DE10315570A1 - Triazolderivate - Google Patents
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Abstract
Verbindungen der Formel I DOLLAR F1 sowie deren Salze und Solvate, worin X, B, K, D, R·1·, R·2· und R·3· die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, eignen sich als Glycin-Transporter-Inhibitoren und können in der Human- und Veterinärmedizin zur Prophylaxe und Behandlung von Schizophrenie, Depression, Demenz, Parkinsonschen Krankheit, Morbus Alzheimer, Lewy Bodies Dementia, Huntington, Tourette Syndrom, Angst, Lern- und Erinnerungseinschränkungen, neurodegenerativen Erkrankungen und anderen kognitiven Beeinträchtigungen sowie Nikotinabhängigkeit und Schmerzen verwendet werden.
Description
- Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel Iworin
X, B,
K, D CH oder N,
R1 H, A, Hal, (CH2)nHet, (CH2)nAr, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, CF3, NO2, CN, C(NH)NOH oder OCF3,
R2 (CH2)nHet, (CH2)nAr, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen oder CF3,
R3 H oder ein organischer Rest, insbesondere (CH2)nCO2R5, (CH2)nCOHet, (CH2)nCOO(CH2)nHet, CHO, (CH2)nOR5, (CH2)nHet, (CH2)nN(R5)2, CH=N-OA, CH2CH=N-OA, (CH2)nNHOA, (CH2)nN(R5)Het, (CH2)nCH=N-Het, (CH2)nCOOR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2OR5, (CH2)nN(R5)CN2CH2OCF3, (CH2)nN(R5)C(R5)HCOOR5, (CH2)nN(R5)CH2COHet, (CH2)nN(R5)CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)CH2COOR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)2, CH=CHCOOR5, CH=CHCN2NR5Het, CH=CHCH2N(R5)2, CH=CHCH2OR5, (CH2)nN(R5)Ar, (CH2)nN(COOR5)COOR5, (CH2)nN(CONH2)COOR5, (CH2)nN(CONH2)CONH2, (CH2)nN(CH2COOR5)COOR5, (CH2)nN(CH2CONH2)COOR5, (CH2)nN(CH2CONH2)CONH2, (CH2)nCHR5COR5, (CH2)nCHR5COOR5, (CH2)nCHR5CH2OR5,
R5 H oder A
A geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 10 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 10 C-Atomen oder Alkoxyalkyl mit 2 bis 10 C-Atomen,
Het einen Heteroatome enthaltenden organischen Rest, insbesondere einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch A und/oder Hal substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen mono- oder bicyclischen heterocyclischen oder einen linearen oder verzweigten ein oder mehrere Heteroatome enthaltenden organischen Rest,
Ar einen aromatischen organischen Rest, insbesondere einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch A und/oder Hal, OR5, OOCR5, COOR5, CON(R5)2, CN, NO2, NH2, NHCOR5, CF3 oder SO2CH3 substituierten Phenylrest,
n 0, 1, 2, 3, 4 oder 5
und
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten, sowie deren Salze und Solvate, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze und Solvate, Racemate, Enantiomere und Diastereomere. - Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze und Solvate bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die in den Beispielen genannten Verbindungen, die die in der vorliegenden Anmeldung geschilterten Eigenschaften und Verwendungsmöglichkeiten der Verbindungen der Formel I aufweisen.
-
- Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I als Glycin-Transporter Inhibitoren und können in der Human- und Veterinärmedizin zur Prophylaxe und Behandlung von Schizophrenie, Depression, Demenz, Parkinsonschen Krankheit, Morbus Alzheimer, Lewy Bodies Dementia, Huntington, Tourette Syndrom, Angst, Lern- und Erinnerungseinschränkungen, neurodegenerativen Erkrankungen und anderen kognitiven Beeinträchtigungen, sowie Nikotinabhängigkeit und Schmerzen verwendet werden.
