MXPA06010908A - Composicion para la preparacion farmaceutica solida de solifenacina o una sal de la misma. - Google Patents

Abstract

Una preparacion farmaceutica solida de solifenacina o una sal de la misma, siendo la preparacion estable e inhibida de la descomposicion con el tiempo cuando se suministra a campos clinicos. En una preparacion farmaceutica que contiene solifenacina o una sal de la misma, se revelo que el compuesto en una forma amorfa causaba descomposicion del farmaco cardinal con el tiempo. La composicion para una preparacion farmaceutica de solifenacina o una sal de la misma, contiene solifenacina o su sal, cada una en forma cristalina, y el contenido del compuesto en una forma amorfa en la composicion esta dentro del intervalo que no ejerce influencia sobre la estabilidad del producto. Tambien se proporcionan: un proceso para producir la composicion; y una composicion medicinal para preparaciones farmaceuticas solidas, la cual contienen solifenacina y un inhibidor de la amorfizacion.

Description

incluyendo solifenacina o las sales de la m isma, tienen una excelente acción antagonista selectiva contra los receptores de m uscarina M3, y son útiles como agentes profilácticos o terapéuticos de enfermedades urinarias, tales como polaquiuria nerviosa, vejiga neurogénica, enuresis nocturna, vejiga inestable, contractura de vejiga, y cistitis crónica, así como de enfermedades respiratorias, tales como enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, bronquitis crónica, asma, y rinitis (ver la referencia de patente 1 ). En el Ejemplo 8 de la referencia de patente 1 , se describe un proceso de fabricación de clorhidrato de solifenacina, en donde el cristal que resulta de la cristalización en una mezcla de solventes de acetonitrilo y dietil-éter, tiene un punto de fusión de 212°C a 214°C, y tiene una rotación específica ([ ]2D de 98.1 (c = 1 .00, EtOH) . Sin embargo, la referencia de patente 1 no incluye descripción o sugerencia alguna acerca de la degradación significativa a través del tiempo de la solifenacina amorfa o de una sal amorfa de la misma, o del succinato de solifenacina, como un ingrediente farmacéutico activo en una formulación, cuando se formula el producto dé succinato de solifenacina mediante un proceso de fabricación farmacéutica. La referencia que no es de patente 1 públicamente expedida por el Ministerio Japonés de Salud, Trabajo, y Bienestar en junio de 2003, incluye la descripción acerca de la especificación de los productos de fármaco, es decir, el concepto acerca de los productos de degradación (impurezas) en los nuevos productos de fármaco, como se observan en las pruebas de estabilidad. De acuerdo con la referencia, el umbral de un producto de degradación que requiera calificación de seguridad en un producto de fármaco es uno más bajo de cualquiera del 1.0 por ciento, como el porcentaje del producto de degradación contenido en una sustancia de fármaco, o bien 50 microgramos como el consumo diario total del producto de degradación, cuando la cantidad de sustancia de fármaco que se va a administrar al día es menor a.10 miligramos. Cuando la cantidad de sustancia de fármaco que se va a administrar al día es de 10 miligramos o mayor y hasta 100 miligramos o menor, el umbral de un producto de degradación que requiera de calificación de seguridad en un producto de fármaco es uno más bajo de cualquiera del 0.5 por ciento como el porcentaje del producto de degradación contenido en una sustancia de fármaco, o bien 200 microgramos como el consumo diario total del producto de degradación. Por consiguiente, la especificación de un producto de degradación, como se puede determinar sin requerimiento de cualquier calificación de seguridad del producto de degradación, en el general del 1.0 por ciento o menos como el porcentaje del producto de degradación contenido en una sustancia de fármaco, cuando la formulación tiene, por ejemplo, un contenido de 5 miligramos de la sustancia de fármaco. Cuando la formulación tiene, por ejemplo, un contenido de 10 miligramos de la sustancia de fármaco, el porcentaje del producto de degradación contenido en la sustancia de fármaco es del 0.5 por ciento o menos. Las formulaciones de solifenacina, actualmente planeadas en un mercado con base en los resultados de las pruebas clínicas, son tabletas de 2.5 m iligramos, de 5 m iligramos, y de 1 0 m iligramos. Para que estas form ulaciones teng an la estabilidad descrita en la referencia que no es de patente 1 , se consideró que la cantidad del prod ucto de degradación principal (abreviado como F1 posteriormente en la presente) del succinato de solifenacina a la cantidad total del succinato de solifenacina y los productos de degradación del mismo, debe ser del 0.5 por ciento o m enos, y que se debe controlar la cantid ad hasta el 0.4 por ciento o menos, considerando la variación de lote a lote y los errores de la prueba. Referencia de patente 1 : M em oria Descriptiva de la Patente E uropea N úmero E P 801 ,067. Referencia que no es de patente 1 : Notificación N úmero 0624001 exped ida por el Com ité Japonés de Asuntos Farmacéuticos, "Revisión de Lineam ientos Acerca de Im purezas en N uevos Productos de Fármaco q ue Contienen Ing redientes Farmacéuticos Activos N ovedosos". Descripción de ia I nvención Problemas que va a resolver la invención. Los presentes inventores granularon el succinato de solifenacina mediante el proceso de granulación de lecho fluidizado bajo las condiciones generales para las personas expertas en la materia, y fabricaron las tabletas para desarrollar el succinato de solifenacina como un excelente agente terapéutico de la polaquiuria y la incontinencia urinaria. Entonces, los inventores llevaron a cabo una prueba de estabilidad prelim inar de la tableta resultante durante 6 meses, en una prueba de aceleración (a 40°C y con el 75 por ciento de R H (humedad relativa), utilizando condiciones de sellado de botellas) como una de las pruebas de estabilidad general. En consecuencia, los inventores observaron la reducción en la proporción resid ual del succinato de solifenacina, de tal manera q ue la cantidad del F 1 generado a la cantidad total de succinato de solifenacina y los productos de degradación de la m isma, excedió al 0.4 por ciento (ver la Tabla 2 más adelante con detalle). Los inventores entendieron que era difícil obtener una formulación de la m isma con una estabilidad farmacéuticamente suficiente mediante este proceso de fabricación farm acéutica general. Se ha deseado fuertemente proporcionar una form ulación sólida de solifenacina o una sal de la m isma como u n excelente agente terapéutico de polaquiuria e incontinencia urinaria, en otras palabras , el desarrollo de una formulación sólida de solifenacina o una sal de la mism a, estable a través del tiem po, q ue pueda inhibir la cantidad F 1 generada a la cantidad total de solifenacina o una sal de la misma y los prod uctos de degradación de la m ism a, hasta el 0.4 por ciento o m enos. Medios para resolver los problemas. La degradación de una sustancia de fármaco en una formulación generalmente involucra, por ejemplo, reacción de reducción-oxidación, reacción de hidrólisis, racemización, fotodegradación, y degradación polimérica. Se ha descrito que estas reacciones tienen una correlación con el calor, el oxígeno la luz, el agua, y las interacciones con otros com ponentes. Como se describe en lo anterior, se deben considerar numerosas causas en relación con la degradación del fármaco, para obtener productos de fármaco estables. En este estado del nivel técnico, los inventores hicieron investigaciones acerca de la estabilización de los productos de solifenacina. De u na m anera inesperada, los inventores elucidaron que el succinato de solifenacina .amorfo generado durante un proceso d e fabricación de los productos de fárm aco, era la causa principal de la deg radación del ingred iente farmacéutico activo a través del tiempo . Adicionalmente, los inventores encontraron que se pod ría inhibir el contenido amorfo de los productos de fármaco mediante el ajuste del contenido de humedad en un producto de fármaco durante el proceso de fabricación , cuando se prepararan los productos de fárm aco med iante el proceso d e g ranulación húmeda utilizando soluciones acuosas de aglutinantes generales, o mediante un proceso de calentam iento y/o humectación de la com posición resultante después del proceso de fabricación de prod ucción . Los inventores encontraron que se pod ría prod ucir una form ulación sólida estable de solifenacina o una sal de la mism a, en donde se pudiera inhibir la deg radación de la m ism a a través del tiem po, cuando la proporción de la solifenacina am orfa en solifenacina cristalina y amorfa estuviera en un valor d ado o menor. Además, los inventores encontraron q ue se podría producir una form ulación de solifenacina en donde se pudiera inhibir la degradación de la solifenacina a través del tiempo, cuando se utilizara polietilenglicol (Macrogol bajo otro nombre; abreviado como PEG posteriormente en la presente) como un aglutinante, sin importar el proceso de fabricación del mismo, aunque el polietilenglicol mismo era una sustancia para utilizarse en general para el propósito de preparar fármacos en un estado amorfo. Por consiguiente, se ha logrado la invención, diferente del proceso de estabilización descrito anteriormente. En otras palabras, la invención se refiere a lo descrito en seguida. 