MX2013005641A - Composiciones anti-inflamatorias. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan aquí métodos para el tratamiento de inflamación anormal y condiciones inflamatorias, que comprenden la administración a la mucosa de una cantidad efectiva de una interleucina (por ejemplo, IL-2) o un fragmento o derivado de la misma. También se proporcionan aquí composiciones farmacéuticas para administración a la mucosa para el tratamiento de inflamación anormal y condiciones inflamatorias, la composición comprende dicha interleucina o fragmento o derivado.

Description

COMPOSICIONES ANTI-INFLAM ATO RIAS Campo técnico La presente invención se refiere de manera general a métodos y composiciones para uso en el tratamiento de condiciones inflamatorias. De manera específica, la invención se refiere a tal tratamiento que involucra la entrega de mucosa de una interleucina , en particular interleucina-2 (IL-2) . De manera más particular, la invención se refiere a admin istración sublingual de composiciones comprendiendo IL-2.

Antecedentes de la técnica La inflamación es un mecanismo de respuesta normal y vital que ayuda a proteger el cuerpo de infección y lesión . Sin embargo, respuestas inflamatorias anormales o descontroladas pueden resultar en el desarrollo de desórdenes o condiciones inflamatorios agudos o crónicos. Las condiciones inflamatorias crónicas pueden ser debilitantes y provocan enorme incomodidad y dolor a los que las sufren . Más aún, las condiciones inflamatorias tales como artritis reumatoide están creciendo con frecuencia como poblaciones alrededor del mundo.

Una falla fundamental de tratamientos químicamente basados tradicionales para condiciones inflamatorias es que estos agentes se enfocan solo al alivio del dolor asociado con la condición en lugar de resolver la patofisiología subyacente de la condición. También asociados con el uso de esferoide continuo son los efectos laterales incluyendo úlceras estomacales y sangrado. Por ejemplo, se han usado por muchos años los medicamentos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAI Ds) en terapia anti-inflamatoria, sin embargo, es bien sabido que los NSAI Ds producen lesiones en el tracto gastrointestinal, dependiendo de la longitud del tratamiento y del tipo de medicamento. Este problema tiene particular importancia en casos donde la terapia debe ser prolongada, tal como en el tratamiento de desórdenes inflamatorios crónicos incluyendo artritis reumatoide, donde el tratamiento a largo plazo es necesario para mantener el estado inflamatorio y dolor asociado bajo control.

De acuerdo con esto, existe un creciente interés en el desarrollo de terapias basadas en agentes biológicos en un esfuerzo para reducir tales efectos laterales y alentar o revertir la progresión de la enfermedad.

Más aún, como la mayoría de las enfermedades inflamatorias y autoinmunes son enfermedades crónicas que requieren tratamiento prolongado, terapias basadas en inyecciones y tratamientos que requieren administración por médicos u otros profesionales del cuidado de la salud no son ideales. Así, el desarrollo de terapias alternativas y aproximaciones de administración alternativas es un foco de mucha investigación.

Un agente biológico que ha sido considerado prometedor para el tratamiento de algunos cánceres es la citocina interleucina-2 (IL-2). Una forma recombinante de interleucina-2, aldesleucina (Proleuckin®) ha recibido la aprobación de la FDA para el tratamiento de melanoma metastático y carcinoma de células renales vía inyección . Sin embargo, a la fecha, el empleo esparcido y efectivo de I L-2 para fines terapéuticos ha sido considerablemente obstaculizado por los efectos laterales significativos asociados con su adm inistración , debido mayormente al método de entrega intravenosa o subcutánea requerido y las altas dosis asociadas necesarias para alcanzar cualquier beneficio terapéutico vía inyección. Los pacientes que reciben terapia de I L-2 sistémica frecuentemente experimentan síntomas similares a gripe. La hipotensión, anemia y un conteo de plaquetas disminuido también son asociados con las altas dosis acumulativas requeridas para administración intravenosa. Las toxicidades más severas asociadas con la administración de I L-2 intravenosa o subcutánea actualmente disponible resultan de la capacidad de la molécula para aumentar la permeabilidad capilar, lo cual puede resultar en hipotensión , ascitis, edema generalizado y edema pulmonar. El síndrome de fuga capilar puede conducir por último a presión sanguínea severamente baja y flujo sanguíneo reducido, anormalidades de corazón y pulmón , retención de fluidos, cambios mentales, anormalidades de riñon y/o anormalidades gastrointestinales. Estos efectos pueden ser severos y pueden resultar en la m uerte.

La necesidad de inyecciones intravenosas o subcutáneas de IL-2 también obstaculiza la capacidad de los individuos a auto-medicarse y manejar su propio régimen de tratamiento. De acuerdo con esto, existe la necesidad del desarrollo de opciones de tratamiento de bajo costo, simples, que perm itan a los que padecen de condiciones inflamatorias a administrarse su propio medicamento con conveniencia y sin dolor o efecto lateral.

La aplicación terapéutica continua de IL-2 está siendo cuidadosamente valorada en la actualidad a la luz de su toxicidad significativa y velocidad de respuesta clínica relativamente modesta. Sin embargo, el presente inventor ha encontrado ahora sorprendentemente, contrario a lo esperado, que la entrega a la mucosa de IL-2 ofrece beneficios terapéuticos substanciales sobre la entrega inyectable actualmente disponible incluyendo la capacidad para lograr tratamiento eficaz con muchas dosis reducidas comparadas con aquéllas requeridas para la entrega sistémica actualmente disponible. La presente invención proporciona por ello nuevas opciones viables para el tratamiento terapéutico eficaz, efectivo en cuanto a costo, de condiciones inflamatorias con efectos laterales reducidos y permitiendo a los pacientes administrar su propio medicamento.

Breve descripción de la invención De acuerdo con un primer aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de inflamación anormal o una condición inflamatoria en un sujeto, comprendiendo el método administrar a la mucosa del sujeto una cantidad efectiva de una interleucina o un fragmento o derivado del mismo.

La interleucina puede ser una interleucina humana recombinante. Normalmente, la interleucina es interleucina-2 (IL-2).

Normalmente, la administración a la mucosa es administración oral, más normalmente la administración es bucal o sublingual.

La condiciones inflamatoria puede ser una enfermedad inflamatoria crónica y puede ser seleciconada de, por ejemplo, artritis, tal como artritis reumatoide, sinusitis, desórdenes alérgicos, tales como asma, psoriasis, acné, enfermedades de intestino inflamatorio, síndrome de fatiga crónica, desordenes autoinmunes, tales como lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjógren, inflamación de la próstata, inflamación del trato urinario, pancreatitis, vasculitis, diabetes, inflamación de los pies incluyendo gota, y dolor menstrual.

La interleucina puede ser administrada en cualquier forma adecuada para entrega oral, normalmente para entrega sublingual o bucal, tal como por ejemplo, en forma de dosificación unitaria sólida o líquida.

El método puede comprender además, la administración de uno o más agentes anti-inflamatorios. Tales agentes pueden será administrados mediante la misma ruta que la interleucina o vía una ruta diferente. La administración de múltiples agentes puede ser secuencial o concomitante.

