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MX2012011387A - Compuestos heterociclicos y sus usos. - Google Patents

Compuestos heterociclicos y sus usos.

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Publication number
MX2012011387A
MX2012011387A MX2012011387A MX2012011387A MX2012011387A MX 2012011387 A MX2012011387 A MX 2012011387A MX 2012011387 A MX2012011387 A MX 2012011387A MX 2012011387 A MX2012011387 A MX 2012011387A MX 2012011387 A MX2012011387 A MX 2012011387A
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MX
Mexico
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amino
ethyl
fluoro
pyrimidinecarbonitrile
benzimidazol
Prior art date
Application number
MX2012011387A
Other languages
English (en)
Inventor
Xiao He
Jason A Duquette
Timothy D Cushing
Youngsook Shin
Julia Winslow Lohman
Original Assignee
Amgen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc filed Critical Amgen Inc
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Abstract

Se describen heteroarilos bicíclicos sustituidos y composiciones que los contienen, para el tratamiento de inflamación general, artritis, enfermedades reumáticas, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, trastornos inflamatorios del ojo, trastornos de la vejiga inestables o inflamatorios, psoriasis, dolencias de la piel con componentes inflamatorios, afecciones inflamatorias crónicas, incluyendo pero no restringidas a enfermedades autoinmunitarias tales como lupus eritematoso sistémico (SLE), miastenia gravis, artritis reumatoide, encefalomielitis diseminada aguda, púrpura trombocitopénica idiopática, esclérosis múltiple, síndrome de Sjoegren y anemia hemolítica autoinmunitaria, afecciones alérgicas incluyendo todas las formas de hipersensibilidad. La presente invención también permite métodos para tratar canceres que están mediados por, dependen de o se asocian con actividad p110, incluyendo pero no restringidas a leucemias, tales como leucemia mieloide aguda (AML), síndrome mielo-displástico (MDS), enfermedades mielo-proliferativas (MPD), leucemia mieloide crónica (CML), leucemia linfoblástica aguda de célula T (T-ALL), leucemia linfoblástica aguda de célula B (B-ALL), linfoma no Hodgkins (NHL), linfoma de célula B y tumores sólidos, tales como cáncer de mama.

Description

COMPUESTOS HETEROCICLICOS Y SUS USOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención actual se refiere generalmente a enzimas de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K), y más particularmente a inhibidores selectivos de actividad PI3K y a métodos de uso de tales materiales.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La señalización por medio de fosfoinositidas 3'-fosforiladas se ha implicado en una variedad de procesos celulares, por ejemplo, transformación maligna, señalización del factor de crecimiento, inflamación, e inmunidad (ver Rameh et al., J. Biol Chem, 274:8347-8350 (1999) para una revisión) . La enzima responsable para generar estos productos de señalización fosforilados , cinasa fosfatidilinositol 3 (cinasa PI 3; PI3K) , se identificó originalmente como una actividad asociada con oncoproteínas virales y tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento que fosforilan fosfatidilinositol (PI) y sus derivados fosforilados en el 3'-hidroxilo del anillo inositol (Panayotou et al., Trends Cell Biol 2:358-60 (1992)).
Los niveles de fosfatidilinositol-3, 4 , 5-trifosfato (PIP3), el producto primario de la activación de cinasa PI 3, se incrementan durante el tratamiento de células con una variedad de estímulos. Estos incluyen señalización a través de receptores para la . mayoría de factores de crecimiento y muchos estímulos inflamatorios, hormonas, neurotransmisores y antígenos, y de esta manera la activación de PI3K representa uno, si no el más prevalente, de los eventos de transducción de señal asociados con activación del receptor de superficie de célula de mamífero (Cantley, Science 296:1655-1657 (2002); Vanhaesebroeck et al. Annu. Rev. Biochem, 70: 535-602 (2001)). La activación de la cinasa PI 3, por lo tanto, está involucrada en una amplia variedad de respuestas celulares que incluyen crecimiento celular, migración, diferenciación, y apoptosis (Parker et.al., Current Biology, 5:577-99 (1995); Yao et al., Science, 267:2003-05 (1995)). Aunque los objetivos cadena debajo de los lipidos fosforilados generados después de la activación de cinasa PI 3 no se han caracterizado completamente, se conoce que las proteínas que contienen dominio de homología de pleckestrina (PH) y dominio de dedo PYVE se activan cuando se enlaza a varios lipidos de fosfatidilinositol (Sternmark et al., J Cell Sci, 112:4175-83 (1999); Lemmon et al., Trends Cell Biol, 7:237-42 (1997)). Se han estudiado dos grupos de efectores PI3K que contienen el dominio PH en el . contexto de señalización celular inmunitaria, miembros de la familia TEC de tirosina cinasa y las serina/treonina¦ cinasas de la familia AGC. Los miembros de la familia Tec que contienen dominios PH con selectividad aparente para Ptdlns (3,4,5)P3 incluyen Tec, Btk, Itk y Etk. El enlace de PH a PIP3 ' es critico para la actividad de tirosina cinasa de los miembros de la familia Tec (Schaeffer y Schwartzberg, Curr . Opin . Immunol . 12: 282-288 (2000)). Los miembros de la familia AGC que se regulan por PI3K incluyen la cinasa dependiente de fosfoinositida (PDK1), AKT (también llamdos PKB) y ciertas isoformas de proteina cinasa C (PKC) y cinasa S6. Hay tres isoformas de AKT y la activación de AKT está fuertemente asociada con proliferación dependiente de PI3K y señales de supervivencia. La activación de AKT depende de la fosforilación por PDK1, que también tiene un dominio PH selectivo de 3-fosfoinositida para reclutar a la membrana donde interactúa con AKT. Otros sustratos PDKl importantes son cinasa PKC y S6 (Deane y Fruman, Annu . Re . Immunol . 22_563-598 (2004)). In vitro, algunas isoformas de la proteina cinasa C (PKC) están activadas directamente por PIP3. (Burgering et al., Nature, 376:599-602 (1995)).
Actualmente, la familia de la enzima cinasa PI 3 se ha dividido en tres clases con base en sus especificidades de sustrato. Las Pl3Ks Clase I pueden fosforilar fosfatidilinositol (PI), fosfatidilinositol-4-fosfato, y fosfatidilinositol- , 5-bifosfato . (PIP2) para producir fosfatidilinositol-3-fosfato (PIP), fosfatidilinositol-3 , 4-bifosfato, y fosfatidilinositol-3, 4 , 5-trifosfato, respectivamente. Las Pl3Ks Clase II fosforilan PI y fosfatidilinositol-4-fosfato, mientras que las PI3Ks Clase III sólo pueden fosforilar- PI .
La purificación inicial y clonación molecular de la cinasa PI 3 revela que fue un heterodimero consistente de subunidades p85 y pllO (Otsu et al., Cell, 65:91-104 (1991); Hiles et al., Cell, 70:419-29 (1992)). Desde entonces, se han identificado cuatro PI3Ks de Clase I, designadas PI3K a, ß, d, y y, cada una consiste de una subunidad catalítica de 110 kDa distinta y una subunidad reguladora. Más específicamente, tres de las subunidades catalíticas, es decir, ????a, ????ß y ????d, cada una interactúan ' con la misma subunidad reguladora, p85; mientras que ????? interactúa con .una subunidad reguladora distinta, plOl. Como se describe enseguida, los patrones de expresión de cada uno de estos Pl3Ks en células y tejidos humanos también son distintos. Aunque se ha acumulado una abundancia de información en el pasado reciente en las funciones celulares de cinasas PI 3 en general, los papeles jugados por las isoformas individuales no se entienden completamente.
Se ha descrito la clonación de pllOa de bovino. Se identificó esta proteína como sé relaciona con la proteína Saccharomyces cerevisiae: Vps34p, una proteina involucrada en el procesamiento de proteina vacuolar. El producto pllOa recombinante también se mostró que se asocia con p85a, para proporcionar una actividad PI3K en células COS-1 transfectadas. Ver Hiles et al., Cell, 70, 419-29 (1992).
La clonación de una segunda isoforma pllO humana, designada ????ß, se describe en Hu et al., Mol Cell Biol, 13:7677-88 (1993). Esta forma se dice que se asocia con p85 en células, y se expresa' ubicuamente, como mARN ????ß se ha encontrado en numerosos tejidos humanos y de ratón asi como en células endoteliales de la vena umbilical humanos, células T leucémicas humanas Jurkat, células de riñon embriónicas humanas 293, fibroblastos 3T3 de ratón, células HeLa, y células de carcinoma de vejiga de rata NBT2. Tal expresión amplia sugiere que esta isoforma es ampliamente importante en las trayectorias de señalización.
La identificación de la isoforma ????d de cinasa PI 3 se describe en Chantry et al., J Biol Chem, 272:19236-41 (1997). Se observó que la isoforma ????d humana se expresa en una manera restringida al tejido. Se expresa a altos niveles en linfocitos y tejidos linfoides y se ha mostrado que juega un papel clave en la señalización mediada por cinasa PI 3 en el sistema inmunitario (Al-Alwan etl al. JI 178: 2328-2335 (2007); Okkenhaug et al JI, 177: 5122-5128 (2006); Lee et al.
PNAS, 103: 1289-1294 (2006)). También se ha mostrado que ????d se expresa a niveles inferiores en células de mama, melanocitos y células endoteliales (Vogt et al. Virology, 344: 131-138 (2006) y se ha implicado en conferir propiedades migratorias selectivas a las células de cáncer de mama (Sawyer et al. Cáncer Res. 63:1667-1675 (2003)). Los detalles concernientes a la isoforma P1106 también pueden encontrarse en las Pat . E.U.A. Nos. '5, 858, 753; 5, 822, 910; y 5, 985, 589. Ver también, Vanhaesebroeck et al., Proc Nat. Acad Sci USA, 94:4330-5 (1997), y publicación internacional WO 97/46688.
En cada uno de los subtipos ??3?a, ß, y d, la subunidad p85 actúa para localizar la cinasa PI 3 a la membrana de plasma por la interacción de este dominio SH2 con residuos de tirosina fosforilada (presente en un contexto de secuencia apropiado) en proteínas objetivo (Rameh et al., Cell, 83:821-30 (1995)). Se han identificado cinco isoformas de p85 (p85a, ?85ß, ?55?, ?55a y ?50a) codificadas por tres genes. Los transcriptos alternativos del gen . Pik3rl que codifican las proteínas ?85 , p55a y p50 (Deane y Fruman, Annu. Rev. Immunol . 22: 563-598 (2004)). La p85a se expresa ubicuamente mientras que la ?85ß, se encuentra primariamente en tejidos cerebral y' linfoide (Volinia et al., Oncogene, 7:789-93 (1992)). La asociación de la subunidad p85 a las subunidades catalíticas ????a, ß, o d de la cinasa PI 3 parece que se requiere para la actividad y estabilidad catalítica de estas enzimas. Además, el enlace de las proteínas Ras también sobre regula la actividad de la cinasa PI 3.
La clonación de ????? revela todavía una complejidad adicional dentro de la familia PI3K de enzimas (Stoyanov et al., Science, 269:690-93 (.1995)).. La isoforma ????? está cercanamente relacionada a pllOa y ????ß (45-48% de identidad en el dominio catalítico) , pero como se nota no hace uso de p85 como una subunidad de dirección. En su lugar, ????? enlaza una subunidad reguladora plOl que también enlaza a las subunidades ß? de las proteínas G heterotriméricas . La subunidad ¦ reguladora plOl para PI3Kgamma se clonó originalmente en cerdas, y el ortólogo humano identificado posteriormente (Krugmann et al., J Biol Chem, 274:17152-8 (1999) ) . La interacción entre la región de terminal N de plOl con la región de terminal N de ????? se conoce para activar Pl3Ky a través de Tß?. Recientemente, se ha identificado un homólogo plOl, p84 o p87PIKAP (proteína adaptadora ??3?? de 87 kDa) que enlaza ?????' (Voigt et al. JBC, 281: 9977-9986 (2006), Suire et al. Curr.Biol. 15: 566-570 (2005)). La p87PIKAP -es homologa a plOl en áreas que enlazan ????? y G y y también media la activación de ????? cadena abajo de receptores acoplados a la proteína G. Al contrario de plOl, p87PIKAP se expresa altamente en el corazón y puede ser crucial para la función cardiaca de ??3??.
Se describe un polipéptido PI3K constitutivamente activo en la publicación internacional WO 96/25488. Esta publicación describe la preparación de una proteina de fusión quimérica en la cual el fragmento de residuo 102 de p85 conocido como la región inter-SH2 (iSH2) se fusiona a través de una región ligadora a la terminal N de pllO de murino. El dominio p85 iSH2 aparentemente es capaz de activar la actividad PI3K de una manera comparable a la p85 intacta (Klippel et al., Mol Cell Biol, 14:2675-85 (1994)).
De esta manera, las cinasas PI 3 pueden definirse por su identidad de aminoácido · o por su actividad. Los miembros adicionales de esta familia de genes de crecimiento incluyen proteina cinasas y lipidos más distantemente relacionados que incluyen Vps34 TOR1, y TOR2 de Saccharomyces cerevisiae (y sus homólogos mamíferos tales como FRAP y mTOR) , el producto de gen de ataxia telangiectasia (ATR) y la subunidad catalítica de la proteína cinasa dependiente del ADN (ADN-PK) . Ver generalmente, Hunter, Cell, 83:1-4 (1995).
La cinasa PI 3 también está involucrada en un número de aspectos de la activación del leucocito. Se ha mostrado una actividad de cinasa PI '3 asociada con p85 para asociarse físicamente con el dominio citoplásmico de CD28, que es una molécula coestimuladora importante para la activación de células T en respuesta al antigeno (Pages et al., Nature, 369:327-29 (1994); Rúdd, Immunity, 4:527-34 (1996)). La activación de células T a través de CD28 disminuye el umbral para la activación por antigeno e incrementa la magnitud y duración de la respuesta proliferativa . Estos efectos están ligados para incrementar en la transcripción de un número de genes que incluyen interleucina 2 (IL2), un factor de crecimiento de célula T importante (Fraser et al., Science, 251:313-16 (1991)). La mutación de CD28 tal que no pueda interactuar más con la cinasa ?? 3 lleva a una falla para iniciar la producción de IL2, lo que sugiere un papel critico para la cinasa PI 3 en la activación de célula T.
Los inhibidores específicos contra miembros individuales de la familia de enzimas proporcionan herramientas invaluables para descifrar funciones de cada enzima. Dos compuestos, LY294002 y wortmanina, se han usado ampliamente como inhibidores de cinasa PI 3. Estos compuestos, sin embargo, son inhibidores PI3K no específicos, ya que no distinguen entre los cuatro miembros de las cinasa PI 3 Clase I. Por ejemplo, los valores IC50 de wortmanina contra cada una de las varias cinasas PI -3 de Clase I están en el intervalo de l-10nM. Similarmente, los valores IC50 para LY294002 contra cada una de estas cinasas PI 3 es de alrededor de ?µ? (Fruman et al., Ann Rev Biochem, 67:481-507 (1998)). Por lo tanto, la utilidad de estos compuestos para estudiar los papeles de las cianasas PI 3 de Clase I individual es limitada.
Con base en los estudios usando wortmanina, hay evidencia de que la función de cinasa PI 3 también se requiere para algunos aspectos de la señalización de leucocito a través de los receptores acoplados a la proteina G (Thelen et al., Proc 'Nati Acad Sci USA, 91:4960-64 (1994)). Por otro lado, se ha mostrado que la wortmanina y LY294002 bloquean la migración del neutrófilo y la liberación del superóxido. Sin embargo, puesto que estos compuestos no distinguen entre las varias isoformas de PI3K, se mantiene no claro a partir de estos estudios que isoforma PI3K particular o isoformas están involucradas en estos fenómenos y que funciones realizan las enzimas PI3K Clase I diferentes en tejidos tanto normales como enfermos en general. La coexpresión de varias isoformas PI3K en la mayoría de los tejidos tiene esfuerzos confundidos para segregar las actividades de cada enzima hasta recientemente.
La separación de las actividades de las varias isozimas PI3K se ha avanzado recientemente con el desarrollo de ratones genéticamente manipulados que permiten el estudio de ratones inactivos en el gen específicos en isoforma y con gen activado muerto por cinasa y el desarrollo de inhibidores más selectivos para algunas de las isoformas diferentes. Se han generado ratones inactivos en el gen PllO y ????ß y son ambos embriónicos letales y puede obtenerse poca información de estos ratones con respecto a la expresión y función de pllO alfa y beta <Bi et al. Mamm.Genome, 13:169-172 (2002); Bi et al. J.Biol.Chem. 27·) : 10963-10968 (1999)). Más recientemente, se generaron ratones con inactivación de gen muertos por cinasa pllO con un punto sencillo de mutación en la porción CFG de la cavidad de enlace ATP (pll0aD933A) que afecta la actividad de cinasa pero conserva la expresión de cinasa pllOa mutante. En contraste para ratones con remplazo de gen, el enfoque de inactivación de gen conserva la estequiometria del complejo de señalización, funciones de andamiaje e imita los enfoques de molécula pequeña más realmente que los ratones con remplazo de gen. Igual que los ratones KO pllOa,. los ratones homocigotos pll0aD"'33A son embrióticos letales. Sin embargo, los ratones heterocigotos son viables y fértiles pero exhiben señalización severamente menguada por medio de las proteínas del sustrato del receptor de insulina (IRS), mediadores clave de insulina, factor 1 del crecimiento tipo insulina y acción de leptina. La capacidad de respuesta defectuosa a estas hormonas lleva a hiperinsulinemia, intolerancia a la glucosa, hiperfagia, adiposidad incrementada y crecimiento general reducido en hetetocigotos (Foukas, et al. Nature, 441: 366-370 (2006)). Estos estudios revelan un papel no redundante definido para pllOa como un intermediario en IGF-1, señalización de insulina y leptina que no se sustituye por otras isoformas. Esperaremos la descripción para ratones con inactivación de gen muertos por cinasa ????ß para entender de forma adicional la función de esta isoforma (los ratones ya se han hecho pero aún no se publican; Vanhaesebroeck) .
Los ratones con inactivación de gen muertos por cinasa y con remplazo de gen ????? ambos se han generado y muestran en general fenotipos similares y moderados con defectos primarios en la migración de células del sistema inmunitario innato y un defecto en el ' desarrollo timico de células T (Li et al. Science, 287: 1046-1049 (2000), Sasaki et al. Science, 287: 1040-1046 (2000), Patrucco et al. Cell, 118: 375-387 (2004) ) .
Igual que ?????, · los ratones con inactivación de gen muertos por cinasa y con remplazo de gen PI3K delta se han hecho y están disponibles con fenotipos moderados y similares. Los ratones con inactivación de gen mutantes pll05D910A demuestran un papel importante para delta en el desarrollo y función de célula B, con células B en. zona marginal y células Bl CD5+ casi indetectables, y señalización del receptor de antigeno de célula B y T (Clayton et al.
J.Exp.Med. 196:753 763 (2002); Okkenhaug et al. Science, 297: 1031-1034 (2002)). Los ratones pll05D 10A se han estudiado extensivamente y han elucidado el papel diverso que juega delta en el sistema inmunitario. Las respuestas inmunitarias independientes de célula T y dependientes de célula T se atenúan severamente en pll05D910A y la secreción de citoquina TH1 (INF-Y) y TH2 (IL-4, IL-5) son dispares (Okkenhaug et al. J.Immunol. 177: 5122-5128 (2006)). Un paciente humano con una mutación en ??? d también se ha descrito recientemente. Un niño de Taiwán con una inmunodeficiencia de célula B primaria y una gamma-hipoglobulinemia de actiologia previamente desconocida presentada con ' una sustitución de par base sencilla, m.3256G para A en el codón 1021 en el exón 24 de ????d. Esta mutación resulta en una sustitución de aminoácidos de sentido · erróneo (E a K) en el codón 1021, que se localiza en el dominio catalítico altamente conservado de la proteína ????d. El paciente no tiene otras mutaciones identificadas y su fenotipo es consistente con la definición de ????d en ratones en la medida de lo estudiado. (Jou et al. Int. J. Immunogenet. 33: 361-369 (2006)).
Se han desarrollado compuestos de molécula pequeña selectivos en isoforma con éxito variado en todas las isoformas de cinasa PI3 de Clase .1 (Ito et al. J. Pharm. Exp. Therapeut., 321:1-8 (2007)). Son deseables los inhibidores para alfa debido a que las mutaciones en pllO se han identificado en varios tumores sólidos; por ejemplo, una mutación de amplificación de alfa se asocia con 50% de cáncer de ovarios, cérvico, de pulmón y mama y se ha descrito una mutación de activación en más del 50% de cáncer de intestino y 25% de cáncer mama (Hennessy et al. Nature Reviews, 4: 988-1004 (2005)). Yamanouchi ha desarrollado un compuesto YM-024 que inhibe alfa y delta equipoténtemente y es 8 y 28 veces selectivo sobre beta y gamma respectivamente (Ito et al. J. Pharm. Exp . Therapeut.,' 321:1-8 (2007)).
La ????ß está involucrada en la formación de trombos (Jackson et al. Nature Med. 11: 507-514 (2005)) y los inhibidores de molécula pequeña específicos para esta isoforma se piensan después para indicación que involucra trastornos de coagulación (TGX-221: 0.007uM en beta; 14 veces selectivo sobre delta, y más de 500 veces selectivo sobre gamma y alfa) (Ito et al. J. Pharm. Exp. Therapeut., 321:1-8 (2007)).
Los compuestos selectivos para ????? se han desarrollado por varios grupos como agentes inmunosupresores para enfermedad autoinmunitaria (Rueckle et al. Nature Reviews, 5: 903-918 (2006)). De notar, AS 605240 se ha mostrado para ser eficaz en un modulo de .ratón de artritis reumatoide (Camps et al. Nature Medicine, 11: 936-943 (2005)) y para retardar el inicio de la enfermedad en un modelo de lupus eritematoso sistémico (Barber et al. Nature Medicine, 11: 933-935 (205)).
También se han descrito recientemente inhibidores selectivos delta. Los compuestos más selectivos incluyen los inhibidores de qüinazolinona purina (PIK39 y IC87114). El IC87114 inhibe ????d en el intervalo nanomolar alto (dígito triple) y tiene más de 100 veces la selectividad contra contra pllO , es 52 · veces selectivo contra ????ß pero carece de selectividad contra ????? (aproximadamente 8 veces). No muestra actividad contra ninguna proteina cinasas probadas (Knight et al. Cell, 125: 733-747 (2006)). Se mostró que usando compuestos selectivos delta o ratones genéticamente manipulados (pll05D910 ) además de jugar un papel clave en la activación de célula B y T, delta también está parcialmente involucrado en la migración del neutrófilo y el arrebato respiratorio de neutrófilo cebado y lleva a un bloqueo parcial de desgranulación de célula madre mediada por el antígeno IgE (Condliffe et al. Blood, 106: 1432-1440 (2005); Ali et al. Nature, 431: 1007-1011 (2002)). Por lo tanto ????d emerge como un mediador importante de muchas respuestas inflamatorias clave que también se. conoce que participan en condiciones inflamatorias aberrantes, que incluyen pero no se limitan a enfermedad autoinmunitaria y alergia. Para soportar esta noción, hay un cuerpo de crecimiento de datos de validación de objetivo ????d derivados de estudios que usan tanto herramientas genéticas como agentes farmacológicos. De esta manera, al usar el compuesto selectivo delta IC 87114 y los ratones pll06D910\ Ali et al. (Nature, 431: 1007-1011 (2002) ) ha demostrado que delta juega un papel critico en un modelo murino de enfermedad alérgica. En ausencia de delta funcional, la anafilaxis cutánea pasiva (PCA) se reduce significativamente y puede atribuirse a una reducción en activación y desgranulación de células madre inducido por el alérgeno IgE. Además, la inhibición de delta con IC 87114 se ha mostrado que aminora significativamente la inflamación y enfermedad en un modelo murino de asma usando inflamación de las vías respiratorias inducida por ovalbúmina (Lee et al. FASEB, 20: 455-465 (2006). Estos datos que utilizan el compuesto se corroboraron en ratones pll05D910A mutantes usando el mismo modelo de inflamación de vías respiratorias alérgicas por un grupo diferente (Nashed et al. Eur. J. Immunol. 37:416-424 (2007)).
Existe la necesidad para una caracterización adicional de la función PI3K5 en escenarios inflamatorios y auto-inmunitarios . Adicionalmente, el entendimiento del solicitante de PI3K5 requiere la elaboración adicional de interacciones estructurales de ????d, ambos con su subunidad reguladora y con otras proteínas en la célula. También queda una necesidad para inhibidores más potentes y selectivos o específicos de PI3K delta, con objeto de evitar la toxicología potencial asociada con actividad en isozimas pllO alfa (señalación de insulina) y beta (actividad de plaquetas) . En particular, los inhibidores selectivos de PI3K5 son deseables para explorar el papel de esta isozima adicional y para desarrollo de farmacéuticos superiores para modular la actividad de la isozima SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención actual comprende una clase nueva de compuestos que tienen la fórmula general o que son útiles para inhibir la actividad biológica de PI3K5 humana. Otro aspecto de la invención es proporcionar compuestos que inhiben PI3K5 selectivamente mientras tiene potencia inhibidora relativamente baja contra las otras isoformas PI3K. Otro aspecto de la invención es proporcionar métodos de caracterización de la función de PI3K5 humana. Otro aspecto de la invención es proporcionar métodos de modular selectivamente la actividad de PI3K5 humana, y promover por ello el tratamiento médico de enfermedades mediadas por disfunción de PI3K5. Otros aspectos y ventajas de la invención serán fácilmente aparentes para el practicante que tiene experiencia ordinaria en la técnica.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la invención se refiere a compuestos que tienen la estructura: o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X1 es C(R10) o N; X2 es C(R12) o N; X3 es C o N; X4 es C o N; X5 es C o N; X6 es C o N; en donde al menos dos de X3, X4, X5 y X6 son C; Y es N (R8) , 0 o S;' Z es S, O, o NR11; n es 0, 1, 2 o 3; · R1 es un anillo bicíclico de 8, 9, 10 u 11 miembros o monociclico de 3, 4, 5, 6 o 7, miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado ligado a alqCi-4, ligado a OalqCi-2, ligado a alqCi_20 o ligado a O, de enlace directo que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, O y S, pero que contiene no más de un átomo O o S, sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alqCi-6, haloaÍqCi- , ciano,- nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC(=0)Ra, -OC (=0) NRaRa, -OC (=0)N (Ra) S (=0) 2Ra, ¦ -OalqC2-6NRaRa, -OalqC2-6ORa, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Ra, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Ra, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N(Ra)C(=0)0Ra, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, -N ( Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalqC2-6NRaRa y -NRaalqC2-6ORa; en donde los átomos de carbono disponibles del anillo están adicionalmente sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo o tioxo; y - en donde el anillo está adicionalmente sustituido por 0 o 1 anillo monociclico de 5 o 6 miembros saturado que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de. N, 0 ' y S, pero que contiene no más de un átomo 0 o S, sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alqCi-6, haloalqCi-4 y ciano; o R1 es alqC -4 sustituido por 1 o Z sustituyentes seleccionados de ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0C (=0) Ra, -0C (=0) NRaRa, -0C (=0)N (Ra) S (=0)2Ra, -OalqC2-6NRaRa, -OalqC2_6ORa, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra, ' -S (=0)2N(Ra)C (=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0) 0Ra, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaR , -N (Ra) S (-0) 2Ra, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalqC2-6NRaRa y -NRaalqC2-6ORa; R2 se selecciona de H, halo, alqCi-6, haloalqCi-4, ciano, nitro, ORa, NRaRa, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Ra, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Ra, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRa; R3 se selecciona de H, halo, nitro, ciano, alqCi-4, 0alqCi_4, OhaloalqCi-4 , NHalqCi-4, N (alqCi-4) alqCi-4, haloalqCi-4 , -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaR , · -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Ra, -0C (=0) NRaRa, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2R", -OalqC2.6NRaRa, -OalqC2.6ORa, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0) 0Ra, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N ( Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalqC2_6NRaRa y -NRaalqC2-6ORa; o R3 es anillo monociclico de 5, 6 o 7 miembros, insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, pero que contiene no más de un O o S, sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, alqCi-4, haloalqCi-3, -OalqCi-4, -NH2, -NHalqCi-4, -N (alqCi-4 ) alqCi-4 ; R4 es, independientemente, en cada caso, halo, nitro, ciano, alqCi_4, OalqC'1-4, OhaloalqCi-4, NHalqCi-4, N(alqCi_ 4)alqC1-4 o haloalqCi-4; R5 es, independientemente, en cada caso, H, halo, alqCi-6, haloalqCi-4 , o alqCi-& sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, OH, OalqCi-4, alqCi-4, haloalqCi-3, OalqCi-4, NH2, NHalqCi-4, N(alqCi- ) alqCi- ; o ambos qrupos R5 juntos forman un . espiroalqC3-6 sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, OH, OalqCi-4, alqCi-4, haloalqCi-3, OalqCi-4, NH2, NHalqCi-4, N (alqCi-4 ) alqCi-4 ; R6 es H, halo, NHR9 o OH; R7 se selecciona de H, halo, haloalqCi-4 , ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaR% -ORa, -OC(=0)Ra, -OC (=0) NRaRa, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Ra, -OalqC2-6NRaRa, -OalqC2-6ORa, -SRa, . -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Ra, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Ra, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0) 0Ra, -N ( Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N ( Ra) S (=0) 2Ra, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalqC2.6NRaRa, -NRaalqC2-6ORa y alqCi_6, en donde el alqCi-6 es sustituido por - 0, 1 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, haloalqCi-4 , ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC(=0)Ra, -OC (=0) NRaRa, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2Ra, -OalqC2-6NRaRa, -OalqC2-6ORa, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORa, -S(=0)?N(Ra)C(=0)NRaRa, _ -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N(Ra)C(=0)ORa, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, . -N ( Ra) S (=0) 2Ra, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalqC2_6NRaRa y -NRaalqC2-6ORa, y el alqCi_6 está adicionalmente sustituido por 0 o 1 anillo monociclico de 5, 6 o 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, pero que contiene no- más de un 0 o S, en donde los átomos de carbono disponibles del anillo son sustituido por 0, 1 o 2 grupos oxo o tioxo, en donde el anillo es sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, nitro, ciano, alqCi_ , 0alqCi- , 0haloalqCi-4, NHalqCi-4, N (alqCi-4) alqCi-4 y haloalqCi_4; o R7 y R8 juntos forman un puente -C=N- en donde el átomo de carbono está sustituido por H, halo, ciano, o un anillo monociclico de 5, 6 o 7 miembros que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos saturado, parcialmente saturado o insaturado seleccionados de N, 0 y S, pero que contiene no más de un 0 o S, en donde los átomos de carbono disponibles del anillo son sustituido por 0, 1 o 2 grupos oxo o tioxo, en donde el anillo es sustituido por 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de . halo, alqCi-6, haloalqCi-4, ciano, nitro, -C(=0)Ra; -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -OC(=0)Ra, -OC (=0) NRaRa, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Ra, -OalqC2-6NRaRa, -OalqC2-5ORa, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, -S f=0)2N (Ra) C (=0) Ra, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa,' -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0) 0Ra, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N ( Ra) S ( =0) 2Ra, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalqC2-6NRaRa y -NRaalqC2-6ORa; o R7 y R9 juntos forman un puente -N=C- en donde el átomo de carbono está sustituido por H, . halo, alqCi-ß, haloalqCi-4 , ciano, nitro, 0Ra, NRaRa, -C(=0)Ra, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRRa, -S (=0) R ,' -S (=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa; R8 es H o alqCi-6; R9 es H, alqCi-6 o haloalqCi-4; R10 es H, halo, alqCi-3, haloalqCi-3 o ciano; R11 es H o alqCi-4; R12 es H o alqCi-4; Ra es independientemente, cada que se presenta, H o Rb; y Rb es independientemente, cada que se presenta, fenilo, bencilo o alqCi-6, el .fenilo, bencilo y alqCi_6 siendo sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, alqCi-4, haloálqCi-3, -OalqCi-4,. -NH2, -NHalqCi-4, -N (alqCi-4) alqCi-4.
En otra modalidad, en conjunto con- las modalidades anterior y siguiente, la estructura es: En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, la estructura es: En otra modalidad, en- conjunto con las modalidades rior y siguiente, la estructura es: En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, X3 es C; X4 es C; X5 es C; y X6 es C.
En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, X3.es N; X4 es C; X5 es C; y X6 es C.
En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, 'X3 es C; X4 es N; X5 es C; y X6 es C.
En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, X3 es C; X4 es C; X5 es N; y X6 es C.
En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, X3 es C; X4 es C; X5 es C; y X6 es N.
En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, R1 es un anillo bicciclico de 8, 9, 10 u 11 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado ligado a alqCi-4, ligado a OalqCi-2, ligado a alqCi-20 o ligado a O de enlace directo, que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, O ' y S, pero que contiene no más de un átomo O o S, sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alqCi_6, haloalqCi-4, ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC(=0)Ra, -OC (=0) NRaRa, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Ra, -OalqC2-6NRaRa, -OalqC2-6ORa, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) ORa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaR\ -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0) 0Ra, -N ( Ra ) C ( =0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalqC2_6NRaRa y -NRaalqC2-6OR ; en donde los átomos de carbono disponibles del anillo están adicionalmente sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo o tioxo; y en donde el anillo está adicionalmente sustituido por 0 o 1 anillo monocíclico de 5 o 6 miembros saturado que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, pero que contiene no más de un átomo 0 o S, sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alqCi-6, haloalqCi-4 y ciano.
En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, R1 es un anillo biciclico de 8, 9, 10 u 11 miembros o monocíclico de .3, 4, 5, 6 o 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado ligado a alqCi-4, ligado a OalqCi-2, ligado a alqCi-20 o ligado a O de enlace directo que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, pero que contiene no más de un átomo 0 o S, sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alqCi-6, haloalqCi-4, ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Ra, -0C (=0) NRaRa, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2Ra, -OalqC2-6NRaRa, -OalqC2-6ORa, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0) 0Ra, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N ( Ra) S (=0) 2Ra, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalqC2-5NRaRa y -NRaalqC2-6ORa en donde los átomos de carbono disponibles del anillo están adicionalmente sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo o tioxo; y en donde el anillo es un anillo monociclico de 5 o 6 miembros saturado adicionalmente sustituido que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, pero que contiene no más de un átomo O o S, sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alqCi-6, haloalqCi-4 y ciano.
En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, R1 es un anillo biciclico de 8, 9, 10 u 11 miembros o monociclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado ligado a alqCi-4, ligado a OalqCi-2, ligado a alqCi-20 o ligado a O de enlace directo, que contiene 0, 1, 2, 3 o.4 átomos seleccionados de N, O y S, pero que contiene no más de un átomo O o S, sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alqCi-6, haloalqCi-4, ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)ORa, ' -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC(=0)Ra, -OC (=0) NRaR\ -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Ra, -OalqC2.6NRaRa, -OalqC2-60Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Ra, ¦ -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N ( Ra) C (=0) 0Ra, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalqC2-5NRaRa y -NRaalqC2-6ORa; en donde los átomos de carbono disponibles del anillo están adicionalmente sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo o tioxo; y en donde el anillo es fenilo o piridilo adicionalmente sustituido, cualquiera de los cuales está sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes . independientemente seleccionados de halo, alqCi-6, haloalqCi-4 y ciano.
En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, R1 es fenilo o piridilo de enlace directo, cualquiera de los cuales es sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alqCi-6, haloalqCi-4, ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaR\ -C (=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=0)Ra, -OC (=0) NRaRa, -OC (=0)N (Ra) S (=0) 2Ra, -OalqC2-6NRaRa, -OalqC2-6ORa, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra, . -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N(Ra)C(=0)0Ra, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalqC2_6NRaRa y -NRaalqC2_6ORa.
En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, R1 es fenilo o piridilo de enlace directo, cualquiera de los cuales está sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alqCi-6, haloalqCi-4, . ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRRa, -C (=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Ra, -OC (=0) NRaRa, -OC (=0)N (Ra) S (=0);;Ra, -OalqC2-6NRaRa, -OalqC2.6ORa, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORa, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=0)Ra, -N(Ra)C(=0)ORa, -N ( Ra ) C (=0) NRRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalqC2_6NRaRa y -NRaalqC2-6ORa .
En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, R1 es fenilo o piridilo de enlace directo.
En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, R1 es fenilo o piridilo de enlace directo, cualquiera de los cuales es sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, -SRa, -S (=0) Ra y -S (=0) 2Ra.
En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, R1 es fenilo o piridilo de enlace directo, cualquiera de los cuales es sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alqCi-6, haloalqCi-4, ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -OC (=0) Ra, -OC (=0) NRaRa, -0C (=0)N (Ra) S (=0) :>Ra, -OalqC2-6NRaRa, -OalqC2-6ORa, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Ra, -S (=0)2N(Ra)C(=0)0Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=0)Ra, -N(Ra)C (=0)0Ra, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalqC2-6NRaRa y -NRaalqC2-6ORa .
En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, R1 es alqCi_4 sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados de ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Ra, -0C (=0) NRaRa, -0C(=0)N(Ra) S (=0)2Ra> -OalqC2-6NRaRa, -OalqC2.6ORa, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N ( Ra) C (=0) Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0) 0Ra, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N ( Ra) S (=0) 2Ra, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalqC2_6NRaRa y -NRaalgC2-.6ORa . ' En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, R1 es alqC2-4 sustituido por -0Ra.
En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, R1 es ciclopropilo sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes ligado a alqCi-4, ligado a OalqCi-2, ligado a alqCi-20 o ligado a 0 de. enlace directo, independientemente seleccionados de halo', alqCi-6, haloalqCi-4, ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0C(=O)Ra, -0C (=0) NRaRa, -0C (=0) N (Ra) ? (=0) 2Ra, -OalqC2-6NRaRa, -OalqC2-6ORa, -SRa, . -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0R\ -S (=0) 2N ( Ra) C ( =0) NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N ( Ra) C (=0) 0Ra, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalqC2-6NRaRa y -NRaalqC2.6ORa; en donde los átomos de carbono disponibles del anillo están adicionalmente sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo o tioxo; y en donde el anillo está adicionalmente sustituido por 0 o 1 anillo monociclico de 5 o 6 miembros saturado que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, O y S, pero que contiene no más de un átomo O o S, sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alqCi- 6 , haloalqCi-4 y ciano.
En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, R1 es ciclopropilo .
En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, R1 es ciclopropilmetilo .
En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, X1 es N.
En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, X2 es N.
En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, X2 es C(R12).
En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, Y es N(R8).
En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, R1 es un anillo biciclico de 8, 9, 10 u 11 miembros o monociclico de 5, 6 o 7 miembros saturado, parcialmente saturado ' o insaturado de enlace directo que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, O y S, pero que contiene no más de un átomo O o S, sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alqCi-6, haloalqCi-4 , ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC (=0) Ra, -OC (=0) NRaRa, -OC (=0)N (Ra) S (=0) 2Ra, -OalqC2-6NRaRa, -OalqC2-6ORa, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Ra, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0) ORa, -N ( Ra ) C ( =0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, ' -N (Ra) S (=0) 2Ra, -N ( Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalqC2-6NRaRa y -NRaalqC2-60Ra, en donde los átomos de carbono disponibles del anillo están adicionalmente sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo o tioxo.
En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, R1 es un anillo monociclico de 6 miembros insaturado de enlace directo que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, pero que contiene no más de un átomo 0 o S, sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alqCi-6, haloalqCi-4, ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)0R , -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Ra, -0C (=0) NRaRa, -0C (=0)N (Ra) S (=0) 2R% -OalqC2-6NRaRa, -OalqC2.60Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0)2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N(Ra)C(=0)0Ra; -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalqC2-6NRaRa y -NRaalqC2-6ORa .
En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, R1 es fenilo, piridilo o pirimidinilo, todos los cuales están sustituidos por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alqCi-6, haloalqCi-4 , ciano,. nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Ra, -0C (=0) NRaRa, -0C (=0)N (Ra) S (=0)2Ra, -OalqC2-6NRaRa, -OalqC2-6ORa, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Ra, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N(Ra)C(=0)0Ra, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalqC2-6NRaRa y -NRaalqC2_6ORa .
En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, R1 es fenilo sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alqCi-6, haloalqCi-4, ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -OC(=0)Ra, -0C (=0) NRaRa, -0C (=0)N (Ra) S (=0)2Ra, -OalqC2-6NRaRa, -OalqC2.6ORa, -SRa, -S(=0)R , -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Ra, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Ra, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0) 0Ra, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalqC2-6NRaRa y -NRaalqC2-6ORa.
En otra modalidad, en. conjunto con las modalidades anterior y siguiente, R1 es fenilo, piridilo o pirimidinilo, todos los cuales están sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alqCi-6, y haloalqCi-4.
En otra modalidad, ' en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, R1 es fenilo que está sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alqCi-6, y haloalqCi-4.
En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, R2 es H.
En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, R3 se selecciona de H y halo.
En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, R3 se selecciona de halo, nitro, ciano, alqCi-4, 0alqCi_4, 0haloalqCi_4 , NHalqCi-4, N (alqCi-4) alqCi-4, haloalqCi-4, -C(=0)0Ra, ¦ -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Ra, -0C (=0) NRaRa, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2Ra, -OalqC2-6NRaRa, -OalqC2-6ORa, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Ra, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Ra, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0) 0Ra, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, -N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalqC2.5NRaRa y -NRaalqC2_6ORa .
En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, R5 es, independientemente, en cada caso, H, halo, alqCi^, y haloalqCi-4.
En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, un R5 es H y el otro R5 es alqCi-6.
En otra modalidad, · en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, un R5 es H y el otro R5 es metilo.
En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, un R5 es H y el otro R5 es (R) -metilo.
En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, un R5 es H y el otro R5 es (S) -metilo.
En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, R6 es NHR9.
En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, R7 es ciano.
En otra modalidad, ' en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, R7 y R8 juntos forman un puente -C=N- en donde el átomo de carbono está sustituido por H, halo, ciano, o un anillo monociclico de 5, 6 o 7 miembros saturado, parcialmente saturado © insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, pero que contiene no más de un O o S, en donde los átomos de carbono disponibles del anillo son sustituido por 0, 1 o 2 grupos oxo o tioxo, en donde el anillo es sustituido por 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de halo, alqCi-6, haloalqCi-4 , ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)ORa, -C (=0) NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Ra, -OC (=0) NRaRa, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2Ra, -OalqC2-6NRaRa, -OalqC2-5ORa, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Ra, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0) 0Ra, -N (Ra)C(=0)NRaRa, -N ( Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, -N (R ) S (=0) 2NRaRa, -NRaalqC2-5NRaRa y -NRaalqC2-6ORa .
En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, R7 y R9 juntos forman un puente -N=C- en donde el átomo de carbono está sustituido por H, halo, alqCi-6 haloalqCi-4, ciano, nitro, 0Ra, NRaRa, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa .
En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, R7 y R9. juntos forman un puente -N=C- en donde el átomo de carbono está sustituido por H o halo.
En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, la estructura tiene la fórmula general: En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, la estructura tiene la fórmula general: En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, la estructura tiene la fórmula general: En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, la estructura tiene la fórmula general: En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, la estructura tiene la fórmula general: En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, la estructura tiene la fórmula general: En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, la estructura tiene la fórmula general: En otra modalidad, en conjunto con las modalidades anterior y siguiente, la estructura tiene la fórmula general: Otro aspecto de la invención se refiere a un método para tratar trastornos o afecciones mediadas por PI3K.
En ciertas modalidades, el trastorno o afección mediada por PI3K se selecciona de artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, osteoartritis , artritis psoriática, psoriasis, enfermedades inflamatorias, y enfermedades autoinmunitarias . En otras modalidades, el trastorno o afección mediado por PI3K se selecciona de enfermedades cardiovasculares, ateroesclerosis, hipertensión, trombosis de vena profunda, apoplejía, infarto al miocardio, angina inestable, tromboembolismo, embolismo pulmonar, enfermedades tromboliticas , isquemia arterial aguda, oclusiones trombóticas periféricas, y enfermedad de la arteria coronaria. Todavía en otras modalidades, el trastorno o afección mediada por PI3K se selecciona de cáncer, cáncer de colon, glioblastoma, carcinoma endometrial, cáncer hepatocelular, cáncer pulmonar, melanoma, carcinoma de célula renal, carcinoma de tiroide, linfoma celular, trastornos linfoproliferativos, cáncer pulmonar de célula pequeña, carcinoma pulmonar de célula escamosa, glioma, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de ovarios, cáncer cervical, y leucemia. Aún en otra modalidad, el trastorno o afección mediado por PI3K se selecciona de diabetes tipo II. Todavía en otras modalidades, el trastorno o afección mediada por PI3K se selecciona de enfermedades respiratorias, bronquitis, asma, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. En ciertas modalidades, el sujeto es un humano.
Otro aspecto de la invención se refiere al tratamiento de artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, osteoartritis, artritis psoriática, psoriasis, enfermedades inflamatorias o enfermedades autoinmunitarias que comprenden la etapa de administrar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades de .arriba.
Otro aspecto de la invención se refiere al tratamiento de artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, osteoartritis, artritis psoriática, psoriasis, enfermedades inflamatorias y enfermedades autoinmunitarias, trastornos inflamatorios del intestino, trastornos inflamatorios del ojo, trastornos de la vejiga inestables o inflamatorios, dolencias de la piel con componentes inflamatorios, afecciones inflamatorias crónicas, enfermedades autoinmunitarias, lupus. eritematoso sistémico (SLE) , miastenia gravis, artritis reumatoide, encefalomielitis diseminada aguda, púrpura trombocitopénica idiopática, esclerosis múltiple, síndrome de Sjoegren y anemia hemolítica autoinmunitaria, afecciones alérgicas e hipersensibilidad, que comprenden la etapa de administrar un compuesto de acuerdo a cualquiera de las modalidades de arriba y enseguida .
Otro aspecto de la invención se refiere al tratamiento de cánceres que están mediados por, dependen de o asocian con actividad ????d, que comprende la etapa de administrar un compuesto de acuerdo a cualquiera de las modalidades de arriba y enseguida.
Otro aspecto de la invención se refiere al tratamiento de cánceres que son seleccionados de leucemia mieloide aguda, síndrome mielo-displástico, enfermedades mielo-proliferativas, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda de célula T, leucemia linfoblástica aguda de célula B, linfoma no Hodgkins, linfoma de célula B, tumores sólidos y cáncer de mama, que comprende la etapa de administrar un compuesto de acuerdo a cualquiera de las modalidades de arriba y enseguida.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades de arriba y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades de arriba como un medicamento.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades de arriba en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de artritis ¦ reumatoide, espondilitis anquilosante, osteoartritis , artritis psoriática, psoriasis, enfermedades inflamatorias, y enfermedades autoinmunitarias .
Los compuestos de esta invención pueden tener en general varios centros asimétricos y se representan en la forma de mezclas racémicas. Esta invención se pretende para abarcar mezclas racémicas, parcialmente mezclas racémicas y enantiómeros y diaestereómeros separados.
A menos que se especifique de otra manera, las siguientes definiciones aplican para términos formados en la especificación y reivindicaciones-: "alq Ca_p" significa un grupo alq que comprende un mínimo de átomos de carbono y un máximo de ß en una relación ramificada, cíclica o lineal o cualquier combinación de las tres, en donde a y ß representan enteros. Los grupos alq descritos en esta sección también pueden contener uno o dos enlaces dobles o triples. Los ejemplos de alq Ci_ 6 incluyen, pero no se limitan a lo siguiente: "Grupo benzo", solo o en combinación, significa que el radical divalente C4H4=, una representación del cual es -CH=CH-CH=CH- , que cuando se une vecinalmente a otro anillo forma un anillo tipo benceno -- por ejemplo tetrahidronaftileno, indol y similares.
Los términos "oxo" y "tioxo" representan los grupos =0 (como en carbonilo) y =S (como en tiocarbonilo) , respectivamente .
"Halo" o "halógeno" significan átomos de halógeno seleccionados de F, Cl, Br e I . "haloalq Cv-w" significa un grupo alq, como se describe arriba, en donde cualquier número --al menos uno-- de los átomos de hidrógeno unidos a la cadena alq se reemplaza por F, Cl, Br o I.
"Heterociclo" significa un anillo que comprende al menos uno átomo de carbono y al menos otro átomo seleccionado de N, 0 y S. Los ejemplos de heterociclos que pueden encontrarse en las reivindicaciones incluyen, pero no se limitan a, lo siguiente: "Átomos de nitrógeno disponibles" son aquellos átomos de nitrógeno que son parte de un heterociclo y se unen por dos enlaces sencillos (por ejemplo piperidina), dejando un enlace externo disponible para sustitución por, por ejemplo, H o CH3. "Sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal preparada por medios convencionales, y son bien conocidos por aquellos experimentados en la técnica. Las "sales farmacológicamente aceptables" incluyen sales básicas de ácidos orgánicos e inorgánicos, incluyendo pero no limitados a ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido rrietansulfónico, ácido etansulfónico, ácido málico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido maléico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fenilacético, ácido mandélico y similares. Cuando los compuestos de la invención .incluyen una función ácida tal como un grupo carboxi, entonces los pares de catión farmacéuticamente aceptables adecuados para el grupo carboxi son bien conocidos para aquellos experimentados en la técnica e incluyen cationes alcalinos, alcalinotérreos , de amonio, de amonio cuaternarios y similares. Para ejemplos adicionales de "sales farmacológicamente aceptables," ver infra y Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
"Saturado, parcialmente saturado o no saturado" incluye sustituyentes saturados con hidrógenos, sustituyentes completamente no saturados con hidrógenos y sustituyentes parcialmente saturados con hidrógenos.
"Grupo de partida" generalmente se refiere a grupos fácilmente desplazables por un nucleófilo, tal como una amina, un tiol o un nucleófilo de alcohol. Tales grupos de partida son bien conocidos en la técnica. Los ejemplos de tales grupos de partida incluyen, pero no se limitan a, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, haluros, triflatos, tosilatos y similares. Los grupos de partida preferidos se indican en la presente donde sean apropiados.
"Grupo protector" generalmente se refiere a grupos bien conocidos en la técnica que se usan para prevenir que grupos reactivos seleccionados, tales como carboxi, amino, idroxi, mercapto y similares, experimenten reacciones indeseadas, tales como nucleofilicas , electrofilicas, oxidación, reducción y similares. Los grupos protectores preferidos se indican en la presente donde sea apropiado. Los ejemplos de grupos protectores amino incluyen, pero no se limitan a, aralq, aralq sustituido, cicloalquenilalq y cicloalquenil alq sustituido, alilo, alilo sustituido, acilo, alcoxicarbonil, aralcoxicarbonilo, sililo y similares. Los ejemplos de aralq incluyen, pero no se limitan a, bencilo, orto-metilbencilo, tritilo y benchidrilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con halógeno, alq, alcoxi, hidroxi, nitro, acilamino, acilo y similares, y sales, tales como sales de fosfonio y amonio. ¦ Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, indanilo, antracenilo, 9- ( 9-fenilfluorenil ) , fenantrenilo, durenilo y similares. Los ejemplos de radicales cicloalquenilalq o cicloalquenilalq sustituido, preferiblemente tienen 6-10 átomos de carbono, .incluyen, pero no se limitan a, ciclohexenil metilo y similares. Los grupos acilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo adecuados incluyen benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, benzoilo, benzoilo sustituido, butirilo, acetilo, trifluoroacetilo, tricloro acetilo, ftaloilo y similares. Una mezcla de grupos protectores puede usarse para proteger el mismo grupo amino, tal como un grupo amino primario puede protegerse por tanto un grupo aralq como un grupo aralcoxicarbonilo. Los grupos protectores amino también pueden formar un anillo heterociclico con el nitrógeno al cual se unen, por ejemplo, 1, 2-bis (metilen) benceno, ftalimidilo, succinimidilo, maleimidilo y similares y donde estos grupos heterociclicos pueden incluir además anillos arilo y cicloalq contiguos. Además, los grupos heterociclicos pueden ser mono-, di o tri-sustituidos, tales como nitroftalimidilo . Los grupos amino también pueden protegerse contra reacciones indeseadas, tales como oxidación, aunque, la formación de una sal de adición, tal como clorhidrato, ácido toluensulfónico, ácido trifluoroacético y similares. Muchos de los grupos protectores amino también son adecuados para proteger grupos carboxi, hidroxi y mercapto. Por ejemplo, grupos aralq. Los grupos alq también son grupos adecuados para proteger grupos hidroxi y mercapto, tal como tert-butilo.
Los grupos protectores sililo son átomos de silicio opcionalmente sustituidos por uno o más grupos alq, arilo y aralq. Los grupos' protectores sililo adecuados incluyen, pero no se limitan a, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, tert-butildimeti1sililo, dimetilfenilsililo, 1, 2-bis (dimetilsilil) benceno, 1, 2-bis (dimetilsilil) etano y difenilmetilsililo . La sililación de los grupos amino proporciona grupos mono o di-sililamino. La sililación de compuestos de aminoalcohol puede llevar a un 'derivado de N, N, O-trisililo . La eliminación de la función sililo de una función de éter de sililo se realiza fácilmente por tratamiento con, por ejemplo, un reactivo de hidróxido de metal o fluoruro de amonio, ya sea como una etapa de reacción discreta o in situ durante una reacción con el grupo de alcohol. Los agentes de sililación adecuados son, por. ejemplo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de tert-butil-dimetilsililo, cloruro de fenildimetilsililo, cloruro de difenilmetilo sililo o sus productos de combinación con imidazol o DMF. Los métodos para sililación de aminas y eliminación de grupos protectores sililo son bien conocidos para aquellos experimentados en la técnica. Los métodos de preparación de estos derivados de amina de aminoácidos correspondientes, amidas de aminoácidos o ásteres de aminoácidos también son bien conocidos para aquellos experimentados en la técnica de química orgánica incluyendo aminoácido/éster de aminoácido o química de aminoalcohol .
Los grupos protectores se remueven bajo condiciones que no afectarán la porción restante de la molécula. Estos métodos son bien conocidos en la técnica e incluyen hidrólisis ácida, hidrogenólisis y similares. Un método preferido involucra eliminación de un grupo protector, tal como eliminación de un grupo . benciloxicarbonilo por hidrogenólisis que utiliza paladio en carbono en un sistema de solvente adecuado tal- como un alcohol, ácido acético, y similares o mezclas de los mismos. Un grupo protector t-butoxicarbonilo puede removerse utilizando un ácido orgánico o inorgánico, tal como HCl o ácido trifluoroacético, en un sistema de solvente adecuado, tal como dioxano o cloruro de metileno. La sal amino resultante puede fácilmente neutralizarse para proporcionar la amina libre. El grupo protector carboxi, tal como metilo, etilo, bencilo, tert-butilo, 4-metoxifenilmetilo y similares, puede removerse bajo condiciones de hidrólisis e hidrogenólisis bien conocidas para aquellos experimentados en la técnica.
Debe notarse que los compuestos de la invención pueden contener grupos que pueden existir en formas tautoméricas , tales como grupos cíclicos y de amidina y guanidina acíclicos, heteroátomo sustituido por grupos heteroarilo (Y' = 0, S, NR) , y similares, que se ilustran en los siguientes ej emplos : y aunque una forma, se nombra, describe, muestra y/o reivindica en la presente, todas las formas tautoméricas se pretenden para incluirse inherentemente en tal nombre, descripción, exhibición y/o reivindicación.
Los profármacos de los compuestos de esta invención también se contemplan por esta invención. Un profármaco es un compuesto activo o inactivo que se modifica químicamente a través de acción fisiológica in vivo, tal como hidrólisis, metabolismo y similares, en un compuesto de esta invención después de la administración del profármaco a un paciente. Lo idóneo y técnicas involucradas en hacer y usar profármacos son bien conocidos por aquellos experimentados en la técnica. Para una discusión general de profármacos que involucran ésteres ver Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) y Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985). Los ejemplos de un anión de carboxilato enmascarado incluyen una variedad de ésteres, tales cómo alq (por ejemplo, metilo, etilo), cicloalq (por ejemplo, ciclohexilo) , aralq (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo) , y alqcarboniloxialq (por ejemplo, pivaloiloximetilo) . Las aminas se han enmascarado como derivados sustituidos de arilcarboniloximetilo que se desdoblan por esterases in vivo liberando el fármaco libre y formaldehido (Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). También, los fármacos que contienen un grupo NH ácido, tales como imidazol, imida, indo! y similares, se han enmascarado con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)) . Los grupos hidroxi se han enmascarado como ésteres y éteres. EP 039,051 (Sloan y Little, 4/11/81) describe profármacos de ácido hidroxámicos de base Mannich, su preparación y uso.
La especificación y reivindicaciones contienen listado de especies usando el lenguaje "seleccionados de . . . y . . . " y "es . . . o . . . " (algunas veces referidos como grupos Markush) . Cuando este lenguaje se usa en esta solicitud, a menos que se establezca de otra manera significa incluir el grupo como un todo, o cualquiera de los miembros sencillos del mismo, o cualquiera de los subgrupos de los mismos. El uso de este lenguaje se meramente para propósitos de taquigrafía y no significa de ninguna manera limitar la eliminación de elementos o subgrupos individuales como sea necesario.
La presente invención también incluye compuestos etiquetados isotópicamente, que son idénticos a aquellos recitados en la presente, pero por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrada en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tal como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 160, 170, 31P, 32P, 35S, 18Fr 'y 36C1.
Los compuestos de la presente invención que contienen los isótopos antes mencionados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos etiquetados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los cuales los isótopos radioactivos tales como H y 14C se incorporan, son útiles en ensayos de distribució'n de tejido de sustrato y/o fármaco. Los isótopos tritiados, esto es, 3H, y carbono 14, esto es, 14C, se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, esto es, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de mayor estabilidad metabólica, por ejemplo vida media in vivo incrementada o requerimientos de dosificación reducidos y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente etiquetados de esta invención pueden generalmente prepararse al sustituir un reactivo isotópicamente etiquetado fácilmente disponible para un reactivo no isotópicamente etiquetado.
Experimental Se usan las siguientes abreviaturas AcOH - ácido acético glacial ac . - acuoso BINAP - 2,2' -bis (difenilfosfino) -1,1' -binaftilo conc - concentrado DC - diclorómetaño DIEA - N, N-diisopropiletilamina DMF - N, N-dimetilformamida DMS - sulfuro de dimetilo EDC-HC1 clorhidrato de N- ( 3-dimetilaminopropil ) -N' - etilcarbodiimida eqv. - equivalente Et20 - dietilo éter EtOAc - acetato de- etilo EtOH - alcohol etílico h - hora (s) min - minutos MeOH - alcohol metílico MsCl - cloruro de metansulfonilo NaOAc - acetato de sodio ta - temperatura ambiente sat - saturado TFA - ácido trifluoroacético THF - tetrahidrofurano General Los reactivos y solventes usados a continuación pueden obtenerse de fuentes comerciales. Los espectros 1H-RMN se registraron en los espectrómetros Bruker 400 MHz y 500 MHz RMN . Los picos importantes se tabulan en el orden: multiplicidad (s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; br s, singlete amplio), constantes de acoplamiento en hercios (Hz) y número de protones. Los resultados de espectrometría de masa se reportan como la relación de masa sobre carga, seguido por la abundancia relativa de cada ion (entre paréntesis ionización de Electrorocío (ESI)) se condujo el análisis de espectrometría de masa en un espectrómetro de masa de electrorocío Agilent 1100 series LC/MSD. Todos los compuestos pueden- analizarse en el modo ESI positivo usando acetonitrilo : agua con ácido fórmico al 0.1% como el solvente de suministro. Se llevó a cabo HPLC analítica de fase inversa usando un Agilent serie 1200 en columna Agilent Eclipse XDB-C18 5 um (4.6 x 150 itim) como la fase estacionaria y eluyendo con acetonitrilo : agua con TFA al 0.1%. Se llevó a cabo HPLC semi-prep de fase inversa usando un Agilent Serie 1100 en una columna Phenomenex Gemini™ 10 µ?? C18 (250 x 21.20 mm) como la fase estacionaria y eluyendo con acetonitrilo : H20 con TFA al 0.1%. Se llevó a 'cabo la cromatografía de fluido supercrítico semi-prep (SFC) usando un Thar 350 SFC con una columna Daicel™ AD-H (250 x 30 mm) como la fase estacianaria y eluyendo con metanol (NH3 20 mM) : CO2 como la fase móvil .
Procedimientos Gíenerales Preparación de (S) -bencilo 4-bromo-3-oxobutan-2-ilcarbamato (A) A A una solución de N- { (benciloxi) carbonil } L-alanina (20 g, 89.64 mmol) en THF (400 mL) a -20°C se agregó NMM (13.5 g, 133.2 mmol), seguido por cloroformiato de isobutilo (14.6 g, 107 mmol). Después de agitar durante 1.5 h a -20°C, esta mezcla se filtró completamente bajo enfriamiento y el filtrado se trató con solución de diazometano/Et20 en exceso recientemente preparada (preparada a partir de 30.0 g de N-metilo nitroso urea, 200 mL KOH al 40 %/100 mL Et20) con agitación hasta que persiste un color amarillo. La mezcla se permitió calentar hasta 0°C y la solución se calentó entonces hasta ta y se agitó por 1 h, volviendo a enfriar hasta 0°C y tratando con una solución de ' HBr (acuosa al 45%)/AcOH (1/1 (v/v) , 50 mL) por 30 minutos, la reacción se vigiló por CCD, después de completar la reacción, la masa de reacción se diluyó con EtOAc (500 mL) y agua (200 mL) . La fase orgánica se separó, se lava con agua, secó sobre Na2S04, filtró y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando hexanos/EtOAc (2:1) como eluyente para dar el producto deseado (S)-bencilo 4-bromo-3-oxobutan-2-ilcarbamato: :H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.35-7.38 (m, 5H) , 55.4 (bs, 1H) , 55.0-5.1 (s, 2H) , 54.6-4.7 (q, 1H) , 54.01-4.09 (q, 2H) , 51.41-1.43 (d, 3 H) ; LC- S (ESI) m/z 300.11 [M+H (79Br)]+ y 302.12 [M+H (81Br)] + Preparación de 4-amino-6-cloro-5-pirimidincarbonitrilo (B) 4 , 6-Dicloro-5-pirimidincarbaldehído Una mezcla de DMF (-64 mL) y POCl3 (200 mL) a 0°C se agitó por 1 h, trató' con 4 , 6-pirimidindiol (50.0 g, 446 mmol) , y agitó por 0.5 h a ta, y luego a reflujo por 3 h. Los volátiles se removieron bajo presión reducida, y el residuo se vació en ag.ua con hielo y extrajo seis veces con Et20. La fase orgánica se lavó con NaHC03 sat. ac. y agua, secó sobre Na2S04, concentró, y cristalizó (EtOAc-éter de petróleo) para dar 4 , 6-dicloro-5-pirimidincarbaldehído; LC-MS (ESI) m/z 177 [ +H]+. , 6-Dicloro-5-p±rimidincarbaldehido ox ma Una mezcla de 4 , 6-diclo.ro-5-pirimidincarbaldehído (8.00 g, 44.8 mmol), NaOAc (3.7g, 1.0 eq) y NH20H.HC1 (3.1 g, 1.0 eq) en EtOH (320 mL) se agitó a ta por 2 h. La mezcla de reacción se filtró, concentró y purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (cargado seco, primero DCM luego DCM/EtOAc, 1/9) para dar' 4 , 6-dicloro-5-pirimidincarbaldehído oxima como un sólido blanco. , 6-Dicloro-5-pirimidincarbonitrilo La , 6-Dicloro-5-pirimidincarbaldehído oxima (8 g) se disolvió en CHC13 (40 mL) y trató con SOCl2 (6 mL) por 2 h a ta. El solvente se removió y el residuo se trituró con DCM (5 mL) para dar un sólido blanco, el cual se filtró y lavó con DCM (5 mL) . El filtrado se concentró bajo presión reducida y purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (cargado seco, · DCM/hexano, 3/1) para dar un sólido blanco . Los dos sólidos se combinaron proporcionar 4,6-dicloro-5-pirimidincarbonitrilo . 4-Amino-6-cloro-5-pirimidincarbonitrilo (B) El sólido blanco, , 6-dicloro-5-pirimidincarbonitrilo (5.82 g, 33.5 mmol) se disolvió en THF (66.9 mL) en un matraz de fondo redondo de 500 mL y gas de amoniaco (0.570 g, 33.5 mmol) se burbujeó a través de este por 3 min cada 10 min por min con agitación precipitado blanco (cloruro amonio) se formó. El . precipitado se filtró y lavó con THF (100 mL) . Al filtrado se agregó gel de sílice y concentró bajo presión reducida. La mezcla se purificó por cromatografía de columna' en una columna Redi-Sep de 120 g usando un gradiente de 0 hasta 100% de EtOAc en hexano durante 27 min y luego 100% isocrático de EtOAc en hexano por 20 min como eluyente para dar 4-amino-6-cloropirimidin-5-carbonitrilo como un sólido blanco opaco. El sólido blanco opaco se suspendió en EtOAc-hexano (1:1, 20 mL) , filtró, lavó con EtOAc-hexano (1:1, 30 mL) , y secó para dar 4-amino-6-cloro-5-pirimidincarbonitrilo (B) como un sólido blanco: ½ RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.91 - 8.77 (3 H, m) ; LC-MS (ESI) m/z 154.9 [ +H]+.