1. Una composición de solifenacina o una sal de la misma, para utilizarse en una formulación sólida, conteniendo la composición el cristal de solifenacina o una sal de ía misma, en donde el contenido amorfo está dentro de un intervalo que no muestra influencia alguna sobre la estabilidad del producto de fármaco. 2. Una composición de solifenacina o una sal de la misma, para utilizarse en una formulación sólida, como se describe anteriormente en 1, en donde el contenido amorfo es del 77 por ciento o menor. 3. Una composición para utilizarse en una formulación sólida, como se describe anteriormente en 1 ó 2, la cual se produce mediante un proceso de fabricación que incluye un paso de mezclar la solifenacina o una sal de la misma con excipientes sin utilizar un solvente, seguido por moldeo por compresión. 4. Una composición para utilizarse en una formulación sólida, como se describe anteriormente en 1 ó 2, la cual se produce mediante un proceso de fabricación que incluye un paso de agregar un solvente a la solifenacina o a una sal de la misma, en donde la cantidad de solifenacina o una sal de . la misma que se vaya a disolver por 1 mililitro del solvente, es menor a 0.1 miligramos. 5. Una composición para utilizarse en una formulación sólida, como se describe anteriormente en el 4, en donde el solvente agregado a la solifenacina o a una sal de la misma es acetona o hexano, o una mezcla de los mismos. 6. Una composición para utilizarse en una formulación sólida, como se describe anteriormente en 1 ó 2, la cual se produce mediante un proceso de fabricación que incluye un paso de agregar un solvente para preparar solifenacina o una sal de la misma en un estado amorfo, en donde la cantidad de solifenacina o una sal de la misma que se vaya a disolver por 1 mililitro del solvente, es de 10 miligramos o mayor. 7. Una composición para utilizarse en una formulación sólida, como se describe anteriormente en 6, en donde el solvente para preparar la solifenacina o una sal de la misma en un estado amorfo es agua, metano!, o etanol, o una mezcla de los mismos. 8. Una composición para utilizarse en una formulación sólida como se describe anteriormente en 1 a 7, la cual se produce mediante un proceso de fabricación que incluye un paso de promover la cristalización de la solifenacina amorfa o una sal amorfa de la misma. 9. Una mezcla de solifenacina o una sal de la misma, en donde la mezcla contiene solifenacina amorfa y cristalina, o una sal amorfa y cristalina de la misma, y en donde el contenido amorfo de solifenacina o una sal de la misma está dentro de un intervalo que no muestra influencia sobre la estabilidad del producto. 10. Una composición farmacéutica para utilizarse en una formulación sólida, conteniendo la composición solifenacina cristalina y amorfa, o una sal cristalina y amorfa de la misma, junto con un inhibidor de la preparación amorfa. 11. Una composición farmacéutica descrita anteriormente en 10, en donde el inhibidor de la preparación amorfa es una sustancia que muestra cadena de óxido de etileno. 12. Una composición farmacéutica descrita anteriormente en 11, en donde la sustancia que tiene cadena de óxido de etileno es polietilenglicol. Cuando se comprime de acuerdo con una formulación en una mezcla con un aditivo, las técnicas se conocen, incluyendo una técnica de estabilización de (E)-1-[4-(2-dimetil-amino)-etoxi]-fenil-2-(4-isopropil-fenil)-1-(4-fosfono-oxi)-fenil-1-buteno, con una propiedad tal que aumentan los productos de degradación del mismo de una manera acelerada a través del tiempo, bajo influencias tales como la humedad contenida en este aditivo, el aumento en el contacto de la tableta dentro con el aditivo por medio del moldeo por presión, y la reducción de la cristalinidad por medio de la presurización, y con una eficacia como un agente terapéutico de cáncer de mama por medio de la reducción de humedad (Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 42(12), 2582 (1994)), y una técnica de estabilización de una composición que contiene al compuesto, mediante el proceso de fabricación por granulación de fusión (JP-A-Hei 9-110698), por ejemplo una técnica de estabilización (JP-A-Hei 10-007547), mediante un proceso sustancialmente anhidro de fabricar una formulación sólida en una forma de tableta de compuestos de anilida para utilizarse en esclerosis múltiple, que involucra mucha dificultad para administrar exactamente los compuestos de anilida como el componente principal, debido a que se generan compuestos diferentes del compuesto principal en la formulación sólida en una cantidad del 6 al 9 por ciento durante el almacenamiento. Sin embargo, estas referencias técnicas nunca incluyen descripción alguna de la solifenacina o una sal de la misma con una estructura totalmente diferente de aquéllas de los compuestos dados a conocer, y con propiedades fisicoquímicas o farmacológicas totalmente diferentes de aquéllas de los compuestos dados a conocer, o nunca incluyen descripción o sugerencia alguna acerca del problema de la degradación de una formulación sólida que contenga una forma amorfa a través del tiempo, o acerca de la estabilización de la misma mediante el ajuste del contenido amorfo debajo de la cantidad apropiada en la formulación sólida resultante. La gaceta oficial de la Patente Japonesa Número JP-A-He¡-5-194218, da a conocer una técnica de estabilización de derivados de a lq u i l-fe n i lo de heteroanillo que contienen nitrógeno, con una acción contra la angiotensina II, en donde se acelera la reducción del contenido por medio de la deformación cristalina debido al amasado durante el transcurso de la producción, y debido a la presión, abrasión, calor, y similares impuestos durante la granulación o el moldeo por presión, en donde la técnica incluye un paso de mezclar una sustancia oleosa con un bajo punto de fusión, tal como polietilenglicol, en estos derivados de alquil-fenilo, para estabilizar la formulación oral resultante, cuando se formulan los derivados de alquil-fenilo de acuerdo con una formulación en mezcla con otros componentes. En este caso, el mecanismo de estabilización con la sustancia con un bajo punto de fusión es por medio de la inhibición de la degradación térmica del ingrediente farmacéutico activo, mediante la mezcla de la sustancia oleosa con un bajo punto de fusión uniformemente en el ingrediente farmacéutico activo. No se incluye descripción alguna en la misma acerca de de la contribución de la sustancia con un bajo punto de fusión a la cristalinidad del ingrediente farmacéutico activo. El mecanismo es totalmente diferente del mecanismo de estabilización de acuerdo con la invención. Adicionalmente, el Internacional Journal of Pharmaceutics, 216 (2001) 43-49, reporta que, en la co-disolución y cristalización de lactosa con polietilenglicol, la lactosa precipitada existe en un estado de cristal. De una manera alternativa, el Internacional Journal of Pharmaceutics, 127 (1996) 261-272, y el Internacional Journal of P harm aceutics, 262 (2003) 1 25-137, reportan que, en la co- disolución y cristalización de un fármaco con polietilenglicol, el fárm aco está en un estado amorfo. E n el caso de la co-d isolución y cristalización de u n ing rediente farm acéutico activo con polímero , tal como polietilenglicol, en general, el ingrediente farmacéutico activo está con frecuencia en un estado amorfo, au nque depende de las propiedades del ingrediente farmacéutico activo. Los trabajos de investigación acerca de la mezcla para el propósito de la preparación amorfa por med io de la solubilización de fárm acos ligeramente solubles y sim ilares, ya se han conocido com únm ente. Todos los compuestos dados a conocer en estas referencias técnicas tienen estructuras q uím icas totalm ente diferentes de la estructura de ia solifenacina. Las referencias n unca incluyen descripción alguna acerca de la solifenacina o una sal del m ism a, con diferentes propiedades fisicoquím icas y farm acológ icas, o sugerencia alguna acerca de un descubrimiento para establecer la anticipación acerca de la cristalización o preparación amorfa de la solifenacina por medio de su mezcla con polietilenglicol. Inclusive acerca de la estabilización , las referencias nu nca describen ni sugieren la constitución tal que se pueda inhibir la degrad ación del ingrediente farmacéutico activo a través del tiempo mediante la utilización de la cristalización por medio de polímeros tales com o polietilenglicol. Ahora se describe más adelante con detalle la composición de la invención. La "sal de solifenacina" para utilizarse de acuerdo con la invención, incluye sales de adición de ácido de solifenacina, con ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido mélico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido pícrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, y ácido glutámico; y sales de amonio cuaternario de los mismos, como se describen en la referencia de patente 1. De una manera específica, es preferible el succinato de solifenacina para proporcionar un producto farmacéutico, y también logra en gran parte el efecto de estabilización de conformidad con la invención. Por consiguiente, se selecciona en particular la sal de succinato. "Solifenacina o una sal de la misma", para utilizarse de acuerdo con la invención, está fácilmente disponible mediante los procesos descritos en la referencia de patente 1, o de acuerdo con los procesos o mediante los métodos de rutina. La cantidad de solifenacina o una de la misma que se va a mezclar en la composición para utilizarse en una formulación sólida de conformidad con la invención, contiene satisfactoriamente una cantidad activa de la misma por unidad de