De acuerdo con un segundo aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica para administración a la mucosa para el tratamiento de inflamación anormal o condiciones inflamatorias, comprendiendo la composición interleucina o un fragmento o derivado de la misma, opcionalmente junto con uno o más portadores, excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

De acuerdo con un tercer aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de inflamación anormal o una condición inflamatoria en un sujeto, comprendiendo el método administrar a la mucosa del sujeto una cantidad efectiva de una composición del segundo aspecto.

De acuerdo con un cuarto aspecto, la invención proporciona el uso de una interleucina o un fragmento o derivado de la misma para la fabricación de un medicamento para tratar inflamación anormal o condiciones inflamatorias, en donde el medicamento es administrado a la mucosa.

También se proporciona el uso de una interleucina o un fragmento o derivado de la misma en un método para el tratamiento de inflamación anormal o una condición inflamatoria.

De acuerdo con los aspectos anteriores, la interleucina puede ser administrada en la forma de un polinucleótido que codifica la interleucina. El polinucleótido puede ser ubicado en una construcción genética, operablemente enlazada a un promotor.

Breve descripción de los dibujos Las modalidades de la invención son descritas en la presente, a manera de ejemplo solamente, con referencia a los dibujos acompañantes.

Figura 1 . Hinchamiento (calificación de hinchamiento), como se mide en la pata posterior trasera de ratas con artritis reumatoide inducida, siguiendo administración parenteral (Iny) o sublingual (Sub) de I L-2 humana recombinante. Baja dosis sublingual = 4000 l U/kg de peso corporal dos veces al d ía durante 7 días; alta dosis sublingual = 12000 l U/kg de peso corporal dos veces al día durante 7 d ías; baja dosis por inyección = 4000 l U/kg de peso corporal dos veces al día durante 7 días; alta dosis por inyección = 16000 l U/kg de peso corporal dos veces al día durante 7 d ías.

Figuras 2A-B. Hinchamiento (índice RA), como se mide en las tres patas no retadas, de ratas con artritis reumatoide inducida en la pata trasera derecha, siguiendo adm inistración parenteral (I ny) o sublingual (Sub) de IL-2 humana recombinante durante 3 días (Figura 2A) o 7 días (Figura 2B). Baja dosis sublingual = 4000 l U/kg de peso corporal dos veces al d ía durante 7 días; alta dosis sublingual = 1 2000 l U/kg de peso corporal dos veces al día durante 7 días; baja dosis por inyección = 4000 l U/kg de peso corporal dos veces al día durante 7 días; alta dosis por inyección = 1 6000 l U/kg de peso corporal dos veces al día durante 7 días.

Figuras 3A-B. Medidas de sinusitis en ratas con sinusitis inducida siguiendo la administración sublingual (Sub) de I L-2 humana recombinante durante 14 d ías. Baja dosis sublingual = 1 000 l U/kg dos veces al d ía durante 7 días, después cada dos d ías; 4000 l U/kg dos veces al día durante 7 días, después cada dos d ías. (Figura 3A) Indice de timo-peso de timo (g) por 1 00 g de peso corporal. (Figura 3B) I ndice de bazo-peso de bazo (g) por 100 g de peso corporal .

Figura 4. Comportamiento de ratas con sinusitis inducida siguiendo la administración sublingual (Su b) de I L-2 humana recombinante durante 14 d ías, como se mide mediante frecuencia de frotado de nariz, estornudos y grado de descarga nasal . Baja dosis sublingual = 1 000 l U/kg dos veces al d ía durante 7 d ías, después cada dos d ías; alta dosis sublingual = 4000 l U/kg dos veces al día durante 7 d ías, después cada dos días.

Figura 5. Imágenes que muestran cambios en psoriasis que afecta el codo y mano de un sujeto humano siguiendo dos meses de administración de I L-2, sublingual , 5000 I U diario.

Las secuencias de nucleótidos son referidas por un número identificador de secuencia (SEQ I D NO). Los SEQ I D Nos corresponden numéricamente a los identificadores de secuencia <400> 1 (SEQ ID NO: 1 ), <400>2 (SEQ ID NO:2), etc. Específicamente, la secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ I D NO: 1 representa la forma precursora de I L-2 humana , la secuencia de aminoácidos expuesta en SEQ I D NO: 2 representa la forma madura de I L-2 humana. La secuencia de nucleótidos que codifica I L-2 humana es expuesta en SEQ I D NO:3.

Descripción detallada de la invención A lo largo de esta especificación y las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo requiera de otra manera , la palabra "comprender", y variaciones tales como "comprende" o "comprendiendo", serán entendidas como que implican la inclusión de un elemento, entero o paso, o grupo de elementos, enteros o pasos declarados, pero no la exclusión de algún otro elemento, entero o paso, o grupo de elementos, enteros o pasos.

Los artículos "un" y "una" son usados en la presente para referirse a uno o más de uno (es decir, al menos uno) del objeto gramatical del artículo. A manera de ejemplo, "un elemento" significa uno o más de un elemento.

Como se usa en la presente, el término "cantidad efectiva" incluye dentro de su significado, una cantidad no tóxica pero suficiente de un agente o compuesto para proporcionar el efecto terapéutico deseado. La cantidad exacta requerirá variar desde sujeto a sujeto dependiendo de los factores, tales como la especie siendo tratada, la edad y condición general del sujeto, la severidad de la condición siendo tratada, el agente particular siendo administrado y el modo de administración y así sucesivamente. De esta manera, no es posible especificar una "cantidad efectiva" exacta. Sin embargo, para cualquier caso dado, una "cantidad efectiva" apropiada puede ser determinada por alguien de habilidad ordinaria en la técnica usando solo experimentación de rutina.

Como se usa en la presente, los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren a cualquiera y todos los usos que remedian un estado o síntomas de enfermedad, previenen el establecimiento de enfermedad, o de otra manera previenen, obstruyen, retrasan o invierten la progresión de enfermedad u otros síntomas indeseables en cualquiera que sea la forma. Así, "tratamiento" no solo se refiere al tratamiento diseñado para curar o remover los síntomas en un individuo, sino que también a terapia en curso diseñada para controlar y suprimir la ocurrencia de síntomas. El tratamiento puede ser durante un periodo definido, o provisto en una base en curso dependiendo de las circunstancias particulares de cualquier individuo dado.

Como se usa en la presente, el término "polipéptido" significa un polímero hecho de aminoácidos enlazados juntos por enlaces de péptido. Los términos "polipéptido" y "proteína" son usados de manera intercambiable en la presente, aunque para los fines de la presente invención un "polipéptido" puede constituir una porción de una proteína de longitud completa. El término "polinucleótido" como se usa en la presente, se refiere a un polímero de filamento simple o doble de deoxiribonucleótido, bases de ribonucleótido o análogos conocidos o nucleótidos naturales o mezclas de los mismos.

La presente invención se basa en los sorprendentes hallazgos del inventor que en modelos in vivo de varias condiciones inflamatorias, la administración sublingual de IL-2 recombinante resulta en un beneficio terapéutico substancial y estadísticamente significativo sin toxicidad evidente. Además, como se ejemplifica en la presente, esta administración a la mucosa es substancialmente independiente de la dosis. Esto está en contraste con la administración por inyección de la técnica anterior en la cual mayores dosis son normalmente requeridas para alcanzar un efecto terapéutico similar, con la dosis a ser administrada siendo restringida por la generación de efectos laterales y toxicidad.