- Glycin ist als exzitatorischer und inhibitorischer Neurotransmitter des zentralen und peripheren Nervensystems bekannt. Diese Funktionen werden über zwei verschiedene Arten von Rezeptoren ausgeführt, wobei jeweils verschiedene Arten von Glycin-Transportern in der Regulierung der neuronalen Transmission beteiligt sind.
- Die Funktion als inhibitorischer Neurotransmitter wirkt über den Strychninsensitiven Glycin-Rezeptor, der überwiegend im Rückenmark und im Hirnstamm vorkommt.
- Auf der anderen Seite wird die exzitatorische Funktion über den N-Methyl-D-aspartic acid (NMDA)-Rezeptor ausgeführt, der einen Subtyp der Glutamat Rezeptoren darstellt und im Gehirn, insbesondere in der Hirnrinde und dem Hippocampus, weit verbreitet ist.
- Glycin wirkt hier als Koagonist am NMDA-Rezeptor (Johnson, J.W., Asher, P., Nature, 325, 529–531. (1987)).
- Neurotransmitter-Transporter spielen eine bedeutende Rolle in der Kontrolle der Konzentration der Neurotransmitter im synaptischen Spalt, wobei die Transmitter durch die Zellen aufgenommen werden. Man geht davon aus, daß Neurotransmitter-Transporter auch zum Recycling der Neurotransmitter dadurch beitragen, daß eine Aufnahme der Neurotansmitter durch die präsynaptischen Nervenendigungen erfolgt.
- Die Kontrolle der Funktionen der Neurotransmitter kann zur therapeutischen Behandlung von verschiedenen, durch Dysfunktion der neuralen Funktionen bedingten, Krankheiten wesentliche Beträge liefern, wobei auch die Kontrolle der Konzentration des Neurotransmitters im synaptischen Spalt zu nennen ist.
- Der Glycin-Transporter (GLYT) wurde erstmals 1992 kloniert (Guastella, J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 89, 7189–93, 1992). Zwei Arten dieser Transporter, GLYT1 und GLYT2, wurden bisher identifiziert (Liu, Q.R. et al., J. Biol. Chem., 268, 22802–8, 1993).
- GLYT1 weist zahlreiche „splicing"-Varianten auf (Kim, K.M. et al., Mol. Pharmacol., 45, 608–17, 1994) und wird vorwiegend im Rückenmark, Hirnstamm, Kleinhirn, Diencephalon und in der Retina exprimiert, während es weniger ausgeprägt im Bulbus Olfactorius und den Großhirnhälften exprimiert wird.
- Man geht davon aus, daß GLYT1 die NMDA Rezeptor Funktion mit kontrolliert (Smith, K.E. et al., Neuron, 8, 927–35; Guastella, J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci, 89, 7189–93, 1992; Bergeron, R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 15730–15734, 1998)
- Weiterhin ist bekannt, daß der Glycin-Transporter Inhibitor Glycyldodecylamide (GDA), die durch den nicht-kompetetiven NMDA Rezeptor Antagonisten Phencylidin (PCP), verursachte Hyperaktivität bei Mäusen inhibiert (Javitt, D.C. et al., Neuropsychopharmacology, 17, 202–4, 1997)
- Die Expession von GLYT2 ist begrenzt auf das Rückenmark, den Hirnstamm und das Kleinhirn (Goebel, D.J., Mol. Brain Res., 40, 139–42, 1996; Zafra, F. et al., J. Neurosci., 15, 3952–69, 1995). Daher nimmt man an, daß GLYT2 an der Kontrolle der Funktion des Strychnin sensitiven Glycin-Rezeptors beteiligt ist. Es wird davon ausgegangen, daß die Inhibierung von GLYT2 die Schmerz-Weiterleitung im Rückenmark über die verstärkende Wirkung der Strychnin-sensitiven Glycin-Transporter Funktion abschwächt (Yaksh, T. L., Pain, 37, 111–123, 1989).