formulación de dosis unitaria. La cantidad de preferencia es del 0.001 por ciento en peso al 97 por ciento en peso, más preferiblemente del 0.05 por ciento en peso al 50 por ciento en peso, todavía de una manera más preferible del 0.05 por ciento en peso al 20 por ciento en peso, y de una manera muy preferible del 0.05 por ciento en peso al 10 por ciento en peso. Cuando la composición farmacéutica de la invención es una partícula, tal como un gránulo, la cantidad de fármaco mezclado en la composición farmacéutica en partícula se selecciona apropiadamente, dependiendo en general de los tipos de fármaco o del uso farmacéutico (indicación) del mismo. Es satisfactoria una cantidad terapéuticamente efectiva del mismo, o una cantidad profilácticamente activa del mismo, sin limitación específica. Adicionalmente, la dosis diaria de solifenacina o una sal de la misma es de preferencia de 0.01 miligramos a 100 miligramos, más preferiblemente de 0.5 miligramos a 50 miligramos, todavía de una manera más preferible de 0.5 miligramos a 20 miligramos, y de una forma muy preferible de 0.5 miligramos a 10 miligramos. El "cristal" o la "sustancia cristalina" de solifenacina o una sal de la misma, significa una sustancia de solifenacina o una sal de la misma con la estructura cristalina referida en el campo de cristalografía como significa el término. De conformidad con la invención, el cristal o la sustancia cristalina significa una sustancia con menos degradación de la solifenacina a través del tiempo. El término "cristal" o "cristalina", significa una sustancia diferente de una sustancia amorfa con una degradación de solifenacina significativa a través del tiempo, cuando existe la sustancia sobre el intervalo sin influencia sobre la estabilidad del producto de fármaco en una formulación. De acuerdo con la invención, mientras tanto, el término soiifenacina "am orfa" o una sal de la m isma, o "sustancia am orfa" de soiifenacina o una sal de la m isma, significa una sustancia con u na estructura cristalográficamente amorfa. De conform idad con la invención , m ientras tanto, el término "soiifenacina amorfa o una sal amorfa de la misma", o "sustancia am orfa de soiifenacina o una sal de la m isma", significa una sustancia con una degradación significativa de la soiifenacina cuando existe sobre el intervalo sin influencia sobre la estabilidad del producto de fárm aco, y adicionalmente significa una sustancia diferente del "cristal" o de la "sustancia cristalina" con m enos de deg radación de soiifenacina a través del tiempo. De conformidad con la invención, adicionalm ente, el "contenido amorfo" significa la proporción de la sustancia amorfa al total de soiifenacina amorfa y cristalina o una sal amorfa y cristalina de la misma . De acuerdo con la invención , la frase "dentro de un intervalo sin influencia sobre la estabilid ad del producto de fárm aco", sig nifica q ue el producto de soiifenacina o una sal de la m isma es estable bajo condiciones severas durante el transcurso de la distribución del producto comercial. De una m anera específica, la cantidad del producto de deg radación generado principal de soiifenacina al total de soiifenacina o una sal de la misma y los productos de degradación de la m isma, se puede inhibir hasta el 0.4 por ciento o menos en una prueba de estabilidad prelim inar, utilizando condiciones de sellado de botella a 40°C y con el 75 por ciento de humedad relativa durante 6 meses. Por consiguiente, de conformidad con la invención, el contenido amorfo específico dentro de un intervalo sin influencia sobre la estabilidad del producto es del 77 por ciento o menor, de preferencia del 73 por ciento o menor, todavía más preferiblemente del 71 por ciento o menor, y de una forma muy preferible del 63 por ciento o. menor, para el total de solifenacina amorfa y cristalina o una sal amorfa y cristalina de la misma, en el caso de la medición mediante espectrometría casi infrarroja. Además, la solifenacina o una sal de la misma con un contenido amorfo inicial que exceda a un intervalo sin influencia sobre la estabilidad del producto inmediatamente después de la producción, pero progresando la cristalización a través del tiempo, de tal manera que el contenido amorfo caiga dentro de un intervalo sin influencia sobre la estabilidad del producto, también se incluye dentro del alcance de la invención. Por consiguiente, el tiempo para la medición del contenido amorfo no tiene limitación específica. Tomando en cuenta que el contenido amorfo es para certificar la estabilidad del producto durante el transcurso de la distribución, de preferencia el contenido amorfo se mide en el momento en que se inicia la distribución del producto, o en un tiempo posterior apropiado. El método para evaluar el contenido amorfo de solifenacina o una sal de la misma de conformidad con la invención, es en general cualquier método para identificar la estructura cristalina de la solifenacina o una sal de la misma en la composición, pero incluye, por ejemplo, el método de d ifracción en polvo de rayos-X, el método de calorimetría de exploración diferencial, resonancia magnética nuclear sólid a, y espectrometría casi infrarroja . Para medir la estructura cristalina de un fármaco con un contenido m ás bajo en una com posición d e mezcla con otros com ponentes, en particular, la estructura cristalina se mide de preferencia mediante resonancia mag nética nuclear sólida, o mediante espectrometría casi infrarroja. U n método para medir la estructura de una m anera más simple es la espectro metría casi infrarroja. Debido a que se utilizó el m étodo para m edir el contenido amorfo de succinato de solifenacina, por ejem plo, un método mediante espectrometría casi infrarroja, mediante la medición del espectro con un espectrómetro casi infrarrojo de transformación Fourier (Vector 22/N , Bruker Optik Gm bH , Alem ania) (un intervalo de med ición : 1 0 ,000 cm"1 a 4,000 cm'1 , resolución: 2 cm"\ número de exploración : 126) , y la desviación secundaria del espectro resultante (método de convolución de Savitzky-Gollay) para el análisis con un software de análisis espectral casi infrarrojo (por ejemplo, OPUS, Bruker Optik GmbH , Alemania) . Antes de la medición espectral de la tableta, se analizan los espectros de los productos preparados mediante la mezcla entre sí de diferentes proporciones de succinato de solifenacina cristalino y amorfo preliminarmente preparado mediante el método de secado por pulverización de la solución acuosa de succinato de solifenacina, mediante análisis de regresión, mediante el método de mínimos cuadrados parciales, con el fin de preparar una curva estándar. I nsertando el espectro de la tableta sobre la curva estándar, se puede determ inar el contenido amorfo del succinato de solifenacina. Com o el m étodo para medir el contenido amorfo de succinato de solifenacina mediante resonancia mag nética nuclear sólida, por ejemplo, se mide el espectro de la tableta con un aparato de resonancia mag nética nuclear sólida (por ejem plo , CM-300, fabricado por Chemagnetics, EUA) (por ejem plo, sonda utilizada: hecha de cerámica, sond a de 7.5 m ilímetros, tiem po de contacto: 9 milisegundos, tiem po de repetición de impulsos: 38 segundos, núm ero de rotación de m uestra: 5 kHz) . El espectro resultante se procesa en datos (por ejem plo , ventana de función de índice, factor de am pliación : 30 Hz, ventaja trapezoidal: t1 = 0, t2 = 0 , t3 = 0.5, t4 = 0.6). Adicionalmente, el succinato de solifenacina cristalino y amorfo preparado prelim inarmente m ed iante el método de secado por pulverización de la solución acuosa de succinato de solifenacina, se mezcla en diferentes proporciones. Utilizando entonces lactosa com o un estándar interno, se determina la proporción de pico/altura del succinato de solifenacina cristalino, para preparar una curva estándar. I nsertando la proporción de pico/altura del succinato de solifenacina cristalino resultante del espectro de la tableta sobre la curva estándar, se puede determ inar el contenido de cristal del succinato de solifenacina y el contenido amorfo. La "composición para utilizarse en una formulación sólida", de acuerdo con la invención , es cualq uier com posición farm acéutica para utilizarse en una formulación sólida sin limitación específica, en donde se pueda inhibir la degradación de la solifenacina o una sal de la misma a través del tiempo, debido a que el contenido amorfo está dentro de un intervalo que no afecta a la estabilidad del producto. El término significa las composiciones orales y parenterales, tales como tabletas, pildoras, polvos, gránulos, y cápsulas. La frase "mezcla de solifenacina o una sal de la misma que contiene solifenacina amorfa y cristalina o una sal amorfa y cristalina de la misma, en donde el contenido amorfo está dentro de un intervalo sin influencia sobre la estabilidad del producto", significa una mezcla de solifenacina amorfa y cristalina o una sal amorfa y cristalina de la misma, en donde se inhibe la degradación de la solifenacina o una sal de la misma a través del tiempo, y la mezcla contiene esencialmente solifenacina amorfa o una sal amorfa de la misma con un contenido amorfo dentro de un intervalo que no tiene influencia sobre la estabilidad del producto. Con respecto a la cantidad de solifenacina o una sal de la misma que se vaya a mezclar en la composición para utilizarse en una formulación sólida de conformidad con la invención, la composición contiene satisfactoriamente una cantidad activa de solifenacina o una sal de la misma por formulación de dosis unitaria.

