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MX2013001789A - Derivados de aminoindano, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia. - Google Patents

Derivados de aminoindano, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.

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MX2013001789A
MX2013001789A MX2013001789A MX2013001789A MX2013001789A MX 2013001789 A MX2013001789 A MX 2013001789A MX 2013001789 A MX2013001789 A MX 2013001789A MX 2013001789 A MX2013001789 A MX 2013001789A MX 2013001789 A MX2013001789 A MX 2013001789A
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MX
Mexico
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carbon atoms
methyl
dihydro
inden
azetidin
Prior art date
Application number
MX2013001789A
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English (en)
Inventor
Wilhelm Amberg
Udo Lange
Michael Ochse
Berthold Behl
Charles Hutchins
Original Assignee
Abbott Gmbh & Co Kg
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Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Gmbh & Co Kg filed Critical Abbott Gmbh & Co Kg
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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de aminoindano de fórmula (I) o una sal aceptable fisiológicamente de lo mismo. La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados de aminoindano, y el uso de tales derivados de aminoindano con propósitos terapéuticos. Los derivados de aminoindano son inhibidores de GIyT1.

Description

DERIVADOS DE AMI NOINDANO. COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN. Y SU USO EN TERAPIA Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de aminoindano, composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados de aminoindano, y el uso de tales derivados de aminoindano con propósitos terapéuticos. Los derivados de aminoindano son inhibidores de GlyT1.
Antecedentes de la Invención La disfunción de las vías glutamatérgicas ha sido implicada en un número de estados de enfermedad en el sistema nervioso central humano (SNC) incluyendo pero no limitado a, esquizofrenia, déficits cognitivos, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y trastorno bipolar. Un gran número de estudios en modelos animales apoyan la hipótesis de hipofunción de NMDA en la esquizofrenia.
La función del receptor de NMDA se puede modular por alteración de la disponibilidad de la coagonista glicina. Esta estrategia tiene la ventaja crítica de mantener la activación dependiente de actividad del receptor de NMDA debido a que un aumento en la concentración sináptica de glicina no provocará una activación de los receptores de NMDA en ausencia de glutamato. Debido a que los niveles de glutamato sináptico se mantienen muy estrechos por mecanismos de transporte de alta afinidad, una activación aumentada del sitio de glicina sólo potenciará el componente NMDA de las sinapsis activadas.
Se han identificado dos transportadores de glicina específicos, GlyT1 y GlyT2 y muestran que pertenecen a la familia de transportadores de neurotransmisores dependientes de Na/CI que incluyen taurina, ácido gamma-aminobutírico (GABA), prolina, monoaminas y transportadores huérfanos. GlyT1 y GlyT2 han sido aislados de diferentes especies y muestran que tienen sólo 50% de identidad a nivel de aminoácidos. También tienen un patrón diferente de expresión en el sistema nervioso central de mamíferos, con GlyT2 siendo expresado en la médula espinal, tronco cerebral y cerebelo y GlyT1 presente en estas regiones así como en áreas frontales del cerebro tales como corteza, hipocampo, septum y tálamo. A nivel celular, se ha informado que GlyT2 se expresa en las terminales nerviosas glicinérgicas en la médula espinal de rata en tanto que GlyT1 pareciera que se expresa preferencialmente en las células glía. Estos estudios de expresión han conducido a la sugerencia de que GlyT2 es predominantemente responsable del ingreso de glicina en las sinapsis glicinérgicas mientras que GlyT1 está involucrado en el monitoreo de la concentración de glicina en las cercanías de las sinapsis que expresan receptor de NMDA. En estudios funcionales recientes en rata se ha mostrado que el bloqueo de GlyT1 con el potente inhibidor (N-[3-(4'-fluorofenil)-3-(4'-fenilfenoxi)propil])- I sarcosina (NFPS) potencia la actividad del receptor de NMDA y la potenciación a largo plazo dependiente del receptor de NMDA en rata.
El clonado molecular además reveló la existencia de tres variantes de GlyT1, llamados GlyT-1a, GlyT-1b y Gly]T-1c, cada uno de los cuales muestra una distribución única en el cerebro y tejidos periféricos. Las variantes surgen por corte y empalme diferencial y uso de exones, y difieren en sus regiones N-terminal.
Los efectos fisiológicos de GlyT1 en las regiones frontales del cerebro junto con informes clínicos que muestran los efectos beneficiosos del inhibidor de GlyT1 sarcosina en el mejoramiento de los síntomas de pacientes con esquizofrenia sugieren que los inhibidores selectivos de GlyT1 representan una nueva clase de fármacos antipsicóticos.
Los inhibidores del transportador de glicina ya son conocidos en la técnica, por ejemplo: 25 I (ver también Hashimoto K., Recent Patents on CNS Drug Discovery, 2006, 1, 43-53; Harsing L.G. y colaboradores, Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 1017-1044; Javitt D.C., Molecular Psychiatry (2004) 9, 984-997; Lindsley, C.W. y colaboradores, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006, 6, 771-785; Lindsley C.W. y colaboradores, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006, 6, 1883-1896).
Fue un objeto de la presente invención a proporcionar inhibidores del transportador de glicina adicionales.
Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a derivados aminoindano de fórmula (I). donde A es un anillo de 5 o 6 miembros; R es R1-W-A -Q-Y-A2-X1-; R1 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilalquilo, alquilo halogenado, trialquilsililalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquil carbonilaminoalquilo, alquiloxicarbonilaminoalquilo, alquilaminocarbonilaminoalquilo, dialquilaminocarbonilaminoalquilo, aiquilsulfonilaminoalquilo, (arilalquilo sustituido opcionalmente) , aminoalquilo, a r i I a I q u i I o sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo halogenado, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, (alquilo halogenado)aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquenilo, alquinilo, arilo sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxialcoxi, alcoxiaicoxi, aminoalcoxi, alquilaminoalcoxi, dialquilaminoalcoxi, alquilcarbonilaminoalcoxi, arilcarbonilaminoalcoxi, alcoxicarbonilaminoalcoxi, a rila Ico xi, alquilsulfonilaminoalcoxi, (alquilo halogenado)sulfonilaminoalcoxi, arilsulfonilaminoalcoxi, (arilalquilo)sulfonilaminoalcoxi, heterociclilsulfonilaminoalcoxi , heterociclilalcoxi , ariloxi, heterocicliloxi, alquiltio, alquiltio halogenado, alquilamino, (alquilo halogenado)amino, dialquilamino, d i -( a I q u i I o halogenado)amino, alquilcarbonilamino, (alquilo halogenado)carbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, (alquilo halogenado)sulfonilamino, arilsulfonilamino o heterociclo sustituido opcionalmente; W es -NR8- o un enlace; A1 es alquileno sustituido opcionalmente o un enlace; Q es -S(0)2- o -C(O)-; Y es -NR9- o un enlace; A2 es alquileno sustituido opcionalmente, alquileno-CO-, -CO-alquileno, alquileno-O-alquileno, alquileno-NR10-alquileno, alquenileno sustituido opcionalmente, alquinileno sustituido opcionalmente, arileno sustituido opcionalmente, heteroarileno sustituido opcionalmente o un enlace, X1 es -O-, -NR11-, -S-, alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno sustituido opcionalmente, alquinileno sustituido opcionalmente; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo halogenado, hidroxialquilo, -CN, alquenilo, alquinilo, arilo sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi, alcoxi halogenado, alcoxicarbonilo, alqueniloxi, arilalcoxi, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquiisulfonilo, aminosulfonilo, amino, alquilamino, alquenilamino, nitro o heterociclo sustituido opcionalmente, o dos radicales R2 junto con los átomos del anillo de A a los cuales se encuentran enlazados forman un anillo de 5 o 6 miembros; 1 R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi, o dos radicales R3 junto con el átomo de carbono al cual se encuentran enlazados forman un grupo carbonilo; R a es hidrógeno, alquilo, cicloalquilalquilo, alquilo halogenado, hidroxialquilo, alcoxiajquilo, aminoalquiló, CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo, (alquilo halogenado)carbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilo, -C( = NH)NH2, -C( = NH)NHCN, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, -NO o heterociclilo; | R es hidrógeno, alquilo, alquilo halogenado, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquiló, CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo, (alquilo halogenado)carbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilo, -C( = NH)NH2> -C( = NH)NHCN, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, -NO o heterociclilo; o i R4a, R4b " ! juntos son alquileno sustituido opcionalmente, donde un -CH2- de alquileno se puede reemplazar por un átomo de oxígeno o -NR16; X2 es -O-, -NR6-, -S-, >CR12aR12b o un enlace; X3 es -O-, -NR7-, -S-, >CR13aR13b o un enlace; R5 es arilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente o heterociclo sustituido opcionalmente; R6 es hidrógeno o alquilo; R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aminoalquilo, arilalquilo sustituido opcionalmente o heterociclilo; o R9, R juntos son alquileno; o R9 es alquileno que esta enlazado a un átomo de carbono en A2 y A2 es alquileno o a un átomo de carbono en X1 y X1 es alquileno; R10 es hidrógeno, alquilo o alquilsulfonilo; R11 es hidrógeno o alquilo, o R9, R11 juntos son alquileno, R12a es hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heterociclilalquilo, arito sustituido opcionalmente o hidroxi; R12b es hidrógeno o alquilo, o juntos son carbonilo o alquileno sustituido opcionalmente, donde un -CH2- de alquileno se puede reemplazar por un átomo de oxígeno o -NR14-; R 3a es hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heterociclilalquilo, arilo sustituido opcionalmente o hidroxi; R13b es hidrógeno o alquilo, o R 13a 13b , R juntos son carbonilo o alquileno sustituido opciónalmente, donde un -CH2- de alquileno se puede reemplazar por un átomo de oxígeno o -NR 5-; R 4 es hidrógeno o alquilo; R15 es hidrógeno o alquilo; y R16 es hidrógeno o alquilo, o una sal aceptable fisiológicamente de lo mismo.
De este modo, la presente invención se refiere a derivados aminoindano de fórmula (la). donde A, R , W, A1, Q, Y, A2, X1, R2, R3, R4a, R4b, X2, X3, R5 son como se definen en el presente documento.
Por lo tanto, el término derivado de aminoindano se usa en la presente documento para indicar en particular aminoindanos y ciclopentanos fusionados donde el anillo bencéhico está reemplazado por un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembrbs.
Tales compuestos de fórmula (I), es decir, los derivados de aminoindano de fórmula (I) y sus sales aceptables fisiológicamente, son inhibidores del transportador de glicina y por lo tanto útiles como farmacéuticos.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para el uso en terapia.
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo y un compuesto de fórmula (I).
En particular, tales compuestos, es decir, los derivados de aminoindano y sus sales aceptables fisiológicamente, son inhibidores del transportador de glicina GlyT1.
La presente invención por lo tanto se refiere además a los compuestos de fórmula (I) para el uso en la inhibición del transportador de glicina.
La presente invención también se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la inhibición del transportador de glicina GlyT1 y los métodos correspondientes de inhibición del transportador de glicina GlyT1.
Se sabe que los inhibidores del transporte de glicina y en particular inhibidores del transportador de glicina GlyT1 son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos neurólógicos y psiquiátricos.
Por lo tanto, la presente invención se refiere además a los compuestos de fórmula (I) para el uso en el tratamie¡nto de un trastorno neurológico o psiquiátrico.
La presente invención se refiere además a los compuestos de fórmula (I) para el uso en el tratamiento de un dolor.
La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastornó neurológico o psiquiátrico y los métodos correspondientes para el tratamiento de tales trastornos. La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor y los métodos correspondientes para el tratamiento del dolor.
La presente invención se refiere además a derivados de aminoindano de fórmula (II). donde L es un grupo protector de amino, Y es NR9, y A2, X1, R2, R3, R4a, R4b, X2, X3, R5, y R9 se definen como anteriormente.
Los derivados de aminoindano de fórmula (II) son útiles como intermediarios en la preparación de inhibidores de GlyT1, en particular aquellos de fórmula (I).
Descripción Detallada de la Invención A condición de que los derivados de aminoindano de fórmula (I) o (II) de una determinada constitución puedan existir en diferentes disposiciones espaciales, por ejemplo si poseen uno o más centros de asimetría, anillos polisustituidos o dobles enlaces, o como diferentes tautómeros, también es posible usar mezclas enantioméricas, en particular racematos, mezclas diastereoméricas y mezclas tautoméricas, preferiblemente, sin embargo, los respectivos enantiómeros, diastereómeros y tautómeros esencialmente puros de los compuestos de fórmula (I) o (II) y/o de sus sales.
De acuerdo a una modalidad, un enantiómero de los derivados de aminoindano de la -presente invención tiene la siguiente fórmula: donde A, R, R2, R3, R4a, R4 , X2, X3, R5, son como se definen en el presente documento.
De acuerdo a una modalidad, un enantiómero de los derivados de aminoindano de la presente invención tiene la siguiente fórmula: donde A, R, R2, R3, R4a, R4b, X2, X3, R5, son como se define en el presente documento.
De acuerdo a una modalidad, un enantiómero de los derivados de aminoindano de la presente invención tiene la siguiente fórmula: donde A, R, R2, R3, R a, R4 , X2, X3, R5, son como se definen en el presente documento.
De acuerdo a una modalidad, un enantiómero de los derivados de aminoindano de la presente invención tiene la siguiente fórmula: donde A, R, R2, R3, R4a, R4b, X2, X3, R5, son como se definen en el presente documento.
Las sales aceptables fisiológicamente de los derivados de aminoindano de fórmula (I) o (II) son especialmente sales de adición ácida con ácidos aceptables fisiológicaménte. Los ejemplos de ácidos orgánicos e inorgánicos adecuados aceptables fisiológicamente son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ' ácido sulfúrico, ácidos alquilsulfónicos de 1 a 4 átomos de carbono, tales como ácido metansulfónico, ácidos cicloalifáticos sulfonicos, tales como ácido S-( + )-10-camfer sulfónico, ácidos sulfónicos aromáticos, tales como ácido bencensulfónico y toluensulfónico, ácidos di y tricarboxílicos y ácidos hidroxicarboxílicos que tienen 2 y 10 átomos de carbono, tales como ácido oxálico, ácido malónico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glicólico, ácido adípico y ácido benzoico. Otros ácidos utilizables se describen, por ejemplo, en Fortschritte der Arzneimittelforschung [Avances en la investigación de fármacos], Volumen 10, páginas 224 y siguientes, Birkháuser Verlag, Basel y Stuttgart, 1966. Las sales aceptables fisiológicamente de los derivados de aminoindano también incluyen sales de un anión aceptable fisiológicamente con un derivado de aminoindano, donde uno o más que un átomo de nitrógeno es cuaternizado, por ejemplo con un residuo de alquilo (por ejemplo metilo o etilo).
La presente invención además se refiere a compuestos de fórmula (I) o (II) como se define en el presente documento, donde al menos uno de los átomos ha sido reemplazado por su isótopo estable, no radiactivo (por ejemplo, hidrógeno por deuterio, 12C por 3C, 14N por 15N, 160 por 80) y preferiblemente donde al menos un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un átomo de deuterio.
Por supuesto, tales compuestos contienen más del isótopo respectivo que lo de ocurrencia natural y por lo tanto se encuentra presente de todos modos en los compuestos (I) o (II).
Los isótopos estables (por ejemplo, deuterio, 13C, 15N, 180) son isótopos no radiactivos que contienen uno o más neutrones adicionales que el isótopo normalmente abundante del átomo respectivo. Los compuestos deuterados han sido usados en la investigación farmacéutica para investigar in vivo el destino metabólico de los compuestos por evaluación de los mecanismos de acción de vías metabólicas del compuesto parental no deuterado (Blake y colaboradores J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Tales estudios metabólicos son importantes en el diseño de fármacos seguras, eficaces, debido a que se prolbó que el compuesto activo in vivo administrado al paciente o que los metabolitos producidos del compuesto parental son tóxicos o carcinogénicos (Foster y colaboradores, Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato y colaboradores, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner y colaboradores, Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).
La incorporación de un átomo pesado en particular la sustitución de hidrógeno por deuterio, puede dar lugar a un efecto isótopo que puede alterar la farmacocinética del fármaco. Este efecto generalmente no es significativo si la marca se coloca en una posición metabólicamente inerte de la molécula.
El mareaje con isótopo estable de un fármaco puede alterar sus propiedades fisicoquímicas tales como pKa y solubilidad en lípidos. Estos cambios pueden influir en el destino del fármaco en diferentes etapas a lo largo de su pasaje a través del cuerpo. Puede cambiar su absorción, distribución, metabolismo o excreción. La absorción y distribución son procesos que dependen principalmente del tamaño molecular y de la lipofilicidad de la sustancia. Estos efectos y alteraciones pueden afectar la respuesta farmacocinética de la molécula del fármaco si la sustitución isotópica afecta una región involucrada en una interacción ligando-receptor.
El metabolismo del fármaco puede dar origen a grandes efectos isotópicos si la ruptura de un enlace químico a un átomo de deuterio es la etapa limitante de la velocidad en el proceso. A pesar que algunas de las propiedades físicas de una molécula marcada con isótopo estable son diferentes de aquellas de la no marcada, las propiedades qu.ímicas y biológicas son las mismas, con una excepción importante: debido a la masa aumentada del isótopo pesado, cualquier enlace que involucra el isótopo pesado y otro átomo será más fuerte que el mismo enlace entre el isótopo liviano y aquél átomo. En cualquier reacción en la cual la ruptura de este enlace es la etapa limitante de la velocidad, la reacción procederá más despacio para la molécula con el isótopo pesado debido al "efecto isotópico cinético". Una reacción que involucra la ruptura de un enlace C--D puede ser realizada hasta 700 por ciento más lenta que una reacción similar que involucra un enlace C--H. Si el enlace C--D no está involucrado en cualquiera de estas etapas que llevan al metabolito, puede no haber ningún efecto que altere el comportamiento del fármaco. Si un deuterio es colocado en un sitio involucrado en el metabolismo de un fármaco, se observará un efecto isotópico sólo si la ruptura del enlace C--D es la etapa limitante de la velocidad. Existe evidencia que sugiere que en cualquier momento que ocurra un enlace C--H a I if ático , usualmente catalizada por oxidación por una función oxidasa mezclada, el reemplazo del hidrógeno por deuterio producirá un efecto isotópico observable. También es importante entender que la incorporación de deuterio en el sitio de metabolismo disminuye la velocidad al punto donde otro metabolito producido por ataque a un átomo de carbono no sustituido por deuterio se vuelve la vía principal, un proceso llamado "cambio metabólico".
Los marcadores de deuterio, tales como fármacos y dosis marcadas con deuterio, en algunos casos repetidamente, de miles de miligramos de agua deuterada, también son usadas en humanos sanos de todas las edades, incluyendo neonatos y mujeres embarazadas, sin incidente informados (por ejemplo Pons G y Rey E, Pediatrics 1999 104: 633; Coward W A y colaboradores, Lancet 1979 7: 13; Schwarcz H P, Control. Clin. Triáis 1984 5(4 Supl): 573; Rodewald L E y colaboradores, J. Pediatr. 1989 114: 885; Butte N F y colaboradores Br. J. Nutr. 1991 65: 3; MacLennan A H y colaboradores Am. J. Obstet Gynecol. 1981 139: 948). Por lo tanto, es claro que cualquier deuterio liberado, por ejemplo, durante el metabolismo de compuestos de esta invención no posee ningún riesgo.
El porcentaje en peso de hidrógeno en un mamífero (aproximadamente 9%) y la abundancia natural de deuterio (aproximadamente 0.015%) indica que un humano de 70 kg normalmente contiene cerca de un gramo de deuterio. Además, el reemplazo de hasta aproximadamente 15% de hidrógeno normal con deuterio ha sido realizado y mantenido durante un período de días hasta semanas en mamíferos, que incluye roedores y perros, con mínimos efectos adversos observados (Czajka D y Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M y colaboradores, Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Concentraciones más altas de deuterio, usualmente en exceso de 20%, pueden ser tóxicas en animales. Sin embargo, el reemplazo agudo de hasta tan alto como entre 15% y 23% del hidrógeno en fluidos de humanos con deuterio se ha encontrado que no produce toxicidad (Blagojevic N y colaboradores in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutrón Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G y Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp. 125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
El aumento de la cantidad de deuterio presente en un compuesto por encima de su abundancia natural se le llama enriquecimiento o enriquecimiento de deuterio. Los ejemplos de la cantidad de enriquecimiento * incluyen aquellos de aproximadamente 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, -25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, hasta aproximadamente 100% mol.
Los hidrógenos presentes en un compuesto orgánico particular tienen diferentes capacidades para intercambio con deuterio. Ciertos átomos de hidrógeno son fácilmente intercambiables bajo condiciones fisiológicas y, si son reemplazados por átomos de deuterio, se espera que sean intercambiados fácilmente por protones luego de la administración a un paciente. Ciertos átomos de hidrógeno pueden ser intercambiados por átomos de deuterio por la acción de un ácido deuterado tal como D2S04/D20. Alternativamente, los átomos de deuterio se pueden incorporar en diferentes combinaciones durante la síntesis de compuestos de la invención. Ciertos átomos i de hidrógeno no son fácilmente i nter cambiables por átomos de deuterio. Sin embargo, los átomos de deuterio en las posiciones remanentes pueden ser incorporados por el uso de materia prima o intermediarios deuterados durante la construcción de compuestos de la invención.
Los compuestos deuterados o enriquecidos en deuterio de la invención se pueden preparar usando métodos conocidos descritos en la literatura. Tales métodos se pueden realizar utilizando los reactivos y/o intermediarios correspondientes deuterados y opcionalmente, otros que contengan isótopos para sintetizar los compuestos descritos en el presente documento, o invocando protocolos sintéticos estándares conocidos en la técnica para introducir átomos isotópicos a una Estructura química. Los procedimientos relevantes e intermediarios se describen, por ejemplo en Lizondo, J y colaboradores, Drugs Fui, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J y colaboradores, J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham , B y colaboradores, Org Lett, 5(7), 963 (2003); Publicaciones PCT W01997010223, WO2005099353, W01995007271 , WO2006008754; Patentes Estadounidense Nos. 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; y Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense Nos. 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; 20090082471, cuyos métodos se incorporan a modo de referencia en el presente documento.
Las porciones orgánicas mencionados en las definiciones anteriores de las variables son -como el término halógeno-términos colectivos para listas individuales de los miembros de grupo individuales. El prefijo Cn-Cm indica en cada caso el número posible de átomos de carbono en el grupo.
Al menos que se indique de otro modo, el término "sustituido" significa que un radical se sustituye con 1, 2 o 3, especialmente 1, sustituyentes los cuales se seleccionan en particular a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclil-alquilo de 3 a 12 átomos de carbono, alcoxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, SH, CN, CF3, 0-CF3, COOH, 0-CH2-COOH , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, COO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CONH2, CONH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CON-(alqui(o de 1 a .6 átomos de carbono)2, S02N-(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono)2, NH2, NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, NH-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 12 átomos de carbono), NH-CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH-S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, O-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, 0-CH2-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, CONH-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, S02NH-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, CONH-heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, S02NH-heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, S02-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, NH-S02-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, NH-CO-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, NH-S02-heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, H-CO-heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, oxo ( = 0) siendo un sustituyente adicional, donde arilo y heterociclilo a su vez pueden no sustituirse o sustituirse con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
El término halógeno denota en cada caso flúor, bromo, cloro i i o yodo, en particular flúor o cloro.
Alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de un grupo alquilo son metilo, alquilo de 2 a 4 átomos de carbono tal como etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, 2-butilo, iso-butilo o rere-butilo. Alquilo de 1 a 2 átomos de carbono es metilo o etilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono es adicionalmente n-propilo o isopropilo.
Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metilo, alquilo de 2 a 4 átomos de carbono como se menciona en el presente documento y también pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1 , 1 -dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilperiitilo, 1,1-dimeti Ibutilo , 1 ,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,2-dirhetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1 ,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-1 -metilpropilo y 1 -eti I-2-metilpropilo.
Alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes, tal como un en halogenometilo, dihalogenometilo, trihalogenometilo, (R)-1-halogenoetilo, (S)-1 -halogenoetilo, 2-halogenoetilo, 1,1-dihalogenoetilo, 2,2-dihalogenoetilo, 2,2,2-trihalogenoetilo, (R)-1-halogenopropilo, (S)-1 -halogeno-propilo, 2-halogenopropilo, 3-halogenopropilo, 1 ,1 -dihalogenopropilo, 2,2-dihalogeno-propilo, 3,3-dihalogenopropilo, 3,3,3-trihalogenopropilo, (R)-2-halogeno-1-metiletilo, (S)-2-halogeno-1 -metiletilo, (R)-2,2-dihalogeno-1 -metiletilo, (S)-2,2-dihalogeno-1 - metiletilo, (R)-1,2-dihalogeno-1-metiletilo, (S)-1 ,2-d ihalog en o- 1 -metiletilo, ( R)-2, 2, 2-tri halógeno- 1-metiletilo, (S)-2,2,2-trihalogeno-1-metiletilo, 2-halogeno-1 -(halogenometil)etilo, 1-(dihalogenometil)-2,2-dihalogenoetilo, (R)-1 -halogenobutilo, (S)-1 -halogenobutilo, 2-halogenobutilo, 3-halogenobutilo, 4-halogeno-butilo, 1 , 1 -dihalogenobutilo, 2,2-dihalogenobutilo, 3,3-dihalogenobutilo, 4,4-dihalogenobutilo, 4,4,4-trihalogenobutilo, etcétera. Algunos ejemplos particulares incluyen los grupos definidos como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono fluorados, tales como trifluorometilo.
Arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por arilo de 6 a 12 átomos de carbono, tal como en bencilo.
Hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, donde uno o dos átomos de hidrógeno se reemplazan por uno o dos grupos hidroxi, tal como en hidroximetilo, (R)-1 -hidroxietilo, (S)-1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo, (R)-1 -hidroxipropilo, (S)-1 -hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, (R)-2-hidroxi-1 -metiletilo, (S)-2-hidroxi-1 -metiletilo, 2-hidroxi-1 -(hidroxi-metil)etilo, (R)-1-hidroxibutilo, (S)-1 -hidroxibutilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo.
Alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, donde uno o dos átomos de hidrógeno se reemplazan por uno o dos grupos alcoxi que tiene de 1 a 6, preferiblemente 1 a 4, en particular 1 o 2 átomos de carbono, tal como en metoximetilo, (R)-1 -metoxietilo, (S)-1 -metoxietilo, 2-metoxietilo, (R)-1-metoxipropilo, (S)-1 -metoxipropilo, 2-metoxipropilo, 3-metoxipropilo, (R)-2-metoxi-1 - metiletilo, (S)-2-metoxi-1 - metiletilo, 2-metoxi-1 -(metoximetil)etilo, (R)-1 -metoxibutilo, (S)-1-metoxibutilo, 2-metoxibutilo, 3-metoxibutilo, 4-metoxibutilo, etoximetilo, (R)-1 -etoxietilo, (S)-1 -etoxietilo, 2-etoxietilo, (R)-1-etoxipropilo, (S)-1 -etoxipropilo, 2-etoxipropilo, 3-etoxipropilo, (R)- 2- etoxi-1 -metiletilo, (S)-2-etox¡-1 -metiletilo, 2-etoxi-1-(etoximetil)etilo, (R)-1 -etoxibutilo, (_S)-1 -etoxibutilo, 2-etoxibutilo, 3- etoxibutilo, 4-etoxibutilo.
Amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos i átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo amino, tal como en aminometilo, 2-aminoetilo.
Alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en particular por un grupo alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, tal como en metilaminometilo, etilaminometilo, n-propilaminometilo, iso-propilaminorhetilo, n-butilaminometilo, 2-butilaminometilo, iso-butilamino-met¡lo o terc-butilaminometilo.
Di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en particular por un grupo di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, tal como en dimetilaminometilo.
Alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en particular por un grupo alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, tal como en metilcarbonilaminometilo, etilcarbonilaminometilo, n-propilcarbonilaminometilo, iso-propilcarbonilaminometilo, n-butilcarbonilaminometilo, 2-butilcarbonilaminometilo, iso-butilcarbonilaminometilo o íerc-butilcarbonilaminometilo.
Alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en particular por un grupo alquilaminocarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, tal como en metilaminocarbonilaminometilo, etilam'mocarbonilaminometilo, n-propilaminocarbonilaminometilo, ¡so-pro pilaminocarbonilaminom etilo, n-butilaminocarbonilaminometilo, 2-butilaminocarbonilaminometilo, iso-butilaminocarbonilaminometilo o terc-butilaminocarbonilaminometilo.
Di-alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 0 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos dé carbono, I donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo di-alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en particular por un grupo di-alquilaminocarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, tal como en dimetilaminocarbonilaminometilo, dimetilaminocarbonilaminoetilo, dimetilaminocarbonilaminon-propilo.
Alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en particular por un grupo alquilsulfonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, tal como en metilsulfonilaminometilo, etilsulfonilaminometilo, n- propilsulfonilaminometilo, iso-propilsulfonilaminometilo, n-butilsulfonilamino-metilo, 2-butilsulfonilaminometild, iso-butilsulfonilaminometilo o ferc-butilsulfonilaminometilo.
(Arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, en particular un grupo (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono)amino, tal como en bencilaminometilo.
Heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, tal como en N-pirrolidinilmetilo, N-piperidinilmetilo, N-morfolinilmetilo.
Cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono es un radical cicloalifático que tiene entre 3 a 12 átomos de carbono. En particular, entre 3 y 6 átomos de carbono en forma de estructura cíclica, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. La estructura cíclica puede no sustituirse o llevar 1, 2, 3 o 4 radicales alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente uno o más radicales metilo.
Carbonilo es >C = 0.
Alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-C(O)-, donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, en particular 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen acetilo, propionilo, n-butirilo, 2-metilpropionilo, pivaloilo.
Alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado es alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes. Los ejemplos incluyen fluorometilcarbonilo, difluorometilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo. Ejemplos adicionales son 1 ,1 ,1 -trifluoroet-2-ilcarbonilo, 1 , 1 , 1 -trifluoroprop-3-ilcarbonilo.
Arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-C(O)-, donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen benzoilo.
Alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-O-C(O)-, donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, en particular 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metoxicarbonilo y ferc-butiloxicarbonilo.
Alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado es un alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-O-C(O)-, donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen fenoxicarbonilo.
Ciano es -C=N.
Aminocarbonilo es NH2C(0)-.
Alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-NH-C(O)-, donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, en particular 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metilaminocarbonilo.
(Alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)aminocarbonilo es un alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Arilaminocarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-NH-C(O)-, donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen fenilaminocarbonilo.
Alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono es un radical hidrocarburo monoinsaturado que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, por ejemplo vinilo, alilo (2-propen-1 -ilo), 1 -propen-1 -ilo, 2-propen-2-ilo, metalil(2-metilprop-2-en-1 -ilo) y similares. Alquenilo de 3 a 5 átomos de carbono es, en particular, alilo, 1-metilprop-2-en-1 -ilo, 2-buten-1 -ilo, 3-buten-1 -ilo, metalilo, 2-penten-1 -ilo, 3-penten-1 -ilo, 4-penten-1 -ilo, 1 -metilbut-2-en-1 -ilo 02-etilprop-2-en-1 -ilo.
Alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono es ún radical hidrocarburo monoinsaturado que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, por ejemplo etinilo, 2-pYopin-1 -ilo, 1 -propin-1 -ilo, 2-propin-2-ilo y similares. Alquinilo de 3 a 5 átomos de carbono es, en particular, 2-propin-1 -ilo, 2-butin-1 -ilo, 3-butin-1 -ilo* 2-pentin- 1 -ilo, 3-pentin-1 -ilo, 4-pentin-1 -ilo.
Alquileno de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metileno y etileno. Un ejemplo adicional es propileno. i Alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono es un grupo alquenileno de cadena lineal o ramificada que tiene entre 2 a 4 átomos de carbono. ¡ Alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono es un grupo alquinileno de cadena lineal o ramificada que tiene entre 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen propinileno.
Arilo de 6 a 12 átomos de carbono es un radical cíclico aromático de 6 a 12 miembros, en particular de 6 a 10 miembros. Los ejemplos incluyen fenilo y naftilo.
Arileno de 3 a 12 átomos de carbono es un diradical arilo. Los ejemplos incluyen fen-1 ,4-ileno ,y fen-1 ,3-ileno.
Hidroxi es -OH.
Alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-O-, donde R es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, 2-butoxi, iso-butoxi (2-metilpropoxi), rerc-butoxi pentiloxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi, hexiloxi, 1 , 1 -dimetilpropoxi, ,2-dimetilpropoxi, 1-metilpentiloxi, 2-metilpentiloxi, 3-metilpentiloxi , 4-metilpentiloxi , 1 , -dimetilbutiloxi, 1 ,2-dimetilbutiloxi, 1 ,3-dimetilbutiloxi, 2,2-dimetilbutiloxi, 2,3-dimetilbutiloxi, 3,3-dimetilbutiloxi, 1-etilbutiloxi, 2-etilbutiloxi, 1 , 1 ,2-trimetilpropoxi, 1,2,2-trimetilpropoxi, 1 -etil-1 -metilpropoxi y 1 -etil-2-metilpropoxi.
Alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado es un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, en particular 1 o 2 átomos de carbono, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes, tal como en halogenometoxi, dihalogenometoxi, trihalogenometoxi, (R)-1 -halogenoetoxi, (S)-1 -halogenoetoxi, 2-halogenoétoxi, 1,1-dihalogenoetoxi, 2,2-dihalogeno-etoxi, 2,2,2-trihalogenoetoxi, (R)-1 -halogenopropoxi, (S)-1 -halogenopropoxi, 2-halogenopropoxi, 3-halogenopropoxi, 1,1-dihalogenopropoxi, 2,2-dihalogeno-propoxi, 3, 3-d ¡halogenopropoxi, 3, 3, 3-tri halogenopropoxi, (R)-2-halogeno-1 -metiletoxi, (S)-2-halogeno-1 -metiletoxi , (R)-2,2-d i halógeno- 1 -metiletoxi, (S)-2,2-d i ha logen o- 1 -metiletoxi, (R)-1, 2-d ¡halógeno- 1-metiletoxi, (S)-1,2-dihalogeno-1 - metiletoxi, (R)-2,2,2-trihalogeno-1 - metiletoxi, (S)-2, 2, 2 -tri-halogeno-1 - metiletoxi, 2-halogeno-1-(halogenometil)etoxi, 1-(dihalogeno-metil)-2,2-dihalogenoetox¡, (R)-1 -halogenobutoxi, (S)-1 -halogenobutoxi, 2-halogenóbutoxi, 3-halogenobutoxi, 4-halogenobutoxi, 1 , 1 -dihalogenobutoxi, 2,2-dihalogenobutoxi, 3,3-dihalogenobutoxi, 4,4-dihalogenobutoxi, 4,4,4-trihalogenobutoxi, etcétera. Algunos ejemplos particulares incluyen los grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono fluorados como se definen, tales como trifluorometoxi.
Hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde uno o dos átomos de hidrógeno se reemplazan por hidroxi. Los ejemplos incluyen 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-hidroxipropoxi , 1-metil-2-hidroxietoxi y similares.
Alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde uno o dos átomos de hidrógeno se reemplazan por uno o dos radicales alcoxi que tienen entre 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metoximetoxi, 2-metoxietoxi, 1-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metoxipropoxi, 1-metil-1 -metoxietoxi, etoximetoxi, 2-etoxietoxi , 1 -etoxietoxi , 3-etoxipropoxi, 2-etoxipropoxi , 1 -metil-1 -etoxietoxi y similares.
Amino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo amino. Los ejemplos incluyen 2-aminoetoxi.
Alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi ; de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metilaminometoxi, etilaminometoxi , n-propilaminometoxi, iso-propilaminometoxi, n-butilaminometoxi, 2-butilaminometoxi, iso-butilaminometoxi, ferc-butilaminometoxi, 2-(metilamino)etoxi, 2-(etilamino)etoxi, 2-(n-propilamino)etoxi, 2- (iso-propilamino)etoxi, 2-(n-butilamino)etox¡, 2-(2-butilamino)etox¡, 2-(¡so-but¡lamino)etoxi, 2-(ferc-butilamino)etox¡.
Di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo dialquilamino que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen dimetilaminometoxi, dietilaminometoxi, N-metil-N-etilamino)etoxi, 2- (dimetilamino)etoxi, 2-(dietilamino)etoxi, 2-(N-metil-N-etilamino)etoxi.
Alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilcarbonilamino donde el grupo alquilo tiene entre 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metilcarbonilaminometoxi, etilcarbonilaminometoxi, n-propilcarbonilaminometoxi, iso-propilcarbonilaminometoxi, n-butilcarbonilaminometoxi, 2-butilcarbonilaminometoxi, iso-butilcarbonilaminometoxi, íerc-butilcarbonilaminometoxi, 2-(metilcarbonilamino)etoxi, 2-(etilcarbonilamino)etoxi , 2-(n-propilcarbonilamino)etoxi, 2-(iso-propilcarbonilamino)etoxi , 2-(n- but¡lcarbonilamino)etoxi, 2-(2-butilcarbonilamino)etoxi, 2-(iso-butilcarbonilamino)etoxi, 2-(ferc-butilcarbon¡lamino)etoxi.
Arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen 2-(benzoilamino)etoxi.
Alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alcoxicarbonilamino donde el grupo alcoxi tiene entre 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metoxicarbonilaminometoxi, etoxicarbonilaminometoxi, n-propoxicarbonilaminometoxi, iso-propoxicarbonilaminometoxi, n-butoxicarbonilaminometoxi, 2-butoxicarbonilaminometoxi, iso-butoxicarbonilaminometoxi, ferc-butoxicarbonilaminometoxi, 2-(metoxicarbonilamino)etoxi, 2-(etoxicarbonilamino)etoxi, 2-(n-propoxicarbonilamino)etoxi, 2-(iso-propoxicarbonilaminp)etoxi, 2-(n-butoxicarbonilamino)etoxi, 2-(2-butoxicarbonilamino)etoxi, 2-( i so-bu toxica rbonilam i no)etoxi, 2-(ferc-butoxicarbonilamino)etoxi.
Alqueniloxi de 2 a 6 átomos "de carbono es un radical de fórmula R-0-, donde R es un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6, en particular entre 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen viniloxi, aliloxi (2-propen-1 -iloxi), 1 -propen-1 -iloxi, 2-propen-2-iloxi, metaliloxi (2-metilpróp-2-en-1 -iloxi) y similares. Alqueniloxi de 3 a 5 átomos de carbono es, en particular, aliloxi, 1 -metilprop-2-en-1 -iloxi, 2-buten-1 -iloxi, 3-buten-1 -iloxi, metaliloxi, 2-penten-1 -iloxi, 3-penten-1 -iloxi, 4-penten-1 -iloxi, 1 -metilbut-2-en-1 -iloxi o 2-etilprop-2-en-1 -iloxi.
Arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen benciloxi.
Alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilsulfonilamino que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen 2-(metilsulfonilamino)etoxi, 2-(etilsulfonilamino)etoxi, 2-[(2-metilpropil)sulfonilamino]etoxi.
(Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilamino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilsulfonilamino que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde el grupo alquilo es halogenado. Los ejemplos incluyen 2-(trifluorometilsulfonilamino)etoxi.
Arilsulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo arilsulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen 2-(fenilsulfonilamino)etoxi, 2-(naftilsulfonilamino)etoxi.
(Arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfonilamino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfonilamino, preferiblemente con un grupo (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono)sulfonilamino. Los ejemplos incluyen 2- (bencilsulfonilamino)etoxi.
Heterociclilsulfonilamino de 3 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo heterociclilsulfonilamino de 3 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen 2-(piridin-3-il-sulfonilamino)etoxi.
Heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen 2-(N-pirrolidinil)etoxi, 2-(N-morfolinil)etox¡ y 2-(N-imidazolil)etoxi.
Alquilendioxo de 1 a 2 átomos de carbono es un radical de fórmula -O-R-O-, donde R es un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metilendioxo.
Ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-O-, donde R es un grupo arilo que tiene de 6 a 12, en particular 6 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen fenoxi.
Heterocicliloxi de 3 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-O-, donde R es un grupo heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono que tiene entre 3 a 12, en particular entre 3 a 7 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen piridin-2-iloxi.
Alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S-, donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, 1 -metilbutiltio, 2-metilbutiltio, 3-metilbutiltio, 2,2-dimetilpropiltio, 1 -etilpropiltio, hexiltio, 1,1-dimetilpropiltio, 1 ,2-dimetilpropiltio, 1 -metilpentMtio, 2-metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 4-metilpentiltio, 1 , 1 -dimetilbutiltio, 1 ,2-dimetilbutiltio, 1 , 3-dimeti Ibutiltio, 2,2-dimetilbutMtio, 2,3-dimetilbutiltio, 3,3-dimetilbutiltio, 1 -etilbutiltio, 2-etilbutiitio, 1,1,2-trimetilpropiltio, 1 ,2,2-trimetilpropiltio, 1 -etil-1 -metilpropilo y 1-etil-2-metilpropilo. | Alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono halogenádo es un radical de fórmula R-S-, donde R es un radical alquilo hálogenado que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen halogenometiltio, dihalogenometiltio, trihalogenometiltio, (R)-1-halogenoetiltio, (S)-1 -halogenoetiltio, 2-halogeno-etiltio, 1,1-dihalogeno etiltio, 2, 2 -d ¡halogenoetiltio, 2,2,2-trihalogeno-etiltio, (R)-1 -halogenopropiltio, (S)-1 -halogenopropiltio, 2-halogeno-propiltio, 3-halogenopropiltio, 1 ,1 -dihalogenopropiltjo, 2,2-dihalogeno-propiltio, 3,3-di-halogenopropiltio, 3,3,3-tri halogenopropiltio, (R)-2-halogeno-1-metiletiltio, (S)-2-halogeno-1 -metiletiltio, (R)-2,2-dihalogeno-1 -metiletiltio, (S)-2,2- dihalogeno-1 -metiletiltio, (R)-1 ,2-d i halógeno- 1 -metiletiltio, (S)-1,2-dihalogeno-1-metilet¡ltio, (R)-2, 2, 2-trihalogeno-1 - metiletiltio, (S)-2, 2, 2-trihalogeno-1 - metiletiltio, 2-halogeno-1-(halogenometil)etiltio, 1-(dihalogeno-metil)-2,2-dihalogenoetiltio,. (R)-l-halogenobutiltio, (S)-l-halogenobutiltio, 2-halogénobutiltio, 3-halogenobutiltio, 4-halogenobutiltio, 1,1-dihalogeno-butiltio, 2,2-dihalogenobutiltio, 3,3-dihalogenobutiltio, 4,4-dihalogeno-butiltio, 4,4,4-trihalogenobutiltio, etcétera. Algunos : ejemplos particulares incluyen los grupos alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono fluorados como se definen, tal como trifluorometiltio.
Alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S(O)-, donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulf inilo , butilsulfinilo, pe n t i I su If i n i I o , 1-metilbutilsulfinilo, 2-metilbutilsulfinilo, 3-metilbutilsulfinilo, 2,2-dimetilpropilsulfinilo, 1 -etilpropilsulfinilo, hexilsulfinilo, 1,1-dimetilpropilsulfinilo, 1 ,2-dimetilpropilsulfinilo, 1-metilpentilsulfinilo, 2-metilpentilsulfinilo, 3-metilpentilsulfinilo, 4-metilpentilsulfinilo, 1 , 1 -dimetilbutilsulfinilo, 1,2-dimetilbutilsulfinilo, 1 ,3-dimetilbutilsulfinilo, 2,2-dimetilbutilsulfinilo, 2,3-dimetilbutilsulfinilo, 3,3-dimetilbutilsulfinilo, 1 -etilbutilsulfinilo, 2-etilbutilsulfinilo, 1,1,2-trimetil propilsulf inilo, 1 ,2,2-trimetilpropilsulfinilo, 1 -etil-1 -metilpropilo y 1 -etil-2-metilpropilo; Alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S(0)2-, donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo, pentilsulfonilo, 1-metilbutilsulfonilo, 2-metilbutilsulfonilo, 3-metilbutilsulfonilo, 2,2-dimetilpropilsulfonilo, 1 -etilpropilsulfonilo, hexilsulfo ilo, 1,1-dimetilpropilsulfonilo, 1 ,2-dimetilpropilsulfonilo, 1-metil pentilsulfonilo, 2-metilpentilsulfonilo, 3-metilpentilsulfonilo, 4-metilpentilsulfonilo, 1 ,1 - dimetilbutilsulfonilo, ¡ 1,2-dimetilbutilsulfonilo, 1 ,3-dimetilbutilsulfonilo, 2,2-dimetilbutilsulfonilo, 2,3-dimetilbutilsulfonilo, 3,3-dimetilbutilsulfonilo, 1 -etilbutilsulfonilo, 2-etilbutilsulfonilo, 1,1,2-trimetilpropilsulfonilo, 1 ,2,2-trimetilpropilsulfonilo, 1-etil-1-metilpropilo y 1 -etil-2-metilpropilo; (Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilo es un alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Arilsulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S(0)2-, donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen fenilsulfonilo.
(Arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)sulfonilo es un radical de fórmula R-S(0)2-, donde R es un radical arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular un radical arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen bencilsulfonilo.
Heterociclilsulfonilo de 3 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S(0)2-, donde R es heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento.
Aminosulfonilo es NH2-S(0)2-.
Alquilaminosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-NH-S(0)2- donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, n-propilaminosulfonilo, iso-propilaminosulfonilo, n-butilaminosulfonilo, 2-butilaminosulfonilo, iso-butilaminosulfonilo, terc-butilaminosulfonilo.
Di-alquilaminosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula RR'N-S(0)2- donde R y R' son independientemente entre sí un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen dimetilaminosulfonilo, dietilaminosulfonilo, N-metil-N-etilaminosulfonilo.
Arilaminosulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-NH-S(0)2- donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12, preferiblemente 6 átomos de carbono como se define en el presente documento.
Amino es NH2.
Alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-NH- donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metilamino, etilamino, n-propilamino, iso-propilamino, n-butilamino, 2-butilamino, iso-butilamino, ferc-butilamino.
(Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino es un alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula RR'N- donde R y R' son independientemente entre sí un radical alquilo que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino.
Di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino es un di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-C(0)-NH-, donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen acetamido (metilcarbonilamino), propionamido, n-butiramido, 2-metilpropionamido (isopropilcarbonilamino), 2,2-dimetilpropionamido y similares.
(Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)carbonilamino es un alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-C(0)-NH-, donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen fenilcarbonilamino.
Alquenilamino de 2 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-NH-, donde R es un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6, en particular 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen vinilamino, alilamino (2-propen-1-ilamino), 1 -propen-1 -¡lamino, 2-propen-2-ilamino, metaliiamino (2- metilprop-2-en-1 -¡lamino) y similares. Alquenilamino de 3 a 5 átomos de carbono es, en particular, alilamino, 1 -metilprop-2-en-1-ilamino, 2-buten-1 -¡lamino, 3-buten-1 -¡lamino, metalilamino, 2-penten-1 -¡lamino, 3-penten-1 -¡lamino, 4-penten-1 -ilámino, 1-metilbut-2-en-1 -¡lamino o 2-etilprop-2-en-1 -¡lamino.
Alquiisulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S(0)2-NH-, donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, n-propilsulfonilamino, iso-propilsulfonilamino, n-butilsulfonilamino, 2-butilsulfonilamino, iso-butilsulfonilamino, rerc-butilsulfonilamino.
(Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilamino es un alquiisulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Arilsulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S(0)2-NH-, donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen fenilsulfonilamino.
Nitro es -N02.
Heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono es Un radical heterocíclico de 3 a 12 miembros que incluye un radical i heterocíclico, el cual generalmente tiene 3, 4, 5, 6, ó 7 átomos que forman el anillo (miembros del anillo), un radical heterocíclico no aromático no saturado, el cual generalmente tiene 5, 6 o 7 átomos que forman el anillo, y un radical heteroaromático (hetarilo), el cual generalmente tiene 5, 6 o 7 átomos que forman el anillo. Los radicales heterocíclicos se pueden enlazar por medio de un átomo de carbono (enlace C) o un átomo de nitrógeno (enlace N). Los radicales heterocíclicos preferidos comprenden 1 átomo de nitrógeno como átomo miembro del anillo y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales como miembros del anillo, los cuales se seleccionan, independientemente entre sí entre O, S y N. De modo similar los radicales heterocíclicos preferidos comprenden 1 heteroátomo como miembro del anillo, el cual se selecciona entre O, S y N, y opcionalmente 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno adicionales como miembros del anillo.
Los ejemplos de heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono incluyen: Anillos saturado de 3 o 4 miembros enlazados por medio de C o N, tales como; 2-oxiranilo, 2-oxetanilo, 3-oxetanilo, 2-aziridinilo, 3-tietanilo, 1 -azetidinilo, 2-azetidinilo, 3-azetidinilo; Anillos saturados de 5 miembros enlazados por medio de C, tales como; tetrahidrofurano-2-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo, tetrahidrotien- 2-ilo, tetrahidro-tien-3-ilo, tetrahidropirrol-2-ilo, tetrahidropirrol-3-ilo, tetrahidropirazol-3-ilo, tetrahidro-pirazol-4-ilo, tetrahidroisoxazol-3-ilo, tetrahidroisoxazol-4-ilo, tetrahidroisoxazol-5-ilo, 1,2-oxatiolan-3-ilo, 1,2-oxatiolan-4-ilo, 1.2- oxa-tiolan-5-ilo, tetrahidroisotiazol-3-??, tetrahidroiisotiazol-4-ilo, tetrahidro-isotiazol-5-ilo, 1 ,2-ditiolan-3-ilo, 1 ,2-ditiolan-4-ilo, tetrah¡droimidazol-2-ilo, tetrahidroimidazol-4-ilo, tetrahidrooxazol-2-ilo, tetrahidrooxazol-4-ilo, tetrahidrooxazol-5-ilo, tetrahidrotiazol-2-ilo, tetrahidrotiazol-4-ilo, tetra h id rotiazol-5-ilo, 1.3- dioxolan-2-ilo, 1 ,3-dioxolan-4-ilo, 1 ,3-oxatiolan-2-ilo, 1,3-oxa-tiolan-4-ilo, 1 ,3-oxatiolan-5-ilo, 1 ,3-ditiolan-2-ilo, 1 ,3-ditiolan-4-ilo, 1 ,3,2-dioxatiolan-4-ilo; Anillos saturados de 6 miembros enlazados por medio de C, tales como tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo, tetrahidrotiopiran-3-ilo, tetra hidrotiopiran-4-ilo, 1 ,3-dioxan-2-ilo, 1 ,3-dioxan-4-ilo, 1 ,3-dioxan-5-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, 1 ,3-ditian-2-ilo, 1 ,3-ditian-4-ilo, 1 ,3-ditian-5-ilo, 1,4-ditian-2-ilo, 1 ,3-oxatian-2-ilo, 1 ,3-oxatian-4-ilo, 1 ,3-oxatian-5-ilo, 1 ,3-oxatian-6-ilo, 1 ,4-oxatian-2-ilo, 1 ,4-oxatian-3-ilo, 1 ,2-ditian-3-ilo, 1 ,2-di-tian-4-ilo, hexahidropirimidin-2-ilo, hexahidrópirimidin-4-ilo, hexahidropirimidin-5-ilo, hexahidropi azin-2-ilo, hexahidropiridazin-3-ilo, hexahidrop¡ridazin-4-ilo, tetra hidro-1 ,3-oxazin-2-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-4-ilo, tetrahidro-1 ,3-oxazin-5- ilo, tetrahidro-1 ,3-oxazin-6-ilo, tetrahidro-1 ,3-tiazin-2-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-4-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-5-ilo, tetra hidro-1 , 3-tiazi p-6-ilo, tetrahidro-1,4-tiazin-2-ilo, tetrahidro-1 ,4-tiazin-3-ilo, tetrahidro-1 ,4-oxazin-2-ilo, tetrahidro-1 ,4-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-4-ilo, tetra hidro-1 ,2-oxazin-5-ilo, tetrahidro-1 ,2-oxazin-6-ilo; Anillos saturados de 5 miembros enlazados por medio de N, tales como tetra h id ropirro 1-1 -ilo (pirrolidin-1 - ilo), tetrahidropirazol-1 - ilo, tetrahidroisoxazol-2-ilo, tetrahidroisotiazol-2-ilo, tetrahidroimidazol-1-ilo, tetrahidrooxazol-3-ilo, tetrahidrotiazol-3-ilo; Anillos saturados de 6 miembros enlazados por medio de N, tales como piperidin-1 -ilo, hexahidropirimidin-1 -ilo, hexahidropirazin-1-ilo (piperazin-1 -ilo), hexahidro-piridazin-1 -ilo, tetrahidro-1 ,3-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-3-ilo, tetrahidro-1 ,4-tiazin-4-ilo, tetrahidro-1,4-oxazin-4-ilo (morfolin-1-ilo), tetrahidro-1,2-oxazin-2-ilo; Anillos parcialmente insaturados de 5 miembros enlazados por medio de C, tales como 2,3-dihidrofuran-2-ilo, 2,3-dihidrofuran-3-ilo, 2,5-dihidrofuran-2-ilo, 2,5-di-hidrofuran-3-ilo, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, 4,5-dihidrofuran-3-ilo, 2,3-d¡hidro-tien-2-ilo, 2,3-dihidrotien-3-ilo, 2,5-dihidrotien-2-ilo, 2,5-dihidrotien-3-ilo, 4,5-dihidrotien-2-ilo, 4,5-dihidrotien-3-ilo, 2,3-d¡hidro-1 H-pirrol-2-ilo, 2,3-dihidro-1 H-pirrol-3-ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrol-2-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-3-ilo, 4 , 5-d i h id ro- 1 H-pi rrol-2-i lo , 4 , 5-d i h id ro- 1 H -pirro l-3-i lo, 3,4-dihidro-2H-pirrol-2-¡lo, 3,4-dihidro-2H-pirrol-3-ilo, 3,4-dihidro-5H-pirrol-2-ilo, 3,4-di-hidro-5H-pirrol-3-ilo, 4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-ilo, 4,5-d¡hidro-1H-p¡razot-4-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirazol-3-ilo, 2 , 5-d i h id ro- 1 H-pirazol-4-ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirazol-5-ilo, 4,5-di idro-isoxazol-3-ilo, 4,5-dihidroisoxazol-4-ilo, 4,5-d¡hidroisoxazol-5-ilo, 2,5-dihidro-isoxazol-3-ilo, 2,5-dihidroisoxazol-4- lo, 2,5-dihidroisoxazol-5-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-3- lo, 2,3-dihidroisoxazol-4-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-5- lo, 4,5-dihidroisotiazol-3-ilo, 4,5-dihidroisotiazol-4-ilo, 4,5-dihidro-isotiazol-5-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-3-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-4-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-5-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-3-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-4-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-5-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-ilo, 4 , 5-d i h i d ro- 1 H-imidazol-5-ilo, 2 , 5-d i h id ro- 1 H-imidazol-2-ilo, 2,5-dihidro-1 H-imidazol-4-ilo, 2,5-dihidro-1 H-imidazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo, 2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ilo, 4,5-dihidro-oxazol-2-ilo, 4,5-dihidro-oxazol-4-ilo, 4,5-dihidrooxazol-5-ilo, 2,5-dihidrooxazol-2-ilo, 2,5-dihidro-oxazol-4-ilo, 2,5-dihidrooxazol-5-ilo, 2,3-dihidrooxazol-2-ilo, 2,3-dihidro-oxazol-4-ilo, 2,3-dihidrooxazol-5-ilo, 4,5-dihidrotiazol-2-ilo, 4,5-dihidro-tiazol-4-ilo, 4,5-dihidrotiazol-5-ilo, 2,5-d¡hidrotiazol-2-ilo, 2,5-dihidrb-tiazol-4- ilo, 2,5-dihidrotiazol-5-ilo, 2,3-dihidrotiazol-2-ilo, 2,3-dihidro-tiazol-4-??, 2,3-dihidrotiazol-5-ilo, 1 ,3-dioxol-2-ilo, 1 ,3-dioxol-4-ilo, 1 , 3-d itiol-2-ilo , 1 ,3-ditiol-4-ilo, 1 ,3-oxatiol-2-ilo, 1 ,3-oxatiol-4-ilo, 1 ,3-oxa-tiol-5-ilo; Anillos parcialmente insaturados de 6 miembros enlazados por medio de C, tales como j 2H-3,4-dihidropiran-6-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-5-ilo, 2H-3.4-dihidropiran-4-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-3-ilo, 2H-3,4-dinidropiran-2-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-6-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-5-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-4-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-3-ilo, 2H-3.4-dihidrotiopiran-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropiridin-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-5-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropiridin-4-ilo, 1 ,2, 3, 4 -tetra -hid ropiridi ?-3-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropiridin-2-ilo, 2H-5.6-dihidropiran-2-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-3-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-4-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-5-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-6-ilo, 2H-5.6-dihidrotiopiran-2-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-3-ilo, 2H-5.6-dihidrotiopiran-4-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-5-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-6-ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-2-ilo, 1 ,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-5-ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-6-ilo, 2,3,4,5-tetrah¡dropiridin-2-ilo, 2,3,4,5-tetra-hidropiridin-3-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-5-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-6-ilo, 4H-piran-2-ilo, 4H-p¡ran-3-il-, 4H-piran-4-ilo, 4H-tiopiran-2-ilo, 4H-tiopiran-3-ilo, 4H-tiopiran-4-ilo, 1,4-dihidropiridin-2-ilo, 1,4-dihidropiridin-3-ilo, 1 , 4-d i h id rop iirid i ?-4-ilo , 2H-piran-2-ilo, 2H-piran-3-ilo, 2H-piran-4-ilo, 2H-pirai 5-ilo, 2H-piran-6-ilo, 2H-tiopiran-2-ilo, 2H-tiopiran-3-ilo, 2H-tiopiran-4-ilo, 2H-tiopiran-5-ilo, 2H-tiopiran-6-ilo, 1 ,2-dihidropiridin-2-ilo, 1,2-dihidro-piridin-3-ilo, 1,2-dihidropiridin-4-ilo, 1,2-dihidropiridin-5-ilo, 1 ,2-dihidro-piridin-6-ilo, 3,4-dihidropiridin-2-ilo, 3,4-di-hidropiridin-3-ilo, 3,4-dihidro-piridin-4-ilo, 3,4-dihidropiridin-5-ilo, 3,4-dihidro-piridin-6-ilo, 2,5-dihidropiridin-2-ilo, 2,5-dihidropiridin- i 3 - i I o , 2,5-dihidro-piridin-4-ilo, 2,5-dihidropiridin-5-Mo, 2,5-dihidropiridin-6-ilo, 2,3-dihidro-piridin-2-ilo, 2,3-dihidropiridin-3-ilo, 2,3-dihidropiridin-4-ilo, 2,3-dihidro-piridin-5-ilo, 2,3-dihidropiridin-6-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-3-ilo, 2H-5.6-dihidro-1 ,2-oxazin-4-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-5-ilo, 2H-5.6-dihidro-1 ,2-oxazin-6-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-tiazin-3-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-tiazin-4-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-tiazin-5-ilo, 2H-5.6-dihidro-1 ,2-tiazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-3-ilo, 4H-5.6-dihidro-1,2-oxazin-4-ilo, 4H-5,6-di-hidro-1,2-oxazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ^-tiazin-S-ilOi 4H-5.6-dihidro-1 ,2-tiazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,2-tiazin-5-ilo, 4H-5.6-dihidro-1 ,2-tiazin-6-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 ,2-oxazin-3-Mo, 2H-3,6-di-hidro-1 ,2-oxazin-4-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 ,2-oxazin-5-ilo, 2H-3.6- i dihidro-1 ,2-oxazin-6-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 ,2-tiazin-3-ilo; 2H-3.6-dihidro-1 ,2-tiazin-4-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 ,2-tiazin-5-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 ,2-tiazin-6-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 ,2-oxazin-3-ilo, 2H-3.4-dihidro-1 ,2-oxazin-4-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 ,2-oxazin-5-ilo, 2H-3.4-dihidro-1 ,2-oxazin-6-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 ,2-tiazin-3-ilo| 2H-3.4- dihidro-1 ,2-tiazin-4-ilo, 2H-3,4-dih¡dro-1 ,2-tiazin-5-ilo, 2H-3.4-dihidro-1 , 2-tiazi p-6-ilo , 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-ilo, 2,3,4,5-tetra-hidropiridazin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrah¡dropiridazin-5-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-6-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridazin-4-ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridazin-3-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-4-ilo, 1,2,5,6-tetra-hidropir¡dazin-5-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-6-ilo, 1,2,3,6-tetrahidro-piridaz¡n-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,3-oxazin-2-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,3-oxazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,3-oxazin-5-ilo, 4H-5.6-dihidro-1 ,3-oxazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,3-tiazin-2-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,3-tiazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,3-tiazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 , 3-tiazi ?-6-ilo , 3,4,5-6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirazin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirazin-5-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-4-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-6-ilo, 2 , 3-d i h id ro- 1 ,4-tiazin-2-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-3-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-5-ilo, 2 , 3-d i h i d ro- 1 ,4-tiazin-6-ilo, 2H-1 ,3-oxazin-2-ilo, 2H-1 ,3-oxazin-4-ilo, 2H-1 ,3-oxazin-5-ilo, 2H-1 ,3-oxazin-6-ilo, 2H-1 , 3-t i az i n -2 - i I o , 2H-1 ,3-tiazin-4-ilo, 2H-1 ,3-tiazin-5-ilo, 2H-1 ,3-tiazin-6-ilo, 4H-1 ,3-oxazin-2-ilo, 4H-1 ,3-oxazin-4-ilo, 4H-1 ,3-oxazin-5-ilo, 4H-1 ,3-oxazin-6-ilo, 4H-1.3-tiazin-2-ilo, 4H-1 ,3-tiazin-4-ilo, 4H-1 ,3-tiazin-5-ilo, 4H-1 ,3-tiazin-6-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-2-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-4-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-5-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-6-ilo, 6H-1 ,3-tiazin-2-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-4-iio, 6H-1 ,3-oxazin-5-ilo, 6H-1 ,3-tiazin-6-ilo, 2H-1 ,4-oxazin-2-ilo, 2H-1 ,4-oxazin-3-ilo, 2H-1 ,4-oxazin-5-ilo, 2H-1 ,4-oxazin-6-Mo, 2H-1.4-tiazin-2-ilo, 2H-1 ,4-tiazin-3-ilo, 2H-1 ,4-tiaz¡n-5-ilo, 2H ,4-tiazin-6-ilo, 4H-1 ,4-oxazin-2-ilo, 4H-1 ,4-oxazin-3-¡lo, 4H-1 ,4-t¡azin-2-ilo, 4H-1,4-tiazin-3-ilo, 1,4-d¡hidropiridazin-3-¡lo, 1,4-dihidropiridazin-4-ilo, 1 ,4-dihidrop¡r¡dazin-5-ilo, 1 ,4-dih¡dropiridazin-6-¡lo, 1,4-dihidropirazin-2-ilo, 1 ,2-dihidropirazin-2-ilo, 1 ,2-dihidropirazin-3-ilo, 1 ,2-dihidropiraz¡n-5-ilo, 1 ,2-dihidropirazin-6-ilo, 1,4-dihidropirimidin-2-??, 1 ,4-d¡hidropirimidin-4-ilo, 1,4-dihidropirimidin-5-ilo, 1 ,4-dihidropirimidin-6-¡lo, 3,4-dihidropirimidin-2-ilo, 3,4-d¡hidropirim¡d¡n-4-ilo, 3,4-dihidropirimidin-5-ilo ó 3,4-dihidropir¡m¡din-6-¡lo; Anillos parcialmente insaturados de 5 miembros jenlazados por medio de N, tales como 2,3-dihidro-1 H-pirrol-1 -ilo, 2 ,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -ilo, 4,5-dihidro-1H-pirazol-1-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirazol-1-ilo, 2,3-dihidro-IH-pirazol-1-ilo, 2,5-dihidroisoxazo1-2-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-2-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-2-ilo, 2,3-dih¡droisoxazol-2-ilo, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-1 -ilo, 2,5-dihidro-1 H-imidazol-1 -ilo, 2,3-dihidro-1 H-imidazol-1 -ilo, 2,3-dihidrooxazol-3-ilo, 2,3-dihidrotiazol-3-ilo; Anillos parcialmente insaturados de 6 miembros enlazados por medio de N, tales como 1 1 ,2,3,4-tetrahidropiridin-1 - ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-1-ilo, 1,4-dihidro-piridin-1-ilo, 1,2-dihidropiridin-1-ilo, 2H-5,6-dihidro- 1 ,2-oxazin-2-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-tiazin-2-ilo, 2H-3j6-dihidro-1 ,2-oxazin-2-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 ,2-tiazin-2-ilo, 2H-3|4-dihidro-1 ,2-oxazin-2-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 ,2-tiazin-2-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-2-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-2-ilo, 1 ,2,3,6-tetrah¡dropiridazin-1 -ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirazin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin- - ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropirimidin-3-Ílo, 2,3-dihidro-1 ,4-tiazi ?-4-i lo , 2H-1 ,2-oxazin-2-ilo, 2H-1 , 2-tiaz i n-2 - i lo , 4H-1,4-oxazin-4-ilo, 4H-1,4-tiazin-4-ilo, 1,4-dihidropiridazin-1-ilo, 1 ,4-dihidropirazin-1 -ilo, 1 ,2-dihidro-pirazin-1 -ilo, 1,4-dihidropirimidin-1 -ilo ó 3,4-dihidropirimidin-3-ilo.