Procedimiento General C para Análogos de Imidazopiridina Etapa Cl. Síntesis de C-2. Una mezcla de 4-bromo-3-oxobutan-2-ilcarbamato de (S)-bencilo (23.32 mmol) y C-1 (23.32 mmol) en EtOH se calentó hasta reflujo durante la noche. Después de completar la reacción, la mezcla se enfrió hasta ta. El EtOH se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución de NaHC03 sat. ac, secó sobre Na2SO,j, filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (malla 100-200) usando gradiente 0 hasta 8 % de eOH en DCM como eluyente para dar C-2.
Etapa C2. Síntesis de C-3. A una solución de C-2 (12.11 mmol) en acetonitrilo se agregó N-yodosuccinimida (12.11 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta. Después de completar la reacción por CCD, la mezcla se diluyó con agua y extrajo, con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución de NaHC03 sat. ac, secó sobre Na2S04, filtró y concentró. El residuo crudo obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (malla 100-200) usando gradiente 0 hasta 50 % de EtOAc en hexano como eluyente para dar C-3 como un sólido.
Etapa C3a. Acoplamiento Stille. Síntesis de G- . Una mezcla de C-3 (1 eqv. ) , reactivo de estaño (1.2 eqv.), y Pd(PPh3)4 (0.1 eqv.) en 1,4-Dioxano se agitó a 110°C durante la noche. Después de completar la reacción por CCD, la mezcla de reacción se enfrió hasta ta, y concentró bajo presión reducida para dar un líquido de tono café. El líquido de tono café se purificó usando un Biotage Companion™ con 100 g de columna de gel de sílice y eluyendo con gradiente 0 hasta 40 % de EtOAc en hexano para dar C-4 como un sólido.
Etapa C3b. reacción Suzuki. Síntesis de C-4. Una mezcla de ácido borónico (0.854 mmol), C-3 (0.569 mmol), Pd(Ph3P)4 (0.028 mmol), y Na2C03 (1.138 mmol) en acetonitrilo-agua (3:1) se calentó a 100°C por 2 h. La mezcla de reacción se dividió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se separó, secó con a2S0 , filtró y concentró. El residuo se disolvió en DCM y cargó sobre un cartucho de gel de sílice. El compuesto se purificó por cromatografía de columna en una columna de 12 g de Redi-SepTM usando gradiente 0 hasta 70% de EtOAc en hexano como eluyente. Las fracciones deseadas se combinaron y concentraron para proporcionar un residuo de color ámbar pegajoso, C-4.
Etapa C . Síntesis de C-5.
La mezcla del C-4 (1.16 mmol) y DMS (0.4 mL en TFA (1.6 mL) ) se agitó a ta durante la noche. Después de completar la reacción, de acuerdo con CCD, la mezcla se concentró bajo vacío, se disolvió en EtOAc (100 mL), y lavó con solución de NaHC03 sat. ac. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , filtró y concentró para proporcionar el producto crudo C-6, el cual se llevó en crudo sin purificación para la siguiente etapa Etapa C5. Síntesis de C-6.
Una mezcla de 4 -amino-6-cloropirimidin-5-carbonitrilo (B) (1.0 eqv.), C-5 (1.0 eqv.) y DIEA (3.0 eqv. ) en n-butanol se agitó a 110°C durante la noche. La reacción se vigiló por CCD, después de completar la reacción la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando gradiente 0 hasta 10 % de ' MeOH en DCM como eluyente para dar Procedimiento General D para Análogos de Benzimidazol Etapa DI. Síntesis de D-2. Una mezcla de D-l (16.02 mmol) y anilina sustituida (16.02 mmol) se agitó a 130 °C. Después de 92 h, la mezcla se enfrió hasta ta y un sólido negro se formó. La mezcla que contiene el sólido negro se disolvió en DCM (50 mL) y lavó con solución de NaHCC>3 sat . ac. (30 mL x 1) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, filtró y concentró bajo .presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en una columna de 120 g de Redi-SepTM usando gradiente 0 hasta 50% de EtOAc en hexano durante 27 min y luego isocrático al 50% de EtOAc en hexano por 27 min como eluyente para dar D-2.
Etapa D2. Síntesis de D-3. Una mezcla de D-2 (2.80 mmol) y dihidrato de cloruro de estaño (II) (14.00 mmol) en EtOAc (18.67 mL) se calentó bajo reflujo con agitación. Después de 5 h, la mezcla se enfrió hasta ta, y vació en solución de NaOH acuosa 10 M .(50 mL) . La mezcla se extrajo con EtOAc (50 mL x 2) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mL x 2 ) y salmuera (50 mL x 1), secaron sobre Mg2S04, filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en columna 40 g de Redi-Sep™ usando gradiente 0 hasta 20% de EtOAc en hexano durante 14 min y luego isocrático al 20% de EtOAc en hexano por 14 min como eluyente para dar D-3.
Etapa D3. Síntesis de D-4. A una solución a -10 °C (baño de NaCl-hielo) de Boc-L-Ala-OH (0.965 g, 5.10 mmol) y N-metilmorfolina (0.589 mL, 5.35 mmol) en DCM (12.75 mL) se agregó cloroformiato de isobutilo (0.667 mL, 5.10 mmol). La mezcla incolora turbia resultante se agitó a -10 °C. Después de 1 h, una solución de D-3 (2.55 mmol) en DCM (12.75 mL) se agregó a la mezcla. La mezcla resultante se agitó a -10°C por 40 min, luego se permitió calentar hasta ta. Después de 24 h, solución de NH4CI sat. ac. (50 mL) se agregó a la mezcla y la capa orgánica se separa. La mezcla acuosa se extrajo con DCM (50 mL x 1) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO^, filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar un sólido rosa. El sólido rosa se purificó por cromatografía de columna en una columna 40 g de Redi-Sep™ usando gradiente 0 hasta 20% de EtOAc en hexano durante 14 min, luego isocrático al 20% de EtOAC en hexano por 14 min, luego gradiente 20 hasta 50% de EtOAc en hexano durante 14 min, y luego isocrático al 50% de EtOAC en hexano por 14 min como eluyente para dar D-4.
Etapa D . Síntesis de D-5a o D-5b. Una solución de D-4 (2.485 mmol) en AcOH (8.28 mL) se calentó a 100°C con agitación. Después de 92 h, la mezcla se enfrió hasta ta y vació en DCM (50 mL) y solución de NaHC03 sat. ac. (50 mL) . La capa acuosa se separó. La capa orgánica se lavó con solución de NaHC03 sat. ac. (50 mL x 1), se lava con agua (50 mL x 1) y salmuera (50 mL xl), secó sobre MgS04, filtró y concentró bajo presión reducida para dar D-5a o D-5b. La epimerización se presenta durante la ciclización, y el grupo protector Boc se escindió y la amina libre se volvió a proteger con grupo acetilo durante la reacción para dar D-5b.
Etapa D5a. Síntesis de D-6. Una solución de D-5a (2.117 mmol) y HC1 2 N (16.94 mL, 33.9 mmol) se calentó a 100 °C. Después de 22 h, la mezcla se enfrió hasta ta. La mezcla acuosa ácida se · lavó con DCM (30 mL x 2) para remover impurezas orgánicas y luego se hace básico hasta ~ pH 10 con NaOH 10 N (3.5 mL) , extrajo con DCM (50 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mL x 1) , salmuera (100 mL x 1) , y secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar D-6. El producto crudo D-6 se llevó sin purificación a la siguiente etapa.
Etapa D5b. Síntesis de D-6. A una mezcla de D-5b (1.589 mmol) en DCM (10.59 mL) se agregó gota a gota TFA (138 mmol) a ta con agitación. La mezcla de reacción se vuelve transparente y la solución se agitó a ta. por 1.5 h. La mezcla se concentró entonces bajo presión reducida para dar un jarabe amarillo. El jarabe se disolvió en DCM (50 mL) , lavó con solución de NaHC03 sat. ac. (50 mL x 1) , agua (50 mL x 1), salmuera (50 mL x 1), secó sobre MgSÜ4, filtró y concentró bajo presión reducida para dar D-6. El producto crudo D-6 se llevó en ' crudo sin purificación para la siguiente etapa Etapa D6. Síntesis de D-7. Una mezcla de 4-amino-6-cloropirimidin-5-carbonitrilo (B) (0.257 g, 1.662 mmol), D-6 (1.662 mmol), y DIEA¦ (0.868 mL, 4.99 mmol) en n-butanol (16.62 mL) se agitó a 120 °C. Después de 24 h, el calor se removió y se deja a ta. Después de enfriar, la mezcla se concentró bajo presión reducida para dar un sólido café, el cual se suspendió en agua (50 mL) , sonicó, filtró, y se lava con agua (100 mL) para dar un sólido color marrón. El sólido color marrón se suspendió en EtOAc-hexano (1:4, 20 mL) , filtró, lavó con EtOAc-hexano (1:4, 20 mL) , y secó para dar D-7 como una mezcla racémica.
Ejemplo 1: Preparación de 4-amino-6- ( (1- (6-fluoro-1- (3-(metilsulfonil) fenil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- (( (IR) -1- (6-fluoro-1- (3- (metilsulfonil) fenil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo , y 4-amino-6- (( (1S) -1- (6-fluoro-1- (3-(me ilsulfonil) fenil) -lH-benziini dazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo 5-Fluoro-N- (3- (metilsulfonil) fenil) -2-ni roanilina Preparado de acuerdo con la Etapa DI en el Procedimiento General D usando 2 , -difluoronitrobenceno (0.571 mL, 5.20 mmol) y 3- (metilsulfonil ) anilina (0.891 g, 5.20 mmol) para dar 5-fluoro-N- (3- (metilsulfonil) fenil) -2-nitroanilina como un sólido amarillo brillante: 1R RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.65 (1 H, s), 8.25 (1 H, dd, J=9.6, 6.1 Hz), 7.85 - 7.89 (1 H , m) , 7.64 - 7.75 (3 H , m) , 6.98 (1 H, dd, J=11.4, 2.6 Hz) , 6.79 - 6.87 (1 H, m) , 3.24 (3 H, s) ; LC-MS (ESI) m/z 311.0 [M+H] +- 5-Fluoro-Nl- (3- (metilsülfonil) fenil) bencen-1 , 2-diamina Preparado de acuerdo con la Etapa D2 en el Procedimiento General D usando 5-fluoro-N- ( 3- (metilsülfonil ) fenil ) -2-nitroanilina (0.805 g, 2.59 mmol) para dar 5-fluoro-Nl- ( 3-(metilsulfonil) fenil) encen-1, 2-diamina como un jarabe incoloro: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.82 (1 H, s) , 7.36 - 7.43 (1 H, m) , 7.18 - 7.25 (2 H, m) , 7.01 (1 H, ddd, J=8.2, 2.2, 1.1 Hz) , 6.83 - 6.89 (1 H, m) , 6.71 - 6.79 (2 H, m) , 4.71 (2 H, s), 3.14 (3 H, s) ; LC-MS (ESI) m/z 281.0 [M+H]+ 1- (4-fluoro-2- (3- (metilsülfonil) fenilamino) fenilamino) -1-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo Preparado de acuerdo con la Etapa D3 en el Procedímiento General D usando 5-fluoro-Nl- ( 3- (metilsulfonil ) fenil ) bencen- 1, 2-diamina para dar 1- (4-fluoro-2- (3- (metilsulfonil) - fenilamino) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S)-tert- Butilo como un sólido: ?? RMN (500 MHz , DMSO-d ) d ppm 9.40 (1 H, s), 7.86 (1 H, s), 7.48 (2 H, q, J=8.0 Hz), 7.40 (1 H, br. s.), 7.35 (1 H, d, J=l .3 Hz), 7.23 (1 H, d, J=7.8 Hz) , 7.13 (1 H, d, J=6.4 Hz) , 7.09 (1 H, dd, J=10.5, 2.7 Hz) , 6.87 (1 H, td, J=8.2, 1.5 Hz), 4.05 - 4.11 (1 H, m) , 3.16 (3 H, s), 1.35 (9 H, s), 1.16 - 1.21 (3 H, m) ; LC- S (ESI) modo positivo m/z 452.1 [M+H]+ y modo negativo m/z 450.1 [M-H]". N- (1- (6-Fluoro-l- (3- (metilsulfonil) fenil) -1H- benzo [d] midazol-2-il) etil) acetamida Preparado de acuerdo con la Etapa D4 en el Procedímiento General D usando 1- (4-fluoro-2- (3- (metilsulfonil) fenilamino) - fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de ( S ) -tert-But ilo (0.9788 g, 2.168 mmol) para dar N- (1- (6-fluoro-l- (3-• (metilsulfonil) fenil) -??-benzo [d] imidazol-2-il ) etil) acetamida como un sólido rosa: XH RMN (400' MHz, DMSO-d6) d ppm 8.40 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.07 - 8.14 (1 H, m) , 8.04 (1 H, br . s.), 7.89 (2 H, d, J=4.5 Hz), 7.75 (1 H, dd, J=8.8, 4.9 Hz) , 7.15 (1 H, ddd, J=9.9, 8.9, 2.5 Hz) , 7.01 (1 H, dd, J=9.0, 2.3 Hz), 4.98 - 5.13 (1 H, m) , 3.'32 (3 -H, s) , 1.59 (3 H, s) , 1.45 (3 H , d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 376.0 [M+H]+ La epimerización se presenta durante la ciclización. 1- (6-Fluoro-l- (3- (metilsulfonil) fenil) -IH-benzo [d] imidazol-2-11) etanamina Preparado de acuerdo con la Etapa D5a en el Procedimiento General D usando (S) -N- ( 1- ( 6-fluoro-1- (3-(metilsulfonil ) fenil) -IH-benzo [d] imidazol-2-il ) etil) acetamida (0.6713 g, 1.788 mmol) para dar 1- ( 6-fluoro-1- ( 3-(metilsulfonil ) fenil) -??-benzo [d] imidazol-2-il ) etanamina como un sólido blanco: XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.16 - 8.20 (1 H, m) , 8.09 - 8.15 (1 H, m) , 7.97 - 8.03 (1 H, m) , 7.89 -7.95 (1 H, m) , 7.71 (l.H, dd, J=8.8, 4.9 Hz) , 7.12 (1 H, ddd, J=10.0, 8.8, 2.5 Hz) , 7.01 (1 H, dd, J=9.0, 2.3 Hz) , 3.96 (1 H, q, J=6.7 Hz), 3.35 (3 H, s) , 1.95 (2 H, br . s.), 1.36 (3 H, d, J=6.7 Hz); LC-MS (ESI) m/z 334.0 [M+H]+ -Amino-6- ( (-1- (6-fluoro-1- (3- (metilsulfonil) fenil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Preparado de acuerdo con la Etapa D6 en el Proeedimiento General D usando (S) -1- ( 6-fluoro-1- (3- (metilsulfonil) fenil) -??-benzo [d] imidazol-2-il ) etanamina (0.2992 g, 0.897 mmol) para dar 4-amino-6- ( 1- ( 6-fluoro-1- ( 3- (metilsulfonil ) fenil) -??-benzo [d] imidazol-2-il) etilamino) pirimidin-5-carbonitrilo como un sólido color marrón: 1ti RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 8.14 (1 H, t, J=1.9 Hz), 8.03 (1 H, dt, J=7.8, 1.4 Hz) , 7.87 - 7.96 (1 H, m) , 7.84 (1 H, s), 7.72 - 7.83 (3 H, m) , 7.09 -7.25 (3 H, m) , 6.97 (1 H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 5.50 (1 H, quin, J=7.0 Hz) , 3.26 (3 H, s) , 1.55 (3 H, d, J=6.8 Hz) ; LC-MS (ESI) m/z 452.0 [M+H]+. 4-Amino-6- ( ( (IR) -1- (6-fluoro-1- (3- (metilsulfonil) fenil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, y 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (6-fluoro-1- (3- (metilsulfonil) fenil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo La mezcla racémica (190.63 irig) se separó en columna AD-H usando SFC Preparativa para dar dos fracciones: Primer pico en columna OD-H: (R) -4-amino-6- ( 1- ( 6-fluoro-1- (3- (metilsulfonil) fenil) -??-benzo [d] imidazol-2-il) -etilamino) pirimidin-5-carbonitrilo como un sólido amarillo ligero: ½ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.14 (1 H, t, J=2.0 Hz), 8.03 (1 H, ddd, J=8.0, 1.3, 1.1 Hz) , 7.91 (1 H, d, J=7.2 Hz), 7.84 (1 H, s), 7.80 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.71 - 7.78 (2 H, m) , 7.08 - 7.25 (3 H, m) , 6.97 (1 H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 5.45 - 5.55 (1 H, m) , 3.26 (3 H, s) , 1.55 (3 H, d, J=6.8 Hz) ; LC-MS (ESI) m/z 452.0 [M+H]+.
Segundo pico en columna OD-H: (S) -4-amino-6- (1- (6-fluoro-1- (3- (metilsulfonil ) fenil ) -??-benzo [d] imidazol-2-il) -etilamino) pirimidin-5-carbonitrilo como un sólido amarillo ligero: XH RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 8.14 (1 H, t, J=1.9 Hz), 8.00 - 8.05 (1 H," m) , 7.91 (1 H, d, J=l .4 Hz), 7.84 (1 H, S), 7.80 (1 H, t, J=7.9 Hz) , 7.72 - 7.78 (2 H, m) , 7.10 -7.24 (3 H, m) , 6.97 (1 H, dd, J=8.7, 2.4 Hz) , 5.50 (1 H, qd, J=6.9, 6.7 Hz), 3.26 (3 H, s), 1.55 (3 H, d, J=6.8 Hz) ; LC-MS (ESI) m/z 452.0 [M+H]+.
Ejemplo 2: Preparación de 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (6-fluoro-3- (3- (metilsulfonil) fenil) imidazo [1 ,2-a]piridin-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Preparado de acuerdo con el Procedimiento General C para dar 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (6-fluoro-3- (3- (metilsulfonil) fenil) -imidazo [1, 2-a] piridin-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo: XH R N (400 MHz , MeOH-d4) d ppm 8.31 (s, 1 H) 8.13 - 8.16 (m, 1 H) 8.07 - 8.11 (m, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.87 - 7.90 (m, 1 H) 7.79 - 7.85 (m, 1 H) 7.62 - 7.67 (m, 1 H) 7.34 - 7.41 (m, 1 H) 5.61 (q, J=7.30 Hz, 1 H) 3.21 (s, 3 H) 1.63 (d, J=7.04 Hz, 3 H) ; LC- S (ESI) m/z 452.0 [M+H]+.
Ejemplo 3: Preparación de 4-amino-6- ( (1- (5-fluoro-l- (3-(metilsulfañil) fenil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (5-fluoro-l- (3- (metilsulfañil) fenil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, y 4-amino-6- (( (1S) -1- (5-fluoro-l- (3- (metilsulfañil) fenil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo 5-Fluoro-N- (3- (metiltio) fenil) -2-nitroanilina Preparado de acuerdo con la Etapa DI en el Procedímiento General D usando 1 , 4-difluoro-2-nitrobenceno (3.251 g, 20.43 mmol) y 3- (metiltio) anilina (2.52 mL, 20.43 mmol) para dar 5-fluoro-N- (3- (metiltio) fenil) -2-nitroanilina como un sólido anaranjado: XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 9.17 (1 H, s) , 7.93 (1 H, dd, J=9.2, 3.1 Hz), 7.49 (1 H, ddd, J=9.4, 7.5, 3.2 Hz), 7.25 - 7.34 (2 H, m) , 7.17 (1 H, t, J=2.0 Hz) , 7.01 - 7.07 (2 H, m) , 2.47 (.3 H, s ) LC-MS (ESI) m/z 277.0 [M-H] ~ . -Fluoro-NI- (3- (metiltio) fenil) bencen-1 ,2-diamina Preparado de acuerdo con la Etapa D2 en el Procedímiento General D usando 4-fluoro-N- (3- (metiltio) fenil) -2-nitroanilina (1.7261 g, 6.20 mmol) para dar 4-fluoro-Nl- ( 3- (metiltio) fenil ) encen-1 , 2-diamina como un sólido en forma de jarabe anaranjado: 1ti RMN' (400· MHz, DMS0-d6) d ppm 7.13 (1 H, s), 7.03 (1 H, t, J=7.9 Hz), 6.93 (1 H, dd, J=8.4, 6.3 Hz) , 6.46 - 6.55 (3 H , m) , 6.37 (1 H, ddd, J=8.1, 2.2, 1.0 Hz) , 6.31 (1 H, td, J=8.5, 2.9 Hz), 5.08 (2 H, s) , 2.38 (3 H, s) ; LC-MS (ESI) m/z 249.1 [M+H]+. 1- (5-fluoro-2- (3- (metiltio) fenilamino) fenilamino) -1-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo Preparado de acuerdo con la Etapa D3 en el Procedimiento General D usando 4-fluoro-Nl- (3- (metiltio) fenil) bencen-1, 2-diamina (1.0765 g, 4.34 mmol) para dar 1- ( 5-fluoro-2- ( 3-(metiltio) fenilamino) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo como un sólido en forma de jarabe blanco opaco: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.31 (1 H, br . s.), 7.76 (1 H, dd, J=10.9, 2.2 Hz) , 7.34 (1 H, s), 7.15 - 7.26 (2 H, m) , 7.08 (1 H, t, J=l .9 Hz), 6.95 (1 H, td, J=8.5, 3.0 Hz) , 6.60 - 6.66 (1 H, m) , 6.57 (1 H, br. s.), 6.42 - 6.49 (1 H, m) , 4.06 - 4.15 (1 H, m, J=1.3, 7.0, 6.9, 6.9 Hz), 2.38 (3 H, s), 1.33 (9 H, s), 1.12 - 1.19 (3 H, m) ; LC-MS (ESI) m/z 420.1 [M+H]+. 1- (5-fluoro-1- (3- (metiltio) fenil) -lH-benzo [d] imidazol-2-il) -etilcarbamato de tert-Butilo Preparado de acuerdo con la Etapa D4 en el Procedimiento General D usando 1- ( 5-fluoro-2- ( 3- (metiltio ) fenilamino) -fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo (1.6781 g, 4.00 mmol para dar 1- ( 5-fluoro-1- ( 3- (metiltio) -fenil) -??-benzo [d] imidázol-2-il) etilcarbamato de tert-Butilo como un sólido blanco opaco: "? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.48 - 7.57 (2 H, m) , 7.39 - 7.46 (2 H, m) , 7.36 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.26 ( 1 ' H , d, J=7.8 Hz), 7.02 - 7.10 (2 H, m) , 4.79 (1 H, dq, J=7.1, 6.9 Hz), 2.52 (3 H, s), 1.38 (3 H, d, J=6.1 Hz), 1.29 (9 H, s); LC-MS (ESI) m/z 402.1 [M+H] + . La epimerización se presenta durante la ciclización. 1- (5-Fluoro-l- (3- (metiltio) fenil) -??-benzo [d] imidazol-2-il) -etanamina Procedimiento General D usando 1- (5-fluoro-1- ( 3- (metiltio) -fenil) -??-benzo [d] imidazol-2-il) etilcarbamato de tert-Butilo (0.2878 g, 0.717 mmol) para dar 1- ( 5-fluoro-1- ( 3- (metiltio) -fenil )' -??-benzo [d] imidazol-2-il ) etanamina como un jarabe amarillo ligero: H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.56 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.43 - 7.52 (3 H, m) , 7.33 (1 H, d, J=7.6 Hz) , 7.02 - 7.14 (2 H, m) , 3.95 (1 H, q, J=6.7 Hz) , 2.53 (3 H, s) , 1.96 (2 H, s), 1.34 (3 H, .d, J=6.7 Hz); LC-MS (ESI) m/z 302.0 [M+H]+. El jarabe amarillo ligero se llevó en crudo sin purificación para la siguiente etapa 4-Amino-6- ( (1- (5-fluoro-1- (3- (metilsulfañil) fenil) -1H-benzimidazol-2-il)N-etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Preparado de acuerdo con la Etapa D6 en el Procedimiento General D usando 1- (5-fluoro-1- (3- (metiltio) fenil) -1H-benzo [d] imidazol-2-il ) etahamina (0.1816 g, 0.603 mmol) da 4-amino-6- (1- (5-fluoro-l- (3- (metiltio) fenil) -??-benzo [d] -imidazol-2-il ) etilamino) pirimidin-5-carbonitrilo como un sólido blanco opaco: !H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.86 (1 H, s), 7.68 (1 H, d, J=7.4 Hz) , 7.54 (1 H, ddd, J=9.6, 2.2, 0.8 Hz), 7.44 (1 H, t, =7.9 Hz), 7.39 (1 H, t, J=l .9 Hz) , 7.32 (1 H, d, J=8.2 Hz) , 7.24 - 7.28 (1 H, m) , 7.03 - 7.22 (4 H, m) , 5.54 (1 H, t, J=6.7 Hz), 2.48 (3 H, s) , 1.52 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 420.1 [M+H]+. 4-Amino-6- ( ( (IR) -1- (5-fluoro-1- (3- (metilsulfanil) fenil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) ami.no) -5-pirimidincarbonitrilo y 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (5-fluoro-1- (3- (metilsulfanil) enil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo La mezcla racémica (127.49 mg) se separó en columna IA usando SFC Preparativa para dar dos fracciones: Primer pico en columna IA: (R) -4-amino-6- (1- (5-fluoro-l- (3- (metiltio) fenil) -??-benzo [d] im.idazol-2-il ) etilamino) -pirimidin-5-carbonitrilo como un sólido color marrón: ½ RMN (400 MHz , DMSO-de) d ppm 7.86 (1 H, s) , 7.69 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.55 (1 H, ddd, J=9.7, 2.1, 0.8 Hz), 7.44 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.39 (1 H, t, J=1.9 Hz) , 7.32 (1 H, d, J=7. Hz) , 7.26 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.17 (2 H,' br. s.), 7.04 - 7.12 (2 H, m) , 5.49 - 5.59 (1 H, m) , 2.48 (3 H, s) , 1.52 (3 H, d, J=6.7 Hz) ; LC-MS (ESI) m/z 420.1 [M+H]+.
Segundo pico en columna IA: (S) -4-amino-6- (1- (5-fluoro-1- (3- (metiltio) fenil) -lH-benzo [d] imidazol-2-il ) etilamino) -pirimidin-5-carbonitrilo como un sólido color marrón: ½ RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 7.86 (1 H, s), 7.69 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.55 (1 H, ddd, J=9.6, 2.1, 0.7 Hz) , 7.44 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.39 (1 H, t, J=1.8 Hz) , 7.32 (1 H, d, J=7. Hz) , 7.26 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.17 (2 H, br . s.), 7.04 - 7.12 (2 H, m) , 5.50 - 5.59 (1 H, m) , 2.48 (3 H, s) , 1.52 (3 H, d, J=6.7 Hz) ; LC-MS (ESI) m/z 420.1 [M+H]+.
Ejemplo 4: Preparación de 4-amino-6- ( (-1- (5-fluoro-1- (3-(metilsulfonil) fenil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo , 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (5-fluoro-1- (3- (metilsulfonil) fenil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, y 4-amino-6- (( (1S) -1- (5-fluoro-1- (3-(metilsulfonil) fenil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo 1- (5-fluoro-1- (3- (me ilsulfonil) fenil) -lH-bénzo [d] imidazol-2-il) etilcarbamato de tert-Bu ilo A una mezcla de 1- (5-fluoro-1- (3- (metiltio) fenil) -1H-benzo [d] imidazol-2-il ) etilcarbamato de tert-Butilo (0.7397 g, 1.842 mmol) en THF (13.82 mL) y agua (4.61 mL) se agregó oxona (2.83 g, 4.61 mmol) y la mezcla se agitó a ta. Después de 3 h, agua (50 mL) se agregó a la mezcla, y extrajo con DCM (50 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04, filtraron, concentraron bajo presión reducida para dar un sólido blanco, el Cual se purificó por cromatografía de columna en una columna 24 g de Redi-Sep™ Gold usando gradiente 0 hasta 50% de EtOAc en hexano durante 5 min y luego isocrático al 50% de EtOAC por 20 min como eluyente para dar 1- (5-fluoro-1- (3- (metilsulfonil ) fenil) -1H-benzo [d] imidazol-2-il) etilcarbamato de tert-Butilo como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.05 - 8.15 (2 H, m) , 7.90 (2 H, d, J= .9 Hz) , 7.56 (1 H, dd, J=9.5, 2.2 Hz), 7.35 (1 H, d, J=8.0- Hz) , 7.06 - 7.18 (2 H, m) , 4.82 -4.95 (1 H, m) , 3.33 (3 H, s) , 1.44 (3 H, d, J=6.8 Hz), 1.23 (9 H, s); LC-MS (ESI) m/z 434.0 [M+H]+. 1- (5-Fluoro-l- (3- (metilsulfonil) fenil) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) etanamina Preparado de acuerdo con la Etapa D5b en el Procedimiento General D usando 1- (5-fluoro-l- (3- (metilsulfonil) fenil) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) etilcarbamato de tert-Butilo (0.6889 g, 1.589 mmol) para dar 1- ( 5-fluoro-1- (3- (metilsulfonil) fenil) -IH-benzo [d] imidazol-2-il ) etanamina como sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.18 (1 H, t, J=l.l Hz), 8.11 - 8.15 (1 H, m) , 7.98 - 8.03 (1 H, m) , 7.93 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.53 (1 H, dd, J=9.7, 2.4 Hz) , 7.13 - 7.19 (1 H, m) , 7.05·- 7.12 (1 H, m) , 3.96 (1 H, q, J=6.7 Hz), 3.35 (3 H, s), 1.98 (2 H, s), 1.37 (3 H, d, J=6.7 Hz) ; LC-MS (ESI) m/z 334.0 [M+H] + . El sólido blanco se llevó en crudo sin purificación para la siguiente etapa 4-Amino-6- ( (-1- (5-fluoro-l- (3- (metilsulfonil) fenil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Preparado de acuerdo con la Etapa D6 en el Procedimiento General D usando 1- (5-fluoro-l- (3- (metilsulfonil) fenil) -1H-benzo [d] imidazol-2-il ) etanamina (0.4657 g, 1.397 mmol) para dar un sólido café. El sólido café se suspendió en EtOAc-hexano (1:4, 10 mL) , filtró, lavó con EtOAc-hexano (1:4, 20 mL) , y secó para dar -amino-6- ( ( -1- ( 5-fluoro-1- ( 3-(metilsulfonil) fenil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5- pirimidincarbonitrilo como un sólido color marrón: ½ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.15 (1 H, t, J=l .9 Hz), 8.04 (1 H, dt, J=7.8, 1.4 Hz), 7.93 .(1 H, d, J=7.4 Hz), 7.75 - 7.87 (3 H, m) , 7.58 (1 H, dt, J=9.2, 1.3 Hz) , 7.06 - 7.27 (4 H, m) , 5.50 (1 H, qd, J=6.9, 6.7 Hz), 3.26 (3 H, s), 1.56 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 452.0 [M+H]+.
-Amino-6- ( ( (IR) -1- (5-fluoro-1- (3- (metilsulfonil) fenil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo y 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (5- luoro-1- (3- (metilsul onil) fenil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo La mezcla racémica (367.3 mg) se separó en columna AD-H usando SFC Preparativa para dar dos fracciones: Primer pico en columna AD-H: (R) -4-amino-6- (1- (5-fluoro-1- (3- (metilsulfonil) fenil) -??-benzo [d] imidazol-2-il ) -etilamino) pirimidin-5-carbonitrilo como un sólido café: 1ñ RMN (400 MHz, DMSO~d5) d ppm 8.15 (1 H, t, J=l .9 Hz), 8.04 (1 H, dt, J=7.9, 1.4 Hz), 7.92 (1 H, d, J=7.0 Hz) , 7.74 - 7.86 (3 H, m) , 7.55 - 7.60 (1 H, m) , 7.07 - 7.26 (4 H, m) , 5.50 (1 H, qd, J=7.0, 6.8 Hz), 3.26 (3 H, s), 1.56 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC- S (ESI) m/z 452.0 [M+H]+.
Segundo pico en columna AD-H : ( S ) -4-amino-6- ( 1- ( 5-fluoro-l-(3-(metilsulfonil) fenil) -lH-benzo [d] imidazol-2-il ) -etilamino) pirimidin-5-carbonitrilo como un sólido café: 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 8.15 (1 H, t, J=1.9 Hz) , 8.01 -8.06 (1 H, ra), 7.92 (1 H, d, J=7.6 Hz) , 7.74 - 7.86 (3 H, m) , 7.54 - 7.60 (1 H, m) , 7.05 - 7.27 (4 H, m) , 5.50 (1 H, quin, c7=6.8 Hz), 3.26 (3 H, s), 1.56 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 452.0 [M+H]+.
Ejemplo 5: Preparación de 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (3- (3 , 5-difluorofenil) -6-fluoroimidazo [1 , 2-a]piridin-2-il) etil) -amino) -5-pirimidincarbonitrilo Preparado de acuerdo con el Procedimiento General C para dar 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (3- (3, 5-difluorofenil) -6-fluoroimidazo [l,2-a]piridin-2-il)etil) amino) -5- pirimidincarbonitrilo: 1ñ RMN (400 MHz, MeOH-d4) d ppm 8.40 - 8.47 (m, 1 H) 8.01 (s,.l H) 7.88 - 7.94 (m, 1 H) 7.79 - 7.86 (m, 1 H) 7.20 - 7.33 (m, 3 H) 5.68 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 1.71 (d, J=7.24 Hz, 3 H); LC-MS (ESI) 410.0 [M+H]+.
Ejemplo 6: Preparación de -amino-6- ( ( (1S) -1- (6-fluoro-3- (4- fluorofenil) imidazo [1 ,2-a]piridin-2-il) etil) amino) -5- pirimidincarbonitrilo Preparado de acuerdo con el Procedimiento General C para dar 4-amino-6- ('( (1S) -1- (6-fluoro-3- (4-fluorofenil) - imidazo [l,2-a]piridin-2-il)etil) amino) -5- pirimidincarbonitrilo: 1ti RMN (400 MHz , MeOH-d4) d ppm 8.00 - 8.05 (m, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.59 - 7.64 (m, 1 H) 7.50 - 7.57 (m, 2 H) 7.27 - 7.36 (m, 3 H) 5.58 (q, J=7.04 Hz, 1 H) 1.61 (d, J=6.85 Hz, 3 H) ; LC-MS (ESI) 392.2 [M+H]+.
Ejemplo 7: Preparación de 4-amino-6- ( (-1- (1- (3 , 5- difluorofenil) -6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5- pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (1- (3,5- difluorofenil) -6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5- pirimidincarbonitrilo, y 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (3,5-di luorofenil) -6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo N- (3,5-Difluorofenil) -5-fluoro-2-nitroanilina Preparado de acuerdo con la Etapa DI en el Procedimiento General D usando .2 , 4-difluoronitrobenceno (1.757 mL, 16.02 mmol) y 3, 5-difluoroanilina (2.069 g, 16.02 mmol) para dar N- ( 3 , 5-difluorofenil ) -5-fluoro-2-nitroanilina como un sólido anaranjado: ?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.48 (1 H, s) , 8.23 (1 H, dd, J=9.4, 6.1 Hz), 7.05 - 7.17 (3 H, m) , 6.99 (1 H, tt, J=9.4, 2.3 Hz), 6.84 - 6.91 (1 H, m) ; LC-MS (ESI) m/z 267.0 [M-H]~ · Ni- (3 , 5-Difluorofenil) -5-fluorobencen-l , 2-diamina Preparado de acuerdo con la Etapa D2 en el Procedimiento General D usando N- ( 3 ,.5-difluorofenil ) -5-fluoro-2-nitroanilina (0.7511 g, 2.80 mmol) para dar NI- ( 3 , 5-difluoro-fenil ) -5-fluorobencen-l, 2-diamina como un jarabe amarillo ligero: ½ RMN (400 MHz , DMSO-de) d ppm 7.85 (1 H, s) , 6.85 (1 H, dd, J=10.0, 2.3 Hz) , 6.72 - 6.81 (2 H, m) , 6.41 (1 H, tt, J=9.4, 2.3 Hz), 6.24 - 6.33 (2 H, m) , 4.71 (2 H, s) ; LC-MS (ESI) m/z 239.1 [M+H]+. 1- (2- (3 , 5-difluorofenilamino) - -fluorofenilamino) -1-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo Preparado de acuerdo con la Etapa D3 en el Procedimiento General D usando NI- (3, 5-difluorofenil) -5-fluorobencen-1, 2-diamina (0.6074 g, 2.55 mmol) para dar l-(2-(3,5-difluorofenilamino) -4-fluorofenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de ( S) -tert-Butilo como un sólido blanco: ½ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.41 (1 H, br. s.), 7.87 (1 H, br. s.), 7.50 (1 H, dd, J=8.6, 6.5 Hz), 7.07 - 7.20 (2 H, m) , 6.87 - 6.96 (1 H, m) , 6.43 - 6.62 (3 H, m) , 3.95 - 4.13 (1 H, m) , 1.37 (9 H, s), 1.17 (3 H, d, J=l .0 Hz); LC-MS (ESI) m/z 410.2 [M+H]+.
N- (1- (1- (3 , 5-Difluorofenil) -6- luoro-lH-benzo [d] imidazol-2-11) etil) acetamida Preparado de acuerdo con la Etapa D4 en el Procedimiento General D usando 1- (2- (3, 5-difluorofenilamino) -4-fluorofenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S)-tert-Butilo (1.0173 g, 2.485 mmol) para dar N- (1- (1- (3, 5-difluorofenil ) -6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etil) -acetamida como un sólido café: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.38 (1 H, d, J=7.4 Hz) , 7.72 (l. H, dd, J=8.8, 4.9 Hz), 7.51 (1 H, tt, J=9.5, 2.3 Hz), 7.41 (2 H, dd, J=7.9, 1.7 Hz), 7.13 (1 H, ddd, J=9.8, 8.8, .2.5 Hz), 7.03 - 7.09 (1 H, m) , 5.07 (1 H, qd, J=7.1, 6.8 Hz), 1.64 (3 H, s), 1.44 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 334.1 [M+H]+. La epimerización se presenta durante la ciclización. 1- (1- (3 , 5-Difluorofenil) -6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2 etanamina Preparado de acuerdo con la Etapa D5a en el Procedimiento General D usando N- (1- (1- (3, 5-difluorofenil ) -6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il ) etil ) acetamida (0.7057 g, 2.117 mmol) para dar 1- ( 1- (3, 5-difluorofenil) -6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il ) étanamina como un sólido rosa: 1H RMN (400 MHz , DMSO-ds) d ppm 7.69 (1 H, dd, =8.8, 4.9 Hz), 7.49 - 7.58 (3 H, m) , 7.04 - 7.15 (2 H, m) , 4.01 (1 H, q, J=6.6 Hz), 1.95 (2 H, br. s.), 1.36 (3 Hf d, J=6.5 Hz) ; LC-MS (ESI) m/z 292.0 [M+H]+. El sólido rosa se llevó en crudo sin purificación . 4-Amino-6- ( (-1- (1- (3 , 5-difluorofenil) -6-fluoro-lH-benzixnidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Preparado de acuerdo con la Etapa D6 en el Procedimiento General D usando 1- ( 1- ( 3 , 5-difluorofenil ) -6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etanamina (0.4841 g, 1.662 mmol) para dar 4-Amino-6- ( '(-1- ( 1- ( 3 , 5-difluorofenil ) -6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido color marrón: XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.87 (1 H, s), 7.68 - 7.77 - (2 H, m) , 7.29 - 7.41 (3 H, m) , 7.09 -7.25 (3 H, m) , 7.05 (1 H, dd, J=9.0, 2.3 Hz), 5.59 - 5.70 (1 H, m) , 1.56 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC- S (ESI) m/z 410.0 [M+H]+. 4-Amino-6- ( ( (IR) -1- (1- (3 , 5-difluorofenil) -6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo y 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (3, 5-difluorofenil) -6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo La mezcla racémica .(471 mg) se separó en columna IA usando SFC Preparativa para dar dos fracciones: Primer pico en columna IA y segundo pico en columna OD- H: 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (1- (3, 5-difluorofenil) -6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido blanco opaco: XH R N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.87 (1 H, s) , 7.68 - 7.78 (2 H, m) , 7.29 - 7.40 (3 H, m) , 7.09 -7.25 (3 H, m) , 7.05 (1 H , dd, J=8.9, 2.4 Hz), 5.60 - 5.69 (1 H, m, J=T.l, 7.1, 6.9, 6.7 Hz), 1.56 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 410.0 [M+H]+.
Segundo pico en columna IA y primer pico en columna OD-H: 4 -amino- 6- ( ( (1S) -1- ( 1- ( 3 , 5-difluorofenil ) -6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il ) etil ) amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido blanco opaco: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.87 (1 H, s), 7.68 - 7.78 (2 H, m) , 7.29 - 7.40 (3 H, m) , 7.09 -7.24 (3 H, m) , 7.05 (1 H, · dd, J=8.9, 2.4 Hz) , 5.59 - 5.69 (1 H, m) , 1.56 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 410.0 [M+H]+. Ejemplo 8: Síntesis de 4-amino-6- ( ( (8-cloro-3-fenilimidazo [1 , 2-a]piridin-2-il)metil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo 3-Bromo-8-cloro-2- (clorometil) imidazo [1 , 2-a]piridina Se agregó acetonitrilo (8.5 mi) a la 8-cloro-2-( clorometil ) imidazo [ 1 , 2-a ] piridina (341 mg, 1.7 mmol) . La N-bromosuccinimida (302 mg, 1.7 mL) se agregó y la mezcla se agitó a ta hasta estar completa. La mezcla de reacción se dividió con EtOAc y solución de NaHC03 sat. ac. La capa orgánica se secó con Na2S04, filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se tomó en DCM y purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice de 23 g usando 0 hasta 70% gradiente de EtOAc en hexano. Las fracciones deseadas se combinaron y concentraron bajo presión reducida para dar 3-bromo-8-cloro-2- (clorometil) imidazo [1, 2-a] piridina como un sólido cristalino blanco. 2- ( (3-Bromo-8-cloroimidazo [1 , 2-a]piridin-2-il)metil) -isoindolin-1 , 3-diona El DMF (4.6 mi) se agregó a una mezcla de 3-bromo-8-cloro-2- (clorometil) imidazo [1, 2-a] piridina (258 mg, 0.922 mmol), ftalimida (136 mg, 0.922 mmol) y 2C03 (55.6 pL, 0.922 mmol) . La reacción se calentó a 80 °C. Después de que la reacción se completó, la mezcla se dividió inicialmente entre EtOAc y agua, pero el producto no se disuelve rápidamente. El producto se colectó por filtración de la mezcla para dar 2- ( ( 3-bromo-8-cloroimidazo [1, 2-a] piridin-2-il ) metil) -isoindolin-1 , 3-diona como un sólido blanco. (8-Cloro-3-fenilimidazo[l,2-a]piridin-2-il)metanamina La 2- ( ( 3-Bromo-8~cloroimidazo [l,2-a]piridin-2-il) meti isoindolin-1 , 3-diona se acopló con ácido fenil borónico acuerdo con Etapa C3b en el Procedimiento General C. La hidrólisis parcial de la ftalimida se observó bajo las condiciones de reacción. El intermediario crudo se trató con DCM y TFA por una semana. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y purificó por HPLC semi-prep de fase inversa. Las fracciones que contiene el producto deseado se liofilizaron . El liofilizado se dividió con solución de NaHC03 sat. ac. y EtOAc. La capa ac. se extrajo tres veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SC>4, filtraron y concéntraron bajo presión reducida para dar ( 8-cloro-3-fenilimidazo [ 1 , 2-a] piridin-2-il ) metanamina . 4-Amino-6- ( ( (8-cloro-3- enilimidazo [1,2-a]piridin-2-il) -metil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo El 4-Amino-6-( ( ( 8-cloro-3-fenilimidazo [ 1 , 2-a] piridin-2-il ) metil ) amino) -5-pirimidincarbonitrilo se preparó a partir de ( 8-cloro-3-fenilimidazo [1, 2-a]piridin-2-il)metanamina de acuerdo con la Etapa C5 en el Procedimiento General C: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.69 (d, J=5.38 Hz, 2 H) 6.88 (t, J=7.09 Hz, 1 H) 7.18 (br. s., 2 H) 7.47 - 7.51 (m, 2 H) 7.53 - 7.59 (m, 2 H) 7.59 - 7.65 (m, 3 H) 7.92 (s, 1 H) 8.15 (dd, J=7.09, 0.98 Hz, 1 H) ; LC-MS (ESI) m/z 376.1 [M+H]+.
Ejemplo 9: Preparación de 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (3- (4-clorofenil) -6-fluoroimidazo [1 , 2-a]piridin-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Preparado de acuerdo, con el Procedimiento General C para dar 4-amino-6- ( ( (lS)-l-(3- ( 4-clorofenil) -6-fluoroimidazo [1,2— a] piridin-2-il) etil ) ami'no) -5-pirimidincarbonitrilo : 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) : d 8.2(m,lH), 7.9(s,lH), 7.71-7.74 (m, 1H) , 7.6(s,4H), 7.3-7.4 (m, 1H) , 7.2(bs,2H), 6.9(d,lH), 5.4(m,lH), 1.5(d,3H); LC-MS (ESI) m/z 407.11 [M+H]+.
Ejemplo 10: Preparación de 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (6-fluoro-3- (2-(metilsulfonil) fenil) imidazo [1 , 2-a]piridin-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Preparado de acuerdo con el Procedimiento General C incluyendo oxidación de oxona entre Etapa C3a y Etapa C4 para dar el 4-amino-6- (( (1S) -1- ( 6-fluoro-3- (2- (metilsulfonil ) -fenil ) imidazo [l,2-a]piridin-2-il)etil) amino ) -5-pirimidincarbonitrilo como una mezcla de atropisómeros que pudieran separarse en columna Chiralpak™ OJ usando SFC Preparativa para dar dos fracciones: Primer pico en columna OJ: XH RMN (500 MHz, MeO -d4) b ppm 8.18 - 8.23 (1 H, m) , 7.75 - 7.82 (3 H, m) , 7.68 - 7.71 (1 H, m) , 7.64 (1 H, dd, J=9.9, 5.0 Hz) , 7.52 - 7.55 (1 H, m) , 7.35 (1 H, ddd, J=10.0, 7.9, 2.3 Hz), 5.65 (1 H, q, J=7.0 Hz), 2.92 (3 H, s), 1.65 (3 H, d, J=6.8 Hz) ; Primer pico en columna OJ: 1ti RMN (500 MHz, MeOH-d ) d ppm 8.25 - 8.30 (1 H, 'm), 7.88 (1 H, s), 7.76 - 7.82 (1 H, m) , 7.59 - 7.69 (3 H, m) , 7.37 (1 H, ddd, J=10.0, 7.9, 2.4 Hz), 7.25 (1 H, dd, J=7.6, 1.2 Hz) , 5.58 (1 H, q, J=7.1 Hz) , 2.87 (3 H, s), 1.70 (3 H, d, J=7.1 Hz) ; LC-MS (ESI) m/z 452.0 [M+H]+.
Ejemplo 11: Preparación de 4-amino-6- ( (-1- (6-fluoro-1- (4-fluorofenil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (6-fluoro-1- (4-fluorofenil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, y 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (6-fluoro-1- (4-fluorofenil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo 5-Fluoro-N- (4-fluorofenil) -2-nitroanilina Preparado de acuerdo con la Etapa DI en el Procedimiento General D usando 2, -difluoronitrobenceno (2.068 mL, 18.86 mmol) y 4-fluoroanilina (1.811 mL, 18.86 mmol) para dar 5-fluoro-N- ( -fluorofenil ) -2-nitroanilina como un sólido anaranjado: XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.56 (1 H, s), 8.24 (1 H, dd, J=9.5, 6.2 Hz), 7.36 - 7.44 (2 H, m) , 7.25 -7.33 (2 H, m) , 6.67 - 6.74 (1 H, m) , 6.64 (1 H, dd, J=11.8, 2.6 Hz); LC-MS (ESI) m/z 251.1 [M+H]+ . 5-Fluoro-Nl- (4-fluorofenil)bencen-1 , 2-d amina Preparado de acuerdo con la Etapa D2 en el Procedímiento General D usando 5-fluoro-N- ( 4-fluorofenil) -2-nitroanilina (3.7432 g, 14.96 mol) para dar 5-fluoro-Nl- (4-fluorofenil) -bencen-1 , 2-diamina como un jarabe café: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d&) d ppm 7.18 (1 H, s), 6.98 - 7.07 (2 H, m) , 6.81 -6.90 (2 H, m) , 6.65 - 6.76 (2 H, m) , 6.54 - 6.62 (1 H, m) , 4.61 (2 H, s); LC-MS (ESI) m/z 221.1 [M+H]+. 1- (4-fluoro-2- (4-fluorofenilamino) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) - (9H-Fluoren-9-il)metilo A una solución a -10°C (baño de NaCl-hielo) de Fmoc-L-Ala-OH (4.45 g, 14.30 mmol) y N-metilmorfolina (1.573 mL, 14.30 mmol) en DCM (34.1 mL) se agregó cloroformiato de isobutilo (1.782 mL, 13.62 mmol). La mezcla incolora turbia resultante se agitó a -10°C por 30 min. A la mezcla se le agregó entonces una solución de 5-fluoro-Nl- ( 4-fluorofenil ) -bencen-l,2-diamina (1.500 g, 6.81 mmol) en DC (12.75 mL) . La mezcla resultante se agitó a -10°C por 1 h, a lo cual la mezcla fría se agregó solución sat. ac. De NH C1 (100 mL) . El precipitado se colectó por filtración y se lava con agua (100 mL) para dar ( S )-( 9H-fluoren-9-il ) metilo 1- ( 4-fluoro-2-( 4-fluorofenilamino) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato como un sólido blanco opaco: ½ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.42 (1 H, s), 7.89 (2 H, d, J=7.6 Hz), 7.63 - 7.78 (3 H, m) , 7.22 - 7.46 (6 H, m) , 6.96 - 7.14 (4 H, m) , 6.83 (1 H, dd, J=11.2, 2.7 Hz), 6.67 -(1 H, td, J=8.5, 2.8 Hz) , 4.11 - 4.33 (4 H, m) , 1.28 (3 H, d, J=l .0 Hz); LC-MS (ESI) m/z 514.2 [ +H]+. El sólido blanco opaco se llevó en crudo sin purificación.
(S) - (9H-Fluoren-9-il)metilo 1- (6-fluoro-l- (4-fluorofenil) -1H-benzo [d] imidazol-2-il)etilcarbamato Una mezcla heterogénea de (S )-( 9H-fluoren-9-il ) metilo 1- (4-fluoro-2- ( 4-fluorofenilamino) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato (3.500 g, 6.82 mmol) en ácido acético (45.4 mL) se calentó a 100°C con agitación. Después de 26 h, la mezcla se enfrió hasta ta y vació en DCM (100 mL) y solución de NaHC03 sat. ac. (100 mL) . La capa ac. se removió y la capa orgánica se lavó con solución de NaHC03 sat. ac. (100 mL x 1), agua (100 mL x 1) y salmuera (100 mL xl), secó sobre MgS04, filtró y concentró bajo presión reducida para dar el l-(6-fluoro-l- ( 4-fluorofenil) -??-benzo [d] imidazol-2-il) -etilcarbamato de ( S )-( 9H-fluoren-9-il ) metilo como un jarabe café oscuro: LC-MS (ESI) m/z' 496.1 [M+H]+. La epimerización se presenta durante la ciclización y el jarabe café oscuro se llevó en crudo sin purificación adicional. 1- (6-Fluoro-l- (4-fluorofenil) -lH-benzo [d] imidazol-2-il) -etanamina A una solución de ( 9H-fluoren-9-il ) metilo 1- ( 6-fluoro-1- (4-fluorofenil) -??-benzo [d] imidazol-2-il) etilcarbamato (3.38 g, 6.82 mmol) en DCM (34.1 mL) se agregó piperidina (0.809 mL, 8.19 mmol) y la mezcla se agitó a ta. Después de 4 días, la mezcla se concentró bajo presión reducida para dar un sólido café. El sólido café se purificó por cromatografía de columna en una columna Redi-Sep de 120 g usando un gradiente de 0 hasta 100% de DCM : MeOH : NH4OH (89:9:1) en DCM durante 27 min y luego isocrático al 100% de DCM: MeOH :NH4OH (89:9:1) por 5 min como eluyente para dar 1- (6-fluoro-1- (4-fluorofenil) -??-benzo [d] imidazol-2-il ) etanamina durante tres etapas como un sólido en forma de jarabe rosa. ·½ RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 7.67 (3 H, td, J=8.8, 5.0 Hz) , 7.48 (2 H, t, J=8.8 Hz) , 7.09 (1 H, ddd, J=9.8, 8.8, 2.5 Hz), 5.88 (1 H, dd, J=9.0, 2.3 Hz), 3.93 (1 H, q, J=6.8 Hz), 1.92 (2 H, br. s.), 1.33 (3 H, d, J=6.7 Hz); LC-MS ' (ESI ) m/z 274.0 [M+H] + . 4-Amino-6- ( (-1- (6-fluoro-1- (4-fluorofenil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirinrí di ncarbonitrilo Preparado de acuerdo con la Etapa D6 en el Procedímiento General D usando 1- ( 6-fluoro-1- ( 4-fluorofenil ) -1H-benzo [d] imidazol-2-il ) etanamina (0.8570 g, 3.14 mmol) para dar el 4-Amino-6- ( (-1- (6-fluoro-l- (4-fluorofenil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido blanco opaco: 2H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.86 (1 H, s), 7.72 (1 H, dd, J=8.8, 4.9 Hz) , 7.67 (1 H, d, J=7.2 Hz), 7.54 - 7.63 (2 H, m) , 7.36 (2 H, t, J=8.8 Hz) , 7.19 (2 H, br. s.), 7.10 (1 H, ddd, J=9.8, 8.9, 2.4 Hz), 6.86 (1 H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 5.46 (1 H, quin, J=6.9 Hz) , 1.52 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ES.I) m/z 392.0 [M+H]+. 4-Amino-6- ( ( (IR) -1- (6-fluoro-1- ( -fluorofenil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo y 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (6-fluoro-l- ( -fluorofenil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo La mezcla racérfiica (953.8 mg) se separó en columna AD-H usando SFC Preparativa para dar dos fracciones: Primer pico en columna SFC AD-H y segundo pico en columna analitica AD-H: 4 -Amino-.6- ((( IR) -1- ( 6-fluoro-1- ( 4-fluorofenil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido blanco opaco: ½ RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 7.86 (1 H, s), 7.72 (1 H, dd, J-=8.8, 4.9 Hz), 7.67 (1 H, d, J=7. Hz), 7.54 - 7.63 (2 H, m) , 7.36 (2 H, t, J=8.8 Hz), 7.19 (2 H, br. s.), 7.10 (1 H, ddd, J=9.9, 8.9, 2.5 Hz), 6.86 (1 H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 5.46 (1 H, quin, J=6.9 Hz) , 1.52 (3 H, d, J=6.8 Hz) ; LC-MS (ESI) m/z 392.0 [M+H]+.
Segundo pico en columna SFC AD-H y Primer pico en columna analitica AD-H: 4-Amino-6- (( (1S) -1- (6-fluoro-1- (4-fluorofenil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido blanco opaco: ½ RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 7.86 (1 H, s), 7.72 (1 H, dd, J=8.8, 4.9 Hz), 7.67 (1 H, d, J=7.2 Hz) , 7.55 - 7.63 (2 H, m) , 7.36 (2 H, t, J=8.8 Hz), 7.19 (2 H, br. s.), 7.10 (1 H, ddd, J=9.7, 8.9, 2.5 Hz), 6.86 (1 H, dd, J=8.9, 2.4 Hz) , 5.46 (1 H, quin, J=6.9 Hz), 1.52 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 392.0 [M+H]+.
Ejemplo 12: Preparación de 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (6-fluoro-3- (2-piridinil) midazo [l,2-a]piridin-2-il)etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Preparado de acuerdo con el Procedimiento General C para dar 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (6-fluoro-3- (2-piridinil) imidazo [1, 2-a] piridin-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido blanco: 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d ppm 9.1 (d,lH), 8.8 (d,lH), 8.0(m,2H), 7.7-7.8 (m, 2H) , 7.5(m, 2H) , 7.3(bs, 2H) , 6.8(m, 1H) , 5.7(m, 1H) , 1.49(d, 3H) : LC-MS (ESI) m/z 374.14 [M+H]+.
Ejemplo 13: Preparación de 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (3- (3-cloro-5-fluorofen l) -6-fluoro m dazo [1 , 2-a]piridin-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Preparado de acuerdo con el Procedimiento General C para dar 4-amino-6- ( ( ( 1S ) -1- ( 3- ( 3-cloro-5-fluorofenil ) -6-fluoroimidazo [1, 2-a] piridin-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.4(d,lH), 7.9(s,lH), 7.71-7.74(m,lH), 7.4-7.5 (m, H) , 7.3(bs, 2H) , 7.0(d, 1H) , 5.4 (m, 1H) , 1.5(d, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 425.12 [M+H]+.
Ejemplo 14 : Preparación de 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (3- (4-clorofenil) imidazo [1 , 2-a]piridin-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Preparado de acuerdo con el Procedimiento General C para dar 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (3- ( 4 -clorofenil ) imidazo [ 1 , 2-a] piridin-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo: H RMN (400 MHz , DMSO-d6) : .(400 MHz, DMSO-d6) : <5 8.16(d,lH), 7.9(s,lH), 7.57-7.67 (m,5H) , 7.3(dd, 1H) , 7.2(bs, 2H) , 6.8 (m, 2H), 5.4 (m, 1H) , 1.4 (d, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 389.12 [M+H]+. Ejemplo 15: Preparación de -amino-6- ( (-1- (6-fluoro-l- (3- (2-piridinil) enil) -lH-benzimi dazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (6-fluoro-l- (3- (2-piridinil) fenil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo , y 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (6-fluoro-l- (3- (2-piridinil) fenil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo 4-Amino-6- ( (-1- (6-fluoro-l- (3- (2-piridinil) fenil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Preparado de acuerdo con el Procedimiento General D para dar 4-amino-6- ( (-1- (6-fluoro-l- (3- (2-piridinil) fenil) -1H-benzimidazol-2-il ) etil ) amino) -5-pirimidincarbonitrilo : 1H RMN (400 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 8.70 (1 H, d, J=4.5 Hz), 8.17 (2 H, d, J=7.6 Hz), 7.98 (1 H, s) , 7.65 - 7.84 (4 H, m) , 7.48 (1 H, d, J=7.4 Hz) , 7.30 (1 H, ddd, J=6.7, 4.9, 1.7 Hz) , 7.02 - 7.10 (1 H, m) , 6.87 (1 H, dd, J=8.4, 2.3 Hz) , 6.23 (1 H, d, J=7.8 Hz), 5.63 (1 H, quin, J=7.1 Hz), 5.37 (2 H, br. s.), 1.62 (3 H, d, J=6.8 Hz) ; LC- S (ESI) m/z 451.33 [M+H]+. 4-Amino-6- ( ( (IR) -1- (6-fluoro-1- (3- (2-piridinil) fenil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo y 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (6-fluoro-1- (3- (2-piridinil) fenil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo La mezcla racémica (29 mg) se separó en columna AD-H usando SFC Preparativa para dar dos fracciones: Primer pico en columna SFC AD-H y Segundo pico en columna Chiralpak™ AD-H: 4-Amino-6- ((( IR) -1- ( 6-fluoro-1- ( 3- (2-piridinil) fenil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitril'o como un sólido blanco opaco: ½ RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.70 (1 H, d, J=4.5 Hz) , 8.17 (2 H, d, J=7.6 Hz), 7.98 (1 H, s) , 7.65 - 7.84 (4 H, m) , 7.48 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.30 (1 H, ddd,.J=6.7, 4.9, 1.7 Hz) , 7.02 - 7.10 (1 H, m) , 6.87 (1 H, dd, J=8.4, 2.3 Hz), 6.23 (1 H, d, J=7.8 Hz), 5.63 (1 H, quin, J=7.1 Hz) , 5.37 (2 H, br. s.), 1.62 (3 H, d, J=6.8 Hz) ; LC-MS (ESI) m/z 451.1 [M+H]+.
Segundo pico en columna SFC AD-H y Primer pico en columna Chiralpak™ AD-H: 4-amino-6- ( ( ( 1S) -1- ( 6-fluoro-1- (3-(2-piridinil) fenil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido blanco opaco: RMN (400 Hz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.70 (1 H, d, J=4.7 Hz), 8.17 (2 H, d, J=7.6 Hz), 7.98 (1 H, s) , 7.66 - 7.84 (4 H, m) , 7.48 (1 H, d, J=7.2 Hz), 7.30 (1 H, ddd, J=6.7, 4.9, 1.7 Hz) , 7.06 (1 H, td, J=9.2, 2.3 Hz), 6.87 (1 H, dd, J=8.6, 2.3 Hz), 6.24 (1 H, d, J=1.6 Hz) , 5.63 (1 H, quin, J=7.0 Hz), 5.38 (2 H, br. s.), 1.62 (3 H, d, J=6.8 Hz) ; LC-MS (ESI) m/z 451.1 [M+H]+.