De acuerdo con esto, la presente invención proporciona novedosas opciones de tratamiento terapéutico para una variedad de condiciones inflamatorias con bajas dosificaciones, de manera que efectos laterales comúnmente observados con tratamientos sistémicos actualmente disponibles son ya sea obviados o reducidos. A la fecha, la terapia de I L-2 para el tratamiento de condiciones inflamatorias ha sido intentada solamente de manera intravenosa o subcutánea. Tal administración requiere altas dosis de interleucina, a niveles considerados anormalmente altos en relación a los niveles mediante los cuales las citocinas, tales como I L-2 actúan para mediar las respuestas celulares de manera natural. Estas altas dosis resultan en efectos laterales significativos para los pacientes.

El novedoso hallazgo del inventor de administración de interleucina a la m ucosa terapéuticamente eficaz, abre el camino para el desarrollo de alternativas terapéuticas no tóxicas, efectivas en cuanto a costo, a las terapias de inyección actualmente disponibles.

De acuerdo con esto, en un aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una condición inflamatoria en un sujeto, comprendiendo el método administrar a la mucosa del sujeto una cantidad efectiva de una interleucina o un fragmento o derivado del mismo.

Para uso de acuerdo con la presente invención , la interleucina puede ser seleccionada de, por ejemplo , I L-2, I L-1 2, I L-1 5 o I L-1 8. En modalidades particulares, la interleucina es I L-2, normalmente I L-2 humana, y más normalmente I L-2 humana recombinante.

La o las interleucinas usadas en los métodos y composiciones de la invención pueden ser naturales, recombinantes o sintéticas y pueden ser obtenidas mediante purificación a partir de una fuente adecuada o producida mediante técnicas de DNA recombinantes estándares, tales como aquéllas bien conocidas para las personas expertas en la técnica y descritas en, por ejemplo, Sambrook et al. , Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Clonación molecular: un manual de laboratorio) Cold Spring Harbor Laboratory Press (cuya descripción es incorporada en la presente por referencia). Aquéllos expertos en la técnica apreciarán que la secuencia precisa de las interleucinas a ser empleada de acuerdo con la presente invención puede variar dependiendo de una variedad de factores, por ejemplo, la especie y/o las condiciones inflamatorias a ser tratadas. Se debería hacer referencia a "interleucina" o "interleucinas" como una referencia a todas las formas de esta molécula y a derivados funcionales, variantes y homólogos de las mismas. Esto incluye, por ejemplo, cualquier isoforma que surge de empalme alternativo del mRNA de interleucina sujeto o mutantes funcionales o variantes polimórficos de estas proteínas. También se abarcan dentro del alcance de la invención, homólogos o imitadores que posean actividad biológica cualitativa en común con la interleucina madura de longitud completa. Además, la presente invención contempla no solo el uso del polipéptido de interleucina, sino también polinucleótidos que codifican el mismo.

"Derivados" de interleucinas incluyen análogos, fragmentos funcionales, partes, porciones o variantes de ya sea fuentes naturales o no naturales. Fuentes no naturales incluyen, por ejemplo, fuentes recombinantes o sintéticas. Por "fuentes recombinantes" quieren decir que la fuente celular a partir de la cual la molécula sujeto es recolectada ha sido genéticamente alterada. "Análogo" significa un polipéptido que es un derivado de interleucina, dicho derivado comprende la adición, supresión, substitución de uno o más aminoácidos, de manera que el polipéptido retiene substancialmente la misma función que la interleucina natural a partir de la cual es derivada. Pueden hacerse modificaciones con el fin de intensificar el nivel de actividad biológica o expresión de interleucina o para incrementar de otra manera la efectividad del polipéptido para alcanzar un resultado deseado. El término "substitución de aminoácido conservador" se refiere a una substitución o reemplazo de un aminoácido para otro aminoácido con propiedades similares dentro de una cadena de polipéptido "secuencia primaria de una proteína). Por ejemplo, la substitución del aminoácido cargado ácido glutámico (Glu) para el aminoácido similarmente cargado ácido aspártico (Asp) sería una substitución de aminoácido conservadora. Derivados de inserción de aminoácidos también incluyen fusiones terminales de amino y/o carboxílico así como inserciones intrasecuencia de uno o múltiples aminoácidos. Las variantes de secuencia de aminoácidos por inserción son aquéllas en las cuales uno o más residuos de aminoácidos son introducidos en un sitio predeterminado en la proteína aunque la inserción aleatoria también es posible con clasificación adecuada del producto resultante. Las variantes de supresión son caracterizadas por la remoción de uno o más aminoácidos de la secuencia. Las variantes de aminoácidos por substitución son aquéllas en las cuales al menos un residuo en una secuencia ha sido removido y un diferente residuo ha sido insertado en su lugar.

El término "fragmento" se refiere a un polipéptido que es un constituyente de una interleucina de longitud completa. El fragmento normalmente posee actividad biológica cualitativa en común con la interleucina de longitud completa. El fragmento puede ser derivado del polipéptido de interleucina de longitud completa o de manera alternativa puede ser sintetizado mediante algún otro medio, por ejemplo, síntesis química. Como se usa en la presente, una "variante" de interleucina significa una molécula de secuencia substancialmente similar a la interleucina de la cual es una variante y la cual exhibe al menos alguna de la actividad funcional de la interleucina de la cual es una variante. Una variante puede tomar cualquier forma y puede ser que ocurra de manera natural o no natural. En general, polipéptidos variantes pueden compartir al menos 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% de identidad de secuencia.

Como se usa en la presente, un "homólogo" significa que la interleucina es derivada de una especie diferente que aquélla que está siendo tratada de acuerdo con la invención. Esto puede ocurrir, por ejemplo, donde es determinado que una especie diferente de otra que está siendo tratada, produce una forma de interleucina que exhibe características funcionales similares y adecuadas a aquéllas de la interleucina la cual es producida de manera natural por el sujeto que experimenta el tratamiento.

De acuerdo con una modalidad particular de la presente invención, la interleucina ser administrada es IL-2 humana, tal como IL-2 humana recombinante. La IL-2 humana de longitud completa tiene la secuencia de aminoácidos como se expone en SEQ I D NO: 1 (forma precursora) o SEQ I D NO:2 (forma madura) y en su forma natural es una proteína glicosilada de aproximadamente 1 5,500 Da.

Las modalidades de la presente invención también proporcionan la administración de interleucina en la forma de un polinucleótido que codifica un polipéptido de interleucina como se describe antes. Normalmente, el polinucleótido codifica IL-2 humana. Por ejemplo, un polinucleótido de IL-2 de la invención puede tener la secuencia de nucleótidos como se expone en SEQ I D NO: 3. Además de los polinucleótidos que codifican el polipéptido humano de longitud completa, la invención también contempla el uso de homólogos que codifican polinucleótidos, fragmentos y variantes de los mismos.

