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MX2010010773A - Tetrahidroisoquinolinas, composiciones farmaceuticas que las contienen y su uso en terapia. - Google Patents

Tetrahidroisoquinolinas, composiciones farmaceuticas que las contienen y su uso en terapia.

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MX2010010773A
MX2010010773A MX2010010773A MX2010010773A MX2010010773A MX 2010010773 A MX2010010773 A MX 2010010773A MX 2010010773 A MX2010010773 A MX 2010010773A MX 2010010773 A MX2010010773 A MX 2010010773A MX 2010010773 A MX2010010773 A MX 2010010773A
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MX
Mexico
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alkyl
cyclobutyl
optionally substituted
compound
hydrogen
Prior art date
Application number
MX2010010773A
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English (en)
Inventor
Wilfried Hornberger
Wilhelm Amberg
Udo Lange
Michael Ochse
Charles W Hutchins
Mario Mezler
Wilfried Braje
Berthold Behl
Original Assignee
Abbott Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Gmbh & Co Kg filed Critical Abbott Gmbh & Co Kg
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Abstract

La presente invención se refiere a tetrahidroisoquinolina de la fórmula (I) o una sal fisiológicamente tolerada de la misma. La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estas tetrahidroisoquinolinas, y el uso de las tetrahidroisoquinolinas para propósitos terapéuticos. Las tetrahidroisoquinolinas son inhibidores de GIyT1.

Description

TETRAHIDROISOQUINOLINAS. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LAS CONTIENEN Y SU USO EN TERAPIA i Campo de la Invención La presente invención se refiere a tetrahidroisoquinolinas, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichas quinolinas, y al uso de dichas quinolinas para propósitos terapéuticos. Las quinolinas son inhibidores GlyT1.
Antecedentes de la Invención La disfunción de trayectorias glutamatérgicas ha estado implicado en una cantidad de estados de enfermedad en el sistema nervioso central (CNS) humano, incluyendo pero sin limitarse a esquizofrenia, déficits cognitivos, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y trastorno bipolar. Una gran cantidad de estudios en modelos animales, dan soporte a la hipótesis de hipofunción NMDA de esquizofrenia.
La función del receptor NMDA puede ser modulada alterando la disponibilidad del co-agonista de glicina. Este método tiene la ventaja importante de mantener la activación dependiente de la actividad del receptor NMDA, debido a que un incremento en la concentración sináptica de la glicina, no producirá una activación de los receptores NMDA en la ausencia de glutamato. Ya que los niveles de glutamato sinápticos se mantienen fuertemente a través de mecanismos de transporte de alta afinidad, una activación incrementada del sitio de glicina, únicamente aumentará el componente N DA de las sinapsis activadas.
Se han identificado dos transportadores de glicina específicos, GlyT1 y GlyT2, que han mostrado pertenecer a la familia dependiente de Na/CI de transportadores neurotransmisores, que incluye transportadores de taurina, ácido gamma-aminobutírico (GABA), prolina, monoaminas y orfan. GlyT1 y GlyT2 han sido aislados de diferentes especies y han mostrado tener únicamente el 50% de identidad en el nivel de aminoácido. También tienen un patrón de expresión diferente en el sistema nervioso central de mamíferos, siendo expresado GlyT2 en la médula espinal, tronco cerebral y cerebelo y estando GlyT1 presente en estas regiones, así como n las áreas del forebrain, tal como corteza, hipocampo, septo y tálamo. En el nivel celular, GlyT2 ha sido reportado por ser expresado mediante terminaciones nerviosas glicinérgicas en médula espinal de rata, en tanto que GlyT1 parece ser expresado preferentemente por células gliales. Estos estudios de expresión, han conducido a la sugerencia de que GlyT2 es responsable, predominantemente, que la captación de glicina en sinapsis glicinérgicas, en tanto que GlyT1 está implicado en monitorear la concentración de glicina en los alrededores de la sinapsis que expresan el receptor NMDA. Los estudios funcionales recientes en ratas, han mostrado que el bloqueo de GlyT1 con el inhibidor potente (N-[3-(4'-fluorofenil)f3-(4'-fenilfenoxi)propil])-sarcosina (NFPS), potencia la actividad del receptor NMDA y la potenciación a largo plazo dependiente del receptor NMDA en ratas.
La clonación molecular ha revelado en forma adicional la existencia de tres variantes de GlyT1, denominadas GlyT-1a, GlyT-1b y GlyT-1c, cada una de las cuales desempeña una distribución única en el cerebro y tejidos periféricos. Las variantes surgen por una división diferencial y uso de exón, y difieren en sus regiones N-terminal.
Los efectos fisiológicos de GlyT1 en las regiones del cerebro anterior junto con reportes clínicos que muestran los efectos benéficos del inhibidor GlyT1, sarcosina, en mejorar los síntomas de pacientes con esquizofrenia, sugiere que los inhibidores GlyT1 selectivos, representan una nueva clase de fármacos antipsicóticos.
Los inhibidores del transportador de glicina ya son conocidos en la técnica, por ejemplo: ?? 25 25 20 25 WO 2005023261 ?? (también ver la Publicación de Hashimoto K., Patentes Recientes en Descubrimiento de Fármacos CNS, 2006, 1, 43-53; Harsing L. G. y asociados, Química Médica Actual, 2006, 13, 1017-1044; Javitt D. C, Psiquiatría Molecular (2004) 9, 984-997; Lindsley, CW. y asociados, Tópicos Actuales en Química Medicinal, 2006, 6, 771-785; Lindsley CW. y asociados, Tópicos Actuales en Química Medicinal, 2006, 6, 1883-1896).
Fue objeto de la presente invención proporcionar inhibidores de transportador de glicina adicionales.
Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a tetrahidroisoquinolinas de la fórmula (la) es hidrógeno, alquilo, alquilo halogenado, h id roxia Iq u i lo , alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, alquil ox i carbonilaminoalquilo, alqu ¡lamino carbón Mam inoal quilo, dialquilaminocarbonilaminoalquilo, alquilsulfonilaminoal quilo, arilalquilaminoalquilo, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilo halogenado, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo halogenado, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, (alquilo halogenado)aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alcoxi halogenado, alquilcarboniloxi, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi , aminoalcoxi, alquilaminoalcoxi, dialquilaminoalcoxi, alquilcarbonilaminoalcoxi, arilcarbonilaminoalcoxi, alcoxicarbonilaminoalcoxi, arilalcoxi, alquilsulfonilaminoalcoxi, (alquilo halogenado)sulfonilaminoalcoxi, a ri Is u Ifon i I aminoalcoxi, (arilalquil)sulfonilaminoalcoxi, heterociclilsu Ifon Mam inoálcoxi, heterociclilalcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, alquiltio, alquiltio halogenado, alquilamino, (alquilo halogenado)amino, dialquilamino, di-(alquilo halogenado)amino, alquilcarbonilamino, (alquilo halogenado)carbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, (alquilo halogenado)sulfonilamino, arilsulfonilamino o heterociclilo opcionalmente sustituido; W es -NR8- o un enlace; A1 es alquileno opcionalmente sustituido o un enlace; Q es -S(0)2- o -C(O)-; ' I Y es -NR9- o un enlace; A2 es alquileno opcionalmente sustituido, alquiléno-O-alquileno, alquileno-N R10-alquileno, arileno opcional;mente sustituido, heteroarileno opcionalmente sustituido o un enlace; X es -O-, -NR11-, -S- o alquileno opcionalmente sustituido; 2 ! R es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo halogenado, i hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, -CN, arilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alcoxi halogenado, alqueniloxi, arilalcoxi, alquilcarboniloxi, alquiltio, a Iq u ilsu.lf i nilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, amino, alquilámino, alquenilamino o heterociclilo opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi, ó dos radicales R3 juntos con el átomo de carbono al cual se adhiere forman un grupo carbonilo; R4 es hidrógeno, alquilo, alquilo halogenado, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo, (alquilo halogenado)carbonilo, arilcarbonilo, i alquilaminocarbonilo, alquenilo, -C( = NH)NH2, -C( = NH)NHCN, ? alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, -NO o heterociclilo; j R5 es alquilo opcionalmente sustituido, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heterociclilalquilo, arilo opcionalmente I sustituido o hidroxi; R6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o hidroxi, o ¡ R5, R6 juntos con carbonilo o alquileno opcionálmente sustituido, en donde un -CH2- de alquileno, puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o -NR 2-; 1 R7 es arilo opcionálmente sustituido, ciclóalquilo opcionálmente sustituido o heterociclilo opcionálmente sustituido; i R8 es hidrógeno o alquilo; | I R9 es hidrógeno, alquilo o aminoalquilo; R 0 es hidrógeno, alquilo o alquilsulfonilo; R11 es hidrógeno o alquilo; o R9, R1 junto son alquileno, y i 1 R12 es hidrógeno o alquilo; j o una sal fisiológicamente tolerada de los mismos. ! J La presente invención se refiere además a tetrahidroisoquinolinas de la fórmula (Ib) en donde R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son tal como se define en la presente invención. ¡ Dichos compuestos, es decir, las tetrahidroisoquino!linas y sus sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas, son inhibidores del transportador de glicina y por lo tanto son útiles i como farmacéuticos.
La presente invención se refiere por lo tanto en forma adicional a los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) para utilizarse en terapia.
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un transportador y un compuesto de la fórmula (la) o (Ib).
En particular, los compuestos, es decir las tetrahidroisoquinolinas y sus sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas son inhibidores del transportador de glicina GlyT1.
La presente invención se refiere por lo tanto en forma adicional a los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) para utilizarse para inhibir el transportador de glicina.
La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) en la fabricación de un medicamento para inhibir el transportador de glicina GlyT1 y a métodos correspondientes para inhibir el transportador de glicina GlyT1.
Los inhibidores del transporte de glicina y en particular, inhibidores del transportador de glicina GlyT1, son conocidos como útiles para tratar una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos.
La presente invención se refiere por lo tanto, en forma adicional a los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) para utilizarse para tratar un trastorno neurológico o psiquiátrico.
La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de la fórmula (la) o (Ib) en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno neurológico o psiquiátrico y a métodos correspondientes para tratar dichos trastornos.
La presente invención se refiere en forma adicional a dihidroisoquinolinas de la fórmula (lia) en donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X, R2, R3, R5, R6 y R7 son tal como se define en la presente invención.
La presente invención se refiere en forma adicional a dihidroisoquinolinas de la fórmula (llb) en donde R2, R3, R5, R6 y R7 son tal como se define en la presente invención.
Las dihidroisoquinolinas de la fórmula (lia) y (llb) son útiles como intermediarios en la preparación de inhibidores GlyT1, en particular los de la fórmula (la) y (Ib), respectivamente.
Descripción Detallada de la Invención Siempre que las tetrahidroisoquinolinas de la fórmula (la) y (Ib) de una constitución determinada, pueden existir en diferentes distribuciones de espacio, por ejemplo si poseen uno o más centros de asimetría, anillos polisustituidos o enlaces dobles, o como para isómeros diferentes, también es posible utilizar mezclas enantioméricas, en particular racematos, mezclas diastereoméricas y mezclas tautoméricas, sin embargo, preferentemente, los enantiómeros, diastereómeros y tautómeros potencialmente puros, respectivos, de los compuestos de la fórmula (la) y (Ib) y/o de sus sales.
De acuerdo con una modalidad, un enantiómero de las tetrahidroisoquinolinas de la presente invención tiene la siguiente fórmula: en donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X, R2, R3, R4, R5, Re y R7 son tal como se define en la presente invención.
De acuerdo con otra modalidad, un enantiómero de las tetrahidroisoquinolinas de la presente invención tiene la siguiente fórmula: en donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son tal como se define en la presente invención.
Las sales fisiológicamente toleradas de las tetrahidroisoquinolinas de la fórmula (la) y (Ib), son especialmente sales de adición de ácido con ácidos fisiológicamente tolerados. Los ejemplos de ácidos orgánicos o inorgánicos fisiológicamente tolerados, adecuados, son ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido C1-C4-alquilsulfónico, tal como ácido metansulfónico, ácidos cicloalifáticos sulfónicos, tal como ácido S-( + )-10-canforsulfónico, ácidos sulfónicos aromáticos tales como ácido bencensulfónico y ácido toluensulfónico, ácidos di y tricarboxílicos y ácidos hidroxicarboxílicos, que tienen 2 a 10 átomos de carbono, tales como ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glicólico, ácido adípico y ácido benzoico. Se describen otros ácidos utilizables, por ejemplo, en la Publicación de Arzneimittelforschung [Avances en investigación de fármaco], Volumen 10, páginas 224 ff., Birkháuser Verlag, Basel y Stuttgart, 1966.
Las porciones orgánicas mencionadas en las definiciones anteriores de las variables son - igual que el término halógeno - términos colectivos para descripciones individuales de los miembros de grupos individuales. El prefijo Cn-Cm, indica en cada caso el posible número de átomos de carbono en el grupo.
A menos que se indique de otra manera, el término "sustituido" significa que un radical es sustituido con 1, 2 ó 3, especialmente 1, sustituyente, los cuales son seleccionados en particular del grupo que consiste en halógeno, d-d-alquilo, hidroxi-C1-C4-alquilo, C 3-C12- e te roe i el i I -alquilo, d-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo, amino-Ci-C4-alquilo, d-C4-alquenilo, OH, SH, CN, CF3, 0-CF3, COOH, 0-CH2-COOH, d-C6-alcoxi, d-C6-alquiltio, C3-C7-cicloalquilo, COO-d-C6-alquilo, CONH2, CONH-Ci-C6-alquilo, S02NH-Ci-C6-alquilo, CON-(d-C6-alquil)2, S02N-(d-C6-alquil)2, NH2, NH-d-C6-alquilo, N-(d-C6-alquil)2, NH-(d-C4-alquil-C6-d2-arilo), NH-CO-d-C6-alquilo, NH-S02-d-C6-alquilo, S02-d-C6-alquilo, C6-C12-arilo, 0-C6-C12-arilo, 0-CH2-C6-C12-arilo, CONH-C6-C12-arilo, S02NH-C6-C12-arilo, CONH-C3-Ci2-heterociclilo, S02N H-C3-Ci2-heterociclilo, SC^-Ce-ds-arilo, NH-S02-C6-C12-arilo, NH-CO-C6-C12-arilo, NH-S02-C3-C12-heterociclilo, NH-CO-C3-C12-heterociclilo y C3-C 2-heterociclilo (C1-C4-haloalquilo, C3-C12-aril-alquilo, CO-d-C6-alquilo, COO-Ci-C4-alquil-C3-C 2-arilo, COO-d-d-alquil-Cs-da-heterociclilo, C1-C4-haloalcox¡ y carbamoilamino siendo ejemplos adicionales de dichos sustituyentes), en donde el arilo y heterociclilo a su vez, pueden ser no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, Ci-C4-alcoxi y d-C -haloalcoxi.
El término halógeno, indica en cada caso, fluoro, bromo, cloro o yodo, en particular fluoro o cloro.
Ci-C4-Alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de un grupo alquilo son metilo, C2-C4-alquilo tal como etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, 2-butilo, iso-butilo o ter-butilo. Ci-C2-Alquilo es metilo o etilo, Ci-C3-alquilo es adicionalmente n-propilo o isopropilo. d-Ce-Alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metilo, C2-C -alquilo tal como se menciona anteriormente, y también pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1,1-dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, , 1 -dimetilbutilo , 1,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1 ,2,2-trimetilpropilo, 1 -etil-1 -metilpropilo y 1-etil-2-metilpropilo.
C i -C4-a Iq u i lo halogenado, es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente 1 ó 2 átomos de carbono, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por 1 , 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes, tal como en halogenometilo, dihalogenometilo, trihalogenometilo, (R)-1 -halogenoetilo, (S)-1-halogenoetilo, 2-halogenoetilo, 1 ,1 -dihalogenoetilo, 2,2-dihalogenoetilo, 2,2,2-trihalogenoetilo, (R)-1 -halogenopropilo, (S)-1 -halogenopropilo, 2-halogenopropilo, 3-halogenopropilo, 1 , 1 -dihalogenopropilo, 2,2-dihalogenopropilo, 3,3-dihalogenopropilo, 3,3,3-trihalogenopropilo, (R)-2-halogeno-1 -metiletilo, (S)-2-halogeno-1 -metiletilo, (R)-2,2-dihalogeno-1 -metiletilo, (S)-2,2-dihalogeno-1 -metiletilo, (R)-1 ,2-dihalogeno-1 -metiletilo, (S)-1, 2 -dihalogeno-1 - metiletilo, (R)-2,2,2-trihalogeno-1 -metiletilo, (S)-2, 2, 2-trihalogeno-1 -metiletilo, 2-halogeno-1 -(halogenometil) etilo, 1-(dihalogenometil)-2,2-dihalogenoetilo, (R)-1 -halogenobutilo, (S)-1 -halogenobutilo, 2-halogenobutilo, 3-halogenobutilo, 4-halogenobutilo, 1 , 1 -dihalogenobutilo; 2,2-dihalogenobutilo, 3,3-dihalogenobutilo, 4,4-dihalogenobutilo, 4,4,4-trihalogenobutilo, etc. Los ejemplos particulares incluyen los grupos C -C* alquilo fluorinados como se define, tal como trifluorometilo.
C6-C12-Aril-Ci-C4-alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente 1 ó 2 átomos de carbono, más preferentemente 1 o dos átomos de carbono, en particular uno o dos átomos de carbono, en donde un átomo de hidrógeno es remplazado por C6-Ci2-arilo, tal como en bencilo.
Hidroxi-d-CA-alquilo es un grupo alquilo de cadena recta 0 ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente r 1 ó 2 átomos de carbono, en donde uno o dos átomos de hidrógeno son reemplazados por uno o dos grupos hidroxilo, tal como en hidroximetilo, (R)-1 -hidroxietilo, (S)-1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo, (R)-1 -hidroxipropilo, (S)-1 -hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, (R)-2-hidroxi-1 -metiletilo, (S)-2-hidroxi-1 -metiletilo, 2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etilo, (R)-1-hidroxibutilo, (S)-1 -hidroxibutilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo.
C1-C6-Alcoxi-C1-C -alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferentémente 1 ó 2 átomos de carbono, en donde uno o dos átomos de hidrógeno son reemplazados por uno o dos grupos alcoxi que tienen 1 a 6, preferentemente 1 a 4, en particular 1 ó 2 átomos de carbono, tal como en metoximetilo, (R)-1 -metoxietilo, (S)-1-metoxietilo, 2-metoxietilo, (R)-1 -metoxipropilo, (S)-1-metoxipropilo, 2-metoxipropilo, 3-metoxipropilo, (R)-2-metoxi-1 - metiletilo, (S)-2-metoxi-1 -metiletilo, 2-metoxi-1- (metoximetil)etilo, (R)-1 -metoxibutilo, (S)-1 -metoxibutilo, 2-metoxibutilo, 3-metoxibutilo, 4-metoxibutilo, etoximetilo, (R)-1-etoxietilo, (S)-1 -etoxietilo, 2-etoxietilo, (R)-1 -etoxipropilp, (S)-1-etoxipropilo, 2-etoxipropilo, 3-etoxipropilo, (R)-2-etoxi-1 -metiletilo, (S)-2-etoxi-1 -metiletilo, 2-etoxi-1 -(etoximetil)etilo, (R)-1 -etoxibutilo, (S)-1 -etoxibutilo, 2-etoxibutilo, 3-etoxibutilo, 4-etoxibutilo.
Amino-Ci-C4-alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente 1 ó 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, en donde un átomo de hidrógeno es reemplazado por un grupo amino, tal como en aminometilo, 2-aminoetilo. es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente 1 ó 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, en donde un átomo de hidrógeno es reemplazado por un grupo d-Ce-alquilamino, en particular por un grupo C -C4-alquilamino, tal como en metilaminometilo, etilaminometilo, n-propilaminometilo, iso-propilaminometilo, n-butilaminometilo, 2-butilaminometilo, iso-butilaminometilo o ter-butilaminometilo.
Di-C1-C6-Alquilamino-C1-C4-alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente 1 ó 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, en donde un átomo de hidrógeno es reemplazado por un grupo di-d-Ce-alquilamino, en particular por un grupo di-C1-C -alquilamino, tal como en dimetilaminometilo.
C1-C6-Alquilcarbonilamino-Ci-C4-alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente 1 ó 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, en donde un átomo de hidrógeno es reemplazado por un grupo d-Ce-alquilcarbonilamino, en particular por un grupo C1-C4-alquilcarbonilamino, tal como en metilcarbonilaminometilo, etilcarbonilaminometilo, n-propilcarbonilaminometilo, iso-propilcarbonilaminometilo, n-butilcarbonilaminometilo, 2-butilcarbonilaminometilo, iso-butilcarbonilaminometilo o ter-butilcarbonilaminometilo.
C -C6-Alquilaminocarbonilamino-C1-C4-alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente 1 ó 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, en donde un átomo de hidrógeno es reemplazado por un grupo d-Ce-alquilaminocarbonilamino, en particular por un grupo C1-C4-alquilaminocarbonilamino, tal metilaminocarbonilamino metilo, etilaminocarbonilaminometilo, n-propilaminocarbonilaminometilo, iso-propilaminocarbonilaminometilo, n-butilaminocarbonilaminometilo, 2-butilaminocarbonilaminometilo, iso-butilaminocarbonilaminometilo o ter-butilaminocarbonilaminometilo.
Di-Ci-C6-alquilaminocarbonilamino-C -C4-alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente 1 ó 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, en donde un átomo de hidrógeno es reemplazado por un grupo di-C -C4-alquilaminocarbonilamino, en particular por un grupo di-Ci-C4-alquilaminocarbonilamino, tal como en dimetilaminocarbonilaminometilo, dimetilaminocarbonilaminoetilo, dimetilaminocarbonilaminon-propilo. d-Ce-Alquilsulfonilamino-C!-Ci-alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente 1 a 3 átomos de carbonOj más preferentemente 1 ó 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, en donde un átomo de hidrógeno es reemplazado por un grupo d-Ce-alquilsulfonilamino, en particular por un grupo C1-C -alquilsulfonilamino, tal como en metilsulfonilaminometilo, etilsulfonilaminometilo, n-propilsulfonilaminometilo, iso-propilsulfonilaminometilo, n-butilsulfonilaminometilo, 2-butilsulfonilaminometilo, iso-butilsulfonilaminometilo o ter-butilsulfonilaminometilo.
(C6-Ci2-Aril-Ci-C6-alquil)amino-C1-C4 alquilo- es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente 1 ó 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, en donde un átomo de hidrógeno es reemplazado por un grupo (C6-C12-aril-Ci-C6-alquil)amino, en particular un grupo (C6-C12-aril-C1-C2-alquil)amino, tal como en bencilaminometilo.
C3-C12-Heterociclil-Ci-C4-alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente 1 ó 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, en donde un átomo de hidrógeno es reemplazado por C3-C12-heterociclilo, tal como en N-pirrolidinilmetilo, N-piperidinilmetilo, N-morfolinilmetilo.
C3-Ci2-Cicloalquilo es un radical cicloalifático que tiene de 3 a 12 átomos de carbono. En particular 3 a 6 átomos de carbono forman la estructura cíclica, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. La estructura cíclica puede ser no sustituida o puede llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales d-C4 alquilo, preferentemente uno o más radicales de metilo.
Carbonilo es >C = 0.
Ci-C6-Alquilcarbonilo es un radical de la fórmula R-C(O)-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4, en particular 1 ó 2 átomos de carbono, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos incluyen acetilo, propionilo, n-butiriló, 2-metiipropionilo, pivaloilo.
Ci-C6-alquilcarbonilo halogenado es Ci-Ce-alquilcarbonilo tal como se define en la presente invención, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
C6-Ci2-Arilcarbonilo es un radical de la fórmula R-C(O)-, en donde R es un radical arilo que tiene 6 a 12 átomos de carbono tal como se define en la presente invención. Los ejemplos incluyen benzoilo.
Ci-C6-Alcoxicarbonilo es un radical de la fórmula R-O-C(O)-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4, en particular 1 ó 2 átomos de carbono tal como se define en la presente invención. Los ejemplos incluyen metoxicarbonilo.
Ci-Ce-alcoxicarbonilo halogenado es un Ci-C6-alcoxicarbonilo tal como se define en la presente invención, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
C6-C12-Ariloxicarbonilo es un radical de la fórmula R-O-C(O)-, en donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono tal como se define en la presente invención. Los ejemplos incluyen fenoxicarbonilo.
Ciano es -C=N.
Aminocarbonilo es NH2C(0)-.
C-i-Ce-Alquilaminocarbonilo es un radical de la fórmula R- NH-C(O)-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4, en particular 1 ó 2 átomos de carbono tal como se define en la presente invención. Los ejemplos incluyen metilaminocarbonilo.
(C -C4-alquilo halogenado)aminocarbonilo, es un C^-C4-alquilaminocarbonilo tal como se define en la presente invención, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de hidrógeno idénticos o diferentes.
C6-C 2-Arilaminocarbonilo es un radical de la fórmula R-NH-C(O)-, en donde R es un radical arilo que tiene 6 a 12 átomos de carbono tal como se define en la presente invención. Los ejemplos incluyen fenilaminocarbonilo.
C2-C6-Alquenilo es un radical hidrocarburo insaturado simple, que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, por ejemplo vinilo, alil (2-propen-1 -ilo), 1 -propen-1 -ilo, 2-propen-2-ilo, metalil(2-metilprop-2-en-1 -ilo) y similares. C3-C5-Alquenilo es, en particular, alilo, 1 -metilprop-2-en-1 -ilo, 2-buten-1 -ilo, 3-buten-1-ilo, metalilo, 2-penten-1 -ilo, 3-penten-1 -ilo, 4-penten-1-ilo, 1 -metilbut-2-en-1 -ilo o 2-etilprop-2-en-1 -ilo.
C2-C6-Alquinilo es un radical de hidrocarburo insaturado, simple que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, por ejemplo etinilo, 2-propin-1 -ilo, 1 -propin-1 -ilo, 2-propin-2-ilo y similares.
C3-C5-Alquinilo es, en particular, 2-propin-1 -ilo, 2-butin-1-ilo, 3-butin- 1 -ilo, 2-pentin-1 -ilo, 3-pentin-1 -ilo, 4-pentin-1 -ilo.
C1-C -Alquileno es un grupo alquileno de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metileno y etileno.
C6-C12-Aril es un radical cíclico aromático, de 6 a 12 miembros, particular 6 a 10 miembros. Los ejemplos incluyen fenilo y naftilo.
C3-Ci2-Arileno es un diradical de arilo. Los ejemplos incluyen feb-1 ,4-ileno y fen-1 ,3-ileno. Un ejemplo adicional es fen-1 ,2-ileno.
Hidroxi es -OH.
Ci-Ce-Alcoxi es un radical de la fórmula R-O-, en donde R es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6, en particular 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, 2-butoxi, iso-butoxi (2-metilpropoxi), ter-butoxi pentiloxi, 1 -metilbutoxi , 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 1 -etilpropoxi, hexiloxi, 1 , 1 -dimetilpropoxi, 1 ,2-dimetilpropoxi, 1 -metilpentiloxi, 2-metilpentiloxi, 3-metilpentiloxi, 4-metilpentiloxi, 1,1-dimetilbutiloxi, 1 ,2-dimetilbutiloxi, 1 ,3-dimetilbutiloxi, 2,2-dimetilbutiloxi, 2,3-dimetilbutiloxi, 3,3-dimetilbutiloxi, 1-etilbutiloxi, 2-etil buti loxi , 1 , 1 ,2-trimetilpropoxi, 1,2,2-trimetilpropoxi, 1 -etil-1 -metilpropoxi y 1 -etil-2-metilpropoxi.
Ci-C6-alcoxi halogenado es un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4, en particular 1 ó 2 átomos de carbono, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes, tal como en halogenometoxi, dihalogenometoxi, trihalogenometoxi, (R)-1-halogenoetoxi, (S)- 1 -halogenoetoxi , 2-halogenoetoxi, 1,1-dihalogenoetoxi, 2,2-dihalogenoetoxi, 2,2,2-trihalogenoetoxi, (R)-1 -halogenopropoxi, (S)-1 -halogenopropoxi, 2-halogenopropoxi, 3-halogenopropoxi, 1 , 1 -dihalogenopropoxi, 2,2-dihalogenopropoxi, 3,3-dihalogenopropoxi, 3,3,3-trihalogenopropoxi, (R)-2-halogeno-1 -metiletoxi, (S)-2-halogeno-1 -metiletoxi, (R)-2,2-dihalogeno-1 -metiletoxi, (S)-2,2-dihalogeno-1 -metiletoxi, (R)-1 ,2-dihalogeno-1 -metiletoxi, (S)- ,2-di halogeno-1 -metiletoxi, (R)-2, 2, 2-tri halogeno-1 -metiletoxi, (S)-2, 2, 2-tri halogeno-1 -metiletoxi, 2- halogeno-1 - (halogenometil)etoxi, 1 -(di halogenometil)-2 ,2-di halogenoetoxi, (R)-1 -halogenobutoxi, (S)-1 -halogenobutoxi, 2-halogenobutoxi, 3-halogenobutox¡, 4-halogenobutoxi, 1 , 1 -dihalogenobutoxi, 2,2-dihalogenobutoxi, 3,3-dihalogenobutoxi, 4,4-dihalogenobutox¡, 4,4,4-trihalogenobutoxi, etc. Los ejemplos particulares incluyen grupos C1-C4 alcoxi fluorinados como se define, tal como trifluorometoxi.
Ci-Ce-Alquilcarboniloxi es un radical de la fórmula R-C(O)-O-, en donde R es un radical alquilo que tiene 1 a 6, preferentemente de 1 a 4, en particular 1 ó 2 átomos de carbono tal como se define en la presente invención. Los ejemplos incluyen acetiloxi, propioniloxi, n-butiriloxi, 2-metilpropioniloxi, pivaloiloxi.
C!-Ce-Hidroxialcoxi es un radical alcoxi que tiene 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono tal como se define en la presente invención, en donde uno o dos átomos de hidrógeno son reemplazados por hidroxi. Los ejemplos incluyen 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-hidroxipropoxi, 1-metil-2-hidroxietoxi y similares.
C1-C6-Alcoxi-C -C4-alcoxi es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente 1 ó 2 átomos de carbono tal como se define en la presente invención, en donde uno o dos átomos de hidrógeno son reemplazados por uno o dos radicales alcoxi que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono tal como se define en la presente invención. Los ejemplos incluyen metoximetoxi , 2-metoxietoxi, 1-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metoxipropoxi, 1 -metil-1 - metoxietoxi, etoximetoxi, 2-etoxietoxi, 1 -etoxietoxi, 3-etoxipropoxi, 2-etoxipropoxi, 1 -metil-1 -etoxietoxi y similares.
Amino-C -C4-alcoxi es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferentemente 1 ó 2 átomos de carbono tal como se define en la presente invención, en donde un átomo de hidrógeno es reemplazado por un grupo amino. Los ejemplos incluyen 2-aminoetoxi.
C1-C6-Alquilamino-C1-C4-alcoxi es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferentemente 1 ó 2 átomos de carbono tal como se define en la presente invención, en donde un átomo de hidrógeno es reemplazado por un grupo alquilamino que tiene 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono tal como se define en la presente invención. Los ejemplos incluyen metilaminometoxi, etilaminometoxi, n-propilaminometoxi; iso-propilaminometoxi, n-butilaminometoxi, 2-butilaminometoxi , iso-butilaminometoxi, ter-butilaminometoxi, 2-(metilamino)etoxi , 2-(etilamino)etoxi, 2-(n-propilamino)etoxi, 2-(iso-propilamino)etoxi, 2-(n-butilamino)etox¡, 2-(2-butilamino)etoxi, 2-(iso-butilamino)etoxi, 2-(ter-butilamino)etox¡.
Di-C -C6-alquilamino-C1-C4-alcoxi es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferentemente 1 ó 2 átomos de carbono tal como se define en la presente invención, en donde un átomo de hidrógeno es reemplazado por un grupo di-alquilamino que tiene 1 a 6, preferentemente 1 a 4 átomos de carbono tal como se define en la presente invención. Los ejemplos incluyen dimetilaminometoxi, dietilaminometoxi, N-metil-N-etilamino)etoxi, 2-(dimetilamino)etoxi, 2-(dietilamino)etoxi, 2-(N-metil-N-etilamino)etoxi.
Ci-C6-Alquilcarbonilamino-Ci-C4-alcoxi es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferentemente 1 ó 2 átomos de carbono tal como se define en la presente invención, en donde un átomo de hidrógeno es reemplazado por un grupo alquilcarbonilamino, en donde el grupo alquilo tiene de 1 a 6, preferentemente 1 a 4 átomos de carbono tal como se define en la presente invénción. Los ejemplos incluyen metilcarbonilaminometoxi, etilcarbonilaminometoxi, n-propilcarbonilaminometoxi, iso-propilcarbonilaminometoxi, n-butilcarbonilaminometoxi, 2-butilcarbonilaminometoxi, iso-butilcarbonilaminometoxi, ter-butilcarbonil-aminometoxi, 2-(metilcarbonilamino)etoxi, 2-(etilcarbonilamino)etoxi, 2-(n-propilcarbonilamino)etoxi, 2-(iso-propilcarbonilamino)etoxi, 2-(n-butilcarbonilamino)etoxi, 2-(2-butilcarbonilamino)etoxi, 2-(iso-butilcarbonil-amino)etoxi, 2-(ter-butilcarbonilamino)etoxi.
C6-C 2-Arilcarbonilamino-C1-C4-alcoxi es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferentemente 1 ó 2 átomos de carbono tal como se define en la presente invención, en donde un átomo de hidrógeno es reemplazado por un grupo C6-Ci2-arilcarbonilamino tal como se define en la presente invención. Los ejemplos incluyen 2-(benzoilamino)etoxi.
C1-C6-Alcoxicarbonilamino-C1-C4-alcoxi es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferentemente 1 ó 2 átomos de carbono tal como se define en la presente invención, en donde un átomo de hidrógeno es reemplazado por un grupo alcoxicarbonilamino, en donde el grupo alcoxi tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono tal como se define en la presente invención. Los ejemplos incluyen metoxicarbonilaminometoxi, etoxicarbonilaminometoxi, n-propoxicarbonilaminometoxi, iso-propoxicarbonilaminometoxi, n-butoxicarbonilaminometoxi, 2-butoxicarbonilaminometoxi, iso-butoxicarbonilaminometoxi, ter-butoxicarbonilaminometoxi, 2-(metoxicarbonilamino)etoxi, 2-(etoxicarbonil-amino)etoxi , 2-(n-propoxicarbonilamino)etoxi, 2-(iso-propoxicarbonilamino)etoxi, 2-(n-butoxicarbonilamino)etoxi, 2-(2-butoxicarbonilamino)etoxi, 2-(iso-butoxicarbonilamino)etoxi, 2-(ter-butoxicarbonilamino)etoxi.
C2-C6-Alqueniloxi es un radical de la fórmula R-O-, en donde R es grupo alquenilo de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 6, en particular 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen viniloxi, aliloxi (2-propen-1 -iloxi) , 1-propen-1-iloxi, 2-propen-2-iloxi, metaliloxi (2-metilprop-2-en-1 -iloxi) y similares. C3-C5-Alqueniloxi es, en particular, aliloxi, 1-metilprop-2-en-1 -iloxi, 2-buten-1 -iloxi , 3-buten-1 -iloxi, metaliloxi, 2-penten-1 -iloxi, 3-penten-1 -iloxi, 4-penten-1 -iloxi , 1 -metilbut-2-en- -iloxi o 2-etilprop-2-en- -iloxi .
C6-Ci2-Aril-C1-C -alcoxi es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferentemente 1 ó 2 átomos de carbono tal como se define en la presente invención, en donde un átomo de hidrógeno es reemplazado por un grupo C6-C12-arilo tal como se define en la presente invención. Los ejemplos incluyen benciloxi.
C -C6-Alquilsulfonilamino-C -C -alcoxi es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferentemente 1 ó 2 átomos de carbono tal como se define en la presente invención, en donde un átomo de hidrógeno es reemplazado por un grupo alquil-sulfonilamino que tiene 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono tal como se define en la presente invención. Los ejemplos incluyen 2-(metilsulfonilamino)etoxi, 2-(etilsulfonilamino)etoxi, 2-[(2-metilpropil)sulfonilamino]etox¡.
(CT-Ce-alquilo halogenado)sulfonilamino-C1-C4-alcoxi, es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferentemente 1 ó 2 átomos de carbono tal como se define en la presente invención, en donde un átomo de hidrógeno es reemplazado por un grupo alquilsulfonilamino que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono tal como se define en la presente invención, en donde el grupo alquilo es halogenado. Los ejemplos incluyen 2-(trifluorometilsulfonilamino)etoxi.