- Die Verstärkung der Strychnin-sensitiven Glycin-Rezeptor Funktion kann in der therapeutischen Behandlung von abnormalen Muskelkontraktion wie z. B. Krämpfen, Myoklonie und Epilepsie eingesetzt werden (Truong, D.D. et al., Movement Disorders, 3, 77–87, 1988; Becker, C.M. et al., FASEB J. 4, 2767–2774, 1990).
- Krämpfe stehen in Verbindung mit Nervenstörungen und -schädigungen wie sie auftreten bei Epilepsie, Störungen des Hirnblutgefäßsystems, Kopfverletzungen, Multiple Sklerose, Schädigungen des Rückenmarks und Dystonie.
- Es ist bekannt, daß der NMDA Rezeptor mit verschiedenen Krankheitsbildern in Zusammenhang steht. So besteht die Auffassung, daß die funktionelle Schwächung des NMDA Rezeptors eine Rolle bei der Schizophrenie spielt. (Javitt, D.C., Zukin, S.R., American Journal of Psychiatry, 148, 1301–8, 1991).
- Ferner soll die Negativsymptomatik bei Schizophrenie-Patienten durch Gabe von hohen Dosen von Glycin abgeschwächt werden können (Heresco-Levy, U. et al., Br. J. Psychiatry, 169, 610–7, 1996).
- Weiterhin ist die Aktivierung des NMDA Rezeptors beteiligt an der Bildung der sogenannten long-term potentiation (LTP) (Collingridge, G.L., Bliss T.V., Trends. Neurosci., 10, 288–93, 1987).
- Morris et al. haben festgestellt, daß die Gabe eines NMDA Rezeptor Antagonisten eine Gedächtnisstörung induziert (Morris, R.G. et al., Nature, 319, 774–6, 1986, Benvenga, M. Theodore, C.S. Pharmacol. Biochem. Behav., 30, 205–207, 1988). Somit wird davon ausgegangen, daß der NMDA Rezeptor eine bedeutende Rolle für den Erinnerungs- und Lernprozess darstellt.
- Bei Patienten mit einer Demenz des Alzheimer-Typs wurde eine Beeinträchtigung der Funktion der NMDA Rezeptoren festgestellt (Ninomiya, N. et al., J. Neurochem., 54, 526–32, 1990; Tohgi, H. et al. Neurosci. Lett., 141, 5–8, 1992).
- Weiterhin wird in einer Reihe von Artikeln berichtet, daß einer Gedächtnisstörung durch Gabe eines „Glycin-Site"-Agonisten im Tiermodell entgegengewirkt werden kann. (Matsuoka, N., Aigner, T.G., J. Exp. Pharmacol. Ther., 278, 891–7, 1996; Ohno, M. et al. J. Pharmacol., 253, 183–7, 1994; Fishkin, J.J. et al., Behav. Neural. Biol., 59, 150–7, 1993).
- Diese Ergebnisse belegen, daß Wirkstoffe, die die Aktivität der Glycintransporter inhibieren und über die damit verbundene erhöhte Glycin-Konzentration die Funktion des NMDA Rezeptors aktivieren, in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden können, insbesondere zur Prophylaxe und Behandlung von Schizophrenie, Depression, Demenz, Parkinsonschen Krankheit, Morbus Alzheimer, „Lewy Bodies" Demenz, Huntington, Tourette Syndrom, Angst, Lern- und Erinnerungseinschränkungen, neurodegenerativen Erkrankungen und anderen kognitiven Beeinträchtigungen, sowie Nikotinabhängigkeit und Schmerzen.
- Verschiedene Verbindungen sind als Glycin-Transporter Inhibitoren bereits bekannt. So werden in der WO97/45115 Tertiäre Amine, in WO97/45423 Pyrimidin-Derivate, in WO99/34790 Aminosäure-Derivate, in WO99/41227 Tricyclische Verbindungen, in WO99/44596 und WO99/45011 Piperidin Derivate und in WO00/07978 Aminomethylcarbonsäure-Derivate zusätzlich zu Glycyldodecylamid (GDA) als Glycin-Transporter Inhibitoren genannt.
