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MX2012012259A - Ciertas amino-piridazinas, composiciones de las mismas y metodos de uso de los mismos. - Google Patents

Ciertas amino-piridazinas, composiciones de las mismas y metodos de uso de los mismos.

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MX2012012259A
MX2012012259A MX2012012259A MX2012012259A MX2012012259A MX 2012012259 A MX2012012259 A MX 2012012259A MX 2012012259 A MX2012012259 A MX 2012012259A MX 2012012259 A MX2012012259 A MX 2012012259A MX 2012012259 A MX2012012259 A MX 2012012259A
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MX
Mexico
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nrbrc
ora
nnrdc
alkyl
xll
Prior art date
Application number
MX2012012259A
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English (en)
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MX343264B (es
Inventor
Gustave Bergnes
Luke W Ashcraft
Bradley P Morgan
Zhe Yang
Scott Collibee
Jeff Gardina
Alex R Muci
Jeffrey Warrington
Chihyuan Chuang
Antonio Romero
Xiangping Qian
Pu-Ping Lu
Original Assignee
Cytokinetics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44834527&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2012012259(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Cytokinetics Inc filed Critical Cytokinetics Inc
Publication of MX2012012259A publication Critical patent/MX2012012259A/es
Publication of MX343264B publication Critical patent/MX343264B/es

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Abstract

Se proporciona compuestos de Fórmula I: (ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X y m son como se definen en la presente memoria. También se proporciona una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se proporcionan métodos de uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

CIERTAS AM1N0-PIRIDAZINAS, COMPOSICIONES DE LAS MISMAS Y MÉTODOS DE USO DE LOS MISMOS La presente solicitud reivindica beneficio de prioridad de las Solicitudes Provisionales de Estados Unidos N° 61/327.538, presentada el 23 de abril de 2010 y 61/412.302 presentada el 10 de noviembre de 2010, cada una de las cuales se incorpora por referencia en su totalidad para todos los fines.
El citoesqueleto de células musculares cardiacas y esqueléticas es único en comparación con el de todas las demás células. Consiste en una serie casi cristalina de proteínas citoesqueléticas compactada de forma estrecha denominada sarcómero. El sarcómero se organiza de forma elegante como una serie intercalada de filamentos finos y gruesos. Los filamentos gruesos se componen de miosina, la proteína motora responsable de transducir la energía química de la hidrólisis de ATP a fuerza y movimiento dirigido. Los filamentos finos se componen de monómeros de actina dispuestos en una serie helicoidal. Existen cuatro proteínas reguladoras unidas a los elementos de actina, que permiten que la contracción se module por iones de calcio. Un flujo de entrada de calcio intracelular inicia la contracción muscular; los filamentos gruesos y finos se deslizan cruzando uno sobre el otro impulsados por interacciones repetidas de los dominios motores de miosina con los filamentos finos de actina.
De las trece clases diferentes de miosina en células humanas, la clase de miosina II es responsable de la contracción de músculo esquelético, cardiaco y liso. Esta clase de miosina es significativamente diferente en composición de aminoácidos y en estructura global de la miosina en las otras doce clases distintas. La miosina II forma homodímeros dando como resultado dos dominios de cabeza globular unidos entre sí por una cola de superenrollamiento alfa helicoidal larga para formar el núcleo del filamento grueso del sarcómero. Las cabezas globulares tienen un dominio catalítico en el que las funciones de unión de actina y ATPasa de miosina tienen lugar. Una vez unido a un filamento de actina, la liberación de fosfato (cónfer ADP-Pi a ADP) señaliza un cambio en la conformación estructural del dominio catalítico que a su vez altera la orientación del dominio de brazo de palanca de unión a cadena ligera que se extiende desde la cabeza globular; este movimiento se denomina descarga de energía. Este cambio en la orientación de la cabeza de miosina en relación con la actina provoca que el filamento grueso del que es parte se mueva con respecto al filamento fino de actina al que está unido. La desunión de la cabeza globular del filamento de actina (regulado por Ca2+) acoplado con el regreso del dominio catalítico y la cadena ligera a su conformación/orientación de partida completa el ciclo catalítico, responsable del movimiento intracelular y la contracción muscular.
La tropomiosina y la troponina median el efecto del calcio sobre la interacción de actina y miosina. El complejo troponina está comprendido por tres cadenas polipeptídicas: troponina C, que se une a iones de calcio; troponina I que se une a actina; y troponina T, que se une a tropomiosina. El complejo troponina-tropomiosina esquelético regula los sitios de unión a miosina extendiéndose sobre varias unidades de actina a la vez.
La troponina, un complejo de los tres polipéptidos descritos anteriormente, es una proteína accesoria que está estrechamente relacionada con los filamentos de actina en músculo de vertebrados. El complejo troponina actúa junto con la forma muscular de tropomiosina para mediar la dependencia de Ca2+ de la actividad de miosina ATPasa y de ese modo regular la contracción muscular. Los polipéptidos de troponina T, I y C se nombran por sus actividades de unión a tropomiosina, inhibidora y de unión a calcio, respectivamente. La troponina T se une a tropomiosina y se cree que es responsable del posicionamiento del complejo de troponina en el filamento fino muscular. La troponina I se une a actina y el complejo formado por las troponinas I y T y la tropomioslna inhibe la interacción de actina y miosina. La troponina C esquelética es capaz de unir hasta cuatro moléculas de calcio. Los estudios sugieren que cuando el nivel de calcio en el músculo se eleva, la troponina C expone un sitio de unión para troponina I, separándola de la actina. Esto provoca que la molécula de tropomiosina cambie su posición también, exponiendo de este modo los sitios de unión a miosina en la actina y estimulando la actividad de miosina ATPasa.
El músculo esquelético humano se compone de diferentes tipos de fibras contráctiles, clasificadas por su tipo de miosina y denominadas fibras lentas o rápidas. La Tabla 1 resume las diferentes proteínas que componen estos tipos de músculo.
Tabla 1 *MHC llb no se expresa en músculo humano pero está presente en roedores y otros mamíferos.
En seres humanos sanos la mayoría de los músculos esqueléticos están compuestos de fibras tanto rápidas como lentas, aunque las proporciones de cada una varían según el tipo muscular. Las fibras esqueléticas lentas, con frecuencia denominadas fibras de tipo I, tienen más similitudes estructurales con el músculo cardiaco y tienden a usarse más para control postural y fino. Habitualmente tienen una mayor capacidad oxidativa y son más resistentes a fatiga con uso continuado. Las fibras musculares esqueléticas rápidas, con frecuencia denominadas fibras de tipo II, se clasifican en fibras oxidativas rápidas (Na) y glucolíticas rápidas (tipo llx/d). Aunque estas fibras musculares tienen diferentes tipos de miosina, comparten muchos componentes incluyendo las proteínas reguladoras de troponina y tropomiosina. Las fibras musculares esqueléticas rápidas tienden a ejercer mayor fuerza pero se fatigan más rápido que las fibras musculares esqueléticas lentas y son funcionalmente útiles para movimientos agudos, a gran escala tales como levantarse de una silla o corregir caídas.
La contracción muscular y la generación de fuerza se controlan a través de estimulación nerviosa mediante inervación de neuronas motoras. Cada neurona motora puede inervar muchas (aproximadamente 100-380) fibras musculares como un todo contráctil, denominado unidad motora. Cuando se requiere que un músculo se contraiga, las neuronas motoras mandan estímulos como impulsos nerviosos (potenciales de acción) desde el tronco encefálico o la médula espinal a cada fibra dentro de la unidad motora. La región de contacto entre las fibras musculares y los nervios es una sinapsis especializada denominada unión neuromuscular (NMJ). Aquí, los potenciales de acción despolarizante de membrana en el nervio se traducen en un impulso en la fibra muscular a través de la liberación del neurotransmisor acetilcolina (ACh). ACh desencadena un segundo potencial de acción en el músculo que se extiende rápidamente a lo largo de la fibra y en las invaginaciones en la membrana, denominadas túbulos T. Los túbulos T están conectados físicamente a reservas de Ca2+ dentro del retículo sarcoplásmico (SR) del músculo mediante el receptor de dihidropiridina (DHPR). La estimulación del DHPR activa un segundo canal de Ca2+ en el SR, el receptor de rianodina para desencadenar la liberación de Ca2+ de reservas en el SR al citoplasma muscular en el que puede interaccionar con el complejo troponina para iniciar la contracción muscular. Si la estimulación muscular se detiene, el calcio se vuelve a captar rápidamente en el SR a través de la bomba de Ca2+ dependiente de ATP, SERCA.
La función muscular puede verse comprometida en enfermedades por muchos mecanismos. Los ejemplos incluyen la fragilidad asociada con la vejez (denominada sarcopenia) y síndromes de caquexia asociados con enfermedades tales como cáncer, insuficiencia cardiaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedad renal crónica/diálisis. La disfunción muscular grave puede surgir de enfermedades neuromusculares (tales como Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALS), atrofia muscular espinal (SMA) y miastenia grave) o miopatías musculares (tales como distrofias musculares). Adicionalmente, la función muscular puede verse comprometida debido a déficits relacionados con la rehabilitación, tales como los asociados con la recuperación de cirugía (por ejemplo debilidad muscular posquirúrgica), reposo en cama prolongado o rehabilitación de apoplejía. Los ejemplos adicionales de enfermedades o afecciones en las que la función muscular se ve comprometida incluyen enfermedad vascular periférica (por ejemplo, claudicación), síndrome de fatiga crónica, síndrome metabólico y obesidad.
En consecuencia, existe una necesidad de desarrollo de nuevos compuestos que modulen la contractilidad muscular esquelética. Sigue habiendo una necesidad de agentes que exploten los nuevos mecanismos de acción y que tengan mejores resultados en términos de alivio de los síntomas, seguridad y mortalidad de pacientes, tanto a largo plazo como a corto plazo, y un índice terapéutico mejorado.
Se proporciona un compuesto de Fórmula I: Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X y m son como se definen en la presente memoria.
También se proporciona una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se proporcionan métodos para tratar una enfermedad o afección sensible a la modulación de la contractilidad del sarcómero esquelético, por ejemplo, modulación del complejo troponina del sarcómero del músculo esquelético rápido a través de una o más de miosina, actina, tropomiosina, troponina C, troponina I y troponina T esqueléticas rápidas, y fragmentos e isómeros de las mismas.
Como se usan en la presente memoria descriptiva, las siguientes palabras y frases pretenden tener generalmente los significados que se exponen a continuación, excepto en el grado en que el contexto en el que se usan indique otra cosa.
A lo largo de esta solicitud, a menos que el contexto indique lo contrario, las referencias a un compuesto de Fórmula I incluyen todos los subgrupos de Fórmula I definidos en la presente memoria, incluyendo todas las subestructuras, subgéneros, preferencias, realizaciones, ejemplos y compuestos particulares definidos y/o descritos en la presente memoria.
Las referencias a un compuesto de Fórmula I y a subgrupos del mismo incluyen formas iónicas, polimorfos, pseudopolimorfos, formas amorfas, solvatos, co-cristales, quelatos, isómeros, tautómeros, óxidos (por ejemplo, N-óxidos, S-óxidos), ésteres, profármacos, isótopos y/o formas protegidas de los mismos. "Forma cristalina", "polimorfo" y "nueva forma" pueden usarse indistintamente en la presente memoria, y pretenden incluir todas las formas cristalinas y amorfas del compuesto, incluyendo, por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos (incluyendo hidratos), co-cristales, polimorfos no solvatados (incluyendo anhidratos), polimorfos conformacionales y formas amorfas, así como mezclas de los mismos, a menos que se haga referencia a una forma cristalina o amorfa particular. En algunas realizaciones, las referencias a un compuesto de Fórmula I y a subgrupos del mismo incluyen polimorfos, solvatos, co-cristales, isómeros, tautómeros y/u óxidos de los mismos. En algunas realizaciones, las referencias a un compuesto de Fórmula I y a subgrupos del mismo incluyen polimorfos, sales, solvatos, y/o co-cristales de los mismos. En algunas realizaciones, las referencias a un compuesto de Fórmula I y a subgrupos del mismo incluyen isómeros, tautómeros y/u óxidos de los mismos. En algunas realizaciones, las referencias a un compuesto de Fórmula I y a subgrupos del mismo incluyen solvatos de los mismos. De forma análoga, el término "sales" incluye solvatos de sales de compuestos.
Por "opcional" u "opcionalmente" se entiende que el evento o circunstancia descrita posteriormente puede suceder, o no, y que la descripción incluye casos en los que el evento o circunstancia sucede y casos en los que no. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" incluye tanto "alquilo" como "alquilo sustituido" como se define en la presente memoria. Se entenderá por los expertos en la materia, con respecto a cualquier grupo que contiene uno o más sustituyentes, que dichos grupos no pretenden introducir ninguna sustitución o patrones de sustitución que sean estéricamente poco prácticos, sintéticamente no factibles y/o intrínsecamente inestables.
Cuando se da un intervalo de valores (por ejemplo, alquilo C1-6), se incluye cada valor dentro del intervalo, así como los intervalos intermedios. Por ejemplo, "alquilo Ci^ " incluye alquilo Ci, C2, C3, C4, C5, C6, Ci-6, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, Ci-5, C2-5, C3-5, C4-5, Ci-4, C2-4, C3-4, Ci-3, C2-3 y Ci-2- Cuando un resto se define como opcionalmente sustituido, puede estar sustituido por sí mismo o como parte de otro resto. Por ejemplo, si Rx se define como "alquilo C1-6 u Oalquilo C^, donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con halógeno", entonces tanto el grupo alquilo Ci-6 solo como el alquilo Ci-6 que forma parte del grupo Oalquilo Ci-6 pueden estar sustituidos con halógeno.
"Alquilo" incluye cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen el número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 20 átomos de carbono, o de 1 a 8 átomos de carbono, o de 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo Ci-6 incluye alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Cuando se nombra un resto alquilo que tiene un número especificado de carbonos, pretenden incluirse todas las versiones de cadena ramificada y lineal que tienen ese número de carbonos; por lo tanto, por ejemplo, "propilo" incluye n-propilo e isopropilo; y "butilo" incluye n-butilo, sec-butilo, isobutilo y t-butilo. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo y 3-metilpentilo. "Alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo que tienen de 1 a 6 carbonos.
"Haloalquilo" incluye cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, de 1 a 6 átomos de carbono) sustituidos con al menos un átomo de halógeno. En los casos en los que el grupo haloalquilo contiene más de un átomo de halógeno, los halógenos pueden ser iguales (por ejemplo, diclorometilo) o diferentes (por ejemplo, clorofluorometilo). Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero sin limitación, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,2-difluoroetilo, 2-cloroetilo, 2,2-dicloroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1 ,2-dicloroetilo, pentacloroetilo y pentafluoroetilo.
"Alquenilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, insaturado, que tiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, de 2 a 8, o de 2 a 6 átomos de carbono) y al menos un doble enlace carbono-carbono obtenido a partir de la retirada de una molécula de hidrógeno de átomos de carbono adyacentes del alquilo correspondiente. El grupo puede estar en la configuración cis o trans (configuración Z o E) alrededor de el(los) doble(s) enlace(s). Los grupos alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo, propenilo (por ejemplo, prop-1-en-1-ilo, prop-1-en-2-ilo, prop-2-en-1-ilo (alilo), prop-2-en-2-ilo) y butenilo (por ejemplo, but-1-en-1-ilo, but-1-en-2-ilo, 2-metil-prop-1-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1 ,3-dien-1-ilo, buta-1 ,3-dien-2-ilo). "Alquenilo inferior" se refiere a grupos alquenilo que tienen de 2 a 6 carbonos.
"Alquinilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, insaturado, que tiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, de 2 a 8 o de 2 a 6 átomos de carbono) y al menos un triple enlace carbono-carbono obtenido a partir de la retirada de dos moléculas de hidrógeno de átomos de carbono adyacentes del alquilo correspondiente. Los grupos alquinilo incluyen, pero sin limitación, etinilo, propinilo (por ejemplo, prop-1-in-1-ilo, prop-2-in-1-ilo) y butinilo (por ejemplo, but-1-in-1-ilo, but-1-in-3- ilo, but-3-in-1-ilo). "Alquinilo inferior" se refiere a grupos alquinilo que tienen de 2 a 6 carbonos.
"Cicloalquilo" indica un anillo carbocíclico, no aromático, totalmente saturado, que tiene el número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, de 3 a 10, o de 3 a 8, o de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los grupos cicloalquilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos). Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo y ciclohexilo, así como grupos de anillos puenteados y encerrados (por ejemplo, norbornano, biciclo[2.2.2]octano). Además, un anillo de un grupo cicloalquilo policíclico puede ser aromático, con la condición de que el grupo cicloalquilo policíclico esté unido a la estructura parental a través de un carbono no aromático. Por ejemplo, un grupo 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo (en el que el resto está unido a la estructura parental a través de un átomo de carbono no aromático) es un grupo cicloalquilo, mientras que 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-5-ilo (en el que el resto está unido a la estructura parental a través de un átomo de carbono aromático) no se considera un grupo cicloalquilo. A continuación se describen ejemplos of grupos cicloalquil policíclico que consisten de un grupo cicloalquilo fusionado a un anillo aromático.
"Cicloalquenilo" indica un anillo carbocíclico, no aromático, que contiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, de 3 a 10, o de 3 a 8, o de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo) y al menos un doble enlace carbono-carbono obtenido a partir de la retirada de una molécula de hidrógeno de átomos de carbono adyacentes del cicloalquilo correspondiente. Los grupos cicloalquenilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos). Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo y ciclohexenilo, así como grupos de anillos puenteados y encerrados (por ejemplo, biciclo[2.2.2]octeno).
Además, un anillo de un grupo cicloalquenilo policíclico puede ser aromático, con la condición de que el grupo alquenilo policíclico esté unido a la estructura parental a través de un átomo de carbono no aromático. Por ejemplo, inden-1-ilo (en el que el resto está unido a la estructura parental a través de un átomo de carbono no aromático) se considera un grupo cicloalquenilo, mientras que inden-4-ilo (en el que el resto está unido a la estructura parental a través de un átomo de carbono) no se considera un grupo cicloalquenilo. A continuación se describen ejemplos of grupos cicloalquenil policíclico que consisten de un grupo cicloalquenilo fusionado a un anillo aromático.
"Arilo" indica un anillo de carbono aromático que tiene el número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, de 6 a 12 o de 6 a 10 átomos de carbono. Los grupos arilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos). En algunos casos, los dos anillos de un grupo arilo policíclico son aromáticos (por ejemplo, naftilo). En otros casos, los grupos arilo policíclicos pueden incluir un anillo no aromático (por ejemplo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo) condensado con un anillo aromático, con la condición de que el grupo arilo policíclico esté unido a la estructura parental a través de un átomo del anillo aromático. Por lo tanto, un grupo 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-5-ilo (en el que el resto está unido a la estructura parental a través de un átomo de carbono aromático) se considera un grupo arilo, mientras que 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo (en el que el resto está unido a la estructura parental a través de un átomo de carbono no aromático) no se considera un grupo arilo. De forma análoga, un grupo 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-ilo (en el que el resto está unido a la estructura parental a través de un átomo de carbono aromático) se considera un grupo arilo, mientras que el grupo 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo (en el que el resto está unido a la estructura parental a través de un átomo de nitrógeno no aromático) no se considera un grupo arilo. Sin embargo, el término "arilo" no incluye o se solapa con "heteroarilo", como se define en la presente memoria, independientemente del punto de unión (por ejemplo, quinolin-5-ilo y quinolin-2-ilo son grupos heteroarilo). En algunos casos, arilo es fenilo o naftilo. En ciertos casos, arilo es fenilo. A continuación se describen otros ejemplos de grupos arilo que comprenden un anillo de carbono aromático condensado con un anillo no aromático.
"Aralquilo" se refiere a un resto que tiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, de 7 a 12 o de 7 a 10 átomos de carbono) en el que un resto arilo está unido a la estructura parental a través de un resto alquilo. El resto alquilo puede ser de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos incluyen, bencilo, fenetilo y 1-feniletilo.
"Heteroarilo" indica un anillo aromático que contiene el número indicado de átomos (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 12 o de 5 a 10 miembros) compuesto por uno o más heteroátomos (por ejemplo, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos) seleccionados entre N, O y S y en el que los átomos restantes del anillo son carbono. Los grupos heteroarilo no contienen átomos de S y O adyacentes. En algunas realizaciones, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es mayor que 2. En algunas realizaciones, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es mayor que 1. A menos que se indique otra cosa, los grupos heteroarilo pueden estar unidos a la estructura parental a través de un átomo de carbono o nitrógeno, según lo permita la valencia. Por ejemplo, "piridilo" incluye grupos 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, y "pirrolilo" incluye grupos 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo y 3-pirrolilo. Cuando está presente nitrógeno en un anillo de heteroarilo, puede existir, cuando la naturaleza de los átomos adyacentes y de los grupos lo permita, en un estado oxidado (es decir, N+-0"). Además, cuando está presente azufre en un anillo de heteroarilo, puede existir, cuando la naturaleza de los átomos adyacentes y de los grupos lo permita, en un estado oxidado (es decir, S+-0" o S02). Los grupos heteroarilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos).
En algunos casos, un grupo heteroarilo es monocíclico. Los ejemplos incluyen pirrol, pirazol, imidazol, triazol (por ejemplo, 1 ,2,3-triazol, 1 ,2,4-triazol, 1 ,2,4-triazol), tetrazol, furano, isoxazol, oxazol, oxadiazol (por ejemplo, 1 ,2,3-oxadiazol, 1 ,2,4-oxadiazol, 1 ,3,4-oxadiazol), tiofeno, isotiazol, tiazol, tiadiazol (por ejemplo, 1 ,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1 ,3,4-tiadiazol), piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina (por ejemplo, ,2,4-triazina, 1 ,3,5-triazina) y tetrazina.
En algunos casos, los dos anillos de un grupo heteroarilo policíclico son aromáticos. Los ejemplos incluyen indol, isoindol, indazol, benzoimidazol, benzotriazol, benzofurano, benzoxazol, benzoisoxazol, benzoxadiazol, benzotiofeno, benzotiazol, benzoisotiazol, benzotiadiazol, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina, 1 H-pirazolo[3,4-b]piridina, 3H-imidazo[4,5-b]piridina, 3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]p¡ridina, 1H-pirrolo[3,2-b]piridina, 1 H-pirazolo[4,3-b]piridina, 1 H-imidazo[4,5-b]piridina, 1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridina, 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina, 1H-pirazolo[3,4-c]piridina, 3H-imidazo[4,5-c]piridina, 3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-c]piridina, 1 H-pirrolo[3,2-c]piridina, 1 H-pirazolo[4,3-c]piridina, 1 H-imidazo[4,5-c]p¡rid¡na, 1 H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-c]pirid¡na, furo[2,3-b]piridina, oxazolo[5,4-bjpiridina, isoxazolo[5,4-b]piridina, [1 ,2,3]oxadiazolo[5,4-b]piridina, furo[3,2-b]piridina, oxazolo[4,5-b]piridina, isoxazolo[4,5-b]piridina, [1 ,2,3]oxadiazolo[4,5-b]piridina, furo[2,3-cjpiridina, oxazolo[5,4-c]piridina, isoxazolo[5,4-c]pihdina, [1 ,2,3]oxadiazolo[5,4-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, oxazolo[4,5-c]piridina, isoxazolo[4,5-c]piridina, [1 ,2,3]oxadiazolo[4,5-c]piridina, tieno[2,3-b]piridina, tiazolo[5,4-b]piridina, isotiazolo[5,4-b]piridina, [1 ,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridina, tieno[3,2-b]piridina, tiazolo[4,5-b]piridina, isotiazolo[4,5-bjpiridina, [1 ,2,3]tiadiazolo[4,5-b]piridina, tieno[2,3-c]piridina, tiazolo[5,4-c]piridina, isotiazolo[5,4-c]piridina, [1 ,2,3]tiadiazolo[5,4-c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tiazolo[4,5- c]pirid¡na, isotiazolo[4,5-c]piridina, [1 ,2,3]tiadiazolo[4,5-c]piridina, quinolina, isoquinolina, cinnoline, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, naftiridina (por ejemplo, 1 ,8-naftiridina, 1 ,7-naftiridina, 1 ,6-naftiridina, 1 ,5-naftiridina, 2,7-naftiridina, 2,6-naftiridina), imidazo[1 ,2-ajpiridina, 1 H-pirazolo[3,4-d]tiazol, 1 H-pirazolo[4,3-d]tiazol e ¡m¡dazo[2,1-b]tiazol.
En otros casos, los grupos heteroarilo policíclicos pueden incluir un anillo no aromático (por ejemplo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo) condensado con un anillo de heteroarilo, con la condición de que el grupo heteroarilo policíclico esté unido a la estructura parental a través de un átomo del anillo aromático. Por ejemplo, un grupo 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-ilo (en el que el resto está unido a la estructura parental a través de un átomo de carbono aromático) se considera un grupo heteroarilo, mientras que 4,5,6, 7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-5-ilo (en el que el resto está unido a la estructura parental a través de un átomo de carbono no aromático) no se considera un grupo heteroarilo. A continuación se describen ejemplos de grupos heteroarilo policíclico que consisten en un anillo de heteroarilo condensado con un anillo no aromático.
"Heterocicloalquilo" indica un anillo totalmente saturado, no aromático, que tiene el número indicado de átomos (por ejemplo, heterocicloalquilo de de 3 a 10 o de 3 a 7 miembros) compuesto por uno o más heteroátomos (por ejemplo, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos) seleccionados entre N, O y S y en el que los átomos restantes del anillo son carbono. Los grupos heterocicloalquilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos). Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen oxiranilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo. Cuando está presente nitrógeno en un anillo de heterocicloalquilo, puede existir, cuando la naturaleza de los átomos adyacentes y de los grupos lo permita, en un estado oxidado (es decir, N*-0 ). Los ejemplos Incluyen N-óxido de piperidinilo N-óxido de morfolinilo. Además, cuando está presente azufre en un anillo de heterocicloalquilo, puede existir, cuando la naturaleza de los átomos adyacentes y de los grupos lo permita, en un estado oxidado (es decir, S+-0* o -S02-). Los ejemplos incluyen S-óxido de tiomorfolina y S,S-dióxido de tiomorfolina. Además, un anillo de un grupo heterocicloalquilo policíclico puede ser aromático (por ejemplo, arilo o heteroarilo), con la condición de que el grupo heterocicloalquilo policíclico esté unido a la estructura parental a través de un átomo de carbono no aromático o un átomo de nitrógeno. Por ejemplo, un grupo 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo (en el que el resto está unido a la estructura parental a través de un átomo de nitrógeno no aromático) se considera un grupo heterocicloalquilo, mientras que el grupo 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-ilo (en el que el resto está unido a la estructura parental a través de un átomo de carbono aromático) no se considera un grupo heterocicloalquilo. A continuación se describen ejemplos de grupos heterocicloalquilo policíclicos que consisten en un grupo heterocicloalquilo condensado con un anillo aromático.
"Heterocicloalquenilo" indica un anillo no aromático que tiene el número indicado de átomos (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 10 o de 3 a 7 miembros) compuesto por uno o más heteroátomos (por ejemplo, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos) seleccionados entre N, O y S y en el que los átomos restantes del anillo son carbono, y al menos un doble enlace obtenido a través de la retirada de una molécula de hidrógeno de átomos de carbono adyacentes, átomos de nitrógeno adyacentes o átomos de carbono y de nitrógeno adyacentes del heterocicloalquilo correspondiente. Los grupos heterocicloalquenilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos). Cuando está presente nitrógeno en un anillo de heterocicloalquenilo, puede existir, cuando la naturaleza de los átomos adyacentes y de los grupos lo permita, en un estado oxidado (es decir, N+-0"). Además, cuando está presente azufre en un anillo de heterocicloalquenilo, puede existir, cuando la naturaleza de los átomos adyacentes y de los grupos lo permita, en un estado oxidado (es decir, S+-0" o -SCV). Los ejemplos de grupos heterocicloalquenilo incluyen dihidrofuranilo (por ejemplo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo), dihidrotiofenilo (por ejemplo, 2,3-dihidrotiofenilo, 2,5-dihidrotiofenilo), dihidropirrolilo (por ejemplo, 2,3-dihidro-1H-pirrolilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo), dihidroimidazolilo (por ejemplo, 2,3-dihidro-1 H-imidazolilo, 4,5-dihidro-1 H-imidazolilo), piranilo, dihidropiranilo (por ejemplo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo), tetrahidropiridinilo (por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrahidropiridinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo) y dihidropiridina (por ejemplo, 1 ,2-dihidropiridina, 1 ,4-dihidropiridina). Además, un anillo de un grupo heterocicloalquenilo policíclico puede ser aromático (por ejemplo, arilo o heteroarilo), con la condición de que el grupo heterocicloalquenilo polcíclico esté unido a la estructura parental a través de un átomo de carbono no aromático o un átomo de nitrógeno. Por ejemplo, un grupo 1 ,2-dihidroquinolin-1-ilo (en el que el resto está unido a la estructura parental a través de un átomo de nitrógeno no aromático) se considera un grupo heterocicloalquenilo, mientras que el grupo 1 ,2-dihidroquinolin-8-ilo (en el que el resto está unido a la estructura parental a través de un átomo de carbono aromático) no se considera un grupo heterocicloalquenilo. A continuación se describen ejemplos de grupos heterocicloalquenilo policíclicos que consisten en un grupo heterocicloalquenilo condensado con un anillo aromático.
Los ejemplos de anillos policíclicos que consisten en un anillo aromático (por ejemplo, arilo o heteroarilo) condensado con un anillo no aromático (por ejemplo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo) incluyen indenilo, 2,3-dihidro-1 H-indenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, tetrahidroquinolinilo, 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxinilo, indolinilo, isoindolinilo, 2,3-dihidro-1 H-indazolilo, 2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1 ,3-dihidroisobenzofuranilo, 1 ,3-dihidrobenzo[c]isoxazolilo, 2,3-dihidrobenzo[d]isoxazolilo, 2,3-dihidrobenzo[d]oxazolilo, 2,3-dihidrobenzo[b]tiofenilo, 1 ,3-dihidrobenzo[c]tiofenilo, 1 ,3-dihidrobenzo[c]isotiazolilo, 2,3-dihidrobenzo[d]isotiazolilo, 2,3-dihidrobenzo[d]tiazolilo, 5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d]tiazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolilo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazolilo, 4,5,6, 7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridinilo, indolin-2-ona, ¡ndolin-3-ona, ¡soindolin-1-ona, 1 ,2-dihidroindazol-3-ona, 1 H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona, benzofuran-2(3H)-ona, benzofuran-3(2H)-ona, isobenzofuran-1(3H)-ona, benzo[c]isoxazol-3(1 H)-ona, benzo[d]isoxazol-3(2H)-ona, benzo[d]oxazol-2(3H)-ona, benzo[b]tiofen-2(3H)-ona, benzo[b]tiofen-3(2H)-ona, benzo[c]tiofen-1 (3H)-ona, benzo[c]isotiazol-3(1 H)-ona, benzo[d]isotiazol-3(2H)-ona, benzo[d]tiazol-2(3H)-ona, 4,5-dihidropirrolo[3,4-d]tiazol-6-ona, 1 ,2-dihidropirazolo[3,4-d]tiazol-3-ona, quinolin-4(3H)-ona, quinazolin-4(3H)-ona, quinazolina-2,4(1 H,3H)-diona, quinoxalin-2(1 H)-ona, quinoxalina-2,3(1 H,4H)-diona, cinnolin-4(3H)-ona, piridin-2(1H)-ona, pirimidin-2(1 H)-ona, pirimidin-4(3H)-ona, piridazin-3(2H)-ona, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2(3H)-ona, 1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2(3H)-ona, 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2(3H)-ona, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2(3H)-ona, 1 ,2-dihidropirazolo[3,4-d]tiazol-3-ona y 4,5-dihidropirrolo[3,4-d]tiazol-6-ona. Como se analiza en la presente memoria, el que cada añilo se considere un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo se determina por el átomo a través del cual está unido el resto a la estructura parental.
"Halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
"Isómeros" son compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular. "Estereoisómeros" son isómeros que sólo se diferencian en la forma en al que los átomos están dispuestos en el espacio. "Enantiómeros" son estereoisómeros que son imágenes especulares que pueden superponerse entre sí. Una mezcla 1 :1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El símbolo "(±)" puede usarse para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado. "Diaestereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí. Un "mesocompuesto" o "mesoisómero" es un miembro no ópticamente activo de un conjunto de estereoisómeros. Los mesoisómeros contienen dos o más estereocentros pero no son quirales (es decir, existe un plano de simetría dentro de la molécula). La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse por R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce pueden designarse (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro- o levorrotatorio) en la que rotan la polarizada del plano a la longitud de onda de la línea D de sodio. Algunos de los compuestos desvelados y/o descritos en la presente memoria contienen uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros, mesoisómeros y tras formas estereoisoméricas. A menos que se indique otra cosa, los compuestos desvelados y/o descritos en la presente memoria incluyen todos los posibles enantiómeros, diastereómeros, mesoisómeros y otras formas estereoisoméricas, incluyendo mezclas racémicas, formas ópticamente puras y mezclas de intermedios. Los enantiómeros, diastereómeros, mesoisómeros y otras formas estereoisoméricas pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales. A menos que se especifique otra cosa, cuando los compuestos desvelados y/o descritos en la presente memoria contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, se entiende que los compuestos incluyen tanto isómeros E como Z.
La estereoquímica representada en las estructuras de mesocompuestos cíclicos no es absoluta; más bien la estereoquímica pretende indicar la posición de los sustituyentes entre sí, por ejemplo, c/'s o trans. Por ejemplo, pretende designar un compuesto en el que los sustituyentes flúor y piridilo en el anillo de ciclobutilo están en configuración c/'s entre sí, mientras que pretende designar un compuesto en el que los sustituyentes flúor y piridilo en el anillo de ciclobutilo están en configuración trans entre sí.
Cuando un compuesto puede existir en forma de uno o más mesoisómeros, pretenden incluirse todos los mesoisómeros posibles. Por ejemplo, el compuesto 3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]bencenocarbonitri pretende incluir tanto mesoisómeros c/'s como trans: y mezclas de los mismos. A menos que se indique otra cosa, los compuestos desvelados y/o descritos en la presente memoria incluyen todos los mesoisómeros posibles y mezclas de los mismos.
"Tautómeros" son isómeros estructuralmente diferentes que se interconvierten por tautomerización. La tautomerización es una forma de isomerización e incluye tautomerización prototrópica y por desplazamiento de protones, que se considera un subconjunto de química de ácido-base. La tautomerización prototrópica o tautomerización por desplazamiento de protones implica la migración de un protón acompañada de cambios en el orden de enlace, normalmente el intercambio de un enlace sencillo por un doble enlace adyacente. Cuando es posible la tautomerización (por ejemplo, en solución), puede alcanzarse un equilibrio químico de tautómeros. Un ejemplo de tautomerización es la tautomerización ceto-enol. Un ejemplo específico de tautomerización ceto-enol es la interconversión de tautómeros de pentano-2,4-diona y 4-hidroxipent-3-en-2-ona. Otro ejemplo de tautomerización es la tautomerización fenol-ceto. Un ejemplo específico de tautomerización fenol-ceto es la interconversión de tautómeros de piridin-4-ol y piridin-4(1 H)-ona. Cuando los compuestos descritos en la presente memoria contienen restos que pueden experimentar tautomerización, y a menos que se especifique otra cosa, se entiende que los compuestos incluyen todos los tautómeros posibles.
"Grupo protector" tiene el significado que se le asocia habitualmente en síntesis orgánica, es decir, un grupo que bloquea selectivamente uno o más sitios reactivos en un compuesto multifuncional de tal forma que puede realizarse una reacción química de forma selectiva sobre otro sitio reactivo no protegido, y de tal forma que el grupo puede retirarse fácilmente después de que se complete la reacción selectiva. Se describen una diversidad de grupos protectores, por ejemplo, en T.H. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, John Wiley & Sons, New York (1999). Por ejemplo, una "forma protegida de hidroxi" contiene al menos un grupo hidroxi protegido con un grupo protector de hidroxi. De forma análoga, pueden protegerse de forma similar aminas y otros grupos reactivos.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que mantienen la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos descritos en la presente memoria y no son biológicamente, o de otra forma, indeseables. Pueden encontrarse ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables en Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharmaceutical Sciences, enero de 1977, 66(1 ), 1-19. En muchos casos, los compuestos descritos en la presente memoria pueden formar sales de adición de ácidos y/o de bases gracias a la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos. Pueden formarse sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos a partir de los cuales pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietilsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido esteárico y ácido salicílico. Pueden formarse sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables con bases inorgánicas y orgánicas. Las bases orgánicas a partir de las cuales pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso y aluminio. Las bases orgánicas a partir de las cuales pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias; aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas que se encuentran de forma natural; aminas cíclicas; y resinas de intercambio iónico básicas. Los ejemplos de bases orgánicas incluyen isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina y etanolamina. En algunas realizaciones, la sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable se elige entre sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Si el compuesto descrito en la presente memoria se obtiene en forma de una sal de adición de ácidos, la base libre puede obtenerse por basificación de una solución de la sal de ácido. A la inversa, si el compuesto es una base libre, una sal de adición, particularmente una sal de adición farmacéuticamente aceptable, puede producirse por disolución de la base libre en un disolvente orgánico adecuado, y por tratamiento de la solución con un ácido, de acuerdo con procedimientos convencionales para preparar sales de adición de ácidos a partir de compuestos básicos (véase, por ejemplo, Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharmaceutical Sciences, enero de 1977, 66(1 ), 1 -19). Los expertos en la materia reconocerán diversas metodologías sintéticas que pueden usarse para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables.
Un "solvato" se forma por la interacción de un disolvente y un compuesto. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, agua y alcoholes (por ejemplo, etanol). Los solvatos incluyen hidratos que tienen cualquier proporción de compuesto con respecto a agua, tales como monohidratos, dihidratos y hemi-hidratos.
Un "quelato" se forma por la coordinación de un compuesto con un ión metálico en dos (o más) puntos. El término "compuesto" pretende incluir quelatos de compuestos. De forma análoga, "sales" incluye quelatos de sales y "solvatos" incluye quelatos de solvatos.
Un "complejo no covalente" se forma por la interacción de un compuesto y otra molécula en el que no se forma un enlace covalente entre el compuesto y la molécula. Por ejemplo, la complejación puede producirse a través de interacciones de van der Waals, unión hidrógeno e interacciones electrostáticas (también denominadas unión iónica). Dichos complejos no covalentes se incluyen en el término "compuesto".
El término "profármaco" se refiere a una sustancia administrada en una forma inactiva o menos activa que se transforma después (por ejemplo, por procesamiento metabólico del profármaco en el cuerpo) en un compuesto activo. El fundamento detrás de administrar un profármaco es optimizar la absorción, distribución, metabolismo y/o excreción del fármaco. Pueden obtenerse profármacos preparando un derivado de un compuesto activo (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I u otro compuesto desvelado y/o descrito en la presente memoria) que experimentará una transformación en las condiciones de uso (por ejemplo, dentro del cuerpo) para formar el compuesto activo. La transformación del profármaco al compuesto activo puede suceder de forma espontánea (por ejemplo, mediante una reacción de hidrólisis) o puede catalizarse o inducirse por otro agente (por ejemplo, una enzima, luz, ácido o base y/o temperatura). El agente puede ser endógeno a las condiciones de uso (por ejemplo una enzima presente en las células a las que se administra el profármaco o las condiciones ácidas del estómago) o el agente puede proporcionarse de forma exógena. Los profármacos pueden obtenerse convirtiendo uno o más grupos funcionales en el compuesto activo en otro grupo funcional, que se convierte después de nuevo al grupo funcional original cuando se administra al cuerpo. Por ejemplo, un grupo funcional hidroxilo puede convertirse a un grupo sulfonato, fosfato, éster o carbonato, que a su vez puede hidrolizarse in vivo de nuevo al grupo hidroxilo. De forma similar un grupo amino funcional puede convertirse, por ejemplo, en un grupo funcional amida, carbamato, ¡mina, urea, fosfenilo, fosforilo o sulfenilo, que puede hidrolizarse in vivo de nuevo al grupo amino. Un grupo funcional carboxilo puede convertirse, por ejemplo, en un grupo funcional éster (incluyendo tioésteres y ésteres de sililo), amida o hidrazida, que pueden hidrolizarse en in vivo de nuevo al grupo carboxilo. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero sin limitación, derivados de fosfato, acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales (tales como alcohol o grupos amina) presentes en los compuestos de Fórmula I y otros compuestos desvelados y/o descritos en el presente memoria.
