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MX2013001785A - Derivados de fenalquilamina, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia. - Google Patents

Derivados de fenalquilamina, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.

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MX2013001785A
MX2013001785A MX2013001785A MX2013001785A MX2013001785A MX 2013001785 A MX2013001785 A MX 2013001785A MX 2013001785 A MX2013001785 A MX 2013001785A MX 2013001785 A MX2013001785 A MX 2013001785A MX 2013001785 A MX2013001785 A MX 2013001785A
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MX
Mexico
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carbon atoms
alkyl
hydrogen
compound
optionally substituted
Prior art date
Application number
MX2013001785A
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English (en)
Inventor
Wilfried Hornberger
Wilhelm Amberg
Udo Lange
Michael Ochse
Mario Mezler
Berthold Behl
Charles Hutchins
Frauke Pohlki
Original Assignee
Abbot Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbot Gmbh & Co Kg filed Critical Abbot Gmbh & Co Kg
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Publication of MX2013001785A publication Critical patent/MX2013001785A/es

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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de fenalquilamina de fórmula (I) o (II) o una sal tolerada fisiológicamente de los mismos. La invención se relaciona con las composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados de fenalquilamina, y el uso de tales derivados de fenalquilamina para propósitos terapéuticos. Los derivados de fenalquilamina son inhibidores de GIyT1.

Description

DERIVADOS DE FENALQUILAMINA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN. Y SU USO EN TERAPIA Antecedentes de la Invención La presente invención se refiere a derivados de fenalquilamina, composiciones farmacéuticas que comprenden tales 'derivados de fenalquilamina, y el uso de tales derivados .de fenalquilamina para propósitos terapéuticos. Los derivados de fenalquilamina son inhibidores de GlyT1.
La disfunción de las trayectorias glutamatérgicas ha sido implicada en un número de estados de enfermedad en el sistema nervioso central humano (CNS, por sus siglas en inglés) incluyendo pero sin limitarse a esquizofrenia, déficits cognitivos, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y trastorno bipolar. Un gran número de estudios en modelos animales apoyan la hipótesis de hipofunción de NMDA en la esquizofrenia.
Puede modularse la función del receptor de NMDA alterando la disponibilidad del coagonista de glicina. Este proceso tiene la ventaja crítica de mantener la activación dependiente de actividad del receptor de NMDA debido a que un aumento en la concentración sináptica de glicina no provocará una activación de los receptores de NMDA en ausencia de glutamato. Debido a que los niveles de glutamato sináptico se mantienen muy estrechos por mecanismos de transporte de alta afinidad, una activación aumentada del sitio de glicina sólo mejorará el componente NMDA de las sinapsis activadas. 4Se han identificado dos transportadores de glicina específicos, GlyT1 y GlyT2 y muestran que pertenecen a la familia de transportadores de neurotransmisores dependientes de Na/CI que incluyen taurina, ácido gamma-aminobutírico (GABA, por sus siglas en inglés), prolina, monoaminas y transportadores huérfanos. GlyT1 y GlyT2 han sido aislados de diferentes especies y muestran que tienen sólo 50% de identidad al nivel de aminoácidos. También tienen un patrón diferente de expresión en el sistema nervioso central de mamíferos, con GlyT2 siendo expresado en la médula espinal, tronco cerebral y cerebelo y GlyT1 presente en estas regiones así como en áreas frontales del cerebro tal como corteza, hipocampo, septo y tálamo. A nivel celular, se ha informado que GlyT2 se expresa en las terminales nerviosas glicinérgicas en la médula espinal de rata en tanto que GlyT1 pareciera que se expresa preferencialmente en las células glía. Estos estudios de expresión han conducido a la sugerencia de que GlyT2 es predominantemente responsable de la absorción de glicina en las sinapsis glicinérgicas mientras que GlyT1 está involucrado en el monitoreo de la concentración de glicina en las cercanías de las sinapsis que expresan el receptor de NMDA. Se ha mostrado en estudios funcionales recientes en rata que el bloqueo de GlyT1 con el inhibidor potente (N-[3-(4'-fluorofenil)-3- (4'-fenilfenoxi)propil])-sarcosina (NFPS, por sus siglas en inglés) potencia la actividad del receptor de NMDA y la potenciación a largo plazo dependiente del receptor de NMDA en rata.
El clonado molecular además reveló la existencia de tres variantes de GlyT1, llamados GlyT-1a, GlyT-1b y GlyT-1c, cada uno de los cuales muestra una distribución única en el cerebro y tejidos periféricos. Las variantes surgen por corte y empalme diferencial y uso de exones, y difieren en sus regiones N-terminal.
Los efectos fisiológicos de GlyT1 en las regiones frontales del cerebro junto con informes clínicos que muestran los efectos beneficiosos del inhibidor de GlyT1 sarcosina en el mejoramiento de los síntomas de pacientes con esquizofrenia sugieren que los inhibidores selectivos de GlyT1 representan una nueva clase de fármacos antipsicóticos.
Los inhibidores de transportador de glicina ya son conocidos en la técnica, por ejemplo: 25 (ver también Hashimoto K., Recent Patents on CNS Drug Discovery, 2006, 1, 43-53; Harsing L.G. et al., Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 1017-1044; Javitt D.C., Molecular Psychiatry (2004) 9, 984-997; Lindsley, C.W. et al., Current Topics in Medicinal Chemis-try, 2006, 6, 771-785; Lindsley C.W. et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006, 6, 1883-1896).
Fue un objeto de la presente invención proporcionar inhibidores del transportador de glicina adicionales.
Breve Descripción de la Invención donde R1 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilalquilo, alquilo halogenado, trialquilsililalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, alquiloxicarbonilaminoalquilo, alquilaminocarbonilaminoalquilo, dialquilaminocarbonilaminoalquilo, alquilsulfonilaminoalquilo, (arilalquilo sustituido opcionalmente) aminoalquilo, arilalquilo sustituido opcionalmente, heterociclilalquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcox,carbonilo halogenado, ariloxicarbonilo, amino-carbonilo, alquilaminocarbonilo, (alquilo halogenado)aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquenilo, alquinilo, arilo sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, alquilaminoalcoxi, dialquilaminoalcoxi, alquil carbonilaminoalcoxi, arilcarbonilaminoalcoxi, alcoxicarbonilaminoalcoxi, arilalcoxi, alquilsulfonilaminoalcoxi, (alquilo halogenado)sulfonilaminoalcoxi, arilsulfonilaminoalcoxi, (arilalquilo)sulfonilaminoalcoxi, heterociclilsulfonilaminoalcoxi, heterociclilalcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, alquiltio, alquiltio halogenado, alquilamino, (alquilo halogenado)amino, dialquilamino, di-(alquilo halogenado)amino, alquilcarbonilamino, (alquilo halogenado)carbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, (alquilo halogenado)sulfonilamino, arilsulfonilamino o heterociclilo sustituido opcionalmente; W es -NR8- o un enlace; A1 es alquileno sustituido opcionalmente o un enlace; Q es -S(0)2- o -C(O)-; Y es -NR9- o un enlace; A2 es alquileno sustituido opcionalmente, alquileno-CO-, -CO-alquileno, alquileno-O-alquileno, alquileno-NR10-alquileno, alquenileno sustituido opcionalmente, alquinileno sustituido opcionalmente, arileno sustituido opcionalmente, heteroarileno sustituido opcionalmente o un enlace; X1 es -O-, -NR11-, -S-, o >CH2; X4 es -O-, -NR19-, -S-, o >CH2; n es 0, 1 , o 2; m es 0, 1 , o 2; R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi, o dos radicales R6 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo carbonilo; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo halogenado, hidroxialquilo, -CN, alquenilo, alquinilo, arilo sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi, alcoxi halogenado, alcoxicarbonilo, alqueniloxi, arilalcoxi, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, amino, alquilamino, alquenilamino, nitro o heterociclilo sustituido opcionalmente, o dos radicales R2 junto con los átomos del anillo al cual están unidos forman un anillo de 5 o 6 miembros; R3 es hidrógeno o alquilo; X2 es -O-, -NR7-, -S-, >CR1 aR12b o un enlace; X3 es -O-, -NR7-, -S-, >CR 3aR13b o un enlace; R5 es arilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente o heterociclilo sustituido opcionalmente; Y1 es >CR14aR14b o un enlace; Y2 es >CR15aR15b; R4a es hidrógeno, alquilo, cicloalquilalquilo, alquilo halogenado, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, CH2CN, arilalquilo, cicloalquilo, -CHO, alquilcarbonilo, (alquilo halogenado)carbonilo, arilca^bonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilo, -C( = NH)NH2, -C( = NH)NHCN, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, -NO o heterociclilo; D 4a D 3 juntos son alquileno sustituido opcionalmente; o R4a, R a juntos son alquileno sustituido opcionalmente; o R b es hidrógeno, alquilo, alquilo halogenado, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo, (alquilo halogenado)carbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilo, -C( = NH)NH2, -C( = NH)NHCN, alqu ilsu Ifonilo , arilsulfonilo, amino, -NO o heterociclilo; o R4a R4b juntos son alquileno sustituido opcionalmente, donde un -CH2- de alquileno puede sustituirse con un átomo de oxígeno o -NR16; R7 es hidrógeno o alquilo; „ . R8 es hidrógeno o alquilo; ? R9 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aminoalquilo, arilalquilo sustituido opcionalmente o heterociclilo; o R9, R1 juntos son alquileno; o R9 es alquileno que está enlazado a un átomo de carbono en A2 y A2 es alquileno; R10 es hidrógeno, alquilo o alquilsulfonilo; R11 es hidrógeno o alquilo, o R9, R11 juntos son alquileno, R12a es hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heterociclilalquilo, arilo sustituido opcionalmente o hidroxi; R12 es hidrógeno o alquilo, o juntos son carbonilo o alquileno sustituido opcionalmente, donde un -CH2- de alquileno puede sustituirse por un átomo de oxígeno o -NR17-; R13a es hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heterociclilalquilo, arilo sustituido opcionalmente o hidroxi; R 3b es hidrógeno o alquilo, o 13a p 13b juntos son carbonilo o alquileno sustituido opcionalmente, donde un -CH2- de alquileno puede sustituirse por un átomo de oxígeno o -NR18-; R14a es hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, arilo sustituido opcionalmente o hidroxi; R14d es hidrógeno o alquilo, o juntos son carbonilo o alquileno sustituido opcionalmente, donde uno o dos -CH2- de alquileno puede sustituirse por un átomo de oxígeno o -NR20-; R15a es hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heterociclilalquilo, arilo sustituido opcionalmente o hidroxi; R15d es hidrógeno o alquilo de-1 a 6 átomos de carbono, o." p 15a p 15b juntos son carbonilo o alquileno sustituido opcionalmente, donde uno o dos -CH2- de alquileno puede sustituirse por un átomo de oxígeno o -NR20-; R16 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R 7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R 8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R 9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R20 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o una sal tolerada fisiológicamente de los mismos.
Así, el término derivado de fenalquilamina se usa en la presente para indicar particularmente fenetilaminas (Y1 es un enlace) y fenpropilaminas (Y1 es >CR1 aR1 b).
Los compuestos de fórmula (I) o (II), es decir, los derivados de fenalquilamina de fórmula (I) o (II) y sus sales toleradas fisiológicamente, son inhibidores del transportador de glicina y así útil como productos farmacéuticos.
La presente invención así además se relaciona con compuestos de fórmula (I) o (II) para uso en terapia. « la presente invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden un portador y un compuesto de fórmula (I) o (II).
En particular, los compuestos, es decir, los derivados de fenalquilamina y sus sales toleradas fisiológicamente, son inhibidores del transportador de glicina GlyT1.
La presente invención así además se relaciona con compuestos de fórmula (I) o (II) para uso en inhibir el transportador de glicina.
La presente invención también se relaciona con el uso de los compuestos de fórmula (I) o (II) en la fabricación de un medicamento para inhibir el transportador de glicina GlyT1 y métodos correspondientes para inhibir el transportador de glicina GlyTL Los inhibidores del transporte de glicina y en particular inhibidores del transportador de glicina GlyT1 se conocen para ser útiles en tratar una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos.
La presente invención además así se , relaciona con los compuestos de fórmula (I) o (II) para uso en tratar un trastorno neurológico o psiquiátrico.
La presente invención además se relaciona con los compuestos de fórmula (I) o (II) para el uso en tratar el dolor.
La presente invención también se relaciona con el uso de los compuestos de fórmula (I) o (II) en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno neurológico o psiquiátrico y métodos correspondientes para tratar los trastornos. La presente invención también se relaciona con el uso de los compuestos de fórmula (I) o (II) en la fabricación de un medicamento para tratar el dolor y métodos correspondientes para tratar el dolor.
Descripción Detallada de la Invención Siempre que los derivados de tetralina e indano de fórmula (I) o (II) de una determinada constitución puedan existir en diferentes disposiciones espaciales, por ejemplo si poseen uno o más centros de asimetría, anillos polisustituidos o dobles enlaces, o como diferentes tautómeros, también es posible usar mezclas enantioméricas, en particular racematos, mezclas diastereoméricas y mezclas tautoméricas, preferiblemente, sin embargo, los respectivos enantiómeros, diastereómeros y tautómeros esencialmente puros de los compuestos de fórmula (I) o (II) y/o sus sales.
De acuerdo con una modalidad, un enantiómero de los derivados de fenalquilamina de la presente invención tiene la siguiente fórmula: donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X1, X4, n, m, R6, R2, R3, X2, X3, R5> Y1,,- Y2> R a- R b son como se define en la presente.
De acuerdo con otra modalidad, un enantiómero de los. derivados de fenalquilamina de la presente invención tiene la siguiente fórmula: donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X1, X4, n, m, R6, R2, R3, X2, X3, R5, Y1, Y2, R4a, R b son como se define en la presente.
Las sales toleradas fisiológicamente de los derivados de fenalquilamina de fórmula (I) o (II) son especialmente sales de adición ácida con ácidos tolerados fisiológicamente. Los ejemplos de ácidos orgánicos e inorgánicos adecuados tolerados fisiológicamente son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido, fosfórico, ácido sulfúrico, ácidos alquilsulfónicos de 1 a 4 átomos de carbono, tal como ácido metansulfónico, ácidos cicloalifáticos sulfónicos, tal como ácido S-( + )-10-camfer sulfónico, ácidos sulfónicos aromáticos, tal como ácido bencensulfónico y toluensulfónico, ácidos di y tricarboxílicos y ácidos hidroxicarboxílicos que tienen entre 2 y 10 átomos de carbono, tal como ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glicólico, ácido adípico y ácido benzoico. Otros ácidos utilizables se 'describen, por ejemplo* en Fortschritte dér Arzneimittelforschung [Avances en la investigación de fármacos], Volumen 10, páginas 224 y siguientes, Birkháuser Verlag, Basel y Stuttgart, 1966. Las sales toleradas fisiológicamente de los derivados de fenalquilamina también incluyen sales de un anión tolerado fisiológicamente con derivados de fenalquilamina donde uno o más de un átomo de nitrógeno está cuaternizado, por ejemplo, con un residuo de alquilo (por ejemplo metilo o etilo).
La presente invención además se refiere a compuestos de fórmula (I) o (II) como se define en la presente, donde al menos uno de los átomos ha sido reemplazado por su isótopo estable, no radiactivo (por ejemplo, hidrógeno por deuterio, 2C por 13C, 14N por 5N, 60 por 1sO) y preferiblemente donde al menos un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un átomo de deuterio.
Por supuesto, tales compuestos contienen más del respectivo isótopo que lo de ocurrencia natural y por lo tanto se encuentra presente de todos modos en los compuestos (I).
Los isótopos estables (por ejemplo, deuterio, 13C, 15N, 180) son isótopos no radiactivos que contienen uno o más neutrones adicionales que el isótopo abundante normalmente del átomo respectivo. Los compuestos deuterados han sido usados en la investigación farmacéutica para investigar in vivo el destino metabólico de los compuestos por evaluación de los mecanismos de acción de trayectorias metabólicas del compuesto parental no deuterado (Blake et al J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Tales estudios metabólicos son importantes en el diseño de fármacos seguros, eficaces, debido a que se probó que el compuesto activo in vivo administrado al paciente o que los metabolitos producidos del compuesto parental son tóxicos o carcinogénicos (Foster et al, Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36( 0):927-932 (1995); Kushner et al, Can. J. Physiol. Pharmacol. , 77, 79-88 (1999).
La incorporación de una sustitución particularmente del átomo pesado del deuterio por hidrógeno, puede dar lugar a un efecto de isótopo que podría alterar los farmacinéticos del fármaco. Este efecto es insignificante generalmente si la etiqueta se pone en una posición inerte metabólicamente de la molécula.
El marcado con isótopo estable de un fármaco puede alterar sus propiedades fisicoquímicas tal como pKa y solubilidad en lípidos. Estos cambios pueden influir en el destino del fármaco en diferentes etapas a lo largo de su pasaje a través del cuerpo. Puede cambiar su absorción, distribución, metabolismo o excreción. La absorción y distribución son procesos que dependen principalmente del tamaño molecular y de la lipofilicidad de la sustancia. Estos efectos y alteraciones pueden afectar la respuesta farmacocinética de la molécula del fármaco si la sustitución isotópica afecta una región involucrada en una interacción ligando-receptor.
El metabolismo del fármaco ;puede dar origen a grandes efectos isotópicos si la ruptura de un enlace químico a un átomo de deuterio es la etapa limitante de la velocidad en el proceso. A pesar que algunas de las propiedades físicas de una molécula marcada con isótopo estable son diferentes de aquellas de la no marcada, las propiedades químicas y biológicas son las mismas, con una excepción importante: debido a la masa aumentada del isótopo pesado, cualquier enlace que involucra el isótopo pesado y otro átomo será más fuerte que el mismo enlace entre el isótopo ligero y aquél átomo. En cualquier reacción en la cual la ruptura de este enlace es la etapa limitante de la velocidad, la reacción procederá más despacio para la molécula con el isótopo pesado debido al "efecto isotópico cinético". Una reacción que involucra lá ruptura de un enlace C--D puede ser realizada hasta 700 por ciento más lenta que una reacción similar que involucra un enlace C--H. Si el enlace C--D no está involucrado en cualquiera de estas etapas que llevan al metabolito, puede no haber ningún efecto que altere el comportamiento del fármaco. Si un deuterio es colocado en un sitio involucrado en el metabolismo de un fárma.co, se observará uri efecto isotópico sólo si la ruptura del enlace C--D es la etapa limitante de la velocidad. Existe evidencia que sugiere que en cualquier momento que ocurra un enlace C--H alifático, usualmente catalizada por oxidación por una función oxidasa mezclada, el reemplazo del hidrógeno por deuterio producirá un efecto isotópico observable. También es importante entender que la incorporación de deuterio en el sitio de metabolismo disminuye la velocidad al punto donde otro metabolito producido por ataque a un átomo de carbono no sustituido por deuterio se vuelve la vía principal, un proceso llamado "cambio metabólico".
Los marcadores de deuteriof tal como fármacos y dosis marcadas con deuterio, en algunos casos repetidamente, de miles de miligramos de agua deuterada, también son usadas en humanos sanos de todas las edades, incluyendo neonatos y mujeres embarazadas, sin incidente informados (por ejemplo Pons G y Rey E, Pediatrics 1999 104: 633; Coward W A et al, Lancet 1979 7: 13; Schwarcz H P, Control. Clin. Triáis 1984 5(4 Supl): 573; Rodewald L E et al, J. Pediatr. 1989 114: 885; Butte N F et al Br. J. Nutr. 1991 65: 3; acLennan A H et al Am. J. Obstet Gynecol. 1981 139: 948). Por lo tanto, es claro que cualquier deuterio liberado, por ejemplo, durante el metabolismo de compuestos de esta invención no posee ningún riesgo.