- Keines der oben genannten Dokumente beschreibt jedoch die Verbindungen Formel I oder die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I als Glycin-Transporter Inhibitoren.
- Bevorzugte Verbindung der Formel I inhibieren die Glycintransporter 1a–c. Besonders bevorzugte Verbindung der Formel I weisen eine geringere Affinität zum Glycintransporter 2 auf.
- Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe eingesetzt werden.
- Weiterhin können die Verbindungen der Formel I als Diacnosika und Reacenzen verwendet werden.
- Gegenstand der Erfindung sind dementsprechend die Verbindungen der Formel I sowie deren Verwendung in der Human- und Tiermedizin. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IAsowie deren Salze und Solvate, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel IIoder deren Säureadditionssalze
worin
R1, X, B, K, D und die oben angegebenen Bedeutungen haben, zunächst mit einem Metallnitrit wie z.B. Alkalinitrit, insbesondere Natriumnitrit und anschließend mit einer Verbindung der Formel IIIworin
A und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt
und/oder daß man eine basische Verbindung der Formel IA durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze überführt. - Die Verbindungen der Formeln IA können durch übliche Methoden in die weiteren Verbindungen der Formel I überführt werden. Insbesondere können die Verbindungen der Formel IA durch Anwendung von Reduktionsmitteln wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid in die entsprechenden Alkohole der Formel IBüberführt werden, die z.B. mit MnO2 zu den Verbindungen IC oxidiert werden können.
-
- Die Verbindungen der Formel IC können ihrerseits nach bekannten Verfahren mit entsprechenden Nucleophilen wie z.B. Stickstoffbasen, insbesondere Hydroxylamin, O-Methylhydroxylamin, Morpholin, Piperidin, Piperazin, N-Methylpiperazin, 4-Methylpiperazin-1-ylamin, Pyrrolidin, Pyrazolidin oder Imidazolidin, gegebenenfalls in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natriumtriacetoxyborhydrid aminiert oder zu den entsprechenden Iminen umgesetzt werden. Weiterhin können die Verbindungen der Formel IC durch Wittig-Reaktion mit Methoxymethyltriphenylphosphoniumsalzen zu den entsprechenden Enolethern umgesetzt werden, die durch Behandlung mit einer Säure in die homologisierten Aldehyde IDüberführt werden können. Die Verbindungen der Formel ID können analog zu den Verbindungen der Fomel IC zu den weiteren Verbindungen der Formel I umgesetzt werden.
- Die neuen Verbindungen der Formel II und III sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
- Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
- Vor- und nachstehend haben die Reste X, B, K, D, A, Ar, Het, n, R1, R2, R3, R4 und R5 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
- X, B, K und D bedeuten vorzugsweise CH. Ebenso sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin einer der Gruppen X, B, K, D die Bedeutung N aufweist.
- R1 steht bevorzugt für A, Hal, (CH2)nHet oder (CH2)nAr, insbesondere für A, (CH2)nHet oder (CH2)nAr. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R1 Phenyl, 2-, 3- oder 4-Cyanophenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder n-Butylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- oder 3,6-Difluor- , Dichlor- oder Dicyanophenyl, 3,4,5-Trifluorphenyl, 3,4,5-Trimethoxy- oder Triethoxyphenyl, Thiophen-2-yl oder Thiophen-3-yl.
- R2 bedeutet vorzugsweise (CH2)nHet oder (CH2)nAr, insbesondere (CH2)nAr. Besonders bevorzugt bedeutet R2 Phenyl, 2-, 3- oder 4-Cyanophenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder n-Butylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-Difluor- oder Dicyanophenyl, Thiophen-2-yl oder Thiophen-3-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 2- oder 4-Pyridazyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl, 2- oder 3-Pyrazinyl.
- Ganz besonders bevorzugt bedeutet R2 2-Fluorophenyl.
- R3 weist bevorzugt die Bedeutung (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)n-Het, (CH2)nN(R5)2 oder CH=N-OA, insbesondere aber (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH=N-OA oder (CH2)n-Het auf.