Los compuestos desvelados y/o descritos en la presente memoria pueden ser formas isotópicas enriquecidas, por ejemplo, enriquecidas en contenido de 2H, 3H, 11C, 13C y/o 4C. En una realización, el compuesto contiene al menos un átomo de deuterio. Tales formas con deuterio pueden prepararse, por ejemplo, por el procedimiento descrito en las Patentes de Estados Unidos N° 5.846.514 y 6.334.997. Tales compuestos con deuterio pueden mejorar la eficacia y aumentar la duración de la acción de compuestos desvelados y/o descritos en la presente memoria. Los compuestos sustituidos con deuterio pueden sintetizarse usando diversos métodos, tales como los descritos en: Dean, D., Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development, Curr. Pharm. Des., 2000; 6(10); Kabalka, G. ef al., The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21 ), 6601 -21 ; y Evans, E., Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981 , 64(1 -2), 9-32.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas se conoce bien en la técnica. Excepto en la medida en la que cualquier medio o agente convencional es incompatible con el principio activo, se contempla su uso en composiciones farmacéuticas. También pueden incorporarse principios activos complementarios en las composiciones farmacéuticas.
La expresión "agente activo" se usa para indicar un compuesto que tiene actividad biológica. En algunas realizaciones, un "agente activo" es un compuesto que tiene utilidad terapéutica. En algunas realizaciones, el compuesto potencia al menos un aspecto de la función o actividad muscular esquelética, tal como potencia de salida, fuerza del músculo esquelético, resistencia muscular esquelética, consumo de oxígeno, eficacia y/o sensibilidad a calcio. En algunas realizaciones, un agente activo es un compuesto de la Fórmula I, o su sal farmacéutica aceptable.
Los términos "paciente" y "sujeto" se refieren a un animal, tal como un mamífero, ave o pez. En algunas realizaciones, el paciente o sujeto es un mamífero. Los mamíferos incluyen, por ejemplo, ratones, ratas, perros, gatos, cerdos, ovejas, caballos, vacas y seres humanos. En algunas realizaciones, el paciente o sujeto es un ser humano, por ejemplo un ser humano que ha sido o será el objeto de tratamiento, observación o experimentación. Los compuestos, composiciones y métodos descritos en la presente memoria pueden ser útiles en aplicaciones tanto para terapia humana como veterinarias.
Como se usa en la presente memoria, "músculo esquelético" incluye tejido muscular esquelético así como componentes del mismo, tales como fibras musculares esqueléticas, las miofibrillas que comprenden las fibras musculares esqueléticas, el sarcoma esquelético que comprende las miofibrillas y los diversos componentes del sarcómero esquelético descrito en la presente memoria, incluyendo miosina, actina, tropomiosina, troponina C, troponina I, troponina T esqueléticas y fragmentos e isoformas de las mismas. En algunas realizaciones "músculo esquelético" incluye tejido muscular esquelético rápido así como componentes del mismo, tales como fibras musculares esqueléticas rápidas, las miofibrillas que comprenden las fibras musculares esqueléticas rápidas, el sarcómero esquelético rápido que comprende las miofibrillas y los diversos componentes del sarcómero esquelético rápido descrito en la presente memoria, incluyendo miosina, actina, tropomiosina, troponina C, troponina I y troponina T esqueléticas y fragmentos e isoformas de las mismas. El músculo esquelético no incluye músculo cardiaco o una combinación de componentes sarcoméricos que aparecen en dicha combinación en su totalidad en músculo cardiaco.
Como se usa en la presente memoria, el término "terapéutico" se refiere a la capacidad de modular la contractilidad del músculo esquelético rápido. Como se usa en la presente memoria, "modulación" (y términos relacionados, tales como "modular", "modulado", "modulando") se refiere a un cambio en la función o eficacia de uno o más componentes del sarcoma de músculo esquelético rápido, incluyendo miosina, actina, tropomiosina, troponina C, troponina I y troponina T de músculo esquelético rápido, incluyendo fragmentos e isoformas de las mismas, como respuesta directa o indirecta a la presencia de un compuesto descrito en la presente memoria, en relación con la actividad del sarcómero esquelético rápido en ausencia del compuesto. El cambio puede ser un aumento en la actividad (potenciación) o una reducción en la actividad (inhibición) y puede deberse a la interacción directa del compuesto con el sarcómero o deberse a la interacción del compuesto con uno o más factores distintos que a su vez afectan al sarcómero o uno o más de sus componentes. En algunas realizaciones, la modulación es una potenciación de la función o eficacia de uno o más componentes del sarcómero de músculo esquelético rápido, incluyendo miosina, actina, tropomiosina, troponina C, troponina I y troponina T de músculo esquelético rápido, incluyendo fragmentos e isoformas de las mismas. La modulación puede mediarse por cualquier mecanismo y a cualquier nivel fisiológico, por ejemplo, a través de la sensibilización del sarcómero esquelético rápido para contracción a concentraciones menores de Ca2+. Como se usa en la presente memoria, "eficacia" o "eficacia muscular" significa la relación de rendimiento de trabajo mecánico y el coste metabólico total.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto desvelado y/o descrito en la presente memoria que es suficiente para afectar al tratamiento, como se define en la presente memoria, cuando se administra a un paciente que necesite dicho tratamiento. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto puede ser una cantidad suficiente para tratar una enfermedad sensible a modulación del músculo esquelético rápido. La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo de, por ejemplo, el sujeto y la enfermedad a tratar, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la enfermedad, el compuesto particular, el régimen de dosificación a seguir, el momento de administración, la forma de administración, todos los cuales pueden determinarse fácilmente por un experto en la materia. La cantidad terapéuticamente eficaz se puede determinar experimentalmente, por ejemplo ensayando la concentración en sangre de la entidad química o de forma teórica, calculando la biodisponibilidad.
"Tratamiento" (y términos relacionados, tales como "tratar", "tratado", "tratando") incluye uno o más de: prevenir una enfermedad o trastorno (es decir, provocar que los síntomas clínicos de la enfermedad o trastorno no se desarrollen); inhibir una enfermedad o trastorno; ralentizar o detener el desarrollo de síntomas clínicos de una enfermedad o trastorno; y/o aliviar una enfermedad o trastorno (es decir, provocar alivio o regresión de los síntomas clínicos). El término abarca situaciones en las que la enfermedad o trastorno ya se está experimentando por un paciente, así como situaciones en las que la enfermedad o trastorno no se está experimentando actualmente pero se espera que surja. El término abarca reducción o prevención tanto completa como parcial de la afección o trastorno y reducción completa o parcial de síntomas clínicos de una enfermedad o trastorno. Por lo tanto, los compuestos descritos y/o desvelados en la presente memoria pueden evitar que una enfermedad o trastorno existente empeore, ayudar al tratamiento de la enfermedad o trastorno o reducir o eliminar la enfermedad o trastorno. Cuando se usan de una manera profiláctica, los compuestos desvelados y/o descritos en la presente memoria pueden evitar que una enfermedad o trastorno se desarrolle o reducir el alcance de una enfermedad o trastornos que pueda desarrollarse.
Como se usa en la presente memoria "potencia de salida" de un músculo significa trabajo/ciclo de tiempo y puede aumentarse su escala de PoLo/unidades de ciclo de tiempo basándose en las propiedades del músculo. La potencia de salida puede modularse, cambiando, por ejemplo, los parámetros de activación durante cambios de longitud cíclicos, incluyendo momentos de activación (fase de activación) y el periodo de activación (coeficiente de utilización).
"ATPasa" se refiere a una enzima que hidroliza ATP. Las ATPasas incluyen proteínas que comprenden motores moleculares tales como las miosinas.
Como se usa en la presente memoria "unión selectiva" o "que se une selectivamente" se refiere a unión preferente con una proteína diana en un tipo de músculo o fibra muscular a diferencia de otros tipos. Por ejemplo, un compuesto se une selectivamente a troponina C esquelética rápida si el compuesto se une preferentemente a troponina C en el complejo troponina de un sarcómero o fibra muscular esquelética rápida en comparación con troponina C en el complejo troponina de un sarcómero o fibra muscular lenta o con troponina C en el complejo troponina de un sarcómero cardiaco.
Se proporciona un compuesto de Fórmula I: Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R se selecciona entre hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C1-6, haloalquilo Ci^, C(0)ORa, C(0)NRbRc, ORa, NRbRc, arilo C6-i0 y heteroarilo de 5-10 miembros; R2 se selecciona entre cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo Ce-10, heteroarilo de 5-10 miembros y NRbRc, donde cada uno de los grupos cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3.8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-io y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido cón 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2)nOC(0)ORa, (CH2)nOC(0)NRbRc, (CH2)nNR Rc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2)nNRdC(0)ORa, (CH2)nNRdC(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(0)C(0)NR Rc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(0)Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NR Rc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NRbRc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, (CH2)ncicloalquilo C3-8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)narilo C6-io y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2^, alquinilo C2-6, (CH2)ncicloalquilo C3-8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)narilo C6-io y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf; R3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C -6, haloalquilo C1-6, C(0)ORa, C(0)NRbRc, ORa, NRbRc, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros; R4 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc y S02Ra; cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 y haloalquilo C -6; o, como alternativa, R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo C3-8> cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros o heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, NR R°, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo d_6 y haloalquilo C -6; R7 se selecciona entre cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-io y heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, OC(0)NR Rc, NRbRc, NRdC(0)Ra, NRdC(0)ORa, NRdC(0)NRbRc, NRdC(0)C(0)NRbRc, NRdC(S)Ra, NRdC(S)ORa, NRdC(S)NRbRc, NRdC(NRe)NRbRc, NRdS(0)Ra, NRdS02Ra, NRdS02NRbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, C(S)Ra, C(S)ORa, C(S)NRbRc, C(NRe)NRbRc, SRa, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-10, aralquilo C7-11 y heteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, cicloalquilo C3.8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6.io, aralquilo C7.n y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf; cada uno de R8 y R9, en cada caso, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo C1-6; X se selecciona entre un enlace, -(CH2)P-, -(CH2)pC(0)(CH2)q-, -(CH2)pO(CH2)q-, -(CH2)PS(CH2)P-, -(CH2)pNRd(CH2)q-, (CH2)pC(0)0(CH2)q-, (CH2)pOC(0)(CH2)q-, -(CH2)pNRdC(0)(CH2)p-, -(CH2)pC(0)NRd(CH2)q-, -(CH2)pNRdC(0)NRd(CH2)p-, (CH2)pNRdS02(CH2)q- y -(CH2)pS02NRd(CH2)q-; o, como alternativa, X, R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 5-6 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces, y opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf; Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci_ 6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3.8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6. 0, aralquilo C7-11 y heteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6- alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-i0, aralquilo C7-11 y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf; cada uno de R y Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C -6, haloalquilo C -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-io, aralquilo C7.n, heteroarilo de 5-10 miembros, C(0)R9, C(0)OR9, C(0)NR'Rj y S02R9, donde cada uno de los grupos alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6. 0, aralquilo C7-n y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf; Rd, en cada caso, se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo Ci-6; Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre hidrógeno, CN, OH, alcoxi Ci-6, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre halógeno, CN, ORh, OC(0)Rh, OC(0)ORh, OCÍOJNRR, NR¡Rj, NRdC(0)Rh, NRdC(0)ORh, NR^OJNR'R', NR^OJCtOJNRR', NRdC(S)Rh, NRdC(S)ORh, NRdC(S)NRiRi, NRdC(NRe)NRiRi, NRdS(0)Rh, NRdS02Rh, NRdS02NRiRi, C(0)Rh, C(0)ORh, CCOJNR'R, C(S)Rh, C(S)ORh, C(S)NR¡Rj, C(NRe)NR'Rj, SRh, S(0)Rh, S02Rh, SOzNR'R1, alquilo C1-6) haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-i0, aralquilo C7-11 y heteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2. 6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3.8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-i0, aralquilo C7-11 y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rk; o dos sustituyentes Rf unidos a un solo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo seleccionado entre carbonilo, cicloalquilo C3-8 y heterocicloalquilo de 3-8 miembros; R9, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo d-6, haloalquilo Ci-6, fenilo, naftilo y aralquilo C7-n , cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, OH, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; Rh, en cada caso, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci_ 6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3.8l cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-io, aralquilo C7-11 y heteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo Ci. T, alquenilo C2-e, alquinilo C2-e, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-io, aralquilo C7- 1 y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rk; cada uno de R y Rj, en cada caso, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C^, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6.10, aralquilo C7-11, heteroarilo de 5-10 miembros, C(0)R9 y C(0)OR9, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3.8, cicloalquenilo C3.8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-io> aralquilo C7-11 y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 6 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, OH, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 y haloalquilo d-e; Rk, en cada caso, se selecciona independientemente entre halógeno, CN, OH, alcoxi C1-6, NH2, NH(alquilo Ci-6), N(alquilo C1-6)2, NHC(0)alquilo C1-6, NHC(0)aralquilo C7.11 , NHC(0)Oalquilo Ci-6, NHC(0)Oaralquilo C7.11 , OC(0)alquilo C1-6, OC(0)aralquilo C7.11 , OC(0)Oalquilo C1-6, OC(0)Oaralquilo C7.n, C(0)alquilo C^, C(0)aralquilo C7.11 , C(0)Oalqu¡lo C1-6, C(0)Oaralquilo C7-11, alquilo C1-6, aloalquilo Ci-6, alquenilo C2.6 y alquinilo C2-6, donde cada sustituyente alquilo C -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y aralquilo C7- está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre OH, alcoxi C1-6, NH2, NH(alquilo C1-6), N(alquilo C1-6)2, NHC(0)alquilo C1-e, NHC(0)aralquilo C7- , NHC(0)Oalquilo Ci-6 y NHC(0)Oaralquilo C7- ; o dos sustituyentes Rk unidos a un solo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo carbonilo; m es 0, 1 ó 2; n, en cada caso, es independientemente 0, 1 ó 2; p es O, 1 ó 2; y q es 0, 1 ó 2.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, cuando m es 1 y cada uno de R5 y R6 es metilo, entonces R7 no es piperidinilo o morfolino. En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, cuando m es 1 , X es un enlace y R2 es fenilo opcionalmente sustituido, entonces R7 no es piperidinilo o morfolino. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I no es 6-(4-clorofenil)-5-metil-N-(2-metil-2-(piperidin-1-il)prop¡l)piridazin-3-amina, N-(2-metil-2-(piperidin-1-il)propil)-6-fenil-5-propilpiridazin-3-amina o N-(2-metil-2-morfolinopropil)-6-fenil-5-propilpiridazin-3-amina.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, m es 0, es decir, un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula II en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y X son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, m es 1 , es decir, compuesto de Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula III en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y X son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II o III, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es alquilo Ci-6.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II o III, cada uno de R5 y R6 es independientemente alquilo C^.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II o III, cada uno de R5 y R6 es metilo.
En algunas realizaciones, los compuestos son de Fórmula IV(a) o IV(b), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: Fórmula IV(b) en las que R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 y X son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula IV(b), R7 no es piperidinilo o morfolinilo.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II o III, R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3_8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros o heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, NRbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo Cw y haloalquilo C^. ?p algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II o III, R5 y R6, junto con el carbono al que están unidos, forman cicloalquilo C3.6 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, NRbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo C,. 6 y haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II o III, R5 y R6, junto con el carbono al que están unidos, forman ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, NRbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II o III, R5 y R6, junto con el carbono al que están unidos, forman ciclobutilo opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, NR Rc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II o III, R5 y R6, junto con el carbono al que están unidos, forman ciclobutilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, NRbR°, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo C1-6 y haloalquilo C1 6, donde el sustituyente y R7 están en configuración trans uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II o III, R5 y R6, junto con el carbono al que están unidos, forman ciclobutilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, NRbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo C1-6 y haloalquilo d* donde el sustituyente y R7 están en configuración cis uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo.
En algunas realizaciones, los compuestos son de Fórmula V(a) o V(b), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: Fórmula V(a) Fórmula V(b) en las que cada uno de Rm y Rn se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo Ci-6, y R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 y X son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula V(a) o V(b), cada uno de Rm y Rn es hidrógeno.
En algunas realizaciones compuestos de Fórmula V(a) o V(b), cada uno de Rm y Rn es halógeno.
En algunas realizaciones compuestos de Fórmula V(a) o V(b), cada uno de Rm y Rn es flúor.
En algunas realizaciones compuestos de Fórmula V(a) o V(b), uno de Rm y Rn es hidrógeno y el otro es halógeno. En algunas realizaciones de dichos compuestos, el halógeno y R7 están en configuración trans uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo. En algunas realizaciones de dichos compuestos, el halógeno y R7 están en configuración cis uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo.
En algunas realizaciones compuestos de Fórmula V(a) o V(b), uno de Rm y Rn es hidrógeno y el otro es flúor. En algunas realizaciones de dichos compuestos, el flúor y R7 están en configuración trans uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo. En algunas realizaciones de dichos compuestos, el flúor y R7 están en configuración cis uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II o III, R5 y R6, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman heterocicloalquilo de 3-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, NRbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II o III, R5 y R6, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman aziridina, azetidina, pirrolidina, oxirano, oxetano o tetrahidrofurano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, NRbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo d_ 6 y haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II o III, cada uno de R5 y R6 es independientemente alquilo Ci-6, o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros o heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, NRbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo d. 6 y haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II o III, cada uno de R5 y R6 es metilo, o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros o heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, NRbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo C1-6 y haloalquilo C-i_6- En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II o III, cada uno de R5 y R6 es independientemente alquilo C1-6) o R5 y R6, junto con el carbono al que están unidos, forman ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, NRbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NR Rc, S(0)Ra, S02Ra, S02NR Rc, alquilo Ci-6 y haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II o III, cada uno de R5 y R6 es metilo, o R5 y R6, junto con el carbono al que están unidos, forman ciclobutilo opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 0 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, NRbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbR°, alquilo C^ y haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) o V(b), R7 se selecciona entre cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, OC(0)NRbRc, NRbRc, NRdC(0)Ra, NRdC(0)ORa, NRdC(0)NRbRc, NRdC(0)C(0)NR Rc, NRdC(S)Ra, NRdC(S)ORa, NRdC(S)NRbRc, NRdC(NRe)NRbRc, NRdS(0)Ra, NRdS02Ra, NRdS02NRbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, C(S)Ra, C(S)ORa, C(S)NRbRc, C(NRe)NRbR°, SRa, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6) cicloalquilo C3_8, cicloalquenilo C3.8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-i0, aralquilo C7-n y heteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3.8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6.10, aralquilo C7_n y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, III o IV(b), cuando cada uno de R5 y R6 es metilo, R7 no es piperidinilo o morfolinilo.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) o V(b), R7 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, OC(0)NRbRc, NRbR°, NRdC(0)Ra, NRdC(0)ORa, NRdC(0)NR Rc, NRdC(0)C(0)NRbRc, NRdC(S)Ra, NRdC(S)ORa, NRdC(S)NRbRc, NRdC(NRe)NRbRc, NRdS(0)Ra, NRdS02Ra, NRdS02NRbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbR°, C(S)Ra, C(S)ORa, C(S)NRbRc, C(NRe)NRbRc, SRa, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo Ci-6, haloalquilo d-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-io, aralquilo C7-l 1 y heteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-i0, aralquilo C7-n y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones, los compuestos son de Fórmula VI, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: Fórmula VI en la que r es 0, 1 , 2, 3 ó 4, y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, Rf, X y m son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, los compuestos son de Fórmula Vll(a) o Vll(b), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: Fórmula Vll(a) Fórmula Vll(b) en las que r es O, 1 , 2, 3 ó 4, y R1, R2, R3, R4, R8, R9, Rf y X son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, los compuestos son de Fórmula Vlll(a) o Vlll(b), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: Fórmula Vlll(b) en las que cada uno de Rm y Rn se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo C1-6; r es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y R1, R2, R3, R4, R8, R9, R' y X son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Vlll(a) o Vlll(b), cada uno de Rm y Rn es hidrógeno.
En algunas realizaciones compuestos de Fórmula Vlll(a) o Vlll(b), cada uno de Rm y Rn es halógeno.
En algunas realizaciones compuestos de Fórmula Vlll(a) o Vlll(b), cada uno de Rm y Rn es flúor.
En algunas realizaciones compuestos de Fórmula Vlll(a) o Vlll(b), uno de Rm y Rn es hidrógeno y el otro es halógeno. En algunas realizaciones de dichos compuestos, el halógeno y el anillo de fenilo están en configuración trans uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo. En algunas realizaciones de dichos compuestos, el halógeno y el anillo de fenilo están en configuración cis uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo.
En algunas realizaciones compuestos de Fórmula Vlll(a) o Vlll(b), uno de Rm y Rn es hidrógeno y el otro es flúor. En algunas realizaciones de dichos compuestos, el flúor y el anillo de fenilo están en configuración trans uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo. En algunas realizaciones de dichos compuestos, el flúor y el anillo de fenilo están en configuración cis uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) o V(b), R7 se selecciona entre fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2,4- dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 2-(hidroximetil)fenilo, 3-(hidroximetil)fenilo, 4-(hidroximetil)fenilo, 2-(aminometil)fenilo, 3-(aminometil)fenilo, 4-(aminometil)fenilo, 2-fenol, 3-fenol, 4-fenol, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-difluorometoxifenilo, 3-difluorometoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-benzamina, 3-benzamida, 4-benzamida, N-metil-2-benzamina, N-metil-3-benzamida, N-metil-4-benzamida, N,N-dimetil-2-benzamina, N,N-dimetil-3-benzamida y N,N-dimetil-4-benzamida.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) o V(b), R7 es heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, OC(0)NRbRc, NRbRc, NRdC(0)Ra, NRdC(0)ORa, NRdC(O)NRbR0, NRdC(0)C(0)NRbRc, NRdC(S)Ra, NRdC(S)ORa, NRdC(S)NRbRc, NRdC(NRe)NR Rc, NRdS(0)Ra, NRdS02Ra, NRdS02NRbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, C(S)Ra, C(S)ORa, C(S)NRbRc, C(NRe)NRbRc, SRa, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2- 6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3.8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-io, aralquilo C7_n y heteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3.8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6.10, aralquilo C7-11 y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) o V(b), R7 es piridilo opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, OC(0)NRbRc, NRbR°, NRdC(0)Ra, NRdC(0)ORa, NRdC(0)NRbRc, NRdC(O)C(O)NRbR0, NRdC(S)Ra, NRdC(S)ORa, NRdC(S)NRbRc, NRdC(NRe)NRbRc, NRdS(0)Ra, NRdS02Ra, NRdS02NRbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, C(S)Ra, C(S)ORa, C(S)NRbRc, C(NRe)NRbRc, SRa, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3.8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-io, aralquilo C7-11 y heteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3.8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-io, aralquilo C7.n y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) o V(b), R7 se selecciona entre 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 0 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, OC(0)NRbRc, NRbRc, NRdC(0)Ra, NRdC(0)ORa, NRdC(0)NRbRc, NRdC(0)C(0)NRbRc, NRdC(S)Ra, NRdC(S)ORa, NRdC(S)NRbRc, NRdC(NRe)NRbRc, NRdS(0)Ra, NRdS02Ra, NRdS02NRbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, C(S)Ra, C(S)ORa, C(S)NRbRc, C(NRe)NRbRc, SRa, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo C1-6, haloalquilo C^, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, 3-6 miembros heterocicloalquenilo, fenilo, naftilo, aralquilo C7- y heteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo d. 6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3.8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-i0) aralquilo C7-11 y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones, los compuestos son de Fórmula IX, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: Fórmula IX en la que r es O, 1 , 2, 3 ó 4, y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, Rf, X y m son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, los compuestos son de Fórmula X(a) o X(b), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: Fórmula X(a) Fórmula X(b) en la que r es O, 1 , 2, 3 ó 4, y R1, R2, R3, R4, R8, R9, Rf y X son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, los compuestos son de Fórmula Xl(a) o Xl(b), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: Fórmula Xl(a) Fórmula Xl(b) en las que cada uno de Rm y Rn se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo d.6; r es 0, 1, 2, 3 ó 4; y R1, R2, R3, R4, R8, R9, Rf y X son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Xl(a) o Xl(b), cada uno de Rm y R" es hidrógeno.
En algunas realizaciones compuestos de Fórmula Xl(a) o Xl(b), cada uno de Rm y Rn es halógeno.
En algunas realizaciones compuestos de Fórmula Xl(a) o Xl(b), cada uno de Rm y Rn es flúor.
En algunas realizaciones compuestos de Fórmula Xl(a) o Xl(b), uno de Rm y Rn es hidrógeno y el otro es halógeno. En algunas realizaciones de dichos compuestos, el halógeno y el anillo de piridilo están en configuración trans uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo. En algunas realizaciones de dichos compuestos, el halógeno y el anillo de piridilo están en configuración cis uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo.
En algunas realizaciones compuestos de Fórmula Xl(a) o Xl(b), uno de Rm y Rn es hidrógeno y el otro es flúor. En algunas realizaciones de dichos compuestos, el flúor y el anillo de piridilo están en configuración trans uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo. En algunas realizaciones de dichos compuestos, el flúor y el anillo de piridilo están en configuración cis uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) o V(b), R7 se selecciona entre pirid-2-ilo, 3-fluoro-pirid-2-ilo, 4-fluoro-pirid-2-ilo, 5-fluoro-pirid-2-ilo, 6-fluoro-pirid-2-ilo, 3-cloro-pirid-2-ilo, 4-cloro-pirid-2-ilo, 5-cloro-pirid-2-ilo, 6-cloro-pirid-2-ilo, 3-ciano-pirid-2-ilo, 4-ciano-pirid-2-ilo, 5-ciano-pirid-2-ilo, 6-ciano-pirid-2-ilo, 3-metil-pirid-2-ilo, 4-metil-pihd-2-llo, 5-metil-pirid-2-ilo, 6-metil-pirid-2-ilo, 3-difluorometil-pirid-2-ilo, 4-difluorometil-pirid-2-ilo, 5-difluorometil-pirid-2-ilo, 6-difluorometil-pirid-2-ilo, 3-trifluorometil-pirid-2-ilo, 4-trifluorometil-pirid-2-ilo, 5-trifluorometil-pirid-2-ilo, 6-trifluorometil-pirid-2-ilo, 3-hidroximetil-pirid-2-ilo, 4-hidroximetil-pirid-2-ilo, 5-hidroximetil-pirid-2-ilo, 6-hidroximetil-pirid-2-ilo, 3-aminometil-pirid-2-ilo, 4-aminometil-pirid-2-ilo, 5-aminometil-pirid-2-ilo, 6-aminometil-pirid-2-ilo, 3-hidroxi-pirid-2- ilo, 4-hidroxi-pirid-2-ilo, 5-hidroxi-pirid-2-ilo, 6-hidroxi-pirid-2-ilo, 3-metoxi-pirid-2-ilo, 4-metoxi-pirid-2-ilo, 5-metoxi-pirid-2-ilo, 6-metoxi-pirid-2-ilo, 3-difluorometoxi-pirid-2-ilo, 4-difluorometoxi-pirid-2-ilo, 5-difluorometoxi-pirid-2-ilo, 6-difluorometoxi-pirid-2-ilo, 3-trifluorometoxi-pirid-2-ilo, 4-trifluorometoxi-pirid-2-ilo, 5-trifluorometoxi-pirid-2-ilo, 6-trifluorometoxi-pirid-2-ilo, 3-metiltio-pirid-2-ilo, 4-metiltio-pirid-2-ilo, 5-metiltio-pirid-2-ilo, 6-metiltio-pirid-2-ilo, 3-carboxamida-pirid-2-ilo, 4-carboxamida-pirid-2-ilo, 5-carboxamida-pirid-2-ilo, 6-carboxamida-pirid-2-ilo y 3-fluoro-6-metil-pirid-2-ilo.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) o V(b), R7 se selecciona entre pirid-3-ilo, 2-fluoro-pirid-3-ilo, 4-fluoro-p¡rid-3-ilo, 5-fluoro-pirid-3-ilo, 6-fluoro-pirid-3-ilo, 2-cloro-pirid-3-ilo, 4-cloro-pirid-3-ilo, 5-cloro-pirid-3-ilo, 6-cloro-pirid-3-ilo, 2-ciano-pirid-3-ilo, 4-ciano-pirid-3-ilo, 5-ciano-pirid-3-ilo, 6-ciano-pirid-3-ilo, 2-metil-pirid-3-ilo, 4-metil-pirid-3-ilo, 5-metil-pirid-3-ilo, 6-metil-pirid-3-ilo, 2-difluorometil-pirid-3-ilo, 4-difluorometil-pirid-3-ilo, 5-difluorometil-pirid-3-ilo, 6-difluorometil-pirid-3-ilo, 2-trifluorometil-pirid-3-ilo, 4-trifluorometil-pirid-3-ilo, 5-trifluorometil-pirid-3-ilo, 6-trifluorometil-pirid-3-ilo, 2-hidroximetil-pirid-3-ilo, 4-hidroximetil-pirid-3-ilo, 5-hidroximetil-pirid-3-ilo, 6-hidroximetil-pirid-3-ilo, 2-aminometil-pirid-3-ilo, 4-aminometil-pirid-3-ilo, 5-aminometil-pirid-3-ilo, 6-aminometil-pirid-3-ilo, 2-hidroxi-pirid-3-ilo, 4-hidroxi-pirid-3-ilo, 5-hidrox¡-pir¡d-3-ilo, 6-hidroxi-pirid-3-ilo, 2-metoxi-pirid-3-ilo, 4-metoxi-pirid-3-ilo, 5-metoxi-pirid-3-ilo, 6-metoxi-pirid-3-ilo, 2-d¡fluorometoxi-pirid-3-ilo, 4-difluorometoxi-pirid-3-¡lo, 5-difluorometoxi-pir¡d-3-ilo, 6-difluorometoxi-pirid-3-ilo, 2-trifluorometoxi-pirid-3-ilo, 4-trifluorometoxi-pirid-3-ilo, 5-trifluorometoxi-pirid-3-ilo, 6-trifluorometoxi-pirid-3-ilo, 2-metiltio-pirid-3-ilo, 4-metiltio-pir¡d-3-ilo, 5-metiltio-pirid-3-¡lo, 6-metiltio-pirid-3-ilo, 2-carboxamida-pirid-3-ilo, 4-carboxamida-pirid-3-ilo, 5-carboxamida-pirid-3-ilo y 6-carboxamida-pirid-3-ilo.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a) o Xl(b), X se selecciona entre un enlace, -(CH2)P-, -(CH2)pC(0)(CH2)q-, -(CH2)pO(CH2)q-, -(CH2)pS(CH2)q-, -(CH2)pNRd(CH2)q-, -(CH2)pO(CH2)q-, -(CH2)pS(CH2)q-,-(CH2)pNRdC(0)(CH2)q-, -(CH2)pC(0)NRd(CH2)q-, -(CH2)pNRdC(0)NRd(CH2)q-, -(CH2)pNRdS02(CH2)q- y -(CH2)pS02NRd(CH2)q-.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a) o Xl(b), X es un enlace.
En algunas realizaciones, el compuesto es de Fórmula Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), Xll(j), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula Xll(a) Fórmula Xll(b) Fórmula Xll(c) Fórmula Xll(d) Fórmula Xll(e) Fórmula Xll(k) Fórmula Xll(n) Fórmula Xll(o) en las que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rf, Rm, Rn, m y r son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Xll(c), R7 no es piperidinilo o morfolinilo. En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula Xll(c), cuando R2 es fenilo opcionalmente sustituido, entonces R7 no es piperidinilo o morfolinilo.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a) o Xl(b), X es -O-.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a) o Xl(b), X se selecciona entre -CH20- y -OCH2-.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a) o Xl(b), X es -NRd-.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a) o Xl(b), X se selecciona entre -CH2NRd- y -NRdCH2-.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a) o Xl(b), X se selecciona entre -NRdC(0)- y -C(0)NRd-.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a) o Xl(b), X se selecciona entre -CH2NRdC(0)- y -C(0)NRdCH2-.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a), Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), Xll(j), XH(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 se selecciona entre cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-io y heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2)nOC(0)ORa, (CH2)nOC(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2)nNRdC(0)ORa, (CH2)nNRdC(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(0)C(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(0)Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NRbRc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CH2)ncicloalquilo C3.8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-€, alquinilo C2-6, (CH2)ncicloalquilo C3.8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a), Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), XIIG), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, (CH2)nORa, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2)nOC(0)ORa, (CH2)nOC(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2)nNRdC(0)ORa, (CH2)nNRdC(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(0)C(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(0)Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NR Rc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NRbR°, alquilo Ci^, haloalquilo Ci.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CH2)ncicloalquilo C3-8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C^, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, (CH2)ncicloalquilo C3^, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a), Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), Xll(j), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 es fenilo sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, (CH2)nORa, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2)nOC(0)ORa, (CH2)nOC(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2)nNRdC(0)ORa, (CH2)nNRdC(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(0)C(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NR Rc, (CH2)nNRdS(0)Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NR Rc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NRbRc, alquilo C1-6, haloalquilo C|.6, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, (CH2)ncicloalquilo C3.8) (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6, alquenilo 02-6, alquinilo C2.6, (CH2)ncicloalquilo C3-8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf; donde al menos un sustituyente está unido en la posición mera.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a), Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), XIIQ), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 es fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre (CH2)nC(0)ORa y (CH2)nC(0)NRbRc; y opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes adicionales seleccionados entre halógeno, CN, (CH2)nORa, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2)nOC(0)ORa, (CH2)nOC(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2)nNRdC(0)ORa, (CH2)nNRdC(0)NR Rc, (CH2)nNRdC(0)C(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NR Rc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(0)Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NR Rc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NRbRc, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, (CH2)ncicloalquilo C3.8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C e. alquenilo C2.6, alquinilo C2. 6, (CH2)ncicloalquilo C3.8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfen¡lo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a), Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), XIIG), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 es fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre C(0)OH, C(0)NH2, C(0)Oalquilo C1-6, C(0)NHalquilo C,^ y C(0)N(alquilo Ci_6)2; y opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes adicionales seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-5.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a), Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), XIIG), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 es fenilo sustituido en la posición meta con un sustituyente seleccionado entre (CH2)nC(0)ORa y (CH2)nC(0)NRbRc; y opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes adicionales seleccionados entre halógeno, CN, (CH2)nORa, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2)nOC(0)ORa, (CH2)nOC(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2)nNRdC(0)ORa, (CH2)nNRdC(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(0)C(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNR S(0)Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NR Rc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NR Rc, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CH2)ncicloalquilo C3-8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, (CH2)ncicloalquilo C3-8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfen¡lo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a), Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), Xll(j), XH(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 es fenilo sustituido en la posición meta con un sustituyente seleccionado entre (CH2)nC(0)ORa y (CH2)nC(0)NRbRc, y opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes adicionales seleccionados entre halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-6, CN, alquilo C1-6 y haloalquilo C -6.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a), Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), Xll(j), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 es fenilo sustituido en la posición meta con un sustituyente seleccionado entre C(0)OH, C(0)NH2, C(0)Oalquilo C -6, C(0)NHalquilo C1-6 y C(0)N(alquilo C1-6)2; y opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes adicionales seleccionados entre halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-6, CN, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a), Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), XIIQ), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 es fenilo sustituido con (CH2)nNRdC(0)Ra, donde Ra es alquilo C1-6 o heterocicloalquilo de 3-8 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes adicionales seleccionados entre halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2)nOC(0)ORa, (CH2)nOC(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2)nNRdC(0)ORa, (CH2)nNRdC(0)NRbR°, (CH2)nNRdC(0)C(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NR Rc, (CH2)nNRdS(0)Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NRbRc, alquilo C1-6, haloalquilo C^, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CH2)ncicloalquilo C3-8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros; y opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes adicionales seleccionados entre halógeno, CN, (CH2)nORa, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2)nOC(0)ORa, (CH2)nOC(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2)nNRdC(0)ORa, (CH2)nNRdC(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(0)C(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbR°, (CH2)nNRdC(NRe)NR R°, (CH2)nNRdS(0)Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NRbRc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, (CH2)ncicloalquilo C3-8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2. 6. (CH2)ncicloalquilo C3-8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a), Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), XIIQ), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 es fenilo sustituido con (CH2)nNRdC(0)Ra, donde Ra se selecciona entre alquilo C^, alquil C1-6-OH y alquil Ci-6-NH2> cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2 0 3 sustituyentes adicionales seleccionados entre halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2)nOC(0)ORa, (CH2)nOC(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2)nNRdC(0)ORa, (CH2)nNRdC(0)NRbRc, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NR Rc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NRbRc, alquilo C1-6l haloalquilo Ci-e, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CH2)ncicloalquilo C3.8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, y (CH2)n eteroarilo de 5-10 miembros; y opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes adicionales seleccionados entre halógeno, CN, (CH2)nORa, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2)nOC(0)ORa, (CH2)nOC(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2)nNRdC(0)ORa, (CH2)nNRdC(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(0)C(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(0)Ra, (CH2)rlNRdS02Ra) (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NRbRc, alquilo Ci-6, haloalquilo d-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CH2)ncicloalquilo C3-8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2. 6. (CH2)ncicloalquilo C3.8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
I En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a), Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), XIIQ), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 se selecciona entre 3-benzamida, N-metil-3-benzamida, N,N-dimetil-3-benzamida, 4-fluoro-3-benzamida, N-metil-4-fluoro-3-benzamida, N,N-dimetil-4-fluoro-3-benzamida, ácido 3- benzoico, 3-benzoato de metilo, ácido 4-fluoro-3-benzoico y 4-fluoro-3-benzoato de metilo.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a), Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), Xll(j), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 es heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2)nOC(0)ORa, (CH2)nOC(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2)nNRdC(0)ORa, (CH2)nNRdC(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(0)C(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(0)Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NR Rc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NRbRc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6l alquenilo C2-e, alquinilo C2.6, (CH2)ncicloalquilo C3.8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2. 6> (CH2)ncicloalquilo C3-8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a), Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), Xll(j), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 se selecciona entre piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, triazilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2)nOC(0)ORa, (CH2)nOC(0)NRbRc, (CH2)nNRbR°, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2)nNRdC(0)ORa, (CH2)nNRdC(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(0)C(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NR Rc, (CH2)nNRdS(0)Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NRbRc, alquilo C-i-6, haloalquilo C 6. alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, (CH2)ncicloalquilo C3-8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo Ci-6> alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6. (CH2)ncicloalquilo C3-8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a), Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), Xll(j), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 se selecciona entre piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, triazilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre (CH2)nC(0)ORa y (CH2)nC(0)NRbR°; y opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes adicionales seleccionados entre halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2)nOC(0)ORa, (CH2)nOC(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2)nNRdC(0)ORa, (CH2)nNRdC(0)NR Rc, (CH2)nNRdC(0)C(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(0)Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NRbRc, alquilo Ci-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2.6l alquinilo C2.6, (CH2)ncicloalquilo C3-8) (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C^e, alquenilo C2-6, alquinilo C2. 6, (CH2)ncicloalquilo C3-8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a), Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), Xllü), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 se selecciona entre piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo y triazilo, cada uno opcionalmente sustituido con (CH2)nC(0)NRbRc.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a), Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), Xll(j), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 se selecciona entre furanilo, pirrolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con (CH2)nC(0)NRbRc.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a), Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), XIIQ), XN(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 se selecciona entre piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo y triazilo, cada uno opcionalmente sustituido con (CH2)nC(0)NH2.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a), Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(¡), Xll(j), XN(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 se selecciona entre furanilo, pirrolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con (CH2)nC(0)NH2.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a), Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), Xll(j), XH(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 se selecciona entre piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, triazilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con (CH2)nNRdC(0)Ra, donde Ra es alquilo Ci_6 o heterocicloalquilo de 3-8 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes adicionales seleccionados entre halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2)nOC(0)ORa, (CH2)nOC(0)NRbR°, (CH2)nNRbR°, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2)nNRdC(0)ORa, (CH2)nNRdC(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(0)C(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(0)Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(O)NRbR0, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NRbRc, alquilo C1-6, haloalquilo C^, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, (CH2)ncicloalquilo C3-8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_ 6, (CH2)ncicloalquilo C3.8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a), Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), Xll(j), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 se selecciona entre piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo y triazilo, cada uno opcionalmente sustituido con (CH2)nNRdC(0)Ra, donde Ra se selecciona entre alquilo C1-6, alquil Ci_s-OH y alquil Ci-6-NH2, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes adicionales seleccionados entre halógeno, CN, (CH2)nORa, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2)nOC(0)ORa, (CH2)nOC(0)NRbRc, (CH2)nNRbR°, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2)nNRdC(0)ORa, (CH2)nNRdC(0)NRbR°, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NRbRc, alquilo C1-6) haloalquilo d-e, alquenilo C2_6, alquinilo C2-e, (CH2)ncicloalquilo C3.8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroar¡lo de 5-10 miembros.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a), Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), Xll(j), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 se selecciona entre furanilo, pirrolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con (CH2)nNRdC(0)Ra, donde Ra se selecciona entre alquilo Ci-6, alquil Ci.6-OH y alquil C .6-NH2, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes adicionales seleccionados entre halógeno, CN, (CH2)nORa, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2)nOC(0)ORa, (CH2)nOC(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra. (CH2)nNRdC(0)ORa, (CH2)nNRdC(0)NRbRc, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NR Rc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NRbRc, alquilo C^, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6l alquinilo C2.6, (CH2)ncicloalquilo C3-8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroar¡lo de 5-10 miembros.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a), Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), Xll(j), XM(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 se selecciona entre indolilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo y benzoisoxazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2)nOC(0)ORa, (CH2)nOC(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2)nNRdC(0)ORa, (CH2)nNRdC(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(0)C(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(0)Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nSO2NRbR0, alquilo C^, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, (CH2)ncicloalquilo C3-8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroahlo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CH2)ncicloalquilo C3_8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a), Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), Xll(j), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 se selecciona entre 1H-indazol-6-ilo, 1 H-indazol-5-ilo, 1 H-indazol-4-ilo, 3-amino(1 H-indazol- 5-ilo), 3-amino(1 H-indazol-6-ilo), 3-amino(1 H-indazol-7-ilo), 1-metil(1 H-indazol-6-ilo), 3-metil(1 H-indazol-6-ilo), 3-amino-1-metil(1 H-indazol-5-ilo), 3-ciano(1 H-indazol-5-ilo), 3-carboxamida(1 H-indazol-5-ilo), 3-carboxamidina(1 H-indazol-5-ilo), 3-vinil(1 H-indazol-5-ilo), 3-etil(1 H-indazol-5-ilo), 3-acetamida(1 H-indazol-5-ilo), 3-metilsulfonilamina(1 H-indazol-5-??), 3-metoxicarboxamida(1 H-indazol-5-ilo), 3-metilamino(1 H-indazol-5-ilo), 3-dimetilamino(1H-indazol-5-ilo), 3-etilamino(1 H-indazol-5-ilo), 3-(2-aminoetil)amino(1 H-indazol-5-ilo), 3-(2-hidroxietil)amino(1 H-indazol-5-ilo), 3-[(metiletil)amino](1 H-indazol-5-ilo), 6-benzoimidazol-5-ilo, 6-(2-metilbenzoimidazol-5-ilo), 2-aminobenzoimidazol-5-ilo, 2-hidroxibenzoimidazol-5-ilo, 2-acetamidabenzoimidazol-5-ilo, 3-aminobenzo[3,4-d]isoxazol-5-ilo, 3-aminobenzo[d]isoxazol-6-ilo, 3-aminobenzo[d]isoxazol-7-ilo, 2-metilbenzoxazol-5-ilo y 2-metilbenzoxazol-6-ilo.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a), Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(¡), XIIQ), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 se selecciona entre 3-6 miembros heterocicloalquilo y 3-6 miembros heterocicloalquenilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2)nOC(0)ORa, (CH2)nOC(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2)nNRdC(0)ORa, (CH2)nNRdC(O)NRbR0, (CH2)nNRdC(0)C(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(0)Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NR Rc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nSO2NRbR0, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CH2)ncicloalquilo C3-8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6> alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CH2)ncicloalquilo C3-8) (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a), Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), Xllü), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 se selecciona entre aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfollnilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 0 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2)nOC(0)ORa, (CH2)nOC(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2)nNRdC(0)ORa, (CH2)nNRdC(0)NR Rc, (CH2)nNRdC(0)C(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(0)Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NRbRc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CH2)ncicloalquilo C3.8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CH2)ncicloalquilo C3.8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a) o Xl(b), R2 es NRbR°, donde Rb y Rc son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a) o Xl(b), R2 es NRbRc, donde uno de Rb y Rc es hidrógeno y el otro es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a) o Xl(b), X es -C(O)- y R2 es NRbRc, donde Rb y Rc son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a) o Xl(b), X es -C(O)- y R2 es NR Rc, donde uno de Rb y Rc es hidrógeno y el otro es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a) o Xl(b), X es -(CH2)P- y R2 es NR R°, donde Rb y Rc son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a) o Xl(b), X es -(CH2)P- y R2 es NR Rc, donde uno de Rb y R° es hidrógeno y el otro es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones, X, R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 5-6 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces, y opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones, el compuesto es de Fórmula XIII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula XIII en la que A es un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces; t es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rf y m son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula XIII, el anillo A junto con el anillo de piridazina al que está unido forma un grupo seleccionado entre cinnollna, pirido[2,3-c]piridazina, pirido[3,4-c]piridazina, pirido[4,3-c]piridazina, pir¡do[3,2-cjpiridazina, 5,6,7,8-tetrahidrocinnolina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-c]piridazina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-c]piridazina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-c]piridazina, 5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,2-c]piridazina, tieno[3,2-c]piridaz¡na, tiazolo[4,5-c]piridazina, 7H-pirrolo[2,3-c]piridazina, 7H-imidazo[4,5-c]piridazina, tieno[3,2-c]piridazina, tiazolo[4,5-cjpirtdazina, 5H-pirrolo[3,2-c]piridazina, 5H-imidazo[4,5-c]piridazina, 1H-pirazolo[4,3-cjpiridazina, 1 H-p¡razolo[3,4-c]piridazina, 3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-c]piridazina, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-c]piridazina, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridazina y 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridazina, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a), Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(¡), Xllü), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n), Xll(o) o XIII, R1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, C(0)ORa, C(0)NRbR°, ORa, NRbR°, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a), Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), Xllü). XH(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n), Xll(o) o XIII, R1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C^, haloalquilo C1-6, hidroxilo, alcoxi d-6, NH2, NHalquilo d-e y N(alquilo Ci^)2, En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a), Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), Xllü), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n), Xll(o) o XIII, R1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, CN, CF3 y metilo.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a), Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), Xllü), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n), Xll(o) o XIII, R es hidrógeno.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a), Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), Xllü), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C-,-6, haloalquilo Ci-6, C(0)ORa, C(0)NRbRc, ORa, NR Rc, arilo C6.10 y heteroarilo de 5-10 miembros.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a), Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), Xllü), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxilo, alcoxi Ci-6> NH2, NHalquilo Ci-6> y N(alquilo C1-6)2, En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a), Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), Xll(j), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, CN, CF3 y metilo.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI. Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a), Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), Xll(j), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R3 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a), Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), XIIG), XM(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), cada uno de R y R3 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a), Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), Xll(j), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R4 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6> haloalquilo C1-6, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc y S02Ra.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a), Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), Xll(j), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R4 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a), Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), XIIQ), Xll(k), XI 1(1), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R1, cada uno de R3 y R4 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, III, IV(b), V(b), VI, Vll(b), Vlll(b), IX, X(b), Xl(b), Xll(a), Xll(c), Xll(e), Xll(f), Xll(h), Xll(j), Xll(k), Xll(m), Xll(o) o XIII, cada uno de R8 y R9, en cada caso, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo C -6.