Ejemplo 16 : Preparación . de 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (6-fluoro-1-fenil-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo 1- (6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etilcarbamato de (S) -tert-Butilo El Boc-L-Ala-OH (3.00 g, 15.86 mmol) y 3, -diamino-l-fluorobenceno (2.00 g, 15.86 mmol) se mezclaron en piridina (52.9 mL) . El EDC-HC1 (9.12 g, 47.6 mmol) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lava con agua, HC1 1.0 N y salmuera. La capa orgánica se secó con Na2SC>4, filtró y concentró. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna en una columna de 120 g de Redi-Sep™ usando un gradiente de 0 hasta 100% de EtOAc en hexano como eluyente. Las fracciones deseadas se combinaron y concentraron bajo presión reducida para dar el intermediario de amida crudo. La amida se disolvió en AcOH (26.9 mL) y calentó en un baño de aceite a 70°C por alrededor de 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y neutralizó cuidadosamente con aq. K2CO3. La capa orgánica se lavó con NaCl, secó con Na2S04, y filtró. El filtrado se concentró hasta secarse para proporcionar el 1- ( 6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il ) -etilcarbamato de (S) -tert-Butilo: ?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.23 (1 H, br. s.), 7.15 - 7.61 (3 H, m) , 6.98 (1 H, t, J=8.5 Hz), 4.78 - 4.89 (1 H, m) , 1.46 (3 H, d, J=7.0 Hz) , 1.40 (9 H, s) ; LC-MS (ESI) m/z 280.1 [ +H]+. 1- (6-fluoro-1-fenil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etilcarbamato de (S) -tert-Butilo y 1- (5-fluoro-l-fenil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etilcarbamato de (S) -tert-Butilo El 1- ( 6-fluoro-??-benzo [d] imidazol-2-il) etilcarbamato de (S) -tert-Butilo (200 mg, 0.716 mmol), ácido fenilborónico (175 mg, 1.432 mmol), DCM (9.5 mL) y piridina (116 pL, 1.432 mmol) se agregaron al vial de vidrio. El acetato de cobre (II) (104 µ??, 1.074 mmol) se agregó y el vial tapado sin apretar se dejó agitar a temperatura ambiente por 5 días. La mezcla de reacción se dividió entre NH4C1 sat. ac. y DCM. La capa orgánica se lavó con NH4C1 sat. ac. y concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH y purificó por HPLC semi-prep de fase inversa. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron para dar 38 mg después de la liofilización . Los regioisómeros se separaron en columna AD-H usando SFC Preparativa para dar . dos fracciones: La primera fracción se asignó como 1- ( 6-fluoro-l-fenil-??-benzo [d] imidazol-2-il ) etilcarbamato de ( S ) -tert-Butilo con base en los espectros NOESY para ambas fracciones. La fracción se concentró bajo presión reducida para dar 12 mg de un sólido blanco : 1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 7.66 (m, 3 H) 7.58 - 7.64 (m, 1 H) 7.52 (br. s., 2 H) 7.07 (m, 1 H) 6.78 (dd, J=8.68, 2.32 Hz, 1 H) 1.45 (d, J=7.09 Hz, 3 H) 1.37 (s, 9 H) . La señal de metino se enmascaró por el pico de referencia .
La segunda fracción se concentró bajo presión reducida para dar 12 mg de 1- ( 5-fluoro-l-fenil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etilcarbamato de ( S ) -tert-Butilo : 1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) d ppm 7.58 - 7.68 (m, 3 H) 7.53 (br. s., 2 H) 7.38 (dd, J=9.29, 1.71 Hz, 1 H) 7.00 - 7.08 (m, 2 H) 1.45 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.33 - 1.41 (m, 9 H) . La señal de metino se enmascaró por el pico de referencia.
(S) -1-(e-Fluoro-l-fenil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etanamina Se agregó HC1 4.0 M en 1,4-Dioxano (1.0 mL) a una solución de 1- ( 6-fluoro-l-^fenil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) -etilcarbamato de (S) -tert-Butilo (12 mg, 0.034 mmol) en DC (1 mL) . Después de -2 h la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida hasta secarse. El sólido resultante se dividió entre DCM y solución de NaHC03 sat. ac. La capa ac. se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, secaron con a2S04, filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar (S) -1- ( ß-fluoro-l-fenil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etanamina : LC-MS (ESI) m/z 256.1 [ +H]+. El producto se llevó en crudo sin purificación 4-Amino-6- ( ( (1S) -1- (6-fluoro-l-fenil-lH-benzimidazol-2-etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Preparado de acuerdo con la Etapa D6 en el Procedimiento General D usando (S).-l- (6-fluoro-l-fenil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etanamina para dar 4-amino-6- ((( 1S) -1- ( 6-fluoro-l-fenil-lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo: 1H RMN (500 Hz , MeOH-d4) d ppm 7.86 (s, 1 H) 7.67 (br. s., 1 H) 7.56 - 7.62 (m, 2 H) 7.46 - 7.56 (m, 3 H) 7.07 (td, J=9.17, 2.45 Hz, 1 H) 6.79 (dd, J=8.68, 2.57 Hz, 1 H) 5.59 (q, J=7.01 Hz, 1 H) 1.62 (d, J=7.09 Hz, 3 H) ; LC-MS (ESI) m/z 374.1 [M+H]+.
Ejemplo 17: Preparación de 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (5-fluoro-1-fenil-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo .
Preparado de acuerdo con el Procedimiento por el Ejemplo 16 usando (S) -tert-Butilo 1- ( 5-fluoro-l-fenil-lH-benzo [d] imidazol-2-il ) etilcarbamato para dar 4-amino-6- ( ( ( 1S) -1- (5-fluoro-l-fenil-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo: 1H RMN (500 Hz , MeOH-d4) d ppm 7.86 (s, 1 H) 7.57 - 7.62 (m, 2 H) 7.46 - 7.57 (m, 3 H) 7.38 (dd, J=8.93, 1.83 Hz, 1 H) 7.00 - 7.09 (m, 2 H) 5.56 (q, J=6.93 Hz, 1 H) 1.62 (d, J=7.09 Hz, 3 H) ; LC-MS (ESI) m/z 374.1 [M+H]+.
Ejemplo 18: Preparación de 4-amino-6- ( (1- (1- (3 , 5-difluorofenil) -4-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarboni rilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (1- (3,5-difluorofenil) -4-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, y 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (3 , 5-di luoro enil) -4-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo -Amino-6- ( (1- (1- (3 , 5-difluorofenil) -4-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Preparado de acuerdo con el Procedimiento General D para dar 4-amino-6- ( (1- (1- ( 3 , 5-difluorofenil ) -4 -fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo : 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 7.87 (1 H, s), 7.77 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.32 - 7.42 (3 H, m) , 7.14 - 7.27 (3 H, m) , 7.07 - 7.14 (1 H, m) , 7.02 (1 H, dd, J-8.0, 0.6 Hz), 5.64 (1 H, quin, J=7.0 Hz), 1.59 (3 H, d, J=6.8.Hz); LC-MS (ESI) m/z 410.1 [M+H]+. 4-Amino-6- ( ( (IR) -1- (1- (3 , 5-difluorofenil) -4-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo y 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (3, 5-difluorofenil) -4-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo La mezcla racémica (208 mg) se separó en columna AD-H usando SFC Preparativa para dar dos fracciones: Primer pico en columna SFC AD-H, primer pico en columna ChiralpakTM AD-H, y segundo pico en Chiralcel™ columna OD-H: 4-amino-6- ( ( (IR) -1- ( 1- ( 3 , 5-difluorofenil ) -4-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido color marrón: XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.87 (1 H, s), 7.77 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.32 - 7.42 (3 H, m) , 7.14 -7.27 (3 Hr m) , 7.07 - 7.14 (1 H, m) , 7.02 (1 H, dd, J=8.0, 0.6 Hz), 5.64 (1 H, quin, J=7.0 Hz) , 1.59 (3 H, d, J=6.8 Hz) ; LC-MS (ESI) m/z 410.0 [M+H]+.
Segundo pico en columna SFC AD-H, segundo pico en columna ChiralpakTM AD-H, y primer pico en columna Chiralcel™ OD-H: 4-amino-6- ( ( (1S) -1- ( 1- ( 3 , 5-difluorofenil ) -4-fluoro-lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido color marrón: XH RMN (400' MHz, DMSO-de) d ppm 7.87 (1 H, s) , 7.77 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.32 - 7.42 (3 H, m) , 7.14 -7.27 (3 H, m) , 7.07 -'7.14 (1 H, m) , 7.02 (1 H, dd, J=8.2, 0.8 Hz), 5.64 (1 H, quin, J=7.0 Hz) , 1.59 (3 H, d, J=6.7 Hz); LC-MS (ESI) m/z 410.0 [M+H]+.
Ejemplo 19: Preparación de 4-amino-6- ( (1- (6-fluoro-1- (2-(me ilsulfonil) fenil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (6-fluoro-1- (2- (metilsulfonil) fenil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo , y 4-amino-6- (( (IR) -1- (6-fluoro-1- (2- (metilsulfonil) fenil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo 5-Fluoro-N- (2- (metiltio) fenil) -2-nitroanilina Preparado de acuerdo con la Etapa DI en el Procedí miento General D usando 2 , 4-difluoronitrobenceno (3.46 mL, 31.5 mraol) y 2- (metiltio) anilina (3.88 mL, 31.5 mmol) para dar 5-fluoro-N- (2- (metiltio) fenil) -2-nitroanilina como un sólido anaranjado: XH RMN] (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 9.52 (1 H, s), 8.26 (1 H, dd, J=9.4, 6.1 Hz) , 7.34 - 7.45 (3 H, m) , 7.26 -7.32 (1 H, m) , 6.67 - 6.75 (1 H, m) , 6.35 (1 H, dd, J=11.6, 2.6 Hz), 2.43 (3 H, s); LC-MS (ESI) m/z 279.0 [M+H]+ a 2.176 min; m/z 277.0 [M-H]" a 2.169 min. 5-Fluoro-Nl- (2- (metiltio) fenil) bencen-l , 2-d amina Preparado de acuerdo con la Etapa D2 en el Procedimiento General D usando 5-fluoro-N- (2- (metiltio) fenil) -2-nitroanilina (3.7956 g, 13.64 mmol) para dar 5-fluoro-Nl- ( 2- (metiltio) fenil ) encen-l , 2-diamina como un jarabe amarillo pálido: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.35 (1 H, dd, J=7.7, 1.5 Hz), 7.11 (1 H, td, J=7.7, 1.5 Hz), 6.91 (1 H, td, J=7.5, 1.2 Hz), 6.78 (1 H, dd, J=8.0, 1.4 Hz), 6.71 (1 H, dd, J=8.6, 5.9 Hz), 6.65 (1 H, s) , 6.52 - 6.62 (2 H, m) , 4.61 (2 H, s) , 2.40 (3 H, s); LC-MS (ESI) m/z 249.0 [M+H]+ a 2.275 min. 1- (4-fluoro-2- (2- (metiltio) fenilamino) fenilamino) -1-oxopropan-2-ilcaxbamato de (S) tert-Butilo Preparado de acuerdo con la .Etapa D3 en el Proced miento General D usando 5-fluoro-Nl- (2- (metiltio) fenil) bencen-1, 2-diamina (3.0658 g, 12.35 mmol) para dar 1- (4-fluoro-2- (2-(metiltio) fenilamino) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo como un sólido blanco: ½ RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 9.56 (1 H, br. s.), 7.36 (1 H, dd, J=7.8, 1.4 Hz) , 7.26 (1 H, dd, J=8.6, 6.3 Hz), 7.12 - 7.19 (1 H, m) , 7.10 (1 H, d, J=6.8 Hz), 6.97 - 7.07 (3 H, m) , 6.70 (1 H, td, J=8.2, 2.3 Hz), 6.61 (1 H, d, J=11.0 Hz) , 4.14 (1 H, quin, J=6.8 Hz), 2.37 (3 H, s), 1.34 (9 H, s), 1.26 (3 H, d, J=l .2 Hz) ; LC-MS (ESI) m/z 420.1 [M+H]+ a 2.506 min.
N- (1- (6-Fluoro-l- (2- (metiltio) fenil) -??-benzo [d] imidazol-2-11) etil) acetamida Preparado de acuerdo con la Etapa D4 en el Procedímiento General D usando 1- (4-fluoro-2- (2- (metiltio) fenilamino) -fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de ( S ) -tert-Butilo (4.8685 g, 11.61 mmol) para dar N- (1- (6-fluoro-l- (2- (metiltio) fenil) -lH-benzo [d] imidazol-2-il ) etil) acetamida como un sólido rosa: LC-MS (ESI)] m/z 344.0 [M+H]+.
N- (1- (6-Fluoro-l- (2- (metilsulfonil) fenil) -1H-benzo [d] imidazol-2-il) etil) acetamida A una mezcla de N- ( 1- ( 6-fluoro-l- ( 2- (metiltio) fenil ) -1H-benzo [d] imidazol-2-il) etil) acetamida (1.1697 g, 3.41 mmol) en THF (25.5 mL) y agua (8.52 mL) se agregó oxona (5.23 g, 8.52 mmol) y la mezcla se agitó a ta. Después de 48 h, a la mezcla se agregó agua (50 mL) , extrajo con DCM (50 mL x 2) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, filtraron, combinaron con el sólido blanco, y concentraron bajo presión reducida para dar N- (1- ( 6-fluoro-1- (2- (metilsulfonil) fenil) -??-benzo [d] imidazol-2-il) etil) acetamida como un sólido anaranjado: LC- S (ESI) m/z 376.0 [ +H]+. El sólido anaranjado se llevó en crudo sin purificación. 1- (6-Fluoro-l- (2- (metilsulfonil) fenil) -lH-benzo [d] imidazol-2-11) etanamina Preparado de acuerdo con la Etapa D5a en el Procedí mi ento General D usando N- ( 1- ( 6-fluoro-1- (2- (metilsulfonil) fenil) -??-benzo [d] imidazol-2-il ) etil) acetamida (1.2419 g, 3.31 mmol) para dar 1- ( 6-fluoro-1- (2- (metilsulfonil) fenil) -??-benzo [d] imidazol-2-il) etanamina incluyendo su atropisómero como un sólido color marrón: LC-MS (ESI) m/z 334.0 [M+H]+. 4-Amino-6- ( (1- (6-fluoro-1- (2- (me ilsulfonil) fenil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Preparado de acuerdo con la Etapa D6 en el Procedimiento General D usando 1- ( 6-fluoro-1- (2- (metilsulfonil) fenil) -1H-benzo [d] imidazol-2-il ) etanamina (0.5316 g, 1.595 mmol) para dar 4-amino-6- ( ( 1- ( 6-fluoro-1- (2- (metilsulfonil) fenil) -1H-benzimidazol-2-il ) etil ) amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido amarillo como una mezcla de atropisómeros y estereoisómeros : XH RMN' (400 MHz, DMSO-d6) , 1H-RMN muestra dos conjuntos de picos debido a la presencia de dos atropisómeros; LC-MS (ESI) m/z 452.0 [M+H]+. 4-Amino-6- ( ( (IR) -1- (6-fluoro-1- (2- (metilsulfonil) fenil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo y 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (6-fluoro-1- (2- (metilsulfonil) fenil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo La mezcla (403.9 mg) de atropisómeros y estereoisómeros se separó en columna AD-H usando SFC Preparativa para dar cuatro fracciones: Primer pico en columna SFC AD-H: 4-amino-6- ( ( ( IR) -1- ( 6-fluoro-1- (2- (metilsulfonil) fenil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) -amino) -5-pirimidincarbpnitrilo como un sólido café: 1ti RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.05 - 8.11 (1 H, m) , 7.78 (1 H, dd, J=8.8, 4.9 Hz), 7.66 - 7.73 (2 H, m) , 7.60 - 7.65 (2 H, m) , 7.44 - 7.52 (1 H, m) , 7.04 - 7.18 (3 H, m) , 6.89 (1 H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 5.63 - 5.72 (1 H, m) , 2.85 (3 H, s) , 1.56 (3 H, d, J=6.7 Hz); LC-MS (ESI) m/z 452.0 [M+H]+.
Segundo pico en columna SFC AD-H: 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (6-fluoro-1- (2- (metilsulfonil) fenil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) - amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido café: ½ RMN (400 MHz, DMSO-d<¡) d ppm 8.05 - 8.11 (1 H, m) , 7.78 (1 H, dd, J=8.8, 4.9 Hz), 7.66 - 7.73 (2 H, m) , 7.60 - 7.66 (2 H, m) , 7.45 - 7.51 (1 H, m) , 7.13 (3 H, ddd, J=9.8, 8.9, 2.4 Hz) , 6.88 (1 H, dd, J=8.8, 2.5 Hz) , 5.62 - 5.72 (1 H, m) , 2.85 (3 H, s) , 1.56 (3 H, d, J=S .8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 452.0 [M+H]+.
Tercer pico en columna SFC AD-H: 4-amino-6- ( ( ( IR) -1- ( 6-fluoro-1- (2- (metilsulfonil ) fenil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) -amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido café: 1H RMN] (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.20 (1 H, dd, J=7.7, 1.7 Hz) , 7.87 - 7.99 (3 H, m) , 7.75 - 7.83 (2 H, m) , 7.32 (2 H, br . s.), 7.15 (1 H, ddd, <J=9.8, 8.9, 2.4 Hz) , 6.92 (1 H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 6.86 (1 H, d, J=7.2 Hz), 5.36 (1 H, quin, J=6.6 Hz) , 2.88 (3 H, s), 1.43 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 452.0 [M+H]+.
Cuarto pico en columna SFC AD-H: 4-amino-6- ( ( ( 1S) -1- (6-fluoro-1- (2- (metilsulfonil ) fenil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) - amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido café: ¦½ RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 8.20 (l'H, dd, J=7.7, 1.7 Hz) , 7.86 - 8.00 (3 H, m) , 7.74 - 7.84 (2 H, m) , 7.32 (2 H, br. s.), 7.10 - 7.20 (1 H, m) , 6.92 (1 H, dd, J=9.0, 2.3 Hz) , 6.86 (1 H, d, J=5.5 Hz) , 5.36 (1 H, quin, J=6.1 Hz) , 2.88 (3 H, s) , I.43 (3 H, d, J=6.7 Hz) ; LC-MS (ESI) m/z 452.0 [M+H]+.
Ejemplo 20: Preparación de 2- ( (1S) -1- ( (6-amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -1-ciclopropil-N-metil-lH-benzimidazol-7-carboxa ida 2- (Ciclopropilamino) -N-metil-3-nitrobenzamida A una solución de ácido 2-bromo-3-nitrobenzoico (0.974g, 3.96 mmol) en DMF (3 mL) se agregó metilamina, solución 2. Om en tetrahidrofurano (2.97 mL, 5.94 mmol), 1,1'-dimetiltrietilamina (1.38 mL, 7.92 mmol) y hexafluorofosfato de (lH-benzo[d] [1, 2, 3] triazol-l-iloxi) tripirrolidin-1-ilfosfonio (V) (2.47 g, 4.75' mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta por 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lava con agua y salmuera, secó sobre MgS04, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice column usando DCM / EtOAc-DCM (1:1) como eluyente para dar 2-bromo-N-metil-3-nitrobenzamida: LC-MS (ESI) m/z 261.0 [M+H]+.
Una mezcla de 2-bromo-N-metil-3-nitrobenzamida (830mg, 3.20 mmol) , ciclopropanamina (666 pL, 9.61 mmol) en THF (10 mL) bajo N2 se calentó a 60°C por La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lava con agua y salmuera, secó sobre MgS04, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en una columna de gel de sílice usando DCM-EtOAc (1:1) como eluyente para dar 2- (ciclopropilamino) -N-metil-3-nitrobenzamida : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.54-8.47 (m, 2H) , 7.95(dd, J = 8, 4Hz, 1H), 7.64(dd, J = 8, 4Hz, 1H) , 6.77(dd, J = 8, 4Hz, 1H) , 2.76(d, J = 8 Hz, 3H), 2.68-2.62 (m, 1H) , 0.67-0.60(m, 2H) , 0.44-0.40 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 236.1 [M+H]+. 3-Amino-2- (ciclopropilamino) -N-metilbenza ida A una solución de 2- (ciclopropilamino) -N-metil-3-nitrobenzamida (1.76g, 7.48 mmol) en MeOH (25 mL) se agregó paladio al 10% en p en carbono (180 mg, 75 µp???) bajo N2. Después de mojar el matraz con N2 por 2 min, la solución se agitó bajo un globo de H2 por 3 h. La LC-MS muestra que la reacción se completó. La mezcla de reacción se filtró y los filtrados se colectaron, enjuagaron con MeOH y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna en una columna de gel de sílice usando EtOAc:DCM (1:1) como eluyente para dar 3-amino-2- (ciclopropilamino) -N-metilbenzamida : 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 6.85-6.80(m, 3H) , 6.20(br, 1H) , 5.94(br, 1H) , 4.07(br, 1H) , 2.98(d, J = 4 Hz, 3H) , 2.63-2.55(m, 1H), 0.65-0.53 (m, 4H) ; LCMS (ESI) m/z 206.1 [M+H]+. 1- (2- (ciclopropilamino) -3- (metilcarbamoil) fenilamino) -1-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo A una solución de 3-amino-2- (ciclopropilamino) -N-metilbenzamida (1.31 g, 6.38 mmol) en DMF (3 mL) se agregó Boc-L-Ala-OH (1.21 g, 6.38 mmol), 1 , 1 ' -dimetiltrietilamina (2.22 mL, 12.8 mmol) y hexafluorofosfato de (1H-benzo[d] [1, 2, 3] triazol-l-iloxi) tripirrolidin-l-ilfosfonio (V) (3.99 g, 7.66 mmol) la mezcla resultante se agitó a ta por 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lava con agua, salmuera y secó sobre sulfato de magnesio. Después de concentrarse bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de columna en una columna de gel de sílice usando EtOAc: DCM (1:1) como eluyente para dar l-(2-(ciclopropilamino) -3- (metilcarbamoil) fenilamino) -1-oxopropan- 2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo : XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.56(br, 1H), 8.14(d, J = 8 Hz, 1H) , 7.18(d, J = 8 Hz, 1H) , 6.99(dd, J = 8, 8Hz, 1H) , 6.24(br, 1H) , 6.01(br, 1H) , 4.38(br, 1H), 3.00(d, J = 4 Hz, 3H) , 2.58(br, 1H) , 1.60(s, 3H) , 1.48(s, 9H), 0.64-0.59 (m, 2H) , 0.54-0.49 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 377.2 [M+H]+.
(S) -2- (l-Aminoetil) -l-ciclopropil-N-metil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxamida Una solución agitada de 1- (2- (ciclopropilamino) -3- (metilcarbamoil) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S)-tert-Butilo (1.1 g, 2.9 mmol) en AcOH (30 mL) se calentó a 65°C por 2 h, y enfrió, hasta ta. Después de concentrar bajo presión reducida, el residuo se sometió a HC1 4 M en 1,4-Dioxano (20 mL) y agitó a ta por 40 min. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se disolvió en agua (5 mL) se hizo básica con NaOH 1 N hasta pH 9.5. La mezcla se concentró y se trituró con MeOH-CDM (1:1). El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en una columna de gel de sílice usando DCM-MeOH-NH4OH (9:1:0.05) como eluyente para dar (S) -2- (1-aminoetil) -1-ciclopropil-N-metil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxamida : XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.80(d, J = 8 Hz, 1H) , -7.33 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.23(dd, J = 8, 8Hz, 1H) , 6.09(br, 1H) , 4.61(t, J = 8Hz, 1H) , 3.53-3.46 (m, 1H), 3.11(d, J = 4 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 8Hz, 3H) , 1.22-1.07 (m, 2H), 1.02-0.94 (m, 1H) , 0.90-0.83 (m, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 259.1 [M+H]+. 2- ( (1S) -1- ( (6-Amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etxl) -1-ciclopropil-N-metil-lH-benzimidazol-7-carboxamida Una mezcla de ( S ) -2- ( 1-aminoetil ) -l-ciclopropil-N-metil-??-benzo [d] imidazol-7-carboxamida' (95 mg, 0.37 mmol) , 4-amino-6-cloropirimidin-5-carbonitrilo (56.8 mg, 0.368 mmol) y 1, 1 ' -dimetiltrietilamina (128 pL, 0.74 mmol) en n-butanol (2 mL) se agitó a 120°C por 5 h. Después de enfriar hasta ta, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en una columna de gel de sílice usando gradiente 0 hasta 10% de MeOH en DCM-EtOAc (1:1) como eluyente para dar 2- ( ( 1S ) -1- ( ( 6-amino-5-ciano-4-pirimidinil).amino) etil) -1-ciclopropil-N-metil-lH-benzimidazol-7-carboxamida : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.45-8.40 (m, 1H), 8.05(s, 1H) , 7.66(d, J = 8 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.31(br, 2H) , 7.24(d, J = 8 Hz, 1H) , 7.19(dd, J = 8, 8Hz, 1H), 5.89-5.81 (m, 1H) , 2.83(d, J = 4 Hz, 3H) , 62 (d, J = 8 Hz, 3H) ,' 1.12-1.04 (m, 2H) , 0.95-0.79 (m, 2H) -MS (ESI) m/z 377.2 [M+H]+.
Ejemplo 21 : Preparación de 2- ( (1S) -1- ( (6-amino-5- (4-(metilsulfonil) fenil) -4-pirimidinil) amino) etil) -1-ciclopropil-N-metil-lH-benzimidazol-7-carboxamida 6-Cloro-5-iodopirimidin-4-amina A una suspensión 'de 6-cloropirimidin-4-amina (5.29 g, 40.8 mmol) y ácido trifluorometan sulfónico (40 mL, 452 mmol) se agregó N-yodosuccinimida (9.19 g, 40.8 mmol). La mezcla se agitó por 3 h a ta. · La mezcla se vació en 50 mL de hielo que contiene 15 g de NaOH con agitación por 10 min. El precipitado resultante se filtró se lava con agua, se trituró en DCM y colectó por filtración para dar 6-cloro-5-iodopirimidin-4-amina: XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.11 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 255.9 [M+H]+.
(S) -2- (1- (6-Amino-5-iodopirimidin-4-ilamino) etil) -1-ciclopropil-N-metil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxamida Una mezcla de (S) -2- ( 1-aminoetil) -1-ciclopropil-N-metil-??-benzo [d] imidazol-7-carboxamida (Preparado en el ejemplo 20, 190 mg, 0.74 mmol) , 6-cloro-5-iodopirimidin-4-amina (188 mg, 0.736 mmol) y 1 , 1 ' -dimetiltrietilamina (256 µ??, 1.47 mmol) en n-butanol (2 mL) se agitó a 120°C. Después de 18 h, la mezcla se enfrió hasta ta y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en una columna de gel de sílice usando gradiente 0 hasta 10% de MeOH en DCM-EtOAc (1:1) como eluyente para dar (S) -2- (1- ( 6-amino-5-yodopirimidin-4-ilamino) etil) -1-ciclopropil-N-metil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxamida : XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 8.46-8.40 (m, 1H) , 7.87(s, 1H) , 7.67(d, J = 8 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8 Hz, 1H) , 7.20(dd, J = 8, 8Hz, 1H), 6.46(m, 1H) , 6.37(d, J = 8 Hz; 1H) , 5.82-5.75 (m, 1H) , 2.84(d, J = 4 Hz, 3H), 1.60(d, J = 8 Hz, 3H) , 1.14-1.04 (m, 2H) , 0.93-0.90 (m, 1H) , 0.85-0.76 (m, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 478.0 [M+H]+. 2- ( (1S) -1- ( (6-Amino-5- (4- (metilsulfonil) fenil) -4-pirimidinil) amino) etil) -l-ciclopropil-N-metil-lH-benzimidazol-7-carboxamida Una mezcla de ( S ) -2- ( 1- ( 6-amino-5-yodopirimidin-4-ilamino) etil) -1-ciclopropil-N-metil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxamida (Preparado en el ejemplo 20, 50.4 mg, 0.106 mmol) , dicloruro de 1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferrocen-paladio (17.25 mg, 0.021 mmol), Na2C03 (0.026 mi, 0.634 mmol), ácido 4- (metansulfonil) bencenborónico (52.8 mg, 0.264 mmol) en 1,2-dimetoxietano anhidro (5 mL) y agua (1 mL) se calentó hasta 80°C bajo N2. Después de .1 h, la mezcla se enfrió hasta ta y filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y purificó por cromatografía de columna en una columna de gel de sílice usando gradiente 0 hasta 10% de MeOH en DCM-EtOAc (1:1) como eluyente para dar 2- ( (1S) -1- ( (6-amino-5- (4-(metilsulfonil ) fenil) -4-pirimidinil) amino) etil) -1-ciclopropil-N-metil-lH-benzimidazol-7-carboxamida : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d) d 8.42-8.37 (m, 1H) , 8.06(d, J = 8 Hz, 2H) , 8.01(s, 1H), 7.61(d, J = 8 Hz, 2H) , 7.56(d, J = 8 Hz, 1H), 7.20(d, J = 8 Hz, 1H), 7.15(dd, J = 8, 8Hz, 1H) , 5.85-5.75(m, 2H), 3.28(s, 3H) , 2.83(d, J = 4 Hz, 3H) , 1.49(d, J = 8 Hz, 3H) , 1.18-1.08 (m, 2H) , 0.98-0.92 (m, 1H) , 0.83-0.75 (m, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 506.0 [ +H]+.
Ejemplo 22: Preparación de 4-amino-6- ( (1- (6-fluoro-l- (3-fluorofenil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (6-fluoro-l- (3-fluorofenil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, y 4-amino-6- (( (1S) -1- (6-fluoro-l- (3-fluorofenil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo 5-Fluoro-N- (3- luorofenil) -2-nitroanilina A una solución de 3-fluoroanilina (1.813 mL, 18.86 mmol) y 2, 4-difluoro-l-nitrobenceno (1.723 mL, 15.71 mmol) en DMF (26.2 mL) se agregó tert-butóxido de potasio (3.53 g, 31.4 mmol) bajo gas de argón. La solución se agitó durante la noche a ta, vació en agua y extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se purificaron por cromatografía de columna en una columna de gel de sílice usando gradiente 5 hasta 10% de EtOAc en hexano como eluyente para dar un sólido anaranjado que se trituró en EtOAc:hexano (1:1) y filtró para dar 5-fluoro-N- (3-fluorofenil) -2-nitroanilina como un sólido anaranjado: LC-MS (ESI), m/z 251.1 [M+H]+. 5-Fluoro-NI- (3-f uorofenil) bencen-1 , 2-d amina Preparado de acuerdo con la Etapa D2 en el Procedimiento General D usando 5-fluoro-N- ( 3-fluorofenil ) -2-nitroanilina (0.820 g, 3.28 mmol) para dar 5-fluoro-Nl- ( 3-fluorofenil ) -bencen-1 , 2-diamina- como un aceite anaranjado: LC-MS (ESI), m/z 221.1 [M+H]+.
(S) -tert-butil-1- (4-fluoro-2- (3-fluorofenilamino) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato Preparado de acuerdo con la Etapa D3 en el Procedimiento General D usando 5-fluoro-Nl- ( 3-fluorofenil ) bencen-1 , 2-diamina (0.501 g, 2.2-75 mmol) para dar (S) -tert-butil-1- (4-fluoro-2- ( 3-fluorofenilamino) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato como un sólido blanco: LC-MS (ESI), m/z 390.1 [M+H]+.
N- (1- (6-Fluoro-l- (3-fluorofenil) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) etil) acetamida Preparado de acuerdo con la Etapa D4 en el Procedimiento General D usando . (S) -tert-butil-1- (4-fluoro-2- (3- fluorofenilamino) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato (0.830 g, 2.126 mmol) para dar N- ( 1- ( 6-fluoro-l- ( 3-fluorofenil ) -1H- benzo [d] imidazol-2-il ) etil ) acetamida como un sólido rosa: LC- MS (ESI) m/z 316.1 [M+H]+. 1- (6-Fluoro-l- (3-fluorofenil) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) - etanamina Preparado de acuerdo con la Etapa D5a en el Procedimiento General D usando N- ( 1- ( 6-fluoro-l- ( 3- fluorofenil) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) etil) acetamida (0.670 g, 2.125 mmol) para dar 1- ( 6-Fluoro-l- ( 3-fluorofenil ) -1H- benzo [d] imidazol-2-il) etanamina como un sólido blanco opaco (0.47 g, 81% de rendimiento sobre dos etapas): LC- S (ESI), m/z 274.1 [M+H]+. 4-Amino-6- ( ( (IR) -1- (6-fluoro-1- (3-fluorofenil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimi di ncarbonitrilo y 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (6-fluoro-l- (3-fluorofenil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo A un recipiente para microondas se agregó 4-amino-6-cloropirimidin-5-carbonitrilo (B) (0.057 g, 0.366 mmol), DIEA (0.192 mL, 1.098 mmol), y 1- ( 6-fluoro-1- ( 3-fluorofenil ) -1H-benzo [d] imidazol-2-il ) etanamina (0.100 g, 0.366 mmol) en n-butanol (3.66 mL) . La solución se agitó a 120°C bajo radiación de microondas por 2 h y luego se purificó por cromatografía de columna en una columna de gel de sílice usando gradiente 0 hasta 10% de MeOH en DCM como eluyente para dar una mezcla racémica de 4-amino-6- (( 1- ( 6-fluoro-1- ( 3-fluorofenil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido blanco opaco: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.54 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 5.56 (qd, J=6.91, 6.65 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=9.00, 2.35 Hz, 1 H) 7.08 -7.15 (m, 1 H) 7.17 (br. s., 2 H) 7.31 (td, i7=8.41, 2.15 Hz, 1 H) 7.35 - 7.40 (m, 1 H) 7.48 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 7.56 (td, J=8.12, 6.65 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=8.80, 4.89 Hz, 1 H) '7.86 (s, 1 H) ; LC-MS (ESI) m/z 392.1 [M+H]+. La mezcla racémica (0.085 g) se separó por separación quiral usando SFC para dar dos fracciones: Primer enantiómero eluido en la columna AD-H: 4 -amino-6-( ( (IR) -1- (6-fluoro-1- (3-fluorofenil) -lH-benzimidazol-2-il) -etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido blanco (0.020 g, 47% de rendimiento): H R N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.54 (d, J-=6.85 Hz, 3 H) 1.59 - 1.59 (m, 0 H) 5.56 (quin, J=6.94 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=8.90, 2.45 Hz, 1 H) 7.13 (td, J=9.83, 8.95, 2.54 Hz, 1- H) 7.18 (br. s., 2 H) 7.31 (td, J=8.56, 2.45 Hz, 1 H) '7.38 (dd, J=7.92, 0.88 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 7.57 (td, J=8.12, 6.65 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=8.80, 4.89 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H); LC-MS (ESI) m/z 392.2 [M+H] + .
Segundo enantiómero eluido en la columna AD-H: -Amino- 6- ( ( (1S) -1- (6-fluoro-l- ( 3-fluorofenil ) -lH-benzimidazol-2-il ) -etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido blanco (0.024 g, 57% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.54 (d, =6.85 Hz, 3 H) 5.57 (quin, J=6.94 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=8.90, 2.45 Hz, 1 H) 7.13 (td, J=9.34, 2.45 Hz, 1 H) 7.18 (br. s., 2 H) 7.31 (td, J=8.51, 2.35 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=9.39 Hz,' 1 H) 7.53 - 7.62 (m, 1 H) 7.70 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=8.80, 4.89 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) ; LC-MS (ESI) m/z 392.2 [M+H]+.
Ejemplo 23: Preparación de N- ( (IR) -1- (6-fluoro-1- (3 fluorofenil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) -9H-purin-6-amina N- ( (1S) -1- (6-fluoro-1- (3-fluorofenil) -lH-benzimidazol-2-il) -etil) -9H-purin-6-amina A un recipiente para microondas se agregó 6-cloropurina (0.113 g, 0.732 mmol) , 1- ( 6-fluoro-1- (3-fluorofenil) -1H-benzo [d] imidazol-2-il ) etan.amina {Preparado en el ejemplo 22, 0.200 g, 0.732 mmol), - y DIEA (0.256 mL, 1.46 mmol) en n-butanol (3.66 mL) . La solución se agitó a 120°C por 3 h, se filtró y el precipitado resultante se lavó con EtOAcrhexano (1:4) para dar an sólido blanco opaco. El sólido se purificó por cromatografía de columna en una columna de gel de sílice usando gradiente 10 hasta 90% de DCM : eOH : NHOH (90:10:1) en DCM como eluyente para dar un sólido blanco opaco. Este material se trituró en EtOAc:hexano (1:3) y la suspensión se filtró para dar N- ( 1- ( 6-fluoro-1- ( 3-fluorofenil ) -1H-benzo [d] imidazol-2-il ) etil.) -9H-purin-6-amina como un sólido blanco opaco: XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.60 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 5.57 (br. s., 1 H) 6.94 (dd, J=8.90, 2.25 Hz, 1 H) 7.11 (td, J=9.39, 2.35 Hz, 1 H) 7.29 (t, J=7.04 Hz, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 1 H) 7.47 - 7.63 (m, 2 ?) 7.70 (dd, J=8.80, 4.89 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 12.78 (br. s., 1 H) ; LC-MS (ESI) m/z 392.1 [M+H]+.
La mezcla racémica (0.090 g) se separó por separación quiral usando SFC para dar dos fracciones: Primer enantiómero eluido en la columna AD-H: N- ( ( IR) -1- ( 6-fluoro-1-(3-fluorofenil) -lH-benz;imidazol-2-il ) etil) -9H-purin-6-amina como un sólido blanco: XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 1.59 (d, 3 H) 5.56 (br. s., 1 H) 6.93 (d, J=8.41 Hz, 1 H) 7.10 (t, J==8.71 Hz, 1 H) 7.28 (br. s., 1 H) 7.43 (d, 1 H) 7.47 - 7.60 (m, 2 H) 7.69 (dd, J=8.51, 4.79 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.01 -8.21 (m, 2 H) 12.88 (br. s., 1 H) ; LC-MS (ESI) m/z 392.2 [M+H]+.
Segundo enantiómero eluido en la columna AD-H: N-((1S)-1- (6-fluoro-l- ( 3-fluorofenil ) -lH-benzimidazol-2-il) etil) -9H-purin-6-amina como un sólido blanco: XH RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.61 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 5.58 (br. s., .1 H) 6.95 (dd, J=8.80, 2.35 Hz, 1 H) 7.04 - 7.19 (m, 1 H) 7.29 (t, J=6.26 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.00 Hz, 1 H) 7.48 - 7.63 (m, 2 H) 7.71 (dd, .7=8.80, 4.89 Hz, 1 H) 7.98 (br. s., 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 12.89 (br. s., 1 H) Espectro de Masa (ESI) m/z 392.1 [M+H]+.
Ejemplo 24: Preparación de 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (6-cloro-l-(3 , 5-difluorofenil) -IH-benzimi dazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo y 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (6-cloro-l- (3,5-difluorofenil) -IH-benzimi dazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo 5-Cloro-N- (3 , 5-difluorofenil) -2-nitroanilina A una solución de 4-cloro-2-fluoro-l-nitrobenceno (2.500 g, 14.24 mmol) y 3 , 5-difluoroanilina (2.206 g, 17.09 ramol) en DMF (22.61 mL) se agregó tert-butóxido de potasio (3.20 g, 28.5 mmol) bajo argón y la solución se agitó a ta durante la noche. La solución se vació en agua y extrajo con DCM, y los extractos orgánicos se purificaron por cromatografía de columna en una columna de gel de sílice usando gradiente 5 hasta 10% de EtOAc en hexano como eluyente para dar 5-cloro-N- (3, 5-difluorofenil) -2-nitroanilina como un sólido anaranjado: XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.98 (tt, J=9.34, 2.20 Hz, 1 H) 7.02 - 7.11 (m, 3 H) 7.35 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 9.40 (s, 1 H) . 5-Cloro-Nl- (3 , 5-difluorofenil) bencen-l , 2-diamina Preparado de acuerdo con la Etapa D2 en el Procedimiento General D usando 5-cloro-N- (3, 5-difluorofenil) -2-nitroanilina (0.890 g, 3.13 mmol) para dar 5-cloro-Nl- ( 3 , 5-difluorofenil ) -bencen-l , 2-diamina como un sólido morado ligero: LC-MS (ESI) m/z 355.1.1 [M+H]+. 1- (4-cloro-2- (3 , 5-difluorofenilamino) fenilamino) -1-oxopropan- 2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo Preparado de acuerdo con la Etapa D3 en el Procedimiento General D usando 5-cloro-Nl- (3, 5-difluorofenil) bencen-l, 2-diamina (0.780 g, 3.06· mmol) para dar 1- (4-cloro-2- (3, 5-difluorofenilamino) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo como un sólido blanco (1.12 g, 86% de rendimiento): LC-MS (ESI), m/z 424.0 [M+H]+.
N- (1- (6-Cloro-l- (3 , 5-difluorofenil) -IH-benzo [d] imidazol-2-±1) e il) acetamida Preparado de acuerdo con la Etapa D4 en el Procedimiento General D usando 1- (4-cloro-2- (3, 5-difluorofenilamino) -fenilamino) -l-oxopropan-2 ilcarbamato de (S) -tert-Butilo (1.118 g, 2.63 mmol) para dar N- ( 1- ( 6-cloro-l- (3, 5-difluorofenil ) -IH-benzo [d] imidazol-2-i1 ) etil ) acetamida como un sólido blanco: LC-MS (ESI) m/z 350.0 [ +H]+. 1- (6-Cloro-l- (3 , 5-difluorofenil) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) -etanamina Preparado de acuerdo con la Etapa D5a en el Procedimiento General D usando N- (1- (6-cloro-l- (3, 5-difluorofenil) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) etil) acetamida (0.920 g, 2.63 mmol) para dar 1- (6-cloro-l- (3, 5-difluorofenil) -1H-benzo [d] imidazol-2-il ) etanamina como un sólido blanco opaco: LC-MS (ESI) m/z 308.0 [M+H]+. 4-Amino-6- ( ( (IR) -1- (6-cloro-l- (3, 5-difluorofenil) -1H-benzimidazol-2-il) et l) axnino) -5-pirimi d ncarbonitrilo amino-6- ( ( (1S) -1- (6-cloro-l- (3 , 5-difluorofenil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Preparado de acuerdo' con la Etapa D6 en el Procedímiento General D usando 1- ( 6-cloro-l- (3, 5-difluorofenil) -1H-benzo [d] imidazol-2-il ) etanamina (0.200 g, 0.650 mmol) para dar 4-amino-6- ( (1- (6-cloro-l- (3, 5-difluorofenil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido blanco opaco: XH RMN (.400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.58 (d, 3 H) 5.64 (qd, J=7.04, 6.85 Hz, 1 H) 7.20 (br. s., 2 H) 7.25 - 7.44 (m, 5 H) 7.75 (t, J=7.83 Hz, 2 H) 7.88 (s, 1 H) : LC-MS (ESI) m/z 426.0 [M+H]+.
La mezcla racémica (0.116 g) se separó por separación quiral usando SFC para dar dos fracciones: Primer enantiómero eluido en la columna AD-H: 4 -amino- 6- ( ( (IR) -1- (6-cloro-l- (3, 5-difluorofenil ) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo (0.041 g, 71% de rendimiento) como un sólido blanco opaco: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.58 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 5.63 (q, J= 6.90 Hz, 1 H) 7.18 (br. s, 2 H) 7.26 - 7.41 (m, 5 H) 7.70 - 7.78 (m, 2 H) 7.88 (s, 1 H) ; LC-MS (ESI) m/z 426.2 [M+H]+.
Segundo enantiomero eluido en la columna AD-H: 4-amino- 6- ( ( (1S) -1- (6-cloro-l- (3, 5-difluorofenil ) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-p'irimidincarbonitrilo como un sólido blanco opaco: XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.56 (d, 3 H) 5.63 (quin, J=6.90 Hz, 1 H) 7.15 (br. s., 2 H) 7.24 - 7.43 (m, 5 H) 7.67 - 7.77 (m, 2 H) 7.86 (s, 1 H) ; LC-MS (ESI), m/z 426.2 [M+H]+.
Ejemplo 25: Preparación de 4-amino-6- ( (1- (1- (3 , 5-difluorofenil) -7-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-am±no-6- ( ( (IR) -1- (1- (3,5-difluorofenil) -7-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, y 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (3,5-difluorofenil) -7-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo -Amino-6- ( (1- (1- (3 , 5-difluorofenil) -7-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Preparado de acuerdo con el Procedimiento General D para dar 4-amino-6- ( ( 1- ( 1- ( 3 , 5-difluorofenil ) -7-fluoro-lH- benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo: ½ RMN (400 MHz, DMSO-d) d ppm 7.86 (1 H, s) , 7.72 (1 H, d, J=7.0 Hz), 7.58 (2 H, dd, J=8.0, 0.6 Hz), 7.14 - 7.37 (5 H, m) , 7.04 - 7.12 (1 H, m) , 5.56 (1 H, quin, J=6.5 Hz), 1.57 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC- S (ESI)] m/z 410.25 [M+H]+.
-Amino-6- ( ( (IR) -1- (1- (3 , 5-difluorofenil) -7-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo y 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (3, 5-difluorofenil) -7-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo La mezcla racémica (329 mg) se separó en columna AD-H usando SFC Preparativa para dar dos fracciones: Primer pico en columna SFC AD-H: 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (1-(3, 5-difluorofenil ) -7-fluoro-lH-benzimidazol-2-il ) etil) -amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido color marrón: 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 7.86 (1 H, s) , 7.72 (1 H, d, J=7.2 Hz), 7.58 (2 H, dd, J=8.1, 0.7 Hz), 7.14 - 7.38 (5 H, m) , 7.04 - 7.12 (1 H, m) , 5.56 (1 H, quin, J=6.6 Hz) , 1.57 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 410.0 [M+H]+.
Segundo pico en columna SFC AD-H: 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1-(3, 5-difluorofenil) -7-fluoro-lH-benzimidazol-2-il ) etil ) -amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido color marrón: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d ) d ppm 7.86 (1 H, s), 7.72 (1 H, d, J=1.0 Hz), 7.58 (2 H, dd, J=8.0,' 0.6 Hz), 7.14 - 7.37 (5 H, m) , 7.04 - 7.12 (1 H, m) , -5.56 (1 H, quin, J=6.5 Hz), 1.57 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI)] m/z 410.0 [M+H]+.
Ejemplo 26: Preparación de 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1-(ciclopropilmetil) -6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) - 5-pirimidincarbonitrilo y 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (ciclopropilmetil) -5-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) - 5-pirimidincarbonitrilo 1- (1- (ciclopropilmetil) -6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) -etilcarbamato de (S) -tert-Butilo y 1- (1- (ciclopropilmetil) -5-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etilcarbamato de (S) -tert-Butilo A una solución de 1- ( 6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il ) -etilcarbamato de (S) -tert-Butilo (Preparado en el ejemplo 16, 0.500 g, 1.790 mmol) en DMF anhidro (8.95 mL) se agregó carbonato de cesio (1·.167 g, 3.58 mmol). El (bromometil ) -ciclopropano (0.208 mL, 2.148 mmol) se agregó y la solución se agitó a ta por dos horas. La solución se vació en agua y extrajo con DCM. La capa orgánica se concentró y purificó por cromatografía de columna en una columna de gel de sílice usando gradiente 10 hasta 60% de EtOAc en hexano como eluyente para dar ' regioisómeros mezclados 1-(1-(ciclopropilmetil) -6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) -etilcarbamato ( S ) -tert-Butilo y 1- ( 1- (ciclopropilmetil) -5-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il ) etilcarbamato (S) -tert-Butilo como un sólido blanco. · (S) -1- (1- (Ciclopropilmetil) -6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etanamina y (S) -1- (1- (ciclopropilmetil) -5-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etanamina Preparado de acuerdo con la Etapa D5b en el Procedimiento General D usando regioisómeros mezclados 1-(1- ( ciclopropilmetil ) -6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) -etilcarbamato ( S ) -tert-Butilo y 1- ( 1- (ciclopropilmetil ) -5-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il ) etilcarbamato de (S) -tert-Butilo (0.514 g, 1.542 mmol) para dar una mezcla de (S)-l-(l- (ciclopropilmetil ) -6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il ) -etanamina y (S) -1- (1- (ciclopropilmetil) -5-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il ) etanamina como un aceite amarillo ligero: LC-MS (ESI), m/z 234.2 [ +H]+. 4-Amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (ciclopropilmetil) -6-fluoro-lH-benzimi dazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo y 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (ciclopropilmetil) -5-fIuoro-1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo A un recipiente para microondas se agregó una mezcla de (S)-1- ( 1- (ciclopropilmetil) -6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) -etanamina y (S) -1- (1- (ciclopropilmetil) -5-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il ) etanamina (0.280 g, 1.20 mmol) en butan-l-ol (6.0 mL) , 4-amino-6-cloropirimidin-5-carbonitrilo (0.186 g, 1.200 mmol), y DIEA (0.252 mL, 1.44 mmol). La solución resultante se agitó a 120°C bajo radiación de microondas por 3 h y la mezcla purificó por cromatografía de columna en una columna de gel de sílice usando gradiente 0 hasta 10% de MeOH en DCM como eluyente para dar una mezcla de los regioisómeros 4-amino-6- ((( 1S ) -1- ( 1- (ciclopropilmetil ) -6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo y 4-amino-6- ( ( ( 1S ) -1- ( 1- (ciclopropilmetil) -5-fluoro-lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-piriraidincarbonitrilo como un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 0.29 - 0.59 (m, 8 H) 1.17 - 1.32 (m, 2 H) 1.62 (d, J=6.85 Hz, 6 H) 4.04 - 4.23 (m, 4 H) 5.64 - 5.79 (m, 2 H) 6.97 - 7.15 (m, 2 H) 7.32 (br. s., 4 H) 7.43 (dd, J=9.78, 2.54 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=9.49, 2.45 Hz, 1 H) 7.59 -7.67 (m, 2 H) 7.76 (d,. J=2.74 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=2.54 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) ; LC-MS (ESI) m/z 352.2 [M+H]+. La mezcla racémica (320 mg) se separó usando SFC Preparativa para dar dos fracciones: Primer enantiómero el ido en la columna: 4 -amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (ciclopropilme il) -6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo (0.112 g, 81% de rendimiento) como un sólido blanco: 1 RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.31 - 0.57 (m, 4 H) 1.18 - 1.32 (m, 1 H) 1.62 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 4.05 --4.21 (m, 2 H) 5.73 (quin, J=6.26 Hz, 1 H) 7.04 (ddd, J=9.88, 8.90, 2.54 Hz, 1 H) 7.32 (br. s., 2 H) 7.52 (dd, J=9.49, 2.45 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=8.80, 4.89 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=6.65 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) ; LC-MS (ESI), m/z 352.2 [M+H]+.
Segundo enantiómero eluido en la columna: 4 -amino- 6- (((lS)-l-(l- (ciclopropilmetil ) -5-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo (0.102 g, 73% de rendimiento): XH RMN (400. MHz, DMSO-d6) d ppm 0.29 - 0.60 (m, 4 H) 1.12 - 1.34 (m, 1 H) 1.62 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 4.07 -4.25 (m, 2 H) 5.64 - 5:80 (m, 1 H) 7.10 (td, J=9.29, 2.54 Hz, 1 H) 7.31 (br. s., 2 H) 7.43 (dd, J=9.78, 2.54 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J=8.80, 4.89 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) LC-MS (ESI) m/z 352.2 [M+H]+.
Ejemplo 27: Preparación de ( (lS)-l-( (6-amino (trifluorornetil) -4-pirimidinil) amino) etil) -1-ciclopropil-N-me i1-1H-benzimidazol-7-carboxamida Una mezcla de (S) -2- (1-aminoetil) -1-ciclopropil-N-metil-??-benzo [d] imidazol-7-carboxamida (Preparado en el ejemplo 20, 150 mg, 0.581 mmol) , 6-cloro-5- (trifluorometil) pirimidin-4-amina (172 mg, 0.871 mmol) y 1, 1 ' -dimetiltrietilamina (202 pL, 1.161 mmol) en n-butanol (2 mL) se agitó a 120 °C. Después de 42 h, la mezcla se enfrió hasta ta y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en una columna de gel de sílice usando gradiente 0 hasta 10% de MeOH en DCM-EtOAc (1:1) con NHOH al 0.2% como eluyente para dar 2- ( (1S) -1- ( (6-amino-5- (trifluorometil) -4-pirimidinil) amino) etil) -l-ciclopropil-N-metil-lH-benzimidazol-7-carboxamida : 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 8.50-8.41 (m, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.66(d, J = 8 Hz, 1H), 7.28-7.18(m, 2H) , 6.90-6.78(m> 2H) , 5.89-5.81(m, 1H) , 3.40- 3.33 (m, 1H) , 2.82(d, J= 4. Hz, 3H) , 1.60(d, J = 8Hz, 3H) , 1.16- 1.03 (m, 2H) , 0.95-0.75 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 420.1 [M+H]+.
Ejemplo 28: Preparación de N- ( (IR) -1- (6-cloro-l- (3 ,5-difluorofenil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) -9H-purin-6-amina y N- ( (1S) -1- (6-cloro-l- (3 , 5-difluorofenil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) -9H-purin-6-amina Preparado de acuerdo con el Procedimiento en el ejemplo 23 usando 1- ( 6-cloro-l- (3, 5-difluorofenil) -1H-benzo [d] imidazol-2-il) etanamina (Preparado en el ejemplo 24, 0.143 g, 0.465 mmol) para dar N- ( 1- ( 6-cloro-l- ( 3 , 5-difluorofenil ) -IH-benzo [d] imidazol-2-il ) etil) -9H-purin-6-amina (enantiómeros mezclados) como un sóido rosa ligero (0.083 g, 42% de rendimiento): XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.64 (d, 3 H) 5.65 (br. s., 1 H) 7.18 - 7.34 (m, 3 H) 7.41 (d, J=6.26 Hz, 2 H) 7.72 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 8.01 (br. s., 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 12.89 (s, 1 H) : LC-MS (ESI) m/z 426.2 [M+H]+.
La mezcla racémica (0.083 g) se separó por separación quiral usando SFC para dar dos fracciones: Primer enantiómero eluido en la columna AD-H: N-((1R)-1- ( 6-cloro-l- (3, 5-difluorofenil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) -9H-purin-6-amina como un sólido blanco: H RMN (400 MHz, DMSO-dts) d ppm 1.64 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 5.65 (br. s., 1 H) 7.20 -7.33 (m, 3 H) 7.41 (d, J=6.85 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.97 (br. s., 1 H) 8.06 (s, l' H) 8.10 (s, 1 H) 12.75 (br. s., 1 H) ; LC-MS (ESI) m/z 426.1 [M+H]+.
Segundo enantiómero eluido en la columna AD-H: N-((1S)-l-(6-cloro-l- (3, 5-difluorofenil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil ) -9H-purin-6-amina como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.64 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 5.65 (br. s., 1 H) 7.17 - 7.35 (m, 3 H) 7.41 (d, J=6.11 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.97 (br. s., 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 12.87 (br. s., 1 H) . Espectro de Masa (ESI), m/e = 426.2 [M+H]+. Ejemplo 29: Preparación de 2- ( (1S) -1- ( (6-amino-5-(metilsulfonil) -4-pirimidinil) amino) etil) -1-ciclopropil-N-me* i ? -IH-hft g-iTii-iriag!ftl -7 -naVhnyaTn-i Ha A una mezcla de triflato de cobre (II) (7.6 mg, 0.021 mmol) , metansulfinato de sodio (25.7 mg, 0.251 mmol), (S)-2- (1- ( 6-amino-5-yodopirimidin-4-ilamino) etil) -1-ciclopropil-N-metil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxamida (preparado en el ejemplo 21, 100 mg, 0.210 mmol) bajo N2, ?,?'-dimetiletilendiamina (4.52 ]i , 0.042 iranol) y DMSO (1 mL) se agregaron. La mezcla se colocó en un baño de aceite a 110 °C. Después de agitar durante 18 h a 110 °C, la mezcla se enfrió hasta ta, diluyó con EtOAc, y filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. El filtrado se lavó con agua, salmuera, secó y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en una columna de gel de sílice usando gradiente 0 hasta 10% de MeOH en DCM-EtOAc (1:1) NH4OH al 0.2% como eluyente para dar 2-((lS)-l-( ( 6-amino-5- (metilsulfonil ) -4-pirimidinil) amino) etil) -1-ciclopropil-N-metil-lH-benzimidazol-7-carboxamida : H RMN (400 MHz, CDC13) 8.02-7.97 (m, 2H) , 7.65(d, J = 8 Hz, 1H) , 7.22(d, J = 8 Hz, 1H) , 7.12 (dd, J = 8, 8Hz, 1H) , 6.01-5.92 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 2H), '3.16(s, 3H) , 3.01(d, J = 4 Hz, 3H), 1.61(d, J = 4 Hz, 3H) , 1.22.-1.10 (m, 2H) , 1.04-0.96 (m, 1H), 0.80-0.73 (m, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 430.1 [M+H]+.
Ejemplo 30: Preparación de 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1-ciclopropil-6-fluoro-lH-benzimi riazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo y 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (l-ciclopropil-5-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo 1- (l-ciclopropil-6-fluoro-lH-benzo[d] imidazol-2-il) -etilcarbamato de (S) -tert-Butilo y 1- (l-ciclopropil-5-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etilcarbamato de (S) -tert-Butilo A una solución de 1- ( 6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il ) -etilcarbamato de (S) -tert-Butilo (0.500 g, 1.790 mmol) , ácido ciclopropilborónico (0.308 g, 3.58 mmol), y carbonato de cesio (1.167 g, 3.58 mmol) en dicloroetano (5.97 mL) se agregó 2 , 2 ' -bipiridilo (0.280 g, 1.790 mmol) y acetato de cobre (II) (0.173 mL, 1.790 mmol) . La solución se agitó a 70°C por 90 min luego a ta durante la noche. La solución se vació en NHC1 al 10% ac. y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos · combinados se purificaron por cromatografía de columna en una columna de gel de sílice usando gradiente 0 hasta 10% de MeOH en DCM como eluyente para dar una mezcla de 1- ( l-ciclopropil-5-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etilcarbamato de (S) -tert-Butilo y 1- ( l-ciclopropil-6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il ) -etilcarbamato de ( S ) -tert-Butilo como un sólido color marrón. (S) -1- (l-Ciclopropil-6-fInoro-??-benzo [d] imidazol-2-il) -etanamina y (S) -1- (l-Ciclopropil-5-fluoro-lH-benzo [d] ixnidazol-2-il) etanamina: Preparado de acuerdo con la Etapa D5b en el Procedamiento General D usando i- ( l-ciclopropil-6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etil'carbamato de (S)'-tert-Butilo y 1- ( l-ciclopropil-5-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il ) -etilcarbamato de (S) -tert-Butilo ( regioisómeros mezclados, 0.220 g, 0.688 mmol) para dar una mezcla de (S)-l-(l-ciclopropil-6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etanamina y (S) -1- ( l-ciclopropil-5-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il ) -etanamina como un sólido color marrón: LC-MS (ESI) m/z 220.1 [ +H]+.
-Amino-6- ( ( (1S) -1- (l-ciclopropil-6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimi di ncarbonitrilo y 4-amino-6- ( ( (1S) -1-(l-ciclopropil-5-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo A un recipiente para microondas se agregó una mezcla de (S) -1- (l-ciclopropil-6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il ) -etanamina y ( S) -1- ( l-ciclopropil-5-fluoro-lH-benzo- [d] imidazol-2-il ) etanamina (regioisómeros mezclados, 0.142 g, 0.648 mmol) en n-butanol (2.159 mL) seguido por DIEA (0.136 mL, 0.777 mmol) y 4-amino-6-cloropirimidin-5-carbonitrilo (0.100 g, 0.648 mmol). La suspensión se agitó a 120°C por 3 h bajo radiación de microondas y purificó por cromatografía de columna en una columna de gel de sílice usando gradiente 0 hasta 8% de MeOH en DCM como eluyente para dar una mezcla de 4-amino-6- ( ( (1S) -1- ( l-ciclopropil-6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo y 4-amino-6- ( ( ( 1S) -1-( l-ciclopropil-5-fluoro-lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido blanco: 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.96 - 1.28 (m, 8 H) 1.62 (d, J=6.85 Hz, 6 H) 3.34 - 3.40 (m, 2 H) 5.73 - 5.87 (m, 2 H) 6.99 - 7.15 (m, 2 H) 7.30 (br. s., 4 H) 7.37 (dd, J=9.39, 2.54 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=9.68, 2.45 Hz, 1 H) 7.53 - 7.64 (m, 2 H) 7.70 (d, J=7.24 Hz, 2 H) 8.05 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) ; LC-MS (ESI) m/z 338.2 [M+H]+.