En modalidades particulares de la invención, el polinucleótido puede ser administrado en un vector. El vector puede ser un vector de plásmido, un vector viral, o cualquier otro vehículo adecuado adaptado para la inserción y secuencias extrañas e introducción en células eucarióticas. Normalmente, el vector es un vector de expresión capaz de dirigir la transcripción de la secuencia de DNA del polinucleótido que codifica el polipéptido deseado en mRNA. El vector puede incluir el control de expresión y secuencias de procesamiento, tal como un promotor, un intensificador, sitios de unión de ribosoma, señales de poliadenilación y secuencias de terminación de transcripción. Ejemplos de vectores de expresión viral adecuados incluyen, por ejemplo, vectores basados en virus Epstein-barr, virus de papiloma bovino, adenovirus y virus adeno-asociado. El vector puede ser episomal.

Los métodos y composiciones de la presente invención encuentran aplicación en el tratamiento de un rango de condiciones inflamatorias Incluyendo enfermedades inflamatorias crónicas. A manera de ejemplo solamente, la condición inflamatoria puede ser seleccionada de artritis, tal como artritis reumatoide, sinusitis, desórdenes alérgicos, tales como asma, psoriasis, acné, enfermedades intestinales inflamatorias, síndrome de fatiga crónica, desordenes autoinmunes, tales como lupus sistémico eritematoso, síndrome de Sjógren, inflamación de la próstata, inflamación del tracto urinario, inflamación de los pies, pancreatitis, vasculitis, diabetes, inflamación de los pies incluyendo gota y dolor menstrual. Sin embargo, aquéllos expertos en la técnica apreciarán fácilmente que la presente invención no está limitada a esas condiciones que declaran explícitamente en la presente, pero es aplicable al tratamiento de cualquier condición inflamatoria susceptible al tratamiento vía administración a la mucosa de un agente activo.

La presente invención proporciona métodos y composiciones para la entrega a la mucosa de interleucina. De preferencia la administración a la mucosa de interleucina es administración oral, aunque otra administración intranasal, por ejemplo, inhalación, también es contemplada. Normalmente, la administración oral comprende administración sublingual o bucal, por lo cual la composición es colocada en contacto con la mucosa bucal ya sea bajo la lengua o en la bolsa de la mejilla, permitiendo la entrada del agente activo directamente al torrente sanguíneo mediante absorción. Formas adecuadas para administración oral incluyen sólido, líquido, emulsión, gel o y suspensión. En una modalidad particular, una composición de la invención es administrada en forma de dosificación unitaria sólida, por ejemplo, en la forma de una tableta, cápsula, caplet o pastilla. En una modalidad, la administración puede comprender un gel administrado al área nasal, bucal o sublingual. En casos donde la interleucina es inestable en un líquido dado, esto puede ser superado al disolver polvo de interleucina secada por congelación en un diluyente, por ejemplo, agua más miel o carboximetilcelulosa, dextrano, maltodextrina, gomas, albúmina, azúcares, tales como dextrosa, maltosa, manitol, etc. La miel es particularmente útil ya que contiene muchos antígenos que pueden ayudar a la respuesta inmune de la interleucina.

En general, las composiciones adecuadas pueden ser preparadas de acuerdo con los métodos que son conocidos para aquéllos de habilidad ordinaria en la técnica y pueden incluir un diluyente, adyuvante y/o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los diluyentes, adyuvantes y excipientes deben ser "aceptables" en término que sean compatibles con los demás ingredientes de la composición, y no perjudiciales al receptor de los mismos.

Ejemplos de diluyentes farmacéuticamente aceptables son agua desmineralizada o destilada; solución salina; aceites basados en vegetales, tales como aceite de cacahuate, aceite de cártamo, aceite de oliva, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceites de ajonjolí, aceite de maní o aceite de coco; aceites de silicón, incluyendo polisiloxanos, tales como metil polisiloxano, fenil polisiloxano y metilfenil polisolpoxano; silicones volátiles; aceites minerales, tales como parafina líquida, parafina suave o escualano; derivados de celulosa, tales como metil celulosa, etil celulosa, carboximeticelulosa, carboximetilcelulosa de sodio o hidroxipropilmetilcelulosa; alcanoles menores, por ejemplo, etanol o isopropanol; aralcanoles menores; polialquilenglicoles menores o alquilenglicoles menores, por ejemplo, polietilenglicol, polipropilenglicol, etilenglicol, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol o glicerina; ésteres de ácidos grasos, tales como palmitato de isopropilo, miristato de isopropilo u oleato de tilo; polivinilpirrolidona; agar, carragenina; goma de tragacanto o goma acacia y jalea de petróleo. El diluyente puede ser dextrano, dextrina, dextrosa, sacarosa, maltosa, manitol, gelatina, almidón de pregel, almidón, aminoácidos trehalosa, carboximetilcelulosa, celulosa, metil celulosa, etil celulosa, albúmina y propilenglicol. Normalmente, el portador o portadores formará desde 0.1 % hasta 99.9% en peso de las composiciones.

En modalidades particulares de la presente invención la interleucina, por ejemplo, IL-2, es administrada en la forma de un forma de dosificación unitaria sólida, tal como una tableta, cápsula o pastilla adecuada para administración oral, muy normalmente sublingual. Las composiciones sólidas adecuadas pueden comprender una composición desintegradora rápida o lenta comprendiendo interleucina en un material portador soluble en agua o dispersable en agua, farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones pueden desintegrarse o disolverse en la boca sobre colocación bajo la lengua o inserción en la bolsa bucal. Las composiciones pueden ser formuladas para liberación rápida o inmediata de la interleucina o alternativamente para liberación retardada o controlada. Las técnicas y procesos para lograr liberación retardada o controlada de agentes activos son bien conocidos para aquéllos expertos en la técnica.

Un amplio rango de procesos para la preparación de tales formas de dosificación es bien conocido para aquéllos expertos en la técnica y son contemplados por la presente invención. Por ejemplo, formulaciones adecuadas pueden ser preparadas mediante procesos incluyendo secado por congelación bajo vacío, secado de fluido supercrítico, secado por atomización usando calor, y secado por atomización de lecho fluidizado. De aplicación en el contexto de modalidades particulares de la presente invención, es un proceso que involucra la microencapsulación, por la cual es ingrediente activo es recubierto en gránulos, tabletas o micropartículas, normalmente usando solventes. Un proceso particularmente adecuado involucra el uso de un proceso de atomización de lecho fluidizado que facilita el recubrimiento sobre gránulos a temperatura ambiente de activos incluyendo polipéptidos con un recubrimiento solubilizante en agua, como se describe en la publicación de solicitud de patente internacional no. WO 02/058735 (cuya descripción es incorporada en la presente en su totalidad por referencia). Las micropartículas, tales como azúcares solubles en agua o partículas formadoras de gel pueden ser así recubiertas, o de manera alternativa un núcleo de tableta, pastilla o cápsula blanco puede ser recubierto por atomización. También son conocidos en la técnica medios para la preparación de composiciones orales que incorporan un agente efervescente como un intensificador de penetración para aumentar la permeabilidad del agente activo a través de la mucosa bucal y sublingual (ver, por ejemplo, patente estadounidense no. 6.974,590, cuya descripción es incorporada en la presente en su totalidad por referencia). Otros modos de entrega contemplados por la presente invención incluyen el uso de bioadhesivos, mucoadhesivos y liposomas.