Anillos heteroaromáticos de 5 miembros enlazados por medio de C, tales como 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5- i I o , isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, imidjazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, 1 ,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1 ,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1 ,2,4,-oxadiazol-5-ilo, 1 ,3,4-oxadiazol-2 - i I o , 1 ,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1 ,2 ,3-tiadiazol-5-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1 , 3,4-tiad iazolil-2-i lo , 1 ,2,3-triazol-4-ilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilo, tetrazol-5-ilo.
Anillos heteroaromáticos de 6 miembros enlazados por medio de C, tales como ' piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo (4-piridilo), ! piridazin- 3 - i I o , piridazin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-??, pirazin-2-ilo, 1 ,3,5-triazin-2-ilo, 1 ,2,4-tr¡azin-3-ilo, 1 ,2,4-triazin-5-ilo, 1 ,2,4-triazin-6-ilo, 1 ,2,4,5-tetrazin-3-ilo.
Anillos heteroaromáticos de 5 miembros enlazados por medio de N, tales como pirrol-1 -ilo, pirazol-1 -ilo, imidazol-1-ilo, 1 ,2,3-triazol-1 -ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, tetrazol-1 - ilo.
Heterociclilo también incluye heterociclos bicíclicos, los cuales comprenden uno de los anillos heterocíclicos de 5 o 6 miembros descritos y un anillado adicional, carbociclo saturado, insaturado o aromático adicional, tal como un anillo benceno, ciclohexano, ciclohexeno o ciclohexadieno, o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros anhelado adicional, siendo este anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático. Estos incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, indazolilo, benzofurilo, benztienilo, benzo[b]tiazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo y bencimidazolilo. Los ejemplos de compuestos heteroaromático de' 5 o 6 miembros que comprenden un anillo cicloalquileno anhelado incluyen dihidroindolilo, dihidroindolizinilo, dihidroisoindolilo, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, cromenilo y cromanilo.
Heteroarileno de 3 a 12 átomos de carbono es un diradical heteroarilo. Los ejemplos incluyen pirid-2,5-ileno y pirid-2,4-ileno.
Con respecto a la capacidad de los compuestos dé inhibir el transportador 1 de glicina, las variables A, R, R1, W, A1, Q, Y, A2, V 1 D2 D3 D4 V2 Y 3 D5 D6 D7 D8 D9 D 0 D D 3 D 4 ? , , , ? , ? , ? , G? , G? , G? , G? , G? , G? , G , G\ , G\ , R15, R16, preferiblemente tienen los siguientes significados los I cuales, cuando se toman solos o en combinación, representan i modalidades particulares de los derivados aminoindano de fórmula (I) o cualquier otra fórmula descrita en el presente i documento.
En tal fórmula (I) o (II), puede haber uno o más de un sustituyente R, R2 y/o R3. Más particularmente, puede haber hasta 3 sustituyentes R2, y hasta 4 sustituyentes R3. Preferiblemente hay un sustituyente R y 1, 2 o 3 sustituyentes R2. La fórmula (I) por lo tanto se puede ilustrar de la siguiente manera: donde a es 1, 2 o 3, b es 1, 2, 3, o 4, y c es 1. Si hay más de un radical R2, estos pueden ser radicales iguales o diferentes. Si hay más de un radical R3, estos pueden ser radicales iguales o diferentes.
A es un anillo de 5 o 6 miembros que incluye dos átomos de carbono de la porción ciclopentano a la cual A se encuentra fusionado. A puede ser un anillo homocíclico o heterocíclico. El anillo puede ser saturado, no saturado no aromático o aromático. De acuerdo a una modalidad particular, A es un anillo benceno, es decir el compuesto de fórmula (I) son aminoindanos de fórmula: Como anillo heterocíclico, A puede incluir 1, 2 o 3 heteroátomos como átomos miembros del anillo, los cuales se seleccionan, independientemente entre sí entre N, S y O. Los anillos heterocíclicos preferidos comprenden 1 átomo de nitrógeno como átomo miembro del anillo y opcionalménte 1 o 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo, los cuales se seleccionan, independientemente entre sí entre O, S y N. De manera similar los anillos heterocíclicos preferidos comprenden 1 heteroátomo como átomo miembro del anillo, el cual se selecciona entre O, S y N, y opcionalménte 1 o 2 átomos de nitrógeno adicionales como átomos miembros del anillo. De acuerdo a una modalidad particular, A es un anillo heterocíclico seleccionado entre el grupo que consiste de los siguientes anillos heterocíclicos de 5 o 6 miembros: En tales fórmulas, los átomos de hidrógeno no se ilustran. Esto pretende ilustrar que la valencia libre de un átomo de carbono o nitrógeno puede enlazarse a un átomo de hidrógeno, a R o a R2. De conformidad con, R y R2 se pueden enlazar por medio de C- o N en cualquier posición del anillo A.
La persona experta apreciará que algunos de los anillos ilustrados precedentemente se pueden representar con una estructura diferente, por ejemplo con átomos de hidrógeno que tienen otras posiciones que las que se muestran precedentemente, por ejemplo como se muestra en las siguientes estructuras: Preferiblemente, A es un anillo heterocíclico seleccionado entre el grupo que consiste los siguientes anillos heterocíclicos de 5 o 6 miembros: De acuerdo a una modalidad particular adicional, A es un anillo heterocíclíco que se selecciona entre el grupo que consiste de los siguientes anillos heterocíclicos de 5 o 6 miembros: De acuerdo a una modalidad preferida adicional, A es un anillo heterocíclico se selecciona entre el grupo que consiste de los siguientes anillos heterocíclicos de 5 o 6 miembros: Si el anillo A es un anillo heterocíclico de 5 miembros es preferible cuando R se enlaza a G1 o G2, en particular G2: En tal formula, G , G2 y G3 independientemente son -CH = , -CH2-, -N = , -NH-, S u O, al menos uno de G1, G2 y G3 es -CH= o -CH2-, la línea punteada representa un enlace simple o doble y R3, R4, X2, X3, R5 son como se definen en el presente documento.
Si el anillo A es un anillo heterocíclico de 6 miembros es preferible cuando R se enlaza a G1 o G2, en particular G2: En tal fórmula, G1, G2, G3 y G4 independientemente son -CH = , -CH2-, -N = , -NH-, S u O, al menos uno de G\ G2, G3 y G4 es -CH= o -CH2- la línea punteada representa un enlace simple o doble y R3, R4, X2, X3, R5 son como se definen en el presente documento.
Los compuestos heterocíclicos tienen las siguientes estructuras parciales son los preferidos: En tales fórmulas, R y R2 son como se definen en el presente documento. Si hay más de un radical R2, estbs pueden ser radicales iguales o diferentes.
R es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, o n-pentilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado (por ejemplo 3-fluoroprop-1 -ilo, 3-cloroprop-1 - i I o o 3,3,3-trifluoroprop- -ilo), tri-(a Iq ui lo de 1 a 4 átomos de carbono)-silil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo trimetilsililetil), hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, etoxietilo), amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos dé carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilaminó de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilo o ciclobutilo), alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)aminocarbonilo halogenado, arilaminocarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo prop-1 ,2-en-1 -ilo), alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo fenilo, 2-metilfenilo), hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo terc-butiloxi), alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilamino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilsulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfonilamino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilsulfonilamino de 3 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono, heterocicliloxi de 3 a 12 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo dimetilamino), di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)carbonilamino, arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilamino, arilsulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 3-piridilo, 2-tienilo, 4-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 2,5-dimet¡l-3-tienilo, 1 ,2-diazol-4-ilo, 1 -metil-1 ,2-diazol-4- ¡lo, 1 -etil-1 ,2-diazol-4-ilo, 1 -difluormetil-1 ,2-diazol-4-ilp, 2-metil- 1.3- diazol-4-ilo, 1 -metí 1-1 ,3-diazol-4-ilo, 2-metil-1 ,3-tiazol-5-ilo, 2.4- d¡metil-1 ,3-tiazol-5-ilo ó 3-pirrolidinilo, siendo 1 -metil-pirrol-3-ilo, 2-piridilo, 1 -metil-1 ,2-d¡azol-3-ilo, 1 -met¡l-3-tr¡fluorómet¡l-1 ,2-diazol-4-ilo, 1, 2-dimetil-1 ,3-diazol-4-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo ó 1-metil-1 ,2,4-triazol-3-ilo Preferiblemente, R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, secibutilo, n-butilo o n-pentilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo cicloprópilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo) , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado (por ejemplo 3-fluoroprop-1 -ilo, 3-cloroprop-1 - i I o o 3,3,3-trifluoroprop-1 -ilo), tri-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-silil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo trimetilsililetil), alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, etoxietilo), amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilo o ciclobutilo), alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo prop-1 ,2-en-1 -ilo), arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo fenilo), hidroxi, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 3-piridilo, 2-tienilo, 4-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 2,5-dimetil-3-tienilo, 1,2-diazol-4-ilo, 1 -metil-1 ,2-diazol-4-ilo, 1 -etil-1 ,2-diazol-4-ilo, 1-difluormetil-1 ,2-diazol-4-ilo, 2 -metil-1 ,3-diazol-4-ilo, 1 -metil-1 ,3-diazol-4-ilo, 2-metil-1 ,3-tiazol-5-ilo, 2 ,4-dimetil-1 ,3-tiazol-5-ilo o 3-pirrolidinilo).
En particular, R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo n-propilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilmetilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilo), o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 3-piridilo, 1-metil-1,2-diazol-4-ilo, 1 -metil-1 ,3-diazol-4-ilo, 3-oxetanil, 1 -metil-pirrol-3-il) En relación con R1, arilo de 6 a 12 átomos dé carbono sustituido en particular incluye arilo de 6.a 12 átomos de carbono, tal como fenilo o naftilo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, morfolino y piperidinilo. Lo mismo se aplica a arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido.
En relación con R , heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, tal como piridilo, tienilo, diazolilo, quinolinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, pirrolilo, isoxazolilo y triazolilo ejemplos adicionales de tal heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos dé carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, arilamino de 6 a 12 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, morfolino o piperidinilo). Lo mismo se aplica a heteroarilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido en heteroarilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido.
De acuerdo a una modalidad, W es -NR8- e Y es un enlace. De acuerdo a una modalidad alternativa, W es un enlace e Y es -NR9-. De acuerdo a una modalidad alternativa adicional, W es un enlace e Y es un enlace, especialmente si R es un radical enlazado a nitrógeno, por ejemplo heterociclilo enlazado a nitrógeno tal como piperazinilo o morfolinilo.
De acuerdo a una modalidad, Q es -S(0)2-. De acuerdo a una modalidad alternativa, Q es -C(O)-.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, -W-A1-Q-Y- es -W-A1-S(0)2-NR9-, -NR8-S(0)2-, -A1-S(0)2- o -S(0)2-. De acuerdo a . una modalidad particular adicional, -W-A1-Q-Y- es -W-A1-CO-NR9- o -NR8-CO-.
A1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente o un enlace. En relación con A1, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y ciano. Preferiblemente, A1 es un enlace. Si A1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, W es t preferiblemente -NR8- A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 1,2-etileno o 1 ,3-propilenq), alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-CO-, -CO-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-O-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-NR10-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, arileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, heteroarileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o un enlace. Adicionalmente, A2 puede ser alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente. Preferiblemente, A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 1,2-etileno o 1 ,3-propileno). Más preferiblemente, A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo 1,2-etileno o 1 ,3-propileno). De manera alternativa, es preferible cuando A2 es arileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, en particular arileno de 6 a 12 átomos de carbono seleccionado entre el grupo que consiste de fen-1 ,4-ileno y fen-1 ,3-ileno, o heteroarileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, en particular heteroarileno de 6 a 12 átomos de carbono seleccionado entre el grupo que consiste de pirid-2,5-ileno y pirid-2 ,4-ileno. Si A2 es un enlace, X1 es preferiblemente alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente. De forma alternativa, si A2 es un enlace, X1 es en particular alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente.
En relación con A2, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y ciano.
En relación con A2, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y ciano.
En relación con A2, arileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye arileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, arilamino de 6 a 12 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, morfolino o piperidinilo).
En relación con A2, heteroarileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye heteroarileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcbxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, arilamino de 6 a 12 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, morfolino o piperidinilo).
X1 es -O-, -NR11-, -S- o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo -CH2-, 1,2-etileno y 1 ,3-propileno). En relación con X1, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y ciano. Adicionalmente, X1 puede ser alquenileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo, propinileno). En relación con X1, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y ciano. Preferiblemente, X1 es -O-, -NR11, -S-. Más preferiblemente, X1 es -O-. De forma alternativa, es preferible si X1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo, -CH2-, o 1,2-etileno).
De acuerdo a una modalidad particular, A2 es un enlace y X1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente.
De acuerdo a una modalidad particular, R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-es R1-S(0)2-NH-A2-X1-, R1-NH-S(0)2-A2-X -, R1-C(0)-N H-A2-X1- ó R -NH-C(0)-A2-X1-.
De acuerdo a una modalidad particular, el elemento estructural -Y-A2-X1- comprende al menos 2, 3 o 4 átomos en la cadena principal. De acuerdo a modalidades particulares adicionales, el elemento estructural -Y-A2-X1- posee hasta 4, 5 o 6 átomos en la cadena principal, tal como 2 a 6, 2 a '5 ó 2 a 4 átomos en la cadena principal, especialmente 2, 3 o 4 átomos en la cadena principal.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, -Y-A2-X1-es -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-O- o -NR9-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-O-, con -Y-A2-X1- preferiblemente que tiene de 2 a 6, entre 3 a 5 y especialmente 4 átomos en la cadena principal. Algunos ejemplos particulares de -Y-A2-X1- incluyen -(CH2)3-0- y -NR9-(CH2)2-0-. En esta modalidad particular, R9 es como se define en la presente y de forma preferida R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo o etilo) o cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilo), o R9 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono que está enlazado a un átomo de carbono en A2 que es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, -Y-A -X1- es -NR9-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono- (por ejemplo, -NH-CH2-, siendo ejemplos adicionales -NH-(CH2)2- o -NH-(CH2)3-),' donde -Y-A2-X1- de forma preferida tiene 2 a 6, 2 a 5, 2 a 4 y especialmente 2, 3 o 4 átomos en la cadena principal. En esta modalidad particular, R9 es como se define en la presente y de forma preferida R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo o etilo) o cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilo); o R9 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono que está enlazado a un átomo de carbono en X1 que es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono.
De acuerdo a una modalidad particular adicional,1 -Y-A2-X1-es -NR9-alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono1 o -NR9-alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono- (por ejemplo, -NH-CH2-C=C-), con -Y-A2-X1- de forma preferida tiene 2 a 6, 3 a 5 y especialmente 4 átomos en la cadena principal. En esta modalidad particular, R9 es como se define en el presente documento y de forma preferida es R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo o etilo) o cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilo o cíclobutilo). Si A es un anillo heterocíclico, esta modalidad de -Y-A2-X1- es particularmente adecuada.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, -Y-A2-X1- es -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono- (por ejemplo, -(CH2)2-), con -Y-A2-X1- de forma preferida tiene 2 a 6, 2 a 5, 2 a 4 y especialmente 2 átomos en la cadena principal. Si A es un anillo heterocíclico, esta modalidad de -Y-A2-X1- es particularmente adecuada.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, el motivo estructural -Y-A2-X1 según se describe en el presente documento que está enlazado a Q es -S(0)2- o -C(O)-. Algunos ejemplos particulares de esta forma de modalidad incluyen a los compuestos heterocíclicos de la invención donde R es R -S(0)2-Y-A2-X1 o R1-C(0)-Y-A2-X1.
El radical R (es decir, el radical R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-) puede, en principio, enlazarse en la posición 4-, 5-, 6-, o 7- de la estructura aminoindano: En tales fórmulas, R1 , W, A1. Q, Y, A2, X1, R2, R3, R4a, R4b, X2, X3, R5, son como se definen en el presente documento.
Se prefieren particularmente los derivados aminoindano que tienen el radical R1-W-A1-Q-Y-A2-X1- en la posición 5, 6 o 7.
Se prefieren particularmente los derivados aminoindano que tienen el radical R1-W-A -Q-Y-A -X1- en la posición 6.
Además del radical R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-, los derivados aminoindano de la invención pueden tener uno o más que un sustituyente adicional enlazados al anillo A. En estas posiciones, la estructura de los derivados aminoindano puede por lo tanto sustituirse con uno o más de un radical R2. Si hay más de un radical R2, estos pueden ser radicales iguales o diferentes. En particular, en la posición 5, 6, y/o 7, la estructura de aminoindano se puede sustituir con uno o más de un radical R . Los derivados aminoindano de la invención puede por lo tanto representarse mediante una de las siguientes fórmulas: donde R , R , R , R independientemente tienen uno de los significados que se dan para R2, y R , W, A1, Q, Y, A2, X1, R2, R3, R a, R4 , X2, X3, R5, son como se definen en el presente documento.
R2 es hidrógeno, halógeno (por ejemplo flúor), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de' 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminosulfonilo, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilaminó de 2 a 6 átomos de carbono, nitro o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, o dos radicales R2 junto con los átomos del anillo a los cuales se encuentran enlazados forman un anillo de 5 o 6 miembros.
Un anillo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente que formado por dos radicales R2 junto con los átomos del anillo A al cual se encuentran enlazados es, por ejemplo, ' un anillo benceno. " \ En relación con R2, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye arilo de 6 a 12 átomos dé carbono, tal como fenilo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
En relación con R2, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, tal como morfolinilo, p i r rol id i n i 1 o y piperidinilo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
Preferiblemente, R2 es hidrógeno, halógeno (por ejemplo flúor) o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. En particular, R2 es hidrógeno o halógeno (por ejemplo flúor).
De acuerdo a una modalidad particular, los derivados aminoindano de la invención tienen una de las siguientes fórmulas: donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X1, R2, R3, R a, R4b, X2, X3, R5, son como se definen en el presente documento.
En la posición 1, 2, y/o 3, los derivados aminoindano de la invención se pueden sustituir con uno o más de un radical R3. Si hay más de un radical R3, estos pueden ser radicales iguales o diferentes. Los derivados aminoindano de la invención pueden por lo tanto representarse mediante la siguiente fórmula: donde R , R , R , R , independientemente tienen uno de t los significados que se dan para R3, y A, R, R2, R3, R4a, R b, X2, X3, R5, son como se definen en el presente documento.
De acuerdo a una modalidad particular, los derivados aminoindano de la invención tienen una de las 'siguientes fórmulas: donde R3a, R3b, R3d independientemente tienen el significado de R3 y A, R, R2, R3, R4a, R b, X2, X3, R5, n son como se definen en el presente documento.
R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o dos radicales R3 junto con el átomo de carbono al cual se encuentran enlazados forman un grupo carbonilo.
Preferiblemente, R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En particular, R3 es hidrógeno.
R a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo o isopropilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilmetilo), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado (por ejemplo 2-fluoroetilo ó 2,2,2-trifluoroetilo), hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilo), CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilcarbonilo, etilcarbonilo o isopropilcarbonilo), (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)carbonilo (por ejemplo fluorometilcarbonilo, di fluoro metilcarbonilo, trifluoro metilcarbonilo, 1 ,1,1-trifluoroet-2-ilcarbonilo o 1 , 1 , 1 -trifluoroprop-3-ilcarbonilo), arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono (por ejemplo fenilóarbonilo), alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo etoxicarbonilo o rerc-butiloxicarbonilo), ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono (por ejemplo fenoxicarbonilo), alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -C( = NH)NH2, -C( = NH)NHCN, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono, amino, -NO o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo oxetanilo).
Preferiblemente, 4a es hidrógeno, alquilo de 1 á 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo o isopropilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilmetilo), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado (por ejemplo 2-fluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo), amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilo) , CH2CN, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilcarbonilo o isopropilcarbonilo), (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)carbonilo (por ejemplo fluorometilcarbonilo, difluorometilcarbonilo o trifluorometilcarbonilo), arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono (por ejemplo fenilcarbonilo), alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo etoxicarbonilo o ferc-butiloxicarbonilo) , ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono (por ejemplo fenoxicarbonilo), -C( = NH)NH2, -C( = NH)NHCN, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, -NO o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo oxetanilo).
En particular, R a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilmetilo) , o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo oxetanilo), o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo etoxicarbonilo).
R b es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo), alquilo de 1 a 4 átomos dé carbono halogenado, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)carbonilo, arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos dé carbono, ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -C( = NH)NH2, -C( = NH)NHCN, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono, amino, -NO o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
Preferiblemente, R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo) en particular, R4b es hidrógeno.
De manera alternativa, R4a, R4bjuntos son alquileno de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 1,4- butileno, 1 ,3-propileno, 2-fluoro-but-1 ,4-ileno o 1 -oxo-but-1 ,4-ileno un ejemplo adicional de ser 2-metil-1 ,3propileno, 2,2-dimetil-1 ,3-propileno, o 2-metil-2-hidroxi-1 ,3-propileno) ¡ donde un -CH2- de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono se puede reemplazar por un átomo de oxígeno (por ejemplo -CH2-CH2-0-CH2-CH2-) o -NR15.
En relación con R a y R4b, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquileno de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1, 2, o 3 sustituyenyes seleccionado de entre el grupo que consiste de halógeno (por ejemplo f(úor, cloro) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo), ciano, hidroxi y acoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
X2 es -O-, -NR6-, -S-, >CR12aR12b o un enlace. Preferiblemente, X2 es >CR aR12b.
X3 es -O-, -NR7-, -S-, >CR 3aR13b o un enlace. Preferiblemente, X3 es un enlace.
Por lo tanto, es preferible si X2 es >CR12aR12b y X3 es un enlace.
R12a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o hidroxi. Preferiblemente, R12a es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
R 3a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o hidroxi. Preferiblemente, R13a es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En relación con R 2a y R 3a, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y amino.
En relación con R12a y R13a, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye arilo de 6 a 12 átomos de carbono, tal como fenilo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos dé carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
R 2b es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. De acuerdo a una modalidad particular, R12 es hidrógeno.
R13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. De acuerdo a una modalidad particular, R 3b es hidrógeno.
De manera alternativa, R12a y R12b, ó R 3a y R13b, juntos son carbonilo o, preferiblemente, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 1 ,3-propileno), donde un -CH2- de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono se puede reemplazar por un átomo de oxígeno o -NR14-.
En relación con R12a y R 2b, ó R13a y R13 , alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
De acuerdo a una modalidad particular, R 2a es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R 2b es hidrógeno o alquiló de 1 a 6 átomos de carbono, o R13a es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R 3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, R12a es hidrógeno y R b es hidrógeno, o R13a es hidrógeno y R 3 es hidrógeno.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, R12a y R1 b juntos son 1 ,3-propileno sustituido opcionalmente, o R13a y R 3b juntos son 1 ,3-propileno sustituido opcionalmente.
R5 es arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo; 3-cianofenilo, 3-metilfenilo, 3- trifluorometilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-fluoro-5-clorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, o 3,4-diclorofenilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo, ciclohexilo) o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente.
En relación con R5, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, tal como ciclopropilo o ciclohexilo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, CN, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos dé carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilam¡no de 1 a 6 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
En relación con R5, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye arilo de 6 a 12 átomos de carbono, tal como fenilo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno (por ejemplo F, Cl, Br), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo metilo), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado (por ejemplo trifluormetilo), CN, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metoxi), alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
En relación con R5, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, CN, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
En relación con R5, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono en particular es heteroarilo de 3 a 12 átomos de carbono.
Preferiblemente, R5 es arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, en particular como en los derivados aminoindano de fórmula: donde A, R, R2, R3, R4a, R4 , X2, X3, son como se definen en el presente documento, y Ri7a Ri7b( Ri7c Ri7d Ri7e independientemente son hidrógeno, halógeno (por ejemplo F, Cl o Br), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo metilo), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado (por ejemplo, trifluorometilo), CN, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi), amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
También se prefiere si R5 es heteroarilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, en particular, como en los derivados de aminoindano de fórmula: donde A, R, R2, R3, R a, R4b, X2, X3, son como se definen en el presente documento, y Ri?b Ri7c Ri?d Ri7e independientemente son hidrógeno, halógeno (por ejemplo F, Cl o Br), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo metilo), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado (por ejemplo, trifluorometilo), CN, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi), amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
De acuerdo a una modalidad en particular adicional, invención se refiere a derivados aminoindano de fórmula: donde A, R, R2, R3, R a, R b,R5, son según se definieron en el presente documento, R5 preferiblemente es arilo sustituido opcionalmente y en particular fenilo sustituido opcionalmente según se describe en el presente documento.
En relación con R5 o R 7a, R 7 , R 7c, R 7d, R17e, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo morfolinilo o piperidinilo).
De acuerdo a una modalidad particular, R17a, R 7b, R 7d, R17e son hidrógeno y R17c es diferente de hidrógeno (sustitución-para-mono).
De acuerdo a una modalidad particular adicional, R 7a, R17c, R i ?d i?e son hidrógeno y R17b es diferente de hidrógeno (sustitución-meta-mono).
En relación con R17a, R17b, R17c, R17d, R17e, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono en particular incluye morfolinilo, imidazolilo y pirazolilo.
R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R6 es hidrógeno. ' R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R7 es hidrógeno.
R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R8 es hidrógeno.
R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo o etilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilo) , amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo 3-azetidinilo) sustituido opcionalmente. Preferiblemente, R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo o etilo).
De acuerdo a una modalidad particular, R9 y R1 juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo 1 ,3-propileno, o ,2-etileno) de manera tal que R9 y R1 junto con el átomo en Q el cual se enlaza R1 y el átomo de nitrógeno al cual se enlaza R9 forman un anillo heterocíclico que tiene, en particular, 4, 5 o 6 átomos miembros del anillo (incluyendo el átomo de nitrógeno y Q). En el cual W y A1 ambos un enlace, tal anillo se puede representar mediante la siguiente estructura parcial: donde Q es como se define en el presente documento (por ejemplo S(0)2) y n es 0, 1 , 2, 3 o 4 De acuerdo a una modalidad particular adicional, R9 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metileno o 1 ,3-propileno) que se enlaza a un átomo de carbono en A2 y A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono de modo que R9 y ai menos parte de A2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlaza R9 forman un anillo heterocíclico que contiene N que tiene, en particular, 4, 5, 6 o 7 átomos miembros del anillo (incluyendo el átomo de nitrógeno). Tal anillo se puede representar mediante la siguiente estructura parcial. donde R1, W, A1, Q y X1 son como se definen en el presente documento, p es 1 o 2, r es 0, 1 o 2 y q es 0, 1 o 2. En esta modalidad particular, X1 preferiblemente es -O-. Las combinaciones particulares de p, r y q incluyen p = 1, r ^ 0, q = 1; y p = 1 , r = 0, q = 0. De forma alternativa, p es 0, r es 3 y q es 1 , con X1 preferiblemente es -O-.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, R9 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metileno o 1 ,3-propileno) que se enlaza a un átomo de carbono en X1 y X1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, 1,2-etileno) de modo que R9 y al menos parte de X1 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlaza R9 forman un anillo heterocíclico que contiene N que tiene, en particular, 4, 5, 6 o 7 átomos miembros del anillo (incluyendo el átomo de nitrógeno). Con A2 un enlace, tal anillo se puede representar mediante la siguiente estructura parcial: donde R1, W, A1, Q y X1 son como se definen en el presente documento, p es 1 o 2, r es 0, 1 o 2 y q es 0, 1 o 2. Las combinaciones particulares de p, r y'q incluyen p = 1, r = 0, q = 0.
R 0 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R10 es hidrógeno.
R11 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R11 es hidrógeno.
De manera alternativa, R9, R11 juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo etileno).
R 4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R14 es hidrógeno.
R15 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R15 es hidrógeno.
R16 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R16 es hidrógeno.
