癸酰基丙三醇及单月桂酰基丙三醇)、一些自乳化脂溶性表面活性剂(如失水山梨醇三硬脂酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯)及含有一定量表面活性剂的可自乳化的脂质基质(如自乳化单硬脂酸酯、聚西托醇乳化蜡、乳化蜡)。据信，这是因为药物载体在体腔内与体液接触时就能液化、乳化或融化将引起药物突释或者说剂量倾释(dose-dumping)，从而引发用药安全问题。

熔点大于温度37℃且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度37℃的脂肪族添加剂(a)的含量通常为40～80％wt/wt，以药物载体的总重量为基础。

可溶于水的、低粘度的药学上可接受的且无刺激性的添加剂在本发明主要用作填充剂或稀释剂、药物载体崩解促进剂及药物释放速率调节剂。

可用于本发明的可溶于水的、低粘度的药学上可接受的且无刺激性的添加剂，包括，但不限于此：可溶于水的氨基酸、寡肽(2～10肽)、单糖及其药学上可接受的且无刺激性的衍生物、寡糖(2～6糖)及其药学上可接受的且无刺激性的衍生物，可溶于水的、低粘度的、药学上可接受的且无刺激性的聚合物，以及它们的混合物。

可用于本发明的可溶于水的氨基酸或寡肽的实例如，但不限于此：丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、缬氨酸、天冬酰胺、赖氨酸、谷氨酰胺、甲硫氨酸、精氨酸、羟脯氨酸、脯氨酸、力肽(L-丙氨酰-L-谷胺酰胺)、谷胱甘肽。

可用的可溶于水的单糖及其药学上可接受的且无刺激性的衍生物包括，但不限于左旋和/或右旋的单糖及其糖醇，其实例如，但不限于此：丙糖(如D-甘油醛和二羟基丙酮)，丁糖(如D-赤藓糖、D-赤藓酮糖、赤藻糖醇)，戊糖(如D-核糖、D-2-脱氧核糖、D-木糖、L-阿拉伯糖、戊酮糖(如D-核酮糖、D-木酮糖)、木糖醇)、己糖(葡萄糖、半乳糖、甘露醇、甘露糖、己酮糖(如果糖、山梨糖))、庚糖(如D-甘露庚酮糖、D-景天庚酮糖)。

可用的可溶于水的寡糖及其药学上可接受的且无刺激性的衍生物的实例如，但不限于此：双糖(如麦芽糖、乳糖、蔗糖、纤维二糖、龙胆二糖、蜜二糖、海藻二糖、异麦芽糖醇、麦芽糖醇、拉克替醇、海藻糖)，三糖(如棉子糖)、四糖(如水苏糖)、五糖(如毛蕊花糖、麦芽五糖)、六糖(如麦芽六糖)。

可溶于水的、低粘度的、药学上可接受的且无刺激性的聚合物实例如，但不限于此：可溶于水的药学上可接受的且无刺激性的环糊精及环糊精衍生物(如α-环糊精、γ-环糊精、2，6二甲基-β-环糊精、羟丙/乙基-β-环糊精、支链-β-环糊精、糖基-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、可溶于水的低分子量环糊精聚合物(如分子量3000～6000))、葡聚糖结合剂(Dextrates)、可溶于水的低粘度的药学上可接受的且无刺激性的低聚糖(聚合度7～20)(如低聚果糖(聚合度7～20)、低聚异麦芽糖(聚合度7～20))、糊精、可溶于水的葡聚糖(如分子量为1200～2000的葡聚糖)、可溶于水的低粘度的角叉菜胶(如λ-角叉菜胶、角叉菜胶钠盐)、低粘度的阿拉伯树胶、低粘度的普鲁兰多糖(如分子量为或少于100000的)、低粘度的果胶酯酸、低粘度的果胶酸、低粘度的羟乙甲基纤维素、低粘度的羟乙基纤维素(如商品名如下的产品：WP 02、WP and QP 09、WP and QP  3、WP and QP  40、WP and QP 300)、低粘度的羟丙基纤维素(如商品名如下的产品：Klucel JF、Klucel LF、Klucel EF)、低粘度的羟丙甲基纤维素(如商品名如下的产品：Methocel K100Premium LVEP、Methocel F50Premium、Methocel E3 Premium LV、Methocel E5Premium LV、Methocel E6 Premium LV、Methocel E15 Premium LV、Methocel E50Premium LV、低粘度级Metolose 60SH、低粘度级Metolose 65SH、低粘度级Metolose 90SH)、低粘度甲基纤维素(如商品名如下的产品：A15-LV)、低粘度的聚乙烯醇、低粘度的聚维酮(如商品名如下的产品：K-11/14、K-16/18、K-24/27、K-28/32、K-85/95)。

上述可溶于水、低粘度的、药学上可接受的且无刺激性的添加剂的颗粒最大截面尺寸小于约600微米(约28目，Tyler standard)，较佳地小于约75微米(约200目，Tyler standard)，更佳地小于约25微米(约500目，Tyler standard)。以药物载体的总重量为基础，可溶于水、低粘度的、药学上可接受的且无刺激性的添加剂的含量通常为10～40％wt/wt。

在本发明所用的“药学上可接受的水溶胀性且水不溶性的聚合物”是指这样的一种药学上可接受的材料(聚合物)，当它暴露于过量的水中时，它膨胀至其平衡体积，但不溶解于溶液中。就本文所用定义而言，如果一种材料被认为是水溶性的，它基本上溶解于过量的水中形成溶液，由此失去其初始的、特别是颗粒状的形状，并实质上以分子状态分散于水溶液中。通常的准则是，水可溶性材料是无实质程度交联的，因为交联将使材料具有水不溶性。

用于本发明药物载体中的水溶胀性且水不溶性聚合物的分子量范围很宽。相对高分子量的水溶胀性且水不溶性聚合物，对于本发明中的使用通常是有利的。但适用于本发明的分子量范围通常是很宽的。适用于本发明的水溶胀性且水不溶性聚合物的重均分子量通常大于约20000，以大于约100000为佳，优选大于约200000，更优选大于约500000，大于1000000更适宜，最高达约10000000。测定聚合物分子量的方法通常在本领域是公知的。

有时更方便地表达聚合物分子量的方式是25℃下，1.0重量％的聚合物水溶液的粘度。适用于本发明的聚合物，以25℃下其1.0重量％水溶液的粘度为约200～约80000厘泊(mPa·s)为宜，更适宜为约500～约80000厘泊，最适宜为约1000～约80000厘泊。

用于本发明药物载体中的水溶胀性且水不溶性的聚合物通常是交联的。交联的量通常应在足以使聚合物保持水不溶性的最小量之上，但也应在使聚合物保持水中足够溶胀的最大量之下，以使聚合物能吸收所需量的液体而并溶胀。

通常聚合物的交联通过两种不同类型的交联剂之一的使用来实现。第一种类型的交联剂为可聚合的交联剂。适宜的可聚合交联剂通常对用于制备聚合物的单体是呈反应性的，并且因此通常含有至少两个可与单体反应的官能团。适宜的可聚合交联剂的例子，对于自由基聚合来说包括乙烯基类不饱和单体，如N，N’-亚甲基双丙烯酰胺，对于缩聚来说包括多胺或多醇。

第二类型的交联剂是后交联剂。后交联剂通常不参与整个聚合过程，但在较后的时间当提供给适当的交联条件时，它可以与聚合物反应。适宜的后处理条件包括使用加热处理，如温度高于约60℃，暴露于紫外线，暴露于微波，蒸汽或高湿度处理，高压处理或用有机溶剂处理。

适用于本发明的后交联剂通常为水溶性的。适宜的后交联剂为至少具有两个可与聚合物上的任何羧基、羧酸、氨基或羟基反应的官能团或官能度的一种有机化合物。适宜的后交联剂的例子包括(但不限于)二元胺，多胺，二元醇，多醇，多羧酸和多氧化物。另一种适宜的后交联剂含有带多于两个正电荷的金属离子，如Al³⁺，Fe²⁺，Ce³⁺、Ce⁴⁺，Ti⁴⁺’Zr⁴⁺和Cr³⁺。

当聚合物为阳离子聚合物时，适宜的交联剂为聚合物阴离子的材料，如聚丙烯酸钠，羧甲基纤维素，或多磷酸盐。

用于本发明药物载体中的药学上可接受的水溶胀性且水不溶性聚合物通常为酸性的及碱性的。这里所用的“酸性”材料是指可用作电子受体的材料。通常，用于本发明药物载体中的酸性水溶胀性且水不溶性聚合物为弱酸性的。因此用于本发明药物载体中的酸性水溶胀性且水不溶性的聚合物的pKa以约2～约12为宜，更有利地为约2～约10，适宜地为约3～约6。有时可更方便地测定用于制备聚合物的单体的pH值。尽管单体的pH值与由这些单体制得的聚合物的pH值不完全相同，但这两个pH值应基本上相近。因此，用于本发明药物载体中的酸性水溶胀性且水不溶性的聚合物，最好由这样的单体制备，这些单体的pKa为约2～约12，更有利地为约2～约10，适宜地为约3～约6。若聚合物由两种或多种单体制得，每一所用单体的pKa应为约2～约12，更有利地为约2～约10，适宜地为约3～约6，当然可以使用极少量pKa小于约2或大于约12的单体，只要这些单体不对所述水溶胀性且水不溶性聚合物的所需性能产生不利影响即可。

现已发现，使用pKa小于约2、强酸性的可膨胀性、水不溶性聚合物，通常将导致本发明药物载体中不具备所需的性能，如低吸收液体速率、低的释药性能，而且还可能有较大的刺激性等。通常还发现，使用pKa大于约12的、酸性太弱的可膨胀性的、水不溶性聚合物，通常将导致本发明药物载体中不具备所需的性能，如低液体吸收能力、低的释药性能。酸的pKa值表示其离解的程度，换句话说，也就是酸的强度，因此所述pKa值应在特定条件下测定，例如在水溶胀性且水不溶性聚合物使用的特定温度下测定。