- R5 weist vorzugsweise die Bedeutung A auf.
- A bedeutet bevorzugt Alkyl, ist vorzugsweise unverzweigt und hat 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome, vorzugsweise 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-oder Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, aber auch n-Pentyl, neo-Pentyl, Isopentyl oder n-Hexyl. Besonders bevorzugt ist Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Decyl.
- Ferner weist A bevorzugt die Bedeutung der Gruppe (CH2)mOCH3 oder (CH2)mC2H5 auf, worin m 2, 3, 4, 5 oder 6, insbesondere aber 2 bedeutet.
- Sofern A Alkenyl bedeutet, steht es vorzugsweise für Allyl, 2- oder 3-Butenyl, Isobutenyl, sek.-Butenyl, ferner bevorzugt ist 4-Pentenyl, iso-Pentenyl oder 5-Hexenyl.
- Het ist vorzugsweise ein unsubstituierter oder durch A substituierter aromatischer und insbesondere gesättigter heterocyclischer Rest. Bevorzugt bedeutet Het 1-Piperidyl, 1-Piperazyl, 1-(4-Methyl)-piperazyl, 4-Methylpiperazin-1-ylamin, 4-Morpholinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Pyrazolidinyl 1-(2-Methyl)-pyrazolidinyl, 1-Imidazolidinyl oder 1-(3-Methyl)-imidazolidinyl, Thiophen-2-yl oder Thiophen-3-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, das unsubstituiert oder durch eine oder mehrere CN-Gruppe substituiert sein kann, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 2- oder 4-Pyridazyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl, 2- oder 3-Pyrazinyl. Weiterhin bedeutet Het bevorzugt einen Rest aus der folgenden Tabelle:
- Besonders bevorzugt bedeutet Het einen der folgenden Reste:
- Ar bedeutet vorzugsweise einen unsubstituierten oder durch Hal, OH, CN, NO3 NH2, NHCOCH3, COOCH3 CONH2 oder CF3 substituierten Phenylrest. Vorzugsweise ist Ar in 4- oder 3-Position substituiert.
- n bedeutet vorzugsweise 0, 1 oder 2, insbesondere 0 oder 1.
- Cycloalkyl hat vorzugsweise 3–7 C-Atome und steht bevorzugt für Cyclopropyl und Cyclobutyl, weiterhin bevorzugt für Cyclopentyl oder Cyclohexyl, ferner auch für Cycloheptyl, besonders bevorzugt ist Cyclopentyl.
- Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
- Sofern die Verbindungen der Formel I ein oder mehrere chirale C-Atome aufweist, sind die Enantiomeren, Diastereomere und deren Mischungen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
- Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind.
- Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln I1 bis I6 ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in 11 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr
bedeuten;
in I2 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr
R2 (CH2)nAr
bedeuten;
in I3 R1 (CH2)nAr
R2 (CH2)nAr
bedeuten;
in I4 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr
R2 (CH2)nAr
R3 (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)n-Het, (CH2)nN(R5)2 oder CH=N-OA
bedeuten;
in I5 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr
R2 (CH2)nAr
R3 (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)n-Het, (CH2)nN(R5)2 oder CH=N-OA
R5 H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Decyl
bedeuten;
in I6 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr
R2 (CH2)nAr
R3 (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)n-Het, (CH2)nN(R5)2 oder CH=N-OA
R5 H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Decyl
n 0, 1 oder 2
bedeuten; - Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
- Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
- Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen.
- Die Ausgangsstoffe der Formeln II und III sind in der Regel bekannt. Sofern sie nicht bekannt sind, können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
- Im einzelnen erfolgen die Umsetzungen der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III in Gegenwart oder Abwesenheit eines vorzugsweise inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa –20 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°.
- Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwassertoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Arnide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
- Der für die Umsetzung erforderliche pH-Wert kann in Anlehnung an für ähnliche Umsetzungen von Carbonyl- mit Aminoverbindungen gewählte pH-Werte eingestellt werden. Vorzugsweise wird der pH-Wert durch die Verwendung des jeweiligen Säureadditionssalzes vorzugsweise eines Halogenwasserstoff-Additionssalzes der Verbindung der Formel II vorgegeben, d.h. es erfolgt keine zusätzliche Basen- oder Säurezugabe zur Reaktionsmichung. Bevorzugte Säureadditionssalze sind Hydrochloride oder -bromide
- Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
- Andererseits können, falls gewünscht, die freien Basen der Formel I aus ihren Salzen mit Basen (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in Freiheit gesetzt werden.
- Gegenstand der Erfindung sind insbesondere Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittel.
- Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Glycin-Transporter-Inhibitoren.
- Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
- Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate.
- Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder ein oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
- Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
- Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.
- Die Glycin-Transporter-Hemmung wird aus der synaptosomalen Glycin-Aufnahme ermittelt. Hierfür wird nach Whittaker (The synaptosome. In: Lajtha (ed.), Handbook of Neurochemistry, Vol. 2. Plenum, Lodon and New York, 1969, 327–364) eine synaptosomale Fraktion (P2-Fraktion) aus dem Hirn einer Ratte präpariert, wobei man eine Synaptosomen-angereicherte Suspension von 3 mg Protein/ml erhält. Nach Präinkubation der Testverbindungen und Synaptosomen in Krebs-Ringer Puffer-Lösung (126 mmol/l Natriumchlorid, 1,4 mmol/l Magnesiumchlorid, 4.8 mmol/l Kaliumchlorid, 15,8 mmol/l Dinatriumhydrogenphosphat, 11 mmol/l Glucose, 0,9 mmol/l Calziumchlorid, pH 7,4, 346 mosmol) für 10 Minuten bei 37°C, wird 3H-Glycin zugegeben und die Mischung für weitere 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Die Konzentration des 3H-Glycins beträgt 1,75 nmol/l in einem Gesamtvolumen des Assays von 575 Microlitern. Die unspezifische Glycin-Aufnahme wird in Natrium-freier Krebs-Ringer-Puffer-Lösung (252 mmol/l Sucrose, 15,8 mmol/l Tris, 11 mmol/l Glucose, 1,4 mmol/l Magnesiumchlorid, 4.8 mmol/l Kaliumchlorid, 0,9 mmol/l Calziumchlorid, pH 7,4, 346 mosmol) ermittelt.
- Beispiel 1
-
- a. 2,5 g (11,2 mmol) 4-Bromphenylhydraziniumchlorid 1 wurde in wässriger HCl-Lösung (1 N, 10 mL) suspendiert und auf ca. 0–5°C gekühlt. Es wurden 3 ml Ether zugegeben und direkt im Anschluss 0,9 g (13 mmol) NaNO2 (in 1,2 ml Wasser gelöst) zu und rührte noch ca. 1 h bei etwa 5°C weiter. Der Ansatz wurde mit Ethylacetat verdünnt, die org. Phase abgetrennt und die wässrige Phase noch 2mal mit Ethylacetat extrahiert, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung eingesetzt.
- b. 2,2 g (11,1 mmol) 2 wurde in Ethanol aufgenommen (18 mL), und bei RT 2,4 g (11,2 mmol) 3 und 0,76 g (11,2 mmol) Natriumethanolat zugegeben und 18 h auf Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Reaktionslösung wurde zur Trockne eingedampft. Die Aufreinigung der Rohsubstanz erfolgte durch Chromatographie (Ethylacetat/Cyclohexan, Gradient). [M+H]+ 390, 392 (HPLC-MS)
- c. 1,3 g (3,4 mmol) 4, 0,16 g (0,14 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 0,65 g (6,1 mmol) Natriumcarbonat (wasserfrei) wurden in Toluol (20 mL) vorgelegt und auf Rückfluss erhitzt. Zu diesem refluxierenden Reaktionsgemisch wurde 0,75 g (6,1 mmol) Benzolboronsäure, gelöst in Ethanol (20 mL) zugetropft und weitere 18 h unter Rückfluss gerührt. Die abgekühlte Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase 2mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel des Filtrats entfernt. Die Aufreinigung der Rohsubstanz erfolgte durch Chromatographie (Ethylacetat/Cyclohexan, Gradient). [M+H]+ 388 (HPLC-MS)
- d. 1,1 g (2,8 mmol) 5 wurde in Tetrahydrofuran (30 mL) gelöst, im Eisbad auf 0°C gekühlt und 3,1 mL (8,5 mmol) 1 N LiAlHa-Lösung in Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei RT gerührt, mit Wasser vorsichtig versetzt, Ethylacetat zugegeben und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel des Filtrats entfernt. Das Produkt konnte mit hoher Reinheit gewonnen werden. [M+H]+ 346 (HPLC-MS).