Ejemplo 31: Preparación de 4-amino-6- ( (1- (6-fluoro-l- (2-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo y 4-amino-6- ( (1- (5-fluoro-1- (2-piridinil) -lH-benzimi dazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo , 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (6-fluoro-l- (2-piridinil) -lH-benzimi dazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo , 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (5-fl oro-l- (2-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo , 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (6-fl oro-1- (2-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, y 4-amino-6- ( ( (1S) - 1- (5-fluoro-1- (2-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) - 5-pirimidincarbonitrilo 1- (6-Fluoro-l- (piridin-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-2-il) -etanamina y 1- (5-fluoro-1- (piridin-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-2-il) etanamina vial para microondas se agregó 1- ( 6-fluoro-?? benzo [d] imidazol-2-il) etilcarbamato de (S) -tert-Butilo (Preparado en el ejemplo 16, 0.5126 g, 1.835 mmol) , N,N-Dimetilacetamida (4.08 mL) , 2-fluoropiridina (0.189 mL, 2.202 mmol), y carbonato de cesio (1.196 g, 3.67 mmol). La mezcla se calentó por 40 min en el' reactor de microondas (Temperatura: 150 °C. Presión: 6.46-6.60 Kg/cm2 (92-94 psi) , Energía: 8-10V) . En este momento, la mezcla se vació en EtOAc (100 mL) , se filtró y luego concentró al alto vacío para remover la mayoría del DMA. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice en una columna de 40 g de Redi-Sep™ usando gradiente 0 hasta 20% de EtOAc en hexano durante 14 min, luego EtOAc al 20% en hexano por 14 min, luego gradiente 20 hasta 50% de EtOAc en hexano durante 14 min, y luego EtOAc al 50% en hexano por 14 min como eluyente para dar una mezcla de cuatro isómeros de dos regioisómeros y dos estereoisómero de cada regioisómero, 1- (6-fluoro-1- (piridin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) etanamina y 1- (5-fluoro-l- (piridin-2-il ) -??-benzo [d] imidazol-2-il) -etanamina (0.1486 g, 0.580 mmol, 31.6 % de rendimiento) como un jarabe amarillo: LC-MS (ESI) m/z 257.0 [M+H]+. 4-Amino-6- ( (1- (6-fluoro-1- (2-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo y 4-amino-6- ( (1- (5-fluoro-1- (2-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Preparado de acuerdo con la Etapa D6 en el Procedimiento General D usando una mezcla de 1- ( 6-fluoro-1- (piridin-2-il ) -??-benzo [d] imidazol-2-il ) etanamina y 1- ( 5-fluoro-1- (piridin-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-2-il ) etanamina (0.1428 g, 0.557 mmol) para dar una mezcla de cuatro isómeros 4-amino-6- ( ( 1- (6-fluoro-l- (2-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil ) amino) -5-pirimidincarbonitrilo y 4-amino-6- ( (1- (5-fluoro-l- (2-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo (0.1038 g, 0.277 mmol, 49.8 % de rendimiento) como un sólido amarillo ligero: l RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.58 - -8.63 (2 H, m) , 8.06 (2 H, tdd, J=7.7, 7.7, 4.5, 2.0 Hz), 7.86 (2 H, d, J=3.3 Hz), 7.67 - 7.78 (5 H, m) , 7.57 (1 H, dd, J=9.5, 2.4 Hz) , 7.48 - 7.54 (2 H, m) , 7.35 (1 H, dd, J=8.9, 4.8 Hz) , 7.08 - 7.24 (7 H, m) , 5.76 - 5.87 (2 H, m) , 1.53 (6 H, dd, <J=6.7, 4.6 Hz), -1:1 relación de dos regioisómeros; LC-MS (ESI ) ] m/z 375.1 [ +H]+. Los tiempos de retención de dos regioisómeros fueron igual en LC-MS y HPLC. 4-Amino-6- ( ( (IR) -1- (6-fluoro-l- (2-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (5-fluoro-1- (2-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo , -amino-6- ( ( (1S) -1- (6-fluoro-l- (2-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, y 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (5-fluoro-1- (2-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) - 5-pirimidincarbonitrilo La mezcla racémica (94 mg) se separó usando SFC Preparativa sobre columna AD-H para dar tres fracciones: la, 2a, y 3a y luego la fracción la que contiene dos isómeros se separó además en columna OJ para dar dos fracciones le y 2c. Fracción le (de la) : Primer pico en columna SFC AD-H y primer pico en columna SFC OJ-H: (R) -4-amino-6- ( 1- ( 6-fluoro-1- (piridin-2-il ) -??-benzo [d] imidazol-2-il ) etilamino ) pirimidin- 5-carbonitrilo como un sólido color marrón: ½ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.58 - 8.62 (1 H, m) , 8.06 (1 H, td, J=7.8, 1.9 Hz), 7.86 (1 H, s) , 7.75 (1 H, dd, J=8.7, 4.8 Hz), 7.70 (2 H, d, J=8.0 Hz), 7.50 (1 H, ddd, J=7.5, 4.9, 0.9 Hz) , 7.11 - 7.22 (4 H, m) , 5.82 (1 H, quin, J=7.0 Hz) , 1.53 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI)] m/z 375.1 [M+H]+; Fracción 2c (de la) : Primer pico en columna SFC AD-H y Segundo pico en columna SFC OJ-H: (R) -4-amino-6- ( 1- (5-fluoro-1- (piridin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il ) etilamino) -pirimidin-5-carbonitrilo (0.01796 g, 0.048 mraol, 19.11% de rendimiento) como un sólido color marrón: ½ RMN (400 Hz, DMSO-de) d ppm 8.59 - -8.63 (1 H, m) , 8.07 (1 H, td, J=7.7, 2.0 Hz), 7.85 (1 H, s) , 7.70 (2 H, dd, J=7.8, 2.3 Hz), 7.57 (1 H, dd, J=9.6, 2.3 Hz), 7.51 (1 H, ddd, J=l .5 , 4.9, 0.9 Hz), 7.35 (1 H, dd, J=8.8, 4.7 Hz) , 7.10 - 7.21 (3 H, m) , 5.80 (1 H, quin, J=7.0 Hz), 1.54 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 375.1 [M+H]+; Fracción 2a: Segundo pico en columna SFC AD-H: (S) -4-amino-6- (1- (6-fluoro-l- (piridin-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-2-il) -etilamino) pirimidin-5-carbonitril.o (0.0217 g, 0.058 mmol, 23.09% de rendimiento) como un sólido color marrón: ½ RMN (400 MHz, DMSO-ds) b ppm 8.60 (1 H, dt, J=3.8, 1.0 Hz), 8.06 (1 H, td, J=7.7, 2.0 Hz), 7.86 (1 H, s) , 7.75 (1 H, dd, J=8.7, 4.8 Hz), 7.70 (2 H, d, J=Q .0 Hz), 7.50 (1 H, ddd, J=7.5, 4.9, 0.9 Hz), 7..10 - 7.25 (4 H, m) , 5.82 (1 H, quin, J=7.0 Hz), 1.53 (3 H, d, J=6.8 Hz) ; LC-MS (ESI ) ] m/z 375.1 [M+H]+; Fracción 3a: Tercer pico en columna SFC AD-H: (S) -4-amino-6-(1- (5-fluoro-l- (piridin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il ) -etilamino) pirimidin-5-carbonitrilo (0.01998 g, 0.053 mmol, 21.26% de rendimiento) como un sólido color marrón: ½ RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 8.61 (1 H, dd, J=4.8, 1.3 Hz), 8.07 (1 H, td, J=7.7, 1.8 Hz), 7.85 (1 H, s), 7.67 - 7.74 (2 H, m) , 7.57 (1 H, dd, J=9.6, 2.3 Hz) , 7.51 (1 H, ddd, J=7.5, 4.9, 0.9 Hz), 7.35 (1 H, dd, J=8.9, 4.8 Hz) , 7.08 - 7.26 (3 H, m) , 5.80 (1 H, quin, J=l .0 Hz), 1.54 (3 H, d, J=6.8 Hz) ; LC-MS (ESI) m/z 375.1 [M+H]+; [NOTA] : La regioquimica de cada isómero se confirmó por HSQC, NOESY, y COSY NMR Ejemplo 32: Preparación de l-ciclopropil-N-metil-2- ( (1S) -1-(9H-purin-6-ilamino) etil) -lH-benzimidazol-7-carboxamida Preparado de acuerdo con el Procedimiento en el ejemplo 23 usando (S) -2- ( 1-aminoetil) -1-ciclopropil-N-metil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxamida (Preparado en el ejemplo 20, 91.8 mg, 0.355 mmol) para dar l-ciclopropil-N-metil-2- (( 1S ) -1- ( 9H-purin-6-ilamino) etil ) -lH-benzimidazol-7-carboxamida (45mg, 0.120 mmol, 33.6% de rendimiento): XH RMN (400 MHz , MeOH-d4) d 8.13(s, 1H) , 8.01(s, 1H) , 7.56(d, J = 8 Hz, 1H) , 7.24(d, J = 8 Hz, 1H) , 7.15(dd, J = 8,8 Hz, 1H) , 3. 3-3.35 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.70(d, J = 8Hz, 3H) , 1.38-1.30 (m, 1H) , 1.16-0.98 (m, 2H) , 0.92-0.83 (m, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 377.0 [M+H] +.
Ejemplo 33: Preparación de 4-amino-6- ( (1- (6-fluoro-l- (5-fluoro-3-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo 5-Fluoro-N- (4-fluoro-2-nitrofenil)piridin-3-amina A una solución de 2, 4-difluoro-l-nitrobenceno (1.723 mL, 15.71 rnmol) y 3-amino-5-fluoropiridina (1.468 g, 13.10 inmol) en DMF (21.83 mL) se agregó tert-butóxido de potasio (2.94 g, 26.2 mmol) . La solución se agitó bajo argón a ta durante la noche. La solución se vació en agua y extrajo con EtOAc, los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y concentró hasta un sólido café. El sólido café se purificó por cromatografía de columna en una columna de gel de sílice usando 5 hasta 30% de gradiente de EtOAc en hexano como eluyente para dar 5-fluoro-N- (4-fluoro-2-nitrofenil) piridin- 3-amina como un sólido anaranjado: LC-MS (ESI) m/z 252.2 [M+H]+. 4-Fluoro-Nl- (5-fluoropiridin-3-il) bencen-1 , 2-diamina Preparado de acuerdo con la Etapa D2 en el Procedimiento General D usando 5-fluoro-N- (4-fluoro-2-nitrofenil ) piridin-3-amina (1.17 g, 4.66 mmol) para dar 4-fluoro-Nl- ( 5-fluoropiridin-3-il) bencen-1, 2-diamina como un sólido amarillo. 1- (4-fluoro-2- (5-fluoropiridin-3-ilamino) fenilamino) -1-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo Preparado de acuerdo con la Etapa D3 en el Procedimiento General D usando 4-fluoro-Nl- (5-fluoropiridin-3-il) bencen-1, 2-diamina (0.752 g, 3.40 mmol) para dar 1- ( 4-fluoro-2- ( 5-fluoropiridin-3-ilamino) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo (1.274 g, 98% de rendimiento) como un sólido anaranjado: LC-MS (ESI) m/z 393.2 [M+H]+.
N- (1- (6-Fluoro-l- (5-fluoropiridin-3-il) -??-benzo [d] imidazol- 2-il) etil) acetamida Preparado de acuerdo con la Etapa D4 en el Procedimiento General D usando 1- (4-fluoro-2- (5-fluoropiridin-3-ilamino) -fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo (1.27 g, 3.24 mmol) para dar N- (1- (6-fluoro-l- (5-fluoropiridin-3-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il ) etil ) acetamida como un sólido rosa: LC-MS (ESI) m/z 317.2 [M+H]+. 1- (6-Fluoro-l- (5-fluoropiridin-3-il) -lH-benzo[d] midazol-2-il) etanamina Preparado de acuerdo con la Etapa D5a en el Procedimiento General D usando N- ( 1- ( 6-fluoro-l- ( 5-fluoropiridin-3-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) etil) acetamida (0.520 g, 1.644 mmol) ¦ para dar 1- ( 6-fluoro-l- ( 5-fluoropiridin-3-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) etanamina como una espuma rosa: LC-MS (ESI) m/z 275.2 [M+H]+. 4-Amino-6- ( (1- (6-fluoro-1- (5-fluoro-3-piridinil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimi di ncarbonitrilo A un recipiente para microondas se agregó 4-amino-6-cloropirimidin-5-carbonitrilo (0.075 g, 0.486 mmol), DIEA (0.162 mL, 0.926 mmol), y 1- ( 6-fluoro-1- ( 5-fluoropiridin-3-il) -lH-benzo [d] imidazol-2-il) etanamina (0.127 g, 0.463 mmol) en n-butanól (2.315 mL). La solución se agitó a 120°C por 4 h bajo radiación de microondas y luego se purificó por cromatografía de columna en una columna de gel de sílice usando gradiente 0 hasta · 10% de MeOH en DC como eluyente para dar 4-amino-6- (( 1- ( 6-fluoro-1- ( 5-fluoro-3-piridinil ) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo : XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 1.59 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 5.60 (qd, J=7.04, 6.85 Hz, 1 H) .7.08 (dd, J=9.00, 2.35 Hz, 1 H) 7.15 (td, J=9.78, 8.90, 2.45 Hz, 1 H) 7.25 (br. s., 2 H) 7.69 -7.81 (m, 2 H) 7.84 (s, 1 H) 8.08 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 8.67 (d, J=2.54. Hz, 1 H) ; LC-MS (ESI) m/z 393.0 [M+H] + .
Ejemplo 34: Preparación de N- (1- (6-fluoro-1- (5-fl oropiridin-3-il) -lH-benzo [d] imidazol-2-il) etil) -9H-purin-6-amina Preparado de acuerdo con el Procedimiento en el ejemplo 23 usando 1- (6-fluoro-1- (5-fluoropiridin-3-il) -1H-benzo [d] imidazol-2-il ) etanamina (Preparado en el ejemplo 33, 0.160 g, 0.583 mmol) para dar N- (1- (6-fluoro-1- (5-fluoropiridin-3-il ) -??-benzo [d] imidazol-2-il ) etil ) -9H-purin-6-amina como un sólido blanco: 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.66 (d, 3 H) 5.61 (br. s., 1 H) 7.05 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.14 (t, J=9.19 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=8.71, 4.79 Hz, 1 H) 7.98 - 8.16 (m, 4 H) 8.56 (br. s., 1 H) 8.64 (s, 1 H) 12.89 (br. s., 1 H); LC-MS (ESI ) m/z 393.1 [M+H]+.
Ejemplo 35: Preparación de N- ( (1S) -1- (7-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) -9H-purin-6-amina 3-Fluorobencen-l , 2-diamina A una solución de 2-fluoro-6-nitroanilina (2 g, 12.8 mmol) en MeOH (15 mL) paladio al 10% pt en carbono (180 mg, 75 µp???) se agregó bajo N2. Después de mojar el matraz con N2 por 2 min, la solución se agitó bajo un globo de H2. Después de 6 h, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite enjuagada con MeOH, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en una columna de gel de sílice usando EtOAc:DCM (1:1) como eluyente para dar 3-fluorobencen-1 , 2-diamina : LC-MS (ESI) m/z 127.2 [M+H]+.
N- ( (1S) -1- (7-Fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) -9H-purin-6-amina ? una solución de 3-fluorobencen-1 , 2-diamina (1.53g, 12.1 mmol) en DMF (3 mL) se agregó Boc-L-Ala-OH (2.29 g, 12.1 mmol) , 1 , 1 ' -dimetiltrietilamina ¦ (4.22 mL, 24.3 mmol) y hexafluorofosfato de (??-benzo [d] [1, 2, 3] triazol-l-iloxi) -tripirrolidin-l-ilfosfonio (V) (6.31 g, 12.1 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta por 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lava con agua y salmuera, secó sobre MgS04, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en una columna de gel de sílice usando EtOAC: DC (1:1) como eluyente para dar N- ( (1S) -1- (7-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) -etil) -9H-purin-6-amina: 1ti RMN (400 MHz, DMSO-d ) d 9.31 (br, 1H), 7.12(d, J = 8 Hz, 1H), 7.00(d, J = 8 Hz, 1H) , 6.94-6.87(m, 1H), 6.58-6.52(m, 1H) , 4.83(br, 1H) , 4.17-4.05 (m, 1H) , 1.40(s, 9H), 1.28(d, J = 8 Hz, 3H) .
(S) -1- (7-Fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etanami na Una solución agitada de 1- (2-amino-3-fluorofenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo (2.08 g, 7.00 iranol) en AcOH (30 raL) se alentó a 65°C por 2 h, enfrió hasta ta. Después de concentrarse bajo presión reducida, el residuo se sometió a HC1 4 M en 1,4-Dioxano (20 mL) . La mezcla resultante se agitó a ta por 40 rain. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se disolvió en agua (10 mL) y luego se hizo básica con NaOH 1 N hasta pH 9.5. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con eOH-DCM (1:1). El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en una columna de gel de sílice usando DCM-MeOH-NH4OH (9:1:0.05) como eluyente para dar (S)-1- (7-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etanamina: LC-MS (ESI) m/z 180.1 [ +H]+.
N- ( (1S) -1- (7-Fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) -9H-purin-6-amina Preparado de acuerdo con el Procedimiento en el ejemplo 23 usando (S) -1- (7-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etanamina (113. Omg, 0.631 mmol) para dar N- ( ( 1S) -1- ( 7-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) -9H-purin-6-amina : H RMN (400 MHz, CD30D) d 8.26(s, 1H) , 8.15(s, 1H) ,. 7.30 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.20-7.1 (m, 1H) , 6.92-6.80(m, 1H), 1.84(d, J = 8Hz, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 298.0 [ +H]+.
Ejemplo 36: Preparación de 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (7-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Preparado de acuerdo con la Etapa D6 en el Procedimiento General D usando (S) -1- (7-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) -etanamina (Preparado en el ejemplo 35, 178.8 mg, 0.998 mmol) para dar 4-amino-6- ( ( ( 1S) -1- ( -fluoro-lH-benzimidazol-2-il ) -etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo: XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 12.5(br,lH), 8.03 ('s, 1H) , 7.7 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.28(d, J = 8 Hz, 1H) , 7.16-7.10 (m, 1H) , 6.97-6.92 (m, 1H) , 5.65-5.57 (m, 1H) . 1.64 (d, J = 8 ??, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 298.1 [M+H]+. Ejemplo 37: Preparación de 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1-ciclopropil-7-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo N-Ciclopropil-2-fluoro-6-nitroanilina Una mezcla de 2-bromo-l-fluoro-3-nitrobenceno (2.0 g, 9.1 mmol), ciclopropanamina (1.26 mL, 18.2 mmol) en THF (10 mL) bajo N2 se calentó a 60°C por 4 días. La mezcla de reacción se diluyó con E.tOAc, se lava con agua y salmuera, secó sobre MgS04, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en una columna de gel de sílice usando hexano-EtOAc (8.5:1.5) como eluyente para dar N-ciclopropil-2-fluoro-6-nitroanilina .
Nl-Ciclopropil-6-fluorobencen-l , 2-diamina A una solución de N-ciclopropil-2-fluoro-6-nitroanilina (650 mg, 3.31 mmol)' en MeOH (15 mL) paladio al 10% en p en carbono (176 mg, 0.166 mmol) se agregó bajo N2. Después de mojar el matraz con N2 por dos minutos, la solución se agitó bajo un globo H2. Después de 6 h, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite enjuagada con MeOH, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en una columna de gel de sílice usando EtOAc:DCM (1:1) 'como eluyente para dar Nl-ciclopropil-6-fluorobencen-1, 2-diamina : LC-MS (ESI) m/z 167.1 [M+H]+. 1- (2- (ciclopropilamino) -3-fluorofenilami.no) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Bu ilo NHBoc A una solución de Nl-ciclopropil-6-fluorobencen-1 , 2-diamina (392.7 mg, 2.363 mmol) en DMF (3 mL) se agregó Boc-L-Ala-OH (447 mg, 2.363 mmol), 1 , 1 ' -dimetiltrietilamina (822 UL, 4.73 mmol) y hexafluorofosfato (1H-benzo[d] [1, 2, 3] triazol-l-iloxi) tripirrolidin-l-ilfosfonio (V) (1.23 mg, 2.36 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta por 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lava con agua y salmuera, secó sobre MgS04, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en una columna de gel de sílice usando EtOAcrDCM (1:1) como eluyente para dar 1- (2- (ciclopropilamino) -3-fluorofenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S)-tert-Butilo: LC-MS (ESI ) m/z 338.2 [?+?]+.
(S) -1- (l-Ciclopropil-7-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) -etanamina Una solución agitada de 1- (2- (ciclopropilamino) -3-fluorofenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S)-tert-Butilo (651.7 mg, 1.932 mmol) en AcOH (20 mL) se calentó a 60°C por 30 min, después de concentrarse bajo presión reducida, el residuo se sometió a HC1 4 M en 1,4-Dioxano (20 mL) . La mezcla resultante se agitó a ta por 40 min. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se disolvió en agua (5 mL) y luego se hizo básica con NaOH 1 N hasta pH 9.5. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se trituró con MeOH-CDM (1:1). El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en una columna de gel de sílice usando DCM-MeOH-NH4OH (9:1:0.05) como eluyente para dar (S)-1- ( l-ciclopropil-7-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il ) etanamina : LC-MS (ESI) m/z 220.0 [M+H]+. 4-Amino-6- ( ( (1S) -1- (l-ciclopropil-7-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Preparado de acuerdo con la Etapa D6 en el Procedimiento General D usando (S) -1- (l-ciclopropil-7-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etanamina (176.5mg, 0.805 mmol) para dar 4-amino-6- ( ( (1S) -1- ( l-ciclopropil-7-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo: 1H RMN (400 MHz , MeOE-di) d 8.03(s, 1H) , 7.41(d, J = 8 Hz, 1H) , 7.22-7.16(m, 1H) , 7.05-7.00(m, 1H) , 6.00-5.95 (m, 1H) , 3.60-3.55(m, 1H) , 1.73(d, J = 8Hz, 3H) , 1.52-1.45 (m, 1H) , 1.35-1.15 (m, 3H) ; LC-MS (ESI) m/z 338.2 [M+H]+.
Ejemplo 38: Preparación de 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (4-fluoro-1-metil-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo y -amino-6- ( ( (1S) -1- (7-fluoro-l-metil-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Una mezcla de ¦ 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (7-fluoro-lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo (Preparado en el ejemplo 36, 110 mg, 0.370 mmol) , yodometano (0.023 mL, 0.370 mmol) y carbonato de potasio (51.1 mg, 0.370 mmol) en D F (2 mL) se. agitó a ta en un matraz con tapón por 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lava con agua, salmuera, secó sobre MgS04, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en una columna de gel de sílice usando gradiente 0 hasta 10% de MeOH en DCM-EtOAc (1:1) con 0.2% NH4OH como eluyente para dar una mezcla de 4 -amino- 6- ( ( ( 1S ) -1- ( 4 -fluoro-l-metil-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo y 4-amino-6- ( ( ( 1S) -1- ( 7-fluoro-l-metil-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo: XH R N (400 Hz, CD3OD) 6'8.05(d, J = 8 Hz, 2H) , 7.43 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.29-7.23 (m, 1H) , 7.22-7.16 (m, 1H), 7.04-6.95 (m, 2H) , 5.84-5.74 (m, 2H) . 4.09(s, 3H) , 3.93(s, 3H), 1.72 (d, J = 8 Hz, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 312.1 [M+H] + .
Ejemplo 39 : Preparación de 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (4-fluoro-1- (2-met.oxiet.il) -lH-benzimi riazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo y 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (7-fluoro-1- (2-metoxietil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Preparado de acuerdo con el Procedimiento en el ejemplo 38 usando 4-amino-6- ( ( ( 1S )¦ -1- ( 7-fluoro-lH-benzimidazol-2-il ) -etil ) amino) -5-pirimidincarbonitrilo (Preparado en el ejemplo 36, 104 mg, 0.350 mmol) y éter de 2-broraoetilo metilo (0.033ml, 0.351 mmol) para dar una mezcla de 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (4-fluoro-1- (2-metoxietil) -lH-benzimidazol-2-il) -etil ) amino) -5-pirimidincarbonitrilo y 4 -amino-6- ( ( ( 1S ) -1- ( 7-fluoro-1- (2-metoxietil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo: lH RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.07 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.46(d, J = 8 Hz, 1H) , 7.37(d, J = 8 Hz, 1H) , 7.29-7.19 (m, 2H), 7.06-6.95 (m, 2H) , 5.86-5.78 (m, 2H) , 4.88-4.78 (m, 2H), 4.62-4.53 (m, 1H) , 4.52-4.33 (m, 1H) , 3.82-3.73 (m, 4H) , 3.30(s, 6H) , 1.73(d, J = 8 Hz, 6H) ; LC-MS (ESI) m/z 356.0 [M+H]+.
Ejemplo 40: Preparación de 4-amino-6- ( (1- (1- (3 ,5-difluorofenil) - , 6-difluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Preparado de acuerdo con el Procedimiento General D para dar 4-amino-6- ( (1- ( 1- ( 3 , 5-difluorofenil ) -7-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo : ?? RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 7.86 (1 H, s), 7.75 (1 H, d, J=7.0 Hz), 7.29 - 7.43 (3 H, m) , 7.17 (3 H, td, J=10.6, 2.2 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=8.4, 2.2 Hz) , 5.63 (1 H, quin, J=6.6 Hz), 1.57 (3 H, d, J=6.8 Hz) ; LC-MS (ESI)] m/z 427.84 [ +H]+.
A una mezcla de 3-bromotianafteño ( Sigma-Aldrich Chemical Company, 2.000 mL, 9.39 mmol) y cloruro de aluminio (1.002 mL, 9.39 mmol) en DCM (50 mL) enfriado con un baño de hielo se agregó cloruro de acetilo (0.667 mL, 9.39 mmol) por medio de jeringa, en un minuto. La solución de reacción anaranjada intensa resultante se agitó a ta por 1 h. La reacción se vació en hielo y se divide entre agua y DCM. La capa acuosa se extrajo con DCM, y los extractos combinados se lavaron con 50 mL de hidróxido de sodio acuoso al 5%, 50 mL salmuera, y agitó sobre sulfato de magnesio anhidro, filtró y concentró bajo presión reducida para dar l-(3-bromobenzo [b] tiofen-2-il) etanona como un sólido amarillo pálido. 1ti RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.77 (s, 3 H) , 7.57 - 7.65 (m, 2 H), 7.95 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1 H) , 8.10 (dd, J=7.1, 1.3 Hz, 1 H) ; LC-MS (ESI)] m/z- 254.9 [M+H] + . 1- (3-Fenilbenzo [b] tiofen-2-il) etanona Una mezcla de trans-diclorobis ( trifenil-fosfina) paladio (ii) (0.138 g, 0.196 mmol) , ácido fenilborónico (0.717 g, 5.88 mmol), 1- (3-bromobenzo [b] tiofen-2-il ) etanona (0.50 g, 1.960 mmol) y carbonato de sodio acuoso 2.0 N (2.94 mL, 5.88 mmol) en tolueno (10 mL) se purgó con nitrógeno y calentó hasta 110°C durante la noche. Después de 16 h, la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se agitó sobre MgS04, filtró y concentró bajo presión reducida para dar un aceite rojo. El producto se purificó por cromatografía de columna en una columna de gel de sílice usando 20 hasta 40% gradiente de EtOAc en hexano como eluyente para dar 1- (3-fenilbenzo [b] tiofen-2-il) etanona un aceite incoloro: XH RMN (400 MHz, CDC13) d 2.12 (s, 3 H) 7.30 - 7.35 (m, 1 H) 7.38 - 7.42 (m, 2 H) 7.42 - 7.49 (m, 2 H) 7.52 - 7.58 (m, 3 H) 7.87 (d, J=8.2 Hz, 1 H) ; LC-MS (ESI) ] m/z 253.1 [M+H]+. 1- (3-Fenilbenzo [b] tiofen-2-il) etanol A una solución agitada de 1- ( 3-fenilbenzo [b] tiofen-2-il)etanona (430 mg, 1.704 mmol) se disolvió en eOH (5 mL) a ta se agregó borohidruro de sodio (0.093 mL, 2.64 mmol). Después de 5 min, no se quedó material de partida. La reacción se dividió entre agua y EtOAc, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera luego agitaron sobre MgS04, filtraron y concentraron bajo ' presión reducida para dar l-(3-fenilbenzo [b] tiofen-2-il ) etariol como un sólido cristalino, incoloro: 1H RMN (400 MHz, CDC13). d 1.46 (d, J=6.3 Hz, 3 H) , 2.19 (br. s., 1 H) , 5.09 (q, J=6.5 Hz, 1 H) , 7.16 - 7.40 (m, 8 H) , 7.70 - 7.77 (m, 1 H) . 2- (1- (3-Fenilbenzo [b] tiofß?-2-il) etil) isoindolin-1 , 3-diona A una solución de trifenil fosforo (0.401 mL, 1.730 mmol) se disolvió en THF (12 mL) enfriada con un baño de hielo se agregó diisop opil azodicarboxilato (0.340 mL, 1.730 mmol) por medio de jeringa en 1 min. La solución se equilibró hasta ta y un precipitado incoloro se desarrolló. Después de 20 min, la mezcla de reacción se enfrió de nuevo hasta temperatura del baño de hielo y l-(3-fenilbenzo [b] tiofen-2-il ) etanol (400 mg, 1.573 mmol) y ftalimida (255 mg, 1.730 mmol) se agregaron secuencialmente . El baño frió se removió y la reacción se equilibró hasta ta. La reacción se dejó agitar durante la noche luego concentró bajo presión reducida. El producto deseado 2-(l-(3-fenilbenzo [b] tiofen-2-i'l ) etil ) isoindolin-1 , 3-diona se aisló por cromatografía de columna en una columna de gel de sílice usando 2 hasta 5% gradiente de MeOH en DCM como eluyente para dar 2- ( 1- ( 3- fenilbenzo [b]tiofen-2-il)etil) isoindolin-1 , 3-diona: 1H RMN (400 MHz , CDC13) d 1.94 (d, J=7.2 Hz, 3 H) , 5.92 (d, J=7.2 Hz, 1 H) , 7.27 - 7.53 (m, 8 H) , 7.67 (dd, J=5.6, 3.03 Hz, 2 H) , 7.73 - 7.79 - (m, 2 H) , 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1 H) ; LC-MS (ESI)] m/z 406.1 [M+Na]+. 1- (3-Fenilbenzo [b] tiofen-2-il) etanamina Una mezcla de 2- ( 1- ( 3-fenilbenzo [b] tiofen-2-il ) etil ) -isoindolin-1 , 3-diona (170 mg, 0.443 mmol) e hidrazina, monohidrato (0.215 mL, 4.43 mmol) en EtOH (5 mL) se calentó hasta 50°C durante la noche. Después de 18 h, un precipitado se ha desarrollado . El precipitado se removió por filtración, enjuagó con EtOH, y concentró bajo presión reducida. El concentrado se disolvió en DCM, adsorbió en gel de sílice y purificó por cromatografía de columna usando 10% de eOH en DCM como ' eluyente para dar l-(3-fenilbenzo [b] tiofen-2-il ) etanamina como un sólido cristalino, incoloro: XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.51 (d, J=6.5 Hz, 3 H) , 1.74 (br. s., 2 H ) , 4.55 (q, 7-6.5 H Z, 1 H) , 7.30 - 7.38 (m, 2 H), 7.41 - 7.57 (m, 6 H) , 7.87 - 7.91 (m, 1 H) ; LC-MS (ESI) ] m/z 237.1 [?-16]·".
-Amino-6- ( (1- (3-fenil-l-benzotiofen-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Preparado de acuerdo, con la Etapa D6 en el Procedimiento General D usando 1- ( 3-fenilbenzo [b] tiofen-2-il) etanamina (56mg, 0.221 mmol) ' para dar 4-amino-6- ( ( 1- ( 3-fenil-1- benzotiofen-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo: 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 1.47 (d, J=7.0 Hz, 3 H) , 5.63 (t, J=6.9 Hz, 1 H), 7.24 (br. s., 2 H) , 7.32 - 7.37 (m, 3 H) , 7.43 - 7.48 (m, 1 H), 7.50 - 7.58 (m, 4 H) , 7.84 (d, J=6.8 Hz, 1 H) , 7.93 (s, 1 H) , 7.94 - 7.98 (m, 1 H) ; LC-MS (ESI)] m/z 372.0 [M+H]+.
Ejemplo 42: Preparación de 4-amino-6- ( (1- (3- (3,5- difluorofenil) -1-benzotiofen-2-il) etil) amino) -5- pirimidincarbonitrilo 2-sulfinamida Una mezcla de etóxido de titanio (IV) (2.272 mL, 10.97 mmol) , 2-metil-2-propane-sulfinamida (0.665 g, 5.49 mmol) y 1- ( 3-bromobenzo [b] tiofen-2-il ) etanona (1.40 g, 5.49 mmol) en THF (15 mL) se calentó hasta reflujo durante la noche. Después de 24 h, la reacción se equilibró hasta ta y vació en 100 mL de salmuera. El sólido se. removió por filtración a través de celite y la almohadilla se enjuagó con 100 mL de EtOAc. La capa orgánica se agitó sobre MgSO^, filtró y concentró bajo presión reducida para dar un aceite anaranjado. El producto se purificó por cromatografía de columna en una columna de sílice usando 20 hasta 40% de gradiente de EtOAc-hexano como eluyente para dar (E)-N-(l-(3-bromobenzo [b]tiofen-2-il) etilidene) -2-metilpropan-2-sulfinamida como un aceite anaranjado: ""? RMN (400 MHz, CDC13) d 1.34 (s, 9 H) , 2.98 (s, 3 H) , 7.35 - 7.45 (m, 2 H) , 7.65 - 7.73 (m, 1 H), 7.83 (dd, J=7.'3, 2.1 Hz, 1 H) .
N- (1- (3-Bromobenzo [b] tiofß?-2-il)etil) -2-metilpropan-2-sulfinamida A una solución de (E) -N- ( 1- ( 3-bromobenzo [b] tiofen-2-il ) -etiliden) -2-metilpropan-2-sulfinamida (1.35 g, 3.77 mmol) se disolvió en THF (30 mL) y agua (0.612 mL) se enfrió por un baño de agua-hielo se agregó borohidruro de sodio (0.265 mL, 7.54 mmol) todo en una porción. La reacción se agitó a temperatura baja por 30 min, y se consideró completo. A la solución de reacción se agregó aHCÜ3 sat . ac . y la mezcla resultante se agitó vigorosamente hasta que la evolución de gas cesó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, lavó con salmuera, agitó sobre MgS04, filtró' y concentró bajo presión reducida para dar un aceite rojo. El producto se aisló por cromatografía de columna' en una columna de gel de sílice usando 30 hasta 70% gradiente de EtOAc en hexano como eluyente para dar N- ( 1- ( 3-bromobenzo [b] tiofen-2-il ) etil ) -2-metilpropan-2-sulfinamida como un aceite amarillo pálido: 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.24 (s, 10 H) , 1.63 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 3.85 (d, J=2.9 Hz, 1 H) , 5.16 (dd, J=6.7, 3.5 Hz, 1 H) , 7.35 (t, J=7.7 Hz, 1 H) , 7.41 (t, J=7.7 Hz, 1 H) , 7.76 (t, J=l .0 Hz, 2 H) .
N- (1- (3- (3 , 5-Difluorofenil)benzo [b] iofen-2-il) etil) -2-metilpropan-2-sulfinamida Una mezcla de ácido 3, 5-difluorofenilborónico (292 mg, 1.848 mmol) , fosfato de potasio (0.204 mL, 2.464 mmol) , 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 61 -dimetoxi-1, 1 ' -bifenilo (126 mg, 0.308 mmol), acetato de paladio (II) (27.7 mg, 0.123 mmol) y N-(l-(3-bromobenzo [b] tiofen-2-il) etil) -2-metilpropan-2-sulfinamida (444 mg, 1.232 mmol) en tolueno (10 mL) se purgó con N2 por 2 min, luego calentó hasta 110°C durante la noche. Después de 19 h, la reacción se dividió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se agitó sobre MgS04, se filtró y concentró bajo presión reducida para dar aceite ámbar. El producto se purificó por cromatografía de columna en una columna de gel de sílice usando 20 hasta 40% gradiente de EtOAc en hexano como eluyente para dar N- (1- (3- (3, 5-difluorofenil) benzo [b] tiofen-2-il) etil) -2-metilpropan-2-sulfinamida como un sólido vidrioso incoloro: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.13 (s, 9 H) , 1.50 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 4.64 - 4.73 (m, 1 H) , 5.91 (d, J=4.7 Hz, 1 H) , 7.21 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 2 H), 7.34 - 7.45 (m, 4 H) , 8.02 (ddd, J=7.5, 1.4, 1.1 Hz, 1 H) ; LC-MS (ESI)] m/z 394.0 [M+H]+. 1- (3- (3 , 5-Difluorofenil)benzo [b] tiofen-2-il) etanamina A una solución de N- ( 1- (3- (3, 5-difluorofenil) -benzo [b] tiofen-2-il) etil) -2-metilpropan-2-sulfinamida (392 mg, 0.996 mmol) en THF (7 mL) a ta se agregó HC1 (1.0 mL, 11.85 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 min, después de cuyo tiempo LC- S indica que no queda material de partida. La reacción se vació en NaHCC sat. ac. y extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se agitaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar l-(3-(3,5-difluorofenil ) benzo [b] tiofen-2-il ) etanamina como un aceite incoloro: XH RMN (500 MHz , CDC13) d 1.35 (d, J=6.7 Hz, 3 H) , 1.60 (br. s., 2 H) , 4.39 (q, J=6.6 Hz, 1 H) , 6.73 - 6.86 (m, 3 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H) , 7.30 - 7.36 (m, 1 H) , 7.71 - 7.77 (m, 1 H) ; LC-MS (ESI)] m/z 273.0 [M+H]+. 4-Amino-6- ( (1- (3- (3 , 5-difluorofenil) -l-benzotiofen-2-il) -etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Preparado de acuerdo con la Etapa D6 en el Procedimiento General D usando 1- ( 3- ( 3 , 5-difluorofenil ) benzo [b] tiofen-2-il)etanamina (280 mg, 0.968 mmol) para dar 4-amino-6- ( ( 1- ( 3- (3, 5-difluorofenil ) -1-benzotiofen-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo: 1ti' RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.52 (d, J=7.0 Hz, 3 H) , 5.62 (quin, J=6.9 Hz, 1 H) , 7.17 - 7.42 (m, 8 H), 7.88 - 7.94 (m, 2 H) , 7.95 - 8.01 (m, 1 H) ; LC-MS (ESI)] m/z 408.0 [M+H]+.
Ejemplo 43: Preparación de 4-amino-6- ( (1- (3- (3,5-difluorofenil) -3H-imidazo [4 , 5-b]pxridin-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Preparado de acuerdo con el Procedimiento General D para dar 4-amino-6- ( ( 1- ( 1- ( 3 , 5-difluorofenil ) -7-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo : 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 8.28 (1 H, dd, J=4.7, 1.4 Hz), 8.16 (1 H, dd, J=8.0, 1.4 Hz), 7.89 (1 H, s), 7.75 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.28 - 7.39 (4 H, m) , 7.19 (2 H, br. S.), 5.72 (1 H, quin, J=7.0 Hz) , 1.58 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 393.1 [M+HJ+.
Ejemplo 44 : 4-Amino-6- ( ( (1S) -1- (l-ciclopropil-6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-piri.midincarbonitrilo y 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (l-cidopropil-5-fluoro-lH-benzimidazol-2-11) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Regioisómeros mezclados (104 mg) se purificaron por SFC para dar dos fracciones. Primer pico eluido: Repurificó por HPLC analítica de fase inversa (eluido con un gradiente de 10-60% de MeCN en agua con 0.1% de TFA) para dar 4-amino-6- ( ( ( 1S ) -1- ( l-ciclopropil-6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido blanco. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.97 - 1.29 (m, 4 H) 1.62 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 3.34 --3.40 (m, 1 H) 5.81 (quin, J=6.94 Hz, 1 H) 7.06 - 7.16 (m, 1 H) 7.30 (br. s., 2 H) 7.40 - 7.45 (m, 1 H) 7.57 (dd, J=8.80, 4.70 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=7.24 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) . LC-MS (ESI) m/z 336.1 [M-H] ~ . Segundo pico eluido: 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (l-ciclopropil-5-fluoro-lH-benz-imidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido blanco opaco. 1ti RMN (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 1.04 -1.34 (m, 4 H) 1.68 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 3.41 - 3.44 (m, 1 H) 5.87 (quin, J=6.91 Hz, 1 H) 7.11 (ddd, J=9.90, 8.80, 2.57 Hz, 1 H) 7.37 (br. s., 2 H) 7.44- (dd, J=9.29, 2.45 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=8.80, 4.89 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=7.09 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) . LC-MS (ESI) m/z 338.2 [M+H]+.
Ejemplo 45: 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (6-fluoro-1- (5-fluoro-3-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il) e'bil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo y 4-amino-6- (( (IR) -1- (6-fluoro-1- (5-fluoro-3-pixidinil) -lH-benzimi dazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Para síntesis ver el Ejemplo 33. La mezcla racémica (100 mg) se separó en columna AD-H usando SFC Preparativa para dar dos fracciones: Primer pico en columna Proporcionando un sólido blanco que se trituró en agua y filtró para dar 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (6-fluoro-1- (5-fluoro-3-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.59 (d, -J=6.65 Hz, 3 H) 5.60 (quin, J=6.99 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=9.00, 2.54 Hz, 1 H) 7.15 (ddd, J=9.78, 8.80, 2.54 Hz, 1 H) 7. '20 (br. s., '2 H) 7.71 - 7.81 (m, 2 H) 7.84 (s, 1 H) 8.08 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 8.67 (d, J=2.54 Hz, 1 H) ; LC-MS (ESI) m/z 393.0 [M+H]+. Segundo pico en columna OD-H: 4-amino-6- ((( IR) -1- ( 6-fluoro-1- ( 5-fluoro-3-piridinil ) -lH-benzimidazol-2-il ) etil ) amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.59 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 5.60 (quin, J=6.94 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=9.00, 2.35 Hz, 1 H) 7.15 (td, J=9.29, 2.54 Hz, 1 H) 7.21 (br. s., 2 H) 7.72 - 7.80 (m, 2 H) 7.83 (s, 1 H) 8.08 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 8.67 (d, J=2.74 Hz, 1 H) ; LC-MS (ESI ) m/z 383.1 [M+H]+.
Ejemplo 46 : N- ( (IR) -1- (6-Fluoro-l- (5-fluoro-3-piridinil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) -9H-purin-6-ami na y N- ( (1S) -1- (6-fluoro-1- (5-fluoro-3-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) -9H-purin-6-amina Para síntesis ver el Ejemplo 34. La mezcla racémica (78 mg) se separó en columna AD-H usando SFC Preparativa para dar dos fracciones: Primer pico en columna OD-H: N- ( ( IR) -1- ( 6-fluoro-1- (5-fluoro-3-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) -9H-purin-6-amina como un sólido blanco opaco. 1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 1.66 (d, J=6;85 Hz, 3 H) 5.61 (br. s., 1 H) 7.06 (dd, J=9.05, 2.45 -Hz, 1 H) 7.13 (td, J=9.29, 2.45 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=8.80, 4.89 Hz, 1 H) 7.93 - 8.05 (m, 2 H) 8.09 (br. s., 2 H) 8.58 (br. s., 1 H) 8.64 (s, 1 H) 12.77 (br. s., 1 H) . MS (ESI) m/z 393.1 [M+H]+. Segundo pico en columna OD-H: N- ( (1S) -1- (6-fluoro-1- (5-fluoro-3-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) -9H-purin-6-amina como un sólido blanco opaco. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.66 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 5.61 (br. s., 1 H) 7.06 (dd, J=9.00, 2.54 Hz, 1 H) 7.14 (ddd, J=9.78, 8.80, 2.54 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=8.90, 4.79 Hz, 1 H) 7.99 (br. s., 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.05 - 8.17 (m, 2 H) 8.58 (d, J=1.57 Hz, 1 -H) 8.64 (s, 1 H) 12.75 (br. s., 1 H) . LC-MS (ESI) m/z 393.1 [M+H]+.
Ejemplo 47: Preparación de 2- ( (1S) -1- ( (6-amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -N-ciclopentil-l-ciclopropil-lH-benzimidazol-7-carboxamida Ácido 2- (Ciclopropilamino) -3-nitrobenzoico Una mezcla de ácido 2-bromo-3-nitrobenzoico (1.0 g, 4.1 mmol), ciclopropanamina (0.85 mL, 12.2 mmol) en THF (10 mL) bajo N2 se calentó a 60°C por 1 día. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lava con agua, salmuera, y secó sobre sulfato de magnesio. La fase orgánica se concentró in vacuo. El residuo, como un ácido 2- (ciclopropilamino) -3-nitrobenzoico crudo: . LC-MS (ESI) m/z 223.0 [M+H]+. El producto crudo se sometió a la siguiente reacción sin purificación adicional. 2- (ciclopropilamino) -3-nitrobenzoato de metilo El ácido 2- (ciclopropilamino) -3-nitrobenzoico crudo (0.90 g, 4.1 mmol) se disolvió en MeOH (15 mL) , y se agregó 2 mL de H2SO4 (98%) . La mezcla se calentó hasta reflujo por 18 h. La mezcla se enfrió, concentró in vacuo, y purificó por cromatografía de columna en- una columna de gel de sílice usando DCM como eluyente para dar 2- (ciclopropilamino) -3-nitrobenzoato de metilo: LC-MS (ESI) m/z 237.1 [M+H]+. 3-amino-2- (ciclopropilamino) benzoato de metilo A una solución de 2- ( ciclopropilamino) -3-nitrobenzoato de metilo (l.lg, 4.5 mmol) en MeOH (4 mL) se agregó paladio al 10% en p en carbono (0.24 g, 0.23 mmol) bajo N2. Después de mojar el matraz con N2 varias veces, la solución se agitó bajo un globo de H2 por 6 h. LCMS muestra que la reacción se completó. Después de filtración de la mezcla de reacción y enjuagó con MeOH, el filtrado se colectó y concentró in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía instantánea sobre columna de gel de sílice usando 0-20% gradiente de DCM-MeOH-NH4OH (9:1:0.05) -en DCM como eluyente da 3-amino-2- (ciclopropilamino) benzoato de metilo: LC-MS (ESI ) m/z 207.1 [M+H] +. 3- (2- (tert-butoxicarbonilamino)propanamido) (cidopropilamino)benzoato de (S) -Metilo A una solución de 3-amino-2- (cidopropilamino) benzoato de metilo (510 mg, 2.5 mmol) en DMF (3mL) se agregó boc-1-alanina (470 mg, 2.5 mmol), 1, 1 ' -dimetiltrietilamina (0.87 mL, 5.0 mmol) y PYBOP (1.3g, 2.5 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta por 2 h. -La mezcla se diluyó con EtOAc, se lava con agua, salmuera, secó sobre sulfato de magnesio, y concentró in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía de columna en una columna de gel de sílice usando 0 hasta 50% gradiente de EtOAc: DCM (1:1) en DCM como eluyente da 3- (2- (tert-butoxicarbonilamino) propanamido) -2-(ciclopropilamino) enzoato' de (S) -metilo: XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 8.43 (lH,s), 8.15 (1 H, d, J=8.0 Hz) , 7.74 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.09 (lH,s), 6.91 (1 H, t, J=8.0 Hz) , 5.03 (1H, br), 4.39 (1H, br) , 3.88 (3H, s), 2.71 (1H, m) , 1.50 (3 H, d, J=8.0 Hz), 1.48 (9H,s); 0.74 - 0.68 (2 H, m) , 0.63 - 0.55 (2 H, m) ; LC-MS (ESI) m/z 378.1 [M+H]+. 2- (1-aminoetil) -1-ciclopropil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilato de (S) -Metilo Una solución agitada de 3- (2- (tert-butoxicarbonilamino) propanamido) -2- (ciclopropilamino) benzoato (S) -metilo (600 mg, 1.6 mmol) en HOAc (20 mL) se calentó a 60°C por 1.5 h, y enfrió hasta ta. Después de la concentración de la mezcla in vacuo, el residuo se sometió a 4M HCl en Dioxano (lOmL) , y agitó a ta por 40 min. La mezcla se concentró in vacuo,, se disolvió en agua (5 mL) y se hizo básica con NaOH IN hasta pH 9.5. La mezcla se concentró y eOH-DCM (1:1) se agregó al residuo para dar el producto deseado en solución. La solución se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de columna en una columna de gel de sílice usando DCM-MeOH-NHOH (9:1:0.05) como eluyente para dar 2- (1-aminoetil) -1-ciclopropil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilato de (S) -metilo: 1H R N (400 MHz, CDC13) d 7.86 (1 H, d, J=8 , 0 Hz), 7.63 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.27 (1 H, t, J=8.0 Hz) , 4.62 (1 H, q, J=8.0 Hz), 4.01 (3H, s), 3.58 - 3.50 (3 H, m) , 1.65 (3 H, d, J=8.0 Hz), 1.22 - 1.06 (2 H, m) , 0.95 - 0.65 (2 H, m) ; LC-MS (ESI) m/z 260.0 [M+H]+. 2- (1- (6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino) etil) -1-ciclopropil- ??-benzo [d] imidazol-7-carboxilato de (S) -Metilo Una mezcla de 2- ( 1-aminoetil ) -1-ciclopropil-lH- benzo [d] imidazol-7-carboxilato de (S) -metilo (140 mg, 0.54 -|_Q mmol) , 4-amino-6-cloropirimidin-5-carbonitrilo (83 mg, 0.54 mmol) y 1 , 1 ' -dimetiltrietilamina (190 L, 1.1 mmol) en n- butanol (3 mL) se agitó a 120°C Después de 18 h, la mezcla se enfrió hasta ta y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando 15 gradiente 0 hasta 10% de MeOH en DC -EtOAc (1:1) con NH4OH al 0.2% como eluyente para dar 2- ( 1- ( 6-amino-5-cianopirimidin-4- ilamino) etil) -1-ciclopropil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilato de (S) -metilo: LC-MS (ESI) m/z 378.1 [ +H]+. 20 Ácido (S) -2- (1- (6-Aiaino-5-cianopirimidiii-4-ilamino) etil) -1-ciclopropil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilico Una solución de 2- ( 1- ( 6-amino-5-cianopirimidin-4 -ilamino) etil) -1-ciclopropil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilato de (S) -metilo (137 mg, 0.36 mmol) y yoduro de litio (146 mg, 1.1 mmol) en piridina (5 mL) se calentó hasta reflujo a 100°C por 48 h. Otra porción de yoduro de litio (146 mg, 1.1 mmol) se agregó y la mezcla se calentó a 100°C por otras 48 h. La mezcla se concentró in vacuo, y sometió a la siguiente reacción sin purificación adicional: LC-MS (ESI) m/ z 364.1 [M+H] +. 2- ( (1S) -1- ( (6-Amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -N-ciclopentil-l-ciclopropil-lH-benzimidazol-7-carboxamida A una solución de ácido (S) -2- (1- (6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino) etil) -1-ciclopropil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilico crudo (132 mg, 0.36 mmol) en DMF (3 mL) se agregó ciclopentanamina (0.10 mL, 1.0 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0.060 mL, 0.36 mmol) y lh-benzotriazol-l-il-oxitripirrolidinofosfonio (190 mg, 0.36 mmol) . La mezcla resultante se agitó a ta por 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lava con agua, salmuera, secó sobre sulfato de magnesio, y concentró in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, usando gradiente 0 hasta 10% de MeOH en DCM-EtOAc (1:1) con NH4OH al 0.2%como eluyente da 2- ( ( 1S) -1- ( ( 6-amino-5-ciano-4 -pirimidinil ) amino) etil) -N-ciclopentil-1-ciclopropil-lH-benzimidazol-7-carboxamida : 1H RMN (400 Hz, MeOH-d4) d 8.03 (1H, s) , 7.70 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.37 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.28 (1 H, t, J=8.0 Hz), 6.03 (1 H, q, J=8.0 Hz), 4.45 - 4.38 (1 H, m) , 4.11(1 H, dd, J=8.0, 4.0 Hz) , 3.53 - 3.44 (1 H, m) , 2.15 - 2.05 (2 H, m) , 1.88 - 1.78 (2 H, m) , 1.75 - 1.60 (4 H, m) , 1.38 - 1.10 (3 H, m) , 1.00 - 0.92 (1 H, m) ; LC-MS (ESI) m/z 431.2 [M+H]+.
Ejemplo 48: Preparación de 2- ( (1S) -1- ( (6-amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -N, l-diciclopropil-lH-benzimidazol-7-carboxamida N-Ciclopropil-2- (ciclopropilami.no) -3-nitrobenzamida A una solución de ácido 2-bromo-3-nitrobenzoico (500 mg, 2.03 mmol) en DMF (3 mL) se agregó ciclopropilamina (0.14 mL, 2.03 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0.34 mL, 2.03 mmol) y hexafluorofosfato de (1H-benzo[d] [l,2,3]triazol-l-iloxi) tripirrolidin-l-ilfosfonio (V) (1.27g, 2.44 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta por 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lava con agua, salmuera, secó sobre sulfato de magnesio, y concentró in vacuo. El residuo se sometió a cromatografía instantánea en una columna de- gel de sílice usando un gradiente de 0 hasta 100% de EtOAC: DCM (1:1) en DCM como eluyente para dar una mezcla de producto crudo. A la mezcla cruda en THF (10 mL) se agregó ciclopropilamina (0.141 mL, 2.03 mmol) y la mezcla resultante se calentó bajo N2 a 60°C por 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lava con agua, salmuera y secó sobre sulfato de magnesio. Después de concentrarse in vacuo, el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando un gradiente de O hasta 100% de EtOAC: DCM (1:1) en DCM como eluyente para dar N-ciclopropil-2- ( ciclopropilamino ) -3-nitrobenzamida: XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.27 (1H, s), 8.01 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.45 (1 H, d, J=8.0 Hz), 6.62 (1 H, t, J=8.0 Hz), 5.98 (1H, s), 2.90 - 2.65 (2 H, m) , 0.90 - 0.78 (2 H, m) , 0.75 - 0.65 (2 H, m) , 0.58 - 0.50 (2 H, m) , 0.48 - 0.40 (2 H, m) ; LC-MS (ESI) m/z- 262.1 [M+H] + . 3-Amino-N-ciclopropil-2- (ciclopropilamino)benzamida Usando el procedimiento sintético general para 3-amino-2- (ciclopropilamino) benzoato de metilo en el ejemplo 47, 3-amino-N-ciclopropil-2- (ciclopropilamino) benzamida se preparó usando N-ciclopropil-2- (ciclopropilamino) -3-nitrobenzamida : *H RMN (400 MHz, CDC13) d 6.85 - 6.77 (3 H, m) , 6.31 (1H, br) , 5.97 (1H, br), 4.07 (2H, br) , 2.93 - 2.85 (1 H, m) , 2.65 -2.57 (1 H, m) , 0.92 - 0.85 (2 H, m) , 0.86 - 0.54 (6 H, m) ; LC-MS (ESI) m/z 232.1 [M+H]+. 1- (2- (ciclopropilamino) -3- (ciclopropilcarbamoil) fenilamino) -1-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo Usando el procedimiento sintético general para 3- (2-(tert-butoxicarbonilamino) propanamido) -2- (ciclopropilamino) benzoato de (S) -metilo en el ejemplo 47, 1- (2- (ciclopropilamino) -3- (ciclopropilcarbamoil) fenilamino) -1-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo se preparó usando 3-amino-N-ciclopropil-2- (ciclopropilamino) benzamida : 1H RMN (400 MHz , MeOH-d4) d 7:39 (1 H, d, J=8.0 Hz) , 7.24 (1 H, d, J=8.0 Hz), 6.82 (1 H, t, J=8.0 Hz) , 4.18 (1 H, q, J=4.0 Hz) , 2.88 - 2.82 (1 H, m) , 2.74 - 2.67 (1 H, m) , 1.50 (9 H, s) , 1.43 (3 H, d, J=8.0 Hz), 0.84 - 0.79 (2 H, m) , 0.64 - 0.42 (6 H, m) ; LC-MS (ESI) m/z 403.1 [M+H]+.
(S) -2- (l-Aminoetil) -N, l-diciclopropil-lH-benzo [d] imidazol- -carboxamida Usando el procedimiento sintético general para 2-(l-aminoetil) -1-ciclopropil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilato de (S) -metilo en el ejemplo 47, (S) -2- (1-aminoetil) -N, 1-diciclopropil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxamidas se preparó usando 1- (2- (ciclopropilamino) -3- (ciclopropilcarbamoil ) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo: XH RMN (400 MHz , MeOH-d4) d 7.72 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.35 (1 H, d, J=8.0 Hz) , 7.29 (1 H, t, J=8.0 Hz) , 4.69 (1 H, q, J=8.0 Hz) , 3.49 - 3.43 (1 H, m) , 3.03 - 2.96 (1 H, m) , 1.60 (3 H, d, J=4.0 Hz), 1.25 - 1.18 (2H, m) , 1.08 - I.02 (1 H, m) , 0.97 - 0.82 (3 H, m) , 0.74 - 0.67 (2 H, m) ; LC-MS (ESI) m/z 285.1 [M+H]+. 2- ( (1S) -1- ( (6-Amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -N, 1-diciclopropil-lH-benz t? dazol-7-carboxamida Usando el procedimiento sintético general para 2-(l-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino) etil) -1-ciclopropil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilato de (S) -metilo as en el ejemplo 47, 2- ( (1S) -1- ( (6-amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -N, l-diciclopropil-lH-benzimidazol-7-carboxamida se preparó usando (S) -2- ( 1-aminoetil) -N, 1-diciclopropil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxamida: 1ti RMN (400 MHz, MeOH-d4) d 8.03 ( 1 H, s), 7.70 (1 H, d, J=8.0 Hz) , 7.35 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.27 (1 H, t, J=8.0 Hz), 6.03 (1 H, q, J=8.0 Hz) , 3.53 -3.43 (1 H, m) , 3.03 - 2.96 (1 H, m) , 1.74 (3 H, d, J= .0 Hz) , 1.40 - 1.30 (1H, m) , l'.30 - 1.15 (2 H, m) , 1.00 - 0.93 (1 H, m) , 0.90 - 0.83 (2 H, m) , 0.74 - 0.67 (2 H, m) ; LC-MS (ESI) m/z 403.1 [M+H]+.
Ejemplo 49: Preparación de 2- ( (1S) -1- ( (6-amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -N-tert-butil-l-ciclopropil-lH-benzimidazol-7-carboxamida 2-Bromo-N-tert-butil-3-nitrobenzamida A una solución de ácido 2-bromo-3-nitrobenzoico (500 mg, 2.03 mmol) en DMF (3mL) se agregó tert-butilamina (0.22 mL, 2.04 mmol), 1 , 1 ' -dimetiltrietilamina (0.71 mL, 4.1 mmol) y hexafluorofosfato de (??-benzo [d] [1, 2, 3] triazol-1-iloxi ) tripirrolidin-l-ilfosfonio (V) (1.27g, 2.44 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta por 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lava con agua, salmuera, secó sobre sulfato de magnesio y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando un gradiente' de 0 hasta 100% de EtOAC : DCM (1:1) en DCM como eluyente para dar 2-bromo-N-tert-butil-3-nitrobenzamida: XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.74 (1 H, dd, J=8.0, 4.0 Hz), 7.62 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.51 (1 H, t, J=8.0 Hz), 5.62 (1H, br), 1.52 (9H, s); LC-MS (ESI) m/z 301.0 [M+H]+.
N-tert-butil-2- (ciclopropilamino) -3-nitrobenzamida Una mezcla de 2-bromo-N-tert-butil-3-nitrobenzamida (460 mg, 1.52 mmol) y ciclopropanamina (350 ]i , 4.55 mmol) en THF (10 mL) se calentó a 60°C por 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lava con agua, salmuera, secó sobre sulfato de magnesio, y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando EtOAC: DCM (1:1) como eluyente para dar N- tert-buti1-2- (ciclopropilamino) -3-nitrobenzamida: H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.26 (1H, br) , 8.09 (1 H, dd, J=8.0, 4.0 Hz) , 7.57 (1 H, d, J=8.0 Hz), 6.72 (1 H, t, J=8.0 Hz) , 5.81 (1H, br) , 2.98 -2.92 (1 H, m) , 1.49 (9H, s) , 0.82 - 0.76 (2 H, m) , 0.58 -0.52 (2 H, m) ; LC-MS (ESI) m/z 278.2 [M+H]+. 3-Amino-N-tert-butil-2- (ciclopropilamino)benzamida Usando el procedimiento sintético general para 3-araino-2- (ciclopropilamino) benzoato de metilo en el ejemplo 47, 3-amino-N- tert-butil-2- (ciclopropilamino) benzamida se preparó usando N- ert-butil-2- (ciclopropilamino) -3-nitrobenzamida : LC-MS (ESI) m/z 248.2 [M+H]V 1- (3- (tert-butilcarbamoil) -2- (ciclopropilamino) fenilamino) -1-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butllo Usando el procedimiento sintético general, para 3- (2-(tert-butoxicarbonilamino) propanamido) -2- (ciclopropilamino) benzoato de (S) -metilo en el ejemplo 47, 1-(3- (tert-butilcarbamoil) -2- (ciclopropilamino) fenilamino) -1-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo se preparó usando 3-amino-N-tert-butil-2- (ciclopropilamino) benzamida (ESI) m/z 419.2 [ +H]+.
(S) -2- (1-Aminoetil) -N-tert-butil-l-ciclopropil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxamida Usando el procedimiento sintético general para 2-(l-aminoetil) -1-ciclopropil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilato de (S) -metilo en el ejemplo 47, (S) -2- ( 1-aminoetil ) -N-tert-butil-l-ciclopropil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxamida se preparó usando 1- ( 3- (tert-butilcarbamoil ) -2- (ciclopropilamino) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S)-tert-Butilo: 1ñ RMN (400 MHz, MeOH-d4) d 7.70 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.38 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.28 (1 H, t,. J=8.0 Hz) , 4.69 (1 H, q, J=8.0 Hz), 3.49 - 3.43 (1 H, m) , 1.60 (3 H, d, J=8.0 Hz), 1.53 (9H, s), 1.32 - 1.15 (2H, m) , 1.10 - 1.02 (1 H, m) , 0.99 - 0.92 (1 H, m) ; LC- S ¦ (ESI ) m/z 301.1 [M+H] + . 2- ( (1S) -1- ( (6-itoino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -N-tert-butil-l-ciclopropil-lH-benzimidazol-7-carboxamida Usando el procedimiento sintético general para 2-(l-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino) etil) -1-ciclopropil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilato de (S) -metilo en el ejemplo 47, 2- ( (1S) -1- ( (6-amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -N-tert-butil-l-ciclopropil-lH-benzimidazol-7-carboxamidasa preparó usando (S) -2- (1-aminoetil) -N-tert-butil-1-ciclopropil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxamida : XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) d 8.03 (1 H, s), 7:68 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.38 (1 H, d, J=8.0 Hz) , 7.27 (1 H, t, J=8.0 Hz), 6.04 (1 H, q, J=8.0 Hz), 3.55 - 3.43 (1 H, m) , 3.03 - 2.96 (1 H, m) , 1.73 (3 H, d, J=4.0 Hz), 1.53 (9 H, s), 1.40 - 1.30 (1H, m) , 1.30 - 1.15 (2 H, m) , 1.10 - 0.93 (1 H, m) ; LC- S (ESI) m/z 419.2 [M+H]+.
Ejemplo 50: Preparación de 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (3,5-di luorofenil) -4 , 6-difluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pir mi di ncarbonitrilo y 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (1- (3 , 5-difluorofenil) - , 6-difluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo N- (3, 5-Difluorofenil) -3 , 5-difluoro-2-nitroanilina A una solución de 2,4,6- trifluoronitrobenceno (1,37 g, 7.74 mmol) y 3,5 difluoroanilina (1 g, 7.74 mmol) en THF (23 mL) se agregó tert-butóxido de potasio (1.3 g, 11.6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta por 4 h. Después de completar la reacción, agua (50 mL) se agregó y la fase orgánica extrajo con EtOAc (200 mL) , secó sobre sulfato de sodio y purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice malla 100-200 y 0-10% de EtOAc en hexano para proporcionar N- ( 3 , 5-difluorofenil ) -3 , 5-difluoro-2-nitroanilina: LC-MS (ESI) m/z 284.9 [M+H]+.