Las composiciones de la invención también pueden ser administradas en la forma de liposomas. Los liposomas pueden ser derivados de fosfolípidos u otras substancias lipídicas, y son formadas mediante cristales líquidos hidratados mono- o multi-lamelares dispersos en medio acuoso. Ejemplos específicos de liposomas usados para administrar o entregar una composición para enfocar células son DODMA; colesterol sintético, DSPC, PEG-cDMA, DLinDMA o cualquier otro lípido metabolizable, fisiológicamente aceptable y no tóxido, capaz de formar liposomas. Las composiciones en forma de liposomas pueden contener estabilizantes, conservadores y/o excipientes. Métodos para preparar liposomas son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, ver Methods in Cell Biology (Métodos en biología celular), volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1976), p. 33 ff. , cuyos contenidos son incorporados en la presente por referencia.

Las composiciones de la invención también pueden ser administradas en la forma de micropartículas. Las micropartículas biodegradables formadas a partir de poliláctido (PLA), poliláctido-co-glicólido (PLGA) y épsilon-caprolactona (e-caprolatoca) pueden ser usadas.

Las composiciones de la invención pueden incorporar una matriz de liberación controlada que está compuesta de acetato isobutirato de sacarosa (SAI B) y un solvente orgánico o mezcla de solventes orgánicos. Los aditivos poliméricos pueden ser adicionados para aumentar adicionalmente la viscosidad con el fin de disminuir la velocidad de liberación.

Aquéllos expertos en la técnica apreciarán fácilmente que una variedad de procesos y técnicas adecuados existen para la fabricación de composiciones orales adecuadas de acuerdo con la presente invención y que la invención no está limitada por referencia a algún proceso o técn ica particular.

Formas sólidas para administración oral pueden contener ligantes aceptables en práctica farmacéutica humana y veterinaria, endulzantes, agentes desintegradores, diluyentes, saborizantes, agentes de recubrimiento, conservadores, lubricantes y/o agentes de retraso de tiempo. Ligantes adecuados incluyen goma acacia, gelatina, almidón de maíz, almidón pregelatinizado, goma de tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa o polietilenglicol . Endulzantes adecuados incluyen sacarosa, lactosa, glucosa, aspartame o sacarina. Agentes desintegradores adecuados incluyen almidón de ma íz, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, goma guar, goma xantana, bentonita , ácido alg ínico o agar. Diluyentes adecuados incluyen lactosa, sorbitol, manitol, dextrosa, caol ín, celulosa, carbonato de calcio, silicato de calcio o fosfato dicálcico. Agentes saborizantes adecuados incluyen aceite de menta, aceite de gaulteria, saborizante de cereza, naranja o frambuesa.

Agentes de recubrimiento adecuados incluyen polímeros o copolímeros de ácido acrílico y/o ácido metacrílico y/o sus ésteres, ceras, alcoholes grasos, zeína, laca o gluten. Conservadores adecuados incluyen benzoato de sodio, vitamina E, alfa-tocoferol, ácido ascórbico, metil parabeno, propil parabeno o bisulfito de sodio. Lubricantes adecuados incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico, oleato de sodio, cloruro de sodio o talco. Agentes de retraso de tiempo adecuado incluyen monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.

Formas líquidas para administración oral pueden contener, además de los agentes anteriores, un portador líquido. Portadores líquidos adecuados incluyen agua, aceites tales como aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceite de maní, aceite de coco, parafina líquida, etilengl icol , propilenglicol, polietilenglicol, etanol, propanol, isopropanol, glicerol, alcoholes grasos, triglicéridos o mezclas de los mismos.

Suspensiones para administración oral pueden comprender además, agentes de dispersión y/o agentes de suspensión. Agentes de suspensión adecuados incluyen carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, poli-vinil-pirrolidona, alginato de sodio o alcohol acetílico. Agentes dispersantes adecuados incluyen lecitina, ésteres de polioxietileno de ácidos grasos, tal como ácido esteárico, mono-o di-oleato, -estearato o -laurato de polioxietilen sorbitol, mono-o di-oleato, -estearato o -laurato de polioxietilen sorbitán y similares.

Las emulsiones para administración oral puede comprender además uno más agentes emulsificantes. Agentes emulsificantes adecuados incluyen agentes dispersantes como ejemplificados antes o gomas naturales, tales como goma guar, goma acacia o goma de tragacanto.

El nivel de dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo cualquiera de uno o más de: el tipo de condición inflamatoria siendo tratada y el estado de la condición inflamatoria; la actividad del agente activo empleado; la composición empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración; la velocidad de secuestro de compuestos; la duración del tratamiento; medicamentos usados en combinación o coincidentes con el tratamiento, junto con otros factores relacionados bien conocidos en la medicina.

Un experto en la técnica sería capaz de, mediante experimentación de rutina, determinar una dosificación efectiva, no tóxica, que sería requerida para tratar tumores aplicables. Esto será determinado muy frecuentemente en una base de caso por caso.

En modalidades particulares de la presente invención, la dosis de interleucina preferida, por ejemplo, I L-2, está en el orden de aproximadamente 1 I U hasta aproximadamente 3 millones de IU por día, aunque las dosis por arriba y por debajo de este rango también están contempladas. Una característica de la presente invención es que la administración de interleucina a la mucosa permite emplear dosis significativamente menores de interleucina que lo posible con las aproximaciones de la técnica anterior, mientras que se retiene el beneficio terapéutico. De acuerdo con esto, la dosis mínima de interleucina que puede usarse de acuerdo con la invención puede determinarse mediante aquéllos expertos en la técnica, siempre que la dosis sea suficiente para lograr un beneficio terapéutico. En términos de la dosis máxima, esto también puede ser determinado por una persona experta en la técnica que toma en consideración factores tales como aquéllos discutidos en la presente. Por ejemplo, una dosis de hasta varios millones de IU por día puede ser apropiada en algunas circunstancias. Normalmente, la dosis de interleucina empleada de acuerdo con la invención está entre aproximadamente 1 IU y aproximadamente 100,000 IU por día, entre aproximadamente 10 IU y aproximadamente 50,000 IU por día, entre aproximadamente 100 IU y aproximadamente 20,000 IU por día, o entre aproximadamente 500 IU y aproximadamente 10,000 IU por día. Dependiendo de una variedad de factores como se describe en la presente, incluyendo la naturaleza y severidad de las condiciones inflamatorias a ser tratadas, la dosis diaria administrada a un paciente en necesidad de la misma puede estar en el orden de aproximadamente 100 IU, 200 IU, 300 IU, 400 IU, 500 IU, 600 IU, 700 IU, 800 IU, 900 IU, 1,000 IU, 2,000 IU, 3,00 IU, 4,000 IU, 5,000 IU, 6,00 IU, 7,000 IU, 8,000 IU, 9,000 IU, 10,000 IU, 11,000 IU, 12,000 IU, 13,000 IU, 14,000 IU, 15,000 IU, 18,000 IU, 20,000 IU, 25,000 IU, 30,000 IU, 35,000 IU, 40,000 IU, 45,000 IU y aproximadamente 50,000 IU.