En algunas realizaciones de compuestos de Fórmula I, III, IV(b), V(b), VI, Vll(b), Vlll(b), IX, X(b), Xl(b), Xll(a), Xll(c), Xll(e), Xll(f), Xll(h), Xll(j), Xll(k), Xll(m), Xll(o) o XIII, R8 y R9, en cada caso, cada uno de es hidrógeno.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona entre los compuestos de la Tabla 2, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria modulan la contractilidad del sarcómero esquelético. Específicamente, los compuestos modulan el complejo troponina del sarcómero de músculo esquelético rápido a través de una o más de miosina, actina, tropomiosina, troponina C, troponina I y troponina T esqueléticas rápidas y fragmentos e isoformas de las mismas. Como se usa en este contexto, "modular" significa aumentar o reducir la actividad. En algunos casos, los compuestos descritos y/o desvelados en la presente memoria potencian (es decir, aumentan la actividad) de una o más de miosina, actina, tropomiosina, troponina C, troponina I y troponina T esqueléticas rápidas y fragmentos e isoformas de las mismas. En otros casos, los compuestos descritos y/o desvelados en la presente memoria inhiben (es decir, reducen la actividad) de una o más de miosina, actina, tropomiosina, troponina C, troponina I y troponina T esqueléticas rápidas y fragmentos e isoformas de las mismas.
En situaciones tanto preclínicas como clínicas, se ha mostrado que los activadores del complejo troponina esquelético rápido amplifican la respuesta del músculo esquelético rápido a estimulación nerviosa, dando como resultado un aumento en el desarrollo de fuerza muscular a activación muscular sub-máxima (véase, por ejemplo, Russell et al., "The Fast Skeletal Troponin Activator, CK-2017357, Increases Skeletal Muscle Forcé in vitro and in s/'íu", 2009 Experimental Biology Conference, Nueva Orleans, LA, abril de 2009). Se ha mostrado que los activadores del complejo troponina esquelético rápido aumentan la sensibilidad de las fibras de músculo esquelético con piel al calcio y en músculo vivo a la frecuencia de estimulación, cada uno de los cuales da como resultado un aumento en el desarrollo de fuerza muscular a activación muscular sub-máxima. Se ha mostrado que tales activadores también reducen la fatiga muscular y/o aumentan el tiempo total hasta la fatiga en condiciones normales y de baja oxigenación (véase, por ejemplo, Russell et al., "The Fast Skeletal Troponin Activator, CK-2017357, Increases Skeletal Muscle Forcé and Reduces Muscle Fatigue in vitro and in situ", 5th Cachexia Conference, Barcelona, España, diciembre de 2009; Hinken er a/., "The Fast Skeletal Troponin Activator, CK-2017357, Reduces Muscle Fatigue in an in situ Model of Vascular Insufficiency", Society for Vascular Medicine's 2010 Annual Meeting: 21 st Annual Scientific Sessions, Cleveland, OH, abril de 2010). El aumento de la fuerza muscular en respuesta a impulso nervioso se ha demostrado también en voluntarios humanos sanos (véase, por ejemplo, Hansen et al., "CK-2017357, a Novel Activator of Fast Skeletal Muscle, Increases Isometric Forcé Evoked by Electrical Stimulation of the Anterior Tibialis Muscle in Healthy Male Subjects", Society for Neuroscience 40th Annual Meeting: Neuroscience 2010, noviembre de 2010). El trabajo en modelos preclínicos adicionales de la función muscular sugiere que los activadores del complejo troponina esquelético rápido también provocan un aumento en la potencia y/o resistencia muscular. Estas propiedades farmacológicas sugieren que este mecanismo de acción podría tener aplicación en afecciones, por ejemplo, en las que se altera la función neuromuscular.
Se proporcionan métodos para potenciar la eficacia del músculo esquelético rápido en un paciente que lo necesite, que comprenden administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto o composición descrito y/o desvelado en la presente memoria que se une selectivamente al complejo de troponina de sarcómero o fibra muscular esquelética rápida. En algunas realizaciones, el compuesto descrito y/o desvelado en la presente memoria activa los sarcómeros o fibras musculares esqueléticas rápidas. En algunas realizaciones, la administración de un compuesto desvelado y/o descrito en la presente memoria da como resultado un aumento en la potencia de salida del músculo esquelético rápido. En algunas realizaciones, la administración de un compuesto desvelado y/o descrito en la presente memoria da como resultado un aumento de la sensibilidad de los sarcómeros o fibras musculares esqueléticas rápidas al ión de calcio, en comparación con sarcómeros o fibras musculares esqueléticas rápidas no tratados con el compuesto. En algunas realizaciones, la administración de un compuesto desvelado y/o descrito en la presente memoria da como resultado una concentración menor de iones de calcio provocando que la miosina de músculo esquelético rápido se una a actina. En algunas realizaciones, la administración de un compuesto desvelado y/o descrito en la presente memoria da como resultado que la fibra muscular esquelética rápida genere fuerza en mayor medida a niveles submáximos de activación muscular.
También se proporciona un método para sensibilizar una fibra muscular esquelética rápida para producir fuerza en respuesta a una concentración inferior de ión de calcio, que comprende poner en contacto la fibra muscular esquelética rápida con un compuesto o composición descrito y/o desvelado en la presente memoria que se une selectivamente a complejos troponina en el sarcómero de músculo esquelético rápido. En algunas realizaciones, poner en contacto la fibra muscular esquelética rápida con el compuesto da como resultado la activación de la fibra muscular esquelética rápida a una concentración de ión de calcio inferior que en fibra muscular esquelética rápida no tratada. En algunas realizaciones, poner en contacto la fibra muscular esquelética rápida con el compuesto da como resultado la producción de fuerza aumentada a una concentración inferior de ión de calcio en comparación con una fibra muscular esquelética rápida no tratada.
También se proporciona un método para aumentar el tiempo hasta la fatiga del músculo esquelético rápido en un paciente que lo necesite, que comprende poner en contacto las fibras musculares esqueléticas rápidas con un compuesto o composición descrito y/o desvelado en la presente memoria que se une selectivamente a los complejos de troponina de las fibras musculares esqueléticas rápidas. En algunas realizaciones, el compuesto se une para formar complejos de ligando-troponina-ión calcio que activan las fibras musculares esqueléticas rápidas. En algunas realizaciones, la formación de los complejos y/o activación de las fibras musculares esqueléticas rápidas da como resultado un aumento de la fuerza y/o aumento del tiempo hasta la fatiga en comparación con fibras musculares esqueléticas rápidas no tratadas puestas en contacto con una concentración de ión de calcio similar.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas descritos y/o desvelados en la presente memoria son capaces de modular la contractilidad del sarcómero esquelético rápido ¡n vivo y pueden tener aplicación en enfermedad tanto humana como animal. La modulación sería deseable en varias afecciones o enfermedades, incluyendo, pero sin limitación, 1 ) trastornos neuromusculares, tales como Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALS), Atrofia Muscular Espinal (SMA), neuropatías periféricas y miastenia grave; 2) trastornos de los músculos voluntarios, incluyendo distrofias musculares, miopatías y afecciones de debilitamiento muscular, tales como sarcopenia y síndromes de caquexia (por ejemplo, síndromes de caquexia causados por enfermedades tales como cáncer, insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedad crónica de riñón/diálisis) y déficit relacionados con la rehabilitación, tales como los asociados con la recuperación de cirugía (por ejemplo, debilidad muscular post-quirúrgica), reposo en cama prolongado o rehabilitación de apoplejía; 3) trastornos del sistema nervioso central (SNC) en los que la debilidad muscular, atrofia y fatiga son síntomas prominentes, tales como esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, apoplejía y lesión de la médula espinal; y 4) síntomas musculares que derivan de trastornos sistémicos, incluyendo enfermedad vascular periférica (PVD) o enfermedad arterial periférica (PAD) (por ejemplo, claudicación), síndrome metabólico, síndrome de fatiga crónica, obesidad y fragilidad debido al envejecimiento.
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria pueden usarse para tratar enfermedades neuromusculares, es decir, enfermedades que afectan a cualquier parte de la unidad nervio-músculo. Las enfermedades neuromusculares incluyen, por ejemplo: 1 ) enfermedades de la unidad motora, que incluyen pero sin limitación esclerosis lateral amiotrófica (ALS) incluyendo las variantes de esclerosis lateral bulbar y primaria (PLS); atrofia muscular espinal de tipos 1-4; síndrome de Kennedy; síndrome post-polio; neuropatías motoras incluyendo, por ejemplo, polineuropatía de enfermedad crítica; neuropatía motora multifocal con bloqueo de conducción; enfermedad de Charcot-Marie-Tooth y otras neuropatías sensoras y motoras hereditarias; y síndrome de Guillain-Barre, 2) trastornos de la unión neuromuscular, incluyendo miastenia grave, síndrome miasténico de Lambert-Eaton y bloqueo neuromuscular prolongado debido a drogas o toxinas; y 3) neuropatías periféricas, tales como polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria aguda, neuropatía diabética, polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, lesiones nerviosas periféricas traumáticas, neuropatía de la lepra, neuropatía vasculítica, dermatomiositis/polimiositis y neuropatía de Ataxia de Friedreich.
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria pueden usarse para tratar trastornos del músculo voluntario. Los trastornos de músculo voluntario incluyen 1 ) distrofias musculares (incluyendo, por ejemplo, distrofias musculares de Duchenne, de Becker, de cinturas, facioescapulohumeral, de cinturas, de Emery-Dreyfus, oculofaríngea y congénita); y 2) miopatias, tales como miopatía nemalínica, enfermedad de cuerpos centrales, miopatias congénitas, miopatias mitocondriales, miopatía aguda, miopatias inflamatorias (tales como dermatomiositis/polimiositis y miositis de cuerpos de inclusión), miopatias endocrinas (tales como las asociadas con hiper o hipotiroidismo), síndrome o enfermedad de Cushing o Addison y trastornos de la glándula hipófisis, miopatias metabólicas (tales como, enfermedades de almacenamiento de glucógeno, por ejemplo, enfermedad de McArdle, enfermedad de Pompe, etc), miopatía inducida por fármacos (miopatía por esteroides, fármacos antirretrovirales, estatinas,) enfermedad pulmonar restrictiva, sarcoidosis, Síndrome de Schwartz-Jampel, atrofias musculares focales y miopatias distales.
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria pueden usarse para tratar esclerosis lateral amiotrófica (ALS). ALS es una enfermedad que generalmente surge a edad tardía (edad mayor de 50) y tiene una rápida progresión desde la debilidad de las extremidades inicial hasta parálisis y muerte. La esperanza de vida habitual después del diagnóstico es de 3-5 años. La causa de la enfermedad para la mayoría de los pacientes de ALS es desconocida (denominada la forma espontánea), mientras que una pequeña proporción de pacientes tienen una forma heredada (familiar) de la enfermedad. La afección causa una muerte progresiva de las neuronas motoras a través de causas que no están claras. Las unidades motoras supervivientes intentan compensar las que están muriendo inervando más fibras (denominado germinación), pero esto sólo puede corregir parcialmente la función muscular, puesto que los músculos son posteriormente más propensos a problemas de coordinación y fatiga. Con el tiempo, las neuronas motoras supervivientes mueren, dando como resultado parálisis completa del músculo afectado. La enfermedad es habitualmente letal a través de la pérdida final de inervación al diafragma, dando como resultando insuficiencia respiratoria. Las opciones de tratamiento actuales para ALS son limitadas.
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria pueden usarse para tratar atrofia muscular espinal (SMA). La SMA es un trastorno genético que surge a través de la mutación de una proteína, SMN1 , que parece requerirse para la supervivencia y salud de las neuronas motoras. La enfermedad es más habitual en niños puesto que la mayoría de los pacientes sólo sobreviven hasta los 11-12 años de edad. Actualmente no existe tratamiento disponible para SMA.
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria pueden usarse para tratar miastenia grave. La miastenia grave es una enfermedad neuromuscular autoinmune crónica en la que el cuerpo produce anticuerpos que bloquean, alteran o destruyen proteínas implicadas en la señalización en la unión neuromuscular, evitando de este modo que se produzca la contracción muscular. Estas proteínas incluyen receptor nicotínico de acetilcolina (AChR) o, de forma menos frecuente, una tirosina quinasa específica de músculo (MuSK) implicada en agrupamiento de AChR (véase, por ejemplo, Drachman, N. Eng. J. of Med., 330:1797-1810, 1994). La enfermedad se caracteriza por diversos grados de debilidad de los músculos esqueléticos (voluntarios) del cuerpo. La marca característica de la miastenia grave es debilidad muscular que aumenta durante períodos de actividad y mejora después de períodos de reposo. Aunque la miastenia grave puede afectar a cualquier músculo voluntario, ciertos músculos, tales como los que controlan el movimiento de los ojos y de los párpados, la expresión facial, masticar, hablar y tragar están con frecuencia, pero no siempre, implicados en el trastorno. Los músculos que controlan la respiración y los movimientos de cuello y extremidades también pueden verse afectados. En la mayoría de los casos, el primer síntoma perceptible es debilidad de los músculos oculares. En otros, dificultad al tragar y habla mal articulado pueden ser las primeras señales. El grado de debilidad muscular implicada en la miastenia grave varía en gran medida entre pacientes, variando desde una forma localizada, limitada a los músculos oculares (miastenia ocular), hasta una forma grave o generalizada en la que muchos músculos, en ocasiones incluyendo los que controlan la respiración, están afectados. Los síntomas, que pueden variar en tipo y gravedad, pueden incluir una caída de uno o ambos párpados (ptosis), visión borrosa o doble (diplopía), debido a debilidad de los músculos que controlan los movimientos de los ojos, marcha inestable o anserina, debilidad en los brazos, manos, dedos, piernas y cuello, un cambio en la expresión facial, dificultad al tragar y disnea y dificultad en el habla (disartria). La debilidad generalizada se desarrolla en aproximadamente 85% de los pacientes.
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria pueden usarse para tratar sarcopenia, por ejemplo, sarcopenia asociada con el envejecimiento o enfermedad (por ejemplo, infección por VIH). La sarcopenia se caracteriza por una pérdida de masa, calidad y fuerza del músculo esquelético.
Clínicamente, una disminución en la masa de tejido muscular esquelético (atrofia muscular) contribuye a fragilidad en individuos mayores. En hombres humanos, la masa muscular disminuye en un tercio entre las edades de 50 y 80. En adultos mayores, la hospitalización prolongada puede dar como resultado una atrofia de desuso adicional lo que conduce a una pérdida potencial de la capacidad para vivir de forma independiente y a una cascada de deterioro físico. Además, el proceso de envejecimiento físico afecta profundamente a la composición corporal, incluyendo reducciones significativas en la masa corporal magra y aumentos de la adiposidad central. Los cambios en la adiposidad global y distribución de grasa parecen ser factores importantes en muchas enfermedades relacionadas con la edad habituales, tales como hipertensión, intolerancia a la glucosa y diabetes, dislipidemia y enfermedad cardiovascular ate rósele rótica. Además, es posible que el decremento asociado con la edad en masa muscular y posteriormente en fuerza y resistencia, pueda ser un determinante crítico para pérdida de función, dependencia y discapacidad. La debilidad muscular también es un factor principal que predispone a los ancianos a caídas y la morbidez y mortalidad resultantes.
Los compuestos y composición descritos y/o desvelados en la presente memoria pueden usarse para tratar caquexia. La caquexia es un estado asociado con frecuencia a cáncer u otras enfermedades o afecciones graves, (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardiaca, enfermedad renal crónica, diálisis de riñon), que se caracteriza por pérdida de peso progresiva, atrofia muscular y fatiga, debido a la supresión de tejido adiposo y músculo esquelético.
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria pueden usarse para tratar distrofias musculares. La distrofia muscular puede caracterizarse por debilidad muscular progresiva, destrucción y regeneración de las fibras musculares y reemplazo final de las fibras musculares por tejido conectivo graso y fibroso.
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria pueden usarse para tratar debilidad muscular post-quirúrgica, que es una reducción en la fuerza de uno o más músculos después de un procedimiento quirúrgico. La debilidad puede generalizarse (es decir, debilidad corporal total) o localizarse en un área específica, lateral del cuerpo, extremidad o músculo.
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria pueden usarse para tratar debilidad muscular postraumática, que es una reducción de la fuerza de uno o más músculos después de un episodio traumático (por ejemplo, lesión corporal). La debilidad puede ser generalizada (es decir, debilidad corporal total) o localizada en un área específica, lateral del cuerpo, extremidad o músculo.
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria pueden usarse para tratar debilidad muscular y fatiga producida por enfermedad vascular periférica (PVD) o enfermedad arterial periférica (PAD). La enfermedad vascular periférica es una enfermedad o trastorno del sistema circulatorio fuera del cerebro y el corazón. La enfermedad arterial periférica (PAD), también conocida como enfermedad oclusiva arterial periférica (PAOD), es una forma de PVD en la que existe bloqueo parcial o total de una arteria, habitualmente una que conduce a un brazo o una pierna. PVD y/o PAD puede resultar de, por ejemplo, aterosclerosis, procesos inflamatorios que conducen a estenosis, formación de émbolos/trombos o daño a vasos sanguíneos debido a enfermedad (por ejemplo, diabetes), infección o lesión. PVD y/o PAD pueden causar isquemia aguda o crónica, típicamente de las piernas. Los síntomas de PVD y/o PAD incluyen dolor, debilidad, entumecimiento o calambres en los músculos debido a reducción del flujo sanguíneo (claudicación), dolor muscular, dolor, calambres, entumecimiento o fatiga que se produce durante el ejercicio y se alivia por un corto período de reposo (claudicación intermitente), dolor durante el reposo (dolor en reposo) y pérdida de tejido biológico (gangrena). Los síntomas de PVD y/o PAD con frecuencia se producen en músculos de la pantorrilla, pero también pueden observarse síntomas en otros músculos, tales como del muslo o de la cadera. Los factores de riesgo para PVD y/o PAD incluyen edad, obesidad, estilo de vida sedentario, tabaquismo, diabetes, presión sanguínea elevada y colesterol elevado (es decir, LDL alto y/o triglicéridos altos y/o HDL bajo). Las personas que tienen enfermedad cardiaca coronaria o un historial de ataques cardíacos o apoplejías generalmente también tienen una frecuencia aumentada de aparición de PVD y/o PAD. Se ha mostrado que activadores del complejo troponina esquelético rápido reducen la fatiga muscular y/o aumentan el tiempo global hasta la fatiga en modelos in vitro e in situ de insuficiencia vascular (véase, por ejemplo, Russell eí al., "The Fast Skeletal Troponin Activator, CK-2017357, Increases Skeletal Muscle Forcé and Reduces Muscle Fatigue in vitro and in situ", 5th Cachexia Conference, Barcelona, España, diciembre de 2009; Hinken eí al., "The Fast Skeletal Troponin Activator, CK-2017357, Reduces Muscle Fatigue in an in situ Model of Vascular Insufficiency", Society for Vascular Medicine's 2010 Annual Meeting: 21 st Annual Scientific Sessions, Cleveland, OH, abril de 2010).
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria pueden usarse para tratar síntomas de fragilidad, por ejemplo, fragilidad asociada con envejecimiento. La fragilidad se caracteriza por uno o más de pérdida de peso involuntaria, debilidad muscular, velocidad de marcha lenta, agotamiento y baja actividad física.
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria pueden usarse para tratar debilidad muscular y/o fatiga debido a síndrome de debilitamiento, que es una afección caracterizada por pérdida de peso involuntaria asociada con fiebre crónica y diarrea. En algunos casos, los pacientes con síndrome de debilitamiento pierden un 10% del peso corporal inicial en un periodo de un mes.
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria pueden usarse para tratar enfermedades y afecciones musculares causadas por anomalías estructurales y/o funcionales de tejido muscular esquelético, incluyendo distrofias musculares, distrofias musculares congénitas, miopatías congénitas, miopatías distales, otras miopatías (por ejemplo, miofibrilar, cuerpos de inclusión) síndromes miotónicos, enfermedades musculares de canal iónico, hipertermias malignas, miopatías metabólicas, síndromes miastémicos congénitos, sarcopenia, atrofia muscular y caquexia.
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria también pueden usarse para tratar enfermedades y afecciones causadas por disfunción muscular que se origina de disfunción neuronal o transmisión, incluyendo esclerosis lateral amiotrófica, atrofias musculares espinales, ataxias hereditarias, neuropatías sensoras y motoras hereditarias, paraplejias hereditarias, apoplejía, esclerosis múltiple, lesiones cerebrales con déficits motores, lesiones de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson con déficits motores, miastenia grave y síndrome de La mbert- Eaton.
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria también pueden usarse para tratar enfermedades y afecciones causadas por disfunción del SNC, médula espinal o músculo que se origina de desregulación endocrina y/o metabólica, incluyendo claudicación secundaria a enfermedad arterial periférica, hipotiroidismo, hiper o hipo paratiroidismo, diabetes, disfunción adrenal, disfunción de la hipófisis y desequilibrios de ácido/base.
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria pueden administrase solos o en combinación con otras terapias y/o agentes terapéuticos útiles en el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados.
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria pueden combinarse con una o más terapias para tratar ALS. Los ejemplos de terapias adecuadas incluyen riluzol, baclofen, diazepam, trihexifenidilo y amitriptilina. En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria se combinan con riluzol para tratar a un sujeto que padece ALS.
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria pueden combinarse con una o más terapias adicionales para tratar miastenia grave. Los ejemplos de terapias adecuadas incluyen administración de agentes de anticolinesterasa (por ejemplo, neostigmina, piridostigmina), que ayudan a mejorar la transmisión neuromuscular y aumentan la fuerza muscular, administración de fármacos inmunosupresores (por ejemplo, prednisona, ciclosporina, azatioprina, mofetil micofenolato) que mejoran la fuerza muscular suprimiendo la producción de anticuerpos anómalos; timectomía (es decir, la retirada quirúrgica de la glándula timo, que con frecuencia es anómala en pacientes con miastenia grave); plasmaféresis; e inmunoglobulina intravenosa.
Los compuestos y composiciones descritos y/o desvelados en la presente memoria pueden combinarse con una o más terapias adicionales para tratar PVD o PAD (por ejemplo, claudicación). El tratamiento de PVD y PAD generalmente se dirige a aumentar el flujo sanguíneo arterial, tal como dejando de fumar, controlando la presión sanguínea, controlando la diabetes y realizando ejercicio. El tratamiento también puede incluir medicación, tal como medicinas para ayudar a mejorar la distancia de marcha (por ejemplo, cilostazol, pentoxifilina), agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina, ticlopidina, clopidogrel), anticoagulantes (por ejemplo, heparina, heparina de bajo peso molecular, warfarina, enoxaparina) trombolíticos, agentes antihipertensores (por ejemplo, diuréticos, inhibidores de ACE, bloqueadores de canal de calcio, bloqueadores beta, antagonistas del receptor de angiotensina II) y agentes reductores del colesterol (por ejemplo estatinas). En algunos pacientes, puede ser necesaria angioplastia, implantación de endoprótesis vascular o cirugía (por ejemplo, revascularización quirúrgica o cirugía para retirar una placa ateroesclerótica).
Los agentes terapéuticos adecuados incluyen, por ejemplo, agentes antiobesidad, agentes anti-sarcopenia, agentes anti-síndrome de debilitamiento, agentes anti-fragilidad, agentes anti-caquexia, agentes anti espasmo muscular, agentes contra la debilidad muscular post-quirúrgica y post-traumática y agentes anti enfermedad neuromuscular.
Los agentes terapéuticos adicionales adecuados incluyen, por ejemplo, orlistat, sibramina, dietilpropión, fentermina, benzafetamina, fendimetrazina, estrógenos, estradiol, levonorgestrel, acetato de noretindrona, valerato de estradiol, estradiol de etinilo, norgestimato, estrógenos conjugados, estrógenos esterificados, acetato de medroxiprogesterona, testosterona, factor de crecimiento derivado de insulina, hormona del crecimiento humana, riluzol, cannabidiol, prednisona, albuterol, fármacos antünflamatorios no esteroideos y toxina botulínica.
Otros agentes terapéuticos adecuados incluyen TRH, dietilestilbestrol, teofilina, encefalinas, prostaglandinas de serie E, compuestos desvelados en la Patente de Estados Unidos N° 3.239.345 (por ejemplo, zeranol), compuestos desvelados en la Patente de Estados Unidos N° 4.036.979 (por ejemplo, sulbenox), péptidos desvelados en la Patente de Estados Unidos N° 4.41 1.890, secretagogos de la hormona del crecimiento tales como GHRP-6, GHRP-1 (desvelados en la Patente de Estados Unidos N° 4.411.890 y las Publicaciones WO 89/07110 y WO 89/071 1 1 ), GHRP-2 (desvelado en el documento WO 93/04081 ), NN703 (Novo Nordisk), LY444711 (Lilly), MK-677 (Merck), CP424391 (Pfizer) y B-HT920, factor de liberación de hormona del crecimiento y sus análogos, hormona del crecimiento y sus análogos y somatomedinas incluyendo IGF-1 e IGF-2, agonistas alfa-adrenérgicos, tales como agonistas de clonidina o serotonina 5-HTD, tales como sumatriptán, agentes que inhiben la somatostatina o su liberación, tales como fisostigmina, piridostigmina, hormona paratiroidea, PTH(1-34) y bisfosfonatos, tales como MK-217 (alendronato).
Otros agentes terapéuticos adecuados más incluyen estrógeno, testosterona, moduladores del receptor de estrógeno selectivos, tales como tamoxifeno o raloxifeno, otros moduladores del receptor de andrógenos, tales como los desvelados en Edwards, J. P. ef al., Bio. Med. Chem. Let., 9, 1003-1008 (1999) y Hamann, L. G. et al., J. Med. Chem., 42, 210-212 (1999) y agonistas del receptor de progesterona ("PRA"), tales como levonorgestrel, acetato de medroxiprogesterona (MPA).
Otros agentes terapéuticos adecuados incluyen agentes anabólicos, tales como moduladores del receptor de andrógenos selectivos (SARM); antagonistas de la ruta del receptor de activina, tales como anticuerpos anti-miostatina o señuelos del receptor de activina solubles, incluyendo ACE-031 (Acceleron Pharmaceuticals, un antagonista del receptor de activina soluble de tipo I IB), MYO-027/PFE-3446879 (Wyeth/Pfizer, un anticuerpo inhibidor de miostatina), AMG-745 (Amgen, un pepticuerpo inhibidor de miostatina), y un receptor de señuelo de ActRIIB (véase Zhou et al., Cell, 142, 531-543, 20 de agosto, 2010); y esteroides anabólicos.
Otros agentes terapéuticos adecuados adicionales incluyen inhibidores de aP2 tales como los desvelados en la patenet de los E.U.A. No. 6,548,529, antagonistas de PPAR gamma, agonistas de PPAR delta, agonistas beta 3 adrenérgicos, tales como AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), o CP331648 (Pfizer), otros agonistas de beta 3 como se desvelan en las Patentes de Estados Unidos N° 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983 y 5.488.064, un inhibidor de lipasa, tal como orlistat o ATL-962 (Alizyme), un inhibidor de recaptación de serotonina (y dopamina), tal como sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson) o axokina (Regeneran), un fármaco de receptor tiroideo beta, tal como un ligando de receptor tiroideo como se desvela en los documentos WO 97/21993, WO 99/00353 y GB98/284425 y agentes anorécticos, tales como dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol.
Otros agentes terapéuticos adecuados adicionales incluyen terapias de VIH y SIDA, tales como sulfato de indinavir, saquinavir, mesilato de saquinavir, ritonavir, lamivudina, zidovudina, combinaciones de lamivudina/zidovudina, zalcitabina, didanosina, estavudina y acetato de megestrol.
Otros agentes terapéuticos adecuados adicionales incluyen agentes antiresorción, terapias de reemplazo hormonal, análogos de vitamina D, suplementos de calcio y calcio elemental, inhibidores de catepsina K, inhibidores de MMP, antagonistas del receptor de vitronectina, antagonistas de Src SH.sub.2, inhibidores de H+-ATPasa vacuolar, ipriflavona, fluoruro, Tibolona, pro-estanoides, inhibidores de deshidrogenasa de hidroxiesteroides 17-beta e inhibidores de Src quinasa.
Los agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos y composiciones descritas en la presente memoria, pueden usarse, por ejemplo, en las cantidades indicadas en Physicians Desk Reference (PDR) o como se determinan de otro modo por un experto en la materia.
Los compuestos y composiciones desvelados y/o descritos en la presente memoria se administran a una dosificación terapéuticamente eficaz, por ejemplo, una dosificación suficiente para proporcionar tratamiento para la patología. Aunque los niveles de dosificación humanos aún deben optimizarse para las entidades químicas descritas en la presente memoria, generalmente, una dosis diaria varía de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg de peso corporal, en algunas realizaciones, de aproximadamente 0,10 a 10,0 mg/kg de peso corporal y en algunas realizaciones, de aproximadamente 0,15 a 1 ,0 mg/kg de peso corporal. Por lo tanto, para la administración a una persona de 70 kg, en algunas realizaciones, el intervalo de dosificación sería de aproximadamente 3,5 a 7.000 mg por día, en algunas realizaciones, de aproximadamente 7,0 a 700,0 mg por día y en algunas realizaciones, de aproximadamente 10,0 a 100,0 mg por día. La cantidad de la entidad química administrada dependerá, por ejemplo, del sujeto y la patología a tratar, la gravedad de la dolencia, la manera y el programa de administración y la opinión del médico que la prescribe. Por ejemplo, un intervalo de dosificación ejemplar para administración oral es de aproximadamente 70 mg a aproximadamente 700 mg por día y una dosificación de administración intravenosa ejemplar es de aproximadamente 70 mg a aproximadamente 700 mg por día, dependiendo cada una de la farmacocinética del compuesto.
La administración de los compuestos y composiciones desvelados y/o descritos en la presente memoria pueden ser mediante cualquier modo aceptado de administración para agentes terapéuticos incluyendo, pero sin limitación, administración oral, sublingual, subcutánea, parenteral, intravenosa, intranasal, tópica, transdérmica, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, rectal o intraocular. En algunas realizaciones, el compuesto o composición se administra por vía oral o vía intravenosa.
En algunas realizaciones, el compuesto o composición desvelado y/o descrito en la presente memoria se administra por vía oral.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables incluyen formas de dosificación sólidas, semi-sólidas, líquidas y en aerosol, tales como formas de comprimido, cápsula, polvo, líquido, suspensión, supositorio y aerosol. Los compuestos desvelados y/o descritos en la presente memoria también pueden administrarse en formas farmacéuticas de liberación prolongada o controlada (por ejemplo, formas de pildora de liberación controlada/prolongada, inyección de liberación prolongada, bomba osmótica o parche transdérmico (incluyendo electrotransporte)) durante un tiempo prolongado y/o administración por pulsos a una velocidad predeterminada. En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas de dosificación unitarias adecuadas para administración sencilla de una dosis precisa.
Los compuestos desvelados y/o descritos en la presente memoria pueden administrarse solos o en combinación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticos convencionales (por ejemplo, manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, croscarmelosa sódica, glucosa, gelatina, sacarosa, carbonato de magnesio). Si se desea, la composición farmacéutica también puede contener cantidades menores de sustancias adyuvantes no tóxicas tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes solubilizantes, agentes de tamponamiento de pH y similares (por ejemplo, acetato sódico, citrato sódico, derivados de ciclodextrina, monolaureato de sorbitán, acetato de trietanolamina, oleato de trietanolamina). Generalmente, dependiendo del modo pretendido de administración, la composición farmacéutica contendrá de aproximadamente 0,005% a 95% o de aproximadamente 0,5% a 50% en peso de un compuesto desvelado y/o descrito en la presente memoria. Los propios métodos de preparación de tales formas de dosificación se conocen o resultarán evidentes para los expertos en la materia, por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
En algunas realizaciones, las composiciones tomarán la forma de una pildora o comprimido y por lo tanto la composición puede contener, junto con un compuesto desvelado y/o descrito en la presente memoria, uno o más de un diluyente (por ejemplo, lactosa, sacarosa, fosfato dicálcico), un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio) y/o un aglutinante (por ejemplo, almidón, goma arábiga, polivinilpirrolidona, gelatina, celulosa, derivados de celulosa). Otras formas de dosificación sólida incluyen un polvo, marume, solución o suspensión (por ejemplo, en carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos) encapsulados en una cápsula de gelatina.
Las composiciones farmacéuticamente administrables líquidas pueden, por ejemplo, preparase por disolución, dispersión o suspensión etc. de un compuesto desvelado y/o descrito en la presente memoria y aditivos farmacéuticos opcionales en un vehículo (por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, glicoles, etanol o similares) para formar una solución o suspensión. Los inyectables pueden prepararse en formas convencionales, como soluciones o suspensiones líquidas, como emulsiones o en formas sólidas adecuadas para disolución o suspensión en líquido antes de la inyección. El porcentaje del compuesto contenido en tales composiciones parenterales depende, por ejemplo, de la naturaleza física del compuesto, la actividad del compuesto y las necesidades del sujeto. Sin embargo, pueden emplearse porcentajes del principio activo de 0,01 % a 10% en solución y pueden ser mayores si la composición es un sólido que se diluirá posteriormente a otra concentración. En algunas realizaciones, la composición comprenderá de aproximadamente 0,2 a 2% de un compuesto desvelado y/o descrito en la presente memoria en solución.
Las composiciones farmacéuticas de los compuestos desvelados y/o descritos en la presente memoria también pueden administrarse al tracto respiratorio como un aerosol o solución para un nebulizador o como un polvo microfino para insuflación, solos o en combinación con un vehículo inerte tal como lactosa. En tal caso, las partículas de la composición farmacéutica pueden tener diámetros de menos de 50 micrómetros o, en algunas realizaciones, menos de 10 micrómetros.
Además, las composiciones farmacéuticas pueden incluir un compuesto desvelado y/o descrito en la presente memoria y uno o más agentes medicinales, agentes farmacéuticos, adyuvantes y similares adicionales. Los agentes farmacéuticos y medicinales adecuados incluyen los descritos en la presente memoria.
Los siguientes ejemplos sirven para describir más completamente la invención descrita en la presente memoria. Debe entenderse que estos ejemplos no sirven de ningún modo para limitar el verdadero alcance de la presente invención, sino que se presentan para propósitos de ilustración.