NI- (3 , 5-Difluoro-fenil) -3 , 5-difluoro-bencen-1 , 2-diamina A una solución de N-(3, 5-difluorofenil ) -3, 5-difluoro-2-nitroanilina (1 g, 3.4'9 mmol) en AcOH ( 10.5 mL) se agregó polvo ce hierro (585 mg, 10.48 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 100°C por 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta ta y se agregó agua. La capa orgánica se extrajo con EtOAc y se hizo básica usando solución de bicarbonato de sodio saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y concentró in vacuo para proporcionar NI- (3,5-difluoro-fenil) -3, 5-difluoro-bencen-1, 2-diamina . El producto crudo se llevó sin purificación adicional. 1- (2- (3 , 5-difluorofenilamino) - , 6-difluorofenilamino-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butllo Boc-L-Ala-OH (1 . g, 5.46 mmol) y cloroformiato de isobutilo (0.745 g, 5.46 mmol) se suspendieron en DCM (5 mL) y N-metilo morfolina (0.58 g, 5.73 mmol) se agregó a -10°C con agitación. Después de 30 min, a la mezcla se agregó NI- (3,5-difluoro-fenil) -3, 5-difluoro-bencen-1, 2-diamina (0.7 g, 2.73 mmol) en DCM (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a -10°C por 30 min y a ta durante la noche. Después de completar la reacción, se agregó agua y la capa orgánica se extrajo con DCM, secó sobre sulfato de sodio y concentró in vacuo proporcionando el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice malla 100-200 y EtOAc al 30% en hexano proporcionando l-(2-(3,5-difluorofenilamino) -4, 6-difluorofenilamino-l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo: LC- S (ESI) ra/z 428.1 [M+H]+. tert-butil-1- (1- (3 , 5-difluorofenil) - , 6-difluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etilcarbamato Una solución de l-(2-(3, .5-difluorofenilamino ) - , 6-difluorofenilamino-l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo (0.5 g, 1.16 mmol) en AcOH (3.5 mL) se agitó a 100°C durante la noche. Después de completar la reacción, la mezcla se enfrió hasta ta y se hizo básica usando solución de bicarbonato de sodio saturada. La capa orgánica se extrajo con EtOAc (75 mL) , secó sobre sulfato de sodio, concentró proporcionando tert-butil-1- (1- (3, 5-difluorofenil ) -4,6-difluoro-lfí-benzo [d] imidazol-2-il) etilcarbamato. El producto crudo se llevó sin purificación adicional. 1- (1- (3, 5-Difluorofenil) - , 6-difluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-i ] -etanamina Una solución de tert-butil-1- ( 1- ( 3, 5-difluorofenil ) -4 , 6-difluoro-lfí-benzo [d] imidazol-2-il ) etilcarbamato (0.4 g) se agitó en HC1 2 N (4 mL) a 120°C por 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta ta y se hizo básica con solución de bicarbonato de sodio saturada. (20 mL) . La capa orgánica se extrajo con EtOAc, secó sobre sulfato de sodio y concentró in vacuo para proporcionar 1- ( 1- ( 3 , 5-difluorofenil ) -4 , 6-di-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il ] -etanamina . El producto crudo se llevó sin purificación adicional. 4-Amino-6- (1- (1- (3 , 5-difluoro enil) -4 , 6-difluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etilamino)piriinidin-5-carbonitrilo 1- (1- (3, 5-Difluorofenil) -4, 6-difluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il] -etanamina (0.25 g, 0.8 mmol) y 4-cloro-pirimidin-5-carbonitrilo (0.125 g, 0.8 mmol) se disolvieron en n-butanol (8 mL) y a la mezcla se agregó diisopropiletilamina (0.313 g, 2.42mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta, ta y se agregó agua. La mezcla se extrajo con EtOAc, secó sobre sulfato de sodio y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice malla. 100-200 y EtOAc al 0-50% en hexano proporcionando 4-amino-6- (1- (1- (3, 5-difluorofenil ) -4 , 6-difluoro- Jíí-benzo [d] imidazol-2-il) etilamino) pirimidin-5-carbonitrilo: ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6 con D20) d 1.570 (d, J=6.8Hz, 3H), 5.578-5.628 (m, 1H) , 6.924 (dd, J=2Hz, J=8Hz, 1H), 7.109-7.166 (m, 1H) , 7.275-7.316 (m, 3H) , 7.838 (s, 1H) ; LC- S (ESI) m/z 428.0 [M+H]+. 4-Amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (3, 5-difluorofenil) - , 6-difluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo y 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (1- (3 , 5-difluoro enil) -4 , 6-difluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo La mezcla racémica 4-amino-6- (1- (1- (3, 5-difluorofenil) -4 , 6-difluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etilamino) pirimidin-5-carbonitrilo (0.185 g) se separó en una columna IC usando SFC Preparativa para dar dos fracciones: Primer pico en columna SFC IC (primer pico en columna Chiralcel OD-H y segundo pico en columna Chiralpak AD-H) : 4-amino-6- ( ( ( 1S ) -1- ( 1- ( 3, 5-difluorofenil ) -4 , 6-difluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo (0.083 g, 44.9% de rendimiento) como un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz , DMSO-de) d ppm 7.86 (1 H, s), 7.75 (1 H, d, J=7.2 Hz) , 7.30 - 7.42 (3 H, m) , 7.17 (3 H, td, J=10.5, 2.2 Hz) , 6.97 (1 H, dd, J=8.6, 2.2 Hz) , 5.63 (1 H, quin, J=6.7 Hz) , 1.57 (3 H, d, J=6.8 Hz) ; LC-MS (ESI) m/z 428.0 [M+H]+. Segundo pico en columna SFC IC (segundo pico en columna Chiralcel OD-H y primer pico en columna Chiralpak AD-H) : 4-amino-6- ( ( ( IR) -1-(1- ( 3 , 5-difluorofenil ) -4 , 6-difluoro- lH-benzimidazol-2-il ) etil ) amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido blanco: XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.86 (1 H, s) , 7.75 (1 H, d, J=7.0 Hz), 7.29 - 7.43 (3 H, m) , 7.17 (3 H, td, J-=10.6, 2.2 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=8.4 , 2.2 Hz) , 5.63 (1 H, quin, J=6.6 Hz), 1.57 (3 H, d, J=6.S. Hz); LC-MS (ESI) m/z 428.0 [M+H] + . Usando el procedimiento sintético general para 2-(l-aminoetil) -1-ciclopropi'l-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilato de (S) -metilo en el ejemplo 47, (S) -2- ( 1-aminoetil) -N-tert-butil-l-ciclopropil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxamida se preparó usando 1- (3- (tert-butilcarbamoil) -2- (ciclopropilamino) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo: XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) d 7.70 (1 H, d, J=8.0 Hz) , 7.38 (1 H, d, J=8.0 Hz) ,· 7.28 (1 H, t, J=8.0 Hz) , 4.69 (1 H, q, J=8.0 Hz), 3.49 - 3.43 (1 H, m) , 1.60 (3 H, d, J=8.0 Hz), 1.53 (9H, s) , 1.32 - 1.15 (2H, m) , 1.10 - 1.02 (1 H, m) , 0.99 - 0.92 (1 H, m) ; LC-MS (ESI) m/z 301.1 [M+H]+. 2- ( (1S) -1- ( (6-Amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -N-tert-butil-l-ciclopropil-lH-benzimidazol-7-carboxamida Usando el procedimiento sintético general para 2-(l-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino) etil) -1-ciclopropil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilat.o de (S) -metilo en el ejemplo 47, 2- ( (1S) -1- ( ( 6-amino-5-ciano-4-pirimidinil ) amino) etil) -N-tert-butil-l-ciclopropil-lH-benzimidazol-7-carboxamidasa preparó usando (S) -2- ( 1-aminoetil) -N-tert-butil-1-ciclopropil-lH-benzo [d] imidazol-7 -carboxamida : H R N (400 MHz , MeOH-d4) d 8.03 (1 H, s), 7.68 (1 H, d, J=8.0 Hz) , 7.38 (1 H, d, <J=8.0 Hz), 7.27 (1 H, t, J=8.0 Hz) , 6.04 (1 H, q, J=8.0 Hz), 3.55 - 3.43 (1 H, m) , 3.03 - 2.96 (1 H, m) , 1.73 (3 H, d, J=4.0 Hz), 1.53 (9 H, s) , 1.40 - 1.30 (1H, m) , 1.30 - 1.15 (2 H, m) , 1.10 - 0.93 (1 H, m) ; LC-MS (ESI) m/z 419.2 [M+H]+.
Ejemplo 51: Preparación de 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (7- (metilsulfonil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5- pirimidincarbonitrilo 3- (Metilsulfonil) -2-nitroanilina A una mezcla de triflato de cobre (II) (0.83 g, 2.3 mmol) , metansulfinato de sodio (2.8 g, 27.6 mmol) , 3-bromo-2- nitroanilina (5.0 g, 23 mmol) bajo N2, se agregó DIEA (0.50 mL, 4.6 mmol) y DIVISO (10 mL) . La mezcla agitada se calentó en un baño de aciete a 110°C pre-calentado por 18 h. La mezcla se enfrió hasta ta, diluyó con EtOAc, y filtró a través de una almohadilla de Celite™. · El filtrado se lavó con agua, salmuera, secó y concentró in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, usando gradiente 0 hasta 10% de MeOH en DC con NH4OH al 0.2% como eluyente da 3- (metilsulfonil ) -2-nitroanilina : 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.44 (1 H, dd, J=8.0, 4.0 Hz) , 7.35 (1 H, t, J=8.0 Hz) , 7.02 (1 H, dd, J=8.0,4.0 Hz) , 5.04 (2H, br) , 3.36 (3H, s); LC-MS (ESI) m/z 217.0 [M+H]+. 3- (Metilsulfonil)bencen-l ,2-diamina Usando el procedimiento sintético general para 3-amino-2- (ciclopropilamino) benzoato de metilo en el ejemplo 47, 3-(metilsulfonil ) bencen-1 , 2-diamina se preparó usando 3-(metilsulfonil) -2-ni.troanilina: LC-MS (ESI) m/z 187.0 [M+H]+. 1- (2-amino-3- (metilsulfonil) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -te t-Butilo Usando el procedimiento . sintético general para 3- (2-(tert-butoxicarbonilamino) propanamido) -2- (ciclopropilamino) benzoato de (S) -metilo en el ejemplo 47, 1-(2-amino-3- (metilsulfonil ) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo se preparó usando 3- (raetilsulfonil) bencen-1, 2-diamina : XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.90 (1H, s), 7.70 (1 H, dd, J=8.0, 4.0 Hz), 7.51 (1 H, d, J=8.0 Hz), 6.84 (1 H, t, J=8.0 Hz), 5.46 (2H, br) , 5.06 (1 H, d, J=8.0 Hz), 4.29 - 4.21 (2H, m) , 3.08 (3H, s) , 1.50 (9H, s), 1.48 (3 H, d, J=8.0 Hz) ; LC-MS (ESI) m/z 358.1 [M+H]+. (S) -1- (7- (Metilsulfonil) -lH-benzo [d] imidazol-2-il) etanamina Usando el procedimiento sintético general para 2-(l-aminoetil) -1-ciclopropil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilato de (S) -metilo en el ejemplo 47, (S) -1- (7- (metilsulfonil ) -1H-benzo [d] imidazol-2-il) etanamina se preparó usando l-(2-amino- 3- (metilsulfonil ) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo: LC-MS (ESI) m/z 240.1 [ +H]+.
-Amino-6- ( ( (1S) -1- (7- (metilsulfonil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Usando el procedimiento sintético general para 2-(l-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino) etil) -1-ciclopropil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilato de (S) -metilo en el ejemplo 47, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (7- (metilsulfonil ) -lH-benzimidazol-2-il ) etil ) amino ) -5-pirimidincarbonitrilo se preparó usando (S)-1- (7- (metilsulfonil) -lH-benzo [d] imidazol-2-il ) etanamina : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.79 (0.8 H, s), 12.50 (0.2 H, s) , 8.03 (0.8 H, d, J=8.0 Hz) , 7.97 (0.2 H, d, J=8.0 Hz) , 7.81 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.73 - 7.65 (1 H, m) , 7.45 - 7.25 (3 H, m) , 5.78 - 5.60 (1 H, m) , 3.50 (3 H, s) , 1.69 (3 H, d, J=8.0 Hz) , I.62 (1 H, d, J=8.0 Hz); LC-MS (ESI) m/z 358.0 [M+H]+.
Ejemplo 52 : Preparación de 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (3- (3 , 5-difluorofenil) -3H-imidazo [4 ,5-b]piridin-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo y 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (3- (3 , 5-difluorofenil) -3H-imidazo [4 ,5-b]piridin-2-il)etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo N- (3,5-Difluoro-fenil) -3-nitro-piridin-2-amina A una solución desgasificada de 2-cloro-3-nitro-piridina (2.7 g, 17.03 ramol) y 3,5-difluoro anilina (2.0 g, 15.5 mmol) en dimetilacetamida (50 mL) se agregó carbonato de cesio (10 g, 30.98 mmol) y se desgasificó además con nitrógeno por 10 min. A la mezcla se agregó xantphos (448 mg, 0.77 mmol) y Pd2 (dba)3 (851 mg, 0.92 mmol) y agitó a 100°C por 16 h. Después de completar la reacción, agua (100 mL) se agregó y la mezcla extrajo con EtOAc (500 mL) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y concentró, proporcionar el material crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna usando EtOAc al 0-5% en hexano para proporcionar N- (3, 5-difluoro-fenil) -3-nitro-piridin-2-amina: LC-MS (ESI ) m/z 250.1 [M-H] ~ . (3 , 5-Difluorofenil) -piridin-2 , 3-diamina A una solución de N- (3, 5-difluoro-fenil ) -3-nitro-piridin-2-amina (2.0 g, 7.96 mmol) en AcOH (24 mL) se agregó polvo de hierro (1.33 g, 23.8 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 100°C por 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta ta y agua · (70 mL) se agregó. La capa orgánica se extrajo con EtOAc (350 mL) y se hizo básica usando solución de bicarbonato de sodio saturada (150 mL) , secó sobre sulfato de sodio y concentró in vacuo para proporcionar NI- (3,5-Difluoro-fenil ) -piridin-2 , 3-diamina . El producto crudo se usó sin purificación adicional.
(S) -tert-Jbutil-1- (2- (3, 5-difluorofenilamino)piridin-3- lamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato Boc-L-Ala-OH (2.05 g, 10.8 mmol) y cloroformiato de isobutilo (1.4 g, 10.8 mmol) ¦ se disolvieron en DCM (20 mL) y N-metilo morfolina (1.14 g, 11.3 mmol) se agregó a -10°C y agitó por 30 min. A la mezcla se agregó Ni- (3, 5-difluoro-fenil) -piridin-2, 3-diamina (1.2 g, 5.42 mmol) se disolvió en DCM (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a -10°C por 30 min y luego a ta durante la noche. Después de completar la reacción, agua (100 mL) se agregó y la capa orgánica se extrajo con DCM (200 mL) , secó sobre sulfato de sodio y concentró proporcionando . un producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice malla 100-200 y 35% de EtOAc en hexano para proporcionar (S)-tert-butil-1- (2- (3, 5-difluorofenilamino) piridin-3-ilamino) -1-oxopropan-2-ilcarbamatq: LC-MS (ESI) m/z 393.2 [M+H]+. 1- (3- (3,5-Difluorofenil) -3H-imidazo [4,5-b]piridin-2-il) -etilcarbamato de tert-Butllo Una solución¦ de (S) - tert-butil-l- (2- (3, 5-difluorofenilamino) piridin-3-ilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato (1.7 g, 4.33 mmol) en AcOH (12 mL) se agitó a 100°C durante la noche. Después de completar la reacción la mezcla se enfrió hasta ta y se hizo básica con solución de bicarbonato de sodio saturada (60 mL) . La capa orgánica luego se extrajo con EtOAc (150 mL) , secó sobre sulfato de sodio y concentró in vacuo para proporcionar l-(3-(3,5-Difluorofenil) -3tf-imidazo'[4, 5-b] piridin-2-il ) -etilcarbamato de tert-Butilo . El producto crudo se usó sin purificación adicional . 1- (- (3, 5-Difluorofenil) -3H-imi riazo [ , 5-b]piridin-2-il) etilamina Una solución de 1- (3- ( 3, 5-difluorofenil) -Jíf-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-il ) -etilcarbamato de tert-Butilo (1.10 g, 2.94 mmol) se agitó en HC1 metanólico (100 mL) a ta por 5 h. Después de completar la reacción, el solvente se removió in vacuo y el sólido resultante se disolvió en agua. La solución se extrajo con EtOAc (100 mL) , lavó con solución de bicarbonato de sodio saturada, salmuera, secó sobre sulfato de sodio y concentró in vacuo proporcionando l-(-(3,5-difluorofenil) - fí-imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2-il ) etilamina : LC-MS (ESI) m/z 275.1 [M+H]+. El producto crudo se usó sin purificación adicional. 4-Amino-6- (1- (3- (3,5-difluorofenil) -3H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2-il) -etilaitiino)pirimidin-5-carbonitrilo 1- ( - ( 3, 5-Difluorofenil) - fí-imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2-il ) etilamina (600 mg, 2.18 mmol) y 4-cloro-pirimidin-5-carbonitrilo (300 mg, 2.18 mmol) se disolvieron en n-butanol (30 mL) . Después de la adición de DIPEA (422 mg, 3.28 mmol) la mezcla de reacción se calentó a 120°C durante la noche. La mezcla se enfrió hasta ta y agua (50 mL) se agregó. La mezcla se extrajo con EtOAc (300 mL) , secó sobre sulfato de sodio y concentró in vacuo .para proporcionar un producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice malla 100-200 y EtOAc al 0-50% en hexano proporcionando 4-amino-6- (1- (3- (3, 5-difluorofenil ) -3H-imidazo [4, 5-b] piridin-2-il ) -etilamino) pirimidin-5-carbonitrilo: XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.580 (d, J=6.8Hz, 3H), 5.683-5.753 (m, 1H) , 7.205 (br s, 2H) , 7.307-7.367 (m, 4H), 7.768 (d, J= 8Hz,- 1H) , 7.888 (s, 1H) , 8.149-8.172 (m, 1H), 8.276-8.292 (m, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 393.0 [M+H]+.
-Amino-6- ( ( (IR) -1- (3- (3, 5-difluorofenil) -3H-imidazo [4 , 5-b]piridin-2-il)etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo y 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (3- (3 ,5-difluorofenil) -3H-imidazo [4 , 5-b]piridin-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo El 4-amino-6- (1- (3- (3, 5-difluorofenil) -3H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-il ) etilamino) pirimidin-5-carbonitrilo racémico (0.427 g, 1.09 mmol) se separó en columna AD-H usando SFC Preparativa para dar dos fracciones: Primer pico en columna SFC AD-H (segundo pico en columna Chiralcel OD-H y segundo pico en columna Chiralpak AD-H): 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (3- (3, 5-difluorofenil) -3H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo (0.1809 g, 42.4% de rendimiento) como un sólido color marrón: ?? RMN (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 8.28 (1 H, dd, J=4.7, 1.4 Hz), 8.16 (.1 H, dd, J=8.0, 1.4 Hz) , 7.89 (1 H, s), 7.75 (1 H, d, J=7.8 Hz) , 7.28 - 7.39 (4 H, m) , 7.19 (2 H, br. s.), 5.72 (1 H, quin, J=l .0 Hz) , 1.58 (3 H, d, J=6.8 Hz) ; LC-MS (ESI) m/z 393.1 [M+H]+. Segundo pico en columna SFC AD-H (primer pico en columna Chiralcel OD-H y primer pico en columna Chiralpak AD-H): 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (3- (3, 5-difluorofenil ) -3H-imidazo [4, 5-b] piridin-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo (0.144 g, 33.8% de rendimiento) como un sólido blanco opaco: XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.28 (1 H, dd, J=4.8, 1.5 Hz) , 8.16 (1 H, dd, J=8.0, 1.4 Hz), 7.89 (1 H, s) , 7.75 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.28 - 7.39 (4 H, m) , 7.19 (2 H, br. s.), 5.66 - 5.77 (1 H, m) , 1.58 (3 H, d, J=6.7 Hz) ; LC-MS (ESI) m/z 393.1 [M+H]+.
Ejemplo 53: 6-Fluoro-N- (5-fluoro-2-nitrofenil) piridin-2-amina Preparado de acuerdo con la Etapa DI en el Proced m ento General D usando 6-fluoropiridin-2-amina (1.762 g, 15.71 mmol) para dar 6-fluoro-N- (5-fluoro-2-nitrofenil) piridin-2-amina como un sólido anaranjado. LC-MS (ESI) m/z 251.9 [M+H]+. 5-Fluoro-NI- (6-fluoropiridin-2-il) bencen-1 , 2-diamina Preparado de acuerdo con la Etapa D2 en el Procedimiento General D usando 6-fluoro-N- ( 5-fluoro-2-nitrofenil ) piridin-2-amina (3.95 g, 15.73 mmol) para dar 5-fluoro-Nl- ( 6-fluoropiridin-2-il) bencen-1, 2-diamina como un sólido amarillo. LC-MS (ESI) m/z 222.1 [M+H]+. tert-butil-1- (4-fluoro-2- (6-fluoropiridin-2-ilamino) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato Preparado de acuerdo con la Etapa D3 en el Procedimiento General D usando 5-fluoro-Nl- ( 6-fluoropiridin-2-il ) bencen-1,2-diamina (1.200 g, 5.42 mmol) para dar 1- ( 4-fluoro-2- ( 6-fluoropiridin-2-ilamino) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-Butilo como un sólido blanco opaco. LC-MS (ESI) m/z 393.2 [M+H]+.
N- (1- (6-Fluoro-l- (6-fluoropiridin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) etil) acetamida Preparado de acuerdo con la Etapa D4 en el Procedímiento General D usando 1- ( 4-fluoro-2- ( 6-fluoropiridin-2-ilamino) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-Butilo (2.10 g, 5.35 mmol) para dar N- ( 1- ( 6-fluoro-1- ( 6-fluoropiridin-2-il ) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) etil) acetamida como un sólido rosa. LC-MS (ESI) m/z 317.1 [M+H]+. 1- (6-Fluoro-l- (6-fluoropiridin-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-2-±1) etanamina Preparado de acuerdo con la Etapa D5a en el Procedimiento General D usando N- ( 1- ( 6-fluoro-1- ( 6-fluoropiridin-2-il ) -??-benzo [d] imidazol-2-il) etil) acetamida (1.200 g, 3.79 mmol) para dar 1- ( 6-fluoro-1- ( 6-fluoropiridin-2-il ) -??-benzo [d] imidazol-2-il ) etanamina como un sólido rosa. LC-MS (ESI) m/z 275.1 [M+H]+. 4-Amino-6- (1- (6-fluoro-l- (6-fluoropiridin-2-il) -1H-benzo [d] midazol-2-il) etilamino) pirimidin-5-carbonitrilo Preparado de acuerdo con la Etapa D6 en el Procedimiento General D usando 1- ( 6-fluoro-1- ( 6-fluoropiridin-2-il ) -1H-benzo [d] imidazol-2-il ) etanamina (0.300 g, 1.094 mmol) para dar 4-amino-6- ( 1- ( 6-fluoro-1- ( 6-fluoropiridin-2-il ) -1H-benzo [d] imidazol-2-il ) etilamino) pirimidin-5-carbonitrilo como un sólido blanco: XH RMN (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 1.60 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 5.85 (quin, J=7.03 Hz, 1 H) 7.17 (td, J=9.23, 2.57 Hz, 3 H) 7.27 (ddd, J=11.43, 8.86, 2.20 Hz, 2 H) 7.64 (dd, J=7.46, 1.10 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=8.80, 4.89 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H).8.20 (q, J=8.23 Hz, 1 H) . LC-MS (ESI) m/z 393.1 [M+H]+. 4-Amino-6- ( ( (1S) -1- (6-fluoro-1- (6-fluoro-2-piridinil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo y 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (6-fl oro-1- (6-fluoro-2-piridinil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo La mezcla racémica (261 mg) se separó en columna AD-H usando SFC Preparativa para dar dos fracciones: Primer pico en columna OD-H: 4-amino-6- ((( IR) -1- ( 6-fluoro-1- ( 6-fluoro-2-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.60 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 5.86 (br. s., 1 H) 7.17 (ddd, J=9.78, 8.80, 2.35 Hz, 3 H) 7.23 - 7.32 (m, 2 H) 7.65 (dd, J=7.53, 1.47 Hz, 1 H) 7.73 (br. s., 1 H) 7.77 (dd, J=8.90, 4.99 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 8.21 (q, J=8.22 Hz, 1 H) . LC- S (ESI) m/z 393.0 [M+H]+. Segundo pico en columna OD-H: 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (6-fluoro-1- (6-fluoro-2-piridinil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido blanco: XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 1.59 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 5.85 (quin, J=6.99 Hz, 1 H) 7.17 (td, J=9.24, 2.45 Hz, 3 H) 7.27 (td, J=8.95, 2.45 Hz, 2 H) 7.64 (dd, J=7.53, 1.47 Hz, 1 II) 7.71 - 7.81 (m, 2 H) 7.86 (s, 1 H) 8.20 (q, J=8.22 Hz, 1 H) . LC-MS (ESI) m/z 393.0 [M+H]+.
Ejemplo 54: Preparación de 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1-ciclopentil-4- (metilsulfonil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimirii ncarbonitrilo Una mezcla de 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (7- (metilsulfonil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo (110 mg, 0.31 mmol) y carbonato de cesio (100 mg, 0.31 mmol) se agitó a ta por 30 min en DMF (2 mL) . En este tiempo se agregó bromociclopentano (92 uL, 0.62 mmol). La mezcla se agitó a 110°C en un matraz sellado por 18 h. La mezcla se enfrió hasta ta y concentró bajo presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, usando gradiente 0 hasta 10% de MeOH en DCM-EtOAc (1:1) con NH^OH al 0.2% como eluyente da 4-amino-6- ( ( ( 1S) -1- ( 1-ciclopentil-4- (metilsulfonil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo: XH RMN (400 MHz, DMSO-de) d 8.09 (1 H, s), 7.95 (1 H, s), 7.94 (1 H, d, J=8.0 Hz) , 7.72 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.43 (1 H, t, J=8.0 Hz) , 7.35 (2 H, br) , 5.93 - 5.85 (1 H, m) , 5.03 - 4.95 (1 H, m) , 3.54 (3 H, s) , 2.70 - 2.66 (1 H, m) , 2.35 - 2.32 (1 H, m) , 2.18 - 1.94 (6 H, m) , 1.67 (3 H, d, J=8.0 Hz); LC-MS (ESI) m/z 426.1 [M+H]+.
Ejemplo 55: N- (5-FluorQ-2-nitrofenil)piridin-3-amina Preparado de acuerdo con la Etapa DI en el Procedimiento General D usando piridin-3-amina (1.479 g, 15.71 mmol) para dar N- (5-fluoro-2-nitrofenil) piridin-3-amina como un sólido anaranjado. LC-MS (ESI) m/z 234.1 [M+H]+. 5-Fluoro-NI- (piridin-3-il) bencen-l , 2-diamina Preparado de acuerdo con la Etapa D2 en el Procedimiento General D usando N- ( 5-fluoro-2-nitrofenil ) piridin-3-amina (1.24 g, 5.32 mmol) para. dar 5-fluoro-Nl- (piridin-3-il ) bencen-1 , 2-diamina como un aceite oscuro. LC-MS (ESI) m/z 204.2 [ +H]+. tert-butil-1- (4-fluoro-2- (piridin-3-ilamino) fenilamino) -1-oxopropan-2-ilcarbamato Preparado de acuerdo con la Etapa D3 en el Procedímiento General D usando 5-fluoro-Nl- (piridin-3-il ) encen-1 , 2-diamina (0.810 g, 3.99 mmol) para dar 1- (4-fluoro-2- (piridin-3-ilamino) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-Butilo como un sólido amarillo. LC-MS (ESI) m/z 375.2 [M+H]+.
N- (1- (6-Fluoro-l- (piridin-3-il) -lH-benzo [d] imidazol-2-il) etil) acetamida Preparado de acuerdo con la Etapa D4 en el Procedímiento General D usando 1- ( 4-fluoro-2- (piridin-3-ilamino) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-Butilo (0.610 g, 1.63 mmol) para dar N- (1- (6-fluoro-l- (piridin-3-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) etil) acetamida como un vidrio café. LC-MS (ESI) m/z 299.1 [M+H]+. 1- (6-Fluoro-l- (piridin-3-il) -??-benzo [d] imidazol-2-11) etanamina Preparado de acuerdo con la Etapa D5a en el Procedimiento General D usando N- ( 1- ( 6-fluoro-l- (piridin-3-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) etil) acetamida (0.486 g, 1.63 mmol) para dar 1- ( 6-fluoro-l- (piridin-3-il ) -1H-benzo [d] imidazol-2-il ) e'tanamina como un aceite marrón. LC-MS (ESI) m/z 257.1 [M+H]+. 4-Amino-6- (1- (6-fluoro-l- (piridin-3-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) etilamino) pirimidin-5-carbonitrilo Preparado de acuerdo con la Etapa D6 en el Procedimiento General D usando 1- ( 6-fluoro-l- (piridin-3-il ) -1H-benzo [d] imidazol-2-il) etanamina (0.160 g, 0.624 mmol) para dar 4 -amino-6- (l-(6-fluoro-l- (piridin-3-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il ) etilamino) -pirimidin-5-carbonitrilo como un sólido color marrón. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.57 (d, J-=6.65 Hz, 3 H) 5.49 (quin, J=6.94 Hz, 1 H) 6.95 (dd, J=9.00, 2.35 Hz, 1 H) 7.08 - 7.17 (m, 1 H) 7.19 (br. s., 2 H) 7.57 (dd, J=7.92, 4.60 Hz, 1 H) 7.68 - 7.80 (m, 2 H) 7.83 (s, 1 H) 8.01 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 8.66 (dd, J=4.79, 1.47 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=2.3 Hz, 1 H) . LC-MS (ESI) m/z 375.1 [M+H]+. 4-Amino-6- ( ( (IR) -1- (6-fluoro-1- (3-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo y 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (6-fluoro-1- (3-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) - 5-pirimidincarbonitrilo La mezcla racémica (160 mg) se separó en columna AD-H usando SFC Preparativa para dar dos fracciones. Primer pico en columna OD-H: 4-amino-6- ((( IR) -1- (6-fluoro-1- ( 3-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil ) amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido blanco opaco: 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 1.63 .(d, J=6.85 Hz, 3 H) 5.56 (quin, J=6.99 Hz, 1 H) 7.01 (dd, J=8.90, 2.45 Hz, 1 H) 7.21 (ddd, J=9.88, 8.90, 2.54 Hz, 1 ' H) 7.25 (br. s., 2 H) 7.63 (ddd, J=8.12, 4.79, 0.78 Hz, 1 H) 7.75 - 7.86 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 8.08 (dt, J=8.31, 1.71 Hz, 1 H) 8.72 (dd, J=4.79, 1.47 Hz, 1 H) 8.81 (d, J=2.15 Hz, 1 H) . LC-MS (ESI) m/z 375.1 [M+H]+. Segundo pico en columna OD-H: 4-amino-6- ( ( (1S) -1- ( 6-fluoro-1- (3-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil ) amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido blanco opaco: H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d· ppm 1.57 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 5.50 (quin, J=6.94 Hz, 1 H) 6.95 (dd, J=8.90, 2.45 Hz, 1 H) 7.14 (ddd, J=9.78, 8.80, 2.54 Hz, 1 H) 7.19 (br. s., 2 H) 7.54 - 7.61 (m, 1 H) 7.76 (dd, =8.80, 5.09 Hz, 2 H) 7.83 (s, 1 H) 8.01 (dt, J=8.31, 1.71 Hz, 1 H) 8.66 (dd, J=4.79, 1.47 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=2.15 Hz, 1 H) . LC-MS (ESI ) m/z 375.1 [M+H]+.
Ejemplo 56: Preparación de 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (1- (2-piridinil) -IH-imidazo [ , 5-b]piridin-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo y 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (2-piridinil) -IH-imidazo [ , 5-b]piridin-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo N- (2-Nitropiridin-3-il)piridin-2-amina A una solución de 3-fluoro-2-nitropiridina (3.32 g, 23.38 mmol) y 2-aminopiridina (2.0 g, 21.25 mmol) en DMF (35.4 mL) se agregó tert-butóxido de potasio (4.77 g, 42.5 mmol) . La solución se agitó bajo nitrógeno a ta durante la noche. Después de 22 h, la mezcla se vació en agua (100 mL) y extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) . Después de secarse con MgS04, la solución se filtró y concentró in vacuo para proporcionar el material crudo como un sólido anaranjado. El sólido anaranjado se purificó por cromatografía a través de una columna de gel de sílice previamente empacada Redi-SepTM (80 g) , eluyendo con un gradiente de 0% hasta 50% de EtOAc en hexano, para proporcionar N- ( 2-nitropiridin-3-il ) piridin-2- amina como un sólido anaranjado: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d&) d ppm 9.53 (1 H, s), 8.58 (1 H, dd, J=8.4, 1.6 Hz) , 8.15 (1 H, dd, J=4.3, 1.4 Hz), 8.10 - 8.14 (1 H, m) , 7.66 - 7.76 (2 H, m) , 7.05 (1 H, dt, J-8.4, 0.8 Hz) , 6.93 (1 H, ddd, J=7.2, 5.0, 0.9 Hz); LC-MS (ESI) m/z 217.0 [M+H]+.
N3- (Piridin-2-il)piridin-2 ,3-diamina Una mezcla heterogénea de N- (2-nitropiridin-3-il) piridin- 2-amina (2.46 g, 11.38 mmol) y. dihidrato de cloruro de estaño(II) (12.84 g, 56.9 mmol) en EtOAc (76 mL) se calentó bajo reflujo con agitación. Después de 5 h, la mezcla se enfrió hasta ta. A la mezcla enfriada se agregó solución NaOH ac. 10M (100 mL) . La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) . El extracto orgánico se lavó con agua (1 x 100 mL) , NaCl satd. (1 x 100 mL) y secó sobre MgS04. La solución se filtró y concentró in vacuo para' proporcionar un sólido café. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice en unos 80 g de columna Redi-Sep™ usando 0 hasta 50% gradiente de DCM : MeOH : NH4OH (89:9:1) en DCM durante 25 min y luego 50% isocrático de DCM : MeOH : NH4OH (89:9:1) en DCM por 20 min como eluyente para dar N3- (piridin-2-il ) piridin-2 , 3-diamina como un sólido café: 1ti RMN (400 MHz, DMSO-ds) d ppm 8.03 - 8.09 (1 H, m) , 7.92 (1 H, s), 7.79 (1 H, dd, J=7.6, 1.6 Hz), 7.69 (1 H, dd, J=4.9, 1.6 Hz) , '7.48 - 7.56 (1 H, m) , 6.66 - 6.74 (2 H, m) , 6.56 (1 H, dd, J=7.7, 4.8 Hz) , 5.67 (2 H, s) ; LC-MS (ESI) m/z 187.1 [M+H]+. 1-oxo-l- (3- (piridin-2-ilamino)piridin-2-ilamino)propan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butllo A una solución a -10°C (baño de NaCl-hielo) de Boc-L-Ala-OH (1.214 g, 6.42 mmol) y N-metilmorfolina (0.741 mL, 6.74 mmol) en DCM (16.04 mL) se agregó cloroformiato de isobutilo (0.839 mL, 6.42 mmol). La mezcla amarilla ligera turbia resultante se agitó a -10°C. Después de 15 min a -10 °C, a la mezcla se le agregó entonces una solución de N3- (piridin-2-il ) piridin-2 , 3-diamina (0.5974 g, 3.21 mmol) en DCM (16 mL) a -10°C con ' agitación . La mezcla resultante se permitió calentar hasta ta con agitación. Después de 15.5 h a ta, a la mezcla se agregó NH4C1 saturado (50 mL) . La capa orgánica se separó. La mezcla acuosa se extrajo con DCM (50 mL x 1). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 , filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice en unos 40 g de columna Redi-Sep™ usando 0 hasta 50% de gradiente de EtOAc en hexano durante 14 min, luego 50% isocrático de EtOAC en hexano por 14 min, luego 50 hasta 100% de gradiente de EtOAc en hexano durante 14 min, y luego 100% isocrático de EtOAC por 30 min como eluyente para dar 1-oxo-1- ( 3- (piridin-2-ilamino) piridin-2-ilamino) propan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo como un sólido espumos rosa ligero: LC-MS (ESI) m/z 358.1 [M+H]+. 1- (1- (piridin-2-il) -lH-imidazo [ , 5-b]piridin-2- ±1) etilcarbamato de tert-Butilo Una solución de 1-oxo-l- ( 3- (piridin-2-ilamino ) piridin-2-ilamino) propan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo (0.5432 g, 1.520 mmol) en AcOH (5.07 mL) se calentó a 100°C con agitación. Después de 3 dias, la mezcla se concentró in vacuo para proporcionar 1- (1- (piridin-2-il) -lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-il) etilcarbamato de tert-Butilo como un jarabe café: LC-MS (ESI) m/z 340.1 [M+H] + . "Curre la epimerizació . El producto crudo se usó sin purificación adicional. 1- (1- (Piridin-2-il) -lH-imidazo [4 , 5-b]piridin-2-il) etanamina A una mezcla de 1- ( 1- (piridin-2-il ) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2-il) etilcarbamato de tert-Butilo (0.516 g, 1.520 mmol) en DCM (10.14 mL) se agregó TFA (10.14 mL, 132 mmol) gota a gota a ta con agitación. Después de 50 min, la mezcla se concentró in vacuo y co-evaporó con trietilamina y MeOH. La mezcla cruda neutralizada se purificó por cromatografía a través de una columna de gel de sílice previamente empacada Redi-SepTM (40 g) , eluyendo con un gradiente de 0% hasta 100% DCM : MeOH : NH4OH (89:9:1) en DCM, para proporcionar 1-(1-(piridin-2-il) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2-il ) etanamina como jarabe café^H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 8.68 - 8.76 (1 H, m) , 8.49 (1 H, dd, J=4.7, 1.6 Hz), 8.19 (1 H, td, J=7.7 , 2.0 Hz), 7.79 - 7.92 (2 H, m) , 7.63 (1 H, ddd, J=7.6, 4.8, 0.9 Hz), 7.32 (1 H, dd, J=8.1, 4.8 Hz), 4.47 (1 H, q, J=6.7 Hz), 1.45 (3 H, d, J=6.8 Hz) ; LC-MS (ESI) m/z 240.1 [M+H]+. 4-Amino-6- (1- (1- (piridin-2-il) -lH-imidazo [4 , 5-b]piridin-2-±1) etilamlno) pirimidi ?-5-carbonitrilo Una mezcla de 4-amino-6-cloropirimidin-5-carbonitrilo (0.235 g, 1.521 mmol) , 1- ( 1- (piridin-2-il) -lH-imidazo [4 , 5-b]piridin-2-il) etanamina (0.364 g, 1.521 mmol), y DIEA (1.325 mL, 7.61 mmol) en butan-l-ol (15.21 mL) se agitó a 120°C. Después de 17.5 h, la mezcla se removió del calor. La mezcla se enfrió y concentró in vacuo para dar un sólido café: El sólido café se suspendió én agua (50 mL) y extrajo con DCM (50 mL) . La fase orgánica se lavó con agua (30 mL) , secó sobre MgSÜ4, filtró y concentró in vacuo para dar un sólido café. El residuo se purificó por cromatografía de columna en unos 40 g de columna Redi-Sep™ usando un gradiente de 0 hasta 100% de DCM : MeOH : NH4OH (89:9:1) en DCM durante 14 min y luego 100% isocrático de DCM : MeOH : NH4OH (89:9:1) por 30 min como eluyente para dar un sólido café. El sólido café se suspendió en EtOAc-hexano (1:1) y filtró para dar 4-amino-6- (1- (1- (piridin-2-il) -??-imidazó [ 4 , 5-b] piridin-2-il ) etilamino) pirimidin-5-carbonitrilo como un sólido color marrón: XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.63 (1 H, dd, J=4.9, 1.2 Hz), 8.48 (1 H, dd, J=4.7, 1.4 Hz), 8.09 (1 H, td, J=7.8, 1.9 Hz) , 7.85 (1 H, s) , 7.80 (1 H, dd, c7=8.1, 1.5 Hz) , 7.77 (1 H, d, J=7.6 Hz) , 7.73 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.50 - 7.57 (1 H, m) , 7.30 (1 H, dd, J=8.1, 4.8 Hz), 7.20 (2 H, br. s.), 5.84 (1 H, quin, J=6.9 Hz) , 1.58 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 358.1 [M+H]+.
-Amino-6- ( ( (IR) -1-(1- (2-piridinil) -lH-imidazo [ , 5-b]piridin-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo y 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (2-piridinil) -lH-imidazo [4 ,5-b]piridin-2-il) etil) amino) - 5-pirimidincarbonitrilo La mezcla racémica de arriba (227.63 mg) se separó en columna AD-H usando SFC Preparativa para dar dos fracciones: Primer pico en columna SFC AD-H (segundo pico en columna Chiralcel™ OD-H y primer pico en columna ChiralpakTM AD-H) : 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (1- ( 2-piridinil ) -lH-imidazo [ , 5-b] piridin-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido amarillo ligero: XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 8.60 - 8.66 (1 H, m) , 8.48 (1 H, · dd, J=4.7, 1.6 Hz), 8.09 (1 H, td, J=7.7, 2.0 Hz), 7.85 (1 H, s), 7.80 (1 H, dd, J=8.2, 1.6 Hz) , 7.77 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.73 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.53 (1 H, ddd, J=7.6, 4.8, 0.9 Hz), 7.30 (1 H, dd, J=8.1, 4.8 Hz) , 7.20 (2 H, br. s.), 5.84 (1 H, quin, J=l .0 Hz), 1.58 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI)] m/z 358.1 [M+H] + . Segundo pico en columna SFC AD-H (primer pico en columna Chiralcel™ OD-H y segundo pico en columna ChiralpakTM AD-H): 4-amino-6- ( ( ( 1S) -1- (1- (2-piridinil) -lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido amarillo ligero: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.60 - 8.65 (1 H, m) , 8.48 (1 H, dd, J=4.7, 1.6 Hz), 8.09 (1 H, td, J=7.7, 2.0 Hz) , 7.85 (1 H, s), 7.80 (1 H, dd, J=8.2, 1.6 Hz) , 7.76 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.73 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.53 (1 H, ddd, J=7.6, 4.9, 1.0 Hz) , 7.30 (1 H, dd, <J=8.1, 4.8 Hz), 7.20 (2 H, br. s.), 5.84 (1 H, quin, J=7.0 Hz), 1.58 (3 H, d, J=6.8 Hz) ; LC-MS (ESI)] m/z 358.1 [M+H]+.
Ejemplo 57: Preparación de difluorofenil) -IH-imidazo [4 ,5-b]piridin-2-il)etil) amino) pirimidincarbonitrilo y difluorofenil) -IH-imidazo [4,5-b]piridin-2-il)etil) amino) pirimidincarbonitrilo (3, 5-Difluoro-fenil) - (2-nitro-piridin-3-il) -amina .
A una solución desgasificada de 3-cloro-2-nitro-piridina (1.35 g, 8.51 mmol) y 3,5 difluoroanilina (1.0 g, 7.74 mmol) en dimetilo acetamida (23.2 mL) se agregó carbonato de cesio (6.34 g, 19.35 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó además con nitrógeno por 15 min. xantphos (267 mg, 0.46 mmol) y Pd2 (dba) 3 (212 mg, 0.23 mmol) se agregaron a la mezcla de reacción y agitaron a 100°C por 12 h. Después de la terminación, la mezcla de- reacción se diluyó con agua (50 mL) y extrajo con actato de etilo (2 x 25 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y concentró in vacuo para dar el material crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice (malla 100-200) y 0-30% de EtOAc en hexano para proporcionar (3, 5-difluoro-fenil) - (2-nitro-piridin-3-il) -amina: ½ RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 6.856-6.980(m, 3H), 7.659- .691 (m, 1H) , 8.017 (dd, J=l .6Hz , J=1.6Hz, 1H) , 8.126-8.140 (m, 1H) , 9.094 (s, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 252.0 [M+H]+. 5-Difluoro-fenil) -piridin-2 , 3-diamina A una solución de ( 3 , 5-difluoro-fenil )-( 2-nitro-piridin-3-il) -amina (900 mg, 3.58 mmol) en EtOH (10.7 mL) se agregó dihidrato de cloruro de estaño (3.23 g, 14.33 mmol) y 35% de HC1 (0.5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 75°C por 2 h, cuando se hizo básica usando amoniaco acuoso y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y concentró in vacuo para proporcionar N3- (3, 5-Difluoro-fenil) -piridin-2, 3-diamina: XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 5.703 (br s, 2H) , 6.227-6.289 (m, 2H) , 6.383-6.442 (m, 1H) , 6.564-6.595 (m, 1H) , 7.333 (dd, J=1.6Hz, J=1.6Hz, 1H) , 7.784-7.791 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 222.0 [M+H]+.
Ester de tert-butilo del ácido {1- [3- (3 , 5-Difluoro-fenilamino) -piridin-2-ilcarbamoil] -etil}-carbámico N3- (3, 5-Difluoro-fenil) -piridin-2, 3-diamina (750 mg, 3.39 mmol) , Boc-L-Ala-OH (640 mg, 3.39 mmol) y HATU (2.57 g, 6.78 mmol) se suspendieron en DCM-DMF (1:1) (10.2 mL) .
DIEA (874.6 mg, 6.78 mmol) se agregó a la mezcla de reacción y agitó a ' ta por 8 h. Después de la terminación, la mezcla de reacción se diluyó con agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y concentró in vacuo. El producto, crudo se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice (malla 100-200) y 0-10% de MeOH en DCM para proporcionar éster de tert-butilo del ácido { 1- [ 3- ( 3 , 5-difluoro-fenilamino ) -piridin-2-ilcarbamoil]'-etil } -carbámico : LC-MS (ESI) m/z 393.2 [M+H]+.
Ester de tert-butilo del ácido { 1- [1- (3 , 5-Difluoro-fenil) -lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-il] -etil } -carbámico Una solución de éster de tert-butilo del ácido {l-[3-( 3 , 5-difluoro-fenilamino ) -piridin-2-ilcarbamoil ] -etil } -carbámico (500 mg, 1.27 mmol) en AcOH (4.0 mL) se agitó a 100°C durante la noche. Después de completar la reacción la mezcla de reacción se enfrió hasta ta, se hizo básica usando solución de bicarbonato de sodio saturada (25 mL) y extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y concentró in vacuo para proporcionar una mezcla de éster de tert-butilo del ácido { 1- [ 1- ( 3 , 5-difluoro-fenil) -lH-imidazo [ , 5-b] piridin-2-il ] -etil } -carbámico y N-{ 1- [1- (3, 5 -di fluoro-fenil) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2-il ] -etil } -acetamida . 1- [1- (3, 5-Difluoro-fenil) -lH-imidazo [ , 5-b]piridin-2-il] -etilamina Una mezcla cruda de éster de tert-butilo del ácido { { 1- [ 1- ( 3, 5-difluoro-fenil) -lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-il ] -etil } -carbámico y N- { 1- [ 1- ( 3 , 5-difluoro-fenil ) -1H-imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2-il] -etil } -acetamida (300 mg) se suspendió en HC1 metanólico (3 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 12 h. Después de completar la reacción, el solvente se removió bajo vacio. El residuo se suspendió en agua e hizo básico usando solución de bicarbonato de sodio . satd y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y concentró in vacuo para proporcionar 1- [ 1- ( 3, 5-difluoro-fenil ) -1H-imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2-il ] -etilamina : LC-MS (ESI) m/z 275.1 [M+H]+. El producto crudo se usó sin purificación adicional. 4-Amino-6- { 1- [1- (3 , 5-difluoro-fenil) -lH-imidazo [ , 5-b]piridin-2-il] etilamino}-pirimidin-5-carbonitrilo una solución de 1- [ 1- ( 3 , 5-difluoro-fenil ) imidazo [4, 5-b] piridin-2-il] -etilamina (200 mg, 0.729 mmol) y 4 -cloro-pirimidin 5-carbonitrilo (112 mg, 0.729 mmol) en n-butanol (2.18 mL) se agregó DIEA (282 mg, 2.187 mmol) a ta. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante la noche. Después de la terminación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y el sólido resultante se colectó por filtración para proporcionar 4-amino-6-{ 1- [1- ( 3 , 5-difluoro-fenil ) -1H- imidazo [4, 5-b]piridin-2-il ] etilamino } -pirimidin-5-carbonitrilo : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.597 (d, J=6.8Hz, 3H) , 5.631-5.698 (m, 1H) , 7.201(br s, 2H) , 7.255-7.287 (m, 1H) , 7.363-7.409 (m, 3H) , 7.663(d, J=7.6Hz, 1H) , 7.759(d, J=7.6Hz, 1H) , 7.882(s, 1H), 8.462 (d, J=3.6Hz, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 393.1 [M+H] + . Ejemplo 58: Preparación de 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (1- (3 , 5-difluorofenil) -??-imidazo [ , 5-c]piridin-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo y 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (3 , 5-difluorofenil) -lH-imidazo [4 , 5-c]piridin-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Preparado de acuerdo con ejemplo 57 proporcionar 4-amino- 6- ( (1- (1- (3, 5-difluorofenil) -lH-imidazo [4,5-c] piridin-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo: 1H R N (400 MHz , DMSO-d6) d 1.597 (d, J=6.8Hz, 3H), 5.669-5.738 (m, 1H) , 7.194 (br s, 2H) , 7.274(d, J=5.6Hz, 1H) , 7.344-7.389 (m, 3H), 7.752 (d, J=7.6Hz, 1H) , 7.874 (s, 1H) , 8.347 (d, J=5.6Hz, 1H) , 9.022 (s, 1H) .
Ejemplo 59: Preparación de 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (4-fluorobencil) -4- (metils lfonil) -lH-benz±midazol-2-il) etil) aniño) -5-pirimidincarbonitrilo Una mezcla de 4-amino-6- (( (1S) -1- (7- (metilsulfonil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo (36 mg, 0.10 mmol), carbonato de potasio (21 mg, 0.15 mmol) y bromuro de 4-fluorobencilo (15 pL, 0.12 mmol) en DMF (3 mL) se agitó a ta en un matraz sellado por 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lava con agua, salmuera, secó sobre sulfato de magnesio, y concentró bajo- presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, usando 2.5% de MeOH en DCM como eluyente da 4-amino-6- ( ( (1S) -1-(1- (4-fluorobencil) -4- (metilsulfonil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo: XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.08 (1 H, s), 7.88 (1 H, d, J=8.0 Hz) , 7.44 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.31 (1 H, t, J=8.0 Hz) , 6.93 (4 H, t, J=8.0 Hz) , 6.19 (1 H, t, J=8.0 Hz), 5.80 - 5.71 (1 H, m) , 5.52 (.1 H, d, J=16.0 Hz) , 5.50 (1 H, d, J=16.0 Hz), 5.31(2 H, br) , 3.47 (3 H, s) , 1.62 (3 H, d, J=8.0 Hz); LC-MS (ESI) m/z 466.0 [M+H]+.
Ejemplo 60: Preparación de 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (4- luorobencil) -7- (metilsulfonil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo 1- (2- (4-fluorobencilamino) -3- (metilsulfonil) fenilamino) -1-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butllo Usando el procedimiento sintético general para 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (4-fluorobencil) -4- (metilsulfonil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo en el ejemplo 59, 1- (2- (4-fluorobencilamino) -3- (metilsulfonil ) -fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) - tert-Butilo se preparó usando 1- (2-amino-3- (metilsulfonil ) fenilamino) -1-oxopropan-2-ilcarbamato de ( S ) -tert-Butilo (preparado en el ejemplo 51): LC-MS (ESI) m/z 466.1 [M+H]+.
(S) -1- (1- (4-Fluorobencil) -7- (me ilsul onil) -1H-benzo [d] imidazol-2-il) etanamina Usando el procedimiento sintético general para 2-(l-aminoetil) -1-ciclopropil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilato de (S) -metilo en el ejemplo 47, (S) -1- ( 1- ( 4-fluorobencil ) -7-(metilsulfonil) -lH-benzo [d] imidazol-2-il) etanamina se preparó usando 1- (2- ( -fluorobencilamino) -3- (metilsulfonil) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-Butilo: LC-MS (ESI) m/z 348.1 [M+H]+. 4-Amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (4-fluorobencil) -7- (metilsulfonil) benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Usando el procedimiento sintético general para 2-(l-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino) etil) -1-ciclopropil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilato de (S) -metilo en el ejemplo 47, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (4-fluorobencil) -7- (metilsulfonil ) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5pirimidincarbonitrilo se preparó usando (S) -1- (1- (4-fluorobencil) -7- (metilsulfonil ) -1H-benzo[d]imidazol-2-il) etanamina : XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.16 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.15 (1 H, s) , 8.05 (1 H, dd, J=8.0, 4.0 Hz), 7.50 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.05 - 6.98 (2 H, m) , 6.88 - 6.81 (2 H, m) , 6.32 (1 H, d, J=16.0 Hz), 6.20 (1 H, br) , 6.14 (1 H, d, J=L6.0 Hz), 5.80 - 5.71 (1 H, m) , 5.57(2 H, br) , 2.70 (3 H, s), 1.67 (3 H, d, J=8.0 Hz); LC-MS (ESI) m/z 466.0 [ +H]+.
Ejemplo 61: Preparación de 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (3 , 5-difluorobencil) -7- (metilsulfonil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo 1- (2- (3 , 5-difluorobencilamino) -3- (metilsulfonil) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo Usando el procedimiento sintético general para 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (4-fluorobencil) -4- (metilsulfonil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo en el ejemplo 59, 1- (2- (3, 5-difluorobencilamino) -3- (metilsulfonil ) -fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo se preparó usando 1- (2-amino-3- (metilsulfonil) fenilamino) -1-oxopropan-2-ilcarbamato de ( S ) -tert-Butilo (Preparado en el ejemplo 51): LC-MS (ESI) m/z 484.1 [M+H]+.
(S) -1- (1- (3 , 5-Difluorobencil) -7- (metilsulfonil) -1H-benzo [d] midazol-2-il) etanamina Usando el procedimiento sintético general para 2-(l-aminoetil) -1-ciclopropil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilato de (S) -metilo en el ejemplo 47, (S) -1- (1- (3, 5-difluorobencil) -7-(metilsulfonil) -??-benzo [d] imidazol-2-il ) etanamina se preparó usando 1- (2- (3, 5-difluorobencilamino) -3- (metilsulfonil) -fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de ( S ) -tert-Butilo : LC-MS (ESI) m/z 366.1 [ +H] + .. 4-Amino-6- ( ( (ls) -1- (1- (3 , 5-difluorobencil) -7- (metilsulfonil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Usando el procedimiento sintético general para 2-(l-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino) etil) -1-ciclopropil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilato de (S) -metilo en el ejemplo 47, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (3, 5-difluorobencil) -7- (metilsulfonil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil ) amino) -5-pirimidincarbonitrilo se preparó usando (S) -1- (1- (3, 5-difluorobencil) -7- (metilsulfonil ) -??-benzo [d] imidazol-2-il) etanamina : XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.16 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.16 (1 H, s), 8.05 (1 H, dd, J=8.0, 4.0 Hz) , 7.51 (1 H, t, J=8.0 Hz), 6.79 - 6.71 (1 H, m) , 6.50 - 6.45 (2 H, m) , 6.37 (1 H, d, J=16.0 Hz) 6.26(1 H, br) , 6.11 (1 H, d, J=16.0 Hz), 5.75(2 H, br) , 5.72 - 5.62 (1 H, m) , 3.52 (3 H, s) , 1.70 (3 H, d, J=8.0 Hz) ; LC-MS (ESI) m/z 484.0 [M+H]+.
Ejemplo 62: 5-Fluoro-N- (4-fluoro-2-nitrofenil)piridin-3-amina Preparado de acuerdo con la Etapa Di en el Procedimiento General D usando 5-fluoropiridin-3-amina (2.114 g, 18.86 mmol) para dar 5-fluoro-N- ( 4 -fluoro-2-nitrofenil ) piridin-3-amina como un sólido anaranjado. LC-MS (ESI) m/z 252.1 [M+H] +. 4-Fluoro-Nl- (5-fluoropiridin-3-il) bencen-l , 2-diamina Preparado de acuerdo con la Etapa D2 en el Procedímiento General D usando 5-fluoro-N- (4-fluoro-2-nitrofenil ) piridin-3-amina (1.42 g, 5.64 mmol) para dar 4-fluoro-Nl- ( 5-fluoropiridin-3-il) bencen-l, 2-diamina as un aceite rojo. LC-MS (ESI) m/z 222.1 [M+H]\ 1- (5-fluoro-2- (5-fluoropiridin-3-ilamino) fenilamino) oxopropan-2-ilcarbamato de tert-Butilo Preparado de acuerdo con la Etapa D3 en el Procedímiento General D usando .4-fluoro-Nl- (5-fluoropiridin-3-il) bencen-1,2-diamina (0.890 g, 4.02 mmol) para dar tert-Butilo l-(5-fluoro-2- ( 5-fluoropiridin-3-ilamino) fenilamino) -1-oxopropan-2-ilcarbamato como un sólido blanco. LC-MS (ESI) m/z 393.2 [M+H]+.
N- (1- (5-Fluoro-l- (5-fluoropiridin-3-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) etil) acetamida Preparado de acuerdo con la Etapa D4 en el Procedímiento General D usando 1- (5-fluoro-2- ( 5-fluoropiridin-3-ilamino) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-Butilo (0.500 g, 1.274 mmol) para dar N- ( 1- ( 5-fluoro-1- ( 5-fluoropiridin-3-il ) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) etil) acetamida como un sólido color marrón. LC-MS (ESI) m/z 317.1 [M+H]+. 1- (5-Fl oro-l- (5-fluoropiridin-3-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) etanamina Preparado de acuerdo con la Etapa D5a en el Procedimiento General D usando N- ( 1- ( 5-fluoro-1- ( 5-fluoropiridin-3-il ) -??-benzo [d] imidazol-2-il ) etil) acetamida (0.110 g, 0.348 mmol) para dar 1- ( 5-fluoro-1- ( 5-fluoropiridin-3-il ) -lH-benzo [d] imidazol-2-il ) etanamina como una espuma marrón. LC-MS (ESI) m/z 275.1 [M+H]+. 4-Amino-6- (1- (5-fluoro-1- (5-fluoropiridin-3-il) -1H-benzo [d] imidazol-2-il) etilamino)pirimidin-5-carbonitrilo Preparado de acuerdo con la Etapa D6 en el Procedimiento General D usando 1- ( 5-fluoro-1- ( 5-fluoropiridin-3-il ) -1H-benzo [d] imidazol-2-il ) etanamina (0.095 g, 0.346 mmol) para dar 4-amino-6- (1- (5-fluoro-l- (5-fluoropiridin-3-il) -1H-benzo [d] imidazol-2-il ) etilamino) pirimidin-5-carbonitrilo como un sólido blanco. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.59 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 5.59 (quin, J=6.99 Hz, 1 H) 7.02 - 7.39 (m, 4 H) 7.60 (dd, J=9.59, 2.35 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=l .63 Hz, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 8.10 (d, J=9.19 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 8.68 (d, J=2.74 Hz, 1 H) . LC-MS (ESI) m/z 393.0 [M+H]+.
-Amino-6- ( ( (IR) -1- (5-fluoro-l- (5-fluoro-3-piridinil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimi di ncarbonitrilo y 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (5-fluoro-l- (5-fluoro-3-piridinil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimi.di ncarbonitrilo La mezcla racémica (96 mg) se separó en columna AD-H usando SFC Preparativa para dar dos fracciones. Primer pico en columna OD-H: 4-Amino-6- ( ( ( IR) -1- ( 5-fluoro-1- ( 5-fluoro-3-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido amarillo ligero. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.60 (d,' J=6.85 Hz, 3 H) 5.59 (quin, J=6.99 Hz, 1 H) 7.01 - 7.34 (m, 4 H) 7.60 (dd, J=9.59, 2.35 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 8.10 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 8.69 (d, J=2.54 Hz, 1 H) . LC-MS (ESI) m/z 393.0 [ +H]\ ' Segundo pico en columna OD-H: 4-Amino-6- ( ( (1S) -1- ( 5-fluoro-1- ( 5-fluoro-3-piridinil ) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido amarillo ligero; 1ti RMN (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 1.59 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 5.59 (quin, J=6.90 Hz, 1 H) 7.01 - 7.35 (m, 4 H) 7.60 (dd, J=9.59, 2.54 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 8.10 (d, J=9.19 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 8.68 (d, J=2.54 Hz, 1 H) . LC-MS (ESI) m/z 393.0 [M+H]+.