También será evidente para alguien de habilidad ordinaria en la técnica que la cantidad óptima y separación de dosificaciones individuales será determinada por la naturaleza y grado de las condiciones inflamatorias siendo tratadas, la forma, ruta y sitio de administración, y la naturaleza del individuo particular siendo tratado. Además, tales condiciones óptimas pueden ser determinadas mediante técnicas convencionales conocidas para aquéllos expertos en la técnica. Por ejemplo, un sujeto puede ser administrado con la dosis diaria deseada en una forma de dosificación unitaria simple una vez al día, o en dos formas de dosificación unitaria administradas dos veces al día.

También será evidente para alguien de habilidad ordinaria en la técnica que el curso de tratamiento óptimo, tal como, el número de dosis de la composición dada por día durante un número de días definido, puede ser valorado por aquéllos expertos en la técnica usando el curso convencional de pruebas de determinación de tratamiento.

Métodos y composiciones de la presente invención pueden ser empleados en combinación con otras terapias para el tratamiento de condiciones inflamatorias. Por ejemplo, IL-2 puede combinarse con uno o más agentes terapéuticos adicionales, incluyendo, por ejemplo, otros agentes inmunomoduladores tales como corticosteroides u otras citocinas o quimiocinas, por ejemplo, interleucinas o interferón. Agentes adecuados que pueden ser usados en combinación con las composiciones de la presente invención serán conocidos para aquéllos de habilidad ordinaria en la técnica.

Para tales terapias de combinación, cada componente de la combinación puede ser administrado al mismo tiempo, o secuencialmente en cualquier orden, o en tiempos diferentes, con el fin de proporcionar el efecto terapéutico deseado. Cuando se administra por separado, puede preferirse para los componentes ser administrados mediante la misma ruta de administración, aunque no es necesario para esto que sea así. De manera alternativa, los componentes pueden ser formulados juntos en una sola unidad de dosificación como un producto de combinación.

Todas las publicaciones mencionadas en esta especificación son incorporadas en la presente por referencia. La referencia en esta especificación a cualquier publicación anterior (o información derivada de ella), o a cualquier materia que sea conocida, ño es, y no debería ser tomada como un reconocimiento o admisión o cualquier forma de sugerencia que aquélla publicación previa (o información derivada de ella) o materia conocida forma parte del conocimiento general común en el campo de tratamiento al cual se refiere esta especificación.

Se apreciará por las personas expertas en la técnica que pueden hacerse numerosas variaciones y/o modificaciones a la invención sin apartarse del espíritu o alcance de la invención como se describe ampliamente. Las presentes modalidades por lo tanto, serán consideradas en todos los aspectos como ilustrativos y no restrictivos.

La presente invención será descrita ahora adicionalmente con mayor detalle por referencia a los siguientes ejemplos específicos, los cuales no deberían ser interpretados como en cualquier forma limitante del alcance de la invención.

Ejemplos Ejemplo 1 - I L-2 humana recombinante administrada a la mucosa y artritis reumatoide Para determinar la eficacia de administración de IL-2 a la mucosa en el tratamiento de artritis reumatoide, se usó un modelo de rata en la cual artritis reumatoide fue inducida mediante la administración de 0.1 mi de auxiliar completo de Freund a la pata trasera derecha de ratas macho (210-240 g de peso corporal). Los modelos de rata son útiles para estudios de la patogénesis de artritis reumatoide (RA) debido a que las ratas son extraordinariamente sensibles a la inducción de artritis con auxiliares.

La IL-2 humana recombinante se compró de Beijing Four Rings Bio Pharmaceutical Co., Ltd. (Beijing, República Popular de China). Esto se hizo en forma de tableta, conteniendo cada tableta IL-2 a 1 .2 millón de IU por tableta y se almacenaron a 25°C. Mediante la adición de agua, las tabletas de IL-2 fueron disueltas para formar una pasta. Diferentes concentraciones de IL-2 como se requiere por los experimentos fueron preparadas entonces mediante la adición de cantidades variables de agua antes del uso. Las ratas fueron aleatorizadas en cinco grupos de diez animales como se muestra en las Tablas 1 y 2 a continuación. Dos dosis (dosis alta y dosis baja) de IL-2, como se detalle en las Tablas 1 y 2, fueron administradas mediante ya sea inyección intravenosa en la cola o de manera sublingual en forma de pasta de tableta a partir del día 16. El hinchamiento en las patas de las ratas fue determinado en los días 19 y 23 siguiendo la administración del auxiliar de Freund para inducir la artritis. Las calificaciones de hinchamiento fueron separadas de acuerdo con las patas en las cuales el hinchamiento fue medido. La Tabla 1 y Figura 1 muestran la calificación de hinchamiento en la pata trasera derecha de las ratas (las patas en las cuales se indujo la artritis), mientras que la Tabla 2 y las Figuras 2A-B muestran las calificaciones de hinchamiento ("índice de RA") en las tres patas restantes de las ratas.

Como puede verse a partir de las tablas y las Figuras 1 y 2, IL-2 administradas sublingualmente e inyectada reducen significativamente el hinchamiento debido a artritis reumatoide (p<0.01 ). A partir del índice RA (Tabla 2 y Figura 2A), puede verse que la administración sublingual proporciona ya sea alivio antes (día 19) a partir de hinchamiento que la administración mediante inyección. No se observó toxicidad en cualquiera de los grupos de tratamiento.

Tabla 1 : Calificaciones de hinchamiento1 en modelo de rata de artritis reumatoide = termina la dosificación ; ** = p<0.01 Tabla 2: Calificaciones de hinchamiento en modelo de rata de artritis reumatoide 1 = calificación de hinchamiento total en tres patas sin retar; 2 = inicia la dosificación; 3 = termina la dosificación; * = p<0.05; ** = p<0.01 Ejemplo 2 - Administración sublingual de IL-2 humana recombinante y sinusitis También usando un modelo de rata, el inventor también investigó la capacidad de IL-2 humana recombinante administrada sublingualmente para reducir los síntomas de sinusitis y revertir los cambios fisiológicos característicos inducidos por sinusitis. En este caso, la sinusitis fue inducida en 130 - 150 g de peso corporal de ratas mediante administración intranasal de 1 0% de tolueno-2,4-diisocianato (TDI) en 1 0ul de aceite de oliva diario durante 7 días, después cada dos días. Los animales de control recibieron 10 ul de aceite de oliva solo intranasalmente durante el mismo periodo.

Las ratas fueron aleatorizadas en cuatro grupos de cinco animales como se muestra en la Tabla 3 a continuación. Como se detalle en la Tabla 3, dos dosis (dosis alta y dosis baja) de IL-2 fueron administradas sublingualmente en forma de pasta de tableta, dos veces al día durante 14 días, empezando el día 8. Las ratas fueron sacrificadas el último día del experimento (día 15 post medicación) y el timo y bazo se removieron para pesado.

