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JP2013540099A - 複素環化合物およびその使用 - Google Patents

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JP2013540099A
JP2013540099A JP2013502882A JP2013502882A JP2013540099A JP 2013540099 A JP2013540099 A JP 2013540099A JP 2013502882 A JP2013502882 A JP 2013502882A JP 2013502882 A JP2013502882 A JP 2013502882A JP 2013540099 A JP2013540099 A JP 2013540099A
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クツシング，テイモシー・デイー
デユケツト，ジエイソン・エイ
ホー，シヤオ
ローマン，ジユリア・ウインスロウ
シン，ヨンスク
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アムジエン・インコーポレーテツド
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Abstract

一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、変形性関節症、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性のまたは不安定な膀胱障害、乾癬、炎症性成分による皮膚疾患、慢性炎症状態、例えば、限定はされないが、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫性溶血性貧血等の自己免疫疾患、あらゆる形態の過敏症を含むアレルギー状態の治療のための置換された二環式ヘテロアリールおよびそれらを含有する組成物。また、本発明により、ｐ１１０δ活性に仲介される、依存する、または関係があるがん、例えば、限定はされないが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）等の白血病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、および乳がん等の固形腫瘍を治療する方法が可能となる。
【選択図】 なし

Description

本出願は２０１０年４月２日に出願された米国仮特許出願第６１／３２０，３７８号の利益を主張し、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、一般にホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素に関し、より具体的にはＰＩ３Ｋ活性の選択的阻害剤およびそのような物質を使用する方法に関する。
３’−リン酸化ホスホイノシチドを介した細胞シグナル伝達は種々の細胞プロセス、例えば、悪性転換、増殖因子シグナル伝達、炎症、および免疫に関係していると見なされている（概説についてはRameh et al., J. Biol Chem, 274:8347-8350 (1999)を参照）。これらのリン酸化シグナル伝達産物の生成に関与する酵素、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ；ＰＩ３Ｋ）は、当初は、ウイルス性の腫瘍性タンパク質並びにイノシトール環の３′−ヒドロキシルでホスファチジルイノシトール（ＰＩ）およびそのリン酸化誘導体をリン酸化する増殖因子受容体チロシンキナーゼに関連する活性として最初に同定された(Panayotou et al., Trends Cell Biol 2:358-60 (1992))。
ＰＩ３−キナーゼ活性化の一次生成物であるホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）のレベルは、細胞を種々の刺激で処理した際に上昇する。これには大部分の増殖因子並びに多くの炎症性刺激、ホルモン、神経伝達物質および抗原に対する受容体を介したシグナル伝達が含まれることから、ＰＩ３Ｋの活性化は、最も優勢ではないにせよ、哺乳類細胞表面受容体の活性化に関連するシグナル伝達の一つの事象を表わすものである（Cantley, Science 296:1655-1657 (2002); Vanhaesebroeck et al. Annu.Rev.Biochem, 70: 535-602 (2001)）。従って、ＰＩ３−キナーゼ活性化は、細胞成長、遊走、分化、およびアポトーシスを含む、広範囲の細胞応答に関わっている（Parker et al., Current Biology, 5:577-99 (1995); Yao et al., Science, 267:2003-05 (1995)）。ＰＩ３−キナーゼ活性化後に生成されるリン酸化脂質の下流標的については十分に特徴付けされていないが、プレクストリン相同（ＰＨ）ドメイン含有およびＦＹＶＥフィンガードメイン含有タンパク質が、種々のホスファチジルイノシトール脂質に結合すると活性化されることが知られている（Sternmark et al., J Cell Sci, 112:4175-83 (1999); .Lemmon et al., Trends Cell Biol, 7:237-42 (1997)）。ＰＨドメイン含有ＰＩ３Ｋエフェクターの２つの群が、免疫細胞シグナル伝達、チロシンキナーゼＴＥＣファミリーのメンバーおよびＡＧＣファミリーのセリン／トレオニンキナーゼとの関連で研究されている。ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３に対して明らかな選択性を有するＰＨドメインを含むＴｅｃファミリーのメンバーには、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、ＩｔｋおよびＥｔｋが含まれる。ＰＨのＰＩＰ３への結合は、Ｔｅｃファミリーメンバーのチロシンキナーゼ活性に必須である（Schaeffer and Schwartzberg, Curr.Opin.Immunol. 12: 282-288 (2000))。ＰＩ３Ｋによって制御されるＡＧＣファミリーメンバーには、ホスホイノシチド依存性キナーゼ（ＰＤＫ１）、ＡＫＴ（ＰＫＢとも称される）並びにプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＳ６キナーゼのある種のアイソフォームが含まれる。ＡＫＴには３種類のアイソフォームが存在し、ＡＫＴの活性化はＰＩ３Ｋ依存性の増殖および生存シグナルに強く関係している。ＡＫＴの活性化はＰＤＫ１によるリン酸化に依存しており、そのＰＤＫ１も、ＡＫＴと相互作用する膜にそれを動員するための３−ホスホイノシチド選択的ＰＨドメインを有している。他の重要なＰＤＫ１基質は、ＰＫＣおよびＳ６キナーゼである（Deane and Fruman, Annu.Rev.Immunol. 22_563-598 (2004)）。ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）のいくつかのアイソフォームはＰＩＰ３によって直接活性化される（Burgering et al., Nature, 376:599-602 (1995)）。
現在、ＰＩ３−キナーゼ酵素ファミリーは、それらの基質特異性に基づいて３種類に分類されている。クラスＩ ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール−４−リン酸、およびホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸（ＰＩＰ２）をリン酸化して、ホスファチジルイノシトール−３−リン酸（ＰＩＰ）、ホスファチジルイノシトール−３，４−二リン酸、およびホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸をそれぞれ生成することができる。クラスＩＩ ＰＩ３ＫはＰＩおよびホスファチジルイノシトール−４−リン酸をリン酸化できるが、一方、クラスＩＩＩ ＰＩ３ＫはＰＩのみをリン酸化できる。
ＰＩ３−キナーゼの最初の精製および分子クローニングにより、ＰＩ３−キナーゼはｐ８５およびｐ１１０サブユニットから成るヘテロ二量体であることが明らかにされた（Otsu et al., Cell, 65:91-104 (1991); Hiles et al., Cell, 70:419-29 (1992)）。それ以来、ＰＩ３Ｋα、β、δ、およびγと名付けられ、それぞれ異なる１１０ｋＤａの触媒サブユニットおよび調節サブユニットから成る、４つの異なるクラスＩ ＰＩ３Ｋが同定されている。より具体的には、触媒サブユニットのうちの３つ、すなわち、ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δは、それぞれ同じ調節サブユニットのｐ８５と相互作用するが、一方、ｐ１１０γは別の調節サブユニットのｐ１０１と相互作用する。以下で説明するように、ヒトの細胞および組織におけるこれらＰＩ３Ｋのそれぞれの発現パターンも異なっている。ＰＩ３-キナーゼの細胞機能全般に関する情報が最近豊富に蓄積されているが、個々のアイソフォームが担う役割は十分に理解されていない。
ウシｐ１１０αのクローニングについての報告がなされている。このタンパク質は、液胞タンパク質プロセシングに関わるタンパク質である酵母タンパク質Ｖｐｓ３４ｐに関係していることが確認されている。組換えｐ１１０α産物はｐ８５αと会合し、トランスフェクトＣＯＳ−１細胞においてＰＩ３Ｋ活性を生み出すことも示された。Hiles et al., Cell, 70, 419-29 (1992)参照。
ｐ１１０βと称される、第二のヒトｐ１１０アイソフォームのクローニングについて、Hu et al., Mol Cell Biol, 13:7677-88 (1993)で記述されている。ｐ１１０β ｍＲＮＡが、多くのヒトおよびマウス組織、並びにヒト臍帯静脈内皮細胞、Ｊｕｒｋａｔヒト白血病Ｔ細胞、２９３ヒト胚腎臓細胞、マウス３Ｔ３線維芽細胞、ＨｅＬａ細胞、およびＮＢＴ２ラット膀胱癌細胞において見出されているため、このアイソフォームは細胞中のｐ８５に会合し、広範囲に発現していると言われている。そのような広範な発現は、このアイソフォームがシグナル経路において幅広く重要であることを示している。
ＰＩ３−キナーゼのｐ１１０δアイソフォームの同定については、Chantry et al., J Biol Chem, 272:19236-41 (1997)で記述されている。ヒトｐ１１０δアイソフォームが組織限定的に発現することが認められた。ヒトｐ１１０δアイソフォームはリンパ球およびリンパ組織において高レベルで発現しており、免疫系におけるＰＩ３-キナーゼ介在性シグナル伝達で重要な役割を担っていることが示されている(Al-Alwan etl al. JI 178: 2328-2335 (2007); Okkenhaug et al JI, 177: 5122-5128 (2006); Lee et al. PNAS, 103: 1289-1294 (2006))。Ｐ１１０δは乳腺細胞、メラニン形成細胞および内皮細胞においてもより低いレベルで発現しており(Vogt et al. Virology, 344: 131-138 (2006)、乳がん細胞に選択的遊走能を付与するのに関わる(Sawyer et al. Cancer Res. 63:1667-1675 (2003))ことが示されている。Ｐ１１０δアイソフォームに関する詳細は、米国特許第５，８５８，７５３号；同第５，８２２，９１０号；および同第５，９８５，５８９号にも見出すことができる。Vanhaesebroeck et al., Proc Nat. Acad Sci USA, 94:4330-5 (1997)、および国際公開第９７／４６６８８号も参照されたい。
ＰＩ３Ｋα、β、およびδサブタイプのそれぞれにおいて、ｐ８５サブユニットは、そのＳＨ２ドメインと標的タンパク質におけるリン酸化チロシン残基（適切な配列構成で存在する）との相互作用により、ＰＩ３−キナーゼを原形質膜に局在させるように作用する(Rameh et al., Cell, 83:821-30 (1995))。３つの遺伝子にコードされた、ｐ８５の５つのアイソフォームが同定されている（ｐ８５α、ｐ８５β、ｐ５５γ、ｐ５５αおよびｐ５０α）。Ｐｉｋ３ｒ１遺伝子の選択的転写は、ｐ８５α、ｐ５５αおよびｐ５０αタンパク質をコードしている(Deane and Fruman, Annu.Rev.Immunol. 22: 563-598 (2004))。ｐ８５αは広範に発現しているが、一方、ｐ８５βは主に脳およびリンパ組織で見出される(Volinia et al., Oncogene, 7:789-93 (1992))。ＰＩ３−キナーゼｐ１１０α、β、またはδ触媒サブユニットへのｐ８５サブユニットの会合は、これら酵素の触媒活性および安定性に必要であるように思われる。さらに、Ｒａｓタンパク質の結合も、ＰＩ３−キナーゼ活性を上方制御する。
ｐ１１０γのクローニングによって、ＰＩ３Ｋファミリーの酵素内にさらなる複雑性が見出された(Stoyanov et al., Science, 269:690-93 (1995))。ｐ１１０γアイソフォームはｐ１１０αおよびｐ１１０βに密接な関連性があるが（触媒ドメインで４５〜４８％の相同性）、説明したように、標的サブユニットとしてｐ８５を使用しない。代わりに、ｐ１１０γはヘテロ三量体Ｇタンパク質のβγサブユニットにも結合するｐ１０１調節サブユニットに結合する。ＰＩ３Ｋγに対するｐ１０１調節サブユニットは、最初はブタでクローン化され、続いてヒトのオルソログが同定された(Krugmann et al., J Biol Chem, 274:17152-8 (1999))。ｐ１０１のＮ末端領域とｐ１１０γのＮ末端領域間の相互作用は、Ｇβγを介してＰＩ３Ｋγを活性化することが知られている。最近、ｐ１１０γと結合する、ｐ１０１の相同体、ｐ８４またはｐ８７ＰＩＫＡＰ（８７ｋＤａのＰＩ３Ｋγアダプター・タンパク質）が同定されている(Voigt et al. JBC, 281: 9977-9986 (2006), Suire et al. Curr.Biol. 15: 566-570 (2005))。ｐ８７ＰＩＫＡＰはｐ１１０γおよびＧβγに結合する領域においてｐ１０１と相同であり、Ｇタンパク質共役受容体の下流のｐ１１０γの活性化も仲介する。ｐ１０１とは異なり、ｐ８７ＰＩＫＡＰは心臓において高発現しており、ＰＩ３Ｋγの心臓機能に極めて重要である可能性がある。
構成的活性型ＰＩ３Ｋポリペプチドについては、国際公開第９６／２５４８８号に記載されている。この出願公開は、ＳＨ２間（ｉＳＨ２）領域として知られるｐ８５の１０２残基の断片がマウスｐ１１０のＮ末端にリンカー領域を介して融合しているキメラ融合タンパク質の調製を開示する。ｐ８５ｉＳＨ２ドメインは、インタクトなｐ８５に匹敵する方法でＰＩ３Ｋ活性を活性化することができるようである(Klippel et al., Mol Cell Biol, 14:2675-85 (1994))。
従って、ＰＩ３-キナーゼは、そのアミノ酸相同性によって、またはその活性によって定義することができる。この増大する遺伝子ファミリーのさらなるメンバーには、より関連が薄い脂質およびプロテインキナーゼ、例えば、出芽酵母のＶｐｓ３４ ＴＯＲ１、およびＴＯＲ２（並びにＦＲＡＰおよびｍＴＯＲ等の、それらの哺乳類の相同体）、毛細血管拡張性運動失調遺伝子産物（ＡＴＲ）ならびにＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）の触媒サブユニットが含まれる。一般には、Hunter, Cell, 83:1-4 (1995)を参照されたい。
またＰＩ３−キナーゼは、白血球活性化のいくつかの側面にも関わっている。ｐ８５関連ＰＩ３−キナーゼ活性は、抗原に応答してＴ細胞を活性化するための重要な副刺激分子であるＣＤ２８の細胞質ドメインと物理的に関連していることが示されている（Pages et al., Nature, 369:327-29 (1994); Rudd, Immunity, 4:527-34 (1996)）。ＣＤ２８を介したＴ細胞の活性化により、抗原による活性化の閾値が下がり、増殖応答の規模と期間が増大する。これらの効果は、重要なＴ細胞増殖因子であるインターロイキン−２（ＩＬ２）を含むいくつかの遺伝子の転写増加と関連している（Fraser et al., Science, 251:313-16 (1991)）。ＰＩ３−キナーゼと相互作用ができなくなるようなＣＤ２８の変異は、ＩＬ２産生開始に障害をきたすが、このことはＰＩ３−キナーゼがＴ細胞活性化において重要な役割を持つことを示唆している。
ある酵素ファミリーの個々のメンバーに対する特異的阻害剤によって、各酵素の機能を解明するための非常に有用な手段が提供される。２つの化合物、ＬＹ２９４００２およびワートマニンは、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤として広く用いられている。しかし、これらの化合物は、クラスＩ ＰＩ３−キナーゼの４つのメンバーを区別しないことから、非特異的なＰＩ３Ｋ阻害剤である。例えば、クラスＩの様々なＰＩ３−キナーゼのそれぞれに対するワートマニンのＩＣ５０値は、１〜１０ｎＭの範囲である。同様に、これらＰＩ３−キナーゼのそれぞれに対するＬＹ２９４００２のＩＣ５０値は、約１μＭである（Fruman et al., Ann Rev Biochem, 67:481-507 (1998)）。従って、クラスＩの各ＰＩ３−キナーゼの役割を研究する上で、これら化合物の使用は限られたものになる。
ワートマニンを用いた研究によれば、ＰＩ３キナーゼ機能が、Ｇタンパク質共役型受容体を介した白血球シグナル伝達の一部の側面にも必要であることを示す証拠がある（Thelen et al., Proc Natl Acad Sci USA, 91:4960-64 (1994)）。さらに、ワートマニンおよびＬＹ２９４００２が好中球の遊走およびスーパーオキシド放出を遮断することが示されている。しかし、これらの化合物はＰＩ３Ｋの各種アイソフォームを区別しないため、どの特定のＰＩ３Ｋアイソフォームまたは複数のアイソフォームがこれらの現象に関わっているか、および、正常組織および患部組織の両方において、クラスＩの異なるＰＩ３Ｋ酵素が一般的にどのような機能を発現しているかは、これらの研究からでは不明のままである。大部分の組織ではいくつかのＰＩ３Ｋアイソフォームが共発現していることが、最近まで、各酵素の活性を区別する努力を困難なものにしてきた。
各種ＰＩ３Ｋアイソザイムの活性の分離は、アイソフォーム特異的ノックアウトマウスおよびキナーゼデッドノックインマウスの研究を可能にする遺伝子操作マウスの開発、並びに各種アイソフォームのいくつかに対するより選択的な阻害剤の開発と共に、近年前進している。Ｐ１１０αおよびｐ１１０βノックアウトマウスが作成されているが、それらは共に胎生致死であるため、ｐ１１０αおよびβの発現および機能に関しては、これらのマウスからはほとんど情報を得ることができない（Bi et al. Mamm.Genome, 13:169-172 (2002); Bi et al. J.Biol.Chem. 274:10963-10968 (1999)）。さらに最近になって、キナーゼ活性を損なわせるが、変異型ｐ１１０αキナーゼの発現は維持する、ＡＴＰ結合ポケット（ｐ１１０αＤ９３３Ａ）のＤＦＧモチーフにおける単一点突然変異を有するｐ１１０αキナーゼデッドノックインマウスが作成された。ノックアウトマウスとは対照的に、ノックインアプローチは、シグナル伝達複合体の化学量論、足場機能を維持し、ノックアウトマウスよりも現実的に小分子アプローチを模倣している。ｐ１１０αＫＯ（ノックアウト）マウスと同様に、ｐ１１０αＤ９３３Ａホモ接合体マウスは胎生致死である。しかし、ヘテロ接合体マウスは生存および繁殖が可能であるが、インスリン、インスリン様増殖因子−１およびレプチン作用の重要な仲介物質である、インスリン受容体基質（ＩＲＳ）タンパク質を介したシグナル伝達に重度の鈍化を示す。これらのホルモンに対する応答性の欠損により、ヘテロ接合体では、高インスリン血症、耐糖能異常、過食症、肥満症増悪および全体的な成長低下が引き起こされる（Foukas, et al. Nature, 441: 366-370 (2006)）。これらの研究により、ＩＧＦ−１、インスリンおよびレプチンシグナル伝達における中間体としての、他のアイソフォームによって代替されない、ｐ１１０αの明確な他とは違う役割が明らかにされた。このアイソフォームの機能をさらに理解するためには、ｐ１１０βキナーゼデッドノックインマウスの報告を待つ必要があろう（マウスは作成されたが、未だ公開はされていない；Vanhaesebroeck）。
Ｐ１１０γノックアウトおよびキナーゼデッドノックインマウスは共に作成されており、全体的に見て、自然免疫系の細胞遊走の一次障害およびＴ細胞の胸腺での発生障害を伴う、同様で軽度の表現型を示す（Li et al. Science, 287: 1046-1049 (2000), Sasaki et al. Science, 287: 1040-1046 (2000), Patrucco et al. Cell, 118: 375-387 (2004)）。
ｐ１１０γと同様に、ＰＩ３Ｋδノックアウトおよびキナーゼデッドノックインマウスが作成されており、軽度で類似の表現型を有し生存可能である。ｐ１１０δＤ９１０Ａ変異ノックインマウスによって、辺縁帯Ｂ細胞およびＣＤ５＋Ｂ１細胞はほとんど検出されずに、Ｂ細胞の発生および機能、並びにＢ細胞およびＴ細胞抗原受容体シグナル伝達におけるδの重要な役割が明らかされた（Clayton et al. J.Exp.Med. 196:753-763 (2002); Okkenhaug et al. Science, 297: 1031-1034 (2002)）。ｐ１１０δＤ９１０Ａマウスは広範に研究されており、δが免疫系で担う多様な役割が明らかにされた。Ｔ細胞依存性、およびＴ細胞非依存性の免疫応答がｐ１１０δＤ９１０Ａでは大幅に減弱され、ＴＨ１（ＩＮＦ−γ）およびＴＨ２サイトカイン（ＩＬ−４、ＩＬ−５）の分泌が障害される（Okkenhaug et al. J.Immunol. 177: 5122-5128 (2006)）。ｐ１１０δに変異を有するヒト患者についても、最近記載がなされている。以前は病因不明であった原発性Ｂ細胞免疫不全症およびγ低グロブリン血症を有する台湾人男児には、ｐ１１０δのエクソン２４におけるコドン１０２１のｍ．３２５６ＧがＡに変異する一塩基対置換が見られた。この変異により、ｐ１１０δタンパク質の高度に保存された触媒ドメインに位置するコドン１０２１で、ミスセンスアミノ酸置換（ＥからＫ）が引き起こされた。前記患者には他に変異は確認されず、研究された限りにおいて、その表現型はマウスにおけるｐ１１０δ欠損と一致する（Jou et al. Int.J.Immunogenet. 33: 361-369 (2006)）。
アイソフォーム選択的な小分子化合物が開発されており、それらの全てのクラスＩ ＰＩ３キナーゼアイソフォームに対する奏功は多様である（Ito et al. J. Pharm. Exp. Therapeut., 321:1-8 (2007)）。ｐ１１０αにおける変異はいくつかの固形腫瘍で確認されているため、αに対する阻害剤が望ましい。例えば、αの増幅変異は卵巣がん、子宮頚部がん、肺がんおよび乳がんの５０％に関わっており、活性化変異は腸がんの５０％以上および乳がんの２５％以上において報告がなされている(Hennessy et al. Nature Reviews, 4: 988-1004 (2005)）。山之内製薬は、αおよびδを等効力で阻害し、βおよびγと比較してそれぞれ８倍および２８倍選択的な化合物ＹＭ−０２４を開発した（Ito et al. J.Pharm.Exp.Therapeut., 321:1-8 (2007)）。
Ｐ１１０βは血栓形成に関わっており（Jackson et al. Nature Med. 11: 507-514 (2005)）、凝固障害が関与する兆候に対して、このアイソフォームに特異的な小分子阻害剤が考えられている（ＴＧＸ−２２１：βに対し０．００７ｕＭ；δと比べ１４倍の選択性、γおよびαと比べ５００倍超の選択性）（Ito et al. J.Pharm.Exp.Therapeut., 321:1-8 (2007)）。
自己免疫疾患に対する免疫抑制剤として、ｐ１１０γに選択的な化合物がいくつかのグル―プによって開発中である（Rueckle et al. Nature Reviews, 5: 903-918 (2006)）。注目すべきことに、ＡＳ６０５２４０は関節リウマチのマウスモデルにおいて効果的であり（Camps et al. Nature Medicine, 11: 936-943 (2005)）、全身性エリテマトーデスのモデルにおいて疾患の発症を遅延させる（Barber et al. Nature Medicine, 11: 933-935 (205)）ことが示された。
δ選択的阻害剤についても最近記載がなされている。最も選択的な化合物にはキナゾリノンプリン阻害剤（ＰＩＫ３９およびＩＣ８７１１４）が含まれる。ＩＣ８７１１４は高ナノモル（３桁）の範囲でｐ１１０δを阻害し、ｐ１１０αに対し１００倍超の選択性を有し、ｐ１１０βに対し５２倍選択的であるが、ｐ１１０γに対する選択性は欠けている（およそ８倍）。ＩＣ８７１１４は、試験されたいずれのプロテインキナーゼに対しても活性を示さない（Knight et al. Cell, 125: 733-747 (2006)）。δ選択的化合物または遺伝子操作マウス（ｐ１１０δＤ９１０Ａ）を用いて、δは、Ｂ細胞およびＴ細胞の活性化において重要な役割を担うのに加え、好中球遊走および初回抗原刺激を受けた好中球の呼吸バーストにも部分的に関わっており、抗原ＩｇＥを介したマスト細胞脱顆粒の部分的な遮断を引き起こすことが示された（Condliffe et al. Blood, 106: 1432-1440 (2005); Ali et al. Nature, 431: 1007-1011 (2002)）。従って、ｐ１１０δは、異常な炎症状態、例えば、限定はされないが、自己免疫疾患およびアレルギーに関与することも知られている、多くの主要な炎症反応の重要な仲介物質として取り上げられている。この考えを裏付けるため、遺伝的手段および薬剤の両方を用いる研究から得られた、ｐ１１０δの標的評価のデータが増加している。そのような経緯で、δ選択的化合物ＩＣ８７１１４およびｐ１１０δＤ９１０Ａマウスを用いて、Ａｌｉら(Nature, 431: 1007-1011 (2002))は、δがアレルギー疾患のマウスモデルにおいて重要な役割を担っていることを明らかにした。機能的なδが存在しない場合、受動皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）が有意に減少し、アレルゲンＩｇＥにより誘導されるマスト細胞の活性化および脱顆粒の減少に起因し得る。さらに、ＩＣ８７１１４によるδの阻害は、オボアルブミン誘導性の気道炎症を用いた喘息のマウスモデルにおける炎症および疾患を有意に改善することを示している(Lee et al. FASEB, 20: 455-465 (2006)。化合物を利用するこれらのデータは、異なる群による、アレルギー性気管支炎の同一モデルを用いるｐ１１０δＤ９１０Ａ変異マウスで裏付けられた（Nashed et al. Eur.J.Immunol. 37:416-424 (2007)）。
炎症性および自己免疫性の状況における、ＰＩ３Ｋδ機能のさらなる特徴付けが必要とされている。さらに、ＰＩ３Ｋδを理解するためには、ｐ１１０δの、その調節サブユニットおよび細胞内の他のタンパク質両方との構造的相互作用に関するさらなる詳細が必要とされる。アイソザイムｐ１１０α（インスリンのシグナル伝達）およびβ（血小板活性化）に対する活性に関わる可能性のある毒性（toxicology）を避けるために、ＰＩ３Ｋδのより強力で選択的または特異的な阻害剤が依然として必要とされている。特に、このアイソザイムの役割をさらに探求するために、および前記アイソザイムの活性を調節するための優れた医薬品を開発するために、ＰＩ３Ｋδの選択的または特異的な阻害剤が望ましい
米国特許第５，８５８，７５３号明細書 米国特許第５，８２２，９１０号明細書 米国特許第５，９８５，５８９号明細書 国際公開第９７／４６６８８号 国際公開第９６／２５４８８号
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本発明には、一般式：
Figure 2013540099
 を有する、ヒトＰＩ３Ｋδの生物活性を阻害するのに有用な新しいクラスの化合物が含まれる。本発明の別の態様は、ＰＩ３Ｋδを選択的に阻害するが、他のＰＩ３Ｋアイソフォームに対しては比較的低い阻害活性を有する化合物を提供することである。本発明の別の態様は、ヒトＰＩ３Ｋδの機能を特徴付けする方法を提供することである。本発明の別の態様は、ヒトＰＩ３Ｋδ活性を選択的に調節し、それによってＰＩ３Ｋδ機能障害により仲介される疾患の治療を促進する方法を提供することである。本発明の他の態様および利点は、当業者には容易に理解されよう。
本発明の一態様は、構造：
Figure 2013540099
 を有する化合物、またはその薬剤的に許容されるいずれかの塩に関し、
式中、
Ｘ１はＣ（Ｒ１０）またはＮであり、
Ｘ２はＣ（Ｒ１２）またはＮであり、
Ｘ３はＣまたはＮであり、
Ｘ４はＣまたはＮであり、
Ｘ５はＣまたはＮであり、
Ｘ６はＣまたはＮであり、ここでＸ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のうち少なくとも２つはＣであり、
ＹはＮ（Ｒ８）、ＯまたはＳであり、
ＺはＳ、Ｏ、またはＮＲ１１であり、
ｎは０、１、２または３であり、
Ｒ１は、直接結合、Ｃ１−４アルキル結合、ＯＣ１−２アルキル結合、Ｃ１−２アルキルＯ結合またはＯ結合した、飽和、部分飽和または不飽和の、３、４、５、６もしくは７員の単環式または８、９、１０もしくは１１員の二環式環であり、前記環はＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含むが、２つ以上のＯまたはＳ原子を含むことはなく、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されており、ここで前記環の利用可能な炭素原子は、０、１または２個のオキソまたはチオキソ基によってさらに置換されており、前記環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含むが、２つ以上のＯまたはＳ原子を含むことはなく、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびシアノから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されている、０または１個の飽和した５または６員の単環式環によってさらに置換されており、あるいは、Ｒ１は、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１または２個の置換基によって置換されているＣ１−４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択されるか、あるいはＲ３は、不飽和の５、６または７員の単環式環であり、前記単環式環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含むが、２つ以上のＯまたはＳを含むことはなく、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されており、
Ｒ４は、独立して、各出現において、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ５は、独立して、各出現において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される１、２または３個の置換基によって置換されているＣ１−６アルキルであるか、あるいは両方のＲ５基は共に、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されているＣ３−６スピロアルキルを形成し、
Ｒ６はＨ、ハロ、ＮＨＲ９またはＯＨであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａおよびＣ１−６アルキルから選択され、前記Ｃ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されており、前記Ｃ１−６アルキルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含むが、２つ以上のＯまたはＳを含むことはない、０または１個の飽和、部分飽和または不飽和の、５、６または７員の単環式環によってさらに置換されており、ここで、前記環の利用可能な炭素原子は、０、１または２個のオキソまたはチオキソ基によって置換されており、前記環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されており、あるいは、Ｒ７およびＲ８は、共に−Ｃ＝Ｎ−架橋を形成し、ここで前記炭素原子は、Ｈ、ハロ、シアノ、またはＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが、２つ以上のＯまたはＳを含むことはない、飽和、部分飽和もしくは不飽和の、５、６もしくは７員の単環式環によって置換されており、ここで前記環の利用可能な炭素原子は、０、１または２個のオキソまたはチオキソ基によって置換されており、前記環はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３または４個の置換基によって置換されており、あるいは、Ｒ７およびＲ９は共に−Ｎ＝Ｃ−架橋を形成し、ここで前記炭素原子はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａによって置換されており、
Ｒ８はＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ１０はＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキルまたはシアノであり、
Ｒ１１はＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１２はＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒａは独立して、各出現において、ＨまたはＲｂであり、
Ｒｂは独立して、各出現において、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、該フェニル、ベンジルおよびＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、構造は以下となる：
Figure 2013540099
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、構造は以下となる：
Figure 2013540099
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、構造は以下となる：
Figure 2013540099