El porcentaje en peso de hidrógeno en un mamífero (aproximadamente 9%) y la abundancia natural de deuterio (aproximadamente 0.015%) indica que un humano de 70 kg normalmente contiene cerca de un gramo de deuterio. Además, el reemplazo de hasta aproximadamente 15% de hidrógeno normal con deuterio ha sido realizado y mantenido durante un período de días hasta semanas en mamíferos, que incluye roedores y perros, con mínimos efectos adversos observados (Czajka D M y Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al, Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Concentraciones más altas de deuterio, usualmente en exceso de 20%, pueden ser tóxicas en animales. Sin embargo, el reemplazo agudo de hasta tan alto como entre 15% y 23% del hidrógeno en fluidos de humanos con deuterio se ha encontrado que no produce toxicidad (Blagojevic N et al in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutrón Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G y Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp. 125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
Aumentando la cantidad de deuterio presente en un compuesto sobre su abundancia natural se llama enriquecimiento o enriquecimiento de deuterio. Los ejemplos de la cantidad de enriquecimiento incluyen de aproximadamente 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, a aproximadamente 100% molar.
Los hidrógenos presentes en un compuesto orgánico particular tienen diferentes capacidades para intercambio con deuterio. Ciertos átomos de hidrógeno son fácilmente intercambiables bajo condiciones fisiológicas y, si son reemplazados por átomos de deuterio, se espera que sean intercambiados fácilmente por protones luego de la administración a un paciente. Ciertos átomos de hidrógeno pueden ser intercambiados por átomos de deuterio por la acción de un ácido deuterado tal como D2S04/D20. Alternativamente, los átomos de deuterio se pueden incorporar en diferentes combinaciones durante la síntesis de compuestos de la invención. Ciertos átomos de hidrógeno no son fácilmente intercambiables por átomos de deuterio. Sin embargo, los átomos de deuterio en las posiciones remanentes pueden ser incorporados por el uso de materia prima o intermediarios deuterados durante la construcción de compuestos de la invención.
Los compuestos deuterados o enriquecidos en deuterio de la invención se pueden preparar usando métodos conocidos descritos en la literatura. Tales métodos se pueden realizar utilizando los reactivos y/o intermediarios correspondientes deuterados y opcionalmente, otros que contengan isótopos para sintetizar los compuestos descritos en la presente, o invocando protocolos sintéticos estándares conocidos en la técnica para introducir átomos isotópicos a una estructura química. Los procedimientos relevantes e intermediarios se describen, por ejemplo en Lizondo, J et al, Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al, J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al, Org Letf, 5(7), 963 (2003); Publicaciones PCT WO1997010223, WO2005099353, W01995007271 , WO2006008754; Patentes Estadounidense Nos. 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; .y Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense Nos. 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; 20090082471, cuyos métodos se incorporan a modo de referencia en la presente.
Las porciones orgánicas mencionados en las definiciones anteriores de las variables son -como el término halógeno-términos colectivos para listas individuales de los miembros de grupo individuales. El prefijo Cn-Cm indica en cada caso el número posible de átomos de carbono en el grupo.
"Al menos que se indique * de otro modo, el término "sustituido" significa que un radical se sustituye con 1 , 2 o 3, especialmente 1, sustituyentes los cuales se seleccionan en particular a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclil-alquilo de 3 a 12 átomos de carbono, alcoxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, SH, CN, CF3, 0-CF3> COOH, 0-CH2-COOH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, COO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CONH2, CONH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CON-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, S02N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, NH2, NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, NH-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 12 átomos de carbono), NH-CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH-S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, O-ariio de 6 a 12 átomos de carbono, 0-CH-2-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, CONH-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, S02NH-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, CONH-heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, S02NH-heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, S02-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, NH-S02-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, NH-CO-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, NH-S02-heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, NH-CO-heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, donde arilo y heterociclilo a su vez pueden no sustituirse o sustituirse con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
El término halógeno indica en cada caso flúor, bromo, cloro o yodo, en particular flúor o cloro.
El alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de un grupo alquilo son metilo, alquilo de 2 a 4 átomos de carbono tal como etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, 2-butilo, iso-butilo o tere-butilo. Alquilo de 1 a 2 átomos de carbono es metilo o etilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono es alilo, n-propilo o isopropilo adicional.
Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metilo, alquilo de 2 a 4 átomos de carbono como se menciona en la presente y también pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1 , 1 -dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilb, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1 -etilbutilo, 2-eti I buti lo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1 ,2,2-trimetilpropilo, 1 -etil-1 -metilpropilo y 1 -etil-2-metilpropilo.
Alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan con 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes, tal como un en halogenometilo, dihalogenometilo, trihalogenometilo, (R)-1-halogenoetilo, (S)-1 -halogenoetilo, 2-halogenoetilo, 1,1-dihalogenoetilo, 2,2-dihalogenoetilo, 2 ,2,2-trihalogenoetilo, (R)-1-halogenopropilo, (S)-1 -halogeno-propilo, 2-halogenopropilo, 3-halogenopropilo, 1 ,1 -dihalogenopropilo, 2,2-dihalogeno-propilo, 3,3-dihalogenopropilo, 3,3,3-trihalogenopropilo, (R)-2-h alógeno- 1-metiletilo, (S)-2-halogeno-1 -metileti lo, ( R)-2,2-d ¡halógeno- 1 -metiletilo, (S)-2,2-dihalogeno-1-metiletilo, (R)-1,2-dihalogeno-1-metiletilo, (S)-1 , 2-d i h alógeno- 1 -metiletilo, (R)-2,2,2-trihalogeno-1-metiletilo, (S)-2,2,2-trihalogeno-1-metiletilo, 2-halogeno-1 -(halogenometil)etilo, 1-(dihalogenometil)-2,2-dihalogenoetilo, (R)-1 -halogenobutilo, (S)-1 -halogenobutilo, 2-halogenobutilo, 3-halogenobutilo, 4-halogeno-butilo, 1 , 1 -dihalogenobutilo, 2,2-dihalogenobutilo, 3,3-dihalogenobutilo, 4,4-dihalogenobutilo, 4,4,4-trihalogenobutilo, etc. Algunos ejemplos particulares incluyen los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono fluorados, tal como trifluorometilo.
Arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con arilo de 6 a 12 átomos de carbono, tal como en bencilo.
Hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, donde uno o dos átomos de hidrógeno se reemplazan con uno o dos grupos hidroxi, tal como en hidroximetilo, (R)-1 -hidroxietilo, (S)-1 -h id roxieti lo , 2-hidroxietilo, (R)- -hidroxipropilo, (S)-1 -hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, (R)-2-hidroxi-1 -metiletilo, (S)-2-hidroxi-1 -metiletilo, 2-hidroxi-1 -(hidroxi-metil)etilo, (R)-1-hidroxibutilo, (S)-1 -hidroxibutilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo.
Alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, donde uno o dos átomos de hidrógeno se reemplazan con uno o dos grupos alcoxi que tiene entre 1 y 6, preferiblemente 1 a 4, en particular 1 o 2 átomos de carbono, tal como en metoximetilo, (R)-1 -metoxietilo, (S)- 1 -metoxietilo , 2-metoxietilo, (R)-1 -metoxipropilo, (S)-1 -metoxipropilo, 2-metoxipropilo, 3-metoxipropilo, (R)-2-metoxi-1 -metiletilo, (S)-2-metoxi-1 -metiletilo, 2-metoxi-1 -(metoximetil)etilo, (R)-1-metoxibutilo, (S)-1 -metoxibutilo, 2-metoxibutilo, 3-metoxibutilo, 4- metoxibutilo, etoximetilo, (R)-1 -etoxietilo, (S)-1 -etoxietilo, 2-etoxietilo, (R)-1 -etoxipropilo, (S)-1 -etoxipropilo, 2-etoxipropilo, 3-etoxipropilo, (R)-2-etoxi-1 -metiletilo, (S)-2-etox¡-1 -metiletilo, 2-etoxi-1 -(etoximetil)etilo, (R)-1 -etoxibutilo, (S)-1 -etoxibutilo, 2-etoxibutilo, 3-etoxibutilo, 4-etoxibutilo.
Amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo ámino, tal como en anrwnometilo, 2-aminoetilo.
Alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en particular con un grupo alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, tal como en metilaminometilo, etilaminometilo, n-propilaminometilo, iso-propilaminometilo, n-butilaminometilo, 2-butilaminometilo, iso-butilamino-metilo o ferc-butilaminometilo.
Di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo d¡-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en particular con un grupo- di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, tal como en dimetilaminometilo.
Alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en particular con un grupo alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, tal como en metilcarbonilaminometilo, etilcarbonilaminometilo, n-propilcarbonilaminometilo, iso-pr'opilcarbonilaminometilo, n-butilcarbonilamino-metilo, 2-butilcarbonilaminometilo, iso-butilcarbonilaminometilo o rerc-butilcarbonilam nometilo.
Alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en particular con un grupo alquilaminocarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, tal como en metilaminocarbonilaminometilo, etilaminocarbonilaminometilo, n-propilaminocarbonilaminometilo, iso-propilaminocarbonilaminom etilo, n-butilaminocarbonilaminometilo, 2-butilaminocarbonilaminometilo, iso-butilaminocarbonilaminometilo o terc-butilaminocarbonilaminometilo.
Di-alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal" o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo di-alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en particular con un grupo di-alquilaminocarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, tal como en dimetilaminocarbonilaminometilo, dimetilaminocarbonilaminoetilo, dimetilaminocarbonilamino-n-propilo.
Alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en particular con un grupo alquilsulfonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, tal como en metilsulfonilaminometilo, etilsulfonilaminometilo, n-propilsulfonilaminometilo, iso-propilsulfonilaminometilo, n-butilsulfonilamino-metilo, 2-butilsulfonilaminometilo, iso-butilsulfonilaminometilo o ferc-butilsulfonilaminometilo.
(Arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, en particular un grupo (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono)amino, tal como en bencilaminometilo.
Heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, tal como en N-pirrolidinilmetilo, N-piperidinilmetilo, N-morfolinilmetilo.
Cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono es un radical cicloalifático que tiene entre 3 y^ 12 átomos de carbono. En particular, entre 3 y 6 átomos de carbono en forma de estructura cíclica, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. La estructura cíclica puede no sustituirse o llevar 1, 2, 3 o 4 radicales alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente uno o más radicales metilo.
Carbonilo es >C = 0.
Alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-C(O)-, donde R es un radical alquilo que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4, en particular 1 o 2 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen acetilo, propionilo, n-butirilo, 2-metilpropionilo, pivaloilo.
Alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado es alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono como se define en la presente, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan con 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes. Los ejemplos incluyen fluórometilcarbonilo, difluorometilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo. Ejemplos adicionales son 1,1,1 -trif luoroet-2-ilcarbonilo, 1 , 1 ,1 -trifluoroprop-3-ilcarbonilo.
Arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-C(O)-, donde R es un radical arilo que tiene entre 6 y 12 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen benzoílo.
Alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-O-C(O)-, donde R es un radical alquilo que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4, en particular 1 o 2 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen métoxicarbonilo y rerc-butiloxicarbonilo.
Alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado es un alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono como se define en la presente, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan con 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-O-C(O)-, donde R es un radical arilo que tiene entre 6 y 12 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen fenoxicarbonilo.
Ciano es -C=N.
Aminocarbonilo es NH2C(0)-.
Alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-NH-C(O)-, donde R es un radical alquilo que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4, en particular 1 o 2 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen metilaminocarbonilo.
(Alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)aminocarbonilo es un alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono como se define en la presente, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan con 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Arilaminocarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-NH-C(O)-, donde R es un radical arilo que tiene entre 6 y 12 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen fenilaminocarbonilo.
Alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono es un radical hidrocarburo monoinsaturado que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, por ejemplo vinilo, alilo (2-propen-1 -ilo), 1 -propen-1 -ilo, . 2-propen-2-ilo, metalil(2-metilprop-2-en-1 -ilo) y similares. Alquenilo de 3 a 5 átomos de carbono es, en particular, alilo, 1-metilprop-2-en-1 -ilo, 2-buten-1 -ilo, 3-buten-1 -ilo, metalilo, 2-penten-1 -ilo, 3-penten-1 -ilo, 4-penten-1 -ilo, 1 -metilbut-2-en-1 -ilo 02-etilprop-2-en-1 -ilo.
Alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono es un radical hidrocarburo monoinsaturado que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, por ejemplo etinilo, 2-propin-1 -ilo, 1 -propin-1 -ilo, 2-propin-2-ilo y similares. Alquinilo de 3 a 5 átomos de carbono es, en particular, 2-propin-1 -ilo, 2-butin-1 -ilo, 3-butin-1 -ilo, 2-pentiñ- 1 -ilo, 3-pentin-1 -ilo, 4-pentin-1 -ilo.
Alquileno de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metileno y etileno. Un ejemplo adicional es propileno.
Alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono es un grupo alquenileno de cadena lineal o ramificada que tiene entre 2 y 4 átomos de carbono.
Alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono es un grupo alquinileno de cadena lineal o ramificada que tiene entre 2 y 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen propinileno.
Arilo de 6 a 12 átomos de carbono es un radical cíclico aromático de 6 a 12 miembros, en particular de 6 a 10 miembros. Los ejemplos incluyen fenilo y naftilo.
Arileno de 3 a 12 átomos de carbono es un diradical arilo. Los ejemplos incluyen fen-1 ,4-ileno y fen-1 ,3-¡leno.
Hidroxi es -OH.
Alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-O-, donde R es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 6, en particular entre 1 y 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, 2-butoxi, iso-butoxi (2-metilpropoxi) , terc-butoxi pentiloxi, 1 -metilbutoxi , 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 1 -etilpropoxi, hexiloxi, 1 , 1 -dimetilpropoxi, 1,2-dimetilpropoxi, 1 -metilpentiloxi, 2-metilpentiloxi, 3-metilpentilox¡, 4-metilpentiloxi, 1 , 1 -dimetilbutiloxi, 1 ,2-dimetilbutiloxi, 1,3-dimetilbutiloxi, 2,2-dimetilbutiloxi, 2,3-dirrietilbutiloxi, 3,3-dimetilbutiloxi, 1 -etilbutiloxi, 2-etilbutiloxi, 1 , 1 ,2-trimetilpropoxi, 1 ,2,2-trimetilpropoxi, 1 -etil-1 -metilpropoxi y 1 -etil-2-metilpropoxi .
Alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado es un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4, en particular 1 o 2 átomos de carbono, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan con 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes, tal como en halogenometoxi, dihalogenometoxi, trihalogenometoxi, (R)-1 -halogenoetoxi, (S)-1 -halogenoetoxi, 2-halogenoetoxi, 1,1-dihalógenoetoxi, 2,2-dihalogeno-etoxi, 2,2,2-trihalogenoetoxi , (R)-1 -halogenopropoxi, (S)-1 -halogenopropoxi, 2-halogenopropoxi, 3-halogenopropoxi, 1 , 1 -di halogenopropoxi, 2,2-dihalogeno-propoxi, 3, 3-d i halogenopropoxi, 3,3,3-trihalogenopropoxi, (R)-2-halogeno-1 -metiletoxi, (S)-2-halogeno-1 -metiletoxi, ( R)-2, 2-d ¡halógeno- 1 -metiletoxi, (S)-2, 2-d i h alógeno- 1 -metiletoxi, (R)-1, 2-d ¡halógeno- 1 -metiletoxi, (S)-1 ,2-di haloge no- 1 -metiletoxi, (R)-2,2,2-trihalogeno-1 - metiletoxi, (S)-2,2,2-tri-halogeno-1 - metiletoxi, 2-halogeno-1-(halogenometil)etoxi, 1 -(d i halogenometil)-2, 2-d ¡halogenoetoxi, (R)-1 -halogenobutoxi, (S)-1 -halogenobutoxi, 2-halogenobutoxi, 3-halogenobutoxi, 4-halogenobutoxi, 1 ,1 -dihalogenobutoxi, 2,2-dihalogenobutoxi, 3,3-dihalogenobutoxi, 4,4-dihalogenobutoxi, 4,4,4-trihalogenobutoxi, etc. Algunos ejemplos particulares incluyen los grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono fluorados como se definen, tal como trifluorometoxi.
Hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define en la presente, donde uno o dos átomos de hidrógeno se reemplazan con hidroxi. Los ejemplos incluyen 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-hidroxipropoxi, 1- metil-2-hidroxietoxi y similares.
Alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en la presente, donde uno o dos átomos de hidrógeno se reemplazan con uno o dos radicales alcoxi que tienen entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen metoximetoxi, 2-metoxietoxi, 1 -metoxietoxi, 3-metoxipropoxi , 2-metoxipropoxi, 1-metil-1-metoxietoxi, etoximetoxi, 2-etoxietoxi, 1 -etoxietoxi, 3-etoxipropoxi, 2-etoxipropoxi, 1 -metil-1 -etoxietoxi y similares.
Amino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en la presente, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo amino. Los ejemplos incluyen 2-aminoetoxi.
Alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en la presente, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo* alquilamino que tiene entre 1 *y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen metilaminometoxi, etilaminometoxi, n-propilaminometoxi, iso-propilaminometoxi, n-butilaminometoxi, 2-butilaminometoxi, iso-butilaminometoxi, rerc-butilaminometoxi, 2-(metilamino)etoxi, 2-(etilamino)etoxi, 2-(n-propilamino)etoxi, 2-(iso-propilamino)- etoxi, 2-(n-butilamino)etoxi, 2-(2-butilamino)etoxi, 2-(iso- but'ilamino)etoxi, 2-(rerc-butilamino)etoxi.
Di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcqxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en la presente, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo dialquilamino que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen dimetilaminometoxi, dietilaminometoxi, N-metil- N-etilamino)etoxi, 2-(dimetilamino)etoxi, 2-(dietilamino)etoxi, 2- (N-metil-N-etilamino)etoxi.
Alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en la presente, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo alquilcarbonilamino donde el grupo alquilo tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen metilcárbonilaminometoxi, etilcarbonilaminometoxi, n-propilc'arbonilaminometoxi, iso- propilcarbonilaminometoxi, n-butilcarbonilaminometoxi, 2- butilcarbonilaminometoxi, iso-butilcarbonilaniinometoxi, terc- butilcarbonilaminometoxi, 2-(metilcarbonilamino)etoxi, 2- (etilcarbonilamino)etoxi, 2-(n-pro pilca rbonilamino)etoxi, 2-(iso-, propil,carbonilamino)etoxi, 2-(n-butilcarbonilamino)etox¡, 2-(2- but¡lcarbonilamino)etox¡, 2-(¡so-butilcarbonilamino)etox¡, 2-(terc-butilcarbonilamino)etoxi.
Arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en la presente, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen 2-(benzoilamino)etoxi .
Alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en la presente, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo alcoxicarbonilamino donde el grupo alcoxi tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen metoxicarbonilaminometoxi, etoxicarbonilaminometoxi, n-propoxicarbonilaminometoxi, iso-propoxicarbonilaminometoxi, n-butoxicarbonilaminometoxi, 2-butoxicarbonilaminometoxi , iso-butoxicarbonilaminometoxi, terc-butoxicarbonilaminometoxi, 2-(metoxicarbonilamino)etoxi, 2-(etoxicarbonilamino)etoxi, 2-(n-propoxicarbonilamino)etoxi, 2-(iso-propoxicarbonilamino)etoxi, 2-(n-butoxicarbonilamino)etoxi, 2- (2-butoxicarbonilamino)etoxi, 2-(iso-butoxicarbonilamino)etoxi, 2-(terc-bu toxica rbonilamino)etox¡.
Alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-0-, donde R es un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 2 y 6, en particular entre 2 y 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen viniloxi, aliloxi (2-propenrl-iloxi), 1 -propen-1 -iloxi, 2-propen-2-ilox¡ , metaliloxi (2-metilprop-2-en-1-iloxi) y similares. Alqueniloxi de 3 a 5 átomos de carbono es, en particular, aliloxi, 1 -metilprop-2-en-1 - i I ox i * 2-buten-1 -iloxi , 3-buten-1 -iloxi, metaliloxi, 2-penten-1 -iloxi, 3-penten-1 -iloxi, 4-penten-1 -iloxi, 1 -metilbut-2-en-1 -iloxi o 2-etilprop-2-en-1 -iloxi .
Arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en la presente, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen benciloxi.
Alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en la presente, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo alquilsulfonilamino que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen 2-(metilsulfonilamino)etoxi, 2- (etilsulfonilamino)etoxi, 2-[(2-metilpropil)sulfonilamino]etoxi.
(Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilamino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en la presente, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo alquilsulfonilamino que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define en la presente, donde el grupo alquilo es halogenado. Los ejemplos incluyen 2-(trifluorometilsulfonilamino)etoxi.
Arilsulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radicar alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en la presente, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo arilsulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen 2-(fenilsulfonilamino)etoxi, 2-(naftilsulfonilamino)etox¡.
(Arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfonilamino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en la presente, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfonilamino, preferiblemente con un grupo (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono)sulfonilamino. Los ejemplos incluyen 2-(bencilsulfonilamino)etoxi.
Heterociclilsulfonilamino de 3 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en la presente, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo* heterocicliisulfonilamino de 3 a 12 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen 2-(piridin-3-il-sulfonilamino)etoxi.
Heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene entre 1 y 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en la presente, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen 2-(N-pirrolidinil)etoxi, 2-(N-morfolinil)etoxi y 2-(N-¡midazolil)etoxi.
Alquilendioxo de 1 a 2 átomos de carbono es un radical de fórmula -O-R-O-, donde R es un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene 1 o 2 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen metilendioxo.
Ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-O-, donde R es un grupo arilo que tiene entre 6 y 12, en particular 6 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen fenoxi.
Heterocicliloxi de 3 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-O-, donde R es un grupo heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono que tiene entre 3 y 12, en particular entre 3 y 7 átomos de carbono como se define^en la presente. Los ejemplos incluyen piridin-2-iloxi.
Alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S-, donde R es un radical alquilo que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, 1 -metilbutiltio, 2-metilbutiltio, 3-metilbutiltio, 2,2-dimetilpropiltio, 1 -etilpropiltio, hexiltio, 1 ,1 -dimetilpropiltio, 1 ,2-dimetilpropiltio, 1 -metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 4-metilpentiltio, 1 , 1 -dimetilbutiltio, 1,2-dimetilbutiltio, 1 , 3-d i meti I b u ti Itio, 2,2-dimetilbutiltio, 2,3-dimetilbutiltio, 3,3-dimetilbutiltio, 1 -eti Ibutiltio , .2-etil b utiltio , 1,1,2-trimeti I p rop i Itio, 1 ,2,2-trimetilpropiltio, 1 -etil-1 -metilpropilo y 1-etil-2-metilpropilo.
Alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono halogenado es un radical de fórmula R-S-, donde R es un radical alquilo halogenado que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen halogenometiltio, dihalogenometiltio, trihalogenometiltio, (R)-1-halogenoetiltio, (S)-1 -halogenoetiltio, 2-halogeno-etiltio, 1,1-dihalogenoetiltio, 2, 2-d i halogenoetiltio, 2,2,2-trihalogeno-etiltio, (R)-1 -halogenopropiltio, (S)-1 -halogenopropiltio, 2-halogeno-propiltio, 3-halogenopropiltio, 1 ,1 -dihalogenopropiltio, 2,2-dihalogeno-propiltio, 3,3-di-halogenopropiltio, 3,3,3-trihalogenopropiltio, (R)-2-halogeno-1-metiletiltio, (S)-2-halogeno-1-metiletiltio, (R)-2,2-dihalogeno-1 -metiletiltio, (S)-2,2-dihalogeno-1-metiletiltio, (R)-1,2-dihalogen o- 1 - metiletiltio, (S)-1 , 2-d i halógeno- 1 - metiletiltio, ( R)-2, 2, 2-trihalogeno-1 - metiletiltio, (S)-2,2,2-trihalogeno-1 -metiletiltio, 2-halogeno-1 - (halogenometil)etiltio, 1-(dihalogeno-metil)-2,2-dihalogenoetiltio,. (R)-l-halogenobutiltio, (S)-l-halogenobutiltio, 2-halogenobutiltio, 3-halogenobutiltio, 4-halogenobutiltio, 1,1-dihalogeno-butiltio, 2,2-dihalogenobutiltio, 3,3-dihalogenobutiltio, 4,4-dihalogeno-butiltio, 4,4,4-trihalogenobutiltio, etc. Algunos ejemplos particulares incluyen los grupos alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono fluorados como se definen, tal como trifluorometiltio.
Alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S(O)-, donde R es un radical alquilo que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbpno como se define en la" presente. Los ejemplos incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, pro p i Isu Ifi n i lo , butilsulfinilo, pentilsulfinilo, 1 -metilbutilsulfinilo, 2-metilbutilsulfinilo, 3-metilbutilsulfinilo, 2,2-dimetilpropilsulfinilo, 1-etilpropilsulfinilo, hexilsulfinilo, 1 , 1 -dimetilpropilsulfinilo, 1,2-dimetilpropilsulfinilo, 1-metilpentilsulfinilo, 2-metilpentilsulfinilo, 3-metilpentilsulfinilo, 4-metilpentilsulfinilo, 1,1-dimetilbutilsulfinilo, 1 ,2-dimetilbutilsulfinilo, 1,3-dimetilbutilsulfinilo, 2,2-dimetilbutilsulfinilo, 2,3-dimetilbutilsulfinilo, 3,3-dimetilbutilsulfinilo, 1 -etilbutilsulfinilo, 2-etilbutilsulfinilo, 1 , 1 ,2-trimetilpropilsulfinilo, 1,2,2-trimetilpropilsulfinilo, 1 -etil-1 -metilpropilo y 1 -etil-2-metilpropilo; Alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S(0)2-, donde R es un radical alquilo que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo, pentilsulfonilo, 1-metilbutilsulfonilo, 2-metilbutilsulfonilo, 3-metilbutilsulfonilo, 2,2-dimetilpropilsulfonilo, 1 -etilpropilsulfonilo, hexilsulfonilo, 1,1-dimetilpropilsulfonilo, 1 ,2-dimetilpropilsulfonilo, 1-metil pentilsulfonilo, 2-metil pentilsulfonilo, 3-metilpentilsulfonilo, 4-metilpentilsulfonilo, 1 ,1 -dimetilbutilsulfonilo, 1,2-dimetilbutilsulfonilo, 1 ,3-dimetilbutilsulfonilo, 2,2-dimetilbutilsulfonilo, 2,3-dimetilbutilsulfonilo, 3,3-dimetilbutilsulfonilo, 1 -etilbutilsulfonilo, 2-etilbutilsulfonilo, 1,1,2-trimetilpropilsulfonilo, 1, 2, 2-trim etilpropilsulfonilo, 1 -etil-1 -metilpropilo y 1 -etil-2-metilpropilo; (Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilo es un alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono como se define en la presente, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan con 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Arilsulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S(0)2-, donde R es un radical arilo que tiene entre 6 y 12 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen fenilsulfonilo.
(Arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)sulfoni!o es un radical de fórmula R-S(0)2-, donde R es un radical arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular un radical arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen bencilsulfonilo.
Heterociclilsulfonilo de 3 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S(0)2-, donde R es heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono como se define en la presente.
Aminosulfonilo es NH2-S(0)2-.
Alquilaminosulfonilo de 1 a 6 átomos , de carbono es un radical de fórmula R-NH-S(0)2- donde R es un radical alquilo que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como' se define en la presente. Los ejemplos incluyen metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, n-propilaminosulfonilo, iso-propilaminosulfonilo, n-butilaminosulfonilo, 2-butilaminosulfonilo, iso-butilaminosulfónilo, terc-butilaminosulfonilo.
Di-alquilaminosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula RR'N-S(0)2- donde R y R' son independientemente entre sí un radical alquilo que tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen dimetilaminosulfonilo, dietilaminosulfonilo, N-metil-N-etilaminosulfonilo.
Arilaminosulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-NH-S(0)2- donde R es un radical arilo que tiene entre 6 y 12, preferiblemente 6 átomos de carbono como se define en la presente.
Amino es NH2.
Alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-NH- donde R es un radical alquilo que tiene entre 1 y 6, en particular entre 1 y 4 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen metilamino, etilamino, n-propilamino, iso-propilamino, n-butilamino, 2-butilamino, iso-butilamino, rerc-butilamino.
(Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino es un alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono cómo se define en la presente, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan con 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula RR'N- donde R y R' son independientemente entre sí un radical alquilo que tiene entre 1 y 6, en particular entre 1 y 4 átomos de carbono cómo se define en la presente. Los ejemplos incluyen dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino.
Di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino es un di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono como se define en la presente, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan con 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-C(0)-NH-, donde R es un radical alquilo que tiene entre 1 y 6, en particular entre 1 y 4 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen acetamido (metilcarbonilamino), propionamido, n-butiramido, 2-metilpropionamido (isopropilcarbonilamino), 2,2-dimetilpropionamido y similares.
(Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)carbonilamino es un alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono como se define en la presente, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan con ?, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-C(0)-NH-, donde R es un radical arilo que tiene entre 6 y 12 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen fenilcarbonilamino.
Alquenilamino de 2 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-NH-, donde R es un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 2 y 6, en particular 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen vinilamino, alilamino (2-propen-1-ilamino), 1 -propen- -¡lamino, 2-propen-2-ilamino, metalilamino (2-metilprop-2-en-1 -ilamino) y similares. Alquenilamino de 3 a 5 átomos de carbono es, en particular, alilamino, 1 -metilprop-2-en-1-ilamino, 2-buten-1 -ilamino, 3-buten-1 -ilamino, metalilamino, 2-penten-1 -ilamino, 3-penten-1 -ilamino, 4-penten- -ilamino, 1-metilbut-2-en-1 -ilamino o 2-etilprop-2-en- -ilamino.
Alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S(0)2-NH-, donde R es un radical alquilo que tiene entre 1 y 6, en particular entre 1 y 4 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, n-propilsulfonilamino, iso-propilsulfonilamino, n-butilsulfonilamino, 2-butilsulfonilamino, iso-butilsulfonilamino, ferc-b u ti Isulfoni lamino.
(Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilamino es un alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono como se define en la presente, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan con 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Ariisulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S(0)2-NH-, donde R -es un radical arilo que tiene entre 6 y 12 átomos de carbono como se define en la presente. Los ejemplos incluyen fenilsulfonilamino.
Nitro es -N02.
Heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono es un radical heterocíclico de 3 a 12 miembros que incluye un radical heterocíclico, el cual generalmente tiene 3, 4, 5, 6, o 7 átomos que forman el anillo (miembros del anillo), un radical heterocíclico no aromático no saturado, el cual generalmente tiene 5, 6 o 7 átomos que forman el anillo, y un radical heteroaromático (hetarilo), el cual generalmente tiene 5, 6 o 7 átomos que forman el anillo. Los radicales heterocíclicos se pueden enlazar por medio de un átomo de carbono (Enlazado por medio de C) o un átomo de nitrógeno (Enlazado por medio de N). Los radicales heterocíclicos preferidos comprenden 1 átomo de nitrógeno como átomo miembro del anillo y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales como miembros del anillo, los cuales se seleccionan, independientemente entre sí entre O, S y N. De modo similar los radicales heterocíclicos preferidos comprenden 1 heteroátomo como miembro del anillo, el cual se selecciona entre O, S y N,.y opcionalmente 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno adicionales como miembros del anillo.
Los ejemplos de heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono incluyen: Anillos saturado de 3 o 4 miembros enlazados por medio de C o N, tal como; 2-oxiranilo, 2-oxetanilo, 3-oxetanilo, 2-aziridinilo, 3-tietanilo, 1 -azetidinilo, 2-azetidinilo, 3-azetidinilo; Anillos saturados de 5 miembros enlazados por medio de C, tal como; tetrahidrofurano-2-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo, tetrahidrotien-2 - i I o , tetrahidro-tien-3-ilo, tetrahidropirrol-2-ilo, tetrahidropirrol-3-ilo, tetrahidropirazol-3-ilo, tetrahidro-pirazol-4-ilo, tetrahidroisoxazol-3-ilo, tetráhidroisoxazol-4-ilo, tetrahidroisoxazol-5-ilo, 1,2-oxatiolan-3-ilo, 1,2-oxatiolan-4-ilo, 1,2-oxa-tiolan-5-ilo, tetrahidroisotíazol-3-ilo, t trahidroisotiazol-4- ilo, tetrahidro-isotiazol-5-ilo, 1 ,2-ditiolan-3-ilo, 1 ,2-ditiolan-4-ilo, tetrahidroimidazol-2-ilo, tetrahidroimidazol-4-ilo, tetrahidrooxazol-2-ilo, tetrahidrooxazol-4-ilo, tetrahidrooxazol-5-ilo, tetra hidrotiazol-2-ilo, tetrahidrotiazol-4-ilo, tetrahidrotiazol-5-ilo, 1 ,3-dioxolan-2-ilo, 1 ,3-dioxolan-4-ilo, 1 ,3-oxatiolan-2-ilo, 1,3-oxa-tiolan-4-ilo, 1 ,3-oxatiolan-5-ilo, 1 , 3-d itiola ?-2-i lo , 1 ,3-ditiolan-4-ilo, 1 ,3,2-dioxatiolan-4-ilo; anillos saturados de 6 miembros enlazados por medio de C, tal como tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, te t ra h id ro piran -4-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo, tetra h.idrotiopi ra ?-3-ilo·, tetrahidrotiopiran-4-ilo, 1 ,3-dioxan-2-ilo, 1 ,3-dioxan-4-ilo, 1 ,3-dioxan-5-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, 1 , 3-d itian-2-il o , 1 , 3-ditia ?-4-ilo, 1 ,3-d itian-5-ilo , 1,4-ditian-2-ilo, 1 ,3-oxatian-2-ilo, 1 ,3-oxatian-4-ilo, 1 ,3-oxatian-5-ilo, 1 ,3-oxatian-6-ilo, 1 ,4-oxatian-2-ilo, 1 ,4-oxatian-3-ilo, 1 , 2-d itia n-3-ilo, ,2-di-tian-4-ilo, hexahidropirimidin-2-ilo, hexahidropirimidin-4-ilo, hexahidropirimidin-5-ilo, hexahidropirazin-2-ilo, hexahidropiridazin-3-ilo, hexahidropiridazin-4-ilo, tetrahidro-1 ,3-oxazin-2-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-4-ilo, tetrahidro-1 ,3-oxaz i n -5-ilo, tetrahidro-1 ,3-oxazin-6-ilo, tetrahidro-1 ,3-tiazin-2-ilo, tetrahidro-1 ,3-tiazin-4-ilo, tetrahidro-1 ,3-tiazin -5- i lo, tetra h id ro- ,3-tiazin-6-ilo, tetrahidro-1 ,4-tiazin-2-ilo, tetrahidro-1 ,4-t i azi n -3-ilo, tetrahidro-1 ,4-oxazin-2-ilo, tetrahidro-1 ,4-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1 ,2-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1 ,2-oxazin-4-ilo, tetra h id ro- 1,2-oxazin-5-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-6-ilo; Anillos saturados de 5 miembros enlazados por medio de N, tal como tetra h id ropirrol-1 - i lo (pirro lidin-1-ilo), tetrahidropirazol-1 - i lo, tetrahidroisoxazol-2-ilo, tetrahidroisotiazol-2-ilo, tetrahidroimidazol-1 - i lo, tetrahidrooxazol-3-ilo, tetrahidrotiazol-3-ilo; anillos saturados de 6 miembros enlazados por medio de N, tal como piperid in-1 -ilo, hexahidropirimidin-1 -ilo, hexahidropirazin-1 -ilo (piperazin-1 -ilo), hexahidro-piridazin-1 -ilo, tetrahidro-1 ,3-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1 ,3-t i azi n -3- i lo, tetrahidro-1 ,4-tiazin-4-ilo, tetrahidro-1 ,4-oxazin-4-ilo (morfolin-1 - ilo), tetrahidro-1 ,2-oxazin-2-ilo; Anillos parcialmente insaturados de 5 miembros enlazados por medio de C, tal como 2,3-dihidrofuran-2-ilo, 2,3-dihidrofuran-3-ilo, 2,5-dihidrofuran-2-ilo, 2,5-di-hidrofuran-3-ilo, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, 4,5-dihidrofuran-3-ilo, 2,3-dihidro-ti'en-2-ilo, 2,3-dihidrotien-3-ilo, 2,5-dihidrotien-2-ilo, 2,5-dihidrotien-3-ilo, 4,5-dihidrotien-2-ilo, 4,5-dihidrotien-3-ilo, 2,3-dihidro-1 H-pirrol-2-ilo, 2,3-dihidro-1 H-pirrol-3-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-2-ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrol-3-ilo, 4,5-dihidro-1 H-pirrol-2-ilo, 4,5-dihidro-1 H-pirrol-3-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirrol-2-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirrol-3-ilo, 3,4-dihidro-5H-pirrol-2-ilo, 3,4-di-hidro-5H-pirrol-3-ilo, 4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-ilo, 4,5- dihidro-1 H-pirazol-4-ilo, 4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirazol-3-ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirazol-4-ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirazol-5-ilo, 4,5-dihidro-isoxazol-3-ilo, 4,5-dihidroisoxazol-4-ilo, 4,5-d¡h¡droisoxazol-5-ilo, 2,5-d¡hidro-isoxazol-3-¡lo, 2,5-dihidroisoxazol-4-¡lo, 2,5-dihidroisoxazol-5-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-3-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-4-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-5-ilo, 4,5-dihidroisotiazol-3-ilo, 4,5-dihidroisotiazol-4-ilo, 4,5-dihidro-isotiazol-5-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-3-ilo, 2,5-dihidroisot¡azol-4-¡lo, 2,5-dihidroisotiazol-5-ilo, 2,3-dihidro¡sotiazol-3-¡lo, 2,3-dihidroisotiazol-4-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-5-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, 4,5-d¡hidro-1 H-imidazol-4-??, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-5-ilo, 2,5-d¡hidro-1 H-imidazol-2-ilo, 2,5-dih¡dro-1 H-imidazol-4-ilo, 2,5-d¡hidro-1 H-imidazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo, 2 , 3-d i h id ro- 1 H-imidazol-4-ilo, 4,5-dihidro-oxazol-2-ilo, 4,5-dih¡dro-oxazol-4-ilo, 4,5-dihidrooxazol-5-ilo, 2,5-dihidrooxazol-2-ilo, 2,5-dihidro-oxazol-4-ilo, 2,5-dihidrooxazol-5-ilo, 2,3-dihidrooxazol-2-ilo, 2,3-dihidro-oxazol-4-ilo, 2,3-dihidrooxazol-5-ilo, 4,5-dihidrotiazol-2-ilo, 4,5-dihidro-tiazol-4-ilo, 4,5-dihidrotiazol-5-ilo, 2,5-dihidrotiazol-2-ilo, 2,5-dihidro-tiazol-4-ilo, 2,5-d¡hidrotiazol-5-ilo, 2,3-dihidrotiazol-2-ilo, 2,3-dihidro-tiazol-4-ilo, 2,3-dihidrotiazol-5-ilo, 1 ,3-dioxol-2-ilo, 1 ,3-dioxol-4-ilo, 1 ,3-dit¡ol-2-ilo, 1 , 3-d iti o ( -4 - 11 o , 1 ,3-oxatiol-2-ilo, 1 ,3-oxatiol-4-ilo, 1 ,3-oxa-tiol-5-ilo; Anillos parcialmente insaturados de 6 miembros enlazados por medio de C, tal como 2H-3,4-d¡hidropiran-6-¡lo, 2H-3,4-d¡hidropiran-5-ilo, 2H-3.4-dihidropiran-4-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-3-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-2-ilo, 2H-3,4-d¡hidrotiopiran-6-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-5-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-4-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-3-ilo, 2H-3.4-dihidrotiopiran-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropiridin-6-ilo, 1 ,2,3,4-tetra h id ropirid i ?