El método para producir la "composición de solifenacina o una sal de la misma para utilizarse en una formulación sólida, conteniendo la composición solifenacina cristalina o una sal cristalina de la misma, en donde el contenido amorfo de solifenacina o una sal de la m ism a está dentro de un intervalo sin influencia sobre la estabilid ad del producto" , es cualq uier método que no use solvente alguno para preparar la solifenacina o una sal de la misma en un estado amorfo, o un método que incluya u n paso de reducir el contacto de la solifenacina o una sal de la m isma con un solvente en el transcurso de la disolución de la solifenacina o una sal de la misma en el solvente para preparar la solifenacina o u na sal de la m isma en un estado amorfo, con el fin de generar la sustancia amorfa , en donde el contenido amorfo está dentro de un intervalo sin influencia sobre la estabilid ad del producto, o un m étodo que incluye un paso de calentar y/o humedecer una composición con un contenido amorfo sobre el intervalo sin influencia sobre la estabilidad del producto, durante la producción o después de la producción, para ajustar el contenido am orfo dentro de un intervalo sin influencia sobre la estabilid ad del producto, sin una lim itación específica ya sea para el aparato o para el m edio. Con respecto a las condiciones de producción para ajustar el contenido am orfo de la solifenacina o una sal de la m ism a dentro de un intervalo sin influencia sobre la estabilidad del producto , se pueden sugerir diferentes condiciones de producción . De una manera específica, una de las condiciones de producción es característicamente un proceso de producción q ue no usa solvente algu no para preparar la solifenacina o u na sal de la misma en un estado am orfo. Para la frase "proceso de producción que no usa solvente alg uno para preparar la solifenacina o una sal de la mism a en un estado amorfo", se incluye un proceso de producción mediante la formación directa de tabletas, el cual comprende mezclar la solifenacina o una sal de la misma con excipientes apropiados sin el uso de solvente alguno, y moldear por compresión la mezcla resultante si es necesario para obtener una tableta. En el caso de que el método incluya un paso de agregar un solvente, el método incluye utilizar un solvente que prepare difícilmente la solifenacina o una sal de la misma en un estado amorfo, en donde la cantidad de solifenacina o una sal de la misma que se vaya a disolver en 1 mililitro del solvente sea menor a 0.1 miligramos, por ejemplo acetona, hexano, o una mezcla de los mismos, para la granulación húmeda. En el caso de un proceso de fabricación para preparar la solifenacina o una sal de la misma en un estado amorfo, en un paso de fabricación de agregar un solvente para preparar la solifenacina o una sal de la misma en un estado amorfo, se puede producir una composición estable de solifenacina o una sal de la misma para utilizarse en una formulación sólida bajo condiciones de fabricación para reducir la cantidad y el índice de adición de los solventes agregados, tales como agua, que se vayan a utilizar en el paso de fabricación y bajo las condiciones de producción para alcanzar con seguridad la calidad pretendida del gránulo resultante, con el fin de ajustar el contenido amorfo dentro de un intervalo sin influencia sobre la estabilidad del producto. El solvente para preparar la solifenacina o una sal de la misma en un estado amorfo, como es referido en la presente, sig nifica un solvente en donde la cantidad de solifenacina o una sal de la misma que se vaya a disolver en 1 mililitro del solvente es de 1 0 milig ramos o m ayor, por ejemplo ag ua, metanol, o etanol, o mezclas de los mismos, y más preferiblemente es agua. De una m anera específica, en un paso de rociar una solución acuosa disuelta en la m isma como una solución aglutinante sobre un polvo que contenga solifenacina o una sal de la misma, en la prod ucción de la com posición para utilizarse en una formulación sólida, el producto se fabrica satisfactoriamente mediante la preparación d e un gránulo con un contenid o de h umedad ajustado a un valor dado o menor, durante el rociado de la solución aglutinante. El contenido de h umedad en el gránulo durante o después del rociado de u na solución aglutinante, se ajusta de preferencia hasta el 9 por ciento o menos, más preferiblemente hasta el 6 por ciento o menos, de una manera particularmente preferible hasta el 5 por ciento o menos, y m uy preferiblemente hasta el 4 por ciento o menos. I nclusive cuando se produzca una com posición con un contenido am orfo de solifenacina o una sal de la m isma del 77 por ciento o mayor, mediante el método de fabricación descrito anteriormente, pero mediante el método de granulación húmeda general, se prom ueve el proceso de cristalización de la composición para obtener una com posición con un contenido amorfo de solifenacina o una sal de la m isma dentro de u n intervalo sin influencia sobre la estabilidad del prod ucto. La promoción del proceso de cristalización com o es referido en la presente, se puede hacer mediante cualq uier proceso de fabricación para promover la cristalización de la solifenacina am orfa o una sal de la m isma, sin limitación específica. El proceso de fabricación incluye, por ejemplo, un proceso de calentamiento y/o humectación , un proceso de irradiación por m icroondas, un proceso de irradiación de baja frecuencia, un proceso de irradiación ultrasónica, y un proceso de irradiación de termoelectrones . El proceso de calentamiento y/o humectación incluye un proceso de fabricación de dejar la sustancia reposar sola en u n term ostato con humedad constante, por ejem plo bajo condiciones de 25°C y con el 75 por ciento de humedad relativa durante una sem ana para el re-secado subsecuente. Puede ser satisfactorio cualquier proceso de fabricación de calentam iento y/o humectación de la composición u niformemente, sin limitación específica con respecto al aparato y el medio. Para el proceso de irradiación por m icroondas, por ejemplo se puede utilizar una longitud de onda de 10 M Hz a 25 G Hz. Adicionaimente, el tiempo de procesamiento depende del grado de cristalización inicial y del sustrato seleccionado. La longitud de onda descrita anteriormente se utiliza para la irradiación , por ejem plo, d urante 1 0 seg undos a 60 m inutos. La irradiación se puede hacer continuamente o de una m anera interm itente. E l tiem po para estos procesos de promoción de la cristalización, puede ser cualquier tiem po en el que se pueda obtener una composición estable de solifénacina o una sal de la misma para utilizarse en una form ulación sólida, sin limitación específica. Se fabrica un gránulo de solifenacina o una sai de la misma, después de producir una composición para utilizarse en una formulación sólida. El proceso de fabricación incluye, por ejemplo, un proceso de formación directa de tabletas en donde se mezcla la solifenacina o una sal de la misma con un aditivo apropiado, y se moldea por compresión la mezcla si es necesario, para obtener una tableta; un proceso de granulación húmeda en donde se mezcla solifenacina o una sal de la misma con un aditivo apropiado, y luego se rocía una solución aglutinante sobre la mezcla resultante para preparar un gránulo; y un proceso de granulación de fusión en donde se mezcla la solifenacina o una sal de la misma con una sustancia apropiada con un bajo punto de fusión, y se calienta y se granula la mezcla. Debido a que la solifenacina o una sal de la misma tiene una fuerte propiedad de agregación, es muy difícil mantener seguramente la uniformidad de contenido, y la mezcla se adhiere a las perforadoras durante la compresión mediante el proceso de formación directa de tabletas, y es muy difícil controlar la cantidad de una sustancia con un bajo punto de fusión que se vaya a disolver mediante el proceso de granulación de fusión, por lo que es preferible el proceso de granulación húmeda como el proceso de fabricación de conformidad con la invención. El proceso de granulación húmeda incluye, por ejemplo, un proceso de pulverización de solifenacina o una sal de la misma con una máquina pulverizadora; subsecuentemente se mezcla el polvo resultante con un aditivo farmacéuticamente aceptable, tal como excipientes y desintegrantes; se rocía una solución aglutinante sobre la mezcla para preparar un gránulo, se mezcla un lubricante en el gránulo, y se comprimen la mezcla en una tableta. De acuerdo con el proceso, se entiende que la solifenacina cristalina o una sal de cristal de la misma se disuelve en la solución aglutinante rociada en el paso de rociar la solución aglutinante para la granulación, y luego se seca el gránulo resultante, para generar el producto amorfo. Mediante la reducción del índice de rociado de la solución aglutinante durante la granulación, la reducción de la cantidad total de la solución aglutinante, o la elevación de la temperatura del aire cargado o similar para reducir la disolución de la solifenacina o una sal de la misma en la solución aglutinante, con el fin de reducir en consecuencia la forma amorfa generada, se puede suministrar una composición farmacéutica para utilizarse en una formulación sólida. La velocidad de rociado preferible de una solución aglutinante, varía dependiendo del proceso de fabricación o de la escala de fabricación. La velocidad de rociado es de preferencia de 40 a 100 gramos/minuto, más preferiblemente de 50 a 80 gramos/minuto, cuando se fabrica a una escala de 5 kilogramos mediante un proceso de granulación de lecho fluidizado. La cantidad total preferible de una solución aglutinante, varía dependiendo del proceso de fabricación o de la escala de fabricación. Para la producción a una escala de 5 kilogramos mediante el proceso de lecho fluidizado, la cantidad total de la misma es de preferencia de 1,000 kilogramos a 2,500 kilogramos, más preferiblemente de 1,500 kilogramos a 2,200 kilogramos. La temperatura del aire cargado preferible varía dependiendo del proceso de producción o de la escala de producción. Para la producción a una escala de 5 kilogramos mediante el proceso de lecho fluidizado, sin embargo, la temperatura es de preferencia de 50°C a 80°C, más preferiblemente de 60°C a 80°C. La máquina pulverizadora incluye, por ejemplo, un molino de martillo, un molino de bolas, un molino de inyección, y un molino coloidal. En términos generales, puede ser satisfactorio cualquier proceso capaz de tener pulverización farmacéutica, sin limitación específica con respecto al aparato o al medio. El aparato de mezcla de los componentes individuales, como se utiliza continuamente para la pulverización, incluye, por ejemplo, la mezcladora