在25℃下测定pKa值较宜。通常，酸越弱，其pKa值越高。许多酸在不同温度下的pKa值是公知的，并可以在任何可得的许多参考文献中获得。

适宜的弱酸性水溶胀性且水不溶性聚合物包含可作弱酸用的官能团。这些官能团包括但不限于羧基，硫酸根基团，亚硫酸根基团，和磷酸根基团。适宜的官能团为羧基。通常，这些官能团连接于交联的基础聚合物上。适宜的基础聚合物包括聚丙烯酰胺，聚乙烯醇，乙烯马来酸酐共聚物，聚乙烯基醚，聚丙烯酸，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基吗琳，及它们的共聚物。也可以使用天然的多糖聚合物，包括羧甲基纤维素，羧甲基淀粉，羟丙基纤维素，海藻酸，海藻酸盐，角叉菜胶，丙烯酸接枝的淀粉，丙烯酸接枝的纤维素，及它们的共聚物。也可以使用合成的多肽，如聚天冬氨酸、聚谷氨酸、聚混合酸性氨基酸(如聚混合天冬氨酸，其实例如聚天冬氨酸-天冬氨酸-赖氨酸酸(4∶2∶1)；聚混合谷氨酸，其实例如聚谷氨酸-赖氨酸酸(4∶1)。此处术语“聚混合酸性氨基酸”是指链中含有包括酸性氨基酸在内的多种氨基酸，且酸性氨基酸(如天冬氨酸、谷氨酸)的摩尔数大于碱性氨基酸(如赖氨酸、精氨酸)的摩尔数的而呈现酸性的聚多种氨基酸(聚多种氨基酸参见文献：US5247068A)。

优选适宜用于本发明的酸性水溶胀性且水不溶性的聚合物包含但不限于重均分子量通常大于约100000的丙烯酸聚合物、丙烯酸-丙烯酸酯聚合物、聚乙烯醇-丙烯酸嵌段共聚物、淀粉接枝丙烯酸聚合物、纤维素接枝丙烯酸聚合物、聚卡波非(Polycarbophil polymers)、海藻酸、聚天冬氨酸、聚谷氨酸、聚混合天冬氨酸和聚混合谷氨酸，及它们的混合物。

通常，酸性水溶胀性且水不溶性聚合物需为其游离酸形式。较佳地为部分游离酸被中和的形式，因其在药物载体在释药初期可发挥较大的功能，可以克服其在释药初期功能较小。通常希望酸性水溶胀性且水不溶性聚合物的游离形式的酸性官能团为约10～约95摩尔％，更有利地为约30～约90摩尔％，适宜地为约50～约90摩尔％，最适宜地为约65～约85摩尔％。或者说，当用于本发明药物载体中时，酸性水溶胀性且水不溶性聚合物较佳地被部分中和。通常希望酸性水溶胀性且水不溶性聚合物的酸性官能团的中和度为约5～约90摩尔％，更有利地约10～约70摩尔％，适宜地约10～约50摩尔％，最适宜地约15～约35摩尔％。

这里所用的“碱性”材料是指可用作电子给体的材料。通常，用于本发明药物载体中的碱性水溶胀性且水不溶性聚合物为弱碱性的。因此用于本发明药物载体中的碱性水溶胀性且水不溶性的聚合物的pKb为约2～约12，更有利地为约2～约10，适宜地为约3～约6。有时可更方便地测定用于制备聚合物的单体的pH值。尽管单体的pH值与由这些单体制得的聚合物的pH值不完全相同，但这两个pH值应基本上相近。因此，用于本发明药物载体中的碱性水溶胀性且水不溶性的聚合物，可由pKb为约2～约12，更有利地为约2～约10，适宜地为约3～约6的单体制备。若聚合物由两种或多种单体制得，则每一所用单体的pKb应为约2～约12，更有利地为约2～约10，适宜地为约3～约6，当然可以使用极少量的、pKb小于约2或大于约12的单体，只要这些单体不对所述水溶胀性且水不溶性聚合物的所需性能产生不利影响即可。

现己发现，使用pKb小于约2的、强碱性的水溶胀性且水不溶性聚合物，通常将导致本发明药物载体中不具备所需的性能，如低吸收液体速率、低的释药性能，而且还可能有较大的刺激性等。通常还发现，使用pKb大于约12的、碱性太弱的水溶胀性且水不溶性聚合物，通常将导致本发明药物载体中不具备所需的性能，如低液体吸收能力、低的释药性能。碱性的pKb值表示其离解的程度，换句话说，也就是碱性的强度，这里pKb值应在特定条件下测定，例如在水溶胀性且水不溶性聚合物使用的特定温度下测定。

适宜在25℃下测定pKb值。通常，碱越弱，其pKb值越高。许多碱在不同温度下的pKb值是公知的，并可以在任何可得的许多参考文献中获得。

适宜的弱碱性水溶胀性且水不溶性聚合物包含可作弱碱用的官能团。这些官能团包括(但不限于)伯、仲和叔氨基，亚氨基，和酰氨基。适宜的官能团为氨基。通常，这些官能团连接于交联的基体聚合物上。适宜的基体聚合物包括聚胺，聚乙烯亚胺，聚丙烯酰胺，和聚季铵盐，及它们的共聚物。也可以使用天然的多糖聚合物，包括壳多糖和脱乙酰壳多糖。也可以使用合成的多肽，如聚天冬酰胺，聚谷氨酰胺，聚赖氨酸，聚精氨酸，聚混合碱性氨基酸(如聚混合赖氨酸，其实例如聚谷氨酸-赖氨酸(1∶3)；聚混合精氨酸，其实例如聚天冬氨酸-精氨酸(1∶4)。此处术语“聚混合碱性氨基酸”是指链中含有包括碱性氨基酸在内的多种氨基酸，且碱性氨基酸(如赖氨酸、精氨酸)的摩尔数大于酸性氨基酸(如天冬氨酸、谷氨酸)的摩尔数的而呈现碱性的聚多种氨基酸(聚多种氨基酸参见文献：US5247068A)。

优选适宜用于本发明的碱性水溶胀性且水不溶性的聚合物包含但不限于重均分子量通常大于约100000的壳多糖、脱乙酰壳多糖、聚天冬酰胺，聚谷氨酰胺，聚赖氨酸，聚精氨酸，聚混合赖氨酸和聚混合精氨酸。

通常，碱性水溶胀性且水不溶性聚合物需为其游离碱形式。较佳地为部分游离碱被中和的形式，因其在药物载体在释药初期可发挥较大的功能，可以克服其在释药初期功能较小。通常希望碱性水溶胀性且水不溶性聚合物的游离形式的碱性官能团为约10～约95摩尔％，更有利地为约30～约90摩尔％，适宜地为约50～约90摩尔％，最适宜地为约65～约85摩尔％。或者说，当用于本发明药物载体中时，碱性水溶胀性且水不溶性聚合物较佳地被部分中和。通常希望碱性水溶胀性且水不溶性聚合物的碱性官能团的中和度为约5～约90摩尔％，更有利地约10～约70摩尔％，适宜地约10～约50摩尔％，最适宜地约15～约35摩尔％。

为了更好地使药物按理想或预设的溶出曲线溶出，在本发明药物载体中，应用二种或更多种不同中和度的酸性(或碱性)水溶胀性且水不溶性聚合物，这样可使药物载体在不同时间上崩解，药物释放呈现“阶段式”或“脉冲式”，从而药物释放在不同时间段上释药，总体上呈现释药前后速率一致。如一实施例中，一部分用量的酸性(或碱性)水溶胀性且水不溶性聚合物的酸性(或碱性)官能团的中和度为约5～约40摩尔％，另一个部分用量的酸性(或碱性)官能团的中和度为约50～约90摩尔％；如另一实施例中，一部分用量的酸性(或碱性)水溶胀性且水不溶性聚合物的酸性(或碱性)官能团的中和度为约5～约30摩尔％，一个部分为用量的酸性(或碱性)官能团约40～约60摩尔％，另一个部分用量的酸性(或碱性)官能团为约70～约90摩尔％。上述不同中和度酸性(或碱性)水溶胀性且水不溶性聚合物的在药物载体中的用量比较佳地为约1∶1∶1……。上述不同中和度酸性(或碱性)水溶胀性且水不溶性聚合物可位于同一种释药颗粒物中，也可以分别位于不同的释药颗粒物中，此种不同的释药颗粒物装入同一释药载体中如胶囊、袋剂中，或者同时压入一片剂中。

可用于本发明的碱性物质包括药学上可接受的有机碱和/或无机碱。药学上可接受的有机碱的实例如，但不限于此：碱性氨基酸、葡甲胺，和它们的混合物。药学上可接受的无机碱的实例如，但不限于此：碳酸盐，碳酸氢盐，甘氨酸碳酸盐，L-赖氨酸的碳酸盐，精氨酸的碳酸盐，氨基酸的碳酸盐，含糖基的碳酸盐，亚硫酸盐，过碳酸盐，如钠盐、钾盐、铵盐，和它们的混合物；其中，碳酸盐或碳酸氢盐及有机碱为优选。

可用于本发明的酸性物质包括药学上可接受的有机酸和/或无机酸，及它们的酸式盐，其实例如，但不限于此：酒石酸，柠檬酸，顺丁烯二酸，反丁烯二酸，苹果酸，己二酸，琥珀酸，乳酸，乙醇酸，牛磺酸，α-羟基酸，抗坏血酸和酸性氨基酸(如谷氨酸、天冬氨酸)，以及其酸式盐，磷酸二氢盐，如钠盐、钾盐、铵盐，和它们的混合物。可用于本发明的碱(或酸)性物质还包括上述的碱性(或酸)水溶胀性且水不溶性聚合物，且为优选。

通常在本发明药物载体中使用的上述酸(或碱)性水溶胀性且水不溶性聚合物与上述碱(或酸)性物质以颗粒形式存在较佳。如一实施例中，上述酸(或碱)性水溶胀性且水不溶性聚合物与上述碱(或酸)性物质可以经制粒(如研磨或粉碎并混匀或加入粘合剂制粒)后(二者共存于同一颗粒，简称“预制颗粒物”)分散于上述的脂肪族添加剂基质中。如另一实施例中，上述酸(或碱)性水溶胀性且水不溶性聚合物与上述碱(或酸)性物质也可以直接分散或各自制粒后(二者分别存于各自颗粒中，此先混匀再分散的颗粒简称“预混颗粒物”)再分散于上述的脂肪族添加剂基质中。在实际应用中，上述酸(或碱)性水溶胀性且水不溶性聚合物与上述碱(或酸)性物质也可以同时以上述的两种分散形式分散于上述的脂肪族添加剂基质中。当要求释药较快时如数小时至十几小时主要或全部以第一种分散方式(二者共存于同一颗粒并分散于上述的脂肪族添加剂基质中)分散，当要求释药较慢时如数二十几小时或更长时主要或全部以第二种分散方式(二者分别存于各自颗粒并各自分散于上述的脂肪族添加剂基质中)分散。