-5-i lo, 1 ,2,3,4-tetrahidropiridin-4-ilo, 1 ,2,3,4-tetra-hidropiridin-3-ilo, 1 ,2,3,4-tetrabidropiridin-2-ilo, 2H-5.6-dihidropiran-2-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-3-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-4-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-5-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-6-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-2-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-3-ilo, 2H-5.6-dihidrotiopiran-4-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-5-ilo, 2H-5.6-dihidrotiopiran-6-ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-2-ilo, 1 ,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-5-ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-6-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-ilo, 2,3,4,5-tetra-hidropiridin-3-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-5-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-6-ilo, 4H-piran-2-ilo, 4H-piran-3-il-, 4H-piran-4-ilo, 4H-tiopiran-2-ilo, 4H-tiopiran-3-ilo, 4H-tiopiran-4-ilo, 1,4-dihidropiridin-2-ilo, 1 ,4-dihidropiridin-3-ilo, 1 , 4-d i h id ro p i r id i n -4-i I o , 2H-piran-2-ilo, 2H-piran-3-ilo, 2H-piran-4-ilo, 2H-piran-5-ilo, 2H-piran-6-ilo, 2H-tiopiran-2-ilo, 2 H -ti o p i ra n -3- i lo , 2H-tiopiran-4-ilo, 2H-tiopiran-5-ilo, 2H-tiopiran-6-ilo, 1 ,2-dihidropiridin-2-ilo, 1,2-dihidro-piridin-3-ilo, 1 ,2-dihidropiridin-4-ilo, 1 ,2-dihidropiridin-5-ilo, 1 ,2-dihidro-piridin-6-ilo, 3,4-dihidropiridin-2-ilo, 3,4-di- hidropiridin-3-ilo, 3,4-dihidro-piridin-4-ilo, 3,4-dihidropiridin-5-ilo, 3,4-dihidro-piridin-6-ilo, 2,5-dihidropiridin-2-ilo, 2,5-dihidropiridin-3-ilo,, 2,5-dihidro-piridin-4-ilo, 2,5-dihidropiridin-5-ilo, 2,5-dihidropiridin-6-ilo, 2,3-dihidro-piridin-2-ilo, 2,3-dihidropiridin-3-ilo, 2,3-dihidropiridin-4-ilo, 2,3-dihidro-piridin-5-ilo, 2,3-d hidropiridin-6-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-3-Mo, 2H -5,6-d hidro -1 ,2-oxazin-4-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-5-ilo, 2H -5,6-d hidro -1 ,2-oxazin-6-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-tiazin-3-ilo, 2H -5,6-d hidro -1 ,2-tiazin-4-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-tiazin-5-ilo, 2H -5,6-d hidro -1 ,2-tiazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-3-ilo, 4H -5,6-d hidro -1 ,2-oxazin-4-ilo, 4H-5,6-di-hidro-1 ,2-oxazin-5-ilo, 4H -5,6-d hidro -1 ,2-oxazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,2-tiazin-3-ilo, 4H -5,6-d hidro -1 ,2-tiazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,2-tiazin-5-ilo, 4H -5,6-d hidro -1 ,2-tiazin-6-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 ,2-oxazin-3-ilo, 2H-3, 6-di-h dro-1 ,2-oxazin-4-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 ,2-oxazin-5-ilo, 2H -3,6-d hidro -1 ,2-oxazin-6-Mo, 2H-3,6-dihidro-1 ,2-tiazin-3-ilo, 2H -3,6-d hidro -1 , 2-tiazi ?-4-ilo , 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-5-ilo, 2H -3,6-d hidro -1 ,2-tiazin-6-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 ,2-oxazin-3-ilo, 2H -3,4-d hidro -1 ,2-oxazin-4-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 ,2-oxazin-5-ilo, 2H -3,4-d hidro -1 ,2-oxazin-6-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 ,2-tiazin-3-Mo, 2H -3,4-d hidro -1 ,2-tiazin-4-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 ,2-tiazin-5-Mo, 2H -3,4-d hidro -1 ,2-tiazin-6-ilo, 2,3,4,5-tetra idropiridazin-3-ilo, 2,3,4,5-tetra-hidropiridazin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-5-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-6-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridazin-4-ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridazin-3-ilo, 1,2,5,6- tetrahidropiridazin-4-ilo, 1 ,2,5,6-tetra-hidropiridazin-5-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-6-ilo, 1 ,2,3,6-tetra idro-piridazin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,3-oxazin-2-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,3-oxazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,3-oxazin-5-ilo, 4H-5.6-dihidro-1 ,3-oxazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,3-tiazin-2-ilo, 4H-5,6-dihidro- ,3-tiazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,3-tiazin-5-ilo, 4H-5.6-dihidro-1 ,3-tiazin-6-ilo, 3,4,5-6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-ilo, 3,4,5,6-tetratíidropirimidin-6-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropirazin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirazin-5-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-6-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-tiazin-2-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-tiazin-3-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-tiazin-5-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-tiazin-6-ilo, 2H-1 ,3-oxazin-2-ilo, 2H-1 ,3-oxaz¡n-4-ilo, 2H-1 ,3-oxazin-5-ilo, 2H-1 ,3-oxazin-6-ilo, 2H-1 ,3-tiazin-2-ilo, 2H-1 ,3-tiazin-4-ilo, 2H-1 ,3-tiazin-5-ilo, 2H-1 , 3-tiazi ?-6-i lo, 4H-1 ,3-oxazin-2-ilo, 4H- 1.3- oxazin-4-ilo, 4H- ,3-oxazin-5-ilo, 4H-1 ,3-oxazin-6-ilo, 4H-1,3-tiazin-2-ilo, 4H-1 ,3-tiazin-4-ilo, 4H-1 ,3-tiazin-5-ilo, 4H-1 ,3-tiazin-6-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-2-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-4-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-5-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-6-ilo, 6H-1 ,3-tiazin-2-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-4-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-5-ilo, 6H-1 ,3-tiazin-6-¡lo, 2H-1 ,4-oxazin-2-ilo, 2H- 1.4- oxazin-3-Mo, 2H-1 ,4-oxazin-5-ilo, 2H-1 ,4-oxazin-6-ilo, 2H-1.4-tiazin-2-ilo, 2H-1 ,4-tiazin-3-ilo, 2H-1 ,4-tiazin-5-ilo, 2H-1 ,4-tiazin-6-ilo, 4H-1 ,4-oxazin-2-ilo, 4H-1 ,4-oxazin-3-ilo, 4H-1 ,4-tiazin-2-ilo, 4H-1 ,4-tiazin-3-ilo, 1 ,4-dihidropiridazin-3-ilo, 1 ,4-dihidropiridazin- 4-¡lo, 1 ,4-dihidropiridazin-5-ilo, 1 ,4-dihidropiridazin-6-ilo, 1,4-dihidropirazin-2-ilo, 1,2-dihidropirazin-2-ilo, 1,2-dihidropirazin-3-ilo, 1 ,2-dihidropirazin-5- ilo, 1 ,2-dihidropirazin-6-ilo, 1,4-dihidr,opirimidin-2-ilo, 1 ,4-dihidropirimidin-4-ilo, 1,4-dihidropirimidin-5-ilo, 1 ,4-dihidropirimidin-6-ilo, 3,4-dihidropirimidin-2-ilo, 3,4-dihidropirimidin-4-ilo, 3,4-dihidropirimidin-5-ilo o 3,4-dihidropirimidin-6-ilo; Anillos parcialmente insaturados de 5 miembros enlazados por medio de N, tal como 2,3-dihidro-1 H-pirrol-1 -ilo, 2 , 5-d i h i d ro- 1 H-pirrol-1 -ilo, 4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 - ilo, 2,5-dihidro-1H-pirazol-1-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirazol-1-ilo, 2,5-dihidroisoxazol-2-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-2-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-2-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-2-ilo, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-1 -ilo, 2,5-dihidro-1 H-imidazol-1 -ilo, 2,3-dihidro-1 H-imidazol-1 -ilo, 2,3-dihidrooxazol-3-ilo, 2,3-dihidrotiazol-3-ilo; Anillos parcialmente insaturados de 6 miembros enlazados por medio de N, tal como 1,2,3,4-tetrahidropiridin-1-ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-1 - ilo, 1,4-dihidro-piridin-1-ilo, 1,2-dihidropiridin-1-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-2-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-tiazin-2-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 ,2-oxazin-2-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 ,2-tiazin-2-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 ,2-oxazin-2-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 ,2-tiazin-2-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-2-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-2-ilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridazin-1 -ilo, 3,4,5,6- tetrahidropirimidin-3-ilo, 1,2,3,4- te t ra hidropi ra zin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-1 - ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropirimidin-3-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-tiazin-4-ilo, 2H-1 ,2-oxazin-2-ilo, 2H-1 ,2-tiazin-2-Mo, 4H-1,4-oxaz¡n-4-ilo, 4H-1,4-tiazin-4-ilo, 1,4-d¡hidropiridazin-1-ilo, ,4-d i hidropi razin-1 - ilo, 1 , 2-d i h id ro-p ¡ raz i n - 1 -ilo, 1,4-dihidropirimidin-1 -ilo o 3,4-dihidropirimidin-3-ilo.
Anillos heteroaromáticos de 5 miembros enlazados por medio de C, tal como - . 2-furilo, 3-furilo, 2-t¡enilo, 3-tienilo, p i r r o I - 2 - i I o , pirrol-3-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, ¡sotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, 1 ,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1 ,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1 ,2 ,4-oxadiazol-3-ilo, 1 ,2,4,-oxadiazol-5-ilo, 1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, ,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1 ,2,3-tiadiazol-5-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1 , 3 ,4-tiad iazo li l-2-i lo , 1 ,2,3-triazol-4-ilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilo, tetrazol-5-ilo.
Anillos heteroaromáticos de 6 miembros enlazados por medio de C, tal como piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo (4-piridilo), piridazin-3 - i I o , piridazin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, 1 , 3 , 5-t r i azi n -2- i I o , 1 , 2 ,4-triazi ?-3-? lo , 1 ,2,4-triazin-5-ilo, 1 ,2,4-triazin-6-ilo, 1 ,2,4,5-tetrazin-3-ilo.
Anillos heteroaromáticos de 5 miembros enlazados por medio de N, tal como pirrol-1 -ilo, pirazol-1 -No, imidazol-1 - i I o , 1 ,2,3-triazol-1 -ilo, 1 ,2,4-triazol-1 -ilo, tetrazol-1 -ilo.
Heterociclilo también incluye heterociclos bicíclicos, los cuales comprenden uno de los anillos heterocíclicos de 5 o 6 miembros descritos y un carbociclo anhelado, saturado, insaturado o aromático adicional, tal como un anillo benceno, ciclohexano, ciclohexeno o ciclohexadieno, o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros anhelado adicional, siendo este anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático. Estos incluyen quinol.inilo, isoquinolinilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, indazolilo, benzofurilo, benztienilo, benzo[b]tiazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo y bencimidazolilo. Los ejemplos de compuestos heteroaromático de 5 o 6 miembros que comprenden un anillo cicloalquileno anhelado incluyen dihidroindolilo, dihidroindolizinilo, dihidroisoindolilo, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, cromenilo y cromanilo.
Heteroarileno de 3 a 12 átomos de carbono es un diradical heteroarilo. Los ejemplos incluyen pirid-2,5-ileno y pirid-2,4-ileno.
Con respecto a la capacidad de los compuestos de inhibir el transportador 1 de glicina, las variables A, R, R1, W, A1, Q, Y, A2, Y 1 p2 3 v1 D4a D4b Y 2 ?3 D5 n6 D8 D9 D 10 p 11 D 12 R13, R14, R15, R16, R 7, ? preferiblemente tienen los siguientes significados los cuales, cuando se toman solos o en combinación, representan modalidades particulares de los derivados de tetralina e indano de fórmula (I) o cualquier otra fórmula descrita en la presente.
En tal fórmula (I) o (II), puede haber uno o más de un sustituyente R, R2 y/o R3. Más particularmente, puede haber hasta 3 sustituyentes R2, y hasta 6 sustituyentes R3. Preferiblemente hay un sustituyente R y 1, 2 o 3 sustituyentes R2. Las fórmulas (I) y (II) por lo tanto puede ilustrarse de la siguiente manera: donde a es 1, 2, o 3 y b es 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 (en la fórmula (I) o 1, 2, 3, 4, 5 o 6 (en la fórmula (I). Si hay más de un radical R2, estos pueden ser radicales iguales o diferentes. Si hay más de un radical R6, estos pueden ser radicales iguales o diferentes.
R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o sec-butilo, siendo n-butilo o n-pentilo ejemplos adicionales), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo, siendo ciclopropilmetilo un ejemplo adicional), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado (por ejemplo 3-fluoroprop-1 -ilo, 3-cloroprop-1 - i I o o 3,3,3-trifluoroprop-1 -ilo), hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, etoxietilo), amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, heterociclilo de 3 a^12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilo o ciclobuti lo) , alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)aminocarbonilo halogenado, arilaminocarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo prop-1 ,2-en-1 -ilo), alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido, opcionalmente (por ejemplo fenilo, siendo 2-metilfenilo un ejemplo adicional), hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo ferc-butiloxi), alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a -6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de , 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilamino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilsulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfonilamino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilsulfonilamino de 3 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono, heterocicliloxi de 3 a 12 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo dimetilamino) , di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)carbonilamino, arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilamino, ariisulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 3-piridilo, 2-tienilo, 4-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 2,5-dimetil-3-tienilo, 1 ,2-diazol-4-ilo, 1 -metil-1 ,2-diazol-4-ilo, 1 -etil-1 ,2-diazol-4-ilo, 1 -difluormetil-1 ,2-diazol-4-ilo, 2-metil- 1.3- diazol-4-ilo, 1 -metil-1 ,3-diazol-4-i lo, 2-metil-1 ,3-tiazol-5-ilo, 2.4- dimetil-1 ,3-tiazol-5-ilo, 3-pirrolidinilo, 1 -rhetil-pirrol-3-ilo, 2-piridilo, 1 - metil-1 ,2-diazol-3-ilo, 1 -metil-3-trifluorometil-1 ,2-diazol-4-ilo, 1 ,2-dimetil-1 ,3-diazol-4-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo o 1-metil- 1 ,2,4-triazol-3-ilo).
Preferiblemente, R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o sec-butilo, siendo n-butilo o n-pentilo ejemplos^adicionales), cicloalquilo de~3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo, siendo ciclopropilmetilo un ejemplo adicional), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado (por ejemplo 3-fluoroprop-1 -ilo, 3-cloroprop-1 - i I o o 3,3,3-trifluoroprop-1 -ilo), alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, etoxietilo, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilo o ciclobutilo), alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo prop-1 ,2-en-1 -ilo), arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo fenilo), hidroxi, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 3 - p i r i d i I o , 2-tienilo, 4-metil- 2- tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 2,5-dimetil-3-tienilo, 1 ,2-diazol-4-ilo, 1 -metil-1 ,2-diazol-4-ilo, 1 -etil-1 ,2-diazol-4-ilo, 1-difluormetil-1 ,2-diazol-4-ilo, 2-metil-1 ,3-diazol-4-ilo, 1-metil-1 ,3-diazol-4-???, 2-metil-1 ,3-tiazol-5-ilo, 2,4-dimetil-1 ,3-tiazol-5-ilo o 3- pirrolidinilo) .
En particular, R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo n-propilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo ciclopentilmetilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclobutilo), o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 3 - p i r i d i I o , -metil-1 ,2-diazol-4-ilo, 1 -metil-1 ,3-tiazol-4-ilo, 3-oxoetenilo, 1 -metil-pirrol-3-ilo).
En relación con R1, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye arilo de 6 a 12 átomos de carbono, tal como fenilo o naftilo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, morfolino y piperidinilo. Lo mismo se aplica a arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido.
En relación con R , heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, tal como piridilo, tienilo, diazolilo, quinolinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, siendo pirrolilo, isoxazolilo y triazolilo ejemplos adicionales de tal heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, arilamino de 6 a 12 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, morfolino o piperidinilo). Lo mismo se aplica a heteroarilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido en heteroarilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido.
De acuerdo a una modalidad, W es -NR8- e Y es un enlace. De acuerdo a una modalidad alternativa, W es un enlace e Y es -NR9-. De acuerdo a una modalidad alternativa adicional, W es un enlace e Y es un enlace, especialmente si R1 es un radical enlazado a nitrógeno, por ejemplo heterociclilo enlazado a nitrógeno tal como piperazinilo o morfolinilo.
De acuerdo a una modalidad, Q es -S(0)2-. De acuerdo a una modalidad alternativa, Q es -C(O)-.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, -W-A1-Q- Y- es -W-A1-S(0)2-NR9-, -NR8-S(0)2-, -A1-S(0)2- o -S(0)2-. De acuerdo a una modalidad particular adicional, -W-A -Q-Y- es -W-A -CO-NR9- o -NR8-CO-.
A1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente o un enlace. En relación con A1, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y ciano. Preferiblemente, A1 es un enlace. Si A1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, W es preferiblemente -NR8-.
A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 1,2-etileno o 1 ,3-propileno), alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-CO-, -CO-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-O-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-NR10-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, arileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, heteroarileno de 6.a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o un enlace. Adicionalmente, A2 puede ser alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente. Preferiblemente, A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 1,2-etileno o 1 ,3-propileno). Más preferiblemente, A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo 1,2- etileno). De manera alternativa, es preferible cuando A2 es arileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, en particular arileno de 6 a 12 átomos de carbono seleccionado del grupo que consiste de fen-1 ,4-ileno y fen-1 ,3-ileno, o heteroarileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, en particular heteroarileno de 6 a 12 átomos de carbono seleccionado del grupo que consiste de pirid-2,5-ileno y pirid-2 ,4-ileno . Si A2 es un enlace, X1 es en particular alquileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente.
En relación con A2, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y ciano.
En relación con A2, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y ciano.
En relación con A2, arileno d¾ 6 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye arileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, arilamino de 6 a 12 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, morfolino o piperidinilo).
En relación con A2, heteroarileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye heteroarileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, arilamino de 6 a 12 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, morfolino o piperidinilo).
X1 es -O-, -NR11-, -S- o >CH2. Preferiblemente, X1 es -O-, -NR11, o -S-. Más preferiblemente, X1 es -O-: Alternativamente, X1 es >CH2.
De acuerdo con una modalidad particular, A2 es un enlace y X1 es >CH2.