tipo V, la mezcladora de tipo de listón, la mezcladora de recipiente, y la agitación a alta velocidad. En general, puede ser satisfactorio cualquier proceso de mezclar farmacéuticamente de una forma uniforme los componentes individuales, sin limitación específica alguna con respecto al aparato o al medio. El aparato de granulación (proceso) incluye, por ejemplo, un proceso de granulación por agitación a alta velocidad, un proceso de granulación en lecho fluidizado, un proceso de granulación por extrusión, y un proceso de granulación con rodillos. Puede ser satisfactorio cualquier proceso de granulación que utilice una solución aglutinante, sin limitación específica alguna con respecto al aparato o al medio. El aparato formador de tabletas incluye, por ejemplo, una m áq uina formadora de tabletas g iratoria, y una máquina formad ora de tabletas ind ivid ual. E n general, puede ser satisfactorio cualquier proceso capaz de producir productos m oldeados por com presión (de preferencia tabletas), sin limitación específica alguna con respecto al aparato o al medio. El aglutinante para utilizarse en el proceso de g ranulación húmeda incluye, por ejemplo, hidroxi-propil-metil-celulosa y polivinil-pirrolidona. En términos generales, puede ser satisfactorio cualquier aglutinante con una potencia de enlace de polvo farmacéuticamente aceptable, sin limitación específica alg una. E n general, la cantidad de este aglutinante que se va a utilizar puede ser una cantidad para dar un prod ucto de g ranulación farmacéuticamente aceptable, sin limitación específica alguna. En térm inos generales, la cantidad es del 0.5 al 50 por ciento en peso por dosis unitaria , de preferencia del 0.5 al 1 0 por ciento en peso por dosis unitaria , y más preferiblemente del 2 al 5 por ciento en peso por dosis unitaria . Para utilizar esta com posición farmacéutica en una form ulación sólida de conform idad con la invención , adem ás, se pueden utilizar apropiadam ente diferentes excipientes farm acéuticos para la form ulación . Esto excipientes farmacéuticos pueden ser cualesquiera excipientes farmacéuticamente aceptables y farm acológicamente aceptables, sin lim itación específica alg una. Por ejem plo, se pueden utilizar aglutinantes, desintegrantes, agentes de acidez, agentes de espumación, edulcorantes artificiales, sabqrlzantes, lubricantes, agentes colorantes, estabilizantes, reguladores del pH, antioxidantes, y tensoactivos. Por ejemplo, los aglutinantes incluyen hidroxi-propil-metil-celulosa y goma arábiga. Los agentes desintegrantes incluyen, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de papa, carmelosa de calcio, y carmelosa de sodio. Los agentes de acidez incluyen, por ejemplo, ácido cítrico, ácido tartárico, y ácido málico. Los agentes de espumación incluyen, por ejemplo, bicarbonato de sodio. Los edulcorantes artificiales incluyen, por ejemplo, sacarina de sodio, glicirrizina "dipotásica, aspartame, stevia, y somatina. El saborizante incluye, por ejemplo, limón, lima-limón, naranja, y mentol. Los lubricantes incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, éster de ácido graso de sacarosa, polietilenglicol, talco, y ácido esteárico. Los agentes colorantes incluyen, por ejemplo, sesquióxido de hierro amarillo, sesquióxido de hierro rojo, Amarillo Comestible No. 4 y 5, Rojo Comestible 3 y 103, y Azul Comestible No. 3. Los reguladores del pH incluyen, por ejemplo, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido ascórbico o sales del mismo, ácido glutámico, glutamina, glicina, ácido aspártico, alanina, arginina o sales de la misma, óxido de magnesio, óxido de zinc, hidróxido de magnesio, ácido fosfórico, ácido bórico o sales del mismo. Los antioxidantes incluyen, por ejemplo, ácido ascórbico, dibutil-hidroxi-tolueno, galato de propilo. Los tensoactivos incluyen, por ejemplo, polisorbato 80, lauril-sulfato de sodio, y aceite de ricino endurecido con polioxietileno. Apropiadamente se pueden agregar un tipo o dos tipos o m ás de estos excipientes en com binación en una cantidad apropiada . Adicionalmente, el "inhibidor de preparación amorfa" sig nifica una sustancia q ue inhibe la generación de solifenacina amorfa o de una sal am orfa de la m isma, cuando se disuelve la solifenacina o u na sal de la mism a en un solvente, y luego se solidifica mediante secado y sim ilar en la preparación de una com posición de solifenacina o una sal de la misma, para utilizarse en una form ulación sólida , utilizando un solvente. El inhibidor de la preparación amorfa de preferencia es una sustancia con cadena de óxido de etileno. La sustancia con cadena de óxido de etileno referida en la presente, es cualquier sustancia con cadena de óxido de etileno sin lim itación específica alguna. S iem pre q ue se log re el propósito de inhibir la preparación am orfa de solifenacina o u na sal de la misma de acuerdo con la invención, mediante la adición de una sustancia, la sustancia puede ser cualquier especie m olecular, o puede tener cualq uier peso molecular o cualqu ier grado de polimerización, sin lim itación específica alguna. El peso molecular de preferencia está dentro de un intervalo m olecular promedio de 400 a 1 ,000,000, m ás preferiblemente dentro de un intervalo m olecular promedio de 2 ,000 a 200 ,000. Como la sustancia con cadena de óxido de etileno, se pueden utilizar m ezclados dos o m ás tipos de la sustancia. De conformidad con la invención , de una m anera específica, la sustancia con cadena de óxido de etileno incluye, por ejem plo, polietilenglicol, poli-óxido de etileno, copol ímero de bloq ue de polioxietilen o-polioxipropileno, aceite de ricino endurecido con polioxietileno (abreviado como H CO posteriorm ente en la presente) , y éster de ácid o de polietilenglicol. E ntre ellos, son preferibles en particular el polietilenglicol, el copolím ero de bloq ue de polioxietileno-polioxipropileno, o el aceite de ricino endurecido con polioxietileno. Se prefiere más el polietilenglicol. E l copolímero de bloque de polioxietileno-polioxipropileno de conform idad con la invención , puede ser un copolímero de óxido de propileno y óxido de etileno. Dependiendo de la proporción de la com posición , existen diferentes copolímeros. Puede ser satisfactorio cualquier copolímero con una proporción de la com posición con una propiedad para inhibir la preparación amorfa de la solifenacina o una sal de la m isma. De una form a específica, por ejem plo, se puede utilizar polioxietileno (1 05), polioxipropileno (5), g licol y polioxietileno (1 60) , polioxipropileng licol (30) (P luronic F68, bajo otro nom bre). El inhibidor de la preparación am orfa se utiliza en una cantidad de preferencia del 0.1 al 90 por ciento en peso, m ás preferiblemente del 1 al 60 por ciento en peso, para el total de la form ulación. C uando se utiliza polietilenglicol como un aglutinante para emplearse en el proceso de granulación húmeda mediante la disolución del polietilenglicol en agua destilada, la cantidad es de preferencia del 3 al 20 por ciento en peso, más preferiblemente del 4 al 10 por ciento en peso, para el polvo que se vaya a granular. Cuando se examina la cantidad del inhibidor de la preparación amorfa en relación con una parte en peso de la solifenacina cristalina y amorfa o la sal de la misma, la cantidad de preferencia está en una proporción del 0.001 al 100,000 por ciento en peso, más preferiblemente en una proporción del 1 al 1,000 por ciento en peso, y todavía de una manera muy preferible en una proporción del 10 al 600 por ciento en peso. De conformidad con la invención, la frase "que contiene" significa que la solifenacina o una sal de la misma, como el ingrediente farmacéutico activo, está en mezcla con el inhibidor de la preparación amorfa. De preferencia, la solifenacina o una sal de la misma está en contacto con un inhibidor de la preparación amorfa, de tal manera que se distribuya la solifenacina o una sal de la misma en una estado de mezcla. Como en el caso de utilizar una composición farmacéutica como un agente de recubrimiento de la formulación de solifenacina, en donde el ingrediente farmacéutico activo, la solifenacina o una sal de la misma, no esté en contacto con, o en mezcla con, este inhibidor de la preparación amorfa, de la misma manera existe en un estado localizado (por ejemplo, el inhibidor de la preparación amorfa de acuerdo con la invención (polietilenglicol)), y se excluyen las preparaciones farmacéuticas, por ejemplo en un estado tal que la solifenacina o una sal de la misma no está en contacto físico con un inhibidor de la preparación amorfa en una capa intermedia utilizando otros aditivos y sim ilares. Ahora se describe con detalle una com posición farmacéutica de solifenacina o una sal de la misma para utilizarse en una form ulación sólida de conform idad con la invención . En los siguientes Ejem plos y Ejemplos Com parativos, la invención se describe con m ayor detalle. S in em bargo, la invención no debe ser interpretad a de una m anera lim itada por los m ismos. Ejem plo de Referencia 1 60 partes de succinato de solifenacina se disolvieron en 140 partes de agua, para el secado por pulverización con una secadora por pulverización (DL-41 , fabricada por Yamato Science), con el fin de obtener un producto secado por pulverización. Se midió la cristalinidad del producto secado por pulverización resultante de succinato de solifenacina mediante un aparato de difracción de rayos-X (RI NT 1400 fabricado por Rigaku Denki). Se observó un patrón de halo, indicando que el producto era amorfo. Estabilidad al almacenam iento del producto cristalino y amorfo En la Tabla 1 se muestran los resultados de la estabilidad del producto cristalino, antes del secado por pulverización, y del producto amorfo. Las cantidades de los productos de degradación a través del tiempo bajo el almacenamiento se midieron mediante cromatografía de l íquidos de alto rendimiento. Se muestra la cantidad máxima de los productos de degradación individuales. En un corto período de tiempo después de iniciarse el almacenamiento, se generaron productos de degradación del producto de succinato de solifenacina amorfo, y la estabilidad del mismo fue más pobre que aquélla del producto cristalino. Por consiguiente, la causa principal de la degradación del ingrediente farmacéutico activo a través del tiempo fue presumiblemente el succinato de solifenacina amorfo generado en el proceso de fabricación de la formulación. Resultados de la estabilidad del producto cristalino y del producto amorfo de succinato de solifenacina. Condiciones de almacenamiento: 40°C y 75% RH. Forma de empaque: frasco de vidrio. Artículos de prueba: sustancias relacionadas (valores máximos individuales).