C6-C12-Arilsulfonilamino-C -C4-alcoxi es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferentemente 1 ó 2 átomos de carbono tal como se define en la presente invención, en donde un átomo de hidrógeno es reemplazado por un grupo C6-C12-arilsulfonilamino tal como se define en la presente invención. Los ejemplos incluyen 2-(fenilsulfonilamino)etoxi, 2-(naftilsulfonilamino)etoxi.
(C6-C12-Aril-C1-C6-alquil)sulfonilamino-Ci-C4-alcoxi es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferentemente 1 ó 2 átomos de carbono tal como se define en la presente invención, en donde un átomo de hidrógeno es reemplazado por un grupo (C6-C^-aril-C!-Ce-alquilJsulfonilamino, preferentemente por un grupo (Ce-C^-aril-d-Ca-alquiOsulfonilamino. Los ejemplos incluyen 2-(bencilsulfonilamino)etoxi.
C3-C 2-Heterociclilsulfonilamino-Ci-C4-alcoxi es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferentemente 1 ó 2 átomos de carbono tal como se define en la presente invención, en donde un átomo de hidrógeno es reemplazado por un grupo C3-Ci2-hetérociclilsulfonilamino tal como se define en la presente invención. Los ejemplos incluyen 2-(piridin-3-il-sulfonilamino)etoxi.
C3-C12-Heterociclil-Ci-C4-alcoxi es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferentemente 1 ó 2 átomos de carbono tal como se define en la presente invención, en donde un átomo de hidrógeno es reemplazado por un grupo C3-Ci2-heterociclilo tal como se define en la presente invención. Los ejemplos incluyen 2-(N-pirrolidinil)etoxi, 2-(N-morfolinil)etoxi y 2-(N-imidazolil)etoxi.
C1-C2-Alquilenodioxo es un radical de la fórmula -O-R-O-, en donde R es grupo alquileno de cadena recta o ramificada que tiene 1 ó 2 átomos de carbono tal como se define en la presente invención. Los ejemplos incluyen metilenodioxo.
C6-C 2-Ariloxi es un radical de la fórmula R-O-, en donde R es un grupo arilo que tiene de 6 a 12, en particular 6 átomos de carbono tal como se define en la presente invención. Los ejemplos incluyen fenoxi.
C3-C12-Heterocicliloxi es un radical de la fórmula R-O-, en donde R es un grupo C3-C12-heterociclilo que tiene 3 a 12, en particular de 3 a 7 átomos de carbono tal como se define en la presente invención. Los ejemplos incluyen piridin-2-iloxi.
Ci-C6-Alquiltio es un radical de la fórmula R-S-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono tal como se define en la presente invención. Los ejemplos incluyen metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, 1 -metilbutiltio, 2-metilbutiltio, 3-metilbutiltio, 2 ,2-dimetilpropiltio, 1 -etilpropiltio, hexiltio, 1 , 1 -dimetilpropiltio, 1 ,2-dimetilpropiltio, 1 -metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 4-metilpentiltio, 1 , 1 -dimetilbutiltio, 1,2-dimetilbutiltio, 1 ,3-dimetilbutiltio, 2,2-dimetilbutiltio, 2,3-dimetilbutiltio, 3,3-dimetilbutiltio, 1 -etilbutiltio, 2-etMb utiltio . 1 , 1 ,2-trimetilpropiltio, 1 ,2,2-trimetilpropiltio, 1-etil-1-metilpropilo y 1 -etil-2-metilpropilo.
Ci-Ce-alquiltio halogenado es un radical de la fórmula R-S-, en donde R es un radical alquilo halogenado que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono tal como se define en la presente invención. Los ejemplos incluyen i halogenometiltio, dihalogenometiltio, trihalogenometiltio, (R)-1-halogenoetiltio, (S)-1 -halogenoetiltio, 2-halogenoetiltio, 1,1-dihalogenoetiltio, 2, 2-d i halogenoetiltio, 2, 2, 2-tri halogenoetiltio, (R)-1 -halogenopropiltio, (S)-1 -halogenopropiltio, 2-halogenopropiltio, 3-halogeno ropiltio, 1,1-d ¡halogenopropiltio, 2,2-dihalogenopropiltio, 3,3-dihalogenopropiltio, 3,3,3-trihalogenopropiltio, (R)-2-halogeno-1 -metiletiltio, (S)-2-halogeno-1 -metiletiltio, ( R)-2,2-d ¡halógeno- 1 -metiletiltio, (S)-2, 2-dihalogeno-1 -metiletiltio, (R)-1,2-dihalogeno-1 -metiletiltio, (S)-1,2-dihalogeno-1 -metiletiltio, (R) -2,2,2 -trihalogeno- -metiletiltio, (S)-2, 2, 2-trih a logen o- 1 -metiletiltio, 2-halogeno-1 -(halogenometil)etiltio, 1 -(dihalogenometil)-2,2-d ¡halogenoetiltio, (R)-1 -halogenobutiltio, (S)-1 -halogenobutiltio, 2-halogenobutiltio, 3-halogenobutiltio, 4-halogenobutiltio, 1,1-dihalogenobutiltio, 2,2-dihalogenobutiltio, 3,3-dihalogenobutiltio, 4,4-dihalogenobutiltio, 4,4,4-trihalogenobutiltio, etc. Los ejemplos particulares incluyen grupos C1-C4 alquiltio fluorinados como se define, tal como trifluorometiltio. d-Ce-Alquilsulfinilo es un radical de la fórmula R-S(O)-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono tal como se define en la presente invención. Los ejemplos incluyen metiisulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo, pentilsulfinilo, 1- metilbutilsulfinilo, 2-metilbutilsulfinilo, 3-metilbutilsulfinilo, 2,2-dimetilpropilsulfinilo, 1 -etilpropilsulfinilo, hexilsulfinilo, 1,1-dimetilpropilsulfinilo, 1 ,2-dimetilpropilsulfinilo, 1-metilpentilsulfinilo, 2-metilpentilsulfinilo, 3-metilpentilsulfinilo, 4-metilpentilsulfinilo, 1 ,1 -dimetilbutilsulfinilo, 1,2-dimetilbutilsulfinilo, 1 ,3-dimetilbutilsulfinilo, 2,2-dimetilbutilsulfinilo, 2,3-dimetilbutilsulfinilo, 3,3-dimetilbutilsulfinilo, 1 -etilbutilsulfinilo, 2-etilbutilsulfinilo, 1 ,1 ,2-trimetilpropilsulfinilo, 1 , 2, 2 -trim etilpropilsulfinilo, 1 -etil-1 -metilpropilo y 1 -etil-2-metilpropilo. d-Ce-Alquilsulfonilo es un radical de la fórmula R-S(0)2-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono tal como se define en la presente invención. Los ejemplos incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo, pentilsulfonilo, 1-metilbutilsulfonilo, 2-metilbutilsulfonilo, 3-metilbutilsulfonilo, 2,2-dimetilpropilsulfonilo, 1-etilpropilsulfonilo, hexilsulfonilo, 1 , 1 -dimetilpropilsulfonilo, 1 ,2-dimetilpropilsulfonilo, 1-metilpentilsulfonilo, 2-metilpentilsulfonilo, 3-metilpentilsulfonilo, 4-metilpentilsulfonilo, 1 , 1 -dimetilbutilsulfonilo, 1,2-dimetilbutilsulfonilo, 1 ,3-dimetilbutilsulfonilo, 2,2-dimetilbutilsulfonilo, 2,3-dimetilbutilsulfonilo, 3,3-dimetilbutilsulfonilo, 1 -etilbutilsulfonilo, 2-etilbutilsulfonilo, 1,1,2-trimetilpropilsulfonilo, 1,2,2-trimetilpropilsulfonilo, 1-etil-1 -metilpropilo y 1 -etil-2-metilpropilo.
(Ci-C6-alquilo halogenado)sulfonilo, es un d-C6-alquilsulfonilo tal como se define en la presente invención, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno, son reemplazados por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
C6-C 2-Arilsulfonilo es un radical de la fórmula R-S(0)2-, en donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono tal como se define en la presente invención. Los ejemplos incluyen fenilsulfonilo.
(C6-C12-Aril-d-C4-alquil)sulfonilo es un radical de la fórmula R-S(0)2-, en donde R es un radical C6-C 12-aril-C , -C4-alquilo, en particular un radical d-d2-aril-d-C2-alqu¡lo tal como se define en la presente invención. Los ejemplos incluyen bencilsulfonilo.
C3-C12-Heterociclilsulfonilo es un radical de la fórmula R- S(0)2-, en donde R es C3-Ci2-heterociclilo tal como se define en la presente invención.
Aminosulfonilo es NH2-S(0)2-. d-C6-Alquilaminosulfonilo es un radical de la fórmula R-NH-S(0)2-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono tal como se define en la presente invención. Los ejemplos incluyen metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, n-propilaminosulfonilo, iso-propilaminosulfonilo, n-butilaminosulfonilo, 2-butilaminosulfonilo, iso-butilaminosulfonilo, ter- butilaminosulfonilo.
Di-d-Ce-alquilaminosulfonilo es un radical de la fórmula RR'N-S(0)2- en donde R y R' son independientemente uno del otro un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono tal como se define en la presente invención. Los ejemplos incluyen dimetilaminosulfonilo, dietilaminosulfonilo, N-metil-N-etilaminosulfonilo.
C6-C12-Arilaminosulfonilo es un radical de la fórmula R-NH-S(0)2-, en donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12, preferentemente 6 átomos de carbono tal como se define en la presente invención.
Amino es NH2.
Ci-Ce-Alquilamino es un radical de la fórmula R-NH-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono tal como se define en la presente invención. Los ejemplos incluyen metilamino, etilamino, n-propilamino, iso-propilamino, n-butilamino, 2-butilamino, iso-butilamino, ter-butilamino.
(CT-Ce-alquilo halogenado)amino es un Ci-C6-alquilamino tal como se define en la presente invención, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Di-C!-Ce-alquilamino es un radical de la fórmula RR'N-, en donde R y R' son independientemente uno del otro, un radical alquilo que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono tal como se define en la presente invención. Los ejemplos incluyen dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino.
Di-íd-Ce-alquilo halogenado)amino, es un di-C!-Ce-alquilamino tal como se define en la presente invención, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Ci-Ce-Alquilcarbonilamino es un radical de la fórmula R- C(0)-NH-, en donde R es un radical alquilo que tiene 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono tal como se define en la presente invención. Los ejemplos incluyen acetamido(metilcarbonilamino), propionamido, n-butiramido, 2-metilpropionamido (isopropilcarbonilamino) , 2,2-dimetilpropionamido y similares.
(Ci-Ce-alquilo halogenado)carbonilamino es un Ci-Ce-alquilcarbonilamino tal como se define en la presente invención, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
C6-Ci2-Arilcarbonilamino es un radical de la fórmula R-C(0)-NH-, en donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono tal como se define en la presente invención.
Los ejemplos incluyen fenilcarbonilamino.
C2-C6-Alquenilamino es un radical de la fórmula R-NH-, en donde R es un grupo alquenilo de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 6, en particular 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen vinilamino, alilamino (2-propen-1 -ilamino), 1-propen-1 -ilamino, 2-propen-2-ilamino, metalilamino (2-metilprop-2-en-1 -ilamino) y similares. C3-C5-Alquenilamino es, en particular, alilamino, 1 -metilprop-2-en-1 -ilamino, 2-buten-1-ilamino, 3-buten-1 -ilamino, metalilamino, 2-penten-1 -ilamino, 3-penten-1-ilamino, 4-penten-1 -ilamino, 1 -metilbut-2-en-1 -ilamino o 2-etilprop-2-en-1 -ilamino.
CT-Ce-Alquilsulfonilamino es un radical de la fórmula R-S(0)2-NH-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono tal como se define en la presente invención. Los ejemplos incluyen metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, n-propilsulfonilamino, iso-propilsulfonilamino, n-butilsulfonilamino, 2-butilsulfonilamino, iso-butilsulfonilamino, ter-butilsulfonilamino.
(Ci-C6 alquilo halogenado)sulfonilamino es un d-C6-alquilsulfonilamino tal como se define en la presente invención, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
C6-C 2-Arilsulfonilamino es un radical de la fórmula R- S(0)2-NH-, en donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono tal como se define en la presente invención. Los ejemplos incluyen fenilsulfonilamino.
Nitro es -N02.
C3-Ci2-Heterociclilo es un radical heterocíclico de 3 a 12 miembros que incluyen un radical heterocíclico saturado, el cual generalmente tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos que forman anillos (miembros de anillo), un radical heterocíclico no aromático, insaturado, el cual generalmente tiene 5, 6 ó 7 átomos que forman anillos, y un radical heteroaromático (hetarilo), el cual generalmente tiene 5, 6 ó 7 átomos que forman anillos. Los radicales heterocíclicos pueden enlazarse a través de un átomo de carbono (enlazado-C) o un átomo de hidrógeno (enlazado-N) . Los radicales heterocíclicos preferidos comprenden un átomo de nitrógeno como un átomo de miembro de anillo, y opcionalmente 1, 2 0 3 heteroátomos adicionales como miembros de anillo, los cuales son seleccionados, independientemente uno del otro de O, S y N. De igual manera, los radicales heterocíclicos preferidos comprenden 1 heteroátomo como miembro de anillo, el cual es seleccionado de O, S y N, y opcionalmente 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno adicionales como miembros de anillo.
Los ejemplos de C3-C12-heterociclilo incluyen: Anillos saturados, de 3 a 4 miembros, enlazados-C, tal como 2-oxiranilo, 2-oxetanilo, 3-oxetanilo, 2-aziridinilo, 3- tietanilo, 1 -azetidinilo, 2-azetidinilo; anillos saturados, de 5 miembros, enlazados-C tales como tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, tetrahidropirrol-2-ilo, tetrahidropirrol-3-ilo, tetrahidropirazol-3-ilo, tetrahidropirazol-4-ilo, tetrahidroisoxazol-3-ilo, tetrahidroisoxazol-4-ilo, tetrahidroisoxazol-5-ilo, 1 ,2-oxatiolan-3-ilo, 1,2-oxatiolan-4-ilo, 1.2- oxatiolan-5-ilo, tetra h id roisotiazol-3-ilo, tetrahidroisotiazol- 4- ilo, tetrahidroisot¡azol-5-ilo, 1 , 2 -d i t i o I a n -3- i I o , 1 , 2-d itiola n -4-ilo, tetrahidroimidazol-2-ilo, tetrahidroimidazol-4-ilo, tetrahidrooxazol-2-ilo, tetrahidrooxazol-4-ilo, tetra h id rooxazol- 5- ilo, tetrahidrotiazol-2-ilo, tetrahidrotiazo|-4-ilo, tetrahidrotiazol-5-ilo, 1 ,3-dioxolan-2-ilo, 1 ,3-dioxolan-4-iló, 1,3-oxatiolan-2-ilo, 1 ,3-oxatiolan-4-ilo, 1 ,3-oxatiolan-5-ilo, 1,3-ditiolan-2-ilo, 1 , 3-d i t i o la n -4-i I o , 1 ,3,2-dioxatiolan-4-ilo; anillos saturados, de 6 miembros, enlazados-C, tales como tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2 - i I o , tetrahidrotiopiran-3-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1 ,3-dioxan-4-ilo, 1 ,3-dioxan-5-ilo, 1 ,4-dioxan-2-ilo, 1.3- ditian-2-ilo, 1 ,3-ditian-4-ilo, 1 , 3-d itia ?-5-i lo , 1 ,4-ditian-2-ilo, 1 ,3-oxatian-2-ilo, 1 ,3-oxatian-4-ilo, 1 ,3-oxatian-5-ilo, 1,3-oxatian-6-ilo, 1 ,4-oxatian-2-ilo, 1 ,4-oxatian-3-ilo, 1 ,2-ditian-3-ilo, 1 ,2-ditian-4-ilo, hexahidropirimidin-2-ilo, hexahidropirimidin-4- i lo , hexahidropirimidin-5-ilo, hexahidropirazin-2-ilo, hexahidropiridazin-3-ilo, hexahidropiridazin-4-ilo, tetrahidro- 1.3- oxazin-2-Mo, tetrahidro-1 ,3-oxazin-4-ilo, tetrahidro-1 ,3-oxazin-5-ilo, tetrahidro-1 ,3-oxazin-6-ilo, tetra hidro-1 ,3-tiazin-2-ilo, tetrahidro-1 ,3-tiazin-4-ilo, tetrahidro-1 ,3-tiazin-5-ilo, tetrahidro-1 , 3-tiazi ?-6-i I o , tetrahidro-1 ,4-tiazin-2-ilo, tetrahidro- 1.4- tiazin-3-ilo, tetrahidro-1 ,4-oxazin-2-ilo, tetrahidro-1 ,4-oxazin-3-ilo, tetra hidro-1 ,2-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1 ,2-oxazin-4-ilo, tetrahidro-1 ,2-oxazin-5-ilo, tetrahidro-1 ,2-oxazin-6-ilo; anillos saturados, de 5 miembros, enlazados-N, tales como tetrahidropirrol-1 -ilo (pirrolidin-1 -ilo), tetrahidropirazol-1 -ilo, tetrahidroisoxazol-2-ilo, tetrahidroisotiazol-2-ilo, tetrahidroimidazol-1 - ilo, tetrahidrooxazol-3-ilo, tetrahidrotiazol-3-i lo ; anillos saturados, de 6 miembros, enlazados-N, tales como piperidin-1 -ilo, hexahidropirimidin-1 -ilo, hexahidropirazin-1 -il(piperazin-1 -ilo), hexahidropiridazin-1 -ilo, tetrahidro-1 ,3-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1 ,3-tiazin-3-ilo, tetrahidro-1 ,4-tiazin-4-ilo, tetrahidro-1 ,4-oxazin-4-il(morfolin-1-ilo), tetrahidro-1 ,2-oxazin-2-ilo; anillos parcialmente insaturados, de 5 miembros, enlazados-C, tales como 2,3-dihidrofuran-2-ilo, 2,3-dih id roturan -3- ilo, 2,5-dihidrofuran-2-ilo, 2,5-di-hidrofuran-3-ilo, 4.5- dihidrofuran-2-ilo, 4,5-dihidrofuran-3-ilo, 2,3-dihidro-tien-2-ilo, 2,3-dihidrotien-3-ilo, 2,5-dihidrotien-2-ilo, 2,5-dihidrotien-3-ilo, 4,5-dihidrotien-2-ilo, 4,5-dihidrotien-3-ilo, 2,3-dihidro-1 H- pirro 1-2 -i lo, 2,3-dihidro-1 H-pirrol-3-ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrol-2-ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrol-3-ilo, 4,5-dihidro-1 H-pirrol-2-ilo, 4,5-dihidro-1 H-pirrol-3-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirrol-2-ilo, 3,4-dihidro-2H-p¡rrol-3-ilo, 3,4-d¡hidro-5H-pirrol-2-ilo, 3,4-dihidro-5H-pirrol-3-ilo, 4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-ilo, 4,5-dihid ro-1 H-pirazol-4-ilo, 4,5-dihid ro-1 H-pirazol-5-ilo, 2, 5-dihidro-1H-pirazol-3-iloi 2,5-di h id ro-1 H-pirazol-4-ilo, 2,5 -d i h id ro-1 H-pirazol-5-ilo, 4,5-dihidroisoxazol-3-ilo, 4,5 -dihidroisoxazol-4-ilo, 4,5-dihidroisoxazol-5-ilo, 2,5 -dihidroisoxazol-3-ilo, 2,5-dihidroisoxazol-4-ilo, 2,5 -dihidroisoxazol-5-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-3-ilo, 2,3 -dihidroisoxazol-4-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-5-ilo, 4,5- -dihidroisotiazol-3-ilo, 4,5-dihidroisotiazol-4-ilo, 4,5 -dihidroisotiazol-5-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-3-ilo, 2,5 -dihidroisotiazol-4-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-5-ilo, 2,3 -dihidroisotiazol-3-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-4-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-5-ilo, 4,5-dihid ro-1 H-imidazol-2-ilo, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-ilo, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-5-ilo, 2,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo, 2,5-dihidro-1 H-imidazol-4-ilo, 2,5-dihidro- H-imidazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo, 2 , 3-d i h id ro- 1 H-imidazol-4-ilo, 4,5-dihidro-oxazol-2-ilo, 4,5-dihidrooxazol-4-ilo, 4,5-dihidrooxazol-5-ilo, 2,5-dihidrooxazol-2-ilo, 2 ,5-dihidrooxazol-4-ilo, 2,5-dihidrooxazol-5-ilo, 2,3-dihidrooxazol-2-ilo, 2,3-dihidrooxazol-4-ilo, 2,3-dihidrooxazol-5-ilo, 4,5-dihidrotiazol-2-ilo, 4,5-dihidrotiazol-4-ilo, 4,5-dihidrotiazol-5-ilo, 2,5-dihidrotiazol-2-ilo, 2,5- dihidrotiazol-4-ilo, 2,5-dihidrotiazol-5-ilo, 2,3-dihidrotiazol-2-ilo, 2,3-dihidrotiazol-4-ilo, 2,3-dihidrotiazol-5-ilo, 1 ,3-dioxol-2-ilo, 1 ,3-dioxol-4-ilo, 1 ,3-ditiol-2-ilo, 1 ,3-ditiol-4-ilo, 1 ,3-oxatiol-2-ilo, 1 ,3-oxatiol-4-ilo, 1 ,3-oxatiol-5-ilo; anillos parcialmente insaturados, de 6 miembros, enlazados-C tales como 2H-3,4-dihidropiran-6-ilo, 2H-¦3,4-dihidropiran-5-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-4-ilo, 2H- -3,4-dihidropiran-3-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-2-ilo, 2H -3,4-dihidrotiopiran-6-ilo, 2H-3,4-di idrotiopiran-5-ilo, 2H -3,4-dihidrotiopiran-4-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-3-ilo, 2H -3,4-dihidrotiopiran-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropiridin-6-ilo, 1,2 ,3,4-tetrahidropiridin-5-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropiridin-4-ilo, 1,2,3,4-tetra-hidropiridin-3-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropiridin-2-ilo, 2H -5,6-dihidropiran-2-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-3-ilo, 2H -5,6-dihidropiran-4-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-5-ilo, 2H -5,6-dihidropiran-6-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-2-ilo, 2H -5,6-dihidrotiopiran-3-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-4-ilo, 2H -5,6-dihidrotiopiran-5-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-6-ilo, 1,2 ,5,6-tetrahidropiridin-2-ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-5-ilo, 1,2 ,5,6-tetrahidropiridin-6-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-3-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-5-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-6-ilo, 4H -piran-2-ilo, 4H-piran-3-ilo-, 4H-piran-4-ilo, 4H-tiopiran-2-ilo, 4H-tiopiran-3-ilo, 4H-tiopiran-4-ilo, 1 ,4-dihidropiridin-2-ilo, 1,4- i dihidropiridin-3-ilo, 1 ,4-dihidropiridin-4-ilo, 2H-piran-2-ilo(, 2H-piran-3-ilo, 2H-piran-4-ilo, 2H-piran-5-ilo, 2H-piran-6-ilo!, 2H-t¡opiran-2-ilo, 2H-tiopiran-3-ilo, 2H-t¡opiran-4-ilo, 2H-tiopiran-5-ilo, 2H-tiopiran-6-ilo, 1 ,2-dihidrop¡ridin-2-¡lo, 1 ,2-dihidro-piridin-3-ilo, 1 ,2-dihidropiridin-4-ilo, 1 ,2-d¡hidropiridin-5-ilo, i 1,2-dihidro-piridin-6-ilo, 3,4-dihidropiridin-2-ilo, 3,4-dihidropirk_in-3-ilo, 3,4-dihidro-piridin-4-ilo, 3,4-dihidropiridin-5-ilo, j 3,4-dihidropiridin-6-y 1,2,5-dihidropir¡din-2-ilo, 2,5-dihidropiridin-3-ilo, 2,5-dih¡dropirid¡n-4-ilo, 2,5-dih¡dropiridin-5-¡lo, 2,5-dihidropiridin-6-ilo, 2,3-dih¡drop¡r¡din-2-ilo, 2,3-dihidropiridin-3-ilo, 2,3-dihidropiridin-4-ilo, 2,3-dihidropiridin-5-ilo, 2,3-dihidropiridin-6-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-3-ilo, 2H-5.6-dihidro-1 ,2-oxazin-4-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-5-ilo, 2H-5.6-dihidro-1 ,2-oxazin-6-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-3-ilo, 2H-5.6-dihidro-1 ,2-tiazin-4-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-tiazin-5-ilo, 2H-5.6-dihidro-1 ,2-tiazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-3-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-5-ilo, 4H-5.6-dihidro-1 ,2-oxazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,2-ti azi n -3-ilo, 4H-5.6-dihidro-1 ,2-tiazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,2-tiazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 , 2-tiazi ?-6-i lo , 2H-3,6-dihidro-1 ,2-oxazin-3-ilo, 2H-3.6-dihidro-1 ,2-oxazin-4-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 ,2-oxazin-5-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 ,2-oxazin-6-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 ,2-tiazin-3-ilo, 2H-3.6-dihidro-1,2-tiazin-4-ilo, 2 H-3, 6-d ihid ro- 1 , 2-tiazi ?-5-ilo, 2H-3.6-dihidro-1 ,2-tiazin-6-¡ lo, 2H-3,4-dihidro-1 ,2-oxazin-3-ilo, 2H-3.4-dihidro-1 ,2-oxazin-4-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 ,2-oxazin-5-ilo, 2H-3.4- I dihidro-1 ,2-oxazin-6-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 , 2-ti azi ?-3-i lo , 2H-3,4- I dihidro-1 ,2-tiazin-4-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 ,2-tiazin-5-ilo, 2H-3.4-dihidro-1 ,2-tiazin-6-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-5-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-6-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridazin-4-ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropirjdazin-3-ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridazin-4-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-5-ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridazin-6-ilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridazin-3-ilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,3-oxazin-2-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,3-oxázin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,3-oxazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,3-tiazin-2-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,3-tiazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 , 3-tiazi ?-5-ilo , 4H-5,6-dihidro-1 ,3-tiazin-6-ilo, 3,4,5-6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirímidin-4-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-6-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropirazin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirazin-5-ilo, 1 ,2,3,4-tetra idro-pirimidin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-4-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-6-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-2-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-tiazin-3-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-tiazin-5-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-tiazin-6-ilo, 2H-1 ,3-oxazin-2-ilo, 2H-1 ,3-oxazin-4-ilo, 2H-1 ,3-oxazin-5-ilo, 2H-1 ,3-oxazin-6-ilo, 2H-1 ,3-tiazin-2-il , 2H-1 ,3-tiazin-4-ilo, 2H-1 ,3-tiazin-5-ilo, 2H-1 ,3-tiazin-6-ilo, 4H-1.3-oxazin-2-ilo, 4H-1 ,3-oxazin-4-ilo, 4H-1 ,3-oxazin-5-ilo, 4H-1.3-oxazin-6-ilo, 4H-1 ,3-tiazin-2-ilo, 4H-1 ,3-tiazin-4-ilo, 4?-1.3- tiazin-5-ilo, 4H-1 , 3-tiaz i n -6- i lo , 6H-1 ,3-oxazin-2-ilo, 6H-1.3-oxazin-4-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-5-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-6-ilo, SH-1,3-tiazin-2-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-4-ilo, 6H-1 ,3-oxaz¡n-5-ilo, 6H-1.3-tiazin-6-ilo, 2H-1 ,4-oxazin-2-ilo, 2H-1 ,4-oxazin-3-ilo, 21-1-1,4-oxazin-5-¡lo, 2H-1 ,4-oxazin-6-ilo, 2H-1 ,4-tiazin-2-ilo, 2H-1.4-tiazin-3-ilo, 2H-1 ,4-tiazin-5-ilo, 2H-1 ,4-tiazin-6-ilo, H-1.4-oxazin-2-ilo, 4H-1 ,4-oxazin-3-ilo, 4H-1 ,4-tiazin-2-ilo, 4H-1.4-tiazi ?-3-ilo , 1,4-dihidropiridazin-3-ilo, 1,4-dihidrop¡ridazin-4-¡lo, 1 ,4-d¡hidropiridazin-5-ilo, 1 ,4-dihidropiridazin-6-ilo, 1,4-dihidropirazin-2-ilo, 1 ,2-dihidropirazin-2-ilo, 1 ,2-dihidropirazin-3-ilo, 1 ,2-dihidropirazin-5-ilo, 1 ,2-dihidropirazin-6-ilo, 1,4-dihidropirimidin-2-??, 1 ,4-dihidropirimidin-4-ilo, 1,4-dihidropirimidin-5-ilo, 1 ,4-dihidropirim¡din-6-ilo, 3,4-dihidropirimidin-2-ilo, 3,4-dihidropirimidin-4-ilo, 3,4-dihidropirimidin-5-ilo o 3,4-dihidropirimidin-6-ilo; anillos parcialmente insaturados, de 5 miembros, enlazados-N tales como 2, 3-dih¡dro-1 H-pirrol-1 -ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -ilo, 4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirazol-1-ilo, 2, 3-d ih id ro-1 H-pirazol-1 - ilo, 2,5-dihidroisoxazol-2-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-2-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-2-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-2-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-1-ilo, 2,5-dihidro-1 H-imidazol-1 -ilo, 2,3-dihidro-1 H-imidazol-1 -ilo, 2,3-dihidrooxazol-3-ilo, 2,3-dihidrotiazol-3-ilo; anillos parcialmente insaturados, de 6 miembros, enlazados-N, tales como ,2,3,4-tetrahidropiridin-1 -ilo, 1,2,5,6- tetrahidropiridin-1 -ilo, 1 ,4-dihidro-p¡rid¡n-1 -ilo, 1,2-dihid ropirid in-1 -ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-2-ilo, 2H-5.6-dihidro-1 ,2-tiazin-2-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 ,2-oxazin-2-ilo, 2H-3.6-dihidro-1 ,2-tiazin-2-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 ,2-oxazin-2-ilo, 2H-3.4-dihidro-1 ,2-tiazin-2-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-2-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-1 - ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridazin-2-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridazin-1-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-3-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropirazin-1 - ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropirimidin-1 -ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-3-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-tiazin-4-ilo, 2H-1 ,2-oxazin-2-ilo, 2H-1 ,2-tiazin-2-ilo, 4H-1 ,4-oxazin-4-ilo, 4H-1,4-tiazin-4-ilo, 1,4-dihidropiridazin-1-ilo, 1 ,4-dihidropirazin-1-ilo, 1 ,2-dihidropirazin-1 -ilo, 1 ,4-dihidropirimidin-1 -ilo o 3,4-dihidropirimidin-3-ilo; anillos heteroaromáticos de 5 miembros, enlazados-C tales como 2-furilo, 3-furilo, 2-tien ilo , 3-tienilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, 1 ,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1 ,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, ,2,4,-oxadiazol-5-ilo, 1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1 ,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1 ,2,3-tiadiazol-5-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1 , 3 ,4-ti ad i az o I i I -2-ilo, ,2,3-triazol-4-ilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilo, tetrazol-5-ilo; anillos heteroaromáticos, de 6 miembros, enlazados-C tales como piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-il(4-piridilo), piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, 1 ,3,5-triazin-2-ilo, 1 ,2,4-triazin-3-ilo, 1 ,2,4-triazin-5-ilo, 1 , 2 , 4-tri azi n-6- i lo , 1 ,2,4,5-tetrazin-3-ilo; anillos heteroaromáticos, de 5 miembros, enlazados-N tales como pirrol-1 -ilo, pirazol-1 -ilo, imidazol-1 -ilo, 1 ,2,3-triazol-1 -ilo, 1 ,2,4-triazoM -ilo, tetrazol-1 -ilo.
El heterociclilo también incluye heterociclos bicíclicos, que comprenden uno de los anillos heterocíclicos de 5 o 6 miembros descritos, y un carbociclo endurecido en forma adicional, saturado o insaturado o aromático, tal como un anillo de benceno, ciclohexano, ciclohexeno o ciclohexadieno, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros endurecido en forma adicional, siendo este anillo heterocíclico, saturado o insaturado o aromático. Estos incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, indazolilo, benzofurilo, benztienilo, benzo[b]tiazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo y bencimidazolilo. Los ejemplos de compuestos heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros que comprenden un anillo cicloalquenilo endurecido incluyen dihidroindolilo, dihidroindolizinilo, dihidroisoindolilo, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, cromenilo y cromanilo.
C3-C12-Heteroarileno es un diradical de heteroarilo. Los ejemplos incluyen pirid-2 ,5-ileno y pirid-2,4-ileno. Un ejemplo adicional es pirid-2, 3-ileno.
Con respecto a la capacidad que tienen los compuestos de inhibir el transportador 1 de glicina, las variables R, R1, W, A1, Q, Y, A2, X, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R1 °, R11 , R12 preferentemente tienen los siguientes significados, los cuales cuando se toman solos o en combinación, representan modalidades particulares de las tetrahidroisoquinolinas de la fórmula (I): Dicha fórmula (I), puede ser uno o más de un sustituyente R, R2 y/o R3. Más particularmente, pueden ser hasta 3 sustituyentes R2, y hasta 5 sustituyentes R3. Preferentemente existe un sustituyente R y 1, 2 ó 3 sustituyentes R2. Por lo tanto la fórmula (I) puede ser ilustrada como se indica a continuación: en donde a es 1 , 2 ó 3, b es 1 , 2, 3, 4 ó 5 y c es 1. Si existe más de un radical R2, estos pueden ser los mismos radicales o diferentes. Si existe más de un radical R3, éstos pueden ser los mismos radicales o diferentes.
De acuerdo con una modalidad, R es ciano. I Preferentemente, R es R -W-A1-Q-Y-A2-X-, en donde R1 , W, A1, Q, Y, A2, X son tal como se define en la presente invención.