De acuerdo con una modalidad particular, R1-W-A -Q-Y-A2- X1- es R1-S(0)2-NH-A2-X1-, R1-NH-S(0)2-A2-X -, R1-C(0)-NH-A2-X1- o R1-NH-C(0)-A2-X1-.
De acuerdo con una modalidad particular, el elemento estructural -Y-A2- comprende por lo menos 1 o 2 átomos en la cadena principal. De acuerdo con modalidades particulares adicionales el elemento estructural -Y-A2- posee hasta 2, 3 o 4 átomos en la cadena principal, tal como 1 a 4, 1 a 3, o 1 a 2 átomos en la cadena principal, o especialmente 1 o 2 átomos en la cadena principal.
De acuerdo con una modalidad particular adicional, -Y-A2-es -N R9-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo -NH-CH2-,*-NH-(CH2)2- o -NH-(CH2)3-), con -Y-A2- preferiblemente que tienen 1 a 4, o 1 a 3, o especialmente 1 o 2 átomos en la cadena principal. En esta modalidad particular, R9 es como se define en la presente y R9 es preferiblemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo o etilo) o cicloalquiio de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilo).
De acuerdo con una modalidad particular adicional, -Y-A2-es -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo -CH2-), con -Y-A2 preferiblemente que tienen 1 a 4, o 1 a 3, o especialmente 1 o 2 átomos en la cadena principal.
De acuerdo con una modalidad particular adicional, el motivo estructural -Y-A2- como se describe en la presente está enlazado a Q que es -S(0)2- o -C(O)-. Ejemplos particulares para esta modalidad incluyen derivados de fenalquilamina de la invención donde R es R1-S(0)2-Y-A2- o R1-C(0)-Y-A2-.
X4 es -O-, -NR9-, -S-, o >CH2. De acuerdo con una modalidad particular, X4 es -O- o -NR9-.
En los derivados de fenalquilamina de fórmula (I), n es cero, 1 o 2. De acuerdo con una modalidad particular, n es 1.
En los derivados de fenalquilamina de fórmula (II), m es cero, 1 o 2. De acuerdo con una modalidad particular, m es 1 o 2.
De acuerdo con una modalidad particular, los derivados de fenalquilamina de fórmula (I) tienen una de las siguientes fórmulas: En las fórmulas, R1, W, A1, Q, Y, A2, R6, R2, R3, X2, X3, R5, Y1, Y2, R a, R4 son como se define en la presente.
De acuerdo con una modalidad particular adicional, los derivados de fenalquilamina de fórmula (II) tienen una de las siguientes fórmulas: En las fórmulas, R , W, A1, O, Y, A2, R6, R2, R3, X2, X3, R5, Y, Y2, R4a, R4, son como se define en la presente.
En los derivados de fenalquilamina de fórmula (I) o (II), la mitad de alquilamina puede, en principio, enlazarse a la mitad de benceno en cualquier posición disponible: En las fórmulas, R1, W, A1, Q, Y, A2, X1, X4, n, m, R6, R X2, X3, R5, Y1, Y2, R a, R4 son como se define en la presente Preferidos particularmente son los derivados fenalquilamina que tienen una de las siguientes fórmulas: do R5, Y, Y2, R4a, R4b son como se define en la presente.
En el anillo saturado, los derivados de fenalquilamina de la invención pueden sustituirse con uno o más que un radical R6. Si hay más de un radical R6, éstos pueden ser los mismos o diferentes radicales. Los derivados de fenalquilamina de la invención pueden por lo tanto representarse por la siguiente fórmula: donde R a, R , R , R independientemente tiene uno de los significados dados para R6, y R1, W, A1, Q, Y, A2, X1, X4, n, m, R2, R3, X2, X3, R5, Y1, Y2, R a, R b son como se define en la presente.
R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o dos radicales R6 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo- carbonilo. * Preferiblemente, R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En particular, R es hidrógeno.
Además de la mitad de aiquilamina, los derivados de fenalquilamina de la invención pueden tener uno o más de un sustituyente adicional enlazado al anillo de benceno. En estas posiciones, el esqueleto de los derivados de fenalquilamina puede así sustituirse con uno o más de un radical R2. Si hay más de un radical R2, éstos pueden ser los mismos o diferentes radicales. Los derivados de fenalquilamina de la invención pueden por lo tanto representarse por una de las siguientes fórmulas: donde R2a, R2, R2c, R2d independientemente tienen uno de los significados dados para R2, y R1, W, A1, Q, Y, A2, X1, X4, n, m, R6, R3, X2, X3, R5, Y1, Y2, R4a, R b son como se define en la presente.
R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de' carbono halogenado, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alq u ilsulf inilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminosulfonilo, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilamino de 2 a 6 átomos de carbono, nitro o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, o dos radicales R2 junto con los átomos del anillo a los cual se unen forman un anillo de 5 o 6 miembros.
Un anillo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente el cual es formado por dos radicales R2 junto con los átomos del anillo del anillo benceno al cual están unidos es, por ejemplo, un anillo benceno.
En relación con R2, el arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluyes arilo de 6 a 12 átomos de carbono, tal como fenilo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
En relación con R2, el heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, tal como morfolinilo, pirrolidinilo y piperidinilo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
Preferiblemente, R2 es hidrógeno, halógeno o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. En particular, R2 es hidrógeno o halógeno.
De acuerdo con una modalidad particular, los derivados de fenalquilamina de la invención tienen una de las siguientes fórmulas: donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X1, X4, n, m, R6, R2, R3, X2, X3, R5, Y, Y2, R4a, R4 son como se define en la presente.
R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En particular, R3 es hidrógeno, X2 es -O-, -NR7-, -S-, >CR 2aR 2b o un enlace.
Preferiblemente, X2 es >CR12aR12b.
X3 es -O-, -NR7-, -S-, >CR13aR 3b o un enlace. Preferiblemente, X3 es un enlace.
Así, es preferido si X2 es >CR12aR12b y X3 es un enlacé. , R 2a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o hidroxi. Preferiblemente, R 2a es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
R13a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o hidroxi. Preferiblemente, R13a es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En relación con R12a y R 3a, el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y amino.
En relación con R 2a y R13a, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye arilo de 6 a 12 átomos de carbono, tal como fenilo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. De acuerdo con una modalidad particular, R2 es hidrógeno.
R 3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. De acuerdo con una modalidad particular, R 3b es hidrógeno.
Alternativamente, R12a y R12b, o R1 a y R13b, juntos son carbonilo o, preferiblemente, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 1 ,3-propileno), donde un -CH2- de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono puede sustituirse por un átomo de oxígeno o -NR17- o NR 8.
En relación con R12a y R12b, o R13a y R 3b, el alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
De acuerdo con una modalidad particular, R 2a es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R12b es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R13a es alquilo ele 1 a 6 átomos de carbono y R13b es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
De acuerdo con una modalidad particular adicional, R 2a es hidrógeno y R1 es hidrógeno, o R13a es hidrógeno y R13 es hidrógeno.
De acuerdo con una modalidad particular adicional, R1 a y R12b juntos son 1 ,3-propileno sustituido opcionalmente, o R 3a y R13b juntos son 1 ,3-propileno sustituido opcionalmente.
R5 es arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo; 3-cianofenilo, 3-metilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4- metoxifenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-fluoro-5-clorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo o 3,4-diclorofenilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo ciclohexilo) o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente.
En relación con R5, el cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, tal como ciclopropilo o ciclohexilo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, CN, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
En relación con R5, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye arilo de 6 a 12 átomos de carbono, tal como fenilo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo F, Cl, Br), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo metilo), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado (por ejemplo trifluorometilo), CN, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metoxi), alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
En relación con R5, el heterociclilo de 3 a 12 átomos de. carbono sustituido en particular incluye heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, CN, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
En relación con R5, el heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono en particular es heteroarilo de 3 a 12 átomos de carbono.
Preferiblemente, R5 es arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, en particular como en los derivados de fenalquilamina de fórmula: donde R1 , W, A1, Q, Y, A2, X1, X4, n, m, R2, R3, X2, X3, Y, Y2, R4a R4b son como se define en la presente, y R2ia R2ib R2ic R2id R2ie independientemente son hidrógeno, halógeno (por ejemplo F, Cl o Br), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo metilo), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado (por ejemplo trifluorometilo), CN, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metoxi), amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
Es también preferido si R5 es heteroariló de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, en particular como en los derivados de fenalquilamina de fórmula: donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X1, X4, n, m, R2, R3, X2, X3, Y1, Y2, R4a, R4b son como se define en la presente, y R2 b, R21c, R21d, R21e independientemente son hidrógeno, halógeno (por ejemplo F, Cl o Br), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo metilo), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado (por ejemplo trifluorometilo), CN, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metoxi), amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
De acuerdo con una modalidad particular, la invención se relaciona con derivados de fenalquilamina de fórmula: donde R , W, A1, Q, Y, A2, X1, X4, n, m,. R2, R3, Y, Y2, R a, R b son como se define en la presente, R5 siendo preferiblemente arilo sustituido opcionalmente y en particular fenilo sustituido opcionalmente como se describe en la presente.
En relación con R5 o R21a, R21 , R2 c, R21d, R21e, el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo morfolinilo o piperidin ilo) .
De acuerdo con una modalidad particular, R21a, R21b, R21d, R2 e son hidrógeno y R2 c es diferente de hidrógeno (para-mono-sustitución).
De acuerdo con una modalidad particular adicional, R21a, R2ic R2I U p2ie son n¡c!rógeno V es diferente de hidrógeno (meta-mono-sustitución).
En relación con R21a, R21b, R21c, R2 d, R2 e, el heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono en particular incluye morfolinilo, imidazolilo y pirazolilo.
Y es un enlace o >CR aR 4 . De acuerdo con una modalidad, Y es un enlace.
Y2 es >CR15aR 5b.
Así, de acuerdo con una modalidad -Y-Y2- es >CR15aR 5b. R14a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o hidroxilo.
R b es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Alternativamente, R14a, R 4b juntos son carbonilo o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, donde uno o dos -CH2- del alquileno de 1 a 4 átomos de carbono puede sustituirse por un átomo de oxígeno o -NR20-.
R 5a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o hidroxilo.
R15b es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
De acuerdo con una modalidad particular, R 5a es hidrógeno y R15b es hidrógeno.
Alternativamente, R15a, R15b juntos son carbonilo o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, donde uno o dos -CH2- de alquileno de 1 a 4 átomos; de carbono puede sustituirse por un átomo de oxígeno o -NR20-.
En relación con R14a y R1 b, o R15a y R15b, el alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
R a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo o isopropilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilmetilo), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado (por ejemplo 2-fluorbetilo o 2,2,2-trifluoroetilo), hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CH2CN, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilo) , arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo bencilo), -CHO, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilcarbonilo, etilcarbonilo o isopropilcarbonilo), (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)carbonilo (por ejemplo fluorometilcarbonilo, di fluoro metilcarbonilo, tri fluorometilcarbonilo, 1 , 1 , 1 - trifluoroet-2-ilcarbonilo o 1 ,1 ,1-trifluoroprop-3-ilcarbonilo), arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono (por ejemplo fenilcarbonilo), alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo etoxicarbonilo o terc-butiloxicarbonilo), ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono (por ejemplo fenoxicarbonilo), alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -C( = NH)NH2, -C( = NH)NHCN, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono, amino, -NO o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo 3-oxetaniloJ.
Preferiblemente, R4a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo o isopropilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilmetilo) , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado (por ejemplo 2-fluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo), amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilo), CH2CN, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilo), arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo bencilo), alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilcarbonilo o isopropilcarbonilo), (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)carbonilo (por ejemplo fluorometilcarbonilo, difluorometilcarbonilo o trifluorometilcarbonilo), arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono (por ejemplo fenilcarbonilo), alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo etoxicarbonilo o terc-butiloxicarbonilo), ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono (por ejemplo fenoxicarbonilo), -C( = NH)NH2, -C( = NH)NHCN, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, -NO o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo 3- oxetanilo).
En particular, R4a es hidrógeno.
Alternativamente, R4a y R3 juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo metileno o 1,2-etileno, siendo un ejemplo adicional 1 ,3-propileno, 1 -oxo-1 ,2-etileno, 1 -oxo-1 ,3-propileno) de modo que R4a y R3 junto con la mitad de -Y-Y2-N- y el átomo C al cual R3 se enlaza forma un anillo heterocíclico que tiene, en particular, 4, 5, o 6 átomos del miembro del anillo (incluyendo el átomo de nitrógeno). Con R4a y R3 siendo juntos alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, tales derivados de fenalquilamina pueden representarse por la siguiente estructura parcial: donde A es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente y R , W, A1, Q, Y, A2, X1, X4, n', m, R2, R3, X2, X3, R5, Y1, Y2, R4b son como se define en la presente.
En relación con R4a y R3, el alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo fluoro), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono u oxo.
Alternativamente, Y es >CR 4aR14b y R4a y R a juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo metileno) de modo que R4a y R14a junto con la mitad de -C(R )-Y2-N- se enlazan forman un anillo heterocíclico que tiene, en particular, átomos del anillo de 4, 5, o 6 miembros (incluyendo el átomo de nitrógeno). Con R4a y R1 a siendo juntos alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, tal anillo puede representarse por la siguiente estructura parcial: donde A es de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente alquileno y R1, W, A1, Q, Y, A2, X1, X4, n, m, R2, .
R3, X2, X3, R5, Y1, Y2, R4b son como se define en la presente.
En relación con R a y R a, el alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo fluoro), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y oxo.
R4b es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, siendo un ejemplo adicional étilo), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono h logenado)carbonilo, arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -C( = NH)NH2, C( = NH)NHCN, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono, amino, -NO o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
Preferiblemente, R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo) o, especialmente si R4a y R3 juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, R4b es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, 2-propilo, 2,2,2-trimetiletilo), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado (por ejemplo 2-fluroetilo, 2,2-difluroetilo, 2,2,2-trifluroetilo),, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo 2-metoxietilo), (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)carbonilo (por ejemplo 2-fluroacetilo, 2,2-difluroacetilo, 2,2,2-trifluroacetilo) o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo etoxicarbonilo). En particular, R4 es hidrógeno.
Alternativamente, R a, R b juntos son alquiléno de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 1,4-butileno, 1 ,3-propileno, 2-fluoro-but-1 ,4-ileno o 1 -oxo-but-1 ,4-ileno), donde un -CH2- del alquiléno de 1 a 6 átomos de carbono puede sustituirse por un átomo de oxígeno (por ejemplo -CH"2-CH2-0-CH2-CH2-) o -NR16.
En relación con R a y R4b, el alquiléno de 1 a 6 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquiléno de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo fluoro o cloro), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, hidroxi y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R7 es hidrógeno.
R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 á¡tomos de carbono. Preferiblemente, R8 es hidrógeno.
R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo o etilo), cicioalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilo) , amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente p heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo 3-azetidinilo). Preferiblemente, R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo o etilo).
De acuerdo con una modalidad particular, R9 y R juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo 1 ,3-1 ,2-etileno -o propileno) de modo que R9 y R1 junto con el átomo en Q al cual R1 se enlaza y el átomo de nitrógeno al cual R9 se enlaza forman un anillo heterocíclico que tiene, en particular, átomos del anillo de 4, 5 o 6 miembros (incluyendo el átomo de nitrógeno y Q). Con W y A1 ambos siendo un enlace, tal anillo puede representarse por la siguiente estructura parcial: donde Q, A2, X1, son como s'e define en la presente (por ejemplo S(0)2) y n es 0, 1 , 2 , 3 o 4.
De acuerdo con una modalidad particular adicional, R9 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metileno o 1 ,3-propileno) que está enlazado a un átomo1 de carbono en A2 y A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono dé modo que R9 y por lo menos parte de A2 junto con el átomo de nitrógeno al cual R9 se enlaza forma un anillo heterocíclico que contiene N que tiene, en particular, átomos del anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros (incluyendo el átomo de nitrógeno). Tal anillo puede representarse por la siguiente estructura parcial: donde R1, W, A1 y Q son como se define en la presente, p es 1 o 2, r es 0, 1 o 2 y q es 0, 1 o 2. En esta modalidad particular, X1 preferiblemente es -O-. Las combinaciones particulares de p, r y q incluye p=1, r=0, q = 1; y p = 1 , r=0, q = 0. Alternativamente, p es 0, r es 3 y q es 1, con X1 siendo preferiblemente -O-.
R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R 0 es hidrógeno.
R 1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R 1 es hidrógeno.
Alternativamente, R9, R1 juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo etileno).
R 6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R16 es hidrógeno.
R17 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R 4 es hidrógeno.
R 8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R15 es hidrógeno.
R19 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 áto'mos de carbono (por ejemplo metilo).
Las modalidades particulares de los derivados de fenalquilamina de la invención resultan si en la fórmula (I) R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente; W es un enlace; A1 es un enlace; Q es -S(0)2-; Y es NR9; A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metileno); X1 -O-; X4 -O- o NR19; n es 1 ; R6 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R es hidrógeno; X2 es CR12aR12 ; X3 es un enlace; R5 es fe ni lo; Y1 es un enlace; Y2 es >CR15aR15b; R a es hidrógeno; R4b es hidrógeno; R12a es hidrógeno; R 2b es hidrógeno; R15a es hidrógeno; R15b es hidrógeno; y R19 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo).
Las modalidades particulares de los derivados de fenalquilamina de la invención resultan si en la fórmula (II) R1 es cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilmetilo), o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 1 -metil- ,2-diazol-4-ilo o 1 -metil-1 ,3-diazol-4-ilo); W es un enlace; A1 es un enlace; Q es -S(0)2- o -C(O)-; m es 2; R6 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; X2 es >CR12aR1 b; X3 es un enlace; R5 es fenilo; Y1 es un enlace; Y2 es >CR15aR15b; R4a es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo); R4b es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo); o R12a es hidrógeno; R12b es hidrógeno; R 5a es hidrógeno; y R15b es hidrógeno.
Los compuestos particulares de la presente invención son los derivados de fenalquilamina descritos en los ejemplos de preparación y sales toleradas fisiológicamente de los mismos. Éstos incluyen por cada ejemplo de preparación el compuesto ejemplificado así como la base libre correspondiente y cualquier otra sal tolerada fisiológicamente de la base libre (si el compuesto ejemplificado es una sal), o cualquier sal tolerada fisiológicamente de la base libre (si el compuesto ejemplificado es una base libre). Estos además incluyen enantiómeros, diastéreómeros, tautómeros y cualquier otra forma isomérica de los compuestos, se describen explícita o implícitamente.
Los compuestos particulares de la presente invención son los derivados de fenalquilaminas rígidas descritos en los ejemplos de preparación y sales de adición de ácido toleradas fisiológicamente de los mismos.
Los compuestos de fórmula (I) o (II) pueden prepararse por analogía a los métodos los cuales son bien conocidos en la técnica. Los métodos adecuados para la preparación de compuestos de fórmula (I) o (II) se explican en los siguientes. Esquemas de Reacción.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por analogía a los métodos los cuales son bien conocidos en la técnica. Un método adecuado para la preparación de compuestos de fórmula (I) se detalla en los siguientes Esquemas de Reacción. Las variables X1, X2, X3, X4, R2, R6 son como se define en la presente, L representa un sustituyente alquilo (por ejemplo Me, Et), L2 y L son grupos protectores adecuados (por ejemplo L2 = COOtBu y L= tBuMe2Si o Bn). El proceso , representado en el Esquema de Reacción 1 es útil para obtener fenalquilaminas de fórmula general 5, donde X1 es O y X4 es N.