Tabla 1 ND: No detectable.

Ejemplo 1 204 partes de idroxi-propil-metil-celulosa 291 0 se disolvieron y se agitaron en 1 , 836 partes de agua con un agitador de motor de aire (AM-GC- , fabricado por Chuo-Rika Machine), para preparar una solución aglutinante (en una concentración del 10.0 por' ciento en peso/volumen). Entonces, se mezclaron entre sí 340 partes de succinato de solifenacina y 1 ,360 partes de lactosa. Luego se pulverizó la mezcla resultante con un molino de martillo (molino de muestra AP-S, utilizando una malla de 1 milímetro, fabricado por Hosokawa Micron). Se agregaron 2, 125 partes de lactosa y 1 ,020 partes de almidón de maíz al producto mezclado y pulverizado, y luego se cargaron en una máquina de granulación de lecho fluidizado (WSG-5 fabricada por Powlec), para rociar la solución aglutinante á una temperatura del aire cargado de 65°C, un volumen de flujo de aire de 4 metros cúbicos/minuto, una velocidad de rociado de la solución aglutinante de 75 gramos/minuto, una presión de aire de rociado de 1 .5 kilogramos/centímetro cuadrado, y un ciclo de rociado/agitación de 30 segundos/10 segundos, para la granulación. El contenido de humedad en el gránulo cuando se roció con el volumen total de la solución aglutinante, fue del 3.9 por ciento. Después de la granulación, el granulado se secó a una temperatura del aire cargado de 50°C durante 1 0 minutos, para obtener los gránulos de la invención . Se agregaron 12 partes de estearato de magnesio a 1 , 188 partes del producto granulado y secado para mezclarse en una mezcladora (tipo DC fabricada por Yamanouchi).