Resultan modalidades particulares de derivados aminoindano de la invención si A es un anillo benceno; R es R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-; R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo n-propilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilmetilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclobutilo) , o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente ( por ejemplo 3-piridilo, 1 -metil-1 ,2-diazol-4-il, 1 -metil-1 ,3-diazol-4-il, 3-oxetanil, 1 - metil-pirrol-3-il); W es un enlace; A1 es un enlace; Q es -S(0)2-; Y es -NR9- o un enlace; A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo 1,2-etileno) o un enlace; X1 es -O-, o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo metileno, 1,2-etileno); R2 es hidrógeno, o halógeno (por ejemplo flúor); R3 es hidrógeno; R a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono por ejemplo metilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilo), alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, (por ejemplo etoxicarbonilo), o hetejociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 3-oxetanilo); R4b es hidrógeno; o R4a R4b juntos son alquileno de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 1 ,3-propileno, 1 ,4-butileno, 2-metil-1 ,3-propileno, 2,2-dimetil-1 ,3propileno, o 2-metil-2-hidroxi-1 ,3propileno), donde un -CH2- de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono se puede reemplazar por un átomo de oxígeno (por ejemplo -CH2-CH2-0-CH2-CH2-); X2 es >CR12aR12 ; X3 es un enlace; R5 es fenilo sustituido opcionalmente (por ejemplo fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-trifluorometilfenilo); R9 es hidrógeno, o R9 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metileno) que se enlaza a un átomo de carbono en X1 y X1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo 1,2-etileno); R 2a es hidrógeno; R 2b es hidrógeno; o R12a R12b juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo 1 ,3-propileno).
Otras modalidades particulares de derivados de aminoindano de la invención resultan si, A es un anillo benceno; R es R -W-A1-Q-Y-A2-X1-; R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo n-propilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilmetilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclobutilo) , o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 3-piridilo, 1 -metil-1 ,2-diazol-4-il , 1 -metil-1 ,3-diazol-4-il, 3-oxetanil, 1 -metil-pirrol-3-il); W es un enlace; A1 es un enlace; Q es -S(0)2-; Y es -NR9- o un enlace; A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo 1,2-etileno) o un enlace; X1 es -O-, o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo metileno, 1,2-etileno); i R2 es hidrógeno, o halógeno (por ejemplo flúor); R3 es hidrógeno; R4a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilo) , o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 3-oxetanilo); R es hidrógeno; o R4a R4b juntos son alquileno de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo 1 ,3-propileno, 1 ,4-butileno), donde un -CH2- de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono se puede reemplazar por un átomo de oxígeno (por ejemplo -CH2-CH2-O-CH2-CH2-); X2 es >CR12aR12b; X3 es un enlace; R5 es fenilo sustituido opcionalmente (por ejemplo fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-trifluorometilfenilo); R9 es hidrógeno, o R9 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metileno) que se enlaza a un átomo de carbono en X1 y X1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo 1,2-etileno); R12a es hidrógeno; R es hidrógeno; o juntos son alquileno de 1 a, 4 átomos de carbono (por ejemplo 1 ,3-propileno).
Otros compuestos particulares de la presente invención son los derivados aminoindano individuales de fórmula (Id) que se enumeran en las siguientes tablas 1 a 24 y sales aceptables fisiológicamente de los mismos: Tabla 1 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es hidrogeno, R17 es hidrogeno y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R4 para un compuesto en cada caso corresponde a una linea de Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 2 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es hidrogeno, R 7 es 3-F y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR 2b, R4a, R b para un compuesto en cada caso corresponde a una linea de Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 3 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es hidrogeno, R17 es 3-CI y la combinación de R1, -Y-A -X1-, >CR12aR12b, R4a, R b para un compuesto en cada caso corresponde a una linea de Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 4 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es hidrogeno, R17 es 3-CF3 y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR 2aR12b, R4a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una linea de Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 5 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es hidrogeno, R17 es 2-F y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R a, R b para un compuesto en cada caso corresponde a una linea de Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 6 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es hidrogeno, R17 es 2-CL y la combinación de R1, -Y-A -X1-, >CR12aR12 , R4?, R b para un compuesto en cada caso corresponde a una linea de Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 7 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es 5-F, R17 es hidrogeno y la combinación de R1 , -Y-A2-X1-, >CR 2aR12b, R4a, R b para un compuesto en cada caso corresponde a una linea de Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 8 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es 5-F, R17 es 3-F y la combinación de R1, -Y-A -X1-, >CR 2aR 2b, R a, R4 para un compuesto en cada caso corresponde a una linea de Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 9 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es 5-F, R 7 es 3-CI y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR1 aR12b, R4a, R b para un compuesto en cada caso corresponde a una linea de Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 10 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es 5-F, R17 es 3-CF3 y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una linea de Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 11 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es 5-F, R17 es 2-F y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR 2aR b, R4a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una linea de Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 12 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es 5-F, R 7 es 2-CI y la combinación de R , -Y-A2-X1-, >CR 2aR 2b, R4a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una linea de Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 13 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es 7-F, R 7 es hidrogeno y la combinación de R1, -Y-A -X1-, >CR1 aR b, R4a, R b para un compuesto en cada caso corresponde a una linea de Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 14 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es 7-F, R17 es 3-F y la combinación de R , -Y-A2-X1-, >CR1 aR12 , R4a, R4 para un compuesto en cada caso corresponde a una linea de Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 15 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es 7-F, R17 es 3-CI y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R a, R para un compuesto en cada caso corresponde a una linea de Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 16 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es 7-F, R17 es 3-CF3 y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR1 aR12b, R4a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una linea de Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 17 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es 7-F, R 7 es 2-F y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una linea de Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 18 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es 7-F, R17 es 2-CI y la combinación de R1, -Y-A -X1-, >CR1 aR1 b, R4a, R b para un compuesto en cada caso corresponde a una linea de Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 19 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es 4-F, R17 es hidrogeno y la combinación de R1, -Y-A -X1-, >CR12aR1 , R4a, R b para un compuesto en cada caso corresponde a una linea de Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 20 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es 4-F, R17 es 3-F y la combinación de R , -Y-A2-X1-, >CR 2aR12 , R a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una linea de Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 21 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es 4-F, R17 es 3-CI y la combinación de R\ -Y-A2-X1-, >CR1 aR12b, R a, R para un compuesto en cada caso corresponde a una linea de Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 22 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es 4-F, R17 es 3-CF3 y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una linea de Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 23 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es 4-F, R17 es 2-F y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR1 , R a, R b para un compuesto en cada caso corresponde a una linea de Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 24 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es 4-F, R17 es 2-CI y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR 2aR12b, R4a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una linea de Tabla A (A-1 a A-480).
Los derivados de aminoindano descritos en los ejemplos de preparación y las sales aceptables fisiológicamente de los mismos son otros compuestos particulares de la presente invención. Estos incluyen para cada ejemplo de preparación el compuesto ejemplificativo o bien así como la correspondiente base libre y cualquier otras sales aceptables fisiológicamente de la base libre (si el compuesto ejemplificativo es una sal), o cualquier sal aceptable fisiológicamente de la base libre (si el compuesto ejemplificativo es una base libre). Estos además incluyen enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros y cualquier otras formas isoméricas de tales compuestos, que se describen explícita o implícitamente.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por analogía con los métodos que son bien conocidos en la técnica. Los métodos adecuados para la preparación de compuestos de fórmula (I) se describen en los siguientes Esquemas de Reacción.
Esquema de Reacción 1: Esquema de Reacción 1 ilustra la síntesis general de indanonas 3 usando metal de transición catalizada C, la formación de un enlace C para sintetizar la indanona á partir de un diazoprecursor. L* es una porción éster. La cadena lateral que contiene X2, X3 y R5 pueden ser introducidos mediante una alquilación del intermedio 1 ,3-dicarboilo. La saponificación de la porción éster y descarboxilacion puede producir indanona 3. Un ejemplo detallado se describe en la sección experimental.
Esquema de Reacción 2: En analogía a la síntesis anteriormente para los compuestos 14 las azetidinas correspondientes, en donde R4 y R4a junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un azetidina se puede obtener.
El procedimiento ilustrado en Esquema de Reacción 3 es útil para obtener aminoindanos, donde X1 es -Ó- o -S-, A2 es alquileno sustituido opcionalmente, Y es -NR9-, y Q es -S (0)2.
Esquema de Reacción 3: En Esquema de Reacción 3, las variables R , W, A1, R2, R3, R a, R4 , R5, R9, X2, X3 son como se definen en el presente documento y L2 es un grupo protector adecuado (por ejemplo L2 = COOEt).
El proceso ilustrado en Esquema de Reacción 3a es útil para obtener aminoindanos, donde X1 es -O- o -S-.
Esquema de Reacción 3a: En Esquema de Reacción 3a, las variables R1, W, A1, R2, R3, R4a, R4b, R5, X2, X3 son como se definen en el presente documento. Un ejemplo para el compuesto R1-W-A1-Q-A2-Br puede ser CH3-S02-CH2-CH2-Br.
Otros protocolos para la síntesis de compuestos donde W es NR8 se describen en WO2009/121872.
El proceso ilustrado en Esquema de Reacción 4 es útil para obtener aminoindanos, donde X1 metileno, A2 es un enlace, Y es -NR9-, y Q es -S(0)2.
Esquema de Reacción 4 Alternativamente a triflato 19, se puede usar el correspondiente bromuro o yoduro que se pueden para preparar el compuesto 20.
En Esquema de Reacción 4, las variables L, R , W, A1, R2, R3, R4a, R4b, R5, R9, X2, X3 son como se definen en el presente documento, y L3 es un grupo protector adecuado (por ejemplo L3 = COO'Bu).
El proceso ilustrado en Esquema de Reacción 5 es útil para obtener aminoindanos, donde X1 es alquileno sustituido opcionalmente, A2 es alquileno sustituido opcionalmente o un enlace, Y es -NR9-, y Q es -S(0)2.
Esquema de Reacción 5: En lugar de trifluoroborato 66, se puede usar el. correspondiente derivado de 9-borabiciclo[3.3.1 ]non-9-il para preparar el compuesto 26.
En Esquema de Reacción 5, las variables R1, W, A1, R2, R3, R4a, R b, R5, R9, X2, X3, A2 son como se definen en el presente documento, y L3 es un grupo protector adecuado (por ejemplo L3 = COO'Bu).
El proceso ilustrado en Esquema de Reacción 6 es útil para obtener aminoindanos, donde X es -NR 1-, A2 es alquileno sustituido opcionalmente, Y es -NR9-, y Q es -S(0)2.
Esquema de Reacción 6: En Esquema de Reacción 6, las variables R1, W, A1, R2, R3, R4a, R4b, R5, R9, X2, X3, A 2 son como se definen en el presente documento, y L4, y L4 es un grupo protector adecuado.
El proceso descrito en Esquema de Reacción 7 es también útil para obtener aminoindanos de la invención.
Esquema de Reacción 7: 1-indanones 2 se pueden convertir en las correspondientes oximas 3 usando una base seguido de reacción con nitritos de alquilo (por ejemplo, nitrito de isoamilo). Reducción de 3 (por ejemplo, hidrogenación catalítica con paladio sobre sulfato de bario), seguido de la protección del grupo amino (por ejemplo, utilizando cloroformiato de etilo y la base) ofrece la protección N-alfa aminoácidas cetonas 4. 1,2-adición de un nucleófilo adecuado (por ejemplo reactivo de Grignard) seguida de la eliminación (por ejemplo, el tratamiento con ácido metansulfónico) da el intermedio 6. Reducción de 6 (por ejemplo, hidrogenación catalítica usando paladio sobre carbón) los rendimientos de 2-amino indano 8. Desprotección de X1 (por ejemplo con tribromuro de boro cuando L-X1 es metoxi) seguido por alquilación utilizando un bromuro adecuadamente sustituido da el producto intermedio 9. La escisión del grupo BOC de protección (por ejemplo con ácido clorhídrico) seguido por reacción con un cloruro de sulfonilo funcionalizado da sulfonamida 11. La eliminación del grupo de protección L2 (por ejemplo, utilizando hidróxido de sodio cuando NH-L2 es un carbamato) da 2-amino indanos 12. Estos se puede funcionalizar adicionalmente (por ejemplo, acilación seguida de reducción) para dar N-sustituidos de 2-amino indanos 13.
En Esquema de Reacción 7, las variables R1, W, A1, X1, R2, R3, R4a, R4b, R5, R9, X2, X3, A2 son como se definen en el presente documento, y L, L2 son grupos protectores adecuados.
Las sales de adición ácida de los derivados de aminoindano de fórmula (I) se preparan de un modo habitual por mezclado de la base libre con un ácido correspondiente, opcionalmente en solución en un solvente orgánico, por ejemplo un alcohol inferior, tal como metanol, etanol o propanol, un éter, tal como metil terc-butil éter o diisopropil éter, una cetona, tal como acetona o metil etil cetona, o un éster, tal como acetato de etilo.
Los derivados de aminoindano de fórmula (II) donde L es un grupo protector de amino, Y es NR9, y A2, X1, R2, R3, R4a, R b, X2, X3, R5, se definen como anteriormente, son útiles como intermediarios en la preparación de inhibidores de GlyT1, en particular aquellos de fórmula (I).
Los grupos protectores de amino adecuados son bien conocidos en la técnica tal como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. cOmie, Plenum Press, 1973; y T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
De acuerdo a una modalidad particular, L es alquilcarbonilo sustituido opcionalmente (por ejemplo, rerc-butilcarbonilo), arilcarbonilo sustituido opcionalmente, arilalquilcarbonilo sustituido opcionalmente (por ejemplo, bencilcarbonilo), alcoxicarbonilo sustituido opcionalmente (por ejemplo, metoxicarbonilo o rerc-butiloxicarbonilo) , ariloxicarbonilo sustituido opcionalmente (por ejemplo fenoxicarbonilo) o arilalcoxicarbonilo sustituido opcionalmente.
Los compuestos de fórmula (I) tienen la capacidad de inhibir la actividad del transportador de glicina, en particular el transportador 1 de glicina (GlyT1).
La utilidad de los compuestos de acuerdo a la presente invención como inhibidores de la actividad del transportador de glicina, en particular la actividad de GlyT1, se puede demostrar por metodología conocida en la técnica. Por ejemplo, se pueden usar células recombinantes hGlyTI c_5_CHO que expresan GlyTIc humano para medir la captura de glicina y su inhibición (IC50) por un compuesto de fórmula (I).
Entre los compuestos de fórmula (I) aquellos que se prefieren son los que logran una inhibición eficaz a bajas concentraciones. En particular, se prefieren los compuestos de fórmula (I) que inhiben el transportador 1 de glicina (GlyT1) a un nivel de IC50 < 1 µ???, más preferiblemente a un nivel de IC50 < 0.5 µ???, en particular preferiblemente a un nivel de IC50 < 0.2 µ??? y más preferiblemente a un nivel de IC5o < 0.1 pMol.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo a la presente invención son por lo tanto útiles como productos farmacéuticos.
Por consiguiente, la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo inerte y un compuesto de fórmula (I).
La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para inhibir el transportador de glicina GlyT1, y los métodos correspondientes para inhibir el transportador de glicina GlyT1.
El receptor de NMDA es central en un amplio intervalo de procesos del SNC, y ha sido descrito su rol en una variedad de enfermedades en humanos u otras especies. Los inhibidores de GlyTI retrasan la eliminación de glicina de las sinapsis, provocando que aumente el nivel de glicina sináptica. Esto por el contrario aumenta la ocupación del sitio de unión de glicina en el receptor de NMDA, que aumenta la activación del receptor de NMDA seguido a la liberación de glutamato de la terminal presináptica. Los inhibidores del transporte de glicina y en particular los inhibidores del transportador de glicina GlyTI son por lo tanto conocidos como útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos. Además, los receptores de glicina A desempeñan un papel en una variedad de enfermedades en humanos u otras especies. El aumento de las concentraciones extracelulares de glicina por inhibición del transporte de glicina puede incrementar la actividad de los receptores de glicina A. De esa manera, los inhibidores del transportador de glicina y en particular los inhibidores del transportador de glicina GlyTI, son útiles para tratar una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos.
La presente invención por lo tanto además se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurológico o psiquiátrico, y con los métodos correspondientes para el tratamiento de tales trastornos.
De acuerdo a una modalidad particular, el trastorno está asociado con la disfunción de neurotransmisión glicinérgica o glutamatérgica.
De acuerdo a otra modalidad particular adicional, el trastorno es uno o más de las siguientes condiciones o enfermedades: esquizofrenia o un trastorno psicótico que incluye esquizofrenia (paranoide, desorganizada, catatónica o no diferenciada), trastorno esquizofrénico, trastorno esquizoafectivo, trastorno ilusorio, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una condición médica general y trastorno psicótico inducido por sustancias, que incluye ambos síntomas positivo y negativo de esquizofrenia y otras psicosis; trastornos cognitivos que incluye demencia (asociado con enfermedad de Alzheimer, isquemia, demencia multi-infarto, trauma, problemas vasculares o ataque al corazón, enfermedad de VIH, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, hipoxia perinatal, otras condiciones médicas generales o abuso de sustancias); delirio, trastornos amnésicos o deficiencia cognitiva que incluye deterioro cognitivo relacionado con la edad; trastornos de ansiedad que incluye trastorno por estrés agudo, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, ataque de pánico, trastorno de pánico, trastorno por estrés post-traumático, trastorno de ansiedad por separación, fobia social, fobia específica, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y ansiedad debida a una condición médica general; trastornos relacionados con sustancias y comportamientos adictivos (que incluyen delirio inducido por sustancias, demencia persistente, trastorno amnésico persistente, trastorno psicótico o trastorno de ansiedad; tolerancia, dependencia o abstinencia de sustancias que incluyen alcohol, anfetaminas, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos o ansiolíticos); obesidad, bulimia nerviosa y trastornos alimenticios compulsivos; trastornos bipolares, trastornos del humor que incluyen trastornos depresivos; depresión que incluye depresión unipolar, depresión estacional y depresión post-parto síndrome premenstrual (PEM) y trastorno disfórico premenstrual (PDD), trastornos del humor debido a una condición médica general, y trastornos del humor inducidos por sustancias; trastornos de aprendizaje, trastorno de desarrollo persuasivo que incluye trastorno autístico, trastornos de déficit de atención que incluyen trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y trastorno de conducta; trastornos de movimiento, que incluyen aquinesias y síndromes aquinéticos-rígidos (que incluyen enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos, parkinsonismo postencefalítico, parálisis supranuclear progresiva, atrofia de múltiples sistemas, degeneración corticobasal, complejo de demencia parkinsonismo-ALS y calcificación de ganglios básales), parkinsonismo inducido por medicación (tal como parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, disquinesia tardía inducida por neurolépticos y tremor postural inducido por medicación), síndrome de Gilíes de la Tourette, epilepsia, espasmos musculares y trastornos asociados con espasticidad muscular o debilidad que incluye tremores; disquinesias [que incluyen tremor (tal como tremor por reposo, tremor postural y tremor intencional), corea (tal como corea de Sydenham, enfermedad de Huntington, corea hereditaria benigna, neuroacantocitosis, corea sintomática, corea inducida por fármacos y hemibalismo), mioclonía (que incluye mioclonia generalizada y mioclonía focal), tics (que incluye tics simples, tics complejos y tics sintomáticos), y distonía (que incluye distonía generalizada tal como distonía idiopática, distonía inducida por fármacos, distonía sintomática y distonía paroximal, y distonía focal tal como blefaroespasmo, distonía oromandibular, disfonía espasmódica, tortícolis espasmódica, distonía axial, distonía por calambre distónico de escritor y hemiplégica)] ; incontinencia urinaria; daño neuronal que incluye daño ocular, retinopatía o degeneración macular del ojo, tinnitus, deterioro y pérdida auditiva, y edema cerebral; emesis; y trastornos del sueño que incluyen insomnio y narcolepsia.
De acuerdo a otra modalidad particular adicional, el trastorno es dolor, en particular de dolor crónico y especialmente dolor neuropáticos.
El dolor se puede clasificar como dolor agudo y crónico. El dolor agudo y dolor crónico difieren en su etiología, patofisiología, diagnóstico y tratamiento.
El dolor agudo, el cual ocurre luego de una lesión de tejido, es autolimitante, sirve como una alerta para el tejido que se está dañando y que luego de la reparación del tejido generalmente disminuye. Hay síntomas psicológicos mínimos asociados con el dolor agudo excepto de la ansiedad leve. El dolor agudo es de naturaleza nociceptiva y se produce luego de la estimulación química, mecánica y térmica de receptores de dolor A-delta y C-polimodal.
El dolor crónico, por otra parte, no tiene función biológica protectora. En lugar de ser el síntoma del daño del tejido es una enfermedad en sí mismo. El dolor crónico es imparable y no se autolimita y puede persistir durante años, quizás décadas luego de la lesión inicial. El dolor crónico puede ser refractario a muchos regímenes de tratamiento. Los síntomas psicológicos asociados con el dolor crónico incluyen ansiedad crónica, miedo, depresión, insomnio y deterioro de la interacción social. El dolor crónico no maligno es predominantemente de naturaleza neuropática e involucra daño al sistema nervioso periférico o central.
El dolor agudo y el dolor crónico son causados por diferentes procesos neuro-fisiológicos y por lo tanto tienden a responder a diferentes tipos de tratamiento. El dolor agudo puede ser de naturaleza somática o visceral. El dolor somático tiende a ser bien localizado, dolor constante y se describe como punzante, doloroso, pulsante o permanente. El dolor visceral, por otra parte, tiende a ser vago en su distribución, de naturaleza paroxística y usualmente se describe como profundo, doloroso, de naturaleza opresora o que produce cólicos. Los ejemplos de dolor agudo incluyen dolor post-operación , dolor asociado con trauma y el dolor de artritis. El dolor agudo generalmente responde al tratamiento con opioides o fármacos anti-inflamatorias no esferoides.
El dolor crónico, a diferencia del dolor agudo, se describe como ardiente, eléctrico, con hormigueo y de naturaleza punzante. Puede ser de presentación continuo o paroxístico. Lo característico del dolor crónico son alodinia e hiperalgesia . La alodinia es dolor que resulta de un estímulo que normalmente no produce una respuesta dolorosa, tal como un toque suave. La hiperalgesia es una sensibilidad aumentada a un estímulo normalmente doloroso. La hiperalgesia principalmente ocurre inmediatamente en el área de la lesión. Secundariamente la hiperalgesia ocurre en el área no dañada circundante a la lesión. Los ejemplos de dolor crónico incluyen síndrome de dolor regional complejo, dolor con origen de neuropatías periféricas, dolor postoperación, dolor de síndrome de fatiga crónica, dolor de cabeza del tipo tensión, dolor con origen en lesión de nervio mecánico y dolor severo asociado con enfermedades tales como cáncer, enfermedades metabólicas, enfermedad viral neurotrópica, neurotoxicidad, inflamación, esclerosis múltiple o cualquier dolor con origen como consecuencia de o asociado a estrés o enfermedad depresiva.
A pesar que los opioides son baratos y eficaces, durante su uso se producen efectos secundarios que potencialmente amenazan la vida, más notablemente depresión respiratoria y rigidez muscular. Adicionalmente, las dosis de opioides que se pueden administrar están limitadas por náuseas, emesis, constipación, prurito y retención urinaria, que generalmente da como resultado que los pacientes elijan recibir un control del dolor subóptimo en lugar de sufrir estos efectos secundarios angustiantes. Adicionalmente, estos efectos secundarios generalmente dan como resultado que los pacientes requieran hospitalización extendida. Los opioides son altamente adictivos y son fármacos reglamentados en muchos territorios.
Los compuestos de fórmula (I) son particularmente útiles en el tratamiento de esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión que incluyen depresión unipolar, depresión estacional y depresión post-parto, síndrome premenstrual (SPM) y trastorno disfórico premenstrual (TDP), trastornos del aprendizaje, trastorno de desarrollo persuasivo que incluye trastorno autístico, trastornos de déficit de atención que incluye trastorno de déficit de atención e hiperactividad, trastornos de tic que incluyen trastorno de Tourette, trastornos de ansiedad que incluyen fobia y trastorno de estrés post-traumático, trastornos cognitivos asociados con demencia, demencia por SIDA, enfermedad de Alzheimer, Parkinson, Huntington, espasticidad , mioclonía, espasmo muscular, tinnitus y deterioro y pérdida auditiva son de particular importancia.
Los trastornos cognitivos particulares son demencia, delirio, trastornos amnésicos y deterioro cognitivo que incluye deterioro cognitivo relacionado con la edad.
Los trastornos de ansiedad particulares son trastorno de ansiedad generalizado, trastorno obsesivo-compulsivo y ataque de pánico.
La esquizofrenia o patologías de psicosis particulares son esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica o indiferenciada y desórdenes psicóticos inducidos por sustancias.
Los desórdenes neurológicos particulares que se pueden tratar con los compuestos de fórmula (I) incluyen en particular un trastorno cognitivo tal como demencia, deterioro cognitivo, trastorno de déficit de atención e hiperactividad.
Los trastornos psiquiátricos particulares que se pueden tratar a los compuestos de fórmula (I) incluyen en particular un trastorno de ansiedad, un trastorno del humor tal como depresión o un trastorno bipolar, esquizofrenia, un trastorno psicótico.
En el contexto del tratamiento, el uso de acuerdo a la invención de los compuestos de fórmula (I) involucra un método. En este método, se administra una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula (I), en general formulado de acuerdo a la práctica farmacéutica y veterinaria, al individuo a ser tratado, preferiblemente un mamífero, en particular un humano. Que tal tratamiento sea indicado, y en qué forma se realice, depende del caso individual y es asunto de evaluación médica (diagnóstico) que tiene en cuenta los signos, síntomas y/o anomalías que estén presentes, los riesgos de desarrollar signos, síntomas y/o anomalías particulares, y otros factores. ' En general, el tratamiento se lleva a cabo por medio de la administración única o repetida diariamente, cuando sea apropiado junto, o alternando, con otros fármacos o preparaciones que contienen fármacos.
La invención también se refiere a la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de un individuo, preferiblemente un mamífero, en particular un humano. Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) se administran habitualmente en la forma de composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo inerte (por ejemplo un excipiente farmacéuticamente aceptable) junto con al menos un compuesto de acuerdo a la invención y, cuando resulta apropiado, otras fármacos. Estas composiciones pueden, por ejemplo, ser administradas oralmente, rectalmente, transdérmicamente, subcutáneamente, intravenosamente, intramuscularmente o intranasalmente.
Los ejemplos de formulaciones farmacéuticas adecuadas son formas medicinales sólidas, tal como polvos, gránulos, tabletas, en particular tabletas recubiertas, grajeas, bolsitas, caché, tabletas recubiertas con azúcar, cápsulas, tal como cápsulas de gelatina dura y cápsulas de gelatina blanda, supositorios o formas medicinales vaginales, formas medicinales semisólidas, tal como ungüentos, cremas, hidrogeles, pastas o emplastos, y también formas medicinales líquidas, tal como soluciones, emulsiones, en particular emulsiones aceite en agua, suspensiones, por ejemplo lociones, preparaciones para inyecciones y preparaciones para infusión, y gotas para los ojos y gotas para los oídos. También se pueden usar dispositivos de liberación implantados para la administración de inhibidores de acuerdo a la invención. Adicionalmente, también es posible usar liposomas o microesferas.
Cuando se producen las composiciones, los compuestos de acuerdo a la invención opcionalmente se mezclan o diluyen con uno o más transportadores (excipientes). Los transportadores (excipientes) pueden ser materiales sólidos, semisólidos o líquidos que sirven como vehículos, transportadores o medio para el compuesto activo.
Los transportadores adecuados (excipientes) se listan en las monografías medicinales de especialistas. Adicionalmente, las formulaciones pueden comprender sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de humectación; agentes emulsificantes y de suspensión; preservantes; antioxidantes; antiirritantes; agentes quelantes; auxiliares de recubrimiento; estabilizantes de emulsión; formadores de películas; formadores de gel; agentes enmascaramiento de olor; correctores de sabor; resina; h'idrocoloides; solventes; solubilizantes; agentes neutralizantes; aceleradores de difusión; pigmentos; compuestos de amonio cuaternario; agentes que permiten a la piel recuperar/conservar su contenido graso; materiales en crudo para ungüentos, cremas o aceites; derivados de siliconas; auxiliares para esparcir; estabilizantes; esterilizantes; bases para supositorios; auxiliares de tabletas, tal como aglutinantes, rellenos, deslizantes, desintegrantes o recubrimientos; propelentes; agentes de secado; opacificantes; espesantes; ceras; plastizantes y aceites minerales blancos. Una formulación respecto a esto está basada en el conocimiento especializado como se describe, por ejemplo, en Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Enciclopedia de sustancias auxiliares para farmacia, cosméticos y campos relacionados], 4ta edición, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser adecuados para combinar con otros agentes terapéuticos.
Por lo tanto, la presente invención también proporciona: i) una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) con uno o más agentes terapéuticos adicionales; ii) una composición farmacéutica que comprende un producto combinado según se definió anteriormente en i) y por lo menos un vehículo, diluyente o excipiente; iii) el uso de una combinación según se definió anteriormente en i) la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno, enfermedad o condición según se definieron en el presente documento; iv) una combinación según se definió anteriormente en i) para utilizar en el tratamiento o prevención de un trastorno, enfermedad o condición según se definieron en el presente documento; v) un kit de piezas para utilizar en el tratamiento de un trastorno, enfermedad o condición según se definieron en el presente documento, que comprende una primera forma de dosificación que comprende un compuesto de fórmula (I) y una o más formas de dosificación adicionales, cada una de las cuales comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales para una administración terapéutica simultánea, vi) una combinación según se definió anteriormente en i) para utilizar en terapia; vii) un método para tratar o prevenir un trastorno, enfermedad o condición según se definieron en el presente documento que comprende administrar una cantidad eficaz de una combinación según se definió anteriormente en i); viii) una combinación según se definió anteriormente en i) para tratar o prevenir un trastorno, enfermedad o condición según se definieron en el presente documento.
Las terapias de combinación de la invención se pueden administrar como coadyuvantes. "Administración como coadyuvantes" significa la administración simultánea o superpuesta de cada uno de los componentes en forma de composiciones farmacéuticas o dispositivos separados. En general, aquellos expertos en la técnica y en el presente documento se hacen referencia a este régimen de administración terapéutica de dos o más agentes terapéuticos como una administración terapéutica de coadyuvantes; y también se le conoce como administración terapéutica complementaria (add-on). Cualquiera de los regímenes de tratamiento en los cuales un paciente recibe una administración terapéutica por separado pero simultánea o superpuesta de los compuestos de fórmula (I) y por lo menos un agente terapéutico adicional, y todos ellos, se encuentran dentro del alcance de la presente invención. En una forma de modalidad de administración terapéutica de coadyuvantes tales como se describe en el presente documento, típicamente se estabiliza a un paciente con la administración terapéutica de uno o más de los componentes durante un período de tiempo y luego este recibe una administración de otro componente.
Las terapias de combinación de la invención también se pueden administrar de manera simultánea. "Administración simultánea" significa un régimen de tratamiento donde los componentes individuales se administran juntos, ya sea en la forma de una única composición farmacéutica o un único dispositivo que comprende o que contiene ambos componentes, o como composiciones o dispositivos por separado, cada uno de los cuales comprende a uno de los componentes, administrados de manera simultánea. Tales combinaciones de componentes individuales separados para la administración simultánea de una combinación se pueden proporcionar en la forma de un kit de piezas.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar un trastorno psicótico por administración terapéutica compuestos de fórmula (I) como adyuvantes a un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente antipsicótico. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica de coadyuvantes para tratar un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente antipsicótico. La invención también proporciona compuestos de fórmula (I) para utilizar en la administración terapéutica de coadyuvantes para tratar un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente antipsicótico.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar un trastorno psicótico por administración terapéutica de coadyuvantes de por lo menos un agente antipsicótico a un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I). En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de por lo menos un agente antipsicótico en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica de coadyuvantes para tratar un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I). La invención también proporciona por lo menos un agente antipsicótico para la administración terapéutica de coadyuvantes para tratar un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I).