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、Ｘ３はＣであり、Ｘ４はＣであり、Ｘ５はＣであり、Ｘ６はＣである。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＣであり、Ｘ５はＣであり、およびＸ６はＣである。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、Ｘ３はＣであり、Ｘ４はＮであり、Ｘ５はＣであり、およびＸ６はＣである。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、Ｘ３はＣであり、Ｘ４はＣであり、Ｘ５はＮであり、およびＸ６はＣである。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、Ｘ３はＣであり、Ｘ４はＣであり、Ｘ５はＣであり、およびＸ６はＮである。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、Ｒ１は直接結合、Ｃ１−４アルキル結合、ＯＣ１−２アルキル結合、Ｃ１−２アルキルＯ結合、もしくはＯ結合した、飽和、部分飽和もしくは不飽和の３、４、５、６もしくは７員の単環式または８、９、１０もしくは１１員の二環式環であり、前記環はＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含むが、２つ以上のＯまたはＳ原子を含むことはなく、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されており、ここで前記環の利用可能な炭素原子は、０、１または２個のオキソまたはチオキソ基によってさらに置換されており、前記環は０または１個の飽和した５または６員の単環式環によってさらに置換されており、前記単環式環はＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含むが、２つ以上のＯまたはＳ原子を含むことはなく、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびシアノから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、Ｒ１は直接結合、Ｃ１−４アルキル結合、ＯＣ１−２アルキル結合、Ｃ１−２アルキルＯ結合もしくはＯ結合した、飽和、部分飽和もしくは不飽和の、３、４、５、６もしくは７員の単環式または８、９、１０もしくは１１員の二環式環であり、前記環はＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含むが、２つ以上のＯまたはＳ原子を含むことはなく、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されており、ここで前記環の利用可能な炭素原子は、０、１または２個のオキソまたはチオキソ基によってさらに置換されており、前記環は飽和した５または６員の単環式環でさらに置換されており、前記単環式環はＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含むが、２つ以上のＯまたはＳ原子を含むことはなく、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびシアノから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、Ｒ１は直接結合、Ｃ１−４アルキル結合、ＯＣ１−２アルキル結合、Ｃ１−２アルキルＯ結合もしくはＯ結合した、飽和、部分飽和もしくは不飽和の、３、４、５、６もしくは７員の単環式または８、９、１０もしくは１１員の二環式環であり、前記環はＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含むが、２つ以上のＯまたはＳ原子を含むことはなく、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されており、ここで前記環の利用可能な炭素原子は、０、１または２個のオキソまたはチオキソ基によってさらに置換されており、前記環はさらに置換されたフェニルまたはピリジルであり、そのいずれもハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびシアノから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、Ｒ１は直接結合したフェニルまたはピリジルであり、そのいずれもハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、Ｒ１は直接結合したフェニルまたはピリジルであり、そのいずれもハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、Ｒ１は直接結合したフェニルまたはピリジルである。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、Ｒ１は直接結合したフェニルまたはピリジルであり、そのいずれもハロ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａおよび−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、Ｒ１は直接結合したフェニルまたはピリジルであり、そのいずれもハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、Ｒ１はシアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１または２個の置換基によって置換されているＣ１−４アルキルである。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、Ｒ１は−ＯＲａによって置換されたＣ２−４アルキルである。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、Ｒ１は直接結合、Ｃ１−４アルキル結合、ＯＣ１−２アルキル結合、Ｃ１−２アルキルＯ結合またはＯ結合したシクロプロピルであり、前記シクロプロピルはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されており、前記環の利用可能な炭素原子は、０、１または２個のオキソまたはチオキソ基によってさらに置換されており、前記環は０または１個の飽和した５または６員の単環式環によってさらに置換されており、前記単環式環はＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含むが、２つ以上のＯまたはＳ原子を含むことはなく、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびシアノから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、Ｒ１はシクロプロピルである。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、Ｒ１はシクロプロピルメチルである。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、Ｘ１はＮである。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、Ｘ２はＮである。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、Ｘ２はＣ（Ｒ１２）である。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、ＹはＮ（Ｒ８）である。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、Ｒ１は直接結合した、飽和、部分飽和もしくは不飽和の、５、６もしくは７員の単環式または８、９、１０もしくは１１員の二環式環であり、前記環はＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含むが、２つ以上のＯまたはＳ原子を含むことはなく、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されており、前記環の利用可能な炭素原子は、０、１または２個のオキソまたはチオキソ基によってさらに置換されている。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、Ｒ１は直接結合した、不飽和の、６員の単環式環であり、前記単環式環はＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含むが、２つ以上のＯまたはＳ原子を含むことはなく、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、Ｒ１はフェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、それら全てはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、Ｒ１はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されているフェニルである。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、Ｒ１はフェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、それら全てはハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、Ｒ１はハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されているフェニルである。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、Ｒ２はＨである。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、Ｒ３はＨおよびハロから選択される。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、Ｒ３はハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、Ｒ５は、独立して、各出現において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルである。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、一つのＲ５はＨでありもう一方のＲ５はＣ１−６アルキルである。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、一つのＲ５はＨであり、もう一方のＲ５はメチルである。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、一つのＲ５はＨであり、もう一方のＲ５は（Ｒ）−メチルである。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、一つのＲ５はＨであり、もう一方のＲ５は（Ｓ）−メチルである。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、Ｒ６はＮＨＲ９である。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、Ｒ７はシアノである。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、Ｒ７およびＲ８は共に−Ｃ＝Ｎ−架橋を形成し、前記炭素原子はＨ、ハロ、シアノ、またはＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが、２つ以上のＯもしくはＳを含むことはない飽和、部分飽和もしくは不飽和の、５、６もしくは７員の単環式環によって置換されており、ここで前記環の利用可能な炭素原子は、０、１または２個のオキソまたはチオキソ基によって置換されており、前記環はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３または４個の置換基によって置換されている。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、Ｒ７およびＲ９は共に−Ｎ＝Ｃ−架橋を形成し、前記炭素原子はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａによって置換されている。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、Ｒ７およびＲ９は共に−Ｎ＝Ｃ−架橋を形成し、前記炭素原子はＨまたはハロによって置換されている。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、構造は一般式：
Figure 2013540099
 を有する。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、構造は一般式：
Figure 2013540099
 を有する。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、構造は一般式：
Figure 2013540099
 を有する。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、構造は一般式：
Figure 2013540099
 を有する。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、構造は一般式：
Figure 2013540099
 を有する。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、構造は一般式：
Figure 2013540099
 を有する。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、構造は一般式：
Figure 2013540099
 を有する。
別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、構造は一般式：
Figure 2013540099
 を有する。
を有する。
本発明の別の態様は、ＰＩ３Ｋにより仲介される状態または疾患を治療する方法に関する。
ある実施形態では、ＰＩ３Ｋによって仲介される状態または障害は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患から選択される。他の実施形態では、ＰＩ３Ｋによって仲介される状態または障害は、心臓血管病、アテローム性動脈硬化、高血圧症、深部静脈血栓症、脳卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓溶解疾患（thrombolytic disease）、急性動脈虚血、末梢血栓性閉塞、および冠動脈疾患から選択される。さらに他の実施形態では、ＰＩ３Ｋによって仲介される状態または障害は、がん、結腸がん、グリア芽腫、子宮内膜癌、肝細胞がん、肺がん、メラノーマ、腎細胞癌、甲状腺癌、細胞リンパ腫、リンパ球増殖性疾患、小細胞肺がん、扁平細胞肺癌、神経膠腫、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、および白血病から選択される。更に別の実施形態では、ＰＩ３Ｋによって仲介される状態または障害はＩＩ型糖尿病から選択される。さらに他の実施形態では、ＰＩ３Ｋによって仲介される状態または障害は呼吸器疾患、気管支炎、喘息、および慢性閉塞性肺疾患から選択される。ある実施形態では、対象はヒトである。
本発明の別の態様は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患または自己免疫疾患の治療に関し、上記実施形態のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む。
本発明の別の態様は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性または不安定な膀胱障害、炎症性成分による皮膚疾患、慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫性溶血性貧血、アレルギー状態および過敏症の治療に関し、上記または下記実施形態のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む。
本発明の別の態様は、ｐ１１０δ活性に仲介される、依存するまたは関連するがんの治療に関し、上記または下記実施形態のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む。
本発明の別の態様は、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、固形腫瘍および乳がんから選択されるがんの治療に関し、上記または下記実施形態のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む。
本発明の別の態様は、上記実施形態のいずれかに記載の化合物および薬剤的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、上記実施形態のいずれかに記載の化合物の薬剤としての使用に関する。
本発明の別の態様は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患の治療のための薬剤の製造における、上記実施形態のいずれかに記載の化合物の使用に関する。
本発明の化合物は、一般に、いくつかの不斉中心を有する場合があり、典型的にはラセミ混合物の形態で表わされる。本発明は、ラセミ混合物、部分ラセミ混合物、並びに別々の鏡像異性体およびジアステレオマー（diasteromer）を包含することを意図している。
特に断りがない限り、以下の定義は明細書および特許請求の範囲で見出される用語に適用される。
「Ｃα−βアルキル（alk）」とは、分岐、環式もしくは直線関係、またはその３つのあらゆる組み合わせにある、最小でα個および最大でβ個の炭素原子を含むアルキル基（alk group）を意味し、αおよびβは整数を表わす。本セクションに記載されるアルキル基は、１つまたは２つの二重または三重結合を含んでもよい。Ｃ１−６アルキルの例としては、限定はされないが以下が含まれる：
Figure 2013540099
「ベンゾ基」とは、単独または組み合わせで、二価のラジカルＣ４Ｈ４＝を意味し、その一つの表現は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、別の環に近接的に結合される時、ベンゼン様環、例えばテトラヒドロナフチレン、インドール等を形成する。
「オキソ」および「チオキソ」という用語は、それぞれ、＝Ｏ（カルボニルにおけるような）および＝Ｓ（チオカルボニルにおけるような）基を表わす。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン原子を意味する。
「ＣＶ−Ｗハロアルキル」とは、アルキル鎖に結合しているいずれかの数（少なくとも１個）の水素原子がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで置換されている、上記のアルキル基を意味する。
「複素環」とは、少なくとも１個の炭素原子、並びにＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個の他の原子を含む環を意味する。特許請求の範囲で見出せる複素環の例としては、限定はされないが、以下が挙げられる：
Figure 2013540099
「利用可能な窒素原子」とは、複素環の一部であり、且つ２本の単結合によって結合しており（例えばピペリジン）、例えば、ＨまたはＣＨ３による置換に利用可能な外側の結合を残している窒素原子である。
「薬剤的に許容できる塩」とは、常法によって調製され、当業者に周知である塩を意味する。「薬理学的に許容できる塩」としては、無機酸および有機酸、例えば、限定はされないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸等の塩基性塩が挙げられる。本発明の化合物がカルボキシ基等の酸性官能基を含む場合、カルボキシ基に適切な薬剤的に許容される陽イオン対は当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、四級アンモニウム陽イオン等が挙げられる。「薬理学的に許容できる塩」のさらなる例としては、以下およびBerge et al., J. Pharm. Sci. 66:1 (1977)を参照されたい。
「飽和、部分飽和または不飽和」には、水素で飽和した置換基、水素で完全に不飽和の置換基、および水素で部分飽和した置換基が含まれる。
「脱離基」とは、一般には、アミン、チオールまたはアルコール求核試薬等の求核試薬により容易に置換可能な基を指す。そのような脱離基は該技術分野において周知である。そのような脱離基の例としては、限定はされないが、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフレート、トシレート等が挙げられる。好ましい脱離基は、本明細書の適切な箇所に示される。
「保護基」とは一般に、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト等の選択された反応性基が、求核性、求電子性の、酸化、還元等の望ましくない反応を受けるのを防ぐために使用される該技術分野において周知の基を指す。好ましい保護基は、本明細書の適切な箇所に示される。アミノ保護基の例としては、限定はされないが、アラルキル、置換されたアラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換されたシクロアルケニルアルキル、アリル、置換されたアリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリル等が挙げられる。アラルキルの例としては、限定はされないが、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシル等で所望により置換され得るベンジル、オルト−メチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリル、並びにホスホニウムおよびアンモニウム塩等の塩類が挙げられる。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９-（９-フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、デュレニル等が挙げられる。好ましくは６〜１０個炭素原子を有するシクロアルケニルアルキルまたは置換されたシクロアルケニルアルキルラジカルの例としては、限定はされないが、シクロヘキセニルメチル等が挙げられる。適切なアシル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換されたベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイル等が含まれる。第１級アミノ基がアラルキル基およびアラルコキシカルボニル基の両方によって保護され得る等、保護基の混合物は同じアミノ基を保護するのに使用することができる。アミノ保護基は、それらが結合している窒素と共に、例えば１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、サクシニミジル、マレイミジル等の複素環を形成することもでき、これらのヘテロ環式基には隣接しているアリールおよびシクロアルキル環をさらに含むことができる。加えて、前記ヘテロ環式基は、ニトロフタルイミジルのように、一、二または三置換さていてもよい。アミノ基は、塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の付加塩の形成を通して、酸化等の望ましくない反応から保護され得る。アミノ保護基の多くは、カルボキシ、ヒドロキシおよびメルカプト基を保護するのにも適している。例えば、アラルキル基がある。ｔｅｒｔ−ブチル等のアルキル基は、ヒドロキシおよびメルカプト基を保護するのにも好適な基である。
シリル保護基は、一つまたは複数のアルキル、アリールおよびアラルキル基によって所望により置換されたケイ素原子である。適切なシリル保護基には、限定はされないが、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタンおよびジフェニルメチルシリルが含まれる。アミノ基のシリル化により、モノまたはジシリルアミノ基が得られる。アミノアルコール化合物のシリル化により、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリシリル誘導体がもたらされ得る。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、別々の反応ステップとして、またはアルコール基との反応の間にｉｎ ｓｉｔｕで、例えば、金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬で処理することにより、容易に達成される。適切なシリル化剤は、例えば、塩化トリメチルシリル、塩化ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリルまたはそれらをイミダゾールもしくはＤＭＦと組み合わせた生成物である。アミンのシリル化およびシリル保護基の除去方法は、当業者に周知である。また、これらのアミン誘導体を、対応するアミノ酸、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルから調製する方法は、アミノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学を含む有機化学の当業者に周知である。
保護基は分子の残りの部分に影響を与えない環境下で脱離させる。これらの方法は該技術分野において周知であり、酸加水分解、水素化分解等が含まれる。好ましい方法には、アルコール、酢酸等またはそれらの混合物等の適切な溶媒系においてパラジウム炭素を使用する、水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去等の保護基の除去が含まれる。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、ジオキサンまたは塩化メチレン等の適切な溶媒系において、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸等の無機または有機酸を使用することで除去できる。得られたアミノ塩は、容易に中和して遊離アミンを生成できる。メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチル等のカルボキシ保護基は、当業者に周知の加水分解および水素化分解条件下で除去できる。
本発明の化合物は、環式および非環式のアミジンおよびグアニジン基、ヘテロ原子により置換されたヘテロアリール基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）等の互変異性型で存在し得る基を含む場合があることに留意する必要があり、それらは下記の例で説明され：
Figure 2013540099
 本明細書では一つの形態が命名、説明、表示および／または請求されるが、そのすべての互変異性型が、そのような命名、説明、表示および／または請求に本来的に含まれるものとする。
本発明の化合物のプロドラッグもまた、本発明によって想到されるものである。プロドラッグは、患者への投与後に、加水分解、代謝等のｉｎ ｖｉｖｏ生理作用によって化学的に修飾され、本発明の化合物になる、活性または非活性化合物である。プロドラッグの作成および使用に関わる適合性および技術は、当業者に周知である。エステルが関わるプロドラッグについての概論に関しては、Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) and Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)を参照されたい。マスクされたカルボン酸陰イオンの例としては、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）等の種々のエステルが挙げられる。アリールカルボニルオキシメチルで置換された誘導体としてアミンがマスクされており、ｉｎ ｖｉｖｏにおけるエステラーゼによって開裂し、遊離型薬剤およびホルムアルデヒドを放出する（Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)）。また、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性ＮＨ基を含む薬剤は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)）。ヒドロキシ基はエステルおよびエーテルとしてマスクされている。ＥＰ０３９，０５１（Sloan and Little, 4/11/81）に、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製および使用が開示されている。
本明細書および特許請求の範囲には、「〜および〜から選択される」および「〜または〜である」（マーカッシュグループと称される場合もある）の表現を用いる、化学種の列挙が含まれる。この用語が本出願で使用された場合、特に明記しない限り、グループ全体、もしくはそのいずれかの単一構成要素、またはそのいずれかのサブグループを含むものとする。本表現の使用は、単に、省略表示の目的であり、必要に応じて、個別の要素またはサブグループの除去を決して制限するものではない。
本発明には、一つまたは複数の原子が、天然で通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されているという事実を除いて、本明細書に列挙されるものと同一である、同位体で標識された化合物も含まれる。本発明の化合物に組み込まれ得る同位元素の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌ等の水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸の、フッ素および塩素の同位元素が挙げられる。
他の原子の上記の同位元素および／または他の同位元素を含む本発明の化合物は、本発明の範囲内である。同位体で標識された本発明のある化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃ等の放射性同位元素が組み込まれているものは、薬剤および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化した、すなわち、３Ｈ、および炭素１４、すなわち、１４Ｃ同位元素は、調製および検出を容易にするのに特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、２Ｈ等のより重い同位元素との置換によって、より大きい代謝的安定性、例えばｉｎ ｖｉｖｏにおける半減期増加または必要用量減少に起因するある治療上の利点を得ることができ、それ故、ある状況では好適な場合がある。同位体で標識された本発明の化合物は、一般的に、同位体標識していない試薬の代わりに、容易に調達できる同位体標識した試薬を用いることにより調製できる。
実験
以下の略語が使用されている。
ＡｃＯＨ：氷酢酸
ａｑ．：水溶液
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ｃｏｎｃｄ．：濃縮
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳ：硫化ジメチル
ＥＤＣ．ＨＣｌ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｑｖ．：当量
Ｅｔ２Ｏ：ジブチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エチルアルコール
ｈ：時間
ｍｉｎ：分
ＭｅＯＨ：メチルアルコール
ＭｓＣｌ：塩化メタンスルホニル
ＮａＯＡｃ：酢酸ナトリウム
ｒｔ：室温
ｓａｔｄ．：飽和
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
全般
以下で使用される試薬および溶媒は商業的供給源から入手することができる。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ブルカー社製４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚ ＮＭＲスペクトル装置で記録した。重要なピークを、多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒｓ、広い一重線）、ヘルツ（Ｈｚ）単位でのカップリング定数および水素イオン数の順で挙げてある。質量分析結果は、質量／電荷の比率と、それに続く各イオンの相対存在比として報告している（エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤエレクトロスプレー質量分析計で行った）。全ての化合物が、運搬溶媒として０．１％ギ酸含有アセトニトリル：水を用いる陽性ＥＳＩモードで分析可能であった。逆相分析ＨＰＬＣは、固定相としてＡｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ５μｍカラム（４．６×１５０ｍｍ）でのＡｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズを用い、０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル：Ｈ２Ｏで溶離して実施した。逆相半分取ＨＰＬＣは、固定相としてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（商標）１０μｍＣ１８カラム（２５０×２１．２０ｍｍ）でのＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズを用い、０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル：Ｈ２Ｏで溶離して実施した。半分取超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は、固定相としてＤａｉｃｅｌ（商標）ＡＤ−Ｈカラム（２５０×３０ｍｍ）でのＴｈａｒ３５０ ＳＦＣを用い、移動相としてメタノール（２０ｍＭ ＮＨ３）：ＣＯ２で溶離して実施した。
一般手順
（Ｓ）−ベンジル４−ブロモ−３−オキソブタン−２−イルカルバメート（Ａ）の調製
Figure 2013540099
 −２０℃のＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＮ−｛（ベンジルオキシ）カルボニル｝Ｌ−アラニン（２０ｇ、８９．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（１３．５ｇ、１３３．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてクロロギ酸イソブチル（１４．６ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を加えた。−２０℃で１．５時間撹拌した後、この混合物を冷却下で濾過し、濾液を過剰量の新たに調製したジアゾメタン／Ｅｔ２Ｏ溶液（３０．０ｇのＮ−メチルニトロソウレア、２００ｍＬの４０％ＫＯＨ／１００ｍＬのＥｔ２Ｏから調製）で処理し、黄色が持続するようになるまで撹拌した。混合物を０℃まで昇温させ、その後溶液を室温まで温め１時間撹拌し、０℃に再冷却し、ＨＢｒ（４５％水溶液）／ＡｃＯＨ（１／１（ｖ／ｖ）、５０ｍＬ）の溶液で３０分間処理し、反応はＴＬＣでモニターして、反応完了後、反応物（reaction mass）をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、所望の生成物（Ｓ）−ベンジル４−ブロモ−３−オキソブタン−２−イルカルバメートを得た：1H NMR ( 400 MHz, DMSO-d6): δ 7.35-7.38 (m, 5H), δ5.4 (bs, 1H), δ5.0-5.1 (s, 2H), δ4.6-4.7 (q, 1H), δ4.01-4.09 (q, 2H), δ1.41-1.43 (d, 3 H); LC-MS (ESI) m/z 300.11 [M+H (79Br)]+ and 302.12 [M+H (81Br)]+
４−アミノ−６−クロロ−５−ピリミジンカルボニトリル（Ｂ）の調製
Figure 2013540099
４，６−ジクロロ−５−ピリミジンカルバルデヒド
Figure 2013540099
 ０℃のＤＭＦ（６４ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（２００ｍＬ）の混合物を１時間撹拌し、４，６−ピリミジンジオール（５０．０ｇ、４４６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．５時間撹拌し、その後３時間還流させた。揮発性物質を減圧除去し、残渣を氷水に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで６回抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、結晶化（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）して、４，６−ジクロロ−５−ピリミジンカルバルデヒドを得た：LC-MS (ESI) m/z 177 [M+H]+.
４，６−ジクロロ−５−ピリミジンカルバルデヒドオキシム
Figure 2013540099
 ＥｔＯＨ（３２０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−５−ピリミジンカルバルデヒド（８．００ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（３．７ｇ、１．０ｅｑ）およびＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（３．１ｇ、１．０ｅｑ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ドライローディング、最初にＤＣＭ、その後ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、１／９）で精製して、４，６−ジクロロ−５−ピリミジンカルバルデヒドオキシムを白色固体として得た。
４，６−ジクロロ−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 ４，６−ジクロロ−５−ピリミジンカルバルデヒドオキシム（８ｇ）をＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）に溶解させ、ＳＯＣｌ２（６ｍＬ）と共に室温で２時間処理した。溶媒を除去し、残渣ＤＣＭ（５ｍＬ）で粉砕し、白色固体を得て、それを濾過して、ＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ドライローディング、ＤＣＭ／ヘキサン、３／１）で精製し、白色固体を得た。前記２つの固体を組み合わせて、４，６−ジクロロ−５−ピリミジンカルボニトリルを得た。
４−アミノ−６−クロロ−５−ピリミジンカルボニトリル（Ｂ）
Figure 2013540099
 白色固体、４，６−ジクロロ−５−ピリミジンカルボニトリル（５．８２ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬの丸底フラスコ中のＴＨＦ（６６．９ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながらアンモニア・ガス（０．５７０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を５０分間、１０分毎に３分間、通過させた。白色の沈殿物（塩化アンモニウム）が形成した。沈殿物を濾過し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液にシリカゲルを加え、減圧濃縮した。混合物を、２７分間に渡る０〜１００％の濃度勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃ、および、続く２０分間に渡る１００％の定組成ヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶離液として用いる、１２０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのカラムクロマトグラフィで精製し、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルをオフホワイトの固体として得た。オフホワイトの固体をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１、２０ｍＬ）に懸濁させ、濾過し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１、３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、４−アミノ−６−クロロ−５−ピリミジンカルボニトリル（Ｂ）を白色固体として得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 - 8.77 (3 H, m); LC-MS (ESI) m/z 154.9 [M+H]+.