Como se muestra en la Tabla 3 y Figuras 3A-B, 1 000 IU de IL-2 redujeron significativamente (p<0.05) el índice de timo (peso de timo en g/100 g de peso corporal), mientras que 4000 IU de IL-2 redujo significativamente (p<0.05) el índice de bazo (peso de bazo en g/100 g de peso corporal). No se observó toxicidad en cualquiera de los grupos de tratamiento.

Tabla 3: Indices de timo y bazo en un modelo de rata de sinusitis 1 = 10 ul de aceite de oliva intranasalmente diario durante 7 días, después cada dos días; 2 = 1 0% TDI en 10 ul de aceite de oliva intranasalmente diario, después cada dos d ías; 3 = 4000 l U/kg BD día 8 en adelante + 1 0% TDI en 1 0 ul de aceite de oliva intranasalmente diario durante 7 días, después cada dos días; 4 = 1 000 l U/kg BD del día 8 en adelante + 1 0% TDI en 1 0 ul de aceite de oliva intranasalmente diario durante 7 días, después cada dos días; * = p<0.05 cf de control .

Usando los mismos grupos de tratamiento, la incidencia de varios comportamientos asociados con sinusitis fue observada en las ratas, específicamente la frecuencia de frotado de nariz, estornudos y grado de descarga nasal. Inmediatamente después de la administración de TDI , variables de comportamiento de las ratas fueron observadas y calificadas durante 30 minutos. Una calificación de comportamiento se basó en una combinación de los comportamientos anteriores fue determinada y se muestra en la Tabla 4 a continuación en los días 7, 9 y 15. Como puede verse a partir de esta tabla y los resultados gráficos en el d ía 1 5 mostrados en la Figura 4, 4000 IU de I L-2 redujeron significativamente (p<0.01 ) los síntomas observados de sinusitis inducida por TDI .

Tabla 4: Calificaciones de comportamiento1 en un modelo de rata de sinusitis 1 = calificación total basada en la frecuencia de frotado de estornudos y grado de descarga nasal; 2 = grupos según la Tabla 3 Ejemplo 3 - Estudios de caso de administración sublingual de IL-2 humana recombinante en humanos (i) P1 : Psoriasis Un sujeto humano (P1 ) que sufre de psoriasis severa en los codos y dorso de las manos fue colocado en un régimen diario de 5000 IU de IL-2 humano recombinante, administrado sublingualmente en forma de tableta durante un periodo de 2 meses. Las imágenes mostradas en la Figura 5 muestran claramente la reducción en la severidad y grado de la psoriasis tanto en los codos como las manos de P 1 . (ii) P2: Artritis reumatoide Un sujeto humano (P2) diagnosticado con artritis reumatoide fue tratado con una variedad de medicamentos anti-inflamatorios durante muchos años, incluyendo Metotrexato. Después de experimentar un brote de inflamación P2 fue colocado en un régimen de " Leflunomida" (Arava) junto con el "Metotrexato" y "Mobic". El nivel de inflamación se redujo notablemente, sin embargo, el conteo de leucocitos cayó por abajo del nivel normal, necesitando una reducción en el Metotrexato de 20 hasta 1 0 mg por semana y por último una reducción de Leflunomida de 100 hasta 80 mg por semana. P2 fue iniciado en un régimen diario de 5000 I U de I L-2 humana recombinante , administrada sublingualmente en la forma de tableta. P2 notó una reducción en hinchamiento de las manos, en particular en los nudillos agrandados, y los huesos de los nudillos son más definidos. Adicionalmente, P2 sufría de un gran callo ("pie reumatoide") en la bola de su pie derecho donde los huesos han acabado. Esto ha sido la fuente de mucha incomodidad y dolor durante muchos años. En una variedad de ocasiones la inflamación bajo los callos se ha infectado y requerido punción seguido por antibióticos. En 2008, P2 se hizo rayos X de sus pies y consultó 2 cirujanos quienes recomendaron un procedim iento quirúrgico llamado Artroplastia interposicional de Dwyer (MTP), debido a la destrucción del cartílago en las articulaciones metatarso-falangeales , lo cual condujo a la formación de los callos. Desde que toma tabletas de I L-2, el callo ha cedido el dolor y la inflamación subyacente ha disminuido. Lo mismo fue notado para juanetes adyacentes al dedo gordo en cada piel. Son ahora mucho menos reactivos y están menos hinchados. Adicionalmente, después de problemas prolongados con desmoronamiento de dientes y el fracturado vertical de una variedad de ra íces, P2 tuvo cirug ía para remover 1 0 dientes. El cirujano dental expresó sorpresa en el excelente progreso del curado después de la cirug ía, lo cual fue atribuido a la terapia de I L-2. Las mejoras observadas con la I L-2 fueron observadas sin algún signo obvio de efecto lateral. (iii) P3: Artritis y síndrome de intestino irritable Un sujeto humano (P3) sufrió de una variedad de alimentos incluyendo dolor artrítico, eczema y síndrome de intestino irritable y recibió una variedad de tratamientos para estas condiciones sobre un periodo de aproximadamente 1 0 años con resultados variables. P3 comenzó entonces un curso de tratamiento involucrando un régimen diario de 5000 I U de I L-2 humana recombinante, administrada sublingualmente en la forma de tableta. P3 notó inmediatamente una reducción en todos los tipos de dolor artrítico dentro de un día de inicio del a terapia de I L-2. El más significativo fue en el pulgar izquierdo. Antes del tratamiento de I L-2, la base del pulgar había sido dolorosa y P3 había perdido el agarre en la mano izquierda debido a la debilidad en el pulgar. Dentro de varios d ías de inicio de la terapia de I-2, el dolor había desaparecido y el funcionamiento y uso normal del pulgar regresó. Las mejoras continuaron con el curso de varios meses y la mayoría de las formas de dolor artrítico desaparecieron o disminuyeron significativamente sin algún signo obvio de efecto lateral . Sobre aproximadamente un periodo de cinco meses, las mejoras en movilidad y la reducción de síntomas artríticos fueron mucho más significativas que cualquiera de los experimentados previamente por P3, regresando a un nivel de movilidad que P3 no había tenido por al menos 17 años. Las precauciones dietéticas que habían sido dadas a P3 también han sido ignoradas mientras estaba en, y después de, la terapia sublingual de I L-2 sin detrimento alguno.

Durante un tiempo P3 estuvo tomando dapsona en a base de una condición celíaca. Después de que se reveló que esto era un diagnóstico incorrecto (en su lugar la condición es síndrome de intestino irritable) , la dapsona trató de manera efectiva la diarrea. Esto fue atribuido por el médico encargado como debido a la naturaleza anti-inflamatoria de la dapsona . La terapia de IL-2 sublingual fue capaz de extender considerablemente el periodo de protección que ofreció la dapsona antes de la terapia de I L-2, la dosificación de dapsona necesaria fue una tableta cada siete d ías (aproximadamente). Con la I L-2, el efecto benéfico se extendió hasta aproximadamente diez días. Debido al cese de la terapia de I L-2, P3 necesitó regresar a tomar lá dapsona cada siete días o menos. (iv) P4: Artritis reumatoide P4 sufrió de artritis reumatoide por más de 20 años y se usaron varios tratamientos para controlar la inflamación incluyendo metotrexato sin embargo, P4 continuó sufriendo dolor extremo y fatiga. Dentro de varios meses de iniciar la terapia sublingual con 50000 I U de IL-2 diario en forma de tableta, P4 reportó niveles de dolor dramáticamente reducidos y sin problemas provocados por artritis reumatoide. (v) P5: Lupus sistémico eritematoso (SLE) P5 sufrió de SLE, lo cual provocó hinchamiento en sus manos, pies y algunas articulaciones. Dentro de 10 días de iniciar la terapia subligual con 5000 I U de IL2 diario en forma de tableta, P5 reportó una reducción dramática en el hinchamiento en manos y pies.