- e. 1,1 g (2,0 mmol) 6 wurde in Tetrahydrofuran/Dichlormethan (1:4, 25 mL) gelöst, 2,0 g (22,7 mmol) Mangandioxid zugegeben und 16 h bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde über Celite abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. [M+H]+ 344 (HPLC-MS).
- f. 75 mg (0,22 mmol) 7 und 29 mg (0,33 mmol) Morpholin wurden in Tetrahydrofuran (1,3 mL) und 1,2-Dichlorethan (2,5 mL) vorgelegt, 13 mg (0,22 mmol) Eisessig hinzugefügt und 3 h bei RT gerührt. Anschließend wurden 83 mg (0,39 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben und weitere 18 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Das Rohmaterial wurde säulenchromatographisch aufgetrennt (Ethylacetat/Cyclohexan, Gradient). [M+H]+ 415 (HPLC-MS)
- Beispiele 2–7:
-
- (2) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethyl]-isoxazol-3-yl-amin
- (3) [1-Biphenyl-4-y1-5-(2-fluor-phenyl)-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethyl]-pyridin-3-yl-amin
- (4) 4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fuor-phenyl)-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethyl]-morpholin
- (5) 1-[1-Biphenyl-4-y1-5-(2-fluor-phenyl)-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
- (6) 1-{5-(2-Fluor-phenyl)-1-[6-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethyl}-4-methyl-piperazin
- (7) 4-{5-(2-Fluor-phenyl)-1-[6-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethyl}-morpholin
- (8) {5-(2-Fluor-phenyl)-1-[6-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethyl}-pyridin-3-yl-amin
- (9) {5-(2-Fluor-phenyl)-1-[6-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-1H-(1,2,3]triazol-4-ylmethyl}-isoxazol-3-yl-amin
- Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
- Beispiel A: Injektionsgläser
- Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
- Beispiel B: Suppositorien
- Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
- Beispiel C: Lösung
- Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaHP2O4·2H2O, 28,48 g NaHP2O4·12H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
- Beispiel D: Salbe
- Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
- Beispiel E: Tabletten
- Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
- Beispiel F: Dragees
- Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
- Beispiel G: Kapseln
- 2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
- Beispiel H: Ampullen
- Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
- Beispiel I: Inhalations-Spray
- Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 l isotonischer NaCl-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.