换言之，上述的水溶胀性且水不溶性的酸性(或碱性)聚合物与上述的碱性(或酸性)物质以颗粒物分散于该药物载体中较佳，该颗粒物的单个颗粒含有上述酸性(或碱性)聚合物和/或上述碱性(或酸性)物质，该颗粒物具有相对缓慢膨胀的能力，它们在本发明中作崩解剂，调节药物释放速率。上述颗粒物膨胀的能力通过自由膨胀容量来表达。下面与实施例相结合给出了自由膨胀容量的测定方法。按下述测定法给出的自由膨胀容量，这里指的是10小时内，在可忽略的约0.01磅/平方英寸(psi)的载荷下，每克上述颗粒物可吸收的以克计的含0.9重量％氯化钠的水溶液的量。通常，希望上述颗粒物在载荷为约0.01psi下，其初始自由膨胀容量，通常至少为约7克/克，优选为约10～约100克/克，适宜地为约15～约70克/克。这里所用的术语“初始自由膨胀容量”是指在上述颗粒物制备后的约1天内测定的颗粒物所具有的自由膨胀容量，所述颗粒物是在环境条件下储存，如约24℃下，相对湿度为约30～60％。此自由膨胀容量不应较低，因较低时通常崩解性能较差，此自由膨胀容量不适过高，因过高的自由膨胀容量可能引发局部“干燥”，继而产生刺激性、让患者感到局部的不适(如刺痛感)。

上述颗粒物膨胀的速度或速率通过其达到60％自由膨胀容量所用时间来表达。下面与实施例相结合给出了达到60％自由膨胀容量所用时间的测定方法，这里是指上述颗粒物吸收达到其总吸收容量60％所用的时间，颗粒物的总吸收容量表达为颗粒物的自由膨胀容量。通常希望上述颗粒物达到60％自由膨胀容量的时间至少为约5分钟，较佳地至少为约10分钟，有利地为约10～约300分钟，更有利地为约20～约200分钟，适宜地为约20～约120分钟，更适宜地为约20～约60分钟。达到60％自由膨胀容量的时间通常不应太短，因吸液太快可能引发局部“干燥”，进而产生刺激性、让患者感到局部的不适(如刺痛感)；但也不适过长，不然，药物释放太慢，除非有特序需要，如延时释药(如延时2～8小时)或者长周期释药(如2天或7天或更长时间内释药)。

由于上述颗粒物作为吸收崩解剂被掺入在药物载体的基质中，被束缚其中，因而，其膨胀时，不是常规的自由膨胀，而是在受到基质四壁的反作用力(压力)下的膨胀，即承压下膨胀。原发明技术中使用的吸收崩解剂通常耐压性较差，在压力作用下易发生“凝胶阻塞”，膨胀崩解性能受到较大的限制，药物载体释药可能不完全。本发明使用的作为吸收崩解剂的上述颗粒物的具有较好的耐压作用，在承压状态下不易发生“凝胶阻塞”，具有较好的膨胀崩解性能。上述颗粒物具有在外压或承压下吸收液体并膨胀的能力，这里称其为承压下膨胀容量。下面与实施例相结合给出了承压下膨胀容量的测定方法。按下述测定给出的承压下膨胀容量，这里指的是10小时内，在约0.3磅/平方英寸(psi)的载荷下，每克上述颗粒物可吸收的以克计的含0.9重量％氯化钠的水溶液的量。通常，希望上述颗粒物在载荷为约0.3psi下，其初始承压下膨胀容量至少为约7克/克，优选为约10～约70克/克，适宜地为约10～约40克/克。这里所用的术语“初始承压下膨胀容量”是指在上述颗粒物制备后的约1天内测定的颗粒物所具有的承压下膨胀容量，所述颗粒物是在环境条件下储存，如约24℃下，相对湿度为约30～60％。此承压下膨胀容量不应较低，因较低时通常崩解性能较差，此承压下膨胀容量也不适过高，过高的承压下膨胀容量可能引发局部“干燥”，继而产生刺激性、让患者感到局部的不适(如刺痛感)。

上述颗粒物在外压或承压下相对缓慢吸收液体并膨胀的速度或速率用达到60％承压下膨胀容量的时间来表达。下面与实施例相结合给出了达到60％承压下膨胀容量时所用时间的测定方法。如下测定给出的达到60％承压下膨胀容量的时间，这里是指以分钟计、上述颗粒物吸收达到该颗粒物的60％的承压下总吸收膨胀容量所用的时间，颗粒物的承压下总吸收膨胀容量表达为颗粒物的承压下膨胀容量。通常希望上述颗粒物达到60％承压下膨胀容量时的时间至少为约5分钟，较佳地至少为约10分钟，有利地为约10～300分钟，更有利地为约20～200分钟，适宜地为约20～120分钟，更适宜地为约20～60分钟。达到60％承压下膨胀容量的时间通常不应太短，因吸液太快可能引发局部“干燥”，进而产生刺激性、让患者感到局部的不适(如刺痛感)；但也不适过长，不然，药物释放太慢，除非有特序需要，如延时释药(如延时2～8小时)或者长周期释药(如2天或7天或更长时间内释药)。

为了更好地使药物按理想或预设的溶出曲线溶出，在本发明药物载体中，应用二种或更多种不同膨胀的速度或速率的上述颗粒物，这样可使药物载体在不同时间上崩解，药物释放呈现“阶段式”或“脉冲式”，从而药物释放在不同时间段上释药，总体上呈现释药前后速率一致。如一实施例中，一部分用量的上述颗粒物的达到60％承压下膨胀容量的时间为约5～约60分钟(较佳地约10～约60分钟)，另一个部分用量的上述颗粒物的达到60％承压下膨胀容量的时间为约90～约300分钟；如另一实施例中，一部分用量的上述颗粒物的达到60％承压下膨胀容量的时间为约5～约60分钟(较佳地约10～约60分钟)，一个部分用量的上述颗粒物的达到60％承压下膨胀容量的时间为约90～约300分钟，另一个部分用量的上述颗粒物的达到60％承压下膨胀容量的时间为约180～约600分钟。上述不同膨胀的速度或速率的颗粒物的在药物载体中的用量比较佳地为约1∶1∶1……。上述不同膨胀的速度或速率的颗粒物可分散于同一种释药颗粒物中，也可以分别分散于不同的释药颗粒物中，此种不同的释药颗粒物装入同一释药载体中如胶囊、袋剂中，或者同时压入一片剂中。

当上述的水溶胀性且水不溶性的酸性(或碱性)聚合物与上述的碱性(或酸性)物质以颗粒物分散于该药物载体中时，该颗粒物的单个颗粒含有上述酸性(或碱性)聚合物和/或上述碱性(或酸性)物质，通常希望该颗粒的最大截面尺寸小于约600微米(约28目，Tylerstandard)，较佳地小于约75微米(约200目，Tyler standard)，更佳地小于约25微米(约500目，Tyler standard)。

通常，分别取基本上为其游离酸(或游离碱)形式的酸性或碱性水溶胀性且水不溶性聚合物，分别与碱性(或酸性)物质加入本发明的药物载体中，它们各自的酸性和碱性官能团的摩尔比应足以提供给本发明药物载体中以所需的性能。优选酸性(或碱性)水溶胀性且水不溶性聚合物分别与碱性(或酸性)物质的酸性和碱性官能团的摩尔比为约10∶1～约1∶10，适宜地为约4∶1～约1∶4，更适宜地为约2∶1～约1∶2，最适宜地为约1∶1。

以药物载体的总重量为基础，上述酸(或碱)性水溶胀性且水不溶性聚合物与上述碱(或酸)性物质的合计含量(含量和)通常分别为0.1～25％wt/wt，较佳地0.5～20％wt/wt，更佳地1～15％wt/wt。

通常，可商购的水溶胀性且水不溶性聚合物基本上为被中和的形式或盐形式。但不幸的是，盐形式的水溶胀性且水不溶性聚合物易发生“盐中毒”效应及“凝胶阻塞”效应，特别是在承压状态下，其崩解作用易被大大降低，从而对药物的释放产生较大的影响，而且，其刺激性等副作用通常较未中和前高，生物相容性下降。

因而，用于本发明的水溶胀性且水不溶性聚合物基本上采用其游离酸或游离碱的形式。然而，上述水溶胀性且水不溶性聚合物及聚合物的酸性或碱性官能团分别是相对较弱性质的，当其单独置于液体，如水或含水氯化钠溶液中时，这些弱酸性或弱碱性的官能团不容易离解，通常难以发挥其性能。

然而，本发明发现，当上述基本上分别为其游离酸(或游离碱)形式的酸性(或碱性)水溶胀性且水不溶性聚合物与碱(或酸)物质(特别是碱性(或酸)水溶胀性且水不溶性聚合物)混合使用时，所得的药物载体具有更好的性能。其主要表现在下列几个方面。第一，更好的释药特性，更高的抗“盐中毒”效应，能在高盐溶液中更好地释药；第二，更好的释药均一性，更好地缓解或解决“释药先快后慢”和/或“未端释药不完全”等问题；第三，更好的生物相容性。

当将药物载体置于水溶液中时，基本上分别为其游离酸(或游离碱)形式的酸性(或碱性)水溶胀性且水不溶性聚合物，将分别与相反的碱性(或酸性)物质反应，并且这种化学平衡有利于将分别为其游离酸(或游离酸)形式的酸性(或碱性)化合物，转变为其盐形式。转化后的水溶胀性且水不溶性聚合物，将具有它们总体上能发挥与盐形式化合物大致相当的性能。转化(离子化)后的水溶胀性且水不溶性聚合物吸水溶胀，起崩解剂作用，使药物载体基质分解破裂从而促进药物的释放。