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar un trastorno psicótico por administración terapéutica simultánea de compuestos de fórmula (I) en combinación con por lo menos un agente antipsicótico. La invención también proporciona el uso de una combinación de compuestos de fórmula (I) y por lo menos un agente antipsicótico en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención también proporciona una combinación de compuestos de fórmula (I) y por lo menos un agente antipsicótico para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención también proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con por lo menos un agente antipsicótico en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención también proporciona compuestos de fórmula (I) para utilizar en la administración terapéutica simultánea con por lo menos un agente antipsicótico en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención también proporciona el uso de por lo menos un agente antipsicótico en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención también proporciona por lo menos un agente antipsicótico para la administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de un trastorno psicótico.
En otros aspectos adicionales, la invención proporciona un método para tratar un trastorno psicótico por administración terapéutica simultánea de una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula (I) y por lo menos un estabilizador del estado de ánimo o un agente antimaníaco, una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula (I) y por lo menos un estabilizador del estado de ánimo o un agente antimaníaco, el uso de una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula (I) y por lo menos un estabilizador del estado de ánimo o un agente antimaniaco en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno psicótico, y una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula (I) y por lo menos un estabilizador del estado de ánimo o un agente antimaníaco para utilizar en el tratamiento de un trastorno psicótico.
Los agentes antipsicóticos incluyen fármacos antipsicótico tanto típicos como atípicos. Los ejemplos de fármacos antipsicóticas que son útiles en la presente invención incluyen, pero de manera no taxativa: butirofenonas, como por ejemplo haloperidol, pimozida, y droperidol; fenotiazinas, como por ejemplo clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, perfenazina, flufenazina, thifluprómazina, proclorpérazina , y acetofenazina; tioxantenos, como por ejemplo tiotixeno y clorprotixeno; tienobenzodiazepinas; dibenzodiazepinas; benzisoxazols; dibenzotiazepinas; imidazolidinonas; benziso-tiazolil-piperazinas; triazinas tales como lamotrigina; dibenzoxazepinas, como por ejemplo loxapina; dihidroindolonas, como por ejemplo molindona; aripiprazol; y derivados de los mismos que poseen actividad antipsicótica.
Los ejemplos de marcas comerciales y proporcionadores de las fármacos antipsicóticas seleccionadas son los siguientes: clozapina (que se puede obtener con la marca comercial CLOZARIL®, de Milán, Zenith Goldline, UDL, Novartis); olanzapina (que se puede obtener con la marca comercial ZYPREX®, de Lilly); ziprasidona (que se puede obtener con la marca comercial GEODON®, de Pfizer); risperidona (que se puede obtener con la marca comercial RISPERDAL®, de Janssen); fumarato de quetiapina (que se puede obtener con la marca comercial SEROQUEL®, de AstraZeneca); haloperidol (que se puede obtener con la marca comercial HALDOL®, de Ortho-McNeil); clorpromazina (que se puede obtener con la marca comercial THORAZINE®, de SmithKline Beecham (GSK)); flufenazi a (que se puede obtener con la marca comercial PROLIXIN®, de Apothecon, Copley, Schering, Teva, y American Pharmaceutical Partners, Pasadena); tiotixeno (que se puede obtener con la marca comercial NAVANE®, de Pfizer); trifluoperazina (10-[3-(4-metil-1 -piperazinil)propil]-2-(trifluorometil)fenot¡azina como diclorhidrato, que se puede obtener con la marca comercial STELAZINA®, de Smith Klein Beckman); perfenazina (que se puede obtener con la marca comercial TRILAFON®; de Schering); tioridazina (que se puede obtener con la marca comercial MELLARIL®; de Novartis, Roxane, HiTech, Teva, y Alfarma); molindona (que se puede obtener con la marca comercial MOBAN®, de Endo); y loxapina (que se puede obtener con la marca comercial LOXITANE(D; from Watson). Además, se pueden utilizar benperidol (Glianimon®), perazina (Taxilan®) o melperona (Eenlazarpan®). Otras fármacos antipsicóticas incluyen promazina (que se puede obtener con la marca comercial SPARINE®), triflurpromazina (que se puede obtener con la marca comercial VESPRI N®), clorprotixeno (que se puede obtener con la marca comercial TARACTAN®), droperidol (que se puede obtener con la marca comercial INAPSINE®), acetofenazina (que se puede obtener con la marca comercial TINDAL®), proclorperazina (que se puede obtener con la marca comercial CO PAZINE®), metotrimeprazina (que se puede obtener con la marca comercial NOZINAN®), pipotiazina (que se puede obtener con la marca comercial PIPOTRIL®), ziprasidona, y operidona.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer por administración terapéutica de compuestos de fórmula (I) como coadyuvantes a un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. I^a invención también proporciona compuestos de fórmula (I) para utilizar en la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer por administración terapéutica de coadyuvantes de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer a un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I). En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I). La invención también proporciona por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer para la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I).
En un aspecto adicional, la intención proporciona un método para tratar un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer por administración terapéutica simultánea de compuestos de fórmula (I) en combinación con por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona el uso de una combinación de compuestos de fórmula (I) y por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona una combinación de compuestos de fórmula (I) y por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona compuestos de fórmula (I) para utilizar en la administración terapéutica simultánea con por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona el uso de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer para la administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer.
Los ejemplos de agentes adecuados para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer que son útiles en la presente invención incluyen, pero de manera no taxativa: inhibidores de colinesterasa, agentes dirigidos hacia receptores nicotínicos o muscarínicos de acetilcolina, receptores de NMDA, formación de amiloides, disfunciones mitocondriales, actividad de calpaína asociada con enfermedad, inflamación neurológica, receptores del factor de necrosis tumoral, NF-kappaB, receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma, variante 4 de Apolipoproteína E (ApoE4), aumento de actividad del eje HPA asociado con enfermedad, descargas epilépticas, disfunción vascular, factores de riesgo vascular, y estrés oxidativo.
Los inhibidores de colinesterasa adecuados que se pueden utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen por ejemplo tacrina, donepezilo, galantamina y rivastigmina.
Los agentes dirigidos hacia los receptores de NMDA adecuados que se pueden utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen por ejemplo memantina.
Los agentes que afectan el aumento de actividad del eje HPA adecuados que se puede utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen por ejemplo antagonistas de CRF1 o antagonistas de V1b.
Por lo tanto, en un aspecto adicional la invención proporciona un método para tratar dolor por administración terapéutica de compuestos de fórmula (I) como coadyuvantes a un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de dolor en un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor. La invención también proporciona compuestos de fórmula (I) para utilizar en la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de dolor en un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar dolor por administración terapéutica de coadyuvantes de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor a un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I). En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de dolor en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I). La invención también proporciona por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor para la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de dolor en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I).
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar dolor por administración terapéutica simultánea de compuestos de fórmula (I) en combinación con por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor. La invención también proporciona el uso de una combinación de compuestos de fórmula (I) y por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de dolor. La invención también proporciona una combinación de compuestos de fórmula (I) y por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de dolor. La invención también proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor en el tratamiento de dolor. La invención también proporciona compuestos de fórmula (I) para utilizar en la administración terapéutica simultánea con por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor en el tratamiento de dolor. La invención también proporciona el uso de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de dolor. La invención también proporciona por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor para la administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de dolor.
Los ejemplos de agentes adecuados para el tratamiento de dolor que son útiles en la presente invención incluyen, pero de manera no taxativa: NSAIDs (fármacos antiinflamatorias no esferoides), fármacos anticonvulsivas tales como carbamazepina y gabapentina, bloqueantes del canal de sodio, fármacos antidepresivas, cannabinoides y anestésicos locales.
Los agentes adecuados para utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen por ejemplo celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, paracetamol, tramadol, metadona, venlafaxina, imipramina, duloxetina, bupropion, gabapentina, pregabalina, lamotrigina, fentanilo, parecoxib, nefopam, remifentanilo, petidina, diclofenac, rofecoxib, nalbufina, sufentanilo, petidina, diamorfina y butorfanol.
Aquellos expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de acuerdo a la invención se pueden utilizar de manera ventajosa en conjunto con uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, agentes antidepresivos tales como antagonistas de 5HT3, agonistas de serotonina, antagonistas de NK-1, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), inhibidores de la recaptación de noradrenalina (SNRI), antidepresivos tricíclicos, antidepresivos dopaminérgicos, antagonistas de H3, antagonistas de 5HT1A, antagonistas de 5HT1 B, antagonistas de 5HT1 D, agonistas de D1, agonistas de M1 y/o agentes anticonvulsivos, así como mejoradores de la cognición.
Los antagonistas de 5HT3 adecuados que se pueden utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen por ejemplo ondansetron, granisetron, metoclopramida.
Los agonistas de serotonina adecuados que se pueden utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen sumatriptan, rauwolscina, yohimbina, metoclopramida.
Los SSRIs adecuados que se pueden utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina, zimeldina .
Los SNRIs adecuados que se pueden utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen venlafaxina y reboxetina.
Los antidepresivos tricíclicos adecuados que se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la invención incluyen imipramina, amitriptilina, clomipramina y nortriptilina.
Los antidepresivos dopaminérgicos adecuados que se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la invención incluyen bupropion y aminaptina.
Los agentes anticonvulsivos ' adecuados que se pueden utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen por ejemplo divalproex, carbamazepina y diazepam.
Los siguientes ejemplos sirven para explicar la invención sin limitarla.
Los compuestos se caracterizaron por espectroscopia de masa, generalmente registrado por medio de HPLC-EM en un gradiente rápido sobre material C18 (modo de ionización por electro pulverización, (ESI)).
Ejemplos de Preparación Ejemplo 1: Síntesis de de W-(2-((3-bencil-2-(amino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-sulfonamida deri ados Síntesis de etilo 2-diazo-4-(4-metoxifenil)-3-oxobutanoato (B).
Síntesis de B se puede realizar en analogía con el protocolo en J. Org. 2001, 66, 2509-2511. A 0°C una solución de azida de sodio (2.287 g, 35.2 mmoles) en una cantidad mínima de agua se añadió a una solución de cloruro de tosilo (6.71 g, 35.2 mmoles) en acetona (40 mi).
La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas. La acetona se evaporó y el residuo acuoso restante se extrajo tres veces con ET20, se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó para proporcionar la azida de tosilo como un aceite claro. La azida de tosilo recién preparado se disolvió en DCM (40.0 mi), una mezcla comercialmente disponible de etilo 4-(4-metoxi-fenil)-3-oxobutanoato (5.54 g, 23.45 mmoles) y trietilamina (4.90 mi, 35.2 mmoles) en DCM (diclorometano) se añadió, y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto como se evaporó y purificó por cromatografía instantánea sobre 80 g Si02 usando 20% de EtOAc en ciclohexano para obtener 4.03 g del producto deseado (15.36 mM; rendimiento: 65%).
M + H+ = 263 [calculado] = 262.10.
Síntesis de etilo 6-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -carboxilato (C), Síntesis de C se puede realizar en analogía con el protocolo en J. Am. Chem. Soc, 1985, 107, 196. 4.03 g (15.36 mmoles) del compuesto 1 se disolvió en 20 mi de DCM seco y 0.05 equivalente de rodio (II) dihidrato de acetato de dimero (0.768 mmoles; 358 mg) se añadió, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto se filtró, evaporó y purificó por cromatografía instantánea sobre 80 g Si02 usando 20% de EtOAc en cylohexane para obtener el producto deseado como cristales blancos (1.4 g; 5.98 mmoles).
+ H+ = 235 [calculado] = 234.25.
El etil-2-hidroxi-5-metox¡-1 H-inden-3-carboxilato tautómero (D) se determinó por RMN-H.
Síntesis de etilo 1 -bencil-6-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilcarbamato de (E) A una solución de etilo 6-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -carboxilato (100 mg, 0.427 mmoles) en DMF seco (3 mi) de hidruro de sodio (17.07 mg, 0.640 mmoles) se añadió en pequeñas porciones, y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 hora. Entonces (bromometil) benceno (0.076 mi, 0.640 mmoles), disuelto en una pequeña cantidad de DMF, se añadió y la mezcla se agitó a 60°C durante 4 horas y luego a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y la solución roja se extrajo dos veces con ET20. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS0 , se concentró a sequedad in vacuo y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice en 4 g Si02-cartucho usando 10% de EtOAc durante 20 minutos en ciciohexeno para dar el compuesto deseado como un aceite claro. m = 88.3 mg (rendimiento: 63%) M + H+ = 325 [calculada] = 324.14.
Síntesis de 1 -bencil-6-metoxi-1 H-inden-2(3H)-ona (F) Compuesto F puede obtenerse por descarboxilación de E (cf. LiCI en dimetilsulfóxido: Synthetic Communications (2009), 39(1), 61-69 o ácido clorhídrico: WO 2008/148755 o cianuro de sodio Journal of Organic Chemistry (2008), 73 (7), 768-2773. o Tetrahedron (2008), 64 (8), 1663-1670.).
Síntesis de 1 -bencil-6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-2-amina (G) La aminación reductora del compuesto F rendimientos compuesto G (cf. Tetrahedron (2009), 65 (33), 6600-6610).
Las cadenas laterales que contienen R1, W, A1, Q, Y, A2, X y R9, así como sustituyentes R2, R3, R4a y R4b pueden ser introducidos en analogía a los protocolos descritos en el documento WO 2009/121872.
Ejemplo II Síntesis de 1 -(1 -bencil-6-metoxi-indan-2-il)-pyrrolidina y 1 -(1 ,1 -dibencil-6-metoxi-indan-2-il)-pirrolidina derivados Esta reacción se realiza en dos lotes. A una solución de 5-indanol 1 (75.00 g; 558.96 mmoles; 1.00 equivalente) en N,N-dimetilformamida (417.00 mi) se añadió yodometano (53.93 mi; 866.39 mmoles; 1.55 equivalente) y carbonato de potasio (128.24 g; 927.88 mmoles; 1.66 equivalente). La solución resultante se agitó a 55°C durante 4 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter 700 mi y 1.5 I de agua, y se extrajo con éter. Las capas orgánicas se lavaron con 5% de bicarbonato, se secó sobre MgS04 y concentró. El producto bruto se extrajo dos veces con NaOH 2N / éter, se secó y concentró in vacuo para proporcionar 117.37 g de un aceite naranja que contenía 2.
Aus. J.Chem., 1998,51, 1167-1174 El óxido de cromo (VI) (2.90 g; 29.00 mmoles; 1.95 equivalente) en 80% de ácido acético acuoso (20.00 mi) se añadió lentamente a una solución enfriada con hielo agitada de 2 (2.20 g; 14.84 mmoles; 1.00 equivalente) en ácido acético (30.00 mi) (mezcla de reacción de color negro). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4.5 horas. La solución se extrajo luego con diclorometano, y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo. 1.79 g de un sólido color beige que contiene 3 se obtuvieron.
J.O.C.2004, 5204-5211 A una mezcla de 5-metoxi-1 -indanona 3 (7.70 g; 47.48 mmoles; 1.00 equivalente) en metanol (200.00 mi) de borohidruro de sodio (3.90 g; 103.09 mmoles; 2.17 equivalente) se añadió, y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mayor parte del metanol se eliminó usando un rotavapor, y 75 mi de agua se añadió. Esta mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo (total 225 mi). Los extractos de acetato de etilo se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, y el solvente se eliminó a presión de aspirador para dar 6.3 g de un aceite marrón que contiene el correspondiente alcohol de 3.
Una solución del ácido 5-metoxi-1 -indanol, ácido p- toluenosulfónico monohidrato (0.20 g; 1.04 mmoles; 0.02 equivalente) y tetrahidrofurano (150^00 mi) se agitó y se calentó a temperatura de reflujo durante una hora. La solución de reacción se enfrió, y 50 mi de bicarbonato al 5% fue añadido. La mayor parte del THF se eliminó a presión de aspirador, 75 mi de agua se añadió, y la mezcla se extrajo con éter dietílico (2 x 100 mi). Los extractos de éter se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó a presión reducida para dar 5.48 g de un aceite marrón que contenía 4.
Una solución de 4 (1.00 g; 6.84 mmoles; 1.00 equivalente) en 50 mi de 3:1 de tetrahidrofurano (37.50 mi) agua (12.50 mi) y 1 ,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (0.98 g; 3.42 mmoles; 0.50 equivalente) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mayor parte del THF se eliminó por rotaevaporación, y el producto se extrajo en acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó a presión reducida para producir un aceite de color marrón, que se disolvió en éter dietílico, pero no se formó una precipitación.
El producto bruto se purificó por cromatografía Sepacore con DCM como eluyente. 850 mg de 5 en forma de un sólido blanco.
J.O.C,2004, 5204-5211 Una mezcla de hidróxido de potasio (3.06 g; 54.55 mmoles; 15.60 equivalente) y 5 (0.85 g; 3.50 mmoles; 1.00 equivalente) en tetrahidrofurano (50.00 mi) se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante una hora. Las sales se separaron por filtración y se lavó con éter dietílico. El solvente se eliminó del filtrado a presión reducida para dar 540 mg de un aceite amarillo pálido que contiene epóxido 6.
J.O.C, 1998, 8212-8216 Una solución de 6 (300.00 mg; 1.85 mmoles; 1.00 equivalente) en tetrahidrofurano (2.00 mi) se añadió a una suspensión agitada de indio (III) cloruro (245.47 mg; 1.11 mmoles; 0.60 equivalente) en tetrahidrofurano (3.00 mi) a temperatura ambiente (25°C) en atmósfera de nitrógeno, y se continuó agitando durante 45 minutos para una reacción completa (TLC). La mezcla de reacción se inactivo con salmuera y se. extrajo con éter. El extracto de éter se secó sobre Na2S04 y se evaporaron para dejar un producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía con Sepacore Et20/PA (1:3) como eluyente. 80 mg de 7 en forma de un producto blanco. 810.00 mg de 7 (4.99 mmoles; 1.00 equivalente) se disolvió en metanol seco (10.00 mi) en atmósfera de nitrógeno. Entonces pirrolidina (0.45 mi; 5.49 mmoles; 1.10 equivalente) se añadió gota a gota y lentamente. La mezcla cambió de incoloro a marrón y se volvió turbia. La mezcla se agitó a 30°C durante 1.5 horas.
El solvente se eliminó in vacuo y el residuo que contiene 8 se disolvió en acetonitrilo (10.00 mi). A 5°C de bromuro de bencilo (0.65 mi; 5.49 mmoles; 1.10 equivalente) y la mezcla se agitó durante dos horas a temperatura ambiente.
El producto bruto que contenía 9 y 9a se utiliza para la reducción del doble enlace.
Borohidruro de sodio (94.47 mg; 2.50 mmoles; 0.50 equivalente) y metanol (5.00 mi) se añadieron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente, (un fuerte desprendimiento de gas producido). La mezcla se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía con Sepacore EtOAc / DC (1: 9) ? (1: 4) como eluyente. 180 mg de producto 10 y 150 mg dibencilado se obtuvo producto 10a.
RMN de 10: 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 7.20 -7.27 (m, 3 H) 7.08 (d, J = 8.21 Hz, 1 H) 7.01 (d, J = 6.88 Hz, 2 H) 6.66 (dd, J = 8.21, 2.53 Hz, 1 H) 5.83 (d, J = 2.40 Hz, 1 H) 3.50 (s, 3 H) 2.74 (d, J = 5.12 Hz, 3 H) 2.60 (d, J = 6.19 Hz, 2 H) 1.87 (dt, J = 6.28, 3.17 Hz, 5 H).
RMN de 10a: H RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 7.13 -7.19 (m, 3 H) 7.04 - 7.09 (m, 3 H) 6.99 (d, J = 8.15 Hz, 1 H) 6.84 -6.94 (m, 4 H) 6.71 (dd, J = 8.21, 2.46 Hz, 1 H) 6.14 (d, J = 2.34 Hz, 1 H) 3.60 (s, 3 H) 3.39 (d, J = 14.78 Hz, 1 H) 3.02-3.13 (m, 3 H) 2.92-2.99 (m, 1 H) 1.73 - 1.83 (m, 4 H).
Las cadenas laterales que contienen R1, W, A1, Q, Y, A2, X1 y R9, así como sustituyentes R2 y R3 pueden ser introducidos en analogía a los protocolos descritos en el documento WO 2009/121872.
Todos los compuestos finales tienen configuración cis indano en el centro si no se indica lo contrario.
Los siguientes compuestos se obtuvieron o se pueden obtener utilizando los procedimientos descritos en el presente documento.