Esquema de Reacción 1 Los compuestos de fórmula 2 pueden obtenerse mediante la reacción de sustitución con derivados , del ácido 2,3-dibromopropionico para producir estructuras tipo dihidrobenzoxazina de fórmuia 2 (J. Med. Chem. 2006, 49, 7095, Bioorg. & Med, Chem. Letters 2006, 16, 1338). La bromación de la cadena lateral (por ejemplo metilo) y protección de la anilina lleva a la estructurar 4. La reducción subsecuente del éster lleva a alcoholes de fórmula 5, los cuales pueden protegerse por el grupo protector adecuado L (por ejemplo L= tBuMe2Si o Bn). "' ¦ * ; El proceso representado en el Esquema de Reacción 2 es útil para obtener fenalquilaminas rígidas, donde las variables X1, X2, X3, X4, R5 son como se define en la presente, L es un grupo protector adecuado (por ejemplo COOtBu), y L representa un ácido carboxilico libre o un éster correspondiente (por ejemplo H, Me, Et, alquilo). Los compuestos de fórmula general 7 donde X1 y X4 son O por ejemplo se describen bien en la literatura y a menudo disponibles comercialmente.
Esquema de Reacción 2 A'-SOzCI Como se muestra en el Esquema de Reacción 2, el compuesto de fórmula general 7 puede reducirse fácilmente para dar el compuesto de fórmula general 8 mediante agentes reductores comunes (por ejemplo complejos de borano). La conversión al bromuro correspondiente a través de un protocolo de sustitución estándar (por ejemplo PBr3 en presencia de una base como Et3N) lleva a la fórmula 9. El nitrilo 10 puede obtenerse mediante una sustitución subsecuente con una sal de cianuro (por ejemplo NaCN). Una reacción de condensación tipo aldol subsecuente en presencia de una base (por ejemplo NaOEt) y un aldehido adecuado (por ejemplo benzaldehído) seguido por la reducción del doble enlace formado inicialmente produce las fenalquilaminas rígidas de fórmula 11. Los compuestos 11 pueden además convertirse a compuestos de fórmula 12 mediante una etapa de desprotección. Como se describe anteriormente, un protocolo de sustitución estándar con una fuente de bromo (por ejemplo PBr3 en presencia de una base como Et3N) puede proporcionar bromuros de fórmula 13, los cuales pueden transformarse fácilmente en las aminas de fórmula 14 a través de una sustitución de azida seguida por la reducción de PPh3 (Staudinger-protocol, Bioorg. & Med. Chem. Letters 2006, 16, 1338). La reacción con cloruros de sulfonilo lleva a las sulfonamidas correspondientes de fórmula 15. Los compuestos de fórmula general 16 pueden obtenerse mediante la reducción del nitrilo (por ejemplo complejos de borano, Níquel de Raney).
El proceso representado en el Esquema de Reacción 3 es útil para obtener fenalquilaminas rígidas, donde Y es un enlace, A2 es CH2 y Q es S02 (Journal of Organic Chemistry 1985, 50, 5184).
Esquema de Reacción 3: A partir del compuesto de fórmula' 13 los tioéteres correspondientes 17 pueden obtenerse mediante sustitución del bromuro por un nucleófilo de azufre adecuado (por ejemplo tiolatos de sodio). La oxidación a las sulfonas de fórmula 18 puede lograrse por el estado de los procedimientos de la técnica (por ejemplo Nal04, oxona, KMn04, ácido meta-clorobenzoico). Los compuestos de fórmula general 19¦ pueden entonces obtenerse a través de procedimientos de reducción como se describe antes (Esquema de Reacción 2).
El proceso representado en el Esquema de Reacción 4 es útil para obtener fenalquilaminas rígidas, donde Y y A1 son enlaces, A2 es CH2, Q es S02 y W es N.
Esquema de Reacción 4: A partir de compuestos de fórmula 13 los sulfonilcloruros correspondientes 20 pueden obtenerse como se describe en la literatura (Org. & Bioorg. Chem. 2007, 51, 1093). Las sulfamidas pueden obtenerse por el estado de la reacción de la técnica con una amina adecuada para dar el compuesto 21, el cual puede transformarse además en compuestos de fórmula 22 a través de procedimientos de reducción como describe anteriormente (Esquema de Reacción 2). \ Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse por analogía a los métodos los cuales son bien conocidos en la técnica. Un método adecuado para la preparación de compuestos de fórmula (II) se detalla en los siguientes Esquemas de Reacción. Las variables X2, X3, R5 son como se define en la presente y L es un grupo protector adecuado (por ejemplo L = COOtBu).
El proceso representado en el Esquema de Reacción 5 es útil para obtener fenalquilaminas rígidas, donde las variables X2, X3, R5 son como se define en la presente, L es un grupo protector adecuado (por ejemplo COOtBu), y l_i representa un ácido carboxílico libre o un éster adecuado (por ejemplo H, Me, Et, alquilo).
Esquema de Reacción 5 Como se muestra en el Esquema de Reacción 5, el compuesto de fórmula general 23 puede reducirse fácilmente para dar el compuesto de fórmula general 24 mediante agentes reductores comunes (por ejemplo complejos de borano). La conversión al bromuro correspondiente a través del protocolo de sustitución estándar (por ejemplo PBr3 en presencia de una base como Et3N) lleva a la fórmula 25. El nitrilo 26 puede obtenerse a partir del 25 por una sustitución subsecuente con una sal de cianuro (por ejemplo NaCN). Una reacción de condensación tipo aldol subsecuente en presencia de una bajo (por ejemplo NaOEt) y un aldehido adecuado (por ejemplo benzajdehído) seguido por la reducción del doble enlace formado inicialmente produce fenalquilaminas rígidas de fórmula 27. El compuesto 27 puede convertirse además a compuestos de fórmula general 32 como se exhibe en el Esquema de Reacción 6.
El proceso representado en el Esquema de Reacción 6 es útil para obtener los fenalquilaminas de fórmula II, donde Q es -S(0)2.
Esquema de Reacción 6 En el Esquema de Reacción 6, las variables R1, W, A1, R2, R4a, R4, X2, X3 son como se define en la presente y L es un grupo protector adecuado (por ejemplo L = COOtBu).: Como se muestra en el Esquema de Reacción anterior 6, el compuesto de fórmula general 28 experimenta fácilmente la división del grupo protector adecuado (por ejemplo COOtBu). La sulfonilación bajo condiciones básicas (por ejemplo DMAP, piridina) produce compuestos de fórmula general 30. La reducción subsecuente del nitrilo a las aminas correspondientes 31 se puede lograrse usando protocolos estándar (por ejemplo complejos de borano, Níquel de Raney, H2). La alquilación lleva a fenalquilaminas rígidas de fórmula general 32.
Los grupos protectores de amino adecuados son bien conocido en la técnica tal como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McÓmie, Plenum Press, 1973; y T. W. Greene & P. G. . Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Los compuestos de fórmula (I) tienen la capacidad de inhibir la actividad del transportador de glicina, en particular el transportador 1 de glicina (GlyTI).
La utilidad de los compuestos de acuerdo a la presente invención como inhibidores de la actividad del transportador de glicina, en particular la actividad de GlyTI, se puede demostrar por metodología conocida en la técnica. Por ejemplo, se pueden usar células recombinantes hGlyTI c_5_CHO que expresan GlyTIc humano para medir la captura de glicina y su inhibición (IC50) por un compuesto de fórmula (I) o (II).
Entre los compuestos de fórmula (I) o (II) aquellos que se. prefieren son los que logran una inhibición eficaz a bajas concentraciones. En particular, se prefieren los compuestos de fórmula (I) que inhiben el transportador 1 de glicina (GlyTI) a un nivel de IC5o < 1 µ???, más preferiblemente a un nivel de IC50 < 0.5 µ???, en particular preferiblemente a un nivel de IC50 < 0.2 µ??? y más preferiblemente a un nivel de IC50 < 0.1 µ???.
Los compuestos de fórmula (I) o (II) de acuerdo a la presente invención son por lo tanto útiles como productos farmacéuticos.
Por consiguiente, la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo inerte y un compuesto de fórmula (I) o (II).
La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) o (II) en la fabricación de un medicamento para inhibir el transportador de glicina GlyT1, y los métodos correspondientes para inhibir el transportador de glicina GlyT1.
El receptor de NMDA es central en un amplio intervalo de procesos del SNC, y ha sido descrito su rol en una variedad de enfermedades en humanos u otras especies. Los inhibidores de GlyT1 retrasan la eliminación de glicina de las sinapsis, provocando que aumente el nivel de glicina sináptica. Esto por el contrario aumenta la ocupación del sitio de unión de glicina en el receptor de NMDA, que aumenta la activación del receptor de NMDA seguido a la liberación de glutamato de la terminal presináptica. Los inhibidores del transporte de glicina y en particular los inhibidores del transportador de glicina GlyT1 son por lo tanto conocidos como útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos. Además, los receptores de glicina A desempeñan un papel en una variedad de enfermedades en humanos u otras especies. El aumento de las concentraciones extracelulares de glicina por inhibición del transporte de glicina puede incrementar la actividad de los receptores de glicina A. De esa manera, los inhibidores del transportador de glicina y en particular los inhibidores del transportador de glicina GlyT1, son útiles para tratar una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos.
La presente invención por lo tanto además se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) o (II) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurológico o psiquiátrico, y con los métodos correspondientes para el tratamiento de tales trastornos.
De acuerdo a una modalidad particular, el trastorno está asociado con la disfunción de neurotransmisión glicinérgica o glutamatérgica.
De acuerdo a otra modalidad particular adicional, el trastorno es uno o más de las siguientes condiciones o enfermedades: esquizofrenia o un trastorno p¿icótico que incluye esquizofrenia (paranoide, desorganizada, catatónica o no diferenciada), trastorno esquizofrénico, trastorno esquizoafectivo, trastorno ilusorio, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una condición médica general y trastorno psicótico inducido por sustancias, que incluye ambos síntomas positivo y negativo de esquizofrenia y otras psicosis, trastornos cognitivos que incluye demencia (asociado con enfermedad de Alzheimer, isquemia, demencia multi-infarto, trauma, problemas vasculares o ataque al corazón, enfermedad de VIH, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, hipoxia perinatal, otras condiciones médicas generales o abuso de sustancias); delirio, trastornos amnésicos o deficiencia cognitiva que incluye deterioro cognitivo relacionado con la edad; trastornos de ansiedad que incluye trastorno por estrés agudo, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, ataque de pánico, trastorno de pánico, trastorno por estrés post-traumático, trastorno de ansiedad por separación, fobia social, fobia específica, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y ansiedad debida a una condición médica general; trastornos relacionados con sustancias y comportamientos adictivos (que incluyen delirio inducido por sustancias, demencia persistente, trastorno amnésico persistente, trastorno psicótico o trastorno de ansiedad; tolerancia, dependencia o abstinencia de sustancias que incluyen alcohol, anfetaminas, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos o ansiolíticos); obesidad, bulimia nerviosa y trastornos alimenticios compulsivos; trastornos bipolares, trastornos del humor que incluyen trastornos depresivos; depresión que incluye depresión unipolar, depresión estacional y depresión post-parto, síndrome premenstrual (PEM, por sus siglas en inglés), y trastorno disfórico premenstrual (PDD, por sus siglas en inglés), trastornos del humor debido a una condición médica general, y trastornos del humor inducidos por sustancias; trastornos de aprendizaje, trastorno de desarrollo persuasivo que incluyfe trastorno autístico, trastornos de déficit de atención que incluyen trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH, por sus siglas en inglés) -y trastorno de conducta; trastornos de movimiento, que incluyen aquinesias y síndromes aquinéticos-rígidos (que incluyen enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos, parkinsonismo postencefalítico, parálisis supnanuclear progresiva, atrofia de múltiples sistemas, degeneración corticobasal, complejo de demencia parkinsonismo-ALS y calcificación de ganglios básales), parkinsonismo inducido por medicación (tal como parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, disquinesia tardía inducida por neurolépticos y tremor postural inducido por medicación), síndrome de Gilíes de la Tourette, epilepsia, espasmos musculares y trastornos asociados con espasticidad muscular o debilidad que incluye tremores; disquinesias [que incluyen tremor (tal como tremor por reposo, tremor postural y tremor intencional), corea (tal como corea de Sydenham, enfermedad de Huntington, corea hereditaria benigna, neuroacantocitosis, corea sintomática, corea inducida por fármacos y hemibalismo), mioclonía (que incluye mioclonía generalizada y mioclonía focal), tics (que incluye tics simples, tics complejos y tics sintomáticos), y distonía (que incluye distonía generalizada tal como distonía idiopática, distonía inducida por fármacos, distonía sintomática y distonía paroximal, y distonía focal tal como blefaroespasmo, distonía oromandibular, disfonía espasmódica, tortícolis espasmódica, distonía axial, distonía por calambre distónico de escritor y hemiplégica)]; incontinencia urinaria; daño neuronal que incluye daño ocular, retinopatía o degeneración macular del ojo, tinnitus, deterioro y pérdida auditiva, y edema cerebral; emesis; y trastornos del sueño que incluyen insomnio y narcolepsia.
De acuerdo a otra modalidad particular adicional, el trastorno es dolor, en particular de dolor crónico y especialmente dolor neuropáticos.
El dolor se puede clasificar como dolor agudo y crónico. El dolor agudo y dolor crónico difieren en su etiología, patofisiologia, diagnóstico y tratamiento.
El dolor agudo, el cual ocurre luego de una lesión de tejido, es autolimitante, sirve como una alerta para él tejido que se está dañando y que luego de la reparación del tejido generalmente disminuye. Hay síntomas psicológicos mínimos asociados con el dolor agudo excepto de la ansiedad leve. El dolor agudo es de naturaleza nociceptiva y se produce luego , de la estimulación química, mecánica y térmica de receptores de dolor A-delta y C- polimodal.
El dolor crónico, por otra parte, no tiene función biológica protectora. En lugar de ser el síntoma del daño del tejido es una enfermedad en sí mismo. El dolor crónico es imparable y no se autolimita y puede persistir durante años, quizás décadas luego de la lesión inicial. El dolor crónico puede ser refractario a muchos regímenes de tratamiento. Los síntomas psicológicos asociados con el dolor crónico incluyen ansiedad crónica, miedo, depresión, insomnio y deterioro de la interacción social. El dolor crónico no maligno es predominantemente de naturaleza neuropática e involucra daño al sistema nervioso periférico o central.
El dolor agudo y el dolor crónico son causados por diferentes procesos neurofisiológícos y por lo tanto tienden a responder a diferentes tipos de tratamiento. El dolor agudo puede ser de naturaleza somática o visceral. El dolor somático tiende a ser bien localizado, dolor constante y se describe como punzante, doloroso, pulsante o permanente. El dolor visceral, por otra parte, tiende a ser vago en su distribución, de naturaleza paroxística y usualmente se describe como profundo, doloroso, de naturaleza opresora o que produce cólicos. Los ejemplos de dolor agudo incluyen dolor post-operación, dolor asociado con trauma y el dolor de artritis. El dolor agudo generalmente responde al tratamiento con opioides o fármacos anti-inflamatorias no esferoides.
El dolor crónico, a diferencia del dolor agudo, se describe como ardiente, eléctrico, con hormigueo y de naturaleza punzante. Puede ser de presentación continuo o paroxístico. Lo característico del dolor crónico son alodinia e hiperalgesia . La alodinia es dolor que resulta de un estímulo que normalmente no produce una respuesta dolorosa, tal como un toque suave. La hiperalgesia es una sensibilidad aumentada a un estímulo normalmente doloroso. La hiperalgesia principalmente ocurre inmediatamente en el área de la lesión. Secundariamente la hiperalgesia ocurre en el área no dañada circundante a la lesión. Los ejemplos de dolor crónico incluyen síndrome de dolor regional complejo, dolor con origen de neuropatías periféricas, dolor postoperación, dolor de síndrome de fatiga crónica, dolor de cabeza del tipo tensión, dolor con origen en lesión de nervio mecánico y dolor severo asociado con enfermedades tal como cáncer, enfermedades metabólicas, enfermedad viral neurotrópica, neurotoxicidad, inflamación, esclerosis múltiple o cualquier dolor con origen como consecuencia de o asiociado a estrés o enfermedad depresiva.
A pesar que los opioides son baratos y eficaces, durante su uso se producen efectos secundarios que potencialmente amenazan la vida, más notablemente depresión respiratoria y rigidez muscular. Adicionalmente, las dosis de opioides que se pueden administrar están limitadas por náuseas, emesis, constipación, prurito y retención urinaria, que generalmente da como resultado que los pacientes elijan recibir un control del dolor subóptimo en lugar de sufrir estos efectos secundarios angustiantes. Adicionalmente, estos efectos secundarios generalmente dan como resultado que los pacientes requieran hospitalización extendida. Los opioides son altamente adictivos-y son fármacos reglamentados en muchos territorios.
Los compuestos de fórmula (I) o (II) son particularmente útiles en el tratamiento de esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión que incluyen depresión unipolar, depresión estacional y depresión post-parto, síndrome premenstrual (SPM , por sus siglas en inglés) y trastorno disfórico premenstrual (TDP, por sus siglas en inglés), trastornos del aprendizaje, trastorno de desarrollo persuasivo que incluye trastorno autístico, trastornos de déficit de atención que incluye trastorno de déficit de atención e hiperactividad, trastornos de tic que incluyen trastorno de Tourette, trastornos de ansiedad qué incluyen fobia y trastorno de estrés post-traumático, trastornos cognitivos asociados con demencia, demencia por SIDA, enfermedad de Alzheimer, Parkinson, Huntington, espasticidad, mioclonía, espasmo muscular, tinnitus y deterioro y pérdida auditiva son de particular importancia.
Los trastornos cognitivos particulares son demencia, delirio, trastornos amnésicos y deterioro cognitivo que incluye deterioro cognitivo relacionado con la edad.
Los trastornos de ansiedad particulares son trastorno de ansiedad generalizado, trastorno obsesivo-compulsivo y ataque de pánico.
La esquizofrenia o patologías de psicosis particulares son esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica o indiferenciada y desórdenes inducidos por sustancias.
Los desórdenes neurológicos particulares que se pueden tratar con los compuestos de fórmula (I) o (II) incluyen en particular un trastorno cognitivo tal como demencia, deterioro cognitivo, trastorno de déficit de atención e hiperactividad .
Los trastornos psiquiátricos particulares que se pueden tratar a los compuestos de fórmula (I) o (II) incluyen en particular un trastorno de ansiedad, un trastorno del humor tal como depresión o un trastorno bipolar, esquizofrenia, un trastorno psicótico.
En el contexto del tratamiento, el uso de acuerdo a la invención de los compuestos de fórmula (I) o (II) involucra un método. En este método, se administra una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula (I) o (II), en general formulado de acuerdo a la práctica farmacéutica y veterinaria, al individuo a ser t.ratado, preferiblemente un mamífero, en particular un humano. Que tal tratamiento sea indicado, y en qué forma se realice, depende del caso individual y es asunto de evaluación médica (diagnóstico) que tiene en cuenta los signos, síntomas y/o anomalías que estén presentes, los riesgos de desarrollar signos, síntomas y/o anomalías particulares, y otros factores.
En general, el tratamiento se lleva a cabo por medio de la administración única o repetida diariamente, cuando sea apropiado junto, o alternando, con ¡otros fármacos o preparaciones que contienen fármacos.
La invención también se refiere a la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de un individuo, preferiblemente un mamífero, en particular un humano. Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) o (II) se administran habitualmente en la forma de composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo inerte (por ejemplo un excipiente farmacéuticamente aceptable) junto con al menos un compuesto de acuerdo a la invención y, cuando resulta apropiado, otras fármacos. Estas composiciones pueden, por ejemplo, ser administradas oralmente, rectajmente, transdérmicamente, subcutáneamente, intravenosamente, intramuscularmente o intranasalmente.