R1 es hidrógeno, C^-Ce-alquilo (por ejemplo metilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o 2,2-dimetilpropilp), Ci-C6-alquilo halogenado (por ejemplo trifluorometilo, siendo un ejemplo adicional 3-fluoropropilo o 3,3,3-trifluoroprjopilo), hidroxi-C1-C4-alquilo (por ejemplo 2-hidroxietilo o 2-hidroxi-2-metilpropilo), C1-C6-alcoxi-C1-C4-alquilo (por ejemplo metoxietilo), amino-C^-C -alquilo (por ejemplo aminoetilo, siendo un ejemplo adicional 3-amino-n-propilo o 4-amino-n-butilo), C1-C6-alquilamino-Ci-C4-alquilo (por ejemplo etilámino-n-propilo, n-propilamino-n-propilo o isopropilamino-n-propilo, siendo un ejemplo adicional isopropilaminoetilo o metilarriino-n-propilo), di-C1-C6-alquilamino-Ci-C4-alquilo (por ejemplo dimetilamino-n-propilo o dietilamino-n-propilo, siendo un ejemplo adicional dimetilaminoetilo), CT-Ce-alquilcarbonilamino-C1-C4-alquilo, C1-C6-alquiloxicarbonilamino-Ci-C -alquilo (por ejemplo t-butoxicarbonilaminoetilo), d-C6-alquilaminocarbonilamino-Ci-C -alquilo (por ejemplo n-propilaminocarbonilaminoetilo), di-CT-Ce-alquilaminocarbonilamino-C1-C -alquilo, Ci-C6-alquilsulfonilamino-C1-C -alquilo, (C6-Ci2-anHCi-C6-alquil)amino-C1-C alquilo, C6-C 2-aril-Ci-C -álquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo bencilo), C3-C12-heterociclil-C1-C4-alquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo 2-(1-piperidinil)etilo), C3-C12-cicloalquilo (por ejemplo ciclopropilo), d-C6-alquilcarbonilo, d-d-alcoxicarbonilo (por ejemplo ter-butiloxicarbonilo), d-C6-alcoxicarbonilo halogenado, C6-Ci2-ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, d-C6-alquilaminocarbonilo (por ejemplo etilaminocarbonilo), (d-C4-alquilo halogenado)aminocarbonilo, C6-C 2-arilaminocarbonilo, C2-C6-alquenilo (por ejemplo prop-1 -en-1-ilo), C2-C6-alquinilo, C6-C12-arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo fenilo, naftilo, 2-CN-fenilo, 3-CN-fenilo, 2-CI-fenilo, 3-CI-fenilo, 4-CI-fenilo, 2,4-di-CI-fenilo, 2-MeO-fenilo, 3-MeO-fenilo o 4-MeO-fenilo, siendo un ejemplo adicional 4-(2-fluoroetil)-fenilo, 3-NH2-fenilo, 4-NH2-fenilo o 4-aminocarbonilamino-fenilo), hidroxi, d-C6-alcoxi, d-C6-alcoxi halogenado, d-C6-hidroxialcoxi, d-C6-alcoxi-C1-C4-alcoxi, amino-Ci-C4 alcoxi, Ci-C6-alquilamino-C1-C -alcoxi, di-Ci-C6-alquilamino-C1-C4-alcoxi, d-C6-alquilcarbonilamino-C1-C4- alcoxi, C6-C12-arilcarbon¡lamino-d-C4-alcoxi, C -C6-alcoxicarbonilamino-Ci-C4-alcoxi, C6-C 2-aril-C1-C4-alcoxi, d-C6-alqu¡lsulfon¡lamino-d-C4-alcoxi, (d-C6-alquilo halogenado)sulfonilamino-Ci-C4-alcoxi, C6-C12-arilsulfonilamino-C1-C - alcoxi, alquil)sulfonilamino-C1-C4-alcoxi, C3-C12-heterociclilsulfonilamino-C1-C -alcoxi, C3-C12-heterociclil-b1-C4-alcoxi, C6-C12-ariloxi, C3-Ci2-heterocicliloxi, d-d-alquiltio, Cr Ce-alquiltio halogenado, d-Ce-alquilamino (por ejemplo isopropilamino o t-butilamino), (Ci-C6-alquilo halogenado)amino, di-Ci-C6-alquilamino (por ejemplo dietilamino, siendo un ejemplo adicional dimetilamino), di-(Ci-Ce-alquilo halogenado)amino, C^Ce-alquilcarbonilamino, (C -C6-alquilo halogenado)carbonilamino, C6-Ci2-arilcarbonilamino, d-Ce-alquilsulfonilamino, (d-Ce alquilo halogenado)sulfonilamino, C6-C12-arilsulfonilamino o C3-C12-heterociclilo opcionalmente sustituido (por ejemplo 3-piridilo, 6-cloro-3-piridilo, 6-amino-3-piridilo, 6-propilamino-3-piridilo, 6-bencilamino-3-piridilo, 2-tienilo, 5-(3-isoxazolil)-2-tienilo, 1 -metil-1 ,2-diazol-4-ilo, 1,3-d i metí 1-1 ,2-diazol-4-ilo, 1 ,3-diazol-4-ilo, 1 -metil-1 ,3-diazol-4-ilo, 1 ,2-dimetil-1 ,3-diazol-4-ilo, 8-quinolinilo, piperidin-1 -ilo, piperidin-3-ilo, 1,4-piperazinilo, 1-etoxicarbonil-1,4-piperazinilo, 1 -t-butoxicarbonil-1 ,4-piperazinilo, 1 -propil-1 ,4-piperazinilo, 1-propilsulfonil-1 ,4-piperazinilo, morfolinilo, 1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo o 6-cloro-imidazo[2, 1 -b][1 ,3]tiazol-5-ilo, siendo un ejemplo adicional 3-azetidinilo, 1 -metilcarbonil-azetidin-3-ilo, 3-pirrolidinilo, 1-benciloxicarbonilpirrolidin-3-ilo, 1 ,2-diazol-4-ilo, 1 ,2,4-triazol-5-ilo, 3-amino-1 ,2,4-triazol-5-ilo, 5-metil-1,2-oxazol-4-ilo, 2-amino-1,3-tiazol-5-ilo, 2-acetilamino-1,3-tiazol-5-ilo, 5-metilamino-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-7-ilo, 2-piridilo, 6-metoxi-3-piridilo, 3-fenoxi-3-piridilo, 6-amino-3-piridilo, 6-morfolin-4-il-3-piridilo, 2-amino-1 ,3-pirimidin-5-ilo, 4-piperidinilo o 1 -bencil-piperidin-4- ilo). Además, R1 también puede ser d-Ce-alquilcarbonilo halogenado o d-Cealquilcarboniloxi.
Preferentemente, R es C^Ce-alquilo (por ejemplo metilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o 2,2-dimetilpropilo), Ci-Ce-alquilo halogenado (por ejemplo trifluorometilo, siendo un ejemplo adicional 3-fluoropropilo o 3,3,3-trifluoropropilo), hidroxi-C1-C4-alquilo (por ejemplo 2-hidroxietilo o 2-hidroxi-2-metilpropilo), Ci-C6-alcoxi-C1-C -alquilo (por ejemplo metoxietilo), amino-Ci-C4-alquilo (por ejemplo aminoetilo, siendo un ejemplo adicional 3-amino-n-propilo o 4-amino-n-butilo), Ci-Ce-alquilamino-Ci-C-!-alquilo (por ejemplo etilamino-n-propilo, n-propilamino-n-propilo o isopropilamino-n-propilo, siendo un ejemplo adicional isopropilaminoetilo o metilamino-n-propilo), di-Ci-C6-alquilamino-Ci-C4-alquilo (por ejemplo dimetilamino-n-propilo o dietilamino-n-propilo, siendo un ejemplo adicional dimetilaminoetilo), d-Ce-alquilcarbonilamino-C1-C4-alquilo, C1-C6-alquiloxicarbonilamino-C1-C -alquilo (por ejemplo t-butoxicarbonilaminoetilo), C^Ce-alquilaminocarbonilamino-C1-C4-alquilo (por ejemplo n-propilaminocarbonilaminoetilo), di-CT-Ce-alquilaminocarbonilamino-C1-C4-alquilo, Ce-Cia-aril-d-C.i-alquilo (por ejemplo bencilo), C3-C 2-heterociclil-C1-C -alquilo (por ejemplo 2-(1 -piperidinil)etilo), C3-C12-cicloalquilo (por ejemplo ciclopropilo), C6-C12-arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo fenilo, naftilo, 2-CN-fenilo, 3-CN-fenilo, 2-CI-fenilo, 3- Cl-fenilo, 4-CI-fenilo, 2,4-di-CI-fenilo, 2-MeO-fenilo, 3-MeO-fenilo o 4-MeO-fenilo, siendo un ejemplo adicional 4-(2-fluoroetil)-fenilo, 3-NH2-fenilo, 4-NH2-fenilo o 4-aminocarbonilamino-fenilo), hidroxi, Ci-C6-alquilamino (por ejemplo isopropilamino o t-butilamino), (Ci-C6-alquilo halogenado)amino, di-Ci-C6-alquilamino (por ejemplo dietilamino, siendo un ejemplo adicional dimetilamino), di-CCi-C6-alquilo halogenado)amino, Ci-Ce-alquilcarbonilamino, (d-C6-alquilo halogenado)carbonilamino, C6-C12-arilcarbonilamino, Ci-Ce-alquilsulfonilamino, (C-,-C6 alquilo halogenado)sulfonilamino, C6-Ci2-arilsulfonilamino o C3-Ci2-heterociclilo opcionalmente sustituido (por ejemplo 3-piridilo, 6-cloro-3-piridilo, 6-amino-3-piridilo, 6-propilamino-3-piridilo, 6-bencilamino-3-piridilo, 2-tienilo, 5-(3-isoxazolil)-2-tienilo, 1 -metil-1 ,2-diazol-4-ilo, 1,3-dimetil-1 ,2-diazol-4-ilo, 1 ,3-diazol-4-ilo, 1 -metil-1 ,3-diazol-4-ilo, 1 ,2-dimetil-1 ,3-diazol-4-ilo, 8-quinolinilo, piperidin-1 -ilo, piperidin-3-ilo, 1,4-piperazinilo, 1-etoxicarbonil-1,4-piperazinilo, 1-t-butoxicarbonil-1,4-piperazinilo, 1-propil-1 ,4-piperazinilo, 1 -propilsulfonil-1,4-piperazinilo, morfolinilo, 1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo o 6-cloro-imidazo[2, 1 -b][1 ,3]tiazol-5-ilo, siendo un ejemplo adicional 3-azetidinilo, 1 -metilcarbonil-azetidin-3-ilo, 3-pirrolidinilo, 1-benciloxicarbonilpirrolidin-3-ilo, 1,2-diazol-4-ilo, 1 ,2,4-triazol-5-ilo, 3-amino-1 ,2,4-triazol-5-ilo, 5-metil-1,2-oxazol-4-ilo, 2-amino-1 ,3-tiazol-5-ilo, 2-acetilamino-1 ,3-tiazol-5-ilo, 5-metilamino-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2H- pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-7-ilo, 2-pirid ilo, 6-metoxi-3-piridilo, 3-fenoxi-3-piridilo, 6-amino-3-piridilo, 6-morfolin-4-il-3-piridÍlo, 2-amino-1 , 3- pi r i m i d i n -5-i lo , 4-piperidin i lo o 1 -bencil-piperidin-4-ilo). Se prefiere en forma adicional si R1 es d-Ce-alcoxicarbonilo (por ejemplo ter-butiloxicarbonilo) , C -C6-alquilaminocarbonilo (por ejemplo etilaminocarbonilo) o 2-C6-alquenilo (por ejemplo prop-1 -en-1 -ilo).
En particular, R1 es hidrógeno, Ci-Ce-alquilo (por ejemplo metilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o 2,2-dimetilpropilo), C^Ce-alquilo halogenado (por ejemplo trifluorometilo, siendo un ejemplo adicional 3-fluoropropilo o 3,3,3-trifluoropropilo), C1-C6-alcoxi-C1-C4-alquilo (por ejemplo metoxietilo, amino-Ci-C4-alquilo (por ejemplo aminoetilo, siendo un ejemplo adicional 3-amino-n-propilo o 4-amino-n-butilo), Ci-C6-alquilamino-C1-C4-alquilo (por ejemplo etilamino-n-propilo, n-propilamino-n-propilo o isopropilamino-n-propilo, siendo un ejemplo adicional isopropilaminoetilo o metilamino-n-propilo), di-d-Ce-alquilamino-Ci-C-alquilo (por ejemplo dimetilamino-n-propilo o dietilamino-n-propilo, siendo un ejemplo adicional dimetilaminoetilo), Ci-C6-alquiloxicarbonilamino-C1-C4-alquilo (por ejemplo t-butoxicarbonilaminoetilo), Ci-C6-alquilaminocarbonilamino-C1-C4-alquilo (por ejemplo n-propilaminocarbonilaminoetilo), C6-Ci2-aril-Ci-C4-alquilo (por ejemplo bencilo), C3-C12-heterociclil-C1-C4-alquilo (por ejemplo 2-(1 -piperidinil)etilo), C3-C12-cicloalquilo (por ejemplo ciclopropilo), C6-C12-arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo fenilo, naftilo, 2-CN-fenilo, 3-CN-fenilo, 2-CI-fenilo, 3-CI-fenilo, 4-CI-fenilo, 2,4-di-CI-fenilo, 2-MeO-fenilo, 3-MeO-fenilo o 4- eO-fenilo, siendo un ejemplo adicional 4-(2-fluoroetil)-fenilo, 3-NH2-fenilo, 4-NH2-fenilo o 4-aminocarbonilamino-fenilo), hidroxi, Ci-C6-alquilamino (por ejemplo isopropilamino o t-butilamino), di-C!-Ce-alquilamino (por ejemplo dietilámino, siendo un ejemplo adicional di-metilamino), o opcionalmente sustituido C3-Ci2-heterociclilo (por ejemplo 3-piridilo, 6-cloro-3-piridilo, 6-amino-3-piridilo, 6-propilamino-3-piridilo, 6-bencilamino-3-piridilo, 2-tienilo, 5-(3-isoxazolil)-2-tienilo, 1-metil-1,2-diazol-4-ilo, 1,3-dimetil-1,2-diazol-4-ilo, 1,3-diázol-4-ilo, 1 -metil-1 ,3-diazol-4-ilo, 1 , 2-d i meti I- 1 ,3-diazol-4-ilo, 8-quinolinilo, piperidin-1 -ilo, piperidin-3-ilo, 1 ,4-piperazinilo, 1-etoxicarbonil-1 ,4-piperazinilo, 1 -t-butoxicarbonil-1 ,4-piperazinilo, 1 -propil-1 ,4-piperazinilo, 1 -propilsulfonil-1 ,4-piperazinilo, morfolinilo, 1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo o 6-cloro-imidazo[2, 1 -b][1 ,3]tiazol-5-ilo, siendo un ejemplo adicional 3-azetidinilo, 1 -metilcarbonil-azetidin-3-ilo, 3-pirrolidinilo, 1 -benciloxicarbonilpirrolidin-3-ilo, 1 ,2-diazol-4-ilo, 1 ,2,4-triazol-5-ilo, 3-amino-1 ,2 ,4-triazol-5-ilo, 5-metil-1,2-oxazol-4-ilo, 2-amino-1,3-tiazol-5-ilo, 2-acetilamino-1,3-tiazol-5-ilo, 5-metilamino-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-7-ilo, 2-piridilo, 6-metoxi-3-piridilo, 3-fenoxi-3-piridilo, 6-amino-3-piridilo, 6-morfolin-4-il-3-piridilo, 2- amino-1 ,3-pirimidin-5-ilo, 4-piperidinilo o 1 -bencil-piperidin-4-ilo).
En relación con R1, C6-C12-arilo sustituido, incluye en particular C6-C12-arilo, tal como fenilo o naftilo, sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, Ci-C4-alquilo, C -C4-haloalquilo, ciano, C1-C4-álcoxi, C -C4-haloalcoxi, amino, C1-C -alquilamino, \C^-C -dialquilamino, morfolino y piperidinilo, siendo un ejemplo adicional de dichos sustituyentes aminocarbonilamino. Lo mismo aplica a C6-C12-arilo sustituido en C6-C12-aril-C1-C4-alquilo sustituido.
En relación con R1, C3-C12-heterociclilo sustituido, incluye en particular C3-C12-heterociclilo, tal como piridilo, tienilo, diazolilo, quinolinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo (siendo los ejemplos adicionales de dicho C3-Ci2-heterociclilo azetidinilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo y pirimidinilo), sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, C1-C4-alquilo, C1-C -haloalquilo, Ci-C -alcoxicarbonilo, ciano, C<i-C4-alcoxi, Ci-C4-haloalcox¡, d-Ci-alquilsulfonilo, amino, Ci-C4-alquilamino, Ci-C4- dialquilamino, C6-Ci2-arilamino y C3-Ci2-heteroc¡clilo (por ejemplo, morfolino o piperidinilo), siendo ejemplos adicionales de dicho sustituyentes C3-Ci2-aril-Ci-C4-alquilo, C1-C4-alquilcarbonilo, C3-C12-ariloxicarbonilo, C3-C12-ariloxi y C^C.»-alquilcarbonilamino. Lo mismo aplica a C3-C 2-heteroarilo i sustituido en C3-C 2-heteroaril-C -C4-alquilo sustituido. i De acuerdo con una modalidad, W es -NR8- y Y es un enlace. De acuerdo con una modalidad alternativa, W es un enlace y Y es -NR9-. De acuerdo con una modalidad alternativa adicional, W es un enlace y Y es un enlace, especialmente si R1 i es un radical enlazado por nitrógeno, por ejemplo heterociclilo enlazado por nitrógeno tal como piperazinilo o morfolinilo.i De acuerdo con una modalidad, Q es -S(0)2-. De acuerdo í con una modalidad alternativa, Q es -C(O)-. ¡ De acuerdo con una modalidad particular, -W-A1-Q-Y- es - W-A1-S(0)2-NR9-, -NR8-S(0)2-, -A1-S(0)2- o -S(0)2-. j A1 es Ci-C4-alquileno opcionalmente sustituido (por ejemplo 1,2-etileno o 1 ,3-propileno) o un enlace. En relación con A1, C T-d-alquileno sustituido, incluye en particular :jC1-C4-alquileno sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, d-C4-alquilo y ¡ciano. Preferentemente, A1 es un enlace. Si A1 es C1-C -alquileno, W es preferentemente -NR8-.
A2 es Ci-C4-alquileno opcionalmente sustituido (por ejemplo metileno o etileno), C1-C -alquileno-0-C -C4-alquileno, Ci-Ct-alquileno-NR^Xi-Ci-alquileno (por ejemplo etileno-N(propilsulfonil)-etileno), C6-C12-arileno opcionalmente sustituido (por ejemplo 1,4-fenileno o 1 ,2-fenileno), G6-C 2-heteroarileno opcionalmente sustituido (2 ,5-piridileno o 2,3-piridileno) o un enlace. Preferentemente, A2 es Ci-C -alquileno i i opcionalmente sustituido (por ejemplo metileno o etilenó), d-C4-alquileno-0-C1-C4-alquileno o -C4-alquileno-NR10~d-C4-alquileno (por ejemplo etileno-N(propilsulfonil)-etileno). Más preferentemente, A2 es C1-C4-alquileno (por ejemplo metileno o etilenó). Como alternativa, se prefiere que A2 sea C6-d2-arileno opcionalmente sustituido, en particular C6-C12-árileno seleccionado del grupo que consiste en fen-1 ,4-ileno y fen-1 , 3-ileno, o C6-Ci2-heteroarileno opcionalmente sustituido, en I particular C6-C12-heteroarileno seleccionado del grupo que i consiste en pirid-2 ,5-ileno y pirid-2,4-ileno. Si A2 es un enlace, i X es preferentemente C1-C4-alquileno opcionalmente sustituido.
En relación con A2, d-C -alquileno sustituido incluye en particular d-C4-alquileno sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, C1-C -alquilo, C -C4-haloalquilo y ciano.
En relación con A2, C6-Ci2-arileno sustituido, incluye en particular C6-C12-arileno sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en Ci-C4-alquilo, C -C4- j haloalquilo, d-d-alcoxicarbonilo, ciano, C 1 -C4-alcoxi , d-C -haloalcoxi, C1-C4-alquilsulfonilo, amino, C -C -alquilamino, d- I C -dialquilamino, C6-C 2-arilamino y C3-C12-heterociclilq (por ejemplo, morfolino o piperidinilo).
En relación con A2, C6-C12-heteroarileno sustituido, incluye en particular C6-C 2-heteroarileno sustituido con 1 , 2 6 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en Ci-C4- alquilo, C1-C4-haloalquilo, C1-C4-alcoxicarbonilo, ciano, C^C-alcoxi, C1-C4-haloalcoxi, C1-C4-alquilsulfonilo, amino, C1-C4-alquilamino, Ci-C -dialquilamino, C6-C12-arilamino y C3-C12-heterociclilo (por ejemplo, morfolino o piperidinilo).
X es -O-, -NR11-, -S- o C1-C -alquileno opcionalmente sustituido (por ejemplo -CH2-). En relación con X, C -C4-alquileno sustituido incluye en particular Ci-C4-alquileno sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, C^-C-t-alquilo, C1-C -haloalquilo y ciano. Preferentemente, X es -O-, -NR11 o -S-. Más preferentemente, X es -O- o -NR11.
De acuerdo con una modalidad particular, A2 es un enlace y X es C -C -alquileno opcionalmente sustituido.
De acuerdo con una modalidad particular, -Y-A2-X- es -NR9-C1-C4-alquileno-0- (por ejemplo -NH-(CH2)2-0-) , -d-C4-alquileno-O- (por ejemplo -(CH2)3-0-), -NR9-Ci-C -alquileno-NH-(por ejemplo -NH-(CH2)2-NH-), -N R9-CH2CO-N H- (por ejemplo -NH-CH2CO-NH-), -NR9-C1-C4-alquileno- (por ejemplo -NH-CH2-), -NR9-1 ,4-fenileno-O- (por ejemplo -NH-1 ,4-fenileno-O-), -NR9-1 ,2-fenileno-O- (por ejemplo -NH-1 ,2-fenileno-O-), -NR9-2,5-piridileno-O- (por ejemplo -N H-2,5-piridileno-0-) , -NR9-2,3-piridileno-O- (por ejemplo -NH-2,3-piridileno-0-) o -O-, con -Y-A2-X- teniendo preferentemente 2 a 6, 3 a 5 y especialmente 4 átomos en la cadena principal.
De acuerdo con una modalidad particular, R1-W-A1-Q-Y-A2- X- es R -S(0)2-NH-A2-X-, R1-NH-S(0)2-A2-X-, R1-C(0)-NH-A2-X-o R1-N H-C(0)-A2-X-.
De acuerdo con una modalidad particular adicional, -Y-A2-X- es -C1-C4-alquileno-0- o -NR9-C1-C4-alquileno-0-, con -Y-A2-X- teniendo preferentemente 2 a 6, 3 a 5 y especialmente 4 átomos en la cadena principal. Los ejemplos particulares de -Y-A2-X- incluyen -(CH2)3-0- y -NR9-(CH2)2-0-.
El radical R1-W-A1-Q-Y-A2-X- (o el radical -CN) pueden en principio, ser enlazados a la posición 5, 6, 7 u 8 del esqueleto de tetrahidroisoquinolina.
R1— W— A— Q— Y— A— X En las fórmulas, R1, W, A1, Q, Y, A2, X, R2, R3, R4, R5, R6, R7 son tal como se define en la presente invención.
Las tetrahidroisoquinolinas que tienen el radical R1-W-A1-Q-Y-A2-X- (o el radical -CN) en la posición 5, 6, 7 son las preferidas.
Particularmente preferidas son las tetrahidroisoquinolinas que tienen el radical R1-W-A1-Q-Y-A2-X- (o el radical -CN) en la posición 7.
Además del radical R1-W-A1-Q-Y-A2-X- (o el radical -CN), las tetrahidroisoquinolinas de la presente invención pueden tener uno o más de un sustituyente adicional enlazado a la posición 5, 6, 7 u 8 del esqueleto de tetrahidroisoquinolina. En la posición 5, 6, 7 y/o 8, el esqueleto de tetrahidroisoquinolina por lo tanto puede ser sustituido con uno o más de un radical R2. Si existe más de un radical R2, éstos pueden ser los mismos radicales o diferentes. En particular, en la posición 5, 6, 7 y/o 8, el esqueleto de tetrahidroisoquinolina puede ser sustituido con uno o más de un radical R2. Las tetrahidroisoquinolinas de la presente invención por consiguiente pueden ser representadas a través de la siguiente fórmula: R— W— A1— Q— Y— A— X o a través de fórmulas correspondientes en donde el radical R1-W-A -Q-Y-A2-X- es reemplazado por el radical -CN, en donde R2a, R2b, R2c, R2d tiene independientemente el significado de R2 y R1, W, A1, Q, Y, A2, X, R2, R3, R4, R5, R6, R7 son tal como se define en la presente invención.
R2 es hidrógeno, halógeno (por ejemplo fluoro, cloro o bromo), C^Ce-alquilo (por ejemplo metilo), C1-C -alquilo halogenado (por ejemplo trifluorometilo), hidroxi-C1-C4-alquilo, -CN, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C6-C12-arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo fenilo, 4-F-fenilo, 4-CI-fenilo, 2-Me-fenilo, 4-Me-fenilo o 4-isopropil-fenilo), hidroxi, Ci-Ce-alcoxi (por ejemplo metoxi), C-i-C6-alcoxi halogenado, C2-C6-alqueniloxi, C6-C12-aril-C1-C4-alcoxi (por ejemplo benciloxi), C^-C6-alquilcarboniloxi (por ejemplo metilcarboniloxi), Ci-C6-alquiltio, Cí-Ce-alquilsulfinilo, C^Ce-alquilsulfonilo, aminosulfonilo, amino, Ci-C6-alquilamino, C2-C6-alquenilamino o C3-C12-heterociclilo opcionalmente sustituido.
En relación con R2, C6-C 2-arilo sustituido incluye en particular C6-C 2-arilo, tal como fenilo, sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno y C1-C4-alquilo, C1-C -haloalquilo, ciano, C -C -alcoxi y Ci-C -haloalcoxi.
En relación con R2, C3-C12-heterociclilo sustituido incluye en particular C3-C 2-heterociclilo, tal como morfolinilo, pirrol id i n i lo y piperidinilo, sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, Ci-C4-alquilo, C-i-C -haloalquilo, ciano, C1-C4-alcoxi y Ci-C -haloalcoxi.
Preferentemente, R2 es hidrógeno, halógeno (por ejemplo fluoro o bromo), o Ci-C6-alcoxi (por ejemplo metoxi).
De acuerdo con una modalidad particular, las tetrahidroisoquinolinas de la presente invención tienen una de las siguientes fórmulas: o una de las siguientes fórmulas en donde el radical R1-W-A1-Q-Y-A2-X- es reemplazado por el radical -CN, en donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X, R2, R3, R4, R5, R6, R7 son tal como se define en la presente invención.
En la posición 1, 3 y/o 4, las tetrahidroisoquinolinas de la presente invención pueden ser sustituidas con uno o más de un radical R3. Si existe más de un radical R3, estos pueden ser los mismos radicales o diferentes. Las tetrahidroisoquinolinas de la presente invención, por consiguiente pueden ser representadas a través de la siguiente fórmula: o a través de la fórmula correspondiente en donde el radical R1-W-A1-Q-Y-A2-X- es reemplazado por el radical -6N, en donde R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, tiene independientemente el significado de R3 y R1, W, A1, Q, Y, A2, X, R2, R3, R4, R5, R6, R7 tal como se define en la presente invención. \ De acuerdo con una modalidad particular,1 las tetrahidroisoquinolinas de la presente invención tienen una de 1 las siguientes fórmulas: j i o una de las fórmulas correspondientes en donde el radical R1-W-A1-Q-Y-A2-X- es reemplazado por el radical -CN, en donde R3a, R3b, R3e, tiene independientemente el significado de R3 y R , W, A1, Q, Y, A2, X, R2, R3, R4, R5, R6, R7 tal como se define en la presente invención.
R3 es hidrógeno, halógeno, C^Ce-alquilo (por ejemplo 4-metilo o 4,4-dimetilo), d-Ce-alcoxi, o dos radicales R3 juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren forman un grupo carbonilo.
Preferentemente, R3 es hidrógeno o Ci-C6-alquilo (por ejemplo 4,4-dimetilo).
R4 es hidrógeno, d-Ce-alquilo (por ejemplo metilo, etilo o isopropilo), d-Cí-alquilo halogenado (por ejemplo 2,2,2-trifluoroetilo), hidroxi-Ci-C4-alquilo, Ci-C6-alcoxi-Ci-C4-alquilo, amino-C1-C4-alquilo (por ejemplo aminoetilo), CH2CN, -CHO, Ci-C4-alquilcarbonilo (por ejemplo metilcarbonilo), (Ci-C4-alquilo halogenado)carbonilo (por ejemplo trifluorometilcarbonilo), C6-C12-arilcarbonilo, Ci-Ce-alquilaminocarbonilo (por ejemplo metllaminocarbonilo o etilaminocarbonilo), C2-C6-alquenilo (por ejemplo 1 ,2-propenilo), -C( = NH)NH2, -C( = NH)NHCN, jd-Ce-alquilsulfonilo (por ejemplo propiisulfonilo o metiisulfonilp), C6-C12-arilsulfonilo (por ejemplo fenilsulfonilo), amino, -NO o C3-C12-heterociclilo (por ejemplo 1 ,3-diazol-2-ilo).
Preferentemente, R4 es hidrógeno, Ci-C6-alquilp (por ejemplo metilo), C1-C4-alquilo halogenado (por ejemplo 2,2,2-trifluoroetilo), amino-C1-C4-alquilo (por ejemplo aminoetilo), CH2CN, C1-C4-alquilcarbonilo (por ejemplo metilcarbonilo;), (C-i-C4-alquilo halogenado)carbonilo (por ejemplo trifluorometilcarbonilo), -C( = NH)NH2, -C(=NH)NHCN, d-Ce-alquilsulfonilo (por ejemplo propiisulfonilo), amino, -NO o C3-C12-heterociclilo (por ejemplo 1 ,3-diazol-2-ilo). ; R5 es d-C6-alquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo metilo o isopropilo), d-C6-alquilamino-d-d-alquilO! (por ejemplo isopropilaminometilo), di-d-d-alquilamino-d-d-alquilo (por ejemplo dimetilaminometilo o dietilaminometilo), C3-d2-heterociclil-d-C6-alqu¡lo (por ejemplo N-pirrolidinilmetilo o N-morfolinilmetilo), C6-Ci2-arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo 4-CI-fenilo) o hidroxi.
R6 es hidrógeno, d-d-alquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo metilo) o hidroxi. En relación con R5, d-d-alquilo sustituido incluye en particular d-Ce-alquilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, C1-C -alcoxi y amino.
En relación con R5, C6-Ci2-arilo sustituido inclujye en particular C6-C12-arilo, tal como fenilo, sustituido con 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en d-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, ciano, d-d-alcoxi y d-C4-haloalcoxi.
Preferentemente, R5 es d-C6-alquilo (por ejemplo isopropilo, siendo un ejemplo adicional metilo).
Preferentemente, R6 es hidrógeno o d-C6-alquilo (por ejemplo metilo).
De acuerdo con una modalidad particular, R es C1 - C e -alquilo (por ejemplo metilo) y R6 es d-C6-alquilo (por ejemplo metilo).
De acuerdo con una modalidad particular, R6 es hidrógeno.
Como alternativa, R5 y R6 juntos son carbonilo o, preferentemente, C1-C4-alquileno opcionalmente sustituido (por ejemplo etileno, propileno, butileno, pentileno, 2,2-difluoropropileno o 2,2-dimetilpropileno), en donde un -CH2- de C1-C4-alquileno puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o -NR12-.
En relación con R5 y R6, d-d-alquileno sustituido incluye en particular d-d-alquileno sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, d-d-alquilo, d-d-haloalquilo, ciano, d-d-alcoxi y d-d-haloalcoxi.
R7 es C6-C 2-arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo fenilo, 4-F-fenilo, 2-CI-fenilo, 3-CI-fenilo, 4-CI-fenilo, 2,4-di-CI- fenilo, 2,6-di-CI-fenilo, 3,4-di-CI-fenilo, 2-Br-fenilo, 4-Br-fenilo, 2-CF3-fenilo, 4-CN-fenilo, 2-MeO-fenilo , 2-MeO-fenilo, 4-MeO-fenilo, 3-OH-4-CI-fenilo, 2-CI-4- eO-fenilo, 2-MeO-4-CI-fenilo o 2-Me-fenilo, siendo un ejemplo adicional 2-F-fenilo, 3-F-fenilo o 2-N H2-3-C l-fenilo), C3-C12-cicloalquilo opcionalmente sustituido o C3-Ci2-heterociclilo opcionalmente sustituido (por ejemplo 2-piridilo o 3-CI-piridilo).
En relación con R7, C3-C 2-cicloalquilo sustituido incluye en particular C3-C12-cicloalquilo, tal como ciclopropilo o ciclohexilo, sustituido con 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, d-Ce-alquilo opcionalmente sustituido, d-Ce-alquilo halogenado, CN, hidroxi, d-Ce-alcoxi, d-Cs-alcoxi halogenado, amino, C 1 - ?ß-alquilamino, di-d-Ce-alquilamino y C3-C12-heterociclilo.
En relación con R7, C6-C12-arilo sustituido incluye en particular C6-C12-arilo, tal como fenilo, sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno (por ejemplo F, Cl, Br), Ci-C6-alquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo metilo), d-C6-alquilo halogenado (por ejemplo trifluorometilo), CN, hidroxi, d-C6-alcoxi (por ejemplo metoxi), Ci-C6-alcoxi halogenado, amino, Ci-C6-alquilamino, di-d-C6-alquilamino y C3-Ci2-heterociclilo.
En relación con R7, C3-C12-heterociclilo sustituido incluye en particular C3-C12-heterociclilo, tal como piridilo y en particular 2-piridilo, sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, Ci-C6-alquilo opcionalmente sustituido, d-Ce-alquilo halogenado, CN, hidroxi, d-C6-alcoxi, d-C6-alcoxi halogenado, amino, d-C6-alquilamino, di-d-C6-alquilamino y C3-C12-heterociclilo.
En relación con R7, C3-C12-heterociclilo es en particular C3-C12-heteroarilo, por ejemplo piridilo y en particular 2-piridilo.
Preferentemente, R7 es C6-C12-arilo opcionalmente sustituido, en particular como en las tetrahidroisoquinollnas de la fórmula: o la fórmula correspondiente en donde el radical R1-W-A1-Q-Y-A2-X- es reemplazado por el radical -CN, en donde R , W, A1, Q, Y, A2, X, R2, R3, R4, R5, R6 son tal como se define en la presente invención, y R 3a, R13b, R13c, R13d, R13e son independientemente hidrógeno, halógeno (por ejemplo F, Cl o Br), d-Ce-alquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo metilo), d-C6-alquilo halogenado (por ejemplo trifluorometilo), CN, hidroxi, Ci-C6-alcoxi (por ejemplo metoxi), amino, d-C6-alquilamino, di-d-Ce-alquilamino o C3-C12-heterociclilo.
También se prefiere si R7 es C6-C12-heteroarilo opcionalmente sustituido, en particular como en las tetrahidroisoquinolinas de la fórmula: o la fórmula correspondiente en donde el radical R1-W-A1- Q-Y-A2-X- es reemplazado por el radical -CN, en donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X, R2, R3, R4, R5, R6 son tal como se define en la presente invención, y R 3b, R13c, R 3d, R13e, son independientemente hidrógeno, halógeno (por ejemplo F, Cl o Br), d-Ce-alquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo metilo), Ci-Ce-alquilo halogenado (por ejemplo trifluorometilo), CN, hidroxi, d-Ce-alcoxi (por ejemplo metoxi), amino, d-Ce-alquilamino, di-d-d-alquilamino o C3- C 2-heterociclilo.
En relación con R7 o R13a, R13b, R13c, R13d, R13e, d-Ce-alquilo sustituido, incluye en particular d-d-alquilo, especialmente Ci-C4-alquilo, sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, Ci-C6-alcox¡, amino, d-d-alquilamino, di-Ci-C6-alquilamino y C3-C 2-heterociclilo (por ejemplo morfolinilo o piperidinilo).
De acuerdo con una modalidad particular, R13a, R13b, R13d, R13e son hidrógeno y R13c es diferente a hidrógeno (para-mono-substitución).
De acuerdo con una modalidad particular, R13a, R13c, R13d, R13e son hidrógeno y R13b es diferente a hidrógeno (meta-mono-sustitución).
En relación con R 3a, R13b, R 3c, R13d, R13e, C3-C12-heterociclilo incluye en particular morfolinilo, imidazolilo y pirazolilo.
R8 es hidrógeno, (VCe-alquilo. Preferentemente, R8 es hidrógeno.
R9 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo o amino-Ci-C6-alquilo (por ejemplo amino-n-propilo, siendo un ejemplo adicional 2-aminoetilo). Preferentemente, R9 es hidrógeno.
R10 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo o CT-Ce-alquilsulfonilo (por ejemplo n-propilsulfonilo). Preferentemente, R10 es hidrógeno.
R11 es hidrógeno o d-Ce-alquilo. Preferentemente, R1 es hidrógeno.
Como alternativa, R9, R11 juntos son Ci-C4-alquileno (por ejemplo etileno).
R12 es hidrógeno o C^-Ce-alquilo. Preferentemente, R12 es hidrógeno.
De acuerdo con una modalidad particular, A2 es Ci-C4-alquileno (por ejemplo etileno), Y es -NR9-, X es -NR11-, y R9, R 1 juntos son C -C4-alquileno (por ejemplo etileno).
De acuerdo con una modalidad particular adicional, A2 es C1-C4-alquileno-NR 0 C1-C4-alquileno y -NR10- es alquilsulfonilo (por ejemplo etileno-N(propilsulfonil)-etileno) .