/V-(2-((3-bencil-2- (metilamino)-2,3-dihidro- 1 -/-¡nden-5-il)oxi)etil)-1- ciclopropilmetan sulfonamida; /V-(2-((3-bencil-2- (metilamino)-2,3-dihidro- 1H-inden-5-il)oxi)etil) ciclobutansulfonamida; A/-(2-((3-bencil-2- (metilamino)-2,3-dihidro- 1H-inden-5-il)oxi)etil)-1- metil-1H-imidazol-4- sulfonamida; /V-(2-((3-bencil-2- (metilamino)-2,3-dih¡dro- 1H-inden-5-il)oxi)etil)-1- metil-1 H-pirazol-4- sulfonamida; A/-((3-bencil-2- (metilamino)-2,3-dihidro- 1/-/-inden-5-il)metil)-1- ciclopropilmetan sulfonamida; 1 -bencil-6-(1 - ((ciclopropilmetil)sulfonil) azetidin-3-il)-A/-metil-2,3- dihidro-1/-/-inden-2-amina; A/-((3-bencil-2- (metilamino)-2,3-dihidro- 1 --inden-5-il)metil) ciclobutansulfonamida; 1-bencil-6-(1- (ciclobutilsulfonil)azetidin- 3-il)-/V-metil-2,3-dihidro- 1 /--inden-2-amina; /V-((3-bencil-2- (metilamino)-2,3-dihidro- 1H-inden-5-il)metil)-11- metil-1/-/-imidazol-4- sulfonamida; 1-bencil-/V-metil-6-(1-((1- metil-1H-imidazql-4- il)sulfonil)azetidin-3-il)- 2,3-dihidro-1 H-inden-2- amina; V-((3-bencil-2- (metilamino)-2,3-dihidro- 1H-inden-5-il)metil)-1- metil-1 AV-pirazol-4- sulfonamida; 25 1-bencil-/V-metil-6-(1-((1- metil-1 H-pirazol-4- il)sulfonil)azetidin-3-il)- 5 2,3-dihidro-1 /-/-inden-2- amina ; /V-(2-((3-bencil-6-fluoro-2- 10 (metilamino)-2,3-dihidro- 1/--inden-5-il)oxi)etil)-1- ciclopropilmetan sulfonamida; 15 A/-(2-((3-bencil-6-fluoro-2- (metilamino)-2,3-dihidro- 1 H-inden-5-il)oxi)etil) ciclobutansulfonamida; A/-(2-((3-bencil-6-fluoro-2- (metilamino)-2,3-dihidro- 1H-inden-5-il)oxi)etil)-1- metil-1 /-/-imidazol-4- sulfonamida; A/-(2-((3-bencil-6-fluoro-2- (metilamino)-2,3-dihidro- 1 -/-inden-5-il)oxi)etil)-1- metil-1 H-pirazol-4- sulfonamida; /V-((3-bencil-6-fluoro-2- (metilamino)-2,3-dihidro- 1H-inden-5-il)metil)-1- ciclopropilmetan sulfonamida; 1-bencil-6-(1- ((ciclopropilmetil)sulfonil)a zetidin-3-il)-5-fluoro-A/- metil-2,3-dihidro-1 H- inden-2-amina; A/-((3-bencil-6-fluoro-2- (metilamino)-2,3-dihidro- 1 /-/-inden-5-il)metil) ciclobutansulfonamida; 25 1-bencil-6-(1- (ciclobutilsulfonil)azetidin- 3-¡l)-5-fluoro-/V-metil-2,3- dihidro-1H-inden-2-amina; A/-((3-bencil-6-fluoro-2- (metilamino)-2,3-dihidro- 1 W-inden-5-il)metil)-1- metil-1 /-/-imidazol-4- sulfonamida; 1 -bencil-5-fluoro-/V-metil- 6-(1-((1-metil-1/-/-imidazol- 4-il)sulfonil)azetidin-3-il)- 2,3-dihidro-1 H-inden-2- amina; 25 /V-((3-benc¡l-6-fluoro-2- (metilamino)-2,3-dihidro- 1 /-/-inden-5-il)metil)-1- metil-1 /-/-pirazol-4- sulfonamida; 1 - bencil-5-fluoro-/V-metil- 6-(1-((1-met¡l-1H-pirazol- 4-¡l)sulfonil)azetidin-3-il)- 2,3-di idro-1 /-/-inden-2- amina; A/-(2-((2-(azetidin-1-il)-3- bencil-2,3-d¡h¡dro-1 H- inden-5-il)oxi)et¡l)-1 - ciclopropilmetan sulfonamida; /V-(2-((2-(azetidin-1-il)-3- bencil-2,3-dihidro-1 H- ¡nden-5-il)oxi)etil) ciclobutansulfonamida; 25 /V-(2-((2-(azetidin-1-¡l)-3- bencil-2,3-dihidro-1/-/- inden-5-il)oxi)etil)-1-metil- 1 H-imidazol-4- sulfonamida; /V-(2-((2-(azetidin-1-il)-3- bencil-2,3-dihidro-1 H- inden-5-M)oxi)etil)-1-metil- 1 H-pirazol-4-sulfon amida; N-((2-(azetidin-1-il)-3- bencil-2,3-dihidro-1 H- inden-5-il)metil)-1 - ciclopropilmetan sulfonamida; 3-(2-(azetidin-1-il)-3- bencil-2,3-dihidro-1 H- inden-5-il)-1 - ((ciclopropilmetil)sulfonil) azetidina; A/-((2-(azetidin-1-il)-3- bencil-2,3-dihidro-1 H- inden-5-il)metil)- ciclobutansulfonamida; 3-(2-(azetidin-1-il)-3- bencil-2,3-dihidro-1 H- inden-5-il)- 1 - (ciclobutilsulfonil)- azetidina, /V-((2-(azetidin-1-il)-3- bencil-2,3-dihidro-1 H- inden-5-il)metil)-1-metil- 1 H-imidazol-4- sulfonamida; 25 4-((3-(2-(azetidin-1-il)-3- bencil-2,3-dihidro-1 H- ¡nden-5-¡l)azet¡din-1 - il)sulfonil)-1 -metil-1 H- imidazol; A/-((2-(azetidin-1-il)-3- bencil-2,3-dih¡dro-1 H- inden-5-il)metil)-1-metil- 1 H-pirazol-4-sulfonamida; 4-((3-(2-(azetidin-1-¡l)-3- bencil-2,3-d¡hidro-1 H- inden-5-il)azetidin-1 - il)sulfonil)-1 -metil-1 H- pirazol; A/-(2-((2-(azetid¡n-1-il)-3- benc¡l-6-fluoro-2,3- dihidro-1 H-¡nden-5- il)oxi)etil)-1- ciclopropilmetan sulfonamida; A/-(2-((2-(azetidin-1-il)-3- bencil-6-fluoro-2,3- dihidro-1/-/-inden-5- il)oxi)etil)ciclobutan sulfonamida; /V-(2-((2-(azetidin-1-il)-3- bencil-6-fluoro-2,3- dihidro-1/-/-inden-5- il)oxi)etil)-1 -metil-1 H- imidazol-4-sulfonamida; A/-(2-((2-(azetidin-1-il)-3- bencil-6-fluoro-2,3- dihidro-1 /-/-inden-5- il)oxi)etil)-1-metil-1H- pirazol-4-sulfonamida; A/-((2-(azetidin-1-il)-3- bencil-6-fluoro-2,3- dihidro-1/-/-inden-5- il)metil)-1 -ciclopropilmetan sulfonamida; 3-(2-(azetidin-1-il)-3- bencil-6-fluoro-2,3- dihidro-1 H-inden^5-il)-1 - ((ciclopropilmetil)sulfonil) azetidina; /V-((2-(azetidin-1-il)-3- bencil-6-fluoro-2,3- dihidro-1H-inden-5- 10 il)metil) ciclobutansulfonamida; 3-(2-(azetidin-1-il)-3- benc¡l-6-fluoro-2,3- 15 dih¡dro-1/--inden-5-il)-1- (ciclobutilsulfonil) azetidina; A/-((2-(azetidin-1-il)-3- 20 bencil-6-fluoro-2,3- dihidro-1 H-inden-5- il)metil)-1 -metil-1 H- imidazol-4-sulfonamida; 25 4-((3-(2-(azetidin-1-il)-3- bencil-6-fluoro-2,3- dihidro-1 H-inden-5- il)azetidin-1-il)sulfonil)1- metil-1 /-/-imidazol; A/-((2-(azetidin-1-M)-3- bencil-6-fluoro-2,3- dihidro-1/-/-inden-5- N)metil)-1-metil-1H- pirazol-4-sulfonamida; 4-((3-(2-(azetidin-1-il)-3- bencil-6-fluoro-2,3- dihidro-1 H-inden-5- il)azetidin-1-M)sulfonil)-1 metil-1 /-/-pirazol; 25 /V-((3-(3-fluorobencil)-2- (metilamino)-2,3-dihidro- 1 H-inden-5-il)metil) ciclobutansulfonamida; 6-(1- (ciclobutilsulfonil)azetidin- 3-il)-1-(3-fluorobencil)-W- metil-2,3-dihidro-1 H- inden-2-amina; A/-((3-(3-fluorobencil)-2- (metilamino)-2,3-dihidro- 1/-/-inden-5-il)metil)-1- metil-1/--imidazol-4- sulfonamida; 1-(3-fluorobencil)-/V-metil- 6-(1-((1-metil-1H-imidazol- 4-il)sulfonil)azetidin-3-il)- 2,3-dih¡dro-1 /-/-inden-2- amina; V-((3-(3-fluorobencil)-2- (metilamino)-2,3-d¡hidro- 1H-inden-5-il)metil)-1- metil-1 H-pirazol-4- sulfonamida; 1-(3-fluorobencil)-A/-metil- 6-(1-((1-metil-1 H-pirazol- 4-il)sulfonil)azetidin-3-il)- 2,3-dihidro-1H-inden-2- amina; 25 1-ciclopropil-A-(2-((6- fluoro-3-(3-fluorobencil)-2- (metilamino)-2,3-dihidro- 1 -/-inden-5-il)oxi)etil) metansulfonamida; /V-(2-((6-fluoro-3-(3- fluorobencil)-2- (metilamino)-2,3-dihidro- 1 H-inden-5-il)oxi)etil) ciclobutansulfonamida; A/-(2-((6-fluoro-3-(3- fluorobencil)-2- (metilamino)-2,3-dihidro- 1/-/-inden-5-il)oxi)etil)-1- metil-1 H-imidazol-4- sulfonamida; /V-(2-((6-fluoro-3-(3- fluorobencil)-2- (metilamino)-2,3-dihidro 1H-inden-5-il)oxi)etil)-1- metil-1 H-pirazol-4- sulfonamida; 1 -ciclopropil-/V-((6-fluoro- 3-(3-fluorobencil)-2- (metilamino)-2,3-dihidro- 1 /--inden-5-il)metil) metansulfonamida; 6-(1- ((ciclopropilmetil)sulfonil)a zetidin-3-il)-5-fluoro-1 -(3- flubrobencil)-/V-metil-2,3- dihidro-1H-inden-2-amina; A/-((6-fluoro-3-(3- fluorobencil)-2- (metilamino)-2,3-dihidro 1 H-inden-5-il)metil) ciclobutansulfonamida; 6-(1- (ciclobutilsulfonil)azetidin 3-il)-5-fluoro-1-(3- fluorobencil)-/V-metil-2,3- dihidro-1H-inden-2-amina A/-((6-fluoro-3-(3- fluorobencil)-2- (metilamino)-2,3-dihidro- 1 H-inden-5-il)metil)-1- metil-1/-/-imidazol-4- sulfonamida; 5-fluoro-1 -(3-fluorobencil)- A/-metil-6-(1-((1-metil-1H- 5 imidazol-4- il)sulfonil)azetidin-3-il)- 2,3-dihidro-l H-inden-2- amina; A/-((6-fluoro-3-(3- fluorobencil)-2- (metilamino)-2,3-dihidro- 1 H-inden-5-il)mét¡l)-1- metil-1 /-/-pirazol-4- 15 sulfonamida; 5-fluoro-1 - (3-fluorobencil)- /V-metil-6-(1-((1-metil-1/-/- 20 pirazol-4- il)sulfonil)azetidin-3-il)- 2,3-dihidro-1 H-inden-2- amina; 25 /V-(2-((2-(azetidin-1-il)-3- (3-fluorobencil)-2,3- dihidro-1 H-inden-5- il)oxi)etil)-1- ciclopropilmetan sulfonamida; /V-(2-((2-(azetidin-1-M)-3- (3-fluorobencil)-2,3- dihidro-1H-inden-5- ¡ I ) oxi ) eti i ) ciclobutansulfonamida; A/-(2-((2-(azetidin-1-il)-3- (3-fluorobencil)-2,3- dihidro-1/V-inden-5- il)ox¡)etil)-1-metil-1H- imidazol-4-sulfonamida; /V-(2-((2-(azetidin-1-il)-3- (3-fluorobencil)-2,3- dihidro-1 H-inden-5- il)oxi)etil)-1-metil-1H- pirazol-4-sulfonamida; A/-((2-(azetidin-1-¡l)-3-(3- fluorobencil)-2,3-dihidro- 1H-inden-5-il)met¡l)-1- ciclopropilmetan sulfonamida; 3-(2-(azet¡din-1-il)-3-(3- fluorobencil)-2,3-dihidro- 1H-inden-5-¡l)-1- ((ciclopropilmetil)sulfonil) azetidina; 25 A/-((2-(azetidin-1-il)-3-(3- fluorobencil)-2,3-dihidro- 1 H-inden-5-il)metil) ciclobutansulfonamida; 3-(2-(azetidin-1-il)-3-(3- fluorobencil)-2,3-dihidro- 1H-inden-5-il)-1- (ciclobutilsulfonil) azetidina; /V-((2-(azetidin^1-il)-3-(3- fluorobencil)-2,3-dihidro- 1H-inden-5-¡l)metil)-1- metil-1 H-imidazol-4- sulfonamida; 25 4-((3-(2-(azetidin-1-il)-3- (3-fluorobencil)-2,3- dihidro-1/--inden-5- il)azetidin-1-M)sulfonil)1- metil-1 H-imidazol; A/-((2-(azetidin-1-il)-3-(3- fluorobencil)-2,3-dihidro- 1H-inden-5-il)metil)-1- metil-1 --pirazol-4- sulfonamida; 4-((3-(2-(azetidin-1-il)-3- (3-fluorobencil)-2,3- dihidro-1/-/-inden-5- il)azetidin-1-il)sulfonil)-1- metil-1 H-pirazol; 25 /V-(2-((2-(azetid¡n-1-il)-3 (3-fluorobencil)-6-fluoro- 2,3-dihidro-1 f -inden-5- il)oxi)etil)-1- ciclopropilmetan sulfonamida; A/-(2-((2-(azetidin-1-il)-3 (3-fluorobencil)-6-fluoro- 2,3-dihidro-1 H-inden-5- il)oxi)etil) ciclobutansulfonamida; A/-(2-((2-(azetidin-1-il)-3 (3-fluorobencil)-6-fluoro- 2,3-d¡hidro-1 /--¡nden-5- il)oxi)etil)-1-metil-1 H- imidazol-4-sulfonamida; A/-(2-((2-(azetidin-1-il)-3- (3-fluorobencil)-6-fluoro- 2,3-dih¡dro-1 -/-inden-5- il)ox¡)etil)-1-metil-1H- pirazol-4-sulfonamida; /V-((2-(azet¡din-1-il)-3-(3- fluorobencil)-6-fluoro-2,3- dihidro-1/-/-inden-5- il)metil)-1-ciclopropilmetan sulfonamida; 3-(2-(azetidin-1-il)-6- fluoro-3-(3-fluorobencil)- 2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)- 1 -((ciclopropilmetil) sulfonil)azetid¡na; 25 /V-((2-(azetidin-1-il)-6- fluoro-3-(3-fluorobenc¡l) 2,3-dihidro-1 /-/-inden-5- il)metil) ciclobutansulfonamida; 3-(2-(azetidin-1-M)-6- fluoro-3-(3-fluorobencil)- 2,3-dihidro-1 H-inden-5-il) 1 -(ciclobutilsulfonil) azetidina; /V-((2-(azetidin-1-il)-6- fluoro-3-(3-fluorobencil) 2,3-dihidro-1/--inden-5- il)metil)-1-metil-1H- imidazol-4-sulfonamida; 4-((3-(2-(azetidin-1-il)-6- fluoro-3-(3-fluorobencil)- 2,3-dihidro-1 H-inden-5- il)azetidin-1-il)sulfonil)-1- metil-1 H-imidazol; A/-((2-(azetidin-1-il)-6- fluoro-3-(3-fluorobencil)- 2,3-dihidro-1 /-/-inden-5- il)metil)-1-metil-1/-- pirazol-4-sulfonamida; 4-((3-(2-(azetidin-1-il)-6- fluoro-3-(3-fluorobencil)- 2,3-dihidro-1 H-inden-5- 20 il)azetidin-1-il)sulfonil)-1- metil-1 H-pirazol; 25 A/-(2-((3-(3-clorobencil)-2 (metilamino)-2,3-dihidro- 1 H-inden-5-il)oxi)etil)-1 ciclopropilmetan sulfonamida; A/-(2-((3-(3-clorobencil)-2 (metilamino)-2,3-dihidro- 1 H-inden-5-il)oxi)etil) ciclobutansulfonamida; /V-(2-((3-(3-clorobencil)-2 (metilamino)-2,3-dihidro- 1 H-inden-5-il)oxi)etil)-1 - metil-1 H-imidazol-4- sulfonamida; /V-(2-((3-(3-clorobencil)-2- (metilamino)-2,3-dihidro- 1/-/-¡nden-5-M)oxi)etil)-1- metil-1 --pirazol-4- sulfonamida; A/-((3-(3-clorobencil)-2- (metilamino)-2,3-dihidro- 1H-inden-5-il)metil)-1- ciciopropilmetan sulfonamida; 1 -(3-clorobencil)-6-(1 - ((ciclopropilmetil)sulfonil)a zetidin-3-il)-/V-metil-2,3- dihidro-1 -/-inden-2-amina; 25 /V-((3-(3-clorobencil)-2- (metilamino)-2,3-dihidro- 1 /-/-inden-5-il)metil) ciclobutansulfonamida; 1-(3-clorobencil)-6-(1- (ciclobutilsulfonil)azetidin- 3-il)-A/-metil-2,3-dihidro- 1 H-inden-2-amina; A/-((3-(3-clorobencil)-2- (metilamino)-2,3-dihidro- 1/--inden-5-il)metil)-1- metil-1 /-/-imidazol-4- sulfonamida; 25 l- - - - A/-(2-((3-(3-clorobencil)-6- fluoro-2-(metilamino)-2,3- dihidro-1 H-inden-5- il)oxi)etil)-1- ciclopropilmetan sulfonamida; A/-(2-((3-(3-clorobencil)-6- fluoro-2-(metilamino)-2,3- dihidro-1 /-/-inden-5- il)oxi)etil) ciclobutansulfonamida; A/-(2-((3-(3-clorobencil)-6- fluoro-2-(metilamino)-2,3- dihidro-1H-inden-5- il)oxi)etil)-1-metil-1H- imidazol -4 -sulfonamida; A/-(2-((3-(3-clorobencil)-6- fluoro-2-(metilamino)-2,3- dihidro-1 H-inden-5- it)oxi)etil)-1 -metil-1 H- pirazol-4-sulfonamida; N-( (3-(3-clo roben cil )-6- fluoro-2-(metilamino)-2,3- dihidro-1 H-inden-5- il)metil)-1-ciclopro pilme tan sulfonamida; 1 -(3-clo roben cil) -6-(1 - ((ciclopropilmetil)sulfonil)a zetidin-3-il)-5-fluoro-/\/- metil-2,3-dihidro-1 H- inden-2-amina; 25 A/-((3-(3-clorobenc¡l)-6- fluoro-2-(metilamino)-2,3- dihidro-1 W-inden-5- il)metil) ciclobutansulfonamida; 1 -(3-clorobencM)-6-(1 - (ciclobutilsulfonil)azetidin- 3-il)-5-fluoro-/V-metil-2,3- dihidro-1 H-inden-2-amina; /V-((3-(3-clorobenc¡ Inflijo ro-2-(metilamino)-2, 3- dihidro-1 /-/-inden-5- il)metil)-1-metil-1H- imidazol-4-sulfonamida; 25 1 -(3-clo roben cil)-5-fl uoro- A/-metil-6-(1-((1-metil-1H- imidazol-4- il)sulfonil)azetidin-3-il)- 2,3-dihidro-1 H-¡nden-2- amina; A/-((3-(3-clorobenci!)-6- fluoro-2-(metilamino)-2,3- dihidro-1 /-/-inden-5- il)metil)-1-metil-1H- pirazol-4-sulfonamida; 1 - (3-clorobencil)-5-fluoro- A/-metil-6-(1-((1-metil-1/-/- pirazol-4- il)sulfonil)azetidin-3-il)- 2,3-dihidro-1 H-inden-2- amina; 25 A/-(2-((2-(azetidin-1-il)-3- (3-clorobencil)-2,3- dihidro-1/-/-inden-5- il)oxi)etil)-1- ciclopropilmetan sulfonamida; /V-(2-((2-(azetidin-1-il)-3- (3-clorobencil)-2,3- dihidro-1 /--inden-5- il)oxi)etil) ciclobutansulfonamida; A/-(2-((2-(azetidin-1-il)-3- (3-clorobencil)-2,3- dihidro-1 -/-inden-5- il)oxi)etil)-1 -metil-1 H- imidazol-4-sulfonamida; 25 /V-(2-((2-(azetidin-1-il)-3- (3-clorobencil)-2,3- dihidro-1 /--inden-5- il)oxi)etil)-metil-1 H- pirazol-4-sulfonamida; /V-((2-(azetidin-1-il)-3-(3- clorobencil)-2 ,3-dihidro- 1 H-inden-5-M)metil)-1- ciclopropilmetan sulfonamida; 3-(2-(azetidin-1-il)-3-(3- clorobencil)-2,3-dihidro- 1H-inden-5-il)-1- ((ciclopropilmetil)sulfonil) azetidina; 25 A/-((2-(azetidin-1-M)-3-(3- clorobencil)-2,3-dihidro- 1 H-inden-5-il)metil) ciclobutansulfonamida; 3-(2-(azetidin-1-il)-3-(3- clorobencil)-2,3-dihidro- 1H-inden-5-il)-1- (ciclobutilsulfonil) azetidina; A/-((2-(azetidin-1-il)-3-(3- clorobencil)-2,3-dihidro- 1H-inden-5-il)metil)-1- metil-1 /-/-imidazol-4- sulfonamida; 25 4-((3-(2-(azetidin-1-il)-3- (3-clorobencil)-2,3- dihidro-1 H-inden-5- il)azetidin-1-il)sulfonil)-1 metil-1 H-imidazol; /V-((2-(azetidin-1-il)-3-(3- clorobencil)-2,3-dihidro- 1H-inden-5-il)metil)-1- metil-1 -/-pirazol-4- sulfonamida; 4-((3-(2-(azetidin-1-M)-3- (3-clorobencil)-2,3- dihidro-1H-inden-5- il)azetidin-1-il)sulfonil)-1 metil-1 H-pirazol; 5 A/-(2-((2-(azetidin-1-il)-3- (3-clorobencil)-6-fluoro- 2,3-dihidro-1 /--inden-5- il)oxi)etil)-1- ciclopropilmetan sulfonamida; A/-(2-((2-(azetidin-1-il)-3- (3-clo roben c¡l)-6-fluoro- 2,3-d¡hidro-1H-inden-5- il)oxi)etil)ciclobutan sulfonamida; A/-(2-((2-(azetidin-1-il)-3 (3-clorobencil)-6-fluoro- 2,3-dihidro-1 H-inden-5- il)oxi)etil)-1 metil-1 H- imidazol-4-sulfonamida; /V-(2-((2-(azetidin-1-il)-3- (3-clorobencil)-6-fluoro- 2,3-dihidro-1 H-¡nden-5- il)oxi)et¡l)-1metil-1H- pirazol-4-sulfonamida; A/-((2-(azetidin-1-il)-3-(3- clorobencil)-6-fluoro-2,3- dihidro-1 H-inden-5- il)metil)-1 -ciclopro pilme tan sulfonamida; 3-(2-(azetidin-1-il)-3-(3- clorobencil)-6-fluoro-2,3- dihidro-1H-inden-5-il)-1- ((ciclopropilmetil)sulfonil) azetidina; 25 A/-((2-(azetidin-1-il)-3-(3 clorobencil)-6-fluoro-2, 3 dihidro-1 H-inden-5- il)metil) ciclobutansulfonamida; 3-(2-(azetidin-1-il)-3-(3- clorobencil)-6-fluoro-2,3 dihidro-17-¡nden-5-il)-1 - (ciclobutilsulfonil) azetidina; A/-((2-(azetidin-1-il)-3-(3 clorobencil)-6-fluoro-2,3 dihidro-1 --inden-5- il)metil)-1 -mettl-1 -- ¡midazol-4-sulfonamida; 4-((3-(2-(azetidin-1-il)-3- (3-clorobencil)-6-fluoro- 2,3-dihidro-1 /-/-inden-5- il)azetidin-1-il)sulfonil)-1- metil-1 H-imidazol; /V-((2-(azetidin-1-il)-3-(3- clorobencil)-6-fluoro-2,3- dihidro-1 /-/-inden-5- il)metil)-1-metil-1H- pirazol-4-sulfonamida; 4-((3-(2-(azetidin-1-il)-3- (3-clorobencil)-6-fluoro- 2,3-dihidro-1 H-inden-5- il)azetidin-1-il)sulfonil)-1- metil-1 H-pirazol; 25 1-ciclopropil-/V-(2-((2- (metilamino)-3-(3- (trifluorometil)bencil)-2,3- dihidro-1/-/-inden-5- il)oxi)etil) metansulfonamida; A/-(2-((2-(metilamino)-3-(3- (trifluorometil)bencil)-2,3- dihidro-1 H-inden-5- il)oxi)etil) ciclobutansulfonamida; 1-metil-/N/-(2-((2- (metilamino)-3-(3- (trifluorometil)bencil)-2,3 dihidro-1 H-inden-5- il)oxi)etil)-1H-imidazol-4- sulfonamida; 1-metil-/V-(2-((2- (metilamino)-3-(3- (tri'fluorometil)bencil)-2,3- dihidro-1 H-inden-5- il)oxi)etil)-1 W-pirazol-4- sulfon amida; 1 -cíclopropil-/V-((2- (metilamino)-3-(3- (trifluorometil)bencil)-2,3- dihidro-1/-/-inden-5- il)metil) metansulfonamida; 6-(1- ((ciclopropilmetM)sulfonil) azetidin-3-il)-/V-metil-1 -(3- (trifluorometil)bencil)-2,3- di idro-1/-/-inden-2-amina; A/-((2-(metilamino)-3-(3- (trifluorometil)bencil)-2,3- dihidro-1H-inden-5- il)metil) ciclobutansulfonamida; 6-(1- (ciclobutilsulfonil)azetidin- 3-il)-/V-metil-1-(3- (trifluorometil)bencil)-2,3- dihidro-1rY-inden-2-amina; 1-metil-/V-((2-(metilamino)- 3-(3-(trifluorometil)bencil)- 2,3-dihidro-1 H-inden-5- il)metil)-1 /--imidazol-4- sulfonamida; /V-metil-6-(1-((1-metil-1W- imidazol-4- il)sulfonil)azetidin-3-il)-1- (3-(trifluoromet¡l)bencil)- 2,3-dihidro-1 H-inden-2- amina; 1 -metil-/V-((2-(metilamino)- 3-(3-(trifluorometil)bencil)- 2,3-d¡hidro-1 H-i n den -5- il)metil)-1 /-/-pirazol-4- sulfonamida; A/-metil-6-(1-((1-metil-1H- pirazol-4- il)sulfonil)azetidin-3-il)-1- (3-(trifluorometil)bencil)- 2,3-dihidro-1 H-inden-2- amina; 25 (3- 3- 3- on 3- 25 /V-(2-((6-fluoro-2- (metilamino)-3-(3- (trifluorometil)bencil)-2,3- dihidro-1 H-inden-5- il)oxi)etil)-1-metil-1H- pirazol-4-sulfonamida; 1 -ciclopropil-A/-((6-fluoro- 2-(metilamino)-3-(3- (trifluorometil)bencil)-2,3- dihidro-1 --inden-5- il)metil)metansulfonamida; 6-(1- ((ciclopropilmetil)sulfonil)a zetidin-3-il)-5-fluoro-/V- metil-1-(3- (trifluorometil)bencil)-2,3- dihidro-1 H-inden-2-amina; 6-(1- ((ciclopropilmetil)sulfonil) azetidin-3-il)-5-fluoro-A/- metil-1-(3- (trifluorometil)bencil)-2,3- dihidro-1 /-/-inden-2-amina; 6-(1- (ciclobutilsulfonil)azetidin- 3-il)-5-fluoro-/V-metil-1-(3- (trifluorometil)bencil)-2,3- dihidro-1H-inden-2-amina; A/-((6-fluoro-2- (metilamino)-3-(3- (triflurometil)bencil)- 2,3dihidro-1H-inden-5- il)metil)-1-metil-1H- imidazol-4-sulfonamida; 5-fluoro-A-metil-6-(1-((1- metil-1H-imidazol-4- il)sulfonil)azetidin-3-il)-1- (3-(trifluorometil)bencil)-2, 3-dihidro-1 H-inden-2- amina; A/-((6-fluoro-2- (metilamino)-3-(3- (trifluorometil)bencil)-2,3- dihidro-1H-inden-5- il)metil)-1-metil-1H- pirazol-4-sulfonamida; 5-fluoro-A-metil-6-(1-((1- metil-1 -/-pirazol-4- il)sulfonil)azetidin-3-il)-1 - (3-(trifluorometil)bencil)- 2,3-dihidro-1 W-inden-2- amina; A/-(2-((2-(azetidin-1-il)-3- (3-trifluorometil)benc¡l)- 5 2,3-dihidro-1 H-inden-5- il)oxi)etil)-1 - ciclopropilmetan sulfonamida; 25 /V-(2-((2-(azetidin-1-il)-3- (3-trifluorometil)bencil)- 2,3-dihidro-1 H-inden-5- il)oxi)etil)-1-metii-1H- pirazo!-4-sulfonamida; A/-((2-(azetidin-1-M)-3-(3- trifluoromet¡l)benc¡l)-2,3- dihidro-1 H-inden-5- il)metil)-1 -ciclopropil metan sulfonamida; 3-(2-(azetidin-1-il)-3-(3- trifluorometil)bencil)-2,3- dihidro-1H-inden-5-il)-1- ((ciclopropilmetil)sulfonil) azetidina; 25 A/-((2-(azetidin-1-il)-3-(3- trifluorometil)bencil)-2,3- dihidro-1 H-inden-5- il)metil) ciclobutansulfonamida; 3-(2-(azetidin-1-il)-3-(3- trifluorometil)bencil)-2,3- dihidro-1W-inden-5-il)-1- (ciclobutilsulfonil) azetidina; A/-((2-(azetidin-1-il)-3-(3- trifluorometil)bencil)-2,3- dihidro-1 -/-inden-5- il)metil)-1-metil-1H- imidazol-4-sulfonamida; 25 4-((3-(2-(azetidin-1-il)-3- (3-trifluorometil)bencil)- 2,3-dihidro-1 H-inden-5- il)azetidin-1 - il)sulfonil)-1 - metil-1 --¡midazol; /V-((2-(azetidin-1-M)-3-(3- (trifluorometil)bencil)-2,3- dihidro-1 /--¡nden-5- il)metil)-1-metil-1H- pirazol-4-sulfonamida; 4-((3-(2-(azetidin-1-il)-3- (3-(trifluorometil)bencil)- 2,3-dihidro-1H-inden-5- ¡l)azetidin-1-il)sulfonil)-1- metil-1 H-pirazol; 25 A/-(2-((2-(azetidin-1-il)-3- (3-trifluorometil)bencil)-6- fluoro-2,3-dihidro-1H- inden-5-il)oxi)etil)-1 - ciclopropilmetan sulfonamida; A/-(2-((2-(azetidin-1-il)-6- fluoro-3-(3- (trifluorometil)bencil)-2,3- dihidro-1 H-inden-5- il)oxi)etil) ciclobutansulfonamida; A/-(2-((2-(azetidin-1-il)-6- fluoro-3-(3- (trifluorometil)bencil)-2,3- dihidro-1/--inden-5- i1)oxi)etil)-1 -metil-1 H- imidazol -4 -sulfonamida; 25 A/-(2-((2-(azetidin-1-il)-6- fluoro-3-(3- (trifluorometil)bencil)-2,3- dihidro-1 H-inden-5- il)oxi)etil)-1 -metil-1 H- pirazol-4-sulfonamida; A/-((2-(azetidin-1-il)-6- fluoro-3-(3- (trifluorometil)bencil)-2,3- dihidro-1 H-inden-5- il)metil)-1-ciclopropilmetan sulfonamida; 3-(2-(azetidin-1-il)-6- fluoro-3-(3- (trifluorometil)bencil)-2,3- dihidro-1 H-inden-5-il)-1 - ((ciclopropilmetil)sulfonil) azetidina; 25 /V-((2-(azet¡din-1-il)-6- fluoro-3-(3- (tr¡fluorometil)bencil)-2,3- dihidro-1/-/-inden-5- il)metil) ciclobutansulfonamida; 3-(2-(azetidin-1-il)-6- fluoro-3-(3- (trifluoromet¡l)bencil)-2,3- dih¡dro-1 --inden-5-il)-1- (ciclobutilsulfon ¡I) azetidina; /V-((2-(azetidin-1 -il)-6- fluoro-3-(3- trifluorometil)bencil)-2,3- dihidro-1/--inden-5- il)metil)-1 -metil-1 H- imidazol-4-sulfonamida; 25 4-((3-(2-(azetidin-1-il)-6- fluoro-3-(3- trifluorometil)bencil)-2 , 3- dih¡dro-1H-inden-5- il)azetidin-1 -il)sulfonil)-1 - metil-1 /--imidazol; A/-((2-(azetidin-1-il)-6- fluoro-3-(3- (trifluorometil)bencil)-2,3- dihidro-1 /-/-inden-5- il)metil)-1-metil-1 pirazol-4-sulfonamida; 4-((3-(2-(azetidin-1-¡l)-6- fluoro-3-(3- (trifluorometil)bencil)-2,3- dihidro-1/-/-inden-5- ¡l)azetidin-1-il)sulfonil)-1- metil-1 H-pirazol; Ejemplo 193: N-(2-(2-amino-3-bencil-2,3-dihidro-1 H-inden-5-iloxi)etil)-1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida 193.1 : 2-(hidroxiimino)-6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ona A una solución de 6-metoxi-1 -indanona (15 g, 92 mmoles) en éter dietílico (200 mi) se añadió ácido clorhídrico concentrado (15 mi) seguido por nitrito de isoamilo' (14.86 mi, 111 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado amarillo se filtró, se lavó con éter dietílico y secó sobre sulfato de magnesio para obtener el producto deseado 2-(hidroxiimino)-6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ona como un sólido amarillo, m = 16.76 g (95%).
ESI-EM [M + H+] = 192 Calculado para C10H9NO3 = 191. 193.2: Clorhidrato de 2-amino-6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1- 2-(hidroxiimino)-6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ona (18.28 g, 96 mmoles) y Pd al 5% sobre sulfato de bario (0.509 g, 4.78 mmoles) en una mezcla de solvente de metanol (200 mi), agua (100 mi) y ácido clorhídrico 12N (20 mi) se hidrogenó a temperatura ambiente durante 4 días. Filtró y se lavó con metanol hasta un precipitado gris permanece (2-amino-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona clorhidrato), m = 15.4 g (75%).
ESI-EM [M + H+] = 192 Calculado para C10H12CINO2 = 213. 193.3: 6-metoxi-1 -oxo-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilcarbamato de etilo A una suspensión de 2-amino-6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ona clorhidrato (15.4 g, 72.1 mmoles) en diclorometano se añadió cloroformiato de etilo (10.38 mi, 108 mmoles), seguido por gota a gota adición de una solución de diisopropilamina (25.2 mi, 144 mmoles) en diclorometano 10 mi. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió 1N de ácido clorhídrico, se diluyó con diclorometano, se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron subsiguientemente con agua, bicarbonato de sodio y salmuera, se secó, filtró y evaporó para obtener el producto (6-metoxi-1 -oxo-2 , 3-d i h id ro- 1 H-inden-2-ilcarbamato de etilo) como un sólido de color púrpura, m = 16.4 g (95%).
ESI-EM [M + H+] = 250 Calculado para C13H15N04 = 249. 193.4: 1 -bencil-1 -ilcarbamato de etilo Para enfriada con hielo de cloruro de bencilmagnesio 2M en tetrahidrofurano (6.14 mi, 12.28 mmoles) se añadió gota a gota una solución de 6-metoxi-1 -oxo-2 ,3-dihidro-1 H-inden-2-ilcarbamato (1.02 g. 4.09 mmoles) en tetrahidrofurano (30 mi) y se agitó durante la noche, mientras que la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivo con solución cloruro de amonio saturado y la capa orgánica se evaporó. El residuo se extrajo dos veces con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se lavaron posteriormente con bicarbonato de sodio y salmuera, se secó, filtró y evaporó para obtener un aceite oscuro viscoso, que se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice en 12 g de Si02-cartucho usando 30% de acetato de etilo en ciclohexano para dar el deseado 1 -bencil-1 -hidroxi-6- metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilcarbamato de etilo como una grasa marrón, m = 1.07 g (77%).
ESI-EM [M + H + ] = 342 y ESI-EM [M-H20 + H + ] = 324.
Calculado para C20H23NO4 = 341. 193.5: 1 -benciliden-6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilcarbamato de (Z)-etilo A una solución de 1 -bencil-1-hidroxi-6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilcarbamato de etilo (184 mg, 0.539 mmoles) en tolueno (4 mi) se añadió ácido metansulfónico (3.50 µ?, 0.054 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se evaporó, se volvió a disolver en diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre bicarbonato de sodio y se evaporó a sequedad para obtener el deseado 1-benciliden-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de (Z)-etilo como un aceite amarillo pálido. m = 154 mg (88%).
ESI-EM [M + H+] = 324 Calculado para C20H21NO3 = 323. 193.6: 1 -bencil-6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilcarbamato de cis-etilo.
Una suspensión de 1-benciliden-6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilcarbamato de (E)-etilo (1.24 g, 3.83 mmoles) y 10% Pd / C (0.020 g, 0.192 mmoles) en metanol (20 mi) fue hidrogenado a temperatura ambiente durante 3 horas. Filtró y se evaporó para obtener el producto en forma de un sólido de color blanco (mezcla cis I trans). m = 1.21 g (97%).
ESI-EM [M + H+] = 326 Calculado para C2oH23N03 = 325.
La recristalización a partir de metanol proporcionando el 1-bencil-6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilcarbamato de cis-etilo puro. 193.7: 1 -bencil-6-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilcarbamato de etilo A una mezcla agitada y enfriada (-10°C) 1 -bencil-6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilcarbamato de etil (668 mg, 2.053 mmoles) en diclorometano (15 mi) bajo argón, se añadió gota a gota 1M tribromoborano (6.16 ml, 6.16 mmoles) y se agitó durante la noche mientras que la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se vertió en agua con hielo, se diluyó con diclorometano, se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron subsiguientemente con agua, bicarbonato de sodio y salmuera, se secó, filtró y evaporó para obtener 1-bencil-6-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo como un sólido marrón, m = 620 mg (97%).
ESI-EM [M + H+] = 312 Calculado para C19H21N03 = 311. 193.8: 6-(2-aminoetoxi)-1 -bencil-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilcarbamato de etilo Una suspensión de 1 -bencil-6-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilcarbamato de etilo (620 mg, 1.991 mmoles) y carbonato de cesio (1298 mg, 3.98 mmoles) en acetonitrilo (15 ml) se agitó a 80°C bajo argón durante 1 hora, se enfrió a 50°C y íerc-butil-2-bromoetilcarbamato (669 mg, 2.99 mmoles) disuelto en acetonitrilo se añadió lentamente. Se agitó a 80°C durante 2 horas. Acetonitrilo se evaporó, re-disolvió en diclorometano, se lavó con agua, coextraídos capa acuosa dos veces con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y evaporó y purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice en 40 g de Si02-cartucho usando 30% de acetato de etilo en ciciohexano para dar el compuesto del título como un aceite marrón. m = 624 mg.
ESI-EM [M + Na+] = 477 Calculado para C26H34N205 = 455. Ácido fórmico (5 mi, 130 mmoles) se añadió y se agitó a temperatura ambiente hasta que la TLC mostró la finalización de la reacción. Añadió hidróxido de sodio 2N y se extrajo dos veces con diclorometano, se filtró, secó y evaporó para obtener 6-(2-aminoetoxi)-1-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarb amato de etilo como una grasa de color amarillo pálido, m = 439 mg (90%).
ESI-EM [M + H+] = 355 Calculado para C2iH26N203 = 354. 193.9: 1 -bencil-6-(2-(1 -metí 1-1 H-imidazol-4-sulfonamido)etoxi)-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilcarbamato de etilo A una solución agitada de 6-(2-aminoetoxi)-1 -bencil-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilcarbamato de etilo (439 mg, 1.239 mmoles) en diclorometano seco (10 mi) se añadió 4-dimetilaminopiridina (0.230 mi, 1.858 mmoles) seguido de cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo (268 mg, 1.486 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió diclorometano y se lavó dos veces con ácido clorhídrico 1N, las capas orgánicas reunidas se lavaron con bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó, filtró y evaporó para obtener el producto bruto del título en forma de una grasa marrón, que se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice 12 g Si02-cartucho utilizando 5% de metanol en diclorometano para proporcionar 1-bencil-6-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamido) etoxi)-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilcarbamato de etilo como un aceite naranja. m = 192 mg (31%).