Ejemplo 4 - Composiciones ejemplares para tratamiento De acuerdo con modalidades de la presente invención, como se describe en la presente, I L-2 es administrada normalmente en la forma de una composición farmacéutica adecuada para administración oral, muy normalmente sublingual. Un ejemplo de una composición de acuerdo con la invención es señalada a continuación. Lo siguiente va a ser interpretado como meramente un ejemplo ilustrativo y no como una limitación del alcance de la presente invención en cualquier forma.

Ejemplo 4A - Composición para administración oral en forma de tableta Una composición comprendiendo IL-2 en la forma de una tableta puede ser preparada al incorporar la IL-2 en una película comprendiendo uno o más de gelatina, maltodextrina, carboximetil celulosa, glucosa, carbómero y recubrimiento la película sobre un núcleo de tableta blanco hecha de ingredientes farmacéuticamente conocidos seleccionados de almidón, fosfatos de calcio, carboximetiletil celulosa, manitol, maltosa, talco y estearato de magnesio.

Ejemplo 4B - Composición para la administración oral en forma de cápsula Una composición que comprende IL-2 en la forma de una cápsula puede ser preparada al llenar una cápsula de gelatina dura de dos piezas estándar con I L-2, en forma de polvo, 100 mg de lactosa, 35 mg de talco y 10 mg de estearato de magnesio.

Ejemplo 5 - Farmacocinética de rhlL-2 administrada sublingualmente a ratas La distribución de tejido de IL-2 humana recombinante (rhlL-2) fue determinada usando ensayos de precipitación de rhlL-2 125l-etiquetada y TCA (ácido tricloroacético). Una sola dosis de 32000 IU de rhlL-2 125l-etiquetada fue administrada sublingualmente a 1 3 ratas Wistar saludables machos y 13 ratas Wistar saludables hembras. Después de la administración, las ratas fueron sometidas a eutanasia a 10 min, 30 min, 1 hora y 3 horas y la distribución de rhlL-2 en varios tejidos y órganos se determinaron. El límite más bajo de cuantificación (LLOQ) fue 6 I U-equivalente/g (mi).

En orden descendiente, rhlL-2 125l-etiquetada se encontró en el estómago, tejido sublingual, duodeno, yeyuno, orina, suero sanguíneo, riñon, nodulo linfático mandibular, glándula submandibular, lymphoglandulae iliacae, páncreas, articulaciones de huesos, hígado, timo, glándula adrenal, nodulos linfáticos celíacos, corazón, bazo y cerebro. De esta manera, las concentraciones más altas fueron encontradas en el tracto gastrointestinal, tejido sublingual, sistema urinario, nodulos linfáticos cercanos al sitio de administración y nodulos linfáticos mandibulares. La concentración de 123l-rhlL-2 encontrada en el cerebro fue muy baja, indicativa de una falta de transporte de la molécula a través de la barrera sangre-cerebro.

Se debería notar que la IL-2 radioetiquetada fue administrada a ratas en forma de líquido y al colocar el líquido bajo la lengua de las ratas. No es posible asegurar que todo el líquido permaneciera bajo la lengua de las ratas, de manera que el líquido sea adsorbido sublingualmente, y como una consecuencia mucho del líquido es tragado. Esto explica la alta concentración de 125l-rhlL-2 en el tracto gastrointestinal. La vida media de IL-2 en suero es solo 1 5 minutos (en humano). Así, cualquier I L-2 absorbida en el cuerpo será rápidamente eliminada por los ríñones. Esto explica la alta concentración de IL-2 en orina y en los ríñones. No obstante, la cantidad substancial de 125l-rhlL-2 en los nodulos linfáticos demuestra que la molécula es pasada exitosamente a través de la superficie de mucosa hacia el tejido linfático y los nodulos linfáticos donde puede iniciarse una respuesta inmune.

En el curso de estos experimentos, la actividad específica e inmunocompetencia de la rhlL-2 radioetiquetada fue comparada con aquélla de la molécula no radioetiquetada y no se encontró diferencia significativa (datos no mostrados).

Claims (19)

REIVINDICACIONES

1 . Un método para el tratamiento de inflamación anormal o una condición inflamatoria en un sujeto, comprendiendo el método administrar a la m ucosa del sujeto una cantidad efectiva de una interleucina o un fragmento o derivado de la misma.

2. El método de la reivindicación 1 , en donde la interleucina es una interleucina humana recombinante.

3. El método de la reivindicación 1 o 2, en donde la interleucina es interleucina-2 (I L-2).

4. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la administración a la mucosa es administración oral.

5. El método de la reivindicación 4, en donde la administración es bucal o sublingual .

6. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la condición inflamatoria es una enfermedad inflamatoria crónica.

7. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la condición inflamatoria es seleccionada de artritis, sinusitis, desórdenes alérgicos, psoriasis, acné, enfermedades inflamatorias de intestino, síndrome de fatiga crónica, desórdenes autoinmunes, síndrome de Sjogren , inflamación de la próstata, inflamación del tracto urinario, pancreatitis, vasculitis, diabetes, inflamación de los pies y dolor menstrual.

8. El método de la reivindicación 7, eñ donde la artritis es artritis reumatoide.

9. El método de la reivindicación 7, en donde el desorden alérgico es asma.

10. El método de la reivindicación 7, en donde el desorden autoinmune es lupus sistémico eritematoso.

1 1 . El método de la reivindicación 7, en donde la inflamación de los pies es gota o una condición relacionada.

12. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , en donde la interleucina es formulada en una composición farmacéutica comprendiendo uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

13. El método de la reivindicación 12, den donde la composición farmacéutica está en una forma de dosificación por unidad sólida.

14. El método de la reivindicación 13, en donde la forma de dosificación unitaria sólida comprende una tableta o cápsula.

15. El método de la reivindicación 12, en donde la composición farmacéutica está en la forma de un gel.

16. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que comprende además la administración de uno o más agentes antiinflamatorios adicionales.

17. Una composición farmacéutica para administración a la mucosa para el tratamiento de inflamación anormal o condiciones inflamatorias, comprendiendo la composición interleucina o un fragmento o derivado de la misma, opcionalmente junto con uno o más portadores, excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

18. Un método para el tratamiento de inflamación anormal o una condición inflamatoria en un sujeto, comprendiendo el método administrar a la mucosa del sujeto una cantidad efectiva de una composición del segundo aspecto.

19. El uso de una interleucina o un fragmento o derivado de la misma para la fabricación de un medicamento para tratar inflamación anormal o condiciones inflamatorias, en donde el medicamento es administrado a la mucosa.