Posteriormente, la mezcla resultante se com prim ió con una m áquina formadora de tabletas giratoria (HT P-22 fabricada por Hata Tekkosho) , con una perforadora de 7.5 m ilímetros de diámetro, a una presión de formación de tabletas de aproxim adamente 700 kgf/perforadora , para un peso de tableta de 1 50 m iligramos. Además, se rociaron 800 partes de la tableta resultante, y se recubrieron con una solución preparada medíante la disolución/dispersión de 84.3 partes de hidroxi-propil-metil-celulosa, 1 5.8 partes de M acrogol 6000, 25.3 partes de talco, 10.5 partes de óxido de titanio, y 0.03 partes de sesquióxido de hierro rojo en 1 ,223 partes, utilizando una máquina de recubrim iento aireada (H CT-30 de alto recubrim iento fabricada por Freund Industry Corporation), a una temperatura del aire cargado de 60°C , una velocidad de rotación de la bandeja de 1 3 revoluciones por m inuto , y una velocidad de alimentación de fluido de recubrim iento de 5 gram os/m inuto , para una proporción del 2.7 por ciento del agente de recubrim iento al peso de la tableta, con el fin de obtener la tableta recubierta de película de la invención . Ejemplo 2 La granulación se hizo rociando la solución aglutinante bajo condiciones de granulación con una máquina de granulación de lecho fluidizado, de tal manera que la temperatura del aire cargado fue de 65°C; el volumen del flujo de aire fue de 4 metros cúbicos/minuto; la velocidad de rociado de la solución aglutinante fue de 75 gramos/minuto; la presión del aire de rociado fue de 0.7 kilogramos/centímetro cuadrado; y el ciclo de rociado/agitación fue de 30 seg undos/1 0 seg undos. El contenido de hum edad en el granulo fue del 5.5 por ciento cuando se roció el volumen total de la solución aglutinante. Después de la g ranu lación , se preparó la tableta recubierta de película de la invención mediante el método descrito en el Ejem plo 1 . Ejem plo 3 La granulación se hizo rociando la solución aglutinante bajo condiciones de granulación con una máquina de granulación de lecho fluidizado, de tal manera que la temperatura del aire cargado fue de 65°C; el volumen del flujo de aire fue de 4 metros cúbicos/minuto; la velocidad de rociado de la solución aglutinante fue de 95 gramos/minuto; la presión del aire de rociado fue de 1 .5 kilogramos/centímetro cuadrado; y el ciclo dé rociado/agitación fue de 30 segundos/1 0 segundos. El contenido de humedad en el granulo fue del 5.7 por ciento, cuando se roció el volumen total de la solución aglutinante. Después de la granulación, se preparó la tableta recubierta de película de la invención mediante el método descrito en el Ejemplo 1 . Ejem plo 4 La granulación se hizo rociando la solución aglutinante bajo condiciones de granulación con una máquina de granulación de lecho fluidizado, de tal manera que la temperatura del aire cargado fue de 55°C; el volumen del flujo de aire fue de 4 metros cúbicos/minuto; la velocidad de rociado de la solución aglutinante fue de 75 gramos/minuto; la presión del aire de rociado fue de 1 .5 kilogramos/centímetro cuadrado; y el ciclo de rociado/agitación fue de 30 segundos/10 segundos. El contenido de humedad en el gránulo fue del 8.4 por ciento cuando se roció el volumen total de la solución aglutinante. Después de la g ranulación, se preparó la tableta recubierta de película de la invención med iante el m étodo descrito en el Ejemplo 1 . Ejemplo Comparativo 1 La granulación se hizo rociando la solución aglutinante bajo condiciones de granulación con una máquina de granulación de lecho fíuidizado, de tal manera que la temperatura del aire cargado fue de 65°C; el volumen del flujo de aire fue de 4 metros cúbicos/minuto; la velocidad de rociado de la solución aglutinante fue de 1 15 gramos/minuto; la presión del aire de rociado fue de 1 .5 kilogramos/centímetro cuadrado; y el ciclo de rociado/agitación fue de 30 segundos/1 0 segundos. El contenido de humedad en el gránulo fue del 1 0.6 por ciento cuando se roció el volumen total de la solución aglutinante. Después de la granulación, se preparó la tableta recubierta de película de la invención mediante el método descrito en el Ejemplo 1 . Ejemplo Com parativo 2 La granulación se hizo rociando la solución aglutinante bajo condiciones de granulación con una máquina de granulación de lecho fíuidizado, de tal manera que la temperatura del aire cargado fue de 65°C; el volumen del flujo de aire fue de 3 metros cúbicos/minuto; la velocidad de rociado de la solución aglutinante fue de 75 g ramos/m inuto; la presión del aire de rociado fue de 1 .5 kilogram os/centímetro cuad rado; y el ciclo de rociado/agitación fue de 30 segundos/1 0 segundos. El contenido de hum edad en el gránulo fue del 1 0.6 por ciento cuando se roció el volu men total de la solución ag lutinante. Después de la granulación, se preparó la tableta recubierta de película de la invención mediante el método descrito en el Ejem plo 1 . Ejemplo Comparativo 3 La granulación se hizo rociando la solución aglutinante bajo condiciones de granulación con una máquina de granulación de lecho fluidizado, de tal manera que la temperatura del aire cargado fue de 45°C; el volumen del flujo de aire fue de 4 metros cúbicos/minuto; la velocidad de rociado de la solución aglutinante fue de 75 gramos/minuto; la presión del aire de rociado fue de 1 .5 kilogramos/centímetro cuadrado; y el ciclo de rociado/agitación fue de 30 segundos/10 segundos. El contenido de humedad en el gránulo fue del 1 0.8 por ciento cuando se roció el volumen total de la solución aglutinante. Después de la granulación, se preparó la tableta recubierta de pel ícula de la invención mediante el método descrito en el Ejemplo 1 . Medición del contenido de humedad del gránulo durante la granulación, del contenido de succinato de solifenacina amorfo en la tableta, y de la cantidad de los productos de degradación después del almacenamiento a través del tiempo En la Tabla 2 se muestran los resultados del contenido de humedad del gránu lo después de rociar la solución ag lutinante, del contenido de succinato de soiifenacina am orfo, y de la estabilid ad preliminar em pleando condiciones de sellado de botellas a 40°C en el 75 por ciento de humedad relativa d urante 6 meses, cuando se modificaron las condiciones de fabricación durante la granulación. El contenido de h umedad del gránulo después de rociar la solución ag lutinante se m uestra como el valor medido por el método de pérd ida al secarse (80°C , 2 horas) , mientras q ue el contenido de succinato de soiifenacina am orfo se m uestra como el valor medido mediante espectrometría casi infrarroja. La espectrometría casi infrarroja se hizo m id iendo el espectro mediante el espectrómetro casi infrarrojo de Transformación Fourier (Vector 22/N , Bruker Optik G m bH , Alemania) (intervalo medido de 1 0,000 cm"1 a 4,000 cm"1 , resolución: 2 cm"1 , número de exploración: 126). El espectro resultante fue el derivado secundario (método de convolucion de Savitzky-Gollay), y se analizó con un software de análisis de espectro casi infrarrojo (OPUS, Bruker Optik GmbH , Alemania).-Antes de medir el espectro de la tableta, los espectros de los productos preparados mediante la mezcla de succinato de soiifenacina cristalino y amorfo preparada preliminarmente mediante el secado por pulverización de una solución acuosa de succinato de soiifenacina en diferentes proporciones, se sometieron a análisis de regresión mediante el método de mínimos cuadrados parciales, para preparar una curva estándar. El espectro de la tableta se insertó en la curva estándar con el fin de determinar la cantidad de succinato de solifenacina amorfo. Adicionalmente, se midieron las cantidades de los productos de degradación después del almacenamiento durante seis meses, empleando condiciones de sellado de botellas a 40°C en el 75 por ciento de humedad relativa, mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento. Entre las cantidades de los productos de degradación así determinadas, se muestra la cantidad del producto de degradación principal (F1) generado, a la cantidad total de succinato de solifenacina y productos de degradación del mismo. Empleando la proporción del F1 generado como un indicador, se examinó la estabilidad del succinato de solifenacina. Contenido de humedad del gránulo durante la granulación en la tableta de 10 miligramos de succinato de solifenacina, contenido de succinato de solifenacina amorfo en la tableta, y prueba preliminar de la estabilidad (durante 6 meses). Tabla 2 Artículos de Ej- Ej. Ej. Ej.1 Ej.2 Ej.3 Ej.4 prueba Comp.1 Comp.2 Comp.3 Contenido de 3.9% 5.5% 5.7% 8.4% 10.6% 10.6% 10.6% humedad del gránulo después del rociado Contenido de 63% 73% 71% 77% 92% 90% 92% succinato de solifenacina amorfo en la tableta (en el momento de iniciarse el almacenamiento) *1 Proporción de F1 0.31% 0.29% 0.35% 0.38% 0.48% 0.44% 0.43% generado *2 *1 : Medido mediante espectrometría casi infrarroja. *2: Proporción del producto de degradación principal de succinato de solifenacina a la cantidad total de succinato de solifenacina y productos de degradación del mismo. Como se muestra en la Tabla 2, las tabletas de 1 0 miligramos preparadas bajo las condiciones de fabricación individuales, tienen diferentes contenidos de humedad durante las granulaciones. Debido a que los contenidos de humedad en los gránulos fueron más bajos, en general, los contenidos amorfos en las tabletas fueron más bajos.