イミダゾピリジン類似体への一般手順
Figure 2013540099
ステップＣ１ Ｃ−２の合成
ＥｔＯＨ中の（Ｓ）−ベンジル４−ブロモ−３−オキソブタン−２−イルカルバメート（２３．３２ｍｍｏｌ）およびＣ−１（２３．３２ｍｍｏｌ）の混合物を一晩加熱還流した。反応完了後、混合物を室温に冷却した。ＥｔＯＨを減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。未精製の残渣を、溶離液として０〜８％の濃度勾配のＤＣＭ中ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１００−２００メッシュ）で精製して、Ｃ−２を得た。
ステップＣ２ Ｃ−３の合成
アセトニトリル中のＣ−２（１２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（１２．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣによる反応完了後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。得られた未精製残渣を、０〜５０％の濃度勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュ）で精製し、Ｃ−３を固体としてを得た。
ステップＣ３ａ スティルカップリング Ｃ−４の合成
１，４−ジオキサン中のＣ−３（１当量）、スズ試薬（１．２当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）の混合物を１１０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣによる反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮して、茶色がかった液体を得た。前記茶色がかった液体を、１００ｇのシリカゲルカラムでのＢｉｏｔａｇｅ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）を用いて、０〜４０％の濃度勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、Ｃ−４を固体として得た。
ステップＣ３ｂ 鈴木反応 Ｃ−４の合成
アセトニトリル‐水（３：１）中のボロン酸（０．８５４ｍｍｏｌ）、Ｃ−３（０．５６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０２８ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１．１３８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過、および濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させ、シリカゲルカートリッジに添加した。前記化合物を、１２ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラムでのカラムクロマトグラフィで、０〜７０％の濃度勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶離液として用いて精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、粘着性の褐色の残渣、Ｃ−４を得た。
ステップＣ４ Ｃ−５の合成
Ｃ−４（１．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳ（ＴＦＡ（１．６ｍＬ）中０．４ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣによって、反応完了後、混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮して、粗生成物Ｃ−６を得て、次のステップに精製なしで続けて用いた。
ステップＣ５ Ｃ−６の合成
ｎ−ブタノール中の４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（Ｂ）（１．０当量）、Ｃ−５（１．０当量）およびＤＩＥＡ（３．０当量）の混合物を、１１０℃で一晩撹拌した。反応をＴＬＣで監視し、反応完了後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を、０〜１０％の濃度勾配のＤＣＭ中ＭｅＯＨを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、Ｃ−６を得た。
ベンズイミダゾール類似体への一般手順Ｄ
Figure 2013540099
ステップＤ１ Ｄ−２の合成
Ｄ−１（１６．０２ｍｍｏｌ）および置換されたアニリノ（１６．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で撹拌した。９２時間後、混合物を室温に冷却したところ、黒色の固体が形成された。前記黒色の固体を含有する混合物をＤＣＭに溶解させ（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ×１）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、２７分間に渡る０〜５０％の濃度勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃ、および続く２７分間の５０％の定組成のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶離液として用いる１２０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラムでのカラムクロマトグラフィで精製し、Ｄ−２を得た。
ステップＤ２ Ｄ−３の合成
ＥｔＯＡｃ（１８．６７ｍＬ）中のＤ−２（２．８０ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１４．００ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌しながら加熱還流させた。５時間後、混合物を室温に冷却し、１０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、１４分間に渡る０〜２０％の濃度勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃ、および続く１４分間に渡る２０％の定組成ヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶離液として用いる、４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラムでのカラムクロマトグラフィで精製し、Ｄ−３を得た。
ステップＤ３ Ｄ−４の合成
ＤＣＭ（１２．７５ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ（０．９６５ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．５８９ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）の−１０℃溶液（ＮａＣｌ−氷浴）に、クロロギ酸イソブチル（０．６６７ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた濁った無色混合物を、−１０℃で撹拌した。１時間後、ＤＣＭ（１２．７５ｍＬ）中のＤ−３（２．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物に加えた。得られた混合物を、−１０℃で４０分間撹拌し、その後室温まで昇温させた。２４時間後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）を混合物に加え、有機層を分離した。水性混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×１）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、淡紅色の固体を得た。前記淡紅色の固体を、１４分間に渡る０〜２０％の濃度勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃ、続く１４分間に渡る２０％の定組成ヘキサン中ＥｔＯＡＣ、続く１４分間に渡る２０〜５０％の濃度勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃ、および続く１４分間の５０％の定組成ヘキサン中ＥｔＯＡＣを溶離液として用いる、４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラムでのカラムクロマトグラフィで精製し、Ｄ−４を得た。
ステップＤ４ Ｄ−５ａまたはＤ−５ｂの合成
ＡｃＯＨ（８．２８ｍＬ）中のＤ−４（２．４８５ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら１００℃で加熱した。９２時間後、混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）に注いだ。水層を分離した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ×１）で洗浄し、水（５０ｍＬ×１）およびブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、Ｄ−５ａまたはＤ−５ｂを得た。エピマー化が環化中に起こり、Ｂｏｃ−保護基が切断され、遊離アミンが反応中アセチル基で再び保護され、Ｄ−５ｂが得られた。
ステップＤ５ａ Ｄ−６の合成
Ｄ−５ａ（２．１１７ｍｍｏｌ）および２Ｎ ＨＣｌ（１６．９４ｍＬ、３３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で加熱した。２２時間後、混合物を室温に冷却した。前記酸性の水性混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で洗浄して有機不純物を除去し、その後１０Ｎ ＮａＯＨ（３．５ｍＬ）で約ｐＨ１０に塩基性化し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×１）、ブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、Ｄ−６を得た。粗生成物Ｄ−６を次のステップに精製なしで続けて用いた。
ステップＤ５ｂ Ｄ−６の合成
ＤＣＭ（１０．５９ｍＬ）中のＤ−５ｂ（１．５８９ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で撹拌しながらＴＦＡ（１３８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物が透明になった。溶液を室温で１．５時間撹拌した。その後、混合物を減圧濃縮し、黄色のシロップを得た。シロップをＤＣＭに溶解させ（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ×１）、水（５０ｍＬ×１）、ブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、Ｄ−６を得た。粗生成物Ｄ−６を次のステップに精製なしで続けて用いた。
ステップＤ６ Ｄ−７の合成
ｎ−ブタノール（１６．６２ｍＬ）中の４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（Ｂ）（０．２５７ｇ、１．６６２ｍｍｏｌ）、Ｄ−６（１．６６２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．８６８ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で撹拌した。２４時間後、熱を除去し、室温で放置した。冷却後、混合物を減圧濃縮し、褐色の固体を得て、それを水（５０ｍＬ）に懸濁させ、超音波処理し、濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄して、黄褐色の固体を得た。黄褐色の固体をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４、２０ｍＬ）に懸濁させ、濾過し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４、２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、Ｄ−７をラセミ混合物として得た。
実施例１：４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、および４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
５−フルオロ−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ニトロアニリン
Figure 2013540099
 ２，４−ジフルオロニトロベンゼン（０．５７１ｍＬ、５．２０ｍｍｏｌ）および３−（メチルスルホニル）アニリノ（０．８９１ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ１に従って調製し、５−フルオロ−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ニトロアニリンを山吹色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.65 (1 H, s), 8.25 (1 H, dd, J=9.6, 6.1 Hz), 7.85 - 7.89 (1 H, m), 7.64 - 7.75 (3 H, m), 6.98 (1 H, dd, J=11.4, 2.6 Hz), 6.79 - 6.87 (1 H, m), 3.24 (3 H, s); LC-MS (ESI) m/z 311.0 [M+H]+.
５−フルオロ−Ｎ１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン
Figure 2013540099
 ５−フルオロ−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ニトロアニリン（０．８０５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ２に従って調製し、５−フルオロ−Ｎ１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを無色のシロップとして得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.82 (1 H, s), 7.36 - 7.43 (1 H, m), 7.18 - 7.25 (2 H, m), 7.01 (1 H, ddd, J=8.2, 2.2, 1.1 Hz), 6.83 - 6.89 (1 H, m), 6.71 - 6.79 (2 H, m), 4.71 (2 H, s), 3.14 (3 H, s); LC-MS (ESI) m/z 281.0 [M+H]+
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロ−２−（３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
Figure 2013540099
 ５−フルオロ−Ｎ１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを用いて一般手順ＤのステップＤ３に従って調製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロ−２−（３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートを固体として得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.40 (1 H, s), 7.86 (1 H, s), 7.48 (2 H, q, J=8.0 Hz), 7.40 (1 H, br. s.), 7.35 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.23 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.13 (1 H, d, J=6.4 Hz), 7.09 (1 H, dd, J=10.5, 2.7 Hz), 6.87 (1 H, td, J=8.2, 1.5 Hz), 4.05 - 4.11 (1 H, m), 3.16 (3 H, s), 1.35 (9 H, s), 1.16 - 1.21 (3 H, m); LC-MS (ESI) ポジティブモード m/z 452.1 [M+H]+ およびネガティブモードm/z 450.1 [M-H]-.
Ｎ−（１−（６−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミド
Figure 2013540099
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロ−２−（３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル−カルバメート（０．９７８８ｇ、２．１６８ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ４に従って調製し、Ｎ−（１−（６−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミドを淡紅色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.40 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.07 - 8.14 (1 H, m), 8.04 (1 H, br. s.), 7.89 (2 H, d, J=4.5 Hz), 7.75 (1 H, dd, J=8.8, 4.9 Hz), 7.15 (1 H, ddd, J=9.9, 8.9, 2.5 Hz), 7.01 (1 H, dd, J=9.0, 2.3 Hz), 4.98 - 5.13 (1 H, m), 3.32 (3 H, s), 1.59 (3 H, s), 1.45 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 376.0 [M+H]+ エピマー化が環化中に起こった。
１−（６−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン
Figure 2013540099
 （Ｓ）−Ｎ−（１−（６−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（０．６７１３ｇ、１．７８８ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ５ａに従って調製し、１−（６−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンを白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 - 8.20 (1 H, m), 8.09 - 8.15 (1 H, m), 7.97 - 8.03 (1 H, m), 7.89 - 7.95 (1 H, m), 7.71 (1 H, dd, J=8.8, 4.9 Hz), 7.12 (1 H, ddd, J=10.0, 8.8, 2.5 Hz), 7.01 (1 H, dd, J=9.0, 2.3 Hz), 3.96 (1 H, q, J=6.7 Hz), 3.35 (3 H, s), 1.95 (2 H, br. s.), 1.36 (3 H, d, J=6.7 Hz); LC-MS (ESI) m/z 334.0 [M+H]+
４−アミノ−６−（（−１−（６−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 （Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン（０．２９９２ｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ６に従って調製し、４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを黄褐色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (1 H, t, J=1.9 Hz), 8.03 (1 H, dt, J=7.8, 1.4 Hz), 7.87 - 7.96 (1 H, m), 7.84 (1 H, s), 7.72 - 7.83 (3 H, m), 7.09 - 7.25 (3 H, m), 6.97 (1 H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 5.50 (1 H, quin, J=7.0 Hz), 3.26 (3 H, s), 1.55 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 452.0 [M+H]+.
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、および４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 ラセミ混合物（１９０．６３ｍｇ）を、分取ＳＦＣを用いてＡＤ−Ｈカラム上で分離して、２つの画分を得た：
ＯＤ−Ｈカラムの１番目のピーク：淡黄色の固体である、（Ｒ）−４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (1 H, t, J=2.0 Hz), 8.03 (1 H, ddd, J=8.0, 1.3, 1.1 Hz), 7.91 (1 H, d, J=7.2 Hz), 7.84 (1 H, s), 7.80 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.71 - 7.78 (2 H, m), 7.08 - 7.25 (3 H, m), 6.97 (1 H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 5.45 - 5.55 (1 H, m), 3.26 (3 H, s), 1.55 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 452.0 [M+H]+.
ＯＤ−Ｈカラムの第二ピーク：淡黄色の固体である、（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (1 H, t, J=1.9 Hz), 8.00 - 8.05 (1 H, m), 7.91 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.84 (1 H, s), 7.80 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.72 - 7.78 (2 H, m), 7.10 - 7.24 (3 H, m), 6.97 (1 H, dd, J=8.7, 2.4 Hz), 5.50 (1 H, qd, J=6.9, 6.7 Hz), 3.26 (3 H, s), 1.55 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 452.0 [M+H]+.
実施例２：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
Figure 2013540099
 一般手順Ｃに従って調製し、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た：1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.31 (s, 1 H) 8.13 - 8.16 (m, 1 H) 8.07 - 8.11 (m, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.87 - 7.90 (m, 1 H) 7.79 - 7.85 (m, 1 H) 7.62 - 7.67 (m, 1 H) 7.34 - 7.41 (m, 1 H) 5.61 (q, J=7.30 Hz, 1 H) 3.21 (s, 3 H) 1.63 (d, J=7.04 Hz, 3 H); LC-MS (ESI) m/z 452.0 [M+H]+.
実施例３：４−アミノ−６−（（１−（５−フルオロ−１−（３−（メチルスルファニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−１−（３−（メチルスルファニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、および４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−１−（３−（メチルスルファニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
５−フルオロ−Ｎ−（３−（メチルチオ）フェニル）−２−ニトロアニリン
Figure 2013540099
 １，４−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（３．２５１ｇ、２０．４３ｍｍｏｌ）および３−（メチルチオ）アニリノ（２．５２ｍＬ、２０．４３ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ１に従って調製し、５−フルオロ−Ｎ−（３−（メチルチオ）フェニル）−２−ニトロアニリンをオレンジ色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.17 (1 H, s), 7.93 (1 H, dd, J=9.2, 3.1 Hz), 7.49 (1 H, ddd, J=9.4, 7.5, 3.2 Hz), 7.25 - 7.34 (2 H, m), 7.17 (1 H, t, J=2.0 Hz), 7.01 - 7.07 (2 H, m), 2.47 (3 H, s); LC-MS (ESI) m/z 277.0 [M-H]-.
４−フルオロ−Ｎ１−（３−（メチルチオ）フェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン
Figure 2013540099
 ４−フルオロ−Ｎ−（３−（メチルチオ）フェニル）−２−ニトロアニリン（１．７２６１ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ２に従って調製し、４−フルオロ−Ｎ１−（３−（メチルチオ）フェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンをオレンジ色のシロップ状の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.13 (1 H, s), 7.03 (1 H, t, J=7.9 Hz), 6.93 (1 H, dd, J=8.4, 6.3 Hz), 6.46 - 6.55 (3 H, m), 6.37 (1 H, ddd, J=8.1, 2.2, 1.0 Hz), 6.31 (1 H, td, J=8.5, 2.9 Hz), 5.08 (2 H, s), 2.38 (3 H, s); LC-MS (ESI) m/z 249.1 [M+H]+.
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−フルオロ−２−（３−（メチルチオ）フェニルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
Figure 2013540099
 ４−フルオロ−Ｎ１−（３−（メチルチオ）フェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１．０７６５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ３に従って調製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−フルオロ−２−（３−（メチルチオ）フェニルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートをオフホワイトのシロップ状固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.31 (1 H, br. s.), 7.76 (1 H, dd, J=10.9, 2.2 Hz), 7.34 (1 H, s), 7.15 - 7.26 (2 H, m), 7.08 (1 H, t, J=7.9 Hz), 6.95 (1 H, td, J=8.5, 3.0 Hz), 6.60 - 6.66 (1 H, m), 6.57 (1 H, br. s.), 6.42 - 6.49 (1 H, m), 4.06 - 4.15 (1 H, m, J=7.3, 7.0, 6.9, 6.9 Hz), 2.38 (3 H, s), 1.33 (9 H, s), 1.12 - 1.19 (3 H, m); LC-MS (ESI) m/z 420.1 [M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−フルオロ−１−（３−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバメート
Figure 2013540099
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−フルオロ−２−（３−（メチルチオ）フェニルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（１．６７８１ｇ、４．００ｍｍｏｌを用いて一般手順ＤのステップＤ４に従って調製し、ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−フルオロ−１−（３−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバメートをオフホワイトの固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.48 - 7.57 (2 H, m), 7.39 - 7.46 (2 H, m), 7.36 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.26 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.02 - 7.10 (2 H, m), 4.79 (1 H, dq, J=7.1, 6.9 Hz), 2.52 (3 H, s), 1.38 (3 H, d, J=6.7 Hz), 1.29 (9 H, s); LC-MS (ESI) m/z 402.1 [M+H]+.エピマー化が環化中に起こった。
１−（５−フルオロ−１−（３−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン
Figure 2013540099
 ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−フルオロ−１−（３−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバメート（０．２８７８ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ５ｂに従って調製し、１−（５−フルオロ−１−（３−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンを淡黄色のシロップとして得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.56 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.43 - 7.52 (3 H, m), 7.33 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.02 - 7.14 (2 H, m), 3.95 (1 H, q, J=6.7 Hz), 2.53 (3 H, s), 1.96 (2 H, s), 1.34 (3 H, d, J=6.7 Hz); LC-MS (ESI) m/z 302.0 [M+H]+.前記淡黄色シロップを次のステップに精製なしで続けて用いた。
４−アミノ−６−（（１−（５−フルオロ−１−（３−（メチルスルファニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）Ｎエチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 １−（５−フルオロ−１−（３−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン（０．１８１６ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ６に従って調製し、４−アミノ−６−（１−（５−フルオロ−１−（３−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルをオフホワイトの固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 (1 H, s), 7.68 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.54 (1 H, ddd, J=9.6, 2.2, 0.8 Hz), 7.44 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.39 (1 H, t, J=1.9 Hz), 7.32 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.24 - 7.28 (1 H, m), 7.03 - 7.22 (4 H, m), 5.54 (1 H, t, J=6.7 Hz), 2.48 (3 H, s), 1.52 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 420.1 [M+H]+.
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−１−（３−（メチルスルファニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−１−（３−（メチルスルファニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 ラセミ混合物（１２７．４９ｍｇ）を、分取ＳＦＣを用いてＩＡカラム上で分離し、２つの画分を得た：
ＩＡカラムの第一ピーク：黄褐色の固体である、（Ｒ）−４−アミノ−６−（１−（５−フルオロ−１−（３−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 (1 H, s), 7.69 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.55 (1 H, ddd, J=9.7, 2.1, 0.8 Hz), 7.44 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.39 (1 H, t, J=1.9 Hz), 7.32 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.26 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.17 (2 H, br. s.), 7.04 - 7.12 (2 H, m), 5.49 - 5.59 (1 H, m), 2.48 (3 H, s), 1.52 (3 H, d, J=6.7 Hz); LC-MS (ESI) m/z 420.1 [M+H]+.
ＩＡカラム上の第二ピーク：黄褐色の固体である（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（５−フルオロ−１−（３−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 (1 H, s), 7.69 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.55 (1 H, ddd, J=9.6, 2.1, 0.7 Hz), 7.44 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.39 (1 H, t, J=1.8 Hz), 7.32 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.26 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.17 (2 H, br. s.), 7.04 - 7.12 (2 H, m), 5.50 - 5.59 (1 H, m), 2.48 (3 H, s), 1.52 (3 H, d, J=6.7 Hz); LC-MS (ESI) m/z 420.1 [M+H]+.
実施例４：４−アミノ−６−（（−１−（５−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、および４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバメート
Figure 2013540099
 ＴＨＦ（１３．８２ｍＬ）および水（４．６１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（５−フルオロ−１−（３−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバメート（０．７３９７ｇ、１．８４２ｍｍｏｌ）の混合物に、オキソン（２．８３ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。３時間後、水（５０ｍＬ）を混合物に加え、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、白色固体を得て、それを、５分間に渡る０〜５０％の濃度勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃ、および続く２０分間の５０％の定組成ＥｔＯＡＣを溶離液としてとして用いる、２４ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）Ｇｏｌｄカラムでのカラムクロマトグラフィで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバメートを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.05 - 8.15 (2 H, m), 7.90 (2 H, d, J=4.9 Hz), 7.56 (1 H, dd, J=9.5, 2.2 Hz), 7.35 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.06 - 7.18 (2 H, m), 4.82 - 4.95 (1 H, m), 3.33 (3 H, s), 1.44 (3 H, d, J=6.8 Hz), 1.23 (9 H, s); LC-MS (ESI) m/z 434.0 [M+H]+.
１−（５−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン
Figure 2013540099
 ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバメート（０．６８８９ｇ、１．５８９ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ５ｂに従って調製し、１−（５−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンを白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.18 (1 H, t, J=1.7 Hz), 8.11 - 8.15 (1 H, m), 7.98 - 8.03 (1 H, m), 7.93 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.53 (1 H, dd, J=9.7, 2.4 Hz), 7.13 - 7.19 (1 H, m), 7.05 - 7.12 (1 H, m), 3.96 (1 H, q, J=6.7 Hz), 3.35 (3 H, s), 1.98 (2 H, s), 1.37 (3 H, d, J=6.7 Hz); LC-MS (ESI) m/z 334.0 [M+H]+.前記白色固体を次のステップに精製なしで続けて用いた。
４−アミノ−６−（（−１−（５−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 １−（５−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン（０．４６５７ｇ、１．３９７ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ６に従って調製し、褐色の固体を得た。前記褐色の固体をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４、１０ｍＬ）に懸濁させ、濾過し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４、２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、４−アミノ−６−（（−１−（５−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを黄褐色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (1 H, t, J=1.9 Hz), 8.04 (1 H, dt, J=7.8, 1.4 Hz), 7.93 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.75 - 7.87 (3 H, m), 7.58 (1 H, dt, J=9.2, 1.3 Hz), 7.06 - 7.27 (4 H, m), 5.50 (1 H, qd, J=6.9, 6.7 Hz), 3.26 (3 H, s), 1.56 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 452.0 [M+H]+.
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 ラセミ混合物（３６７．３ｍｇ）を、分取ＳＦＣを用いてＡＤ−Ｈカラム上で分離し、２つの画分を得た：
ＡＤ−Ｈカラムの第一ピーク：褐色の固体である、（Ｒ）−４−アミノ−６−（１−（５−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (1 H, t, J=1.9 Hz), 8.04 (1 H, dt, J=7.9, 1.4 Hz), 7.92 (1 H, d, J=7.0 Hz), 7.74 - 7.86 (3 H, m), 7.55 - 7.60 (1 H, m), 7.07 - 7.26 (4 H, m), 5.50 (1 H, qd, J=7.0, 6.8 Hz), 3.26 (3 H, s), 1.56 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 452.0 [M+H]+.
ＡＤ−Ｈカラム上の第二ピーク：褐色の固体である、（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（５−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (1 H, t, J=1.9 Hz), 8.01 - 8.06 (1 H, m), 7.92 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.74 - 7.86 (3 H, m), 7.54 - 7.60 (1 H, m), 7.05 - 7.27 (4 H, m), 5.50 (1 H, quin, J=6.8 Hz), 3.26 (3 H, s), 1.56 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 452.0 [M+H]+.
実施例５：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
Figure 2013540099
 一般手順Ｃに従って調製し、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た：1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.40 - 8.47 (m, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 7.88 - 7.94 (m, 1 H) 7.79 - 7.86 (m, 1 H) 7.20 - 7.33 (m, 3 H) 5.68 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 1.71 (d, J=7.24 Hz, 3 H); LC-MS (ESI) 410.0 [M+H]+.
実施例６：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
Figure 2013540099
 一般手順Ｃに従って調製し、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た：1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.00 - 8.05 (m, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.59 - 7.64 (m, 1 H) 7.50 - 7.57 (m, 2 H) 7.27 - 7.36 (m, 3 H) 5.58 (q, J=7.04 Hz, 1 H) 1.61 (d, J=6.85 Hz, 3 H); LC-MS (ESI) 392.2 [M+H]+.
実施例７：４−アミノ−６−（（−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、および４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−２−ニトロアニリン
Figure 2013540099
 ２，４−ジフルオロニトロベンゼン（１．７５７ｍＬ、１６．０２ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロアニリノ（２．０６９ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ１に従って調製し、Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−２−ニトロアニリンをオレンジ色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.48 (1 H, s), 8.23 (1 H, dd, J=9.4, 6.1 Hz), 7.05 - 7.17 (3 H, m), 6.99 (1 H, tt, J=9.4, 2.3 Hz), 6.84 - 6.91 (1 H, m); LC-MS (ESI) m/z 267.0 [M-H]- .
Ｎ１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン
Figure 2013540099
 Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−２−ニトロアニリン（０．７５１１ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ２に従って調製し、Ｎ１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンを淡黄色のシロップとして得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85 (1 H, s), 6.85 (1 H, dd, J=10.0, 2.3 Hz), 6.72 - 6.81 (2 H, m), 6.41 (1 H, tt, J=9.4, 2.3 Hz), 6.24 - 6.33 (2 H, m), 4.71 (2 H, s); LC-MS (ESI) m/z 239.1 [M+H]+.
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−４−フルオロフェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
Figure 2013540099
 Ｎ１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（０．６０７４ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ３に従って調製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−４−フルオロフェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートを白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.41 (1 H, br. s.), 7.87 (1 H, br. s.), 7.50 (1 H, dd, J=8.6, 6.5 Hz), 7.07 - 7.20 (2 H, m), 6.87 - 6.96 (1 H, m), 6.43 - 6.62 (3 H, m), 3.95 - 4.13 (1 H, m), 1.37 (9 H, s), 1.17 (3 H, d, J=7.0 Hz); LC-MS (ESI) m/z 410.2 [M+H]+.
Ｎ−（１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミド
Figure 2013540099
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−４−フルオロフェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（１．０１７３ｇ、２．４８５ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ４に従って調製し、Ｎ−（１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミドを褐色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.72 (1 H, dd, J=8.8, 4.9 Hz), 7.51 (1 H, tt, J=9.5, 2.3 Hz), 7.41 (2 H, dd, J=7.9, 1.7 Hz), 7.13 (1 H, ddd, J=9.8, 8.8, 2.5 Hz), 7.03 - 7.09 (1 H, m), 5.07 (1 H, qd, J=7.1, 6.8 Hz), 1.64 (3 H, s), 1.44 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 334.1 [M+H]+.エピマー化が環化中に起こった。
１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン
Figure 2013540099
 Ｎ−（１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（０．７０５７ｇ、２．１１７ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ５ａに従って調製し、１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンを淡紅色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69 (1 H, dd, J=8.8, 4.9 Hz), 7.49 - 7.58 (3 H, m), 7.04 - 7.15 (2 H, m), 4.01 (1 H, q, J=6.6 Hz), 1.95 (2 H, br. s.), 1.36 (3 H, d, J=6.5 Hz); LC-MS (ESI) m/z 292.0 [M+H]+.前記淡紅色の固体を、精製なしで続けて用いた。
４−アミノ−６−（（−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 １−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン（０．４８４１ｇ、１．６６２ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ６に従って調製し、４−アミノ−６−（（−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを黄褐色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (1 H, s), 7.68 - 7.77 (2 H, m), 7.29 - 7.41 (3 H, m), 7.09 - 7.25 (3 H, m), 7.05 (1 H, dd, J=9.0, 2.3 Hz), 5.59 - 5.70 (1 H, m), 1.56 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 410.0 [M+H]+.
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 ラセミ混合物（４７１ｍｇ）を、分取ＳＦＣを用いるＩＡカラム上で分離して、２つの画分を得た：
ＩＡカラムの第一ピークおよびＯＤ−Ｈカラム上の第二ピーク：オフホワイトの固体である４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (1 H, s), 7.68 - 7.78 (2 H, m), 7.29 - 7.40 (3 H, m), 7.09 - 7.25 (3 H, m), 7.05 (1 H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 5.60 - 5.69 (1 H, m, J=7.1, 7.1, 6.9, 6.7 Hz), 1.56 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 410.0 [M+H]+.
ＩＡカラム上の第二ピークおよびＯＤ−Ｈカラムの第一ピーク：オフホワイトの固体である４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (1 H, s), 7.68 - 7.78 (2 H, m), 7.29 - 7.40 (3 H, m), 7.09 - 7.24 (3 H, m), 7.05 (1 H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 5.59 - 5.69 (1 H, m), 1.56 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 410.0 [M+H]+.
実施例８：４−アミノ−６−（（（８−クロロ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの合成
３−ブロモ−８−クロロ−２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
Figure 2013540099
 アセトニトリル（８．５ｍｌ）を、８−クロロ−２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３４１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）に加えた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（３０２ｍｇ、１．７ｍＬ）を加え、混合物を完了まで室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、０〜７０％の濃度勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いる２３ｇシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を合わせ、減圧濃縮して、３−ブロモ−８−クロロ−２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを白色の結晶性固体として得た。
２−（（３−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
Figure 2013540099
 ＤＭＦ（４．６ｍｌ）を３−ブロモ−８−クロロ−２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２５８ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１３６ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５５．６μＬ、０．９２２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応物を８０℃で加熱した。反応完了後、混合物をまずＥｔＯＡｃおよび水に分配したが、生成物は容易には溶解しなかった。生成物を混合物から濾取し、２−（（３−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンを白色固体として得た。
（８−クロロ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタンアミン
Figure 2013540099
 ２−（（３−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンを、一般手順ＣのステップＣ３ｂに従って、フェニルボロン酸とカップリングさせた。フタルイミドの部分的加水分解が反応条件下で観察された。未精製の中間体をＤＣＭおよびＴＦＡで１週間処理した。反応混合物を減圧濃縮し、逆相半分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物を含む画分を凍結乾燥した。凍結乾燥物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＥｔＯＡｃで分配した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、（８−クロロ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタンアミンを得た。
４−アミノ−６−（（（８−クロロ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 ４−アミノ−６−（（（８−クロロ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを、一般手順ＣのステップＣ５に従って、（８−クロロ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタンアミンから調製した：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.69 (d, J=5.38 Hz, 2 H) 6.88 (t, J=7.09 Hz, 1 H) 7.18 (br. s., 2 H) 7.47 - 7.51 (m, 2 H) 7.53 - 7.59 (m, 2 H) 7.59 - 7.65 (m, 3 H) 7.92 (s, 1 H) 8.15 (dd, J=7.09, 0.98 Hz, 1 H); LC-MS (ESI) m/z 376.1 [M+H]+.
実施例９：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（４−クロロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
Figure 2013540099
 一般手順Ｃに従って調製し、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（４−クロロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.2(m,1H), 7.9(s,1H), 7.71-7.74(m,1H), 7.6(s,4H), 7.3-7.4(m, 1H), 7.2(bs,2H), 6.9(d,1H), 5.4(m,1H), 1.5(d,3H); LC-MS (ESI) m/z 407.11 [M+H]+.