ESI-EM [M + H+] = 499 Calculado para C25H30N4O5S = 498. 193.10 N-(2-(2-amino-3-bencill-2,3-dihidro-1 H-inden-5- ¡loxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-2-sulfonamida; Para 1 -bencil-6-(2-( 1 -metí 1-1 H-imidazol-4-sulfonamido)etoxi)-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilcarbamato de etilo (192 mg, 0.385 mmoles) fue añadió hidróxido de potasio 2N en etanol (10 mi, 20.00 mmoles) y de microondas a 100°C durante 1 hora. Se lavó con salmuera al 50% y se extrajo con diclorometano. El combinado org. capas se lavaron con salmuera, se secó, filtró y evaporó para obtener el deseado N-(2-(2-amino- 3-bencil-2,3-dihidro-1 H-inden-5-iloxi)etil)-1 - metil-1 H-imidazol-4- sulfonamida en forma de una grasa de color naranja, m = 142 mg (63%).
ESI-EM [M + H+] = 427 Calculado para C22H26N403S = 426. Ejemplo 194: c/'s-N-(2-(2-amino-3-bencil-6-f luoro-2,3-dihidro- 1H-inden-5-iloxi)etil)-1 - metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida Este compuesto fue sintetizado de la misma manera descrita para el compuesto del ejemplo 193 usando 5-fluoro-6-metox¡-2,3- dihidro-1 H-inden-1 -ona en lugar de 6-metoxi-1 -indanona.
ESI-EM [M + H+] = 445 Calculado para C22H25FN4O3S = 444. Ejemplo 195: 1 -bencil-6-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamido) etoxi)-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilcarbamato de etilo A una solución agitada de 6-(2-aminoetoxi)-1 -bencil-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilcarbamato (439 mg, 1.239 mmoles; ver ejemplo 193.8) en diclorometano seco (10 mi) se añadió 4-dimetilaminopiridina (0.230 mi, 1.858 mmoles) seguido de cloruro de 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonilo (268 mg, 1.486 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió diclorometano y se lavó dos veces con 1N de ácido clorhídrico. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó, filtró y evaporó para obtener el producto bruto del título en forma de una grasa marrón, que se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice en 12 g de Si02-cartucho utilizando 5% de metanol en diclorometano a proporcionar el producto deseado 1 -bencil-6-(2-(1 - metil-1 H-imidazol-4-sulfonamido)etoxi)-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilcarbamato de etilo como un aceite naranja. m = 192 mg (31%).
ESI-EM [M + H+] = 499 Calculado para C25H3o 405S = 498. Ejemplo 196: 1 -bencil-6-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-sulfonamido)etoxi)-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilcarbamato de etilo solución agitada de 6-(2-aminoetoxi)-1 -bencil-2,3- dihidro-1 H-inden-2-ilcarbamato de etilo (44.7 mg, 0.126 mmoles; ver ejemplo 193.8) en diclorometa o seco (2 mi) se añadió 4-dimetilaminopiridina (18.49 mg, 0.151 mmoles) seguido de cloruro de 1 -metil-1 H-imidazol-2-sulfonilo (22.78 mg, 0.126 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió diclorometano y se lavó dos veces con 1N de ácido clorhídrico. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó, filtró y evaporó para obtener 1 -bencil-6-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-sulfonamido)etoxi)-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilcarbamato de etilo como una espuma blanca, m = 60 mg (95%).
ESI-EM [M + H+] = 499 Calculado para C25H30N4O5S = 498. Ejemplo 197: Cloridrato de N-{2-[(2-amino-3-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi]etil}-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida Para 1 -bencil-6-(2-(1 -metil-1 H -i midazol-4-sulfonamido)etoxi)-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilcarbamato de etilo (33 mg, 0.066 mmoles, ver ejemplo 195) se añadió hidróxido de potasio 2N en etanol (4 mi, 8.00 mmoles) y se agitó a 90°C durante 1 hora. 50% se añadió salmuera y se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó, filtró y evaporó para obtener un aceite transparente m = 27.3 mg. Se añadió ácido clorhídrico 2N / éter dietilico y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró, lavó con éter dietilico y se secó para obtener el producto deseado como un sólido blanco, m = 8.6 mg (28%).
ESI-EM [M-HCI + H+] = 427 Calculado para C22H27CI 403S = 463.
Ejemplo 198: Cloridrato de N-(2-(2-amino-3-bencil-2,3-dihidro-1H-¡nden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-2-sulfonam¡da Para 1-bencil-6-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-sulfonamido)etoxi)-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilcarbamato de etilo (26.7 mg, 0.054 mmoles, ver ejemplo 196) se añadió hidróxido de potasio 2N en etanol (4 mi, 8.00 mmoles) y se agitó a 90°C durante 1 hora. 50% se añadió salmuera y se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó, filtró y evaporó para obtener un aceite transparente. Se añadió ácido clorhídrico 2N / éter dietilico y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró, se lavó con éter dietilico y se secó para obtener cloridrato de N-(2-(2-amino-3-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-2-sulfonamida como un sólido blanco, m = 20.2 mg (54%).
ESI-EM [M-HCI + H+] = 427 Calculado para C22H27CIN403S = 463.
Ejemplo 199: N-(2-(3-bencil-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 I-linde ?-5-ilox i )etil)-1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida Para 1-bencil-6-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamido)etoxi)-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilcarbamato de etilo (23.8 mg, 0.048 mmoles, ver ejemplo 195) en tetrahidrofurano (1 mi) se añadió hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (0.143 mi, 0.143 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y un hidróxido de sodio 2N se añadió lentamente y se extrajo dos veces con diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera, se secó, filtró y evaporó para obtener el material bruto en forma de sólido blanco, que se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice 4 g Si02-cartucho utilizando 10% de metanol en diclorometano durante 25 minutos para producir la N-(2-(3-bencil-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilox¡)etil)-1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida en forma de un vidrio claro, m = 6.4 mg (23%).
ESI-EM [M + H+] = 441 Calculado para C23H28 4O3S = 440. Ejemplo 200: c/'s-N-(2-(3-bencil-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5 -i loxi)etil)-1 -metil-1 H-imidazo I-4-sulfonam ida Para c/'s- 1 -bencil-5-fluoro-6-(2-(1 - metil-1 H-imidazol-4-sulfonamido)etoxi)-2,3-dihidro- 1 H-in,den-2-¡lcarbamato de etilo (45.3 mg, 0.088 mmoles) en tetrahidrofurano (1 mi) se añadió hidruro de litio y aluminio 1 M en tetrahidrofurano (0.263 mi, 0.263 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una mezcla de hidróxido de potasio 0.5N (1 mi) y agua (7 mi), se filtró sobre Celite, se lavó con tetrahidrofurano y la torta de filtro Celite se vertió en tetrahidrofurano, se calentó a reflujo durante 30 minutos, y se filtra de nuevo sobre Celite. Las capas orgánicas combinadas se evaporaron, se volvió a disolver en diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó para obtener un aceite de color amarillo pálido, que se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice en 4 g Si02-cartucho utilizando 10% de metanol en diclorometano para obtener c/s-N-(2-(3-bencil-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida en forma de un aceite amarillo pálido, m = 14.2mg (35%).
ESI-EM [M + H+] = 459 Calculado para C23H27FN403S = 458. Ejemplo 201: c/s-N-(2-{[2-(azetídin-1 -il)-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]oxi}etil)-1-metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida Para N-(2-(2-amino-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-5-iloxi)etil)-1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida (17.9 mg, 0.040 mmoles) se añadió 1 , 3-dibromopropano (4.90 µ?, 0.048 mmoles) y carbonato de potasio (6.12 mg, 0.044 mmoles) en agua (1 mi) +1 acetonitrilo se añadieron gota. Microondas a 120°C durante 20 minutos. El acetonitrilo se evaporó, se volvió a disolver en diclorometano y se extrajo con agua y salmuera, se secó sobre bicarbonato de sodio, se filtró y evaporó para obtener el producto bruto, que se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice en 4 g Si02-cartucho utilizando 10% de metanol en diclorometano para dar c s-N-(2-{[2-(azetidin-1 -il)-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-5-¡l]oxi}etil)-1 - me ti 1-1 H-imidazol-4-sulfonamida en forma de un vidrio claro, m = 4.0 mg (20%).
ESI-EM [M + H+] = 485 Calculado para CzsHzgFlsUC^S = 484. Ejemplo 202: N-(2-(2-(azetidin-1-¡l)-3-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida Para N-(2-(2-amino-3-bencil-2,3-dihidro-1 H-inden-5-iloxi)etil)-1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida (35.4 mg, 0.083 mmoles; ver el ejemplo 193), 1 ,3-dibromopropano y carbonato de potasio (12.62 mg, 0.091 mmoles) en agua (1 mi) +1 acetonitrilo se añadieron gota. Microondas a 120°C durante 20 minutos. El acetonitrilo se evaporó, se volvió a disolver en diclorometano y se extrajo con agua y salmuera, se secó sobre bicarbonato de sodio, se filtró y evaporó para obtener el producto bruto y se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice en 4 g Si02-cartucho utilizando 10% de metanol en diclorometano para obtener N-(2-(2-(azetidin-1 - il)-3-bencil-2,3-dihidro-1 H-inden-5-iloxi)etil)-1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida como un vidrio claro, m = 3.1 mg (8%).
ESI-EM [M + H+] = 467 Calculado para C^Hao^OaS = 466. Ejemplo 203: N-(2-(3-bencil-6-fluoro-2-(3-met¡lazetid¡n-1 2,3-dihidro-1 H-inden -5-ilox'i)eti l)-1 -meti 1-1 H-imidazol-4-sulfonamida Para N-(2-(2-amino-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-5-i I oxi )eti I )- 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida (20.7 mg, 0.047 mmoles), 10 equivalentes de 1 -bromo-3-cloro-2-metilpropano y carbonato de potasio (70.8 mg) en agua (1 mi) acetonitrilo +1 gota se añadieron. Microondas a 120°C. El acetonitrilo se evaporó, se volvió a disolver en diclorometano y se extrajo con agua y salmuera, se secó sobre bicarbonato de sodio, se filtró y evaporó para obtener el producto bruto y se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice en 4 g Si02-cartucho utilizando 10% de metanol en diclorometano, para dar N-(2-(3-bencil-6-fluoro-2-(3-metilazetidin-1 - il)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-iloxi)etil)-1 -metil-1 H-im¡dazol-4-sulfonam¡da en forma de un vidrio claro. m.= 2.0 mg (8.6%).
ESI-EM [M + H+] = 499 Calculado para C26H3iFN403S = 498.
Ejemplo 204: N-(2-(3-bencil-2-(3-metilazetidin-1 -il)-2,3-dihidro-1H-inden-5 -i loxi)etil)-1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida Para N-(2-(2-amino-3-bencil-2,3-dihidro-1 H-inden-5-iloxi )eti I )- 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida (43 mg, 0.101 mmoles; ver el ejemplo 193), 1 -bromo-3-cloro-2-metilpropano (0.093 mi, 0.807 mmoles) y carbonato de potasio (111 mg, 0.807 mmoles) en agua (1 mi) +1 acetonitrilo se añadieron gota. Microondas a 120°C durante 40 minutos. El acetonitrilo se evaporó, se volvió a disolver en diclorometano y se extrajo con agua y salmuera, se secó sobre bicarbonato de sodio, se filtró y evaporó para obtener el producto bruto como un aceite marrón, que se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice en 4 g Si02-cartucho utilizando 10% de metanol en diclorometano para dar N-(2-(3-bencil-2-(3-metilazetidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida en forma de un aceite amarillo, m = 4.9 mg (10%).
ESI-EM [M + H+] = 481 Calculado para C26H32N403S = 480. Ejemplo 205: N-(2-{[3-bencil-2-(3,3-dimetilazetid¡n-1 -i I ) -2 , 3 -dihidro-1H-inden-5-il]oxi}etil)-1 -metil-1 H-imidazol -4-sulfonamida 205.1 : N-(1 -bencil-6-(2-(1 -metí 1-1 H-imidazol-4-sulfonamido)etoxi)-2,3-dihidro-1 H -inden-2-i l)-3 -cloro -2,2-dimetilpropanamida A una solución de N-(2-(2-amino-3-bencil-2,3-dihidro-1 H-inden-5-iloxi)etil)-1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida (40.5 mg, 0.095 mmoles, ver el ejemplo 193) en diclorometano seco (2 mi) que contiene diisoproilamina (0.025 mi, 0.142 mmoles) en atmósfera de argón y se añadió una solución de cloruro de 3-cloropivaloil (0.019 mi, 0.142 mmoles) en diclorometano y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió ácido clorhídrico 0.5M y se extrajo con diclorometano, co-extrajo la fase acuosa con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre bicarbonato de sodio, se filtró y evaporó para obtener la deseada N-(1-bencil-6-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamido)etoxi)-2,3- dihidro-1 H-inden-2-il)-3-cloro-2,2-dimetilpropanamida como aceite amarillo. m = 51 mg (cuantitativo) que se usó sin purificación adicional para las siguientes etapas.
ESI-EM [M + H+] = 545 Calculado para C^H^CI^C^S = 544. 205.2: N-(2-(3-bencil-2-(3-cloro-2,2-dimetilpropilamino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-iloxi)etil)-1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida A una solución de N-(1-bencil-6-(2-(1-metil-1 H-imidazol-4-sulfonamido)etoxi)-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)-3-cloro-2,2-dimetilpropanamida (51.8 mg, 0.095 mmoles) en tetrahidrofurano seco (1 mi) se añadió complejo de borano 2 de dimetilo (0.143 mi, 0.285 mmoles) y se agitó a 60°C durante 6 horas y a temperatura ambiente durante la noche. Inactivo mediante la adición gota a gota de ácido clorhídrico 0.5N y se sometió a reflujo durante otras 2 horas, la solución se saponificó con hidróxido de sodio y se extrajo tres veces con diclorometano, se filtró se secó y evaporó para obtener el producto crudo (m = 53 mg) como un aceite amarillo que se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice en 4 g Si02-cartucho utilizando 5% de metanol en diclorometano para dar el compuesto del título N-(2-(3-bencil-2-(3-cloro-2,2-dimetilpropilamino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-iloxi)etil)-1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida en forma de un aceite amarillo pálido, m = 17.7mg (35%).
ESI-EM [ + H+] = 531 Calculado para C27H35CIN403S = 530. 205.3: N-(2-(3-bencil-2-(3,3-dimetilazetidin-1 -il)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida Se disolvió N-(2-(3-bencil-2-(3-cloro-2 ,2-dimetilpropilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida (17.7 mg, 0.033 mmoles en acetonitrilo seco (2.000 mi) y bicarbonato de sodio añadido (5.60 mg, 0.067 mmoles). microondas a 70°C durante 2 horas. Los solventes se evaporaron y se volvió a disolver en diclorometano, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó para obtener el producto bruto en forma de aceite transparente blanco, que se purificó por cromatografía en columna sobre 1.5 x 2.5 cm Si02 utilizando 5% de metanol en diclorometano, para dar N-(2-(3-bencil-2-(3,3-dimetilazetidin-1 -i l)-2 , 3-d i h id ro- 1 H-inden-5-iloxi)etil)-1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida en forma de un sólido blanco, m = 1.7 mg (10%).
ESI-EM [M + H+] = 495 Calculado para C27H34N403S = 494. Ejemplo 206: c/'s-N-(2-{[3-bencil-6-f luoro-2-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1 -il)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il]oxi}etil)-1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida A una solución de c/s-N-(2-(2-amino-3-bencil-6-fluoro-2 ,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida (44.3 mg, 0.100 mmoles, ver el ejemplo 194) y en etanol seco (2 mi) se añadió 2-(clorometil)-2-metoxirano (9.65 µ?, 0.100 mmoles) y la mezcla resultante fue de micropndas a 70°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se agitó en acetona (2.000 mi) durante 30 minutos. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice en 4 g Si02-cartucho utilizando 5% de metanol en diclorometano para proporcionar el producto deseado c s-N-(2-(3-bencil-6-fluoro-2-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-2,3-di idro-1 H-inden-5-iloxi)etil)-1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida en forma de un aceite transparente. m = 20.5 mg (40%).
ESI-EM [M + H+] = 515 Calculado para CzeHaiF^C^S = 514. Ejemplo 207: N-(2-(3-bencil-6-f luoro-2-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1 -il)-2,3-dihidro-1 H-inde-5-iloxi)etil)-N,1 -dimetil-1H-imidazol-4-sulfonamida A 0°C hidruro de sodio (0.589'mg, 0.022 mmoles) se añadió a una solución de c/'s-N-(2-(3-bencil-6-fluoro-2-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida (9.1 mg, 0.018 mmoles, ver el ejemplo 206) en tetrahidrofurano seco (1 mi ). La suspensión obtenida se agitó durante 30 minutos a 0°C y 1 hora a temperatura ambiente. Después de la adición gota a gota de yoduro de metilo (1.216 µ?, 0.019 mmoles), la mezcla de reacción se agitó durante 5 horas y se vertió en una mezcla de solución saturada de cloruro de amonio / acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de amonio saturado, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó para obtener el producto bruto como un aceite amarillo pálido, que se purificó en 1.5 x 5 cm Si02-columna usando 5% de metanol en diclorometano, para dar N-(2-(3-bencil-6-fluoro-2-(3- h'idroxi-3-metilazetidin-1 - il)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-iloxi)etil)-N,1-dimetil-1 H-imidazol-4-sulfonamida en forma de aceite claro, m = 3.1 mg (33%).
ESI-EM [M + H+] = 529 Calculado para C27H33FN404S = 528. Ejemplo 208 1 -bencil-5-f luoro-6-((1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamido)metil)-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilcarbamato de etilo Ejemplo 208.1: 3-bencil-2-(etoxicarbonilamino)-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonato Fluoruro de perfluorobutansulfonilo (0.392 mi, 2.004 mmoles) y Et3N (0.419 mi, 3.01 mmoles) en etanol abs. diclorometano (10 mi) se añadió gota a gota al intermedio 1-bencil-5-fluoro-6-hidroxi-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilcarbamato de etilo (330 mg, 1.002 mmoles), se disolvió en diclorometano y se se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice en 12 g de Si02-cartucho utilizando diclorometano para dar 3-bencil-2- (etoxicarbonilamino)-6-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il1 ,1 ,2, 2,3, 3,4,4, 4-nonafluorobutano-1 -sulfonato como un producto amarillo. m = 389 mg (63%).
ESI-EM [ + H*] = 613 Calculado para C23HieFioNOsS = 611. Ejemplo 208.2: 1 -bencil-6-ciano-5-f luoro-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilcarbamato de etilo Dimetilformamida se desgasifica con argón durante 15 minutos y luego 3-bencil-2-(etoxicarbonilamino)-6-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-5-¡H ,1 ,2 ,2 , 3,3,4 ,4,4-nonafluorobutano-1 -sulfonato (389 mg, 0.636 mmoles) se añadió seguido de Pd2(dba)3 (117 mg, 0.127 mmoles), 1 , 1 -bis(difenilfosfineo)ferroceno (78 mg, 0.140 mmoles) y de polvo de zinc (16.64 mg, 0.254 mmoles). Se calentó hasta 100°C durante 15 minutos y luego cianuro de cinc (44.8 mg, 0.382 mmoles) se añadió. Se calentó hasta 100°C durante otras 2 horas. Filtró sobre Celite, se diluyó con acetato de etilo y se evaporó para obtener un aceite marrón, que se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice en 4g S¡02-cartucho usando 20% de acetato de etilo en ciclohexano para dar el compuesto del título de 1 -bencil-6-ciano-5-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilcarbamato de etilo como un aceite marrón pálido. m = 182 mg (85%).
ESI-EM [M + H+] = 339 Calculado para C2oH19FN202 = 338. Ejemplo 208.3: 6-(aminometil)-1 -bencil-5-f luoro-2,3-d¡hidro-1 H-inden-2-il carbamato de etilo A una solución de 1 -bencil-6-ciano-5-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilcarbamato de etilo (182 mg, 0.538 mmoles) en metanol (5 mi) que contiene cobalto (II), cloruro hexahidrato (256 mg, 1.076 mmoles) se añadió borohidruro de sodio (203 mg, 5.38 mmoles) en pequeñas porciones con precaución para controlar la evolución de hidrógeno y la reacción exotérmica (aproximadamente 1 hora). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se inactivo cuidadosamente mediante la adición de ácido clorhídrico 12N hasta que el precipitado negro se disolvió. La mezcla de reacción se hizo cuidadosamente alcalina con amoníaco concentrado y se extrajo con acetato de etilo, se secó, filtró y evaporó para dejar el producto en bruto se obtuvo 6-(aminometil)-1 -bencil-5-fluoro-2,3-dih¡dro-1 H-inden-2-ilcarbamato de etilo de un aceite de color marrón pálido. m = 184 mg (cuantitativo).
ESI-EM [M + H+] = 343 Calculado para C20H23FN2O2 = 342.
J. Med. Chem., 2005, vol.48, p. 3030.
Ejemplo 208.4: 1 -bencil-5-f luoro-6-((1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamido)metil)-2,3-dihidro-1 H-inden2-ilcarbamato de etilo A una solución agitada de -6-(aminometil)-1 -bencil-5-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilcarbamato de etilo (184 mg, 0.376 mmoles) en diclorometano (3 mi) se añadió 4-dimetilaminopiridina (68.9 mg, 0.564 mmoles) seguido por 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonilo (102 mg, 0.564 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió diclorometano y se lavó ácido clorhídrico 2 x 1N. El organigrama recogió capas, se lavó con agua, bicarbonato de sodio y salmuera, se secó, filtró y evaporó para obtener el producto bruto del título en forma de una grasa de color amarillo pálido, que se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice en 4 g Si02-cartucho usando MeOH al 5% en diclorometano para proporcionar el producto deseado de 1 -bencil-5-fluoro-6-((1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamído) metil)-2,3-dihidro-1 H-inden-2-Mcarbamato de etilo como un vidrio claro. m = 73 mg (40%).
ESI-EM [M + H+] = 487 Calculado para C24H27FN404S = 486. Ejemplo 209: c/'s-N-{[3-bencil-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dih¡dro-1H -i nden-5-il]metil}-1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida (a) y frans-N-{[3-bencil-6-f luoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il]metil}-1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida (b) Para 1 - be ncil-5-fluoro-6-((1 - metil-1 H-imidazol-4-sulfonamido) metil)-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilcarbamato de etilo (37.5 mg, 0.077 mmoles ; ver el ejemplo 208) en tetrahidrofurano (1 mi) se añadió hidruro de litio y aluminio 1 M en tetrahidrofurano (0.231 mi, 0.231 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 horas. Se enfrió a temperatura ambiente. Hidróxido de potasio 0.5N se añadió (1 mi) y agua (7 mi), se filtró sobre Celite, se lavó con tetrahidrofurano y la torta se filtro en Celite, se vertió en tetrahidrofurano, se calentó a reflujo durante 30 minutos, y se filtró de nuevo a través de Celite. Las capas orgánicas combinadas se evaporaron, se volvió a disolver en diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó para obtener el producto bruto como un aceite amarillo pálido que se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice en 4 g Si02-cartucho utilizando 10% de metanol en diclorometano para obtener los productos deseados c s-N-{[3-bencil-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il]metil}-1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida (7.9mg, 24%) y írans-N-{[3-bencil-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1-H-inden5-il]metil}-1 - metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida (3.5 mg, 11%).
ESI-EM [M + H+] = 429 Calculado para C22H25FN402S = 428. Ejemplo 210: c/'s-N-((2-amino-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1 I-linden -5-il)metil)-1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida El compuesto se preparó de la misma manera que el compuesto del ejemplo 203 a partir del compuesto del ejemplo 208.
ESI-EM [M + H+] = 455 Calculado para C24H27FN4O2S = 454. Análisis Biológico 1- [3H]-glicina captación en células CHO recombinantes que expresan GlyT1 humano: GlyTIc humano recombinantes que expresan hGlyTI c_5_CHO células se sembraron a 20,000 células por pocilio en microplacas de 96 pocilios Cytostar-T centelleo (Amersham Biosciences) y se cultivaron a sub-confluencia durante 24 horas. Para los ensayos de absorción de la glicina al medio de cultivo se aspiró y las células se lavaron una vez con 100 µ? HBSS (Gibco BRL, # 14025.-050) con 5 mM de L-alanina (Merck # 1007). 80 µ? amortiguador HBSS, seguido por 10 µ? inhibidor o vehículo (10% de DEMO) y 10 µ? [3H]-glicina (TRK71, Amersham Biosciences) a una concentración final de 200 nM para la iniciación de la absorción de glicina. Las placas se colocaron en un Microbeta Wal-lac (PerkinElmer) y continuamente contaron por espectrometría de centelleo sólido fase durante hasta 3 horas. Captación no específica se determinó en presencia de 10 µ? Org24598. IC50 cálculos fueron realizados por cuatro paramétrico de análisis logístico de regresión no lineal (GraphPad Prism) utilizando determinaciones dentro del intervalo de aumento lineal de [3H]-glicina incorporación entre 60 y 120 minutos. 2. Ensayos de unión radioligando usando membranas de células recombinantes CHO que expresan GlyT1 humano: La unión de radioligando a GlyTIc humanos que expresan -transportador de membranas se determinó como se describe en Mezler y colaboradores, Molecular Pharmacology 74:1705-1715, 2008.
Los siguientes resultados se obtuvieron con los compuestos descritos en los ejemplos: Tabla 1 :

Claims (37)

REIVINDICACIONES
1. Derivados aminoindano de fórmula (I) donde A es un anillo de 5 o 6 miembros; R es R1-W-A -Q-Y-A2-X1-; R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, tri-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-silil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos dé carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente)amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)aminocarbonilo, arilaminocarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilamino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilsulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfonilamino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilsulfonilamino de 3 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono, heterocicliloxi de 3 a 12 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino, d¡-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)carbonilamino, arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilamino, arilsulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente; W es -NR8- o un enlace; A1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente o un enlace; Q es -S(0)2- o -C(O)-; Y es -NR9- o un enlace; A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-CO-, -CO-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-O-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-NR 0-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, arileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, heteroarileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o un enlace; X1 es -O-, -NR11-, -S-, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente,; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminosulfonilo, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilamino de 2 a 6 átomos de carbono, nitro o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, o dos radicales R2 junto con los átomos del anillo de A a los cuales se encuentran enlazados forman un anillo de 5 o 6 miembros; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o dos radicales R3 junto con el átomo de carbono al cual se encuentran enlazados forman un grupo carbonilo; R4a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)carbonilo, arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -C( = NH)NH2, -C( = NH)NHCN, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono, amino, -NO o heterocicIMo de 3 a 12 átomos de carbono; R4b es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)carbonilo, arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -C( = NH)NH2, -C( = NH)NHCN, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono, amino, -NO o heterocicIMo de 3 a 12 átomos de ca/bono; o R4a, R b juntos son alquileno de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, donde un -CH2- de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono se puede reemplazar por un átomo de oxígeno o -NR16; X2 es -O-, -NR6-, -S-, >CR12aR12b o un enlace; X3 es -O-, -NR7-, -S-, >CR13aR13 o un enlace; R5 es arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente; R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono; o R9, R1 juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; o R9 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono que se enlaza a un átomo de carbono en A2 y A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono o a un átomo de carbono en X1 y X1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono; R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R9, R11 juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, R12a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicMIo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o hidroxi; R12b es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o juntos son carbonilo o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, donde un -CH2- de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono se puede reemplazar por un átomo de oxígeno o -NR14-; R 3a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o hidroxi; R13b es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o p 13a pi3b juntos son carbonilo o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, donde un -CH2- de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono se puede reemplazar por un átomo de oxígeno o -NR15-; R14 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R15 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R16 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o una sal aceptable fisiológicamente de lo mismo.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, donde A es un anillo benceno.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, donde -Y-A2-X1- comprende al menos 2, 3 o 4 átomos en la cadena principal.
4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente.
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde A1 es un enlace.
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde W es un enlace, e Y es un enlace.
7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde W es un enlace, e Y es -NR9-.
8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde X1 es -O- y A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, o X1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono y A2 es un enlace.
9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde R -W-A1-Q-Y-A2-X1- es R1-S(0)2-NR9-A2-X1-, o R1-S(0)2-X1--
10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, tiene la fórmula; donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X1, R2, R3, R4a, R4b, X2, X3, R5, son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde R2 es hidrogeno o halógeno.
12. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 10 u 11, que tiene una de las fórmulas; donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X1, R2, R3, R4a, R4b, X2, X3, R5, son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde R3 es hidrógeno.
14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde R4a es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
15. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde R4 es hidrógeno.
16. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, donde R4a, R4b juntos son alquileno de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, donde un -CH2-del alquileno de 1 a 6 átomos de carbono se puede reemplazar por un átomo de oxígeno.
17. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, donde X2 es CR12aR12b.
18. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, donde X3 es un enlace.
19. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, donde R12a es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R12b es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
20. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, donde R12aR12b juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente.
21. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, donde R5 es arilo sustituido opcionalmente.
22. Compuesto de conformidad con la reivindicación 21, tiene la fórmula; donde A, R, R2, R3, R4a, R b, X2, X3, son según se les definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21; y p17a Rl7b p1?c R 7d R17e R17f independientemente son hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado.
23. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, donde R9, es hidrogeno; o R9 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono que esta unido a un átomo de carbono en X1 y X1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono.
24. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, donde; A es un anillo benceno; R es R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-; R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente; W es un enlace; A1 es un enlace; Q es -S(0)2-; Y es -NR9- o un enlace; A2 es alquiieno de 1 a 4 átomos de carbono o un enlace; X1 es -O-, o alquiieno de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, o halógeno; R3 es hidrógeno; R4a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono; R4 es hidrógeno; o R4a R4b juntos son alquiieno de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, donde un -CH2- de alquiieno de 1 a 4 átomos de carbono se puede reemplazar por un átomo de oxígeno; X2 es >CR12aR 2b; X3 es un enlace; R5 es fenilo sustituido opcionalmente; R9 es hidrógeno, o R9 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono que se enlaza a un átomo de carbono en X1 y X1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R12a es hidrógeno; y R12b es hidrógeno; o juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono.