在含电介质的溶液，如氯化钠水溶液中上述酸性(或碱性)的水溶胀性且水不溶性聚合物分别由其游离酸(或游离碱)形式向其盐形式转化，这实质上是对含电介质的溶液具有的脱盐作用，由此缓和了“盐中毒”效应，从而分别提高了其性能。

此外，本发明人还发现上述使用的由其游离酸(或游离碱)形式的酸性(或碱性)水溶胀性且水不溶性聚合物，与相反的碱性(或酸性)物质混合使用作为吸收崩解剂，该吸收崩解剂具有较好的耐压作用，在承压状态下不易发生“凝胶阻塞”，从而药物载体崩解更充分或更彻底，药物释放更充分或更完全。

据信，正是基于上述这些因素，本发明涉及的药物载体具有好的释药特性，更高的抗“盐中毒”效应，能在高盐溶液中释药表现出更好的释药均一性，能更好地缓解或解决“释药先快后慢”和/或“未端释药不完全”等问题。

由于酸性(或碱性)的水溶胀性且水不溶性聚合物分别由其游离酸(或游离碱)形式向其盐形式的这种转化，是一个相对慢的离解和离子扩散入聚合物的过程，因此，酸性(或碱性)的水溶胀性且水不溶性聚合物的性能能缓缓延续地发挥，从而使与该药物载体接触或与该药物载体邻近的粘膜不易发生快速失水、引发局部“干燥”，因而刺激性减低、患者感到局部的不适(如刺痛感)感减轻。特别地，上述酸性的水溶胀性且水不溶性聚合物与碱性的水溶胀性且水不溶性聚合物共存于药物载体时，它们分别由其游离酸(或游离碱)形式向各自的盐形式转化，没有引入大量多余的离子，如钠离子、钾离子、氯离子、硫酸根离子，从而保证它们总体上能发挥与盐形式化合物大致相当的性能的同时，并大大地降低对粘膜等的刺激性。因而，药物载体的生物相容性更好地被提高。

本发明与以往技术一个重大的特别之处在于，通过控制上述吸收崩解剂的膨胀能力及特别是其膨胀的速度或速率，来控制药物载体在体腔中的体液吸收量，特别是延缓药物载体在体内的体液吸收速率，来消除或延缓局部“干燥”，减低刺激性，减轻患者感到局部的不适感(如刺痛感)。

在本发明涉及的药物载体中还要添加一种药学上可接受的可溶于水的表面活性剂。所述的表面活性剂在本发明中主要作致孔剂，为酸性(或碱性)水溶胀性且水不溶性聚合物与碱性(或酸性)物质反应提供更多所需的介质——液态水，加速其反应，并促进药物载体释药。可用于本发明的可溶于水的表面活性剂，以中性表面活性剂为更佳，其实例包括但不限于聚氧乙烯蓖麻油衍生物(如商品名为HCO 60，Nikko Chemical Co.，Ltd生产的聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油)、聚山梨酯(如Tween61、Tween60、Tween80)、硬脂酸聚氧乙烯酯(如聚乙二醇(40)硬脂酸酯)。可溶于水的表面活性剂在药物载体中的量应不足以使药物载体在其与体腔内的体液接触时液化或乳化或融化，或者说药物载体与体液接触时的熔点须高于温度37℃。这是因为药物载体在体腔内与体液接触时就能液化或融化将引起药物突释或者说剂量倾释(dose-dumping)，从而引发用药安全问题。可溶于水的表面活性剂用量通常为0.1～5％，较佳地0.5～2％，以药物载体的总重量为基础。

任何药物或活性成分都可以用于本发明，尤其是适合缓释给药的药物或活性成分。合适用于本发明的药物是选自，但不局限于此：肾上腺皮质激素、局部麻醉剂、解热/镇痛/消炎药、消炎/止痒药、伤口愈合剂、维生素、磺胺类药、抗生素、抗真菌剂、杀菌剂、抗病毒药、血管收缩药、抗组胺药、麻醉剂、收敛剂、避孕剂、终止妊娠药、排便促进剂、催眠镇静剂、抗焦虑药、抗癫痫剂、兴奋提神剂、抗震颤麻痹药、中枢神经系统作用药、镇痛剂、骨骼肌松弛药、植物神经药、解痉剂、抗眩晕药、止吐剂、强心剂、抗心律失常药、利尿剂、抗高血压药、冠状血管舒张药、外周血管舒张药、抗高脂血药、呼吸加速剂、β2受体激动剂、抗美尼尔氏症药、抗肿瘤剂、止泻/肠功能调节剂、溃疡性结肠炎治疗剂、消化溃疡治疗剂、抗性功能障碍药、引产药、驱肠虫药、支气管扩张药、生物制品或肽类、抗变态反应药、泻剂、灌肠剂、利胆药及除肾上腺皮质激素以外的多种激素。

可以复合在本发明药物载体中的具体药物，其例证可以是选自下列的一种或多种药物，但不局限于这些：

肾上腺皮质激素，例如乙酸泼尼松龙、泼尼松龙、乙酸氢化可的松、氢化可的松、乙酸可的松、可的松、乙酸地塞米松、地塞米松、乙酸曲安西龙；

局部麻醉剂，例如盐酸利多卡因、利多卡因、盐酸狄布卡因、狄布卡因、盐酸普鲁卡因、普鲁卡因、盐酸丁卡因、丁卡因、盐酸氯普鲁卡因、氯普鲁卡因、盐酸布比卡因、布比卡因、盐酸丙帕卡因(propalacaine)、丙帕卡因、盐酸美普卡因((mepurylcaine)、美普卡因、甲哌卡因、氨基苯甲酸乙酯、奥索卡因(orsocaine)，羟乙卡因、乙基氨基苯甲酸酯、盐酸对丁氨基苯甲酰二乙氨基乙醇、氧化聚乙氧基癸烷或东花劳属提取物；

解热-镇痛-消炎药，例如阿司匹林、对乙酰氨基酚、甲芬那酸、乙酰胺基苯、非那西汀、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、吲味美辛、盐酸丁丙诺啡、异丁苯丙酸、甲灭酸、氨基比林、苯酮苯丙酸、吡氧噻嗪、布洛芬、右旋布洛芬、萘普生、柳氮磺吡啶、美沙拉秦、酮洛芬、美洛昔康、盐酸苄达明、乙水杨胺和吡罗昔康；

消炎-止痒药，例如甘草次酸、盐酸溶菌酶、二甲异丙基薁、鱼石脂、樟脑、克罗他米通、氯化溶菌酶、三苄糖苷、硫酸铝钾、紫草根提取物、rosskastanien提取物、北美金缕梅(witch hacel)提取物、加工的cana Brava、精制卵黄卵磷脂、卵黄油、d-樟脑、dl-樟脑、薄荷油、l-薄荷醇、dl-薄荷醇、桉树油；

维生素，例如乙酸生育酚、生育酚、维生素D2、棕榈酸视黄醇、乙酸视黄醇、盐酸吡哆辛、盐酸吡哆胺、磷酸吡哆胺、盐酸吡哆醛、磷酸吡哆醛、核黄素、丁酸核黄素、维生素A油、维生素C、维生素B6、维生素E乙酸酯、高级肝油或肝油；

磺胺类药，例如磺胺嘧啶、磺胺索嘧啶、磺胺索嘧啶钠、高磺酰胺、磺胺异二甲嘧啶、磺胺异二甲嘧啶钠、氨苄磺胺；

抗生素或抗真菌剂，例如头孢菌素类如头孢唑肟钠，青霉素类如氨苄青霉素钠，喹诺酮类如诺氟沙星、氧氟沙星、盐酸环丙沙星、乳酸环丙沙星、甲磺酸培氟沙星、乳酸左氧氟沙星，大环内酯类如红霉素，四环素类如四环素、盐酸四环素、盐酸土霉素，抗真菌类如克霉唑、咪康唑、替硝唑、硝酸咪康唑、硝酸益康唑、特康唑、酮康唑、硝酸布康唑、硝酸舍他康唑、氧康唑、硝酸异康唑、曲古霉素、制霉素、那他霉素、环吡酮胺、硝呋太尔、氯苯甲氧咪唑、硝酸氯苯甲氧咪唑、双氯苯咪唑、硝酸双氯苯咪唑、氯三苯甲基咪唑、联苯苄唑、盐酸特比萘芬和盐酸布替萘芬，其他抗生素如硫酸链霉素、硫酸庆大霉素、盐酸林可霉素、克林霉素磷酸酯、硫酸新霉素、两性霉素B、硫酸卡那霉素、甲硝唑、奥硝唑、塞克硝唑、氯霉素、呋喃妥因、黄藤素、苦参碱、鱼腥草素钠、匹马菌素；

杀菌剂，例如利凡诺、醋酸氯己定、聚氨乙基甘氨酸烷基酯、异丙基甲酚、鲸蜡基吡啶鎓氯、地喹氯铵、氯化小檗碱、苯扎氯铵、盐酸氯己定、溴化十六烷基三甲铵、氯化十氢化萘、苯酚、雷琐辛、聚甲酚磺醛、聚维酮碘；

收敛剂，例如氧化锌、鞣酸、白蛋白鞣酸酯和硫酸钾铝；

创伤愈合促进剂，例如尿囊素和氯羟尿囊素铝；

血管收缩药，例如盐酸肾上腺素、盐酸麻黄碱、盐酸四氢唑啉、盐酸萘唑啉、盐酸苯福林、盐酸dl-甲基麻黄碱和盐酸羟甲唑啉；

抗组胺药，例如苯海拉明、盐酸苯海拉明、苯海拉明鞣酸盐、苯海拉明月桂基硫酸盐、氯苯吡胺马来酸盐或盐酸二苯拉林；

麻醉剂，例如盐酸吗啡、盐酸乙基吗啡、硫酸吗啡、磷酸可待因、磷酸二氢可待因、盐酸可卡因或盐酸哌替啶；

避孕剂，例如扁桃酸、壬苯醇醚；

终止妊娠药，例如卡前列甲酯、地诺前列酮；

排便促进剂，例如比沙可啶、甘油；

消化溃疡治疗剂，例如红古豆醇酯；

止吐剂，例如多潘立酮、盐酸昂丹司琼；

孕激素类药，例如黄体酮；

抗性功能障碍药，例如前列地尔、甲磺酸酚妥拉明；

驱肠虫药，例如双羟萘酸噻嘧啶、盐酸左旋咪唑栓；

抗病毒药，例如齐多夫定；

孕激素类药，例如黄体酮；

雌激素类药，例如雌三醇、雌二醇、普罗雌烯；

引产药，例如前列腺素E2；

甾体激素类，例如达那唑；

溃疡性结肠炎治疗剂，例如美沙拉秦；

镇痛剂，例如硫酸吗啡、盐酸曲马多；

抗美尼尔氏症药，例如碳酸氢钠；

抗肿瘤剂，例如5-氟尿嘧啶和替加氟；

β2受体激动剂，例如盐酸克仑特罗；

抗惊厥、癫痫药，例如丙戊酰胺；

支气管扩张剂，例如氨茶碱；

生物制品类，例如重组人干扰素α2a、重组人干扰素α2b、肽类如胰岛素、重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子、乳酸菌。