実施例１０：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
Figure 2013540099
 ステップＣ３ａおよびステップＣ４間のオキソン酸化を含む一般手順Ｃに従って、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルをアトロプ異性体の混合物として得て、分取ＳＦＣを用いてＣｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＯＪカラム上で分離し、２つの画分を得た：
ＯＪカラムの最初のピーク：1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.18 - 8.23 (1 H, m), 7.75 - 7.82 (3 H, m), 7.68 - 7.71 (1 H, m), 7.64 (1 H, dd, J=9.9, 5.0 Hz), 7.52 - 7.55 (1 H, m), 7.35 (1 H, ddd, J=10.0, 7.9, 2.3 Hz), 5.65 (1 H, q, J=7.0 Hz), 2.92 (3 H, s), 1.65 (3 H, d, J=6.8 Hz);
ＯＪカラムの第一ピーク：1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.25 - 8.30 (1 H, m), 7.88 (1 H, s), 7.76 - 7.82 (1 H, m), 7.59 - 7.69 (3 H, m), 7.37 (1 H, ddd, J=10.0, 7.9, 2.4 Hz), 7.25 (1 H, dd, J=7.6, 1.2 Hz), 5.58 (1 H, q, J=7.1 Hz), 2.87 (3 H, s), 1.70 (3 H, d, J=7.1 Hz); LC-MS (ESI) m/z 452.0 [M+H]+.
実施例１１：４−アミノ−６−（（−１−（６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、および４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
５−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−ニトロアニリン
Figure 2013540099
 ２，４−ジフルオロニトロベンゼン（２．０６８ｍＬ、１８．８６ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリノ（１．８１１ｍＬ、１８．８６ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ１に従って調製し、５−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−ニトロアニリンをオレンジ色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.56 (1 H, s), 8.24 (1 H, dd, J=9.5, 6.2 Hz), 7.36 - 7.44 (2 H, m), 7.25 - 7.33 (2 H, m), 6.67 - 6.74 (1 H, m), 6.64 (1 H, dd, J=11.8, 2.6 Hz); LC-MS (ESI) m/z 251.1 [M+H]+ .
５−フルオロ−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン
Figure 2013540099
 ５−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−ニトロアニリン（３．７４３２ｇ、１４．９６ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ２に従って調製し、５−フルオロ−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを褐色のシロップとして得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.18 (1 H, s), 6.98 - 7.07 (2 H, m), 6.81 - 6.90 (2 H, m), 6.65 - 6.76 (2 H, m), 6.54 - 6.62 (1 H, m), 4.61 (2 H, s); LC-MS (ESI) m/z 221.1 [M+H]+.
（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１−（４−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
Figure 2013540099
 ＤＣＭ（３４．１ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ（４．４５ｇ、１４．３０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．５７３ｍＬ、１４．３０ｍｍｏｌ）の−１０℃溶液（ＮａＣｌ−氷浴）に、クロロギ酸イソブチル（１．７８２ｍＬ、１３．６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた濁った無色混合物を−１０℃で３０分間撹拌した。その後混合物に、ＤＣＭ（１２．７５ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１．５００ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を−１０℃で１時間撹拌し、その冷やした混合物にＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾取し、水（１００ｍＬ）で洗浄して、（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１−（４−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートをオフホワイトの固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.42 (1 H, s), 7.89 (2 H, d, J=7.6 Hz), 7.63 - 7.78 (3 H, m), 7.22 - 7.46 (6 H, m), 6.96 - 7.14 (4 H, m), 6.83 (1 H, dd, J=11.2, 2.7 Hz), 6.67 (1 H, td, J=8.5, 2.8 Hz), 4.11 - 4.33 (4 H, m), 1.28 (3 H, d, J=7.0 Hz); LC-MS (ESI) m/z 514.2 [M+H]+.前記オフホワイトの固体を精製なしで続けて用いた。
（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１−（６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバメート
Figure 2013540099
 酢酸（４５．４ｍＬ）中の（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１−（４−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（３．５００ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の不均一混合物を、撹拌しながら１００℃で加熱した。２６時間後、混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）、およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。水層を除去し、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ×１）、水（１００ｍＬ×１）およびブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１−（６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバメートを暗褐色のシロップとして得た：LC-MS (ESI) m/z 496.1 [M+H]+.エピマー化が環化中に起こった。前記暗褐色のシロップをさらなる精製はせずに続けて用いた。
１−（６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン
Figure 2013540099
 ＤＣＭ（３４．１ｍＬ）中の（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１−（６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバメート（３．３８ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（０．８０９ｍＬ、８．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。４日後、混合物を減圧濃縮して、褐色の固体を得た。前記褐色の固体を、２７分間に渡る０〜１００％の濃度勾配のＤＣＭ中のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）、および続く５分間の１００％の定組成ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を溶離液として用いる、１２０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのカラムクロマトグラフィで精製して、１−（６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンを、３ステップに渡って、淡紅色のシロップ状固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.67 (3 H, td, J=8.8, 5.0 Hz), 7.48 (2 H, t, J=8.8 Hz), 7.09 (1 H, ddd, J=9.8, 8.8, 2.5 Hz), 6.88 (1 H, dd, J=9.0, 2.3 Hz), 3.93 (1 H, q, J=6.8 Hz), 1.92 (2 H, br. s.), 1.33 (3 H, d, J=6.7 Hz); LC-MS (ESI) m/z 274.0 [M+H]+.
４−アミノ−６−（（−１−（６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 １−（６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン（０．８５７０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ６に従って調製し、４−アミノ−６−（（−１−（６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルをオフホワイトの固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 (1 H, s), 7.72 (1 H, dd, J=8.8, 4.9 Hz), 7.67 (1 H, d, J=7.2 Hz), 7.54 - 7.63 (2 H, m), 7.36 (2 H, t, J=8.8 Hz), 7.19 (2 H, br. s.), 7.10 (1 H, ddd, J=9.8, 8.9, 2.4 Hz), 6.86 (1 H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 5.46 (1 H, quin, J=6.9 Hz), 1.52 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 392.0 [M+H]+.
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 ラセミ混合物（９５３．８ｍｇ）を、分取ＳＦＣを用いてＡＤ−Ｈカラム上で分離して、２つの画分を得た：
ＳＦＣ ＡＤ−Ｈカラムの第一ピークおよび分析的ＡＤ−Ｈカラム上の第二ピーク：オフホワイトの固体である４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 (1 H, s), 7.72 (1 H, dd, J=8.8, 4.9 Hz), 7.67 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.54 - 7.63 (2 H, m), 7.36 (2 H, t, J=8.8 Hz), 7.19 (2 H, br. s.), 7.10 (1 H, ddd, J=9.9, 8.9, 2.5 Hz), 6.86 (1 H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 5.46 (1 H, quin, J=6.9 Hz), 1.52 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 392.0 [M+H]+.
ＳＦＣ ＡＤ−Ｈカラム上の第二ピークおよび分析的ＡＤ−Ｈカラムの第一ピーク：オフホワイトの固体である４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 (1 H, s), 7.72 (1 H, dd, J=8.8, 4.9 Hz), 7.67 (1 H, d, J=7.2 Hz), 7.55 - 7.63 (2 H, m), 7.36 (2 H, t, J=8.8 Hz), 7.19 (2 H, br. s.), 7.10 (1 H, ddd, J=9.7, 8.9, 2.5 Hz), 6.86 (1 H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 5.46 (1 H, quin, J=6.9 Hz), 1.52 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 392.0 [M+H]+.
実施例１２：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（２−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
Figure 2013540099
 一般手順Ｃに従って調製し、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（２−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを白色固体として得た：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.1 (d,1H), 8.8 (d,1H), 8.0(m,2H), 7.7-7.8(m,2H), 7.5(m, 2H), 7.3(bs, 2H), 6.8(m, 1H), 5.7(m, 1H), 1.49(d, 3H): LC-MS (ESI) m/z 374.14 [M+H]+.
実施例１３：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
Figure 2013540099
 一般手順Ｃに従って調製し、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.4(d,1H), 7.9(s,1H), 7.71-7.74(m,1H), 7.4-7.5(m,4H), 7.3(bs, 2H), 7.0(d, 1H), 5.4(m, 1H), 1.5(d, 3H); LC-MS (ESI) m/z 425.12 [M+H]+.
実施例１４：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
Figure 2013540099
 一般手順Ｃに従って調製し、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16(d,1H), 7.9(s,1H), 7.57-7.67(m,5H), 7.3(dd, 1H), 7.2(bs, 2H), 6.8(m, 2H), 5.4(m, 1H), 1.4(d, 3H); LC-MS (ESI) m/z 389.12 [M+H]+.
実施例１５：４−アミノ−６−（（−１−（６−フルオロ−１−（３−（２−ピリジニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（３−（２−ピリジニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、および４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（３−（２−ピリジニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
４−アミノ−６−（（−１−（６−フルオロ−１−（３−（２−ピリジニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 一般手順Ｄに従って調製し、４−アミノ−６−（（−１−（６−フルオロ−１−（３−（２−ピリジニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た：1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.70 (1 H, d, J=4.5 Hz), 8.17 (2 H, d, J=7.6 Hz), 7.98 (1 H, s), 7.65 - 7.84 (4 H, m), 7.48 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.30 (1 H, ddd, J=6.7, 4.9, 1.7 Hz), 7.02 - 7.10 (1 H, m), 6.87 (1 H, dd, J=8.4, 2.3 Hz), 6.23 (1 H, d, J=7.8 Hz), 5.63 (1 H, quin, J=7.1 Hz), 5.37 (2 H, br. s.), 1.62 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 451.33 [M+H]+.
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（３−（２−ピリジニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（３−（２−ピリジニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 ラセミ混合物（２９ｍｇ）を、分取ＳＦＣを用いてＡＤ−Ｈカラム上で分離して、２つの画分を得た：
ＳＦＣ ＡＤ−Ｈカラムの第一ピークおよびＣｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＤ−Ｈカラム上の第二ピーク：オフホワイトの固体である４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（３−（２−ピリジニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.70 (1 H, d, J=4.5 Hz), 8.17 (2 H, d, J=7.6 Hz), 7.98 (1 H, s), 7.65 - 7.84 (4 H, m), 7.48 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.30 (1 H, ddd, J=6.7, 4.9, 1.7 Hz), 7.02 - 7.10 (1 H, m), 6.87 (1 H, dd, J=8.4, 2.3 Hz), 6.23 (1 H, d, J=7.8 Hz), 5.63 (1 H, quin, J=7.1 Hz), 5.37 (2 H, br. s.), 1.62 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 451.1 [M+H]+.
ＳＦＣ ＡＤ−Ｈカラム上の第二ピークおよびＣｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＤ−Ｈカラムの第一ピーク：オフホワイトの固体である４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（３−（２−ピリジニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.70 (1 H, d, J=4.7 Hz), 8.17 (2 H, d, J=7.6 Hz), 7.98 (1 H, s), 7.66 - 7.84 (4 H, m), 7.48 (1 H, d, J=7.2 Hz), 7.30 (1 H, ddd, J=6.7, 4.9, 1.7 Hz), 7.06 (1 H, td, J=9.2, 2.3 Hz), 6.87 (1 H, dd, J=8.6, 2.3 Hz), 6.24 (1 H, d, J=7.6 Hz), 5.63 (1 H, quin, J=7.0 Hz), 5.38 (2 H, br. s.), 1.62 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 451.1 [M+H]+.
実施例１６：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバメート
Figure 2013540099
 Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ（３．００ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）および３，４−ジアミノ−１−フルオロベンゼン（２．００ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）をピリジン（５２．９ｍＬ）中で混合した。ＥＤＣ・ＨＣｌ（９．１２ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を外界温度で２０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１．０Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮した。未精製の残渣を、０〜１００％の濃度勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶離液として用いる、１２０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラムでのカラムクロマトグラフィで精製した。所望の画分を合わせ、減圧濃縮して、未精製のアミド中間体を得た。前記アミドをＡｃＯＨ（２６．９ｍＬ）に溶解させ、油浴中７０℃で約３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｋ２ＣＯ３水溶液で慎重に中和した。有機層をＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバメートを得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.23 (1 H, br. s.), 7.15 - 7.61 (3 H, m), 6.98 (1 H, t, J=8.5 Hz), 4.78 - 4.89 (1 H, m), 1.46 (3 H, d, J=7.0 Hz), 1.40 (9 H, s); LC-MS (ESI) m/z 280.1 [M+H]+.
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバメートおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバメート
Figure 2013540099
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバメート（２００ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１７５ｍｇ、１．４３２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（９．５ｍＬ）およびピリジン（１１６μＬ、１．４３２ｍｍｏｌ）を、ガラス製のバイアルに加えた。酢酸銅（ＩＩ）（１０４μＬ、１．０７４ｍｍｏｌ）を加え、緩く栓をしたバイアルを外界温度で５日間、撹拌し続けた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液およびＤＣＭに分配した。有機層をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解させ、逆相半分取ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥後３８ｍｇを得た。位置異性体を、分取ＳＦＣを用いてＡＤ−Ｈカラム上で分離し、２つの画分を得た：
両方の画分に対するＮＯＥＳＹスペクトルに基づき、第一画分を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバメートとして割り当てた。前記画分を減圧濃縮し、１２ｍｇの白色固体を得た：1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ ppm 7.66 (m, 3 H) 7.58 - 7.64 (m, 1 H) 7.52 (br. s., 2 H) 7.07 (m, 1 H) 6.78 (dd, J=8.68, 2.32 Hz, 1 H) 1.45 (d, J=7.09 Hz, 3 H) 1.37 (s, 9 H).
メチンシグナルは参照ピークにより遮蔽された。
第二画分を減圧濃縮し、１２ｍｇの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバメートを得た：1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ ppm 7.58 - 7.68 (m, 3 H) 7.53 (br. s., 2 H) 7.38 (dd, J=9.29, 1.71 Hz, 1 H) 7.00 - 7.08 (m, 2 H) 1.45 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.33 - 1.41 (m, 9 H).メチンシグナルは参照ピークにより遮蔽された。
（Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン
Figure 2013540099
 １，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中の４．０Ｍ ＨＣｌを、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバメート（１２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。約２時間後、反応混合物を減圧濃縮し乾燥させた。得られた固体をＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液間で分配した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、（Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンを得た：LC-MS (ESI) m/z 256.1 [M+H]+.生成物を精製なしで続けて用いた。
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 （Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンを用いて一般手順ＤのステップＤ６に従って調製し、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た：1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ ppm 7.86 (s, 1 H) 7.67 (br. s., 1 H) 7.56 - 7.62 (m, 2 H) 7.46 - 7.56 (m, 3 H) 7.07 (td, J=9.17, 2.45 Hz, 1 H) 6.79 (dd, J=8.68, 2.57 Hz, 1 H) 5.59 (q, J=7.01 Hz, 1 H) 1.62 (d, J=7.09 Hz, 3 H); LC-MS (ESI) m/z 374.1 [M+H]+.
実施例１７：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
Figure 2013540099
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバメートを用いて実施例１６の手順に従って調製し、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た：1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ ppm 7.86 (s, 1 H) 7.57 - 7.62 (m, 2 H) 7.46 - 7.57 (m, 3 H) 7.38 (dd, J=8.93, 1.83 Hz, 1 H) 7.00 - 7.09 (m, 2 H) 5.56 (q, J=6.93 Hz, 1 H) 1.62 (d, J=7.09 Hz, 3 H); LC-MS (ESI) m/z 374.1 [M+H]+.
実施例１８：４−アミノ−６−（（１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、および４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
４−アミノ−６−（（１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 一般手順Ｄに従って調製し、４−アミノ−６−（（１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (1 H, s), 7.77 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.32 - 7.42 (3 H, m), 7.14 - 7.27 (3 H, m), 7.07 - 7.14 (1 H, m), 7.02 (1 H, dd, J=8.0, 0.6 Hz), 5.64 (1 H, quin, J=7.0 Hz), 1.59 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 410.1 [M+H]+.
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 ラセミ混合物（２０８ｍｇ）を、分取ＳＦＣを用いてＡＤ−Ｈカラム上で分離して、２つの画分を得た：
ＳＦＣ ＡＤ−Ｈカラムの第一ピーク、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＤ−Ｈカラムの第一ピーク、およびＣｈｉｒａｌｃｅｌ（商標）ＯＤ−Ｈカラムの第二ピーク：黄褐色の固体である、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (1 H, s), 7.77 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.32 - 7.42 (3 H, m), 7.14 - 7.27 (3 H, m), 7.07 - 7.14 (1 H, m), 7.02 (1 H, dd, J=8.0, 0.6 Hz), 5.64 (1 H, quin, J=7.0 Hz), 1.59 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 410.0 [M+H]+.
ＳＦＣ ＡＤ−Ｈカラムの第二ピーク、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＤ−Ｈカラムの第二ピーク、およびＣｈｉｒａｌｃｅｌ（商標）ＯＤ−Ｈカラムの第一ピーク：黄褐色の固体である、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (1 H, s), 7.77 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.32 - 7.42 (3 H, m), 7.14 - 7.27 (3 H, m), 7.07 - 7.14 (1 H, m), 7.02 (1 H, dd, J=8.2, 0.8 Hz), 5.64 (1 H, quin, J=7.0 Hz), 1.59 (3 H, d, J=6.7 Hz); LC-MS (ESI) m/z 410.0 [M+H]+.
実施例１９：４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−１−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、および４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
５−フルオロ−Ｎ−（２−（メチルチオ）フェニル）−２−ニトロアニリン
Figure 2013540099
 ２，４−ジフルオロニトロベンゼン（３．４６ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）および２−（メチルチオ）アニリノ（３．８８ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ１に従って調製し、５−フルオロ−Ｎ−（２−（メチルチオ）フェニル）−２−ニトロアニリンをオレンジ色の固体として得た：1H NMR] (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.52 (1 H, s), 8.26 (1 H, dd, J=9.4, 6.1 Hz), 7.34 - 7.45 (3 H, m), 7.26 - 7.32 (1 H, m), 6.67 - 6.75 (1 H, m), 6.35 (1 H, dd, J=11.6, 2.6 Hz), 2.43 (3 H, s); LC-MS (ESI) m/z 279.0 [M+H]+ at 2.176 min; m/z 277.0 [M-H]- at 2.169 min.
５−フルオロ−Ｎ１−（２−（メチルチオ）フェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン
Figure 2013540099
 ５−フルオロ−Ｎ−（２−（メチルチオ）フェニル）−２−ニトロアニリン（３．７９５６ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ２に従って調製し、５−フルオロ−Ｎ１−（２−（メチルチオ）フェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを淡黄色のシロップとして得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.35 (1 H, dd, J=7.7, 1.5 Hz), 7.11 (1 H, td, J=7.7, 1.5 Hz), 6.91 (1 H, td, J=7.5, 1.2 Hz), 6.78 (1 H, dd, J=8.0, 1.4 Hz), 6.71 (1 H, dd, J=8.6, 5.9 Hz), 6.65 (1 H, s), 6.52 - 6.62 (2 H, m), 4.61 (2 H, s), 2.40 (3 H, s); LC-MS (ESI) m/z 249.0 [M+H]+ at 2.275 min.
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロ−２−（２−（メチルチオ）フェニルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
Figure 2013540099
 ５−フルオロ−Ｎ１−（２−（メチルチオ）フェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（３．０６５８ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ３に従って調製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロ−２−（２−（メチルチオ）フェニルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートを白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.56 (1 H, br. s.), 7.36 (1 H, dd, J=7.8, 1.4 Hz), 7.26 (1 H, dd, J=8.6, 6.3 Hz), 7.12 - 7.19 (1 H, m), 7.10 (1 H, d, J=6.8 Hz), 6.97 - 7.07 (3 H, m), 6.70 (1 H, td, J=8.2, 2.3 Hz), 6.61 (1 H, d, J=11.0 Hz), 4.14 (1 H, quin, J=6.8 Hz), 2.37 (3 H, s), 1.34 (9 H, s), 1.26 (3 H, d, J=7.2 Hz); LC-MS (ESI) m/z 420.1 [M+H]+ at 2.506 min.
Ｎ−（１−（６−フルオロ−１−（２−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミド
Figure 2013540099
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロ−２−（２−（メチルチオ）フェニルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（４．８６８５ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ４に従って調製し、Ｎ−（１−（６−フルオロ−１−（２−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミドを淡紅色の固体として得た：LC-MS (ESI)] m/z 344.0 [M+H]+.
Ｎ−（１−（６−フルオロ−１−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミド
Figure 2013540099
 ＴＨＦ（２５．５ｍＬ）および水（８．５２ｍＬ）中のＮ−（１−（６−フルオロ−１−（２−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（１．１６９７ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、オキソン（５．２３ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。４８時間後、混合物に水（５０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、前記白色固体と合わせ、減圧濃縮して、Ｎ−（１−（６−フルオロ−１−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミドをオレンジ色の固体として得た：LC-MS (ESI) m/z 376.0 [M+H]+.前記オレンジ色の固体を精製なしで続けて用いた。
１−（６−フルオロ−１−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン
Figure 2013540099
 Ｎ−（１−（６−フルオロ−１−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（１．２４１９ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ５ａに従って調製し、アトロプ異性体を含む１−（６−フルオロ−１−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンを黄褐色の固体として得た：LC-MS (ESI) m/z 334.0 [M+H]+.
４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−１−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 １−（６−フルオロ−１−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン（０．５３１６ｇ、１．５９５ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ６に従って調製し、４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−１−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを黄色固体のアトロプ異性体および立体異性体の混合物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、２つのアトロプ異性体が存在するため、１Ｈ−ＮＭＲは２対のピークを示した。LC-MS (ESI) m/z 452.0 [M+H]+.
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 前記アトロプ異性体および立体異性体の混合物（４０３．９ｍｇ）を、分取ＳＦＣを用いるＡＤ−Ｈカラム上で分離し、４つの画分を得た：
ＳＦＣ ＡＤ−Ｈカラムの第一ピーク：褐色の固体である、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.05 - 8.11 (1 H, m), 7.78 (1 H, dd, J=8.8, 4.9 Hz), 7.66 - 7.73 (2 H, m), 7.60 - 7.65 (2 H, m), 7.44 - 7.52 (1 H, m), 7.04 - 7.18 (3 H, m), 6.89 (1 H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 5.63 - 5.72 (1 H, m), 2.85 (3 H, s), 1.56 (3 H, d, J=6.7 Hz); LC-MS (ESI) m/z 452.0 [M+H]+.
ＳＦＣ ＡＤ−Ｈカラムの第二ピーク：褐色の固体である、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.05 - 8.11 (1 H, m), 7.78 (1 H, dd, J=8.8, 4.9 Hz), 7.66 - 7.73 (2 H, m), 7.60 - 7.66 (2 H, m), 7.45 - 7.51 (1 H, m), 7.13 (3 H, ddd, J=9.8, 8.9, 2.4 Hz), 6.88 (1 H, dd, J=8.8, 2.5 Hz), 5.62 - 5.72 (1 H, m), 2.85 (3 H, s), 1.56 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 452.0 [M+H]+.
ＳＦＣ ＡＤ−Ｈカラムの第三ピーク：褐色の固体である、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：1H NMR] (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.20 (1 H, dd, J=7.7, 1.7 Hz), 7.87 - 7.99 (3 H, m), 7.75 - 7.83 (2 H, m), 7.32 (2 H, br. s.), 7.15 (1 H, ddd, J=9.8, 8.9, 2.4 Hz), 6.92 (1 H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 6.86 (1 H, d, J=7.2 Hz), 5.36 (1 H, quin, J=6.6 Hz), 2.88 (3 H, s), 1.43 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 452.0 [M+H]+.
ＳＦＣ ＡＤ−Ｈカラムの第四ピーク：褐色の固体である、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.20 (1 H, dd, J=7.7, 1.7 Hz), 7.86 - 8.00 (3 H, m), 7.74 - 7.84 (2 H, m), 7.32 (2 H, br. s.), 7.10 - 7.20 (1 H, m), 6.92 (1 H, dd, J=9.0, 2.3 Hz), 6.86 (1 H, d, J=5.5 Hz), 5.36 (1 H, quin, J=6.1 Hz), 2.88 (3 H, s), 1.43 (3 H, d, J=6.7 Hz); LC-MS (ESI) m/z 452.0 [M+H]+.
実施例２０：２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−１−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミドの調製
２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−メチル−３−ニトロベンズアミド
Figure 2013540099
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−ブロモ−３−ニトロ安息香酸（０．９７４ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（２．９７ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）中の２．０ｍメチルアミン溶液、１，１’−ジメチルトリエチルアミン（１．３８ｍＬ、７．９２ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルオキシ）トリプロリジン−１−イルホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）（２．４７ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ（１：１）を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィカラムで精製して、２−ブロモ−Ｎ−メチル−３−ニトロベンズアミドを得た：LC-MS (ESI) m/z 261.0 [M+H]+.
Ｎ２下でのＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−メチル−３−ニトロベンズアミド（８３０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、シクロプロパンアミン（６６６μＬ、９．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ（１：１）を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−メチル−３−ニトロベンズアミドを得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.54-8.47(m, 2H), 7.95(dd, J = 8, 4Hz, 1H), 7.64(dd, J = 8, 4Hz, 1H), 6.77(dd, J = 8, 4Hz, 1H), 2.76(d, J = 8 Hz, 3H), 2.68-2.62 (m, 1H), 0.67-0.60(m, 2H), 0.44-0.40 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 236.1 [M+H]+.
３−アミノ−２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
Figure 2013540099
 ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−メチル−３−ニトロベンズアミド（１．７６ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でパラジウム／炭素（Ｐｄ １０重量％）（１８０ｍｇ、７５μｍｏｌ）を加えた。フラスコをＮ２で２分間フラッシュした後、溶液を水素バルーン下で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を濾過し、濾液を回収し、ＭｅＯＨですすぎ、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ（１：１）を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、３−アミノ−２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドを得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 6.85-6.80(m, 3H), 6.20(br, 1H), 5.94(br, 1H), 4.07(br, 1H), 2.98(d, J = 4 Hz, 3H), 2.63-2.55(m, 1H), 0.65-0.53 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z 206.1 [M+H]+.
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（シクロプロピルアミノ）−３−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
Figure 2013540099
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−アミノ−２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（１．３１ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ（１．２１ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、１，１’−ジメチルトリエチルアミン（２．２２ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルオキシ）トリプロリジン−１−イルホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）（３．９９ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮した後、残渣を、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ（１：１）を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（シクロプロピルアミノ）−３−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートを得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.56(br, 1H), 8.14(d, J = 8 Hz, 1H), 7.18(d, J = 8 Hz, 1H), 6.99(dd, J = 8, 8Hz, 1H), 6.24(br, 1H), 6.01(br, 1H), 4.38(br, 1H), 3.00(d, J = 4 Hz, 3H), 2.58(br, 1H), 1.60(s, 3H), 1.48(s, 9H), 0.64-0.59 (m, 2H), 0.54-0.49 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 377.2 [M+H]+.
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−１−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
Figure 2013540099
 ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（シクロプロピルアミノ）−３−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、６５℃で２時間加熱し、室温に冷却した。減圧濃縮後、残渣に１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加え、室温で４０分間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、水（５ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ９．５に塩基性化した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ−ＣＤＭ（１：１）で粉砕した。粗生成物を、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９：１：０．０５）を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−１−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.80(d, J = 8 Hz, 1H), 7.33(d, J = 8 Hz, 1H), 7.23(dd, J = 8, 8Hz, 1H), 6.09(br, 1H), 4.61(t, J = 8Hz, 1H), 3.53-3.46 (m, 1H), 3.11(d, J = 4 Hz, 3H), 1.63(d, J = 8Hz, 3H), 1.22-1.07 (m, 2H), 1.02-0.94 (m, 1H), 0.90-0.83 (m, 1H); LC-MS (ESI) m/z 259.1 [M+H]+.
２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−１−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド
Figure 2013540099
 ｎ−ブタノール（２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−１−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド（９５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（５６．８ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）および１，１’−ジメチルトリエチルアミン（１２８μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で５時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を減圧濃縮した。残渣を、０〜１０％の濃度勾配のＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ（１：１）中のＭｅＯＨを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−１−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミドを得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.45-8.40 (m, 1H), 8.05(s, 1H), 7.66(d, J = 8 Hz, 1H), 7.62(d, J = 4 Hz, 1H), 7.31(br, 2H), 7.24(d, J = 8 Hz, 1H), 7.19(dd, J = 8, 8Hz, 1H), 5.89-5.81 (m, 1H), 2.83(d, J = 4 Hz, 3H), 1.62(d, J = 8 Hz, 3H), 1.12-1.04 (m, 2H), 0.95-0.79 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 377.2 [M+H]+.