Las modalidades particulares de tetrahidroisoquinolinas de la presente invención resultan si es R1 es Ci-C6-alquilo (por ejemplo metilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o 2,2-dimetilpropilo), Ci-C6-alquilo halogenado (por ejemplo trifluorometilo, 3-fluoropropilo o 3,3,3-trifluoropropilo), hidroxi-C1-C4-alquilo (por ejemplo 2-hidroxietilo o 2-hidroxi-2-metilpropilo), d-Ce-alcoxi-C^C.,-alquilo (por ejemplo metoxietilo), amino-C1-C4-alquilo (por ejemplo aminoetilo, 3-amino-n-propilo o 4-amino-n-butilo), Ci-Ce-alquilamino-Ci-Cí-alquilo (por ejemplo etilamino-n-propilo, n-propilamino-n-propilo, isopropilamino-n-propilo, isopropilaminoetilo o metilamino-n-propilo), di-Ci-C6-alquilamino-C1-C4-alquilo (por ejemplo di-metilamino-n-propilo, dietilamino-n-propilo o dimetilaminoetilo), C!-Ce-alquiloxicarbonilamino-C1-C4-alquilo (por ejemplo t-butoxicarbonilaminoetilo), Ci-Ce-alquilaminocarbonilamino-CT-C -alquilo (por ejemplo n-propilaminocarbonilaminoetilo), C6-C 2-aril-C1-C4-alquilo (por ejemplo bencilo), C3-Ci2-heterociclil-Ci-C4-alquilo (por ejemplo 2-(1 -piperidinil)etilo), C3-C12-cicloalquilo (por ejemplo ciclopropilo), C^Ce-alcoxicarbonilo (por ejemplo ter-butiloxicarbonilo), Ci-C6-alquilaminocarbonilo (por ejemplo etilaminocarbonilo), C2-C6-alquenilo (por ejemplo prop-1-en-1-ilo), C6-Ci2-arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo fenilo, naftilo, 2-CN-fenilo, 3-CN-fen¡lo, 2-CI-fenilo, 3-CI-fen¡lo, 4-CI-fenilo, 2,4-di-CI-fenilo, 2-MeO-fenilo, 3-MeO-fenilo, 4-MeO-fenilo, 4-(2-fluoroetil)-fenilo, 3-NH2-fenilo, 4-NH2-fenilo o 4-aminocarbonilamino-fen¡lo), hidroxi, Ci-C6-alquilamino (por ejemplo isopropilamino o t-butilamino), di-d-C6-alquilamino (por ejemplo dietilamino o di-metilamino) o C3-C12-heterociclilo opcionalmente sustituido (por ejemplo 3-piridilo, 6-cloro-3-piridilo, 6-amino-3-piridilo, 6-propilamino-3-piridilo, 6-bencilamino-3-piridilo, 2-tienilo, 5-(3-isoxazolil)-2-tienilo, 1 -metil-1 ,2-diazol-4-ilo, 1 ,3-dimetil-1 ,2-diazol-4-ilo, 1,3-diazol-4-ilo, 1 - metil-1, 3-diazol -4 -ilo, 1,2-dimetil-1,3-diazol-4-ilo, 8-quinolinilo, piperidin-1 -ilo , piperidin-3-ilo, 1 ,4-piperazinilo , 1-etoxicarbonil-1,4-piperazinilo, 1 - t-bu toxica rbon i 1-1 ,4-piperazinilo, 1 -propil-1 ,4-piperazinilo, 1 -propilsulfonil-1 ,4-piperazinilo, morfolinilo, 1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo o 6-cloro-imidazo[2,1 -b][1 ,3]tiazol-5-ilo, 3-azetidinilo, 1-metilcarbonil-azetidin-3-ilo, 3-pirrolidinilo, 1-benciloxicarbonilpirrolidin-3-ilo, 1,2-diazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, 3-amino-1 ,2,4-triazol-5-ilo, 5-metil-1 ,2-oxazol-4-ilo, 2-amino-1 ,3-tiazol-5-ilo, 2-acetilamino-1 ,3-tiazol-5-ilo, 5-metilamino-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-7-ilo, 2-piridilo, 6-metoxi-3-piridilo, 3-fenoxi-3-piridilo, 6-amino-3-piridilo, 6-morfolin-4-il-3-piridilo, 2-amino-1 ,3-pirimidin-5-ilo, 4-piperidinilo o 1 -bencil-piperidin-4-ilo); W es -NR - o un enlace; A1 es C1-C4-alquileno (por ejemplo 1,2-etileno o 1,3 propileno) o un enlace; Q es -S(0)2- o -C(O)-; Y es -NR9-, Ci-C4-alquileno (por ejemplo metileno) o un enlace; A2 es C1-C4-alqu¡leno (por ejemplo metileno o etileno), C6-C12-arileno (por ejemplo 1,4-fenileno o 1 ,2-fenileno) o C6-C12-heteroarileno (2,5-piridileno o 2,3-piridileno); X es -O-, -NR11- o C -C -alquileno; R2 es hidrógeno, halógeno (por ejemplo fluoro o bromo), o C-i-C6-alcoxi (por ejemplo metoxi); R3 es hidrógeno o Ci-C6-alquilo (por ejemplo 4,4-dimetilo); R4 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo (por ejemplo metilo), C1-C4-alquilo halogenado (por ejemplo 2,2,2-trifluoroetilo), amino-Ci-C4-alquilo (por ejemplo aminoetilo), CH2CN, d-C4-alquilcarbonilo (por ejemplo metilcarbonilo), (C -C4-alquilo halogenado)carbonilo (por ejemplo trifluorometilcarbonilo), -C( = NH)NH2, -C( = NH)NHCN, d-d alquilsulfonilo (por ejemplo propilsulfonilo, amino), -NO, o C3-C12-heterociclilo (por ejemplo 1 ,3-diazol-2-ilo); R5 es d-C6-alquilo (por ejemplo metilo o isopropilo) o C3-C12-arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo 4-CI-fenilo); R6 es hidrógeno, hidroxi o d-Ce-alquilo, o R5, R6 juntos son d-C4-alquileno opcionalmente sustituido (por ejemplo etileno, propileno o 2,2- difluoropropileno); R7 es C6-C12-arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo fenilo, 4-F-fenilo, 2-CI-fenilo, 3-CI-fenilo, 4-CI-fenilo, 2,4-di-CI-fenilo, 2,6-di-CI-fenilo, 3,4-di-CI-fenilo, 2-Br-fenilo, 4-Br-fenilo, 2-CF3-fenilo, 4-CN-fenilo, 2- eO-fenilo, 2-MeO-fenilo, 4-MeO-fenilo, 3-OH-4-CI-fenilo, 2-CI-4- eO-fenilo, 2-MeO-4-CI-fenilo, 2-Me-fenilo, 2-F-fenilo, 3-F-fenilo o 2-NH2-3-CI-fenilo), j o C3-C 2-heteroarilo opcionalmente sustituido (por ejemplo 2-piridilo o 3-CI-piridilo); R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno o amino-C!-Ce-alquilo (por ejemplo 2-aminoetilo); R 0 es hidrógeno; y R11 es hidrógeno, o R9, R1 juntos son C1-C4-alquileno (por ejemplo etileno).
Las modalidades particulares adicionales dé las tetrahidroisoquinolinas de la presente invención resultan si R1 es Ci-Ce-alquilo (por ejemplo metilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o 2,2-dimetilpropilo), (^-Ce-alquilo halogenado (por ejemplo trifluorometilo), (por ejemplo metoxietilo), amino-Ci-C4-alquilo (por ejemplo aminoetilo), d-Ce-alquilamino-Ci-Cí-alquilo (por ejemplo etilamino-n-propilo, n-propilamino-n-propilo o isopropilamino-n-propilo), di-C1-C6-alquilamino-C1-C4-alquilo (por ejemplo dimetilamino-n-propilo o dietil-amino-n-prop¡lo), Ci-C6-alquiloxicarbonilamino-C1-C4-alqu¡lo (por ejemplo t-bu toxica rbonilaminoet ¡lo), C^Ce-alquilaminocarbonilamino-Ci-C4-alqu¡lo (por ejemplo n-propilaminocarbonilaminoetilo), C6-C12-aril-Ci-C4-alquilo (por ejemplo bencilo), C3-C12-cicloalquilo (por ejemplo ciclopropilo), C6-C12-arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo fenilo, naftilo, 2-CN-fenilo, 3-CN-fenilo, 2-CI-fenilo, 3-CI-fenilo, 4-CI-fenilo, 2,4-di-CI-fenilo, 2-MeO-fenilo, 3-MeO-fenilo o 4-MeO-fenilo), hidroxi, d-Ce-alquilamino (por ejemplo isopropilamino), (C^-Ce-alquilo halogenado)amino, di-Ci-C6-alquilamino (por ejemplo dietilamino o t-butilamino) o C3-C 2- eterociclilo opcionalmente sustituido (por ejemplo 3-piridilo, 6-cloro-3-piridilo, 6-amino-3-piridilo, 6-propilamino-3-piridilo, 6-bencilamino-3-piridilo, 2-tienilo, 5-(3-isoxazolil)-2-tienilo, 1 -metil-1 ,2-diazol-4-ilo, 1 ,3-dimetil-l ,2-diazol-4-ilo, 1,3-diazol-4-ilo, 1-metil-1,3-diazol-4-ilo, 1,2-dimetil-1,3-diazol-4-ilo, 8-quinolinilo, piperid in-1 -ilo, piperidin-3-ilo, 1 ,4-piperazinilo, 1-etoxicarbonil-1,4-piperazinilo, 1-t-butoxicarbonil-1,4-piperazinilo, -propil-1 ,4-piperazinilo, 1 -propilsulfonil-1 ,4-piperazinilo, morfolinilo; 1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo o 6-cloro-imidazo[2, 1 -b][1 ,3]tiazol-5-ilo); W es -NR8- o un enlace; A1 es un enlace; Q es -S(0)2- o -C(O)-; Y es -NR9- o un enlace; A2 es C1-C4-alquileno (por ejemplo metileno o etileno); X es -O- o -NR11-; R2 es hidrógeno, halógeno (por ejemplo fluoro o bromo), o Ci-C6-alcoxi (por ejemplo metoxi); R3 es hidrógeno o d-Ce-alquilo (por ejemplo 4,4-dimetilo); R4 es hidrógeno, C^Ce-alquilo (por ejemplo metilo), Ci-C -alquilo halogenado (por ejemplo 2,2,2-trifluoroetilo), amino-d-C4-alquilo (por ejemplo aminoetilo), CH2CN, C^-C4-alquilcarbonilo (por ejemplo metilcarbonilo), (d-C-t-álquilo halogenado)carbonilo (por ejemplo trifluorometilcarbonilo), -C( = NH)NH2, -C( = NH)NHCN, d-Cs-alquilsulfonilo (por ejemplo propilsulfonilo, amino), -NO, o C3-Ci2-heterociclilo (por ejemplo 1 ,3-diazol-2-ilo); R5 es CT-Ce-alquilo (por ejemplo isopropilo); R6 es hidrógeno o d-Ce-alquilo, o R5, R6 juntos son opcionalmente sustituido C1-C -alquileno (por ejemplo etileno, propileno o 2,2-difluoropropileno); R7 es C6-C12-arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo fenilo, 4-F-fenilo, 2-CI-fenilo, 3-CI-fenilo, 4-CI-fenilo, 2,4-di-CI-fenilo, 2,6-di-CI-fenilo, 3,4-di-CI-fenilo, 2-Br-fenilo, 4-Br-fenilo, 2-CF3-fenilo, 4-CN-fenilo, 2-MeO-fenilo, 2-MeO-fenilo, 4-MeO-fenilo, 3-OH-4-CI-fenilo, 2-CI-4-MeO-fenilo, 2-MeO-4-CI-fenilo o 2-Me-fenilo), o C3-C12-heteroarilo opcionalmente sustituido; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; R 0 es hidrógeno; y R1 es hidrógeno, o R9, R11 i juntos son C -C4-alquileno (por ejemplo etileno).
Los compuestos particulares de la presente invención son las tetrahidroisoquinolinas descritas en los ejemplos de preparación y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de los mismos.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar mediante analogía a los métodos que son bien conocidos en la técnica. Los métodos adecuados para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) se describen en los siguientes esquemas.
El proceso ilustrado en el esquema 1 , es útil para obtener las tetrahidroisoquinolinas, en donde X es -O- o -S-.
Esquema 1 : En el esquema 1, las variables R2, R3, R5, R6, R7 son tal como se define en la presente invención y L es un grupo de protección adecuado (por ejemplo L = Me).
La formación de amida en el esquema 1, también se puede llevar a cabo con otros métodos de acoplamiento de péptido (cf. "Práctica de Síntesis de Péptido", M. Bodansky, A. Bodansky, Springer Verlag, 1994). En el paso de reacción de reciclado de Bischler-Napieralki, POCI3 puede reemplazarse por PCI5i otros ácidos de Lewis o combinaciones de los mismos.
El proceso ilustrado en el esquema 1 también es útil para obtener tetrahidroisoquinolinas, en donde X es alquileno opcionalmente sustituido. En este caso, L es un grupo que representa, o puede ser convertido en la cadena lateral deseada R -W-A1-Q-Y-A2-. i El proceso ilustrado en el esquema 2 es útil en particular para obtener tetrahidroisoquinolinas, en donde X es -O- y R5 y R6 juntos son -CH2CF2CH2-.
Esquema 2: En el esquema 2, las variables R2, R3, R7 son tal como se define en la presente invención.
En forma análoga, los intermediarios a y b se pueden convertir en las dihidroisoquinolinas correspondientes de la fórmula (II) y las tetrahidroisoquinolinas de la fórmula (I).
El proceso descrito en el esquema 3, es útil en particular para obtener tetrahidroisoquinolinas, en donde X es -O-, R5 es hidroxi y R6 es hidrógeno.
Esquema En el esquema 3, las variables R2, R3, R7 son tal como se define en la presente invención.
El proceso ilustrado en el esquema 4 es útil para obtener tetrahidroisoquinolinas, en donde X es -NH-.
Esquema En el esquema 4, las variables R2, R3, R5, R6, R7 son tal como se define en la presente invención y R es - o puede ser i convertido en -R1-W-A1-.
En el paso de reacción de reciclado de Bischler- Napieralski, POCI3 puede ser reemplazado por PCI5, ¡otros ácidos de Lewis o combinaciones de los mismos.
El proceso ilustrado en el esquema 5 es útil para obtener tetrahidroisoquinolinas, en donde X es -O- o -NR11-, y R3!es 1- j alquilo. ' Esquema 5: En el esquema 5, las variables R2, R3, R5, R6, R7 son tal se define en la presente invención.
I El proceso ilustrado en el esquema 6, es útil para obtener tetrahidroisoquinolinas, en donde R4 es alquilo halogenado.
Esquema 6: En el esquema 6, las variables R2, R3, R5, R6, R7 son tal como se define en la presente invención.
Las tetrahidroisoquinolinas, en donde R4 es -C( = NH)NHCN se pueden obtener haciendo reaccionar la tetrahidroisoquinolina c intermediaria (en donde R1-W-A1- es por ejemplo n-propilo) con di-cianamida de sodio. Las tetrahidroisoquinolinas en donde R4 es -C( = NH)NH2 se pueden obtener haciendo reaccionar la tetrahidroisoquinolina C intermediaria con El proceso ilustrado en el esquema 7 es útil para obtener tetrahidroisoquinolinas, en donde X es -O-, A2 es alquileno opcionalmente sustituido, Y es -NR9-, y Q es -S(0)2.
Esquema 7: En el esquema 7, las variables R1, W, A1, R2, R3, R5, R6, R7 son tal como se define en la presente invención.
El proceso ilustrado en el esquema 8 es útil para obtener tetrahidroisoquinolinas, en donde X es -NR11-, A2 es alquileno opcionalmente sustituido, Y es -NR9-, R9 y R11 juntos son alquileno, y Q es -S(0)2. | I Es En el esquema 8, las variables R1, W, A1, R2, R3, R5, R6, R7 son tal como se define en la presente invención.
El proceso ilustrado en el esquema 9 es útil para obtener tetrahidroisoquinolinas, en donde R7 es heterociclilo opcionalmente sustituido tal como piridilo opcionalmente sustituido.
Esquema En el esquema 9, las variables R1, W, A1, Q, Y, A2, X R2, R3, R4, R5, R6 son tal como se define en la presente invención El proceso ilustrado en el esquema 10, es útil para obtener tetrahidroisoquinolinas, en donde R es -CN o -Y-A2-X- es -NR9-Ci-C4-alquileno-.
En el esquema 10, las variables R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 tal como se define en la presente invención y n es 1, 2, 3 ó ! Más específicamente, el proceso ilustrado en el esquema , es útil para obtener tetrahidroisoquinolinas, en donde R es - o -Y-A2-X- es -NR9-CH2-. i Esquema 11 : En el esquema 11, las variables R1, W, A1, Q, R2, R3, R4, R5, R6, R7 son tal como se define en la presente invención.
Además, el proceso ilustrado en el esquema 12 es útil para obtener tetrahidroisoquinolinas, en donde -Y-A2-X÷ es - NR9-Ci-C4-alquileno-.
Esquema 12: R_W_ALQ_N^B;F ?+ En el esquema 12, las variables R1, W, A1, Q, R2, R3, R4, R5, R6, R7 son tal como se define en la presente invención y n es 1 , 2, 3 ó 4.
Además, el proceso ilustrado en el esquema 3 es útil para obtener tetrahidroisoquinolinas, en donde -Y-A2-X- es -NR9-Ci-C4-alquileno-X-.
En el esquema 13, las variables R1, W, A1, X, R2, R3, R4, , R6, R7, R9 son tal como se define'en la presente invención y A2 junto con el grupo de metileno adyacente es A2.
Las transformaciones de grupo de protección descritas en el esquema 1 a 13, pueden reemplazarse a través de alternativas adecuadas, cf. "Grupos de Protección en Síntesis orgánica", Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999 y "Grupos de Protección", Philip J. Kocienski, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York 1994.
Como alternativa, las tetrahidroisoquinolinas pueden prepararse a partir de isoquinolinas (cf. Hetarene II, Teil 1, Houben Weilo, Band E7a, Hrsg. R. P. Kreher, p. 583-726, Thieme Verlag 1991) mediante reducción (por ejemplo: Arto; Kanerva, Liisa T.; Fueloep, Ferenc, Tetrahedro: Asimetría (2007), 18(12), 1428-1433; Reimann, Eberhard; Ettmayr, Christian, onatshefte fuer Chemie (2004), 135(10), 1289-1295; Pitts, Michael R.; Harrison, Justin R.; Moody, Christopher J., Revista de la Sociedad Química, Perkin Transactions 1 (2001), (9), 955-977; Guillonneau, Claude; Pierre, Alain; Charton, Yves; Guilbaud, Nicolás; raus-Bertier, Laurence; Leonce, Stephane; Michel, Andre; Bisagni, Emile; Atassi, Ghanem., Revista de Química Medicinal (1999), 42(12), 2191-2203; Clezy, Peter S.; Duncan, Mark W.; Smythe, George A., Revista Australiana de Química (1988), 41 (4), 483-91; Kaiser, Cari; Oh, Hye Ja; Garcia-Slanga, Blanche J.; Sulpizio, Anthony C; Hieble, J.¡ Paul; Wawro, Joyce E.; Kruse, Lawrence I., Revista de Química Medicinal (1986), 29(11), 2381-4; Feries, Miloslav; Sputova, Michaela; Tegza, Marian., Recolección de Comunicaciones Químicas Checoslovacas (1981), 46(1), 262-5).
Las tetrahidroisoquinolinas también se pueden preparar en forma asimétrica (cf. Chrzanowska, Maria; Rozwadowska, Maria D., Revisiones Químicas (Washington, DC, Estados Unidos) (2004), 104(7), 3341-3370 y las referencias ahí mencionadas).
Las sales de adición de ácido de las tetrahidroisoquinolinas de la fórmula (I) se preparan en una forma acostumbrada, mezclando la base libre con un ácido correspondiente, opcionalmente en solución en un solvente orgánico, por ejemplo un alcohol inferior, tal como metanol, etanol o propanol, un éter tal como éter ter-butil metílico o éter diisopropílico, una cetona, tal como acetona o cetona de metil etilo, o un éster, tal como acetato de etilo.
Los compuestos de la fórmula (I), tienen la capacidad de inhibir la actividad del transportador de glicina, en particular transportador 1 de glicina (GlyT1).
La utilidad de los compuestos de acuerdo con la presente invención, tal como inhibir la actividad del transportador de glicina, en particular la actividad GlyT1, se puede demostrar a través de la metodología conocida en la técnica. Por ejemplo, las células hGlyTI c_5_CHO recombinantes que expresan GlyTIc humana, se pueden utilizar para medir la captación de glicina y su inhibición (IC50) a través de un compuesto de la fórmula (I).
Entre los compuestos de la fórmula (I), los preferidos son los que logran una inhibición efectiva en bajas concentraciones. En particular, los compuestos de la fórmula (I) son preferidos ya que inhiben el transportador 1 de glicina (GlyT1) en un nivel de IC5o < µ???, más preferentemente en un nivel de IC50 < 0.5 Moles, particularmente preferentemente en un nivel de IC50 < 0.2 Moles y lo más preferentemente en un nivel de IC50 < 0.1 µ???.
Los compuestos de la fórmula (I), de acuerdo con la presente invención, por lo tanto son útiles como farmacéuticos.
Por consiguiente la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un transportador inerte y un compuesto de la fórmula (I).
La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de la fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para inhibir el transportador de glicina GlyTI, y a métodos correspondientes para inhibir el transportador de glicina GlyTI .
El receptor NMDA es central para un amplio rango de procesos CNS, y su desempeño en una variedad de enfermedades en humanos y otras especies, ha sido descrito.
Los inhibidores GlyTI disminuyen la eliminación de la glicina de la sinapsa, originando que se eleve el nivel de glicina sináptica.
Esto a su vez incrementa la ocupación del sitio de enlace de glicina en el receptor NMDA, el cual incrementa la activación del receptor NMDA después de la liberación de glutamato de la terminal pre-sináptica . Los inhibidores del transporte de glicina, y en particular, inhibidores del transportador de glicina GlyT1, por lo tanto son conocidos como útiles para tratar una variedad de enfermedades neurológicas y psiquiátricas.
La presente invención se refiere por lo tanto al uso de compuestos de la fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno neurológico o psiquiátrico, y a métodos correspondientes para tratar dichos trastornos.
De acuerdo con una modalidad particular, el trastorno está asociado con disfunción de neurotransmisión glicinérgica o glutamatérgica.
De acuerdo con una modalidad particular adicional, el trastorno es una o más de las siguientes condiciones o enfermedades: esquizofrenia o un trastorno psicótico incluyendo esquizofrenia (paranoide, desorganizada, catatónica o no diferenciada), trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno de alucinación, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a condición médica general y trastorno psicótico inducido por sustancias, incluyendo los síntomas tanto positivos como negativos de esquizofrenia y otras psicosis; trastornos cognitivos incluyendo demencia (asociada con enfermedad de Alzheimer, isquemia, demencia de infarto múltiple, trauma, problemas vasculares o ataque, enfermedad de HIV, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, hipoxia perinatal, otras condiciones médicas generales o abuso de sustancia); delirio, trastornos amnésicos o daño cognitivo incluyendo disminución cognitiva relacionada con la edad; trastornos de ansiedad incluyendo trastorno de tensión aguda, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, ataque de pánico, trastorno de pánico, trastorno de tensión post-traumático, trastorno de ansiedad por separación, fobia social, fobia específica, trastorno de ansiedad inducida por sustancias y ansiedad debido a condición médica general; trastornos relacionados con sustancias y comportamientos adictivos (incluyendo delirio inducido por sustancias, demencia persistente, demencia amnésica persistente, trastorno psicótico o trastorno de ansiedad; tolerancia, dependencia o retiro de sustancias incluyendo alcohol, acetaminas, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos o ansiolíticos); obesidad bulimia nerviosa y trastornos de alimentación compulsivo, trastornos bipolares, trastornos de humor incluyendo trastornos depresivos, depresión incluyendo depresión unipolar, depresión temporal y depresión post-parto, síndrome premenstrual (PMS) y trastorno disfórico premenstrual (PDD), trastornos de humor debido a condición médica general, y trastornos de humor inducidos por sustancias, trastornos de aprendizaje, trastorno de desarrollo incisivo incluyendo trastorno autista, trastornos de déficit de atención incluyendo trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) y trastorno de conducta; trastornos de movimiento incluyendo aquinesias y síndromes rígidos-aquinéticos (incluyendo enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos, parkinsonismo post-encefálico, parálisis supranuclear progresiva, atrofia de sistema múltiple, degeneración corticobasal , complejo de demencia de parkinsonismo-ALS y calcificación de ganglio basal), parkinsonismo inducido por medicamento (tal como parkinsonismo inducido por neurolépticos , síndrome maligno neuroléptico, distonia aguda inducida por neuroléptico, acatisia aguda inducida por neuroléptico, disquinesia tardía inducida por neuroléptico y temblor postural inducido por medicamento), síndrome de Gilíes de la Tourette, epilepsia, espasmos musculares y trastornos asociados con espasmos musculares o debilidad incluyendo temblores, disquinesias [incluyendo temblor (tal como temblor en reposo, temblor postural y temblor por intención), corea (tal como corea de Sydenham, enfermedad de Huntington, corea hereditaria benigna, neuroacantocitosis, corea asintomática, corea inducida por fármaco y hemibalismo), mioclono (incluyendo mioclonus generalizado y mioclonus focal) tics (incluyendo tics simples, tics complejos y tics sintomáticos) y distonia (incluyendo distonia generalizada tal como distonia idiopática, distonia inducida por fármaco, distonia sintomática y distonia paroximal y distonia focal tal como blefarospasmo, distonia oromandibular, disfonia espasmódica, torticolis espasmódica, distonia axial, calambre de escritor distónico y distonia hemiplégica)]; incontinencia urinaria, daño neuronal incluyendo daño ocular, retinopatía o degeneración macular del ojo, tinitus, daño y pérdida del oído, y edema cerebral; emesis y trastornos del sueño incluyendo insomnio y narcolepsia.
Los compuestos de la fórmula (I) son particularmente útiles en el tratamiento de esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión incluyendo depresión unipolar, depresión temporal y depresión post-parto, síndrome premenstrual (PMS) y trastorno disfórico premenstrual (PDD), trastornos de aprendizaje, trastorno de desarrollo incisivo incluyendo trastorno de autismo, trastornos de déficits de atención incluyendo trastorno de hiperactividad/déficit de atención, trastornos de tics incluyendo trastorno de Tourette, trastornos de ansiedad incluyendo fobia y trastorno de tensión post-traumática, trastornos cognitivos asociados con demencia, demencia por AIDS, enfermedad de Alzheimer, Parkinson, enfermedad de Huntington, espasticidad, mioclonus, espasmo muscular, tinitus y daño y pérdida del oído son de particular importancia.
Los trastornos cognitivos particulares son demencia, delirio, trastornos amnésicos y daño cognitivo incluyendo disminución cognitiva relacionada con la edad.
Los trastornos de ansiedad particular son trastornos de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo y ataque de pánico.
Las patologías de esquizofrenia o psicosis particulares son esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica o no diferenciada, y trastorno psicótico inducido por sustancias.
Los trastornos neurológicos particulares que se pueden tratar con los compuestos de la fórmula (I), incluyen en particular trastorno cognitivo tal como demencia, daño cognitivo, trastorno de hiperactividad por déficit de atención.
Los trastornos psiquiátricos particulares que se pueden tratar con los compuestos de la fórmula (I) incluyen en particular un trastorno de ansiedad, trastorno de humor tal como depresión, o un trastorno bipolar, esquizofrenia, o trastorno psicótico.
Dentro del contexto del tratamiento, el uso de acuerdo con la presente invención de los compuestos de la fórmula (I), implica un método. En este método, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la fórmula (I), como una regla formulada de acuerdo con la práctica farmacéutica veterinaria, se administra al individuo que será tratado, preferentemente un mamífero, en particular un ser humano. Si dicho tratamiento es indicado, y en el cual tiene lugar su formación, depende del caso individual y es sujeto de evaluación médica (diagnóstico) que toma en consideración signos, síntomas y/o malos funcionamientos los cuales están presentes, los riesgos de desarrollar signos, síntomas y/o malos funcionamientos particulares y otros factores.
Como regla, el tratamiento se efectúa por medio de una administración diaria simple o repetida, cuando es adecuado junto con, en forma alternante con otros fármacos o preparaciones que contienen fármacos.
La presente invención también se refiere a la fabricación de composiciones farmacéuticas para tratar un individuo, preferentemente un mamífero, en particular un ser humanp. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula (I) se administran en forma acostumbrada en la forma de composiciones farmacéuticas que comprenden un transportador inerte (por ejemplo, un excipiente farmacéuticamente aceptable) junto con al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención, y cuando es adecuado, otros fármacos. Estas composiciones, por ejemplo pueden ser administradas en forma oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular o intranasal.
Los ejemplos de formulaciones farmacéuticas adecuadas son formas medicinales sólidas tales como polvos, gránulos, tabletas, en particular tabletas de películas, pastillas, almohadillas, pastillas, tabletas recubiertas con azúcar, cápsulas tales como cápsulas de gelatina dura y cápsulas de gelatina blanda, supositorios o formas medicinales vaginales, formas medicinales semisólidas, tales como ungüentos, cremas, hidrogeles, pastas o bálsamos y también formas medicinales líquidas tales como soluciones, emulsiones, en particular emulsiones de aceite en agua, suspensiones, por ejemplo lociones, preparaciones, para inyección y preparaciones para infusión, y gotas para los ojos y gotas para los oídos. También se pueden utilizar dispositivos de liberación implantados para administración de inhibidores de acuerdo con la presente invención. Además, también es posible utilizar liposomas o microesferas.
Cuando se producen las composiciones, los compuestos de acuerdo con la presente invención se mezclan opcionalmente o se diluyen con uno o más transportadores (excipientes). Los transportadores (excipientes) pueden ser materiales sólidos, semisólidos o líquidos que sirven como vehículos transportadores o medios para el compuesto activo.
Los transportadores adecuados (excipientes) se describen en las monografías medicinales especiales. Además, las formulaciones pueden comprender sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, tales como agentes humectantes; agentes emulsificantes y de suspensión, conservadores, antioxidantes, antiirrítantes, agentes de quelación; auxiliares de recubrimiento, estabilizadores de emulsión; formadores de película; formadores de gel; agentes que cubren los olores; correctores de sabor; resina; ' j hidrocoloidales; solventes; solubilizadores; agentes de neutralización; aceleradores de difusión; pigmentos; compuestos de amonio cuaternario; agentes de refating y overfatting; materiales sin procesar para ungüentos; cremas o aceites; derivados de silicón; auxiliares de dispersión; estabilizadores; esterilizadores; bases de supositorio; auxiliares de tabletas, tales como enlazadores, rellenadores, deslizantes, desintegrantes o recubrimientos; propulsores; agentes de secado; opacificadores; engrosadores; ceras; plastificantes y aceites minerales blancos. Una formulación a este respecto, está basada en el conocimiento experto tal como se describe por ejemplo en la Publicación de Fiedler, H. P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Enciclopedia de sustancias auxiliares de farmacia, cosméticos y campos relacionados], cuarta edición, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996.
Los siguientes ejemplos sirven para explicar presente invención sin limitarla.
Los compuestos fueron caracterizados mediante espectrometría de masa, generalmente registrados mediante HPLC-MS en un gradiente rápido en un material C18 (modo de electrorrocío-ionización (ESI)).
Ejemplos de preparación Ejemplo 1 : 2,4-Dicloro-N-(2-{1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-benzamida 1-1 2-(1-(1-(4-clorofenil)ciclobutil)-3,4-dihidroisoquinólin-7-iloxi)etilcarbamato de ter-butilo Se lavó el hidruro de sodio (60% en parafina, 1.40 g, 32.1 mmoles) con n-hexano. Se agregó N , N-dimetilacetamida (DMA, 30 mi). Se agregó en forma de gotas a temperatura ambiente 1-[1 - (4-clorofenil)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-ol (ejemplo 82) (5.00 g, 16.0 mmoles) disuelto en DMA (70 mi). Después de agitar durante una hora adicional, se agregó en porciones ter-butil-2-bromoetilcarbamato (10.78 g, 48.1 mmoles). La mezcla de reacción se agregó a una solución concentrada a la mitad de cloruro de sodio y se extractó con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua y posteriormente con una solución de cloruro de sodio saturada, y se secaron con sulfato de magnesio. El solvente se eliminó in vacuo para proporcionar un residuo (11.1 g) el cual se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice (heptano/acetato de etilo 3:1) para proporcionar 6.20 g (13.6 mmoles, 85%) de 2-(1-(1-(4-cloro fe nil)ciclobutil)-3,4-dihidroisoquinolin-7-iloxi)etilcarb amato de ter-butilo. 1.2 2-(1-(1-(4-clorofenil)ciclobutil)-3,4-dihidroisoquinolin-7-iloxi)etanamína Después de agregar HCI disuelto en isopropanol (15 mi, 6 solución molar) a una solución de 2-(1-(1-(4-clorofenil)ciclobutil)-3,4-dihidroisoquinolin-7-iloxi)etilcarbamato de ter-butilo (6.20 g, 13.6 mmoles) en diclorometano (200 mi) la mezcla se agitó durante 14 horas. El precipitado resultante se eliminó mediante filtración y se lavó con diisopropiléter. Después e secar el filtrado, se disolvió en agua y se hizo base con 2N NaOH. Se realizó la extracción con diclorometano, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y una solución de NaCI saturada. Se secó con MgS04 y la eliminación del solvente produjo 2-(1 -(1 -(4-clorofenil)ciclobut¡¡)-3,4-dihidroisoquinolin-7-iloxi)etanamina (3.77 g, 10.6 mmoles, 78%). 1.3 2,4-Dicloro-N-(2-{1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-benzamida Se disolvieron 2-(1 -(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-3,4-dihidroisoquinolin-7-iloxi)etanamina (80.0 mg, 0.15 mmoles), i cloruro de 2,4-dicloro-benzoilo (44.3 mg, 0.21 mmoles), y trietil amina (48.6 mg, 0.48 mmoles) en diclorometano (2 mi) y se agitaron durante 14 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua y la mezcla se extractó con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua y una solución NaCI saturada, se secaron con MgS04, y el solvente se eliminó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando metilencloruro/MeOH 98:2 ? 95:5 para proporcionar 2,4-dicloro-N-(2-{1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidroT isoquinolin-7-iloxi}-etil)-benzamida en la forma de un aceite incoloro (85.0 mg, 0.16 mmoles, 84%). 1.4 2,4-Dicloro-N-(2-{1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-benzamida Se disolvieron 2,4-dicloro-N-(2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-benzamida (80.0 mg, 0.15 mmoles) y borohidruro de sodio (12.0 mg, 0.32 mmoles) en H20 (10 mi) y MeOH (0.5 mi) y se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua y la mezcla se extractó con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua y una solución NaCI saturada, se secaron con MgS04, y el solvente se eliminó. El residuo se transfirió en la sal de clorhidrato utilizando HCI disuelto en isopropanol (solución 6 molar). La cristalización produjo 2,4-Dicloro-N-(2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2 ,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-benzamida (60.0 mg, 0.11 mmoles, 70%) en la forma de un sólido color blanco. ESI-MS [M + H]+ = 529.1 Calculado para Ejemplo 2: N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-metanosulfonamida 2.1 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-metanosulfonamida Se disolvieron 2-(1-(1-(4-clorofenil)ciclobutil)-3,4-dihidroisoquinolin-7-¡lox¡)etanamina (ejemplo 1, 100 mg, 0.26 mmoles), aminopiridina (34.0 mg, 0.28 mmoles), y cloruro de metanosulfonilo (31.9 mg, 0.28 mmoles) en THF (5 mi) y se agitaron durante 14 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua y la mezcla se extractó con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua y una solución NaCI saturada, se secaron con MgS04, y el solvente se eliminó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando metilencloruro/ eOH 98:2 ? 95:5 para proporcionar N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-¡lox¡}-etil)-metanosulfonamida (90.0 mg, 0.21 mmoles, 78%). 2.2 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-metanosulfonamida Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 1, procedimiento 4, para proporcionar un producto final con un rendimiento del 62%.
ESI-MS [M + H]+ = 435 Calculado para C22H27CI N203S = 434 Ejemplo 3: N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fen¡l)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-benzamida 3.1 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-benzamida Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 1 (procedimiento 3) utilizando cloruro de benzoilo en lugar de cloruro de 2,4-dicloro-benzoilo para proporcionar el producto final con un rendimiento del 74%. 3.2 Clorhidrato de N-(2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-benzamida Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 1, procedimiento 4, para proporcionar el producto final con un rendimiento del 62%.
ESI-MS [M + H]+ = 461.1 Calculado para C28H29C I N2C\2 = 460 Ejemplo 4: Clorhidrato de (2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido propano-1-sulfónico 4.1 (2-{1 - [1 - (4-cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido propano-1 -sulfónico Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 2 (procedimiento 1) utilizando cloruro de propanosulfonilo en lugar de cloruro metanosulfonilo para proporcionar el producto final con un rendimiento del 74%. ESI-MS [M + H]+ = 461.1 Calculado para C24H29CI N203S = 460 4.2 Cloruro de N-(2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-benzamida Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 1, procedimiento 4, para proporcionar el producto final con un rendimiento del 16%.
ESI-MS [M + H]+ = 463.1 Calculado para C24H3iCIN203S = 462 Ejemplo 5: N-(2-{1 -[1 -(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-7-iloxi}-etil)-isobutiramida 5.1 N-(2-{1 -[1 -(4-Cloro-fenil)-c¡clobutil]-3,4-d¡hidro-isoquínolin-7-iloxi}-etil)-isobutiramida Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 1 (procedimiento 3) utilizando cloruro de isobutirilo en lugar de cloruro de 2,4-dicloro-benzoilo para proporcionar el producto final con un rendimiento del 76%.
ESI-MS [M + H]+ = 425.2 Calculado para C25H29CIN202 = 424 5.2 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-isobutiramida Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 1, procedimiento 4, para proporcionar el producto final con un rendimiento del 67%.
ESI-MS [M + H]+ = 427.2 Calculado para C25H3iCIN202 = 426 Ejemplo 6: N-(2-{1 -[1 -(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-acetamida 6.1 N-(2-{1 -[1 -(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-acetamida Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 1 (procedimiento 3) utilizando cloruro de acetilo en lugar de cloruro de 2,4-dicloro-benzoilo para proporcionar el producto final con un rendimiento del 86%. 6.2 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-acetamida Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 1, procedimiento 4, para proporcionar el producto final con un rendimiento del 40%.