Ejemplo 1: Preparación de N-(5-(6-(2-(4-Fluorofenil)-2-metilpropilamino)piridazin-3-il)-1 H-indazol-3-il)acetamida 6-Cloro-N-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)piridazin-3-amina. Una solución de (2-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-1-amina (27 g, 160 mmol, 1 ,6 equiv.), 3,6-dicloropiridazina (15 g, 100 mmol, 1 ,0 equiv.) y K2C03 (42 g, 302 mmol, 3,0 equiv.) en isopropanol (15 mi) se agitó a 100 °C durante 36 horas. La mezcla enfriada se repartió entre agua y EtOAc y la fracción orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. La purificación parcial sobre gel de sílice usando un gradiente de 30 - 75% de EtOAc/hexanos dio el producto deseado (29,6 g, 103%) que se usó sin purificación adicional. 2-Fluoro-5-(6-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino)p¡ridazin-3-il)benzonitrilo. A una solución de 6-cloro-N-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)piridazin-3-amina (5,0 g, 23 mmol, 1 ,0 equiv.) y K2C03 (9,4 g, 68 mmol, 3,0 equiv.) en dioxano (35 mi) se le añadieron Pd(dppf)CI2 (1 ,7 g, 2,3 mmol, 0,1 equiv.) y ácido 3-ciano-4-fluorofenilborónico (5,0 g, 30 mmol, 1 ,3 equiv.). La mezcla se agitó a 80 °C durante 3 horas, después de lo cual se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado, se secó sobre Na2S04 y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa usando un gradiente de CH3CN/agua para dar el producto deseado (5,3 g, 63%). 5-(6-(2-(4-Fluorofenil)-2-metilpropilamino)piridazin-3-il)-1 H-indazol-3-amina. A una solución de 2-fluoro-5-(6-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino)piridazin-3-il)benzonitrilo (0,53 g, 1 ,5 mmol, 1 ,0 equiv.) en n-butanol (10 mi) se le añadió hidrazina monohidrato (1 ,0 mi, 32 mmol, 20 equiv.). La mezcla se agitó a 110 °C durante dos horas seguido de evaporación de los disolventes al vacío. La purificación en una placa de TLC preparativa usando MeOH al 5%/DCM como eluyente dio el producto deseado (195 mg, 36%), m/z = 377,1 [M+H].
N-(5-(6-(2-(4-Fluorofenil)-2-metilpropilamino)piridazin-3-il)-1H-indazol-3-il)acetamida. A una solución de 5-(6-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino)piridazin-3-il)-1 H-indazol-3-amina (50 mg, 133 µ????) en piridina (1 mi) se añadió cloruro de acetilo (9,5 µ?, 133 µp???). La mezcla se agitó durante 15 min, se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa usando un gradiente de CH3CN/agua para proporcionar 25 mg de un sólido de color blanco, m/z = 419,9 [M+H].
Ejemplo 2: Preparación de N-(2-(4-Fluorofenil)-2-metilpropil)-6-(1 H-pirazol-1-il)piridazin-3-amina Etapa 1 : A una solución de pirazol (3,69 g, 25 mmol, 1 ,0 equiv.) en NMP (25 mi) se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 1 ,5 g, 38 mmol, 1 ,5 equiv.). La mezcla se agitó durante 15 min, seguido de la adición de 3,6-dicloropiridazina (3,02 g, 25 mmol, 1 ,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 1 ,5 h y después se diluyó con agua (50 mi) y acetato de etilo (100 mi). Después de transferir a un embudo de decantación y de agitar, la capa orgánica se separó de la capa acuosa y después se lavó con salmuera (3 x 50 mi). Después, la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar 3,89 g de 3-cloro-6-(1 H-pirazol-1-il)piridazina en forma de un sólido en bruto de color castaño que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: A un vial para microondas de 5 mi se le añadieron 3-cloro-6-(1 H-pirazol-1-¡l)piridazina (320 mg, 1 ,8 mmol, 1 ,0 equiv.), 2-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-1-amina (386 mg, 2,3 mmol, 1 ,3 equiv.), diisopropiletilamina (620 µ?, 3,6 mmol, 2,0 equiv.) y NMP (4 mi). La reacción se calentó en un reactor de microondas a 250 °C y se agitó durante 15 min. Una porción (aproximadamente un tercio) de la reacción se purificó por cromatografía de fase inversa y después por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 10%/DCM) para dar 61 mg de N-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)-6-(1 H-pirazol-1-il)piridaz¡n-3-amina, m/z = 312,1 [M+H].
Ejemplo 3: Preparación de 5-(6-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino)piridazin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona 6-(2-(4-Fluorofenil)-2-met¡lprop¡lamino)pir¡dazin-3-carboxilato de metilo. A un matraz de fondo redondo de 25 mi se le añadieron 6-cloropiridazin-3-carboxilato de metilo (0,50 g, 2,90 mmol, 1 ,0 equiv.), 2-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-1-amina (0,60 g, 3,6 mmol, 1 ,2 equiv.), carbonato potásico (300 mg, 2,2 mmol, 0,75 equiv.) e isopropanol (3 mi). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 120 °C durante 12 h. Después, la reacción se filtró a través de celite, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-40%/hexanos) para proporcionar 360 mg (43%) de 6-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino)piridazin-3-carboxilato de metilo en forma de una espuma de color blanquecino. 5-(6-(2-(4-Fluorofenil)-2-metilprop¡lamino)p¡r¡dazin-3-il)-1 ,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. A un matraz de fondo redondo de 25 mi se le añadieron 6-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino)piridazin-3-carboxilato de metilo (100 mg, 0,3 mmol, 1 ,0 equiv.), hidrazina hidrato (1 mi) y etanol (5 mi)). La reacción se calentó a reflujo durante 2 h y se concentró. Después, al producto en bruto se le añadieron ?,?'-carbonildiimidazol (100 mg, 0,6 mmol, 2,0 equiv.) y DMF (1 mi) y la reacción se calentó a 90 °C durante 1 ,5 h. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía en columna de fase inversa para proporcionar 72 mg (67%) de 5-(6-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino)piridazin-3-il)-1 ,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona en forma de un sólido de color blanco, m/z = 330,0 [M+H].
Ejemplo 4: Preparación de 6-(2-Amino-1 H-imidazol-4-il)-N-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)piridazin-3-amina 2-Bromo-1 -(6-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino)piridazin-3-il)etanona. Se añadieron 6-cloro-N-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)piridazin-3-amina (300 mg, 1 ,1 mmol, 1 ,0 equiv.) y dioxano (5 mi) a un vial para microondas y se aplicó sonicación hasta que la mezcla fue homogénea. Después, se añadieron tributil(1-etoxivinil)estannano (475 µ?, 1 ,4 mmol, 1 ,3 equiv.) y trans-diclorobis(trifenilfosfina)paladio (30 mg, 0,04 mmol, 0,03 equiv.) y la reacción se calentó en un reactor de microondas a 150 °C durante 20 min. La reacción se concentró, se disolvió en EtOAc (25 mi) y se mezcló con fluoruro potásico 2,0 M (5 mi). La mezcla se filtró a través de celite y después se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El sólido en bruto se disolvió de nuevo en THF al 50%/agua (4 mi), seguido de la adición de NBS (300 mg, 1 ,7 mmol, 1 ,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y después se diluyó con salmuera (20 mi) y acetato de etilo (20 mi). Después de transferir a un embudo de decantación y de agitar, la capa orgánica se separó de la capa acuosa. Después, la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar un aceite de color pardo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100%/hexanos) para proporcionar 270 mg de 2-bromo-1-(6-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino)piridazin-3-il)etanona en forma de un aceite de color naranja.
N-(4-(6-(2-(4-Fluorofenil)-2-metilpropilamino)piridazin-3-il)-1H-imidazol-2-il)acetamida. A un vial de reacción para microondas de 3 mi se le añadieron 2-bromo-1-(6-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino)piridazin-3-il)etanona (125 mg, 0,3 mmol, 1 ,0 equiv.), acetil guanidina (90 mg, 0,6 mmol, 2,0 equiv.) y acetonitrilo (2 mi). La reacción se calentó en un reactor de microondas a 100 °C durante 13 min. La reacción se filtró y se purificó directamente por cromatografía en columna de fase inversa para proporcionar N-(4-(6-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino)piridazin-3-il)-1 H-imidazol-2-il)acetamida (70 mg) en forma de un sólido de color blanco, m/z = 369,2 [M+H]+. 6-(2-Amino-1 H-imidazol-4-il)-N-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)piridazin-3-amina. A un matraz de fondo redondo de 10 mi se le añadieron N-(4-(6-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino)piridazin-3-il)-1 H-imidazol-2-il)acetamida (22 mg, 59 µp???), HCI concentrado (100 µ?) y metanol (1 mi). La reacción se calentó a reflujo durante 12 h y después se concentró, se disolvió de nuevo en EtOAc (10 mi), se lavó con carbonato sódico saturado (2 x 10 mi) y salmuera (1 x 10 mi), se secó (Na2S04) y se concentró para producir 8 mg (42%) de 6-(2-amino-1H-imidazol-4-il)-N-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)piridazin-3-amina en forma de un sólido de color amarillo pálido, m/z = 327,2 [M+H].
Ejemplo 5: Preparación de 6-(5-Amino-1H-pirazol-3-il)-N-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)piridazin-3-amina A un vial de 20 dracmas se le añadieron 2-bromo-1-(6-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino)piridazin-3-il)etanona (13 mg, 35 µ????, 1 ,0 equiv.), cianuro sódico (25 mg, 500 µ?t???, 15,0 equiv.) y etanol (1 mi). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 30 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se filtró. Después, se añadió hidrazina hidrato (250 µ?) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 2 h. La reacción se filtró y se purificó directamente por cromatografía en columna de fase inversa para proporcionar 6-(5-amino-1 H-pirazol-3-il)-N-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)piridazin-3-amina (2 mg) en forma de un sólido de color blanco, m/z = 327,2 [M+H].
Ejemplo 6: Preparación de 6-Etil-N-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)piridazin-3-amina Etapa 1 : A un vial de reacción para microondas de 5 mi se le añadieron 6-cloro-N-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)piridazin-3-amina (123 mg, 441 µp???, 1 ,0 equiv.), 2,4,6-trivinil-1 ,3,5,2,4,6-trioxatribor¡nano (159 mg, 661 µ????, 1 ,5 equiv.), CI2Pd(dppf) (54 mg, 66 µ????, 0,15 equiv.), carbonato potásico (182 mg, 1 ,32 mmol, 3 equiv.) y dioxano (21 mi). La reacción se calentó en un reactor de microondas a 140 °C durante 12 min y después se diluyó con agua (20 mi) y acetato de etilo (50 mi). Después de transferir a un embudo de decantación y de agitar, la capa orgánica se separó de la capa acuosa y después se lavó con salmuera (1 x 20 mi). Después, la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar un sólido en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 20-50%/hexanos) para dar 50 mg (46%) de N-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)-6-vinilpiridazin-3-amina en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 2: El producto aislado de la Etapa 1 se disolvió en etanol (10 mi) y se transfirió a un vial de 20 dracmas. Después, se añadió paladio (al 10% sobre carbono, 10 mg) y la reacción se agitó a 413,68 kPa (60 psi) de hidrógeno durante 3 días. Después, la reacción se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna de fase inversa para proporcionar 3 mg (10%) de 6-etil-N-(2-(4-fluorofenil)-2- metilpropil)piridazin-3-amina en forma de un aceite transparente, m/z = 274 [M+H].
Ejemplo 7: Preparación de 2-(6-((1-(3-Fluoropiridin-2- il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)propan-2-ol 6-((1-(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-carboxilato de metilo. A un vial de 20 dracmas se le añadieron 6-cloropiridazin-3-carboxilato de metilo (510 mg, 2,7 mmol, 1 ,0 equiv.), (1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metanamina (738 mg, 4 mmol, 1 ,5 equiv.), DIPEA (0,7 mi, 4 mmol, 1 ,5 equiv.) y NMP (2 mi). La reacción se calentó a 120 °C durante 40 min y después se diluyó con agua (20 mi) y acetato de etilo (50 mi). Después de transferir a un embudo de decantación y de agitar, la capa orgánica se separó de la capa acuosa y después se lavó con salmuera (1 x 20 mi). Después, la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar un sólido en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 20- 100%/hexanos) para dar 440 mg (48%) de 6-((1-(3-fluoropiridin-2- il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-carboxilato de metilo en forma de un sólido de color blanco, m/z = 331 ,1 [M+H]+. 2-(6-((1-(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)propan-2-ol. Una porción del ácido 6-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilam¡no)piridazin-3- carboxílico aislado (99 mg, 0,3 mmol, 1 ,0 equiv.) se disolvió en THF (10 mi) y se transfirió a un vial de 20 dracmas. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió MeMgBr (3 M en Et20, 0,5 mi, 1 ,5 mmol, 5 equiv.). La reacción se dejó calentar a ta y después se agitó durante 15 min. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de EtOAc (30 mi) y cloruro de amonio saturado (15 mi). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar un sólido en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 0-20%/CH2CI2) para dar 42 mg (43%) de 2-(6-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)propan-2-ol en forma de un polvo de color blanco, m/z = 317 [M+H]+.
Ejemplo 8: Preparación de 1-(6-((1-(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)etanona 6-((1-(3-Fluoropiridin-2-«l)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-carbonitrilo. A un vial de 20 dracmas se le añadieron 6-cloropiridazin-3-carbonitrilo (1 ,0 g, 7,2 mmol, 1 ,0 equiv.), (1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metanamina (1 ,36 g, 7,6 mmol, 1 ,05 equiv.), trietilamina (2,1 mi, 14,4 mmol, 2,0 equiv.) y NMP (2 mi). La reacción se calentó a 130 °C durante 12 h y después se diluyó con agua (20 mi) y acetato de etilo (50 mi). Después de transferir a un embudo de decantación y de agitar, la capa orgánica se separó de la capa acuosa y después se lavó con salmuera (1 x 20 mi). Después, la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar un sólido en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 20-30% /hexanos) para dar 507 mg (25%) de 6-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-carbonitrilo. m/z = 284 [M+H]+. 1-(6-((1-(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)etanona. Se disolvió 6-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-carbonitrilo (500 mg, 1 ,8 mmol, 1 ,0 equiv.) en THF (4,5 mi) y se transfirió a un vial de 20 dracmas. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió MeMgBr (1 ,8 mi, 5,3 mmol de una solución 3 M en Et20, 2,9 equiv.). La reacción se agitó a esta temperatura durante 15 min. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo, se acidificó a un valor de pH de 2 con ácido clorhídrico acuoso 2 N y después se extrajo con EtOAc (30 mi). Después, la capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S0 ) se filtró y se concentró para dar un sólido en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 50%/hexanos) para dar 104 mg (18%) de 1-(6-((1-(3-fluorop¡ridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)etanona en forma de un polvo de color blanco, m/z = 301 ,1 [ +H]+.
Ejemplo 9: Preparación de N-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)-6-(piridin-2-il)piridazin-3-amina A un matraz de fondo redondo de 25 mi se le añadieron 2-bromopiridina (500 mg, 3,2 mmol, 1 ,0 equiv.), borato de triisopropilo (654 mg, 3,5 mmol, 1 ,1 equiv.) y una mezcla de tolueno al 80%/THF (16 mi). La mezcla se enfrió a -78 °C. Después de agitar durante 10 min, se añadió lentamente A7-BuLi (1 ,7 mi, 3,48 mmol, 1 ,1 equiv. de una solución 2,0 M/hexanos) durante una hora. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min y se dejó calentar a ta y se agitó durante una noche. Después, la reacción se concentró a 100 °C y se secó al vacío durante 2 h. A 100 mg de este sólido en bruto en un vial para microondas se les añadieron 6-cloro-N-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)piridazin-3-amina (70 mg, 0,25 mmol), Pd2dba3 (10 mg, 0,01 1 mmol), PO(rBu)3 (5 mg, 0,030 mmol), fluoruro potásico (43 mg, 0,75 mmol) y dioxano (0,75 mi). La reacción se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos y después se calentó en un reactor de microondas a 160 °C durante 15 min. Después, la reacción se concentró, se disolvió en EtOAc (25 mi), se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna de fase inversa para dar 5 mg de N-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)-6-(piridin-2-il)p¡ridazin-3-amina en forma de un sólido de color blanco, m/z = 323,1 [M+H]+.
Ejemplo 10: Preparación de 6-(6-(2-(4-fluorofenil)-2-metilprop¡lamino)piridazin-3-il)nicotinamida A un vial de 20 dracmas se le añadieron 2-bromo-5-cianopiridina (182 mg, 1 ,0 mmol, 1 ,0 equiv.), hexametildiestaño (639 mg, 1 ,1 mmol, 1 ,1 equiv.), CI2Pd(Ph3P)2 (91 mg, 0,13 mmol, 0,13 equiv.), trifenilarsina (34 mg, 0,1 1 mmol, 0,11 equiv.) y dioxano (7 mi). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 80 °C durante 12 h. Después, la reacción se concentró, seguido de la adición de 6-bromopiridazin-3-il(2-(4-fluorofenil)-2-metilprop¡l)carbamato de rere-butilo (423 mg, 1 ,0 mmol, 1 ,0 equiv.), Pd(Ph3P)4 (172 mg, 0,15 mmol, 0,15 equiv.) y DMF (3,3 ml). La reacción se agitó y se calentó a 100 °C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con fluoruro potásico acuoso (5 ml), se extrajo con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con salmuera (20 ml). Después, la capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró para dar 6-(5-cianopiridin-2-il)piridazin-3-il(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)carbamato de tere-butilo en bruto.
A un vial de 20 dracmas se le añadieron 6-(5-cianopiridin-2-il)piridazin-3-il(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)carbamato de tere-butilo en bruto, peróxido de hidrógeno (2 ml) y carbonato potásico (150 mg). La reacción se agitó durante 30 min y después se diluyó con agua (20 ml) y acetato de etilo (50 ml). Después de transferir a un embudo de decantación y de agitar, la capa orgánica se separó de la capa acuosa y después se lavó con salmuera (20 ml). Después, la capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró para dar un sólido en bruto que posteriormente se trató con HCI 4 N/dioxano (1 ml). La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se concentró, se interrumpió con bicarbonato sódico acuoso y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Después, la capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró para dar un sólido en bruto que se purificó por cromatografía en columna de fase inversa para proporcionar 10 mg de 6-(6-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino)piridazin-3-il)nicotinamida, m/z = 366,1 [M+H].
Ejemplo 11 : Preparación de 6-(2-aminopiridin-3-il)-N-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)piridazin-3-amina N-((1-(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)-6-(2-metoxipiridin-3-il)piridazin-3-amina. A un vial de 20 dracmas se le añadieron 6-cloro-N-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)piridazin-3-amina (1 ,8 g, 6,23 mmol, 1 ,0 equiv.), ácido 2-metoxipiridin-3-ilborónico (1 ,0 g, 6,54 mmol, 1 ,1 equiv.), CI2Pd(dppf) (350 mg, 0,43 mmol, 0,07 equiv.), carbonato potásico 2 M (8 mi, 15,5 mmol, 2,5 equiv.) y dioxano (21 mi). La reacción se agitó y se calentó a 90 °C durante 2 h y después se diluyó con agua (20 mi) y acetato de etilo (50 mi). Después de transferir a un embudo de decantación y de agitar, la capa orgánica se separó de la capa acuosa y después se lavó con cloruro de litio (1 x 20 mi). Después, la capa orgánica se secó sobre Na2SO„, se filtró y se concentró para dar un sólido en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar N-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)-6-(2-metoxipiridin-3-il)piridazin-3-amina (1 ,7 g, 77%) en forma de un sólido de color blanquecino. 6-(2-Cloropiridin-3-il)-N-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)piridazin-3-amina. A un matraz de fondo redondo de 50 mi se le añadieron N-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)-6-(2-metoxipiridin-3-il)piridazin-3-amina (1 ,7 g, 4,7 mmol), ácido clorhídrico concentrado (15 mi) y metanol (15 mi). La reacción se calentó a 90 °C y se agitó durante 12 h. La reacción se concentró, se llevó a un valor de pH de 11 a través de la adición de carbonato potásico saturado (20 mi) y después se diluyó con acetato de etilo (50 mi). Después de transferir a un embudo de decantación y de agitar, la capa orgánica se separó de la capa acuosa y se lavó con cloruro de litio (1 x 20 mi). Después, la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar 3-(6-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)piridin-2-ol (1 ,6 g, 95%) en forma de un polvo castaño. El producto aislado (1,3 g, 3,7 mmol, 1 ,0 equiv.) se transfirió a un matraz de fondo redondo de 100 mi, seguido de la adición de una mezcla de oxitricloruro de fósforo (24 mi) y DMF (8 mi). La reacción se calentó a 90 °C y se agitó durante 6 h. La reacción se concentró y se inactivo cuidadosamente con una mezcla al 50% de bicarbonato sódico saturado y cloruro de litio hasta que cesó el desprendimiento de gas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mi). Después, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 1 ,2 g (88%) de 6-(2-cloropiridin-3-il)-N-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)piridazin-3-amina en forma de un sólido de color blanquecino. 6-(2-Am¡nopiridin-3-il)-N-((1-(3-fluorop¡ridin-2-il)ciclobutil)metil)piridazin-3-amina. A un recipiente de reacción para microondas de 5 mi se le añadieron 6-(2-cloropiridin-3-il)-N-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)piridazin-3-amina (750 mg, 2,0 mmol), hidrazina hidrato (1 mi) y dioxano (4 mi). La reacción se calentó en un reactor de microondas a 160 °C durante 15 min, después se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con salmuera (20 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar un sólido en bruto que se purificó por cromatografía en columna de fase inversa para dar 150 mg de N-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)-6-(2-hidrazinilpiridin-3-il)piridazin-3-amina en forma de un sólido de color blanquecino. Después, el producto aislado se disolvió en metanol y se añadió a un vial que contenía ~1 mi de una suspensión de níquel Raney en agua. Después, la mezcla se agitó a 344,74 kPa (50 psi) de hidrógeno durante 2 h. Después, la reacción se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna de fase inversa para dar 10 mg (88%) de 6-(2-am¡nop¡ridin-3-il)-N-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)piridazin-3-amina en forma de un sólido de color blanquecino, m/z = 351 ,1 [M+H].
Ejemplo 12: Preparación de N1-(5-(6-((1-(3-Fluoropir¡din-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)-1 H-indazol-3-il)etano-1 ,2-diamina Carbamato de 2-(2-fluoro-5-(6-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)benzam¡do)etilo. A un vial de 20 dracmas se le añadieron ácido 2-fluoro-5-(6-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilam¡no)piridaz¡n-3-il)benzoico (320 mg, 0,8 mmol, 1 ,0 equiv.), 2-aminoetilcarbamato de bencilo (242 mg, 1 ,0 mmol, 1 ,3 equiv.), HOBt (141 mg, 1 ,0 mmol, 1 ,3 quiv.), EDC HCI (200 mg, 1 ,0 mmol, 1 ,3 equiv.), DIPEA (550 µ?, 3,8 equiv.) y CH2CI2 (5 mi). La reacción se agitó durante 4 h, después se concentró y después se purificó usando una columna de gel de sílice (EtOAc al 50%-100%/hexanos) para proporcionar 230 mg (50%) de 2-(2-fluoro-5-(6-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)benzamido)etilcarbamato de bencilo en forma de una espuma de color blanco. 2-(2-Fluoro-5-(6-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3- il)feniltioamido)etilcarbamato de bencilo. A un vial de 20 dracmas que contenía 2-(2- fluoro-5-(6-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3- il)benzamido)etilcarbamato de bencilo (230 mg, 0,5 mmol, 1 equiv.) se le añadieron reactivo de Lawesson (162 mg, 0,4 mmol, 0,8 equiv.) y dioxano (10 mi). La reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 1 h, se concentró y después se purificó usando una columna de gel de sílice (EtOAc al 35%-100%/hexanos) para dar 203 mg (86%) de 2-(2- fluoro-5-(6-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3- il)feniltioamido)etilcarbamato de bencilo en forma de un aceite de color amarillo pálido. 2-(5-(6-((1-(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)pirídazin-3-il)-1 H- indazol-3-ilamino)etilcarbamato de bencilo. Se transfirió 2-(2-fluoro-5-(6-((1-(3- fluoropirid¡n-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)feniltioamido)etil-carbamato de bencilo aislado a un vial de 20 dracmas, seguido de la adición de hidrazina hidrato (0,1 mi) y dioxano (2 mi). La reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 12 h, se concentró y después se purificó usando una columna de gel de sílice (MeOH al 5%-10%/EtOAc) para producir 48 mg (25%) de 2-(5-(6-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3- il)-1H-indazol-3-ilamino)etilcarbamato de bencilo en forma de un aceite de color amarillo pálido.
N1-(5-(6-((1-(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)-1 H-indazol-3-il)etano-1 ,2-diamina. Se disolvió 2-(5-(6-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)-1 H-indazol-3-ilamino)etilcarbam de bencilo (48 mg, 84 µ????) en acetonitrilo (5 mi) y se añadió TMSI (0,5 mi). La reacción se agitó durante 15 min, se diluyó con metanol (15 mi), se concentró y se purificó directamente por cromatografía en columna de fase inversa para producir 20 mg (88%) de N1 -(5-(6-((1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)-1 H-indazol-3-il)etano-1 ,2-diamina en forma de un sólido de color amarillo, m/z = 433 [M+H].
Ejemplo 13: Preparación de 6-(5-Aminopiridin-2-¡l)-N-((1-(3-fluorop¡ridin-2-il)ciclobutil)metil)piridazin-3-amina 2-Bromo-5-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-M)piridina. A un matraz de fondo redondo de 25 mi se le añadieron 5-amino-2-bromopiridina (600 mg, 3,5 mmol, 1 ,0 equiv.), hexano-2,5-diona (420 mg, 4,2 mmol, 1 ,2 equiv.), ácido p-toluenosulfónico (5 mg) y tolueno (3,5 mi). Se acopló un purgador Dean-Stark en la parte superior del matraz de fondo redondo y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Después, la reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 5%/hexanos) para dar 660 mg (76%) de 2-bromo-5-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)piridina. 6-(5-(2,5-Dimetil-1 H-pirrol-1 -il)piridin-2-il)piridazin-3-il((1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobut¡l)metil)carbamato de ferc-butilo. Se enfrió THF (8,5 mi) a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió fBuLi (1 ,7 mi, 2,9 mmol, 2,0 equiv.), seguido de la adición de 2-bromo-5-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)piridina (370 mg, 1 ,47 mmol, 1 ,0 equiv. disuelto en 2 mi de THF) durante 2 min. La reacción se agitó durante 45 min a -78 °C. Se añadió cloruro de cinc (510 mg, 3,75 mmol, 2,5 equiv. disueltos en 5 mi de THF) y la reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante 3 h. Se añadieron (M3u3P)2Pd (41 mg, 0,015 mmol, 0,10 equiv. disueltos en 5 mi de THF) y 6-cloropiridazin-3-il-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de í-butilo (393 mg, 0,1 mmol, 0,07 equiv. disueltos en 5 mi de THF) y la reacción se calentó a reflujo durante 4 h seguido de dilución con bicarbonato sódico (20 mi) y extracción con acetato de etilo (40 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar un sólido en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 35%/hexanos) para dar 245 mg (46%) de 6-(5-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)piridin-2-il)piridazin-3-il((1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de terc-butilo. 6-(5-Aminopiridin-2-il)-N-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)piridazin-3-amina. A un vial de 20 dracmas se le añadieron 6-(5-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)piridin-2- il)piridazin-3-il((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbarnato de íerc-butilo (245 mg, 0,5 mmol) y 5 mi de una mezcla al 50% de TFA y CH2CI2. La reacción se agitó durante 15 min, se concentró y después se diluyó con bicarbonato sódico (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (40 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar un sólido en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 60%/hexanos) para dar 91 mg (46%) de 6-(5-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-il)piridin-2-il)-N-((1-(3-fluoropihdin-2-il)ciclobut¡l)metil)piridaz¡n-3-amina. Este producto se transfirió a un matraz de fondo redondo de 100 mi al que se le añadieron clorhidrato de hidroxilamina (270 mg), trietilamina (5 mi) y etanol (20 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche y después se concentró, se diluyó con bicarbonato sódico (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (40 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04> se filtró y se concentró para dar un sólido en bruto que se purificó por cromatografía en columna de fase inversa para proporcionar 28 mg de 6-(5-aminopiridin-2-il)-N-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)piridazin-3-amina, m/z = 351 ,2 [M+H].
Ejemplo 14: Preparación de 3-(6-(2-(4-Fluorofenil)-2-metilpropilamino)-4-metilpiridazin-3-il)benzamida 6-Cloro-N-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)-5-met¡lpiridazin-3-amina. Una solución de (2-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-1-amina (5,5 g, 33 mmol, 1 ,8 equiv.), 3,6-dicloro-4-metilpiridazina (3,0 g, 18 mmol, 1 ,0 equiv.) y K2C03 (5,1 g, 37 mmol, 2,0 equiv.) en isopropanol (7,5 mi) se agitó a 100 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla enfriada se repartió entre agua y EtOAc y la fracción orgánica se concentró al vacío. La purificación sobre gel de sílice usando un gradiente al 20 - 35% de EtOAc/hexanos dio el producto deseado (0,80 g, 15%) de un aceite de color amarillo que se determinó mediante análisis por HPLC que era una mezcla 5:1 de regioisómeros por HPLC. 2-Fluoro-5-(6-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino)-4-metilpiridazin-3-il)benzonitrilo. A una solución de 6-cloro-N-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)-5-metilpiridazin-3-amina (0,8 g, 2,7 mmol, 1 ,0 equiv.) y K2C03 acuoso 2 M (2,0 mi, 8,2 mmol, 3,0 equiv.) en dioxano (14 mi) se le añadieron Pd(dppf)Cl2 (0,11 g, 0,14 mmol, 0,05 equiv.) y ácido 3-cianofenilborónico (0,48 g, 3,3 mmol, 1 ,2 equiv.). La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. Esto se siguió de la adición de otros 100 mg (0,68 mmol, 0,25 equiv.) del ácido borónico y 30 mg (0,037 mmol, 0,013 equiv.) de Pd(dppf)CI2 y otra 1 h de calentamiento a 100 °C. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se diluyó con EtOAc. La solución se lavó con una solución al 50% de NaCI, se secó sobre Na2S04 y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por sobre gel de sílice usando un gradiente por etapas de EtOAc al 20 - 50%/hexanos para dar el producto deseado (850 mg, 86%) en forma de un solo regioisómero. 3-(6-(2-(4-Fluorofenil)-2-met¡lpropilam¡no)-4-metilpiridazin-3-il)benzamida.
Una solución a 0 °C de 2-fluoro-5-(6-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino)-4-metilpiridazin-3-il)benzonitrilo (0,80 g, 2,2 mmol, 1 ,0 equiv.), peróxido de hidrógeno al 30% (0,45 mi, 4,4 mmol, 2,0 equiv.) y K2C03 (600 mg, 4,4 mmol, 2,0 equiv.) en DMSO (9,0 mi) se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NaCI saturado, agua y de nuevo con NaCI saturado y después se secó sobre Na2S04. La purificación por HPLC de fase inversa usando un gradiente de CH3CN al 20 - 70%/agua dio el producto deseado (420 mg, 51 %) en forma de un sólido de color amarillo, m/z = 379,1 [M+H]+.
Ejemplo 15: Preparación de 3-(5-Ciano-6-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino)piridazin-3-il)benzamida 3,6-Dicloropiridazin-4-carboxamida. Una solución de NH4OH (1 ,1 mi, 17 mmol, 1 ,2 equiv.) y diisopropiletilamina (6,2 mi, 36 mmol, 2, 1 equiv.) en THF (57 mi) se sónico hasta que se hizo homogénea, después de lo cual se añadió DMAP (1 ,0 g, 14 mmol, 1 ,0 equiv.). Después, se añadió cloruro de 3,6-dicloropiridazin-4-carbonilo (3,0 g, 14 mmol, 1 ,0 equiv.) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La solución se filtró y se repartió entre EtOAc y una solución 1 M de KHS0 . La capa orgánica se lavó una vez more con KHS04 1 M y NaCI saturado, se secó sobre Na2S04, y se evaporó a sequedad para dar el producto deseado (2,6 g, 96%). 6-Cloro-3-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino)piridazin-4-carboxamida.
Usando un procedimiento similar al usado para 6-cloro-N-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)-5-metilpiridazin-3-amina en el ejemplo 14, se calentaron 3,6-dicloropiridazin-4-carboxamida (2,6 g, 13 mmol, 1 ,0 equiv.), (2-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-1 -amina (2,5 g, 15 mmol, 1 ,1 equiv.) y diisopropiletilamina (2,8 mi, 16 mmol, 1 ,2 equiv.) en CH3CN (54 ml) a 60 - 90 °C durante 48 horas. El producto se purificó sobre gel de sílice con EtOAc al 100% para dar el producto deseado (3,4 g, 78%) en forma de un sólido espumoso de color amarillo. 6-Cloro-3-(2-(4-fluorofen¡l)-2-met¡lpropilamino)piridazin-4-carbonitrilo. A un a porción de 6-cloro-3-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino)piridazin-4-carboxamida (3,4 g, 11 mmol, 1 ,0 equiv.) se le añadió POCI3 (10 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 horas y después se interrumpió vertiéndola en agua enfriada con hielo que contenía NaHC03. Se añadieron dioxano y EtOAc para facilitar la mezcla de las capas. Las capas se dejaron separar, la capa acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron a sequedad al vacío. La purificación sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc al 10 - 20%/hexanos produjo el producto deseado (0,60 g, 19%) en forma de un aceite de color amarillo. 3-(5-Ciano-6-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino)piridazin-3-il)benzamida. A una solución de 6-cloro-3-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilamino)piridazin-4-carbonitrilo (550 mg, 1 ,8 mmol, 1 ,0 equiv.), ácido 3-aminocarbonilfenilborónico, pinacol éster (330 mg, 2,0 mmol, 1 ,1 equiv.) y K2C03 acuoso (2,0 M, 5,0 mi, 5,4 mmol, 3,0 equiv.) en dioxano (18 mi) se le añadió Pd(dppf)CI2 (150 mg, 0,18 mmol, 0,1 equiv.). La mezcla se agitó a 120 °C durante 10 minutos en un microondas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano. La solución se filtró y el disolvente se secó sobre Na2S04. La purificación sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc al 40 - 80%/hexanos dio un sólido de color amarillo que se suspendió con CH3CN para dar el producto deseado (30 mg, 4,3%) en forma de un sólido de color amarillo, m/z = 390,2 [M+H]+.
Ejemplo 16: Preparación de (S)-2-(4-Fluorofenil)propan-1 -amina (S)-4-Bencil-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)oxazolidin-2-ona. A una solución enfriada (-78 °C) de (S)-4-benciloxazolidin-2-ona (10 g, 58 mmol, 1 ,0 equiv.) en 100 mi de THF se añadió gota a gota n-BuLi (40 mi, 1 ,6 M en hexanos, 64 mmol, 1 ,1 equiv.). Después de agitar durante 30 minutos, se añadió gota a gota cloruro de 4-fluorofenilacetilo (10 g, 0,58 mmol, 1 ,0 equiv.). Después de agitar durante 30 minutos más, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con NH4CI ac. saturado, se extrajo con diclorometano y se lavó con salmuera. Después, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La purificación con gel de sílice (EtOAc al 10 - 20%/hexanos) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite espeso (14,7 g, 81 %).
(S)-4-Bencil-3-((S)-2-(4-fluorofenil)propanoil)oxazolidin-2-ona. A una solución a temperatura ambiente de (S)-4-bencil-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)oxazolldin-2-ona (5,1 g, 16,3 mmol, 1 ,0 equiv.) en THF seco (100 mi) se le añadió yodometano (1 ,0 mi, 16,2 mmol, 1 ,0 equiv.) mediante una jeringa. La mezcla resultante se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota NaHMDS (8,15 mi, 2 M en THF, 16,3 mmol, 1 ,0 equiv.) mediante una jeringa. Después de agitar durante 15 minutos a -78 °C, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con NH4CI ac. saturado y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 7 - 20%/hexanos) proporcionó el compuesto del título (2,6 g, 49%).
(S)-2-(4-Fluorofenil)propan-1-ol. A una solución a temperatura ambiente de (S)-4-bencil-3-((S)-2-(4-fluorofenil)propanoil)oxazolidin-2-ona (1 ,8 g, 5,5 mmol, 1 ,0 equiv.) en THF (18 mi) se le añadió una solución de NaBH4 (1 ,0 g, 26,4 mmol, 4,8 equiv.) en agua (6,0 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y después se inactivo mediante la adición cuidadosa de HCI ac. 1 M. La mezcla de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó posteriormente con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 10 - 75%/Hexanos) proporcionó el compuesto del título (0,824 g, 97%).
(S)-2-(2-(4-Fluorofenil)propil)isoindolina-1,3-diona. A una solución de (S)-2-(4-fluorofenil)propan-1 -ol (0,82 g, 5,35 mmol, 1 ,0 equiv.), ftalimida (0,82 g, 5,6 mmol, 1 ,05 equiv.) y trifenilfosfina (2,1 g, 8,03 mmol, 1 ,5 equiv.) en THF seco (18 mi) se le añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (3,6 mi, al 15% en tolueno, 8,0 mmol, 1 ,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 72 h y después se concentró al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 15 - 25%/Hexanos) proporcionó el compuesto del título (0,9 g, 59%).
(S)-2-(4-Fluorofenil)propan-1 -amina. A una solución a temperatura ambiente de (S)-2-(2-(4-fluorofenil)propil)isoindolina-1 ,3-diona (900 mg, 3,2 mmol, 1 ,0 equiv.) en tolueno (14 mi) se le añadió hidrazina hidrato (1 ,4 mi, 45 mmol, 14 equiv.) mediante una jeringa. La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 30 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La solución resultante se decantó del sólido en la mezcla de reacción y el sólido se lavó con más cantidad de tolueno. Las capas orgánicas combinadas se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (491 mg, 99%), que se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 17: Preparación de 2-(4-Fluorofenil)-2-metilpropan-1 -amina A una solución de 4-fluorofenilacetonitrilo (50 g, 370 mmol, 1 ,0 equiv.) y yodometano (70 mi, 1 ,1 mol, 3 equiv.) en THF (370 mi) se le añadió en porciones KOf-Bu (124 g, 1 ,1 mol, 3 equiv.) en forma de un sólido de tal forma que la mezcla de reacción no superó 50 °C. La mezcla de reacción se agitó durante una noche y después se inactivo mediante la adición de salmuera. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó dos veces con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 2-(4-fluorofenil)-2-metilpropanonitrilo en forma de un aceite de color amarillo (57 g, 94%), que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. A una solución del nitrilo en THF seco (800 mi) se le añadió una solución de hidruro de litio y aluminio (210 mi, 2 M en éter, 420 mmol, 1 ,2 equiv.). Después de la mezcla se calentó a reflujo durante una noche, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se realizó un tratamiento de Fieser y Fieser (300 µ? de agua/mmol, 1 ,0 mi de NaOH 3 N/mmol, 300 µ? de agua/mmol). La filtración de los sólidos resultantes proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (57 g, 92%).
Ejemplo 18: Preparación (1 -(4-Fluorofenil)ciclobutil)metanamina Una solución de 4-fluorofenilacetonitrilo (6,7 g, 75 mmol, 1 ,5 equiv.), 1 ,3-dibromopropano (10 mi, 50 mmol, 1 equiv.), KOH (27 g, 150 mmol, 3,0 equiv.) y bromuro de tetrabutilamonio (100 mg) en tolueno (135 mi) se calentó a 100 °C durante 3 horas. La capa orgánica se separó y se concentró a sequedad. La cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc al 0 - 30%/hexanos dio como resultado el producto parcialmente purificado que se purificó adicionalmente por destilación de Kugelrohr a 200 °C para proporcionar 3,76 g (22 mmol) del producto de nitrilo intermedio en forma de un aceite. El residuo se disolvió en THF seco (22 mi) y se trató con una solución de LAH (27 mi, 2 M en éter, 55 mmol, 2,5 equiv.). La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas seguido de un tratamiento de Fieser y Fieser (38 µ? de agua/mmol, 1 18 µ? de NaOH 3 N/mmol, 38 µ? de agua/mmol). La capa orgánica se concentró a sequedad para proporcionar el producto deseado (3,6 g, 40% global) en forma de un aceite amarillo.