実施例２１：２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−１−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミドの調製
６−クロロ−５−ヨードピリミジン−４−アミン
Figure 2013540099
 ６−クロロピリミジン−４−アミン（５．２９ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（４０ｍＬ、４５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（９．１９ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を、１０分間撹拌しながら、１５ｇのＮａＯＨを含む５０ｍＬの氷に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ＤＣＭ中で粉砕し、濾取して、６−クロロ−５−ヨードピリミジン−４−アミンを得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.11(s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 255.9 [M+H]+.
（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−ヨードピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
Figure 2013540099
 ｎ−ブタノール（２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−１−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド（実施例２０で調製、１９０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、６−クロロ−５−ヨードピリミジン−４−アミン（１８８ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）および１，１’−ジメチルトリエチルアミン（２５６μＬ、１．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で撹拌した。１８時間後、混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を、０〜１０％の濃度勾配のＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ（１：１）中のＭｅＯＨを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−ヨードピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.46-8.40 (m, 1H), 7.87(s, 1H), 7.67(d, J = 8 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8 Hz, 1H), 7.20(dd, J = 8, 8Hz, 1H), 6.46(m, 1H), 6.37(d, J = 8 Hz, 1H), 5.82-5.75 (m, 1H), 2.84(d, J = 4 Hz, 3H), 1.60(d, J = 8 Hz, 3H), 1.14-1.04 (m, 2H), 0.93-0.90 (m, 1H), 0.85-0.76 (m, 1H); LC-MS (ESI) m/z 478.0 [M+H]+.
２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−１−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド
Figure 2013540099
 無水の１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−ヨードピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド（実施例２０で調製、５０．４ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（１７．２５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０２６ｍｌ、０．６３４ｍｍｏｌ）、４−（メタンスルホニル）ベンゼンボロン酸（５２．８ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で８０℃に加熱した。
１時間後、混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、０〜１０％の濃度勾配のＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ（１：１）中のＭｅＯＨを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−１−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミドを得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.42-8.37 (m, 1H), 8.06(d, J = 8 Hz, 2H), 8.01(s, 1H), 7.61(d, J = 8 Hz, 2H), 7.56(d, J = 8 Hz, 1H), 7.20(d, J = 8 Hz, 1H), 7.15(dd, J = 8, 8Hz, 1H), 5.85-5.75(m, 2H), 3.28(s, 3H), 2.83(d, J = 4 Hz, 3H), 1.49(d, J = 8 Hz, 3H), 1.18-1.08 (m, 2H), 0.98-0.92 (m, 1H), 0.83-0.75 (m, 1H); LC-MS (ESI) m/z 506.0 [M+H]+.
実施例２２：４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、および４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−ニトロアニリン
Figure 2013540099
 ＤＭＦ（２６．２ｍＬ）中の３−フルオロアニリノ（１．８１３ｍＬ、１８．８６ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（１．７２３ｍＬ、１５．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴンガス下でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．５３ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を、５〜１０％の濃度勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、オレンジ色の固体を得て、それをＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）中で粉砕し、濾過して、５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−ニトロアニリンをオレンジ色の固体として得た：LC-MS (ESI), m/z 251.1 [M+H]+.
５−フルオロ−Ｎ１−（３−フルオロフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン
Figure 2013540099
 ５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−ニトロアニリン（０．８２０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ２に従って調製し、５−フルオロ−Ｎ１−（３−フルオロフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンをオレンジ色の油状物質として得た：LC-MS (ESI), m/z 221.1 [M+H]+.
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
Figure 2013540099
 ５−フルオロ−Ｎ１−（３−フルオロフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．５０１ｇ、２．２７５ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ３に従って調製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートを白色固体として得た：LC-MS (ESI), m/z 390.1 [M+H]+.
Ｎ−（１−（６−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミド
Figure 2013540099
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−２−（３−フルオロフェニルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（０．８３０ｇ、２．１２６ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ４に従って調製し、Ｎ−（１−（６−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミドを淡紅色の固体として得た：LC-MS (ESI) m/z 316.1 [M+H]+.
１−（６−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン
Figure 2013540099
 Ｎ−（１−（６−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（０．６７０ｇ、２．１２５ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ５ａに従って調製し、１−（６−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンをオフホワイトの固体（０．４７ｇ、２ステップに渡り収率８１％）として得た：LC-MS (ESI), m/z 274.1 [M+H]+.
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 マイクロ波用容器に、ｎ−ブタノール（３．６６ｍＬ）中の４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（Ｂ）（０．０５７ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１９２ｍＬ、１．０９８ｍｍｏｌ）、および１−（６−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン（０．１００ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をマイクロ波照射下１２０℃で２時間撹拌し、その後、０〜１０％の濃度勾配のＤＣＭ中ＭｅＯＨを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ラセミ混合物４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルをオフホワイトの固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 5.56 (qd, J=6.91, 6.65 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=9.00, 2.35 Hz, 1 H) 7.08 - 7.15 (m, 1 H) 7.17 (br. s., 2 H) 7.31 (td, J=8.41, 2.15 Hz, 1 H) 7.35 - 7.40 (m, 1 H) 7.48 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 7.56 (td, J=8.12, 6.65 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=8.80, 4.89 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H); LC-MS (ESI) m/z 392.1 [M+H]+.ラセミ混合物（０．０８５ｇ）を、ＳＦＣを用いるキラル分離によって分離して、２つの画分を得た：
ＡＤ−Ｈカラムの第一溶出鏡像異性体：白色固体である、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル（０．０２０ｇ、収率４７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.59 - 1.59 (m, 0 H) 5.56 (quin, J=6.94 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=8.90, 2.45 Hz, 1 H) 7.13 (td, J=9.83, 8.95, 2.54 Hz, 1 H) 7.18 (br. s., 2 H) 7.31 (td, J=8.56, 2.45 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=7.92, 0.88 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=9.59 Hz, 1 H) 7.57 (td, J=8.12, 6.65 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=8.80, 4.89 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H); LC-MS (ESI) m/z 392.2 [M+H]+.
ＡＤ−Ｈカラムの第二溶出鏡像異性体：白色固体である、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル（０．０２４ｇ、収率５７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 5.57 (quin, J=6.94 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=8.90, 2.45 Hz, 1 H) 7.13 (td, J=9.34, 2.45 Hz, 1 H) 7.18 (br. s., 2 H) 7.31 (td, J=8.51, 2.35 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=9.39 Hz, 1 H) 7.53 - 7.62 (m, 1 H) 7.70 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=8.80, 4.89 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H); LC-MS (ESI) m/z 392.2 [M+H]+.
実施例２３：Ｎ−（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよびＮ−（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの調製
Figure 2013540099
 マイクロ波用容器に、ｎ−ブタノール（３．６６ｍＬ）中の６−クロロプリン（０．１１３ｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）、１−（６−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン（実施例２２で調製、０．２００ｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．２５６ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１２０℃で３時間撹拌し、濾過し、得られた沈殿物をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：４）で洗浄して、オフホワイトの固体を得た。前記固体を、１０〜９０％の濃度勾配のＤＣＭ中ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、オフホワイトの固体を得た。この物質をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）中で粉砕し、懸濁液を濾過して、Ｎ−（１−（６−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンをオフホワイトの固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 5.57 (br. s., 1 H) 6.94 (dd, J=8.90, 2.25 Hz, 1 H) 7.11 (td, J=9.39, 2.35 Hz, 1 H) 7.29 (t, J=7.04 Hz, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 1 H) 7.47 - 7.63 (m, 2 H) 7.70 (dd, J=8.80, 4.89 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 12.78 (br. s., 1 H); LC-MS (ESI) m/z 392.1 [M+H]+.ラセミ混合物（０．０９０ｇ）を、ＳＦＣを用いるキラル分離によって分離し、２つの画分を得た：ＡＤ−Ｈカラムの第一溶出鏡像異性体：白色固体である、Ｎ−（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 (d, 3 H) 5.56 (br. s., 1 H) 6.93 (d, J=8.41 Hz, 1 H) 7.10 (t, J=8.71 Hz, 1 H) 7.28 (br. s., 1 H) 7.43 (d, 1 H) 7.47 - 7.60 (m, 2 H) 7.69 (dd, J=8.51, 4.79 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.01 - 8.21 (m, 2 H) 12.88 (br. s., 1 H); LC-MS (ESI) m/z 392.2 [M+H]+.
ＡＤ−Ｈカラムの第二溶出鏡像異性体：白色固体である、Ｎ−（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.61 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 5.58 (br. s., 1 H) 6.95 (dd, J=8.80, 2.35 Hz, 1 H) 7.04 - 7.19 (m, 1 H) 7.29 (t, J=6.26 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.00 Hz, 1 H) 7.48 - 7.63 (m, 2 H) 7.71 (dd, J=8.80, 4.89 Hz, 1 H) 7.98 (br. s., 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 12.89 (br. s., 1 H) 質量スペクトル (ESI) m/z 392.1 [M+H]+.
実施例２４：４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
５−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ニトロアニリン
Figure 2013540099
 ＤＭＦ（２２．６１ｍＬ）中の４−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（２．５００ｇ、１４．２４ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロアニリノ（２．２０６ｇ、１７．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．２０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加え、溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機抽出液を、５〜１０％の濃度勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、５−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ニトロアニリンをオレンジ色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.98 (tt, J=9.34, 2.20 Hz, 1 H) 7.02 - 7.11 (m, 3 H) 7.35 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 9.40 (s, 1 H).
５−クロロ−Ｎ１−（３，５−ジフルオロフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン
Figure 2013540099
 ５−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ニトロアニリン（０．８９０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ２に従って調製し、５−クロロ−Ｎ１−（３，５−ジフルオロフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを藤色の固体として得た：LC-MS (ESI) m/z 355.1.1 [M+H]+.
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
Figure 2013540099
 ５−クロロ−Ｎ１−（３，５−ジフルオロフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．７８０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ３に従って調製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートを白色固体（１．１２ｇ、収率８６％）として得た：LC-MS (ESI), m/z 424.0 [M+H]+.
Ｎ−（１−（６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミド
Figure 2013540099
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（１．１１８ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ４に従って調製し、Ｎ−（１−（６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミドを白色固体として得た：LC-MS (ESI) m/z 350.0 [M+H]+.
１−（６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン
Figure 2013540099
 Ｎ−（１−（６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（０．９２０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ５ａに従って調製し、１−（６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンをオフホワイトの固体として得た：LC-MS (ESI) m/z 308.0 [M+H]+.
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 １−（６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン（０．２００ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ６に従って調製し、４−アミノ−６−（（１−（６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルをオフホワイトの固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.58 (d, 3 H) 5.64 (qd, J=7.04, 6.85 Hz, 1 H) 7.20 (br. s., 2 H) 7.25 - 7.44 (m, 5 H) 7.75 (t, J=7.83 Hz, 2 H) 7.88 (s, 1 H): LC-MS (ESI) m/z 426.0 [M+H]+.
ラセミ混合物（０．１１６ｇ）を、ＳＦＣを用いるキラル分離によって分離し、２つの画分を得た：
ＡＤ−Ｈカラムの第一溶出鏡像異性体：オフホワイトの固体である、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル（０．０４１ｇ、収率７１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.58 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 5.63 (q, J= 6.90 Hz, 1 H) 7.18 (br. s, 2 H) 7.26 - 7.41 (m, 5 H) 7.70 - 7.78 (m, 2 H) 7.88 (s, 1 H); LC-MS (ESI) m/z 426.2 [M+H]+.
ＡＤ−Ｈカラムの第二溶出鏡像異性体：オフホワイトの固体である、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 (d, 3 H) 5.63 (quin, J=6.90 Hz, 1 H) 7.15 (br. s., 2 H) 7.24 - 7.43 (m, 5 H) 7.67 - 7.77 (m, 2 H) 7.86 (s, 1 H); LC-MS (ESI), m/z 426.2 [M+H]+.
実施例２５：４−アミノ−６−（（１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、および４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
４−アミノ−６−（（１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 一般手順Ｄに従って調製し、４−アミノ−６−（（１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 (1 H, s), 7.72 (1 H, d, J=7.0 Hz), 7.58 (2 H, dd, J=8.0, 0.6 Hz), 7.14 - 7.37 (5 H, m), 7.04 - 7.12 (1 H, m), 5.56 (1 H, quin, J=6.5 Hz), 1.57 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI)] m/z 410.25 [M+H]+.
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 ラセミ混合物（３２９ｍｇ）を、分取ＳＦＣを用いるＡＤ−Ｈカラム上で分離して、２つの画分を得た：
ＳＦＣ ＡＤ−Ｈカラムの第一ピーク：黄褐色の固体である、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 (1 H, s), 7.72 (1 H, d, J=7.2 Hz), 7.58 (2 H, dd, J=8.1, 0.7 Hz), 7.14 - 7.38 (5 H, m), 7.04 - 7.12 (1 H, m), 5.56 (1 H, quin, J=6.6 Hz), 1.57 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 410.0 [M+H]+.
ＳＦＣ ＡＤ−Ｈカラムの第二ピーク：黄褐色の固体である、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 (1 H, s), 7.72 (1 H, d, J=7.0 Hz), 7.58 (2 H, dd, J=8.0, 0.6 Hz), 7.14 - 7.37 (5 H, m), 7.04 - 7.12 (1 H, m), 5.56 (1 H, quin, J=6.5 Hz), 1.57 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI)] m/z 410.0 [M+H]+.
実施例２６：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバメートおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバメート
Figure 2013540099
 無水のＤＭＦ（８．９５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバメート（実施例１６で調製、０．５００ｇ、１．７９０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１．１６７ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を加えた。（ブロモメチル）シクロプロパン（０．２０８ｍＬ、２．１４８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、１０〜６０％の濃度勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、混合状態の位置異性体（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバメートおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバメートを白色固体として得た。
（Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンおよび（Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン
Figure 2013540099
 混合状態の位置異性体（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバメートおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバメート（０．５１４ｇ、１．５４２ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ５ｂに従って調製し、（Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンおよび（Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンの混合物を淡黄色の油状物質として得た：LC-MS (ESI), m/z 234.2 [M+H]+.
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 マイクロ波用容器に、ブタン−１−オール（６．０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンおよび（Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン（０．２８０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（０．１８６ｇ、１．２００ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．２５２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。得られた溶液を、マイクロ波照射下１２０℃で３時間撹拌し、混合物を０〜１０％の濃度勾配のＤＣＭ中ＭｅＯＨを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、位置異性体４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの混合物を白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.29 - 0.59 (m, 8 H) 1.17 - 1.32 (m, 2 H) 1.62 (d, J=6.85 Hz, 6 H) 4.04 - 4.23 (m, 4 H) 5.64 - 5.79 (m, 2 H) 6.97 - 7.15 (m, 2 H) 7.32 (br. s., 4 H) 7.43 (dd, J=9.78, 2.54 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=9.49, 2.45 Hz, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 2 H) 7.76 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=2.54 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H); LC-MS (ESI) m/z 352.2 [M+H]+.
ラセミ混合物（３２０ｍｇ）を、分取ＳＦＣを用いて分離して、２つの画分を得た：
カラムの第一溶出鏡像異性体：白色固体である、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル（０．１１２ｇ、収率８１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.31 - 0.57 (m, 4 H) 1.18 - 1.32 (m, 1 H) 1.62 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 4.05 - 4.21 (m, 2 H) 5.73 (quin, J=6.26 Hz, 1 H) 7.04 (ddd, J=9.88, 8.90, 2.54 Hz, 1 H) 7.32 (br. s., 2 H) 7.52 (dd, J=9.49, 2.45 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=8.80, 4.89 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=6.65 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H); LC-MS (ESI), m/z 352.2 [M+H]+.
カラム上の第二溶出鏡像異性体：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル（０．１０２ｇ、収率７３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.29 - 0.60 (m, 4 H) 1.12 - 1.34 (m, 1 H) 1.62 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 4.07 - 4.25 (m, 2 H) 5.64 - 5.80 (m, 1 H) 7.10 (td, J=9.29, 2.54 Hz, 1 H) 7.31 (br. s., 2 H) 7.43 (dd, J=9.78, 2.54 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J=8.80, 4.89 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H); LC-MS (ESI) m/z 352.2 [M+H]+.
実施例２７：２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−１−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミドの調製
Figure 2013540099
 ｎ−ブタノール（２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−１−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド（実施例２０で調製、１５０ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）、６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（１７２ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）および１，１’−ジメチルトリエチルアミン（２０２μＬ、１．１６１ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で撹拌した。４２時間後、混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を、０．２％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ（１：１）中の０〜１０％の濃度勾配のＭｅＯＨを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−１−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミドを得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.50-8.41(m, 1H), 8.05(s, 1H), 7.66(d, J = 8 Hz, 1H), 7.28-7.18(m, 2H), 6.90-6.78(m, 2H), 5.89-5.81(m, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 2.82(d, J = 4 Hz, 3H), 1.60(d, J = 8Hz, 3H), 1.16-1.03 (m, 2H), 0.95-0.75 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 420.1 [M+H]+.
実施例２８：Ｎ−（（１Ｒ）−１−（６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよびＮ−（（１Ｓ）−１−（６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの調製
Figure 2013540099
 １−（６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン（実施例２４で調製、０．１４３ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を用いて実施例２３の手順に従って調製し、Ｎ−（１−（６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（混合鏡像異性体）を紅梅色の固体（０．０８３ｇ、収率４２％）として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 (d, 3 H) 5.65 (br. s., 1 H) 7.18 - 7.34 (m, 3 H) 7.41 (d, J=6.26 Hz, 2 H) 7.72 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 8.01 (br. s., 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 12.89 (s, 1 H): LC-MS (ESI) m/z 426.2 [M+H]+.
ラセミ混合物（０．０８３ｇ）を、ＳＦＣを用いるキラル分離によって分離して、２つの画分を得た：
ＡＤ−Ｈカラムの第一溶出鏡像異性体：白色固体である、Ｎ−（（１Ｒ）−１−（６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 5.65 (br. s., 1 H) 7.20 - 7.33 (m, 3 H) 7.41 (d, J=6.85 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.97 (br. s., 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 12.75 (br. s., 1 H); LC-MS (ESI) m/z 426.1 [M+H]+.
ＡＤ−Ｈカラムの第二溶出鏡像異性体：白色固体である、Ｎ−（（１Ｓ）−１−（６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 5.65 (br. s., 1 H) 7.17 - 7.35 (m, 3 H) 7.41 (d, J=6.11 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.97 (br. s., 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 12.87 (br. s., 1 H).質量スペクトル (ESI), m/e = 426.2 [M+H]+.
実施例２９：２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−１−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミドの調製
Figure 2013540099
 Ｎ２下でのトリフル酸銅（ＩＩ）（７．６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（２５．７ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−ヨードピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド（実施例２１で調製、１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（４．５２μＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加えた。混合物を１１０℃の油浴中に置いた。１１０℃で１８時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、０〜１０％の濃度勾配のＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ（１：１）０．２％ＮＨ４ＯＨ中のＭｅＯＨを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−１−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミドを得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.02-7.97 (m, 2H), 7.65(d, J = 8 Hz, 1H), 7.22(d, J = 8 Hz, 1H), 7.12(dd, J = 8, 8Hz, 1H), 6.01-5.92 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.16(s, 3H), 3.01(d, J = 4 Hz, 3H), 1.61(d, J = 4 Hz, 3H), 1.22-1.10 (m, 2H), 1.04-0.96 (m, 1H), 0.80-0.73 (m, 1H); LC-MS (ESI) m/z 430.1 [M+H]+.
実施例３０：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバメートおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバメート
Figure 2013540099
 ジクロロエタン（５．９７ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバメート（０．５００ｇ、１．７９０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．３０８ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．１６７ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２’−ビピリジル（０．２８０ｇ、１．７９０ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（０．１７３ｍＬ、１．７９０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を７０℃で９０分間、続いて室温で一晩撹拌した。溶液を１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を、０〜１０％の濃度勾配のＤＣＭ中ＭｅＯＨを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバメートおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバメートの混合物を黄褐色の固体として得た。
（Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンおよび（Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン：
Figure 2013540099
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバメートおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバメート（混合位置異性体、０．２２０ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ５ｂに従って調製し、（Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンおよび（Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンの混合物を黄褐色の固体として得た：LC-MS (ESI) m/z 220.1 [M+H]+.
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 ｎ−ブタノール（２．１５９ｍＬ）中のマイクロ波用容器に、（Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンおよび（Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン（混合位置異性体、０．１４２ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）の混合物を加え、続いてＤＩＥＡ（０．１３６ｍＬ、０．７７７ｍｍｏｌ）および４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（０．１００ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液をマイクロ波照射下１２０℃で３時間撹拌し、０〜８％の濃度勾配のＤＣＭ中ＭｅＯＨを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの混合物を白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.28 (m, 8 H) 1.62 (d, J=6.85 Hz, 6 H) 3.34 - 3.40 (m, 2 H) 5.73 - 5.87 (m, 2 H) 6.99 - 7.15 (m, 2 H) 7.30 (br. s., 4 H) 7.37 (dd, J=9.39, 2.54 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=9.68, 2.45 Hz, 1 H) 7.53 - 7.64 (m, 2 H) 7.70 (d, J=7.24 Hz, 2 H) 8.05 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H); LC-MS (ESI) m/z 338.2 [M+H]+.
実施例３１：４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（１−（５−フルオロ−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、および４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル １−（６−フルオロ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンおよび１−（５−フルオロ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンの調製
Figure 2013540099
 マイクロ波バイアル（microwave vial）に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバメート（実施例１６で調製、０．５１２６ｇ、１．８３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．０８ｍＬ）、２−フルオロピリジン（０．１８９ｍＬ、２．２０２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．１９６ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器（温度：１５０℃、圧力：９２〜９４ｐｓｉ、電力：８〜１０Ｗ）中で４０分間加熱した。この時、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注ぎ、濾過し、その後高真空で濃縮して、ＤＭＡの大部分を除去した。残渣を、１４分間に渡る０〜２０％の濃度勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃ、続く１４分間の２０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、続く１４分間に渡る２０〜５０％の濃度勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃ、および続く１４分間の５０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶離液として用いる、４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラムでのシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、２つの位置異性体および各位置異性体の２つの立体異性体から成る４つの異性体の混合物１−（６−フルオロ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンおよび１−（５−フルオロ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン（０．１４８６ｇ、０．５８０ｍｍｏｌ、収率３１．６％）を黄色のシロップとして得た：LC-MS (ESI) m/z 257.0 [M+H]+.
４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（１−（５−フルオロ−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 １−（６−フルオロ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンおよび１−（５−フルオロ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン（０．１４２８ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）の混合物を用いて一般手順ＤのステップＤ６に従って調製し、４つの異性体４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（１−（５−フルオロ−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル（０．１０３８ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、収率４９．８％）の混合物を淡黄色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.58 - 8.63 (2 H, m), 8.06 (2 H, tdd, J=7.7, 7.7, 4.5, 2.0 Hz), 7.86 (2 H, d, J=3.3 Hz), 7.67 - 7.78 (5 H, m), 7.57 (1 H, dd, J=9.5, 2.4 Hz), 7.48 - 7.54 (2 H, m), 7.35 (1 H, dd, J=8.9, 4.8 Hz), 7.08 - 7.24 (7 H, m), 5.76 - 5.87 (2 H, m), 1.53 (6 H, dd, J=6.7, 4.6 Hz),２つの位置異性体の比は約1:1; LC-MS (ESI)] m/z 375.1 [M+H]+.位置異性体のＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣでの滞留時間は同一であった。
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、および４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 ラセミ混合物（９４ｍｇ）をＡＤ−Ｈカラムでの分取ＳＦＣを用いて分離し、３つの画分：１ａ、２ａ、および３ａを得て、その後、２つの異性体を含んでいた画分１ａをＯＪカラムでさらに分離し、２つの画分１ｃおよび２ｃを得た。
画分１ｃ（１ａから得た）：ＳＦＣ ＡＤ−Ｈカラムの第一ピークおよびＳＦＣ ＯＪ−Ｈカラムの第一ピーク：黄褐色の固体である、（Ｒ）−４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル：1H NMR] (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.58 - 8.62 (1 H, m), 8.06 (1 H, td, J=7.8, 1.9 Hz), 7.86 (1 H, s), 7.75 (1 H, dd, J=8.7, 4.8 Hz), 7.70 (2 H, d, J=8.0 Hz), 7.50 (1 H, ddd, J=7.5, 4.9, 0.9 Hz), 7.11 - 7.22 (4 H, m), 5.82 (1 H, quin, J=7.0 Hz), 1.53 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI)] m/z 375.1 [M+H]+;
画分２ｃ（１ａから得た）：ＳＦＣ ＡＤ−Ｈカラムの第一ピークおよびＳＦＣ ＯＪ−Ｈカラムの第二ピーク：黄褐色の固体である、（Ｒ）−４−アミノ−６−（１−（５−フルオロ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（０．０１７９６ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率１９．１１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.59 - 8.63 (1 H, m), 8.07 (1 H, td, J=7.7, 2.0 Hz), 7.85 (1 H, s), 7.70 (2 H, dd, J=7.8, 2.3 Hz), 7.57 (1 H, dd, J=9.6, 2.3 Hz), 7.51 (1 H, ddd, J=7.5, 4.9, 0.9 Hz), 7.35 (1 H, dd, J=8.8, 4.7 Hz), 7.10 - 7.21 (3 H, m), 5.80 (1 H, quin, J=7.0 Hz), 1.54 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 375.1 [M+H]+;
画分２ａ：ＳＦＣ ＡＤ−Ｈカラムの第二ピーク：黄褐色の固体である、（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（０．０２１７ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率２３．０９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (1 H, dt, J=3.8, 1.0 Hz), 8.06 (1 H, td, J=7.7, 2.0 Hz), 7.86 (1 H, s), 7.75 (1 H, dd, J=8.7, 4.8 Hz), 7.70 (2 H, d, J=8.0 Hz), 7.50 (1 H, ddd, J=7.5, 4.9, 0.9 Hz), 7.10 - 7.25 (4 H, m), 5.82 (1 H, quin, J=7.0 Hz), 1.53 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI)] m/z 375.1 [M+H]+;
画分３ａ：ＳＦＣ ＡＤ−Ｈカラムの第三ピーク：黄褐色の固体である、（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（５−フルオロ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（０．０１９９８ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率２１．２６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 (1 H, dd, J=4.8, 1.3 Hz), 8.07 (1 H, td, J=7.7, 1.8 Hz), 7.85 (1 H, s), 7.67 - 7.74 (2 H, m), 7.57 (1 H, dd, J=9.6, 2.3 Hz), 7.51 (1 H, ddd, J=7.5, 4.9, 0.9 Hz), 7.35 (1 H, dd, J=8.9, 4.8 Hz), 7.08 - 7.26 (3 H, m), 5.80 (1 H, quin, J=7.0 Hz), 1.54 (3 H, d, J=6.8 Hz); LC-MS (ESI) m/z 375.1 [M+H]+;
［注意］：各異性体の位置化学はＨＳＱＣ、ＮＯＥＳＹ、およびＣＯＳＹ ＮＭＲで確認された。
実施例３２：１−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−（（１Ｓ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミドの調製
Figure 2013540099
 （Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−１−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド（実施例２０で調製、９１．８ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を用いて実施例２３の手順に従って調製し、１−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−（（１Ｓ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド（４５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、収率３３．６％）を得た：1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) d 8.13(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.56(d, J = 8 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8 Hz, 1H), 7.15(dd, J = 8,8 Hz, 1H), 3.43-3.35(m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.70(d, J = 8Hz, 3H), 1.38-1.30 (m, 1H), 1.16-0.98 (m, 2H), 0.92-0.83 (m, 1H); LC-MS (ESI) m/z 377.0 [M+H]+.
実施例３３：４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
５−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピリジン−３−アミン
Figure 2013540099
 ＤＭＦ（２１．８３ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（１．７２３ｍＬ、１５．７１ｍｍｏｌ）および３−アミノ−５−フルオロピリジン（１．４６８ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．９４ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。溶液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して褐色の固体にした。褐色の固体を、５〜３０％の濃度勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、５−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピリジン−３−アミンをオレンジ色の固体として得た：LC-MS (ESI) m/z 252.2 [M+H]+.
４−フルオロ−Ｎ１−（５−フルオロピリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
Figure 2013540099
 ５−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピリジン−３−アミン（１．１７ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ２に従って調製し、４−フルオロ−Ｎ１−（５−フルオロピリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンを黄色固体として得た。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
Figure 2013540099
 ４−フルオロ−Ｎ１−（５−フルオロピリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．７５２ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ３に従って調製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（１．２７４ｇ、収率９８％）をオレンジ色の固体として得た：LC-MS (ESI) m/z 393.2 [M+H]+.