ESI-MS [M + H]+ = 399.1 Calculado para C23H27CIN202 = 398 Ejemplo 7: Clorhidrato de (2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido etanosulfónico 7.1 (2-{1 - [1 - (4-cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido etanosulfónico Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 2 (procedimiento 1) utilizando cloruro de etanosulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo para proporcionar el producto final con un rendimiento del 84%. 7.2 Clorhidrato de (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido etanosulfónico Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 1, procedimiento 4, para proporcionar el producto final con un rendimiento del 59%.
ESI-MS [M + H]+ = 449.1 Calculado para C23H29C I N203S = 448 Ejemplo 8: Clorhidrato de (2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido 2-metil-propano-1 -sulfónico 8.1 (2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido 2-metil-propano-1 -sulfónico Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 2 (procedimiento 1) utilizando cloruro de 2-metil-propano-1 -sulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo para proporcionar el producto final con un rendimiento del 79%. 8.2 Clorhidrato de (2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido 2-metil-propano-1 -sulfónico Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 1, procedimiento 4, para proporcionar el producto final con un rendimiento del 67%.
ESI-MS [M + H]+ = 477.2 Calculado para C25H33CIN203S = 476 Ejemplo 9: Clorhidrato de (2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido naftaleno-2-sulfónico 9.1 (2-{1 - [1 - (4-cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido naftaleno-2-sulfónico Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 2 (procedimiento 1) utilizando cloruro de naftaleno-2-sulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo para proporcionar el producto final con un rendimiento del 69%. 9.2 Clorhidrato de (2-{1 -[1 -(4-cloro-fen i I ) - c i el o b u t i I] - 1 ,2 , 3 ,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido naftaleno-2- sulfónico Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 1, procedimiento 4, para proporcionar el producto final con un rendimiento del 66%.
ESI-MS [M + H]+ = 547.2 Calculado para C3iH3iCIN203S = 546 Ejemplo 10: Clorhidrato de (2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido piridin-3-sulfónico 10.1 (2-{1-[1 -(4 -cloro-fe nil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido piridin-3-sulfónico Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 2 (procedimiento 1) utilizando cloruro de piridin-3-sulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo para proporcionar el producto final con un rendimiento del 76%. 10.2 Clorhidrato de (2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido piridin-3-sulfónico Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo procedimiento 4, para proporcionar el producto final con un rendimiento del 24%.
ESI- S [M + H]+ = 498.1 Calculado para C26H28CI 303S = 497 Ejemplo 11 : N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-C,C,C-trifluoro-metanosulfonamida 11.1 N-(2-{1 -[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-C,C,C-trifluoro-metanosulfonamida Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 2 (procedimiento 1) utilizando cloruro de trifluoro-metanosulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo para proporcionar el producto final con un rendimiento del 74%. 11.2 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-C,C,C-trifluoro-metanosulfonamida Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 1, procedimiento 4, para proporcionar el producto final con un rendimiento del 78%.
ESI-MS [M + H]+ = 489.1 Calculado para C22H24C I F3N2O3S = 488 Ejemplo 12: Clorhidrato de N-(2-{1 -[1 -(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-metanosulfonamida 12.1 2-(3-Fluoro-4-metoxi-fenil)-etilamina Se sintetizó 2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-etilamina a partir de (3-fluoro-4-metoxi-fenil)-acetonitrilo siguiente métodos de reducción clásicos descritos por ejemplo en la Publicación de "M. B. Smith, J. March, Química Orgánica Avanzada de March, 6o Edición, John Wiley & Sons, Hoboken, 2007" y la literatura ahí mencionada. El producto se obtuvo en la forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 33%. 12.2 [2-(3-Fluoro-4-metoxi-fenil)-etil]-amida de ácido 1-(4-cloro-fenil)-ciclobutanocarboxílico Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 82, procedimiento 1, comenzando a partir de 2-(3-fluoro-4-metoxi- fenil)-etilamina para proporcionar el producto final en la forma de un sólido color blanco con un rendimiento del 100%.
ESI-MS [M + H]+ = 362.1 Calculado para C2oH2iCIFÑ02 = 361 12.3 1-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-6-fluoro-7-metoxi-3,4-dihidro-isoquinolina Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 82, procedimiento 2, comenzando a partir de [2-(3-fluoro-4-rrietox¡-fenil)-etil]-amida de ácido 1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutanocarboxílico para proporcionar el producto final en la i forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 23%. 12.4 1 -[1 - (4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-6-fluoro-3,4-dihidro-isoquinolin-7-ol Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 82, procedimiento 3, comenzando a partir de 1 -[1 -(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-6-fluoro-7-metoxi-3,4-dihidro-isoquinolina para proporcionar el producto final en la forma de un sólido color blanco con un rendimiento del 25%.
ESI-MS [M + H]+ = 330.1 Calculado para C19H17CIFNO = 329 12.5 Ester ter-butílico de ácido (2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-6-fluoro-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-carbámico Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 1, procedimiento 1, comenzando a partir de 1 -[1 -(4-Cloro-fenil-ciclobutil]-6-fluoro-3,4-dihidro-iso uinolin-7-ol para proporcionar el producto final con un rendimiento del 92%. 12.6 2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-6-fluoro-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etilamina Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 1, procedimiento 2, comenzando a partir de éster ter-butílico de ácido (2-{1 -[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-6-fluoro-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-carbámico para proporcionar el producto final con un rendimiento del 90%.
ESI-MS [M + H]+ = 373.1 Calculado para C26H3oC I FNÍ203 = 372 12.7 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-6-fluoro-3,4-díhidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-metanosulfonamida Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 2, procedimiento 1, comenzando a partir de 2-{1 -[1 -(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-6-fluoro-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etilamina para proporcionar el producto final con un rendimiento del 89%.
ESI-MS [M + H]+ = 451.1 Calculado para C22H24CI FN203S = 450 12.8 Clorhidrato de N-(2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-6-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-metanosulfonamida Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 2, procedimiento 2, comenzando a partir de N-(2-{1 -[1 -(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-6-fluoro-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-metanosulfonamida para proporcionar el producto final con un rendimiento del 32%.
ESI-MS [M + H]+ = 453.1 Calculado para C22H26CI FN203S = 452 Ejemplo 13: Clorhidrato de N-(2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-bencenosulfonamida 13.1 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-6-fluoro-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-bencenosulfonamida llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo procedimiento 1, comenzando a partir de 2-{1 -[1 -(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-6-fluoro-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etilamina para proporcionar el producto final con un rendimiento del 86%.
ESI-MS [M + H]+ = 513.2 Calculado para C27H26CIFN2O3S = 512 13.2 Clorhidrato de N-(2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-6-fluoro- 1 ,2,3,4-tetrah id ro-¡soquinolin-7-iloxi}-etil)-bencenosulfon amida Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 2, procedimiento 2, comenzando a partir de N-(2-{1 -[1 -(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-6-fluoro-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-bencenosulfonamida para proporcionar el producto final con un rendimiento del 35%.
ESI-MS [M + H]+ = 515.2 Calculado para C27H28CIFN2O3S = 514 Ejemplo 14: Clorhidrato de (2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-6-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido piridin-3-sulfónico 14.1 (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-6-fluoro-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido piridin-3-sulfónico Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 2, procedimiento 1, comenzando a partir de 2-{1 -[1 -(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-6-fluoro-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etilamina para proporcionar el producto final con un rendimiento del 89%.
ESI-MS [M + H]+ = 514.2 Calculado para C26H25CIF 303S = 513 14.2 Clorhidrato de (2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-6-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido piridin-3-sulfónico Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 2, procedimiento 2, comenzando a partir de N-(2-{1 -[1 -(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-6-fluoro-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-bencenosulfonamida para proporcionar el producto final con un rendimiento del 35%.
ESI-MS [M + H]+ = 516.2 Calculado para C26H27CI FN303S = 515 Ejemplo 15: Clorhidrato de (2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-6-fluoro- ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido propano-1-sulfónico 15.1 (2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-6-fluoro-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido propano-1 -sulfónico Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 2, procedimiento 1, comenzando a partir de 2-{1 -[1 -(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-6-fluoro-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etilamina para proporcionar el producto final con un rendimiento del 89%.
ESI-MS [M + H]+ = 479.1 Calculado para C24H28C I FN203S = 478 15.2 (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-6-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido propano-1-sulfónico Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 2, procedimiento 2, comenzando a partir de N-(2-{1 -[1 -(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-6-fluoro-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-bencenosulfonamida para proporcionar el producto final con un rendimiento del 41%.
ESI-MS [M + H]+ = 481.1 Calculado para C24H3oCIFN203S = 480 Ejemplo 16: Clorhidrato de (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido butáno-1-sulfónico 16.1 (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7- iloxi}-etil)-amida de ácido butano-1 -sulfónico Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 2 (procedimiento 1) utilizando cloruro de butanosulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo para proporcionar el producto final con un rendimiento del 99%.
ESI-MS [M + H]+ = 475.1 Calculado para C25H31CIN¿03S = 474 16.2 Clorhidrato de (2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido butano-1-sulfónico Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 1, procedimiento 4, para proporcionar el producto final con un rendimiento del 99%.
ESI-MS [M + H]+ = 477.1 Calculado para C25H33CI N203S = 476 Ejemplo 17: Clorhidrato de (2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4 tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido tíofeno-2 sulfónico 17.1 (2-{1 - [1 - (4-cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido tiofeno-2-sulfónico Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 2 (procedimiento 1) utilizando cloruro de tieniisulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo para proporcionar el producto final con un rendimiento del 97%.
ESI-MS [M + H]+ = 501.0 Calculado para C25H25C I N203S2 = 500 17.2 Clorhidrato de (2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido tiofeno-2-sulfónico Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 1, procedimiento 4, para proporcionar el producto final con un rendimiento del 81 %.
ESI-MS [M + H]+ = 503.1 Calculado para C25H27C I N203S2 = 502 Ejemplo 18: Clorhidrato de N-(2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-2-metoxi-bencenosulfonamida 18.1 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-2-metoxi-bencenosulfonamida Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 2 (procedimiento 1) utilizando cloruro de 2-metoxi-bencenosulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo para proporcionar el producto final con un rendimiento del 99%.
ESI-MS [ + H]+ = 525.1 Calculado para C2eH29C I N204S = 524 18.2 Clorhidrato de N-(2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-2-metoxi-bencenosulfonamida Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 1, procedimiento 4, para proporcionar el producto final con un rendimiento del 78%.
ESI-MS [M + H]+ = 527.1 Calculado para C28H3iCI 204S = 526 Ejemplo 19: Clorhidrato de N-(2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobut¡l]-1 ,2 ,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-3-metoxi-bencenosulfonamida 19.1 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-¡loxi}-etil)-3-metoxi-bencenosulfonamida Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 2 (procedimiento 1) utilizando cloruro de 3-metoxi-bencenosulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo para proporcionar el producto final con un rendimiento del 99%.
ESI-MS [M + H]+ = 525.1 Calculado para C28H29CIN204S = 524 19.2 Clorhidrato de N-(2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-3-metoxi-bencenosulfonamida Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 1 , procedimiento 4, para proporcionar el producto final con un rendimiento del 77%.
ESI-MS [M + H]+ = 527.1 Calculado para C28H31CIN2Q4S = 526 Ejemplo 22: Clorhidrato de (2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4- tetrahidro-isoquinol¡n-7-iloxi}-etil)-amida de ácido 5-isoxazol-3-il-tiofeno-sulfónico 22.1 (2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido 5-isoxazol-3-il-tiofeno-2-sulfónico Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 2 (procedimiento 1) utilizando cloruro de 5-isoxazol-3-il-tiofeno-2-sulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo para proporcionar el producto final. 22.2 Clorhidrato de (2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido 5-isoxazol-3-il-tiofeno-2-sulfónico Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 1, procedimiento 4, para proporcionar el producto final con un rendimiento del 28%.
ESI-MS [M + H]+ = 570.1 Calculado para C28H28CI N304S2 = 569 Ejemplo 23: Clorhidrato de N-(2-{1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-2-c¡ano-bencenosulfonám¡da 23.1 N-(2-{1 -[1 -(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-ilox¡}-etil)-2-ciano-bencenosulfonamida Se Nevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 2 (procedimiento 1) utilizando cloruro de 2-ciano-bencenosulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo para proporcionar el producto final. 23.2 Clorhidrato de N-(2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-2-ciano-bencenosulfonamida Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 1, procedimiento 4, para proporcionar el producto final con un rendimiento del 27%.
ESI-MS [M + H]+ = 522.1 Calculado para C28H28CI N303S = 521 Ejemplo 24: Clorhidrato de N-(2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-4-ciano-bencenosulfonamida 24.1 N-(2-{1 -[1-(4-C loro-fe nil)-ciclobutil]-3,4-dih id ro-isoquinolin- 7-iloxi}-etil)-2-ciano-bencenosulfonamida Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 2 (procedimiento 1) utilizando cloruro de 4-ciano-bencenosulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo para proporcionar el producto final. 24.2 Clorhidrato de N-(2-{1 -[1 -(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]- ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-4-ciano-bencenosulfonamida Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 1, procedimiento 4, para proporcionar el producto final con un rendimiento del 32%.
ESI-MS [M + H]+ = 522.1 Calculado para C28H28CI N303S = 521 Ejemplo 25: Clorhidrato de 2-cloro-N-(2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-bencenosulfonamida 25.1 2-Cloro-N-(2-{1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro- i isoquinolin-7-iloxi}-etil)-bencenosulfonamida j i Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 2 (procedimiento 1) utilizando cloruro de 2-cloro-bencenosulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo para proporcionar el producto final. ' i 25.2 Clorhidrato de 2-cloro-N-(2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-bencenosulfonamida Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 1, procedimiento 4, para proporcionar el producto final con un rendimiento del 28%.
ESI- S [M + H]+ = 531.1 Calculado para C27H28CI2 203S = 530 Ejemplo 26: Clorhidrato de 3-cloro-N-(2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-bencenosulfonamida 26.1 3-Cloro-N-(2-{1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-bencenosulfonamida Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 2 (procedimiento 1) utilizando cloruro de 3-cloro-bencenosulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo para proporcionar el producto final. 26.2 Clorhidrato de 3-cloro-N-(2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-bencenosulfonamida Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 1, procedimiento 4, para proporcionar el producto final con un rendimiento del 13%.
ESI-MS [M + H]+ = 531.1 Calculado para C27H28CI2N203S = 530 i Ejemplo 27: Clorhidrato de 4-cloro-N-(2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-bencenosulfonamida 27.1 4-Cloro-N-(2-{1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-bencenosulfonamida Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 2 (procedimiento 1) utilizando cloruro de 4-cloro-bencenosulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo para proporcionar el producto final. 27.2 Clorhidrato de 4-cloro-N-(2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]- 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-bencenosulfonamida Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 1, procedimiento 4, para proporcionar el producto final con un rendimiento del 50%.
ESI-MS [M + H]+ = 531.2 Calculado para C27H28C l2N203S = 530 Ejemplo 28: Clorhidrato de (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido ciclopropanosul fónico 28.1 (2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoqu¡nólin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido ciclopropanosulfónico Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 2 (procedimiento 1) utilizando cloruro de ciclopropano-sulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo para proporcionar el producto final. 28.2 Clorhidrato de (2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido ciclopropanosulfónico Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 1, procedimiento 4, para proporcionar el producto final con un rendimiento del 36%.
ESI-MS [? + ? = 461.1 Calculado para = 460 Ejemplo 29: Clorhidrato de (2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido 6-cloro- piridin-S-sulfónico 29.1 (2-{1 - [1 - (4-cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7- iloxi}-etil)-amida de ácido 6-cloro-piridin-S-sulfónico Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 2 (procedimiento 1) utilizando cloruro de sulfonilo de 6-cloro- piridina en lugar de cloruro de metanosulfonilo para proporcionar el producto final. 29.2 Clorhidrato de (2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]- ,2 ,3,4- loxi}-etil)-amida de ácido 6-cloro Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 1, procedimiento 4, para proporcionar el producto final con un rendimiento del 34%.
ESI-MS [M + H]+ = 532.1 Calculado para CzeHzTCIzNgOaS = 531 Ejemplo 30: Clorhidrato de (2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido quinolin-8-sulfónico 30.1 (2-{1 -[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido quinolin-8-sulfónico Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 2 (procedimiento 1) utilizando cloruro de quinolina-8-sulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo para proporcionar el producto final. 30.2 Clorhidrato de (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido quinolina-8- sulfónico Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 1, procedimiento 4, para proporcionar el producto final con un rendimiento del 42%.
ESI-MS [M + H]+ = 548.1 Calculado para C3oH30CI N303S = 547 Ejemplo 31 : Clorhidrato de N-(2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetra h id ro-isoq u i no lin-7-iloxi}-etil)-4-metoxi-ben ceños ulfon amida 31.1 N-(2-{1 -[1 -(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxí}-etil)-4-metoxi-bencenosulfonamida Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 2 (procedimiento 1) utilizando cloruro de 4-metoxi-bencenosulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo para proporcionar el producto final con un rendimiento del 99%: 31.2 Clorhidrato de N-(2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrah id ro-isoq u i nolin-7-iloxi}-etil)-4-metoxi-bencenosulfonam ida Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 1, procedimiento 4, para proporcionar el producto final con un rendimiento del 50%.
ESI-MS [M + H]+ = 527.1 Calculado para C28H3i Cl N¿04S = 526 Ejemplo 32: Clorhidrato de N-(2-{1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-C-fenil-metanosulfonamida 32.1 N-(2-{1 - [1 -(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-C-fenil-metanosulfonamida Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 2 (procedimiento 1) utilizando cloruro de fenil-metanosulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo para proporcionar el producto final. 32.2 Clorhidrato de N-(2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-C-fenil-metanosulfonamida Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 1 , procedimiento 4, para proporcionar el producto final con un rendimiento del 34%.
ESI-MS [M + H]+ = 51 1.1 Calculado para C28H3iCIN203S = 510 Ejemplo 33: Clorhidrato de 1 -(2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]- ,2,3,4-tetra h id ro-isoqu i nolin-7-iloxi}-etil)-3-propi l-urea 33.1 1-(2-{1 -[1 -(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-3 ,4-dih id ro-isoqu i noli n-7-iloxi}-etil)-3-propil-urea Se disolvió 2-(1 -(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-3,4-dihidroisoquinolin-7-iloxi)etanamina (ejemplo 1, 100 mg, 0.28 mmoles) en diclorometano (2 mi) y se agregó isocianato de 1-propilo (33.5 mg, 0.39 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 minutos y posteriormente el solvente fue reducido. Después de la adición de acetato de etilo y isopropanol, el producto se precipitó en la forma de un sólido incoloro (120 mg, 0.27 mmoles, 97%).
ESI-MS [M + H]+ = 440.2 Calculado para C25H3oCIN302 = 439 33.2 Clorhidrato de N-(2-{1 -[1 -(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-C-fenil-metanosulfonamida Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 1, procedimiento 4, para proporcionar el producto final con un rendimiento del 70%.
ESI-MS [M + H]+ = 442.2 Calculado para = 441 Ejemplo 34: Clorhidrato de 1 -(2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-3-propil-urea Se llevó a cabo la síntesis de acuerdo con el ejemplo 33 sin purificación adicional de la 1 -(2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-3-fen i l-urea intermediaria. El producto final se aisló en la forma de un sólido color blanco (48.0 mg, 90.0 mmoles, 48%).
ESI-MS [M + H]+ = 476.2 Calculado para C28H3oCIN302 = 475 Ejemplo 35: Clorhidrato de (2-{ -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]- ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido 1,3-dimetil-1H-pirazol -4 -sul fónico Se llevó a cabo la síntesis de acuerdo con el ejemplo 2 sin purificación adicional de la (2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido 1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-sulfónico intermediaria. El producto final se aisló en la forma de un sólido color blanco (36.0 mg, 0.07 mmoles, 23%).
ESI-MS [M + H]+ = 515.2 Calculado para C26H31CIN4O3S = 514 Ejemplo 36: Clorhidrato de 1 -(2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-3-isopropil-urea Se llevó a cabo la síntesis de acuerdo con el ejemplo 33 sin purificación adicional de la 1 -(2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-3-isopropil-urea intermediaria. El producto final se aisló en la forma de un sólido color blanco (54.0 mg, 0.11 mmoles, 57%).
ESI-MS [M + H]+ = 442.2 Calculado para C25H32CIN3O2 = 441 Ejemplo 37: Clorhidrato de (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido 1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico Se llevó a cabo la síntesis de acuerdo con el ejemplo 2 sin purificación adicional de la (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclpbutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido 1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico intermediaria. El producto final se aisló en la forma de un sólido color blanco (21.0 mg, 0.04 mmoles, 14%).
ESI-MS [M + H]+ = 501.2 Calculado para C25H29CI N403S = 500 Ejemplo 38: Clorhidrato de (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido propano-2-sulfónico Se llevó a cabo la síntesis de acuerdo con el ejemplo 2, sin purificación adicional de la (2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido propano-2-sulfónico intermediaria. El producto final se aisló en la forma de un sólido color blanco (14.0 mg, 0.03 mmoles, 7%).
ESI-MS [M + H]+ = 463.2 Calculado para C24H31CIN203S = 462 Ejemplo 39: Clorhidrato de etilamida de ácido 7-[2-(butano-1 -sulfonilamino)-etoxi]-1 - [1 - (4-cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico Se llevó a cabo la síntesis de acuerdo con el ejemplo 33 (procedimiento 1), comenzando a partir de clorhidrato de (2-{1-[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido butano-1 -sulfónico (ejemplo 16) e isocianato de etilo en lugar de isocianato de 1-propilo. El producto se obtuvo en la forma de un sólido color blanco (16.0 mg, 0.03 mmoles, 23%).
ESI-MS [M + H]+ = 548.2 Calculado para C28H38CI N304S = 547 Ejemplo 40: (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido butano-1 -sulfónico Se disolvió clorhidrato de (2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido butano-1 -sulfónico (ejemplo 16, 50.0 mg, 0.10 mmoles) en acetona (3 mi) y se agregaron carbonato de potasio (29.0 mg, 0.21 mmoles) y yoduro de metileno (16.4 mg, 0.12 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. El solvente se redujo, la mezcla de reacción se diluyó con una solución de hidróxido de sodio 1 N y se extractó con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de cloruro de sodio saturada y se secó con sulfato de sodio. El residuo se purificó mediante HPLC para producir el producto (50.0 mg, 0.10 mmoles, 13%).
ESI-MS [? + ?G = 491 Calculado para C26H35CIN2O3S = 490 Ejemplo 4 . 1 - [1 - (4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-7-(4-etanosulfonil-piperazin-1 - il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina 41.1 [2-(4-amino-fenil)-etil]-amida de ácido 1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutanocarboxílico Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 82, procedimiento a, comenzando a partir de 4-(2-amino-etil)-fenilamina para proporcionar el producto final en la forma de un sólido color blanco con un rendimiento del 86%. 41.2 Ester etílico de ácido [4-(2-{[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutanocarbonil]-amino}-etil)-fenil]-carbámico La síntesis siguió un procedimiento descrito en los heterociclos 31 (2), 1990, 341-345, utilizando [2-(4-amino-fenil)-etil]-amida de ácido 1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutanocarboxílico como el material de partida para proporcionar el producto final en la forma de un sólido color blanco (8.60 g, 21.5 mmoles, 86%). 41.3 Ester etílico de ácido {1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-il}-carbámico Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 82, procedimiento b, comenzando a partir de éster etílico de ácido [4-(2-{[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutanocarbonil]-amino}-etil)-fenil]-carbámico para proporcionar el producto final con un rendimiento del 21%.
ESI-MS [ + H]+ = 383.1 Calculado para C22H23CIN202 = 382 1.4 1-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-ilamina Se agitaron éster etílico de ácido {1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-il}-carbámico (400 mg, 1.04 mmoles) en una solución de hidróxido de potasio en etanol (20 mi, 10%) durante 5 horas bajo reflujo. El solvente se redujo, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extractó con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de cloruro de sodio saturado y se secó con sulfato de sodio para proporcionar el producto final (0.32 mg, 1.04 mmol, 99%) en la forma de un sólido color naranja el cual se utilizó sin purificación adicional. 41.5 1-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinol¡n-7-ilamina Se agitaron en un horno de microondas a una temperatura de 130°C durante 3 horas, 1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutÍI]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-ilamina (480 mg, 1.54 mmol), N,N-bis-(2-cloro-etil)-4-metil-bencenosulfonamida (510 mg, 1.72 mmol), carbonato de cesio (503 mg, 1.54 mmol) en agua (5 mi) y acetonitrilo (2 mi). El solvente se redujo, la mezcla de reacción se diluyó con una solución de hidróxido de sodio 1 N y se extractó con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de cloruro de sodio saturado y se secaron con sulfato de sodio. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre sílice con ciclohexano/acetato de etilo 7:3 -> 1:1. El producto se obtuvo en la forma de un aceite color café (400 mg, 0.75 mmol, 48%) que fue lo suficientemente puro para el siguiente paso. 41.6 1-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutM]-7-piperazin-1-il-3,4-dihid isoquinolina Se disolvió 1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-ilamina (400 mg, 0.75 mmol) en HBr/ácido acético (10 mi, 33%) y se agitó durante 3 horas a una temperatura de 70°C. Se agregaron otros 10 mi en una solución de HBf/ácido acético y la mezcla se agitó durante otras 8 horas a una temperatura de 70°C. El solvente se diluyó con una solución de hidróxido de sodio 1 N y se extractó con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de cloruro de sodio saturado y se secaron con sulfato de sodio. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre sílice con diclorometano/metanol 98:2 -> 95:5. El producto se obtuvo en la forma de un aceite color café (100 mg, 0.26 mmol, 35%) el cual fue lo suficientemente puro para el siguiente paso. 41.7 Clorhidrato de 1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-7-(4-etanosulfonil-pipe ra zin-1-il)-1, 2, 3, 4 -tet ra hidro -isoquinolina Se llevó a cabo la síntesis de acuerdo con el ejemplo 2 sin purificación adicional de la 1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-7-(4-etanosulfonil-iperazin-1-il)-3,4-dihidro-isoquinolina intermediaria. El producto final se aisló en la forma de un sólido color café (30.0 mg, 0.06 mmol, 37%).
ESI-MS [M + H]+ = 474.1 Calculado para C25H32CI N302S = 473 Ejemplo 42: Clorhidrato de 1 -(2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2 ,3 ,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-3-piridin-3-il-urea La síntesis se llevó a cabo de acuerdo con el ejemplo 33 sin purificación adicional de la 1 -(2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-¡soqu¡nol¡n-7-iloxi}-etil)-3-piridin-3-il-urea intermediaria. El producto final se aisló en la forma de un sólido color blanco (25.0 mg, 0.05 mmol, 25%).
ESI-MS [M + H]+ = 477.2 Calculado para C27H29CIN402 = 476 Ejemplo 43: Ácido 1 -Metil-1 H-pirazol-4-sulfónico acid (2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil) 3,3-difluoro-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amidaclorhidrato 43.1 1 -(4-Cloro-fenil)-3-metoxi-ciclobut-2-enocarbonitrilo lavó hidruro de sodio en parafina (6.00 g, 24.0 mmol, 55%) con n-hexano, se secó, y suspendió en N,N-dimetil-acetamida (50 mi). Se agregó en forma de gotas (4-cloro-fenil)-acetonitrilo (10.0 g, 66.0 mmol) en N.N-dimetil-acetamida (50 mi) bajo condiciones exotérmicas y se sometió a burbujeo. Después de agitar durante 30 minutos, la solución se volvió color café oscura y posteriormente se agregó 1 ,3-dibromo-2,2-dimetoxi-propano en porciones y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y posteriormente durante otros 30 minutos a una temperatura de 65°C. La mezcla de reacción color negro se diluyó con HCI (16%) y se extractó con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y subsecuentemente con una solución de cloruro de sodio saturado y se secaron con sulfato de sodio. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre sílice con ciclohexano/acetato de etilo 95:5. El producto se obtuvo en la forma de un aceite color café (8.80 g, 40.1 mmol, 61%) el cual se utilizó directamente en el siguiente paso.
ESI-MS [M + H]+ = 220.1 Calculado para C12H10CINO = 219 43.2 1 -(4-Cloro-fenil)-3-oxo-ciclobutanocarbonitrilo Se disolvieron 1 -(4-cloro-fenil)-3-metoxi-ciclóbut-2-enocarbonitrilo (8.80 g, 40.1 mmol), ácido 4-tolueno sulfónico (2.30 g, 12.1 mmol), y 2 N HCI en acetona/agua 100: 10 (1 10 mi) y se agitó durante 10 horas bajo reflujo. La mezcla de reacción se alcalizó con NaOH acuoso y se extractó con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y subsecuentemente con una solución de cloruro de sodio saturado y se secaron con sulfato de sodio. El producto se obtuvo en la forma de un aceite color naranja (7.40 g, 36.0 mmol) el cual fue lo suficientemente puro para el siguiente paso.
ESI-MS [M + H]+ = 206.1 Calculado para CnHeCINO = 205 43.3 1-(4-Cloro-fenil)-3-oxo-c¡clobutanocarbonitrilo Se disolvió 1 -(4-cloro-fenil)-3-oxo-ciclobutanocarbonitrilo (7.00 g, 34.0 mmol) a una temperatura de 0°C en diclorometano (200 mi) y trifluoruro de dimetilaminoazufre (11.0 g, 68.12 mmol) a una temperatura de 0°C. La mezcla se dejo templar a temperatura ambiente y se agitó durante otras 14 horas. Se agregó agua y la mezcla se alcalizó con NaOH acuoso y se extractó con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y subsecuentemente con una solución de cloruro de sodio saturado y se secaron con sulfato de sodio. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre sílice con ciciohexano/acetato de etilo 8:2 -> 6:4. El producto se obtuvo en la forma de un aceite color naranja (4.30 g, 18.9 mmol, 55%) el cual se utilizó directamente para el siguiente paso. 43.4 Ácido 1 - (4-cloro-fenil)-3,3-difluoro-ciclobutanocarboxílico Se disolvió 1 -(4-cloro-fenil)-3-oxo-ciclobutanocarbonitrilo (4.30 g, 18.9 mmol) en HCI acuoso (10 M, 80.0 mi) y se agitó durante 6 horas bajo reflujo. La mezcla se extractó con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se extractaron con 2N NaOH. La capa alcalina se acidificó con HCI y se extractó con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron, y el solvente se eliminó para obtener un sólido color amarillo (2.70 g, 1 1.0 mmol, 58%). 43.5 [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida de ácido 1 -(4-cloro-fenil)-3,3-difluoro-ciclobutanocarboxílico Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 82, procedimiento a, comenzando a partir de ácido 1 -(4-cloro-fenil)-3,3-difluoro-ciclobutanocarboxílico para proporcionar el producto final en la forma de un sólido color blanco con un rendimiento del 82%.
ESI-MS [? + ?G = 380.1 Calculado para C2oH2oCIF2N02 = 379 43.6 1 -[1 -(4-Cloro-fenil)-3,3-difluoro-ciclobutil]-7-metoxi-3,4-dihidro-isoquinolina Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 82, procedimiento b, comenzando a partir de [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida de ácido 1 -(4-cloro-fenil)-3,3-difluoro-ciclobutanocarboxílico para proporcionar el producto final en la forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 26%. 43.7 1-[1-(4-Cloro-fenil)-3,3-difluoro-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-ol Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 82, procedimiento c, comenzando a partir de 1 -[1 -(4-cloro-fenil)-3,3-difluoro-ciclobutil]-7-metoxi-3,4-dihidro-isoquinolina para proporcionar el producto final en la forma de un sólido color blanco con un rendimiento del 89%. ESI-MS [M + H]+ = 348.1 Calculado para C 9H16CIF2NO = 347 43.8 Éster ter-butílico de ácido (2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-3,3-difluoro-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- carbámico Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 1, procedimiento 1, comenzando a partir de -[1 -(4-cloro-fenil)-3,3-difluoro-ciclobutol]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-ol para proporcionar el producto final con un rendimiento del 37%.
ESI-MS [? + ? = 348.0 Calculado para C26H29C I F2N203 = 347 43.9 2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)-3,3-difluoro-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-et ¡lamina Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 1, procedimiento 2, comenzando a partir de éster ter-butílico de ácido (2-{1 -[1-(4-cloro-fenil)-3,3-difluoro-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-carbámico para proporcionar el producto final con un rendimiento del 75%.
ESI-MS [M + H]+ = 391.1 Calculado para C2i H21CIF2N20 = 390 43.10 (2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)-3,3-difluoro-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido 1-métil-1H-pirazol-4-sul fónico Se llevó a cabo la síntesis de acuerdo con el ejemplo 2 comenzando a partir de 2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-3,3-difluoro-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-et¡lamina sin purificación adicional de la (2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-3,3-difluoro-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido 1-metil-1 H-pirazol-4-sulfónico intermediara. El producto final se aisló en la forma de un sólido color blanco (130 mg, 0.333 mmol, 61%).
ESI-MS [? + ? = 537.1 Calculado para Ejemplo 44: Clorhidrato de (2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-3,3-difluoro-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido propano-1-sul fónico Se llevó a cabo la síntesis de acuerdo con el ejemplo 2 comenzando a partir de (2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-3,3-difluoro-ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico sin purificación adicional de la (2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-3,3-difluoro-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido propano-1 -sulfónico. El producto final se aisló en la forma de un sólido color blanco (55.0 mg, 0.103 mmol, 67%).
ESI-MS [M + H]+ = 499.1 Calculado para C24H29CI F2N203S = 498 Ejemplo 45: (2-{1 - [1 -(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-Moxi}-eti l)-[2 -(propano-1 -su Ifon Mam i no)-etil]-a mida de ácido propano-1 -sulfónico 45.1 (2-{1 - [1 - (4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-[2-(propano-1 -sulfonilamino)-etil]-amida de ácido propano-1 - sulfónico Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 2 (procedimiento 3) comenzando a partir de (2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido propano-1 -sulfónico (ejemplo 4) y utilizando cloruro de propanosulfonilo en lugar de cloruro de metano-sulfonilo para proporcionar el producto final con un rendimiento del 51%.
ESI-MS [M + H]+ = 610 Calculado para C29H4oCI N305S2 = 609 45.2 (2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-[2-(propano-1-sulfonilamino)-etil]-amida de ácido propano-1 -sulfónico Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 1, procedimiento 4, para proporcionar el producto final con un rendimiento del 56%.
ESI-MS [M + H]+ = 612.2 Calculado para C29H42CI N305S2 = 611 Ejemplo 46: 1 -(1-(4-Clorofenil)ciclobutil)-N-ciano-7-(2-(propilsulfonamido)etoxi)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboximidamida Se disolvió clorhidrato de (2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido propano-1 -sulfónico (ejemplo 4, 95.0 mg, 0.19 mmol) en 1-butanol (10 mi) y se agregó dicianamida de sodio (42.3 mg, 0.48 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo reflujo. Después de 4 horas, el solvente se eliminó y se agregó diclorometano. El precipitado resultante se eliminó mediante filtración y se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 10:0 -> 94:6. El producto se obtuvo en la forma de un sólido (30.0 mg, 0.06 mmol, 30.0%).
ESI-MS [M + H]+ = 530 Calculado para C26H32CIN 529 Ejemplo 47: 1 - [1 -(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-7-[2-(propano-1 -sulfonilamino) etoxi]-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxamidina Se disolvieron clorhidrato de (2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido propano-1 -sulfónico (ejemplo 4, 100 mg, 0.216 mmol) y se disolvieron sulfato de 2-metilisotiouronio (180 mg, 648 mmol) en agua/2-propanol 5:1 (2.4 mi) y se agitó en un horno de microondas a una temperatura de 150°C y 10 bar durante 45 minutos. Se agregaron otros 90 mg (324 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Se agregaron otros 90 mg (324 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El solvente se redujo y la mezcla se extractó con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron, y el solvente se eliminó. El residuo se purificó mediante HPLC (RP-18, agua/MeOH) para obtener el producto en la forma de un sólido (98.0 mg, 0.194 mmol, 90.0%). 'i ESI-MS ? Calculado para C25H33CI S = Ejemplo -C loro-fe ni l)-ciclob útil]- -tetrahidro-isoquinolin- -i loxi}- -piperazin -il-etanona Ester ter-butílico de ácido -Cloro-fenil)-ciclobutil -dihidro-isoquinolin -iloxi}-acetil)-piperazina carboxílico Se disolvieron -clorofenil)ciclobutil dihidroisoquinolin -ol (ejemplo mg, mmol) y éster ter-butílico de ácido -cloro-acetil)-piperazina -carboxílico mg, mmol) en ?,?-dimetil-formamida ( mi). Después de la adición de carbonato de potasio mg, mmol) la mezcla se agitó durante horas bajo reflujo. El solvente se eliminó y el residuo mg) se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. i -Cloro-fenil)-ciclobutil -dihidro-isoqui olin i I o x ¡}- - piperazin - il-etanona Se disolvió éster ter-butílico de ácido 4-(2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-acetil)-piperazina-1 -carboxilico (690 mg, 1.28 mmol) en diclorometano. Se agregó una solución 5 M de HCI en 2-propanol (5 mol) y la mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó y el residuo (230 mg) se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 48.3 2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-1-piperazin-1-il-etanona Se llevó a cabo la reacción de acuerdo con el ejemplo 1 (procedimiento 4) comenzando a partir de 2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-1 -piperazin-1 -il-etanona y el producto se obtuvo en la forma de un sólido color blanco (17.0 mg, 16%).