Ejemplo 19: Preparación de (1 -(6- etoxipirid¡n-2-il)ciclobutil)metanamina 1-(6-Fluoropiridin-2-il)ciclobutanocarbonitrilo. Siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para 2-(3-fluoropiridin-2-il)acetonitrilo (Ejemplo 18), 2,6-difluoropiridina (5,0 g, 43 mmol, 1 ,0 equiv.), ciclobutilcarbonitrilo (3,5 g, 43 mmol, 1 ,0 equiv.) y NaHMDS (2,0 M en THF, 24 mi, 47 mmol, 1 ,1 equiv.) en tolueno (100 mi) dieron el producto deseado (4,9 g, 64%) en forma de un aceite incoloro seguido de purificación sobre gel de sílice usando EtOAc al 25%/hexanos como eluyente. 1-(6-Metoxipiridin-2-il)ciclobutanocarbonitrilo. A 6,0 mi de metanol anhidro agitado a 0 °C en atmósfera de nitrógeno se le añadió metal sodio (~1 g) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A esto se le añadió 1-(6-fluoropiridin-2-il)ciclobutanocarbonitrilo (1 ,6 g, 9,1 mmol) y la mezcla resultante calentó a 75 °C durante 45 minutos. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua y EtOAc. Las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para dar el producto deseado (1 ,7 g, 97%) en forma de un aceite incoloro. (1-(6-Metoxipiridin-2-il)ciclobutil)metanamina. A una solución agitada de 1-(6-metoxipiridin-2-il)ciclobutanocarbonitrilo (1 ,7 g, 8,8 mmol, 1 ,0 equiv.) en THF (20 mi) se le añadió una solución de hidruro de litio y aluminio (1 ,0 M en THF, 1 1 mi, 1 1 mmol, 1 ,1 equiv.). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 ,5 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió lentamente agua (0,43 mi) seguido de 0,43 mi de NaOH 3 M y después tres adiciones de 0,43 mi de agua (tratamiento de Fieser y Fieser). La mezcla resultante se filtró a través de tierra de diatomeas y se aclaró con THF. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a sequedad para dar el producto deseado (1 ,6 g, 97%) en forma de un aceite viscoso.
Ejemplo 20: Preparación de 1-(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutanamina 1-(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutanocarboxamida. A un matraz de fondo redondo de 250 mi que contenía DMSO (60 mi) se le añadió 1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutanocarbonitrilo (2,96 g, 16,8 mmol, 1 ,0 equiv.) y la mezcla se agitó hasta que se volvió homogénea. Después, se añadió carbonato potásico (7,0 g, 50,4 mmol, 3,0 equiv.) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, seguido de la adición de peróxido de hidrógeno al 35% (6,5 mi). La reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y después se calentó a temperatura ambiente. En este momento, la reacción se diluyó con agua (50 mi) y acetato de etilo (100 mi). Después de transferir a un embudo de decantación y de agitar, la capa orgánica se separó de la capa acuosa y después se lavó con salmuera (3 x 50 mi). Después, la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar un sólido en bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 10%/hexanos) para proporcionar 1 ,92 g (59%) de 1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutanocarboxamida en forma de un sólido de color blanco. 1-(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutilcarbamato de metilo. Se disolvió 1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutanocarboxamida (1 ,92 g, 9,88 mmol, 1 ,0 equiv.) en metanol (20 mi) y se añadió hidróxido potásico (1 ,1 1 g, 19,8 mmol, 2,0 equiv.). La mezcla se sónico hasta que se volvió homogénea, seguido de la adición de diacetato de yodosobenceno (4,77 g, 14,8 mmol, 1 ,5 equiv.). La reacción se agitó durante 20 min y después se diluyó con agua (100 mi) y acetato de etilo (125 mi). Después de transferir a un embudo de decantación y de agitar, la capa orgánica se separó de la capa acuosa y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 mi). Después, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para dar un aceite en bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 40%/hexanos) para proporcionar 1 ,47 g (67%) de 1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutilcarbamato de metilo en forma de un sólido de color blanco. 1 -(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutanamina. A un vial de reacción para microondas de 20 mi se le añadieron 1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutilcarbamato de metilo (1 ,47 g, 6,56 mmol), etanol (12 mi) e hidróxido sódico acuoso 3 N (7 mi). La mezcla de reacción se calentó en el reactor de microondas a 150 °C durante 30 min. El etanol se evaporó a presión reducida y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 mi). Después, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para dar 1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutanamina (1 ,01 g, 93%) en forma de un aceite en bruto de color amarillo que se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
Ejemplo 21 : Preparación de 2-(3-Fluoropiridin-2-il)acetonitrilo A una solución a 0 °C de 2-cloro-3-fluoropiridina (3,0 g, 23 mmol, 1 ,0 equiv.) y acetonitrilo (1 ,3 mi, 25 mmol, 1 ,1 equiv.) en tolueno (50 mi) se le añadió hexametildisilazida sódica (NaHMDS) (2,0 M en THF, 13 mi, 25 mmol, 1 ,1 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a 0 °C y después se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para proporcionar el producto deseado en bruto en forma de un aceite que se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 22: Preparación de 6-Cloro-N-(2-fenilpropan-2-il)piridazin-3-amina A un vial de reacción para microondas de 5 mi se le añadieron 3,6-dicloropiridazina (544 mg, 3,7 mmol, 1 ,0 equiv.), cumilamina (500 mg, 3,7 mmol, 1 ,0 equiv.) y DIPEA (640 µ?, 3,7 mmol, 1 ,0 equiv.). La reacción se calentó en un reactor de microondas a 225 °C durante 15 min y después se diluyó con salmuera (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (40 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar un sólido en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 20%/hexanos) para producir 48 mg (5%) de 6-cloro-N-(2-fenilpropan-2-il)piridazin-3-amina en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 23: Preparación de 2-(2-(6-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)tiazol-5-il)acetamida 5-((í-Butildimetilsililoxi)metil)tiazol. Se añadieron tiazol-5-metanol (65 g, 0,56 mol), imidazol (58 g, 0,85 mol) y CH2CI2 (700 mi) a un matraz de fondo redondo, seguido de TBSCI (93 g, 0,62 mol). La reacción se agitó durante 20 min y el sólido de color blanco resultante se retiró por filtración. El filtrado se lavó con bicarbonato sódico saturado, se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 10%/hexanos) para proporcionar 140 g de 5-((f-butildimetilsililoxi)metil)tiazol en forma de un aceite transparente. 6-(5-((í-butildimetilsililox¡)met¡l)tiazol-2-il)piridaz¡n-3-il((1-(3-fluoropir¡din-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de í-butilo. A una mezcla en agitación de THF (2000 mi) y diisopropilamina (79,3 mi, 0,56 mol) a -78 °C se le añadió gota a gota n-BuLi (244 mi, 0,56 mol). Después de agitar durante 20 min a -78 °C, a la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución de 5-((í-butildimetilsililoxi)metil)tiazol (1 10,9 g, 0,49 mol en 300 mi de THF) mientras se mantenía a una temperatura inferior a -70 °C. Después de que se completara la adición, la reacción se agitó durante 30 min más y a la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución de bromuro de cinc (126,6 g, 0,56 mol en 300 mi de THF) mientras se mantenía a una temperatura inferior a -65 °C. La reacción se calentó a O °C, se agitó durante 30 min y se añadió a una mezcla en agitación de 6-cloropiridazin-3-il((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de o (100 g, 0,26 mol), tetraquisftrifenilfosfinajpaladio (0) (56 g, 0,05 mol) y THF (2000 mi) calentado a 80 °C. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 80 °C. La reacción se concentró y después se suspendió en acetato de etilo y salmuera. El sólido resultante se retiró por filtración y el filtrado se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se purificó dos veces por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos) para proporcionar 112,5 g de 6-(5-((terc-butildimetilsililoxi)metil)tiazol-2-il)pi dazin-3-il((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de f-butilo en forma de un aceite oscuro. (1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil(6-(5-(hidroximetil)tiazol-2-il)piridazin-3-il)carbamato de í-butilo. A una solución de 6-(5-((terc-butildimetilsililoxi)metil)tiazol-2-il)piridazin-3-il((1-(3-fluoropiridín-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de í-butilo (112,5 g, 0,19 mol) en THF (1000 mi) se le añadió TBAF (105 mi, 0,29 mol, al 75% p/p). La reacción se agitó durante 30 min seguido de la adición de cloruro de amonio (200 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (300 mi x 3) y se concentró (este lavado se repitió una vez más). Al aceite se le añadió acetato de etilo, dando como resultado un sólido de color blanco. La filtración del sólido proporcionó 44 g de (1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil(6-(5-(hidroximetil)tiazol-2-il)piridazin-3-il)carbamato de í-butilo. 6-(5-(clorometil)tiazol-2-il)piridazin-3-il((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de í-butilo. A una solución de (1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil(6-(5-(hidroximetil)tiazol-2-il)piridazin-3-il)carbamato de í-butilo (44,1 g, 93,8 mmol) en dioxano (235 mi) se le añadió cloruro de tionilo (27,3 mi, 375,3 mmol). La reacción se agitó hasta que se volvió homogénea. Después, la reacción se interrumpió lentamente vertiéndola en una mezcla de solución saturada de carbonato potásico y acetato de etilo. Después, la capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos) para proporcionar 33,1 g de 6-(5-(clorometil)tiazol-2-il)piridazin-3-il((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de í-butilo en forma de un sólido de color blanco. 6-(5-(cianometil)tiazol-2-il)piridazin-3-il((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de í-butilo A una solución de 6-(5-(clorometil)tiazol-2-il)piridazin-3-il((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de í-butilo (33,1 g, 68 mmol) en CH2CI2 (450 mi) se le añadió cianuro de tetrabutilamonio (36 g, 135 mmol). La reacción se calentó a 45 °C y se agitó durante 1 h, seguido de concentración y purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos) para proporcionar 13,4 g de de 6-(5-(cianometil)tiazol-2-il)piridazin-3-il((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de í-butilo en forma de un sólido de color blanquecino. 2-(2-(6-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)tiazol-5-il)acetamida. A una solución de 6-(5-(cianometil)tiazol-2-il)piridazin-3-il((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de f-butilo (12,5 g, 26,0 mmol) en DMSO (260 mi) se le añadió carbonato potásico (14,4 g, 104,1 mmol). La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió lentamente peróxido de hidrógeno (86 mi). La reacción se calentó a ta y se agitó durante 90 min. La reacción se diluyó con EtOAc (200 mi) y agua (500 mi) y la capa orgánica se lavó tres veces con salmuera (150 mi). Después, la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar un sólido en bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH3CN/CH2CI2) para proporcionar 6,2 g de 6-(5-(2-amino-2-oxoetil)tiazol-2-il)piridazin-3-il((1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobu^ de f-butilo en forma de un sólido de color rojizo. Este compuesto se combinó con otros lotes (15,5 g en total), se disolvió en TFA al 25%/CH2CI2, y se agitó durante 1 h. Después, la reacción se concentró, se disolvió en acetato de etilo (75 mi) y se lavó tres veces con carbonato potásico. Después, la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar un sólido en bruto que se recristalizó con THF para dar 10,8 g de 1-(2-((-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)pirimidin-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida en forma de un sólido de color blanquecino (M+H = 399,1 ).
Ejemplo 24: Preparación de 2-(2-(6-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)p¡ridazin-3-il)tiazol-5-il)-N-metilacetamida Una solución de 6-(5-(cianometil)tiazol-2-il)piridaz¡n-3-il((1-(3-fluorop¡ridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de í-butilo (1 g, 2 mmol) en HCI (30 mi, conc.) se calentó a 105 °C en un reactor de microondas y se agitó durante 15 min. La reacción se concentró para dar 900 mg (2,3 mmol) de un sólido en bruto de color rojizo. A este sólido se le añadieron hidrocloruro de metilamina (183 mg, 2,7 mmol), HOBt (365 mg, 2,7 mmol), EDC (516 mg, 2,7 mmol), DMF (30 mi) y TEA (1 ,3 mi, 9 mmol). La reacción se agitó a ta durante una noche. Después, la reacción se vertió en acetato de etilo (200 mi), se lavó con agua (3 x 100 mi) y la capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró y se recristalizó en EtOAc para dar 408 mg de 2-(2-(6-((1-(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)tiazol-5-il)-N-metilacetamida en forma de un sólido de color blanco (M+H = 413,3).
Ejemplo 25: Preparación de N-((2-(6-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)tiazol-5-il)metil)-2-h¡drox¡acetamida 6-(5-(Azidometil)tiazol-2-il)piridazin-3-il((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de í-butilo. A una solución en agitación de 6-(5-(clorometil)tiazol-2-il)piridazin-3-il((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butilo (60,7 g, 124 mmol) en DMF (800 mi) se le añadieron azida sódica (22,2 g, 341 mmol) y DIPEA (31 ,1 mi, 171 mmol). La reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante 1 h. La reacción se vertió en acetato de etilo (2000 mi), se lavó con agua (3 x 400 mi) y las capas orgánicas combinadas se separaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos) para proporcionar 20,0 g de 6-(5-(azidometil)tiazol-2-il)piridazin-3-il((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de í-butilo en forma de un aceite de color amarillo. 6-(5-(Aminometil)tiazol-2-il)piridazin-3-il((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de í-butilo. Se añadió cloruro de estaño (II) dihidrato (15,5 g, 80 mmol) a una solución de 6-(5-(azidometil)tiazol-2-il)piridazin-3-il((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de í-butilo (20 g, 40 mmol) en metanol (400 mi) y la reacción se agitó a ta durante 30 min. La reacción se vertió en acetato de etilo (1000 mi), se lavó con agua (3 x 200 mi) y las capas orgánicas combinadas se separaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se concentraron y se purificaron usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 9%/EtOAc al 90%/TEA al 1 %) para dar 35 g de 6-(5-(aminometil)tiazol-2-il)piridazin-3-il((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de í-butilo en forma de un aceite de color amarillo.
N-((2-(6-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-ii)tiazol-5-il)metil)-2-hidroxiacetamida. Se añadieron 6-(5-(aminometil)tiazol-2-il)piridazin-3-il((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de í-butilo (4,8 g, 10 mmol), ácido glicólico (0,9 g, 12 mmol), HOBt (1 ,6 g, 12 mmol), EDC (2,3 g, 12 mmol), DMF (50 mi) y TEA (5,9 mi) a un matraz de fondo redondo de 250 mi y la reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante 1 h. La reacción se vertió en acetato de etilo (400 mi), se lavó con agua (3 x 100 mi) y las capas orgánicas combinadas se separaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos) para proporcionar 3,9 g de (1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil(6-(5-((2-hidroxiacetamido)metil)tiazol-2-il)piridazin-3-il)carbamato de f-butilo en forma de un sólido de color blanco. Este compuesto se disolvió en TFA al 30%/CH2CI2 (30 mi) y se agitó durante 1 h. La reacción se concentró, se disolvió en EtOAc (200 mi), se lavó con carbonato potásico (3 x 30 mi), se concentró y después se recristalizó con etanol para dar un sólido de color blanco que se purificó adicionalmente con cromatografía de fase inversa para dar 305 mg de /V-((2-(6-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)tiazol-5-il)metil)-2-hidroxiacetamida en forma de un sólido de color blanco (M+H = 429,1 ).
Ejemplo 26: Preparación de 1-(6-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)-1H-pirrol-3-carboxamida 6-(3-Ciano-1 H-pirrol-1 -il)piridazin-3-il((1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de f-butilo. A una solución en agitación de 6-fluoropiridazin-3-il((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de f-butilo (200 mg, 551 µ????) en DMF (2 mi) se le añadieron 3-cianopirrol (61 mg, 661 µ????) y carbonato potásico (152 mg, 1 ,1 mmol). La reacción se calentó a 110 °C y se agitó durante 30 min. Después, la reacción se vertió en acetato de etilo (100 mi), se lavó con agua (3 x 25 mi) y la capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos) para proporcionar 130 mg de 6-(3-ciano-1 H-pirrol-1 -il)piridazin-3-il((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de f-butilo en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1 -(6-((1 -(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida. Se combinaron 6-(3-ciano-1 H-pirrol-1-il)piridazin-3-il((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de f-butilo (120 mg, 267 µ????), carbonato potásico (147 mg, 1 ,1 mmol) y DMSO (3 mi) en un vial y se enfriaron a 0 °C. Se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno (700 µ?) y la reacción se calentó a ta y se agitó durante 1 h. Después, la reacción se vertió en acetato de etilo (50 mi), se lavó con agua (3 x 20 mi) y la capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El sólido en bruto se disolvió en TFA al 50%/CH2CI2 (2 mi) y se agitó durante 30 min. Después, la reacción se concentró y se purificó usando cromatografía de fase inversa para dar 29 mg de 1-(6-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida en forma de un sólido de color castaño (M+H = 367,1 ).
Ejemplo 27: Preparación de 2-(6-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)-4-hidroxi-2,5-dihidrotiazol-5-carboxamida 6-Cianopiridazin-3-il((1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)met¡l)carbamato de í-butilo. A una solución de 6-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-carbonitrilo (3,3 g, 4,7 mmol) en THF (30 mi) se le añadieron dicarbonato de di-f-butilo (2,8 g, 13 mmol) y DMAP (0,5 g, 4,3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción se concentró y después se vertió en acetato de etilo (150 mi) y se lavó con HCI 0,1 M (50 mi, ac.) y salmuera (50 mi). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar un aceite en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos) para proporcionar 3,9 g de 6-cianopiridazin-3-il((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de f-butilo en forma de un sólido de color blanco. 6-Carbamotioilpiridazin-3-il((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de f-butilo. Se añadieron NMP (40 mi) y DI PEA (10 mi) a 6-cianopiridazin-3-il((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de f-butilo (3,9 g, 10 mmol) y se burbujeó sulfuro de hidrógeno a través de la mezcla de reacción durante 2 h. La reacción se diluyó con agua y el sólido de color amarillo resultante se filtró y se secó al vacío para dar 2,1 g de 6-carbamotioilpiridazin-3-il((1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de f-butilo en forma de un sólido de color amarillo. 2-(6-(f-Butoxicarbonil((1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)amino)piridazin- 3-il)-4-hidroxi-2,5-dihidrotiazol-5-carboxilato de etilo. Se añadieron 6-carbamotioilpiridazin-3-il((1-(3-fluorop¡ridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de f-butilo (1 ,0 g, 2,4 mmol), bromomalonato de dietilo (2 mi, 12 mmol) y tolueno a un matraz de fondo redondo, se calentaron a 90 °C y se agitaron durante 40 min. La reacción se concentró y se purificó usando cromatografía de fase inversa para producir 219 mg de 2-(6-(f- butoxicarbonil((1-(3-fluoropiridin-2-tl)ciclobutil)metil)amino)piridazin-3-il)-4-hi dihidrotiazol-5-carboxilato de etilo en forma de un sólido de color blanquecino. Ácido 2-(6-(í-butoxicarbonil((1 -(3-f luoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)amino)piridazin-3-il)-4-meto^ A una solución en agitación de 2-(6-(í-butoxicarbonil((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)amino)piridazin-3-il)-4-hidroxi-2,5-dihidrotiazol-5-carboxilato de etilo (350 mg, 0,7 mmol) en DMF (4 mi) se le añadieron yoduro de metilo (200 µ?, 3,3 mmol) e hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 40 mg, 1 mmol). La reacción se agitó a ta durante 1 h y a 40 °C durante 45 min. Después, la reacción se concentró y se interrumpió con agua (5 mi), se vertió en acetato de etilo (150 mi) y se lavó con HCI 0,1 M (50 mi, ac.) y salmuera (50 mi). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos) para proporcionar 205 mg de 2-(6-(terc-butoxicarboníl((1-(3-fluoropiridin-2-¡l)ciclobutil)metil)amino)piridazin-3-il)-4-metoxi-2,5-d¡hidrotiazol-5-carboxilato de etilo. Este compuesto se disolvió en metanol (4 mi) y KOH 1 M (ac, 2 mi). La mezcla de reacción se calentó a 75 °C y se agitó durante 45 min. La reacción se enfrió y el pH se ajustó a 4 usando HCI 1 M. Después, la reacción se vertió en acetato de etilo (50 mi), se lavó con salmuera (15 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar 175 mg de ácido 2-(6-(f-butoxicarbonil((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)amino)piridazin-3-il)-4-metoxi-2,5-dihidrotiazol-5-carboxílico en forma de una espuma de color blanco. 6-(5-Carbamoil-4-metoxi-2,5-dihidrotiazol-2-il)piridazin-3-il((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de f-butilo. A un vial de 50 dracmas se le añadieron ácido 2-(6-(í-butoxicarbonil((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)amino)piridazin-3-il)-4-metoxi-2,5-d¡hidrotiazol-5-carboxílico (175 mg, 0,34 mmol), HATU (194 mg, 0,51 mmol), HOAt (70 mg, 0,51 mmol), DI PEA (296 µ?, 1 ,7 mmol), NMP (2 mi) y cloruro de amonio (180 mg, 3,4 mmol). La reacción se agitó durante una noche a ta. Después, la reacción se vertió en acetato de etilo (50 mi) y se lavó con bicarbonato sódico acuoso y salmuera (50 mi). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos) para proporcionar 120 mg de 6-(5-carbamoil-4-metox¡-2,5-dihidrotiazol-2-il)piridazin-3-il((1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobut¡ de f-butilo. 2-(6-((1 -(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)pir¡dazin-3-il)-4-hidroxi- 2,5-dihidrotiazol-5-carboxamida. A una mezcla en agitación de 6-(5-carbamoil-4-metoxi-2,5-dihidrotiazol-2-il)piridazin-3-il((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobut^ de í-butilo (60 mg, 0,12 µ?t???) en CH2CI2 (2 mi) se le añadió BBr3 (140 µ?, 1 ,2 mmol). La reacción se agitó a ta durante 2 h y después a 60 °C durante 15 min. La reacción se enfrió a ta y se diluyó cuidadosamente con metanol (2 mi). La reacción se concentró, se diluyó con acetato de etilo (20 mi) y se añadió bicarbonato sódico saturado (10 mi). La mezcla se agitó y después se filtró. Después, el sólido en bruto posterior se purificó usando cromatografía de fase inversa para dar 15 mg de 2-(6-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)-4-hidroxi-2,5-dihidrotiazol-5-carboxamida en forma de un sólido de color amarillo (M+H = 401 ,3) Ejemplo 28: Preparación de 4-fluoro-3-(6-(((írans)-3-fluoro-1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)-2-hidroxibenzamida 6-(3-Bromo-6-fluoro-2-metoxifenil)piridazin-3-il(((írans)-3-fluoro-1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de .-butilo. Se combinaron 6-bromopiridazin-3-il(((frans)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de f-butilo (3,0 g, 6,61 mmol), ácido 3-bromo-6-fluoro-2-metoxifenilborónico (1 ,64 g, 6,61 mmol), (dppf)PdCI2 (0,48 g, 0,66 mmol), dioxano rociado con nitrógeno (13,2 mi) y K2C03 ac. 2 N (0,6 mi) y se calentaron en un reactor de microondas a 125 °C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 ac. sat. y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (1 ,4 g, 37%), (m/z [M+H] = 579,1 ). 6-(3-ciano-6-fluoro-2-metoxifenil)piridazin-3-il(((irans)-3-fluoro-1-(3-fluoropir¡din-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de í-butilo. Se combinaron 6-(3-bromo-6-fluoro-2-metoxifenil)piridazin-3-il(((írans)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de í-butilo (1 ,4 g, 3,0 mmol), cianuro de cinc (0,42 g, 3,6 mmol), Pd(PPh3)4 (1 ,0 g, 0,9 mmol) y DMF (3 mi) y se calentaron a 100 °C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 ac. sat. y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (1 ,0 g, 63%), (m/z [M+H] = 526,2). 6-(3-carbamoil-6-fluoro-2-metoxifenil)piridazin-3-il(((írans)-3-fluoro-1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de í-butilo. Se combinaron 6-(3-ciano-6-fluoro-2-metoxifenil)piridazin-3-il(((irar?s)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de í-butilo (1 ,0 g, 1 ,9 mmol), K2C03 (0,8 g, 5,8 mmol) y DMSO (10 mi) en un matraz de fondo redondo, se enfriaron a 0 °C y se añadió gota a gota H202 (2 mi de una solución al 35%). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 ac. sat. y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,32 g, 33%), (m/z [M+H] = 545,1 ). 4-Fluoro-3-(6-(((frans)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)-2-hidroxibenzamida. Se combinaron 6-(3-carbamoil-6-fluoro-2-metoxifenil)piridazin-3-il(((íraA7s)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de í-butilo (0,32 g, 0,59 mmol), yoduro de litio (0,71 g, 5,34 mmol) y piridina (5 mi) en un reactor de microondas y se calentaron a 125 °C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 ac. sat. y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La cromatografía de fase inversa proporcionó 4-fluoro-3-(6-(((E)-3-fluoro-1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)-2-hidroxibenzamida en forma de un sólido de color blanco (0,024 g, 10%), (m/z [M+H] = 430, 1 ).
Ejemplo 29: Preparación de 4-fluoro-5-(6-(((írans)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)-2-hidroxibenzamida 6-(5-Bromo-2-fluoro-4-metoxifenil)piridazin-3-il(((írans)-3-fluoro-1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de f-butilo. Se combinaron 6-bromopiridazin-3-il(((írans)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de t-butilo (3,0 g, 6,61 mmol), 2-(5-bromo-2-fluoro-4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (2,2 g, 6,61 mmol), (dppf)PdCI2 (0,48 g, 0,66 mmol), dioxano rociado con nitrógeno (13,2 mi) y K2C03 ac. 2 N (0,6 mi) y se calentaron a 90 °C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 ac. sat. y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó un sólido de color amarillo claro (1,7 g, 44%), (m/z [M+H] = 579,1 ). 6-(5-Ciano-2-fluoro-4-metoxifenil)piridazin-3-il(((frans)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de í-butilo. Se combinaron 6-(5-bromo-2-fluoro-4-metoxifenil)piridazin-3-il(((irar)s)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de f-butilo (1 ,7 g, 3,6 mmol), cianuro de cinc (0,51 g, 4,3 mmol), Pd(PPh3) (1 ,26 g, 1 ,0 mmol), DMF (5 mi) y se calentaron a 100 °C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 ac. sat. y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó un sólido de color amarillo (1 ,1 g, 66%), (m/z [M+H] = 526,2). 6-(5-Carbamoil-2-fluoro-4-metoxifen¡l)piridazin-3-il(((frans)-3-fluoro-1-(3-fluoropirid¡n-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de í-butilo. Se combinaron 6-(5-ciano-2-fluoro-4-metoxifenil)piridazin-3-il(((írans)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de í-butilo (0,21 g, 0,4 mmol), K2C03 (0,22 g, 1 ,6 mmol) y DMSO (4 mi) en un matraz de fondo redondo, se enfriaron a 0 °C y se añadió gota a gota H202 (1 ,3 mi de una solución al 35%). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 ac. sat. y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó un sólido de color blanco (0,10 g, 46%), (m/z [M+H] = 545,1 ). 4-Fluoro-5-(6-(((írans)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)-2-hidroxibenzamida. Se combinaron 6-(5-carbamoil-2-fluoro-4-metoxifenil)piridazin-3-il(((íraA7s)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de í-butilo (0,10 g, 0,18 mmol), yoduro de litio (0,22 g, 1,65 mmol) y piridina (3 mi) en un reactor de microondas y se calentaron a 125 °C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 ac. sat. y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La cromatografía de fase inversa proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,023 g, 30%), (m/z [M+H] = 430,1 ).
Ejemplo 30: Preparación de 5-(6-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)-1H-pirazol-3-carboxamida 6-(1-etoxivinil)piridazin-3-il((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)met¡l)carbamato de í-butilo. Se combinaron 6-cloropiridazin-3-il((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de í-butilo (5,1 g, 13,0 mmol), tributil(1-etoxivinil)estannano (6,1 g, 16,9 mmol), (PPh3)2PdCI2 (2,3 g, 3,2 mmol) y dioxano rociado con nitrógeno (18 mi) y se calentaron en un reactor de microondas a 150 °C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 ac. sat. y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó un sólido de color amarillo claro (3,9 g, 71%), (m/z [M+H] = 429,2). 6-Acetilpiridazin-3-il((1-(3-fluoropir¡din-2-¡l)ciclobutil)metil)carbamato de t-butilo. Se combinaron 6-(1-etoxivinil)piridazin-3-il((1-(3-fluorop¡ridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de f-butilo (1 ,0 g, 2,3 mmol), EtOH (75 mi) y HCI 1 N (15 mi) a 0 °C, se calentaron a 25 °C y se agitaron durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y la cromatografía sobre gel de sílice proporcionó un aceite incoloro (0,6 g, 64%), (m/z [M+H] = 401 ,1 ). 5-(6-(terc-Butoxicarbonil((1 -(3-fluorop¡ridin-2-il)ciclobutil)metil)amino)piridazin-3-¡l)-1 H-pirazol-3-carbox¡lato de etilo. Se trataron 6-acet¡lpihdazin-3-¡l((1-(3-fluoropiridin-2-¡l)ciclobut¡l)metil)carbamato de í-butilo (2,5 g, 6,2 mmol) en THF (150 mi) con NaOEt (3,44 g, 10,6 mmol, al 21 % en EtOH). Después, la mezcla resultante se trató con oxalato de dietilo (1 ,7 mi, 12,5 mmol), se calentó a 45 °C y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se añadió a HCI 1 N, se extrajo con EtOAc y se lavó con NaHC03 ac. sat. y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. Una porción del aceite resultante se disolvió en AcOH y se añadió hidrazina (0,41 g, 13,2 mmol) y se agitó 80 °C. La concentración proporcionó un aceite de color amarillo que se purificó por cromatografía de fase inversa para dar un sólido (0,285 g, 62%), (m/z [M+H] = 497,2). 5-(6-((1-{3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida. Se combinaron 5-(6-(í-butoxicarbonil((1-(3-fluorop¡ridin-2-il)ciclobutil)metil)amino)piridazin-3-il)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (0,28 g, 0,56 mmol) y amoniaco 7 N en MeOH en un reactor de microondas y se calentaron a 110 °C durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se concentró, se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 ac. sat. y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El aceite resultante se diluyó en 10 mi de DCM y se añadió TFA (15 mi). Después, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (18 mg, 12%), (m/z [M+H] = 368,1 ).
Ejemplo 31 : Preparación de 3-(6-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)isoxazol-5-carboxamida (1-(3-Fluorop¡ridin-2-il)ciclobutil)metil(6-vinilpiridazin-3-il)carbamato de í-butilo. Se combinaron 6-cloropiridazin-3-il((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de f-butilo (2,5 g, 6,36 mmol), complejo de trietenilboroxina y piridina (1 ,0 g, 4,13 mmol), Pd(PPh3)4 (0,3 g, 0,25 mmol), dioxano rociado con nitrógeno (13,2 mi) y K2C03 ac. 2 N (0,9 mi) y se calentaron a 110 °C durante 25 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 ac. sat. y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó un aceite de color amarillo claro (2,1 g, 86%), (m/z [M+H] = 385,2). (1 -(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil(6-formilpiridazin-3-il)carbamato de f-butilo. Se añadió (1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil(6-vin¡lpiridazin-3-il)carbamato de /-butilo (3,4 g, 8,84 mmol) en forma de una solución en dioxano (100 mi) a una mezcla de peryodato sódico (10,8 g, 50,5 mmol) y solución al 4% de tetraóxido de osmio (6,5 mi) en H20 (30 mi) a 0 °C. La reacción se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y se lavó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 ac. sat. y salmuera y se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó un aceite incoloro (1 ,4 g, 41 %), (m/z [M+H] = 387,2). 3-(6-(terc-Butoxicarbonil((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)amino)piridazin-3-il)isoxazol-5-carboxilato de metilo. A (1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil(6-formilpiridazin-3-il)carbamato de í-butilo (1 ,4 g, 3,6 mmol) en etanol (10 mi) y agua (2 mi) se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (0,27 g, 3,8 mmol) seguido de acetato sódico (0,32 g, 3,8 mmol) y se agitó a 24 °C durante 30 min. La mezcla de reacción en bruto se concentró y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 ac. sat. y salmuera, después se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. Después, la mezcla en bruto se diluyó en THF (2 mi) y piridina (57 mg, 0,72 mmol) y después se trató con NCS (0,58 g, 4,35 mmol) y se calentó a 40 °C durante 1 ,5 h. Después, la mezcla en bruto se trató con propiolato de metilo (0,30 g, 3,56 mmol) y TEA (0,36, 3,56 mmol) y la reacción se agitó durante 45 min. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con EtOAc y después se lavó con NaHC03 ac. sat. y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa para dar un sólido de color blanco (0,53 g, 31 %). 3-(6-((1-(3-Fluoropir¡din-2-¡l)c¡clobut¡l)metilamino)piridazin-3-il)isoxazol-5-carboxamida. Se combinaron 3-(6-(terc-butoxicarbonil((1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)amino)piridazin-3-il)isoxazol-5-carboxilato de metilo (0,53 g, 1 ,1 mmol), metanol (5 mi) e hidróxido de amonio concentrado (8 mi) en un reactor de microondas y se calentaron a 100 °C durante 60 min. Después, la mezcla de reacción se concentró y se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 ac. sat. y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El aceite resultante se diluyó en 10 mi de DCM, se añadió TFA (6 mi) y la reacción se agitó durante 35 min. Después, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (144 mg, 36%), (m/z [M+H] = 369,1 ).
Ejemplo 32: Preparación de 2-(6-((1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)tiazol-5-carboxamida 2-(6-(terc-Butoxicarbonil((1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)amino)piridazin-3-il)tiazol-5-carboxilato de etilo. Se combinaron 6- cloropiridazin-3-il((1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de tere-butilo (500 mg, 1 ,27 mmol), tiazol-5-carboxilato de etilo (300 mg, 1 ,91 mmol), Pd(OAc)2 (86 mg, 0,13 mmol), JohnPhos (92 mg, 0,26 mmol) y Cs2C03 (827 mg, 2,54 mmol) en tolueno (10 mi) y se calentaron en un reactor de microondas durante 30 min a 145 °C. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y hexanos para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (162 mg, pureza de 82%, 21 %), LRMS (M+H+) m/z 514,3, 6-(5-carbamoiltiazol-2-il)piridazin-3-il((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de f-butilo. Una solución de 2-(6-(terc-butoxicarbonil((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)amino)p¡hdazin-3-il)tiazol-5-carboxilato de etilo (162 mg, 0,32 mmol) en MeOH (8 mi) se purgó con gas NH3 durante 5 min. La mezcla de reacción se cerró herméticamente y se calentó en un reactor de microondas durante 30 min a 120 °C. La mezcla de reacción se concentró y se usó en la siguiente etapa sin purificación, LRMS (M+H+) m/z 484,2, 2-(6-((1-(3-Fluorop¡ridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)tiazol-5-carboxamida. A una mezcla en bruto de 6-(5-carbamoiltiazol-2-il)piridazin-3-il((1-(3-fluoropiridin-2-¡l)ciclobutil)metil)carbamato de í-butilo (141 mg, en bruto) en DCM (6 mi) se le añadió TFA (2 mi) a ta. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a ta durante 2 h seguido de concentración a sequedad. La mezcla en bruto se purificó sobre RP-HPLC usando una mezcla de acetonitrilo y H20 para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (98,5 mg, 99% en 2 etapas), LRMS (M+H+) m/z 385,2, Ejemplo 33: Preparación de 5-(6-((1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)isoxazol-3-carboxamida 5-(6-((1-(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)isoxazol-3-carboxilato de etilo. A 6-(1-etoxivinil)piridazin-3-il((1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de í-butilo (439 mg, 1 ,02 mmol) en THF (5,0 mi) se le añadieron 2-cloro-2-(hidroxiimino)acetato de (E)-etilo (465 mg, 3,06 mmol) y TEA (1 ,4 mi, 10,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min seguido de la adición de TFA (5 mi) y después se calentó a reflujo durante una noche. Después, la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa para dar 415 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro, LRMS (M+H+) m/z 398,3. 5-(6-((1-(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)p¡ridaz¡n-3-il)isoxazol-3-carboxamida. A una solución de 5-(6-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)isoxazol-3-carboxilato de etilo (200 mg, 0,40 mmol) en una mezcla de THF/MeOH (12 mi, 5: 1 ) se le añadió LiOH (1 M, 1 ,2 mi) a ta. La mezcla de reacción se agitó durante una noche y se concentró. A esta mezcla en bruto se le añadieron NH4CI (60 mg, 1 ,2 mmol), HBTU (246 mg, 0,65 mmol), DIEA (132 µ?, 0,8 mmol) y DMF (5,0 mi). La mezcla se agitó a ta durante una noche, se filtró y se purificó por cromatografía de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (23,2 mg, 16%), LRMS (M+H+) m/z 369,2, Ejemplo 34: Preparación de 5-(5-(6-((1-(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)tiofen-2-il)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona 6-(5-Cianotiofen-2-il)piridazin-3-il((1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de í-butilo. Se combinaron 6-cloropiridazin-3-il((1-(3-fluoropiridin-2-¡l)ciclobutil)metil)carbamato de í-butilo (900 mg, 2,29 mmol, 1 equiv.), ácido 5-cianotiofen-2-ilborónico (390 mg, 2,52 mmol, 1 ,1 equiv.), (dppf)PdCI2 (164 mg, 0,23 mmol, 0,1 equiv.), dioxano rociado con nitrógeno (6,0 mi) y K2C03 ac. 2 N (2,3 mi) y se calentaron en un reactor de microondas durante 30 min a 140 °C. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y hexanos para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (340 mg, 32%), LRMS (M+H+) m/z 466,3, (1 -(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil(6-(5-(5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)tiofen-2-il)piridazin-3-il)carbamato de tere-butilo. A una solución de 6-(5-cianotiofen-2-il)piridazin-3-il((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de tere-butilo (340 mg, 0,73 mmol, 1 equiv.) en MeOH (10 mi) se le añadió metóxido sódico (0,59 g, 1 ,1 mmol, 1 ,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche seguido de la adición de hidrazina (0,5 mi). Después, la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h y se concentró a sequedad. La mezcla en bruto se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El producto en bruto se disolvió en dioxano (3 mi), se combinó con CDI (137 mg, 1 ,46 mmol, 2 equiv.) y se calentó durante 4 h a 100 °C. La mezcla se enfrió, se filtró y se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (86 mg, 23% en 3 etapas), LRMS (M+H+) m/z 524,3. 5-(5-(6-((1-(3-Fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)tiofen-2-il)-2H-1 ,2,4-triazol-3(4H)-ona. A (1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil(6-(5-(5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)tiofen-2-il)piridazin-3-il)carbamato de tere-butilo (86 mg, 0,16 mmol) en DCM (6 mi) se le añadió TFA (2 mi) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h seguido de concentración a sequedad. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (73,6 mg, cuantitativo). LRMS (M+H+) m/z 424,2.
Ejemplo 35: Preparación de 4-fluoro-3-(6-(((frans)-3-fluoro-1 -(3-fluoropiridin-2-il)c¡clobutil)metilamino)piridazin-3-il)-N-metilbenzamida 1 -(3-Fluoropiridin-2-il)-3-metilenociclobutanocarbonitrilo. A una solución de 3-metilenociclobutanocarbonitrilo (150 g, 1 ,61 mol, 1 equiv.) y 2-cloro-3-fluoropiridina (212 g, 1 ,61 mmol, 1 equiv.) en tolueno (1 I) se le añadió gota a gota NaHMDS (2 en THF, 885 mi, 1 , 1 equiv.) a 0-10 °C. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se calentó a ta, se agitó durante una noche y se interrumpió con una solución de NH4CI(sat.). La capa orgánica se lavó con agua (500 mi x 2) y salmuera (500 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en bruto (272 g, 90%), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional, LRMS (M+hf) m/z 189, 1 . 1 -(3-Fluoropiridin-2-il)-3-oxociclobutanocarbonitrilo. A una mezcla de 1-(3-fluoropiridin-2-il)-3-metilenociclobutanocarbonitrilo (272 g, 1 ,45 mol) y RuCI3 H20 (9,0 g, 0,044 mol) en DCM (1 I), acetonitrilo (1 I) y agua (1 ,5 I) se le añadió en porciones Nal04 sólido (1235 g, 5,8 mol) a 10-30 °C. Después de que se completara la adición, la reacción se agitó 1 h a 15 °C y durante una noche a ta. El sólido precipitate se retiró por filtración y se lavó con DCM (1 L x 2). La capa orgánica se lavó con agua (500 mi x 2) y salmuera (500 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido oscuro en bruto (238 g, 86,3%), LRMS (M+H+) m/z 191 , 1 . 1-(3-Fluoropiridin-2-il)-3-hidroxiciclobutanocarbonitrilo. A una solución de 1 -(3-fluoropiridin-2-il)-3-oxociclobutanocarbonitrilo (231 g, 1 ,22 mol) en una mezcla de DCM (2 I) y MeOH (200 mi) se le añadió en porciones NaBH4 a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó 1 h a -78 °C y después se inactivo con una mezcla de metanol y agua (1/1 ). La capa orgánica se lavó con agua (500 mi x 3), se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (EtOAc al 50% en Hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color ámbar (185,8 g, 77,5%), LRMS (M+H+) m/z 193,2. frans-3-Fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutanocarbonitrilo. A una solución de 1 -(3-fluoropiridin-2-il)-3-hidroxiciclobutanocarbonitrilo (185 g, 0,96 mol) en DCM (1 I) se le añadió en porciones DAST a 0-10 °C. Después de que se completara la adición, la reacción se calentó a reflujo durante 6 h. La reacción se enfrió a ta y se vertió sobre una solución sat. de NaHC03. La mezcla se separó y la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (DCM al 100%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (1 16 g, 62%) con una relación trans/cis de 8:1 según se determinó por 1H RMN. El aceite de color pardo anterior (107 g) se disolvió en una mezcla de tolueno (1 10 mi) y hexanos (330 mi) a 70 °C. La solución se enfrió a 0 °C y se agitó a 0 °C durante una noche. El precipitado se filtró y se lavó con hexanos para proporcionar el isómero trans sencillo en forma de un sólido de color blanco (87,3 g, 81 ,6%), LRMS (M+H+) m/z 195,1. frans-3-Fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metanamina. Una mezcla de írans-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutanocarbonitrilo (71 g, 0,37 mol) y níquel Raney (-7 g) en amoniaco 7 N en metanol (700 mi) se cargó con hidrógeno (413,68 kPa (60 psi)) durante 2 días. La reacción se filtró a través de una capa de celite y se lavó con metanol. El filtrado se concentró a alto vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color verde claro (70 g, 98%), LRMS (M+H+) m/z 199,2. 6-Cloropiridazin-3-il(((frans)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de f-butilo. Se calentaron a reflujo 3-cloro-6-fluoropiridazina (10,11 g, 76,30 mmol, 1 equiv.), írans-3-fluoro-1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metanamina (15,10 g, 76,30 mmol, 4:1 trans/cis ratio) y K2C03 (29,27 g, 304,9 mmol) en CH3CN (20 mi) durante una noche. Después de la refrigeración, a la mezcla se le añadió agua. El precipitado se recogió y se secó para dar 9,2 g (39%) del producto deseado con una relación de trans:cis mayor de 20:1. A este sólido (9,2 g) y DMAP (353 mg, 2,9 mmol) en THF (100 mi) se les añadió (Boc)20 (12,8 g, 58,7 mmol). Después, la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (9 g, 75%), LRMS (M+H+) m/z 41 1 ,2. 3-(6-(í-Butoxicarbonil(((írans)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)amino)piridazin-3-il)-4-fluorobenzoato de metilo. A 6-cloropiridazin-3-il(((írans)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de í-butilo (30,3 g, 73,9 mmol, 1 equiv.), ácido 2-fluoro-5-(metoxicarbonil)fenilborónico (16,1 g, 81 ,3 mmol, 1 , 1 equiv.), (dppf)PdCI2 (6,0 g, 7,39 mmol, 0, 1 equiv.), K2C03 (40,8 g, 296 mmol, 4 equiv.) se les añadieron dioxano (160 mi) y agua (40 mi). La mezcla se calentó 2 h a 80 °C, se enfrió y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja pálido (29,4 g, 75%), LRMS (M+H+) m/z 529,2. ácido 3-(6-(f-butoxicarbonil(((frans)-3-fluoro-1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)amino)piridazin-3-il)-4-fluorobenzoico.