Ｎ−（１−（６−フルオロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミド
Figure 2013540099
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（１．２７ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ４に従って調製し、Ｎ−（１−（６−フルオロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミドを淡紅色の固体として得た：LC-MS (ESI) m/z 317.2 [M+H]+.
１−（６−フルオロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン
Figure 2013540099
 Ｎ−（１−（６−フルオロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（０．５２０ｇ、１．６４４ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ５ａに従って調製し、１−（６−フルオロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンを淡紅色の発泡体として得た：LC-MS (ESI) m/z 275.2 [M+H]+.
４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 マイクロ波用容器に、ｎ−ブタノール（２．３１５ｍＬ）中の４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（０．０７５ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１６２ｍＬ、０．９２６ｍｍｏｌ）、および１−（６−フルオロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン（０．１２７ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をマイクロ波照射下１２０℃で４時間撹拌し、その後０〜１０％の濃度勾配のＤＣＭ中ＭｅＯＨを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 5.60 (qd, J=7.04, 6.85 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=9.00, 2.35 Hz, 1 H) 7.15 (td, J=9.78, 8.90, 2.45 Hz, 1 H) 7.25 (br. s., 2 H) 7.69 - 7.81 (m, 2 H) 7.84 (s, 1 H) 8.08 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 8.67 (d, J=2.54 Hz, 1 H); LC-MS (ESI) m/z 393.0 [M+H]+.
実施例３４：Ｎ−（１−（６−フルオロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの調製
Figure 2013540099
 １−（６−フルオロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン（実施例３３で調製、０．１６０ｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）を用いて実施例２３の手順に従って調製し、Ｎ−（１−（６−フルオロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 (d, 3 H) 5.61 (br. s., 1 H) 7.05 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.14 (t, J=9.19 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=8.71, 4.79 Hz, 1 H) 7.98 - 8.16 (m, 4 H) 8.56 (br. s., 1 H) 8.64 (s, 1 H) 12.89 (br. s., 1 H); LC-MS (ESI) m/z 393.1 [M+H]+.
実施例３５：Ｎ−（（１Ｓ）−１−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの調製
３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン
Figure 2013540099
 ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２−フルオロ−６−ニトロアニリン（２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム／炭素（Ｐｄ １０重量％）（１８０ｍｇ、７５μｍｏｌ）をＮ２下で加えた。フラスコをＮ２で２分間フラッシュした後、溶液をＨ２バルーン下で撹拌した。６時間後、混合物をセライト濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、減圧濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ（１：１）を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンを得た：LC-MS (ESI) m/z 127.2 [M+H]+.
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
Figure 2013540099
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（１．５３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ（２．２９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、１，１’−ジメチルトリエチルアミン（４．２２ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルオキシ）トリプロリジン−１−イルホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）（６．３１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡＣ：ＤＣＭ（１：１）を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、Ｎ−（（１Ｓ）−１−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.31(br, 1H), 7.12(d, J = 8 Hz, 1H), 7.00(d, J = 8 Hz, 1H), 6.94-6.87(m, 1H), 6.58-6.52(m, 1H), 4.83(br, 1H), 4.17-4.05(m, 1H), 1.40(s, 9H), 1.28(d, J = 8 Hz, 3H).
（Ｓ）−１−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン
Figure 2013540099
 ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−３−フルオロフェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（２．０８ｇ、７．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を６５℃で２時間加熱し、室温に冷却した。減圧濃縮した後、残渣に１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で４０分間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、水（１０ｍＬ）に溶解させ、その後１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ９．５に塩基性化した。混合物を減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１：１）で粉砕した。粗生成物を、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９：１：０．０５）を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、（Ｓ）−１−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンを得た：LC-MS (ESI) m/z 180.1 [M+H]+.
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
Figure 2013540099
 （Ｓ）−１−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン（１１３．０ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）を用いて実施例２３の手順に従って調製し、Ｎ−（（１Ｓ）−１−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.26(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.30(d, J = 8 Hz, 1H), 7.20-7.14(m, 1H), 6.92-6.80(m, 1H), 1.84(d, J = 8Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z 298.0 [M+H]+.
実施例３６：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
Figure 2013540099
 （Ｓ）−１−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン（実施例３５で調製、１７８．８ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ６に従って調製し、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.5(br,1H), 8.03(s, 1H), 7.74(d, J = 8 Hz, 1H), 7.28(d, J = 8 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 5.65-5.57 (m, 1H). 1.64(d, J = 8 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z 298.1 [M+H]+.
実施例３７：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−６−ニトロアニリン
Figure 2013540099
 Ｎ２下でのＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−フルオロ−３−ニトロベンゼン（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、シクロプロパンアミン（１．２６ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で４日間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（８．５：１．５）を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−６−ニトロアニリンを得た。
Ｎ１−シクロプロピル−６−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン
Figure 2013540099
 ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮ−シクロプロピル−２−フルオロ−６−ニトロアニリン（６５０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム／炭素（Ｐｄ １０重量％）（１７６ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。フラスコをＮ２で２分間洗い流し、溶液をＨ２バルーン下で撹拌した。６時間後、混合物をセライト濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、減圧濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ（１：１）を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、Ｎ１−シクロプロピル−６−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンを得た：LC-MS (ESI) m/z 167.1 [M+H]+.
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（シクロプロピルアミノ）−３−フルオロフェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
Figure 2013540099
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ１−シクロプロピル−６−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（３９２．７ｍｇ、２．３６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ（４４７ｍｇ、２．３６３ｍｍｏｌ）、１，１’−ジメチルトリエチルアミン（８２２μＬ、４．７３ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルオキシ）トリプロリジン−１−イルホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）（１．２３ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ（１：１）を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（シクロプロピルアミノ）−３−フルオロフェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートを得た：LC-MS (ESI) m/z 338.2 [M+H]+.
（Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン
Figure 2013540099
 ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（シクロプロピルアミノ）−３−フルオロフェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（６５１．７ｍｇ、１．９３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を６０℃で３０分間加熱し、減圧濃縮後、残渣に１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。得られた混合物を室温で４０分間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、水（５ｍＬ）に溶解させ、その後１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ９．５に塩基性化した。混合物を減圧濃縮し、ＭｅＯＨ−ＣＤＭ（１：１）で粉砕した。粗生成物を、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９：１：０．０５）を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、（Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンを得た：LC-MS (ESI) m/z 220.0 [M+H]+.
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 （Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン（１７６．５ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を用いて一般手順ＤのステップＤ６に従って調製し、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た：1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) d 8.03(s, 1H), 7.41(d, J = 8 Hz, 1H), 7.22-7.16(m, 1H), 7.05-7.00(m, 1H), 6.00-5.95 (m, 1H), 3.60-3.55(m, 1H), 1.73(d, J = 8Hz, 3H), 1.52-1.45 (m, 1H), 1.35-1.15 (m, 3H); LC-MS (ESI) m/z 338.2 [M+H]+.
実施例３８：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
Figure 2013540099
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル（実施例３６で調製、１１０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．０２３ｍＬ、０．３７０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５１．１ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）の混合物を、共栓付きフラスコ中、室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、０．２％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ（１：１）中の０〜１０％の濃度勾配のＭｅＯＨを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの混合物を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.05(d, J = 8 Hz, 2H), 7.43(d, J = 8 Hz, 1H), 7.34(d, J = 8 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.04-6.95 (m, 2H), 5.84-5.74 (m, 2H). 4.09(s, 3H), 3.93(s, 3H), 1.72(d, J = 8 Hz, 6H); LC-MS (ESI) m/z 312.1 [M+H]+.
実施例３９：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（７−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
Figure 2013540099
 ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル（実施例３６で調製、１０４ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０３３ｍｌ、０．３５１ｍｍｏｌ）を用いて実施例３８の手順に従って調製し、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（７−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの混合物を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.07(d, J = 8 Hz, 2H), 7.46(d, J = 8 Hz, 1H), 7.37(d, J = 8 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 2H), 7.06-6.95 (m, 2H), 5.86-5.78 (m, 2H), 4.88-4.78 (m, 2H), 4.62-4.53 (m, 1H), 4.52-4.33 (m, 1H), 3.82-3.73 (m, 4H), 3.30(s, 6H), 1.73(d, J = 8 Hz, 6H); LC-MS (ESI) m/z 356.0 [M+H]+.
実施例４０：４−アミノ−６−（（１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
Figure 2013540099
 一般手順Ｄに従って調製し、４−アミノ−６−（（１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．８６（１Ｈ、ｓ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．２９〜７．４３（３Ｈ、ｍ）、７．１７（３Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１０．６、２．２Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ）、５．６３（１Ｈ、ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）］ｍ／ｚ ４２７．８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１：４−アミノ−６−（（１−（３−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
Figure 2013540099
１−（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタノン
Figure 2013540099
 氷浴で冷却したＤＣＭ（５０ｍＬ）中の、３−ブロモチアナフテン（シグマ・アルドリッチ・ケミカル社（Sigma-Aldrich Chemical Company）、２．０００ｍＬ、９．３９ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（１．００２ｍＬ、９．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アセチル（０．６６７ｍＬ、９．３９ｍｍｏｌ）を、シリンジで１分間添加した。得られた濃い橙色の反応溶液を、室温で１時間撹拌した。反応物を氷中に注ぎ、水とＤＣＭの間に分配した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物を５０ｍＬの５％水性水酸化ナトリウム、５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮し、淡黄色固体の１−（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタノンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．７７（ｓ、３Ｈ）、７．５７〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．３Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）］ｍ／ｚ ２５４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（３−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタノン
Figure 2013540099
 トルエン（１０ｍＬ）中の、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ii）（０．１３８ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．７１７ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタノン（０．５０ｇ、１．９６０ｍｍｏｌ）および２．０Ｎの水性炭酸ナトリウム（２．９４ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージし、１１０℃まで一晩加熱した。１６時間後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水の間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮し、赤色の油を得た。生成物を、２０〜４０％の濃度勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油状の１−（３−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタノンを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２．１２（ｓ、３Ｈ）７．３０〜７．３５（ｍ、１Ｈ）７．３８〜７．４２（ｍ、２Ｈ）７．４２〜７．４９（ｍ、２Ｈ）７．５２〜７．５８（ｍ、３Ｈ）７．８７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）］ｍ／ｚ ２５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（３−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタノール
Figure 2013540099
 室温でＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解した、１−（３−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタノン（４３０ｍｇ、１．７０４ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０９３ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、出発物質は何も残っていなかった。反応物を水とＥｔＯＡｃの間に分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮し、無色結晶性固体の１−（３−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタノールを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．４６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．１９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．０９（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６〜７．４０（ｍ、８Ｈ）、７．７０〜７．７７（ｍ、１Ｈ）。
２−（１−（３−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
Figure 2013540099
 氷浴で冷却したＴＨＦ（１２ｍＬ）中に溶解した、トリフェニルリン（０．４０１ｍＬ、１．７３０ｍｍｏｌ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３４０ｍＬ、１．７３０ｍｍｏｌ）を、シリンジで１分間添加した。溶液を室温まで平衡化させ、無色の沈殿物が生じた。２０分後、反応混合物を再度氷浴温度まで冷却し、１−（３−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタノール（４００ｍｇ、１．５７３ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（２５５ｍｇ、１．７３０ｍｍｏｌ）を順次添加した。冷浴を取り除き、反応物を室温まで平衡化させた。反応物を一晩撹拌させておき、次いで減圧下で濃縮した。所望の生成物、２−（１−（３−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを、２〜５％の濃度勾配のＤＣＭ中ＭｅＯＨを溶離液として使用するシリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィーにより分離し、２−（１−（３−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７〜７．５３（ｍ、８Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝５．６、３．０３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）］ｍ／ｚ ４０６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
１−（３−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタンアミン
Figure 2013540099
 ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の、２−（１−（３−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１７０ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン、一水和物（０．２１５ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃まで一晩加熱した。１８時間後、沈殿物が生じた。沈殿物を濾去し、ＥｔＯＨですすぎ、減圧下で濃縮した。濃縮物をＤＣＭ中に溶解し、シリカゲルに吸着させ、１０％のＤＣＭ中ＭｅＯＨを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色結晶性固体の１−（３−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタンアミンを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．５１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．７４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．５５（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．４１〜７．５７（ｍ、６Ｈ）、７．８７〜７．９１（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）］ｍ／ｚ ２３７．１［Ｍ−１６］−。
４−アミノ−６−（（１−（３−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 １−（３−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタンアミン（５６ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ６に従って調製し、４−アミノ−６−（（１−（３−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、５．６３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．３２〜７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．４３〜７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．５０〜７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．９４〜７．９８（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）］ｍ／ｚ ３７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２：４−アミノ−６−（（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
Figure 2013540099
（Ｅ）−Ｎ−（１−（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2013540099
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、チタン（ＩＶ）エトキシド（２．２７２ｍＬ、１０．９７ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−プロパン−スルフィンアミド（０．６６５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）および１−（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタノン（１．４０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩加熱還流した。２４時間後、反応物を室温まで平衡化させ、１００ｍＬのブライン中に注ぎ入れた。セライトを通して固体を濾去し、パッドを１００ｍＬのＥｔＯＡｃですすいだ。有機層をＭｇＳＯ４上で撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮し、橙色の油を得た。生成物を、２０〜４０％の濃度勾配のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを溶離液として使用するシリカカラム上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、橙色油状の（Ｅ）−Ｎ−（１−（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．３４（ｓ、９Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、７．３５〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．６５〜７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝７．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｎ−（１−（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2013540099
 水−氷浴で冷却したＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（０．６１２ｍＬ）中の、（Ｅ）−Ｎ−（１−（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．３５ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２６５ｍＬ、７．５４ｍｍｏｌ）を一度に全部添加した。反応物を低温で３０分間撹拌し、反応完了と判定した。反応溶液に飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、得られた混合物を、ガス放散が止まるまで激しく撹拌した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮し、赤色の油を得た。生成物を、３０〜７０％の濃度勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィーにより分離し、淡黄色油状の「Ｎ−（１−（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．２４（ｓ、１０Ｈ）、１．６３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝６．７、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）。
Ｎ−（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2013540099
 トルエン（１０ｍＬ）中の、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（２９２ｍｇ、１．８４８ｍｍｏｌ）、カリウムリン酸塩（０．２０４ｍＬ、２．４６４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（１２６ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、酢酸（II）パラジウム（２７．７ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）およびＮ−（１−（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４４４ｍｇ、１．２３２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で２分間パージし、次いで１１０℃まで一晩加熱した。１９時間後、反応物を水とＥｔＯＡｃの間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮し琥珀色の油を得た。生成物を、２０〜４０％の濃度勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色ガラス状固体のＮ−（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１３（ｓ、９Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、４．６４〜４．７３（ｍ、１Ｈ）、５．９１（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４〜７．４５（ｍ、４Ｈ）、８．０２（ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、１．４、１．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）］ｍ／ｚ ３９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタンアミン
Figure 2013540099
 室温のＴＨＦ（７ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３９２ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＣｌ（１．０ｍＬ、１１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１０分間撹拌し、その後の時点で、ＬＣ−ＭＳは出発物質が何も残っていないことを示した。反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮し、無色油状の１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタンアミンを得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．３５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．６０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３〜６．８６（ｍ、３Ｈ）、７．１９〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．３０〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．７１〜７．７７（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）］ｍ／ｚ ２７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノ−６−（（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 １−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタンアミン（２８０ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ６に従って調製し、４−アミノ−６−（（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、５．６２（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７〜７．４２（ｍ、８Ｈ）、７．８８〜７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．９５〜８．０１（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）］ｍ／ｚ ４０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３：４−アミノ−６−（（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
Figure 2013540099
 一般手順Ｄに従って調製し、４−アミノ−６−（（１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．４Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．４Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｓ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２８〜７．３９（４Ｈ、ｍ）、７．１９（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、５．７２（１Ｈ、ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 混合位置異性体（１０４ｍｇ）を、ＳＦＣにより精製し、２つの画分を得た。第１溶出ピーク：逆相分析ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水中の、１０〜６０％の濃度勾配のＭｅＣＮで溶出）で再精製し、白色固体の４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９７〜１．２９（ｍ、４Ｈ）１．６２（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）３．３４〜３．４０（ｍ、１Ｈ）５．８１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９４Ｈｚ、１Ｈ）７．０６〜７．１６（ｍ、１Ｈ）７．３０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．４０〜７．４５（ｍ、１Ｈ）７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、４．７０Ｈｚ、１Ｈ）７．７０（ｄ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３６．１［Ｍ−Ｈ］−。
第２溶出ピーク：オフホワイトの固体の４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０４〜１．３４（ｍ、４Ｈ）１．６８（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）３．４１〜３．４４（ｍ、１Ｈ）５．８７（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９１Ｈｚ、１Ｈ）７．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝９．９０、８．８０、２．５７Ｈｚ、１Ｈ）７．３７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．４４（ｄｄ、Ｊ＝９．２９、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、４．８９Ｈｚ、１Ｈ）７．７７（ｄ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、１Ｈ）８．１２（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 合成に関しては実施例３３を参照のこと。ラセミ混合物（１００ｍｇ）を、分取ＳＦＣを使用してＡＤ−Ｈカラム上で分離し、２つの画分を得た：ＯＤ−Ｈカラムの第１ピーク：白色の固体を得、それを水中で摩砕し、濾過して、白色固体の４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５９（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）５．６０（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９９Ｈｚ、１Ｈ）７．０８（ｄｄ、Ｊ＝９．００、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．１５（ｄｄｄ、Ｊ＝９．７８、８．８０、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．２０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．７１〜７．８１（ｍ、２Ｈ）７．８４（ｓ、１Ｈ）８．０８（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｓ、１Ｈ）８．６７（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＯＤ−Ｈカラムの第２ピーク：白色固体の４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５９（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）５．６０（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９４Ｈｚ、１Ｈ）７．０８（ｄｄ、Ｊ＝９．００、２．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．１５（ｔｄ、Ｊ＝９．２９、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．２１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．７２〜７．８０（ｍ、２Ｈ）７．８３（ｓ、１Ｈ）８．０８（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｓ、１Ｈ）８．６７（ｄ、Ｊ＝２．７４Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６：Ｎ−（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよびＮ−（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
Figure 2013540099
 合成に関しては実施例３４を参照のこと。ラセミ混合物（７８ｍｇ）を、ＡＤ−Ｈカラム上で分取ＳＦＣを使用して分離し、２つの画分を得た：ＯＤ−Ｈカラムの第１ピーク：オフホワイトの固体のＮ−（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．６６（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）５．６１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．０６（ｄｄ、Ｊ＝９．０５、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）７．１３（ｔｄ、Ｊ＝９．２９、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、４．８９Ｈｚ、１Ｈ）７．９３〜８．０５（ｍ、２Ｈ）８．０９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）８．５８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．６４（ｓ、１Ｈ）１２．７７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＯＤ−Ｈカラムの第２ピーク：オフホワイトの固体のＮ−（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．６６（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）５．６１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．０６（ｄｄ、Ｊ＝９．００、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．１４（ｄｄｄ、Ｊ＝９．７８、８．８０、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．９０、４．７９Ｈｚ、１Ｈ）７．９９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．０２（ｓ、１Ｈ）８．０５〜８．１７（ｍ、２Ｈ）８．５８（ｄ、Ｊ＝１．５７Ｈｚ、１Ｈ）８．６４（ｓ、１Ｈ）１２．７５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７：２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−Ｎ−シクロペンチル−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミドの調製
２−（シクロプロピルアミノ）−３−ニトロ安息香酸
Figure 2013540099
 窒素下のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−ニトロ安息香酸（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、シクロプロパンアミン（０．８５ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１日加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を減圧下で濃縮した。残渣は未精製の２−（シクロプロピルアミノ）−３−ニトロ安息香酸：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。粗成生物さらに精製することなく次の反応に供した。
メチル２−（シクロプロピルアミノ）−３−ニトロベンゾア−ト
Figure 2013540099
 未精製の２−（シクロプロピルアミノ）−３−ニトロ安息香酸（０．９０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、２ｍＬのＨ２ＳＯ４（９８％）を添加した。混合物を１８時間加熱還流した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、溶離液としてＤＣＭを使用するシリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル２−（シクロプロピルアミノ）−３−ニトロベンゾア−トを得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル３−アミノ−２−（シクロプロピルアミノ）ベンゾア−ト
Figure 2013540099
 ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のメチル２−（シクロプロピルアミノ）−３−ニトロベンゾア−ト（１．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）溶液に、炭素上の１０重量％のパラジウム（０．２４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。窒素で数回フラスコを洗い流した後、溶液を水素バルーン下で６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨですすいだ後、濾液を回収し、減圧下で濃縮した。０〜２０％の濃度勾配のＤＣＭ中ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９：１：０．０５）を溶離液として使用する、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、メチル３−アミノ−２−（シクロプロピルアミノ）ベンゾアートを得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２０７．１「Ｍ＋Ｈ」＋。
（Ｓ）−メチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）−２−（シクロプロピルアミノ）ベンゾア−ト
Figure 2013540099
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中のメチル３−アミノ−２−（シクロプロピルアミノ）ベンゾア−ト（５１０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）溶液に、ｂｏｃ−ｌ−アラニン（４７０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、１，１’−ジメチルトリエチルアミン（０．８７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）およびＰＹＢＯＰ（１．３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。０〜５０％の濃度勾配のＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ（１：１）を溶離液として使用する、シリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、（Ｓ）−メチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）−２−（シクロプロピルアミノ）ベンゾアートを得た：1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．４３（１Ｈ，ｓ）、８．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｓ）、６．９１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．０３（１Ｈ、ｂｒ）、４．３９（１Ｈ、ｂｒ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、２．７１（１Ｈ、ｍ）、１．５０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）、０．７４〜０．６８（２Ｈ、ｍ）、０．６３〜０．５５（２Ｈ、ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル２−（１−アミノエチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシラ−ト
Figure 2013540099
 ＨＯＡｃ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）−２−（シクロプロピルアミノ）ベンゾア−ト（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）撹拌溶液を、６０℃で１．５時間加熱し、室温まで冷却した。混合物を減圧下で濃縮した後、残渣をジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌに付し、室温で４０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水（５ｍＬ）中に溶解し、１ＮのＮａＯＨでｐＨ９．５まで塩基性にした。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１：１）を残渣に添加し、所望の生成物を溶液中に得た。溶液を減圧下で濃縮し、溶離液としてＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９：１：０．０５）を使用する、シリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、（Ｓ）−メチル２−（１−アミノエチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシラ−トを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．６２（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．０１（３Ｈ、ｓ）、３．５８〜３．５０（３Ｈ、ｍ）、１．６５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．２２〜１．０６（２Ｈ、ｍ）、０．９５〜０．６５（２Ｈ、ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシラ−ト
Figure 2013540099
 ｎ−ブタノール（３ｍＬ）中の、（Ｓ）−メチル２−（１−アミノエチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシラ−ト（１４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（８３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および１，１’−ジメチルトリエチルアミン（１９０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で撹拌した。１８時間後、混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。０．２％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ（１：１）中の、０〜１０％の濃度勾配のＭｅＯＨを溶離液として使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、（Ｓ）−メチル２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシラ−トを得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸
Figure 2013540099
 ピリジン（５ｍＬ）中の、（Ｓ）−メチル２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシラ−ト（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１４６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で４８時間加熱還流した。さらに１回分のヨウ化リチウム（１４６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃でさらに４８時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、さらに精製することなく次の反応に供した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−Ｎ−シクロペンチル−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミド
Figure 2013540099
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の未精製の（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（１３２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）溶液に、シクロペンタンアミン（０．１０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０６０ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）および１ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム（１９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。０．２％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ（１：１）中の、０〜１０％の濃度勾配のＭｅＯＨを溶離液として使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−Ｎ−シクロペンチル−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミドを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ８．０３（１Ｈ、ｓ）、７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．０３（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．４５〜４．３８（１Ｈ、ｍ）、４．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ）、３．５３〜３．４４（１Ｈ、ｍ）、２．１５〜２．０５（２Ｈ、ｍ）、１．８８〜１．７８（２Ｈ、ｍ）、１．７５〜１．６０（４Ｈ、ｍ）、１．３８〜１．１０（３Ｈ、ｍ）、１．００〜０．９２（１Ｈ、ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８：２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−Ｎ，１−ジシクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミドの調製
Ｎ−シクロプロピル−２−（シクロプロピルアミノ）−３−ニトロベンズアミド
Figure 2013540099
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−ブロモ−３−ニトロ安息香酸（５００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）溶液に、シクロプロピルアミン（０．１４ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３４ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジン−１−イルホスホニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（１．２７ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２４時間室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、０〜１００％の濃度勾配のＤＣＭ中ＥｔＯＡＣ：ＤＣＭ（１：１）を溶離液として使用するシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、粗成生物の混合物を得た。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の未精製の混合物に、シクロプロピルアミン（０．１４１ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、窒素下、６０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮した後、０〜１００％の濃度勾配のＤＣＭ中ＥｔＯＡＣ：ＤＣＭ（１：１）を溶離液として使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、Ｎ−シクロプロピル−２−（シクロプロピルアミノ）−３−ニトロベンズアミドを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．２７（１Ｈ、ｓ）、８．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．９８（１Ｈ、ｓ）、２．９０〜２．６５（２Ｈ、ｍ）、０．９０〜０．７８（２Ｈ、ｍ）、０．７５〜０．６５（２Ｈ、ｍ）、０．５８〜０．５０（２Ｈ、ｍ）、０．４８〜０．４０（２Ｈ、ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−（シクロプロピルアミノ）ベンズアミド
Figure 2013540099
 実施例４７のメチル３−アミノ−２−（シクロプロピルアミノ）ベンゾア−トの一般合成手順を使用し、Ｎ−シクロプロピル−２−（シクロプロピルアミノ）−３−ニトロベンズアミドを使用して、３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−（シクロプロピルアミノ）ベンズアミドを調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６．８５〜６．７７（３Ｈ、ｍ）、６．３１（１Ｈ、ｂｒ）、５．９７（１Ｈ、ｂｒ）、４．０７（２Ｈ、ｂｒ）、２．９３〜２．８５（１Ｈ、ｍ）、２．６５〜２．５７（１Ｈ、ｍ）、０．９２〜０．８５（２Ｈ、ｍ）、０．８６〜０．５４（６Ｈ、ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（シクロプロピルアミノ）−３−（シクロプロピルカルバモイル）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート
Figure 2013540099
 実施例４７の（Ｓ）−メチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）−２−（シクロプロピルアミノ）ベンゾア−トの一般合成手順を使用し、３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−（シクロプロピルアミノ）ベンズアミドを使用して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（シクロプロピルアミノ）−３−（シクロプロピルカルバモイル）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマートを調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．８８〜２．８２（１Ｈ、ｍ）、２．７４〜２．６７（１Ｈ、ｍ）、１．５０（９Ｈ、ｓ）、１．４３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、０．８４〜０．７９（２Ｈ、ｍ）、０．６４〜０．４２（６Ｈ、ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−Ｎ，１−ジシクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
Figure 2013540099
 実施例４７の（Ｓ）−メチル２−（１−アミノエチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシラ−トの一般合成手順を使用し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（シクロプロピルアミノ）−３−（シクロプロピルカルバモイル）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマートを使用して、（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−Ｎ，１−ジシクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．６９（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．４９〜３．４３（１Ｈ、ｍ）、３．０３〜２．９６（１Ｈ、ｍ）、１．６０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、１．２５〜１．１８（２Ｈ、ｍ）、１．０８〜１．０２（１Ｈ、ｍ）、０．９７〜０．８２（３Ｈ、ｍ）、０．７４〜０．６７（２Ｈ、ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−Ｎ，１−ジシクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミド
Figure 2013540099
 実施例４７の（Ｓ）−メチル２−（１−（６−アミノ−５−シアノ−ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシラ−トの一般合成手順を使用し、（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−Ｎ，１−ジシクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを使用して、２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−Ｎ，１−ジシクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミドを調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ８．０３（１Ｈ、ｓ）、７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．０３（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．５３〜３．４３（１Ｈ、ｍ）、３．０３〜２．９６（１Ｈ、ｍ）、１．７４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、１．４０〜１．３０（１Ｈ、ｍ）、１．３０〜１．１５（２Ｈ、ｍ）、１．００〜０．９３（１Ｈ、ｍ）、０．９０〜０．８３（２Ｈ、ｍ）、０．７４〜０．６７（２Ｈ、ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９：２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミドの調製
２−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロベンズアミド
Figure 2013540099
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−ブロモ−３−ニトロ安息香酸（５００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．２２ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）、１，１’−ジメチルトリエチルアミン（０．７１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジン−１−イルホスホニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（１．２７ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。０〜１００％の濃度勾配のＤＣＭ中ＥｔＯＡＣ：ＤＣＭ（１：１）を溶離液として使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製し、２−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロベンズアミドを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．６２（１Ｈ、ｂｒ）、１．５２（９Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（シクロプロピルアミノ）−３−ニトロベンズアミド
Figure 2013540099
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、２−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロベンズアミド（４６０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンアミン（３５０μＬ、４．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡＣ：ＤＣＭ（１：１）を溶離液として使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（シクロプロピルアミノ）−３−ニトロベンズアミドを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．２６（１Ｈ、ｂｒ）、８．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．８１（１Ｈ、ｂｒ）、２．９８〜２．９２（１Ｈ、ｍ）、１．４９（９Ｈ、ｓ）、０．８２〜０．７６（２Ｈ、ｍ）、０．５８〜０．５２（２Ｈ、ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（シクロプロピルアミノ）ベンズアミド
Figure 2013540099