Ejemplo 63 1- (6-fluoro-3- (5-fluoropiridin-3-il) imidazo [l,2-a]piridin-2-il) etilcarbamato de (S) -Bencilo Una solución de ácido 5-fluoropiridin-3-ilborónico (0.096 , 0.68 mmol), 1- ( 6-fluoro-3-yodoimidazo [1, 2-a] piridin-2- 1) etilcarbamato de (S) -bencilo (0.200 g, 0.455 mmol), carbonato de sodio (0.145 g, 1.366 mmol), y cloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocene paladio (II), 1:1 complejo con DCM (0.019 g, 0.023 mmol) en Dioxano (2.53 mL) y agua (0.50 mL) se agitó a 110°C bajo radiación de microondas por 2 h. La purificación por MPLC (eluido con un gradiente de 10-60% de EtOAc en hexanos) proporciona 1- ( 6-fluoro-3- (5-fluoropiridin-3-il) imidazo [1, 2-a] piridin-2-il) etilcarbamato de (S)-bencilo crudo como una espuma blanco opaco. LC-MS (ESI) m/z 409.1 [M+H]+- (S) -1- (6-Fluoro-3- (5-fluoropiridin-3-il) imidazo [1,2-a]piridin-2-il) etanamina Preparado de acuerdo con la Etapa C4 en el Procedímiento General C usando ( 1- (6-fluoro-3- (5-fluoropiridin-3-il ) imidazo [ 1, 2-a] piridin-2-il ) etilcarbamato de (S)-bencilo (0.142 g, 0.348 mmol) para dar ( S ) -1- ( ß-fluoro-3- ( 5-fluoropiridin-3-il ) imidazo [1, 2-a] piridin-2-il ) etanamina como un sólido color marrón. LC-MS (ESI) m/z 275.1 [M+H]+> -Amino-6- ( ( (1S) -1- (6-fluoro-3- (5-fluoro-3-piridinil) imidazo [1 , 2-a]piridin-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Preparado de acuerdo con la Etapa C5 en el Procedímiento General C usando (S) -1- ( 6-fluoro-3- ( 5-fluoropiridin-3-il) imidazo [1, 2-a ] piridin-2-il ) etanamina (0.095 g, 0.346 mmol) para dar (S ) -4 -amino-6- ( 1- ( 6-fluoro-3- ( 5-fluoropiridin-3-il) imidazo [1, 2-a]piridin-2-il) etilamino) pirimidin-5-carbonitrilo como un sólido blanco opaco. :H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.54 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 5.47 (quin, J=6.90 Hz, 1 H) 7.09 (d, J^7.24 Hz, 1 H) 7.22 (br. s., 2 H) 7.39 -7.48 (m, 1 H) 7.74 (dd, J=9.78, 5.28 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 8.00 (dt, J=9.73, 1.98 Hz, 1 H) 8.43 (dd, J .50, 2.15 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.66 (d,' J=2.74 Hz, 1 H) . LC-MS (ESI) m/z 393.0 [ +?]+· Ejemplo 64 1- (6-fluoro-3-fenili idazo [1 ,2-a]piridin-2-il) etilcarbamato de (S)-Bencilo A un vial para microondas se agregó ácido fenilborónico (0.104 g, 0.852 mmol), 1- (6-fluoro-3-yodoimidazo [1, 2-a ] piridin-2-il ) etilcarbamato de (S)-bencilo (0.250 g, 0.568 mmol), carbonato de sodio (0.181 g, 1.74 mmol), y cloruro de 1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferrocene paladio (II), 1:1 complejo con DCM (0.023 g, 0.028 mmol) en Dioxano (3.44 mL) y agua (0.34 mL) . La suspensión . se agitó a 110°C bajo radiación de microondas por 2 h. La purificación por MPLC (eluida con un gradiente de 0-6% de MeOH en DCM) proporciona 1- ( 6-fluoro-3-fenilimidazo [1, 2-a] piridin-2-il) etilcarbamato de (S)-bencilo como un aceite café. LC-MS (ESI) m/z 390.1 [?+?]+· (S) -1- (6-Fluoro-3-fenilimidazo [1 , 2-a]piridin-2-il) e'banamina Preparado de acuerdo con la Etapa C4 en el Procedimiento General C usando 1- ( 6-fluoro-3-fenilimidazo [ 1, 2-a] piridin-2-il) etilcarbamato de (S)-bencilo (0.142 g, 0.365 mmol) para dar (S) -1- ( 6-fluoro-3-fenilimidazo [1, 2-a] piridin-2-il)etanamina como un sólido amarillo. LC-MS (ESI) m/z 256.1 [?+?]+· (S) -4-amino-6- (1- (6-fluoro-3-fenilimidazo [1,2-a]piridin-2-il) etilamino) irimidin-5-carbonitrilo Preparado de acuerdo con la Etapa C5 en el Procedimiento General C usando (S) -1- ( 6-fluoro-3-fenilimidazo [1,2-a ] piridin-2-il ) etanamina (0.093 g, 0.364 mmol) para dar (S)-4 -amino- 6- ( 1- ( 6-fluoro-3-fenilimidazo [l,2-a]piridin-2-il) etilamino) pirimidin-5-carbonitrilo como un sólido beige. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.50 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 5.47 (quin, J=6.85 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.27 (br. s., 2 H) 7.41 (ddd, J=10.03, 8.07, 2.45 Hz, 1 H) 7.51 (dq, J=8.85, 4.22 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=4.30 Hz, 4 H) 7.75 (dd, J=9.78, 5.28 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.25 (dd, J=4.50, 2.35 Hz, 1 H) . LC- S (ESI) m/z 37-4.1 [?+?]+· Ejemplo 65: Preparación de 2- ( (IR) -1- ( (6-amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -1- (5-fluoro-3-piridinil) -N-metil-lH-benzimidazol-7-carboxamida, y 2- ( (1S) -1- ( (6-amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -1- (5-fluoro-3-piridinil) -N-metil-lH-benzimidazol-7-carboxamida 2- (5-Fluoropiridin-3-ilamino) -N-metil-3-nitrobenzamida Una mezcla de carbonato de cesio (1.55g, 4.75 mmol), xantphos (550 mg, 0.950 mmol), 2-bromo-N-metil-3-nitrobenzamida (820 mg, 3.17 mmol) (Preparado en el ejemplo 20), tris (dibencilideneacetone) dipaladio (0) (580 mg, 0.63 mmol) , 5-fluoropiridin-3-amina (532 mg, 4.75 mraol) en tolueno (15 mL) bajo N2 se calentó a 100°C por 18 h. La mezcla se enfrió hasta ta y diluyó con EtOAc. La mezcla se filtró y los filtrados se concentraron in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, usando- EtOAc como eluyente da 2- (5-fluoropiridin-3-ilamino) -N-metil-3-nitrobenzamida : 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 9.29 (1 H, s) , 8.23 (1 H, s), 8.21 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.16 (1 H, s), 7.89 (1 H, d, J=8.0 Hz) , 7.26 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.04 (1 H, d, J=8.0 Hz) , 6.41 (1 H, br) , 2.78 (3 H, d, J=4.0 Hz) ; LC-MS (ESI) m/z 291.1 [M+H]+. 3-Amino-2- (5-fluoropiridin-3-ilamino) -N-metilbenzamida Usando el procedimiento sintético general para 3-amino-2- (ciclopropilamino) benzoato de metilo en el ejemplo 47, 3-amino-2- ( 5-fluoropiridin-3-ilamino) -N-metilbenzamida se preparó usando 2- ( 5-fluoropiridin-3-ilamino) -N-metil-3-nitrobenzamida: LC-MS (ESI) m./z 261.1 [M+H]+. 1- (2- (5-fluoropiridin-3-ilamino) -3- (metilcarbamoil) -fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo Usando el procedimiento sintético general para 3- (2-(tert-butoxicarbonilamino) propanamido) -2- (ciclopropilamino) benzoato de (S) -metilo en el ejemplo 47, 1- (2- (5-fluoropiridin-3-ilamino) -3- (metilcarbamoil) fenilamino) -1-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo se preparó usando 3-amino-2- (5-fluoropiridin-3-ilamino) -N-metilbenzamida: ? RMN (400 MHz, CDC13) d 8.60 (1H, br) , 8.43 (1H, br) , 8.34 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.13 (1H, br) , 8.00 (1H, s) , 7.42 - 7.32 (2H, m) , 6.73 (1 H, d, J=8.0 Hz) , 6.47 (1H, br) , 4.84 (1H, br) , 4.24 (1H, br) , 2.94 (3 H, d,- J=4.0 Hz) , 1.41(9H, s) , 1.28 (3 H, d, J=4.0 Hz); LC-MS (ESI) m/z 432.1 [M+H]\ (S) -2- (l-Aminoetil) -1- (5-fluoropiridin-3-il) -N-metil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxamida y (R) -2- (l-aminoetil) -1- (5-fluoropiridin-3-il) -N-metil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxamida Una suspensión 'agitada de 1- (2- ( 5-fluoropiridin-3-ilamino) -3- (metilcarbamoil) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo (260 mg, 0.60 mmol) y HOAc (3 mL) en un Q-Tubo sellado se calentó a 140°C por 2 h. La mezcla se enfrió hasta ta y concentró in vacuo. A la mezcla de residuo se agregó 37% de HC1 (10 mL) . La mezcla se puso a reflujo durante 3 h enfrió hasta ta y concentró in vacuo. El residuo se disolvió en agua (5 mL) y se hizo básica con IN NaOH hasta pH 9.5. La mezcla se concentró in vacuo y se trituró con MeOH-CDM (1:1). El producto crudo en la solución se concentró in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, usando 6 hasta 15% de gradiente de MeOH en DCM-EtOAc (1:1) con 0.2% NH4OH como eluyente para' dar una mezcla racémica de (S)-2-(l-aminoetil) -1- ( 5-fluoropiridin-3-il ) -N-metil-lH-benzo [tí] imidazol-7-carboxamida y (R) -2- (1-aminoetil) -1- (5-fluoropiridin-3-il) -N-metil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxamida: 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 8.72 (1 H, d, J=4.0 Hz), 8.59 (0.5H, s), 8.49 (0.5H, s), 7.97 - 7.92 (0.5H, m) , 7.88 - 7.82 (1.5H, m) , 7.41 (0.5 H, d, J=8.0 Hz), 7.39 (0.5 H, d, J=8.0 Hz), 7.34 " (1 H, d, J=8.0 Hz) , 4.05 - 3.98 (1H, m) , 2.50 (3H, s), 1.48 (3 H, dd, .7=4.0, 4.0Hz); LC- S (ESI) m/z 314.2 [M+H]+. 2- ( (IR) -1- ( (6-Amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -1- (5 fluoro-3-piridinil) -N-metil-lH-benzimidazol-7-carboxamida 2- ( (1S) -1- ( (6-amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -1- (5 luoro-3-piridinil) -N-metil-lH-benzimidazol-7-carboxamida Usando el procedimiento sintético general para 2-(l-( 6-amino-5-cianopirimidin-4 -ilamino ) etil) -1-ciclopropil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilato de (S) -metilo en el ejemplo 47, la mezcla racémica de 2- ( (IR) -1- ( ( 6-amino-5-ciano-4-pirimidinil ) amino ) etil) -1- (5-fluoro-3-piridinil) -N-metil-lH-benzimidazol-7-carboxamida, y 2- ( ( 1S) -1- ( ( 6-amino-5-ciano-4-pirimidinil ) amino ) etil) -1- (5-fluoro-3-piridinil) -N-metil-lH-benzimidazol-7-carboxamida se preparó usando una mezcla racémica de (S ) -2- ( 1-aminoetil ) -1- ( 5-fluoropiridin-3-il ) -N-metil-lH-benzo [d] imidazol-7 -carboxamida y (R)-2-(l-aminoetil ) -1- (5-fluoropiridin-3-il) -N-metil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxamida : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58.60 (0.5H, br), 8.54 (1H, br) , 8.33 (0.5H, br) , 8.20 -8.14 (1H, m) , 8.04 (0.5 H, d, J=8.0 Hz), 7.84- 7.73 (3H, m) , 7.64 (0.5 H, d, J=8.0 Hz), 7.30 (1 H, t, J=8.0 Hz) , 7.2.5 - 7.15 (3H, m) , 5.55 - 5.40 (1H, m) , 2.24 (3 H, d, J=4.0 Hz), 1.58 (3 H, d, J=4.0Hz); LC-MS (ESI) m/z 432.1 [ +H] +.
La mezcla racémica se separó por separación quiral usando SFC para dar dos fracciones: Primer enantiómero eluido en la columna AD-H: 2- ( (IR) -1- ( ( 6-amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -1- ( 5-fluoro-3-piridinil ) -N-metil-lH-benzimidazol-7-carboxamida : 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) 58.60 (0.5H, br), 8.54 (1H, br) , 8.33 (0.5H, br) , 8.20 -8.14 (1H, m) , 8.04 (0.5 H, d, J=8.0 Hz) , 7.84- 7.73 (3H, m) , 7.64 (0.5 H, d, J=8.0 Hz), 7.30 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.25 - 7.15 (3H, m) , 5.55 - 5.40 (1H, m) , 2.24 (3 H, d, J=4.0 Hz), 1.58 (3 H, d, J=4.0Hz); LC-MS (ESI) m/z 432.1 [M+H]+. Segundo enantiómero eluido en la columna AD-H: 2-( (1S) -1- ( (6-amino-5-ciano- 4 -pirimidinil) amino) etil) -1- (5-fluoro-3-piridinil) -N-metil-lH-benzimidazol-7-carboxamida : XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58.60 (0.5H, br) , 8.54 (1H, br) , 8.33 (0.5H, br) , 8.20 - 8.14 (1H, m) , 8.04 (0.5 H, d, J=8.0 Hz) , 7.84- 7.73 (3H, m) , 7.64 (0.5 H, d, J=8.0 Hz), 7.30 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.25 - 7.15 (3H, m) , 5.55 - 5.40 (1H, m) , 2.24 (3 H, d, J=4.0 Hz), 1.58 (3 H, d, <J=4.0Hz); LC-MS (ESI) m/z 432.1 [M+H]+.
Ejemplo 66: Preparación de 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (ciclopropilmetil) -7- (metilsulfonil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo 1- (2- (ciclopropilmetilamino) -3- (metilsulfonil) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-But lo A una mezcla de 1- (2-amino-3- (metilsulfonil ) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) - tert-Butilo (preparado en el ejemplo 51) (440 mg, 1.23 mmol) , AcOH glacial (0.43 mL, 7.4 mmol) y ciclopropanecarbaldehído (0.18 mL, 2.5 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 mL) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (780 mg, 3.7 mmol) y agitó a ta bajo N2 por 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lava con agua, solución de bicarbnato de sodio sat. ac, salmuera, secó sobre sulfato de magnesio, y concentró in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna de gel de sílice usando 1 gradiente de 0 hasta 20% de EtOAC: DCM (1:1) en DCM como eluyente para dar 1- (2- (ciclopropilmetilamino) -3- (metilsulfonil ) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S)-tert-Butilo: LC-MS (ESI) m/z 412.1 [M+H]+.
(S) -1- (1- (Ciclopropilmetil) -7- (metilaulfonil) benzo [d] imidazol-2-il) etanamina Usando el procedimiento sintético general para 2-(l-aminoetil)-l-ciclopropil-lH-benzo[d] imidazol-7-carboxilato de (S) -metilo en el ejemplo 47, ( S ) -1- ( 1- ( ciclopropilmetil) -7- (metilsulfonil) -??-benzo [d] imidazol-2-il) etanamina se preparó usando l-(2- ( ciclopropilmetilamino ) -3- (metilsulfonil ) fenilamino) -1-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo LC-MS (ESI ) m/z 294.1 [M+H]+. 4-Amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (ciclopropilmetil) -7- (metilsulfonil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo ' Usando el procedimiento sintético general para 2 ( 6-amino-5-cianopirimidin-4 -i lamino) etil ) -1-ciclopropil lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilato de (S) -metilo en ejemplo 47, 4-amino-6- (( (1S) -1- (1- (ciclopropilmetil) -7-(metilsulfonil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil ) amino) -5-pirimidincarbonitrilo se preparó usando (S)-l-(l-( ciclopropilmetil )-7-(metilsulfonil)-lH-benzo[d]imidazol-2-il) etanamina : lH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.06 (1 H, s), 8.03(1 H, d, J=8.0 Hz), 7.89 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.76 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.43' (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.34 (2 H, br), 5.84 - 5.76 (1 H, m) , 4.82 (1 H, dd, J=12.0,4.0 Hz), 4.55 (1 H, dd, J=12.0,4.0 Hz), 3.44 (3 H, s), 1.66 (3 H, d, J=4.0 Hz), 1.34 - 1.26 (1 H, m) , 0.55 - 0.35 (4 H, m) ; LC-MS (ESI) m/z 412.0 [M+H]+.
Ejemplo 67: Preparación de 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (3- (2-piridinil) imidazo [1 , 2-a] pirimidin-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Ester de bencilo del ácido (1-Imidazo [1 ,2-a]pirimidin-2-il-etil) -carbámico Una mezcla de pirimidin-2-ilamina (3 gm, 31.5 mmol) y éster de bencilo del ácido (3-bromo-l-metil-2-oxo-propil) -carbámico (9.4 gm, 31.54 mmol) en EtOH (20 mL) se calentó hasta reflujo durante la noche. Después de. la terminación, la mezcla de reacción se enfrió hasta ta y EtOH se removió in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc y lavó con solución de bicarbonato de sodio saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice (malla 100-200) y 0-5% de eOH en DCM para proporcionar éster de bencilo del ácido (1-imidazo [1, 2-a] pirimidin-2-il-etil) -carbámico: LC-MS (ESI) m/z 297.1 [M+H]+. Éster de bencilo del ácido [1- (3-yodo-imidazo [1 , 2-a]pirimidin-2-il) -etil] -carbámico.
A una solución de éster de bencilo del ácido (1-imidazo [1, 2-a] pirimidin-2-il-etil ) -carbámico (5.3 g, 17.90 mmol) en acetonitrilo ' (30 mL) se agregó n-yodosuccinimida (4.0 g, 17.90 mmol) y agitó a ta durante la noche. Después de completar la reacción, la mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturada, secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice (malla 100-200) y 0-4% de MeOH en DCM para proporcionar éster de bencilo del ácido [ 1- ( 3-yodo-imidazo [ 1, 2-a] pirimidin-2-il) -etil] -carbámico: LC-MS (ESI) m/z 422.8 [M+H]+.
Ester de bencilo del ácido [1- (3-Piridin-2-il-imidazo [1 , 2-a]pirimidin-2-il) -etil] -carbámico A una solución de éster de bencilo del ácido [1- (3-yodo-imidazo [ 1, 2-a] pirimidin-2-il) -etil] -carbámico (5.0 g, 14.21 mmol) y 2-tributilestananil-piridina (15.6 g, 42.63 mmol) en 1,4-Dioxano (30 mL) se agregó Pd(PPh3)4 (1.6 g, 1.4 mmol) a ta. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 110°C. Después de completar la reacción, la mezcla se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice (malla 100-200) y 0-40% de acetona en hexano para proporcionar éster de bencilo del ácido [1- (3-yodo-imidazo [1, 2-a] pirimidin-2-il) -etil] -carbámico: LC-MS (ESI) m/z 374.1 [M+H]+. 1- (3-Piridin-2-il-imidazo [l,2-a]pirimidin-2-il) -etilamina Una mezcla de éster de bencilo del ácido [1- (3-yodo-imidazo [ 1 , 2-a] irimidin-2-il ) -etil] -carbámico (900 mg, 2.4 mmol) y dimetilsulfuro (0.9 mL) en TFA (4.5 mL) se agitó a ta durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo, se disolvió en EtOAc lavó con solución de bicarbonato de sodio saturada, secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró in vacuo para proporcionar ¦ 1- ( 3-piridin-2-il-imidazo [ 1 , 2-a]pirimidin-2-il) -etilamina: LC-MS (ESI) m/z 240.0 [M+H]+. 4-Amino-6- [1- (3-piridin-2-il-imidazo [1 ,2-a]pirimidin-2-11) -etilamino] -pirimidin-5-carbonitrilo A una mezcla de 1- (3-piridin-2-il-imidazo [1, 2-a] pirimidin-2-il) -etilamina (800 mg, 3.34 mmol) y 4-amino-6-cloro-pirimidin-5-carbonitrilo (520 mg 3.34 mmol) en n-butanol (5 mL) se agregó DIEA (1.7 mL, 10.04 mmol) a ta. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice (malla 100-200) y 0-30% de acetona en hexano para proporcionar 4-amino-6- [1-( 3-piridin-2-il-imidazo [1, 2-a] pirimidin-2-il ) -etilamino] -pirimidin-5-carbonitrilo: H RMN: (DMSO-d6, 400 MHz) d 1.547 (d, J=6.4Hz, 3H), 5.807-5.841 (br s, 1H) , 7.150-7.176 (m, 1H) , 7.289 (br s, 2H) , 7.429-7.466 (m, 2H) , 7.847-7.867 (m, 1H), 7.998 (s, 2H), 8.653 (s, 1H) , 8.789 (s, 1H) , 9.419(d, J=6.4Hz, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 358.2 [M+H]+.
Ejemplo 68 2- (1- (benciloxicarbonilamino) etil) -3- (5-fluoropiridin-3-il) -imidazo [l,2-a]piridin-5-carboxilato de (S) -Metilo Preparado de acuerdo con la Etapa C3b en el Procedimiento General C usando 2-(l- (benciloxicarbonilamino) etil) -3-yodoimidazo [1, 2-a] piridin-5-carboxilato de (S) -metilo (0.350 g, 0.730 mmol) y ácido 5-fluoropiridin-3-ilborónico (0.154 g, 1.10 mmol) para dar 2- (1- (benciloxicarbonilamino) etil) -3- (5-fluoropiridin-3-il ) imidazo [ 1 , 2-a ] piridin-5-carboxilato de (S) -metilo como un sólido color marrón. LC- S (ESI) m/z 449.1 [?+?]+· 2- (1-aminoetil) -3- (5-fluoropiridin-3-il) imidazo [1 ,2-a]piridin-5-carboxilato de (S) -Metilo Preparado de acuerdo con la Etapa C4 en el Procedimiento General C usando 2-(l- (benciloxicarbonilamino) etil) -3- ( 5-fluoropiridin-3-il) imidazo [1, 2-a] piridin-5-carboxilato de (S) -metilo (0.215 g, 0.479 mmol) para dar 2- ( 1-aminoetil ) -3- ( 5 flúoropiridin-3-il) imidazo [l,2-a]piridin-5-carboxilato d (S) -metilo. LC-MS (ESI) m/z 315.0 [M+H]+- 2- ( (1S) -1- ( (6-amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -3-(5-fluoro-3-piridinil) imidazo [1 , 2-a] piridin-5-carboxilato de metilo Una solución de 2- ( 1-aminoetil ) -3- ( 5-fluoropiridin-3-il ) imidazo [ 1 , 2-a ] piridin-5-carboxilato de (S) -metilo (0.151g, 0.480 mmol), 4-amino-6-cloropirimidin-5-carbonitrilo (0.089 g, 0.576 mmol) y DIEA (0.252 mL, 1.441 mmol) en n-butanol (2.40 mL) se agitó a 110°C por 2 h. La mezcla se cargó sobre gel de sílice y purificó por MPLC (eluida con un gradiente de 0-7% de MeOH en DCM) para proporcionar el 2- ( ( 1S ) -1- ( ( 6-amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -3- (5-fluoro-3-piridinil ) imidazo [ 1 , 2-a] piridin-5-carboxilato de metilo como un sólido amarillo ligero. ?? RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 1.55 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 3.33 (s, 3 H) 5.41 (quin, J=6.65 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=7.24 Hz, 1 H) 7.23 (br. s., 2 H) 7.38 - 7.50 (m, 2 H) 7.75 - 7.90 (m, 2 H) 7.95 (dd, J=8.61, 1.57 Hz, 1 H) 8.42 (br. s., 1 H) 8.62 (d, J=2.74 Hz, 1 H) . LC-MS (ESI) m/z 433.1 [?+?]+· Ejemplo 69: Preparación de 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1-ciclopropil-7- (metilsulfonil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo y 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (l-ciclopropil-7- (metilsulfonil) -lH-benzimidazol-2-il) -etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo 2-Bromo-N-ciclopropil-6-ni roanilina Una mezcla de l-bromo-2-fluoro-3-nitrobenceno (4.1 g, 18.6 mmol) y ciclopropanamina (1.29 mL, 18.6 mmol) en THF (10 mL) se agitó bajo N2 a 60°C por 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lava con agua, se filtró en una almohadilla de Celite™, lavó con salmuera y secó sobre sulfato de magnesio. La solución se concentró in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice usando 30 hasta 50% de gradiente de DC en hexano como eluyente da 2-bromo-N-ciclopropil-6-nitroanilina: LC-MS (ESI)- m/z 259.0 [M+H] + .
N-Ciclopropil-2- (metilsulfonil) -6-nitroanilina Usando el procedimiento sintético general para 3- (metilsulfonil ) -2-nitroanilina en el ejemplo 51, N-ciclopropil-2- (metilsulfonil ) -6-nitroanilina se preparó usando 2-bromo-N-ciclopropil-6-nitroanilina : LC-MS (ESI) m/z 257.0 [M+H]+.
Nl-Ciclopropil-6- (metilsulfonil) bencen-l , 2-diamina Usando el procedimiento sintético general para 3-amino-2- (ciclopropilamino) enzoato de metilo en el ejemplo 47, Nl-ciclopropil-6- (metilsulfonil ) encen-1, 2-diamina se preparó usando N-ciclopropil-2- (metilsulfonil ) -6-nitroanilina : LC-MS (ESI) m/z 227.1 [M+H]+. 1- (2- (ciclopropilamino) -3- (metilsulfonil) enilamino) -1-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo Usando el procedimiento sintético general para 3- (2-( tert-butoxicarbonilamino ) propanamido ) -2 - ( ciclopropilamino ) benzoato de (S) -metilo en el ejemplo 47, 1- (2- (ciclopropilamino) -3- (metilsulfonil) fenilamino) -1-oxopropan-2-ilcarbamato ' de ( S ) -tert-Butilo se preparó usando Nl-ciclopropil-6- (metilsulfonil ) bencen-1 , 2-diamina : LC-MS (ESI) m/z 398.0 [M+H]+.
(S) -1- (l-Ciclopropil-7- (metilsulfonil) -1H-benzo [d] imidazol-2-il) etanamina y (R) -1- (l-ciclopropil-7-(metilsulfonil) -lH-benzo [d] imidazol-2-il) etanamina Usando el procedimiento sintético general para la síntesis de (S) -2- (1-aminoetil) -1- (5-fluoropiridin-3-il) - N-metil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxamida y (R) -2- (1-aminoetil) -1- ( 5-fluoropiridin-3-il ) -N-metil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxamida en el ejemplo 65, una mezcla racémica de ( S )- 1- ( l-ciclopropil-7- (metilsulfonil ) -??-benzo [d] imidazol-2-il ) etanamina y (R) -1- ( 1-ciclopropil- 7- (metilsulfonil) -lH-benzo[d] imidazol-2-il ) etanamina se preparo usando 1- (2- (ciclopropilamino) -3- (met ilsulfonil ) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo: LC-MS (ESI) m/z 280.0 [M+H]+. 4-Amino-6- ( ( (1S) -1- (l-ciclopropil-7- (metilsulfonil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo amino-6- ( ( (IR) -1- (l-ciclopropil-7- (metilsulfonil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Usando el procedimiento sintético general para 2-(l-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino) etil) -1-ciclopropil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilato de (S) -metilo en el ejemplo 47, la mezcla racémica de 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (l-ciclopropil-7- (metilsulfonil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo y ' 4-amino-6- ( ( ( IR) -1- ( l-ciclopropil-7- (metilsulfonil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo se preparó usando una mezcla racémica de (S) -1- (l-ciclopropil-7- (metilsulfonil) -??-benzo [d] imidazol-2-il) etanamina y (R) -1- (l-ciclopropil-7- (metilsulfonil) -1H-benzofd] imidazol-2-il) etanamina: H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58.05 (1H, s), 7.94 (1 H, d, J=8.0 Hz) , 7.90 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.76 (1 H, d, J=8.0 Hz) , 7.39 (1 H, t, J=8.0 Hz) , 7.32 (2H, br) , 5.97 - 5.90 (1H, m) , 3.70 - 3.62 (1H, m) , 3.52 (3H, s), 1.62 (3 H, d, J=4.0 Hz) , 1.28 - 0.97 (4H, m) ; LC-MS (ESI) m/z 398.0 [M+H]+. La mezcla racémica se separó por separación quiral usando SFC para dar dos fracciones: Primer enantiómero eluido en la columna AD-H: 4-Amino-6- ( ( (IR) -1- (l-ciclopropil-7- (metilsulfonil ) -lH-benzimidazol-2-il ) etil ) amino ) -5-pirimidincarbonitrilo : 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 58.05 (1H, s) , 7 i 94 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.76 (1 H, d, J=8.0 Hz) , 7.39 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.32 (2H, br),5.97 - 5.90 (1H, m) , 3.70 - 3.62 (1H, m) , 3.52 (3H, s), 1.62 (3 H, d, J=4.0 Hz), 1.28 - 0.97 (4H, m) ; LC- S (ESI) m/z 398.0 [· +?] + .
Segundo enantiómero eluido en la columna AD-H: 4-amino-6- ( ( (1S) -1- ( l-ciclopropil-7- (metilsulfonil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo: XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) 68.05 (1H, s) , 7.94 (1 H, d, ,7=8.0 Hz) , 7.90 (1 H, d, J=8.0 Hz) , 7.76 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.39 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.32 (2H, br),5.97 - 5.90 (1H, m), 3.70 - 3.62 (1H, m) , 3.'52 (3H, s) , 1.62 (3 H, d, J=4.0 Hz) , 1.28 - 0.97 (4H, m) ; LC-MS (ESI) m/z 398.0 [M+H]+.
Ejemplo 70 Ácido (S) -2- (1- ( (3-Amino-2-cianofenil) amino) etil) -3- (5-fluoropiridin-3-il) midazo [l,2-a]piridin-5-carboxílico Una solución de 2- ( ( 1S) -1- ( ( 6-amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -3- ( 5-fluoro-3-piridinil ) imidazo [1,2-a] piridin-5-carboxilato de metilo (0.060 g, 0.139 mmol) y yoduro de litio (0.056' g, 0.416 mmol) en piridina (0.73 mL) se agitó a 100°C por 6 h. Los volátiles se removieron bajo presión reducida para proporcionar ácido (S) -2- (1- ( (3-amino-2-cianofenil ) amino) til) -3- ( 5-fluoropiridin-3-il ) imidazo [1,2-a] piridin-5-carboxílico como un residuo oscuro. LC-MS (ESI) m/z 419.1 [M+H]+-2- ( (1S) -1- ( (6-Amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -3- (5-fluoro-3-piridinil) -N-metilimidazo [1 , 2-a] piridin-5-carboxamida A una solución de ácido ( S ) -2- ( 1- ( ( 3-amino-2-cianofenil) amino ) etil) -3- (5-fluoropiridin-3-i 1 ) imidazo [ 1 , 2-a] piridin-5-carboxí lico (0.058 g, 0.139 mmol) en DMF (0.93 mL) se agregó hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxitripirrolidinofosfonio (PyBOP) (181 mg, 0.348 mmol) seguido por DIEA (0.049 mL, 0.278 mmol) y metilamina (solución 2. ÓM en THF, 0.174 mL, 0.348 mmol) . La solución se agitó a ta por 1 h luego se cargó sobre gel de sílice y purificó por MPLC (eluido con un gradiente de 0-8% de MeOH en DCM) para proporcionar un sólido amarillo ligero. Repurificó p'or MPLC (eluido con un gradiente de 0-90% (1:10:90 solución NH4OH : MeOH : DCM) en DCM) para proporcionar 2-((lS)-l-(( 6-amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -3- ( 5-fluoro-3-piridinil ) -N-metil-imidazo [1, 2-a] piridin-5-carboxamida como un sólido blanco. ?? RMN (400 Hz , DMSO-d6) d ppm 1.55 (br. s., 3 H) 2.28 (d, J=4.70 Hz, 3 H) 5.35 (quin, J=6.94 Hz, 1 H) 7.00 (dd, 7=6.75, 0.88 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.22 (br. s., 2 H) 7.39 (dd, J=9.00, 6.85 Hz, 1 H) 7.67 (br. s., 1 H) 7.78 (dd, <J=9.10, 0.88 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 8.31 (br. s., 1 H) 8.57 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 8.73 (q, J=4.30 Hz, 1 H) . LC-MS (ESI) m/z 432.0 [M+H]+" Ejampio 71: 3- (5-Fluoro-2-nitrofenilamino)benzonitrilo Preparado de acuerdo con la Etapa DI en el Procedimiento General D usando 3-aminobenzonitrilo (1.00 g, 8.46 mmol) para dar 3- (5-fluoro-2-nitrofenilamino) benzonitrilo como un sólido anaranjado. LC-MS (ESI) m/z 256.1 [M-H] " . 3- (2-Amino-5-fluorofenilamino) benzonitrilo Preparado de acuerdo con la Etapa D2 en el Procedímiento General D usando 3- (5-fluoro-2-nitrofenilamino) enzonitrilo (0.538 g, 2.09 ramol) para dar 3- (2-amino-5-fluoro-fenilamino) benzonitrilo como un sólido amarillo. LC-MS (ESI) m/z 228.1 [M+H]+. 1- (2- (3-cianofenilamino) -4-fluorofenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-Butilo Preparado de acuerdo con la Etapa D3 en el Procedimiento General D usando 3- (2-amino-5-fluorofenilamino) benzonitrilo (0.451 g, 1.985 mmol) para dar 1- (2- ( 3-cianofenilamino) -4-fluorofenilamino) -1-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-Butilo como un sólido amarillo. LC-MS (ESI) m/z 421.1 [M+Na]\ N- (1- (1- (3-Cianofenil) -6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etil) acetamida Preparado de acuerdo con la Etapa D4 en el Procedímiento General D usando 1- (2- ( 3-cianofenilamino) -4-fluorofenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-Butilo (0.783 g, 1.97 mmol) para dar N- (1- (1- (3-cianofenil) -6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il ) etil ) acetamida como un sólido blanco. LC-MS (ESI) m/z 323.1 [M+H]+. 3- (2- (l-Aminoetil) -6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-1-il) benzonitrilo Preparado de acuerdo con la Etapa D5a en el Procedimiento General D usando N- (1- (1- (3-cianofenil) -6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il ) etil ) acetamida (0.247 g, 0.766 mmol) para dar 3- (2- ( 1-aminoetil) -6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-l-il ) benzonitrilo as un aceite incoloro. LC-MS (ESI) m/z 281.1 [M+H]\ 4-Amino-6- (1- (1- (3-cian.ofenil) -6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etilamino) pirimidin-5-carbonitrilo Preparado de acuerdo con la Etapa D6 en el Procedimiento General D usando 3- (2- (1-aminoetil) -6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-l-il ) enzonitrilo (0.215 g, 0.767 mmol) para dar 4-amino-6- (1- (1- ( 3-cianofenil ) -6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il ) etilamino) pirimidin-5-carbonitrilo como un sólido blanco opaco. XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 1.57 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 5.61' (quin, J=6.85 Hz, 1 H) 7.00 (dd, J=8.90, 2.45 Hz, 1 H) 7.09 - 7.17 (na, 1 H) 7.18 (br. s., 2 H) 7.63 - 7.79 (m, 3 H) 7.81. - 7.94 (m, 3 H) 8.07 (br. s., 1 H) . LC-MS (ESI) m/z 399.0 [ +H]+. 4-Amino-6- ( ( (IR) -1- (1- (3-cianofenil) -6-fluoro-lH-benziitiidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo y 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (3-cianofenil) -6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo La mezcla racémica (0.182 mg) se separó en columna AD-H usando SFC Preparativa para dar dos fracciones. Primer pico en columna OD-H: 4-amino-6- ((( 1S ) -1- ( 1- ( 3-cianofenil ) -6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo (62 mg) LC-MS (ESI) m/z 399.0 [M+H]+. XH RMN (400 MHz , DMSO-d6). d ppm 1.58 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 5.55 - 5.68 (m, 1 H) 7.01 (dd, J=9.00, 2.35 Hz, 1 H) 7.09 -7.25 (m, 3 H) 7.67 - 7.74 (m, 2 H) 7.76 (dd, J=8.80, 4.70 Hz, 1 H) 7.82 - 7.88 (m, 2 H) 7.90 (dt, J=7.68, 1.25 Hz, 1 H) 8.08 (br. s., 1 H) . Segundo pico en columna OD-H: 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (1- ( 3-cianofenil ) -6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il ) etil ) amino ) -5-pirimidincarbonitrilo ( 60 mg), LC-MS (ESI) m/z 399.0 [M+H]+. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.58 (d, J=6.65 Hz', 3 H) 5.61 (quin, J=6.90 Hz, 1 H) 7.01 (dd, J=9.00, 2.35 Hz, 1 H) 7.08 - 7.25 (m, 3 H) 7.67 - 7.74 (m, 2 H) 7.76 (dd, J=8.90, 4.79 Hz, 1 H) 7.83 -7.88 (m, 2 H) 7.90 (dt, J=7.63, 1.27 Hz, 1 H) 8.08 (br. s., 1 H) .
Ejemplo 72: Preparación de 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (3- (2-piridinil) imidazo [1 , 2-a] pirazin-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Ester de bencilo del ácido (l-Imidazo[l,2-a]pirazin-2-il-etil) -carbámico Una mezcla de pirazin-2-ilamina (3 g, 31.5 mmol) y éster de bencilo del ácido ( 3-bromo- 1-metil-2-oxo-propil ) -carbámico (12 g, 4-1.05 mmol) en EtOH (20 mL) se calentó hasta reflujo durante la noche. Después de la terminación, la mezcla de reacción se enfrió hasta ta. EtOH se removió in vacuo. El residuo sé disolvió en EtOAc y lavó con solución de bicarbonato de sodio saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna usando gel de 'sílice (malla 100-200) y 0-5% de MeOH en DCM para proporcionar éster de bencilo del ácido (1-imidazo [1, 2-a ] pirazin-2-il-etil ) -carbámico: LC- S (ESI) m/z 297.2 [M+H]+.
Ester de bencilo del ácido [1- (3-yodo-imidazo [1 ,2-a]pirazin-2-il) -etil] -carbámico A una solución de éster de bencilo del ácido (1-imidazo [ 1 , 2-a ] pirazin-2-il-etil ) -carbámico (1.7 g, 5.74 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se agregó n-yodosuccinimida (1.3 g, 5.74 mmol) a ta y agitó durante la noche. Después de completar la reacción, la mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturada, secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice (malla 100-200) y 0-4% de MeOH en DCM para proporcionar éster de bencilo del ácido [ 1- ( 3-yodo-imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-2-il ) -etil] -carbámico: LC- S (ESI) m/z 422.9 [M+H]+.
Ester de encilo del ácido [1- (3-Piridin-2-il-imidazo[l,2-a]pirazin-2-il) -etil] -carbámico A una solución de éster de bencilo del ácido [1- (3-yodo-imidazo [1, 2-a]pirazin-2-il) -etil] -carbámico (1.6 g, 3.79 mmol) y 2-tributilestananilo piridina (4.1 g, 11.37 mmol) en 1,4-Dioxano (20 mL) se agregó Pd(PPh3)4 (50 mg, 0.4 mmol) a ta. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 110°C. Después de completar la reacción, la mezcla se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice (malla 100-200) y 0-40% de acetona en hexano para proporcionar éster de bencilo del ácido [1- ( 3-piridin-2-il-imidazo [l,2-a]pirazin-2-il)-etil]-carbámico: LC-MS (ESI) m/z 374.1 [M+H]+. 1- (3-Piridin-2-il-imidazo [1,2-a] pirazin-2-il) -etilamina.
La mezcla de éster de bencilo del ácido [ 1- ( 3-piridin-2-il-imidazo [ 1, 2-a] pirazin-2-il ) -etil ] -carbámico (450 mg, 1.2 mmol) y dimetilsulfuro (1.0 mL) en TFA (4.0 mL) se agitó a ta durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo, y el residuo se disolvió en EtOAc. L capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturada, secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró in vacuo para proporcionar l-(3-piridin-2-il-imidazo [1,2-a] pirazin-2-il ) -etilamina : LC-MS (ESI) m/z 240.0 [M+H]+. 4-Amino-6- [1- (3-piridin-2-il-imidazo [1 , 2-a]pirazin etilamino] -pirimidin-5-carbonitrilo A una mezcla de 1- ( 3-piridin-2-il-imidazo [ 1 , 2-a] pirazin-2-il) -etilamina (250 mg, 1.04 mmol) y 4-amino-6-cloro-pirimidin-5-carbonitrilo (160 mg 1.04 mmol) en n-butanol (3 mL) se agregó DIEA (1.7' mL, 10.04 mmol) a ta. La mezcla de reacción se agitó a 110°C durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice (malla 100-200) y 0-40% de acetona en hexano para proporcionar 4-amino-6- [1- ( 3-piridin-2-il-imidazo [l,2-a]pirazin-2-il) -etilamino] -pirimidin-5-carbonitrilo : 1H RMN : (400 MHz, DMSO-d6) d 1.537 (d, J=6.8Hz, 3H), 5.837-5.906 (m, 1H) , 7.269 (br s, 2H) , 7.471-7.502 (m, 1H) , 7.572-7.594 (m, 1H) , 7.887-7.907 (m, 1H), 7.983-8.043 (m, 3H) , 8.814-8.826 (m, 1H) , 8.928-8.944 (m, 1H) , 9.180 (d, J=1.2Hz, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 358.2 [M+H]+.
Ejemplo 73: Preparación de 2- ( (1S) -1- ( (6-amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -3-fenilimidazo [1 , 2-a]piridin-5-carboxilato de metilo (S) -Metil-2- (1- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) etil) imidazo [1 , 2-a]piridin-5-carboxilato Una mezcla de éster de metilo del ácido 6-amino-piridin-2-carboxilico (1 g, 6.57 mmol) . y ( 4-bromo-3-oxobutan-2-il) carbamato de (S)-bencilo (2.3 g, 7.88 mmol) en EtOH (25 mL) se calentó hasta reflujo durante la noche. Después de la terminación, la mezcla de reacción se enfrió hasta 25°C. EtOH se removió in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc y lavó con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice (malla 100-200) y 0-55% de acetona en hexano para proporcionar (S) -metil-2- (1- (( (benciloxi ) carbonil ) amino) etil) imidazo [ 1 , 2-a ] piridin-5-carboxilato: 1H RMN : (400 MHz, DMSO-d6) d 1.4745 (d, J=6.8Hz, 3H) , 3.962 (s, 3H) , 4.878-4.951 (m, 1H) , 5.053 (s, 2H) , 6.282 (br s, 1H) , 7.312-7.380 (m, 5H) , 7.782-7.803 (m, 1H) , 7,851- 7.899 (2H, m) , 8.264 (m, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 354.1 [M+H] 2- (1- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) etil) -3-yodoimidazo [1 , 2-piridin-5-carboxilato de (S) -Metilo A una solución de (S) -metil-2- (1- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) etil) imidazo [1, 2-a] piridin-5-carboxilato (5.5 g, 7.93 mmol) en acetonitrilo (50 mL) se agregó N-yodosuccinimida (2.3 g, 10.3 mmol) a 25°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante la noche. Después de completar la reacción, la mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc. La capa · orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturada, secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice (malla 100-200) y EtOAc al 0-50% en hexano para proporcionar 2-(l- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) etil) -3-yodoimidazo [1,2-a]piridin-5-carboxilato de (S) -metilo: XH RMN (CDC13, 400 MHz) d 1.547 (d, J=6.8Hz, 3?)' , 4.048 (s, 3H) , 5.067-5.200 (m, 3H) , 5.805 (d, J= 7.2Hz, 1H) , ¦ 7.229-7.260 (m, 2H) , 7.292-7.350(m, 5H) , 7 , 675-7.708 (m, 1H) ; LC-MS (ESI) m/z 479.9 [M+H]+. 2- (1- ( { (benciloxi) carbonil) amino) etil) -3-fenilimidazo [1 ,2-a]piridin-5-carboxilato de (S) -Metilo A una solución de 2-(l- ( ( (Benciloxi) carbonil) mino) etil) -3-yodoimidazo [1, 2-a] piridin-5-carboxilato de (S) -metilo (900 mg, 1.87 mmol) y ácido fenil borónico (275 mg, 2.25 mmol) en acetonitrilo-agua (12 mL) se agregó carbonato de sodio (400 mg, 3.35 mmol) a 25°C. La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno por 30 min. A la mezcla se agregó Pd(PPh3)4 (217 mg, 0.18 mmol) a 25°C. La mezcla de reacción se agitó a 95°C durante la noche. Después de completar la reacción se agregó agua a la mezcla de reacción y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice (malla 100-200) y 0-70% de EtOAc en hexano para proporcionar 2- (1- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) etil) -3-fenilimidazo [1, 2-a] piridin-5-carboxilat'o de (S) -metilo: LC-MS (ESI) m/z 430.0 [M+H]+. 2- (l-aminoetil) -3-fenilimidazo [1 , 2-a]piridin-5-carboxilato de (S) -Metilo La mezcla de 2- ( 1- ( ( (benciloxi ) carbonil ) amino) etil ) -3-fenilimidazo [ 1 , 2-a] piridin-5-carboxilato de (S) -metilo (600 mg, 1.3 mmol) y dimetils.ulfuro (0.4 mL) en TFA (1.2 mL) se agitó a 25°C durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró in vacuo para proporcionar 2-(l-aminoetil ) -3-fenilimidazo [ 1 , 2-a ] piridin-5-carboxilato de (S)-metilo (400 mg) : LC-MS (ESI) m/z 296.2 [M+H] + . El producto crudo se usó sin purificación adicional. 2- [1- ( (6-Amino-5-ciano-pirimidin-4-il) amino) etil] -3-fenil-imi d zo [1 ,2-a]piridin-5-carboxilato de (S) -Metilo Al 2- (1-amiiioetil) -3-fenilimidazo [1, 2-a] piridin-5-carboxilato de (S) -metilo crudo (500 mg, 1.69 mmol) y 4-amino-6-cloro-pirimidin-5-carbonitrilo (268 mg, 1.69 mmol) en n-butanol (5 mL) se' agregó DIEA (0.5 mL, 2.54 mmol) a 25°C. La mezcla de reacción se agitó a 110°C por 5-6 h. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice (malla 100-200) y 0-40% de acetona en hexano para proporcionar 2-[l-((6-Amino-5-ciano-pirimidin-4-il) amino) etil] -3-fenilimidazo [1, 2-a]piridin-5-carboxilato de (S) -metilo: XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 1.471 (d, J=6.8Hz, 3H) , 3.111 (s, 3H) , 5.352-5.420 (m, 1H) , 6.935-6.954 (m, 1H) , 7.259-7.518 (m, 9H) , 7.882-7.941 (m, 2H); LC-MS (ESI)' m/z 414.1 [M+H]+.
Ejemplo 74: Preparación de 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (3- (2-piridinil) ixnidazo [1 ,2-b]piridazin-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Ester de bencilo del ácido (l-Imidazo[l,2-b]piridazin-2-il-etil) -carbámico Una mezcla de piridazin-3-ilamina (2 g, 21.05 mmol) y éster de bencilo del ácido ( 3-bromo-l-metil-2-oxo-propil ) -carbámico (7.5 g, 25.26 mraol) en EtOH (25 mL) se calentó hasta reflujo durante la noche. Después de la terminación, la mezcla de reacción se enfrió hasta ta. EtOH se removió in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice (malla 100-200) y 0-5% de eOH en DCM para proporcionar éster de bencilo del ácido ( 1-imidazo [ 1 , 2-b]piridazin-2-il-etil) -carbámico: LC-MS (ESI) m/z 297.3 [M+H]+.
Ester de bencilo del ácido [1- (3-yodo-imidazo [1 , 2-b]piridazin-2-il) -etil] -carbámico .
A una solución de éster de bencilo del ácido (1-imidazo [1, 2-b] piridazin-2-il-etil) -carbámico (2.5 g, 8.44 mmol) en acetonitrilo (30 mL) se agregó N-yodosuccinimida (2.3 g, 10.13 mmol) a ta y agitó durante la noche. Después de completar la reacción, la mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice (malla 100-200) y 0-5% de MeOH en DCM para proporcionar éster de bencilo del ácido [l-(3-yodo-imidazo [1, 2-b] piridazin-2-il ) -etil] -carbámico: LC-MS (ESI) m/z 422.9 [M+H]+. Éster de bencilo del ácido [1- (3-Piridin-2-il-imidazo [1 , 2-b]piridazin-2-il) -etil] -carbámico .
A una solución de éster de bencilo del ácido [l-(3-yodo-imidazo [1, 2-b] piridazin-2-il) -etil] -carbámico (3.0 g, 7.1 mmol) y 2-tributilestananil-piridina (7.8 g, 21.32 mmol) en 1,4-Dioxano (20 mL) se agregó Pd(PPh3)4 (820 mg, 0.71 mmol) a ta. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 110°C. Después de completar la reacción, la mezcla se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice (malla 100-200) y 0-40% de acetona en hexano para proporcionar éster de bencilo del ácido [1- ( 3-piridin-2-il-imidazo [l,2-b]piridazin-2-il)-etil]-carbámico: LC-MS (ESI) m/z 374.1 [M+H]+. 1- (3-Piridin-2-il-imidazo [l,2-b]piridazin-2-il) -etilamina La mezcla de éster de bencilo del ácido [1- (3-piridin-2- il-imidazo [1, 2-b] piridazin-2-il) -etil] -carbámico (600 mg, 1.6 mmol) y dimetilsulfuro (1.2 mL) en TFA (7.5 mL) ) se agitó a ta durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturada, secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró in vacuo para proporcionar l-(3- piridin-2-il-imidazo [l,2-b]piridazin-2-il) -etilamina (450 mg) : LC-MS (ESI) m/z 240.0 [ +H]+.
-Amino-6- [1- (3-piridin-2-il-imidazo [1 , 2-b]piridazin-2- il) etilo amino] -pirimidin-5-carbonitrilo A una mezcla de 1- (3-piridin-2-il-imidazo [1, 2- b] piridazin-2-il ) -etilamina (450 mg, 2.09 mmol) y 4-amino-6- cloro-pirimidin-5-carbonitrilo (325 mg, 2.09 mmol) en n- butanol (8 mL) se agregó DIEA (0.6 mL, 3.01 mmol) a ta. La mezcla de reacción se agitó a 110°C durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice (malla 100-200) y 0-60% de acetona en hexano para proporcionar 4-amino-6- [ 1- ( 3-piridin-2-il-imidazo [1, 2-b] piridazin-2-il ) -etilamino] - pirimidin-5-carbonitrilo: :H RMN (400 MHz, DMSO-d6) b 1.272 (d, J=6.4Hz, 3H), 6.047-6.118 (m, 1H) , 7.375 (br s, 2H) , 7.446-7.477 (m, 2H) , 8.022-8.060 (m, 2H) , 8.230-8.280 (m, 1H) ,8.400-8.490 (m, 2H) , 8.727 (s, 1H) , 8.878 (s, 1H) . LC-MS (ESI) m/z 358.2 [M+H]+.
Ejemplo 75: 3- (5-Fluoro-2-nitrofenilamino) -N-metilbenzamida Preparado de acuerdo con la Etapa Di en el Procedimiento General D usando 3-aminobenzoilmetilamida (2.360 g, 15.71 mmol) para dar 3- ( 5-fluoro-2-nitrofenilamino ) -N- metilbenzamida como un sólido anaranjado. LC-MS (ESI) m/z 290.0 [M+H]+. 3- (2-Amino-5-fluorofenilamino) -N-metilbenzamida Preparado de acuerdo con la Etapa D2 en el Procedimiento General D usando 3- ( 5-fluoro-2-nitrofenilamino) -N- metilbenzamida (0.600 g, .2.07 mmol) para dar 3- (2-amino-5- fluorofenilamino ) -N-metilbenzamida como un sólido anaranjado. LC-MS (ESI) m/z 260.1 [M+H]+. 1- (4-fluoro-2- (3- (metilcarbamoil) fenilamino) fenilamino) oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo Preparado de acuerdo con la Etapa D3 en el Procedímiento General D usando 3- ( 2-amino-5-fluorofenilamino) -N-metilbenzamida (0.538 g, 2.08 mmol) para dar 1- ( 4 -fluoro-2- (3- (metilcarbamoil) fenilamino) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de ( S ) -tert-Butilo como una espuma amarilla, rendimiento cuantitativo asumido. LC-MS (ESI ) m/z 453.0 [M+Na] +. 3- (2- (1-Acetamidoetil) -6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-l-il) -N-metilbenzamida Preparado de acuerdo con la Etapa D4 en el Procedimiento General D usando 1- (4-fluoro-2- (3- (metilcarbamoil ) fenilamino) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo (0.893 g, 2.074 mmol) para proporcionar 3- (2- ( 1-acetamidoetil ) -6-fluoro-lH- benzo [d] imidazol-l-il ) -N-metilbenzamida . LC-MS (ESI ) m/z 355.1 [M+H]+. 3- (2- (1-Aminoetil) -6-fluoro-lH-bénzo [d] -imidazol-l-il) -N- metilbenzamida Preparado de acuerdo con la Etapa D5a en el Procedimiento General D usando 3- (2- ( 1-acetamidoetil) -6- fluoro-lH-benzo [d] imidazol-l-il ) -N-metilbenzamida (0.630 g, 1.78 mmol) para dar 3- (2- (1-aminoetil) -6-fluoro-lH- benzo [d] imidazol-l-il ) -N-metilbenzamida como un sólido anaranjado. MS (ESI) m/z 313.1 [M+H]+. 3- (2- (1- (6-Amino-5-cianopirimidin-4-ilamino) etil) -6-fluoro- lH-benzo [d] imidazol-l-il) -N-metilbenzamida Preparado de acuerdo con la Etapa D6 en el Procedimiento General D usando 3- (2- ( 1-aminoetil ) -6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-l-il) -N-metilbenzamida (430 mg, 1.38 mmol) para dar 3- (2- ( 1- ( 6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino) etil) -6-fluoro-lH-benzo [d] imidázol-l-il ) -N-metilbenzamida como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 1.52 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 2.81 (d, J=4.30 Hz, 3 H) 5.32 - 5.59 (m, 1 H) 6.92 (d, J=8.80 Hz, ? H) 7.08 - 7.17 (m, 1 H) 7.19 (br. s., 2 H) 7.56 - 7.78 (m, 4 H) 7.83 (s, 1 H) 7.91 - 8.10 (m, 2 H) 8.49 (d, J=4.50 Hz, 1 H) . LC-MS (ESI) m/z 431.0 [M+H]+ 3- (2- ( (IR) -1- ( (6-Amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -6-fluoro-lH-benzimidazol-l-il) -N-metilbenzamida y 3- (2- ( (1S) -1-( (6-amino-5-ciano-4-piri idinil) amino) etil) -6-fluoro-lH-benzimidazol-l-il) -N-metilbenzamida La mezcla racémica (0.383 mg) se separó en columna AD-H usando SFC Preparativa para dar dos fracciones. Primer pico en columna OD-H: 3- (2- ( (1S) -1- ( (6-amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -6-fluoro-lH-benzimidazol-l-il) -N-metilbenzamida. 2H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.52 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 2.81 (d, J=4.50 Hz, 3 H) 5.39 - 5.52 (m, 1 H) 6.92 (dd, J=8.90, 2.45 ??, 1 H) 7.14 (ddd, J=9.78, 8.80, 2.54 Hz, 1 H) 7.19 (br. s., 2 H) 7.59 - 7.72 (m, 3 H) 7.75 (dd, J=8.80, 4.89 Hz, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 7.92 - 8.06 (m, 2 H) 8.49 (q, J=4.37 Hz, 1 H)LC-MS (ESI) m/z 431.1 Segundo pico en columna OD-H: 3- (2- ( ( IR) -1- ( ( 6-amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -6-fluoro-lH-benzimidazol-l-il) -N-metilbenzamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.52 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 2.81 (d, J=4.50 Hz, 3 H) 5.37 - 5.55 (m, 1 H) 6.92 (dd, J=8.90, 2.45 Hz, 1 H) 7.14 (ddd, J=9.78, 8.80, 2.54 Hz, 1 H) 7.19 (br. s., 2 -H) 7.60 - 7.72 (m, 3 H) 7.75 (dd, J=8.80, 4.69 Hz, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 7.92 - 8.05 (m, 2 H) 8.49 (q, J=4.30 Hz, 1 H) . LC-MS (ESI ) m/z 431.1 [M+H]+.
Ejemplo 76 Ácido (S) -2- (1- ( (6-Amino-5-cianopirimidin-4-il) amino) etil) -3-fenilimidazo [1 , 2-a]piridin-5-carboxil±co Una solución de 2- ( 1- ( 6-amino-5-cianopirimidin ilamino) etil) -1-fenil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilato (S)-metilo (0.244 g, 0.590 mmol) y yoduro de litio (0.237 g, 1.771 mmol) en piridina (3.11 mL) se agitó a 100°C durante la noche. La solución se concentró bajo presión reducida para proporcionar ácido (S ) -2- ( 1- ( ( 6-amino-5-cianopirimidin-4-il) amino) etil) -3-fenilimidazo [1, 2-a] piridin-5-carboxílico como un sólido blanco opaco. LC-MS (ESI ) m/z 400.1 [M+H]+- 2- ( (1S) -1- ( (6-Amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -N-metil-3-fenilimidazo [1 ,2-a]piridin-5-carboxamida A una solución de DIEA (0.207 mL, 1.18 mmol), PyBOP (0.768 g, 1.475 mmol), y ácido ( S) -2- ( 1- ( ( 6-amino-5-cianopirimidin- -il ) amino) etil) -3-fenilimidazo [1, 2-a] piridin-S-carboxilico (0.236 g, 0.590 mmol) en DMF (3.93 mL) se agregó metanamina (2.0M en THF, 0.738 mL, 1.48 mmol). La solución se agitó a ta por 1 h luego se cargó sobre gel de sílice y purificó por MPLC (eluida con un gradiente de 0-10% de MeOH en DCM) para proporcionar un sólido que se volvió a purificar por HPLC analítica de fase inversa (eluido con un gradiente de 10-60% de MeCN en agua con 0.1% de TFA) para proporcionar (S) -2- (1- ( (6-amino-5-cianopirimidin-4-il) amino) -etil) -N-metil-3-fenilimidazo [1, 2-a] piridin-5-carboxamida como un sólido amarillo ligero. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.44 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 2.16 (d, J=4.70 Hz, 3 H) 5.29 (quin, J=6.90 Hz, 1 H) 6.83 (d, J= .63 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=6.85, 1.17 Hz, 1 H) 7.18 - 7.46 (m, 8 H) 7.74 (dd, J=9.00, 1.17 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.51 (q, J=4.56 Hz, 1 H) . LC-MS (ESI) m/z 413.1 [?+?]+· Ejemplo 77: 5-Fluoro-N- (3-fluoro-2-nitrofenil) piridin-3-amina Preparado de acuerdo con la Etapa DI en .el Procedimiento General D usando 3-amino-5-fluoropiridina (2.114 g, 18.86 mmol) para dar 5-fluoro-N- ( 3-fluoro-2-nitrofenil ) piridin-3-amina como un sólido anaranjado. LC-MS (ESI) m/z 252.1 [M+H] +. 3-Fluoro-Nl- (5-fluoropiridin-3-il)bencen-l , 2-diamina Preparado de acuerdo con la Etapa D2 en el Procedimiento General D usando 5-fluoro-N- (3-fluoro-2-nitrofenil ) piridin-3-amina (3.40 g, 13.54 mmol) para dar 3-fluoro-Nl- (5-fluoropiridin-3-il) bencen-1, 2-diamina (2.92 g, 13.20 ramol, 98% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI) m/z 222.1 [M+H]+. 1- (2-fluoro-6- (5-fluoropiridin-3-ilamino) fenilamino) -1-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo Preparado de acuerdo con la Etapa D3 en el Procedimiento General D usando ¦ 3-fluoro-Nl- ( 5-fluoropiridin-3-il ) bencen-1, 2-diamina (2.92 g, 13.20 mmol) para dar 1- (2-fluoro-6- (5-fluoropiridin-3-ilamino) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo como un sólido beige. LC-MS (ESI) m/z 393.0 [M+H]+.
N- (1- (4-Fluoro-l- (5-fluoropiridin-3-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) etil) acetamida Preparado de acuerdo con la Etapa D4 en el Procedimiento General D usando 1- (2-fluoro-ß- (5-fluoropiridin-3-ilamino) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S)-tert-Butilo (3.07 g, 7.82 mmol) para dar N- (1- (4-fluoro-1- (5-fluoropiridin-3-il ) -IH-benzo [d] imidazol-2-il ) etil) acetamida como un sólido café. LC-MS (ESI) m/z 317.1 [M+H]+. 1- (4-Fluoro-l- (5-fluoropiridin-3-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) etanamina Preparado de acuerdo con la Etapa D5a en el Procedimiento General D usando N- ( 1- ( -fluoro-1- ( 5-fluoropiridin-3-il ) -IH-benzo [d] imidazol-2-il ) etil ) acetamida (2.30 g, 7.27 mmol) para dar 1- ( 4-fluoro-1- ( 5-fluoropiridin- 3-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) etanamina como un aceite negro. LC-MS (ESI) m/z 275.1 [M+H]+. 4-Amino-6- (1- (4-fluoro-1- (5-fluoropiridin-3-il) -1H-benzo [d] imi dazol-2-il) etilamino)pirimidin-5-carbonitrilo Preparado de acuerdo con la Etapa D6 en el Procedimiento General D usando 1- (4-fluoro-1- (5-fluoropiridin-3-il ) -??-benzo [d] imidazol-2-il ) etanamina (0.380 g, 1.39 mmol) para dar 4-amino-6- (1- (4-fluoro-l- (5-fluoropiridin-3-il ) -lH-benzo.[d] imidazol-2-il ) etilamino) pirimidin-5-carbonitrilo como un sólido blanco opaco. XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 1.62 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 5.60 (quin, J=6.99 Hz, 1 H) V.02 (dd, >J=8.12, 0.68 Hz, 1 H) 7.08 - 7.17 (m, 1 H) 7.17 - 7.34 (m, 3 H) 7.75 - 7.91 (m, 2 H) 8.12 (d, J=8.6l Hz, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.70 (d, J=2.54 Hz, 1 H) . LC- S (ESI) m/z 393.0 [ +H]+. 4-Amino-6- ( ( (IR) -1- (4-fluoro-l- (5-fluoro-3-piridinil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo y 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (4-fluoro-l- (5-fluoro-3-piridinil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo La mezcla racémica (0.220 mg) se separó en columna AD-H usando SFC Preparativa para dar dos fracciones. Primer pico en columna OD-H: 4-Amino-6- (( (IR) -1- (4-fluoro-1- (5-fluoro-3-piridinil) -lH-benzimldazol-2-il) etil) amino) -5- pirimidincarbonitrilo. LC-MS (ESI ) m/z 393.0 [M+H]+. XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 1.61 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 5.59 (quin, J=6.94 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=10.76, 7.82 Hz, 1 H) 7.17 - 7.29 (ra, 3 H) 7.75 - 7.87 (m, 2 H) 8.12 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 8.70 (d, J=2.74 Hz, 1 H) . Segundo pico en columna OD-H: 4-Amino-6- ( ( (1S) -1- (4-fluoro-1- (5-fluoro-3-piridinil) -lH-benziraidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo (73. mg, 66.4%). LC-MS (ESI) m/z 393.0 [M+H] + . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.61 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 5.59 (quin, J=6.90 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=10.96, 8.02 Hz, 1 H) 7.17 - 7.33 (m, 3 H) 7.72 - 7.90 (m, 2 H) 8.12 (d, J=7..43 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 8.70 (d, J=2.54 Hz, 1 H) Ejemplo 78: -Amino-6- ( ( (1S) -1- (6-fluoro-1- (5-fluoro-3-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarboxamida A una solución de ( S ) -4-amino- 6- ( 1- ( 6-fluoro-1- ( 5-fluoropiridin-3-il ) -lH-benzo [d] imidazol-2- il ) etilamino) pirimidin-5-carbonitrilo (0.040 g, 0.10 mmol) en DMSO (1.02 mL) se agregó carbonato de potasio (0.017 g, 0.122 mmol) seguido por peróxido de hidrógeno (31% en agua, 0.635 mL, 6.42 mmol) . Después de agitar durante 2 h la solución se vació en agua y extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se concentraron y purificaron por MPLC (eluidos con 0-100% de (1:10.:90 NH4OH : MeOH : DCM) en DCM) para proporcionar 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (6-fluoro-1- (5-fluoro-3-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarboxamida como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d ppm 1.51 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 5.34 (quin, J=6.94 Hz, 1 H) 6.57 (s, 2 H) 7.04 - 7.22 (m, 2 H) 7.43 (br. s., 2 H) 7.67 - 7.80 (m, .2 H) 7.92 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 8.21 (dt, J=9.29, 2.10 Hz, 1 H) 8.71 (s, 1 H) 8.81 (d, J=2.74 Hz, 1 H) . LC-MS (ESI) m/z 411.0 [M+H]+.