药物或活性成分在药物载体中的含量通常为0.1～30％，以药物载体的总重量为基础。

本发明涉及的药物载体除了上述基质成分外，还可以加入其他添加剂，如脂肪酸甘油脂不溶性成分(如无水的硅酸、淀粉、晶状纤维素、氧化锌和藻酸，其中，无水的硅酸为优选。)、抗氧剂、防腐剂、着色剂等。这些添加剂用量通常为0.1～10％，以药物载体的总重量为基础，但不受此限制，视实际需要而定。

本发明涉及的药物载体的释药速率可通过调整上述相关成分的比例来调整，特别是可溶于水、低粘度、无刺激性的有机化合物及水溶性表面活性剂在药物载体中的比例，以及含有上述酸(或碱)性水溶胀性且水不溶性聚合物和/或上述碱(或酸)性物质的颗粒物的吸液的能力与速率及其在药物载体中的用量等来调节释药速率。

本发明涉及的药物载体的熔点须高于温度37℃，较佳地高于40℃，但较佳地不高于80℃，更佳地不高于60℃，最佳地不高于50℃。此上限温度取决于临床应用，如是口服内用还是腔道外用，腔道外用时常温度适当较低地好，如40～50℃；而口服时此温度则较高地好，如40～60℃，较佳地50～80℃。此外，药物载体与体液接触时的熔点须高于温度37℃，以保证药物载体在体腔内与体液接触时不能液化、乳化或融化，从而避免发生药物突释或者说剂量倾释(dose-dumping)等用药安全问题。

本发明涉及的药物载体的制剂应用形式最佳地为缓释释药的口服给药的剂型及栓剂。适合本发明的口服给药的剂型如片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂(含滴丸剂)。适合应用于本发明的栓剂形式，如为直肠给药栓剂、阴道给药栓剂、尿道给药栓剂或耳道给药栓剂，其中阴道给药栓剂为更优选。用于本发明栓剂的外形没有特别的限制，只有适合临床应用就行，合适用于本发明栓剂的外形的例子如片形、丸形、棱形、铅笔形、球形、弹头形、圆锤形、鱼雷形、卵状或鸭咀形等等。

本发明涉及的药物载体还可以包含一部分药物速释释放的部分。

本发明涉及的药物载体可以按以下方法生产，但不局限于此，只有适合生产实际就行。例如，首先，把脂肪族添加剂熔融；接着把表面活性剂，可溶于水、低粘度、无刺激性的有机化合物颗粒物，含酸性(或碱性)聚合物和/或碱性(或酸性)的颗粒物，药物及其他添加剂加入并搅拌至均匀混合。然后所生成的混合物被装入容器，成形，等等，成形物被冷却固化；固化后还可以进一步粉碎，粉碎后可进一步制成适合口服给药或腔道给药的形式，如片剂、胶囊剂、丸剂。

本发明相对以技术，至少具有下列之一的优势：

1)、更好的释药特性，如更高的抗“盐中毒”效应，能在高盐溶液中更好地释药，更好的释药均一性，更好地缓解或解决“释药先快后慢”与“未端释药不完全”问题；

2)、更低的粘膜刺激性，更好的生物相容性；

3)、不易出现药物突释或者说剂量倾释(dose-dumping)等用药安全问题；

4)、可以实现择时或阶段式释药。

由此已详细地描述了本发明，对本领域技术人员而言在本发明的范围内显然还可有各种改变，本发明并不受说明书所述的限制。

附图说明：

图1实施例1及对照例1药物释放测试结果

图2实施例2及对照例2药物释放测试结果

图3实施例3及对照例3药物释放测试结果

图4实施例4及对照例4-1、4-2药物释放测试结果

图5实施例5及对照例5-1、5-2药物释放测试结果

图6实施例6及对照例6-1、6-2药物释放测试结果

图7测定膨胀容量的装置

实施例

以下非选择性实施例进一步描述了本发明范围内的优选实施例。然而应该理解本发明不仅限于这些实施例。

实施例1：

注：a1，该颗粒主要性能参数见表1；

b1，该聚丙烯酸钠颗粒的制备方法：将上述用于该实施例的聚丙烯酸凝胶与稍过量的0.1重量％的氢氧化钠水溶液混合，由此中和上述的聚丙烯酸凝胶颗粒。在使用之前将获得的已用蒸馏水反复清洗至中性的膨胀的凝胶在室温条件下(23℃，相对湿度30％)至少干燥3天后，加入适量PVP无水酒精制粒，干燥后过80目及160目筛得粒径106～180微米的颗粒。

实施例2：

注：a2，该颗粒主要性能参数见表1；

b2，该聚赖氨酸枸橼酸盐颗粒的制备方法：将上述用于该实施例的聚赖氨酸凝胶与稍过量的0.1重量％的枸橼酸水溶液混合，由此中和上述的聚赖氨酸凝胶颗粒。在使用之前将获得的已用蒸馏水反复清洗至中性的膨胀的凝胶在室温条件下(23℃，相对湿度30％)至少干燥3天后，加入适量PVP无水酒精制粒，干燥后过80目及160目筛得粒径106～180微米的颗粒。

实施例3：

注：a3，该颗粒主要性能参数见表1；

b3，该聚丙烯酸钠颗粒的制备方法：将上述用于该实施例的聚丙烯酸凝胶与稍过量的0.1重量％的氢氧化钠水溶液混合，由此中和上述的聚丙烯酸凝胶颗粒。在使用之前将获得的已用蒸馏水反复清洗至中性的膨胀的凝胶在室温条件下(23℃，相对湿度30％)至少干燥3天后，加入适量PVP无水酒精制粒，干燥后过80目及160目筛得粒径106～180微米的颗粒。

实施例4：

注：a4，该颗粒主要性能参数见表1；

b4-1，该聚丙烯酸钠颗粒的制备方法：将上述用于该实施例的聚丙烯酸凝胶与稍过量的0.1重量％的氢氧化钠水溶液混合，由此中和上述的聚丙烯酸凝胶颗粒。在使用之前将获得的已用蒸馏水反复清洗至中性的膨胀的凝胶在室温条件下(23℃，相对湿度30％)至少干燥3天后，加入适量PVP无水酒精制粒，干燥后过60目及90目筛得粒径160～250微米的的颗粒。

b4-2，该脱乙酰壳多糖盐酸盐颗粒的制备方法：将上述用于该实施例的脱乙酰壳多糖凝胶与稍过量的0.1重量％的盐酸水溶液混合，由此中和上述的脱乙酰壳多糖凝胶颗粒。在使用之前将获得的已用蒸馏水反复清洗至中性的膨胀的凝胶在室温条件下(23℃，相对湿度30％)至少干燥3天后，加入适量PVP无水酒精制粒，干燥后过60目及90目筛得粒径160～250微米的颗粒。

实施例5：

注：a5，该颗粒主要性能参数见表1；

B5-1，该聚丙烯酸钠颗粒的制备方法：将上述用于该实施例的聚丙烯酸钠(中和度20％)凝胶与稍过量的0.1重量％的氢氧化钠水溶液混合，由此中和上述的聚丙烯酸钠凝胶颗粒。在使用之前将获得的已用蒸馏水反复清洗至中性的膨胀的凝胶在室温条件下(23℃，相对湿度30％)至少干燥3天后，加入适量PVP无水酒精制粒，干燥后过60目及90目筛得粒径160～250微米的颗粒。

B5-2，该脱乙酰壳多糖盐酸盐颗粒的制备方法：将上述用于该实施例的脱乙酰壳多糖凝胶与稍过量的0.1重量％的盐酸水溶液混合，由此中和上述的脱乙酰壳多糖凝胶颗粒。在使用之前将获得的已用蒸馏水反复清洗至中性的膨胀的凝胶在室温条件下(23℃，相对湿度30％)至少干燥3天后，加入适量PVP无水酒精制粒，干燥后过60目及90目筛得粒径160～250微米的颗粒。

实施例6：

注：a6，该颗粒主要性能参数见表1；

B6-1，该丙烯酸钠接枝淀粉颗粒的制备方法：将上述用于该实施例的丙烯酸接枝淀粉凝胶与稍过量的0.1重量％的氢氧化钠水溶液混合，由此中和上述的丙烯酸接枝淀粉凝胶颗粒。在使用之前将获得的已用蒸馏水反复清洗至中性的膨胀的凝胶在室温条件下(23℃，相对湿度30％)至少干燥3天后，加入适量PVP无水酒精制粒，干燥后过60目及90目筛得粒径160～250微米的颗粒。

B6-2，该聚赖氨酸盐酸盐颗粒的制备方法：将上述用于该实施例的聚赖氨酸凝胶与稍过量的0.1重量％的盐酸水溶液混合，由此中和上述的聚赖氨酸凝胶颗粒。在使用之前将获得的已用蒸馏水反复清洗至中性的膨胀的凝胶在室温条件下(23℃，相对湿度30％)至少干燥3天后，加入适量PVP无水酒精制粒，干燥后过60目及90目筛得粒径160～250微米的颗粒。