 実施例４７のメチル３−アミノ−２−（シクロプロピルアミノ）ベンゾア−トの一般合成手順を使用し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（シクロプロピルアミノ）−３−ニトロベンズアミドを使用して、３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（シクロプロピルアミノ）ベンズアミドを調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−（シクロプロピルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート
Figure 2013540099
 実施例４７の（Ｓ）−メチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）−２−（シクロプロピルアミノ）ベンゾア−トの一般合成手順を使用し、３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（シクロプロピルアミノ）ベンズアミドを使用して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−（シクロプロピルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマートを調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
Figure 2013540099
 実施例４７の（Ｓ）−メチル２−（１−アミノエチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシラ−トの一般合成手順を使用し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−（シクロプロピルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマートを使用して、（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．６９（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．４９〜３．４３（１Ｈ、ｍ）、１．６０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．５３（９Ｈ、ｓ）、１．３２〜１．１５（２Ｈ、ｍ）、１．１０〜１．０２（１Ｈ、ｍ）、０．９９〜０．９２（１Ｈ、ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミド
Figure 2013540099
 実施例４７の（Ｓ）−メチル２−（１−（６−アミノ−５−シアノ−ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシラ−トの一般合成手順を使用し、（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを使用して、２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミドを調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ８．０３（１Ｈ、ｓ）、７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．０４（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．５５〜３．４３（１Ｈ、ｍ）、３．０３〜２．９６（１Ｈ、ｍ）、１．７３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、１．５３（９Ｈ、ｓ）、１．４０〜１．３０（１Ｈ、ｍ）、１．３０〜１．１５（２Ｈ、ｍ）、１．１０〜０．９３（１Ｈ、ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，５−ジフルオロ−２−ニトロアニリン
Figure 2013540099
 ＴＨＦ（２３ｍＬ）中の、２，４，６−トリフルオロニトロベンゼン（１．３７ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）および３，５ジフルオロアニリン（１ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４時間室温で撹拌した。反応の完了後、水（５０ｍＬ）を添加し、有機相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、１００〜２００メッシュのシリカゲルおよび０〜１０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，５−ジフルオロ−２−ニトロアニリンを得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，５−ジフルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン
Figure 2013540099
 ＡｃＯＨ（１０．５ｍＬ）中のＮ−（３、５−ジフルオロフェニル）−３，５−ジフルオロ−２−ニトロアニリン（１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）溶液に、鉄粉末（５８５ｍｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃まで１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加した。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を使用して塩基性にした。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、Ｎ１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３，５−ジフルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミンを得た。粗成生物をさらに精製することなく次ステップに供した。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−４，６−ジフルオロフェニルアミノ−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート
Figure 2013540099
 Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ（１ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（０．７４５ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に懸濁し、Ｎ−メチルモルホリン（０．５８ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を−１０℃で撹拌しながら添加した。３０分後、混合物に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３，５−ジフルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（０．７ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−１０℃で３０分間撹拌し、室温で一晩撹拌した。反応の完了後、水を添加し、有機層をＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗成生物を得た。その粗成生物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルおよび３０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−４，６−ジフルオロフェニルアミノ−１−オキソプロパン−２−イルカルバマートを得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバマート
Figure 2013540099
 ＡｃＯＨ（３．５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−４，６−ジフルオロフェニルアミノ−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（０．５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）溶液を、１００℃で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を使用して塩基性にした。有機層をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバマートを得た。粗成生物をさらに精製することなく次ステップに供した。
１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル］−エタンアミン
Figure 2013540099
 ｔｅｒｔ−ブチル−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバマート（０．４ｇ）の溶液を、２Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）中、１２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で塩基性にした。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル］−エタンアミンを得た。粗成生物をさらに精製することなく次ステップに供した。
４−アミノ−６−（１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2013540099
 １−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル］−エタンアミン（０．２５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）および４−クロロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（０．１２５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブタノール（８ｍＬ）中に溶解し、混合物にジイソプロピルエチルアミン（０．３１３ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗成生物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルおよび０〜５０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−アミノ−６−（１−（１−（３、５−ジフルオロフェニル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏを有するＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５７０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、５．５７８〜５．６２８（ｍ、１Ｈ）、６．９２４（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０９〜７．１６６（ｍ、１Ｈ）、７．２７５〜７．３１６（ｍ、３Ｈ）、７．８３８（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 ラセミ混合物の、４−アミノ−６−（１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（０．１８５ｇ）を、ＩＣカラム上で分取ＳＦＣを使用して分離し、２つの画分を得た：ＳＦＣ ＩＣカラムの第１ピーク（キラルセル（Chiralcel）ＯＤ−Ｈカラムの第１ピークおよびキラルパック（Chiralpak）ＡＤ−Ｈカラムの第２ピーク）：白色固体の４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル（０．０８３ｇ、収率４４．９％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．８６（１Ｈ、ｓ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．３０−７．４２（３Ｈ、ｍ）、７．１７（３Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１０．５、２．２Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ）、５．６３（１Ｈ、ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．５７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＦＣＩＣカラムの第２ピーク（キラルセル（Chiralcel）ＯＤ−Ｈカラムの第２ピークおよびキラルパック（Chiralpak）ＡＤ−Ｈカラムの第１ピーク）：白色固体の４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．８６（１Ｈ、ｓ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．２９〜７．４３（３Ｈ、ｍ）、７．１７（３Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１０．６、２．２Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ）、５．６３（１Ｈ、ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。実施例４７の（Ｓ）−メチル２−（１−アミノエチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシラ−トの一般合成手順を使用し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−（シクロプロピルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマートを使用して、（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．６９（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．４９〜３．４３（１Ｈ、ｍ）、１．６０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．５３（９Ｈ、ｓ）、１．３２〜１．１５（２Ｈ、ｍ）、１．１０〜１．０２（１Ｈ、ｍ）、０．９９〜０．９２（１Ｈ、ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミド
Figure 2013540099
 実施例４７の（Ｓ）−メチル２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシラ−トの一般合成手順を使用し、（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを使用して、２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミドを調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ８．０３（１Ｈ、ｓ）、７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．０４（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．５５〜３．４３（１Ｈ、ｍ）、３．０３〜２．９６（１Ｈ、ｍ）、１．７３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、１．５３（９Ｈ、ｓ）、１．４０〜１．３０（１Ｈ、ｍ）、１．３０〜１．１５（２Ｈ、ｍ）、１．１０〜０．９３（１Ｈ、ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
３−（メチルスルホニル）−２−ニトロアニリン
Figure 2013540099
 窒素下の、トリフル酸銅（II）（０．８３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（２．８ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−ニトロアニリン（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．５０ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を添加した。撹拌した混合物を、予熱した１１０℃の油浴中で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）のパッドで濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。０．２％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中の、０〜１０％の濃度勾配のＭｅＯＨを溶離液として使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、３−（メチルスルホニル）−２−ニトロアニリンを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ）、５．０４（２Ｈ、ｂｒ）、３．３６（３Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−（メチルスルホニル）ベンゼン−１,２−ジアミン
Figure 2013540099
 実施例４７のメチル３−アミノ−２−（シクロプロピルアミノ）ベンゾア−トの一般合成手順を使用し、３−（メチルスルホニル）−２−ニトロアニリンを使用して、３−（メチルスルホニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート
Figure 2013540099
 実施例４７の（Ｓ）−メチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）−２−（シクロプロピルアミノ）ベンゾア−トの一般合成手順を使用し、３−（メチルスルホニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを使用して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマートを調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．９０（１Ｈ、ｓ）、７．７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．４６（２Ｈ、ｂｒ）、５．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．２９〜４．２１（２Ｈ、ｍ）、３．０８（３Ｈ、ｓ）、１．５０（９Ｈ、ｓ）、１．４８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン
Figure 2013540099
 実施例４７の（Ｓ）−メチル２−（１−アミノエチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシラ−トの一般合成手順を使用し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマートを使用して、（Ｓ）−１−（７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンを調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 実施例４７の（Ｓ）−メチル２−（１−（６−アミノ−５−シアノ−ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシラ−トの一般合成手順を使用し、（Ｓ）−１−（７−（メチル−スルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンを使用して、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．７９（０．８Ｈ、ｓ）、１２．６０（０．２Ｈ、ｓ）、８．０３（０．８Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９７（０．２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７３〜７．６５（１Ｈ、ｍ）、７．４５〜７．２５（３Ｈ、ｍ）、５．７８〜５．６０（１Ｈ、ｍ）、３．５０（３Ｈ、ｓ）、１．６９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２：４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ニトロ−ピリジン−２−アミン
Figure 2013540099
 ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）中の、２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（２．７ｇ、１７．０３ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロアニリン（２．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、炭酸セシウム（１０ｇ、３０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で１０分間、さらに脱気した。混合物にキサントホス（４４８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（８５１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して未精製の物質を得、その物質を、０〜５％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−ニトロ−ピリジン−２−アミンを得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５０．１［Ｍ−Ｈ］−。
Ｎ１−（３，５−ジフルオロフェニル）−ピリジン−２，３−ジアミン
Figure 2013540099
 ＡｃＯＨ（２４ｍＬ）中のＮ−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−ニトロ−ピリジン−２−アミン（２．０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）溶液に、鉄粉末（１．３３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃まで１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（７０ｍＬ）を添加した。有機層をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）を使用することにより塩基性にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、Ｎ１−（３，５−ジフルオロフェニル）−ピリジン−２，３−ジアミンを得た。粗成生物をさらに精製することなく使用した。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）ピリジン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート
Figure 2013540099
 Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ（２．０５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（１．４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（１．１４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を−１０℃で添加し、３０分間撹拌した。混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解したＮ１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２，３−ジアミン（１．２ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−１０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。反応の完了後、水（１００ｍＬ）を添加し、有機層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗成生物を得、その粗成生物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルおよび３５％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）ピリジン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマートを得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチルカルバマート
Figure 2013540099
 ＡｃＯＨ（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）ピリジン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（１．７ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）溶液を、１００℃で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（６０ｍＬ）で塩基性にした。次いで有機層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチルカルバマートを得た。粗成生物をさらに精製することなく使用した。
１−（−（３，５−ジフルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチルアミン
Figure 2013540099
 ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチルカルバマート（１．１０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール性ＨＣｌ（１００ｍＬ）中、室温で５時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、得られた固体を水中に溶解した。溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、１−（−（３，５−ジフルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチルアミンを得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。粗成生物をさらに精製することなく使用した。
４−アミノ−６−（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2013540099
 １−（−（３，５−ジフルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチルアミン（６００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）および４−クロロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（３００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブタノール（３０ｍＬ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（４２２ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗成生物を得た。粗成生物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルおよび０〜５０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−アミノ−６−（１−（３−（３、５−ジフルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５８０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、５．６８３〜５．７５３（ｍ、１Ｈ）、７．２０５（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．３０７〜７．３６７（ｍ、４Ｈ）、７．７６８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８８（ｓ、１Ｈ）、８．１４９〜８．１７２（ｍ、１Ｈ）、８．２７６〜８．２９２（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 ラセミの４−アミノ−６−（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（０．４２７ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、ＡＤ−Ｈカラム上で分取ＳＦＣを使用して分離し、２つの画分を得た：ＳＦＣ ＡＤ−Ｈカラムの第１ピーク（キラルセル（Chiralcel）ＯＤ−Ｈカラムの第２ピークおよびキラルパック（Chiralpak）ＡＤ−Ｈカラムの第２ピーク）：黄褐色固体の４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル（０．１８０９ｇ、収率４２．４％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．４Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．４Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｓ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２８−７．３９（４Ｈ、ｍ）、７．１９（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、５．７２（１Ｈ、ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＦＣ ＡＤ−Ｈカラムの第２ピーク（キラルセル（Chiralcel）ＯＤ−Ｈカラムの第１ピークおよびキラルパック（Chiralpak）ＡＤ−Ｈカラムの第１ピーク）：オフホワイトの固体の４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル（０．１４４ｇ、収率３３．８％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．５Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．４Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｓ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２８〜７．３９（４Ｈ、ｍ）、７．１９（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、５．６６〜５．７７（１Ｈ、ｍ）、１．５８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３：６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピリジン−２−アミン
Figure 2013540099
 ６−フルオロピリジン−２−アミン（１．７６２ｇ、１５．７１ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ１に従って調製し、橙色固体の６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピリジン−２−アミンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−フルオロ−Ｎ１−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
Figure 2013540099
 ６−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピリジン−２−アミン（３．９５ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ２に従って調製し、黄色固体の５−フルオロ−Ｎ１−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−２−（６−フルオロピリジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート
Figure 2013540099
 ５−フルオロ−Ｎ１−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１．２００ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ３に従って調製し、オフホワイト固体のｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロ−２−（６−フルオロピリジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマートを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（１−（６−フルオロ−１−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミド
Figure 2013540099
 ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロ−２−（６−フルオロピリジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（２．１０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ４に従って調製し、淡紅色（pink）の固体のＮ−（１−（６−フルオロ−１−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（６−フルオロ−１−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１H−ベンゾ［d］イミダゾール−２−イル）エタンアミン
Figure 2013540099
 Ｎ−（１−（６−フルオロ−１−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（１．２００ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ５ａに従って調製し、淡紅色（pink）の固体の１−（６−フルオロ−１−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−１−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2013540099
 １−（６−フルオロ−１−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン（０．３００ｇ、１．０９４ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ６に従って調製し、白色固体の４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−１−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．６０（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）５．８５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．１７（ｔｄ、Ｊ＝９．２３、２．５７Ｈｚ、３Ｈ）７．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４３、８．８６、２．２０Ｈｚ、２Ｈ）７．６４（ｄｄ、Ｊ＝７．４６、１．１０Ｈｚ、１Ｈ）７．７３（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、４．８９Ｈｚ、１Ｈ）７．８７（ｓ、１Ｈ）８．２０（ｑ、Ｊ＝８．２３Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 ラセミ混合物（２６１ｍｇ）を、分取ＳＦＣを使用してＡＤ−Ｈカラム上で分離し、２つの画分を得た：ＯＤ−Ｈカラムの第１ピーク：白色固体の４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．６０（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）５．８６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．１７（ｄｄｄ、Ｊ＝９．７８、８．８０、２．３５Ｈｚ、３Ｈ）７．２３〜７．３２（ｍ、２Ｈ）７．６５（ｄｄ、Ｊ＝７．５３、１．４７Ｈｚ、１Ｈ）７．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．９０、４．９９Ｈｚ、１Ｈ）７．８７（ｓ、１Ｈ）８．２１（ｑ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＯＤ−Ｈカラムの第２ピーク：白色の固体の４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５９（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）５．８５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９９Ｈｚ、１Ｈ）７．１７（ｔｄ、Ｊ＝９．２４、２．４５Ｈｚ、３Ｈ）７．２７（ｔｄ、Ｊ＝８．９５、２．４５Ｈｚ、２Ｈ）７．６４（ｄｄ、Ｊ＝７．５３、１．４７Ｈｚ、１Ｈ）７．７１〜７．８１（ｍ、２Ｈ）７．８６（ｓ、１Ｈ）８．２０（ｑ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−シクロペンチル−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
Figure 2013540099
 ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル（１１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、室温で３０分間撹拌した。この時点で、ブロモシクロペンタン（９２μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密封したフラスコ中、１１０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。０．２％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ（１：１）中の、０〜１０％の濃度勾配のＭｅＯＨを溶離液として使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製し、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−シクロペンチル−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．０９（１Ｈ、ｓ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３５（２Ｈ、ｂｒ）、５．９３〜５．８５（１Ｈ、ｍ）、５．０３〜４．９５（１Ｈ、ｍ）、３．５４（３Ｈ、ｓ）、２．７０〜２．６６（１Ｈ、ｍ）、２．３５〜２．３２（１Ｈ、ｍ）、２．１８〜１．９４（６Ｈ、ｍ）、１．６７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５：Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピリジン−３−アミン
Figure 2013540099
 ピリジン−３−アミン（１．４７９ｇ、１５．７１ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ１に従って調製し、橙色固体のＮ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピリジン−３−アミンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−フルオロ−N１−（ピリジン−３−イル）ベンゼン−１,２−ジアミン
Figure 2013540099
 Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピリジン−３−アミン（１．２４ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ２に従って調製し、暗色油状の５−フルオロ−Ｎ１−（ピリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート
Figure 2013540099
 ５−フルオロ−Ｎ１−（ピリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．８１０ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ３に従って調製し、黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマートを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（１−（６−フルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミド
Figure 2013540099
 ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（０．６１０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ４に従って調製し、褐色ガラス状のＮ−（１−（６−フルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（６−フルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン
Figure 2013540099
 Ｎ−（１−（６−フルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（０．４８６ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ５ａに従って調製し、黄褐色油状の１−（６−フルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2013540099
 １−（６−フルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン（０．１６０ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ６に従って調製し、黄褐色固体の４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５７（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）５．４９（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９４Ｈｚ、１Ｈ）６．９５（ｄｄ、Ｊ＝９．００、２．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．０８−７．１７（ｍ、１Ｈ）７．１９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．５７（ｄｄ、Ｊ＝７．９２、４．６０Ｈｚ、１Ｈ）７．６８−７．８０（ｍ、２Ｈ）７．８３（ｓ、１Ｈ）８．０１（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）８．６６（ｄｄ、Ｊ＝４．７９、１．４７Ｈｚ、１Ｈ）８．７４（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 ラセミ混合物（１６０ｍｇ）を、分取ＳＦＣを使用してＡＤ−Ｈカラム上で分離し、２つの画分を得た。ＯＤ−Ｈカラムの第１ピーク：オフホワイトの固体の４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．６３（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）５．５６（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９９Ｈｚ、１Ｈ）７．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．９０、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）７．２１（ｄｄｄ、Ｊ＝９．８８、８．９０、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．２５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．６３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１２、４．７９、０．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．７５−７．８６（ｍ、２Ｈ）７．８９（ｓ、１Ｈ）８．０８（ｄｔ、Ｊ＝８．３１、１．７１Ｈｚ、１Ｈ）８．７２（ｄｄ、Ｊ＝４．７９、１．４７Ｈｚ、１Ｈ）８．８１（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＯＤ−Ｈカラムの第２ピーク：オフホワイトの固体の４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５７（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）５．５０（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９４Ｈｚ、１Ｈ）６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．９０、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）７．１４（ｄｄｄ、Ｊ＝９．７８、８．８０、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．１９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．５４〜７．６１（ｍ、１Ｈ）７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、５．０９Ｈｚ、２Ｈ）７．８３（ｓ、１Ｈ）８．０１（ｄｔ、Ｊ＝８．３１、１．７１Ｈｚ、１Ｈ）８．６６（ｄｄ、Ｊ＝４．７９、１．４７Ｈｚ、１Ｈ）８．７５（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６：４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
Ｎ−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
Figure 2013540099
 ＤＭＦ（３５．４ｍＬ）中の、３−フルオロ−２−ニトロピリジン（３．３２ｇ、２３．３８ｍｍｏｌ）および２−アミノピリジン（２．０ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．７７ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を窒素下、室温で一晩撹拌した。２２時間後、混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、橙色固体の、未精製の物質を得た。その橙色の固体を、０％〜５０％の濃度勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出する、プレパック（pre-packed）Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）シリカゲルカラム（８０ｇ）によるクロマトグラフィーにより精製し、橙色固体のＮ−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．５３（１Ｈ、ｓ）、８．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．３、１．４Ｈｚ）、８．１０−８．１４（１Ｈ、ｍ）、７．６６−７．７６（２Ｈ、ｍ）、７．０５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝８．４、０．８Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．２、５．０、０．９Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ３−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２，３−ジアミン
Figure 2013540099
 ＥｔＯＡｃ（７６ｍＬ）中の、Ｎ−（２−ニトロピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン（２．４６ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）および塩化スズ（II）二水和物（１２．８４ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）の不均一な混合物を、撹拌しながら加熱還流した。５時間後、混合物を室温まで冷却した。冷却した混合物に、１０ＭのＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、水（１×１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の固体を得た。溶離液として、０〜５０％の濃度勾配のＤＣＭ中ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を２５分間、次いで５０％の定組成のＤＣＭ中ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を２０分間にわたり使用する、８０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、褐色固体のＮ３−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２，３−ジアミンを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．０３−８．０９（１Ｈ、ｍ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．６Ｈｚ）、７．４８−７．５６（１Ｈ、ｍ）、６．６６−６．７４（２Ｈ、ｍ）、６．５６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．７、４．８Ｈｚ）、５．６７（２Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−１−（３−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバマート
Figure 2013540099
 ＤＣＭ（１６．０４ｍＬ）中の、Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ（１．２１４ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．７４１ｍＬ、６．７４ｍｍｏｌ）の−１０℃溶液（ＮａＣｌ−氷浴）に、クロロギ酸イソブチル（０．８３９ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた濁った淡黄色の混合物を、−１０℃で撹拌した。−１０℃で１５分間おいた後、次いで混合物に、ＤＣＭ（１６ｍＬ）中のＮ３−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２，３−ジアミン（０．５９７４ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）溶液を、撹拌しながら−１０℃で添加した。得られた混合物を、撹拌しながら室温まで温まるに任せた。室温で１５．５時間おいた後、混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離した。水性の混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ×１）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離液として、０〜５０％の濃度勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃを１４分間、次いで５０％の定組成のヘキサン中ＥｔＯＡＣを１４分間、次いで５０〜１００％の濃度勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃを１４分間、次いで１００％の定組成のＥｔＯＡＣを３０分間にわたり使用する、４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、薄桃色（light pink）の泡状固体の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−１−（３−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバマートを得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチルカルバマート
Figure 2013540099
 ＡｃＯＨ（５．０７ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−１−（３−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバマート（０．５４３２ｇ、１．５２０ｍｍｏｌ）溶液を、撹拌しながら１００℃で加熱した。３日後、混合物を減圧下で濃縮して、褐色シロップ状のｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチルカルバマートを得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。エピマー化が生じた。粗成生物をさらに精製することなく使用した。
１−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エタンアミン
Figure 2013540099
 ＤＣＭ（１０．１４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチルカルバマート（０．５１６ｇ、１．５２０ｍｍｏｌ）混合物に、ＴＦＡ（１０．１４ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら室温で滴加した。５０分後、混合物を減圧下で濃縮し、トリエチルアミンおよびＭｅＯＨとともに共蒸発させた。中和された未精製の混合物を、０％〜１００％の濃度勾配のＤＣＭ中ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）で溶出する、プレパック（pre-packed）Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）シリカゲルカラム（４０ｇ）によるクロマトグラフィーにより精製し、褐色シロップ状の１−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エタンアミンを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６８〜８．７６（１Ｈ、ｍ）、８．４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．６Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．７、２．０Ｈｚ）、７．７９〜７．９２（２Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．６、４．８、０．９Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．８Ｈｚ）、４．４７（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．４５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノ−６−（１−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2013540099
 ブタン−１−オール（１５．２１ｍＬ）中の、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（０．２３５ｇ、１．５２１ｍｍｏｌ）、１−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エタンアミン（０．３６４ｇ、１．５２１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．３２５ｍＬ、７．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で撹拌した。１７．５時間後、混合物を熱源から離した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮して、褐色の固体を得た：褐色の固体を水（５０ｍＬ）中に懸濁し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の固体を得た。溶離液として、０〜１００％の濃度勾配のＤＣＭ中ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を１４分間、次いで１００％の定組成のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を３０分間にわたり使用する、４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上のカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、褐色の固体を得た。褐色の固体をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）中に懸濁し、濾過して、黄褐色固体の４−アミノ−６−（１−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．２Ｈｚ）、８．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．４Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．９Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｓ）、７．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５０−７．５７（１Ｈ、ｍ）、７．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．８Ｈｚ）、７．２０（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、５．８４（１Ｈ、ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．５８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 上述のラセミ混合物（２２７．６３ｍｇ）を、分取ＳＦＣを使用してＡＤ−Ｈカラム上で分離し、２つの画分を得た：ＳＦＣ ＡＤ−Ｈカラムの第１ピーク（キラルセル（Chiralcel）（商標）ＯＤ−Ｈカラムの第２ピークおよびキラルパック（Chiralpak）（商標）ＡＤ−Ｈカラムの第１ピーク）：淡黄色の固体の４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６０〜８．６６（１Ｈ、ｍ）、８．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．６Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．７、２．０Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｓ）、７．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．６Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．６、４．８、０．９Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．８Ｈｚ）、７．２０（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、５．８４（１Ｈ、ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）］ｍ／ｚ ３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＦＣ ＡＤ−Ｈカラムの第２ピーク（キラルセル（Chiralcel）（商標）ＯＤ−Ｈカラムの第１ピークおよびキラルパック（Chiralpak）（商標）ＡＤ−Ｈカラムの第２ピーク）：淡黄色固体の４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６０〜８．６５（１Ｈ、ｍ）、８．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．６Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．７、２．０Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｓ）、７．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．６Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．６、４．９、１．０Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．８Ｈｚ）、７．２０（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、５．８４（１Ｈ、ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）］ｍ／ｚ ３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７：４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
（３、５−ジフルオロフェニル）−（２−ニトロ−ピリジン−３−イル）−アミン。
Figure 2013540099
 ジメチルアセトアミド（２３．２ｍＬ）中の、３−クロロ−２−ニトロ−ピリジン（１．３５ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）および３，５ジフルオロアニリン（１．０ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、炭酸セシウム（６．３４ｇ、１９．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに窒素で１５分間脱気した。キサントホス（２６７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２１２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１００℃で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、未精製の物質を得、その物質を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）および０〜３０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３，５−ジフルオロ−フェニル）−（２−ニトロ−ピリジン−３−イル）−アミンを得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ ６．８５６〜６．９８０（ｍ、３Ｈ）、７．６５９〜７．６９１（ｍ、１Ｈ）、８．０１７（ｄｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２６〜８．１４０（ｍ、１Ｈ）、９．０９４（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ３−（３、５−ジフルオロフェニル）−ピリジン−２、３−ジアミン
Figure 2013540099
 ＥｔＯＨ（１０．７ｍＬ）中の（３、５−ジフルオロ−フェニル）−（２−ニトロ−ピリジン−３−イル）−アミン（９００ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）溶液に、塩化第一スズ二水和物（３．２３ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ）および３５％ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を７５℃で２時間撹拌し、そこでアンモニア水を使用して塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、Ｎ３−（３，５−ジフルオロフェニル）−ピリジン−２，３−ジアミンを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．７０３（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２２７〜６．２８９（ｍ、２Ｈ）、６．３８３−６．４４２（ｍ、１Ｈ）、６．５６４〜６．５９５（ｍ、１Ｈ）、７．３３３（ｄｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８４〜７．７９１（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
｛１−［３−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−ピリジン−２−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2013540099
 Ｎ３−（３，５−ジフルオロフェニル）−ピリジン−２、３−ジアミン（７５０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ（６４０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．５７ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ−ＤＭＦ（１：１）（１０．２ｍＬ）中に懸濁した。ＤＩＥＡ（８７４．６ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で８時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗成生物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）および０〜１０％のＤＣＭ中ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、｛１−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
｛１−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2013540099
 ＡｃＯＨ（４．０ｍＬ）中の｛１−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）溶液を１００℃で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）を使用して塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、｛１−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＮ−｛１−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−エチル｝−アセトアミドの混合物を得た。
１−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−エチルアミン
Figure 2013540099
 ｛｛１−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＮ−｛１−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−エチル｝−アセトアミド（３００ｍｇ）の未精製の混合物を、メタノール性ＨＣｌ（３ｍＬ）中に懸濁した。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を真空下で除去した。残渣を水中に懸濁し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を使用して塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、１−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−エチルアミンを得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。粗成生物をさらに精製することなく使用した。
４−アミノ−６−｛１−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］ エチルアミノ｝−ピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2013540099
 ｎ−ブタノール（２．１８ｍＬ）中の、１−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−エチルアミン（２００ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）および４−クロロ−ピリミジン５−カルボニトリル（１１２ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２８２ｍｇ、２．１８７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、１２０℃で一晩加熱した。完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた固体を濾過により回収して、４−アミノ−６−｛１−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］エチルアミノ｝−ピリミジン−５−カルボニトリルを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５９７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、５．６３１〜５．６９８（ｍ、１Ｈ）、７．２０１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．２５５〜７．２８７（ｍ、１Ｈ）、７．３６３〜７．４０９（ｍ、３Ｈ）、７．６６３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８２（ｓ、１Ｈ）、８．４６２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８：４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
Figure 2013540099
 実施例５７に従って調製し、４−アミノ−６−（（１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５９７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、５．６６９〜５．７３８（ｍ、１Ｈ）、７．１９４（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．２７４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４４〜７．３８９（ｍ、３Ｈ）、７．７５２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７４（ｓ、１Ｈ）、８．３４７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．０２２（ｓ、１Ｈ）。