ESI-MS [M + H]+ = 440.2 Calculado para CzsHaoCINaOz = 439 Ejemplo 49: (2-{1 -[1-(3-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-¡loxi}-etil)-amida de ácido propano-1 -sulfónico Se llevó a cabo la síntesis en analogía al ejemplo 4 y el i producto se obtuvo en la forma de un sólido color blanco.
ESI-MS [M + H]+ = 463 Calculado para C24H3iCIN203 = 462 Ejemplo 50: Cloruro de 1-(1-fen¡lciclobutil)-7-(2-(propilsulfonamido)etoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinio Se suspendieron cloruro de 1 -(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-7-(2-(propilsulfonamido)etoxi)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinio (187 mg, 0.374 mmol, ejemplo 4), trietilamina (91 mg, 0.897 mmol), Pd/C (11.95 mg, 0.011 mmol) en MeOH seco (5 ml) y sé trató con gas de hidrógeno a presión ambiental durante 14 horas. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna utilizando diclorometano de gel de sílice/metanol (97:3 -> 95:5) como el eluente. El producto se transfirió en el clorhidrato con éter isopropílico y HCI disuelto en isopropanol (6%). El producto se obtuvo en la forma de un polvo color blanco (68.0 mg, 0.146 mmol, 39%).
ESI-MS [? + ? = 429.2 Calculado para C^H^NzOaS = 428 Ejemplo 51 : Cloruro de 1 -(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-7-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamido)etoxi)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinio Se llevó a cabo la síntesis de acuerdo con el ejemplo 2 sin purificación adicional de la 2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etilamina intermediaria. El producto final se aisló en la forma de un aceite incoloro (106 mg, 0.197 mmol).
ESI-MS [M + H]+ = 501.2 Calculado para C25H3oCIN403S = 501 Ejemplo 52: Cloruro de 1-(1-(4-clorofenil)ciclobutil)-7-(2-(1,2-dimetil-1H-¡midazol-4-sulfonamido)etoxi)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinio Se llevó a cabo la síntesis de acuerdo con el ejemplo 2 sin purificación adicional de la (2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido 1,2-dimetil-1 H-imidazol-4-sulfónico intermediaria. El producto final se aisló en la forma de un sólido color blanco (35.0 mg, 0.063 mmol, 32%).
ESI-MS [ + H]+ = 515.2 Calculado para C26H3i Cl N403S = 514 Ejemplo 54: Clorhidrato de 4-(N-(2-(1 -(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)- ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi)etil)sulfamoil)piperazina-1 -carboxilato de etilo 54.1 Ester etílico de ácido 4-(2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etilsulfamoil)-piperazina-1 -carboxílico , Se llevó a cabo la síntesis de acuerdo con el ejemplo 2 (procedimiento 1). El producto final se aisló en la forma de un sólido color blanco (729 mg, 0.887 mmol, 70%).
ESI-MS [ + H]+ = 575.2 Calculado para C28H35CI 4O5S = 574 54.2 Clorhidrato de 4-(N-(2-(1 -(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi)etil)sulfamoil)piperazina-1 -carboxilato de etilo Se llevó a cabo la síntesis de acuerdo con el ejemplo 2 (procedimiento 2). El producto final se aisló en la forma de un sólido color blanco (20.0 mg, 0.033 mmol, 38%).
ESI-MS [M + H]+ = 577.2 Calculado para C28H37CI N4O5S = 576 Ejemplo 55: Diclorhidrato de N-(2-(1 -(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi)etil)piperazina-1-sulfonamida 55.1 N-(2-(1 -(1 -(4-Clorofenil)ciclobutil)-3,4-dihidroisoquinolin-7-iloxi)etil)piperazina-1-sulfonamida Se calentaron éster etílico de ácido 4-(2-{ -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etilsulfamoil)-piperazina-1 -carboxílico (450 mg, 0.782 mmol, ejemplo 54, procedimiento 1) y una solución al 10% de hidróxido de potasio en etanol (20 mi) bajo reflujo durante 15 horas. El solvente se redujo y se agregó agua al residuo. La mezcla se extractó con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio, se secó con sulfato de potasio y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna con gel de sílice utilizando diclorometano/metanol 3% -> 5% como el eluente para proporcionar el producto deseado en la forma de un aceite color amarillo (394 mg, 0.782 mmol, 61 %)· ESI-MS [M + H]+ = 503.2 Calculado para C25H31CIN4O3S = 502 55.2 Diclorhidrato de N-(2-(1 -(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi)etil)piperazina-1-sulfonamida Se llevó a cabo la síntesis de acuerdo con el ejemplo 2 (procedimiento 2). El producto final se aisló en la forma de un sólido color blanco (35.0 mg, 0.060 mmol, 73%).
ESI-MS [M + H]+ = 505.2 Calculado para C25H33CI N403S = 504 Ejemplo 56: Clorhidrato de N-(2-(1-(1-(4-clorofenil)ciclobutil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi)etil)-4-(propilsulfonil)piperazina-1-sulfonamida Se llevó a cabo la síntesis de acuerdo con el ejemplo 2 (procedimiento 2) comenzando a partir de N-(2-(1 -(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-3,4-dihidroisoquinolin-7-iloxi)etil)piperazina-1 -sulfonamida (ejemplo 55, procedimiento 1). El producto final fue aislado en la forma de un sólido color blanco (35.0 mg, 0.054 mmol, 39%).
ESI-MS [M + H]+ = 61 1.2 Calculado para C28H39C I N405S2 = 610 Ejemplo 57: Clorhidrato de N-(2-(1 -(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi)etil)-1 H-imidazol-4-sulfonamida Se llevó a cabo la síntesis de acuerdo con el ejemplo 2 sin purificación adicional de la N-(2-(1 -(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-3,4-dihidroisoquinolin-7-iloxi)etil)-1H-imidazol-4-sulfonamida intermediaria. El producto final se aisló en la forma de un sólido color blanco (221 mg, 0.423 mmol, 52%).
ESI-MS [M + H]+ = 487.2 Calculado para C24H27C I N403S = 486 Ejemplo 58: Clorhidrato de 6-(bencilamino)-N-(2-(1 -(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi)etil)piridina-3-sulfonamida 58.1 6-Cloro-N-(2-(1 -(1 -^-clorofeni ciclobutiD-S^-dihidroisoquinolin^-ilox etilJpiridina-S-sulfonamida Se llevó a cabo la síntesis de acuerdo con el ejemplo 2 (procedimiento 1). El producto final se aisló en la forma de un sólido color blanco (598 mg, 1.13 mmol, 92%).
ESI-MS [ + H]+ = 530.1 Calculado para C26H25Cl2N303S = 529 58.2 6-(Bencilamino)-N-(2-(1-(1-(4-clorofenil)ciclobutil)-3,4-dihidroisoquinolin-7-iloxi)etil)piridina-3-sulfonamida Se disolvieron 6-cloro-N-(2-( 1 -(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-3,4-dihidroisoquinolin-7-iloxi)etil)piridina-3-sulfonamida (70.0 mg, 0.132 mmol) y bencilamina (14.2 mg, 0.133 mmol) en etanol seco (3 mi) y se agitaron en un horno de microondas a una temperatura de 150°C durante 1 hora. El solvente se redujo bajo vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna utilizando gel de sílice y heptano/acetato de etilo (3:7 - > 7:3) como el eluente. El producto se obtuvo en la formá de un sólido color blanco (79 mg, 0.132 mmol, 20 %).
ESI-MS [M + H]+ = 601.2 Calculado para C33H33CI N403S = 600 58.3 Clorhidrato de 6-(bencilamino)-N-(2-(1 -(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi)etil)piridina-3-sulfonamida Se llevó a cabo la síntesis de acuerdo con el ejemplo 2 (procedimiento 2). El producto final se aisló en la forma de un sólido color blanco (17.0 mg, 0.023 mmol, 88%).
ESI-MS [M + H]+ = 603.3 Calculado para C33H35CI N403S = 602 Ejemplo 59: Clorhidrato de N-(2-(1 -(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi)etil)-6-(propilamino)piridina-3; sulfonamida Se llevó a cabo la síntesis de acuerdo con el ejemplo 29 comenzando a partir de clorhidrato de 6-(2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida de ácido cloro-piridina-3-sulfónico. El producto final se aisló en la forma de un sólido color blanco (55 mg, 0.097 mmol, 64%).
ESI-MS [M + H]+ = 555.3 Calculado para C29H35C I N403S = 554 Ejemplo 60: Diclorhidrato de N-(2-(1 -(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi)etil)piperidina-3-sulfonamida Se llevó a cabo la síntesis de acuerdo con el ejemplo 12, para producir el producto final en la forma de un polvo color amarillo (53 mg, 0.106 mmol, 47%).
ESI-MS [M + H]+ = 465.2 Calculado para C24H33C I N203S = 464 Ejemplo 61 : Diclorhidrato de N-(2-( 1 -( 1 -(4-clorofen¡l)ciclobutil)-1 ,2 ,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi)etil)piperidina-3-sulfonamida Se disolvieron N-(2-(1 -(1 -(4-clorofenil)ciclobut¡l)-1 ,2 ,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi)etil)piridina-3-sulfonamida (1 0 mg, 0.221 mmol, ejemplo 10) y una de 6 molares de HCI en 2-propanol en metanol (10 mi) y trató en un reactor de flujo de hidrogenación (H-Cube®, cartucho de óxido de Platinio (IV) THS02119, ThalesNano) en 30 bar y a una temperatura de 30°C con un flujo de 0.5 ml/minutos bajo condiciones de circulación durante 14 horas. El producto final se purificó mediante HPLC para producir el producto final en la forma de un polvo color blanco (25.0 mg, 0.043 mmol, 20%).
ESI-MS [M + H]+ = 504.2 Calculado para C26H34CI N303S = 503 Ejemplo 62: Clorhidrato de N-(2-{1 -[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-bencenosulfonamida Se llevó a cabo la síntesis de acuerdo con el ejemplo 2 para producir el producto final en la forma de un polvo color blanco (108 mg, 0.20 mmol, 91 %).
ESI-MS [M + H]+ = 497 Calculado para C27H29CI N203S = 496 Ejemplo 63: Clorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-6-il}oxi)etil]propano-2-sulfonamida Se preparó clorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4- clorofenil)ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6- il}oxi)etil]propano-2-sulfonamida en forma análoga al ejemplo 68 utilizando cloruro de propano-2-sulfonilo en lugar de cloruro de propano-1 -sulfonilo.
ESI-MS [M + H+] = 463 Calculado para C24H3|CI N203S = 462.
Ejemplo 64: Diclorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}oxi)etil]piridina-3-sulfonamida CIHCIH Se preparó diclorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}oxi)etil]piridina-3-sulfonamida en forma análoga al ejemplo 68 utilizando cloruro de piridina-2-sulfonil en lugar de cloruro de propano-1 -sulfonilo.
ESI-MS [M + H+] = 498 Calculado para C26H28CIN303S = 497.
Ejemplo 65: Clorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-fluorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]propano-1-sulfonamida 65.1 1 -[1 - (4-Fluorofenil)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-ol Se preparó el compuesto en forma análoga al 1-[1-(4-clorofenil)ciclobut¡l]-3,4-dih¡droisoqu¡nolin-7-ol (cf. ejemplo 82) comenzando a partir de ácido 1-(4-fluorofenil)ciclobutanocarboxílico. 65.2 [2-({1 - [1 - (4-fluorofenil)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquiriolin-7-il}oxi)etil]carbamato de ter-butilo Se lavó hidruro de sodio (0.626 g, 15.64 mmol, suspensión al 60% en aceite mineral) bajo condiciones de atmósfera de nitrógeno con n-hexano. Se agregó dimetilformamida (20 ml_) seguido de 1-[1-(4-fluorofenil)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-ol (2.1 g, 7.11 mmol) bajo agitación. Después de que la reacción exotérmica había terminado, se continuo con la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora antes de que se agregara en forma de gotas (2-bromoetil)carbamato de ter-butilo (4.78 g, 21.33 mmol) en la forma de una solución en dimetilformamida (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó in vacuo. Se agregó agua de hielo (60 mL) y la fase acuosa se extractó con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y el solvente se evaporó in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, diclorometano:metanol = 100:1). Rendimiento: 2.5 g (5.7 mmol, 36 %). 65.3 2-({1 - [1 - (4-Fluorofenil)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7- il}oxi)etanamina Se disolvió [2-({ -[ -(4-fluorofenil)ciclobutil]-3,4- dihidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]carbamato de ter-butilo (2.5 g, 5.7 mmol) en diclorometano (30 mL) y se agregó ácido hidroclórico 5N en isopropanol (20 mL). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, el solvente se evaporó in vacuo. Se agregó agua (30 mL) y la fase acuosa se neutralizó con NaHC03 acuoso saturado y se extractó con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron (MgS04) y concentraron in vacuo. El producto crudo (1.76 g) se utilizó sin purificación para el siguiente paso. 65.4 N-[2-({1-[1 -(4-Fluorofenil)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin- 7-il}oxi)etil]propano-1-sulfonamida Se disolvió 2-({1 -[1 -(4-fluorofenil)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il}oxi)etanamina (298 mg, 0.88 mmol) en diclorometano (10 mL) y se agregó N,N-dimetilpiridin-4-amina (118 mg, 0.97 mmol). Después de la adición en forma de gotas a una solución de cloruro de propano-1 -sulfonilo (138 mg, 0.97 mmol) en diclorometano (2 mL), se continuó con la agitación durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 mL), se lavó con una solución de cloruro de amonio acuosa (30 mL). La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, acetato de etilo:diclorometano = 1:10). Rendimiento: 200 mg (0.45 mmol, 51%). 65.5 Clorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-fluorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]propano-1-sulfonamida Se disolvió N-[2-({1-[1-(4-fluorofen¡l)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]propano-1 - sulfonamida (180 mg, 0.4 mmol) en metanol (4 mL) y agua (0.1 mL) y se agregó borohidruro de sodio (30.6 mg, 0.81 mmol) en pequeñas porciones bajo agitación a temperatura ambiente. Se continuó con la agitación durante la noche. El solvente se evaporó in vacuo. El residuo se trató con diclorometano. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada NaHC03 (2x 10 mL) y agua (1 x 10 mL). Después de secarse (MgS04) de la evaporación del solvente in vacuo, el producto se trató con ácido hidroclórico 2N en dietiléter. El dietiléter se eliminó mediante destilado y el producto se secó in vacuo. Rendimiento: 153 mg (0.34 mmol, 85%, sólido incoloro).
ESI-MS [M + H+] = 447 Calculado para C24H31FN203S = 446.
Ejemplo 66: Clorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-Fluorofenil)ciclobutil]-1 ,2 ,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]piridina-3-sulfonamida Se preparó clorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4- fluorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7- il}oxi)etil]piridina-3-sulfonamida en forma análoga al ejemplo 65 utilizando cloruro de piridina-3-sulfonilo en lugar de cloruro de propano-1 -sulfonilo.
ESI-MS [M + H+] = 482 Calculado para C26H28FN303S = 48 .
Ejemplo 67: Clorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-4,4-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]propano-1 -sulfonamida 67.1 2-(4-Metoxifenil)-2-metilpropanonitrilo A una suspensión de ter-butilato de sodio (21.54 g, 217.4 mmol) en dimetilformamida (37 mL) y tetrahidrofurano (37 mL) se le agregó (4-metoxifenil)acetonitrilo (8.00 g, 54.36 mmol) a una temperatura de 5°C. A la misma temperatura se agregó yoduro de metilo (13.54 mL) en forma de gotas, dando como resultado la formación de un sólido color café claro. La mezcla de reacción se diluyó con dimetilformamida (15 mL) y tetrahidrofurano (15 mL). Se continuó con la agitación a una temperatura de 10°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se agregó ácido hidroclórico acuoso 2N (100 mL). La mezcla de reacción se extractó con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos combinados se lavaron con una solución de NaHC03 acuosa saturada (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL). Los extractos se secaron (MgS04) y el solvente se evaporó in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, n-heptano: di-clorometano = 1:1). Rendimiento: 7.6 g (43.4 mmol, 79.8%). 67.2 2-(4-Metoxifenil)-2-metilpropan-1-amina Se cargó un envase de reacción con hidruro de aluminio de litio (0.433g, 11.41 mmol) y éter d ¡etílico seco (20 mL). Después de enfriar a una temperatura de 5°C, se agregó en forma de gotas una solución de 2-(4-metoxifenil)-2-metilpropanonitrilo (2.00 g, 11.41 mmol) en éter dietílico seco (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 5°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió posteriormente en un baño de hielo y se le agregaron una solución de hidróxido de sodio acuoso 2N (0.8 mL) y agua (1.5 mL). Después de agitar durante 20 minutos se agregó agua adicional (40 mL) y la mezcla de reacción se extractó con acetato de etilo (2x 30 mL). Los extractos combinados se secaron (MgS04) y el solvente se evaporó in vacuo. El producto crudo (1.94 g, 10.82 mmol) se utilizó sin purificación adicional para el siguiente paso. 67.3 2-({1-[1-(4-Clorofenil)ciclobutil]-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolin-7-il}oxi)etanamina Se preparó 2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolin-7-il}oxi)etanamina en forma análoga a 2-({1-[1 -(4-fluorofenil)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il}oxi)etanamina (cf. ejemplo 65) utilizando 2-(4-metoxifenil)-2-metilpropan-1 -amina y ácido 1-(4-clorofenil)ciclobutanocarboxílico en lugar de 2-(4-metoxifenil)etanamina y ácido 1-(4-fluorofenil)ciclobutanocarboxílico, respectivamente. 67. 4 Clorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-4,4-dimetil- ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]propano-i-sulfonamida Se preparó clorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-4,4-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]propano-1-sulfonamida en forma análoga a clorhidrato de N-[2-({1-[1-(4-fluorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolm-7-il}oxi)etil]propano-1 -sulfonamida (cf . ejemplo 65) utilizando 2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolin-7-il}oxi)etanamina en lugar de 2-({1 - [1 -(4-fluorofenil)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il}oxi)etanamina.
ESI-MS [M + H + ] = 491 Calculado para C26H35CIN2O3S = 490.
? Ejemplo 68: Clorhidrato de N-[2-({1 -[ -(4-Clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3, tetrahidroisoquinolin-6-il}oxi)etil]propano-1-sulfonamida 68.1 1-[1-(4-Clorofenil)ciclobutil]-3,4-dihidro¡soquinolin-6-ol Se preparó 1-[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-6-ol en forma análoga a 1-[1-(4-clorofen¡l)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-ol (cf. ejemplo 82) utilizando 2-(3-metoxifenil)etanamina en lugar de 2-(4-metoxifenil)etanamina. 68.2 2-({1 -[1 - (4-Clorofenil)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-6-il}oxi)etanamina Se preparó 2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-3,4 dihidroisoquinolin-6-il}oxi)etanamina en forma análoga a 2-({1 [1 - (4-fluorofenil)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7- il}oxi)etanamina utilizando 1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-6-ol en lugar de 1-[1-(4-fluorofenil)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-ol (cf. ejemplo 65). 68.3 N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-6-il}oxi)etil]propano-1-sulfonamida Se disolvió 2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-6-il}oxi)etanamina (0.40 g, 0.90 mmól) en diclorometano (8 mL) y se agregaron cloruro de propano-1-sulfonilo (0.169 g, 1.18 mmol) y N , N-dimetilpiridin-4-amina (0.152 g, 1.24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua y la fase acuosa se extractó varias veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, diclorometano: metanol = 99:1). Rendimiento: 0.35 g (0.68 mmol, 76%, aceite incoloro). 68.4 Clorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}oxi)etil]propano-1-sulfonamida Se disolvió N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-6-il}oxi)etil]propano-1 -sulfonamida (320 mg, 0.62 mmol) en metanol (5 ml_) y agua (0.1 ml_) y se agregó borohidruro de sodio (47 mg, 1.25 mmol) a una temperatura de 4°C en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se dejo templar a temperatura ambiente y se continuó con la agitación durante la noche. El solvente se evaporó in vacuo, el residuo se trató con diclorometano y agua. La capa acuosa se extractó varias veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (RP, acetonitrilo, agua). Posteriormente la amina purificada se convirtió a la sal de ácido hidroclórico correspondiente agregando ácido hidroclórico isopropanólico 5M seguido de concentración in vacuo. Rendimiento: 35 mg (0.07 mmol, 11%, sólido incoloro).
ESI-MS [M + H+] = 463 Calculado para C24H3iCIN203S = 462.
Ejemplo 69.
Clorhidrato de diamida N'-[2-({1 -[1 -(4-Clorofenil)ciclobutil]-4,4- dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]-N,N-dietilsulfúrica 69.1 Diamida N'-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]-N,N-dietilsulfúrica Se disolvió 2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolin-7-il}oxi)etanamina (145 mg, 0.38 mmol, cf. ejemplo 67) en diclorometano seco (8 ml_). Trietilamina (60 µ?_, 0.45 mmol). La solución se enfrió a una temperatura de 0 a 5°C y se agregó cloruro de dietiisulfamoilo (71.5 mg, 0.42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 mL) y se lavó con una mezcla 1:1 de agua y una solución de cloruro de amonio saturado (20 mL). La capa orgánica se secó (MgS04) y el solvente se evaporó in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, diclorometano posteriormente diclorometano:acetato de etilo = 180:5). Rendimiento: 96 mg (0.19 mmol, 48.9%). 69.2 Clorhidrato de diamida N'-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutll]-4,4-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7- il}oxi)etil]-N , N-dietilsu Ifú rica Se preparó clorhidrato de diamida N'-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-4,4-dimetil-1 ,2 ,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-i I} oxi )et i I ] - N , N-dietilsulfúrica en forma análoga al ejemplo 65 utilizando diamida N'-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-4,4-dimetil-3,4-di h id roisoq u inolin-7-il}oxi)eti l]-N , N-dietilsulfúrica (68 mg, 0.13 mmol) y borohidruro de sodio (10 mg, 0.26 mmol). Rendimiento. 60 mg (0.1 1 mmol, 82%, espuma incolora).
ESI-MS [M + H+] = 520 Calculado para CzyHaeCINgOsS = 519.
Ejemplo 70: N-[2-({1-[1-(4-Fluorofenil)ciclobutil]-2-(trifluoroacetil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]propano-1-sulfonamida Se disolvió clorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4 fluorofenil)ciclobutil]-1, 2,3, 4-tet ra hid roisoq uinolin-7-¡l}oxi)etil]propano-1-sulfonamida (135 mg, 0.30 mmol, cf ejemplo 65) en diclorometano (9 mL). Se agregaron trietilamina (92 mg, 0.91 mmol) y anhídrido de ácido trifluoroacético (95 mg, 0.45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que TLC indicó la conversión total del material de partida. Se agregó una solución NaHC03 saturada acuosa (12 mL) y agua (20 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, las capas se separaron y la capa acuosa se extractó varias veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), ser concentraron in vacuo y el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, diclorometano posteriormente diclorometano:acetato de etilo = 20:1). Rendimiento: 80 mg (0.15 mmol, 49%).
ESI-MS [M + H + ] = 543 Calculado para CseHac^NzC^S = 542.
Ejemplo 71 : Clorhidrato de N-[2-({1-[1-(4-fluorofenil)ciclobutil]-2-(2,2,2-trif I uoroeti I)- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]propano-1 -sulfonamida Se disolvió N-[2-({1 -[1 -(4-fluorofenil)ciclobutil]-2- (trifluoroacetil)-l ,2 ,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]propano- -sulfonamida (49 mg, 0.09 mmol) en tetrahidrofurano seco (0.6 ml_) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió a una temperatura de 0°C y se agregó en forma de gotas una solución 1 M de borano en tetrahidrofurano (0.181 mL, 0.181 mmol). La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y posteriormente se calentó bajo reflujo durante 2 horas. El solvente se evaporó in vacuo, el residuo se disolvió en diclorometano (20 mL) y se lavó con agua (10 mL). La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El producto se disolvió en diclorometano (2 mL) y se trató con ácido hidroclórico isopropanólico 5N (27 µ?, 0.135 mmol). Los solventes se evaporaron y el producto se secó in vacuo. Rendimiento: 45 mg (0.08 mmol, 88%).
ESI-MS [M + H+] = 529 Calculado para C26H32F4N203S = 528.
Ejemplo 72: Acetato de 1 -[1 -(4-fluorofenil)ciclobutil]-7-{2-[(propilsulfonil)amino]etoxi}-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboximidamida 72.1 [(E)-{1-[1-(4-fluorofenil)ciclobutil]-7-{2-[(propilsulfonil)amino]etoxi}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-¡l}metililidene]biscarbamato de dibencilo Se disolvieron N-[2-({1 -[1 -(4-fluorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]propano-1 -sulfonamida (100 mg, 0.224 mmol, cf. ejemplo 65) y [(metilsulfanil)metililideno]biscarbamato de dibencilo (104 mg, 0.291 mmol) en dimetilformamida seca (1 ml_). Se agregó trietilamina (0.094 ml_, 0.672 mmol) seguido de trifluorometanosulfonato de plata (81 mg, 0.313 mmol). Se formó un precipitado color amarillo y la mezcla de reacción se volvió color café oscuro. Se continuó con la agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se evaporó in vacuo. Se agregó diclorometano (15 ml_), el sólido se eliminó mediante filtración y se lavó con diclorometano. Las fases de diclorometano combinadas se concentraron in vacuo y el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, diclorometano posteriormente diclorometano: metanol = 100:1 ). Rendimiento: 100 mg (0.132 mmol, 59%). 72.2 Acetato de 1 -[1 -(4-fluorofenil)ciclobutil]-7-{2-[(propilsulfonil)amino]etoxi}-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)- carboximidamida Se disolvió [(E)-{1 -[1 -(4-fluorofenil)ciclobutil]-7-{2-[(propilsulfonil)amino]etoxi}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il}metililideno]biscarbamato de dibencilo (95 mg, 0.126 mmol) en metanol (8 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó ácido acético (0.4 mL) seguido de paladio sobre carbono al 10% (40 mg, 0.038 mmol). El nitrógeno se reemplazó a través de una atmósfera de hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y la solución del producto se concentró in vacuo. El producto se disolvió en etanol (0.5 mL) y agua (15 mL) y se liofilizó. Rendimiento: 61 mg (0.125 mmol, 99%).
ESI-MS [M + H+] = 489 Calculado para C^HasFI^OsS = 488.
Ejemplo 73: Clorhidrato de N-[2-({5-bromo-1 -[1 -(4-fluorofenil)ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il}oxi)etil]propano-1-sulfonamida Se preparó clorhidrato de N-[2-({5-bromo-1 -[1 -(4-fluorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il}oxi)etil]propano-1 -sulfonamida en forma análoga a clorhidrato de N-[2-({1-[1-(4-fluorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetra h id roisoqu i nol i n-7-il}oxi)etil]propano-1 -sulfonamida (cf. ejemplo 65) utilizando 2-(2-bromo-5-metoxifenil)etanamina en lugar de 2-(4-metoxifenil)etanamina.
ESI-MS [M + H + ] = 526 Calculado para C24H3oBrFN203S = 525.
Ejemplo 74: N-[2-({1 -[1-(4-Fluorofenil)ciclobutil]-2-nitroso-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]propano-1 -sulfonamida Se disolvió N-[2-({1 -[1 -(4-fluorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]propano-1 - sulfonamida (92 mg, 0.206 mmol, cf. ejemplo 65) en tetrahidrofurano (1 ml_) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregaron nitrito de ter-butilo (32 mg, 0.309 mmol) y la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 3 horas. Después de este tiempo, se agregó nitrito de ter-butilo adicional (32 mg, 0.309 mmol) y se continuó durante 2 horas con agitación bajo reflujo. El solvente se evaporó in vacuo y el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, diclorometano posteriormente diclorometano:metanol = 100:1). Rendimiento: 56 mg (0.1 18 mmol, 57%).
ESI-MS [M + H+] = 476 Calculado para C24H30FN3O4S = 475.
Ejemplo 75: N-[2-({2-Amino-1-[1-(4-fluorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]propano-1-sulfonamida Se cargó un envase de reacción con hidruro de litioaluminio (23.5 mg, 0.618 mmol) y tetrahidrofurano seco (1 mL). Se agregó en forma de gotas N-[2-({1 -[1 -(4- fluorofenil)ciclobutil]-2-nitroso-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7- il}oxi)etil]propano-1-sulfonamida (49 mg, 0.103 mmol, cf. ejemplo 75) como una solución en tetrahidrofurano seco (1 mL) a una temperatura de 0°C. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y posteriormente a una temperatura de 40°C a 50°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió sobre agua de hielo (15 mL) y la fase acuosa se extractó con acetato de etilo (3x 10 mL). Los extractos combinados se secaron (MgS04) y concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (RP, acetonitrilo, agua). Rendimiento: 1 mg (2.2 pmol, 2%).
ESI-MS [M + H+] = 462 Calculado para C24H32FN3O3S = 461.
Ejemplo 76: Clorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-Cloro-2-metoxifenil)ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]propano-1-sulfonamida 76.1 1 -(4-Cloro-2-metoxifenil)ciclobutanocarbonitrilo Se puede preparar 1 -(4-cloro-2-metoxifenil)ciclobutanocarbonitrilo en forma análoga al procedimiento descrito en la Publicación de Organic Letters (2006), 8(17), 3745ff comenzando a partir de (4-cloro-2-metoxifenil)acetonitrilo. Como alternativa, se puede utilizar hidruro de sodio como una base y dimetilsulfóxido como solvente. 76.2 Ácido 1 -(4-cloro-2-metoxifenil)ciclobutanocarboxílico Se puede obtener ácido 1 -(4-cloro-2-metoxifenil)ciclobutanocarboxílico calentando 1 -(4-cloro-2-metoxifenil)ciclobutanocarbonitrilo en la presencia de hidróxido de potasio en etilenglicol (cf. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 5413ff o Org. Synth. Coll. Vol. 4, 1963, 93ff). 76.3 N-{2-[4-(Benciloxi)fenil]et¡l}-1-(4-cloro-2-metoxifenil)ciclobutanocarboxamida Se preparó N-{2-[4-(benciloxi)fenil]etil}-1 -(4-cloro-2-metoxifenil)ciclobutanocarboxamida en forma análoga al ejemplo 65 a partir de ácido 1 -(4-cloro-2-metoxifenil)ciclobutanocarboxílico (3.45 g, 14.3 mmol) y 2-[4-(benciloxi)fenil]etanamina (4.2 g, 15.92 mmol). Rendimiento: 4.7 g (10.45 mmol, 66%). 76.4 7-(Benciloxi)-1 -[1 - (4-cloro-2-metox¡fenil)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolina Se preparó 7-(benciloxi)-1-[1-(4-cloro-2-metoxifenil)ciclobut¡l]-3,4-dihidroisoquinol¡na en forma análoga al ejemplo 65 utilizando N-{2-[4-(benciloxi)fenil]etil}-1 -(4-cloro-2-metoxifenil)ciclobutanocarboxamida (1.1 g, 2.445 mmol) y tricloruro fosfórico (3.75 g, 24.45 mmol). Rendimiento: 65 mg (0.15 mmol, 6%). 76.5 1-[1-(4-Cloro-2-metoxifenil)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-ol Se disolvió 7-(benciloxi)-1-[1-(4-cloro-2-metoxifenil)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolina (460 mg, 1.065 mmol) en ácido hidrobrómico al 33% en ácido acético. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El solvente se evaporó in vacuo. Se agregó tolueno y se evaporó in vacuo (se repitió tres veces). El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, diclorometano posteriormente diclorometano:metanol = 4 : 1). Rendimiento: 322 mg (0.942 mmol, 88%). 76.5 Clorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-cloro-2-metoxifenil)ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]propano-1-sulfonamida Se preparó clorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-cloro-2-metoxifenil)ciclobutil]- ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]propano-1 -sulfonamida en forma análoga al ejemplo 65 comenzando a partir de 1 -[1 -(4-cloro-2-metoxifenil)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-ol.
ESI-MS [M + H+] = 493 Calculado para C25H33CI N204S = 492.
Ejemplo 77: N-[2-({1-[1-(3-Clorofenil)ciclobutil]-2-(cianometil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]propano-1 - sulfonamida disolvió N-[2-({1-[1-(3-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4 tetrahidroisoquinol¡n-7-¡l}oxi)etil]propano-1-sulfonamida (70 mg, 0.14 mmol, cf. ejemplo 49) en diclorometano seco (0.5 ml_). Se agregó trietilamina (35.5 mg, 0.35 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la adición de 2-bromoacetonitrilo (20 mg, i 0.168 mmol) se continuó con agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución de NaHC03 acuosa saturada (5 ml_) y agua (5 ml_). La fase orgánica sé secó (MgS04) y el solvente se evaporó in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, diclorometano posteriormente diclorometano:metanol = 200:1). Rendimiento: 35 mg (0.07 mmol, 50%).
ESI-MS [M + hT] = 502 Calculado para C26H32CI N303S = 501.
Ejemplo 78: bis(trifluoroacetato) de N-[2-({2-(2-Aminoetil)-1 -[1 -(3-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]propano-1 -sulfonamida cargó un envase de reacción con hidruro litioaluminio (3.3 mg, 0.087 mmol) y éter dietílico seco (3.5 mL). A una temperatura de -5°C, se agregó en forma de gotas un atmósfera de N-[2-({1 -[1 -(3-clorofenil)ciclobutil]-2-(cianometil)-1 ,2,3,4-tetrah¡droisoquinolin-7-il}oxi)etil]propano-1 -sulfonamida (29 mg, 0.058 mmol) en éter dietílico seco (0.5 mL). Después de agitar a una temperatura de -5°C durante 1 hora, se agregó otra porción de hidruro de litioaluminio (3.3 mg, 0.087 mmol). La mezcla de reacción se dejo templar a temperatura ambiente y se continuó con agitación durante 5 horas. Se agregó en forma de gotas una solución de hidróxido de sodio acuoso 2N (10 mL). Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla de reaccjón se diluyó con agua (5 mL) y se extractó con acetato de etilo (2 x 15 mL). Los extractos combinados se secaron (MgS04) y el solvente se evaporó in vacuo. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (RP, acetonitrilo, agua). Rendimiento: 12 mg (0.016 mmol, 28%).
ESI-MS [M + H+] = 506 Calculado para C26H36CIN3O3S = 505.
Ejemplo 79: N-[2-({1-[1-(4-Fluorofenil)ciclobutil]-2-(1 H-imidazol-2-il)-1 ,2,3,4-tet ra h¡droisoquinolin-7-il}oxi)e ti Ijpro pan o-1 -sulfonamida 79.1 N-(2,2-Dimetoxietil)-1-[1-(4-fluorofenil)ciclobutil]-7-{2- [(propilsulfonil)amino]etoxi}-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboximidamida Se suspendió acetato de 1 -[1 -(4-Fluorofenil)ciclobutil]-7-{2-[(propilsulfonil)amino]etoxi}-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboximidamida (140 mg, 0.255 mmol, cf. ejemplo 72) en etanol (2 ml_). Se agregaron metilato de sodio (138 mg, 0.142 mmol) y 2-bromo-1 , 1 -dimetoxietano (65 mg, 0.383 mmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 120°C en el microondas (80W) durante 80 minutos. El solvente se evaporó in vacuo y el producto crudo se utilizó sin purificación adicional para el siguiente paso. 79.2 N-[2-({1-[1-(4-Fluorofenil)ciclobutil]-2-(1 H-imidazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]propano-1-sulfonamida Se disolvió la N-(2,2-dimetoxietil)-1 -[1 -(4-fluorofenil)ciclobutil]-7-{2-[(propilsulfonil)amino]etoxi}-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboximidamida (ver anteriormente) en acetonitrilo (5 mL). Se agregó ácido hidroclórico acuoso concentrado hasta que la mezcla de reacción permaneció en pH 1. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche el solvente se evaporó in vacuo. Se agregó agua (10 mL) y la mezcla se neutralizó con una solución de NaHC03 saturada acuosa. La mezcla se extractó con diclorometano (2x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y el solvente se evaporó in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, diclorometano posteriormente diclorometano.metanol = 80:1). Rendimiento: 2.8 mg (5.5 µ?t???, 2%).
ESI-MS [M + H+] = 513 Calculado para C^HasFlS OsS = 512.