实施例及对照例制备方法：

取脂肪族添加剂(如

H15、E85，甘油三硬脂酸、巴西棕榈蜡，硬脂酸及甘油三棕榈酸酯，丙二醇单硬脂酸酯、氢化植物油等)加热(至温度60-90℃)使其熔化，加入表面活性剂(如HCO 60、TWEEN 80、聚乙二醇(40)硬脂酸酯等)，混合均匀；加入含酸性(或碱性)聚合物和/或碱性(或酸性)的颗粒物(如聚丙烯酸-碳酸氢钠颗粒、聚丙烯酸(钠)颗粒，枸橼酸-聚赖氨酸颗粒、聚赖氨酸枸橼酸盐颗粒，聚丙烯酸钠(中和度20％)颗粒与脱乙酰壳多糖颗粒的(预混)颗粒物等)、已磨细并反复过100目筛的水溶性化合物(如甘氨酸、甘露醇、葡萄糖、蔗糖等)颗粒及已磨细并反复过200目筛的盐酸博来霉素，混匀；熔融混合物保温的条件下，灌入鱼雷形栓剂(底部直径约10mm，高约16mm)或梭形片剂模(中部直径约4mm，长约8mm)，冷却后即可。

表1吸收崩解剂的性能参数

吸收崩解剂颗粒的制备方法：实施例1～4及6，取聚合物材料及碱性物质(或酸性物质)磨细并反复过250目筛，混合均匀后，加入适量PVP无水酒精制粒，干燥后过80目及160目或60目及90目筛得粒径106～180或160～250微米的颗粒备用；实施例5，分别取酸性及碱性聚合物材料磨细并反复过250目筛，分别加入加入适量PVP无水酒精制粒，干燥后过60目及90目筛得粒径160～250微米的颗粒，制得的颗粒物混合均匀后备用。

注：§，由Friedrich Helfferich，Ion Exchange，page 84，MaGraw-Hill Book Company，1962得到的或者由发明人自行测定得到的值。

★，表示25℃下，溶解在1％乙酸溶液中的1％的脱乙酰壳多糖溶液的粘度。

附：

自由膨胀容量和达到60％自由膨胀容量的时间的测试方法

自由膨胀容量测定的是1克吸收崩解剂材料在10小时内，在可忽略的载荷或束缚力，例如约0.01磅/平方英寸的载荷下，可吸收含0.9％氯化钠的水溶液的克数。

附图7描述了测定自由膨胀容量的方法和装置。所示的是使用过程中在适当位置的该装置的透视图。实验室用升降架1具有可调节的旋钮2，用以升降平台3。实验室用台架4支撑着弹簧5，该弹簧5连接于改进的测厚计探针6，该探针6穿过被实验室用台架牢固固定的测厚计的腔室7。装有要测试的吸收崩解剂材料样品的塑料样品杯8具有液体可透过的底并落在培养皿9内，培养皿内含有要吸收的盐水溶液。仅在测定承压下吸收值时，吸收崩解剂样品(未示出)顶部上的垫片圆盘上(未示出)，有一重物10放于其顶部上。

样品杯由塑料圆柱体组成，该圆柱体的内径为1英寸，外径为1.25英寸。将具有75微米开孔的200目金属筛网粘合到该圆柱体的端部开口上，形成样品杯的底，这种粘合是将筛网加热至塑料的熔点以上，并将塑料圆柱体压向热的筛网以熔化塑料而使筛网连接到塑料圆柱体上的。

用于测定样品吸收盐水时膨胀的改进的测厚计为Mitutoyo Digimatic Indicator，IDCSeries 543，Model 543-180，其测量范围为0～0.5英寸，精度为0.00005英寸(Mitutoyo Corporation，31-19，Shiba 5-chome，Minato-ku，Tokyo 108，Japan)。由Mitutoyo Corporation提供的测厚计有连接于探针的弹簧，该探针在测厚计的腔室内。除去弹簧以提供自由下落的、向下力为约27克的探针。此外，还除去了位于测厚计腔室顶部的探针顶部上的帽，以使探针连接于悬挂下来的弹簧S(由McMaster-Carr Supply Co.，Chicago，IIinois获得，Item No.9640K41)，该弹簧用以将探针的向下力抵消或减小至约1±0.5克。可将金属线钩连接于探针的顶部，以使探针与悬垂下来的弹簧连接。在探针的底端也提供外延的指针(Mitutoyo Corporation，Part No.131279)，以使探针可插入到样品杯中。

为进行测定，将吸收崩解剂样品0.160克置于样品杯中。然后将该样品用重4.4克、直径为约0.995英寸的塑料垫片圆盘覆盖，该垫片圆盘的作用是防止样品在测试过程中被扰动，并且使载荷均匀地施加于样品上。然后将样品杯及材料样品和垫片圆盘称重，以得到其干重量。将样品杯置于平台上的培养皿中，并将实验室用升降架升高，直至塑料垫片圆盘的顶边与探针的尖端接触。将测厚计调零。向培养皿中加入足够量的盐水溶液(50～100毫升)，开始测试。通过探针测定样品吸收盐水溶液膨胀所导致的塑料垫片圆盘升高的距离。该距离乘以样品杯的内截面积，即为样品由吸收所导致的膨胀体积。结合盐水溶液的密度及样品的重量，很容易计算出吸收的盐水溶液的量。10小时后吸收的盐水溶液重量，即为每克吸收崩解剂吸收的以克数表达的自由膨胀容量。若需要的话，可将改进的测厚计的读数连续地输入到计算机(Mitutoyo Digimatic Miniprocessor DP-2DX)中，以进行计算并给出自由膨胀容量。作为交叉核对，也可以通过测定样品杯在测试前后的重量差来确定自由膨胀容量，该重量差即为样品吸收的溶液量。

按照由计算机提供的对自由膨胀容量的连续监测，很容易确定达到60％自由膨胀容量的时间。

承压下膨胀容量和达到60％承压下膨胀容量的时间的测定方法

承压下膨胀容量试验测定的是在施加约0.3磅/平方英寸的载荷或束缚力下，1克吸收崩解剂材料在10小时后所吸收的含0.9％氯化钠的水溶液的克数。测定吸收崩解剂承压吸收值的方法与测定自由膨胀容量的方法基本相同，所不同的是在塑料垫片圆盘的顶部放置100克的重物，由此在吸收盐水溶液的吸收崩解剂上施加约0.3磅/平方英寸的载荷。

按照由计算机提供的对承压吸收值的连续监测，很容易确定达到60％承压吸收容量值的时间。

根据上述方法测定了一些吸收崩解剂的自由膨胀容量和达到60％自由膨胀容量的时间及承压下膨胀容量和达到60％承压下膨胀容量的时间，见表1。

检验例1：药物释放速率的测定

测试用样品：

实施例1-6及对照例1-6的栓剂被用做为测试用样品。

检验方法：

每一测试用样品准备6根长17mm并装有10ml复方氯化钠注射液(林格氏液)(中国药典2005年版二部)的试管。试管置入37℃的恒温槽中并始终保持静止。测试用样品用纱布包裹并浸于标号为1的试管内的复方氯化钠注射液中，每隔一定时间后把测试用样品取出并依次浸入下一试管复方氯化钠注射液中。释放进入溶液的药物用分光光度法在292.5nm测定。

结果：图1-6显示盐酸博来霉素的释放速率。实施例的栓剂显示出更好的药物释放特性，如更高的耐盐性及有效缓解“释药先快后慢”与“未端释药不完全”等问题。

检验例2阴道粘膜刺激性试验

测试用样品：

实施例1、2、4及对照例1、2、4的栓/片剂被用做为测试用样品。

检验方法：

取家兔(健康成年新西兰兔，体重2.5～2.7kg，雌性)12只，按体重随机分为给药组、对照组，每组6只。给药组给予实施例栓/片，对照组给予对照例栓/片，给药剂量按家兔阴道最大给药量1.0g/只，分别给予给药组和对照组家兔阴道内，持续6h，给药持续其间家兔置固定盒内，连续给药10日。于最后一次给药24h后，处死动物，解剖取出阴道标本，纵向切开，肉眼观察粘膜有无充血、肿胀等现象，按表2进行粘膜刺激反应评分。同时将每只家兔阴道组织，用10％福尔马林固定24h以上，选取中央部位经脱水、包埋、切片及H-E染色，制片后在显微镜下进行组织病理学检查，按表3病理反应评分标准记录每只动物病理反应评分。结果见(见表4、表5)。

结果显示，实施例的栓/片剂的粘膜刺激性明显少于较对照例。

表2粘膜刺激反应评分标准

表3粘膜组织病理反应评分标准

表4实施例栓对家兔阴道粘膜肉眼观察刺激反应结果

表5栓对家兔阴道粘膜刺激反应组织病理学镜检结果

注：☆，表示上皮组织病理学镜检评分；★，表示白细胞浸润组织病理学镜检评分；※：表示(上皮组织病理学镜检评分之和+白细胞浸润组织病理学镜检评分之和)÷6。

检验例3：直肠粘膜刺激性试验

测试用样品：

按实施例3、5、6及对照例3、5、6的处方与工艺制备不含药的空白栓(/片)剂。实施例2、6及对照例2、6的空白栓(/片)剂被用做为测试用样品。

检验方法：

将12只家兔(健康成年新西兰兔，体重2.5～2.7kg，雌雄各半)分成给药组(肛门给予实施例空白栓(/片))和对照组(肛门给予对照例空白栓(/片))，每组6只，雌雄各半。将实施例空白栓(/片)以粒(重1.0g)每次1粒，连续7d，置入家兔直肠内，每次与其至少接触6h(给药前1d禁食过夜，次日上午给药)，观察给受试物后24、48h全身状况及局部刺激反应。第7天处死家兔，取出直肠，观察有无充血，红肿等现象，按检验例2中的方法及表2进行局部黏膜刺激性反应分级标准进行评分，并依检验例2中的方法进行黏膜病理组织学检查并按表3判定结果。结果见表6、7。

表6空白栓对家兔直肠粘膜肉眼观察刺激反应结果

表7空白栓对家兔直肠粘膜刺激反应组织病理学镜检结果

注：☆：表示上皮组织病理学镜检评分；★：表示白细胞浸润组织病理学镜检评分；※：表示(上皮组织病理学镜检评分之和+白细胞浸润组织病理学镜检评分之和)÷6。

结果显示，实施例的空白栓剂的粘膜刺激性明显少于较对照例的空白栓剂。

综合结果显示，实施例的总体性能优于对照例。

Claims (40)