Los ejemplos de formulaciones farmacéuticas adecuadas son formas medicinales sólidas, tal como polvos, granulos, tabletas, en particular tabletas recubiertas, grajeas, bolsitas, caché, tabletas recubiertas con azúcar, cápsulas, tal como cápsulas de gelatina dura y cápsulas de gelatina blanda, supositorios o formas medicinales vaginales, formas medicinales semisólidas, tal como ungüentos, cremas, hidrogeles, pastas o emplastos, y también formas medicinales líquidas, tal como soluciones, emulsiones, en particular emulsiones aceite en agua, suspensiones, por ejemplo lociones, preparaciones para inyecciones y preparaciones para infusión, y gotas para los ojos y gotas para los oídos. También se pueden usar dispositivos de liberación implantados para la administración de inhibidores de acuerdo a la invención. Adicionalmente, también es posible usar liposomas o microesferas.
Cuando se producen las composiciones, los compuestos de acuerdo a la invención opcionalmente se mezclan o diluyen con uno o más transportadores (excipientes). Los transportadores (excipientes) pueden ser materiales sólidos, semisólidos o líquidos que sirven como vehículos, transportadores o medio para el compuesto activo.
Los transportadores adecuados (excipientes) se listan en las monografías medicinales de especialistas. :Adicionalmente, las formulaciones pueden comprender sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, tal como agentes de humectación; agentes emulsificantes y de suspensión; conservadores; antioxidantes; antiirritantes; agentes quelantes; auxiliares de recubrimiento; estabilizantes de emulsión; formadores de i películas; formadores de gel; agentes enmascaramiento de olor; correctores de sabor; resina; hidrocóloides; solventes; solubilizantes; agentes neutralizantes; aceleradores de difusión; pigmentos; compuestos de amonio cuaternario; agentes que permiten a la piel recuperar/conservar su contenido graso; materiales en crudo para ungüentos, cremas b aceites; derivados de siliconas; auxiliares para esparcir; estabilizantes; esterilizantes; bases para supositorios; auxiliares de tabletas, tal como aglutinantes, rellenos, deslizantes, desintegrantes o recubrimientos; propelentes; agentes de secado; opacificantes; espesantes; ceras; plastificantes y aceites minerales blancos. Una formulación respecto a esto está basada en el conocimiento especializado como se describe, por ejemplo, en Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Enciclopedia de sustancias auxiliares para farmacia, cosméticos y campos relacionados], 4ta edición, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996.
Los compuestos de fórmula (I) o (II) también pueden ser adecuados para combinar con otros agentes térapéuticos.
Por lo tanto, la presente invención también proporciona: i) una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) con uno o más agentes terapéuticos adicionales; ii) una composición farmacéutica que comprende un producto combinado según se definió anteriormente en i) y por lo menos un vehículo, diluyente o excipiente; iii) el uso de una combinación según se definió anteriormente en i) la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno, enfermedad o condición según se definieron en la presente; iv) una combinación según se definió anteriormente en i) para utilizar en el tratamiento o prevención de un trastorno, enfermedad o condición según se definieron en la presente; v) un conjunto de elementos para utilizar en el tratamiento de un trastorno, enfermedad o condición según se definieron en la presente, que comprende una primera forma de dosificación que comprende un compuesto de fórmula (I) o (II) y una o más formas de dosificación adicionales, cada una de las cuales comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales para una administración terapéutica simultánea, vi) una combinación según se definió anteriormente en i) para utilizar en terapia; vii) un método para tratar o prevenir un trastorno, enfermedad o condición según se definieron en la presente que comprende administrar una cantidad eficaz de una combinación según se definió anteriormente en i); viii) una combinación según se definió anteriormente en i) para tratar o prevenir un trastorno, enfermedad o condición según se definieron en la presente.
Las terapias de combinación de la invención se pueden administrar como coadyuvantes. "Administración como coadyuvantes" significa la administración simultánea o superpuesta de cada uno de los componentes en forma de composiciones farmacéuticas o dispositivos separados. En general, aquellos expertos en la técnica y en la presente se hacen referencia a este régimen de administración terapéutica de dos o más agentes terapéuticos como una administración terapéutica de coadyuvantes; y también se le conoce como administración terapéutica complementaria (add-on). Cualquiera de los regímenes de tratamiento en los cuales un paciente recibe una administración terapéutica por separado pero simultánea o superpuesta de los compuestos de fórmula (I) o (II) y por lo menos un agente terapéutico adicional, y todos ellos, se encuentran dentro del alcance de la presente invención. En una forma de modalidad de administración terapéutica de coadyuvantes tal como se describe en la presente, típicamente se estabiliza a un paciente con la administración terapéutica de uno o más de los componentes durante un período de tiempo y luego este recibe una administración de otro componente.
Las terapias de combinación de la inivención también se pueden administrar de manera simultánea. "Administración simultánea" significa un régimen de tratamiento donde los componentes individuales se administran juntos, ya sea en la i forma de una única composición farmacéutica o un único dispositivo que comprende o que contiene ambos componentes, o como composiciones o dispositivos por separado, cada uno de los cuales comprende a uno de los componentes, administrados de manera simultánea. Tales combinaciones1 de componentes individuales separados para la administración simultánea de una combinación se pueden proporcionar en la forma de un conjunto de elementos.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar un trastorno psicótico por administración terapéutica de compuestos de fórmula (I) o (II) como coadyuvantes a un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente antipsicótico. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) o (II) en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica de coadyuvantes para tratar un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente antipsicótico. La invención también proporciona compuestos de fórmula (I) o (II) para utilizar en la administración terapéutica de coadyuvantes para tratar un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente antipsicótico.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar un trastorno psicótico por administración terapéutica de coadyuvantes de por lo menos un agente antipsicótico a un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I) o (II). En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de por lo menos un agente antipsicótico en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica de coadyuvantes para tratar un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I) o (II). La invención también proporciona por lo menos un agente antipsicótico para la administración terapéutica de coadyuvantes para tratar un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica ; de compuestos de fórmula (I) o (II).
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar un trastorno psicótico por administración terapéutica simultánea de compuestos de fórmula (I) o: (II) en combinación con por lo menos un agente antipsicótico. La invención también proporciona el uso de una combinación de compuestos de fórmula (I) o (II) y por lo menos un agente antipsicótico en la fabricación de un- medicamento para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención también proporciona una combinación de compuestos de fórmula (I) o (II) y por lo menos un agente antipsicótico para (a administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención también proporciona él uso de compuestos de fórmula (I) o (II) en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con por lo menos un agente antipsicótico en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención también proporciona compuestos de fórmula (I) o (II) para utilizar en la administración terapéutica; simultánea con por lo menos un agente antipsicótico en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención también proporciona el uso de por lo menos un agente* antipsicótico en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) o (II) en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención también proporciona por lo menos un agente antipsicótico para la administración térapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) o (II) en el tratamiento de un trasto'rno psicótico. „ En otros aspectos adicionales, la invención proporciona un método para tratar un trastorno psicótico por administración terapéutica simultánea de una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula (I) o (ll)i y por lo menos un estabilizador del estado de ánimo o un agente antimaníaco, una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula (I) o (II) y por lo menos un estabilizador del estado de ánimo o un agente antimaníaco, el uso de una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula (I) o (II) y por lo menos un estabilizador del estado de ánimo o un agente antimaníaco en la fabricación de un medicamento para tratar un, trastorno psicótico, y una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula (I) o (II) y por lo menos un estabilizador del estado de ánimo o un agente antimaníaco para utilizar en el tratamiento de un trastorno psicótico.
Los agentes antipsicóticos incluyen fármacos antipsicótico tanto típicos como atípicos. Los ejemplos de fármacos antipsicótícas que son útiles en la presente invención incluyen, pero de manera no taxativa: butirofenonas, como por ejemplo haloperidol, pimozida, y droperidol; fenotiazinas, como por ejemplo clorpromazina, tioridazina, ^mesoridazina, trifluoperaziná, perfenazina, flufenazina, thiflupromazina, proclorperazina , y acetofenazina; tioxantenos, como por ejemplo tiotixeno y clorprotixeno; tienobenzodiazepinas; dibenzodiazepinas; benzisoxazols; dibenzotiazepinas; imidazolidinonas; benziso-tiazolil-piperazinas; triazinas tal como lamotrigina, dibenzoxazepinas, como por ejemplo loxapina; dihidroindolonas, como por ejemplo molindona; aripiprazol; y derivados de los mismos que poseen actividad antipsicótica.
Los ejemplos de marcas comerciales y proporcionadores de las fármacos antipsicóticas seleccionadas son los siguientes: clozapina (que se puede obtener con la marca comercial CLOZARIL®, de Milán, Zenith Goldline, UDL, Novartis); olanzapina (que se puede obtener con la marca comercial ZYPREX®, de Lilly); ziprasidona (que se puede obtener con la marca comercial GEODON®, de Pfizer); risperidona (que se puede obtener con la marca comercial RISPERDAL®, de Janssen); fumarato de quetiapina (que se puede obtener con la marca comercial SEROQUEL®, de AstraZeneca); haloperidol (que se puede obtener con la marca comercial HALDOL®, de Ortho-McNeil); clorpromazina (que se puede obtener con 'la marca comercial THORAZINE®, de SmithKIine Beecham (GSK)); flufenazina (que se puede obtener con la marca comercial PROLIXIN®, de Apothecon, Copley, Schering, Teva, y American Pharmaceutical Partners, Pasadena); tiotixeno (que se puede obtener con la marca comercial NAVANE®, de Pfizer); trifluoperazina (10-[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]-2-(trifluorometil)fenotiazina como diclorhidrato, que se puede obtener con la marca comercial STELAZINA , de Smith Klein Beckman); perfenazina (que se puede obtener con la marca comercial TRILAFON®; de Schering); tioridazina (que se puede obtener con la marca comercial MELLARI L®; de Novartis, Roxane, HiTech, Teva, y Alfarma); molindona (que se puede obtener con la marca comercial MOBAN®, de Endo); y loxapina (que se puede obtener con la marca comercial LOXITANE(D; from Watson). Además, se pueden utilizar benperidol (Glianimon®), perazina (Taxilan®) o melperona (Eenlazarpan®). Otras fármacos antipsicóticas incluyen promazina (que se puede obtener con la marca comercial SPARINE®), triflurpromazina (que se puede obtener con la marca comercial VESPRI N®), clorprotixeno (que se puede obtener con la marca comercial TARACTAN®), droperidol (que se puede obtener con la marca comercial INAPSINE®), acetofenazina (que se puede obtener con la marca comercial TINDAL®), proclorperazina (que se puede obtener con la marca comercial COMPAZINE®), metotrimeprazina (que se puede obtener con la marca comercial NOZINAN®), pipotiazina (que se puede obtener con la marca comercial PIPOTRIL®), ziprasidona, y hoperidona.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer por administración terapéutica de compuestos de fórmula (I) o (II) como coadyuvantes a un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. En un aspecto adicional, la invención proporciona él uso de compuestos de fórmula (I) o (II) en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo' tal como la enfermedad de Alzheimer en un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona compuestos de fórmula (I) o (II) para utilizar en la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer por administración terapéutica de coadyuvantes de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer a un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I) o (II). En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I) o (II). La invención también proporciona por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer para la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo^ tal como la enfermedad de Alzheimer en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I) o (II).
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer por administración terapéutica simultánea de compuestos de fórmula (I) o (II) en combinación con por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona el uso de una combinación de compuestos de fórmula (I) o (II) y por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona una combinación de compuestos de fórmula (I) o (II) y por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) o (II) en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona compuestos de fórmula (I) o (II) para utilizar en la administración terapéutica simultánea con por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona el uso de porjo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) o (II) en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad; de Alzheimer. La invención también proporciona por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer para la administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) o (II) en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer.
Los ejemplos de agentes adecuados para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer que son útiles en la presente invención incluyen, pero de manera no taxativa: inhibidores de colinesterasa, agentes dirigidos hacia receptores nicotínicos ó muscarínicos de acetilcolina, receptores de NMDA, formación de amiloides, disfunciones mitocondriales, actividad de calpaína asociada con enfermedad, inflamación neurológica, receptores del factor de necrosis tumoral, NF-kappaB, receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma, variante 4 de Apolipoproteína E (ApoE4), aumento de actividad del eje ¡HPA asociado con enfermedad, descargas epilépticas, disfunción vascular, factores de riesgo vascular, y estrés oxidativo.
Los inhibidores de colinesterasa adecuados que se pueden i utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen por ejemplo tacrina, donepezilo, galantamina y rivastigmina.
Los agentes dirigidos hacia los receptores de NMDA adecuados que se pueden utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen por ejemplo memantina.
Los agentes que afectan el aumento de actividad del eje HPA adecuados que se puede utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen por ejemplo antagonistas de CRF1 o antagonistas de V1b.
Por lo tanto, en un aspecto adicional la invención proporciona un método para tratar dolor por administración terapéutica de compuestos de fórmula (I) o (II) como coadyuvantes a un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) o (II) en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de dolor en un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor. La invención también proporciona compuestos de fórmula (I) o (II) para utilizar en la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de dolor en un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar dolor por administración terapéutica de coadyuvantes de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor a un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I) o (II). En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de dolor en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I) o (II). La invención también proporciona por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor para la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de dolor en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I) o (II).
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar dolor por administración terapéutica simultánea de compuestos de fórmula (I) o (II) en combinación con por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor. La invención también proporciona el uso de una combinación de compuestos de fórmula (I) o (II) y por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de dolor. La invención también proporciona una combinación de compuestos de fórmula (I) o . (ll).„ y por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de: dolor. La invención también proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) o (II) en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor en el tratamiento de dolor. La invención también proporciona compuestos de fórmula (I) o (II) para utilizar en la administración terapéutica simultánea con por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor en el tratamiento de dolor. La invención también proporciona el uso de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) o (II) en el tratamiento de dolor. La invención también proporciona por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor para la administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) o (II) en el tratamiento de dolor.
Los ejemplos de agentes adecuados para el tratamiento de dolor que son útiles en la presenté invención incluyen, pero de manera no taxativa: NSAID (fármacos antiinflamatorias no esteroides), fármacos anticonvulsivas tal como carbamazepina y gabapentina, bloqueantes del canal de sodio, fármacos antidepresivas, cannabinoides y anestésicos locales.
Los agentes adecuados para utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen por ejemplo celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, paracetamol, tramadol, metadona, venlafaxina, imipramina, duloxetina, buprppion, gabapentina, pregabalina, lamotrigina, fentanilo, parecoxib, nefopam, remifentanilo, petidina, diclofenac, rofecoxib, nalbufina, sufentanilo, petidina, diamorfina y butorfanol.; Aquellos expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de acuerdo a la invención se pueden utilizar de manera ventajosa en conjunto con uno o más agentes i ? terapéuticos adicionales, por ejemplo, agentes antidepresivos tal como antagonistas de 5HT3, agonistas de serotonina, antagonistas de NK-1, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI, por sus siglas en inglés), inhibidores de la recaptación de noradrenalina (SNRI, por sus siglas en inglés), antidepresivos tricíclicos, antidepresivos dopaminérgicos, antagonistas de H3, antagonistas de 5?~??, antagonistas de I 5HT1 B, antagonistas de 5HT1 D, agonistas de D1, agonistas de 1 y/o agentes anticonvulsivos, así como mejoradores de la cognición.
Los antagonistas de 5HT3 adecuados qüe se pueden utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen por ejemplo ondansetron, granisetron, metocloprajmida.
Los agonistas de serotonina adecuados que se pueden i utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen sumatriptan, rauwolscina, yohimbina, metoclopramida.
Los SSRI adecuados que se pueden utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina, zimeldina.
Los SNRI adecuados que se pueden utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen venlafaxina y reboxetina.
Los antidepresivos tricíclicos adecuadas que se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la invención i incluyen imipramina, amitriptilina, clomipramina y nortriptilina.
Los antidepresivos dopaminérgicos ,adecuados que se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la invención incluyen bupropion y aminaptina.
Los agentes anticonvulsivos adecuados que se pueden utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen por ejemplo divalproex, carbamazepina y diazepam.
Los siguientes ejemplos sirven para explicar la invención sin limitarla.
Los compuestos se caracterizaron por espectroscopia de masa, generalmente registrado por medio de HPLC-EM en un gradiente rápido sobre material C18 (modo de ionización por electropulverización (ESI, por sus siglas en inglés)).
Ejemplos de Preparación Ejemplo 1 : {2-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-ilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-fenilpropan-1 - amina} 1.1 7e"c-butil-7-(hidroximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-carboxilato Se agregaron a una solución de 0.245 mmoles de ácido 2-(terc-butoxicarbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-carbóxilico en 2 mi de THF seco a temperatura ambiente 0.736 mmoles de complejo de sulfuro de dimetilborano y se agitó la mezcla durante la noche. Se diluyó la mezcla con EtOAc y lavó con solución de Na2C03 saturado y salmuera Se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas combinadas, secaron sobre MgS04 y filtraron. La evaporación del solvente dio 60 mg de un aceite de color amarillo pálido (93%).
ESI-MS [M + Na+] = 286 Calculado para G15H2iN03 = 263 1.2 7erc-butil-7-(bromometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- i carboxilato Se agregaron a una solución de 0.380 mmoles de terc-butil-7-(hidroximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-óarboxilato en 2.5 mi de CH2CI2 a 0°C 1.139 mmoles de Et3N y 0.456 mmoles de tribromofosfina. Se dejó entibiar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se agregaron a la mezcla de reacción solución NaHC03 saturado y EtOAc.1 Se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas combinadas, secaron sobre MgS04 y filtraron. La evaporación del solvente dio 105 mg del material crudo el cual se purificó mediante cromatografía instantánea para producir 76 mg de aceite incoloro (61.3%).
ESI-MS [M + Na+] = 348/350 Calculado ; para C15H20BrNO2 = 326 .3 7erc-butil-7-(cianometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-carbo'xilato Se agregaron a una solución de 21.76 mmoles de rerc-butil-7-(bromometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-carboxilato en 80 mi de DMF a 0°C 65.3 mmoles de cianuro de sodio en pequeñas porciones. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregó la solución de salmuera a la mezcla y se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, secaron sobre MgS04 y filtraron. La evaporación del solvente dio 5.6 g de un aceite de color marrón. Se purificó el material mediante cromatografía instantánea para producir 1.63 g de un sólido de color amarillo; (27.5%).
ESI-MS [M + Na+] = 295 Calculado para C16H20N2O2 = 272 1.4 (Z)-ferc-butil-7-(1-ciano-2-fenil inil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato Se agregaron a una solución de 0.231 mmoles de terc-butil-7-(cianometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-carboxilato en 2 mi de etanol 0.278 mmoles de solución de NaOEt (21%) y 0.254 mmoles de benzaldehído. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla con etanol y H20, y se observó una precipitación blanca. Se filtró el sólido y lavó con etanol y H20. Se disolvió el sólido de color blanco en metanol. La evaporación del solvente dio 64 mg (77%) de material sólido.