A un matraz de fondo redondo de 500 mi se le añadieron 3-(6-(í-butoxicarbonil(((frans)-3-fluoro-1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)amino) piridazin-3-il)-4-fluorobenzoato de metilo (29,4 g, 55,7 mmol, 1 equiv.), THF (200 mi), MeOH (100 mi) y NaOH (74,2 mi de una solución acuosa 3 N, 222 mmol). La mezcla se calentó 30 min a 60 °C, se enfrió, se acidificó a pH 3 con NaHS04 (1 N) y se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja pálido (29 g, en bruto), LRMS (M+H+) m/z 515,2. ((írans)-3-Fluoro-1 -(3-fluorop¡ridin-2-il)ciclobutil)metil(6-(2-fluoro-5-(metilcarbamoil)fenil)piridazin-3-il)carbamato de f-butilo. A ácido 3-(6-(í-butoxicarbonil(((írans)-3-fluoro-1-(3-fluoropir¡din-2-il)ciclobutil)metil)amino) piridazin-3-il)-4-fluorobenzoico (29 g, 55,7 mmol, 1 equiv.) en DCM (200 mi) se le añadió cloruro de oxalilo (19,4 mi, 222 mmol, 4 equiv.). La reacción se agitó durante 1 h, se concentró y se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno. Después, el producto en bruto se disolvió en DCM y se enfrió a 0 °C. A esta mezcla se le añadió NH2Me (2 M/THF, 278 mi, 556,8 mmol). La mezcla se calentó a ta y se agitó a ta durante 30 min. El sólido se retiró por filtración y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (28,1 g, 96%), LRMS (M+H+) m/z 528,2. 4-fluoro-3-(6-(((írans)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)-N-metilbenzamida.
A ((frans)-3-fluoro-1-(3-fluoropirid¡n-2-il)ciclobutil)met¡l(6-(2-fluoro-5- (metilcarbamoil)fen¡l)piridazin-3-il)carbamato de tere-butilo (28,1 g, 53,3 mmol) en DCM (100 mi) se le añadió TFA (40 mi, 533 mmol, 10 equiv.) a ta. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a ta durante 2 h seguido de concentración a sequedad. El residuo se repartió entre EtOAc y NaHC03i El pH se ajustó adicionalmente a pH 9 con NaOH (1 N). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar 25,2 g de un sólido de color amarillo pálido. El sólido se disolvió en EtOH (80 mi), se calentó a 66 °C y se diluyó con agua (80 mi) a 66 °C. La mezcla se enfrió lentamente a ta con agitación. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (21 ,2 g, 93%), LRMS (M+H+) m/z 428,2.
Ejemplo 36: Preparación de 6-(5-(1 H-pirazol-3-il)tiazol-2-il)-N-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)piridazin-3-amina 6-(5-bromotiazol-2-il)piridazin-3-il((1-(3-fluorop¡rid¡n-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de f-butilo. A un matraz de fondo redondo de 100 mi se le añadieron (1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil(6-(tiazol-2-il)piridazin-3-il)carbamato de f-butilo (2,0 g, 4,6 mmol), NBS (1 ,6 g, 9, 1 mmol) y DMF (20 mi). La reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. Después, la mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (200 mi), se lavó con agua (100 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hex) para proporcionar 1 ,8 g de 6-(5-bromot¡azol-2-il)piridazin-3-il((1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de í-butilo. 6-(5-(1 H-pirazol-3-il)tiazol-2-¡l)-N-((1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)piridazin-3-amina. A un vial para microondas se le añadieron 6-(5-bromotiazol-2-il)piridazin-3-il((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)carbamato de í-butilo (100 mg, 0,19 mmol), ácido 1 H-pirazol-5-ilborónico (32 mg, 0,29 mmol), (dppf)PdCI2 (16 mg, 0,02 mmol), dioxano (2 mi) y K2C03 (0,2 mi de una solución acuosa 2 M, 38 mmol). La mezcla se calentó a 140 °C en un reactor de microondas y se agitó durante 20 min. Después, la mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (50 mi), se lavó con agua (20 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hex) para proporcionar 38 mg de 6-(5-(1 H-pirazol-3-il)tiazol-2-il)piridazin-3-il((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil) carbamato de f-butilo. Este compuesto se disolvió en CH2CI2 (5 mi) y TFA (1 mi). La reacción se agitó durante 30 min a ta, se concentró y después se purificó usando cromatografía de fase inversa para dar 15 mg de 6-(5-(1 H-pirazol-3-il)tiazol-2-il)-N-((1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metil)piridazin-3-amina, (M+H = 408,3).
Ejemplo 37: Preparación de 6-(6-((írans-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)¡midazo[2,1 -b]tiazol-3-carboxamida 2-Bromo-1 -(6-cloropiridazin-3-il)etanona. A una solución en agitación de dioxano (100 mi, desgasificada) se le añadieron 3,6-dicloropiridazina (5,0 g, 34 mmol), CI2Pd(PPh3)2 (2,4 g, 3,4 mmol) y tributil(1-etoxivinil)estaño (18,2 g, 50 mmol). La reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 1 h. Después, la reacción se concentró, seguido de la adición de EtOAc (100 mi) y fluoruro potásico (50 mi de una solución acuosa saturada). La mezcla se agitó durante 30 min y después se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se concentró y después se disolvió en THF (80 mi) y agua (80 mi). Después, se añadió NBS (18,1 g, 102 mmol) y la reacción se agitó durante 20 min a ta. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (200 mi), se lavó dos veces con salmuera (50 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 4,2 g de 2-bromo-1-(6-cloropiridazin-3-il)etanona. 6-(6-Cloropiridazin-3-il)imidazo[2,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo. A un vial de 20 dracmas se le añadieron 3-cloro-6-(1-etoxivinil)piridazina (4,2 g, 18 mmol), 2-aminotiazol-4-carboxilato de etilo (3,1 g, 18 mmol) y metiletilcetona (40 mi). La mezcla se calentó a 90 °C y se agitó durante una noche. Después, la reacción se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hex) para proporcionar 1 ,0 g de etil 6-(6-cloropiridazin-3-il)imidazo[2,1-b]tiazol-3-carboxilato en forma de un sólido de color amarillo. 6-(6-Fluoropiridaz¡n-3-il)imidazo[2,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo. A un vial de 20 dracmas se le añadieron 6-(6-cloropiridazin-3-il)imidazo[2,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo (1 ,0 g, 3,2 mmol), 1 ,8-bis(dimetilamino)naftaleno (1 ,4 g, 6,4 mmol) y Et3N-3HF (30 mi). La reacción se calentó en un microondas a 140 °C y se agitó durante 1 ,5 h. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (100 mi), se lavó con agua (50 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 760 mg de 6-(6-fluoropiridazin-3-il)imidazo[2,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo en forma de un sólido de color amarillo. 6-(6-(((írans)-3-Fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-¡l)ciclobut¡l)metilamino)pir¡dazin-3-il)imidazo[2,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo. 6-(6-Fluoropiridaz¡n-3-il)imidazo[2,1-b]tiazol-3-carboxilato de etilo (65 mg, 0,2 mmol), (frans-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metanamina (56 mg, 0,29 mmol), DI PEA (114 µ?, 0,66 mmol) y NMP (3 mi). La reacción se calentó a 165 °C y se agitó durante 2 h. Después, la reacción se purificó directamente usando cromatografía de fase inversa para dar 15 mg de 6-(6-((frans-3-fluoro-1-(3-fluorop¡r¡d¡n-2-il)ciclobut¡l)metilam carboxamida. 6-(6-(((írans)-3-fluoro-1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-M)imidazo[2,1-b]tiazol-3-carboxamida. A una solución de 6-(6-((frans-3-fluoro-1-(3-fluoropir¡din-2-il)ciclobutil)met¡lamino)piridazin-3-il)imidazo[2,1-b]tiazol-3-carboxamida (20 mg, 0,05 mmol) en dioxano (0,5 mi) se le añadió LiOH (1 M, 0,15 mi, 0,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h y después se concentró. A esta mezcla en bruto se le añadieron NH4CI (28 mg, 0,5 mmol), HATU (28 mg, 0,075 mmol), HOAt (10 mg, 0,075 mmol), DIEA (19 mg, 0,15 mmol) y DMF (1 mi). La mezcla se agitó a 50 °C durante 30 min y después se purificó directamente por cromatografía de fase inversa para proporcionar 2 mg de 6-(6-(((írans)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)imidazo[2,1-b]tiazol-3-carboxamida en forma de un sólido de color blanco, (M+H = 442,1 ).
Ejemplo 38: Preparación de 4-Fluoro-3-(6-(((írans)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)benzamida y 4-fluoro-3-(6-(((c/s)-3-fluoro-1-(3-fluorop¡ridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)benzamida A una solución de 4-fluoro-3-(6-((3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)benzonitrilo (482 mg, 1 ,22 mmol, relación cis/trans 95:5) en DMSO (3 mi) se le añadió carbonato potásico (673 mg, 4,88 mmol). La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió lentamente peróxido de hidrógeno (0,6 mi). La reacción se calentó a ta y se agitó durante 2 h. La reacción se diluyó con EtOAc (75 mi) y agua (50 mi) y la capa orgánica se lavó tres veces con salmuera (50 mi). Después, la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa para proporcionar 470 mg de 4-fluoro-3-(6-(((frans)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)benzamida y 6 mg de 4-fluoro-3-(6-(((c/'s)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piridazin-3-il)benzamida en forma de un sólido de color blancos (M+H = 414,3).
Ejemplo 39: Preparación y ensayo de miofibrillas esqueléticas rápidas Preparación de miofibrillas esqueléticas. Se prepararon miofibrillas esqueléticas de conejo basándose en el método de Herrmann et al. (Biochem. 32(28):7255-7263(1993). Se prepararon miofibrillas de músculos psoas de conejo obtenidos de Pel-Freez Biologicals (Arkansas) en un periodo de 2 días después de su pedido, almacenados en hielo. El músculo picado se homogeneizó en 10 volúmenes de tampón "convencional" helado (Tris 50 mM, pH 7,4, acetato potásico 0,1 M, KCI 5 mM, DTT 2 mM, PMSF 0,2 mM, leupeptina 10 µ?, pepstatina 5 µ? y azida sódica 0,5 mM) que contenía EDTA 5 mM y Tritón X-100 0,5% usando un homogeneizador Omni-Macro. Las miofibrillas se recuperaron por centrifugación a baja velocidad (3.000 rpm durante 10 minutos) y se lavaron 2 veces en el tampón que contenía Tritón X-100 para asegurar la retirada de la membrana celular. Después de los lavados en Tritón, las miofibrillas se lavaron 3 veces en tampón "convencional" que contenía acetato de magnesio 2 mM. Se realizó un lavado final en tampón de ensayo (PIPES 12 mM, pH 6,8, KCI 60 mM, DTT 1 mM) y se llevó a sacarosa 10% para congelación ultrarrápida en nitrógeno líquido y almacenamiento a -80°C.
Activación de miofibrillas esqueléticas rápidas. Los activadores de fibras rápidas se identificaron midiendo la actividad enzimática de las preparaciones de miofibrillas musculares usando el sistema de ensayo PUMAT™ patentado (véase, por ejemplo, Patentes de Estados Unidos N° 6.410.254, 6.743.599, 7.202.051 y 7.378.254). Las preparaciones de miofibrillas consistieron en músculo esquelético de conejo (aproximadamente 90% de fibrillas rápidas) que se había homogeneizado de forma mecánica y lavado con un detergente (Tritón X-100) para retirar las membranas celulares. Esta preparación conservó todos los componentes sarcoméricos en una conformación nativa y la actividad enzimática aún estaba regulada por calcio. Los compuestos se ensayaron usando una suspensión de miofibrillas y un nivel de calcio suficiente para aumentar la actividad enzimática de las miofibrillas a 25% de su tasa máxima (denominada pCa25). La actividad enzimática se rastreó mediante un sistema de enzima acoplada a deshidrogenasa de lactato y piruvato quinasa. Este ensayo regenera ADP producido por miosína a ATP oxidando NADH, produciendo un cambio en la absorbancia a 340 nm. El sistema de tamponamiento fue Pipes 12 mM, MgCI2 2 mM, DTT 1 mM a pH 6,8 (tampón PM12). Los datos se indicaron como AC1 ,4, que es la concentración a la que el compuesto aumentó la actividad enzimática en 40%. Los resultados se resumen en la Tabla 2 posteriormente.
Ejemplo 40: Preparación y Ensayo de Proteínas Sarcoméricas de Músculo Esquelético Preparación de Polvo 1. Los volúmenes se proporcionan por aproximadamente 1000 g del músculo picado. 2. Precortar y hervir estopilla durante 10 minutos en agua. Escurrir y secar. 3. Picar pechuga de pollo en una picadora de carne pre-enfriada. 4. Extraer con agitación en 2 I de KCI 0,1 M, fosfato potásico 0,15 M, pH 6,5 durante 10 minutos a 4°C. Centrifugar a 5000 rpm, 10 minutos, 4°C en JLA. Recoger el sedimento. 5. Extraer los sedimentos con agitación con 2 I de NaHC03 0,05 M durante 5 minutos. Centrifugar a 5000 rpm, 10 minutos, 4°C en JLA. Recoger el sedimento. Repetir la extracción una vez más. 6. Extraer el resto filtrado, con 2 I de EDTA 1 mM, pH 7,0 durante 10 minutos con agitación. 7. Extraer con 2 I de H20 durante 5 minutos con agitación. Centrifugar a 10.000 rpm, 15 minutos, 4°C en JLA. Recoger cuidadosamente el sedimento, parte del cual estará suelto y gelatinoso. 8. Extraer 5 veces con acetona (2 I de acetona durante 10 minutos cada una con agitación). Exprimir a través de la estopilla suavemente. Todas las extracciones de acetona se realizan a temperatura ambiente. La acetona debería pre-enfriarse a 4°C. 9. Secado: colocar el resto filtrado extendido sobre una estopilla en una bandeja de vidrio grande y dejar en una campana durante una noche. Cuando el resto está seco, colocar en una botella de plástico de boquilla ancha y almacenar a 20°C.
Preparación de Polvo Alternativa (Véase Zot & Potter (1981 ) Prep. Biochem. 11 (4) pág. 381-395) 1. Diseccionar los ventrículos izquierdos del músculo cardiaco. Retirar tanto del tejido pericárdico y la grasa como sea posible. Moler en una picadora de carne pre-enfriada. Pesar. 2. Preparar 5 volúmenes de tampón de extracción (véase posteriormente). Homogeneizar la carne en un mezclador, 4 veces durante 15 segundos en mezcla con 15 segundos entre ellas. Hacer esto con un volumen (peso/volumen) de tampón tomado de los 5 volúmenes ya preparados. Añadir el homogeneizado de nuevo al tampón de extracción y agitar hasta que esté bien mezclado (5 minutos). 3. Filtrar a través de una capa de estopilla en tamiz de polipropileno grande. Resuspender de nuevo en 5 volúmenes de tampón de extracción como anteriormente. 4. Repetir la Etapa 3 cuatro veces más. Al final, no resuspender en tampón de extracción sino pasar a la Etapa 5. Los sedimentos deberían ser Blanco amarillentos. 5. Resuspender en 3 volúmenes (de acuerdo con su peso original) de etanol frío 95%. Agitar durante 5 minutos y exprimir a través de la estopilla como anteriormente, repetir dos veces más. 6. Pesar el resto exprimido y después resuspender en 3 volúmenes (nuevo peso/volumen) de dietil éter frío. 7. Repetir la Etapa 6 en un total de tres veces. 8. Dejar durante una noche en una capa sencilla en una estopilla en una bandeja de vidrio. 9. Cuando esté seco, recoger el polvo, pesar y almacenar en un tarro de boquilla ancha a 4°C.
TAMPÓN DE EXTRACCIÓN: KCI 50 mM, Tris 5 mM pH 8,0. Preparar como concentrado de 50 veces. Para 2 I: Tris 250 mM pH 8,0. Tris base (121 , 14 g/mol, 60,6 g), pH a 8,0 con HCI concentrado, después añadir KCI 2,5 M (74,55 g/mol, 372 g).
Preparación de Actina 1. Extraer el polvo (como se ha descrito anteriormente) con 20 mi de tampón A (véase posteriormente, añadir BME y ATP justo antes del uso en cada una de las etapas siguientes) por gramo de polvo (200 mi por 10 g). Usar un vaso de precipitados grande de 4 I para 150 g de polvo. Mezclar vigorosamente hasta disolver el polvo. Agitar a 4°C durante 30 minutos. 2. Separar el extracto del polvo hidratado exprimiendo a través de varias capas de estopilla. La estopilla puede pre-esterilizarse sometiéndola a microondas en humedad durante 1-2 minutos. 3. Re-extraer el resto con el mismo volumen de tampón A y combinar los extractos. 4. Centrifugar en rotor o rotores JLA10 durante 1 hora a 10.000 rpm (4°C). Recoger el sobrenadante a través de 2 capas de estopilla. 5. Añadir ATP a 0,2 mM y MgCI2 a 50 mM. Agitar en placa de agitación a 4°C durante 60 minutos para permitir que la actina polimerice/forme paracristales. 6. Añadir lentamente KCI sólido a 0,6 M (45 g/l). Agitar a 4°C durante 30 minutos. 7. Centrifugar en rotor o rotores JLA10 a 10.000 rpm durante 1 hora. 8. Despolimerización: Aclarar rápidamente la superficie de los sedimentos con tampón A y eliminar el lavado. Ablandar los sedimentos por pre-incubación en hielo con una pequeña cantidad de tampón A en cada tubo (usar menos de la mitad del volumen de resuspensión final total en todos los tubos). Resuspender a mano primero con raspador celular y combinar los sedimentos. Lavar los tubos con tampón extra usando una pipeta de 25 mi y pipeteador mecánico, retirando con fuerza la actina de los laterales de los tubos. Homogeneizar en homogeneizador dounce grande en tampón A frío en hielo. Usar 3 mi por gramo del polvo extraído originalmente. 9. Dializar frente a tampón A con 4 cambios durante un período de 48 horas. 10. Recoger la actina dializada y centrifugar en el rotor 45Ti a 40.000 rpm durante 1 ,5 horas (4°C). 1 1. Recoger el sobrenadante (G-Actina). Conservar una muestra para análisis en gel y determinación de concentración de proteínas. 12. Para polimerizar G-actina para almacenamiento, añadir KCI a 50 mM (de reserva de 3 M), MgCI2 a 1 mM y NaN3 a 0,02% (de reserva de 10%). Almacenar a 4°C. No congelar.
Tampón A: Tris/HCI 2 mM, CaCI2 0,2 mM, 2-mercaptoetanol 0,5 mM (36 µ?/?), Na2 ATP 0,2 mM (añadido fresco) y azida de Na 0,005%; pH 8,0.
Purificación de Miosina de Músculo Esquelético.
(Véase Margossian, S.S. y Lowey, S. (1982) Methods Enzymol. 85, 55-123; y Goldmann, W.H. y Geeves, M.A. (1991 ) Anal. Biochem. 192, 55-58) Solución A: KCI 0,3 M, fosfato potásico 0,15 M, EDTA 0,02 M, MgCI20,005 M, ATP 0,001 M, pH 6,5.
Solución B: KCI 1 M, EDTA 0,025 M, fosfato potásico 0,06 M, pH 6,5.
Solución C: KCI 0,6 M, fosfato potásico 0,025 M, pH 6.5.
Solución D: KCI 0,6 M, fosfato potásico 0,05 M, pH 6,5.
Solución E: fosfato potásico 0,15 M, EDTA 0,01 M, pH 7,5.
Solución F: KCI 0,04 M, fosfato potásico 0,01 M, DTT 0,001 M, pH 6,5.
Solución G: KCI 3 M, fosfato potásico 0,01 M, pH 6,5.
Todos los procedimientos se llevan a cabo a 4°C. 1. Obtener aproximadamente 1000 g de músculo esquelético, tal como músculo esquelético de conejo. 2. Moler dos veces; extraer con 2 I de solución A durante 15 minutos en agitación; añadir 4 I de H20 frío, filtrar a través de tamiz; diluir con H20 frío a fuerza iónica de 0,04, (aproximadamente 10 veces); dejar reposar durante 3 horas; recoger el precipitado a 7.000 rpm in rotor GSA durante 15 minutos. 3. Dispersar el sedimento en 220 mi de solución B; dializar durante una noche frente a 6 I de solución C; añadir lentamente -400 mi de volumen igual de H20 destilada fría; agitar durante 30 minutos; centrifugar a 10.000 rpm durante 10 minutos en rotor GSA. 4. Centrifugar el sobrenadante a 19.000 rpm durante 1 hora. 5. Diluir el sobrenadante a fuerza iónica de 0,04 (~8 veces); dejar que la miosina repose durante una noche; recoger aproximadamente 5-6 I de precipitado de miosina esponjoso por centrifugación a 10.000 rpm durante 10 minutos en rotor GSA. 6. Resuspender el sedimento en volumen mínimo de solución G; dializar durante una noche frente a 2 I de solución D; centrifugar a 19.000 rpm durante 2 horas, en tubos de nitrato de celulosa; perforar los tubos y separar la miosina de la grasa y el sedimento insoluble. 7. Diluir el sobrenadante a 5-10 mg/ml y dializar frente a solución E exhaustivamente, cargar en columna de DEAE-sephadex. 8. Pre-equilibrar con solución E; aplicar 500-600 g de miosina a 30 ml/h; lavar con 350 mi de solución E; eluir con gradiente lineal de KCI 0-0,5 M en solución E (2 x 1 litro); recoger fracciones de 10 mi; agrupar fracciones de miosina (KCI > 0,1 M); concentrar por diálisis durante una noche frente a solución F; centrifugar a 25.000 rpm durante 30 minutos; almacenar como anteriormente. 9. La miosina se corta después con quimiotripsina o papaína en presencia de EDTA para generar el fragmento S1 que es soluble en las condiciones de baja salinidad óptimas para actividad ATPasa (Margossian, mencionado anteriormente).
Preparación y Ensayo La miosina se prepara por precipitación de extractos salinos de músculo psoas de conejo y se prepara una fracción soluble S1 por digestión con quimiotripsina (Margossian y Lowey, 1982).
La actina se purifica por preparación primero de un polvo de éter de músculo cardiaco (Zot HG y Potter J D. (1981 ) Preparative Biochemistry 1 1 :381-395) como se ha descrito anteriormente. Posteriormente, la actina se alterna entre el estado filamentoso y soluble a través de ciclos de centrifugación y diálisis (Spudich J A y Watt S. (1971 ) J. Biol. Chem. 246:4866-4871 ).
Se extrae tropomiosina del polvo de éter y se separa de las otras proteínas basándose en precipitaciones dependientes de pH seguidas de cortes de sulfato de amonio sucesivos a 53% y 65% (Smillie LB. (1981 ) Methods Enzymol 85 Pt B:234-41 ). Las troponinas se aislan como un complejo intacto de TnC, TnT y Tnl. Se extrae polvo de éter en un tampón salino alto. Se realizan cortes de sulfato de amonio sucesivos de 30% y 45%; el precipitado se solubiliza por diálisis en un tampón de baja salinidad y después se purifica adicionalmente en una columna de DEAE ToyopearI con un gradiente de KCI de 25-350 mM. No existe ATPasa medible en ninguno de los componentes excepto para miosina que naturalmente tiene una ATPasa basal muy baja en ausencia de actina.
Antes de la exploración, la actina, tropomiosina y el complejo de troponina se mezclan juntos a la relación deseada (por ejemplo, 7:1 :1 ) para conseguir la máxima regulación de calcio en el filamento de actina. La exploración se realiza a una concentración que proporciona 25% de activación. Esta concentración de calcio está en el intervalo fisiológico durante la contracción muscular.
Para medir la generación de ADP durante la reacción, se añade un sistema de enzima acoplada a NADH/lactato deshidrogenasa/piruvato quinasa (PK/LDH) a la actina. La miosina se mantiene de forma separada y se añade a los filamentos finos regulados para iniciar la reacción. La oxidación de NADH se controla en tiempo real, de modo que se obtienen curvas cinéticas. Los compuestos se disuelven en DMSO y se aplican por puntos en los fondos de placas de 384 pocilios a concentración final de 10 a 40 g/ml. Usando procedimientos similares a los descritos en la presente memoria, utilizando reactivos e intermedios disponibles en el mercado (por ejemplo, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) o fácilmente sintetizados por un experto en la materia, los compuestos de la Tabla 2 se sintetizaron, caracterizaron y ensayaron. Se determinaron los valores de AC1 ,4 de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 40 y la mediana indicada de los valores de AC1 ,4 son los siguientes: A = < 1 µ?; B = 1 -10 µ?; C = 10-20 µ?; D = >20 µ?.
Tabla 2 m/z Media Compuesto Estructura (M+H) AC1.4 3-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)benzamida 4-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-ii)benzamida 5-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)piridin-3 carbonitrilo 5-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)piridin-3 carboxilato de metilo 5-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)piridin-3-carboxamida [2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil](6-pirazol-4-ilpiridazin-3-il)amina 3-(6-{[2-(2-clorofenil)et¡l]amino}piridazin-3-¡l)benzamida 3-(6-{[2-(4-metilfenil)etil]am¡no}piridazin-3-il)benzamida 3-(6-{[2-(4-fluorofen¡l)etil]am¡no}piridaz¡n-3-il)benzamida 3-(6-{[2-(4-metoxifenil)etil]amino}piridazin-3-¡l)benzam¡da (6-{[2-(4-fluorofen¡l)-2-metilprop¡l]am¡no}piridazin-3-il)metan-1-ol 6-{[2-(4-fluorofenil)-2-met¡lpropil]amino}piridazin-3-carboxilato de metilo 3-(6-{[2-(2,4-diclorofen¡l)etil]amino}piridazin-3-il)bencenocarbonitrilo 3-(6-{[2-(2,4-d¡clorofenil)et¡l]amino}piridazin-3-¡l)benzamida 3-(6-{[2-(3,4-diclorofenil)etil]amino}piridazin-3-il)benzamida 3-(6-{[2-(2,4-difluorofenil)etil]amino}piridaz¡n-3-il)benzamida ?? 3-{6-[(2-feniletil)amino]p¡ridazin-3-¡l}benzamida 3-{6-[( 3-metil buti I )am ino]pi ridazi n-3-¡l}benzamida 3-{6-[(2-fenilpropil)amino]p¡ridazin-3-il}benzamida 3-(6-{[(4-fluorofenil)etil]amino}piridazin-3-il)benzamida 3-{6-[(feniletil)amino]piridaz¡n-3-il}benzamida 3-{6-[(3,3-d¡met¡lbutil)am¡no]piridazin-3-il}benzamida 5-(6-{[2-(2-clorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-ii)piridin-3-carboxamida 5-(6-{[2-(2-clorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)piridin-3-carbonitrilo [(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)metil](metilsulfonil)amina N-[(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)metil]metoxicarboxamida [6-(3-amino(1H-indazol-5-il))piridazin-3-il][2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amina [6-(3-amino(1H-¡ndazol-7-il))piridazin-: (4-fluorofenil)-2-metilpropil]amina [6-(3-aminobenzo[3,4-d]isoxazol-5-il)piridazin-3-il][2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amina [6-(3-aminobenzo[d]isoxazol-7-il)piridazin-3-il][2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amina [2-(2-clorofenil)-2-metilpropil](6-(3-piridil)piridazin-3-il)amina [2-(2-clorofenil)-2-metilpropil](6-pirimidin-5-ilpiridazin-3-il)amina N-(2,3-dihidroxipropil)[3-(6-{[2-(4-fluorofenil)- 2- metilpropil]amino}piridazin-3- 439,1 il)fenil]carboxamida 3- (6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-¡l)fenil piperidil 433,2 cetona 3- (6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)fenil morfolin- 435,1 4- il cetona N-(2-aminoetil)[3-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3- 408,2 il)fenil]carboxamida [3-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)fenil]-N-(2-{[3- (6-{[2-(4-fluorofenil)-2- 755,3 metilpropil]amino}piridazin-3-il)fenil]carbonilamino}etil)carboxamida 1-[(6-{[2-(4-fluorofen¡l)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)carbonil]pirrolidin-2-carboxamida 1-[(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)carbonilam¡no]ciclopropanocarboxilato de etilo ácido 6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-carboxílico ácido 1 -[(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)carbonilamino]ciclopropanocarboxílico 3-(6-{[2-(2-clorofenil)pentil]amino}piridazin-3-il)benzamida [6-(3-am¡no-1-metil(1 H-indazol-5-il))piridazin-3-il][2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amina 3-(6-{[2-(2-fluorofenil)-4-metoxibutil]am¡no}piridazin-3-il)benzamida 6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il morfolin-4-il cetona 6-{[2-(4-fluorofenil)-2-meti!propil]amino}piridazin-3-il 4-metilpiperazinil cetona 4-[(6-{[2-(4-f!uorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)carbonil]piperazincarboxilato de terc-butilo 4-[(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)carbonil]-3-(hidroximetil)piperazincarboxilato de terc-butilo 1-[(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)carbonil]azetidin-2-carboxamida 1-[(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)carbonil]piperidin-2-carboxamida 4- [(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)carbonil]piperazin-2-ona 5- (6-{[2-(2-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)-3-hidrobenzoimidazol-2-ona [6-(3-amino(1 H-indazol-6-il))piridazin-3-il][2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amina [6-(3-aminobenzo[d]isoxazol-6-il)piridazin-3-il][2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amina 3-fluoro-5-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)benzamida N-(1-carbamoil-3-metilbutil)(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)carboxamida N-((1S)-1-carbamoil-2-hidroxietil)(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)carboxamida (6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)-N-(pirazol-3-ilmetil)carboxamida 3-(5-ciano-6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)benzamida 6-(3-carbamoilfenil)-3-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-4-carboxamida 5-[6-({2-[2-(hidroximetil)fenN]-2-metilpropil}amino)piridazin-3-il]-3-hidrobenzoimidazol-2-ona 1-[(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)carbonil]piperidin-3-carboxamida (2S,1 R)-2-[(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)carbonilamino]ciclopentanocarboxamida N-(2-carbamoiletil)(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)carboxamida 4-[(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)carbon¡l]piperazin-2-carboxamida 1-[(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-met¡lpropil]amino}piridazin-3-il)carbonil]pirrolidin-3-carboxamida 1-[(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}p¡ridaz¡n-3-il)carbon¡iamino]ciclopropanocarboxamida 5-{6-[(2,2-dimetilpropil)amino]piridaz¡n-3-¡l}-3-hidrobenzoimidazol-2-ona 3-(6-{[3-(1 ,3-dioxolan-2-il)-2-(2-fluorofen¡l)propil]amino}p¡ridaz¡n-3-il)benzamida 6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il piperazinil cetona 4-[(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)carbonil]piperazincarboxamida 5-{6-[(2-metil-2-fenilpropil)amino]piridazin-3-il}-3-hidrobenzoimidazol-2-ona 5-(6-{[2-(4-fluorofenil)-terc-butil]amino}piridazin-3-il)-3-hidrobenzoimidazol-2-ona (6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)-N-pirazol-5-ilcarboxamida (6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)-N-(2-oxo(3- D piperidil))carboxamida 4-[(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)carbonilamino]piperidincarboxamida (6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)-N-[(5-oxopirrolidin-2-il)metil]carboxamida 3-(6-{[2-(2-fluorofenil)butil]amino}piridazin-3-il)benzamida (6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)carboxamida N-{3-[(terc-butoxi)carbonilamino]propil}[3-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)fenil]carboxamida N-(3-aminopropil)[3-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)fenil]carboxamida (6-benzoimidazol-5-ilpiridazin-3-il)[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amina [2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil][6-(2-metilbenzoimidazol-5-il)piridazin-3-il]amina [6-(2-aminobenzoimidazol-5-il)piridazin-3-il][2-(4-fluorof9nil)-2-metilpropil]amina [3-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)f( metilcarboxamida N-((1 S)-1-carbamoil-2-fenilet¡l)(6-{[2-(4-fluorofen¡l)-2-metilprop¡l]amino}piridazin-3-il)carboxamida N-((1 R)-1-carbamo¡l-2-feniletil)(6-{[2-(4-fluorofen¡l)-2-metilprop¡l]am¡no}p¡ridaz¡n-3-il)carboxamida N-(carbamoilmetil)(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)carboxam¡da N-(1 ,3-dicarbamoilpropil)(6-{[2-(4-fluorofen¡l)- 2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)carboxamida 3-(6-{[2-(2-fluorofenil)propil]amino}piridazin-3-il)benzamida 3-(6-{[2-(3-fluoro(2-piridil))-2-metilpropil]amino}p¡ridaz¡n-3-il)benzam¡da 3-(6-{[2-(5-fluoro(2-piridil))-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)benzamida 3-[6-(3,3-dimetilindolinil)piridazin-3-il]benzamida 6-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)-3-hidrobenzoxazol-2-ona 3- (6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)fenil fenil cetona 4- (6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)fenil fenil cetona [6-(3-amino(1H-indazol-5-il))piridazin-3-il]{[(4-fluorofenil)ciclopropil]metil}amina [2-(4-fluorofenil)-2-met¡lpropil][6-(3-yodo(1 H-indazol-5-il))pirida2¡n-3-il]amina [2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil](6-(4-1 , 2,5,6-tetrahidropiridil)piridazin-3-il)am¡na [2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil](6-pirazol-3-ilp¡ridazin-3-il)am¡na 1-acetil-4-(6-{[2-(4-fluorofen¡l)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)-1 , 2,5,6-tetrahidropiridina 4-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)-1 , 2,5,6-tetrahidropiridincarboxilato de metilo 4-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)-1- (metilsulfonil)-1 ,2,5,6-tetrahidropirid¡na [2-(4-fluorofen¡l)-2-metilpropil](6-pirazolo[5,4-b]piridin-5-ilpiridazin-3-il)amina 5-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)-3-hidrobenzoxazol-2-ona [6-(3-am¡no(1H-indazol-5-il))piridazin-3-il]{[(2-fluorofen¡l)ciclopropil]metil}amina [6-(3-amino(1H-indazol-5-il))piridazin-3-il]{[(2-fluorofenil)ciclobutil]metil}amina [6-(3-am¡no(1H-¡ndazol-5-¡l))pir¡daz¡n-3-¡l][2,2-difluoro-2-(4-fluorofenil)etil]amina 3-[6-(indan-2-ilamino)piridazin-3-¡IJbcnzamida [6-(3-amino(1H-indazol-5-il))piridazin-3-il]{[(4-fluorofenil)ciclobutil]metil}amina [6-(3-amino(1H-indazol-5-¡l))piridazin-3-¡l]{[(2-fluorofen¡l)ciclopentil]metil}amina [6-(3-amino(1H-indazol-5-il))piridazin-3-il][2-metil-2-(2-metilfenil)propil]amina [6-(3-amino( 1 H-indazol-5-il))piridazin-3-il]{[(4-fluorofenil)ciclohexil]metil}amina [6-(3-amino(1H-indazol-5-il))piridazin-3-il][(fenilciclopropil)metil]amina [6-(3-amino(1H-indazol-5-il))piridazin-3-il][(fenilciclobutil)metil]amina [6-(3-amino( 1 H-indazol-5-il))piridazin-3-il][(2,2-dimetil-1-fenilciclopropil)metil]amina 5-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)-1 H-indazol-3-carbonitrilo [6-(3-amino( 1 H-indazol-5-il))piridazin-3-il]{[(4-fluorofenil)ciclopentil]metil}amina 5-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida [4-(2-{[6-{3-amino(1 H-indazol-5-il))piridazin-3-il]amino}-terc-butil)fenil]metan-1-ol {[4-(2-{[6-(3-amino(1 H-indazol-5-il))piridazin-3-il]aminoHerc-butil)fenil]metil}dimetilamina [2-(4-fluorofenil)-2-met¡lpropil][6-(3-vinil(1 H-indazol-5-il))p¡ridazin-3-il]am¡na [6-(3-etil(1 H-¡ndazol-5-il))piridaz¡n-3-il][2-(4-fluorofen¡l)-2-metilpropil]amina 3-(6-{[2-(4-fluorofen¡l)-2-metilpropil]am¡no}pir¡daz¡n-3-il}-1 ,2,4-oxadiazol-5-carboxamida [6-(3-am¡no(1H-indazol-5-il))piridazin-3-(3-fluoro(2-p¡ridil))-2-metilpropil]amina [6-(3-am¡no(1 H-indazol-6-il))piridaz¡n-3-il][2-(3-fluoro(2-pirid¡l))-2-metilpropil]amina [6-(3-amino(1 H-indazol-5-¡l))pir¡daz¡n-3-(5-fluoro(2-pirid¡l))-2-metilprop¡l]amina [6-(3-amino(1H-indazol-6-il))piridazin-3-il][2-(5-fluoro(2-piridil))-2-metilpropil]amina 1 -[5-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)-1 H-indazol-3-il]etano-1,2-diol 2-amino-6-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)-3-hidropirimidin-4-ona N-[6-(2-amino-6-oxohidropirimidin-4-il)piridazin-3-il](terc-butoxi)-N-[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]carboxamida 6-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)-3-hidroquinazolin-4-ona [6-(3-amino(1H-indazol-5-il))piridazin-3-il](2-metil-2-(1 ,3-oxazol-2-¡l)propil)amina 2-fluoro-5-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)benzoato de B etilo 2-am¡no-6-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}p¡r¡dazin-3-¡l)-3- A hidroquinazol¡n-4-ona 4-(2-{[6-(3-amino(1 H-indazol-5-il))piridazin-3-il]amino}-terc-butil)bencenocarbon¡trilo 4-(2-{[6-(3-amino( 1 H-indazol-5-il))piridazin-3-il]am¡no}-terc-butil)benzamida 3-(6-{[2-(3,5-difluoro(2-piridil))-2-met¡lpropil]amino}piridazin-3-il)benzam¡da [5-(6-{[2-(4-fluorofen¡l)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)-1 H-indazol-3-il]metan-1 -ol {[3-(2-{[6-(3-amino(1 H-indazol-5-il))piridazin-3-il]amino}-terc-butil)fenil]metil}dimetil amina 3-(2-{[6-(3-amino(1 H-indazol-5-il))piridazin-3-il]amino}-terc-butil)bencenocarbonitrilo 3-(2-{[6-(3-amino(1 H-indazol-5-il))piridazin-3-¡l]amino}-terc-but¡l)benzamida [3-(2-{[6-(3-amino(1 H-indazol-5-il))piridazin- 3-¡l]amino}-terc-but¡l)fenil]-N-metilcarboxamida [3-(2-{[6-(3-amino(1 H-indazol-5-il))piridazin- 3-il]aminoHerc-butil)fenil]-N,N-dimetilcarboxamida [5-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)(1 H-indazol-3-il)](metilsulfonil)amina [2-(2-{[6-(3-amino(1 H-indazol-5-il))piridazin-3-il]amino}-terc-butil)fenil]metan-1-ol [6-(3-am¡no(1H-¡ndazol-5-¡l))p¡r¡daz¡n-3-il]{2-[3-(aminometil)fenil]-2-metilpropil}amina {[(4-fluorofenil)ciclobutil]metil}[6-(2-metoxipirimidin-5-il)piridazin-3-il]amina 3-[6-({[(5-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]benzamida (terc-butoxi)-N-[6-(2,3-dioxo(1 ,4-dihidroquinoxalin-6-il))piridazin-3-il]-N-[2-(4-fluorofenil)-2-metiipropil]carboxamida {2-[3-(2-{[6-(3-amino(1 H-indazol-5-il))piridazin-3-il]amino}-terc-butil)fenil]etil}dimetilamina 3-(2-{[6-(3-amino(1 H-indazol-5-il))piridazin-3-il]amino}-terc-butil)fenol 6-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)-1 ,4-dihidroquinoxalina-2,3-diona [6-(3-amino( 1 H-indazol-5-il))piridazin-3-il]{2-[2-(metoximetil)fenil]-2-metilpropil}amina 3-(6-{(terc-butoxi)-N-[2-(3-fluoro(2-piridil))-2-metilpropil]carbonilamino}piridazin-3- ¡l)benzam¡da (terc-butoxi )-N-[2-(3-fluoro(2-piridil))-2-metilpropil]-N-[6-(2-hidroxibenzoimidazol-5-il)piridazin-3-il]carboxamida 5-(6-{[2-(3-fluoro(2-piridil))-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)benzoimidazol-2-ol (6-(1H-indazol-5-il)piridazin-3-il)[2-(3-fluoro(2-piridil))-2-metilpropil]amina N-[6-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)benzoimidazol-2-il]acetamida 6-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)-1 ,3-dihidroquinazolin-2,4-diona 4-[6-({[(3-fluoro-2-pirid¡l)ciclobutil]metil}amino)p¡ridazin-3-iljbenzamida 4-fluoro-3-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]benzamida (6-(1 H-indazol-5-il)piridazin-3-il){[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina 2-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)piridin-4-carboxamida 6-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)piridin-2-carboxamida 3-(6-{(terc-butoxi)-N-[2-(4-fluorofenil)-2-metilprop¡l]carbonilamino}p¡ridazin-3-il)benzam¡da 3-(6-{(terc-butoxi)-N-[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]carbon¡lamino}p¡ridazin-3-¡l)-4-fluorobenzamida (6-(1H-indazol-6-il)piridaz¡n-3-il){[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina (6-(1 H-indazol-6-il)piridazin-3-il){[(6-metox¡(2 piridil))ciclobutil]metil}amina (6-(1 H-indazol-5-¡l)p¡ridazin-3-il){[(6-metoxi(2 piridil))ciclobutil]metil}amina 4-fluoro-3-[6-({[(6-metox¡(2-p¡ridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]benzamida 4-fluoro-3-(6-{[(2-piridilciclobutil)metil]amino}piridazin-3-il)benzamida (6-(1H-indazol-5-il)piridazin-3-il)[(2-pirid¡lciclobutil)metil]amina (6-(1 H-indazol-6-il)piridaz¡n-3-¡l)[(2-pir¡d¡lciclobutil)metil]amina 2- fluoro-3-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]met¡l}amino)piridazin-3-iljbenzamida 3- fluoro-4-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)pir¡dazin-3-¡l]benzamida ácido 2-fluoro-4-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilprop¡l]amino}piridazin-3-il)benzo¡co 3-amino-5-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)-1 H-indazolcarboxilato de metilo 5-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)-3-(metoxicarbonilamino)-I H-indazolcarboxilato de metilo N-[5-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)(1 H-indazol-3-il)]metoxicarboxamida [3-amino-5-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)(1 H-indazolil)]-N,N-dimetilcarboxamida 6-({[(6-(1H-indazol-5-il)piridazin-3-il)amino]metil}ciclobutil)piridin-2-ol 6-({[(6-(1 H-indazol-6-il)piridazin-3-il)amino]metil}ciclobutil)piridin-2-ol 4-fluoro-3-[6-({[(6-hidroxi(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]benzamida 2-({[(6-(1H-indazol-5-il)piridazin-3-il)amino]metil}ciclobutil)piridin-4-ol 4-fluoro-3-[6-({[(4-metoxi(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]benzamida (6-(1 H-indazol-5-il)piridazin-3-il){[(4-metoxi(2 piridil))ciclobutil]metil}amina (6-(1 H-indazol-6-il)piridazin-3-NX[(4-metoxi(2 piridil))ciclobutil]metil}amina 2-({[(6-(1H-indazol-6-il)piridazin-3-il)amino]metil}ciclobutil)piridin-4-ol 4-fluoro-3-[6-({[(4-hidroxi(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]benzamida 5-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-3-hidrobenzoimidazol-2-ona {[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}(6-pirazol-4-ilpiridazin-3-il)amina {[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}[6-(1-metilpirazol-4-il)piridazin-3-il]amina 6-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)-3,3-dimetilindolin-2-ona 2- amino-7-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)-3-hidroquinazolin-4-ona 3- [6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]bencenosulfonamida {4-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]fenil}(metilsulfonil)amina {3-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]fenil}(metilsulfonil)amina 3- {6-[(2-metil-2-pirimidin-2-ilpropil)amino]piridazin-3-il}benzamida 4- fluoro-3-[6-({[(3-metoxi(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]benzamida (6-(1 H-indazol-5-il)piridazin-3-il){[(3-metoxi(2-piridil))ciclobutil]metil}amina (6-(1 H-indazol-6-il)piridazin-3-il){[(3-metoxi(2-piridil))ciclobutil]metil}amina 3-[6-({[(3-fluoro(2-p¡rid¡l))ciclobutil]metil}amino)p¡ridazin-3-il]-4-metilbenzamida 6-({[(6-(1 H-¡ndazol-5-¡l)piridazin-3-il)amino]metil}ciclobutil)piridin-3-carbonitrilo 6-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-3,3-dimetilindolin-2-ona 3-[6-({[(4-ciano-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]benzamida 2- [({[6-(3-carbamoilfenil)piridazin-3-il]amino}metil)ciclobutil]piridin-4-carboxamida 3- [6-({[(4-ciano(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-4-fluorobenzamida 2-[({[6-(3-carbamoil-6-fluorofenil)piridazin-3-il]amino}metil)ciclobutil]piridin-4-carboxamida 2-({[(6-(1 H-indazol-5-il)piridazin-3-il)amino]metil}ciclobutil) piridin-4-carbonitrilo 2- ({[(6-(1 H-indazol-5-il)piridazin-3-il)amino]metil}ciclobutil) piridin-4-carboxamida 3- [6-({[(6-ciano-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-iljbenzamida 6-[({[6-(3-carbamoilfenil)piridazin-3-il]amino}metil)ciclobutil]piridin-2-carboxamida 6-({[(6-(1 H-indazol-5-il)piridazin-3-il)amino]metil}ciclobutil) piridin-2-carbonitrilo 6-({[(6-(1 H-indazol-5-il)piridazin-3-il)amino]metil}ciclobutil) piridin-2-carboxamida (6-(1H-indazol-6-il)piridazin-3-il){[(4-fluorofenil)ciclobutil]metil} amina (6-( 1 H-indazol-5-il)piridazin-3-il){[(4-fluorofenil)ciclobutil]metil}amina 4-fluoro-3-[6-({[(1-metil-6-oxo(2-hidropiridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]benzamida 3-(6-{[(2-piridilciclobutil)metil]amino}piridazin-3-il)benzamida ({[(6-(1 H-indazol-5-il)piridazin-3-il)amino]metil}ciclobutil)metan-1-ol ácido 1 -({[6-(3-cianofenil)piridazin-3-il]amino}metil)ciclobutanocarboxílico ácido 2-fluoro-5-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}am¡no)piridazin-3- 