1.一种性能改善的体外熔点及在体腔内与体液接触时的熔点均高于温度37℃的缓释释药的药物载体，该药物载体包含(A)一种药学上可接受的熔点高于温度37℃的且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度37℃的脂肪族添加剂；(B)一种药学上可接受的、无刺激性的、可溶于水的且在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊(mPa·s)的添加剂，所述的添加剂颗粒最大截面尺寸小于约28目(Tyler standard)；(C)一种药学上可接受的、水溶胀性且水不溶性的酸性聚合物，该聚合物pKa为约2～约12；(D)一种药学上可接受的碱性物质；(E)一种药学上可接受的水溶性的表面活性剂，该表面活性剂的使用量不足以使该药物载体在其与体腔内的体液接触时液化或乳化或融化；(F)一种药物；或者

一种性能改善的体外熔点及在体腔内与体液接触时的熔点均高于温度37℃的缓释释药的药物载体，该药物载体包含(A)一种药学上可接受的熔点高于温度37℃的且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度37℃的脂肪族添加剂；(B)一种药学上可接受的、无刺激性的、可溶于水的且在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊(mPa·s)的添加剂，所述的添加剂颗粒最大截面尺寸小于约28目(Tyler standard)；(C)一种药学上可接受的、水溶胀性且水不溶性的碱性聚合物，该聚合物pKb为约2～约12；(D)一种药学上可接受的酸性物质；(E)一种药学上可接受的水溶性的表面活性剂，该表面活性剂的使用量不足以使该药物载体在其与体腔内的体液接触时液化或乳化或融化；(F)一种药物。

2.根据权利要求1的药物载体，其中所述的酸性聚合物(C)与所述的碱性物质(D)以颗粒物分散于该药物载体中，该颗粒物的单个颗粒含有该酸性聚合物(C)和/或该碱性物质(D)，该颗粒物最大截面尺寸小于约28目(Tyler standard)，该颗粒物的自由膨胀容量至少为约7克/克，且其达到60％自由膨胀容量的时间至少为约5分钟；或者

其中所述的碱性聚合物(C)与所述的酸性物质(D)以颗粒物分散于该药物载体中，该颗粒物的单个颗粒含有该碱性聚合物(C)和/或该酸性物质(D)，该颗粒物最大截面尺寸小于约28目(Tyler standard)，该颗粒物的自由膨胀容量至少为约7克/克，且其达到60％自由膨胀容量的时间至少为约5分钟。

3.根据权利要求1或2的药物载体，其中所述的酸性聚合物(C)与所述的碱性物质(D)以颗粒物分散于该药物载体中，该颗粒物的单个颗粒含有该酸性聚合物(C)和/或该碱性物质(D)，该颗粒物最大截面尺寸小于约28目(Tyler standard)，该颗粒物的自由膨胀容量为约10～约100克/克，且其达到60％自由膨胀容量的时间至少为约10分钟；或者

其中所述的碱性聚合物(C)与所述的酸性物质(D)以颗粒物分散于该药物载体中，该颗粒物的单个颗粒含有该碱性聚合物(C)和/或该酸性物质(D)，该颗粒物最大截面尺寸小于约28目(Tyler standard)，该颗粒物的自由膨胀容量为约10～约100克/克，且其达到60％自由膨胀容量的时间至少为约10分钟。

4.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的酸性聚合物(C)与所述的碱性物质(D)以颗粒物分散于该药物载体中，该颗粒物的单个颗粒含有该酸性聚合物(C)和/或该碱性物质(D)，该颗粒物最大截面尺寸小于约28目(Tyler standard)，该颗粒物的承压下膨胀容量至少为约7克/克，且其达到60％承压下膨胀容量的时间至少为约5分钟；或者

其中所述的碱性聚合物(C)与所述的酸性物质(D)以颗粒物分散于该药物载体中，该颗粒物的单个颗粒含有该碱性聚合物(C)和/或该酸性物质(D)，该颗粒物最大截面尺寸小于约28目(Tyler standard)，该颗粒物的承压下膨胀容量至少为约7克/克，且其达到60％承压下膨胀容量的时间至少为约5分钟。

5.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的酸性聚合物(C)与所述的碱性物质(D)以颗粒物分散于该药物载体中，该颗粒物的单个颗粒含有该酸性聚合物(C)和/或该碱性物质(D)，该颗粒物最大截面尺寸小于约28目(Tyler standard)，该颗粒物的承压下膨胀容量为约10～约70克/克，且其达到60％承压下膨胀容量的时间至少为约10分钟；或者

其中所述的碱性聚合物(C)与所述的酸性物质(D)以颗粒物分散于该药物载体中，该颗粒物的单个颗粒含有该碱性聚合物(C)和/或该酸性物质(D)，该颗粒物最大截面尺寸小于约28目(Tyler standard)，该颗粒物的承压下膨胀容量为约10～约70克/克，且其达到60％承压下膨胀容量的时间至少为约10分钟。

6.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的酸性聚合物(C)与所述的碱性物质(D)以颗粒物分散于该药物载体中，该颗粒物的单个颗粒含有该酸性聚合物(C)和/或该碱性物质(D)，该颗粒物最大截面尺寸小于约28目(Tyler standard)，该颗粒物的承压下膨胀容量为约10～约40克/克，且其达到60％承压下膨胀容量的时间为约10～300分钟；或者

其中所述的碱性聚合物(C)与所述的酸性物质(D)以颗粒物分散于该药物载体中，该颗粒物的单个颗粒含有该碱性聚合物(C)和/或该酸性物质(D)，该颗粒物最大截面尺寸小于约28目(Tyler standard)，该颗粒物的承压下膨胀容量为约10～约40克/克，且其达到60％承压下膨胀容量的时间为约10～300分钟。

7.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的酸性聚合物(C)与所述的碱性物质(D)以颗粒物分散于该药物载体中，该颗粒物的单个颗粒含有该酸性聚合物(C)和/或该碱性物质(D)，该颗粒物最大截面尺寸小于约28目(Tyler standard)，该颗粒物中的一部分的达到60％承压下膨胀容量的时间为约10～约60分钟，另一部分的达到60％承压下膨胀容量的时间为约90～约300分钟；或者

其中所述的碱性聚合物(C)与所述的酸性物质(D)以颗粒物分散于该药物载体中，该颗粒物的单个颗粒含有该碱性聚合物(C)和/或该酸性物质(D)，该颗粒物最大截面尺寸小于约28目(Tyler standard)，该颗粒物中一部分的达到60％承压下膨胀容量的时间为约10～约60分钟，另一部分的达到60％承压下膨胀容量的时间为约90～约300分钟。

8.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的酸性聚合物(C)与所述的碱性物质(D)以颗粒物分散于该药物载体中，该颗粒物的单个颗粒含有该酸性聚合物(C)和/或该碱性物质(D)，该颗粒物最大截面尺寸小于约28目(Tyler standard)，该颗粒物中的一部分的达到60％承压下膨胀容量的时间为约10～约60分钟，一部分达的到60％承压下膨胀容量的时间为约90～约300分钟，另一部分的达到60％承压下膨胀容量的时间为约180～约600分钟；或者

其中所述的碱性聚合物(C)与所述的酸性物质(D)以颗粒物分散于该药物载体中，该颗粒物的单个颗粒含有该碱性聚合物(C)和/或该酸性物质(D)，该颗粒物最大截面尺寸小于约28目(Tyler standard)，该颗粒物中一部分的达到60％承压下膨胀容量的时间为约10～约60分钟，一部分的达到60％承压下膨胀容量的时间为约90～约300分钟，另一部分的达到60％承压下膨胀容量的时间为约180～约600分钟。

9.前述权利要求2至8中任意一项的药物载体，其中含有所述的酸性聚合物(C)和/或所述的碱性物质(D)的颗粒物最大截面尺寸小于约200目(Tyler standard)。

10.前述权利要求2至9中任意一项的药物载体，其中含有所述的酸性聚合物(C)和/或所述的碱性物质(D)的颗粒物最大截面尺寸小于约500目(Tyler standard)。

11.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的酸性聚合物(C)的pKa为约2～约10；或者

其中所述的碱性聚合物(C)的pKb为约2～约10。

12.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的酸性聚合物(C)的pKa为约3～约6；或者

其中所述的碱性聚合物(C)的pKb为约3～约6。

13.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的酸性聚合物(C)的酸性官能团的中和度为约10～约50摩尔％；或者

其中所述的碱性聚合物(C)的碱性官能团的中和度为约10～约50摩尔％。

14.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的酸性聚合物(C)的酸性官能团的中和度为约15～约35摩尔％；或者

其中所述的碱性聚合物(C)的碱性官能团的中和度为约15～约35摩尔％。

15.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的酸性聚合物(C)25℃下1.0重量％水溶液的粘度为约500～约80000厘泊；或者

其中所述的碱性聚合物(C)温度25℃下1.0重量％水溶液的粘度为约500～约80000厘泊。

16.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的酸性聚合物(C)重均分子量通常大于约100000；或者

其中所述的碱性聚合物(C)重均分子量通常大于约100000。

17.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的酸性聚合物(C)是由基础聚合物制备的，这些基础聚合物选自聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、乙烯马来酸酐共聚物、聚乙烯基醚、聚丙烯酸、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吗琳、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉、羟丙基纤维素、海藻酸、藻酸盐、角叉菜胶、丙烯酸接枝的淀粉、丙烯酸接枝的纤维素、聚天冬氨酸、聚谷氨酸、链中酸性氨基酸的摩尔数大于碱性氨基酸的摩尔数的聚混合酸性氨基酸及它们的共聚物；或者

其中所述的碱性聚合物(C)是由基础聚合物制备的，这些基础聚合物选自聚胺、聚乙烯亚胺、聚丙烯酰胺、聚季铵盐、壳多糖、脱乙酰壳多糖、聚天冬酰胺、聚谷氨酰胺、聚赖氨酸、聚精氨酸、链中碱性氨基酸的摩尔数大于酸性氨基酸的摩尔数的聚混合碱性氨基酸及它们的共聚物。