Ejemplo 80: Clorhidrato de N-[2-({ -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-2-(cianometil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]propano-1-sulfonamida Se disolvió N-[2-({1 -[1 -(4-Clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]propano-1-sulfonamida (80 mg, 0.173 mmol, cf. ejemplo 4) en dimetilformamida (2 mL). Se agregaron trietilamina (70 mg, 0.414 mmol) y 2- bromoacetonitrilo (50 mg, 0.414 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en el microondas a una temperatura de 120°C durante 20 minutos (100W). El solvente se evaporó in vacuo, el producto crudo se diluyó con diclorometano (10 mL) y se lavó con agua (2 x 10 mL). La capa orgánica se secó (MgS04) y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, diclorometano, metanol). El producto purificado se disolvió en diclorometano (1 mL) se trató con ácido hidroclórico 6 M en isopropanol. El solvente se evaporó in vacuo. Rendimiento: 13 mg (0.024 mmol, 14%).
ESI- S [M + hf] = 502 Calculado para C26H32CIN303S = 501.
Ejemplo 81 : Clorhidrato de 1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-7-[3-(morfolin-4-ilsulfonil)propoxi]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Se preparó el compuesto en forma análoga al ejemplo 82 a partir de cloruro de 3-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il}oxi)propano-1 -sulfonilo utilizando morfolina en lugar de 1 -propilamina.
ESI-MS [M + H+] = 505 Calculado para C26H33CI 204S = 504.
Ejemplo 82: Clorhidrato de 3-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)-N-propilpropano-1-sulfonamida 82.1 1-(4-Clorofenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]ciclobutanocarboxamida Se trataron ácido 1 -(4-clorofenil)ciclobutanocarboxílico (6.63 g, 31.492 mmol) y 2-(4-metoxifenil)etanamina (5.00 g, 33.067 mmol) con diclorometano (470 ml_). La suspensión se enfrió a una temperatura de 3°C y se agregaron N,N-dimetilpiridin-4-amina (4.04 g, 33.1 mmol) y clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (6.35 g, 33.1 mmol). La mezcla de reacción se dejo templar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se lavó en forma sucesiva con ácido hidroclórico 2N (2x) y agua (2x). La capa orgánica se secó ( gS04) y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, diclorometano:metanol = 9:1 ) para proporcionar un sólido color amarillo pálido. Rendimiento: 10.58 g (30.8 mmol, 98%). 82.2 1 -[1 -(4-Clorofenil)ciclobutil]-7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina Se trató 1 -(4-clorofenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]ciclobutanocarboxamida (10.58 g, 30.8 mmol) con tolueno (100 mL). Se agregó tricloruro de de fosforilo (4.72 g, 30.8 mmol) y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 8 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró in vacuo y posteriormente se vertió lentamente en agua de hielo. Se agregó acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua (2x), se secó (MgS04) y concentró in vacuo para proporcionar un aceite color naranja. Rendimiento: 10.25 g. 82.3 1 -[1 - (4-Clorofenil)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-ol La 1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina cruda (10.25 g, 30.8 mmol) se trató con ácido hidrobrómico acuoso al 47% (109 mL) y se agitó a una temperatura de 120°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La capa acuosa se decantó. El producto crudo se trató con diclorometano, metanol y agua y el f se ajustó a 10 con una solución de hidróxido de sodio acuoso 1 N. El producto precipitado y el sólido se recolectaron mediante filtración. El producto se lavó con agua y se secó in vacuo a una temperatura de 30°C. Rendimiento: 3.56 g (30.3, 12.38 mmol). 82.4 Ácido 3-({1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il}oxi)propano-1-sul fónico Se agregó el 1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobut¡l]-3,4-dihidroisoquinolin-7-ol crudo (3.5 g, 1 1.22 mmol) a una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 471 mg, 11.79 mmol) en dimetilformamida (25 ml_). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se agregó porciones en forma de gotas 1 ,3-propanosultona (1.44 g, 1 1.79 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se eliminó la dimetilformamida in vacuo. El producto crudo (8.4 g) se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. 82.5 Cloruro de 3-({1 -[1 -(4-Clorofenil)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il}oxi)propano-1 -sulfonilo Se disolvieron ácido 3-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il}oxi)propano-1 -sulfónico (8.4 g) en diclorometano (70 ml_). Se agregaron pentacloro-A5-fosfano (6.05 g, 29 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua de hielo y la capa acuosa se extractó con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se concentraron in vacuo (11 g). El producto crudo se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. Para los propósitos de prueba, se purificó una muestra del producto crudo (3.8 g) mediante cromatografía instantánea (sílice, metanol:acetonitrilo = 1:1) para producir una espuma color amarillo pálido (1.5 g). 82.6 3-({1 -[1 -(4-Clorofenil)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il}oxi)-N-propilpropano-1-sulfonamida Se disolvió 1 -propilamina (314 mg, 5.31 mmol) en diclorometano (3 mL) y se agregó en forma de gotas una solución de cloruro de 3-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-3,4- dihidroisoquinolin-7-il}ox¡)propano-1 -sulfonilo (200 mg, 0.442 mmol) en diclorometano (2 mL). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (10 mL) y se lavó con una solución de cloruro de amonio acuoso (2x) y agua (1x), se secó ( gS04) y concentró in vacuo. El producto crudo (265 mg) se utilizó para el siguiente paso sin purificación. 82.7 Clorhidrato de 3-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)-N-propilpropano-1 -sulfonamida Se disolvió 3-({1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il}oxi)-N-propilpropano-1 -sulfonamida (260 mg, 0.547 mmol) en metanol (5 mL) y agua (0.2 mL). Se agregó borohidruro de sodio (41.4 mg, 1.095 mmol) en pequeñas porciones a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se agregó ácido hidroclórico 5N en isopropanol hasta que la mezcla de reacción se volvió ácida. Se continuó con la agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El producto crudo se disolvió en diclorometano. Se agregaron una solución de NaHC03 saturada acuosa (10 mL) y agua (10 mL) y la capa acuosa se extractó con diclorometano (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, primero diclorometano, posteriormente diclorometano:metanol = 80:1). El producto purificado se trató con ácido hidroclórico 2N en éter dietílico. El éter dietílico se eliminó mediante destilado. Rendimiento: 120 mg (0.234 mmol, 42.7%, espuma incolora).
ESI-MS [M + H+] = 477 Calculado para CzsHsaCINspaS = 476.
Ejemplo 83: 1 - [1 -(4-Clorofenil)ciclobutil]-7-metox¡-6-[4-(propilsulfonil)piperazin-1-il]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 83.1 N-[2-(3-Bromo-4-metoxifenil)etil]-1 -(4-clorofenil)ciclobutanocarboxamida Preparado a partir de ácido 1-(4-clorofenil)ciclobutanocarboxílico y 2-(3-bromo-4- metoxifenil)etanamina siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 85, paso . 83.2 6-Bromo-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-7-metoxi-3,4- dihidroisoquinolina Preparado a partir de N-[2-(3-bromo-4-metoxifenil)etil]-1 -(4-clorofenil)ciclobutano-carboxamida siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 85, paso 2. 83.3 6-Bromo-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-7-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Preparado a partir de 6-bromo-1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 85, paso 7. 83.4 4-{1-[1-(4-Clorofenil)ciclobutil]-7-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}piperazina-1-carboxilato te r- butilo Una solución de 6-bromo-1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-7-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (203 mg, 0.5 mmol), Boc-piperazina (93 mg, 0.5 mmol), tris(bencilideaceton)dipaladio (18 mg, 0.02 mmol), sodio-ter-butilato (48 mg, 0.5 mmol) y 2'-(diciclohexilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2-amina 815.7 mg, 0.04 mmol) bajo nitrógeno en tolueno (5 mi) se calentó en el microondas a una temperatura de 120°C durante 10 minutos. El solvente se eliminó, el residuo se disolvió en cloruro de metileno y se extractó con agua. El cloruro de metileno se evaporó y el sólido restante se purificó mediante cromatografía. Rendimiento: 56 mg (0.1 mmol, 20%) ESI- S [M + H+] = 512 Calculado para C25H24CIN3O3S = 511 83.5 1-[1 - (4-Clorofenil)ciclobutil]-7-metoxi-6-piperazin-1 - il- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Preparado a partir de 4-{1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-7-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}piperazina-1 -carboxilato de ter-butilo (56mg, 0.1 1 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 85, paso 5. Rendimiento: 42 mg (0.1 mmol, 93%) ESI-MS [M + H+] = 412 Calculado para C25H24CI N303S = 411 83.6 1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-7-metoxi-6-[4- (propilsulfonil)piperazin-1-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Preparado a partir de 1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-7-metoxi-6-piperazin-1 -il-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (31 mg, 0.07 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 85, paso 6. Rendimiento: 8.8 mg (0.02 mmol, 23%).
ESI-MS [M + H+] = 518 Calculado para C25H24CI N303S = 517 Ejemplo 84: 1 -[1 -(4-Clorofenil)ciclobutil]-7-metoxi-2-(propilsulfonil)-6-[4-(propilsulfonil)-piperazin-1-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Preparado a partir de 1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-7- metoxi-6-p¡perazin-1 -il-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (31 mg, 0.07 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 85, paso 6. Rendimiento: 9.2 mg (0.015 mmol, 20%).
ESI-MS [M + H+] = 624 Calculado para C30H42CIN3O.5S2 = 623 Ejemplo 85: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil)ciclopropil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]piridina-3-sulfonamida 85.1 1-(4-clorofenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]ciclopropanocarboxamida Se enfrió a una temperatura de -10°C una solución de ácido 1 -(4-clorofenil)ciclopropanocarboxílico (5.0 g, 25.3 mmol), 2-(4-metoxifenil)etanamina (4.2 g, 28 mmol) y 4-N.N-dimetilaminopiridin (3.3 g; 28 mmol) en cloruro de metileno (200 mi). Se agregó clorhidrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC, 5.3 g, 28 mmol) en diversas porciones y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extractó en forma consecutiva con agua, 2N NaOH y 1 N HCI. La evaporación del extracto (NaS04) seco, produjo un residuo aceitoso que se cristalizó al momento de la adición de n-heptano, el cual se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento 7.0 g (21.2 mmol, 83%).
ESI-MS [M + H+] = 330 Calculado para Ci9H2oCIN02 = 329 85.2 41-[1-(4-Clorofenil)ciclopropil]-7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina Una solución de 1 -(4-clorofenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]ciclopropano-carboxamida (7,0 g, 21.2 mmol) en fosforoxitricloruro (POCI3, 50 mi) se calentó bajo reflujo durante 3 días. La evaporación de POCI3 produjo un residuo aceitoso el cual se disolvió en acetato de etilo (100 mi). La mezcla se vertió en hielo y se hizo base con NaOH (50%), se extractó con agua y se secó (Na2S04). La eliminación de los solventes produjo un residuo el cual se purificó en forma adicional mediante cromatografía de columna. Rendimiento: 2.5 g (8.1 mmol, 38%).
ESI-MS [M + H+] = 312 Calculado para Ci9H18CINO = 3 85.3 1-[1-(4-Clorofenil)ciclopropil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-ol Una solución de 1 -[1 -(4-clorofenil)ciclopropil]-7-metoxi- 3,4-dihidroisoquinolina (700 mg, 2.2 mmol) en cloruro de metileno (10 mi) bajo nitrógeno se enfrió a una temperatura de -78°C. Se agregó en forma de gotas tribromuro de boro (BBr3, 4.2 mi 1 M en cloruro de metileno , 4.2 mmol). La reacción se dejo templar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se agregó metanol (5 mi) y la mezcla resultante se vertió en agua neutralizada con bicarbonato de sodio 1 M y se extractó en forma consecutiva con cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se secó (Na2S04), los solventes se eliminaron y el residuo color negro se purificó mediante cromatografía. Rendimiento: 320 mg, (1.1 mmol, 48%).
ESI-MS [M + H+] = 297 Calculado para C18H16CINO = 298 85.4 [2-({1-[1-(4-Clorofenil)ciclopropil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]carbamato de ter-butilo Se agregó en diversas porciones 1-[1-(4-clorofenil)ciclopropil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-ol (120 mg, 0.4 mmol) a una suspensión de hidruro de sodio (NaH, 1.3 mmol, activado mediante eliminación de aceite) en dimetilformamida (DMF, 5 mi). Se agregó bromuro de 2-(Boc-amino)etilo después de una hopa y la mezcla resultante se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. Se evaporó DMF, el residuo se diluyó con acetato de etilo y se extractó con agua. La eliminación de los solventes del extracto (Na2S04) seco, produjo un aceite el cual se purificó en forma adicional mediante cromatografía.
Rendimiento: 100 mg (0.23 mmol, 56%) 85.5 Clorhidrato de 2-({1 -[1 -(4-Clorofenil)ciclopropil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il}oxi)etanamina Una solución de [2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclopropil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]carbamato de ter-butilo (440 mg, 1 mmol) cloruro de metileno (10 ml) se trató con 5N HCI en éter dimetílico (0.5 ml) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó, el residuo se trituró con éter diisopropílico y se recolectó la merma insoluble. Rendimiento: 370 mg (0.98 mmol, 98%).
ESI-MS [M + H+] = 341 Calculado para C2oH2iCIN20 = 340 85.6 N-[2-({1 -[1 -(4-Clorofenil)ciclopropil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida Una solución de 2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclopropM]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il}oxi)etanamina (base libre, 63 mg, 0.18 mmol), 4-N , N-dimetilaminopiridin (47 mg, 0.39 mmol), 3-(clorosulfonil)piridiniocloruro en tetrahidrofurano (THF, 10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El solvente se eliminó, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se extractó con agua. El acetato de etilo se evaporó y el residuo aceitoso se purificó mediante cromatografía. Rendimiento: 46 mg (0.09 mmol, 52%).
ESI-MS [M + H+] = 482 Calculado para C25H24CI N3OaS = 481 85.7 N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil)ciclopropil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]piridina-3-sulfonamida Una solución de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclopropil]-3,4-d¡hidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida (46 mg, 0.09 mmol), borohidruro de sodio (7.2 mg, 0.19 mmol) en agua (0.25 mi) y metanol (2ml) se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. El solvente se eliminó, el residuo se disolvió en cloruro de metileno y se extractó con agua. El cloruro de metileno se evaporó y el solvente resultante se purificó mediante cromatografía. Rendimiento. 20 mg (0.04 mmol, 43%).
ESI-MS [ + H + ] = 484 Calculado para C25H24CIN303S = 483 Ejemplo 86: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil)ciclopropil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida Preparado siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 85 utilizando cloruro de 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfonilo en lugar de cloruro de3-(clorosulfonil)-piridinio en paso 6.
ESI-MS [M + H+] = 487 Calculado para C24H27C I N403S = 486 Ejemplo 87: Clorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclopropil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]propano-1-sulfonamida Preparado siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 85 utilizando cloruro de propano-1 -sulfoniío en lugar de cloruro de 3-(clorosulfonil)piridinio en el paso 6.
ESI-MS [M + H + ] = 449 Calculado para C23H29CI 203S = 448 Se prepararon los siguientes compuestos de la presente invención en una forma análoga: Ejemplo 88: Clorhidrato de (1 E)-N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]prop-1-eno-1-sulfonamida ESI-MS [ + H + ] = 461 Ejemplo 89: Diclorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}amino)etil]propano-1-sulfonamida CIH CIH ESI-MS [M + H+] = 462 ! Ejemplo 90: Clorhidrato de N-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4 tetrahidroisoquinolin-7-il}metil)propano-1- sulfonamida ESI-MS [M + H+] = 433 Ejemplo 91 : Trifluoroacetato de N-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4 tetrahidroisoquinolin-7-il}metil)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida ESI-MS [M + H + ] = 471 Ejemplo 92: Clorhidrato de 1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4 tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrilo ESI-MS [M + H+] = 323 Ejemplo 93: 1 Clorhidrato de N-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}metil)-1-metil-1H-im¡dazol-4-sulfonamida ESI-MS [ + H+] = 471 Ejemplo 94: Clorhidrato de N-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4 tetra h id ro isoq u i nol i n-7-il}metil)-3-fluorop ropa n o-1 -sulfonamida ESI-MS [M + H+] = 451 Ejemplo 95: Clorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(3-fluorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tet ra hidro i soquinolin- 7- il}oxi)etil]propano-1 -sulfonamida B-W.
ESI-MS [M + H+] = 477 Ejemplo 96: Clorhidrato de N-({1 -[2-(4-clorofenil)propan-2-il]-1 ,2,3,4 tetrahidroisoquinolin-7-il}metil)propano-1-sulfonamida ESI-MS [M + H+] = 421 Ejemplo 97: Clorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4 tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]-2-hidroxietanosulfonamida ESI-MS [M + H + ] = 465.2 Ejemplo 98: Diclorhidrato de N-[2-({1 -[1 -( pi rid i n -2-i l)ciclob u t i I]- 1 ,2,3,4 tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]propano-1-sulfonamida 98.1 1-(6-Cloropiridin-2-il)ciclobutanocarbonitrilo Se disolvió 2-(6-cloropiridin-2-il)acetonitrilo (5.7 g, 37.4 mmol) en diclorometano (25 mi). Se agregó en forma de gotas una solución de hidróxido de sodio acuosa al 50% (26.5 mL). Se agregó cloruro de bencil-trietilamonio (0.17 g, 0.747 mmol). Se agregó en forma de gotas 1 ,3-dibromopropano (7.54 g, 37.4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua (3x). La capa orgánica se secó ( gS04) y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, diclorometano, metanol). Rendimiento: 2.4 g (10.9 mmol, 29 %). 98.2 Clorhidrato de ácido 1 -(6-cloropiridin-2-il)ciclobutanocarboxílico Se suspendió 1 -(6-cloropiridin-2-il)ciclobutanocarbonitrilo (2.4 g, 12.46 mmol) en ácido hidroclórico acuoso concentrado (15.1 mi) y la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 100°C durante 30 minutos en el microondas. El solvente se evaporó in vacuo. Se agregó toluol y el solvente se evaporó in vacuo. El producto crudo se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento: 2.68 g (10.8 mmol, 87%). 98.3 N-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-(piridin-2-il)ciclobutanocarboxamida Se suspendió clorhidrato de ácido 1 -(6-cloropiridin-2-il)ciclobutanocarboxílico (2.6 g, 10.48 mmol) en diclorometano (30 mi). Se agregaron 2-(4-metoxifenil)etanamina (1.743 g, 11.53 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (2.56 g, 20.96 mmol) y se continuó con la agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 0°C y se agregó en pequeñas porciones clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (2.21 g, 1 1.53 mmol). La mezcla de reacción se dejo templar a temperatura ambiente y se continuó con la agitación durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua. La capa acuosa se extractó con diclorometano (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido cítrico acuoso al 5% y se secaron (MgS04). El solvente se evaporó in vacuo y el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, heptano, acetato de etilo). Rendimiento: 709 mg (2.056 mmol, 19.6 %). 98.4 1-[1-(6-clorop¡ridin-2-il)ciclobutil]-7-metox dihidroisoquinolina Se hizo reaccionar N-[2-(4-metoxifenil)etil]-1 -(piridin-2-il)ciclobutanocarboxamida (679 mg, 1.969 mmol) con fósforo oxicloruro (2.7 mi, 29.5 mmol) en el microondas a una temperatura de 140°C durante 60 minutos. La mezcla de reacción se vertió sobre agua de hielo. Después de 10 minutos, se agregó una solución de hidróxido de sodio acuosa al 10% hasta que se alcanzó un pH de 8. La capa acuosa se extractó con diclorometano. Los extractos combinados se secaron (MgS04), se concentraron in vacuo y el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, diclorometano, metanol). Rendimiento: 560 mg (1.71 mmol, 87%). 98.5 1-[1-(6-cloropiridin-2-il)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-ol Se calentó 1 -[1 -6-cloropiridin-2-il)ciclobutil]-7-metox¡-3,4- dihidroisoquinolina (550 mg, 1.68 mmol) en ácido hidrobrómico acuoso al 48% (3.8 mi) bajo reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se vertió sobre agua de hielo. Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuosa al 10% hasta que se alcanzó un pH de 8. La mezcla se extractó con diclorometano (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se concentraron in vacuo y se purificaron mediante cromatografía instantánea (sílice, diclorometano, metanol). Rendimiento: 220 mg (0.70 mmol, 42%). 98.6 [2-({1-[1-(6-Cloropiridin-2-il)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]carbamato de ter-butilo Se agregó una suspensión al 90% de hidruro de sodio en aceite (37 mg, 1.387 mmol) con n-pentano y se suspendió en dimetilformamida seca (5 mi). Se agregó en forma de gotas (1-[1 -(6-cloropiridin-2-il)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-ol (2 7 mg, 0.69 mmol) disuelta en dimetilformamida (1 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregó en forma de gotas una solución de ter-butil-2-bromoetilcarbamato (466 mg, 2.08 mmol) en dimetilformamida (2 mi). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 40°C durante 4 horas.
La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mi) y se extractó con diclorometano (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera dos veces, se secaron ( gS04) y concentraron in vacuo. El producto crudo se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. 98.7 2-({1-[1-(6-Cloropiridin-2-il)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il}oxi)etanamina Se disolvieron [2-({1 -[1 -(6-cloropiridin-2-il)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]carbamato de ter-butilo (300 mg, 0.658 mmol) en isopropanol (4 mi). Se agregó ácido hidroclórico isopropanólico 5N (2 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se evaporó in vacuo y se agregó diclorometano (20 mL). Se agregó en forma de gotas una solución de hidróxido de sodio acuoso 1 N hasta que se alcanzó un pH de 10. Las fases se separaron y la capa acuosa se extractó dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El producto crudo se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento: 150 mg (0.422 mmol, 64%). 98.8 N-[2-({1-[1-(6-Cloropiridin-2-il)ciclobutil]-3,4- dihidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]propano-1 -sulfonamida Se disolvieron 2-({1 -[1 -(6-cloropiridin-2-il)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il}oxi)etanamina (80 mg, 0.225 mmol) en piridina y se agregó cloruro de propano-1 -sulfonilo (29 µ?, 0.25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó in vacuo. Se agregó tolueno al residuo y el solvente se evaporó in vacuo (se repitió dos veces). El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, diclorometano, metanol). Rendimiento: 36 mg (0.078 mmol, 35%). 98.9 N-[2-({1-[1-(6-Cloropiridin-2-il)ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]propano-1 - sulfonamida Se disolvió N-[2-({1 -[1 -(6-cloropiridin-2-il)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]propano-1 -sulfonamida (36 mg, 0.78 mmol) en metanol (1 mi). Se agregó borohidruro de sodio (12 mg, 0.31 mmol) y se continuó con la agitación a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo se dividió entre diclorometano y una solución de hidróxido de sodio acuoso 1 N. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó (MgS04) y concentró in vacuo. El producto crudo se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento: 9 mg. 98.10 Diclorhidrato de N-[2-({1-[1-(piridin-2-¡l)ciclobutil]-1 , 2, 3,4-tetrah id roisoquinol i n-7-il}oxi)etil]propano-1 -sulfonamida Se disolvió N-[2-({1 -[1 -(6-cloropiridin-2-il)ciclobutil]-1,2, 3, 4- te t ra hidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]propano-1 -sulfonamida (9 mg) en metanol (1 mi). Se agregó paladio sobre carbono al 10 % (5 mg) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 36 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y se lavó con metanol. El solvente se evaporó in vacuo. Se agregó ácido hidroclórico ¡sopropanólico 5N (0.5 mi). El solvente se evaporó in vacuo. Rendimiento: 9 mg.
ESI-MS [M + H+] = 430 Calculado para C^h^NaOaS = 429.
Ejemplo 99: Clorhidrato de N-{ -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2 ,3 ,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}-N~2— (propilsulfonil)glicinamida ESI-MS [M + H+] = 476 Ejemplo 100: Clorhidrato de N-({1 -[2-(4-clorofenil)propan-2-il]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}metil)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida ESI-MS [M + H+] = 459 Ejemplo 101: Diclorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(3-fluorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]piridina-3-sulfonamida ESI-MS [M + H+] = 482 Ejemplo 102: Clorhidrato de N-({1 -[2-(4-clorofenil)propan-2-il]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}metil)-1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida ESI-MS [M + H + ] = 459 Ejemplo 103: Clorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ^S^-tetrahidroisoquinolin^-ilJoxOetUj^-hidroxi^-metilpropano-l -sulfonamida ESI-MS [M + H+] = 493.2 Ejemplo 104: Clorhidrato de 3-fluoro-N-[2-({1 -[1 -(piridin-2-il)ciclobutil]-1,2, 3, 4- te t ra hidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]pro paño- 1 -sulfonamida ESI-MS [M + H + ] = 448.2 Ejemplo 105: Diclorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(6-cloropiridin-2-il)ciclobutil]-1 ,2,3, 4-tet ra h id roisoqu i noli n-il}oxi)et i I] pro paño- 1 -sulfonamida ESI- S [M + H+] = 464.2 Ejemplo 106: Clorhidrato de N-[2-({1-[1-(3-fluorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4 tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]tiofeno-2-sulfonamida ESI-MS [M + H+] = 487 Ejemplo 107: Clorhidrato de 1 -[2-(4-clorofenil)propan-2-il]-1 ,2,3,4 tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrilo ESI-MS [M + H+] = 311 Ejemplo 108: Diclorhidrato de N-({1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4 tetrahidroisoquinolin-7-il}metil)piridina-3-sulfonamida ESI-MS [M + H+] = 468 Ejemplo 109: Diclorhidrato de 3-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)-N-(piridin-2-il)propano-1-sulfonamida ESI-MS [M + H+] = 512 Ejemplo 110: Clorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4 tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]-4-(2-fluoroetil)bencenosulfonamida ESI-MS [M + H+] = 543 Ejemplo 111: Diclorhidrato de N-{1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}-N~2~-[(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)sulfonil]glicinamida ESI-MS [M + H + ] = 514.2 Ejemplo 112: Clorhidrato de 3-({1-[1-(4-clorofenil)ciclobut¡l]-Í,2,3,4-tetrah¡droisoquinolin-7-il}oxi)-N-fenilpropano-1-sulfonamida ESI-MS [M + H+] = 511 Ejemplo 113: Clorhidrato de N-{ -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1,2,3,4 tetrahidroisoquinolin-7-il}-N~2— [(1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]glicinamida ESI-MS [M + H+] = 514.2 Ejemplo 114: Clorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]-4-(3-fluoropropil)bencenosulfonamida ESI-MS [M + H+] = 557 Ejemplo 115: Clorhidrato de N-[4-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-¡l}oxi)fenil]tiofeno-2-sulfonamida ESI-MS [M + H+] = 551 Ejemplo 116: Clorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)c¡clobut¡l]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-M}oxi)fenil]tiofeno-2-sulfonamida ESI-MS [M + H+] = 551 Ejemplo 117: Clorhidrato de 3-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)-N-(propan-2-il)propano-1-sulfonamida ESI-MS [M + H+] = 477 Ejemplo 118: Clorhidrato de N-ter-butil-3-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil] 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)propano-1-sulfonamida ESI-MS [M + H+] = 491 Ejemplo 119: Diclorhidrato de N-[6-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)p¡ridin-3-il]propano-1-sulfonamida ESI-MS [M + H+] = 512 Ejemplo 120: Clorhidrato de 1-[1-(3-fluorofenil)ciclobutil]- ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il propano-1-sulfonato ESI-MS [M + H+] = 404 Ejemplo 121: Clorhidrato de 3-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)-N-(2-metoxifenil)propano-1 -sulfonamida ESI-MS [M + H+] = 541 Ejemplo 122: Diclorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofen i l)ciclob uti I]- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)fenil]piridina-3-sulfonamida ESI-MS [M + H+] = 546 Ejemplo 123: 4-{[3-({1-[1-(4-Clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)propil]sulfonil}piperazina-carboxilato de ter-butilo ESI-MS [M + H+] = 604 Ejemplo 124: Diclorhidrato de N-[6-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)piridin-3-il]tiofeno-2-sulfonamida ESI-MS [M + H+] = 552 Ejemplo 125: Trifluoroacetato de N-({1-[1-(piridin-2-il)ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}metil)propano-1-sulfonamida 125.1 1 -[1 -(Piridin-2-il)ciclobutil]-1 , 2,3, 4-tetrahid roisoqui noli n- Se disolvió 1 -[1 -(6-cloropiridin-2-il)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-ol (1.93 g, 6.17 mmol) en metanol (100 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó 10% Pd/C (0.19 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 48 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y el solvente se evaporó in vacuo. El producto crudo se utilizó sin purificación adicional para el siguiente paso. Rendimiento: 1.75 g (5.52 mmol, 90%). 125.2 7-Hidroxi-1-[1-(piridin-2-il)ciclobutil]-3,4- ? dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de ter-butilo Se suspendió 1-[1-(piridin-2-il)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ol (1.75 g, 5.52 mmol) en diclorometano (200 mi). Se agregó diisopropiletilamina (2.89 ml, 16.57 mmol) a una temperatura de 0°C seguido de dicarbonato de di-ter-butilo (1.21 g, 5.52 mmol). La mezcla de reacción se dejo templar a temperatura ambiente y se continuó con la agitación durante la noche. La mezcla de reacción se lavó en forma sucesiva con una solución de cloruro de amonio acuoso (3x) y carbonato de hidrógeno de sodio acuoso. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El producto crudo se utilizó sin purificación adicional para el siguiente paso. Rendimiento: 2.1 g. 125.3 1 -[1 -(piridin-2-il)ciclobutil]-7-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilate de ter-butilo Se disolvió 7-hidroxi-1 -[1 -(piridin-2-il)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de ter-butilo (2.1 g, 5.52 mmol) en diclorometano (200 mi). Se agregó 1,1,1 -trif I úoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida (2.07 g, 5.8 mmol) en pequeñas porciones a una temperatura de 5°C seguido de la adición en forma de gotas de trietilamina (2.3 mi, 16.56 mmol) en diclorometano (46 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente y posteriormente se lavó en forma sucesiva con una solución de cloruro de amonio acuoso (3x) y una solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuoso. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, diclorometano, metanol). Rendimiento: 1.735 g (61 %). 125.4 7-Ciano-1-[1-(piridin-2-il)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de ter-butilo Se suspendieron acetona de trisdibencilideno de dipaladio (0.14 g, 0.153 mmol) y difenilfosfinoferroceno (0.338 g, 0.61 mmol) en dimetilformamida (15 mi) bajo una atmósfera de argón. Se agregó 1 -[1 -(piridin-2-il)ciclobutil]-7- {[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)- carboxilato de ter-butilo (0.782 g, 1.562 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 90°C. Se agregó cianuro de zinc (0.215 g, 1.831 mmol) durante 30 minutos en pequeñas porciones. Se continuó con la agitación a una temperatura de 90°C durante 15 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente se eliminó el catalizador mediante filtración y se lavó con dimetilformamida. El filtrado de dimetilformamida se vertió en agua (200 mi). El agua se extractó con diclorometano (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (MgS04) y concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, diclorometano, metanol). Rendimiento: 197 mg (0.506 mmol, 33%). 125.5 7-(Aminometil)-1 -[1 -(piridi n-2-il)ciclobuti l]-3 ,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de ter-butilo Se disolvió 7-ciano-1 -[1 -(piridin-2-il)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de ter-butilo (169 mg, 0.434 mmol) en metanol (15 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó níquel Raney (100 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 9 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración. El filtrado se concentró in vacuo y el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (sílice, diclorometano, metanol). Rendimiento: 103 mg (0.262 mmol, 60%). 125.6 7-{[(Propilsulfonil)amino]metil}-1-[1-(piridin-2- il)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de ter- butilo Se disolvió 7-(aminometil)-1 -[1 -(piridin-2-il)ciclobutil]-3,4- dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de ter-butilo (33 mg, 0.084 mmol) en diclorometano. Se agregó 4-dimetilaminopiridiná (30.7 mg, 0.252 mmol). Después de agitar durante 5 minutos, se agregó cloruro de propano- -sulfonilo (12 mg, 0.084 mmol) y se continuó con la agitación durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (30 mi) y se lavó con una solución de cloruro de amonio acuoso. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgS04) y concentró in vacuo. El producto crudo se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento: 37 mg. 125.7 Bistrifluoroacetato de N-({1 -[1 -(piridin-2-il)ciclobutil]- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}metil)propano-1-sulfonamida Se disolvió 7-{[(propilsulfonil)amino]metil}-1 -[1 - (piridin-2-il)ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de ter-butilo (30 mg, 0.060 mmol) en una solución de clorhidrato isopropanólico 5N (1 mi). Después que se completó la desprotección (TLC), el solvente se evaporó in vacuo. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (RP18, acetonitrilo, agua, 0.1 % TFA). Rendimiento: 1.5 mg (3.75 pmol, 6.3%).
ESI-MS [M + H+] = 400 Calculado para C22H29N302S = 399.