25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que es; A/-(2-((3-bencil-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)oxi)etil)-1-ciclopropilmetansulfonamida; A/-(2-((3-bencil-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 /-/-inden-5-il)oxi)etil)ciclobutansulfonamida; A/-(2-((3-bencil-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)oxi)etil)-1-metil-1 --imidazol-4-sulfonamida; A/-(2-((3-bencil-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)oxi)etil)-1 -metil-1 -/-pirazol-4-sulfonamida; / -((3-bencil-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 --inden-5-il)metil)-1 -ciclopropil meta nsulfonam ida; 1-bencil-6-(1-((ciclopropilmetil)sulfonil)azetidin-3-il)-/\/-metil-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina; /V-((3-bencil-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 /-/-inden-5-il)metil)ciclobuta nsulfonam ida; 1 - bencil-6-(1 -(ciclobutilsulfonil)azetidin-3-il)-A/-metil-2,3- dihidro-1 /-/-inden-2-amina; A/-((3-bencil-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 -/-inden-5-il)metil)-11 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida; 1 -bencil-A/-metil-6-(1-((1 -metil-1 H-imidazol-4-il)sulfon il)azetidin-3-il)-2 ,3-dih idro-1 H-inden-2-amina; //-((3-bencil-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 /-/-inden-5-il)metil)-1 - metil-1 /-/-pirazol-4-sulfonam¡da; 1 -be ncil-/V-meti l-6-(1-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)su Ifon il)azetid in-3-il)-2 , 3-dih id ro-1 H-inden-2-amina; /V-(2-((3-bencil-6-fluoro-2-(met¡ lamí no)-2, 3-dih id ro-1 /-/-inden 5-il)oxi)etil)-1-ciclopro pilme ta nsulfonamida; A/-(2-((3-benci l-6-fluoro-2-(meti la mino)-2, 3-dih id ro-1 /-/-inden 5-il)oxi)etil)ci el obu ta nsulfonamida; A-(2-((3-bencil-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 H-inden 5-il)oxi)etil)-1 -metil-1 H-imidazol-4-su Ifon amida; /V-(2-((3-bencil-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 /-/-inden 5-il)oxi)etil)-1 -metil-1 H-p i razol-4-su Ifon a mida; /V-((3-bencil-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 /-/-inden-5-il)metil)-1-ciclopropilmetansulfonamida; 1-bencil-6-(1-((ciclopropilmetil)sulfonil)azetidin-3-il)-5-fluoro-/V-metil-2,3-dihidro-1 -/-¡nden-2-amina; /N/-((3-bencil-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)metil)ciclobu ta nsulfonamida; 1 -bencil-6-(1 -(ciclobutilsulfonil)azetidin-3-il)-5-fluoro-A/-metil-2, 3-dih id ro-1 H-inden-2-amina; /V-((3-bencil-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-¡ I) metil )-1 -metil-1 W-imidazol-4-sulfo na mida; 1 -bencil-5-fluoro-/V-metil-6-(1 -((1 -metil-1 H-imidazol-4-il)sulfonil)azetidin-3-il)-2,3-dihidro-1/- -inden-2-amina; A/-((3-bencil-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 V-inden-5-il) metil)- 1 - metil-1 H-pi ra zol-4-sulfonamida; 1 - bencil-5-fluo ro-A/-metil-6-(1-((1 - metil-1 H-pi ra zol -4-il)sulfonil)azetidin-3-il)-2,3-dihidro-1/-/-inden-2-amina; /V-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-bencil-2,3-dihidro-1 /-/-inden-5-il)oxi)etil)-1-ciclopropilmetansulfonamida; A/-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-bencil-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)oxi)etil)ciclobutansulfonamida; A/-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1 - metil-1 7-imidazol-4-su Ifon amida ; /V-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-benc¡l-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)oxi)etil)-1 - metil-1 H-p¡ ra zol-4-sulfonamida; //-((2-(azetidin-1 -il)-3-bencil-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)metil) 1-ciclopropilmetansulfonamida; 3-(2-(azetidin-1-il)-3-bencil-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)- -((ciclopropilmetil)sulfonil)azetidina; " /\/-((2-(azetidin-1 -il)-3-bencil-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)metil) ciclobutansulfonamida; 3-(2-(azetidin-1 -il)-3-benc¡l-2,3-d¡h¡dro-1 /-/-inden-5-il)-1 -(ciclobutilsulfonil)-azetidina, /V-((2-(azetidin-1 -il)-3-bencil-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il) metil) 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; 4-((3-(2-(azetidin-1 - il)-3-bencil-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)azetidin-1-il)sulfonil)-1-metil-1H-imidazol; A/-((2-(azetidin-1 -il)-3-bencil-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)metil)-1 -metil-1 H-p i razo l-4-sulfon amida; 4-((3-(2-(azetidin-1-il)-3-bencil-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)azetidin-1-¡l)sulfonil)-1 -metil-1 H-p¡ ra zol; /V-(2-((2-(azetidin-1 -il)-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)oxi)etil)-1-ciclopropilmetansulfonamida; A/-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)ciclobutansulfonamida; /V-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-benc¡l-6-fluoro-2,3-dih¡dro-1/-/-inden-5-il)oxi)etil)-1 - metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida; A/-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)oxi)etil)-1 - metil-1 H-pirazoj-4-sulfonamida; /V-((2-(azetid i n- 1 -il)-3-benc¡ l-6-fluoro-2,3-d i h id ro-1 H-inden-5 il)metil)-1-ciclopro pilme ta nsulfonamida; 3-(2-(azetidin-1 - il)-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-1-((ciclopropilmetil)sulfonil)azetidina; N-( (2-(azetid i n-1 -il)-3-bencil-6-fluoro-2,3-d i h id ro-1 H-inden-5 il)metil)ciclobutansulfonamida; 3-(2-(azetidin-1 -il)-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-1-(ciclobutilsulfonil)azetidina; A/-((2-(azetidin-1 -il)-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-5 i I ) met i I ) - 1 - metil-1 H-imidazol-4-sulfo na mida; 4-((3-(2-(azetidin-1-il)-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)azetidin-1-il)sulfonil)1-metil-1/--imidazol; A/-((2-(azetidin-1 -il)-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-5-¡l)metil)-1-metil-1/-/-pirazol-4-sulfonamida; 4-((3-(2-(azetidin-1-il)-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1/-/-inden-5-il)azetidin-1-il)sulfonil)1-met¡l-1H-pirazol; 1-ciclopropil-/V-(2-((3-(3-fluorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 /-/-inden-5-il)oxi)etil)metansulfonamida; A/-(2-((3-(3-fluorobencil)-2-(metilamino)-2,3-d¡hidro-1 H-inden-5-il)oxi)etil)ciclobutansulfonamida; A/-(2-((3-(3-fluorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)oxi)etil)-1 -meti 1-1 H-imidazol-4-sulfona mida; /V-(2-((3-(3-fluorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 H-¡nden-5-il)oxi)etil)-1-metil-1 -/-pirazol-4-sulfonamida; 1-ciclopropil-/V-((3-(3-fluorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-¡nden-5-il)met¡l)metansulfonam¡da; 1-(3-fluorobencil)-6-(1-((ciclopropilmetil)sulfonil)azetidin-3-il)-A/-metil-2,3-dihidro-1 --inden-2-amina; A/-((3-(3-fluorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 A7-inden-5-il)metil)ciclobutansulfonamida; 6-( 1 - (ciclobutilsulfonil)azetid¡n-3-¡l)-1 -(3-fluorobencil)-A/-metil-2,3-dihidro-1H-inden-2-am¡na; A/-((3-(3-fluorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)metil)-1-metil-1 /-/-imidazol-4-sulfonamida; 1-(3-fluorobencil)-/V-metil-6-(1-((1 -meti 1-1 H-imidazol-4- il)sulfonil)azetidin-3-il)-2,3-dihidro-1 -/-inden-2-amina; /V-((3-(3-fluorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 H- n den -5-il)metil)-1-metil-1/--pirazol-4-sulfonamida; 1-(3-fluorobencil)-/V-metil-6-(1-((1 -meti 1-1 H-p¡ razo I-4-il)sulfonil)azetidin-3-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-2-amina; 1 -ciclopropil-A/-(2-((6-fluoro-3-(3-fluorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 /-/-inden-5-il)oxi)etil)metansulfonamida; /V-(2-((6-fluoro-3-(3-fluorobencil)-2-(metilamino)-2,3-di idro-1H-inden-5-il)oxi)etil)ciclobutansulfonamida; /V-(2-((6-fluoro-3-(3-fluorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1/-/-inden-5-il)oxi)etil)-1-metil-1/-/-imidazol-4-sulfonamida; /V-(2-((6-fluoro-3-(3-fluorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 /-/-inden-5-il)oxi)etil)-1 - metil-1 /-/-pirazol-4-sulfonamida; 1-ciclopropil-/V-((6-fluoro-3-(3-fluorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 -/-inden-5-il)metil)metansulfonamida; 6-(1 - ((ciclopropilmetil)sulfonil)azetidin-3-il)-5-fluoro-1 -(3-fluorobencil)-/V-metil-2,3-dihidro-1/-/-inden-2-amina; /V-((6-fluoro-3-(3-fluorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 H inden-5-il)metil)ciclobutansulfonamida; 6-( 1 - (ciclobutilsulfonil)azetidin-3-il)-5-fluoro-1 -(3-fluorobencil)-A/-metil-2,3-dihidro-1 -/-inden-2-amina; A/-((6-fluoro-3-(3-fluorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 H inden-5-il)metil)-1-metil-1H-irnidazol-4-sulfonamida; 5-fluoro-1-(3-fluorobencil)-/V-metil-6-(1-((1-metil-1H-imidazol-4-¡l)sulfonil)azet¡din-3-il)-2,3-dihidro-1 W-inden-2 -amina; /V-((6-fluoro-3-(3-fluorobencil)-2-(metilamino)-2,3-di idro-1 H-inden-5-il)metil)-1 -metí 1-1 H-p¡ razo l-4-sulfona mida; 5-fl u oro- 1 - (3-fluorobencil)-A/-metil-6-(1 - ((1 - metil-1 H-pirazol- 4- il)sulfonil)azetidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina; /V-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-fluorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1 -ciclopro pilme ta nsulfonamida; /V-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-fluorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)ci el obu ta nsulfonamida; /V-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-fluorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1 -metil-1 /-/-imidazol-4-sulfon amida; /V-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-fluorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1 - metil-1 AV-p i razol -4 -su Ifonamida; A/-((2-(azetidin-1 -il)-3-(3-fluorobencil)-2,3-dihidro-1 /-Y-inden- 5- il)metil)-1 -ciclopro pilme ta nsulfonamida; 3-(2-(azetidin-1-il)-3-(3-fluorobencil)-2,3-dihidro-1 -inden-5-il)-1 - ((ciclopropilmetil)sulfonil)azetidina; /V-((2-(azetidin-1 -il)-3-(3-fluorobencil)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)metil)ciclobu ta nsulfonamida; 3- (2-(azetidin-1-il)-3-(3-fluorobencil)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-1-(ciclobutilsulfonil)azetidina; /V-((2-(azetidin-1 - il)-3-(3-fluorobencil)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)metil)-1 -metil-1 H-\ m id azol-4-sulf o n amida; 4- ((3-(2-(azetidin-1-il)-3-(3-fluorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)azetidin-1 - i I ) s u Ifo n i I ) 1 -metil-1 H-imidazol; /V-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-fluorobencil)-2,3-dihidro-1 H-inden- 5-il)metil)-1 -metí 1-1 -/-pirazol-4-sulfonam¡da; 4-((3-(2-(azetidin-1-il)-3-(3-fluorobencil)-2,3-dih¡dro-1H-inden-5-il)azetidin-1 - il)sulfonil)-1 - metí 1-1 H-pirazol; /V-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-fluorobenc¡l)-6-fluoro-2,3-dihidro-1/-/-inden-5-¡l)oxi)et¡l)-1-ciclopropilmetansulfonamida; /V-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-fluprobencil)-6-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-5-¡l)oxi)etil)c¡clobutansulfonam¡da; /V-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-fluorobencil)-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-metil-1/--imidazol-4-sulfonamida; /V-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-fluorobencil)-6-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)oxi)etil)-1 - metil-1 /--pirazol-4-sulfonamida; A/-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-fluorobenc¡l)-6-fluoro-2,3-dihidro-1 Y-¡nden-5-¡l)met¡l)-1-cicloprop¡lmetansulfonamida; 3-(2-(azetidin-1 - il)-6-fluoro-3-(3-fluorobencil)-2,3-dihidro-1 H inden-5-il)-1-((ciclopropilmetil)sulfonil)azetidina; A/-((2-(azetidin-1-il)-6-fluoro-3-(3-fluorobencil)-2,3-d¡hidro-1 H-inden-5-il)metil)ciclobutansulfonamida; 3- (2-(azetidin-1 - il)-6-fluoro-3-(3-fluorobencil)-2,3-d¡hidro-1 H inden-5-il)-1-(ciclobutilsulfonil)azet¡dina; /V-((2-(azetidin-1 -il)-6-fluoro-3-(3-fluorobencil)-2,3-dih¡dro-1 /-/-inden-5-il)metil)-1 - metil-1 H-imidazol -4 -sulfonamida; 4- ((3-(2-(azetidin-1-il)-6-fluoro-3-(3-fluorobencil)-2,3-d¡hidro-1/--¡nden-5-il)azet¡din-1-il)sulfonil)-1 - metil-1 /-/-imidazol; A/-((2-(azetidin-1-il)-6-fluoro-3-(3-fluorobencil)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)metil)-1 - metil-1 H-pirazol-4-sulfonam id a; 4-((3-(2-(azetidin-1-il)-6-fluoro-3-(3-fluorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)azetidin-1-il)sulfonil)-1-metil-1H-pirazol; A/-(2-((3-(3-clorobencil)-2-(metilamino)-2,3-d i hidro-1 H-inden 5-il)oxi)etil)-1 -ciclopropil meta nsulfo na mida; A/-(2-((3-(3-clorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dih id ro-1 H-inden 5-il)oxi)etil)ciclobutansulfonamida; /V-(2-((3-(3-clorobencil)-2-(metilamino)-2,3-d i hidro-1 H-inden 5-il)oxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; A/-(2-((3-(3-clorobe ncil)-2-(metilam i no)-2,3-d i hidro-1 H-inden 5-¡l)oxi)etil)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; /V-((3-(3-clo roben cil)-2-( me tila mi no)-2,3-d i hidro-1 H-i nden-5-il)metil)-1-ciclopropilmetansulfonamida; 1 -(3-clorobencil)-6-(1 - ((ciclopropilmetil)sulfonil)azetidin-3-il)-/V-metil-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina; /V-((3-(3-cloroben cil)-2-(metila mi no)-2,3-d i hidro-1 H-i nden-5-il)metil)ciclobutansulfonamida; 1-(3-clorobencil)-6-(1-(ciclobutilsulfonil)azetidin-3-il)-/V-metil-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina; A/-((3-(3-clorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 H-inden -5-il)metil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; 1-(3-clorobencil)-A/-metil-6-(1 - ((1 -metí 1-1 H-imidazol-4-il)sulfonil)azetidin-3-il)-2,3-dihidro-1 H-/nde/7-2-amina; N-( ( 3-( 3-cl oroben ci l)-2 -(m eti la mi n o)-2,3-d i hidro-1 H-inden -5-il)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida¡ 1-(3-clorobencil)-A/-metil-6-(1-((1-metil-1H-pirazol-4- il)sulfonil)azetidin-3-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-2-amina; /V-(2-((3-(3-clorobencil)-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-M)oxi)etil)-1-ciclopropilmetansulfonamida; /V-(2-((3-(3-clorobencil)-6-fluoro-2-(met¡lamino)-2,3-dihidro- H-inden-5-il)oxi)etil)ciclobutansulfonamida; /V-(2-((3-(3-clorobencil)-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 --inden-5-il)oxi)etil)-1-metil-1H-imidazo!-4-sulfonamida; /V-(2-((3-(3-clorobencil)-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-metil-1 H-pi razo l-4-sulfona mida; A/-((3-(3-clorobencil)-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 H inden-5-il)metil)-1 - ciclopropilmetansulfonamida; 1-(3-clorobencil)-6-(1-((ciclopropilmetil)sulfonil)azetidin-3-il)-5-fluoro-/\/-metil-2,3-dihidro-1/-/-inden-2-amina; A/-((3-(3-clorobencil)-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 H inden-5-il)metil)ciclobutansulfonamida; 1-(3-clorobencil)-6-(1-(ciclobutilsulfonil)azetidin-3-il)-5-fluoro-A/-metil-2,3-dihidro-1/--inden-2-amina; A/-((3-(3-clorobencil)-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 H inden-5-il)metil)-1-metil-1/-/-imidazol-4-sulfonamida; 1-(3-clorobencil)-5-fluoro-/V-metil-6-(1-((1-metil-1/-/-imidazol 4-il)sulfonil)azetidin-3-il)-2,3-dihidro-1 --inden-2-amina; A/-((3-(3-clorobencil)-6-fluoro-2-(metilamino)-2 ,3-dihidro-1 H inden-5-il)metil)-1-metil-1 H-pirazol-4-sulfonamida; 1-(3-clorobencil)-5-fluoro-A/-metil-6-(1-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)sulfonil)azetidin-3-il)-2,3-di idro-1/--inden-2-amina; A/-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-clorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-ciclopro pilme ta nsulfonamida; /V-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-clorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)ox¡)etil)c¡clobutansulfonamida; /V-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-clorobencil)-2,3-dihidro-1H-¡nden-5-il)oxi)etil)-1-metil-1H-im¡dazol-4-sulfonamida; A/-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-clorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-metil-1 H-pi razo l-4-sulfona mida; /V-((2-(azetidin-1 - il)-3-(3-clorobencil)-2,3-dih id ro-1 H-inden-5 il)metil)-1-ciclopropilmetansulfonamida; 3-(2-(azetidin-1 - il)-3-(3-clorobencil)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-1 - ((ciclopropilmetil)sulfonil)azetidina¡ ?/-( (2-(azetidin-1-il)-3-(3-clorobencil)-2,3-dih id ro-1 H-inden-5 il)metil)ciclobu ta nsulfonamida; 3- (2-(azetidin-1 - il)-3-(3-clorobencil)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-1-(ciclobutilsulfonil)azetidina; A/-((2-(azetidi n-1 -i l)-3-(3-clorobencil)-2,3-dih id ro-1 H-inden-5 il)metil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; 4- ((3-(2-(azetidin-1-il)-3-(3-clorobencil)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)azetidin-1-il)sulfonil)-1-metil-1H-imidazol; A/-((2-(azetid¡n-1-il)-3-(3-clorobencil)-2,3-dihid ro-1 H-inden-5 il)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; 4-((3-(2-(azetidin-1-il)-3-(3-clorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)azetidin-1-il)sulfonil)-1-metil-1 H-pirazol; A/-(2-((2-(azetidin-1 -il)-3-(3-clorobencil)-6-fluoro-2,3-dihidro- 1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-ciclopropilmetansulfonamida; A/-(2-((2-(azetidin-1 - il)-3-(3-clorobencil)-6-fluoro-2,3-dihidro 1 -/-inden-5-M)oxi)etil)ciclobutansulfonamida; A/-(2-((2-(azetidin-1 - il)-3-(3-clorobencil)-6-fluoro-2,3-dihidro 1/--inden-5-il)oxi)etil)-1metil-1/-/-imidazol-4-sulfonamida; A/-(2-((2-(azetidin-1 - il)-3-(3-clo robe ncil)-6-fluoro-2, 3-d ihidro 1 -/-inden-5-il)oxi)etil)-1 metil-1 A-pirazol-4-sulfonamida; /V-((2-(azetidin-1 -il)-3-(3-clorobencil)-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-ciclopropilmetansulfonamida; 3-(2-(azetid¡n-1 - il)-3-(3-clorobenc¡l)-6-fluoro-2,3-dih¡dro-1 H-inden-5-il)-1-((ciclopropilmetil)sulfonil)azetidina; A/-((2-(azetidin-1 - il)-3-(3-clorobencil)-6-fluoro-2,3-dihidro-1/-/-inden-5-il)metil)ciclobutansulfonamida; 3- (2-(azetidin-1 -il)-3-(3-clorobencil)-6-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-1-(ciclobutilsulfonil)azetidina; /N/-((2-(azetidin-1 -il)-3-(3-clorobencil)-6-fluoro-2,3-dihidro-1 --inden-5-il)metil)-1-metil-1 -/-imidazol-4-sulfonamida; 4- ((3-(2-(azetidin-1 -il)-3-(3-clorobencil)-6-fluoro-2,3-dihidro-1/-/-inden-5-il)azetidin-1-il)sulfonil)-1-metil-1H-imidazol; A/-((2-(azetidin-1 - il)-3-(3-clorobencil)-6-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)metil)-1 - metil-1 Y-pirazol-4-sulfon amida; 4-((3-(2-(azetidin-1 -il)-3-(3-clorobencil)-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)azetidin-1-il)sulfonil)-1-metil-1H-pirazol; 1-ciclopropil-/V-(2-((2-(metilamino)-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5- il)oxi)etil)metansulfonamida; N/-(2-((2-(metilamino)-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1 --¡nden-5-il)oxi)etil)c¡clobutansulfonam¡da; 1-metil-/N/-(2-((2-(metilamino)-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1 /-/-inden-5-il)oxi)etil)-1 H-imidazol-4-sulfon amida; 1 - metil-A/-(2-((2-(metilamino)-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2>3-dihidro-1 H-inden-5-il)oxi)etil)-1 H-pi razo l-4-sulfona mida; 1 -ciclopropil-A/-((2-(metilamino)-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)metansulfonamida; 6-(1-((ciclopropilmetil)sulfonil)azetidin-3-il)-A/-metil-1-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina; /V-((2-(metilamino)-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1 --inden-5-il)metil)ciclobutansulfonamida; 6-(1-(ciclobutilsulfonil)azetidin-3-il)-/V-metil-1 -(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1/--inden-2-amina; 1-metil-A/-((2-(metilamino)-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1/--inden-5-il)metil)-1H-imidazol-4-sulfonamida; A/-metil-6-(1 - ((1 -metil-1 H-imidazol-4-il)sulfonil)azetidin-3-il)-1-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1/--inden-2-amina; 1-metil-/V-((2-(metilamino)-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1 -/-inden-5-il)metil)-1/--pirazol-4-sulfonamida; /V-metil-6-(1 - ((1 - metil-1 /-/-pirazol-4-il)sulfonil)azetidin-3-il)-1 -(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina; 1-ciclopropil-A/-(2-((6-fluoro-2-(metilamino)-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5- il)oxi)etil)metansulfonamida; A/-(2-((6-fluoro-2-(metilamino)-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2 , 3-d i h id ro- 1 H-inden-5-il)oxi)etil)ciclobutansulfonamida; /V-(2-((6-fluoro-2-(metilam¡no)-3-(3-(tr¡fluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1 H-i n de n-5-il)oxi)et i l)-1 -metil-1 /-/-imidazol-4-sulfonamida; /V-(2-((6-fluoro-2-(metilamino)-3-(3-(trifluoromet¡l)bencil)-2,3-dihidro-1 --i n de n-5-il)oxi)etil)-1 -metil-1 /--pirazol-4-s u I f o n a m i d a ; 1-ciclopropil-/V-((6-fluoro-2-(metilamino)-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)metansulfonamida; 6-(1 -((ciclopropilmetil)sulfonil)azetidin-3-il)-5-fluoro-/\/-metil-1-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1/--inden-2-amina; 6-(1 - ((ciclopropilmetil)sulfonil)azetidin-3-il)-5-fluoro-/\/-metil-1 - (3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1 H-inden-2-amina; 6-(1 -(ciclobutilsulfonil)azetidin-3-il)-5-fluoro-/V-metil-1 -(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina; /V-((6-fluoro-2-(metilamino)-3-(3-(triflurometil)bencil)-2,3dihidro-1 H-inden-5-il)metil)-1 -metil-1 /-/-imidazol-4-sulfonamida; 5-fluoro-A/-metil-6-(1-((1 - metil-1 H-im id azol-4-il)sulfonil)azetidin-3-il)-1 -(3-(trifluorometil)bencil)-2, 3-d ih idro-1 H-inden-2-amina; A/-((6-fluoro-2-(metilamino)-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-d i h idro-1 H-\ nden-5-il) metí l)-1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfona mida; 5-fluoro-/V-metil-6-(1 -((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)sulfonil)azetidin-3-il)-1 -(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1 -/-inden-2-amina; A/-(2-((2-(azetidin-1 - il)-3-(3-trifluorometil)bencil)-2,3-d¡h¡dro 1/-/-inden-5-il)oxi)etil)-1-c¡cloprop¡lmetansulfonamida; A/-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro 1/--inden-5-il)oxi)etil)ciclobutansulfonamida; A/-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro 1 W-¡nden-5-il)oxi)etil)-1-metil-1 /Y-imidazol-4-sulfonamida; /N/-(2-((2-(azetidin-1 -il)-3-(3-tr¡fluorometil)bencil)-2,3-dih¡dro 1/-/-¡nden-5-il)oxi)et¡l)-1-met¡l-1H-pirazol-4-sulfonamida; A/-((2-(azetid¡n-1 - il)-3-(3-trifluorometil)benc¡l)-2,3-dihidro-1 H-i nden-5-il) metí I)- 1 -ciclopropil metan su Ifonam ida ; 3-(2-(azetidin-1-il)-3-(3-trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1 H inden-5-il)-1-((ciclopropilmetil)sulfon¡l)azetidina¡ A/-((2-(azetidin-1 -il)-3-(3-trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1/--¡nden-5-il)metil)ciclobutansulfonamida; 3- (2-(azetidin-1-il)-3-(3-trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1 H inden-5-il)-1 -(ciclobutilsulfonil)azetidina; A/-((2-(azetidin-1 -il)-3-(3-trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-¡nden-5-il)metil)-1-met¡l-1H-imidazol -4-sulfonamida; 4- ((3-(2-(azetidin-1-il)-3-(3-trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro 1H-inden-5-il)azetidin-1-il)sulfonil)-1-metil-1H-imidazol; A/-((2-(azetidin-1 -il)-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1 /-/-inden-5-il)metil)-1 -metí 1-1 H-pirazol-4-sulfon amida; 4-((3-(2-(azetidin-1-il)-3-(3-(tri"fluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1/--inden-5-il)azetidin-1-il)sulfonil)-1-metil-1 --pirazol; /V-(2-((2-(azetidin-1 - il)-3-(3-trifluorometil)bencil)-6-fluoro-2,3-dihidro-1/-/-inden-5-il)oxi)etil)-1-ciclopropilmetansulfonamida; /V-(2-((2-(azetidin-1-il)-6-fluoro-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1/-/-inden-5-il)oxi)etil)ciclobutansulfonamida; /V-(2-((2-(azetidin-1-il)-6-fluoro-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2 , 3-d i h id ro- 1 H-inden-5-il)oxi)etil)-1 -metil-1 /-/-imidazol-4-sulfonamida; /V-(2-((2-(azetidin-1 -il)-6-fluoro-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1 -/-inden-5-il)oxi)etil)-1-metil-1 /-/-pirazol-4-sulfonamida; /V-((2-(azetidin-1-il)-6-fluoro-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)metil)-1 -ciclopropilmetansulfonamida; 3-(2-(azetidin-1 - il)-6-fluoro-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1-((ciclopropilmetil)sulfonil)azetidina; /V-((2-(azetidin-1 -il)-6-fluoro-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1 -/-inden-5-il)metil)ciclobutansulfonamida; 3- (2-(azetidin-1 - il)-6-fluoro-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-1 -(ciclobutilsulfonil)azetidina; A/-((2-(azetidin-1-il)-6-fluoro-3-(3-trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; 4- ((3-(2-(azetidin-1-il)-6-fluoro-3-(3-trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)azetidin-1 -il)sulfonil)-1 -metil-1 H-imidazol ; A/-((2-(azetidin-1-il)-6-fluoro-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1/-/-inden-5-il)metil)-1-metil-1/-/-pirazol-4-sulfonamida; 4-((3-(2-(azetidin-1 -il)-6-fluoro-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1 -/-inden-5-il)azetidin-1-il)sulfonil)-1-metil-1H-pirazol; /V-(2-(2-amino-3-bencil-2,3-dihidro-1 /-/-inden-5-iloxi)etil)-1 -metil-1 --imidazol-4-sulfonamida; c/s-/V-(2-(2-amino-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-5-iloxi)etil)-1 -metil-1 --imidazol-4-sulfonamida; 1 - bencil-6-(2-(1 - metil-1 H-imidazol-4-sulfonamido)etoxi)-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilcarbamato de etilo; 1-bencil-6-(2-(1-metil-1/-/-imidazol-2-sulfonamido)etoxi)-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilcarbamato de etilo; /V-{2-[(2-amino-3-bencil-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il) oxi]etil}-1-metil-1 --imidazol-4-sulfonamida; A/-(2-(2-amino-3-bencil-2,3-dihidro-1 H-inden-5-iloxi)etil)-1 -metil-1/-/-imidazol-2-sulfonamida; A/-(2-(3-bencil-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; c/s-/\/-(2-(3-bencil-6-fluor-2-(metilamino)-2 ,3-dihidro-1 H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1/-/-imidazol-4-sulfonamida c s-/V- (2-{[2-(azetid i n-1 - il)-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]oxi}etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; /V-(2-(2-(azetidin-1-il)-3-bencil-2,3-dihidro-1 H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; A/-(2-(3-bencil-6-fluor-2-(3-metilazetidin-1-il)-2,3-dihidro-1H- inden-5-iloxi)etil)-1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida; /V-(2-(3-bencil-2-(3-metilazetidin-1 -i I )-2 , 3-d i h id ro- 1 /-/-inden-5 - i I o x» ) et i I ) - 1 - metil-1 H- imidazol -4-sulfonamida; /v-(2-{[3-bencil-2-(3,3-dimethylazetidin-1-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-M]oxi}etil)-1-metil-1H- imidazol -4-sulfonamida; c/s-V-(2-{[3-bencil-6-fluoro-2-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1 -il)-2,3-dihidro-1 -/-inden-5-il]oxi}etil)-1 - metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida; /V-(2-(3-bencil-6-fluor-2-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-2,3-dihidro-1/--inden-5-iloxi)etil)-A/,1-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonamida; 1 - bencil-5-fluoro-6-((1 - metil-1 -/-imidazol -4-sulfonamido)metil)-2,3-dihidro-1 /-/-inden-2-ilcarbamato de etilo; c/s-//-{[3-bencil-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 H-i nden-5-il]metil}-1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfon amida; rrans-/ -{[3-bencil-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il] metil}-1 - metil-1 H- imidazol -4-sulfonamida; c s-A-((2-amino-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)metil)-1 - metil-1 --imidazol-4-sulfonam ida, o una sal aceptable fisiológicamente de lo mismo.
26. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para uso en terapia.
27. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25.
28. Un método para inhibir el transportador de glicina GlyT1 en un mamífero que lo necesita, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25.
29. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en la fabricación de un medicamento para inhibir el transportador de glicina GlyT1.
30. Un método para el tratamiento de un trastorno neurológico o psiquiátrico o dolor en un paciente mamífero que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25.
31. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno neurológico o psiquiátrico o dolor.
32. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para uso en un método para tratar un trastorno neurológico o psiquiátrico o dolor.
33. El método, uso o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 32, donde el trastorno está asociado con una disfunción de la neurotransmisión glicinérgica o glutamatérgica.
34 El método, uso o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 33, donde el trastorno neurológico es un trastorno cognitivo tal como demencia, deficiencia cognitiva, o trastorno de déficit de atención.
35. El método, uso o compuesto de conformidad con la reivindicación 34, donde el trastorno de déficit de atención es un trastorno de déficit de atención con hiperactividad.
36. El método, uso o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 320, donde el trastorno psiquiátrico es un trastorno de ansiedad, un trastorno del estado de ánimo tal como depresión, un trastorno bipolar, esquizofrenia, o un trastorno psicótico.
37. Derivados aminoindano de fórmula (II); donde L es un grupo protector amino, Y es NR9, y A2, X1, R2, R3, R4a, R b, X2, X3, R5, R9 se definen como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25.
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