ESI-MS [M + Na+] = 383 Calculado para C23H24 2O2 = 360 1.5 7~erc-butil-7-( 1 -ciano-2-feniletil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-carboxilato Se agregaron a una suspensión de 0.178 mmoles de (Z)-terc-butil-7-(1 -ciano-2-fenilvinil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-carboxilato en 2 mi de etanol a 0°C 0.178 mmoles de borohidruro de sodio. Se dejó entibiar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 3 d. Se vertió la mezcla en agua con hielo y se agregó ácido cítrico (5%) hasta acidez. Se éxtrajo la fase acuosa con EtOAc. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, secó sobre MgS04, y filtró. La evaporación del solvente dio 61.2 mg (95%) de un aceite de colora amarillo crudo ligeramente, el cual se presentó directamente a la desprotección de Boc. 1.6 3-fenil-2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoqu¡riolin-7-il)propanenitrilo Se disolvieron 0.171 mmoles de terc-butil-7-( 1 -ciano-2-fenilet¡l)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-carboxilato en 1.3 mi de ácido fórmico y agitaron a temperatura ambiente durante 1 h. i Después de la adición de solución de NaHCO,3 saturado se extrajo la mezcla con EtOAc. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgS04 y filtraron. La evaporación del solvente dio 38.5 mg de material sólido (86%). ¡ ESI-MS [M + H+] = 262 Calculado para Ci¿Hi8N2 = 263 1.7 2-(2-(1-metil-1 H-imidazol-4-ilsulforiil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-fenilpropanenitriló Se agregaron a una solución de 0.135 mmoies de 3-fenil-2-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)propanenitrilo en 2 mi de CH2CI2 0.203 mmoies de DMAP y 0.162 mmoies de cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se agregaron 0.162 mmoies adicionales de cloruro de 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonilo y se agitó la mezcla durante 3 d. Se diluyó la mezcla con CH2CI2 y lavó con HCI 1 N, NaHC03 saturado y H20. Se extrajeron las capas acuosas combinadas con CH2CI2- Se secó la fase orgánica combinada sobre MgS04 y filtró. La evaporación del solvente dio 90 mg del material crudo. Se purificó el material mediante cromatografía instantánea para producir 53 mg de un sólido de color blanco (97%).
ESI-MS [M + H+] = 406 Calculado para C22H22N402S = 407 1.8 2-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-ilsulfonil)-1 ,2,3,4-tetrah id roisoquinolin-7-il)-3-fenilpropan-1 -amina Se realizó la síntesis a partir de 0.123 mmoles de 2-(2-(1-met¡l-1H-imidazol-4-ilsulfonil)-1,2,3,4-tetrah¡droisoquinolin-7-il)-3-fenilpropanenitrilo, el cual se disolvió en THF (1 mi), después del cual se agregaron 0.37 mmoles de complejo THF de BH3 (1 M en THF) a 0°C. Se entibió la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se diluyó la mezcla con CH2CI2 y lavó con HCI 1 N, NaHC03 saturado y H20. Se extrajo la fase acuosa con CH2CI2. Se secó la fase orgánica combinada sobre MgS04 y filtró. La evaporación del solvente dio 50 mg del material crudo. Se purificó el material mediante cromatografía instantánea para producir 11 mg de un sólido de color blanco (22%).
ESI-MS [M + H+] = 41 1 Calculado para C22H26N402S = 410 Ejemplo 2. ¡ {2-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-ilsulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-fenilpropan-1 - amina} Se preparó 2-(2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-ilsulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-fenilpropan-1 -amina en analogía al ejemplo 1 usando cloruro de 1-metil-1 H-pirazol-4-sulfonilo en lugar de cloruro de 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonilo.
ESI-MS [M + H+] = 411 Calculado para C22H26N4O2S = 410. Ejemplo 3: 2-(2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-ilsulfonil)-1 ,2,3,4- i tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-fenilpropan-1-amina 3.1 2-(2-(ciclopropilmetilsulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-fenilpropanenitrilo Se preparó 2-(2-(ciclopropilmetilsulfonil)-1 ,2,3,4- I tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-fenilpropanonitrilo en analogía al ejemplo 1 usando cloruro ciclopropilmetansulfonilo en lugar de cloruro 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonilo.
ESI-MS [M + Na+] = 403 Calculado para C22H24N202S = 380 3.2 2-(2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-ilsulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-fenilpropan-1-amina Se disolvió 2-(2-(ciclopropilmetilsulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-fenilpropanenitriló en metanol e hidrogenó usando tecnología H-Cube (cartucho de Raney-Ni, 1 bar, modo de H2 completo). Se concentró la mezcla de reacción y se agregó HCI 1 N. Después se agregaron H20 y CH2CI2 y se extrajo la fase acuosa mediante CH2CI2. Se liofilizó la fase acuosa y dio 2.8 mg (8.7%) de un sólido higroscópico.
ESI-MS [M + H+] = 385 Calculado para C22H28 2O2S = 384 Ejemplo 4: N,N-dimetil-2-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-ilsulfonil)-1 ,2,3,4-tet ra hidroisoquinolin-7-il)-3-fenilpropan-1 - amina Se disolvieron 0.058 mmoles de 2-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-ilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-fenilpropan-1-amina (ejemplo 1) en 2 mi de metanol. Una solución de formaldehído (0.351 mmol, 37%) y se agregaron 0.351 mmoles de cianotrihidroborato de sodio y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó H20 a la mezcla de reacción y se extrajo la fase acuosa con CH2CI2- Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgS04 y filtraron. Se concentró el filtrado a 6 mg de material sólido crudo. Se lavó el sólido con diisopropiléter y disolvió en metanol. Se agregó una cantidad equimolar de HCI 1 N y se eliminaron los volátiles in vacuo. Se lavó el residuo con dietiléter, se disolvió en H20, acidificó con HCI 1 N y lavó con dietiléter adicional. Se liofilizó la fase acuosa para dar 4.6 mg del producto deseado (16.5%). ESI-MS [M + H+] = 439 Calculado para C24H30N4O2S = 438 Ejemplo 5: Yoduro de N,N,N-trimeti]-2-(2-(1-met¡l-1 H-pirazol-4-ilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro¡soquinolin-7-il)-3-fenilpropan-1-amino Se disolvieron 0.022 mmoles de 2-(2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-ilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-fenilpropan-1-amina (ejemplo 2) en 1 mi de acetonitrilo. A esta solución se agregaron 0.022 mmoles de yodometano y 0.044 mmóles de carbonato de cesio a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante la noche. Se agregaron H20 y CH2CI2, a la mezcla de reacción y se extrajo la fase acuosa con CH2CI2. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgS04 y filtraron. Se concentró el filtrado para producir 4 mg de material sólido crudo. Se lavó el sólido con dietiléter y secó in vacuo. Se obtuvieron 0.5 mg del producto deseado (4.6%).
ESI-MS [M + H+] = 453 Calculado para C25H33N402S = 453 Prueba biológica 1. [3H]-absorción de glicina en células CHO recombinantes que expresan GlyT1 humano: I Las células hGlyTI c_5_CH0 recombirjiantes que expresan GlyTIc humano se colocaron en placas en 20,000 células por pozo en microplacas de centelleo de Cytostar-T de 96 pozos (Amersham Biosciences) y cultivadas a subconfluencia durante 24 h. Para ensayos de absorción de glicina se aspiró el medio de cultivo y se lavaron las células una vez con 100 µ? de HBSS (Gibco BRL, #14025-050) con 5 nM de L-alánina (Merck #1007). Se agregaron 80 µ? de amortiguador de HBSS, seguido por 10 µ? de inhibidor o vehículo (10% de DIVISO) y ¡10 µ? de [3H]-glicina (TRK71, Amersham Biosciences) a una concentración final de 200 nM para iniciación de la absorción de glicina. Se colocaron las placas en una Wallaca Microbeta (PerkinElmer) y contaron continuamente mediante espectrometría dé centelleo de fase sólida durante hasta 3 horas. Se determinó la absorción no específica en presencia de 10 µ? de Org24598: Se hicieron los cálculos de Cl50 mediante análisis de regresión no lineal logístico de cuatro parámetros (GraphPad Prism) usando determinaciones dentro del intervalo de aumento lineal de la incorporación de [3H]- I glicina entre 60 y 120 min. 2. Ensayo de unión de radioligando' usando membranas celulares CHO recombinantes que expresan GlyT1 humano: Se determinó la unión del radioligando a membranas que expresan el transportador de GlyTIc humano como se describe en Mezler et al., Molecular Pharmacology 74: 1705-1715, 2008.
Los siguientes resultados se obtuvieron con los compuestos descritos en los ejemplos: i Tabla 1:

Claims (53)

REIVINDICACIONES i ¡ j Derivados de Fenalquilamina de fórmula (I) R es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 ¡átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, tri-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-silil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 6 ¡ átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de car Jono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionálmente)amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenad , ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)aminocarbonilo, arilaminocarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alcoxi de 1 i a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiisulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilamino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ariisulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfonilamino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilsulfonilamino de 3 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono, heterocicliloxi de 3 a 12 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, d i - (a Iq u i I o de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)carbonilamino, arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono, alquiisulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilamino, ariisulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono o heterociclilo de 3 I a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente; W es -NR8- o un enlace; ! A1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente o un enlace; Q es -S(0)2- o -C(O)-; 1 Y es -NR9- o un enlace; A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquileno de 1 a 4 átomos dle carbono-CO-, -CO-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-O-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-NR10-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente,. arileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, heteroarileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o un enlace; X1 es -O-, -NR11-, -S-, o >CH2; X4 es -O-, -NR19-, -S-, o >CH2; i n es 0, 1 , o 2; m es 0, 1 , o 2; R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de i carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o dos radicales R6 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo carbonilo; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de I í carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono! halogenado, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN,j alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniioxi de 2 a 6 átomos de carbono, ariló de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono, aminosulfonilo, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilamino de 2 a 6 átomos de carbono, nitro o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, o dos radicales R2 junto con los átomos del anillo al cual están unidos forman un anillo de 5 o 6 miembros; R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; X2 es -O-, -NR7-, -S-, >CR12aR12b o un enlace; X3 es -O-, -NR7-, -S-, >CR13aR13b o un enlace; R5 es arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente; Y1 es >CR 4aR14b o un enlace; Y2 es >CR15aR15b; R a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de arbono halogenado, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CH2CN, arilo de 6 a 12. átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, -CHO, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)carbonilo, arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -C( = NH)NH2, -C( = NH)NHCN, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6 a 12 átomos de carb;ono, amino, -NO o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono; o: R a, R3 i juntos son alquileno de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente; o R4a R14a ¡ i juntos son alquileno de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente; R4b es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomps de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CH2CN, -CHO, i alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)carbonilo, arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -C( = NH)NH2, -C( = NH);NHCN, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono, amino, -NO o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono; o R4a, R4b ! juntos son alquileno de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, donde un -CH2- de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono puede sustituirse por un átomo de oxígeno o -NR16; o R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6¡ átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalménte o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono; o R9, R1 juntos son alquileno de 1 a 4 átomos carbono; o R9 es alquileno que está enlazado a átomo de carbono en A2 y A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono; R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R9, R11 juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilámino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionajlmente o hidroxi; R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o juntos son carbonilo o alquileno de 1 á 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, donde un -CH2- de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono puede sustituirse por un átomo de oxígeno o -NR17-; R13a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono I sustituido opcionalmente, alquilamino de 1 á 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o hidroxi; i R13b es hidrógeno o alquilo, o 13a 13b juntos son carbonilo o alquileno de 1 á 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, donde un -CH2- de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono puede sustituirse por un átomo de oxígeno o -NR18-; R14a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o hidroxi; R1 d es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o p14a Rl4b juntos son carbonilo o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, donde uno o dos -CH2- de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono puede sustituirse por un átomo de oxígeno o -NR20-; R15a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o hidroxi; R 5d es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o p 15 a p 15 b juntos son carbonilo o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, donde uno o dos -CH2- de alquileno de
1 a 4 átomos de carbono puede sustituirse por un átomo de oxígeno o -NR20-; R16 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R17 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R18 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R 9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R20 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o una sal tolerada fisiológicamente de los mismos.
2. Compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, donde -Y-A2- comprenden por lo menos 1 o 2 átomos en la cadena principal .
3. Compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 o 2, donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, hidroxi, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o hjeterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente.¡
4. Compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde W es -N 8- e Y es un enlace, o W es un enlace e Y es -NR9-. j
5. Compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde A1 es un enlacé.
6. Compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde A1 es alquilenp de 1 a 6 átomos de carbono y W es -NR8-.
7. Compuesto como se reivindica en cualquiera de las donde R , W, A1, Q, Y, A2, X1, X4, n, R6, R2, R3, X2, X3, R5, Y1, Y' R 4a R 4b son como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6. !
8. Compuesto como se reivindica en la reivindicación 7, que tiene la fórmula ! donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X1; X4, n, R6, R2, R3, X2, X3, R5, Y1, Y2, R4a, R4b son como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
9. Compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono.
10. Compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde A2 es arileno de 6 a 12 átomos de carbono seleccionado del grupo que consiste de fen-1 ,4-ileno y fen-1 ,3-ileno, o heteroarileno de 6 a 12: átomos de carbono seleccionado del grupo que consiste de pirid-2,5-ileno y pirid-2 ,4-ileno.
11. Compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde X1 es -O- o -NR11, o X1 es >CH2 y A2 es un enlace.
12. Compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde R1-W-A -Q-Y-A2 es R1-S(0)2-NH-A2, R1-NH-S(0)2-A2, R -C(0)-NH-A2- o R1-NH-C(0)-A2-.
13. Compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde n es 1.
14. Compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde X4 es -O- o -NR19-.
15. Compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene la fórmula donde R1, W, A1, Q, m, R6, FL2, R3, X2, X3, R5, Y1, Y2, R4a, R4b son como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
16. Compuesto como se reivindica en la reivindicación 15, que tiene la fórmula i donde R1, W, A1, Q, m, R6, R2, R3, X?, X3, R5, Y1, Y2, R4a, R4 son como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
17. Compuesto como se reivindica ,en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, 15 o 16, donde R1-W-A1-Q- es R1-S(0)2-NH-, R1-NH-S(0)2-, R1-C(0)-NH- o R -NH-C(0)-.
18. Compuesto como se reivindica en cualquiera de las I reivindicaciones 1 a 6, o 15 a 17, donde m es 1 o 2. i
19. Compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, donde R6 eá hidrógeno.
20. Compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, donde R2 es hidrógeno o i halógeno.
21. Compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, donde R3 es hidrógeno.
22. Compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, donde X2 es CR aR12 .
23. Compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, donde X3 es un enlace.
24. Compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, donde R12a es h¡dró|geno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. ,
25. Compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, donde R12a, R12b juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente.
26. Compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, donde R5 es arilo sustituido opcionalmente o cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono i sustituido opcionalmente.
27. Compuesto como se reivindica en la reivindicación 26, que tiene la fórmula I !64 donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X1, X4, n, m, R6, R2, R3, X2, X3, Y1, Y2, R4a, R4b son como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26; y R21a,' R21b, R2 c, R2 d, R2 e son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquiló de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, CN, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
28. Compuesto como se reivindica ¡en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, donde Y1 es un enlace.
29. Compuesto como se reivindica én cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, donde Y2 es >CR 5aR 5b.
30. Compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 a 29, donde R4a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CH2CN, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CHO, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)carbonilo, arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, -C(=NH)NH2, -C( = NH)NHCN, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, -NO o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
31. Compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, donde R4a, R3 juntos son sustituidos opcionalmente alquileno de 1 a 4 átomos de carbono.
32. Compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, donde R4a, R1 a juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente.
33. Compuesto como se reivindica en la reivindicación 32, donde R es hidrógeno.
34. Compuesto como se reivindica en cualquiera de las i reivindicaciones 1 a 33, donde R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 i átomos de carbono.
35. Compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, donde R4a, R4b juntos son alquileno de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmenté, donde un -CH2- de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono puede sustituirse por un átomo de oxígeno.
36. Compuesto como se reivindica én cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, donde R15a es hidrógeno y R15b es hidrógeno.
37. Compuesto como se reivindica én cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, donde R15a y R15b juntos son carbonilo.
38. Compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, donde R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. '
39. Compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, donde R19 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
40. Compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, el cual es un compuesto de fórmula (I) donde R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente; W es un enlace; A1 es un enlace; Q es -S(0)2-; ¡ i i Y es NR9; ' A2 es alquileno de 1 a 4a átomos de car|bono- X1 -O- I X4 -O- o NR19; n es 1 ; R6 es hidrógeno; R2 es. hidrógeno; i R3 es hidrógeno; ; X2 es CR12aR b; X3 es un enlace; R5 es fenilo; Y1 es un enlace; Y2 es >CR 5aR15b; i R4a es hidrógeno; ; R4b es hidrógeno; R1 a es hidrógeno; R12 es hidrógeno; R 5a es hidrógeno; ¡ R15 es hidrógeno; y ¡ R19 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
41. Compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, i el cual es un compuesto de fórmula (II) donde R1 es cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o heterociclilo de 3 a¡12 átomos de carbono sustituido opcionalmente; W es un enlace; A1 es un enlace; Q es -S(0)2- o -C(O)-; m es 1 o 2; R6 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; Y1 es un enlace;' Y2 es >CR15aR15 ; 1 R a es hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4b es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; X2 es CR12aR12 ; ! X3 es un enlace; , R5 es fenilo; R12a es hidrógeno; R12b es hidrógeno; ¡ R15a es hidrógeno; y R 5b es hidrógeno.
42 El compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 , el cual es: 2-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-ilsulfonil)-1 ,2,3,4-tet ra hidroisoquinolin-7-il)-3-fenilpropan-1 -amina; 2-(2-(1 -metil-1 H-pi razo l-4-ilsulfon i l)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-fenilpropan-1 -amina; 2-(2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-ilsulfonil)-1 ,2,3,4- tetra h id roisoquinolin-7-¡l)-3-fenilpropan-1 -amina; N,N-dimetil-2-(2-(1-metil-1 H-imidazol-4-iilsulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-fenilpropan-1 -amina; N,N,N-trimetil-2-(2-(1 -metí 1-1 H-pirazol-4-ilsulfonil)-1 ,2,3,4-tetra h id roisoquinolin-7-il)-3-fenilpropan-1 -amina; o una sal tolerada fisiológicamente de los mismos.
43. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42, para uso en terapia.
44. La composición farmacéutica que comprende un i portador y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42.
45. Un método para inhibir el transportador de glicina GlyT1 en un mamífero en necesidad del misrjno el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42.
46. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42, en la fabricación de un medicamento para inhibir el transportador de glicina GLyT1. i
47. Un método para tratar un trastorno o neurológico o psiquiátrico o dolor en un paciente mamífero en necesidad del miso que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42. i
48. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42, en la fabricación de un medicamento para I 170 tratar un trastorno neurologico o psiquiátrico o dolor.
49. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42, para uso en un método para tratar un trastorno neurologico o psiquiátrico o dolor.
50. El método, uso o compuesto como se reivindica en I cualquiera de las reivindicaciones 43 a 49, donde el trastorno se asocia con disfunción de neurotransmisión glicinérgica o glutamatérgica.
51. El método, uso o compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 43 a 50, donde el trastorno neurologico es un trastorno cognoscitivo tal como demencia, deterioro cognoscitivo, o trastorno del déficit de atención. I
52. El método, uso o compuesto como se reivindica en la reivindicación 51, donde el trastorno del déficit de atención es un trastorno de déficit de atención con hiperactividad .
53. El método, uso o compuesto como se reivindica en cualquiera de cualquiera de las reivindicaciones 43 a 50, donde el trastorno psiquiátrico es un trastorno de ansiedad, un trastorno de humor tal como depresión, trastorno bip lar, esquizofrenia, o un trastorno psicótico.
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