Ejemplo 79: Preparación de 2- ( (1S) -1- ( (5-amino-l , 3 , 4-tiadiazol-2-il) amino) etil) -1-ciclopropil-N-metil-lH-benzimidazol-7-carboxamida Una mezcla de ( S ) -2- ( 1-aminoet il ) -1-ciclopropil-N-metil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxamida (preparado en el ejemplo 20) (63.5 mg,' 0.25 mmol), carbonato de cesio (80 mg, 0.25 mmol) y 2-amino-5-bromo- [ 1 , 3 , 4 ] tiadiazol (44.3 mg, 0.25 mmol) en EtOH (5 mL) bajo N2 se agitó a ta por 18 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con EtOAc, se lava con agua, salmuera, secó sobre sulfato de magnesio, y concentró in vacuo. La purificación del residuo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, usando gradiente 0 hasta 10% de MeOH en DC con 0.2% de NH4OH como eluyente para dar 2- ( (1S) -1- ( (5-amino-1, 3, -tiadiazol-2-il ) amino) etil) -1-ciclopropil-N-metil-lH-benzimidazol-7-carboxamida: ?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d8.46 - 8.39 (1H, m) ; 7.62 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.44 (1 H, d, J=Q.O Hz), 7.24 - 7.16 (2H, m) ; 6.22 (2H, s), 5.46 - 5.37 (1H, m) , 3.40 - 3.30 (.1H, m) , 2.82 (3 H, d, J=4.0 Hz), 1.55 (3 H, d, J=4.0 Hz), 1.22 - 1.15 (1H, m) , 1.12 - 1.04 (1H, m) , 1.01 - 0.92 (1H, m) , 0.83 - 0.74 (1H, m) ; LC-MS (ESI) m/z 358.0 [M+H]+.
Ejemplo 80: Preparación de -amino-6- ( ( (IR) -1- ( -bromo-1- (5-fluoro-3-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo y 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (7-bromo-l- (5-fluoro-3-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo N- (2-Bromo-6-nitrofenil) -5-fluoropiridin-3-amina A una solución de l-bromo-2-fluoro-3-nitrobenceno (5.69 g, 25.9 mmol) y 3-amino-5-fluoropiridina (2.6373 g, 23.53 mmol) en DMF (39.2 mL) se agregó tert-butóxido de potasio (5.28 g, 47.1 mmol) y la solución se agitó bajo nitrógeno a ta durante la noche. Después de 5 h adicionales, la mezcla se vació en agua (150 mL) y extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) . El extracto orgánico se secó sobre gS04. La solución se filtró y concentró in vacuo proporcionando el material crudo como un sólido anaranjado. El sólido anaranjado se purificó por cromatografía a través de una columna de gel de sílice previamente empacada Redi-Sep™ (120 g) , eluyendo con un gradiente de 0% hasta 50% de EtOAc en hexano, proporcionando N- ( 2-bromo-6-nitrofenil ) -5-fluoropiridin-3-amina como jarabe anaranjado: ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.73 (1 H, s) , 8.09 (1 H, dd, J=8.1, 1.5 Hz) , 8.03 (1 H, dd, J=8.2, 1.4 Hz) , 7.97 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.88 (1 H, t, J=l .9 Hz), 7.44 (1 H, t, J=8.1 Hz), 6.77 (1 H, dt, J=11.2, 2.3 Hz); LC-MS (ESI) m/z 312.0 [M+H (79Br)]+ y 313.9 [M+H (81Br)]+. 6-Bromo-Nl- (5-fluoropiridin-3-il)bencen-l ,2-diamina Una mezcla de N- (2-bromo-6-nitrofenil ) -5-fluoropiridin-3-amina (5.686 g, 18.22 mmol) y dihidrato de cloruro de estaño (II) (20.56 g, 91. mmol) en EtOAc (121 mL) se calentó bajo reflujo con agitación. Después de 2.5 h, la mezcla se enfrió hasta ta. La mezcla enfriada se vació en solución de NaOH acuosa 10M (150 mL) . La mezcla se extrajo con EtOAC (100 mL x 2) se lava con agua (100'mL x 2), salmuera (100 mL x 1) , secó sobre Mg2S04, filtró y concentró in vacuo. El material crudo se absorbió sobre un tapón de gel de sílice y purificó por cromatografía a través de una columna de gel de sílice previamente empacada Redi-Sep™ (120 g) , eluyendo con un gradiente de 0% hasta EtOAc al 30% en hexano, proporcionando 6-bromo-Nl- ( 5-fluoropiridin-3-il ) bencen-1 , 2-diamina como un sólido en forma de jarabe café: ? RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 7.84 (1 H, s) , 7.76 - 7.82 (2 H, m) , 6.91 - 6.98 (1 H, m) , 6.81 - 6.87 (1 H, m) , 6.77 (1 H, dd, J=8.0, 1.4 Hz) , 6.39 (1 H, dt, J=11.7, 2.3 Hz), 5.28 (2 H, s) ; LC-MS (ESI) m/z 282.0 [M+H (79Br)]+ y 283.9 [M+H (81Br)] + . 1- (3-bromo-2- (5-fluoropiridin-3-ilamino) fenilamino) -1-oxopropan-2-ilcarbamato de(S) -tert-Butilo A una solución a -10°C (baño de NaCl-hielo) de Boc-L-Ala-OH (6.36 g, 33.6 mmol) y N-metilmorfolina (3.88 mL, 35.3 mmol) en DCM (84 mL) se agregó cloroformiato de isobutilo (4.40 mL, 33.6 mmol). La mezcla incolora turbia resultante se agitó a -10 °C por 30 min. A la mezcla se le agregó entonces una solución de 6-bromo-Nl- ( 5-fluoropiridin-3-il) bencen-1, 2-diamina (4.7437 g, 16.81 mmol) en DCM (84 mL) / La mezcla resultante se permitió calentar hasta ta con agitación.. Después de 20 h, se agregó NH4C1 (100 mL) sat. a la mezcla. La capa orgánica turbia se separó. La mezcla acuosa se extrajo con DCM (1 x 100 mL) y los extractos orgánicos se concentraron in vacuo proporcionando un producto crudo. El material crudo se absorbió sobre un tapón de gel de sílice y purificó por cromatografía a través de una columna de gel de sílice previamente empacada Redi-Sep (120 g) , eluyendo con un gradiente de 0% hasta 100% DCM : MeOH : H4OH (89:9:1) en DCM, proporcionaando 1- (3-bromo-2- (5-fluoropiridin-3-ilamino) fenilamino) -l-oxoprópan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo como un sólido anaranjado: LC-MS (ESI) m/z 453.0 [M+H (79Br) ]+ y 455.0 [M+H (81Br) ] + .
N- (1- (7-Bromo-l- (5- luoropiridin-3-il) -lH-benzo [d] imidazol-2-11) etil) acetamida Una solución de 1- (3-bromo-2- ( 5-fluoropiridin-3-ilamino) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo (2.4253 g, 5.35 mmol) en AcOH (17.83 raL) se calentó a 100°C con agitación. Después de 5' días, la mezcla se removió del calor y vació en una bifase de DCM (100 mL) y solución de bicarbonato de sodio saturada (100 mL) . La mezcla se hizo básica con NaOH ION (10 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (100 mL x 3) y salmuera (100 mL xl), secó sobre gSC , filtró y concentró in vacuo proporcionando N- (1- ( 7-bromo-1- (5-fluoropiridin-3-il) -1H-benzo [d] imidazol-2-il) etil) acetamida como un sólido café oscuro: LC-MS (ESI) m/z 376.9 [M+H (79Br)]+ y 379 [M+H (81Br)] + . 1- (7-Bromo-l- (5-fluoropiridin-3-il) -??-benzo [d] imidazol-2-±1) etanamina Una solución de N- ( 1- ( 7 -bromo-1- ( 5-fluoropiridin-3-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) etil) acetamida (1.5652 g, 4.15 mmol) y HC1 2N (31.1· mL, 62.2 mmol) se calentó a 100°C. Después de 6 h, la mezcla se enfrió hasta ta y se divide entre DCM (50 mL) y agua (50 mL) . La mezcla acuosa ácida se lavó con DCM (50 mL' x 4) para remover impurezas orgánicas y luego se hace básico hasta ~pH 12 con NaOH ION (6 mL) y extrajo con DCM (50 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100' mL x 1) , salmuera (100 mL x 1) , secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron in vacuo para dar un jarabe rojo oscuro. El material crudo se absorbió sobre un tapón de gel de sílice y purificó por cromatografía a travé's de una columna de gel de sílice previamente empacada Redi-Sep™ (80 g) , eluyendo con un gradiente de 0% hasta 50% de DCM : MeOH : NH4OH (89:9:1) en DCM, para proporcionar 1- (7-bromo-l- (5-fluoropiridin-3-il) -1H-benzo [d] imidazol-2-il ) etanamina como un sólido tipo jarabe café: 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 8.86 (1 H, t, J=2.8 Hz), 8.73 (1 H, dt, J=13.5, 1.4 Hz), 8.23 - 8.33 (1 H, m) , 7.75 (1 H, dd, J=8.0, 1.0 Hz), 7.41 (1 H, d, J=l .4 Hz), 7.21 (1 H, t, J=7.9 Hz), 3.76 (1 H, q, J=6.7 Hz), 1.93 (2 H, br. s.), 1.36 (3 H, d, J=6.1 Hz); LC-MS (ESI) m/z 334.9 [M+H (79Br)]+ y 337 [M+H (81Br)]+. 4-Amino-6- (1- (7-bromo-l- (5-fluoro-3-piridinil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Una mezcla de 4-amino-6-cloropirimidin-5-carbonitrilo (0.368 g, 2.381 mmol) , 1- ( 7-bromo-l- ( 5-fluoropiridin-3-il ) -??-benzo [d] imidazol-2-il) etanamina (0.798 g, 2.38 mmol) , y DIEA (1.24 mL, 7.14 mmol) en 1-butanol (23.8 mL) se agitó a 120°C. Después de 23 h, la mezcla se removió del calor y dejó a ta. Después de enfriar, la mezcla se concentró in vacuo para dar un sólido morado oscuro. Al sólido morado oscuro se agregó agua (50 mL) seguido por sonicación. El precipitado resultante se colectó por filtración, se lava con agua, y secó con aire para ' dar el producto. El sólido se absorbió sobre un tapón de gel de sílice y purificó por cromatografía a través de una columna de gel de sílice previamente empacada Redi-SepTM (80 g) , eluyendo con un gradiente de 0% hasta 50% de DC : MeOH : NH^OH (89:9:1) en DCM, para proporcionar uin sólido morado. El sólido- morado se suspendió en EtOAc-hexano (1:5, 10 mL) , filtró, y lavó con EtOAc-hexano (1:5, 40 mL) para proporcionar 4-amino-6- ( 1- ( 7-bromo-l- ( 5-fluoropiridin-3-il ) -??-benzo [d] imidazol-2-'il ) etilamino) pirimidin-5-carbonitrilo como un sólido morado: XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.47 - 8.79 (2 H, m.) , 7.88 - 8.34 (1 H, m) , 7.67 - 7.85 (3 H, m) , 7.44 (1 H, dd, J=7.8, 0.8 Hz) , 7.22 (3 H, t, J=7.9 Hz), 5.29 - 5.47 (1 H> m) , 1.57 (3 H, d, J=6.Q Hz) ; LC-MS (ESI) m/z 453.0 [ +H (79Br)]+ y 454.9 [M+H (81Br)]+. 4-Amino-6- ( ( (IR) -1- (7-bromo-l- (5-fluoro-3-piridinil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo y 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (7-bromo-l- (5-fluoro-3-piridinil) -1H-benzimidazol-2-il) ebil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo La mezcla racémica (0.1 g) se separó en columna AD-H usando SFC Preparativa para dar dos fracciones: Primer pico en columna SFC AD-H: 4-Amino-6- (( (IR) -1- (7-bromo-l- (5-fluoro-3-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il') etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido rosa:xH RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 8.50 - '8.78 (2 H, m) , 7.87 - 8.34 (1 H, m) , 7.71 - 7.84 (3 H, m) , 7.44 (1 H, dd, J=7.8, 0.8 Hz), 7.22 (3 H, t, J=7.9 Hz), 5.30 - 5.47 <1 H, m) , 1.57 (3 H, d, J=6.7 Hz); LC-MS (ESI) m/z 453.0 [M+H (79Br)]+ y 455.0 [M+H (81Br)] + . Segundo pico en columna SFC AD-H: 4-Amino-6- ( ( ( 1S) - 1- (7-bromo-l- (5-fluoro-3-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil ) amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido rosa: 1ti RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.51 - 8.77 (2 H, m) , 7.88 -8.33 (1 H, m) , 7.71 - 7.84 (3 H, m) , 7.44 (1 H, dd, J-7.8, 0.8 Hz), 7.22 (3 H, t, J=7.9 Hz) , 5.30 - 5.46 (1 H, m) , 1.57 (3 H, d, J=6.7 Hz); LC-MS (ESI) m/z 453.0 [M+H (79Br)]+ y 455.0 [M+H (81Br)]+ a 1.650 min.
Ejemplo 81: Preparación de 2- ( (1S) -1- ( (6-amino-5-ciano-4-pir m di nil) amino) etil) -3- (3-piridinil) imidazo [1 , 2-a]piridin-5-carboxilato de metilo 2- (1- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) etil) -3- (piridin-3-il) imidazo [1 , 2-a]piridin-5-carboxilato de (S) -Metilo A una solución de 2- (1- (( (benciloxi) carbonil) amino) etil) -3-yodbimidazo [ 1 , 2-a] piridin-5-carboxilato de (S) -metilo (preparado en el ejemplo 73, 4.00 g, 8.35 mmol) y ácido piridin-3-ilborónico (1.00 g, 10.2 mmol) en tolueno (48 mL) , EtOH (32 mL) , y agua (16 mL) se agregó carbonato de sodio (4.38 g, 41.8 mmol) a 25°C. La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno por 30 min y cloruro de di-(trifenil) fosfina) paladio (II) (22 mg, 0.18 mmol) se agregó to la mezcla de reacción a 25°C. La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante la noche ¿ Después de completar la reacción, se agregó agua a la mezcla de reacción y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna usando alúmina neutra y 0-70% de EtOAc en hexano para proporcionar éster de 2- (1- (( (benciloxi) carbonil) amino) etil) -3- (piridin-3-il ) imidazo [ 1 , 2-a] piridin-5-carboxilato de (S)-metilo: LC-MS (ESI) m/z 431.0' [M+H]+. 2- (l-aminoetil) -3- (piridin-3-il) imidazo [1 ,2-a]piridin-5-carboxilato de (S) -Metilo La mezcla de 2- (1- (( (benciloxi) carbonil) amino) etil) -3-(piridin-3-il) imidazo [1, 2-a] piridin-5-carboxilato de (S) -metilo (450 mg, 1.04 mmol) y dimetilsulfuro (0.4 mL) en TFA (1.2 mL) ) se agitó a ta durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturada, secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró in vacuo para proporcionar 2- ( 1-aminoetil) -3- (piridin-3-il) imidazo [1, 2-a] piridin-5-carboxilato de (S) -metilo: LC-MS (ESI) m/z 297.2 [M+H]+. El producto crudo se usó sin purificación adicional. 2- (1- ( (6-amino-5-cianopirimidin-4-il) aniño) e-til) -3- (piridin- 3-il) imidazo [l,2-a]piridin-5-carboxilato de (S) -Metilo A una mezcla de 2- ( 1-aminoetil ) -3- (piridin-3-il ) imidazo [ 1, 2-a] piridin-5-carboxilato de (S) -metilo (300 mg, 1.013 mmol) y 4-amino-6-cloro-pirimidin-5-carbonitrilo (156 mg, 1.013 mmol) en n-butanol (3 mL) se agregó DIEA (0.3 mL, 1.519 mmol) a ta. La mezcla de reacción se agitó por 6 h y calentó a 110°C. La mezcla se diluyó con y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice (malla 100-200) y 0-40% de acetona en hexano para proporcionar 2- ( 1- ( ( 6-amino-5-cianopirimidin-4-il) amino) etil) -3- (piridin-3-il) imidazo [1, 2-a]piridin-5-carboxilato de (S) -metilo: 2H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 1.514 (d, J=5.6Hz , 3ti) , 3.226 (s, 3H) , 5.313-5.382 (m, 1H),. 7.064-7.082 (m, 1H) , 7.220 (br s, 2H) , 7.346-7.363 (m, 1H) , 7.397-7.437 (m, 1H) , 7.486-7.518 (m, 1H) , 7.765(br s, 1H), 7.875-7.926 (m, 2H) , 8.552-8.605 (m, 2H) ; LC-MS (ESI) m/z 414.1 [M+H]+.
Ejemplo 82: Preparación de 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1-(ciclopropilme il) -7- (trifluorometil) -lH-benzimidazol-2-il)propil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo 3- (Trifluorometil) bencen-l ,2-diamina Usando el procedimiento sintético general para 3-amino-2- (ciclopropilamino)benzoato de metilo en el ejemplo 47, 3- (trifluorometil) bencen-l, 2-diamina se preparó usando 2-nitro-3-amino trifluorotolueno : L'C-MS (ESI) m/z 177.1 [M+H] + . 1- (2-amino-3- (trifluorometil) fenilamino) -l-oxobutan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo Usando el procedimiento sintético general para 3- (2- (tert-butoxicarbonilamino) propanamido) -2- (ciclopropilamino) benzoato de (S) -metilo en el ejemplo 47, 1 (2-amino-3- (trifluorometil) fenilamino) -l-oxobutan-2-ilcarbamat de (S) -tert-Butilo se preparó usando 3- (trifluorometil) bencen 1,2-diamina y Boc-abu-OH:- LC-MS (ESI) m/z 362.0 [M+H]+. 1- (2- (ciclopropilmetilamino) -3- (trifluorometil) fenilamino) -1-oxobutan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo Usando el procedimiento sintético general para l-(2-(ciclopropilmetilamino) -3-(metilsulfonil ) fenilamino) -1-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo en el ejemplo 66, 1- (2- (ciclopropilmetilamino) -3- (trifluorometil ) fenilamino) -1-oxobutan-2-ilcarbamato de (S) - tert-Butilo se preparó usando 1- (2-amino-3- (trifluorometil ) fenilamino) -l-oxobutan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo: LC-MS (ESI) m/z 416.0 [M+H]+. (S) -1- (1- (Ciclopropilmetil) -7- (trifluorometil) -1H-benzo [d] imidazol-2-il)propan-l-amina Usando el procedimiento sintético general para 2-(l- aminoetil) -1-ciclopropil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilato d (S) -metilo en el ejemplo 47, (S) -1- (1- (ciclopropilmetil) -7 (trifluorometil ) -??-benzo [d] imida.zol-2-il ) propan-l-amina s preparó usando 1- (2- (ciclopropilmetilamino) -3 (trifluorometil ) fenilamino) -l-oxobutan-2-ilcarbamato de (S) tert-Butilo: LC-MS (ESI) m/z 298.0 [M+H]+. 4-Amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (ciclopropilmetil) -7- (trifluorometil) -lH-benzimi <3azol-2-il)propil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Usando el procedimiento sintético general para 2-(l-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino) etil) -1-ciclopropil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilato de (S) -metilo en el ejemplo 47, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (ciclopropilmetil) -7- (trifluorometil) -1H-benzimidazol-2-il ) propil ) amino) -5-pirimidincarbonitrilo se preparó usando (S) -1- (1- (ciclopropilmetil) -7- (trifluorometil) -lH-benzo[d] imidazol-2-il) propan-l-amina : XH RMN (400 MHz, DMSO-de) d 8.06 (1 H, s) , 8.01(1 H, d, J=8.0 Hz) , 7.70 - 7.64 (2 H, m) , 7.40 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.34 (2 H, br) , 5.70 - 5.60 (1 H, m) , 4.39 (1 H, dd, J=16.0,4.0 Hz) , 4.38 (1 H, dd, J=16.0,4.0 Hz), 2.15- 2.06 (2 H, m) , 1.20 - 2.10 (1 H, m) , 1.66 (3 H, t, J=8.0 Hz), 0.58 - 0.48 (3 H, m) , 0.43 - 0.35 (1 H, m) ; LC-MS (ESI) m/z 416.0 [M+H]+.
Ejemplo 83: Preparación de 2- ( (1S) -1- ( (6-amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino)propil) -1-ciclopropil-N-metil-lH-benzimidazol-7-carboxam da 1- (2- (ciclopropilamino) -3- (metilcarbamoil) fenilamino) -1-oxobutan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo Usando el procedimiento sintético general para 3- (2- (tert-butoxicarbonilamino) propanamido) -2- (ciclopropilamino) benzoato de (S) -metilo en el ejemplo 47, 1- (2- (ciclopropilamino) -3- (metilcarbamoil) fenilamino) -1-oxobutan-2-ilcarbamato .de ( S ) -tert-Butilo se preparó usando 3-amino-2- (ciclopropilamino) -N-metilbenzamida (Preparado en el ejemplo 20): LC-MS (ESI) m/z 391.1 [M+H]+.
(S) -2- (1-Aminopropil) -1-ciclopropil-N-metil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxamida Usando el procedimiento ' sintético general para 2-(l-aminoetil) -1-ciclopropil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilato de (S) -metilo en el ejemplo 47, (S) -2- (1-aminopropil) -1-ciclopropil-N-metil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxamida se preparó usando 1- (2- (ciclopropilamino) -3- (metilcarbamoil) -fenilamino) -l-oxobutan-2-ilcarbamato de (S) - tert-Butilo: LC-MS (ESI) m/z 273.1 [M+H]+. 2- ( (1S) -1- ( (6-Amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino)propil) -1-ciclopropil-N-metil-lH-benzimidazol-7-carboxamida Usando el procedimiento . sintético general para 2-(l-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino) etil) -1-ciclopropil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilato de (S) -metilo en el ejemplo 47, 2-((lS)-l-(( 6-amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) propil) -l-ciclopropil-N-metil-lH-benzimidazol-7-carboxamida : 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) 58.46 - 8.40 (1H, m);8.03 (1H, s) , 7.66 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.44 (1 H, d, J=8.0 Hz) , 7.32 (2H, br) , 7.26 - 7.16 (2H, m);5.80 - 5.72 (1H, m) , 2.82 (3 H, d, J=4.0 Hz) , 2.13 - 2.02 (2H, m) , 1.20 - 1.08 (2H, m) , 1.00 - 0.92 (4H, m), 0.82 - 0.74 (1H, m) ; LC-MS (ESI) m/z 391.1 [ +H]+.
Ejemplo 8 -Amino-6- ( ( (1S) -1- (5- ( (4-metil-l-piperazinil) carbonil) -3-fenilimidazo [l,2-a]piridin-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Una solución de N-metilpiperazina (0.040 mL, 0.356 mmol) , ácido (S) -2— (1- (6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino) etil) -3-fenilimidazo [1, 2-a] piridin-5-carboxilico (0.071 g, 0.178 mmol), PyBOP (0.185 g, 0.356 mmol) y DIEA (0.062 mL, 0.356 mmol) en D F (1.78 mL) se agitó a ta por 1 h. La solución se cargó sobre gel de sílice y purificó por MPLC (eluida con un gradiente de 0-10% de MeOH en DCM) para proporcionar un sólido blanco opaco que se volvió a purificar por MPLC (eluido co.n un gradiente de 0-80% (1:10:90 NH4OH : MeOH : DCM) de solución en DCM) para proporcionar 4-amino-6- (((lS)-l-(5-( (4-metil-l-piperazinil ) carbonil) -3-fenilimidazo [l,2-a]piridih-2-il)etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido blanco. 1R RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 1.43 (dd, J=14.18, 6.75 Hz, 3 H) 1.88 -2.01 (m, 1 H) 2.03 - 2.10 (m, 1 H) 2.12 - 2.44 (m, 6 H) 3.00 - 3.14 (m, 1 H) 3.22 (m, J=9.19 Hz, 1 H) 3.40 (d, J=4.30 Hz, 1 H) 5.13 - 5.34 (m, 1 H) 6.75 - 6.98 (m, 2 H) 7.16 - 7.53 (m, 8 H) 7.75 (m, J=9.00, 5.09 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=6.85 Hz, 1 H) . LC-MS (ESI) m/z 482.1 [M+H]+" Ejemplo 85: Preparación de 4-amino-6- { ( (1S) -1- (1- (4-fluorobencil) -7- (trifluorometil) -lH-benzimidazol-2-il)propil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo 1- (2- (4-fluorobencilamino) -3- (trifluorometil) fenilamino) -1-oxobutan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo Usando el procedimiento sintético general para 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (4-fluorobencil) -4- (metilsulfonil) -1H-benzimidazol-2-il ) et'il) amino) -5-pirimidincarbonitrilo en el ejemplo 59, 1- (2- ( 4-fluorobencilamino) -3- (trifluorometil) -fenilamino) -l-oxobutan-2-ilcarbamato de ( S ) -tert-Butilo se preparó usando 1- (2-amino-3- (trifluorometil) fenilamino) -1-oxobutan-2-ilcarbamato de (S) - tert-Butilo (Preparado en el ejemplo 82): LC-MS (ESI) m/z 470.2 [M+H]+.
(S) -1- (1- (4-Fluorobencil) -7- (trifluorometil) -1H-benzo [d] imidazol-2-il)propan-l-amina Usando el procedimiento sintético general para 2-(l-aminoetil) -1-ciclopropil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilato de (S) -metilo en el ejemplo 47, (S) -1- (1- (4-fluorobencil) -7- ( trifluorometil) -??-benzo [d] imidazol-2-il ) propan-l-amina se preparó usando 1- (2- ( -fluorobencilamino) -3- (trifluorometil) -fenilamino) -l-oxobutan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo : LC-MS (ESI) m/z 352.0 [M+H]+. 4-Amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (4-fluorobencil) -7- (trifluorometil) -1H-benzimidazol-2-il)propil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Usando el procedimiento sintético general para 2-(l-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino) etil) -1-ciclopropil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilato de (S) -metilo en el ejemplo 47, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (4-fluorobencil) -7- ( trifluorometil) -lH-benzimidazol-2-il) propil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo se preparó usando (S)-l-(l-(4-fluorobencil ) -7- (trifluorometil) -??-benzo [d] imidazol-2-il) propan-l-amina: ?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58.09 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.97 (1 H, s) , 7.69 - 7.63 (2 H, m) , 7.44 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.18 (2 H , br) , 7.04 (1 H, d, J=8.0 Hz) , 7.01 (1 H, d, J=8.0 Hz) , 6.83 - 6.76 (2 H, m) , 5.85 (2 H, br) , 5.53 -5.45 (1 H, m) , 2.10 - 2.02 (1 H, m) , 1.20 - 1.14 (1 H, m) , 0.78 (3 H, t, J=8.0 Hz); LC-MS (ESI) m/z 470.0 [ +H]+.
Ejemplo 86: 2- ( (1S) -1- ( (6-Amino-5-ciano-4-pirimiciinil) amino) etil) -N-ciclopropil-3-fenilimidazo [1 , 2-a] piridin-5-carboxamida Una solución de DIEA (0.062 mL, 0.356 mmol) , ciclopropilamina (0.025 mL, 0.36 iranol) , ácido (S)-2-(l-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino) etil) -1-fenil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilico (0.071 q, 0.18 mmol), y PyBOP (0.185 g, 0.356 mmol) en DMF (1.18 mL) se agitó a ta por 1 h.
La solución se cargó directamente en gel de sílice y purificó por PLC (eluida con 0-8% de MeOH en DCM) para proporcionar un sólido blanco opaco que se volvió a purificar por MPLC (eluido con 0-100% de de solución (1:10:90 NHOH : MeOH : DCM) en DCM) para proporcionar 2- ( ( 1S ) -1- ( ( 6-amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -N-ciclopropil-3-fenilimidazo [1,2-a] piridin-5-carboxamida como un sólido blanco. 1ñ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.16 - 0.25 (m, 2 H) 0.37 - 0.49 (m, 2 H) 1.44 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 2.05 (tq, J=7.25, 3.64 Hz, 1 H) 5.29 (quin, J=6.80 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=7.24 Hz, 1 H) 6.9 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 7.12 - 7.51 (m, 8 H) 7.75 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.67' (d, J=3.52 Hz, 1 H) . -LC-MS (ESI) m/z 439.1 [?+?]+· Ejemplo 87: Preparación de 2- ( (1S) -1- ( (6-amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -1- (5-fluoro-3-piridinil) -1H-benzimidazol-7-carbonitrilo y 2- ( (IR) -1- ( (6-amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -1- (5-fluoro-3-piridinil) -1H-benzimidazol-7-carbonitrilo A una solución agitada de 4-amino-6- (1- (7-bromo-l- (5-fluoropiridin-3-il ) -??-benzo [d] imidazol-2-il) etilamino) pirimidin-5-carbonitrilo (preparado en el ejemplo 80, 0.157 g, 0.346' mmol) en DMF (1.73 mL) en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos ajustado con un condensador se agregó prectalizador Xphos™ (0.031 g, 0.042 mmol) y fosfato ácido de potasio (0.066 g, 0.38 mmol) y la mezcla se calentó a 120°C por 2 min. A la mezcla se agregó gota a gota tributilestananocarbonitrilo (0.109 g, 0.346 mmol) en DMF (1.73 mL) _ durante 10 min y la mezcla se calentó a 120°C con agitación. Después de 24 h, la mezcla se enfrió hasta ta y se divide entre EtOAc (50 mL) y LiCl acuoso 1.0M (50 mL) . La capa acuosa separada se extrajo con EtOAc (1 x 50 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con LiCl acuoso 1.0M (50 mL) , secó sobre ' MgS04 y concentró in vacuo. El material crudo se absorbió sobre un tapón de gel de sílice y purificó por cromatografía a través de una columna de gel de sílice previamente empacada Redi-SepTM (40 g) , eluyendo con un gradiente de 0% hasta 100% de DCM : MeOH : NH4OH (89:9:1) en DCM, para proporcionar un sólido. El sólido se suspendió en EtOAc-hexano (1:5, 10 mL) , filtró, lavó con EtOAc-hexano (1:5, 50 mL) para proporcionar 2- ( 1- ( 6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino) etil) -1- ( 5-fluoropiridin-3-il ) -1H-benzo [d] imidazol-7-carbonitrilo como un sólido color marrón: XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.58 - 8.84 (2 H, m) , 7.97 -8.39 (2 H, m) , 7.69 - 7.87 (3 H, m) , 7.45 (1 H, t, J=l .8 Hz) , 7.22 (2 H, br. s.), 5.43 - 5.57 (1 H, m) , 1.60 (3 H, t, J=6.5 Hz); LC-MS (ESI) m/z 400.0 [M+H]+.
La mezcla racémica (0.05 g) se separó en columna AD-H usando SFC Preparativa para dar dos fracciones: Primer pico en columna SFC ' AD-H: 2- ( ( 1S ) -1- ( ( 6-amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -1- (5-fluoro-3-piridinil) -1H-benzimidazol-7-carbonitrilo como un sólido blanco opaco: 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 8.58 - 8.84 (2 H, m) , 7.98 - 8.38 (2 H, m) , 7.70 - 7.86 (3 H, m) , 7.45 (1 H, t, J=7.9 Hz) , 7.23 (2 H, br. s.), 5.42 - 5.57 (1 H, m) , 1.60 (3 H, t, J=6.5 Hz); LC-MS (ESI) m/z 400.0 [M+H]+. Segundo pico en columna SFC AD-H: 2- ( (IR) -1- ( ( 6-amino-5-ciano-4-pirimidinil ) amino ) etil ) -1- ( 5-fluoro-3-piridinil ) -1H-benzimidazol-7-carbonitrilo como un sólido blanco opaco: 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 8.60 - 8.84 (2 H, m) , 7.98 - 8.39 (2 H, m) , 7.71 - 7.86 (3 H, m) , 7.45 (1 H, t, J=7.9 Hz) , 7.22 (2 H, br. s.), 5.42 - 5.57 (1 H, m) , 1.60 (3 H, t, J=6.
Hz); LC-MS (ESI) m/z 400.0 [M+H]+.
Ejemplo 88: Preparación de N- ( (1S) -1- (1- (ciclopropilmetil) -7 (trifluorometil) -lH-benzimidazol-2-il)propil) -9H-purin-6-amina Usando el procedimiento sintético general para 2-(l-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino) etil) -1-ciclopropil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilato de (S) -metilo en el ejemplo 47, N- ( (1S) -1- (1- (ciclopropilmetil) -7- { trifluorometil ) -1H-benzimidazol-2-il) propil) -9H-purin-6-amina se preparó usando (S) -1- (1- (ciclopropilmetil) -7- (trifluorometil ) -1H-benzo [d] imidazol-2-il ) propan-l-amina (preparado en el ejemplo 82) : t? RMN (400 MHz, DMSO-ds) d 12.94 (1 H , br) , 8.25 (1 H, s), 8.18 (1 H, s), 8.00 (1- H, d, J=8.0 Hz), 7.94 (2 H, br), 7.67(1 H, d, J=8.0 Hz) , 7.39 (1 H, t, J=8.0 Hz) , 5.79 (1 H, br), 4.45 (1 H, br); 2.23- 2.12 (2 H, m) , 1.25 - 1.15 (1 H, m) , 1.02 (3 H, t, J=8.0 Hz), 0.68 - 0.58 (1 H, m) , 0.58 -0.48 (2 H, m) , 0.48 - 0.38 (1 H, m) ; LC-MS (ESI) m/z 416.0 [M+H]+.
Ejemplo 89: Preparación de 4-amino-6- ( ( (1S) (ciclopropilmetil) -7- (metils lfonil) -lH-benzimidazol-2-il)propil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo 1- (2-amino-3- (metilsulfonil) fenilamino) -l-oxobutan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo Usando el procedimiento sintético general para 3- (2 ( tert-butoxicarbonilamino) propanamido) -2- (ciclopropilamino) benzoato de (S) -metilo en el ejemplo 47, 1 (2-amino-3- (metilsulfonil ) fenilamino) -l-oxobutan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo se preparó usando 3 (metilsulfonil ) bencen-1 , 2^diamina (preparado en el ejempl 51) y Boc-abu-OH: LC-MS (ESI) m/z 372.1 [M+H]+. 1- (2- (ciclopropilmetilamino) -3- (metilsul onil) fenilamino) -1-oxobutan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo Usando el procedimiento sintético general para 1- (ciclopropilmetilamino) -3- (metilsulfonil ) fenilamino) -1-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo en el ejemplo 1- (2- (ciclopropilmetilamino) -3- (metilsulfonil) fenilamino) -oxobutan-2-ilcarbamato de (S.) -tert-Butilo se preparó usando 1- ( 2-amino-3- (metilsulfonil ) fenilamino) -l-oxobutan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo: LC- S (ESI) m/z 426.1 [M+H]+. (S) -1- (1- (Ciclopropilmetil) -7- (metilsulfonil) -1H-benzo [d] imidazol-2-il)propan-l-amina Usando el procedimiento sintético general para 2-(l-aminoetil) -1-ciclopropil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilato de (S) -metilo en el ejemplo 47, (S) -1- (1- (ciclopropilmetil) -7- (metilsulfonil) -lH-benzo [d] imidazol-2-il) propan-l-amina se preparó usando 1- (2- (ciclopropilmetilamino) -3- (metilsulfonil ) fenilamino ) -l-oxobutan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo: LC-MS (ESI) m/z 308.0 [M+H]+.
-Amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (ciclopropilmetil) -7- (metilsulfonil) -lH-benzimidazol-2-il)propil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Usando el procedimiento sintético general para 2— (1— ( < amino-5-cianopirimidin-4-ilamino) etil) -1-ciclopropil-lH- benzo [d] imidazol-7-carboxilato de (S) -metilo en el ejemplo 47, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (ciclopropilmetil) -7- (metilsulfonil) -1H-benzimidazol-2-il) propil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo se preparó usando (S) -1- ( 1- (ciclopropilmetil) -7- (metilsulfonil) -??-benzo [d] imidazol-2-il ) propan-l-amina : XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.08 (1 H, s), 8.04(1 H, d, J=8.0 Hz), 7.90(1 H, d, J=8.0 Hz), 7.62(1 H, d, J=8.0 Hz) , 7.44 (1 H, t, J=8.0 Hz) , 7.34 (2 H, br), 5.75 - 5.66 (1 H, m) , 4.82 (1 H, dd, J=16.0,4.0 Hz) , 4.59 (1 H, dd, J=16.0, 4.0 Hz) , 3.44 (3 H, s) , 2.17- 2.06 (2 H, m) , 1.34 - 1.27 (1 H, m) , 0.97 (3 H, t, J=8.0 Hz) , 0.59 - 0.35 (4 H, m) ; LC-MS (ESI) m/z 426.1 [M+H]+.
Ejemplo 90: Preparación de -amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (4- luorobencil) -7- (metilsulfonil) -lH-benzimidazol-2-il) propil) amino) -5-pir m dincarbonitrilo i- (2- (4-fluorobencilamino) -3- (metilsulfonil) fenilamino) -1-oxobutan-2-ilcarbamato de (S) -fcert-Butilo Usando el procedimiento sintético general para 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (4-fluorobencil) -4- (metilsulfonil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo en el ejemplo 59, 1- (2- ( 4-fluorobencilamino) -3- (metilsulfonil) -fenilamino) -l-oxobutan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo se preparó usando 1- (2-amino-3- (metilsulfonil ) fenilamino) -1-oxobutan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo (Preparado en el ejemplo 89): LC-MS (ESI) m/z 480.1 [M+H]+.
(S) -1- (1- (4-Fluorobencil) -7- (metilsulfonil) -1H-benzo [d] imidazol-2-il)propan-l-amina Usando el procedimiento sintético general para 2-(l-aminoetil) -1-ciclopropil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilato de (S) -metilo en el ejemplo 47, (S) -1- (1- (4-fluorobencil) -7- (metilsulfonil) -??-benzo [d] imidazol-2-il ) propan-l-amina se preparó usando 1- (2- ( 4-fluorobencilamino) -3- (metilsulfonil) -fenilamino) -l-oxobutan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo: LC-MS (ESI) m/z 362.0 [M+H]+. 4-Amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (4-fluorobencil) -7- (metilsulfonil) -1H-benzimidazol-2-il) prop l) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Usando el procedimiento sintético general para 2-(l-( 6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino) etil ) -1-ciclopropil-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilato de (S) -metilo en el ejemplo 47, -amino- 6- (((lS)-l-(l- ( 4 -fluorobencil) -7-(metilsulfonil) -lH-benzimidazol-2-il ) propil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo se preparó usando (S)-l-(l-(4-fluorobencil ) -7- (metilsulfonil) -??-benzo [d] imidazol-2-il) propan-l-amina : *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58.14 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.99 (1 H, s), 7.90 (1 H, d, J=S .0 Hz), 7.65 (1 H, d, J=S.O Hz), 7.50. (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.21 (2 H, br) , 7.08 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.06 (1 H, d, J=8.0 Hz), 6.88 -6.81 (2 H, m), 6.06 (2 H, br) , 5.51 - 5.46 (1 H, m) , 3.00 (3 H, s), 2.06 - 1.9,5 (2 H, -m), 0.76 (3 H, t, J=8.0 Hz); LC-MS (ESI) m/z 480.1 [M+H]+.
Ejemplo 91: 5-Bromo-N- (5-fluoro-2-nitrofenil)piridin-3-amina Preparado de acuerdo con . la Etapa DI en el Procedimiento General D usando 3-amino-5-bromopiridina (5.00 g, 28.9 mmol) . para dar 5-bromo-N- ( 5-fluoro-2-nitrofenil ) piridin-3-amina como un sólido café. LC-MS (ESI) m/z 314.0 [M+H]+. 5- (2-amino-5-fluorofenilamino) nicotinato de metilo Preparado de acuerdo con la Etapa D2 en el Procedímiento General D usando 5-bromo-N- (5-fluoro-2-nitrofenil ) piridin-3-amina (6.4 g, 20.5 mmol) para dar NI- ( 5-bromopiridin-3-il ) -5-fluorobencen-1 , 2-diamina como un sólido negro crudo. LC-MS (ESI) m/z 282.0 [M+H]+. 1- (2- (5-bromopiridin-3-ilamino) -4-fluorofenilamino) -1-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo Preparado de acuerdo con la Etapa D3 en el Procedimiento General D usando 5- (2-amino-5-fluorofenilamino) nicotinato de metilo (5.50 g, 21.1 mmol) para dar 1- (2- ( 5-bromopiridin-3-ilamino ) -4-fluorofenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo. LC-MS (ESI) m/z 455.0 [M+H]+.
N- (1- (1- (5-Bromopiridin-3-il) -6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-11) e il) acetamida Preparado de acuerdo con la Etapa D4 en el Procedímiento General D usando 1- (2- (5-bromopiridin-3-ilamino) -4-fluorofenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S)-tert-Butilo (5.32 g, 11.74 mmol) para dar N- ( 1- ( 1- ( 5-bromopiridin-3-il) -6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il ) etil) acetamida como un aceite café. LC-MS (ESI) m/z 377.0 [M+H]+. 1- (1- (5-Bromopiridin-3-il) -6-fluoro-lH-benzo[d] imidazol-2-il) etanamina Preparado de acuerdo con la Etapa D5a en el Procedimiento General D usando N- (1- (1- ( 5-bromopiridin-3-il) -6-fluoro-lH-benzo [d]'imidazol-2-il) etil) acetamida (0.980 g, 2.60 mmol) para dar 1- ( 1- ( 5-bromopiridin-3-il ) -6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etanamina como un aceite café. LC-MS (ESI) m/z 337.0 [M+H]+. 4-Amino-6- (1- (1- (5-bromopiridin-3-il) -6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etilamino)pirimidin-5-carbonitrilo Preparado de acuerdo con la Etapa D6 en el Procedimiento General . D usando 1- (1- (5-bromopiridin-3-il) - 6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il ) etanamina (0.769 g, 2.29 mmol) para dar 4-amino-6- (1- (1- ( 5-bromopiridin-3-il ) -6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etilamino) pirimidin-5-carbonitrilo como un sólido marrón ligero, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.59 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 5.63 (quin, J=6.70 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.90, 2.45 Hz, 1 H) 7.11 - 7.18 (m, 1 H) 7.19 (br. s., 2 H) 7.71 - 7.80 (m, 2 H) 7.84 (s, 1 H) 8.33 (br. s., 1 H) 8.70 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=1.96 Hz, 1 H) . LC- S (ESI) m/z 452.9 [M+H]+.
Ejemplo 92: Preparación de 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (5, 6-difluoro- 1- (5-fluoro-3-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo 1- (2-amino-4 , 5-difluorofenilaini no) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butllo A la mezcla de 1 , 2-diamino-4 , 5-difluorobenceno (2.00 g, 13.9 mmol) y Boc-L-Ala-OH (2.63 g, 13.9 mmol), y clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (5.85 g, 30.5 mmol) en DC (139 mL) se agregó trietilamina (6.00 mL, 43.0 mmol) a ta y agitó por 3' h. La mezcla se concentró entonces in vacuo y absorbió en un tapón de gel de sílice y purificó por cromatografía a través de una columna de gel de sílice previamente empacada Redi-SepTM (80 g) , eluyendo con un gradiente de 0% hasta 100% de EtOAc en hexano, para proporcionar 1- (2-amino-4, 5-difluorofenilamino) -1-oxopropan-2-ilcarbamato de ( S ) -tert-Butilo como un sólido anaranjado: XH RMN (400 MHz, DMSO-d5) d ppm 9.16 (1 H, s), 7.21 (1 H, dd, J=11.9, 8.8 Hz), 7.11 (1 H, d, J=6.7 Hz), 6.65 (1 H, dd, J=12.9, 8.0 Hz), 5.04 (2 H, br. s.), 4.04 - 4.14 (1 H, m) , 1.39 (9 H, s), 1.25 (3 H,' d, J=7.0 Hz) ; LC-MS (ESI) m/z 338.0 [M+Na] + y m/z 314.0 [M-H]~. 1- (5, 6-difluoro-lH-benzo[d]imidazol-2-il) etilcarbamato de (S) -tert-Butilo Una mezcla de 1- (2-amino- , 5-difluorofenilamino) -1-oxopropan-2-ilcarbamato de (S) -tert-Butilo (3.454 g, 10.96 mmol) en AcOH (21.91 mL) se calentó a 75°C. Después de 50 min, la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en DCM (100 mL) , lavó con solución de bicarbonato de sodio saturada (50 mL x 2) , agua (100 mL x 1), y salmuera (100 mL x 1) . El producto se precipitó de DCM. Con objeto de disolver el precipitado, se agregó EtOAc (100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO,j, filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se absorbió sobre un tapón de gel de sílice y purificó por cromatografía a través de una columna de gel de sílice previamente empacada Redi-Sep (80 g) , eluyendo con un gradiente de 0% hasta 100% de EtOAc en hexano, para proporcionar 1- ( 5 , 6-difluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-i.l) etilcarbamato de ( S )- tert-Butilo (2.5025 g, 8.42 mmol, 77% de rendimiento) como un sólido anaranjado. El sólido anaranjado' se suspendió en DCM-hexano (1:1) y filtró para dar 1- ( 5, 6-difluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etilcarbamato de ' (S) -tert-Butilo '(2.0003 g, 6.73 mmol, 61.4% de rendimiento) como un sólido rosa: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d ) d ppm 12.34 (1 H, br. s.), 7.47 - 7.57 (2 H, m) , 7.38 (1 H, d, J=7.2 Hz), 4.83 (1 H, quin, J=6.6 Hz) , 1.45 (3 H, d, J=7.0 Hz), 1.40 (9 H, s) ; LC-MS (ESI ) m/z 298.1 [ +H]+. 1- (5 , 6-difluoro-1- (5-fluoropiridin-3-il) -lH-benzo [d] imidazol-2-il) etilcarbamato de (S) -tert-Butllo A un matraz se le agregó 1- ( 5, 6-difluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etilcarbamato de (S) - tert-Butilo (0.506 g, 1.70 mmol), ácido 5-fluoropiridin-3-borónico (0.480 g, 3.40 mmol), DCM (22.7 mL) y piridina (0.28 mL, 3.4 mmol), y acetato de cobre (II) (0.464 g, 2.55 mmol). La mezcla se agitó a ta por 57 días. La mezcla luego se dividió con solución de cloruro de amonio sat. ac. (50 mL) y DCM (50 mL) . La capa orgánica se lavó- con solución de cloruro de amonio sat. ac. (1 x 50 mL) . La. capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró in vacuo. El material crudo se absorbió sobre un tapón de gel de sílice y purificó por cromatografía a través de una columna de gel de sílice previamente empacada Redi-SepTM (40 g) , eluyendo con un gradiente de 0% hasta 20% de EtOAc en hexano, para proporcionar una mezcla de 1- (5, 6-difluoro-1- (5-fluoropiridin-3-il) -lH-.benzo [d] imidazol-2-il ) etilcarbamato de (S) - tert-Butilo y 1- ( 5 , 6-difluoro-1- ( 5-fluoropiridin-3-il) - ??-benzo [d] imidazol-2-il) etilcarbamato de ( S ) -tert-Butilo como un sólido: LC-MS (ESI) m/z 393.1 [M+H]+.
(S) -1- (5 , 6-Difluoro-1- (5-fluoropiridin-3-il) -1H-benzo [d] imidazol-2-il) etanamlna Una mezcla de 1- (5, 6-difluoro-1- (5-fluoropiridin-3-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) etilcarbamato de ( S )- tert-Butilo (0.460 g, 1.17 mmol) en ácido clorhídrico, solución 4 M en 1,4-Dioxano (5.86 mL, 23.45 mmol) se agitó a ta. Después de 4 h, la mezcla se dividió entre DCM (50 mL) y agua (50 mL) . La capa acuosa se lavó con DCM (1 x 50 mL) para remover una impureza orgánica. La capa acuosa se trató con solución de bicarbonato de sodio sat. ac. (50 mL) y extrajo con DCM (1 x 50 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró in vacuo. El material crudo se absorbió sobre un tapón de gel de sílice y purificó por cromatografía a través de una columna de gel de sílice previamente empacada Redi-SepTM (40 g) , eluyendo con un gradiente de 0% hasta 50% DCM : eOH : H4OH (89:9:1) en' DCM, para proporcionar (S)-l-(5,6-difluoro-1- { 5-fluoropiridin-3-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) etanamina como un jarabe incoloro: 1ti RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.84 (1 H, d, J=2.1 Hz) , 8.75 (1 H, s), 8.24 (1 H, dt, J=9.4, 2.3 Hz), 7.79 (1 H, dd, J=11.0, 7.4 Hz) , 7.40 (1 H, dd, J=10.4, 7.2 Hz), 3.96 (1 H, q, J=6.6 Hz) , 2.00 (2 H, d, J=4.5 Hz), 1.37 (3 H, d, J=6.7 Hz) ; LC-MS (ESI) m/z 293.0 [ +H]+.
-Amino-6- ( ( (1S) -1- (5 , 6-difluoro-1- (5-fluoro-3-piridinil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo Una mezcla de 4-amino-6-cloropirimidin-5-carbonitrilo (0.014 g, 0.091 mmol), ( S ) -1- ( 5, 6-difluoro-1- ( 5-fluoropiridin-3-il ) -??-benzo [d] imidazol-2-il ) etanamina (0.0266 g, 0.091 mmol), y DIEA (0.048 mL, 0.273 mmol) en n-butanol (0.910 mL) se agitó a 120°C. Después de 20 h, la mezcla se removió del calor y concentró in vacuo. Al residuo se agregó agua (50 mL) y la mezcla acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 mL) . El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró in vacuo para proporcionar el material crudo. El material crudo se absorbió sobre un tapón de gel de sílice y purificó por cromatografía a través de una columna de gel de sílice previamente empacada Redi-SepTM (40 g) , eluyendo con un gradiente . de 0% hasta 50% de DCM : MeOH : NH4OH (89:9:1) en DCM, para proporcionar 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (5, 6-difluoro-1- .( 5-fluoro-3-piridinil ) -lH-benzimid-azol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido café: 2H RMN (400 MHz, OMSO-d6) d ppm 8.67 (1 H, d, J=2.5 Hz) , 8.61 (1 H, s), 8.06 (1 H, d, J=8.2 Hz) , 7.86 (1 H, dd, J=11.0, 7.4 Hz), 7.82 (1 H, s) , 7.75 (1 H, d, J=7.8 Hz) , 7.39 (1 H, dd, J=10.4, 7.2 Hz), 7.19 (2 H, br. s.), 5.57 (1 H, quin, J=7.0 Hz), 1.58 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI)] m/z 411.0 [M+H]+.
Ejemplo 93 -Amino-6- (1- (1- (5-bromopiridin-3-il) -6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etilamino)pirimidin-5-carbonitrilo A un vial para microondas se agregó 4-amino-6- (1- (1- (5-bromopiridin-3-il) -6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2- il ) etilamino) pirimidin-5-carbonitrilo (0.130 g, 0.287 mmol) , acetato de paladio (II) (3.22 mg, 0.014 mmol), 2-tri-n-butilestanilpiridina .(0.158 mL, 0.430 mmol), y 2- (diciclohexilfosfino) -2 ' , 1 , 61 , -tri-isopropill , 1 ' -bifenilo (0.014 g, 0.029 mmol) en Dioxano (1.91 mL) . La solución se purgó con nitrógeno, por 10 min luego se agitó a 120°C bajo radiación de microondas por 2 h. La solución se cargó directamente en gel de sílice y' purificó por medio de MPLC (eluida con 0-8% de MeOH en DCM) para proporcionar un sólido blanco opaco. La repurificación por MPLC (eludía con 0-6% de MeOH en DCM) proporciona 4-aminó-6- ( 1- ( 1- ( 5-bromopiridin-3-il) -6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il ) etilamino) pirimidin-5-carbonitrilo (0.130 g, -0.287 mmol) (racémico) como un sólido blanco. LC-MS (ESI) m/z 452.2 [M+H]+.
-Amino-6- ( ( (IR) -1- (1- (2,3· -bipiridin-5 ' -il) -6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimi dincarbonitrilo y 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (2,3' -bipiridin-5 » -il) -6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo El 4-(l-(l-(2,3' -bipiridin-5 ' -il) -6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il) etilamino) -6-aminopirimidin-5-carbonitrilo racémico (0.104 mg) se separó en columna AD-H usando SFC Preparativa para dar dos fracciones. Primer pico en columna . OD-H: 4-amino-6- ( ( ( IR) -1- ( 1- (2 , 3 ' -bipiridin-5'-il) -6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido beige. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.60 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 5.51 - 5.71 (m, 1 H) 6.94 - 7.26 (m, 4 H) 7.46 (ddd, =7.43, 4.89, 0.98 Hz, 1 H) 7.66 (br. s., 1 H) 7.74 - 7.86 (m, 2 H) 7.96 (td, J=7.73, 1.76 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 8.72 (d, J=4.11 Hz, 1 ?)· 8.78 (d, J=1.37 Hz, 1 H) 9.33 (d, J-=1.76 Hz, 1 H) . LC-MS . (ESI) m/z 452.0 [M+H] + . Segundo pico en la columna OD-H: 4 -amino- 6- ( ( ( (S)-4-(l-(l- (2,3'-bipiridin-5'-il) -6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-2-il ) etilamino) -6-aminopirimidin-5-carbonitrilo como un sólido beige. ? RMN (400 MHz, DMS0-ds) d ppm 1.60 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 5.63 (br. s., 1 H) 6.98 - 7.20 (m, 4 H) 7.46 (ddd, J=7.43, 4.89, 0.98 Hz, 1 H) 7.66 (br. s., 1 H) 7.74 - 7.84 (m, 2 H) 7.96 (td, J=7.73, 1.76 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 8.72 (dt, J=4.79, 0.83 Hz, 1 H) 8.78 (d, J=1.37 Hz,' 1 H) 9.33 (d, J=1.96 Hz, 1 H) . LC-MS (ESI) m/z 452.1 [M+H]+.
Ejemplo 94 N- (1- (6-Fluoro-l- (5- (metilsulfonamido)piridin-3-il) -1H-benzo [d] imidazol-2-il) etil) acetamida A un vial para microondas se agregó carbonato de cesio (1.30 g, 3.98 mmol) , Pd2(dba)3 (0.146 g, 0.159 mmol) , Xantphos (0.230 g, 0.398 mmol), N- (1- (1- (5-bromopiridin-3-il) -6-fluoro-??-benzo [d] imidazol-2-il) etil) acetamida (0.600 g, 1.59 mmol), y metansulfonamida (0.166 g, 1.75 mmol) en Dioxano (7.95 mL) . La suspensión se purgó con nitrógeno por 5 min luego se agitó a 120 °C por 3 h bajo radiación de microondas. La solución se cargó directamente en gel de sílice luego se purificó por MPLC (eluida con un gradiente de 0-10% de MeOH en DCM) para proporcionar N- (1- (6-fluoro-l- (5- (metilsulfonamido) piridin-3-il ) -??-benzo [d] imidazol-2-il) etil) acetamida como un sólido blanco opaco. LC-MS (ESI) m/z 392.1 [M+H]+.
N- (5- (2- (l-Aminoetil) -6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-1-±1) piridin-3-il)metansulfonamida NH2 Preparado de acuerdo con la Etapa D5a en el Procedimiento General D usando N- (1- (6-fluoro-l- (5-(metilsulfonamido) piridin-3-il ) -??-benzo [d] imidazol-2-il) etil) acetamida (0.389 g, 0.994 mmol) para dar N-(5-(2-(l-aminoetil) -6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-l-il) piridin-3-il ) metansulfonamida como un aceite marrón. LC-MS (ESI) m/z 350.1 [ +H]+.
N- (5- (2- (1- (6-Amino-5-cianopirimi di ?-4-ilamino) etil) -6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-l-il)piridin-3-il) metansulfonamida Preparado de acuerdo con la Etapa D6 en el Procedímiento General D usando N- (5- (2- (1-aminoetil) -6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-l-il ) piridin-3-il ) metansulfonamida (0.175 g, 0.501 mmol) para dar N- ( 5- (2- ( 1- ( 6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino) etil) -6-fluoro-lH-benzo [ di] imidazol-l-il) piridin-3-il ) metansulfonamida como un sólido blanco opaco. 1H RMN (400 MHz , D SO-d6) d ppm 1.57 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 3.15 (s, 3 H) 5.50 (quin, J=6.94 Hz, 1 H) 7.04 (dd, J=8.90, 2.45 Hz, 1 H) 7.10 - 7.18 (m, 1 H) 7.20 (br. s., 2 H) 7.69 - 7.82 (m, 3 H) 7.86 (s, 1 H) 8.48 (d,. J=2.15 Hz, 2 H) 10.39 (br. S., 1 H) .
LC-MS (ESI) m/z 468.0 [M+H]+.
N- (5- (2- ( (1R) -1- ( (6-Amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -6-fluoro-lH-benzimidazol-l-il) -3-piridinil) etansulfonamida y N- (5- (2- ( (1S) -1- ( (6-amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -6-fluoro-lH-benzimidazol-l-il) -3-piri<ünil)metansulfonamida La mezcla racémica (54 mg) se separó en columna AD-H usando SFC Preparativa para dar dos fracciones. Primer pico en columna OD-H: (R) -N- ( 5- (2- ( 1- ( ( 6-amino-5-cianopirimidin-4-il) amino) etil) -6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-l-il) piridin-3-il) metansulfonamida como un sólido color marrón. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.56. (d, J=6.65 Hz, 3 H) 3.14 (s, 3 H) 5.50 (quin, J=6.90 Hz, 1 H) 7.04 (dd, J=8.90, 2.25 Hz, 1 H) 7.14 (td, J=9.29, 2.35 Hz, 1 H) 7.20 (br. s., 2 H) 7.69 -7.81 (m, 3 H) 7.85 (s, 1 H) 8.47 (d, J=1.37 Hz, 2 H) 10.39 (br. s., 1 H). LC-MS (ESI) m/z 468.2 [M+H]+. Segundo pico en la columna OD-H: (S) -N- (5- (2- (1- ( (6-amino-5-cianopirimidin-4-il) amino) etil) -6-fluoro-lH-benzo [d] imidazol-l-il) piridin-3-il) metansulfonamida como un sólido color marrón. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.56 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 3.14 (s, 3 H) 5.50 (quin, J=6.94 Hz, 1 H) 6.99 - 7.07 (m, 1 H) 7.08 - 7.17 (m, 1 H) 7.20 (br. s., 2 H) 7.67 - 7.81 (m, 3 H ) 7.85 (s, 1 H) 8.46 (s, 2 H) 10.39 (br. s., 1 H) . LC- S (ESI) m/z 468.2 [M+H] +.
Ejemplo 95 4-Amino-6- < ( (1S) -1- (6- luoro-1- (3-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarboxamida A una solución enfriada con hielo de carbonato de potasio (0.027 g, 0.19 mmol) y (S) -4-amino-6- ( 1- ( 6-fluoro-1- (piridin-3-il ) -IH-benzo [d] imidazol-2-il ) etilamino) pirimidin-5-carbonitrilo (0.060 g, 0.16 mmol) en DMSO (1.60 mL) se agregó peróxido de hidrógeno (31.3% in agua, 0.078 mL, 0.80 mmol) gota a gota bajo, atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0°C por 1 h luego se dividió entre agua y EtOAc. Los extractos orgánicos se concentraron bajo presión reducida luego se purificó por MPLC (eluidos con un gradiente de 0-10% de MeOH en DCM) para proporcionar 4-amino-6- ( ( ( 1S) -1- (6-fluoro-1- (3-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarboxamida como una espuma blanco opaco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1-.48 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 5.26 (quin, J=6.94 Hz, 1 H) 6.57 (s, 2 H) 6.98 (dd, J=8.90, 2.45 Hz, 1 H) 7.14 (ddd, J=9.78, 8.80, 2.54 Hz, 1 H) 7.46 (s, 2 H) 7.65 -7.70 (m, 1 H) 7.74 (dd, <J=8.80, 4.89 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.94 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 8.05 - 8.12 (m, 1 H) 8.78 (dd, J=4.79, 1.47 Hz, 1 H) 8.82 (d, J=2.15 Hz, 1 H) . LC-MS (ESI) m/z 393.2 [M+H]+.
Ejemplo 96 N- (3,5-Difluoro-2-nitrofenil)piridin-3-amina Preparado de acuerdo con la Etapa DI en el Procedimiento General D usando 1 , 3', 5-trifluoro-2-nitrobenceno (5.28 mL, 45.2 mmol) y piridin-3-amina (4.25 g, 45.2 mmol) para dar N- (3, 5-difluoro-2-nit ofenil) piridin-3-amina como un sólido amarillo. LC-MS (ESI) m/z 252.1 [M+H]+. 3 , 5-Difluoro-Nl- (piridin-3-il)bencen-l ,2-diamina Preparado de acuerdo- con la Etapa D2 en el Procedimiento General D usando N- (3, 5-difluoro-2-nitrofenil) piridin-3-amina (6.7 g, 26.7 mmol) para dar 3 , 5-difluoro-Nl- (piridin-3-il) bencen-1, 2-diamina como un sólido café. LC-MS (ESI) m/z 222.2 [M+H]+. 1- (2 , 4-difluoro-6- (piridin-3-ilamino) fenilamino) -1-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-Butilo Preparado de acuerdo con la Etapa D3 en el Procedimiento General D usando 3, 5-difluoro-Nl- (piridin-3-il) bencen-1, 2-diamina (5.1 g, 23.06 mmol) para dar 1- (2 , 4-difluoro-6- (piridin-3-ilamino) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-Butilo como un sólido rosa. LC-MS (ESI) m/z 393.2 [M+H]+.