397,0 il]benzoico {2-fluoro-5-[6-({[(3-fluoro(2-pirid¡l))ciclobutil]metil}amino)p¡ridazin-3- 410,0 il]fenil}-N-metilcarboxamida N-{5-[6-({[(3-fluoro-2-pir¡dil)ciclobutil]metil}am¡no)piridazin-3-il]-1 H- 432,2 indazol-3-il}acetamida 2- amino-N-{5-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]met¡l}am¡no)p¡r¡dazin-3- 447,2 il](1 H-indazol-3-il)}acetamida {5-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobut¡l]metil}amino)piridaz¡n-3- 468,2 il](1 H-indazol-3-il)}(metilsulfonil)amina 3- amino-5-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]- 433,3 1 H-indazolcarboxamida [6-(3-aminofenil)piridazin-3-il]{[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina [6-(4-aminofenil)piridazin-3-il]{[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina (6-{3-[(2-aminoetil)amino](1 H-indazol-5-il)}piridazin-3-il){[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina amino{3-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]fenil}carboxamidina amino{4-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]fenil}carboxamidina 3-(6-{[(pirazin-2-ilciclobutil)metil]amino}piridazin-3-il)benzamida (6-(1 H-indazol-6-il)piridazin-3-il)[(pirazin-2-ilciclobutil)metil]amina (6-(1H-indazol-5-il)piridazin-3-il)[(p¡raz¡n-2-¡lc¡clobutil)met¡l]am¡na am¡no-N-{3-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- ¡l]fenil}amida ácido 5-[6-({[(3-fluoro-2-pir¡d¡l)c¡clobut¡l]metil}amino)p¡ridazin-3-il]benceno-1 ,3-dicarboxílico 5-[6-({[(3-fluoro-2-p¡rid¡l)ciclobutil]metil}am¡no)piridazin-3-il]benceno-1 ,3-dicarboxamida 3-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)c¡clobutil]mGtil}amino)p¡ridazin-3-il]bencenocarboxamidina 3-[6-({[1-acetil-3-(3-fluoro(2-pirid¡l))azetid¡n-3-¡l]metil}amino)p¡ridazin-3-¡l]benzamida 1-acetil-3-(3-fluoro(2-p¡ridil))-3-{[(6-(1 H- ¡ndazol-5-il)p¡ridazin-3- ¡l)amino]metil}azetid¡na (6-(1H-indazol-5-il)piridazin-3-il){[3-(3-fluoro(2-pirid¡l))azetidin-3-il]met¡l}amina 3-[6-({[3-(3-fluoro-2-p¡ridil)azetid¡n-3-¡l]metil}amino)piridazin-3-il]benzamida 3-(3-fluoro(2-piridil))-3-{[(6-(1 H-indazol-5-il)piridazin-3-il)amino]metil}-1 -(metilsulfonil)azetidina 3-[6-({[3-(3-fluoro(2-piridil))-1- (metilsulfonil)azetidin-3-il]metil}amino)piridazin-3-il]benzamida (6-(1 H-indazol-5-il)piridazin-3-il){[3-(3-fluoro(2-piridil))azet¡din-3-il]metil}(metilsulfonil)amina ammo{5-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 H-indazol-3-il)}carboxamidina 3-[6-({[3-(4-fluorofenil)oxetan-3-il]metil}amino)piridazin-3-il]benzamida [2-(4-fIuorofenil)-2-metilpropil](6-{3-[(metiletil)amino]( 1 H-indazol-5-il)}piridazin-3-il)amina [6-(2-aminopirimidin-5-il)piridazin-3-il][2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amina [2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]{6-[3- (metilamino)(1 H-indazol-5-il)]piridazin-3-il}amina [2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil][6-(2-metoxipirimidin-5-il)piridazin-3-il]amina [6-(3-aminofenil)piridazin-3-il][2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amina 3-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)piridin-2-ol 5-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)-3-hidropirimidin-2-ona 5-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)-1 ,3,4-oxadiazolin-2-ona [6-(6-amino(3-piridil))piridazin-3-il][2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amina [2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil](6-vinilpiridazin-3-il)amina [6-(5-am¡nop¡razol-3-¡l)p¡ridaz¡n-3-il][2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amina [2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil][6-(6-metox¡(2-pirid¡l))piridaz¡n-3-¡l]amina N-[4-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-¡l)imidazol-2-il]acetamida 5-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)piridin-2-carbonitrilo [6-(2-amino¡midazol-4-il)piridazin-3-il][2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amina 5-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)pirid¡n-2-carboxamida 6-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)piridin-2-ol {6-[6-(aminometil)(3-piridil)]piridazin-; (4-fluorofenil)-2-metilpropil]amina [2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil][6-(2-fluorofenil)piridazin-3-il]amina [2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil][6-(3-fluorofenil)piridazin-3-il]amina [2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil][6-(4-fluorofenil)piridazin-3-il]amina [6-(2-clorofenil)piridazin-3-il][2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amina [6-(3-clorofenil)piridazin-3-il][2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amina [6-(4-clorofenil)piridazin-3-il][2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amina 4-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)bencenocarbonitrilo [2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil](6-(3-piridil)piridazin-3-il)amina [6-(6-amino(2-piridil))piridazin-3-il][2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amina N-{[5-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)-2-piridil]metil}acetamida N-{[5-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)(2-piridil)]metil}metoxicarboxamida {6-[3-(etilamino)(1 H-indazol-5-il)]piridazin-3-il}{[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina 3-(6-{[2-metil-2- (fenilmetoxi)propil]amino}piridazin-3-il)benzamida 3-(6-{[2-metil-2- (fenilmetoxi)propil]amino}piridazin-3-H)bencenocarbonitrilo [2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil](6-(2-piridil)piridazin-3-il)amina N-{4-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]imidazol-2-il}acetamida [6-(2-aminoimidazol-4-il)piridazin-3-il]{[(3-fluoro(2-pirid¡l))ciclobut¡l]metil}amina {[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}(6-{3-[(metiletil)amino]( 1 H-indazol-5-il)}piridazin-3-il)amina {6-[3-(etilamino)(1 H-indazol-5-il)]piridazin-3-il}[(2-piridilciclobutil)metil]amina [6-((1 E)prop-1-enil)piridazin-3-il][2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amina [2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil][6-(2-metilprop-1 -enil)piridazin-3-il]amina [2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil][6-(2-metilpropil)piridazin-3-il]amina {[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metilK6-[2-(trifluorometoxi)fenil]piridazin-3-il}amina {2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]fenil}metan-1-ol [2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil][6-(5-metoxi(2-piridil))piridazin-3-il]amina 6-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)piridin-3-ol [6-(5-amino(2-piridil))piridazin-3-il]{[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina [2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil](6-{3-[(2,2,2-trifluoroetil)amino](1 H-indazol-5-il)}piridazin- 3-il)amina [6-(6-amino(3-piridil))piridazin-3-il]{[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]met¡l}amina [6-(4-amino-3-fluorofenil)piridazin-3-il]{[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina (6-benzotriazol-6-ilpiridazin-3-il){[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina 4-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]indolin-2-ona (6-benzoimidazol-5-ilpiridazin-3-il){[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina N-{3-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]fenil}acetamida {[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}[6-(4-morfolin-4-ilfenil)piridazin-3-il]amina {[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]met¡l}[6-(2-metilp¡rimidin-5-il)piridazin-3-il]amina [5-(6-{[2-(4-fluorofenil)-2-metilprop¡l]am¡no}p¡r¡dazin-3-il)(1 H-indazol-3-il)]dimetilamina [2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil][6-(3-{[2- (fenilmetoxi)et¡l]amino}(1 H-¡ndazol-5-il))piridazin-3-il]amina 2-{[5-(6-{[2-(4-fluorofen¡l)-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)-1 H-indazol-3- ¡l]amino}etan-1-ol {[(3-fluoro(2-piridil))c¡clobut¡l]metil}(6-pirimidin-2-ilpiridazin-3-il)amina {[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}(6-pirazin-2-ilpiridazin-3-il)am¡na 6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-carboxilato de etilo 2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]propan-2-ol {[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}(6-fenilpiridazin-3-il)amina {[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}(6-vinilpiridazin-3-il)amina (6-etilpiridazin-3-il){[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina N-{4-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]fenil}acetamida [6-(2-aminopirimidin-5-il)piridazin-3-il]{[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina N-{5-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino il]pirimidin-2-il}acetamida N-{5-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]pirimidin-2-il}metoxicarboxamida {[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}[6-(5-metoxi(2-piridil))piridazin-3-il]amina 6-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]piridin-3-ol {5-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]pirimidin-2-il}(metilsulfonil)amina [6-(2,3-difluorofenil)piridazin-3-il]{[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina {[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}[6-(3-fluoro(2-piridil))piridazin-3-il]amina 3-{6-[(1-metil-1-feniletil)amino]piridazin-3-il}benzamida 5-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]indolin-2-ona 5-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 H-2-hidroindazol-3-ona N-{3-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]fenil}(metilamino)carboxamida N-{4-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]fenil}(metilamino)carboxamida 4-{5-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-¡l]pirimidin-2-¡l}piperazincarboxilato de tere-butilo 2-({5-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)p¡ridazin-3-il]p¡rimidin-2-il}amino)acetamida {6-[2-(aminometil)-5-fluorofenil]piridaz¡n-3-ilK[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina {6-[2-(aminometil)fenil]piridazin-3-il}{[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina {6-[4-(aminometil)fenil]piridazin-3-il}{[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}am¡na {[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}[6-(2-piperazinilpirimidin-5-il)piridazin-3-il]amina (6-(1 H-¡ndazol-6-il)p¡ridazin-3-il)(2,2-difluoro-2-(2-pirid¡l)et¡l)amina 3-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]piridin-2-carbox¡lato de metilo 2-{3-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-2-piridil}propan-2-ol amino-N-{4-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]fenil}amida 2-amino-2-{3-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]fenil}acetamida {[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}(6-piridazin-4-ilpiridazin-3-il)amina 3-[6-({[3,3-difluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)pirid il]benzamida (6-(1 H-indazol-5-il)piridazin-3-il){[3,3-difluoro-1 -(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina 5-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-2-(metiletil)-1 H-2-hidroindazol-3-ona 5-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1-(metiletil)-1 H-2-hidroindazol-3-ona 3-{6-[(1-metil-1-feniletil)amino]piridazin-3-iljbencenocarbonitrilo 3-{6-[(terc-butil)amino]piridazin-3-iljbenzamida 3-[6-(fenilcarbonilamino)piridazin-3-il]benzamida {[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}(6-(2-piridil)piridazin-3-il)amina 3-{6-[(1-metil-1-(2-piridil)etil)amino]piridazin-3-il}benzamida {3-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-2-piridil}metan-1-ol 3-(6-{[(4-fluorofenil)ciclobutil]amino}piridazin- 3- il)benzamida (6-(1 H-indazol-5-il)piridazin-3-il)[(4-fluorofenil)ciclobutil]amina 4- {6-[(1-metil-1-feniletil)amino]piridazin-3-il}benzamida (6-( 1 H-indazol-5-il)piridazin-3-il)( 1 -metil-1 -feniletil)amina [6-(6-amino(3-piridil))piridazin-3-il](1-metil-1-feniletil)amina amino-N-{5-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](2-piridil)}amida (1-metil-1-feniletil)(6-fenilpiridazin-3-il)amina 1-am¡no-1 -{4-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]fenil}-2-met¡lpropan-2-ol amino-N-{5-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]pirimidin-2-il}amida (6-(1 H-indazol-6-il)piridazin-3-il){[3,3-difluoro-1 -(3-fluoro(2-piridil))ciclobut¡l]metil}amina [6-(2-amino(3-p¡rid¡l))p¡ridazin-3-il]{[(3-fluoro(2-pirid¡l))c¡clobutil]metil}amina [6-(6-amino-5-fluoro(3-piridil))p¡r¡dazin-3-i'K[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina 6-[6-({[(3-fluoro-2-p¡rid¡l)c¡clobutil]metil}amino)piridazin-3-il]indol¡n-2-ona [6-(2-am¡nopirimidin-5-il)pir¡dazin-3-il][(4-fluorofen¡l)c¡clobutil]amina amino-N-[4-(6-{[(4-fluorofenil)ciclobutil]am¡no}p¡ridazin-3-il)fenil]amida amino-N-{4-[6-({[3,3-difluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)p¡ridazin-3-il]fenil}amida 3-(6-{[1-(4-fluorofenil)-¡sopropil]amino}p¡r¡daz¡n-3-¡l)benzamida 3-(6-{[(2-fluorofenil)ciclobutil]amino}p¡r¡dazin-3-¡l)benzamida 3-(6-{[1-(3-fluorofenil)-isopropil]amino}piridazin-3-¡l)benzamida 3-(6-{[(3-fluorofenil)ciclobutil]amino}p¡r¡dazin-3-il)benzamida 3-{6-[(2-hidroxi-terc-butil)amino]piridazin-3 ¡IJbenzamida 3-{6-[(2-piridilciclobutil)amino]piridazin-3-¡IJbenzamida (fenilciclobutil)(6-fenilpiridazin-3-il)amina 3-{6-[(fenilciclobutil)amino]piridazin-3-il}benzamida 3-(6-{[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]amino}piridazin-3-il)benzamida 3- (6-{[(5-fluoro-2-piridil)ciclobutil]amino}piridazin-3-il)benzamida 4- fluoro-3-(6-{[(4-fluorofenil)ciclobutil]amino}piridazin-3-il)benzamida [(4-fluorofenil)c¡clobutil][6-(6-metoxi(2-piridil))piridazin-3-il]amina (6-benzoimidazol-5-ilpiridazin-3-il)[(4-fluorofenil)ciclobutil]am¡na [(4-fluorofenil)ciclobutil](6-pirazol-4-ilpiridazin-3-il)amina 3-{6-[(1 ,3-tiazol-2-¡lciclobutil)amino]p¡ridazin- 3- ¡l}benzamida 4- fluoro-3-(6-{[(3-fluoro(2-pirid¡l))c¡clobutil]amino}piridazin-3-il)benzamida 4-fluoro-3-(6-{[1-(4-fluorofenil)-isopropil]amino}p¡ridazin-3-il)benzamida 3-(6-{[(4-metox¡-2-p¡ridil)ciclobutil]am¡no}piridaz¡n-3-il)benzamida 3-(6-{[(6-metoxi-2-piridil)ciclobutil]amino}piridazin-3-il)benzamida 4-fluoro-3-(6-{[(6-metoxi(2-piridil))ciclobutil]amino}piridazin-3-il)benzamida [3-(6-{[(6-metoxi(2-piridil))ciclobutil]amino}piridazin-3-il)fenil](metilsulfonil)amina [3-(6-{[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]amino}piridazin-3-il)fenil](metilsulfonil)amina amino-N-[4-(6-{[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]amino}piridazin-3-il)fenil]amida (6-(1H-indazol-6-il)piridazin-3-il)[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]amina (6-benzoimidazol-6-ilpiridazin-3-il)[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]amina 3-[6-({[6-(difluorometoxi)-2-piridil]ciclobutil}amino)piridazin-3- 412,0 ¡l]benzam¡da 3-[6-({[6-(difluorometoxi)(2-piridil)]ciclobutil}amino)piridazin-3-il]-4- 430,1 fluorobenzamida {3-[6-({[6-(difluorometoxi)(2-piridil)]ciclobutil}amino)piridazin-3- 462,1 il]fenil}(metilsulfonil)amina ácido 4-fluoro-3-(6-{[(4-fluorofenil)ciclobutil]amino}piridazin-3- 382,2 il)benzoico [4-fluoro-3-(6-{[(4-fluorofenil)ciclobutil]amino}piridazin-3-il)fenil]- 453,2 N-(2-hidroxi-2-metilpropil)carboxamida 3-(6-{[(3-bromo(2-piridil))ciclobutil]amino}piridazin-3-il)-4- 442,1 fluorobenzamida amino[3-fluoro-4-(6-{[(3-fluoro(2-pirid¡l))ciclobut¡l]amino}piridazin-3-il)fenil]sulfonamida amino-N-[3-fIuoro-4-(6-{[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]amino}piridazin-3-il)fenil]amida 4-fluoro-3-(6-{[1 -metil-1 -(6-oxo(2-hidropiridil))etil]amino}piridazin-3-il)benzamida 3-[6-({1-[6-(difluorometoxi)(2-piridil)]-isopropil}amino)piridazin-3-il]-4-fluorobenzamida 3-[6-({1-[6-(difluorometoxi)(2-piridil)]-isopropil}amino)pirldazin-3-il]benzamida {3-[6-({1-[6-(difluorometoxi)(2-piridil)]-isopropil}amino)piridazin-3-il]fenil}(metilsulfonil)amina 3-(6-{[(4-ciano(2-pirid¡l))ciclobutil]amino}piridazin-3-il)-4-fluorobenzamida 2- ({[6-(3-carbamoil-6-fluorofenil)piridazin-3 il]amino}ciclobutil)piridin-4-carboxamida 3- (6-{[(5-ciano(2-piridil))ciclobutil]amino}piridazin-3-il)-4-fluorobenzamida 3- (6-{[(6-ciano(2-piridil))ciclobutil]amino}piridazin-3-il)-4-fluorobenzamida 6-({[6-(3-carbamoil-6-fluorofenil)piridazin-3 il]amino}ciclobutil)piridin-2-carboxamida 4- fluoro-3-(6-{[(3-hidroxi(2-piridil))ciclobutil]amino}piridazin-3-il)benzamida 4-fluoro-3-(6-{[(3-metoxi(2-piridil))ciclobutil]amino}piridazin-3-il)benzamida 3-[6-({[3-(d¡fluorometoxi)(2-piridil)]ciclobutil}amino)piridazin-3-il]-4 fluorobenzamida 3- [6-({[3-(difluorometox¡)-2-piridil]c¡clobutil}amino)piridaz¡n-3-iljbenzamida {3-[6-({[3-(difluorometoxi)(2-pir¡dil)]ciclobut¡l}am¡no)p¡ridaz¡n-3- ¡l]fenil}(metilsulfonil)am¡na 4- fluoro-3-(6-{[(5-metox¡(2-pirid¡l))ciclobutil]amino}piridazin-3-il)benzamida 3- [6-({[5-(difluorometoxi)(2-piridil)]ciclobutil}amino)piridazin-3-il]-4 fluorobenzamida 4- fluoro-3-(6-{[(5-hidrox¡(2-piridil))ciclobutil]amino}piridazin-3-il)benzamida [(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil](6-v¡nilpiridazin- 3- il)amina 4- fluoro-3-(6-{[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]amino}piridazin-3-il)bencenocarbonitrilo [(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil](6-fenilpiridazin- 3- il)amina (6-c¡clohexilpiridaz¡n-3-il)[(3-fluoro(2-p¡ridil))c¡clobutil]am¡na (6-c¡clohex-1-en¡lpiridazin-3-il)[(3-fluoro(2-p¡ridil))ciclobutil]amina (6-c¡clohex-1-enilpiridazin-3-ilX[(3-fluoro(2-pirid¡l))ciclobutil]metil}amina 4- fluoro-3-{6-[(metilciclobutil)amino]p¡ridaz¡n-3-il}benzam¡da (6-ciclohexilp¡r¡dazin-3-il){[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina (2E)-3-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 357,2 ¡l]prop-2-enoato de etilo (2E)-3-(6-{[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]amino}piridazin-3-il)prop-2- 343,1 enoato de etilo 2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 417,2 il]propano-1 ,3-dioato de dietilo (1 S,2S)-2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)pirid 342,2 il]ciclopropanocarboxamida (2S,1 R)-2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino 342,2 il]ciclopropanocarboxamida amino-N-{4-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 399,3 il]ciclohexil}amida amino-N-{4-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]ciclohexil}amida 4-fluoro-3-(6-{[(3-fluoro(2-piridil))ciclopentil]amino}piridazin-3-il)benzamida amino-N-{3-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]ciclobutil}amida amino-N-{3-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]ciclobutil}amida amino-N-{4-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]ciclohex-3-enil}amida 3-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]azetidincarboxilato de fenilmetilo (6-azetidin-3-ilpiridazin-3-il){[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina 3-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobu1il]metil}amino)piridazin-3-il]azetidincarboxilato de metilo 3-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]azetidincarboxamida 1-acetil-3-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]azetidina 5-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]isoxazol-3-carboxilato de etilo ácido 5-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]isoxazol-3-carboxilico 5-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]isoxazol-3-carboxamida amino-N-{5-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 433,3 il](1 H-indazol-3-il)}amida 4-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1- 382,3 metilimidazol-2-carboxamida 4-[6-({[(3-fluoro(2-p¡rid¡l))c¡clobut¡l]met¡l}am¡no)p¡ridaz¡n-3-¡l]-2- 408,2 metoxibenzamida 4-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-2- 394,1 hidroxibenzamida 5-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridi 408,2 metoxibenzamida 5-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-2- 394,1 hidroxibenzamida ácido 4-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))c¡clobutil]met¡l}amino)piridazin-3-il]-2- 409,2 metoxi benzoico ácido 5-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-2- 409,2 metoxibenzoico 5-[6-({[(3-fluoro-2-pirid¡l)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3- 369,2 oxazol-2-carboxamida 4-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 368,2 il]imidazol-2-carboxamida 3-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]met¡l}amino)piridazin-3- 369,2 il]isoxazol-5-carboxamida 3-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 368,3 il]pirazol-5-carboxamida 3-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1-metilpirazol-5-carboxamida 5-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1-metilpirazol-3-carboxamida 2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3-oxazol-5-carboxamida 2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3-tiazol-4-carboxamida 1-[(6-{[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]amino}piridazin-3-il)metil]pirazol-4-carboxamida 5-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,2,4-oxadiazol-3-carboxamida 2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-2-imidazolin-5-carboxamida 2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-2-imidazolin-5-carboxilato de metilo ácido 2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-2-imidazolin-5-carboxílico 2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3-oxazol-4-carboxamida 2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3-tiazol-5-carboxamida 2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3-oxazol-4-carboxilato de metilo {[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}{6-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]piridazin-3-i.l}amina 2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de metilo 2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3-oxazol-5-carboxilato de metilo 2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]imidazol-4-carboxamida 2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]imidazol-4-carboxilato de metilo 4-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3-tiazol-2-carboxamida 5-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3-tiazol-2-carboxamida 3-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,2,4-oxadiazol-5-carboxamida 5-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-4H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida 2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1-metilimidazol-4-carboxilato de metilo 2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1-metilimidazol-4-carboxamida 2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1-metilimidazol-5-carboxamida 2-(6-{[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]amino}piridazin-3-il)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida 5-(6-{[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]amino}piridazin-3-il)-2-hidroxibenzamida 5-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]tiofeno-2-carboxamida [6-(3-amino(1H-indazol-5-il))piridazin-3-il][(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]amina 5-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3,4-tiadiazol-2-carboxamida {[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}(6-(1 ,3-tiazol-2-il)piridazin-3-il)amina (6-(2H-1 ,2,3,4-tetraazol-5-il)piridazin-3-il){[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina 5-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridaz¡n-3-¡l]-1 ,3,4-oxadiazol-2-carboxamida 2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-4-met¡l-1 ,3-tiazol-5-carboxamida 2- (6-{[(4-fluorofenil)ciclobutil]amino}piridazin- 3- il)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida ácido 2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3-tiazol-5-carboxílico 5-(6-{[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]amino}piridazin-3-il)tiofeno-2-carboxamida 5-(6-{[(4-fluorofenil)ciclobutil]amino}piridazin-3-il)tiofeno-2-carboxamida ácido 5-(6-{[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]amino}piridazin-3-il)tiofeno-2-carboxilico 2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3- 367,1 tiazol-5-carbonitrilo ácido 5-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 385,0 il]tiofeno-2-carboxilico 2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-4- 401 ,1 hidroxi-1 ,3-tiazol-5-carboxamida 5-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-3- 398,3 pirazolino[3,4-d]1 ,3-tiazol-3-ona 2-[6-({1-[6-(difluorometoxi)(2-piridil)]-isopropil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3-tiazol-5- 407,1 carboxamida {2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3- 372,2 tiazol-5-il}metan-1 -ol [6-(5-(2H-1 ,2,3,4-tetraazol-5-il)(1 ,3-tiazol-2-il))piridazin-3-il]{[(3-fluoro(2- 410,2 piridil))ciclobutil]metil}amina 5-{2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3- 426,2 tiazol-5-il}-1 ,3,4-oxadiazolin-2-ona 3-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-5- 413,1 hidroxipirazol-4-carboxilato de etilo 3-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-3- 341 ,1 pirazolin-5-ona 3-{2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3- 425,2 tiazol-5-il}-1 ,2,4-triazolin-5-ona 3-{2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3- 426,2 tiazol-5-il}-1 ,2 ,4-oxadiazolin-5-ona 2-[6-({[(3-fluoro(2-pir¡dil))ciclobutil]met¡l}amino)piridazin-3-il]-4- 430,1 hidroxi-1 ,3-tiazol-5-carbox¡lato de etilo 2-(6-{[2-(3-fluoro(2-piridil))-2-metilpropil]am¡no}piridazin-3-il)-1 ,3-tiazol-5- 373,2 carboxamida 2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridaz¡n-3-¡l]-4- 415,1 metox¡-1 ,3-tiazol-5-carboxamida ácido 2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-4- 416,2 metoxi-1 ,3-tiazol-5-carboxílico 1-{2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobut¡l]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3- 386,2 tiazol-5-il}etan-1-ol 2,2,2-trifluoro-1-{2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 440,2 il](1 ,3-tiazol-5-il)}etan-1-ol {2-[6-({[(3-fluoro(2-pirid¡l))ciclobutil]met¡l}amino)piridazin-3- 427,3 il](1 ,3-tiazol-5-il)}-N-(metiletil)carboxamida 2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3- 514,0 tiazol-4-carboxilato de etilo 2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-3- 396,1 pirrolino[3,4-d]1 ,3-tiazol-6-ona 1- {2-[6-({[(3-fluoro-2- ^ piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3- 384,2 tiazol-5-il}etan-1 -ona 2- {2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3- 400,3 tiazol-5-il}propan-2-ol 1 ,1 ,1-trifluoro-2-{2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 454,2 il](1 ,3-tiazol-5-il)}propan-2-ol {2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}-N-metilcarboxamida 3-(6-{[(2-piridilciclobutil)metil]amino}piridazin-3-il)bencenocarbonitrilo 3-(6-{metil[(2-piridilciclobutil)metil]amino}piridazin il)benzamida 6-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]pirazin-2-carbonitrilo 6-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]pirazin-2-carboxamida 2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)pirid; hidroxi-1 ,3-tiazol-5-carbonitrilo 2- (6-{[(2-piridilciclobutil)metil]amino}piridazin- 367,1 3- ¡l)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida ácido 2-(6-{[(2-piridilciclobutil)metil]amino}piridazin-3-il)-1 ,3- 368,1 C tiazol-5-carboxílico 3-{5-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-2- 424,1 A tienil}-1 ,2,4-triazolin-5-ona 3-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]- 342,2 C 1 ,2,4-triazolin-5-ona amino{2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 401 ,2 A il](1 ,3-tiazol-5-il)}metano-1 -tiona 2,2,2-trifluoro-1-{2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 456,2 B N](1 ,3-tiazol-5-il)}etano-1 ,1-diol {[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}{6-[5- (2,2,2-trifluoroetil)(1 ,3-tiazol-2-il)]piridazin-3- 424,2 B il}amina 5-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]tiofeno-2-carbonitrilo 2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]tiofeno[2,3-c]3-pirrolin-6-ona {6-[5-(1-amino-2,2,2-trinuoroetil)(1 ,3-tiazol-2-il)]piridazin-3-il}{[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina [6-(2-aminopirimidin-4-il)piridazin-3-il]{[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina 2-{5-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,2 ,3 ,4-tetraazol-2-i IJacetam ida {6-[2-(2-aminoetil)(1 ,2,3,4-tetraazol-5-il)]piridazin-3-ilK[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina [6-(3-(2H-1 ,2,3,4-tetraazol-5-il)fenil)piridazin-3-¡l]{[(3-fluoro(2-p¡r¡d¡l))ciclobut¡l]met¡l}am¡na 2-{[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]carbonilamino}acetato de fenilmetilo 3-{3-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]fenil}-1 ,2,4-triazolin-5-ona 3-{4-fluoro-3-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]fenil}-1 ,2,4-triazolin-5-ona {6-[5-(aminometil)(1 ,3-tiazol-2-il)]piridazin-3-ilK[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina ?? N-{4-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 394,3 il]pirimidin-2-il}acetamida {4-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 430,3 il]pirimidin-2-il}(metilsulfonil)amina (2E)-3-amino-3-{2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 409,1 il](1 ,3-tiazol-5-il)}-2-azaprop-2-enonitrilo N-({2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3- 413,3 tiazol-5-il}metil)acetamida ({2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 449,2 il](1 ,3-tiazol-5-il)}metil)(metilsulfonil)amina N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 429,2 il](1 ,3-tiazol-5-il)}metil)metoxicarboxamida 2,2-difluoro-1-{2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 422,2 il](1 ,3-tiazol-5-il)}etan-1-ol N-(carbamoilmet¡l)[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- D ¡l]carboxamida 2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- C il](1 ,3-tiazol-5-il)morfolin-4-il cetona N-(2-aminoetil){2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- A il](1 ,3-tiazol-5-il)}carboxamida N-(2,3-di idroxipropil){2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- A il](1 ,3-tiazol-5-il)}carboxamida {2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- A il](1 ,3-tiazol-5-il)}-N-pirrolidin-3-ilcarboxamida 2-{2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3- B tiazol-5-il}acetamida {[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}[6-(5-pirazol-4-il(1 ,3-tiazol-2-il))piridazin-3-il]amina {[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}[6-(5-pirazol-3-il(1 ,3-tiazol-2-il))piridazin-3-il]amina 4-[6-({[(3-fluora-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]pirimidina-2-carboxamida 6-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]pirimidina-4-carboxamida [6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-N-pirazol-5-ilcarboxamida N-(carbamoilmetil){2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}carboxamida 4-({2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3-tiazol-5-il}carbonil)piperazin-2-carboxamida [6-(5-cloro(1 ,3-tiazolino[5,4-b]piridin-2-il))piridazin-3-il]{[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina {[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}(6-(1 ,3-tiazolino[5,4-b]piridin-2-il)piridazin-3-il)amina [6-(5-amino(1 ,3-tiazolino[5,4-b]piridiri-2-il))piridazin-3-il]{[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina amino{4-fluoro-3-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]fenil}sulfonamida 2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il) 3-hidroxipirrolidinil cetona 4-({2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3-tiazol-5-il}carbonil)-1 ,4-tiazaperhidroin-1 ,1-diona N-( 1 , 1 -dioxotiolan-3-il ){2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}carboxamida {2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- ¡l](1 ,3-tiazol-5-il)}-N-[2- (metilsulfonil)etil]carboxamida 2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il) 3-hidroxipiperidil cetona {[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}(6-pirazolo[5,4-d]1 ,3-tiazol-5-ilpiridazin-3-il)amina 2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il) 4-h¡droxipiperid¡l cetona 4-({2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3-tiazol-5-il}carbonil)piperazin-2-ona {2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}-N-(oxolan-2-ilmetil)carboxamida 1-({2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3-tiazol-5-il}carbonil)piperidin-3-carboxamida [6-(3-(2H-1 ,2,3,4-tetraazol-5-il)fenil)piridazin-3-il][2-(3-fluoro(2-piridil))-2-metilpropil]amina 2-[6-({[(3-fluoto-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3-tiazolino[5,4-b]piridin-5-carboxamida {[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}[6-(5-metoxi(1 ,3-tiazolino[5,4-b]piridin-2-il))piridazin-3-il]amina 2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3-tiazolino[5,4-b]piridin-5-ol N-((2R)-2,3-dihidroxipropil){2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}carboxamida N-((2S)-2,3-dihidroxipropil){2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}carboxamida N-(2-amino-3,3,3-trifluoropropil){2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}carboxamida N-(3-amino-2,2-difluoropropil){2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}carboxamida {2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}-N,N-dimetilcarboxamida N-(2,2-difluoro-3-hidroxipropilX2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}carboxamida {2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}-N-(2-oxopirroNdin-3-il)carboxamida 3-[6-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-illbenzamida 4-fluoro-3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]benzamida 2-amino-N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-p¡r¡d¡l))c¡clobutil]metil}amino)piridazin-3- 428,1 A il](1 ,3-tiazol-5-il)}metil)acetamida ((2S)pirrolidin-2-il)-N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}metil)carboxamida ((2R)pirrolidin-2-il)-N-({2-[6-({[(3-fluora(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 468,2 il](1 ,3-tiazol-5-il)}metil)carboxamida {[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}(6-(3-pirrolino[3,4-d]1 ,3-tiazol-2-il)piridazin-3- 383,1 D il)amina 2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-5- 461 ,1 (metilsulfonil)-3-pirrolino[3,4-d]1 ,3-tiazol N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 429,1 A N](1 ,3-tiazol-5-il)}metil)-2-hidroxiacetamida 2-[({2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3- 428,1 B tiazol-5-il}metil)amino]acetamida ((2S)-5-oxopirrolidin-2-il)-N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}metil)carboxamida N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}metil)-2-hidroxi-2-metilpropanamida N-((3S)pirrolidin-3-il){2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}carboxamida N-((3R)pirrolidin-3-il){2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}carboxamida 2-[2-(6-{[1-(3-fluoro(2-piridil))-isopropil]amino}piridazin-3-il)-1 ,3-tiazol-5-il]acetamida ((3S)morfolin-3-il)-N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}metil)carboxamida N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}metil)pirazol-5-ilcarboxamida N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-p¡r¡d¡l))c¡clobutil]met¡l}am¡no)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-¡l)}metil)¡midazol-2-ilcarboxamida N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-pirid¡l))ciclobutil]met¡l}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}metil)pirazol-4- ¡Icarboxamida ((4S)-2-oxoimidazolid¡n-4-¡l)-N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}metil)carboxamida ((3S)-6-oxo(3-piperid¡l))-N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-pir¡d¡l))ciclobutil]m8til}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}metil)carboxamida 2H-1 ,2,3-triazol-4-il-N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-p¡ridil))ciclobutil]metil}amino)piridaz¡n-3-il](1 ,3-t¡azol-5-il)}metil)carboxamida (2S)-2-amino-N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]met¡l}amino)piridazin-3- ¡l](1 ,3-tiazol-5-il)}metil)-3-h¡droxipropanam¡da (2R)-2-am¡no-N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-p¡r¡dil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}metil)-3-hidroxipropanam¡da {(2 S )-4-acet¡ I p¡ perazi ?