En los Ejemplos Comparativos 1 a 3, como los procesos de fabricación general, el contenido de humedad en los gránulos después de rociar las soluciones aglutinantes fue mayor que en los Ejemplos. Por consiguiente, el contenido de solifenacina amorfa fue tan grande como del 90 por ciento o mayor. Adicionalmente, la cantidad del producto de degradación principal F1 al total del succinato de solifenacina y los productos de degradación del mismo, excede al 0.4 por ciento. Esto indica que existe un serio problema para proporcionar una composición de solifenacina o una sal de la misma que sea estable a través del tiempo para la práctica clínica.

En el caso de controlar el contenido de humedad en el gránulo tan bajo como sea posible, com o en los Ejemplos 1 a 4, de una manera alternativa, el contenido amorfo bajo el control del contenido de h umedad fue del 77 por ciento o m enor, m ientras que la cantidad del producto de deg radación principal F 1 para el total de succinato de solifenacina y los productos de degradación del mism o fue del 0.4 por ciento o m enor. Por consiguiente, se puede proporcionar una form ulación de solifenacina estable a través del tiempo mediante el control del contenido am orfo hasta el 77 por ciento menos en una formulación que conteng a solifenacina o u na sal de la mism a. Ejemplo 5 270 partes de polietilenglicol (Macrogol 6000 bajo el nombre comercial, fabricado por Sanyo Chemical) se disolvieron y se agitaron en 1 , 080 partes de agua, con un agitador de motor de aire (A -GC-1 , fabricado por Chuo Rika), con el fin de preparar una solución aglutinante (en una concentración del 20.0 por ciento en peso/volumen). Entonces se mezclaron entre sí 90 partes de succinato de solifenacina y 360 partes de lactosa (Lactosa 200M bajo el nombre comercial, fabricada por DMV). Luego se pulverizó la mezcla resultante con un molino de martillo (molino de muestra AP-S, utilizando una malla de 1 milímetro, fabricado por Hosokawa Micron). Se agregaron 3,906 partes de lactosa y celulosa cristalina (Avicel PH 1 02 bajo el nombre comercial, fabricada por Asahi Chemical) al producto mezclado y pulverizado, y luego se cargaron en una máquina de granulación de lecho fluidizado (WSG-5 fabricada por Powlec), para rociar la solución aglutinante a una temperatura del aire cargado de 70°C, una velocidad de rociado de la solución aglutinante de 100 gramos/minuto, una presión del aire de rociado de 1.5 kilogramos/centímetro cuadrado, y un ciclo de rociado/agitación de 30 segundos/10 segundos, para la granulación. Después de la granulación, el granulo se secó a una temperatura del aire cargado de 70°C durante 10 minutos, para obtener el gránulo de la invención. Se agregaron 12 partes de estearato de magnesio (fabricado por NOF) a 1,188 partes del producto granulado seco, para mezclarse con una mezcladora (tipo DC fabricada por Yamanouchi). Posteriormente, la mezcla resultante se comprimió con una máquina formadora de tabletas giratoria (HT P-22 fabricada por Hata Tekkosho), con una perforadora de 5.5 milímetros de diámetro, a una presión de compresión de aproximadamente 500 kgf/perforadora, para un peso de la tableta de 60 miligramos. Adicionalmente, se rociaron 900 partes de la tableta resultante y se recubrieron con una solución preparada mediante la disolución/dispersión de 18.6 partes de hidroxi-propil-metil-celulosa 2910 (TC-5R bajo el nombre comercial, fabricada por Shin-Etsu Chemical), 3.5 partes de polietilenglicoi (Macrogol 6000 bajo el nombre comercial, fabricado por Sanyo Chemical), 5.6 partes de talco (fabricado por Kihara Chemical), 2.3 partes de óxido de titanio (fabricado por Freund Industry Corporation), y 0.05 partes de sesquióxido de hierro rojo en 270 partes de agua, utilizando una máquina de recubrimiento aireada (HCT-30 de alto recubrimiento, fabricada por Freund Industry Corporation) , a una tem peratura del aire cargado de 70°C , una velocidad de rotación de la bandeja de 1 3 revoluciones por m inuto, y una velocidad de alimentación del fluido de recubrim iento de 5 gram os/minuto, para una proporción del 3.3 por ciento del com ponente de recubrimiento para el peso de la tableta, con el objeto de obtener la tableta recubierta de película de la invención . Ejemplo Comparativo 4 180 partes de hidroxi-propil-metil-celulosa 291 0 (TC-5R bajo el nombre comercial, fabricada por Shin-Etsu Chemical) se disolvieron y se agitaron, en 16,20 partes de agua, con un agitador de motor de aire (AM-GC-1 , fabricado por Chuo Rika), con el fin de preparar una solución aglutinante (en una concentración del 10.0 por ciento en peso/volumen). Entonces se mezclaron entre sí 75 partes de succinato de solifenacina y 300 partes de lactosa. Luego se pulverizó la mezcla resultante con un molino de martillo (molino de muestra AP-S, utilizando una malla de 1 milímetro, fabricado por Hosokawa Micron). Al producto mezclado y pulverizado se le agregaron 2, 700 partes de lactosa y 900 partes de almidón de maíz (fabricado por Nihon Shokuhin), y luego se cargaron en una máquina de granulación de lecho fluidizado (WSG-5 fabricada por Powlec), para rociar la solución aglutinante a una temperatura del aire cargado de 60°C, una velocidad de rociado de la solución aglutinante de 75 gramos/minuto, una presión del aire de rociado de 1 .5 kilogramos/centímetro cuadrado, y un ciclo de rociado/agitación de 30 segundos/10 segundos, para la granulación. Después de la granulación, el gránulo se secó a una temperatura del aire cargado de 60°C durante 10 minutos, con el fin de obtener el gránulo de la invención. Se agregaron 12 partes de estearato de magnesio (fabricado por NOF) a 1,188 partes del gránulo seco para mezclarse con una mezcladora (tipo DC, fabricada por Yamanouchi). Posteriormente, la mezcla resultante se comprimió con una máquina formadora de tabletas giratoria (HT P-22 fabricada por Hata Tekkosho), con una perforadora de 5.5 milímetros de diámetro, a una presión de compresión de aproximadamente 500 kgf/perforadora para un peso de la tableta de 60 miligramos. Además, se recubrieron 900 partes de la tableta resultante mediante el proceso mostrado en el Ejemplo 5, para obtener la tableta recubierta de película de la invención. Ejemplo Comparativo 5 108 partes de almidón de maíz (fabricado por Nihon Shokuhin) se agregaron a 2,592 partes de agua, y luego se disolvieron en la misma con calentamiento a 80°C. Entonces, la solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, para preparar una solución aglutinante. Luego se mezclaron entre sí 90 partes de succinato de solifenacina y 360 partes de lactosa. Entonces la mezcla resultante se pulverizó con un molino de martillo (molino de muestra AP-S, utilizando una malla de 1 milímetro, fabricado por Hosokawa Micron). Se agregaron 3,708 partes de lactosa y 1,080 partes de almidón de maíz al prod ucto mezclado y pulverizado , y luego se cargaron en una máquina de granulación de lecho fluidizado (WS G-5 fabricada por Powlec), para rociar la solución aglutinante, a una temperatura del aire cargado de 70°C, una velocidad de rociado de la solución aglutinante de 90 gram os/minuto, una presión del aire de rociado de 1 .5 kilogramos/centím etro cuadrado, y un ciclo de rociado/agitación de 30 seg und os/1 0 segundos, para la granulación . Después de la g ranulación , el grán ulo se secó a una tem peratura del aire cargado de 70°C durante 1 0 minutos, para obtener el gránulo de la invención. Se agregaron 13 partes de estearato de magnesio a 129 partes del producto granulado seco para mezclarse con una mezcladora (tipo DC , fabricada por Yamanouchi). Posteriormente, la mezcla resultante se comprimió con una máquina formadora de tabletas giratoria (HT P-22, fabricada por Hata Tekkosho), con una perforadora de 5.5 m ilímetros de diámetro , a una presión de com presión de aproxim adamente 500 kgf/perforadora, para un peso de la tableta de 60 miligramos. Además , se rociaron 800 partes de la tableta resultante, y se recubrieron mediante el proceso mostrado en el Ejemplo 5 , con el fin de obtener la tableta recubierta de película de la invención. Resultados de la prueba de estabilidad preliminar de la form ulación de solífenacina preparada mediante el proceso de granulación húmeda Se hizo una prueba de estabilidad preliminar de una tableta de succinato de solífenacina fabricada con una solución aglutinante diferente de las utilizadas en la granulación (bajo condiciones de 25°C y 60 por ciento de humedad relativa). Los resultados se muestran en la Tabla 3. La Tabla del Ejemplo Comparativo 4, producido utilizando hidroxi-propil-metil-celulosa, no se pudo estabilizar suficientemente. Inclusive cuando se examinaron otros tipos de aglutinantes, el almidón no pudo mejorar la estabilidad mostrada en el Ejemplo Comparativo 5. Como se muestra en el Ejemplo 5, mientras tanto, el uso de polietilenglicol podría mejorar la estabilidad. Se indicó que, inclusive bajo condiciones más severas de temperatura y humedad que las condiciones de 25°C y 60 por ciento de humedad relativa, se podría retener la estabilidad de la formulación de solifenacina. Resultados de la prueba de estabilidad preliminar de la tableta de succinato de solifenacina. Condiciones de almacenamiento: 25°C y 60% RH. Forma de empaque: empacada en botella de HDPE tapada con metal. Artículos de prueba: sustancias relacionadas (cantidad del producto de degradación principal F1 generado). Tabla 3 Ejemplo Ejemplo Ejemplo 5 Comparativo 4 Comparativo 5 Inicial 0.07% 0.10% 0.07% 3 meses después 0.11% 0.12% 0.17% 6 meses después 0.1 1 % 0.34% 0.35% 1 2 meses después 0.17% - - H D PE : Polietileno de alta densidad .

Aplicabilidad I ndustrial La característica técnica de la invención reside en la elucidación de la causa de la degradación del ingrediente farmacéutico activo en una formulación que contiene solifenacina o una sal de la misma a través del tiempo, que fue solifenacina amorfa o una sal amorfa de la misma. Mediante la preparación de esta formulación ajustando el contenido amorfo en ia misma hasta un valor dado o menor, se pudo proporcionar primero una formulación sólida estable de solifenacina o una sal de la misma, la cual fue de una gran ventaja industrial. En una formulación que contenía solifenacina o una sal de la misma, adicionalmente, estaba contenido un inhibidor de la preparación amorfa en la misma, para hacer posible la provisión de una composición farmacéutica estable para utilizarse en sólido, que era de una gran ventaja industrial. Por consiguiente, la invención es útil como una técnica que hace posible la provisión de una composición estable de solifenacina o una sal de la misma, para utilizarse en una formulación sólida, de la cual se ha deseado fuertemente el desarrollo como un producto farmacéutico para polaquiuria e incontinencia urinaria.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1 . Una composición de solifenacina o una sal de la misma, para utilizarse en una formulación sólida, conteniendo la composición el cristal de solifenacina o una sal de la misma, en donde el contenido amorfo está dentro de un intervalo que no muestra Influencia alguna sobre la estabilidad del producto.

2. Una composición de solifenacina o una sal de la misma, para utilizarse en una formulación sólida de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el contenido amorfo es del 77 por ciento o menor.

3. Una composición para utilizarse en una formulación sólida de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, la cual se produce mediante un procesó de fabricación que incluye un paso de mezclar solifenacina o una sal de la misma con un excipiente, sin utilizar solvente alguno, seguido por el moldeo por compresión.

4. Una composición para utilizarse en una formulación sólida de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, la cual se produce mediante un proceso de fabricación que incluye un paso de agregar un solvente a la solifenacina o una sal de la misma, en donde la cantidad de solifenacina o una sal de la misma que se va a disolver por 1 mililitro el solvente, es menor a 0.1 miligramos.

5. Una composición para utilizarse en una formulación sólida de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el solvente agregado a la solifenacina o una sal de la misma es acetona o hexano, o una mezcla de los mismos.

6. Una composición para utilizarse en una formulación sólida de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, la cual se produce mediante un proceso de fabricación que incluye un paso de agregar un solvente para preparar solifenacina o una sal de la misma en un estado amorfo, en donde la cantidad de solifenacina o una sal de la misma que se va a disolver por 1 mililitro del solvente es de 10 miligramos o mayor.

7. Una composición para utilizarse en una formulación sólida de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el solvente para preparar la solifenacina o una sal de la misma en un estado amorfo es agua, metanol, o etanol, o una mezcla de los mismos.

8. Una composición para utilizarse en una formulación sólida de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, la cual se fabrica mediante un proceso de fabricación que incluye un paso de promover la cristalización de la solifenacina amorfa o una sal amorfa de la misma.

9. Una mezcla de solifenacina o una sal de la misma, en donde la mezcla contiene solifenacina amorfa y cristalina, o una sal amorfa y cristalina de la misma, y en donde el contenido amorfo de solifenacina o una sal de la misma está dentro de un intervalo que no muestra influencia alguna sobre la estabilidad del producto.

10. Una composición farmacéutica para utilizarse en una formulación sólida, conteniendo la composición solifenacina cristalina y amorfa, o una sal cristalina y amorfa de la. misma, junto con un inhibidor de la preparación amorfa.

11. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el inhibidor de la preparación amorfa es una sustancia que tiene cadena de óxido de etileno.

12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la sustancia con cadena de óxido de etileno es polietilenglicol.