N- (1- ( , 6-Difluoro-1- (piridin-3-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) etil) acete-mida Preparado de acuerdo con la .Etapa D4 en el Procedimiento General D usando 1- (2 , 4-difluoro-ß- (piridin-3-ilamino) fenilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-Butilo (5.44 g, 13.86 mmol) para dar N- ( 1- ( , 6-difluoro-1- (piridin-3-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) etil) acetamida como un sólido color marrón. LC-MS (ESI) m/z 317.1 [M+H]+. 1- ( , 6-Difluoro-1- (piridin-3-il) -lH-benzo [d] imidazol-2-±1) etanamina Preparado de acuerdo con la Etapa D5a en el Procedimiento General D usando N- (1- (4, 6-difluoro-1- (piridin- 3-il) -lH-benzo[d]imidazol-2-il)etil)acetamida (1.29 g, 4.08 mmol) para dar 1- ( 4 , 6-difluoro-1- (piridin-3-il ) -1H-benzo [d] imidazol-2-il ) etanamina como un sólido morado oscuro. LC-MS (ESI) m/z 275.1 [?+?]+.' 4-Amino-6- (1- ( , 6-difluoro-1- (piridin-3-il) -1H-benzo [d] imidazol-2-il)etilamino)pirimidin-5-carbonitrilo Preparado de acuerdo con la Etapa D6 en el Procedímiento General D usando 1- (4, 6-difluoro-1- (piridin-3-il) -1H-benzo [d] imidazol-2-il) etanamina (0.820 g, 2.99 mmol) para dar 4-amino-6- (1- (4, 6-difluoro-1- (piridin-3-il ) -1H-benzo [d] imidazol-2-il ) etilamino) pirimidin-5-carbonitrilo (0.850 g, 72.5% de rendimiento) como un sóido rosa ligero. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.57 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 5.47 (quin, J=6.94 Hz, 1 H) 6.86 (dd, J=8.41, 2.15 Hz, 1 H) 7.11 -7.29 (m, 3 H) 7.54 - 7.60 (m, 1 H) 7.78 - 7.85 (m, 2 H) 8.02 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 8.66 (dd, J=4.79, 1.47 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=2.15 Hz, 1 H) . LC-MS (ESI) m/.z 393.2 [M+H]+. 4-Amino-6- ( ( (IR) -1- ( , 6-difluoro-1- (3-piridinil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amlno) -5-pirimidincarbonitrilo y 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (4 , 6-difluoro-1- (3-piridinil) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo La mezcla racémica (300 mg) se separó en columna AD-H usando SFC Preparativa para dar dos fracciones. Primer pico en columna OD-H: 4-amino-6- (( (IR) -1- (4, 6-difluoro-1- (3-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz , DMSO-d5) d ppm 1.58 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 5.47 (quin, J=6.94 Hz, 1 H) 6.87 (dd, J=8.51, 2.05 Hz, 1 H) 7.10 - 7.28 (m, 3 H) 7.57 (dd, J=8.12, 4.79 Hz, 1 H) 7.77 - 7.85 (m, 2 H) 8.02 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 8.67 (dd, J=4.79, 1.47 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=2.15 Hz, 1 H) . LC-MS (ESI) m/z 391.1 [ -H] ~ . Segundo pico en columna OD-H: 4-amino-6- ( ( ( 1S ) -1- ( 4 , 6-difluoro-1- ( 3-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo como un sólido blanco. LC-MS (ESI) m/z 391.1 [M-H]". 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 1.58 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 5.47 (quin, J=6.94 Hz, 1 H) 6.87 (dd, J=8.51, 2.05 Hz, 1 H) 7.08 - 7.29 (m, 3 H) 7.57 (dd, J=8.02, 4.89 Hz, 1 H) 7.76 - 7.87 (m, 2 H) 8.02 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.67 (dd, J=4.69, 1.37 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=1.96 Hz, 1 H) Ejemplo 97: Preparación de 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (6-fluoro-3- (3-piridinil) imidazo[l,2-a]piridin-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo (l-(6-fluoroimidazo[l,2-a]piridin-2-ilcarbamato de (S) -Bencilo Una solución de 2-Amino-5-fluoro piridina (0.50 g, 4.45 mmol) y (4-bromo-3-oxobutan-2-il) carbamato de (S)-bencilo (1.3g, 4.4 mmol) en EtOH (25 mL)¦ se calentó hasta reflujo durante la noche. Después de la terminación, la mezcla de reacción se enfrió hasta 25°C y EtOH se removió in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc y lavó con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró. El material crudo se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice (malla 100-200) y 0-7% de MeOH en DCM para proporcionar (1- ( ß-fluoroimidazo [1, 2-a] piridin-2-ilcarbamato de (S)-bencilo: XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.502 (d, J=6.8Hz, 3H) , 4.946-4.980 (m, 1H) , 5.014-5.107 (m, 2H), 7.344-7.373 (m, 5H) , 7.751-7.842 (m, 2H) , 8.012-8.070 (m, 2H) , 9.025(s, 1H) ; LC-MS (ESI)] m/z 313.9 [M+H]+. (1- (6-fluoro-3-yodoimidazo [l,2-a]piridin-2-il) etil) carbamato de (S) -Bencilo A una solución de ( 1- ( 6-fluoroimidazo [ 1 , 2-a] piridin-2-ilcarbamato de (S)-bencilo (1.2 g, 3.8 mmol) en acetonitrilo (19 mL) se agregó N-yodosuccinimida (0.861 g, 3.82 mmol) a 25°C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 25°C. Después de completar la reacción, la mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice (malla 100-200) y 0-40% de EtOAc en hexano para proporcionar ( 1- ( 6-fluoro-3-yodoimidazo [1, 2-a] piridin-2-il) etil) carbamato de (S)-bencilo: LC-MS (ESI)] m/z 439.8 [M+H]+. (1- (6-fluoro-3- (piridin-3-il) imidazo [1, 2-a]piridin-2-11) etil) carbamato de (S) -Bencilo A una solución de ( 1- ( 6-fluoro-3-yodoimidazo [ 1 , 2-a] piridin-2-il) etil) carbamato de (S)-bencilo (100 mg, 0.22 mirtol) y ácido piridin 3-il-borónico (30.7 mg, 0.25 mmol) en 1,4-Dioxano (2 mL) se agregó fluoruro de cesio (66.8 mg, 0.440 mmol) a 25°C. La mézcla de reacción se desgasificó con nitrógeno por 30 min y . luego se agregó tetraquis trifenilfosfina paladio (0) (13 mg, 0.011 mmol) a 25°C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 100°C. Después de completar la reacción se agregó agua y la mezcla extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice (malla 100-200) y 0-4% de MeOH en DCM para proporcionar '( 1- ( 6-fluoro-3- (piridin-3-il) imidazo [1, 2-a] piridin-2-il) etil) carbamato de (S)-Bencilo: LC-MS (ESI)] m/z 391.0 [?+?]+. 2- (1-aminoetil) -3-fenilimidazo [1 ,2-a]piridin-5-carboxilato de (S) -Metilo La mezcla de (1- (6-fluoro-3- (piridin-3-il) imidazo [1, 2-a] piridin-2-il) etil) carbamato de (S)-bencilo (300 mg, 0.760 mmol) y DMS (0.3 mL) en TFA (1 mL) se agitó a 25°C durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc y lavó con solución de bicarbonato de sodio saturada. La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturada, secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró in vacuo para proporcionar 2- ( 1-aminoetil ) -3-fenilimidazo [ 1 , 2-a] piridin-5-carboxilato de (S) -metilo. El producto crudo se usó sin purificación adicional. 4-Amino-6- ( ( (1S) -1- (6-fluoro-3- (3-piridinil) imidazo [1,2-a]piridin-2-il) etil) aniño) -5-pirimidincarbonitrilo Al 2- ( 1-aminoe.til ) -3-fenilimidazo [l,2-a]piridin-5-carboxilato de (S) -metilo crudo (190 mg, 0.74 mmol) y 4-amino-6-cloro-pirimidirí-5-carbonitrilo (114 mg, 0.74 mmol) en n-butanol (4.4 mL) se agregó DIEA (0.36 mL, 2.2 mmol) a 25°C. La mezcla de reacción se agitó a 110°C durante la noche. Se agregó agua a la mezcla de reacción y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna usando gel de sílice (malla 100-200) y 0-3% de MeOH en DCM para proporcionar 4 -amino-6- ( ( ( 1S ) -1- ( 6-fluoro-3-(3-piridinil) imidazo [l,2-a]piridin-2-il)etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo (25 mg) : XH RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 1.522 (d, J=6.8Hz, 3H)', 5.398-5.466 (m, 1H) , 7.036 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.229 (br s, 2H) , 7.395-7.446 (m, 1H) , 7.550-7.581 (m, 1H) , 7.728-7.765 (m, 1H) , 8.008 (d, 1H, J=8Hz) , 8.317-8.333 (m, 1H), 8.663-8.675 (m, 1H) . , 8..717 (d, 1H, J=1.2Hz); LC-MS (ESI)] m/z 375.16 [M+H]+.
Ensayos biológicos Expresión recombinante de Pl3Ks Las subunidades pllO de longitud completo de Pl3k a, ß y d, etiquetadas con terminal N con etiqueta polyHis, se coexpresaron con p85 con vectores de expresión de virus Báculo en células de insecto sf9. Los heterodímeros P110/p85 se purificaron por Ni-NTA secuencial, Q-HP, cromatografía Superdex-100. Las isozimas , ß y d purificadas se almacenaron a -20°C en Tris 20mM, pH 8, NaCl 0.2M, glicerol al 50%, DTT 5mM, colato de Na 2mM. El ??3?? truncado, residuos 114-1102, etiquetados con terminal N con etiqueta polyHis, se expresó con virus Báculo en células de insecto Hi5. La isozima ? se purificó por cromatografía Ni-NTA, Superdex-200 , Q-HP secuencial. La isozima ? se almacenó congelada a -80°C en NaH2P04, pH 8, NaCl 0.2M, etilen glicol al 1%, ß-mercaptoetanol 2mM.
Ensayos de enzima in vitro.
Los ensayos se. realizaron en 25 yL con las concentraciones finales de arriba de componentes en placas de polipropileno blancas (Costar 3355) . El fosfoaceptor de fosfatidil inositol, Ptdlns (4, 5) P2 P4508, fue de Echelon Biosciences. La actividad ATPase de las isozimas alfa y gamma no se estimuló mucho por Ptdlns ( , 5 ) P2 bajo estas condiciones y por lo tanto se omitió del ensayo de estas isozimas. Los compuestos de prueba se disolvieron en sulfóxido de dimetilo y diluyeron con diluciones en serie tres veces. El compuesto en DMSO (1 µ?) se agregó por pozo de prueba, y la inhibición relativa a reacciones que no contiene compuesto, con y sin enzima se determinó. Después de la incubación del ensayo a ta, la reacción se detuvo y el ATP residual se determinó por adición de un volumen igual de un kit de bioluminiscencia ATP comercial (Perkin Elmer EasyLite) de acuerdo a las instrucciones del fabricante, y detectó usando un luminómetro AnalystGT.
Proliferación de Células B Humanas estimulada por anti-IgM Células B humanas aisladas : Se aislan PBMCs de Leukopac o de sangre fresca humana. Se aislan células B humanas al usar protocolo Miltenyi y kit II de aislamiento de ' célula B. Se purificaron células B humanas al usar AutoMacs . column .
Activación de células B humanas Se usa placa de fondo plano de 96 pozos, la placa 50000/pozo purifica células B en medio de proliferación de célula B (DME + FCS al 5%, Hepes 10 mM, 50 µ? 2-mercaptoetanol); 150 L de medio contiene 250 ng/mL de proteina recombinante CD40L-LZ (Amgen) y 2 g/mL de anticuerpo IgM anti-humano (Jackson ImmunoReseach Lab. #109-006-129) , se mezcla con 50 µ? de medio de célula B que contiene inhibidores PI3K y se incuba 72 h a 37 °C en la incubadora. Después de 72h, se pulsan células B etiquetadas con 0.5-1 uCi/pozo 3ti timidina durante la noche ~18 h, y se cosecha la célula usando cosechador TOM.
Proliferación de Células B Humanas estimulada por IL-4 Células B humanas aisladas : Se aislan PBMCs humanos de Leukopac o de sangre fresca humana. Se aislan células- B humanas usando protocolo Miltenyi- kit de aislamiento de célula B. Las células B humanas se purificaron por AutoMacs . column .
Activación de células B humanas Se usa placa de fondo plano de 96 pozos, la placa 50000/pozo purifica células B en medio de proliferación de célula B (DMEM + FCS al 5%, 50 µ? de 2-mercaptoetanol, Hepes lOmM) . El medio (150 µL) contiene 250 ng/mL de proteina recombinante CD40L-LZ (Amgen) y 10 ng/mL de IL-4 (R&D system # 204-IL-025) , se mezcla con- 50 150 µL de medio de célula B que contiene compuestos e incuba 72 h a 37 °C en la incubadora. Después de 72 h, se pulsan células B etiquetadas con 0.5-1 uCi/pozo 3H timidina durante la noche ~18 h, y se cosecha la célula usando cosechador TOM.
Antigeno T especifico (toxoide de Tétanos) inducido por ensayos de proliferación PBMC humano Los PBMC humanos se prepararon de soluciones madre congeladas o se purifican de sangre humana fresca usando un gradiente Ficoll. Se usa placa de fondo redondo de 96 pozos y placa 2xl05 PBMC/pozo con medio de cultivo (RPMI1640 + FCS al 10%, 50uM 2-Mercaptoetanol , Hepes 10 mM) . Para determinaciones IC50, los inhibidores PI3K se probaron desde 10 µ? hasta 0.001 µ?, en la mitad de los incrementos log y en triplicado. Se agregó toxoide de tétanos, antigeno especifico de célula T (University of Massachusetts Lab) a 1 g/mL e incubó 6 días a 37 °C en la incubadora. Los sobrenadantes se recolectan después, de 6 dias durante ensayo IL2 ELISA, luego las células se pulsan con 3H-timidina durante ~18 h para medir la proliferación.
Ensayos 6FP para detectar inhibición de PI3K clase la y clase III AKT1 (PKBa) se regula por PI3K Clase la activado por factores mitogénicos (IGF-1, PDGF, insulina, trombina, NGF, etc.) . En respuesta a estimulo mitogénico, AKT1 se transubica del citosol al Forkhead de membrana de plasma (FKHRL1) es un sustrato para AKT1. Es citoplásmico cuando se fosforila por AKT (sobrevivencia/crecimiento) . La inhibición de AKT (estasis/apoptosis) - transubicación forkhead a los dominios FYVE del núcleo enlaza a PI(3)P. La mayoría se genera por acción constitutiva de- PI3K Clase III.
Ensayo para, alterar la membrana AKT (células CHO-IR-AKT1-EGFP/GE Healthcare) Lavar células con solución amortiguadora de ensayo. Tratar con compuestos en solución amortiguadora de ensayo 1 h. Agregar 10 ng/mL de insulina. Fijar después de 10 min a temperatura ambiente y hacer en imagen.
Ensayo de transublcaclón Forkhead (células GFP Forkhead-Dlversa MDA MB468) Tratar células con compuesto en medio de crecimiento 1 h. Fijar y hacer en imagen.
Ensayo PI(3)P Clase III (células U20S EGFP-2XFYVE/GE Healthcare) Lavar células con solución amortiguadora de ensayo.
Tratar con compuestos en la solución amortiguadora de ensayo 1 h. Fijar y hacer en imagen.
Control para los 3 ensayos es Wortmanina lOuM: AKT es citoplásmico Forkhead es nuclear PI (3)P eliminado de endosomas Ensayo biomarcador: Estimulación del receptor de célula B de expresión CD69 o B7.2 (CD86) La sangre completa humana heparinizada se estimuló con 10 yg/mL de anti-IgD (Southern Biotech, #9030-01). 90 pL de la sangre estimulada luego se colocó en alícuota por pozo de una placa de 96 pozos y trató con 10 yL de varias concentraciones de compuesto de bloqueo (desde 10-0.0003 µ?) diluido en IMDM + FBS al 10% (Gibco) . Las muestras se incubaron juntas durante 4 h (para expresión CD69) hasta 6 h (para expresión B7.2) a 37 °C. La sangre tratada (50 yL) se transfirió a una placa de pozo profundo de 96 pozos (Nunc) para tinción de anticuerpo con 10 yL cada uno de CD45-PerCP (BD Biosciences, #347464), CD19-FITC (BD Biosciences, #340719), y CD69-PE (BD Biosciences, #341652). Los segundos 50 i de la sangre tratada se transfirió a una segunda placa de pozo profundo de 96 pozos para tinción de anticuerpo con 10 pL cada uno de CD19-FITC (BD Biosciences, #340719) y CD85-PeCy5 (BD Biosciences, #555666) . Todas las tinciones se realizaron durante 15-30 min en la oscuridad a ta. La sangre luego se lisó y fijó usando 450 de solución de lisis FACS (BD Biosciences, #349202) durante 15 min a ta. Las muestras luego se lavaron 2X en PBS + FBS al 2% antes del análisis FACS. Las muestras se separaron en ya sea células positivas dobles CD45/CD19 para tinción CD69, o células positivas CD19 para tinción CD86.
Contra selección Gamma: Estimulación de monoc tos humanos para expresión fosfo-AKT Una linea celular ' de monocito humana, THP-l, se mantuvo en RPMI + FBS al 10% (Gibco) . Un día antes de la estimulación, las células se contaron usando exclusión de azul de tripano en un hemocitómetro y suspendieron en una concentración de 1 x 106 células por mL de medio. 100 yL de células más medio (1 x 105 células) luego se colocó en alícuota por pozo de 4-96-pozo, platos de pozo profundo (Nunc) para probar ocho diferentes compuestos. Las células se reposaron durante la noche ¦ antes del tratamiento con varias concentraciones (desde 10-0.0003µ?) del compuesto de bloqueo. El compuesto' diluido en medio (12 yL) se agregó a las células durante 10 min a 37 °C. El MCP-1 humano (12 yL, R&D Diagnostics, #279-MC) se diluyó en medio y agregó a cada pozo en una concentración final de 50 ng/mL. La estimulación se prolongó durante 2 min a ta. La solución amortiguadora FACS Phosflow Lyse/Fix precalentada (1 mL de 37 °C) (BD Biosciences, #558049) se agregó a cada pozo. Las placas luego se incubaron a 37°C- durante unos 10-15 min adicionales. Las placas se giraron en 1500 rpm durante 10 min, el sobrenadante se aspiró completamente, y 1 mL de MEOH al 90% enfriado con hielo se agregó a cada pozo con agitación vigorosa. Las placas luego se incubaron ya sea durante la noche a -70°C o en hielo durante 30 min antes de la tinción del anticuerpo. Las placas se giraron y lavaron 2X en PBS + FBS al 2% (Gibco) . El lavado se aspiró y las células se suspendieron en solución amortiguadora restante. pAKT de conejo (50 µL, Señalización Celular, #4058L) en 1:100, se agregó a cada muestra durante 1 h a ta con agitación. Las células se lavaron y giraron en 1500 rpm durante 10 min. El sobrenadante se aspiró y las células se suspendieron en solución amortiguadora restante. El anticuerpo secundario, Alexa 647 anti-conejo de cabra (50 L, Invitrogen, #A21245) en 1:500, se agregó durante 30 min a ta con agitación. Las células luego se lavaron IX en solución amortiguadora y suspendieron en 150 yL de solución amortiguadora para análisis FACS. Las células necesitan dispersarse muy bien por pipeteo antes de correrlas en el citómetro de flujo. Las células se corrieron en un LSR II (Becton Dickinson) y separaron en dispersión lateral y delantera para determinar niveles de expresión de pAKT en la población de monocito.
Contra selección gamma: Estimulación de monocitos para expresión fosfo-AKT en médula ósea de ratón Los fémures de ratón se disecaron de cinco ratones BALB/c hembra (Charles . River Labs.) y recolectaron en RP I + medio FBS al 10% (Gibco) . La médula ósea de ratón se removió al cortar los extremos del fémur y al mojar con 1 mL de medio usando una jeringa de calibre 25. La médula ósea luego se dispersó en medio usando una aguja de calibre 21. El volumen del medio se incrementó hasta 20 mL y las células se contaron usando exclusión de azul de tripano en un hemocitómetro . La suspensión celular luego se incrementó hasta 7.5 x 106 células por 1 mL de medio y 100 \i~L (7.5 x 105 células) se puso en alícuota por pozo en platos de pozo profundo de 4-96 pozos (Nunc) para probar ocho diferentes compuestos. Las células se reposaron a 37 °C durante 2 h antes del tratamiento con varias concentraciones (desde 10-0.0003µ?) de compuesto de bloqueo. El compuesto diluido en el medio (12 µ?·) se agregó a las células de la médula ósea durante 10 min a 3 °C. El MCP-1 de ratón (12 L, R&D Diágnostics, #479-JE) se diluyó en medio y agregó a cada pozo en una concentración final de 50 ng/mL. La estimulación se prolonga durante 2 min a ta. 1 mL de solución amortiguadora FACS Phosflow Lyse/Fix pre-calentada a 37°C (BD Biosciences, #558049) se agregó a cada pozo. Las placas luego se incubaron a 37°C durante unos 10-15 min adicionales. Las placas se giraron en 1500 rpm durante 10 min. El sobrenadante se aspiró completamente y 1 mL de MEOH al 90% enfriado con hielo se agregó a cada pozo con agitación vigorosa. Las placas luego se incubaron ya sea durante la noche a -70°C o en hielo durante 30 min antes de la tinción del anticuerpo. Las placas se giraron y lavaron 2X en PBS + FBS al 2% (Gibco) . El lavado se aspiró y las células se suspendieron en solución amortiguadora restante. El bloqueo Fe (2 L, BD Pharmingen, #553140) luego se agregó por pozo durante 10 min a ta. Después del bloqueo, 50 µL de anticuerpos primarios diluidos en solución amortiguadora; CDllb-Alexa488 (BD Biosciences, #557672) en 1:50, CD64-PE (BD Biosciences, #558455) en 1:50, y pAKT de conejo (Cell Signaling, #4058L) en 1:100, se agregaron a cada muestra durante 1 h a ta con agitación. La solución amortiguadora de lavado se agregó a células y giró en 1500 rpm durante 10 min. El sobrenadante se aspiró y las células se suspendieron en solución amortiguadora restante. El anticuerpo secundario; Alexa 647 anti-conejo de cabra (50 µ?,, Invitrogen, #A21245) en 1:500, se agregó durante 30 min a ta con agitación. Las células luego se lavaron IX en solución amortiguadora y suspendieron en 100 µ?* de solución amortiguadora para análisis FACS. Las células se corrieron en un LSR II (Becton Dickinson) y seccionaron en células positivas dobles CDllb/CD64 para determinar los niveles de expresión de pAKT en la población de monocito.
Ensayo pAKT in vivo El vehículo y compuestos se administran p.o. (0.2 mL) al dar (Oral Gavage Needles Popper & Sons, New Hyde Park, NY) a ratones (3751 de línea transgénica, hembra, 10-12 semana Amgen Inc, Thousand Oaks, CA) 15 min antes de la inyección i.v (0.2. mLs) de FITC anti-IgM (50 ug/ratón) (Jackson Immuno Research, West Grove, PA) . Después de 45 min los ratones se sacrifican dentro de una cámara C02. La sangre se retira por medio de punción cardiaca (0.3 mL) (jeringas Ice de 25 g, Sherwood, St . Louis, MO) y transfiere en un vial cónico de 15 mL (Nalge/Nunc International, Dinamarca) . La sangre se fija inmediatamente con 6.0 · mL de solución amortiguadora BD Phosflow Lyse/Fix (BD Bioscience, San José, CA) , invierte 3X' s y colocó en baño de agua a 37°C. La mitad del bazo se remueve y transfiere a un tubo eppendorf que contiene 0.5 mL de PBS (Invitrogen Corp, Grand Island, NY) . El bazo se aplasta usando un molinillo de tejido (Pellet Pestle, Kimble/Kontes, Vineland, NJ) y fija inmediatamente con 6.0 mL de solución amortiguadora BD Phosflow Lyse/Fix, invierte 3X y coloca en baño de agua a 37°C. Una vez que los tejidos se han recolectado el ratón se disloca cervicalmente y es carcasa para eliminarse. Después de 15 min, los viales cónicos de 15 mL se remueven del baño de agua a 37 °C y colocan en hielo hasta que los tejidos además · se procesan. Los bazos aplastados se filtran a través de un colador de célula 70 µ?t? (BD Bioscience, Bedford, MA) en otro vial cónico de 15 mL y lavan con 9 mL de PBS. Los esplenocitos y sangre se giran 6 2, 000 rpms durante 10 min (frío) y la solución amortiguadora se aspira. Las células se volvieron a suspender en 2.0 mL de alcohol metílico al 90% frío (-20°C) (Mallinckrodt Chemicals, Phillipsburg, NJ) . MeOH se agrega lentamente mientras que el vial cónico se coloca en vórtice rápidamente. Los tejidos luego se almacenan a -20°C hasta que las células pueden teñirse para análisis FACS.
Inmunización TNP de dosis múltiple La sangre se recolectó por sangrados del ojo retro-orbital de ratones hembra BALB/c de 7-8 semanas de edad (Charles River Labs.) en el día 0 antes de la inmunización. La sangre se permitió coagular durante 30 min y giró a 10,000 rpm en tubos microcontenedores de · suero (Becton Dickinson) durante 10 min. Los sueros se recolectaron, colocaron en alícuotas en tubos Matrix ( atrix Tech. Corp.) y almacenaron a -70°C hasta que se realizó el ELISA. Los ratones se les dio oralmente el compuesto antes de la inmunización y en periodos de tiempo posteriores con base en la vida de la molécula. Los ratones luego se inmunizaron con ya sea 50 µg de TNP-LPS (Biosearch Tech., #T-5065), 50 µ? de TNP-Ficoll (Biosearch Tech., #F-1300), o 100 de TNP-KLH (Biosearch Tech., #T-5060) más alum al 1% (Brenntag, #3501) en PBS . La solución de TNP-KLH más alum se preparó al invertir suavemente la mezcla 3-5 veces cada 10 min durante 1 h antes de la inmunización. En el día 5, después del último tratamiento, los ratones se sacrificaron con C02 y punción cardiaca. La sangre se permitió coagular durante 30 min y giró a 10,000 rpm en tubos microcontenedores de suero durante 10 min. Los sueros se recolectaron, colocaron en alícuota en tubos Matrix, y almacenaron a -70°C hasta que se realizó el análisis adicional. Los niveles IgGl, IgG2a, IgG3 e IgM específicos de TNP en el suero luego se midieron por medio de ELISA. TNP-BSA (Biosearch Tech., #T-5050) se usó para capturar los anticuerpos específieos TNP . TNP-BSA (10 µg/mL) se usó para recubrir placas ELISA de 384 pozos (Corning Costar) durante la noche. Las placas luego se lavaron y bloquearon durante 1 h usando solución de Bloqueo ELISA BSA al 10% (KPL) . Después .del bloqueo, las placas ELISA se lavaron y muestras/estándares de suero se diluyeron en serie y permitieron para enlazar a las placas durante 1 h. Las placas se lavaron y los anticuerpos secundarios conjugados Ig-HRP (IgGl de anti-ratón de cabra, Southern Biotech #1070- 05, IgG2a anti-ratón de cabra, Southern Biotech #1080-05, IgM anti-ratón de cabra, Southern Biotech #1020-05, IgG3 antiratón de cabra, Southern Biotech #1100-05) se diluyeron en 1:5000 e incubaron en las placas durante 1 h. Se usó solución de peroxidasa de T B (SureBlue Reserve TMB de KPL) para visualizar los anticuerpos. Las placas se lavaron y las muestras se permitieron desarrollar en la solución TMB aproximadamente 5-20 min dependiendo del Ig analizado. La reacción se detuvo con ácido sulfúrico 2M y las placas se leyeron en un OD de 450 nm.
Los valores PI3k d Ki (µ?) son como siguen: Para el tratamiento de enfermedades mediadas por PI3K5, tales como artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, osteoartritis, artritis psoriática, psoriasis, enfermedades inflamatorias, y enfermedades autoinmunitarias , los compuestos de la. presente invención pueden administrarse oralmente, parentalmente, por roció por inhalación, rectalmente, o tópicamente en formulaciones de dosificación unitaria que contienen portadores, adyuvantes, y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales. El término parenteral como se usa en la presente incluye, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intrasternal, técnicas de infusión o intraperitonealmente .
El tratamiento de enfermedades y trastornos en la presente se pretende también para incluir la administración profiláctica de un compuesto de la invención, una sal farmacéutica del mismo, o una composición farmacéutica de cualquier sujeto (esto es, un animal, preferiblemente un mamífero, lo más preferiblemente un humano) considerado que necesita de tratamiento preventivo, tal como, por ejemplo, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, osteoartritis, artritis psoriática, psoriasis, enfermedades inflamatorias, y enfermedades autoinmunitarias y similares.
El régimen de dosificación para tratar enfermedades mediadas por PI3K5, cáncer, e/o hiperglicemia con los compuestos de esta invención y/o composiciones de esta invención se basa en una variedad de factores, incluyendo el tipo de enfermedad, la edad, peso, sexo, afección médica del paciente, la severidad de la afección, la ruta de administración, y el compuesto particular empleado. De esta manera, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede determinarse de forma rutinaria usando métodos estándares. Los niveles de dosificación del orden desde alrededor de 0.01 mg hasta 30 mg por kilogramo de peso corporal por dia, preferiblemente desde alrededor de 0.1 mg hasta 10 mg/kg, más preferiblemente desde alrededor de 0.25 mg hasta 1 mg/kg son útiles para todos los métodos de uso descritos en la presente.
Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención pueden procesarse de acuerdo con métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para administración a pacientes, incluyendo humanos y otros mamíferos .
Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en la forma de, por ejemplo, una cápsula, un comprimido, una suspensión, o líquido. La composición farmacéutica preferiblemente se hace en la forma de una dosificación unitaria . que contiene una cantidad dada del ingrediente activo. Por ejemplo, estas pueden contener una cantidad de ingrediente activo desde alrededor de 1 hasta 2000 mg, preferiblemente desde alrededor de 1 hasta 500 mg, más preferiblemente desde alrededor de 5 hasta 150 mg. Una dosis diaria adecuada para un humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo de la afección del paciente y otros factores, pero, una vez de nuevo, puede determinarse usando métodos de rutina.
El ingrediente activo también puede administrarse por inyección como una composición con portadores adecuados incluyendo solución salina, dextrosa, o agua. El régimen de dosificación parenteral diario será desde alrededor de 0.1 hasta alrededor de 30 mg/kg de peso corporal total, preferiblemente desde alrededor de 0.1 hasta alrededor de 10 mg/kg, y más preferiblemente desde alrededor de 0.25 mg hasta 1 mg/kg.
Las preparaciones inyectables, tales como suspensiones oleaginosas o ac. inyectables estériles, pueden formularse de acuerdo a lo conocido se usan agentes de suspensión y agentes de humectación o dispersión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un solvente o diluyente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1 , 3-butandiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse son agua, solución de Ringer, y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos, estériles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando puede emplearse, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables .
Los supositorios para administración rectal del fármaco pueden prepararse al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilen glicoles que son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.
Una dosis tópica adecuada de ingrediente activo de un compuesto de la invención es 0.1 mg hasta 150 mg administrada una hasta cuatro, preferiblemente una o dos veces al día. Para administración tópica, el ingrediente activo puede comprender desde 0.001% hasta 10% p/p, por ejemplo, desde 1% hasta 2% en peso de la formulación, aunque puede comprender tanto como 10% p/p, pero preferiblemente no más de 5% p/p, y más preferiblemente desde 0.1% hasta 1% de la formulación.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas adecuadas para penetración a través de la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, ungüentos, cremas, o pastas) y gotas adecuadas para administración al ojo, oído, o nariz.
Para administración, los compuestos de esta invención se combinan ordinariaménte con uno o más adyuvantes apropiados por la ruta indicada de administración. Los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácido alcanoico, ácido esteárico, talco, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sodio y sales de calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, acacia, gelatina, alginato de sodio, polivinil-pirrolidina , y/o alcohol de polivinilico, y comprimido o encapsulado para administración convencional. Alternativamente, los compuestos de esta invención pueden disolverse en solución salina, agua, polietilenglicol , propilenglicol , etanol, aceite de maíz, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, goma de tragacanto, y/o varias soluciones amortiguadoras. Otros adyuvantes y modos de administración son bien conocidos en la técnica farmacéutica. El portador o diluyente puede incluir material para retardar el tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica.
La composición farmacéutica puede hacerse en una forma sólida (incluyendo gránulos, polvos o supositorios) o en una forma líquida (por ejemplo, soluciones, suspensiones, o emulsiones) . Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservadores, estabilizadores, agentes humectantes, emulsificadores , soluciones amortiguadoras etc.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral pueden incluir cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos, y gránulos. En tales formas de dosificación sólida, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa, o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias adicionales diferentes de diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, comprimidos, y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes · amortiguantes . Los comprimidos y pildoras adicionalmente pueden prepararse 'con recubrimientos entéricos.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes, y elixires que contienen diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como agua. Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, saborizantes , y de perfume.
Los compuestos de la presente invención pueden poseer uno o más átomos de carbono asimétricos y de esta manera son capaces de existir en la forma de isómeros ópticos asi como en la forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos. Los isómeros ópticos pueden obtenerse por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo a procesos convencionales, por ejemplo, por formación de sales diaestereoisoméricas , por tratamiento con un ácido o base ópticamente activo. Los' ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico, y ácido canforsulfónico y luego separación de la mezcla de diaestereoisómeros por cristalización seguido por liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Un proceso diferente para separación de isómeros ópticos involucra el uso de una columna de cromatografía quiral óptimamente elegida para maximizar la separación de los enantiómeros . Todavía otro método disponible involucra síntesis de moléculas diaestereoisoméricas covalentes al hacer reaccionar compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en una forma activa o un isocianato ópticamente puro. Los diaestereoisómeros sintetizados pueden separarse por medios convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y luego hidrolizarse para suministrar el compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente activos de la invención pueden igualmente obtenerse al usar materiales de partida activos. Estos isómeros pueden estar en la forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal.
De la misma manera, los compuestos de esta invención pueden existir como isómeros, que son compuestos de la misma fórmula molecular pero en la cual los átomos, uno con respecto al otro, se configuran diferentemente. En particular, los sustituyentes alquileno de los compuestos de esta invención, normalmente y preferiblemente se configuran e insertan en las moléculas como se indica en las definiciones para cada uno de estos grupos, que se leen de izquierda a derecha. Sin embargo, en ciertos casos, alguien experimentado en la técnica apreciará que es posible preparar compuestos de esta invención en los cuales estos sustituyentes están inversos en orientación con relación a los otros átomos en la molécula. Esto es, el sustituyente a insertarse puede ser el mismo como aquel señalado arriba excepto que se inserta en la molécula en la orientación inversa. Alguien experimentado en la técnica apreciará que estas formas isoméricas de los compuestos de esta invención son para construirse como se abarca dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en la forma de sales derivadas de ácidos orgánicos o inorgánicos. Las sales incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanpropionato, dodecilsulfato, etansulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 2-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, mesilato, y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básicos pueden cuaternizarse con tales agentes como haluros de alquilo inferior, tales como cloruro, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y de butilo; sulfatos de dialquilo tipo sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristiló y estearilo, haluros de aralquilo tipo bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Agua o productos dispersables o solubles en aceite por ello se obtienen .
Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables incluyen tales ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, 'ácido sulfúrico y ácido fosfórico y tales ácidos orgánicos como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Otros ejemplos incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos , tales como sodio, potasio, calcio o magnesio o con bases orgánicas.
También abarcados en el alcance de la presente invención son ésteres farmacéuticamente aceptables de un ácido carboxílico o hidroxilo que contiene el grupo, incluyendo un éster metabólicamente voluble o una forma de profármaco de un compuesto de esta invención. Un éster metabólicamente voluble es uno que puede producir, por ejemplo, un incremento en niveles sanguíneos y prolongar la eficacia de la forma no esterificada correspondiente del compuesto. Una forma de profármaco es una que no está en una forma activa de la molécula ya que se administra pero que se vuelve terapéuticamente activa después de alguna actividad in vivo o biotransformación, tal como metabolismo, por ejemplo, desdoblamiento enzimatico o hidrolítico. Para una discusión general de profármacos que involucran ésteres ver Svensson y Tunek Drug Metabolism -Reviews 165 (1988) y Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985). Los ejemplos de un anión de carboxilato enmascarado incluyen una variedad de ésteres, tal como alquilo (por ejemplo, metilo, etilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo) , aralquilo (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo) , y alquilcarboniloxialquilo (por ejemplo, pivaloiloximetilo) . Las aminas se han enmascarado como derivados sustituidos de arilcarboniloximetilo que se desdoblan por esterasas in vivo que se liberan del fármaco libre y formaldehido (Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). También, los fármacos que contienen un grupo NH ácido, tal como imidazol, imida, indol y similares, se han enmascarado con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxi se han enmascarado como ésteres y éteres. EP 039,051 (Sloan y Little, 4/11/81) describe profármacos de ácido hidroxámico de base Mannich, su preparación y uso. Los ésteres de un compuesto de esta invención, pueden incluir, por ejemplo, los ésteres de metilo, etilo, propilo, y butilo, asi como otros ésteres adecuados formados entre una porción ácida y un hidroxilo que contiene la porción. Los ésteres metabólicamente volubles, pueden incluir, por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo, iso-propoximetilo, a-metoxietilo,. grupos tales como a- (alquiloxi (Ci-C4) ) etilo, por. ejemplo, metoxietilo, etoxietilo, propoxietilo, iso-propoxietilo, etc.; grupos 2-oxo-l,3-dioxolen-4-ilmetilo, tales como 5-metil-2-oxo-l , 3, dioxolen-4-ilmetilo, etc.; grupos alquiltiometilo C1-C3, por ejemplo, metiltiometilo, etiltiometilo, isopropiltiometilo, etc.; grupos aciloximetilo, por ejemplo, pivaloiloximetilo, -acetoximetilo, etc.; etoxicarbonil-l-metilo; o grupos metilo a-aciloxi-a-sustituido, por ejemplo a-acetoxietilo .
Además, los compuestos de la invención pueden existir como sólidos cristalinos que pueden cristalizarse de solventes comunes tales como etanol, N, N-dimetil-formamida, agua, o similares. De esta manera, las formas cristalinas de los compuestos de la invención pueden existir como polimorfos, solvatos e/o hidratos de los compuestos precursores o sus sales farmacéuticamente aceptables. Todas de tales formas de manera similar son para construirse ya que caen dentro del alcance de la invención.
Aunque los compuestos de la invención pueden administrarse como el agente farmacéutico activo único, también pueden usarse en combinación con uno o más compuestos de la invención u otros agentes. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones separadas que se dan al mismo tiempo o tiempo diferente, o los agente terapéuticos pueden darse como una composición sencilla.
Lo anterior es meramente ilustrativo de la invención y no se pretende limitar la invención para los compuestos descritos. Las variaciones y cambios que son obvios para alguien experimentado en la técnica se pretenden para estar dentro del alcance y' naturaleza de la invención que se definen en las reivindicaciones anexas.
De la descripción anterior, alguien experimentado en la técnica puede fácilmente establecer las características esenciales de esta invención, y sin alejarse del espíritu y alcance de la misma, pueden hacer varios cambios y modificaciones de la invención para adaptarse a varios usos y condiciones.

Claims (7)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la estructura: o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: X1 es C(R10) o N; X2 es C(R12) o N; X3 es C o N; X4 es C o N; X5 es C o N; X6 es C o N; en donde al menos dos de X3, X4, Xs y X6 son C; Y es N (R8) , O o S; Z es S, 0, o NR11; n es O, 1, 2 o 3; R1 es un anillo biciclico de 8, 9, 10 u 11 miembros o monociclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado, ligado a alqCi- , ligado a OalqCi-2, ligado a alqCi-20 o ligado a O de enlace directo que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, pero que contiene no más de un átomo O o S, sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alqCi-6, haloalqCi-4, ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Ra, -0C (=0) NRaRa, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra, -OalqC2-6NRaRa, -OalqC2-6ORa, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, ¦ -S (=0)2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Ra, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Ra, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=0)Ra, -N(Ra)C(=0)0Ra, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, -N ( Ra) S ( =0) 2NRaRa, -NRaalqC2.6NRaRa y -NRaalqC2-60Ra; en donde los átomos de carbono disponibles del anillo están adicionalmente sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo o tioxo; y en donde el anillo está adicionalmente sustituido por 0 o 1 anillo monociclico de 5 o 6 miembros saturado que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, O y S, pero que contiene no más de un átomo O o S, sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alqCi-6, haloalqCi_4 y ciano; o R1 es alqCi-4 sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados de ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=O)0R , -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC(=0)Ra, -OC (=0) NRaRa, -OC (=0)N (Ra) S (=0)2Ra, -OalqC2-6NRaRa, -OalqC2-6ORa, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Ra, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Ra, . -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N(Ra)C(=0)0Ra, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalqC2-6NRaR y -NRaalqC2-60Ra; R2 se selecciona de H, halo, alqCi-6, haloalqCi-4 , ciano, nitro, 0Ra, NRaRa, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Ra, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa; R3 se selecciona de H, halo, nitro, ciano, alqCi-4, OalqCi-4, OhaloalqCi-4 , NHalqCi-4, N ( alqCi-4 ) alqCi-4 , haloalqCi-4, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -OC (=0) Ra, -OC (=0) NRaRa, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra, -OalqC2-6NRaRa, -OalqC2-6ORa, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0)2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORa, ' -S(=O)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=0)Ra, -N(Ra)C(=0)ORa, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalqC2-6NRaRa y -NRaalqC2.60Ra; o R3 es anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, O y S, pero que contiene no más de un 0 o S, sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, alqCi_ , haloalqCi-3, -0alqCi_4, -NH2, -NHalqCi-4, -N (alqCi- ) alqCi_4; R4 es, independientemente, en cada caso, halo, nitro, ciano, alqCi-4, OalqCi-4, OhaloalqCi-4, NHalqCi-4, N(alqCi_ 4)alqCi-4 o haloalqCi-4 ; R5 es, independientemente, en cada caso, H, halo, alqCi-6, haloalqCi-4, o alqCi-6 sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, OH, OalqCi_4, alqCi_4, haloalqCi-3, OalqCi-4, NH2, NHalqCi_4, N (alqCi-4 ) alqCi-4; o ambos grupos R5 juntos forman un espiroalqC3-6 sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, OH, OalqCi-4, alqd-4, haloalqCi-3, OalqCi-4, NH2 , NHalqCi-4, N ( alqCi-4 ) alqCi- ; R6 es H, halo, NHR9 o OH; R7 se selecciona de H, halo, haloalqCi-4 , ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Ra, -0C (=0) NRaRa, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Ra, -OalqC2-6NRaRa, -OalqC2-6ORa, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Ra, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Ra, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRa, · -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N ( Ra) C (=0) 0Ra, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, -N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalqC2.6NRaRa, -NRaalqC2-6ORa y alqCi-6, en donde el alqCi-6 es sustituido por 0, 1 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, haloalqCi-4, ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC(=0)Ra, -0C(=0)NRaRa, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra, -OalqC2.6NRaRa, -OalqC2.6ORa, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0)2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Ra, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Ra, . -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0) 0Ra, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, · -N (Ra) S (=0) 2Ra, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalqC2-6NRaRa y -NRaalqC2_6ORa, y el alqCi-6 está adicionalmente sustituido por 0 o 1 anillo monociclico de 5, 6 o 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, pero que contiene no más de un 0 o S, en donde los átomos de carbono disponibles del anillo son sustituido por 0, 1 o 2 grupos oxo o tioxo, en donde el anillo es sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes .independientemente seleccionados de halo, nitro, ciano, alqCi-4, OalqCi-4, OhaloalqCi-4 , NHalqCi-4, N (alqCi-4) alqCi-4 y halóalqCi-4 ; o R7 y R8 juntos forman un puente -C=N- en donde el átomo de carbono está sustituido por H, halo, ciano, o un anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, I, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, pero que contiene no más de un O o S, en donde los átomos de carbono disponibles del anillo son sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo o tioxo, en donde el anillo es sustituido por 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de halo, alqCi-6, haloalqCi-4, ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Ra, -0C(=0)NRaRa, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Ra, -OalqC2-6NRaRa, -OalqC2-6ORa, -SR , -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0).2N (Ra) C (=0) Ra, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) ORa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0) 0Ra, -N ( Ra) C ( =0) NRaRa , -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalqC2-6NRaRa y -NRaalqC2_6ORa; o R7 y R9 juntos forman un puente -N=C- en donde el átomo de carbono está sustituido por H, halo, alqCi-6, haloalqCi-4, ciano, nitro, 0Ra, NRaRa, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa; R8 es H O alqCi-s; R9 es H, alqCi-6 o haloalqCi-4 ; R10 es H, halo, alqCi_3, haloalqCi-3 o ciano; Ru es H o alqCi-4; R12 es H o alqCi-4; Ra es independientemente, cada que se presenta, H o Rb; y Rb es independientemente, cada que se presenta, fenilo, bencilo o alqCi-6, el fenilo, bencilo y alqCi_6 siendo sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, alqCi-4, haloalqCi-3, -OalqCi-4, -NH2, -NHalqCi-4, -N (alqCi-4) alqCi-4.
2. El compuesto' de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto tiene la estructura general :
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto tiene la estructura general :
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es seleccionado de: 1-ciclopropil-N-metil-2- ( ( 1S ) -1- ( 9H-purin-6-ilamino) etil) -lH-benzimidazol-7-carboxamida, 2- ( ( IR) -1- ( ( 6-amino-5-ciano— -pirimidinil ) amino) etil ) -1-( 5-fluoro-3-piridinil ) -N-metil-lH-benzimidazol-7-carboxamida, 2- ( (1S) -1- ( ( 6-amino-5-ciano-4-pirimidinil ) amino) etil) -1-( 5-fluoro-3-piridinil ) -N-metil-lH-benzimidazol-7-carboxamida , 2-((lR)-l-(( 6-amino-5-ciano-4 -pirimidinil ) amino) etil) -1-( 5-fluoro-3-piridinil ) -N-metil-lH-benzimidazol-7-carboxamida, 2- ( (lR)-l-( ( 6-amino-5-ciano-4 -pirimidini1 ) amino) etil ) -1-( 5-fluoro-3-piridinil ) -lH-benzimidazol-7-carbonitrilo, 2- ( (1S) -1- ( ( 6-amino-5-ciano-4 -pirimidini1 ) amino) etil) -1-( 5-fluoro-3-piridinil ) -lH-benz.imidazol-7-carbonitrilo, 2- ( (IR) -1- ( ( 6-amino-5-ciano—4-pirimidinil) amino) etil) -1-(5-fluoro-3-piridinil) -lH-benzimidazol-7-carbonitrilo, 2- ( (1S) -1- ( (6-amirio-5- (4- (metilsulfonil ) fenil) -4- pirimidinil) amino) etil) -1-ciclopropil-N-metil-lH-benzimidazol-7-carboxamida, 2- ( (1S) -1- ( (6-amino-5- (metilsulfonil) -4-pirimidinil) amino) etil) -1-ciclopropil-N-metil-lH-benzimidazol-7-carboxamida, 2- ( (1S) -1- ( (6-amino-5^ (trifluorometil ) -4-pirimidinil) amino) etil) -1-ciclopropil-N-metil-lH-benzimidazol-7-carboxamida , 2- ( (1S) -1- ( (6-amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -1-( 5-fluoro-3-piridinil) -N-metil-lH-benzimidazol-7-carboxamida, 2-( (1S) -1- ( ( 6-amino-5-ciano- -pirimidinil) amino) etil) -1-( 5-fluoro-3-piridinil) -lH-benzimidazol-7-carbonitrilo, 2- ( (lS)-l-( ( 6-amino-5-ciano-4 -pirimidinil ) amino) etil ) -1-ciclopropil-N-metil-lH-benzimidazol-7-carboxamida, 2- ( (1S) -1- ( ( 6-amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -3- ( 5-fluoro-3-piridinil ) -N-metilimidazo [ 1 , 2-a] piridin-5-carboxamida, 2- ( (1S) -1- ( (6-amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -N, l-diciclopropil-lH-benzimidazol-7-carboxamida, 2-((lS)-l-(( 6-amino-5-ciano-4 -pirimidinil ) amino) etil) -N-ciclopentil-l-ciclopropil-lH-benzimidazol-7-carboxamida, 2- ( (1S) -1- ( (6-amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -N-ciclopropil-3-fenilimidazo [1, 2-a] piridin-5-carboxamida, 2-( (lS)-l-( ( 6-amino-5-ciano-4 -pirimidini1 ) amino) etil) -N-metil-3-fenilimidazo [1, 2-a ] piridin-5-carboxamida , 2-((lS)-l-(( 6-amino-5-ciano-4-pirimidinil ) amino) etil ) -N-tert-butil-l-ciclopropil-lH-benzimidazol-7-carboxamida, 2- ((lS)-l-(( 6-amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) propil) -l-ciclopropil-N-metil-lH-benzimidazol-7-carboxamida, 3- (2- ( (IR) -1- ( (6-amino-5-ciano-4-pirimidinil ) amino) etil ) -6-fluoro-lH-benzimidazol-l-il ) -N-metilbenzamida, 3- (2- ( (1S) -1- ( (6-amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -6-fluoro-lH-benzimidazol-l-il) -N-metilbenzamida, 3- (2- ( (IR) -1- ( ( 6-amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil).-6-fluoro-lH-benzimidazol-l-il) -N-metilbenzamida, 3- (2- ( (1S) -1- ( (6-amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -6-fluoro-lH-benzimidazol-l-il) -N-metilbenzamida, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (1- (2 , 3 ' -bipiridin-5 ' -il ) -6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il ) etil ) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (1- (2-piridinil ) -lH-imidazo [ , 5-b] piridin-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4 -amino- 6- ( ( (1S) -1- (1- (2-piridinil) -lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4 -amino- 6- ( ( (IR) -1- (1- (2-piridinil) -lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (1- (3, 5-difluorofenil ) -1H-imidazo [4, 5-b] piridin-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, -amino- 6- (((lS)-l-(l-(3, 5-difluorofenil) -1H-imidazo [4,5-b]piridin-2-il)etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (1- (3·, 5-difluorofenil ) -1H-imidazo [4, 5-c] piridin-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo , 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (3, 5-difluorofenil) -1H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il)etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (1- (3, 5-difluorofenil ) -4, 6-difluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- ( 1- ( 3 , 5-difluorofenil ) -4 -fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (1- (3, 5-difluorofenil ) -6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-p.irimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- ( 1- ( 3 , 5-difluorofenil ) -6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil).amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- ( 1- ( 3 , 5-difluorofenil ) -7-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (1- (3, 5-difluorofenil) -7-fluoro-lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (1- ( 3-cianofenil ) -6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1- ( 3-cianofenil ) -6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (1- ( 3-cianofenil ) -6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (1- ( 5-bromo-3-piridinil ) -6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( ( 1S) -1- ( 1- ( 5-bromo-3-piridinil ) -6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4 -amino-6- ( ( ( IR) -1- ( l-ciclopropil-7- (metilsulfonil ) -1H-benzimidazol-2-il ) etil ) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (l-ciclopropil-7- (metilsulfonil ) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (l-ciclopropil-7- (metilsulfonil ) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (3- (3, 5-difluorofenil ) -3H-imidazo [4, 5-b] piridin-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (4, 6-difluoro-1- (3-piridinil) -1H-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( ( 1S ) -1- ( 4 , 6-difluoro-1- ( 3-piridinil ) -1H-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- ( , 6-difluoro-1- ( 3-piridinil ) -1H-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- ( -fluoro-1- ( 5-fluoro-3-piridinil ) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- ( 4 -fluoro-1- ( 5-fluoro-3-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- ( 5-fluoro-1- (2-piridinil) -1H-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- ( 5-fluoro-1- (3- (metilsulfañil ) fenil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (5-fluoro-l- (3- (metilsulfanil) fenil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino)—5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (5-fluoro-l- (3- (metilsulfonil ) fenil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- ( 5-fluoro-1- ( 5-fluoro-3-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (5-fluoro-l- (5-fluoro-3-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (5-fluoro-l- ( 5-fluoro-3-piridinil ) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- ( 6-cloro-l- (3, 5-difluorofenil) -1H-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- ( 6-cloro-l- (3, 5-difluorofenil ) -1H-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- ( 6-fluoro-1- (2- (metilsulfonil ) fenil ) -lH-benzimidazol-2-?G) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- ( 6-fluoro-1- (2- (metilsulfonil ) fenil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- ( 6-fluoro-1- (2- (metilsulfonil ) fenil ) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- ( 6-fluoro-1- ( 3- ( 2-piridinil ) fenil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -?- ( 6-fluoro-1- (3- (metilsulfonil) fenil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- ( 6-fluoro-1- (3- (metilsulfonil ) fenil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- ( 6-fluoro-1- ( 3-fluorofenil ) -1H-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- ( 6-fluoro-1- ( 3-piridinil ) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( ( 1S ) -1- ( 6-fluoro-1- ( 3-piridinil ) -1H-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -Í- ( 6-fluoro-1- (3-piridinil ) -1H-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (6-fluoro-l- (4-fluorofenil) -1H-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- ( 6-fluoro-1- ( 4-fluorofenil ) -1H-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (6-fluoro-1- ( 5-fluoro-3-piridinil ) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (6-fluoro-l- ( 5-fluoro-3-piridinil ) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- ( 6-fluoro-1- ( 6-fluoro-2-piridinil ) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo , 4-amino-6- ( ( (lS)-l'-(6-fluoro-l-(6-fluoro-2-piridinil)-lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (6-fluoro-1- ( 6-fluoro-2-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) arnino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (IR) -1- (7-bromo-l- ( 5-fluoro-3-piridinil ) -1H benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( { (1S) -1- (7-bromo-l- (5-fluoro-3-piridinil ) -1H benzimidazol-2-il ) etil ) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-araino-6- ( ( ( 1S ) -1- ( 1- ( 2 , 3 ' -bipiridin-5 ' -il ) -6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il ) etil ) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1- ( 2-piridinil ) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2-il) etil) amino) -5-piriraidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (3, 5-difluorobencil ) -7-(metilsulfonil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( ( 1S ) -1- ( 1- ( 3 , 5-difluorofenil ) -4 , 6-difluoro-lH-benziraidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- ( 1- ( 3 , 5-difluorofenil ) -4 -fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4 -amino- 6- ( ( (1S) -1- (1- (3, 5-difluorofenil) -4-fluoro-1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino- 6- ( ( (1S) -1- (1- (3, 5-difluorofenil) -6-fluoro- 1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino- 6- ( ( (1S) -1- (1- (3, 5-difluorofenil) -7-fluoro-¦1H-benzimidazol-2- il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-¦6- ( ( (1S) -1- (1- (3-cianofenil) -6-fIuoro-1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino- 6- ( ( (1S) -1- (1- (4-fluorobencil) -4- (metilsulfonil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (4-fluorobencil) -7-(metilsulfonil ) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- ( 1- (4-fluorobencil) -7-(metilsulfonil ) -lH-benzimidazol-2-il ) propil) amino) -5-pirimicincarbonitrilo, -amino- 6- ( ( (1S) -1- ( 1- ( 4 -fluorobencil) -7-( trifluorometil ) -lH-benzimidazol-2-il ) propil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4 -amino- 6- (((lS)-l-(l- (ciclopropilmetil ) -5-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- (((lS)-l-(l- (ciclopropilmetil ) -5-fluoro-lH- benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (ciclopropilmetil) -6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il ) etil )-amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (ciclopropilmetil) -7- (metilsulfonil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (ciclopropilmetil) -7- (metilsulfonil) -lH-benzimidazol-2-il ) propil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (1- (ciclopropilmetil) -7- (trifluorometil ) -lH-benzimidazol-2-il ) propil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (l-ciclopentil-4- (metilsulfonil ) -1H-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- ( l-ciclopropil-5-fluoro-lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- ( l-ciclopropil-5-fluoro-lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4 -amino- 6- ( ( ( 1S) -1- ( l-ciclopropil-6-fluoro-lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, -amino-6- ( ( ( 1S) -1- ( l-ciclopropil-7- (metilsulfonil ) -1H-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1— ( l-ciclopropil-7-fluoro-lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, -amino- 6- ( ( (1S) -1- (3- (2-piridinil) imidazo [1, 2-a] pirazin-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (3- (2-piridinil) imidazo [1, 2-a] pirimidin-2-il ) etil ) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4 -amino- 6- ( ( (1S) -1- (3- (2-piridinil) imidazo [1, 2-b] piridazin-2-il ) etil ) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (3- (3, 5-difluorofenil ) -3H-imidazo [4, 5-b]piridin-2-il) etil ) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (3- (3, 5-difluorofenil) -6-fluoroimidazo [1, 2-a] piridin-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (3- ( 3-cloro-5-fluorofenil ) -6-fluoroimidazo [1, 2-a] piridin-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4 -amino- 6- ( ( ( 1S ) -1- ( 3- ( 4-clorofenil ) -6-fluoroimidazo [1, 2-a] piridin-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (3- ( 4-clorofenil) imidazo [1, 2-a]piridin-2-il)etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- ( 4 , 6-difluoro-1- ( 3-piridinil) -1H-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (4-fluoro-1- (5-fluoro-3-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (5- ( ( 4-metil-l-piperazinil ) carbonil) -3-fenilimidazo [l,2-a]piridin-2-il)etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( ( 1S ) -1- ( 5 , 6-difluoro-1- ( 5-fluoro-3-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( ( 1S ) -1- ( 5-fluoro-1- ( 3- (metilsulfanil ) fenil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- ( 5-fluoro-1- ( 3- (metilsulfonil) fenil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (5-fluoro-l- (3- (metilsulfonil ) fenil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4 -amino-6- ( ( (lS)-l-(5-fluoro-l-(5-fluoro-3-piridinil)-lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- ( 5-fluoro-l-fenil-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- ( 6-cloro-l- (3, 5-difluorofenil ) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( ( 1S ) -1- ( 6-fl.uoro-1- (2- (metilsulfonil ) fenil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (6-fluoro-l- (2- (metilsulfonil ) fenil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( ( 1S ) -1- ( 6-fluoro-1- ( 3- ( 2-piridinil ) fenil ) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- ( 6-fLuoro-l- ( 3- ( 2-piridinil ) fenil ) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- ( 6-fluoro-1- (3- (metilsulfonil ) fenil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( ( 1S ) -1- ( 6-fluoro-1- ( 3-fluorofenil ) -1H-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- ( 6-fluoro-1- (3-fluorofenil ) -1H-benzimidazol-2-il ) etil ) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- ( 6-fluoro-1- (3-piridinil) -1H-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( ( 1S ) -1- ( 6-fluoro-l- ( 3-piridinil ) -1H-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarboxamida, 4-amino-6- ( ( ( 1S ) -1- ( 6-fluoro-1- ( 4-fluorofenil ) -1H-benzimidazol-2-il ) etil).amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( ( 1S ) -1- ( 6-fluoro-1- ( 5-fluoro-3-piridinil ) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( ( 1S) -1- ( ß-fluoro-1- (5-fluoro-3-piridinil) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarboxamida, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (6-fluoro-l- ( 6-fluoro-2-piridinil ) -lH-benzimidazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- ( 6-fluoro-l-fenil-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( ( 1S ) -1- ( 6-fluoro-3- (2-(metilsulfonil ) fenil ) imidazo [l,2-a]piridin-2-il)etil) mino) - 5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- ( 6-fluoro-3- (2-(metilsulfonil) fenil) imidazo [1, 2-a] piridin-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( ( 1S) -1- ( 6-fluoro-3- (2- (metilsulfonil) fenil) imidazo [l,2-a]piridin-2-il)etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, -amino- 6- ( ( (lS)-l-(6-fluoro-3-(2-piridinil) imidazo [1,2-a] piridin-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- ( 6-fluoro-3- ( 3- (metilsulfonil ) fenil) imidazo [1, 2-a] piridin-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4 -amino-6- ( ( (1S) -1- (6-fluoro-3- ( 3-piridinil ) imidazo [1,2-a]piridin-2-il)etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- ( 6-fluoro-3- (4-fluorofenil) imidazo [1, 2-a] piridin-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (6-fluoro-3- (5-fluoro-3-piridinil) imidazo [1, 2-a] piridin-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- ( 6-fluoro-3-fenilimidazo [1, 2-a] piridin-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (7- (metilsulfonil) -lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- (7-bromo-l- (5-fluoro-3-piridinil ) -1H-benzimídazol-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( (1S) -1- ( 7-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( ( ( 8-cloro-3-fenilimidazo [ 1 , 2-a] piridin-2-il) metil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, 4-amino-6- ( (1- (3- (3, 5-di'fluorofenil) -1-benzotiofen-2-il) etil) amino) -5-pirimidincarboni.trilo, 4-amino-6- ( (1- ( 3-fenil-l-benzotiofen-2-il ) etil) amino) -5-pirimidincarbonitrilo, · 2- ( (1S) -1- ( ( 6-amino-5-ciano-4-pirimidinil ) amino) etil) -3-(5-fluoro-3-piridinil) imidazo [ 1 , 2-a] piridin-5-carboxilato de metilo, 2- ( (1S) -1- ( (6-amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -3- ( 3-piridinil ) imidazo [ 1 , 2-a] piridin-5-carboxilato de metilo, 2- ( (1S) -1- ( ( 6-amino-5-ciano-4-pirimidinil ) amino) etil) -3-fenilimidazo [1, 2-a] piridin-5-carboxilato de metilo, N- ( (IR) -1- (6-cloro-l- (3, 5-di.fluorofenil ) -1H-benzimidazol-2-il) etil) -9H-purin-6-amina, N- ( (IR) -1- (6-cloro-l- (3, 5-difluorofenil ) -1H-benzimidazol-2-il ) etil) -9H-purin-6-amina, N- ( (IR) -1- (6-fluoro-l- ( 3-fluorofenil ) -lH-benzimidazol-2-il) etil) -9H-purin-6-amina, N- ( (IR) -1- (6-fluoro-l- ( 3-fluorofenil ) -lH-benzimidazol-2-il) etil) -9H-purin-6-amina,¦ N- ( (IR) -1- (6-fluoro-l- ( 5-fluoro-3-piridinil ) -1H-benzimidazol-2-il) etil) -9H-purin-6-amina, N- ( (IR) -1- (6-fluoro-l- ( 5-fluoro-3-piridinil ) -1H-benzimidazol-2-il ) etil ).-9H-purin-6-amina, N- ( (1S) -1- (1- (ciclopropilmetil) -7- (trifluorometil) -1H-benzimidazol-2-il ) propil) -9H-purin-6-amina, N- ( (1S) -1- (6-cl.oro-l- (3, 5-difluorofenil ) -1H-benzimidazol-2-il ) etil) -9H-purin-6-amina, N- ( (1S) -1- (6-fluoro-1- ( 3-fluorofenil ) -lH-benzimidazol-2-il) etil) -9H-purin-6-amina, ' N- ( (1S) -1- (6-fluoro-l- ( 5-fluoro-3-piridinil ) -1H-benzimidazol-2-il) etil) -9H-purin-6-amina, N- ( (1S) -1- (7-fluoro-lH-benzimidazol-2-il) etil) -9H-purin-6-amina, N- (5- (2- ( (IR) -1- ( (6-amino-5-ciano-4-pirimidinil ) amino) etil) -6-fluoro-lH-benzimidazol-l-il) -3-piridinil) metansulfonamida, N- (5- (2- ( (1S) -1- ( (6-amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -6-fluoro-lH-benzimidazol-l-il ) -3-piridinil) metansulfonamida', N- (5- (2- ( (IR) -1- ( (6-amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -6-fluoro-lH-benzimidazol-l-il) -3-piridinil)metansulfonamida, y N- (5- (2- ( (1S) -1- ( (6-amino-5-ciano-4-pirimidinil) amino) etil) -6-fluoro-lH-benzimidazol-l-il ) -3-piridinil) metansulfonamida, y cualquiera de las sales farmacéuticamente aceptable de los mismos.
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para tratar artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, osteoartritis , artritis psoriática, psoriasis, enfermedades inflamatorias, y enfermedades autoinmunitarias, trastornos inflamatorios del intestino, trastornos inflamatorios del ojo, trastornos de la vejiga inestables o inflamatorios, dolencias de la piel con componentes inflamatorios, afecciones inflamatorias crónicas, enfermedades autoinmunitarias, lupus eritematoso sistémico (SLE), miastenia gravis, artritis reumatoide, encefalomielitis diseminada aguda, púrpura trombocitopénica idiopática, esclerosis múltiple, síndrome de Sjoegren y anemia hemolítica autoinmunitaria, afecciones alérgicas e hipersensibilidad, caracterizado porque comprende la etapa de administrar el compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para tratar cánceres, que están mediados por, dependen de o asociados con actividad ????d, caracterizado porque comprende la etapa de adminsitrar el compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
7. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
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