-2-i I )-N-({2-[6-({[( 3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}metil)carboxamida [(2S)-4-(metilsulfonil)piperaz¡n-2-il]-N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-t¡azol-5-¡l)}met¡l)carboxamida ((3S)morfolin-3-il)-N-({2-[6-({[(3-nuoro(2-p¡r¡d¡l))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-t¡azol-5-il)}metil)carboxamida 1 H-1 ,2,4-triazol-5-il-N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-p¡rid¡l))c¡clobut¡l]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}met¡l)carboxamida ((2R)-6-oxo(2-piperidil))-N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))c¡clobut¡l]met¡l}am¡no)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}met¡l)carboxamida N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}metil)imidazol-5-ilcarboxamida 2-amino-N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}metil)-2-metilpropanamida (2S)-2-amino-N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}metil)propanamida N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}metil)(2-hidroxiimidazol-5-il)carboxamida (2S)-2-amino-N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}metil)-3-hidroxi-3-metilbutanamida (2R)-2-amino-N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-p¡r¡d¡l))ciclobut¡l]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}metil)propanamida ((3R)-1 ,1-dioxo(1 ,4-tiazaperhidroin-3-il))-N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}metil)carboxamida ((2S)-4,4-difluoropirrolidin-2-il)-N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridaziri-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}metil)carboxamida (2S)-4,4-difluoro-2-[N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}metil)carbamoil]pirrolidincarboxilato de terc-butilo ((2S)-4,4-difluoro-1-formilpirrolidin-2-il)-N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}metil)carboxamida ((2R,4R)-4-fluoropirrolidin-2-il)-N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}metil)carboxamida N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]( 1 ,3-tiazol-5-il )}metil )-2-metilpropanamida 4-fluoro-3-(6-{[1-(3-fluoro(2-piridil))-isopropil]amino}piridazin-3-il)benzamida amino-N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}metil)amida ((3S)-1 ,1-dioxo(1 ,4-tiazaperhidroin-3-il))-N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}metil)carboxamida N-({2-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3-tiazol-5-il}metil)acetamida N-({2-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3-tiazol-5-il}metil)acetamida ((2S)pirrolidin-2-il)-N-{[2-(6-{[2-(3-fluoro(2-piridil))-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)(1 ,3-tiazol-5-il)]metil}carboxamida 2-(6-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}piridazin-3-il)-1 ,3-tiazol-5-carboxamida 4-fluoro-3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]benzamida 4-fluoro-3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]bencenocarbonitrilo 3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fIuoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-4-hidroxibenzamida ácido 4-fluoro-3-[6-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]benzoico 3-(6-{[2-(3-cloro(2-piridil))-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)benzamida 3-(6-{[2-(3-cloro(2-piridil))-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)-4-fluorobenzamida N-((2R)-2,3-dihidroxipropil){4-fluoro-3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]fenil}carboxamida N-((3R)pirrolidin-3-il){4-fluoro-3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]fenil}carboxamida N-((3S)pirrolidin-3-il){4-fluoro-3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]fenil}carboxamida [6-(3-(2H-1 ,2,3,4-tetraazol-5-il)fenil)piridazin-3-il]{[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina 3-(6-{[2-(3-cloro(2-piridil))-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)bencenocarbonitrilo 3-(6-{[2-(3-cloro(2-piridil))-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)-4-fluorobencenocarbonitrilo 2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3-tiazol-5-sulfonamida (aminociclopropil)-N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}metil)carboxamida 2-metilpropanoato de (N-{1-[N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}metil)carbamoil]-isopropil}carbamoiloxi)etilo ácido 3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]benzoico ácido 3-(6-{[(3-fluoro-1-(2-piridil)ciclobutil)metil]amino}piridazin-3-il)benzoico ácido 3-(6-{[(3-fluoro-1-(2-piridil)ciclobutil)metil]amino}piridazin-3-il)benzoico 3- [6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-pirid¡l))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]bencenocarbonitrilo N-((2S)-2,3-dihidroxipropil){4-fluoro-3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]fenil}carboxamida 4- fluoro-3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]benzoato de metilo {4-fluoro-3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]fenil}-N-metilcarboxamida {4-fluoro-3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]fenil}-N-(metiletil)carboxamida 3-[6-({[3-fiuoro-1 -(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]benzoato de metilo 4-fluoro-3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]benzoato de metiletilo 6-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]imidazo[2,1-b]1 ,3-tiazolin-3-carboxamida ácido 6-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]imidazo[2,1-b]1 ,3-tiazolin-3-carboxilico 6-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]imidazo[2,1-b]1 ,3-tiazolin-3-carboxamida N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}metil){3-[bencilamino]oxetan-3-il}carboxamida 3-[6-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]bencenosulfonamida {5-[6-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 H-indazol-3-il)}(metilsulfonil)amina {[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-pirid¡l))ciclobutil]metilK6-[3-(metilamino)(1H-indazol-5-il)]p¡ridazin-3-il}am¡na {6-[3-(etilamino)(1 H-indazol-5-il)]piridazin-3- ¡IK[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina [6-(3-amino(1 H-indazol-5-il))piridazin-3-il]{[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina 2-fluoro-5-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]benzoato de etilo ácido 2-fluoro-5-[6-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]benzoico 2-{4-fluoro-3-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]fenil}acetamida 2-{4-fluoro-3-[6-({[(3-fluoro(2-pirid¡l))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 425,1 il]fenil}acetato de metilo N-({4-fluoro-3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 442,4 il]fenil}metil)acetamida N-({3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-pir¡d¡l))c¡clobutil]metil}amino)piridazin-3- 424,3 il]fenil}met¡l)acetam¡da {2-fluoro-5-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}am¡no)p¡r¡dazin-3- 428,3 il]fenil}-N-met¡lcarboxam¡da N-etil{2-f!uoro-5-[6-({[3-f!uoro-1-(3-fluoro(2-pirid¡l))ciclobut¡l]metil}am¡no)piridazin-3- 442,3 il]fenil}carboxamida 5-[6-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2-piridil))ciclobut¡l]metil}amino)piridazin-3-il]-2- 440,3 (metilamino)benzoato de metilo 5-[6-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-2- 454,3 (metilamino)benzoato de etilo {3-[6-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 383,2 il]fenil}metan-1-ol 2-[2-(6-{[2-(3-cloro(2-piridil))-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)-1 ,3-tiazol-5- 403,2 il]acetamida 2-amino-N-{[2-(6-{[2-(3-cloro(2-piridil))-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)(1 ,3-tiazol-5- 460,1 il)]metil}-2-metilpropanamida ((2S)azetidin-2-il)-N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 454,1 il](1 ,3-tiazol-5-il)}metil)carboxamida 2-{2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3- 428,1 tiazol-4-il}acetato de etilo 2-{2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3- 399,2 tiazol-4-il}acetamida 6-(6-{[1-(3-cloro(2-piridil))-isopropil]amino}piridazin-3-il )imidazo[2 , 1 - 414,1 b]1 ,3-tiazolin-3-carboxamida 6-(6-{[2-(3-cloro(2-piridil))-2-metilpropil]amino}piridazin-3-il)imidazo[2,1- 428,1 b]1 ,3-tiazolin-3-carboxamida 6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 302,2 carboxamida 2-{2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 409,1 il](1 ,3-tiazol-5-il)}-2-metilpropanonitrilo 2- {2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 427,1 il](1 ,3-tiazol-5-il)}-2-metilpropanamida 3- {2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3- 413,1 tiazol-5-il}propanamida ácido 2-{2-[6-({[3-fIuoro-1 -(3-fluoro(2-pirid¡l))ciclobutil]met¡l}amino)pir¡dazin-3-il]- 418,1 1 ,3-tiazol-5-il}acético 2-[2-(6-{[1-(3-cloro(2-p¡ridil))-isopropil]amino}p¡ridaz¡n-3-il)-1 ,3-t¡azol-5- 389,1 il]acetamida (3-aminooxetan-3-il)-N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-pirid¡l))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 470,1 il](1 ,3-tiazol-5-il)}metil)carboxamida {3-[6-({[(3-fluoro(2-p¡ridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 392,3 il]fenil}-N-metilcarboxamida {4-fluoro-3-[6-({[(3-fluoro(2-pirid¡l))ciclobutil]metil}amino)p¡r¡dazin-3- 410,3 ¡l]fen¡l}-N-met¡lcarboxamida N-({5-[6-({[(3-nuoro-2-pirid¡l)ciclobu1¡l]metil}am¡no)piridazin-3-il]-1 ,3- 413,3 tiazol-2-¡l}met¡l)acetamida N-({4-[6-({l(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3- 413,3 tiazol-2-il}metil)acetamida 2-{2-[6-({[1-(3-cloro(2-piridil))-3-fluorociclobutil]metil}amino)p¡ridazin-3-il]-1 ,3- 433,2 B tiazol-5-il}acetamida {3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 410,1 A il]fenil}-N-metilcarboxamida 2-{2-[6-({[(3-cloro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3- 415,3 A tiazol-5-H}acetamida ácido 2-{2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3- 400,3 B tiazol-5-il}acético 2-{2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 413,3 B il](1 ,3-tiazol-5-il)}-N-metilacetamida 2-{2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 427,3 B il](1 ,3-tiazol-5-il)}-N,N-dimetilacetamida [6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-N- 369,2 isoxazol-3-ilcarboxamida [6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-N- 369,2 (1 ,3-oxazol-2-H)carboxamida [6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-N- 385,2 (1 ,3-tiazol-2-il)carboxamida [6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazm-3-il]-N- 386,2 (1 ,3,4-tiadiazol-2-il)carboxamida [6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridaziri-3-il]-N- 368,3 imidazol-2-ilcarboxamida N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-pirid¡l))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}metil)-2-metil-2-(metilamino)propanamida [6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridi ( 1 -metil pi razol-3-i I )carboxam ida N-(1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]carboxamida N-(4-cianoimidazol-5-il)[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]carboxamida N-(4-cianopirazol-5-il)[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-iljcarboxamida 4-{[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]carbonilamino}-1-metilimidazol-2-carboxilato de etilo 2-{[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-¡l]carbonilamino}-1 ,3-oxazol-4-carboxilato de etilo N-((3S)-2-oxopirrolidin-3-il)[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]carboxamida N-((3R)-2-oxopirrolidin-3-il)[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]carboxamida N-etil{4-fluoro-3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]fenil}carboxamida N-(2-fluoroetil){4-fluoro-3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]fenil}carboxamida N-(2,2-difluoroet¡l){4-fluoro-3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-pirid¡l))ciclobutil]met¡l}amino)piridazin-3-il]fenil}carboxam¡da {4-fluoro-3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]fenil}-N-(2,2,2-trifluoroetil)carboxamida {4-fluoro-3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-p¡r¡d¡l))c¡clobut¡l]met¡l}am¡no)p¡r¡daz¡n-3-il]fen¡l}-N,N-d¡met¡lcarboxam¡da ácido 3-[6-({[(3-fluoro(2-pir¡d¡l))c¡clobutil]met¡l}am¡no)p¡r¡daz¡n-3-¡l]-4-hidroxibenzoico 2-{[6-({[(3-fluoro-2-pirid¡l)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]carbonilamino}ciclopentanocarboxamida [6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-N-[(5-oxopirrol¡din-2-il)met¡l]carboxamida [6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-N- 399,3 (2-oxo(3-piperidil))carboxamida 4-{[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 425,3 N]carbonilamino}-1-metilimidazol-2-carboxamida 2-{[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 412,3 il]carbonilamino}-1 ,3-oxazol-4-carboxamida {3-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-4- 408,3 hidroxifenil}-N-metilca oxam¡da 3-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-4- 394,3 hidroxibenzamida 5-{[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 411 ,3 il]carbonilamino}pirazol-4-carboxamida 5-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-2- 391 ,1 metoxipiridin-3-carbonitrilo 5-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-2- 409,2 metoxipiridin-3-carboxamida ácido 5-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-2- 396,1 oxohidropiridin-3-carboxílico 5-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]m8til}amino)piridazin-3-il]-2- 395,1 oxohidropiridin-3-carboxamida [6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-N- 382,3 (pirazol-5-ilmetil)carboxamida [6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-M]-N- 396,3 [(1-metilpirazol-5-il)metil]carboxamida [6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-N- 396,3 [( 1 -metilpirazol-3-il)metil]carboxamida [6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-N- 385,3 [(5-oxopirrolidin-3-il)metil]carboxamida N-((3S)-6-oxo(3-piperidil))[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 399,3 il]carboxamida N-((3R)-6-oxo(3-piperidil))[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 399,3 HJcarboxamida [6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-N- 393,3 (2-piridilmetil)carboxamida [6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-N-(3-piridilmetil)carboxamida [6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-N-(4-piridilmetil)carboxamida [6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-N-(1 ,3-tiazol-2-ilmetil)carboxamida [6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-N-metil-N-(1 ,3-tiazol-2-ilmetil)carboxamida 2-{[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]carbonilamino}-1 ,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 2-{[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]carbonilamino}-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de metilo 2-(2-{[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]carbonilam¡no}-1 ,3-tiazol-4-il)acetato de etilo ácido 5-[6-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-2-hidroxibenzoico {3-[6-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]fenil}-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]carboxamida {5-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-2-hidroxifenil}-N-metilcarboxamida 5-[6-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-2' hidroxibenzamida {3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-4-hidroxifenil}-N-metilcarboxamida 2-{[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]carbonilamino}-1 ,3-tiazol-4-carboxamida {5-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](2-tienil)}-N-metilcarboxamida 2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-4,5,6-trihidrociclopenta[1 ,2-d]1 ,3-tiazol-4-carboxamida ácido 2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-4,5,6-trihidrociclopenta[1 ,2-d]1 ,3-tiazol-4-carboxilico {[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}(6-(4,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)piridazin-3-il)amina N-{2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](4,5,6-trihidrociclopenta[2,3-d]1 ,3-tiazol-4-¡ I )}metoxica rboxa m i d a 2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]- 4,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-tiazolo[5,4-c]piridin-5-carboxamida 5-acetil-2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]- 4,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-tiazolo[5,4-c]piridina 2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-5- (metilsulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-tiazolo[5,4-c]piridina {5-[6-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-2 hidroxifenil}-N,N-dimetilcarboxamida 4-[6-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]isoindolin-1-ona 5- [6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-pirid¡l))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 408,1 il]iso¡ndolin-1-ona 6- [6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 408,1 il]isoindolin-1-ona [6-(6-amino(4,5,6,7-tetrahidrobenzot¡azol-2-il))piridazin-3-il]{[(3-fluoro(2- 411 ,5 p¡rid¡l))c¡clobut¡l]metil}amina amino-N-{2-[6-({[(3-fluoro(2-pirid¡l))c¡clobutil]metil}amino)piridazin-3- 454,3 il](4,5,6J-tetrahidrobenzot¡azol-6-il)}amida N-{3-fluoro-4-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}am¡no)piridazin-3- 443,3 il]fenil}(metilamino)carboxamida N-{4-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)pir¡daz¡n-3- 439,3 il]fenil}-N-metil(metilamino)carboxam¡da N-[4-(carbamoilmetil)(1 ,3-tiazol-2-il)][6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]carboxamida 2-(2-{[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-N]carbonilamino}(1 ,3-tiazol-4-il))-N-metilacetamida 2- {2-[6-({[1-(3-cloro(2-piridil))-3-fluorociclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-N)}-N-metilacetamida 3- {6-[4-(3-fluoro(2-piridil))-2-azabiciclo[2 ,1,1 ] hex-2-il]pi rid azin-3-i l}-4-hidroxibenzamida 2-(5-{[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]carbonilamino}-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)acetato de etilo N-[5-(carbamoilmetil)(1 ,3,4-tiadiazol-2-il)][6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]carboxamida N-{4-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]fenil}(metilamino)carboxamida 2-{2-[6-({[(3-cloro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}-N-metilacetamida N-ciclopropil{4-fluoro-3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]fenil}carboxamida 5-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-8- 392,1 hidro-3-pirazolino[1 ,5-a]pirimidin-7-ona 7-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-4- 392,3 hidro-4-imidazolino[1 ,2-a]pirimidin-5-ona {4-fluoro-5-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-2 444,1 hidroxifenil}-N-metilcarboxamida 4-fluoro-5-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-2- 430,1 hidroxibenzamida 3-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-4- 355,1 metil-3-pirazolin-5-ona 3-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il] 369,2 4,4-dimetil-2-pirazolin-5-ona {[(3-fluoro(2-piridil))c¡clobutil]metil}[6-bencilpiridazin-3-il]amina 3-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)-4-metilpiridazin-3-il]bencenocarbonitrilo 3-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)-4-metilpiridazin- 3- il]benzamida N-ciclobut¡l{4-fluoro-3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]fenil}carboxamida 4- fluoro-3-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)-4-metilpiridazin-3-il]benzam¡da N-(3,3-difluoroc¡clobut¡l){4-fluoro-3-[6-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]met¡l}amino)piridaz¡n-3-il]fenil}carboxamida 4-fluoro-3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fIuoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)pir¡dazin-3-il]-2- 430,0 hidroxibenzamida 2- [6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)-4-metilpiridazin- 399,1 3- il]-1 ,3-tiazol-5-carboxamida 3-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)-5-metilpiridazin- 392,1 3-il]benzamida N-ciclopropil{3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 436,3 il]fenil}carboxamida [6-(2-aminopirimidin-5-il)piridazin-3-il]{[3-fluoro-1-(3-fluoro(2- 370,1 piridil))ciclobutil]metil}amina N-azetidin-3-il{3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 451 ,2 il]fenil}carboxamida N-(1-acetilazetidin-3-il){3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]fenil}carboxamida {3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]fenil}-N-[1-(metilsulfonil)azetidin-3-NJcarboxamida {3-[6-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]fenil}-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)carboxamida {3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]fenil}-N-(1-metilazetidin-3-il)carboxamida {3-[6-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]fenil}-N-oxetan-3-ilcarboxamida ácido 2-{2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)-4-metilpiridazin-3-¡l]-1 ,3-tiazol-5-il}acético {2-[6-({[(3-fluoro(2-pirid¡l))ciclobutil]metil}amino)-4-metilpiridaz¡n-3-¡l]-1 ,3-tiazol-5-il}metan-1 -ol 2- {2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]met¡l}amino)-4-met¡lpiridaz¡n- 3- ¡l](1 ,3-tiazol-5-il)}-N-met¡!acetamida 2- {2-[6-({[(3-fluoro(2-pir¡dil))c¡clobutil]metil}amino)-4-metilpiridaz¡n- 3- il]-1 ,3-tiazol-5-il}acetamida {4-fluoro-3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-pirid¡l))ciclobut¡l]metil}amino)piridazin-3-il]fenil}-N-(1-metilazetidin-3-il)carboxamida N-( 1 -acetilazetid¡n-3-il){4-fluoro-3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobut¡l]metil}amino)piridazin-3-il]fenil}carboxam¡da {3-[6-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2-p¡rid¡l))ciclobutil]metil}amino)p¡r¡dazin-3- ¡l]fen¡l}-N-(3-hidroxiciclobut¡l)carboxamida ?? N-((3S,4S)-4-hidrox¡-1 ,1-dioxot¡olan-3-¡l){3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-pirid¡l))c¡clobut¡l]metil}am¡no)piridazin-3-¡l]fenil}carboxamida N-(1,1-dioxotiolan-3-il){3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-pirid¡l))ciclobutil]metil}am¡no)p¡ridazin-3-¡l]fenil}carboxamida 3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-p¡rid¡l))ciclobutil]metil}amino)p¡ridaz¡n-3-il]-2-hidroxibenzamida 3-[6-({[(3-fluoro(2-pirid¡l))ciclobut¡l]metil}amino)piridazin-3-¡l]-2-hidroxibenzamida 5-am¡no-3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-p¡rid¡l))ciclobutil]met¡l}am¡no)pir¡dazin-3-il]bencenocarbonitrilo 3-[6-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-5- (trifluorometil)benzamida 5-cloro-3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 430,1 ¡Ijbenzamida 3-[6-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-5- 412,1 hidroxibenzamida 5-amino-3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 411 ,2 il]benzamida {3-[6-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-2- 426,2 hidroxifenil}-N-metilcarboxamida 3-[6-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-2- 394,1 hidroxibencenocarbonitrilo 3-[6-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-2 408,1 metoxibencenocarbonitrilo ácido 3-[6-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-2-hidroxibenzoico 5-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobut¡l]met¡l}am¡no)p¡r¡daz¡n-3-ill-2-metoxibenzamida N-(1 ,1 -dioxotietan-3-¡l){3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-p¡r¡d¡l))c¡clobutil]met¡l}am¡no)piridazin-3-¡l]fenil}carboxamida 4-fluoro-3-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-2-hidroxibenzamida 4-fluoro-5-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-2 hidroxibenzamida {3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))c¡clobutil]metil}amino)piridazin-3-il]fenil}-N- [(hidroxiciclopropil)metil]carboxamida {3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))c¡clobut¡l]metil}amino)piridaz¡n-3-il]-5-metilfenil}-N-metilcarboxamida 3-[6-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-5-metilbenzamida 3-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-2-hidroxi-5-metilbenzamida 3-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-ill-2-hidroxi-5-metilbencenocarbonitrilo 5-bromo-3-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-2 hidroxibencenocarbonitrilo 3-[6-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-2 metoxibenzamida {5-bromo-3-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-2-hidroxifenil}-N-metilcarboxamida {3-[6-({[3-fiuoro-1 -(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-2-hidroxi-5-metilfenil}-N-metilcarboxamida 5-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]indolo-2-carboxilato de metilo 5-[6-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]indolo-2-carboxamida ácido 5-[6-({[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]indolo-2-carboxilico {5-[6-({[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]indol-2-il}-N-metilcarboxamida [6-(6-amino(3-piridil))piridazin-3-il]{[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina {[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}{6-[6-(metilamino)(3-piridil )]piridazin-3-il}amina {6-[6-(ciclopropilamino)(3-piridil)]piridazin-3-ilK[3-fluoro-1 -(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina {6-[6-amino-5-(trifluorometil)(3-piridil)]piridazin-3-il}{[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amina acetato de [N-({2-[6-({[(3-fluoro-2-p¡r¡d¡l)c¡clobutil]metil}am¡no)piridazin tiazol-5-il}met¡l)carbamoil]met¡lo (2S)-2-am¡no-3-metilbutanoato de [N-({2-[6-({[(3-fluoro-2-p¡ridil)ciclobut¡l]metil}amino)p¡ridazin-3-il]-1 ,3-tiazol-5-il}metil)carbamoil]metilo (2S)-2-am¡nopropanoato de [N-({2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}am¡no)piridazin- 500,2 3-il]-1 ,3-t¡azol-5-il}metil)carbamoil]metilo {[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-p¡r¡d¡l))ciclobut¡l]metil}[6-(6-metox¡-5-met¡l(3- 398,3 piridil))piridazin-3-il]amina [6-(6-amino-5-metil(3-piridil))piridazin-3-N]{[3-fluoro-1-(3-fluoro(2- 383,3 piridil))ciclobutil]metil}amina (2S)-N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 443,1 ¡l](1 ,3-t¡azol-5-il)}met¡l)-2-hidroxipropanamida (2R)-N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}amino)piridazin-3- 443,1 il](1 ,3-tiazol-5-il)}metil)-2-h¡droxipropanamida 2-[({2-[6-({[(3-fluoro-2-piridil)ciclobutil]metil}amino)piridazin-3-il]-1 ,3- 415,1 tiazol-5-il}metil)amino]etan-1-ol N-({2-[6-({[(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}am¡no)piridazin-3-il](1 ,3-tiazol-5-il)}metil)-2-hidroxi-N-metilacetamida Aunque la presente invención se ha descrito con referencia a las realizaciones específicas descritas en la presente memoria, debe entenderse por los expertos en la materia que pueden realizarse diversos cambios y los equivalentes pueden sustituirse sin apartarse del verdadero espíritu y alcance de la invención. Además, pueden realizarse modificaciones para adaptar una situación particular, material, composición de materia y/o proceso al objetivo, espíritu y alcance de la presente invención. Todas estas modificaciones pretenden incluirse dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (43)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula I: Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, C(0)ORa, C(0)NRbRc, ORa, NRbR°, arilo C6.10 y heteroarilo de 5-10 miembros; R2 se selecciona entre cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6.10, heteroarilo de 5-10 miembros y NRbR°, donde cada uno de los grupos cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-i0 y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2)nOC(0)ORa, (CH2)nOC(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2)nNRdC(0)ORa, (CH2)nNRdC(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(0)C(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(0)Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NRbRc, alquilo C1-6, haloalquilo Ci.6l alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CH2)ncicloalquilo C3.8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)narilo C6-io y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C^, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CH2)ncicloalquilo C3-8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)narilo C6-i0 y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf; R3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C^, haloalquilo C1-6, C(0)ORa, C(0)NRbRc, ORa, NRbRc, arilo C6-i0 y heteroarilo de 5-10 miembros; R4 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc y S02Ra; cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; o, como alternativa, R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo seleccionado entre cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros y heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, NRbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NR Rc, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci-6; R7 se selecciona entre cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3.8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-i0 y heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, OC(0)NRbRc, NRbRc, NRdC(0)Ra, NRdC(0)ORa, NRdC(0)NR Rc, NRdC(0)C(0)NRbRc, NRdC(S)Ra, NRdC(S)ORa, NRdC(S)NRbRc, NRdC(NRe)NRbRc, NRdS(0)Ra, NRdS02Ra, NRdS02NRbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(Q)NRbRc, C(S)Ra, C(S)ORa, C(S)NRbRc, C(NRe)NRbR°, SRa, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo Ci-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3.8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6.i0, aralquilo C7-11 y heteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo Ci-6> alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3.8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-io, aralquilo C7- y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustltuyentes Rf; cada uno de R8 y R9, en cada caso, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo C1-6; X se selecciona entre un enlace, -(CH2)P-, -(CH2)pC(0)(CH2)p-, -(CH2)pO(CH2)q-, - (CH2)PS(CH2)P-, -(CH2)pNRd(CH2)p-, (CH2)pC(0)0(CH2)q-, (CH2)pOC(0)(CH2)p-, -(CH2)pNRdC(0)(CH2)p-, -(CH2)pC(0)NRd(CH2)p-, -(CH2)pNRdC(0)NRd(CH2)q-, (CH2)pNRdS02(CH2)q- y -(CH2)pS02NRd(CH2)q-; o, como alternativa, X, R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 5-6 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroatomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces, y opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf; Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-6. haloalquilo Ci^, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-i0, aralquilo C7- y heteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C^. 6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-10, aralquilo C7-11 y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf; cada uno de Rb y Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo d-ß, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3.8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-io, aralquilo C7- , heteroarilo de 5-10 miembros, C(0)R9, C(0)OR9, C(0)NR'RJ y S02R9, donde cada uno de los grupos alquilo d-6. alquenilo d-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6.10, aralquilo C7-11 y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf; Rd, en cada caso, se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo d-6¡ Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre hidrógeno, CN, OH, alcoxi C1-6, alquilo d-6 y haloalquilo C1-6; Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre halógeno, CN, ORh, OC(0)Rh, OC(0)ORh, OC(0)NR¡R', NR'RJ, NRdC(0)Rh, NRdC(0)ORh, NR^C NRW, NR^CC CÍOJNR NRdC(S)Rh, NRdC(S)ORh, NRdC(S)NR'Rj, NRdC(NRe)NR'Ri, NRdS(0)Rh, NRdS02Rh, NRdS02NR'Rj, C(0)Rh, C(0)ORh, C(0)NR'Rj, C(S)Rh, C(S)ORh, SJNRW, C(NRe)N Rj, SRh, S(0)Rh, S02Rh, SOzNRW, alquilo d-ß, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo d-6, cicloalquilo d-e, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6.io, aralquilo C7-n y heteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6> alquenilo C2-6> alquinilo C2. 6, cicloalquilo d-ß, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-io, aralquilo d-n y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rk; o dos sustituyentes Rf unidos a un solo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo seleccionado entre carbonilo, cicloalquilo C3.8 y heterocicloalquilo de 3-8 miembros; R9, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, fenilo, naftilo y aralquilo C7-11 , cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, OH, alcoxi Ci-6, alquilo Ci-6 y haloalquilo C1-6; Rh, en cada caso, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1. 6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-io, aralquilo C7-n y heteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo d. 6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-io, aralquilo C7-11 y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rk; cada uno de R' y R¡, en cada caso, se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C^, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-10, aralquilo C7- , heteroarilo de 5-10 miembros, C(0)R9 y C(0)OR9, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6.io, aralquilo C7-11 y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, OH, alcoxi C^e, alquilo C1-6 y haloalquilo 0,-s; R\ en cada caso, se selecciona independientemente entre halógeno, CN, OH, alcoxi Ci-ß, NH2, NH(alquilo C1-6), N(alquilo C^)2, NHC(0)alquilo C1-6, NHC(0)aralquilo C7-11 , NHC(0)Oalquilo Ci-6, NHC(0)Oaralquilo C7.11 , OC(0)alquilo d.6, OC(0)aralquilo C7.11 , OC(0)Oalquilo Ci.6, OC(0)Oaralquilo C7-n , C(0)alquilo Ci.6, C(0)aralquilo C7.n , C(0)Oalquilo Ci-6, C(0)Oaralquilo C7-n , alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2.6 y alquinilo C2^, donde cada sustituyente alquilo Ci.6> alquenilo C2.6, alquinilo C2-6 y aralquilo C7.11 está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre OH, alcoxi d.6, NH2, NH(alquilo d.6), N(alquilo d.6)2, NHC(0)alquilo Cu, NHC(0)aralquilo C7-ii , NHC(0)Oalquilo C1-6 y NHC(0)Oaralquilo C7-n ; o dos sustituyentes Rk unidos a un solo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo carbonilo; m es O, 1 ó 2; n, en cada caso, es independientemente 0, 1 ó 2; p es 0, 1 ó 2; y q es 0, 1 ó 2; con la condición de que el compuesto no sea 6-(4-clorofenil)-5-metil-N-(2-metil-2-(piperidin-1-il)propil)piridazin-3-amina, N-(2-metil-2-(piperidin-1 -il)propil)-6-fenil-5-propilpiridazin-3-amina o N-(2-metil-2-morfolinopropil)-6-fenil-5-propilpiridazin-3-amina
2. El compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que m es 0.
3. El compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que m es 1.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que cada uno de R8 y R9 es hidrógeno.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de R5 y R6 es alquilo C1-6.
6. El compuesto de la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de R5 y R6 es metilo.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo seleccionado entre cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros y heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, NRbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(O)NRbR0, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6.
8. El compuesto de la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 0 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, NRbR°, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6.
9. El compuesto de la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo, en el que uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, NRbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbR°, alquilo C1-s y haloalquilo C1-6.
10. El compuesto de la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman ciclobutilo opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, NRbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo d-e y haloalquilo C1-6.
11. El compuesto de la reivindicación 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman ciclobutilo opcionalmente sustituido con uno o dos halógenos.
12. El compuesto de la reivindicación 11 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo seleccionado entre ciclobutilo, 3-fluorociclobutilo y 3,3-difluorociclobutilo.
13. El compuesto de la reivindicación 10, donde el compuesto es de Fórmula V(a) o V(b), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: Fórmula V(b) en las que cada uno de Rm y Rn se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo C1-6.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que uno de Rm y Rn es hidrógeno y el otro es halógeno.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el halógeno y R7 están en configuración trans uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo.
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el halógeno y R7 están en configuración cis uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo.
17. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13-16, en el que uno de Rm y Rn es hidrógeno y el otro es flúor.
18. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R7 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, OC(0)NRbRc, NR Rc, NRdC(0)Ra, NRdC(0)ORa, NRdC(0)NRbRc, NRdC(0)C(0)NRbRc, NRdC(S)Ra, NRdC(S)ORa, NRdC(S)NRbRc, NRdC(NRe)NRbRc, NRdS(0)Ra, NRdS02Ra, NRdS02NR Rc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, C(S)Ra, C(S)ORa, C(S)NRbRc, C(NRe)NRbR°, SRa, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo C1-6, haloalquilo C^, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-1o, aralquilo C7-n y heteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo Ci. 6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3.8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-io, aralquilo C7-11 y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
19. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R7 es heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(Q)Ra, OC(Q)ORa, OC(0)NRbRc, NRbRc, NRdC(0)Ra, NRdC(0)ORa, NRdC(0)NRbRc, NRdC(0)C(0)NRbRc, NRdC(S)Ra, NRdC(S)ORa, NRdC(S)NRbRc, NRdC(NRe)NRbRc, NRdS(0)Ra, NRdS02Ra, NRdS02NRbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NR Rc, C(S)Ra, C(S)ORa, C(S)NRbRc, C(NRe)NR Rc, SRa, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo Ci.6> haloalquilo C1-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3.8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6.io. aralquilo C7-n y heteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C^, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-io, aralquilo C7-n y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
20. El compuesto de la reivindicación 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R7 es piridilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, OC(0)NRbRc, NRbRc, NRdC(0)Ra, NRdC(0)ORa, NRdC(0)NRbRc, NRdC(0)C(0)NRbRc, NRdC(S)Ra, NRdC(S)ORa, NRdC(S)NRbRc, NRdC(NRe)NRbRc, NRdS(0)Ra, NRdS02Ra, NRdS02NRbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, C(S)Ra, C(S)ORa, C(S)NRbRc, C(NRe)NRbR°, SRa, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo Ci-6, haloalquilo C^, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, cicloalquilo C3.6, cicloalquenilo C3-6, heterocicloalquilo de 3-6 miembros, 3-6 miembros heterocicloalquenilo, fenilo, naftilo, aralquilo C7- 1 y heteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo C6-io, aralquilo C7-11 y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
21. El compuesto de la reivindicación 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R7 es 2-piridilo opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, ORa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, OC(0)NRbRc, NRbRc, NRdC(0)Ra, NRdC(0)ORa, NRdC(0)NRbRc, NRdC(O)C(O)NRbR0, NRdC(S)Ra, NRdC(S)ORa, NR C(S)NRbRc, NRdC(NRe)NRbRc, NRdS(0)Ra, NRdS02Ra, NRdS02NRbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, C(S)Ra, C(S)ORa, C(S)NRbRc, C(NRe)NRbRc, SRa, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo C1-6, haloalquilo Cu, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3.6, cicloalquenilo C3-6) heterocicloalquilo de 3-6 miembros, 3-6 miembros heterocicloalquenilo, fenilo, naftilo, aralquilo C7-n y heteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2^, cicloalquilo C3.8, cicloalquenilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, arilo Ce-??. aralquilo C7- 1 y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
22. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es un enlace.
23. El compuesto de la reivindicación 22, en el que el compuesto es de Fórmula Xll(a), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula Xll(a).
24. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, (CH2)nORa, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2)nOC(0)ORa, (CH2)nOC(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2)nNRdC(0)ORa, (CH2)nNRdC(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(0)C(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbR°, (CH2)nNRdS(0)Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(0)NR Rc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NR Rc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NR Rc, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CH2)ncicloalquilo C3.8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2. 6. (CH2)ncicloalquilo 03-8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
25. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2)nOC(0)ORa, (CH2)nOC(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2)nNRdC(0)ORa, (CH2)nNRdC(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(0)C(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(0)Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NRbRc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, (CH2)ncicloalquilo C3.8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo d-e, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, (CH2)ncicloalquilo C3-8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
26. El compuesto de la reivindicación 25, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 se selecciona entre piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, triazilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2)nOC(0)ORa, (CH2)nOC(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2)nNRdC(0)ORa, (CH2)nNRdC(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(0)C(0)NRbR°, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(0)Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NR Rc, alquilo Ci-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, (CH2)ncicloalquilo C3.8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6> (CH2)ncicloalquilo C3.8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
27. El compuesto de la reivindicación 26, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 se selecciona entre piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, triazilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre (CH2)nC(0)ORa y (CH2)nC(0)NRbRc¡ y opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes adicionales seleccionados entre halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2)nOC(0)ORa, (CH2)nOC(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2)nNRdC(0)ORa, (CH2)nNRdC(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(0)C(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NR Rc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(0)Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NRbRc, alquilo d-e, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CH2)ncicloalquilo C3.8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6> alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, (CH2)ncicloalquilo C3.8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
28. El compuesto de la reivindicación 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 se selecciona entre furanilo, pirrolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con (CH2)nC(0)NRbRc.
29. El compuesto de la reivindicación 26, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 se selecciona entre piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, triazilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con (CH2)nNRdC(0)Ra, donde Ra es alquilo C1-6 o heterocicloalquilo de 3-8 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes adicionales seleccionados entre halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2)nOC(0)ORa, (CH2)nOC(0)NR Rc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2)nNRdC(0)ORa, (CH2)nNRdC(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(0)C(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(0)Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNR S02NRbRc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NRbRc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (CH2)ncicloalquilo C3-8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, (CH2)ncicloalquilo C3-8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
30. El compuesto de la reivindicación 29, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es se selecciona entre furanilo, pirrolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con (CH2)nNRdC(0)Ra, donde Ra se selecciona entre alquilo Ci-6, alquil Ci-6-OH y alquil Ci^-NH2, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes adicionales seleccionados entre halógeno, CN, (CH2)nORa, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2)nOC(0)ORa, (CH2)nOC(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2)nNRdC(0)ORa, (CH2)nNRdC(0)NRbRc, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NRbRc, alquilo C1-6, haloalquilo d.6, alquenilo C2. 6, alquinilo C2-6, (CH2)ncicloalquilo C3^, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros.
31. El compuesto de la reivindicación 25, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 se selecciona entre indolilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo y benzoisoxazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2)nOC(0)ORa, (CH2)nOC(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2)nNRdC(0)ORa, (CH2)nNRdC(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(0)C(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(0)Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NRbRc, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, (CH2)ncicloalquilo C3.8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros, donde cada uno de los grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2. 6. (CH2)ncicloalquilo C3-8, (CH2)nheterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaft¡lo y (CH2)nheteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Rf.
32. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, CN, CF3 y metilo.
33. El compuesto de la reivindicación 32, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es hidrógeno.
34. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, CN, CF3 y metilo.
35. El compuesto de la reivindicación 34, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es hidrógeno.
36. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es hidrógeno.
37. Un compuesto seleccionado entre los compuestos de la Tabla 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
38. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
39. La composición farmacéutica de la reivindicación 38, formulándose la composición farmacéutica para administración oral, sublingual, subcutánea, parenteral, intravenosa, intranasal, tópica, transdérmica, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, rectal o intraocular.
40. La composición farmacéutica de la reivindicación 39, formulándose la composición farmacéutica para administración oral.
41. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada de trastornos neuromusculares, afecciones de debilitamiento muscular, miopatías musculares, déficits relacionados con rehabilitación, enfermedad vascular periférica, enfermedad arterial periférica, fragilidad, atrofia muscular y fatiga, síndrome metabólico, síndrome de fatiga crónica y obesidad.
42. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALS), Atrofia Muscular Espinal (SMA) y miastenia grave.
43. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de enfermedad vascular periférica y enfermedad arterial periférica.
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