18.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的酸性聚合物(C)选自重均分子量通常大于约100000的丙烯酸聚合物、丙烯酸-丙烯酸酯聚合物、聚乙烯醇-丙烯酸嵌段共聚物、淀粉接枝丙烯酸聚合物、纤维素接枝丙烯酸聚合物、聚卡波非(Polycarbophil polymers)、海藻酸、聚天冬氨酸、聚谷氨酸、链中包括天冬氨酸在内的酸性氨基酸的摩尔数大于碱性氨基酸的摩尔数的聚混合天冬氨酸、链中包括谷氨酸在内的酸性氨基酸的摩尔数大于碱性氨基酸的摩尔数的聚混合谷氨酸及它们的混合物；或者

其中所述的碱性聚合物(C)选自重均分子量通常大于约100000的壳多糖、脱乙酰壳多糖、聚天冬酰胺、聚谷氨酰胺、聚赖氨酸、聚精氨酸、链中包括赖氨酸在内的碱性氨基酸的摩尔数大于酸性氨基酸的摩尔数的聚混合赖氨酸和链中包括精氨酸在内的碱性氨基酸的摩尔数大于酸性氨基酸的摩尔数的聚混合精氨酸及它们的混合物。

19.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的碱性物质(D)选自碱性氨基酸，葡甲胺，碳酸盐，碳酸氢盐，甘氨酸碳酸盐，L-赖氨酸的碳酸盐，精氨酸的碳酸盐，氨基酸的碳酸盐，含糖基的碳酸盐，亚硫酸盐，过碳酸盐，所述的盐选自钠盐、钾盐、铵盐，和它们的混合物；

或者其中所述的酸性物质(D)选自酒石酸，柠檬酸，顺丁烯二酸，反丁烯二酸，苹果酸，己二酸，琥珀酸，乳酸，乙醇酸，牛磺酸，α-羟基酸，抗坏血酸和酸性氨基酸，以及其酸式盐，磷酸二氢盐，所述的盐选自钠盐、钾盐、铵盐，和它们的混合物。

20.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的碱性物质(D)选自药学上可接受的、水溶胀性且水不溶性的碱性聚合物；

或者其中所述的酸性物质(D)选自药学上可接受的、水溶胀性且水不溶性的酸性聚合物。

21.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的碱性物质(D)选自药学上可接受的、水溶胀性且水不溶性的碱性聚合物，该聚合物pKb为约2～约12；

或者其中所述的酸性物质(D)选自药学上可接受的、水溶胀性且水不溶性的酸性聚合物，该聚合物pKa为约2～约12。

22.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的碱性物质(D)选自壳多糖、脱乙酰壳多糖、聚天冬酰胺、聚谷氨酰胺、聚赖氨酸、聚精氨酸、链中包括赖氨酸在内的碱性氨基酸的摩尔数大于酸性氨基酸的摩尔数的聚混合赖氨酸和链中包括精氨酸在内的碱性氨基酸的摩尔数大于酸性氨基酸的摩尔数的聚混合精氨酸及它们的混合物；

或者其中所述的酸性物质(D)选自丙烯酸聚合物、丙烯酸-丙烯酸酯聚合物、聚乙烯醇-丙烯酸嵌段共聚物、淀粉接枝丙烯酸聚合物、纤维素接枝丙烯酸聚合物、聚卡波非(Polycarbophil polymers)、海藻酸、聚天冬氨酸、聚谷氨酸、链中包括天冬氨酸在内的酸性氨基酸的摩尔数大于碱性氨基酸的摩尔数的聚混合天冬氨酸、链中包括谷氨酸在内的酸性氨基酸的摩尔数大于碱性氨基酸的摩尔数的聚混合谷氨酸及它们的混合物。

23.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的酸性聚合物(C)的酸性官能团与所述的碱性物质(D)的碱性官能团的摩尔比为约10∶1～约1∶10；或者

其中所述的碱性聚合物(C)的碱性官能团与所述的酸性物质(D)的酸性官能团的摩尔比为约10∶1～约1∶10。

24.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的酸性聚合物(C)的酸性官能团与所述的碱性物质(D)的碱性官能团的摩尔比为约2∶1～约1∶2；或者

其中所述的碱性聚合物(C)的碱性官能团与所述的酸性物质(D)的酸性官能团的摩尔比为约2∶1～约1∶2。

25.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的脂肪族添加剂(A)选自熔点大于温度37℃且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度37℃的动植物油脂类、半合成油脂、脂肪酸甘油脂、蜡类、高级脂肪酸、高级脂肪醇、高级脂肪酸酯、高级脂肪烃及其混合物。

26.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的脂肪族添加剂(A)选自熔点大于温度37℃且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度37℃的脂肪酸甘油脂。

27.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的脂肪族添加剂(A)选自十六醇酯蜡、十六醇、十八醇十六醇混合物、硬脂酸、乙二醇单硬脂酸酯、微晶蜡、甘油三硬脂酸酯、硬脂醇、氢化植物油、白蜂蜡、黄蜂蜡、甘油三棕榈酸酯、山萮酸、巴西棕榈蜡、虫白蜡、胆固醇硬脂酸酯、萜烯树脂、氢化蓖麻油、胆固醇棕榈酸酯。

28.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的可溶于水的添加剂(B)选自可溶于水的氨基酸、寡肽、单糖、低聚糖、糖醇、可溶于水的在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊(mPa·s)的药学上可接受的且无刺激性的聚合物，以及它们的混合物。

29.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的可溶于水的添加剂(B)选自丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、缬氨酸、天冬酰胺、赖氨酸、谷氨酰胺、甲硫氨酸、精氨酸、羟脯氨酸、脯氨酸、力肽(L-丙氨酰-L-谷胺酰胺)、谷胱甘肽、D-赤藓糖、D-赤藓酮糖、赤藻糖醇、D-核糖、D-2-脱氧核糖、D-木糖、L-阿拉伯糖、D-核酮糖、D-木酮糖、木糖醇、葡萄糖、半乳糖、甘露醇、甘露糖、果糖、山梨糖、D-甘露庚酮糖、D-景天庚酮糖、麦芽糖、乳糖、蔗糖、纤维二糖、龙胆二糖、蜜二糖、海藻二糖、异麦芽糖醇、麦芽糖醇、拉克替醇、海藻糖、棉子糖、水苏糖、毛蕊花糖、麦芽五糖、麦芽六糖、α-环糊精、γ-环糊精、2，6二甲基-β-环糊精、羟丙/乙基-β-环糊精、支链-β-环糊精、糖基-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、分子量3000～6000的可溶于水的环糊精聚合物、低聚果糖(聚合度7～20)、低聚异麦芽糖(聚合度7～20))、糊精、分子量为1200～2000的葡聚糖、在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊(mPa·s)的λ-角叉菜胶、在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊(mPa·s)的角叉菜胶钠盐、在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊(mPa·s)的阿拉伯树胶、在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊(mPa·s)的鲁兰多糖、在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊(mPa·s)的果胶酯酸、在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊(mPa·s)的果胶酸、在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊(mPa·s)的羟乙甲基纤维素、在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊(mPa·s)的乙基纤维素、在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊(mPa·s)的羟丙基纤维素、在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊(mPa·s)的羟丙甲基纤维素、在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊(mPa·s)的甲基纤维素、在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊(mPa·s)的聚乙烯醇、在温度25℃下2.0％(重量/体积)的溶液的粘度小于300厘泊(mPa·s)的聚维酮。

30.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的可溶于水的添加剂(B)颗粒最大截面尺寸小于约200目(Tyler standard)。

31.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的可溶于水的添加剂(B)颗粒最大截面尺寸小于约500目(Tyler standard)。

32.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的表面活性剂(E)选自中性表面活性剂。

33.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的的表面活性剂(E)选自聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚山梨酯、硬脂酸聚氧乙烯酯。

34.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中药物(F)选自肾上腺皮质激素、局部麻醉剂、解热/镇痛/消炎药、消炎/止痒药、伤口愈合剂、维生素、磺胺类药、抗生素、抗真菌剂、杀菌剂、抗病毒药、血管收缩药、抗组胺药、麻醉剂、收敛剂、避孕剂、终止妊娠药、排便促进剂、催眠镇静剂、抗焦虑药、抗癫痫剂、兴奋提神剂、抗震颤麻痹药、中枢神经系统作用药、镇痛剂、骨骼肌松弛药、植物神经药、解痉剂、抗眩晕药、止吐剂、强心剂、抗心律失常药、利尿剂、抗高血压药、冠状血管舒张药、外周血管舒张药、抗高脂血药、呼吸加速剂、β2受体激动剂、抗美尼尔氏症药、抗肿瘤剂、止泻/肠功能调节剂、溃疡性结肠炎治疗剂、消化溃疡治疗剂、抗性功能障碍药、引产药、驱肠虫药、支气管扩张药、生物制品或肽类、抗变态反应药、泻剂、灌肠剂、利胆药及除肾上腺皮质激素以外的多种激素。

35.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中所述的脂肪族添加剂(A)含量为40～80％(重量/重量)，所述的可溶于水的添加剂(B)的含量为10～40％(重量/重量)，所述的酸性聚合物(C)与碱性物质(D)的合计含量为0.1～25％(重量/重量)，所述的表面活性剂(E)的含量为0.1～5％wt/wt，和所述的药物的含量(F)为0.1～30％(重量/重量)，每种成分的含量是以药物载体的总重量为基础计算的；或者

其中所述的脂肪族添加剂(A)含量为40～80％(重量/重量)，所述的可溶于水的添加剂(B)的含量为10～40％(重量/重量)，所述的碱性聚合物(C)与所述的酸性物质(D)的合计含量为0.1～25％(重量/重量)，所述的表面活性剂(E)的含量为0.1～5％wt/wt，和所述的药物的含量(F)为0.1～30％(重量/重量)，每种成分的含量是以药物载体的总重量为基础计算的。

36.前述权利要求中任意一项的药物载体，其中含有与体液接触时的熔点不高于温度37℃的脂质基质，该脂质基质使用量不足以使该药物载体在其与体腔内的体液接触时液化或乳化或融化。

37.前述权利要求中任意一项的药物载体，其熔点为温度40～60℃。

38.前述权利要求中任意一项的药物载体，其剂型为缓释释药的口服给药的剂型。

39.权利要求1至37中任意一项的药物载体，其剂型为缓释释药的栓剂。

40.权利要求1至37中任意一项的药物载体，其剂型为缓释释药的阴道给药栓剂。

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