Ejemplo 126: [2-({[3-({1-[1-(4-Clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)propil]sulfonil}amino)etil]carbamato de ter-butilo ESI-MS [M + H+] = 578 Ejemplo 127: Diclorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-Clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)piridin-3-il]tiofeno-2-sulfonamida ESI-MS [M + H + ] = 552 Ejemplo 128: Diclorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)piridin-3-il]propano-1-sulfonamida ESI-MS [M + H+] = 512 Ejemplo 129: Clorhidrato de 1-[1-(piridin-2-il)ciclobutit]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrilo ESI-MS [M + H + ] = 290.2 Ejemplo 130: Diclorhidrato de N-(2-aminoetil)-3-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)propano-1 -sulfonamida ESI-MS [M + H+] = 478 Ejemplo 131: Triclorhidrato de N-[6-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)piridin-3-il]piridina-3-sulfonamida ESI-MS [M + H+] = 547 Ejemplo 132: Diclorhidrato de 3-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4 tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)-N-[2-(dimetilamino)etil]propano-1 -sulfonamida ESI- S [M + H+] = 506 Ejemplo 133: Diclorhidrato de 1 - [1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-7-[3-(piperazin-ilsulfonil)propoxi]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina ESI-MS [M + H + ] = 504 Ejemplo 134: Trifluoroacetato de 1-ciclopropil-N-({1-[1-(piridin-2-il)ciclobutM]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}metil)metanosulfonamida ESI-MS [M + H+] = 412.2 Ejemplo 135: Clorhidrato de 3-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)-N-(2-metoxietil)propano-1 -sulfonamida ESI-MS [M + H+] = 493 Ejemplo 136: Triclorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)piridin-3-il]piridina-3-sulfonamida ESI-MS [M + H+] = 547 Ejemplo 137: Diclorhidrato de N-(3-aminopropil)-3-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)propano-1-sulfonamida ESI-MS [ + H+] = 492 Ejemplo 138: N -[2-({1-[1-(4-Clorofenil)-3,3-difluorociclobu til]- 1 ,2,3,4 trahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida (isómero 1) ESI-MS [M + H+] = 537 Ejemplo 139: N-[2-({1-[2-(4-Clorofenil)propan-2-il]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]propano-1-sulfonamida ESI-MS [M + H+] = 451.2 Ejemplo 140: Clorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ^.S^-tetrahidroisoquinolin^-illoxOetill-S-fluoropropano-l-sulfonamida ESI-MS [M + H + ] = 481.2 Ejemplo 141: Clorhidrato de N-[2-({(1 S)-1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetra hidroisoqu i noli n-7-il}oxi)etil]pirid i na-3-sulfon amida CIH ESI-MS [M + H+] = 498.2 Ejemplo 142: Diclorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(3-amino-4-clorofenil)c¡clobutil]-1 , 2, 3,4-tetrah id roisoquinolin-7-il}oxi)etil]propano-1 -sulfonamida ESI-MS [M + H+] = 478.2 Ejemplo 143: Clorhidrato de diamida N'-[2-({1 -[1 -(4-Clorofenil)ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]-N,N-dimetilsulfúrico ESI-MS [M + H+] = 464.2 Ejemplo 144: Clorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]-3,3,3-trifluoropropano-1-su Ifonamida ESI-MS [M + H+] = 517.1 Ejemplo 145: Clorhidrato de N-[2-({1-[1 -(4-clorofenil)etil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]propano-1- sulfonamida ESI-MS [M + H+] = 437.1 Ejemplo 146: Diclorhidrato de 2-amino-N-[2-({(1S)-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7 ¡l}oxi)etil]etanosulfonamida ESI-MS [M + H + ] = 464.2 Ejemplo 147: Diclorhidrato de 4-amino-N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil] 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]bencenosulfonamida ESI-MS [M + H+] = 512.2 Ejemplo 148: Diclorhidrato de N-[2-({ -[ -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4 tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]pirrolidina-3-sulfonamida (isómero 1) ESI-MS [M + hT] = 490.2 Ejemplo 149: (2E)-but-2-enodioato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]-2-(dimetilamino)etanosulfonamida ESI-MS [M + H+] = 492.2 Ejemplo 150: 2-Amino-N-[2-({1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolm-7-il}oxi)etil]pirimidina-5-sulfonamida ESI-MS [M + H+] = 514.2 Ejemplo 151: Diclorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]p¡rrolidina-3-sulfonamida (isómero 2) ESI-MS [M + H+] = 490.2 Ejemplo 152: Diclorhidrato de 2-amino-N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil] 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]etanosulfonamida (isómero 1) ESI-MS [M + H+] = 464.2 Ejemplo 153: Clorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4 tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]-1H-pirazol-4-sulfonamida ESI-MS [M + H + ] = 487.2 Ejemplo 154: 2-Amino-N-[2-({1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]etanosulfonamida ESI-MS [M + H + ] = 464.2 Ejemplo 155: Clorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}ox¡)etil]-2,2-dimetilpropano-1-sulfonamida ESI-MS [M + H+] = 491.2 Ejemplo 156: Clorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]-6-metoxipiridina-3-sulfonamida CIH ESI- S [M + H+] = 528.2 j I Ejemplo 157: j Diclorhidrato de 3-amino-N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)cicloputil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]bencenosulfonamida ESI-MS [M + H + ] = 512.2 Ejemplo 158: Diclorhidrato de 2-amino-N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil] 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]etanosulfonamida j (isómero 2) ESI-MS [ + H + ] = 464.4 Ejemplo 159: Diclorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil) ciclo b útil]- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]pirrolidina-3-sulfonamida ¡ i i . 'i ESI-MS [M + H+] = 490.2 Ejemplo 160: Diclorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]piperidina-3-sulfonamida (isómero 1 ) ¡ ESI-MS [M + H + ] = 504.2 Ejemplo 161: (2E)-But-2-enodioato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]- i 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]-2-(piperidin-1 -il)etanosulfonamida ESI-MS [M + H+] = 532.3 Ejemplo 162: Clorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofen¡l)ciclobut¡l]-1 ,2,3,4-tetrah¡droisoquinolin-7-il}ox¡)etil]-5-(metilam¡no)-1,3,4-tiad¡azol-2-sulfonamida ESI-MS [M + H + ] = 534.2 Ejemplo 163: Diclorhidrato de 2-amino-N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil] 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]-1,3-tiazol-5-sulfonamida ESI-MS [M + H + ] = 519.1 Ejemplo 164: Diclorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4 tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]piperidina-3-sulfonamida (isómero 2) ESI-MS [M + H + ] = 504.2 Ejemplo 165: 6-Amino-N-[2-({1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}ox¡)etil]p¡ridina-3-sulfonamida ESI-MS [M + H + ] = 513.2 Ejemplo 166: (2E)-But-2-enodioato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofen¡l)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]azet¡dine-3-sulfonamida ESI-MS [M + H + ] = 476.2 Ejemplo 167: Clorhidrato de 6-cloro-N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]- i 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]imidazo[2, 1 -b][1 ,3]tiazol-5-sulfonamida ESI-MS [M + H + ] = 577.1 Ejemplo 168: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil)-3,3-difluórociclobutil]-1 ,2,3,4 tetrahidroisoquinolin-7-¡l}oxi)etil]-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida (isómero 2) ESI-MS [M + H+] = 537.1 Ejemplo 169: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin 7-il}oxi)etil]-2-(propan-2-ilamino)etanosulfonamida ESI-MS [M + H+] = 506.2 Ejemplo 170: 3-{[2-({1-[1-(4-Clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]sulfamoil}pirrolidina-1 carboxilato de bencilo ESI-MS [ + H + ] = 624.3 Ejemplo 171: N-[2-({2-Acetil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]propano-1-sulfonamida ESI-MS [M + H+] = 505.2 Ejemplo 172: Diclorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]pirrolidina-3-sulfonamida (isómero 3) ESI-MS [M + H + ] = 490.2 Ejemplo 173: Clorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]- ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]-6-fenoxipiridina-3-sulfonamida ESI-MS [M + H + ] = 590.2 Ejemplo 174: Diclorhidrato de N-(2-aminoetil)-N-[2-({1 -[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7- ¡l}oxi)etil]propano-1-sulfonamida ESI-MS [M + H + ] = 506.2 I Ejemplo 175: Diclorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4- .I tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]pirrolidina-3-sulfonamida j (isómero 4) ESI-MS [M + H+] = 490.2 Ejemplo 176: Clorhidrato de N-[2-({1 -[bis(4-clorofenil)(hidroxi)metil]-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]propano-1-sulfonamida ESI-MS [M + H+] = 549.1 Ejemplo 177: Clorhidrato de 1 -bencil-N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquino in-7-il}oxi)etil]piperidina-4- sulfonamida ESI-MS [M + H + ] = 594.3 Ejemplo 178: (2E)-But-2-enodioato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutM] 1, 2,3,4- tetrahidro isoquinolin-7-il}oxi)etil]-3- (metilamino)propano-l-sulfonamida ESI-MS [M + H+] = 492 Ejemplo 179: N-[2-({1 -[1 -(4-Clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-¡l}oxi)etil]-2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etanosulfonamida ESI-MS [M + H+] = 594.2 Ejemplo 180: di[(2E)-But-2-enodioato] de 1 -acetil-N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7- ¡l}oxi)etil]azetidina-3-sulfonam¡da ESI-MS [M + H + ] = 518.2 Ejemplo 181: (2E)-But-2-enodioato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil] 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}ox¡)etil]-3-(dimetilamino)propano-l-sulfonamida ESI-MS [M + H + ] = 506.2 Ejemplo 182: Clorhidrato de N-[2-({(1 R)-1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]piridina-3-sulfonamida ESI- S [M + H + ] = 498.1 Ejemplo 183: Diclorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]-4-propilpiperazina-1 -sulfonamida CIH CH ESI-MS [M + H+] = 547.2 emplo 184 (2E)-But-2-enodioato de 4-amino-N-[2-({1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]butano-1-sulfonamida ESI-MS [M + H+] = 492.2 Ejemplo 185: Clorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofen¡l)ciclobut¡l] tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]-4-metil-3,4-dihidro-2H pirido[3,2-b][1,4]oxazina-7-sulfonamida ESI-MS [ + H + ] = 569.3 Ejemplo 186: (2E)-But-2-enodioato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil] ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]-3- (propilamino)propano-l-sulfonamida ESI-MS [M + H+] = 520.2 Ejemplo 187: N-[2-({1 -[1 -(4-Clorofen¡l)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol 7-il}oxi)etil]-3-(etilamino)propano-1-sulfonamida ESI-MS [M + H+] = 506.2 Ejemplo 188: Clorhidrato de N-(5-{[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-tetra h id roisoqui nolin-7-il}oxi)etil]sulfamoil}- 1 ,3-tiazol-2-il)acetamida ESI-MS [M + H + ] = 561.2 Ejemplo 189: Clorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]-6-(morfolin-4-il)piridina-3-sulfonamida ESI-MS [ + H+] = 583.3 Ejemplo 190: Diclorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]piperidina-4-sulfonamida CH CH ESI-MS [ + H + ] = 504.2 Ejemplo 191 : Clorhidrato de 4-(carbamoilamino)-N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]bencenosulfonamida ESI-MS [ + H+] = 555.2 Ejemplo 192: Diclor idrato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-jl}oxi)etil]piperidina-3-sulfonamida (isómero 3) ESI-MS [M + H + ] = 504.2 Ejemplo 193: Diclorhidrato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]piper¡dina-3-sulfonamida (isómero 4) ESI-MS [M + H + ] = 504.3 Ejemplo 194: N-[2-({1 -[1 -(4-Clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]-3-(dietilamino)propano-1-sulfonamida ESI-MS [M + H + ] = 534.2 Ejemplo 195: (2E)-But-2-enodioato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil] ,2 ,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]-3-(dietilamino)propano-l-sulfonamida ESI-MS [ + H + ] = 534.3 i Ejemplo 196: (2E)-But-2-enodioato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2 ,3I4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]-3-(etilamino)propano-1 -sulfonamida ESI-MS [ + H + ] = 506.3 Ejemplo 197: (2E)-But-2-enodioato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil] 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]-3-(propan-2-ilamino)propano-1 - sulfonamida ESI- S [M + H + ] = 520 Ejemplo 198: N-[2-({1 -[1 -(4-Clorofenil)ciclobut¡l]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]-5-metilisoxazol-4-sulfonamida ESI-MS [ + H + ] = 502.2 Ejemplo 199: N-[2-({1 - [1 -(4-Clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]-1 H-1 ,2 ,4-triazol-5-sulfonamida ESI-MS [M + H + ] = 488.1 Ejemplo 200: (2E)-But-2-enodioato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil] 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]-3-(piperidin-1 -il)propano-1-sulfonamida ESI-MS [M + H + ] = 546.2 Ejemplo 201 : (2E)-But-2-enodioato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil] 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]-3-(morfolin-4- ¡ il)propano-1-sulfonamida ESI-MS [M + H+] = 548.2 Ejemplo 202: (2E)-But-2-enodioato de N-[2-({1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]-2-[(etilcarbamoil)aminoletanosulfonamida ESI-MS [M + H + ] = 535.3 Ejemplo 203: ! Diclor idrato de 3-amino-N-[2-({1 - [1 - (4-clorofenil)ciclobutil] 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il}oxi)etil]-1 H-1,2,4-triazol-5-sulfonamida ¡ ESI-MS [M + H+] = 503.2 Ejemplo 204: N-[2-({1 -[1-(4-Clorofenil)ciclobutil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin 7-il}oxi)etil]-1H-1,2,4-triazol-5-sulfonamida ESI-MS [M + H+] = 488.1 Pruebas biológicas 1. Captación de [3H]-Glicina en células CHO recombinantes que expresan GlyT1 humana: Se revistieron células hGlyTI c_5_CHO recombinantes que expresan GlyTIc humana en 20,000 células por depósito en microplacas de centelleo Cytostar-T de 96 depósitos (Amersham Biosciences) y se cultivaron hasta la sub-confluencia durante 24 horas. Para los ensayos de captación de glicina, se aspiró el medio de cultivo y las células se lavaron una vez con 100 µ? HBSS (Gibco BRL, #14025-050) con 5 mM de L-Alanina (¡Merck #1007). Se agregaron 80 µ? de amortiguador HBSS, seguido de 10 µ? de inhibidor o vehículo (10% DMSO) y 10 µ? de [3H]-glicina (TRK71, Amersham Biosciences) hasta una concentración final de 200 nM para el inicio de la captación de glicina. Las placas se revistieron en una Wal-lac Microbeta (PerkinElmer) y se contaron en forma continúa mediante espectrometría de centelleo de fase sólida durante hasta 3 horas. Se determinó la captación no específica en la presencia de 10 µ? de Org24598. Se realizaron cálculos IC50 mediante análisis de regresión no lineal logística de cuatro parámetros (GrafPad Prism) utilizando determinaciones dentro del rango del incremento lineal de la incorporación de [3H]-glicina entre 60 y 120 minutos. 2. Ensayos de enlace de radioligando utilizando membranas de célula CHO recombinante que expresan GlyT1 humana: Se llevó a cabo el enlace de radioligando a membranas 1 que expresan el transportador GlyTIc humano tal como se describe en la Publicación de Mezler y asociados, Farmacología Molecular 74:1705-1715, 2008.
En forma más específica, se midió el enlace de radioligando [3H]-(R)-NPTS a las membranas que expresan el transportador GlyTIc humano por duplicado en un volumen total de 200 µ? en places de 96 depósitos. A 100 µ? de una suspensión de membrana (que produce una concentración de proteína de membrana final de 50 pg/ml) en amortiguador de j ensayo (120 mM NaCI, 2 mM KCI, 10 mM Hepes, 1 mM Mgpl2, 1 mM CaCI2, pH 7.5), se le agregaron 80 µ? de [3H]-(R)-NPT$ (0.5 nM final) en amortiguador de ensayo. Para la competición, se siguieron experimentos con 10 µ? de una solución de amortiguador o compuesto no etiquetado obtenido en series de dilución de compuestos de prueba en DMSO. Una dilución de intermediario de 1:10 en amortiguador de ensayo produjo una concentración DMSO final de 1%. Se determinó el enlace no específico en la presencia de 10 µ? de Org24598 ^(o su racemato Org24461) para [3H]-(R)-NPTS. Después de incubación a temperatura ambiente durante 1 hora, se recolectó la mezcla de incubación (Recolector Tom-tec Mach III U) a través de placas de filtro GF/B de 96 depósitos (PerkinElmer), enjuagadas previamente durante 1 hora con 40 µ? por depósito de 0.1% de polietileno-imina (PEI). Después de lavar dos veces con 50 mM de amortiguador Tris-HCI enfriado con hielo, pH 7.4, continuó el secado y la adición de 35 µ? de centellador (BetaplateScint, PerkinElmer) por depósito. Se determinó la radioactividad mediante espectrometría de centelleo líquido en un contador de placa MicroBeta (PerkinElmer).
Análisis de datos: Para enlace de [3H]-(R)-NPTS a membranas celulares, se llevó a cabo el cálculo de los valores Kd y Bmax de los ensayos de enlace de saturación y los valores IC50 del enlace de desplazamiento mediante análisis de regresión no lineal interactivo adaptado del programa 'Ligando' (Munson y Rodbard, 1980). Las curvas de desplazamiento de radioligando en la ausencia o en la presencia de concentraciones en incremento de compuestos de prueba, se adaptaron utilizando un ajuste de un sitio y se calcularon los valores Ki aparentes a partir de valores IC5o utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng y Prusoff 1973).
Se obtuvieron los siguientes resultados con los compuestos descritos en los ejemplos: Tabla 1: I 28 <0.1 <0.1 29 < 1 = 1 30 < 1 < 10 31 < 1 < 1 32 = 10 = 10 33 < 10 n.d. 34 < 10 n.d. 35 < 1 n.d. 36 <100 n.d. 37 =0.1 n.d. 38 <0.1 n.d. 39 =100 n.d. 40 < 1 n.d. 41 <100 n.d. 42 <100 n.d. 43 <0.1 n.d. 44 <0.1 n.d. 45 = 1 n.d. 46 < 1 n.d. 47 <10 n.d. 48 < 10 n.d. 49 <0.1 n.d. 15 50 0.1 n.d. 51 <0.1 n.d. 52 < 10 n.d. 54 < 10 n.d. 55 <10 n.d. 56 < 10 n.d. 57 <0.1 n.d. 58 < 1 n.d. 59 < 10 n.d. 20 60 < 10 n.d. 61 <0.1 n.d. 62 = 1 = 1 63 < 100 =100 64 < 10 n.d. 65 <0.1 =0.1 25 66 S0.1 n.d. 67 =0.1 n.d. 68 < 10 n.d. 69 < 1 n.d. 70 < 100 n.d. 71 <1 n.d. ' 72 <1 = 10 73 = 1 n.d. 74 10 n.d. 75 = 1 n.d. 76 <0.1 n.d. , 77 = 1 n.d. 78 < 10 n.d. 79 = 1 n.d. 80 S0.1 n.d. 81 < 10 n.d. 82 < 1 n.d. 83 n.d n.d 84 < 100 < 10 85 <0.1 n.d. 86 <0.1 n.d. 87 <0.1 n.d. 15 88 n.d. =0.1 89 n.d. <0.1 90 n.d. =0.1 91 n.d. <0.1 92 n.d. =0.1 . 93 n.d. <0.1 94 n.d. =0.1 95 0.1 <0.1 96 n.d. =0.1 20 97 n.d. <0.1 98 n.d. <0.1 99 n.d. <0.1 100 n.d. <0.1 101 < 1 <0.1 102 n.d. <0.1 25 103 =0.1 =0.1 104 n.d. =0.1 105 n.d. =0.1 106 = 10 = 1 107 n.d. < 1 108 < 10 < 1 109 n.d. < 1 110 n.d. < 1 111 n.d. = 1 112 = 10 = 1 113 n.d. < 1 114 n.d. < 1 115 n.d. = 1 116 < 100 < 1 117 < 10 < 1 118 =10 < 1 119 n.d. < 10 120 n.d. < 10 121 = 10 = 10 122 n.d. < 10 123 < 100 < 10 124 n.d. = 10 125 n.d. =10 126 < 10 < 10 127 n.d. = 10 128 n.d. < 10 129 n.d. < 10 130 = 100 = 10 131 n.d. < 10 132 < 10 < 10 133 = 10 = 10 134 n.d. < 10 135 < 100 < 10 136 n.d. < 10 137 n.d. < 10 138 n.d. =0.1 139 n.d. =0.1 140 n.d. <0.1 141 n.d. =0.1 ; 142 <0.1 <0.1 143 n.d. <0.1 144 n.d. =0.1 145 <0.1 <0.1 146 n.d. <0.1 , 147 n.d. <0.1 148 n.d. <0.1 149 n.d. 0.1 150 n.d. <0.1 151 n.d. =0.1 152 = 10 =0.1 153 n.d. =0.1 154 < 1 <0.1 155 < 10 =0.1 156 n.d. <0.1 57 n.d. =0.1 158 n.d. =0.1 159 n.d. =0.1 160 n.d. <0.1 161 n.d. = 1 162 n.d. < 1 163 n.d. < 1 164 n.d. = 1 165 = 10 = 1 166 n.d. < 1 167 < 10 < 1 168 n.d. < 1 169 n.d. < 1 170 n.d. = 1 171 n.d. < 10 172 n.d. = 10 173 n.d. < 10 174 n.d. < 10 175 n.d. < 10 176 10 < 10 177 n.d. < 10 178 n.d. = 10 179 < 100 < 10 180 n.d. 10 181 < 10 = 10 182 < 10 = 10 183 < 10 < 10 184 n.d. < 10 185 n.d. < 10 186 < 10 < 10 187 < 10 < 10 188 n.d. < 10 189 n.d. = 10 190 n.d. < 10 191 n.d. < 10 192 n.d. < 10 193 n.d. = 10 194 < 10 < 10 195 n.d. < 10 196 n.d. = 10 197 =100 = 10 198 n.d. < 10 199 n.d. < 10 200 = 10 = 100 201 < 100 < 100 202 = 10 < 100 203 n.d. < 100 204 n.d. = 100 ) para los ejemplos 1 a 19, 22 a 52, y 54 a 87 el radioligando fue [3H]-(R)-NPTS

Claims (48)

REIVINDICACIONES
1. La tetrahidroisoquinolina de la fórmula (I) en donde R es R1-W-A1-Q-Y-A2-X-, R1, es hidrógeno, d-C6-alquilo, d-C6-alquilo halogenado, hidroxi-C1-C4-alquilo, d-d-alcoxi-d-d-alquilo, amino-Ci-C -alquilo, C-|-C6-alquilamino-Ci-C -alquilo, di-Ci-C6-alquilámino-d-C4-alquilo, Ci-C6-alquilcarbonilamino-Ci-C4-alquilo, d-C6-alquiloxicarbonilamino-C1-C4-alquilo, d-C6-alquilaminocarbonilamino-C1-C4-alquilo, di-d-C6-alquilaminocarbonilamino-Ci-C4-alquilo, d-C6-alquilsulfonilamino-C1-C -alquilo, (C6-C 2-aril-Ci-C6-alquil)amino-Ci-C4 alquilo, C6-C12-aril-Ci-C4-alquilo opcionalmente sustituido, C3-Ci2-heteroc¡clil-Ci-C4-alquilo opcionalmente sustituido, C3-C12-cicloalquilo, d-C6-alquilcarbonilo, d-Ce-alquilcarbonilo halogenado, d-C6-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo halogenado, C6-C 2-ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, Ci-C6-alquilaminocarbonilo, (C1-C4-alquilo halogenado)am¡nocarbonilo, Ce-Ci2-arilaminocarbonilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C6-C12-arilo opcionalmente sustituido, hidroxi, d-C6-alcoxi, d-C6-alcoxi halogenado, Ci-C6-alquilcarboniloxi, d-Ce-hidroxialquilo, C,-C6-alcoxi-Ci-C4-alcoxi, amino-Ci-C4 alcoxi, d-Cg-alquilamino-d-C4-alcoxi, di-Ci-C6-alquilamino-Ci-C4-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilamino-C1-C4-alcoxi, C6-C 2-arilcarbonilamino-d-C -alcoxi, C1-C6-alcoxicarbonilamino-Ci-C -alcoxi, C6-C12-aril-Ci-C4-alcoxi, C1-C6-alquilsulfonilamino-C1-C -alcoxi, (d-C6-alquilo halogenado)sulfonilamino-d-C -alcoxi, C6-C12-arilsulfonilamino-C1-C -alcoxi, (d-C^-aril-d-Ce-alquil)sulfonilamino-C1-C4-alcoxi, C3-C12-heterociclilsulfonilamino-Ci-C -alcoxi, C3-Ci2-heterociclil-d-C -alcoxi, C6-Ci2-ariloxi, C3-C 2-heterocicliloxi, d-C6-alquiltio, d-C6-alquiltio halogenado, Ci-C6-alquilamino (d-C6-alquilo halogenado)amino, di-Ci-C6-alquilamino, di-(d-C6-alquilo halogenado)amino, d-C6-alquilcarbonilamino, (d-C6-alquilo halogenado)carbonilamino, C6-C12-arilcarbonilamino, d-C6-alquilsulfonilamino, (d-C6 alquilo halogenado)sulfonilamino, C6-C12-arilsulfonilamino o C3-C12-heterociclilo opcionalmente sustituido W es -NRS- o un enlace; A1 es Ci-C4-alquileno opcionalmente sustituido o un enlace; Q es -S(0)2- o -C(O)-; Y es -NR9- o un enlace; A2 es d-d-alquileno opcionalmente sustituido, C1-C4-alquileno-0-Ci-C4-alquileno, d-C4-alquileno-NR10-Ci-C4- alquileno, C6-Ci2-arileno opcionalmente sustituido, C6-C12-heteroarileno opcionalmente sustituido o un enlace; X es -O-, -NR 1-, -S- o C -C4-alquileno opcionalmente sustituido; siempre y cuando X sea d-d-alquileno opcionalmente sustituido si A2 es un enlace; R2 es hidrógeno, halógeno, d-C6-alquilo, d-C4-alquilo halogenado, hidroxi-Ci-C4-alquilo, -CN, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C6-Ci2-arilo opcionalmente sustituido, hidroxi, d-C6-alcoxi, d-C6-alcoxi halogenado, C2-C6-alqueniloxi, C6-d2-aril-Ci-C4-alcoxi, Ci-C6-alquilcarboniloxi, Ci-C6-alquiltio, d-C6-alquilsulfinilo, d-C6-alquilsulfonilo, aminosuifonilo, amino, d-Ce-alquilamino, C2-C6-alquenilamino o C3-C12-heterociclilo opcionalmente sustituido. R3 es hidrógeno, halógeno, d-d-alquilo o d-C6-alcoxi, o dos radicales R3 juntos con el átomo de carbono al cual se adhieren forman un grupo carbonilo. R4 es hidrógeno, d-C6-alquilo, d-d-alquilo halogenado, hidroxi-d-d-alquilo, d-C6-alcoxi-d-d-alquilo, amino-d-C4-alquilo, CH2CN, -CHO, d-C4-alquilcarbonilo, (Ci-C4-alquilo halogenado)carbonilo, C6-d2-arilcarbonilo, d-C6-alquilaminocarbonilo, C2-C6-alquenilo, -C( = NH)NH2, C( = NH)NHCN, Ci-C6-alquilsulfonilo, C6-Ci2-arilsulfonilo, amino, -NO o d-d2-heterociclilo. R5 es d-C6-alquilo opcionalmente sustituido, d-C6- alquilamino-C1-C4-alquilo, di-C1-C6-alquilamino-C1-C4-alquilo, C3-C12-heterocicMI-Ci-C6-alquilo, C6-C12-arilo opcionalmente sustituido o hidroxi. R6 es hidrógeno, d-C6-alquilo opcionalmente sustituido o hidroxi o R5, R6 juntos son carbonilo o C1-C4-alquileno opcionalmente sustituido, en donde un -CH2- de d-d-alquileno puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o -NR12-. R7 es C6-Ci2-arilo opcionalmente sustituido, C3-C12-cicloalquilo opcionalmente sustituido o C3-C 2-heteroeiclilo opcionalmente sustituido; R8 es hidrógeno o d-C6-alquilo; R9 es hidrógeno, d-C6-alquilo o amino-Ci-C6-alquilo; R10 es hidrógeno, d-C6-alquilo o d-C6-alquilsulfonilo; R11 es hidrógeno o Ci-C6-alquilo; o R9, R11 juntos son C1-C -alquileno, y R12 es hidrógeno o d-C6-alquilo; o una sal fisiológicamente tolerada del mismo.
2. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1 d-C6-alquilo, d-C6-alquilo halogenado, hidroxi-Ci-C -alquilo, d-C6-alcoxi-d-C4-alquilo, amino-C1-C -alquilo, C1-C6-alquilamino-C -C4-alquilo, di-d-C6-alquilamino-d-d-alquilo, d-C6-alquilcarbonilamino-d-d-alquilo, C1-C6-alquiloxicarbonilamino-C1-C4-alquilo, d-C6-alquilaminocarbonilamino-d-C4-alquilo, di-d-Ce- alquilam¡nocarbonilamino-C1-C4-alquilo, Ce-d2-aril-'d-d-alquilo, C3-C12-heterocicl¡l-C1-C4-alquilo, C3-C12-cicloalquilo, C6-C12-arilo opcionalmente sustituido, d-d-alcoxicarbonilo, d-C6-alquilaminocarbonilo, hidroxi, Ci-C6-alquilamino, (d-d-alquilo halogenado)amino, di-d-d-alquilamino, di-(d-C6-alquilo halogenado)amino, d-d-alquilcarbonilamino, (d-d-alquilo halogenado)carbonilamino, C6-C12-arilcarbonilamino, d-d-alquilsulfonilamino, (d-C6 alquilo halogenado)sulfonilamino, C6-C 2-arilsulfonilamino o C3-C12-heterociclilo opcionalmente sustituido.
3. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es d-d-alquilo, d-C6-alquilo halogenado, C1-C6-alcoxi-Ci-C4-alquilo, amino-d-d-alquilo, C1-C6-alquilamino-C1-C -alquilo, di-d-d-alquilamino-Ci-C -alquilo, C1-C6-alquiloxicarbonilamino-Ci-C4-alquilo, d-C6-alquilaminocarbonilamino-C1-C4-alquilo) C6-C12-aril-C1-C4-alquilo, C3-C 2-cicloalquilo, CB-C12-arilo opcionalmente sustituido, hidroxi, Ci-C6-alquilamino, (d-d-alquilo halogenado)amino, di-d-C6-alquilamino o C3-Ci2-heterociclilo opcionalmente sustituido.
4. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, caracterizado porque W es -NR8- y Y es un enlace, o W es un enlace y Y es -NR9-, o W es un enlace y Y es un enlace.
5. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la a 4, caracterizado porque A1 es un enlace.
6. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, caracterizado porque A1 es C -C4-alquileno y W es -NR8-.
7. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4, caracterizado porque -W-A1"Q-Y- es -W-A1 S(0)2-NR9-, -NR8-S(0)2-, -A1-S(0)2-o -S(0)2-.
8. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, caracterizado porque A2 es Ci-C4-alquileno opcionalmente sustituido o C1-C4-alquileno-NR 0-C1-C4-alquileno.
9. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, caracterizado porque A2 es C-i-C -alquileno.
10. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, caracterizado porque A2 es C6-Ci2-arileno seleccionado del grupo que consiste en fen-1,4-ileno y fen-1 ,3-ileno, o C6-Ci2-heteroarileno seleccionado del grupo que consiste en pirid-2 ,5-ileno y pirid-2,4-ileno.
11. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, caracterizado porque X es -O- o -NR11.
12. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 11, caracterizado porque A2 es un enlace y X es C 1 -C4-alquileno opcionalmente sustituido.
13. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, caracterizado porque -Y-A2-X- es -NR9-C1-C4-alquileno-0-, -C1-C4-alquileno-0-, -NR9-CrC4-alquileno-NH-, -NR9-CH2CO-NH-, -NR9-C1-C4-alquileno-, -NR9-1 ,4-fenileno-O-, -NR9-1 ,2-fenileno-O-, -NR9-2,5-piridileno-O-, -NR9-2,3-piridileno-0-o -O-.
14. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 13, caracterizado porque -Y-A2-X1- tiene 2 a 6 átomos en la cadena principal.
15. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 14, caracterizado porque R1-W-A -Q-Y-A2-X- es R1-S(0)2-NH-A2-X-, R1-NH-S(0)2-A2-X-, R1-C(0)-NH-A2-X- o R1-NH-C(0)-A2-X-.
16. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 15, caracterizado porque tiene las fórmulas en donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X, R2, R3, R4, R5, R6, R7 son tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10.
17. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 16, caracterizado porque R2 es hidrógeno, halógeno o Ci-C6-alcoxi.
18. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 17, caracterizado porque tiene una de las fórmulas en donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X, R2, R3, R4, R5, R6, R7 son tal como se define en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 17.
19. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 18, caracterizado porque R3 es hidrógeno o Ci-C6-alquilo.
20. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 19, caracterizado porque tiene la fórmula en donde R3a, R3b, R3c, R3d, R3e tiene independientemente el significado de R3, y R1, W, A1, Q, Y, A2, X, R2, R4, R5, R6, R7 son tal como se define en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 19.
21. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 20, caracterizado porque R4 es hidrógeno, d-Ce-alquilo, Ci-C -alquilo halogenado, amino-Ci-C4-alquilo, CH2CN, C1-C4-alquilcarbonilo, (d-C4-alq uilo halogenado)carbonilo, -C(=NH)NH2, -C( = NH)NHCN, d-C6-alquilsulfonilo, amino, -NO o C3-C12-heterociclilo.
22. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 21, caracterizado porque R6 es hidrógeno o Ci-C6-alquilo.
23. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 22, caracterizado porque R5 es d-C6-alquilo y R6 es hidrógeno o Ci-C6-alquilo.
24. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 22, caracterizado porque R5, R6 juntos son Ci-C4-alquileno opcionalmente sustituido.
25. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 24, caracterizado porque R7 es C6-C 2-arilo opcionalmente sustituido.
26. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 25, caracterizado porque tiene la fórmula en donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X, R2, R3, R4, R5, R6 son tal como se define en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 25, y R 13b R 13c R 3tJ, R 13e son independientemente hidrógeno, halógeno, d-C6-alquilo opcionalmente sustituido, C -C4-alquilo halogenado, CN, hidroxi, C1-C4-alcoxi, amino, C!-Ce-alquilamino, di-Ci-Ce-alquilamino o C3-C12-heterociclilo.
27. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 24, caracterizado porque R7 es C3-C12-heterociclilo opcionalmente sustituido.
28. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 27, caracterizado porque tiene la fórmula R1— W— A1— Q— Y— A— X en donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X, R2, R3, R4, R5, R6 son tal como se define en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 25, y son independientemente hidrógeno, halógeno, C -C6-alquilo opcionalmente sustituido, d-C4-alquilo halogenado, CN, hidroxi, C1-C4-alcoxi, amino, C^Ce-alquilamino, di-d-Ce-alquilamino o C3-Ci2-heterociclilo.
29. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 28, caracterizado porq¡ue R8 es hidrógeno.
30. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 29, caracterizado porque R9 es hidrógeno.
31. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 30, caracterizado porque R 0 es hidrógeno.
32. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 31, caracterizado porque R11 es hidrógeno.
33. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 29 y la 31, caracterizado porque A2 es C1-C4-alquileno, Y es -NR9-, X es -NR11-, y R9, R11 juntos son C1-C -alquileno.
34. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 30, 32 y 33, caracterizado porque A2 es Ci-C4-alquileno-NR 0-C1-C4-alquileno y R10- es Ci-C6-alquilsulfonilo.
35. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R es d-C6-alquilo, d-C6-alqu¡lo halogenado, hidroxi-d-C4-alquilo, C1-C6-alcoxi-C1-C4-alquilo, amino-C1-C -alquiló, d-C6-alquilamino-C1-C -alquilo, di-d-C6-alquilamino-d-C -alquilo, C1-C6-alquiloxicarbonilamino-Ci-C4-alquilo, d-C6-alquilaminocarbonilamino-C -C4-alquilo, C6-C12-aril-C1-C -alquilo, C3-C12-heterociclil-C -C4-alquilo, C3-Ci2-cicloalquilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, d-C6-alquilaminocarbonilo, C2-C6-alquenilo, C6-Ci2-arilo opcionalmente sustituido, hidroxi, d-C6-alquilamino, di-d-C6-alquilamino o C3-C12-heterociclilo opcionalmente sustituido; W es -NR -o un enlace; A1 es C -C4-alquileno o un enlace; Q es -S(0)2-o -C(O)-; Y es -NR9-, C1-C4-alquileno o un enlace; A2 es C1-C4-alquileno, C6-C12-arileno o C6-Ci2-heteroarileno; X es -O-, -NR11-o C1-C4-alquileno; R2 es hidrógeno, halógeno o Ci-C6-alcoxi; R3 es hidrógeno o d-C6-alquilo; R4 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo, d-C4-alquilo halogenado, amino-C1-C4-alquilo, CH2CN, C1-C4-alquilcarbonilo, (d-C4-alquilo halogenado)carbonilo, -C( = NH)NH2, -C( = NH)NHCN, d-C6-alquilsulfonilo, amino, -NO o C3-Ci2-heterociclilo; R5 es Ci-Ce-alquilo o C3-C2-arilo opcionalmente sustituido; R6 es hidrógeno, hidroxi o d-C6-alquilo, o R5, R6 juntos son Ci-C4-alquileno opcionalmente sustituido; R7 es C6-C2-arilo opcionalmente sustituido o C3-C2-heteroarilo opcionalmente sustituido; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno o amino-Ci-C6-alquilo; R 0 es hidrógeno; y R1 es hidrógeno, o R9, R11 juntos son C -C4-alquileno.
36. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R es d-Ce-alquilo, Ci-C6-alquilo halogenado, d-C6-alcoxi-Ci-C -alquilo, amino-C1-C -alquilo, d-Ce-alquilamiho-d-C4-alquilo, di-d-d-alquilamino-d-d-alquilo, d-C6-alquiloxicarbonilamino-d-C -alqu¡lo, d-C6-alquilaminocarbonilamino-Ci-C4-alquilo, C6-C12-aril-d-C -alquilo, d-d2-cicloalquilo, C6-Ci2-arilo opcionalmente sustituido, hidroxi, d-C6-alquilamino, (d-C6-alquilo halogenado)amino, di-d-d-alquilamino o C3-C12-heterociclilo opcionalmente sustituido; W es -NR - o un enlace; A1 es un enlace; Q es -S(0)2- o -C(O)-; Y es -NR9-o un enlace; A2 es C1-C4-alquileno; X es -O- o -NR11-; R2 es hidrógeno, halógeno o C^-Ce-alcoxi; R3 es hidrógeno o Ci-C6-alquilo; R4 es hidrógeno, Ci-Ce-alquilo, C1-C4-alquilo halogenado, amino-C1-C4-alquilo, CH2CN, (^^«-alquilcarbonilo, (Ci-C4-alquilo halogenado)carbonilo, -C( = NH)NH2> -C( = NH)NHCN, d-C6-alquilsulfonilo, amino, -NO o C3-C12-heterocyclil; R5 es d-C6-alquilo; R6 es hidrógeno o Ci-C6-alquilo, o R5, R6 juntos son Ci-C -alquileno opcionalmente sustituido; R7 es C6-Ci2-arilo opcionalmente sustituido o C3-d2-heteroarilo opcionalmente sustituido; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; R10 es hidrógeno; R11 es hidrógeno, o R9, R11 juntos son d-d-alquileno.
37. El compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 36 para utilizarse en terapia.
38. Una composición farmacéutica que comprende un transportador y un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 36.
39. Un método para inhibir el transportador de glicina GlyT1 en un mamífero que necesita del mismo, en donde el método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 36.
40. El uso de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 36, en la fabricación de un medicamento para inhibir el transportador de glicina GlyT1.
41. Un método para tratar un trastorno neurológico o psiquiátrico en un paciente mamífero que necesita del mismo, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 36, o una sal fisiológicamente tolerada del mismo.
42. El uso de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 36 en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno neurológico o psiquiátrico.
43. El uso de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 36, para utilizarse en un método para tratar un trastorno neurológico o psiquiátrico.
44. El método, uso o compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 39 a la 43, caracterizado porque el trastorno está asociado con disfunción de neurotransmisión glicinérgica o glutamatérgica.
45. El uso de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 39 a la 43, caracterizado porque el trastorno neurológico es un trastorno cognitivo tal como demencia, daño cognitivo, trastorno de déficit de atención.
46. El uso de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 39 a la 43, caracterizado porque el trastorno de déficit de atención es un trastorno de déficit de atención con hiperactividad.
47. El uso de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 39 a la 43, caracterizado porque el trastorno psiquiátrico es un trastorno de ansiedad, el trastorno de humor tal como depresión, trastorno bipolar, esquizofrenia, o un trastorno psicótico.
48. Dihidroisoquinolinas de la fórmula (II) en donde R, R2, R3, R5, R6, R7 son tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 36. \
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