Claims (13)
- Verbindungen der Formel Iworin X, B, K, D, CH oder N, R1 H, A, Hal, (CH2)nHet, (CH2)nAr, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, CF3, NO2, CN, C(NH)NOH oder OCF3, R2 (CH2)nHet, (CH2)nAr, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen oder CF3, R3, H, (CH2)nCO2R5, (CH2)nCOHet, (CN2)nCOO(CH2)nHet, CHO, (CH2)nOR5, (CH2)nHet, (CH2)nN(R5)2, CH=N-OA, CH2CH=N-OA, (CH2)nNHOA, (CH2)nN(R5)Het, (CH2)nCH=N-Het, (CH2)nOCOR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2OR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2OCF3, (CH2)nN(R5)C(R5)HCOOR5, (CH2)nN(R5)CH2COHet, (CH2)nN(R5)CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)CH2COOR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)2, CN=CHCOOR5, CH=CHCH2NR5Het, CH=CHCH2N(R5)2, CH=CHCH2OR5, (CN2)nN(R5)Ar, (CH2)nN(COOR5)COOR5, (CH2)nN(CONH2)COOR5, (CH2)nN(CONH2)CONH2, (CH2)nN(CH2COOR5)COOR5, (CH2)nN(CH2CONH2)COOR5, (CH2)nN(CH2CONH2)CONH2, (CH2)nCHR5COR5, (CH2)nCHR5COOR5, (CH2)nCHR5CH2OR5, R5 H oder A A geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 10 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 10 C-Atomen oder Alkoxyalkyl mit 2 bis 10 C-Atomen, Het einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch A und/oder Hal substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen mono- oder bicyclischen heterocyclischen oder einen linearen oder verzweigten ein oder mehrere Heteroatome enthaltenden organischen Rest, Ar einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch A und/oder Hal, OR5, OOCR5, COOR5, CON(R5)2, CN, NO2, NH2, CF3 oder SO2CH3 substituierten Phenylrest, n 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 und Hal F, Cl, Br oder I bedeuten, sowie deren Salze und Solvate, Racemate, Enantiomere und Diastereomere.
- Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 Phenyl, 2-, 3- oder 4-Cyanophenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder n-Butylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-oder 3,6-Difluor-, Dichlor- oder Dicyanophenyl, 3,4,5-Trifluorphenyl, 3,4,5-Trimethoxy- oder Triethoxyphenyl, Thiophen-2-yl oder Thiophen-3-yl bedeutet.
- Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, worin R2 Phenyl, 2-, 3- oder 4-Cyanophenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder n-Butylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-; 2,6-Difluor- oder Dicyanophenyl, Thiophen-2-yl oder Thiophen-3-yl, 2-, 3- oder 4- Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 2- oder 4-Pyridazyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl, 2- oder 3-Pyrazinyl bedeutet.
- Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, worin X, B, K und D die Bedeutung CH aufweist.
- Verbindungen der Formel (a) bis (f) gemäß Anspruch 1: (a) [1-Biphenyl-4-y1-5-(2-fluor-phenyl)-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethyl]-isoxazol-3-yl-amin (b) [1-Biphenyl-4-y1-5-(2-fluor-phenyl)-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethyl]-pyridin-3-yl-amin (c) 4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-[1,2,3)triazol-4-ylmethyl]-morpholin (d) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin (e) 1-{5-(2-Fluor-phenyl)-1-[6-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethyl}-4-methyl-piperazin (f) 4-{5-(2-Fluor-phenyl)-1-[6-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethyl}-morpholin (g) {5-(2-Fluor-phenyl)-1-[6-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethyl}-pyridin-3-yl-amin (h) {5-(2-Fluor-phenyl)-1-[6-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethyl}-isoxazol-3-yl-amin sowie deren Salze und Solvate.
- Verbindungen der Formeln IA, IB und IC:worin R1, R2, X, B, K und D die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IAworin R1, R2, R3, R4, X, B, K und D und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen sowie deren Salze und Solvate, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel IIoder deren Säureadditionssalze worin R1, X, B, K und D die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, zunächst mit einem Metallnitrit und anschließend mit einer Verbindung der Formel IIIworin A und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und/oder daß man eine basische Verbindung der Formel IA durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze überführt.
- Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittel
- Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Glycin-Transporter-Inhibitor.
- Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder eines ihrer Solvate.
- Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze und/oder eines ihrer Solvate zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
- Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Schizophrenie, Depression, Demenz, Parkinsonschen Krankheit, Morbus Alzheimer, Lewy Bodies Dementia, Huntington, Tourette Syndrom, Angst, Lern- und Erinnerungseinschränkungen, neurodegenerativen Erkrankungen und anderen kognitiven Beeinträchtigungen, sowie Nikotinabhängigkeit und Schmerzen.
- Verbindungen der Formel I, worin Het einen der folgenden Reste bedeutet:
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