実施例５９：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（４−フルオロベンジル）−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
Figure 2013540099
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジル臭化物（１５μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、密封したフラスコ中、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。溶離液として２．５％のＤＣＭ中ＭｅＯＨを使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（４−フルオロベンジル）−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．０８（１Ｈ、ｓ）、７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９３（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．１９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．８０〜５．７１（１Ｈ、ｍ）、５．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．３１（２Ｈ、ｂｒ）、３．４７（３Ｈ、ｓ）、１．６２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（４−フルオロベンジル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（４−フルオロベンジルアミノ）−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート
Figure 2013540099
 実施例５９の、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（４−フルオロベンジル）−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの一般合成手順を使用し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（実施例５１で調製された）を使用して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（４−フルオロベンジルアミノ）−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマートを調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロベンジル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン
Figure 2013540099
 実施例４７の、（Ｓ）−メチル２−（１−アミノエチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシラ−トの一般合成手順を使用し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（４−フルオロベンジルアミノ）−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマートを使用して、（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロベンジル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンを調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（４−フルオロベンジル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 実施例４７の、（Ｓ）−メチル２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシラ−トの一般合成手順を使用し、（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロベンジル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンを使用して、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（４−フルオロベンジル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５ピリミジンカルボニトリルを調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）、８．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０５〜６．９８（２Ｈ、ｍ）、６．８８〜６．８１（２Ｈ、ｍ）、６．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、６．２０（１Ｈ、ｂｒ）、６．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．８０〜５．７１（１Ｈ、ｍ）、５．５７（２Ｈ、ｂｒ）、２．７０（３Ｈ、ｓ）、１．６７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（３，５−ジフルオロベンジル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（３，５−ジフルオロベンジルアミノ）−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート
Figure 2013540099
 実施例５９の、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（４−フルオロベンジル）−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの一般合成手順を使用し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（実施例５１で調製された）を使用して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（３，５−ジフルオロベンジルアミノ）−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマートを調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（１−（３，５−ジフルオロベンジル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン
Figure 2013540099
 実施例４７の、（Ｓ）−メチル２−（１−アミノエチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシラ−トの一般合成手順を使用し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（３，５−ジフルオロベンジルアミノ）−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマートを使用して、（Ｓ）−１−（１−（３，５−ジフルオロベンジル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンを調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（３，５−ジフルオロベンジル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 実施例４７の、（Ｓ）−メチル２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシラ−トの一般合成手順を使用し、（Ｓ）−１−（１−（３，５−ジフルオロベンジル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンを使用して、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（３，５−ジフルオロベンジル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ、ｓ）、８．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．７９〜６．７１（１Ｈ、ｍ）、６．５０〜６．４５（２Ｈ、ｍ）、６．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、６．２６（１Ｈ、ｂｒ）、６．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．７５（２Ｈ、ｂｒ）、５．７２〜５．６２（１Ｈ、ｍ）、３．５２（３Ｈ、ｓ）、１．７０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６２：５−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピリジン−３−アミン
Figure 2013540099
 ５−フルオロピリジン−３−アミン（２．１１４ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ１に従って調製し、橙色固体の５−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピリジン−３−アミンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−フルオロ−Ｎ１−（５−フルオロピリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
Figure 2013540099
 ５−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピリジン−３−アミン（１．４２ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ２に従って調製し、赤色油状の４−フルオロ−Ｎ１−（５−フルオロピリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−フルオロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート
Figure 2013540099
 ４−フルオロ−Ｎ１−（５−フルオロピリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．８９０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ３に従って調製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル１−（５−フルオロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマートを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（１−（５−フルオロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミド
Figure 2013540099
 ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−フルオロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（０．５００ｇ、１．２７４ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ４に従って調製し、黄褐色固体のＮ−（１−（５−フルオロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（５−フルオロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン
Figure 2013540099
 Ｎ−（１−（５−フルオロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（０．１１０ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ５ａに従って調製し、黄褐色泡状の１−（５−フルオロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノ−６−（１−（５−フルオロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2013540099
 １−（５−フルオロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン（０．０９５ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ６に従って調製し、白色固体の４−アミノ−６−（１−（５−フルオロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５９（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）５．５９（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９９Ｈｚ、１Ｈ）７．０２−７．３９（ｍ、４Ｈ）７．６０（ｄｄ、Ｊ＝９．５９、２．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．７７（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）７．８４（ｓ、１Ｈ）８．１０（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｓ、１Ｈ）８．６８（ｄ、Ｊ＝２．７４Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 ラセミ混合物（９６ｍｇ）を、分取ＳＦＣを使用してＡＤ−Ｈカラム上で分離し、２つの画分を得た。ＯＤ−Ｈカラムの第１ピーク：淡黄色固体の４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．６０（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）５．５９（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９９Ｈｚ、１Ｈ）７．０１−７．３４（ｍ、４Ｈ）７．６０（ｄｄ、Ｊ＝９．５９、２．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．７７（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）７．８４（ｓ、１Ｈ）８．１０（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、１Ｈ）８．６４（ｓ、１Ｈ）８．６９（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＯＤ−Ｈカラムの第２ピーク：淡黄色固体の４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５９（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）５．５９（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９０Ｈｚ、１Ｈ）７．０１−７．３５（ｍ、４Ｈ）７．６０（ｄｄ、Ｊ＝９．５９、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．７７（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ）７．８４（ｓ、１Ｈ）８．１０（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｓ、１Ｈ）８．６８（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３
（Ｓ）−ベンジル１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチルカルバマート
Figure 2013540099
 ジオキサン（２．５３ｍＬ）および水（０．５０ｍＬ）中の、５−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．０９６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ベンジル１−（６−フルオロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチルカルバマート（０．２００ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１４５ｇ、１．３６６ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリドのＤＣＭとの１：１複合物（０．０１９ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射下、１１０℃で２時間撹拌した。ＭＰＬＣ（１０〜６０％の濃度勾配のヘキサン類中ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、オフホワイトの泡状の未精製の（Ｓ）−ベンジル１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチルカルバマートを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エタンアミン
Figure 2013540099
 （Ｓ）−ベンジル１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチルカルバマート（０．１４２ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＣのステップＣ４に従って調製し、黄褐色固体の（Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エタンアミンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 （Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エタンアミン（０．０９５ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＣのステップＣ５に従って調製し、オフホワイトの固体の（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５４（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）５．４７（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９０Ｈｚ、１Ｈ）７．０９（ｄ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、１Ｈ）７．２２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．３９〜７．４８（ｍ、１Ｈ）７．７４（ｄｄ、Ｊ＝９．７８、５．２８Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｓ、１Ｈ）８．００（ｄｔ、Ｊ＝９．７３、１．９８Ｈｚ、１Ｈ）８．４３（ｄｄ、Ｊ＝４．５０、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）８．５６（ｓ、１Ｈ）８．６６（ｄ、Ｊ＝２．７４Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６４
（Ｓ）−ベンジル１−（６−フルオロ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチルカルバマート
Figure 2013540099
 マイクロ波バイアルに、ジオキサン（３．４４ｍＬ）および水（０．３４ｍＬ）中の、フェニルボロン酸（０．１０４ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ベンジル１−（６−フルオロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチルカルバマート（０．２５０ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１８１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリドのＤＣＭとの１：１複合物（０．０２３ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、マイクロ波照射下、１１０℃で２時間撹拌した。ＭＰＬＣ（０〜６％の濃度勾配のＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出）により精製し、褐色油状の（Ｓ）−ベンジル１−（６−フルオロ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチルカルバマートを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エタンアミン
Figure 2013540099
 （Ｓ）−ベンジル１−（６−フルオロ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチルカルバマート（０．１４２ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＣのステップＣ４に従って調製し、黄色固体の（Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エタンアミンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2013540099
 （Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エタンアミン（０．０９３ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＣのステップＣ５に従って調製し、ベージュの固体の（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５０（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）５．４７（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）６．９１（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）７．２７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．４１（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．０３、８．０７、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（ｄｑ、Ｊ＝８．８５、４．２２Ｈｚ、１Ｈ）７．５８（ｄ、Ｊ＝４．３０Ｈｚ、４Ｈ）７．７５（ｄｄ、Ｊ＝９．７８、５．２８Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（ｓ、１Ｈ）８．２５（ｄｄ、Ｊ＝４．５０、２．３５Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６５：２−（（１Ｒ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミド、および２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミドの調製
２−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−メチル−３−ニトロベンズアミド
Figure 2013540099
 窒素下のトルエン（１５ｍＬ）中の、炭酸セシウム（１．５５ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、キサントホス（５５０ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−Ｎ−メチル−３−ニトロベンズアミド（８２０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）（実施例２０で調製された）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（５８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、５−フルオロピリジン−３−アミン（５３２ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃを溶離液として使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、２−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−メチル−３−ニトロベンズアミドを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９．２９（１Ｈ、ｓ）、８．２３（１Ｈ、ｓ）、８．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ、ｓ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．４１（１Ｈ、ｂｒ）、２．７８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−アミノ−２−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
Figure 2013540099
 実施例４７の、メチル３−アミノ−２−（シクロプロピルアミノ）ベンゾア−トの一般合成手順を使用し、２−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−メチル−３−ニトロベンズアミドを使用して、３−アミノ−２−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドを調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）−３−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート
Figure 2013540099
 実施例４７の、（Ｓ）−メチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）−２−（シクロプロピルアミノ）ベンゾア−トの一般合成手順を使用し、３−アミノ−２−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドを使用して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）−３−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマートを調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．６０（１Ｈ、ｂｒ）、８．４３（１Ｈ、ｂｒ）、８．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ、ｂｒ）、８．００（１Ｈ、ｓ）、７．４２〜７．３２（２Ｈ、ｍ）、６．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．４７（１Ｈ、ｂｒ）、４．８４（１Ｈ、ｂｒ）、４．２４（１Ｈ、ｂｒ）、２．９４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、１．４１（９Ｈ、ｓ）、１．２８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドおよび（Ｒ）−２−（１−アミノエチル）−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
Figure 2013540099
 密封したＱ−Ｔｕｂｅ中の、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）−３−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（２６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（３ｍＬ）の撹拌懸濁液を、１４０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残った混合物に、３７％のＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を３時間還流し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨでｐＨ９．５まで塩基性にした。混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ−ＣＤＭ（１：１）で摩砕した。溶液中の粗成生物を、減圧下で濃縮した。溶離液として、０．２％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ（１：１）中の、６〜１５％の濃度勾配のＭｅＯＨを使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドおよび（Ｒ）−２−（１−アミノエチル）−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドのラセミ混合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）８．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、８．５９（０．５Ｈ、ｓ）、８．４９（０．５Ｈ、ｓ）、７．９７〜７．９２（０．５Ｈ、ｍ）、７．８８〜７．８２（１．５Ｈ、ｍ）、７．４１（０．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３９（０．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．０５〜３．９８（１Ｈ、ｍ）、２．５０（３Ｈ、ｓ）、１．４８（３Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．０、４．０Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（１Ｒ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミドおよび２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミド
Figure 2013540099
 実施例４７の、（Ｓ）−メチル２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシラ−トの一般合成手順を使用し、（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドおよび（Ｒ）−２−（１−アミノエチル）−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドのラセミ混合物を使用して、２−（（１Ｒ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミド、および２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミドのラセミ混合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６０（０．５Ｈ、ｂｒ）、８．５４（１Ｈ、ｂｒ）、８．３３（０．５Ｈ、ｂｒ）、８．２０〜８．１４（１Ｈ、ｍ）、８．０４（０．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８４〜７．７３（３Ｈ、ｍ）、７．６４（０．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２５〜７．１５（３Ｈ、ｍ）、５．５５〜５．４０（１Ｈ、ｍ）、２．２４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、１．５８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ラセミ混合物を、ＳＦＣを使用したキラル分離により分離し、２つの画分を得た：ＡＤ−Ｈカラム上の第１溶出鏡像異性体：２−（（１Ｒ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６０（０．５Ｈ、ｂｒ）、８．５４（１Ｈ、ｂｒ）、８．３３（０．５Ｈ、ｂｒ）、８．２０〜８．１４（１Ｈ、ｍ）、８．０４（０．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８４〜７．７３（３Ｈ、ｍ）、７．６４（０．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２５〜７．１５（３Ｈ、ｍ）、５．５５〜５．４０（１Ｈ、ｍ）、２．２４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、１．５８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＡＤ−Ｈカラム上の第２溶出鏡像異性体：２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６０（０．５Ｈ、ｂｒ）、８．５４（１Ｈ、ｂｒ）、８．３３（０．５Ｈ、ｂｒ）、８．２０〜８．１４（１Ｈ、ｍ）、８．０４（０．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８４〜７．７３（３Ｈ、ｍ）、７．６４（０．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２５〜７．１５（３Ｈ、ｍ）、５．５５〜５．４０（１Ｈ、ｍ）、２．２４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、１．５８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６６：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（シクロプロピルメチルアミノ）−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート
Figure 2013540099
 １，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（実施例５１で調製された）（４４０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．４３ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルバルデヒド（０．１８ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７８０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。溶離液として１０〜２０％の濃度勾配のＤＣＭ中ＥｔＯＡＣ：ＤＣＭ（１：１）を使用する、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（シクロプロピルメチルアミノ）−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマートを得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン
Figure 2013540099
 実施例４７の、（Ｓ）−メチル２−（１−アミノエチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシラ−トの一般合成手順を使用し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（シクロプロピルメチルアミノ）−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマートを使用して、（Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンを調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 実施例４７の、（Ｓ）−メチル２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシラ−トの一般合成手順を使用し、（Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンを使用して、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．０６（１Ｈ、ｓ）、８．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３４（２Ｈ、ｂｒ）、５．８４〜５．７６（１Ｈ、ｍ）、４．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ）、４．５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ）、３．４４（３Ｈ、ｓ）、１．６６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、１．３４〜１．２６（１Ｈ、ｍ）、０．５５〜０．３５（４Ｈ、ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（２−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
（１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 2013540099
 ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の、ピリミジン−２−イルアミン（３ｇｍ、３１．５ｍｍｏｌ）および（３−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル（９．４ｇｍ、３１．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩加熱還流した。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＨを減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗成生物を、シリシリカゲル（１００〜２００メッシュ）および０〜５％のＤＣＭ中ＭｅＯＨを使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製し、（１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステルを得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［１−（３−ヨード−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル。
Figure 2013540099
 アセトニトリル（３０ｍＬ）中の（１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（５．３ｇ、１７．９０ｍｍｏｌ）溶液に、ｎ−ヨードスクシンイミド（４．０ｇ、１７．９０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗成生物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）および０〜４％のＤＣＭ中ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、［１−（３−ヨード−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステルを得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
［１−（３−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 2013540099
 １，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の［１−（３−ヨード−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（５．０ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ）および２−トリブチルスタンナニル−ピリジン（１５．６ｇ、４２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を一晩１１０℃で撹拌した。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮した。粗成生物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）および０〜４０％のヘキサン中のアセトンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、［１−（３−ヨード−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステルを得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（３−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−エチルアミン
Figure 2013540099
 ＴＦＡ（４．５ｍＬ）中の、［１−（３−ヨード−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（９００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびジメチルスルフィド（０．９ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（３−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−エチルアミンを得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノ−６−［１−（３−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１、２−ａ］ピリミジン−２−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2013540099
 ｎ−ブタノール（５ｍＬ）中の、１−（３−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−エチルアミン（８００ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）および４−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（５２０ｍｇ３．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１．７ｍＬ、１０．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）および０〜３０％のヘキサン中アセトンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−アミノ−６−［１−（３−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリルを得た：１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ １．５４７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、５．８０７〜５．８４１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１５０〜７．１７６（ｍ、１Ｈ）、７．２８９（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．４２９〜７．４６６（ｍ、２Ｈ）、７．８４７〜７．８６７（ｍ、１Ｈ）、７．９９８（ｓ、２Ｈ）、８．６５３（ｓ、１Ｈ）、８．７８９（ｓ、１Ｈ）、９．４１９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６８
（Ｓ）−メチル２−（１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラ−ト
Figure 2013540099
 （Ｓ）−メチル２−（１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラ−ト（０．３５０ｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）および５−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．１５４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＣのステップＣ３ｂに従って調製し、黄褐色固体の（Ｓ）−メチル２−（１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラ−トを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル２−（１−アミノエチル）−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラ−ト
Figure 2013540099
 （Ｓ）−メチル２−（１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラ−ト（０．２１５ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＣのステップＣ４に従って調製し、（Ｓ）−メチル２−（１−アミノエチル）−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラ−トを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラ−ト
Figure 2013540099
 ｎ−ブタノール（２．４０ｍＬ）中の、（Ｓ）−メチル２−（１−アミノエチル）−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラ−ト（０．１５１ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（０．０８９ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２５２ｍＬ、１．４４１ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で２時間撹拌した。混合物をシリカゲル上に添加し、ＭＰＬＣ（０〜７％の濃度勾配のＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出）により精製し、淡黄色固体の、メチル２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラ−トを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５５（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）３．３３（ｓ、３Ｈ）５．４１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、１Ｈ）７．１６（ｄ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、１Ｈ）７．２３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．３８〜７．５０（ｍ、２Ｈ）７．７５〜７．９０（ｍ、２Ｈ）７．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．６１、１．５７Ｈｚ、１Ｈ）８．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝２．７４Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６９：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
２−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−６−ニトロアニリン
Figure 2013540099
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、１−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（４．１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンアミン（１．２９ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）のパッドで濾過し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を、減圧下で濃縮した。残渣を、３０〜５０％の濃度勾配のヘキサン中ＤＣＭを溶離液として使用する、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−６−ニトロアニリンを得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−シクロプロピル−２−（メチルスルホニル）−６−ニトロアニリン
Figure 2013540099
 実施例５１の、３−（メチルスルホニル）−２−ニトロアニリンの一般合成手順を使用し、２−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−６−ニトロアニリンを使用して、Ｎ−シクロプロピル−２−（メチルスルホニル）−６−ニトロアニリンを調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ１−シクロプロピル−６−（メチルスルホニル）ベンゼン−１，２−ジアミン
Figure 2013540099
 実施例４７の、メチル３−アミノ−２−（シクロプロピルアミノ）ベンゾア−トの一般合成手順を使用し、Ｎ−シクロプロピル−２−（メチルスルホニル）−６−ニトロアニリンを使用して、Ｎ１−シクロプロピル−６−（メチルスルホニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（シクロプロピルアミノ）−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート
Figure 2013540099
 実施例４７の、（Ｓ）−メチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）−２−（シクロプロピルアミノ）ベンゾア−トの一般合成手順を使用し、Ｎ１−シクロプロピル−６−（メチルスルホニル）ベンゼン−１，２−ジアミンを使用して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（シクロプロピルアミノ）−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマートを調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンおよび（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン
Figure 2013540099
 実施例６５の、（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドおよび（Ｒ）−２−（１−アミノエチル）−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド合成の一般合成手順を使用し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（シクロプロピルアミノ）−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマートを使用して、（Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンおよび（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンのラセミ混合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 実施例４７の、（Ｓ）−メチル２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシラ−トの一般合成手順を使用し、（Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンおよび（Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンのラセミ混合物を使用して、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルのラセミ混合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．０５（１Ｈ、ｓ）、７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３２（２Ｈ、ｂｒ）、５．９７〜５．９０（１Ｈ、ｍ）、３．７０〜３．６２（１Ｈ、ｍ）、３．５２（３Ｈ、ｓ）、１．６２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、１．２８〜０．９７（４Ｈ、ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ラセミ混合物を、ＳＦＣを使用したキラル分離によって分離し、２つの画分を得た：ＡＤ−Ｈカラム上の第１溶出鏡像異性体：４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．０５（１Ｈ、ｓ）、７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３２（２Ｈ、ｂｒ），５．９７〜５．９０（１Ｈ、ｍ）、３．７０〜３．６２（１Ｈ、ｍ）、３．５２（３Ｈ、ｓ）、１．６２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、１．２８〜０．９７（４Ｈ、ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＡＤ−Ｈカラム上の第２溶出鏡像異性体：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．０５（１Ｈ、ｓ）、７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３２（２Ｈ、ｂｒ）、５．９７〜５．９０（１Ｈ、ｍ）、３．７０〜３．６２（１Ｈ、ｍ）、３．５２（３Ｈ、ｓ）、１．６２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、１．２８〜０．９７（４Ｈ、ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７０
（Ｓ）−２−（１−（（３−アミノ−２−シアノフェニル）アミノ）エチル）−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸
Figure 2013540099
 ピリジン（０．７３ｍＬ）中の、メチル２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラ−ト（０．０６０ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（０．０５６ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で６時撹拌した。減圧下で揮発物を除去し、暗色の残渣（Ｓ）−２−（１−（（３−アミノ−２−シアノフェニル）アミノ）エチル）−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
Figure 2013540099
 ＤＭＦ（０．９３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（１−（（３−アミノ−２−シアノフェニル）アミノ）エチル）−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸（０．０５８ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）（１８１ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＩＥＡ（０．０４９ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液、０．１７４ｍＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で一時間撹拌し、次いでシリカゲル上に添加し、ＭＰＬＣ（０〜８％の濃度勾配のＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出）により精製し、淡黄色の固体を得た。ＭＰＬＣ（０〜９０％の濃度勾配のＤＣＭ中（１：１０：９０のＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ溶液）で溶出）により再精製し、白色固体の２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５５（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）２．２８（ｄ、Ｊ＝４．７０Ｈｚ、３Ｈ）５．３５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９４Ｈｚ、１Ｈ）７．００（ｄｄ、Ｊ＝６．７５、０．８８Ｈｚ、１Ｈ）７．０８（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）７．２２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．３９（ｄｄ、Ｊ＝９．００、６．８５Ｈｚ、１Ｈ）７．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７８（ｄｄ、Ｊ＝９．１０、０．８８Ｈｚ、１Ｈ）７．８７（ｓ、１Ｈ）８．３１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．５７（ｄ、Ｊ＝２．７４Ｈｚ、１Ｈ）８．７３（ｑ、Ｊ＝４．３０Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７１：３−（５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミノ）ベンゾニトリル
Figure 2013540099
 ３−アミノベンゾニトリル（１．００ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ１に従って調製し、橙色固体の３−（５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミノ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５６．１［Ｍ−Ｈ］−。
３−（２−アミノ−５−フルオロフェニルアミノ）ベンゾニトリル
Figure 2013540099
 ３−（５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミノ）ベンゾニトリル（０．５３８ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ２に従って調製し、黄色固体の３−（２−アミノ−５−フルオロフェニルアミノ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（３−シアノフェニルアミノ）−４−フルオロフェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート
Figure 2013540099
 ３−（２−アミノ−５−フルオロフェニルアミノ）ベンゾニトリル（０．４５１ｇ、１．９８５ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ３に従って調製し、黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（３−シアノフェニルアミノ）−４−フルオロフェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマートを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Ｎ−（１−（１−（３−シアノフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミド
Figure 2013540099
 ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（３−シアノフェニルアミノ）−４−フルオロフェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（０．７８３ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ４に従って調製し、白色固体のＮ−（１−（１−（３−シアノフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−（２−（１−アミノエチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル
Figure 2013540099
 Ｎ−（１−（１−（３−シアノフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（０．２４７ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ５ａに従って調製し、無色油状の３−（２−（１−アミノエチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノ−６−（１−（１−（３−シアノフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2013540099
 ３−（２−（１−アミノエチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（０．２１５ｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ６に従って調製し、オフホワイトの固体の４−アミノ−６−（１−（１−（３−シアノフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５７（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）５．６１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）７．００（ｄｄ、Ｊ＝８．９０、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）７．０９〜７．１７（ｍ、１Ｈ）７．１８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．６３〜７．７９（ｍ、３Ｈ）７．８１〜７．９４（ｍ、３Ｈ）８．０７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−（３−シアノフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（３−シアノフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 ラセミ混合物（０．１８２ｍｇ）を、分取ＳＦＣを使用してＡＤ−Ｈカラム上で分離し、２つの画分を得た。ＯＤ−Ｈカラムの第１ピーク：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（３−シアノフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル（６２ｍｇ）、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５８（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）５．５５〜５．６８（ｍ、１Ｈ）７．０１（ｄｄ、Ｊ＝９．００、２．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．０９〜７．２５（ｍ、３Ｈ）７．６７〜７．７４（ｍ、２Ｈ）７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、４．７０Ｈｚ、１Ｈ）７．８２−７．８８（ｍ、２Ｈ）７．９０（ｄｔ、Ｊ＝７．６８、１．２５Ｈｚ、１Ｈ）８．０８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＯＤ−Ｈカラムの第２ピーク：４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−（３−シアノフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル（６０ｍｇ）、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５８（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）５．６１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９０Ｈｚ、１Ｈ）７．０１（ｄｄ、Ｊ＝９．００、２．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．０８〜７．２５（ｍ、３Ｈ）７．６７〜７．７４（ｍ、２Ｈ）７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．９０、４．７９Ｈｚ、１Ｈ）７．８３〜７．８８（ｍ、２Ｈ）７．９０（ｄｔ、Ｊ＝７．６３、１．２７Ｈｚ、１Ｈ）８．０８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
実施例７２：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（２−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
（１−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 2013540099
 ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の、ピラジン−２−イルアミン（３ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）および（３−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１２ｇ、４１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩加熱還流した。完了後、反応混合物を室温まで冷却した。ＥｔＯＨを減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗成生物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）および０〜５％のＤＣＭ中ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステルを得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
［１−（３−ヨード−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 2013540099
 アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（１−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１．７ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）溶液に、ｎ−ヨードスクシンイミド（１．３ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗成生物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）および０〜４％のＤＣＭ中ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、［１−（３−ヨード−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステルを得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
［１−（３−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 2013540099
 １，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の、［１−（３−ヨード−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（１．６ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）および２−トリブチルスタンナニルピリジン（４．１ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、１１０℃で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮した。粗成生物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）および０〜４０％のヘキサン中アセトンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、［１−（３−ピリジン−２−イル−イミダゾ１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステルを得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（３−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−エチルアミン。
Figure 2013540099
 ＴＦＡ（４．０ｍＬ）中の、［１−（３−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（４５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびジメチルスルフィド（１．０ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、１−（３−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−エチルアミンを得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノ−６−［１−（３−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2013540099
 ｎ−ブタノール（３ｍＬ）中の、１−（３−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−エチルアミン（２５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および４−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（１６０ｍｇ１．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１．７ｍＬ、１０．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）および０〜４０％のヘキサン中アセトンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−アミノ−６−［１−（３−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリルを得た：１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５３７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、５．８３７〜５．９０６（ｍ、１Ｈ）、７．２６９（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．４７１〜７．５０２（ｍ、１Ｈ）、７．５７２〜７．５９４（ｍ、１Ｈ）、７．８８７〜７．９０７（ｍ、１Ｈ）、７．９８３〜８．０４３（ｍ、３Ｈ）、８．８１４〜８．８２６（ｍ、１Ｈ）、８．９２８−８．９４４（ｍ、１Ｈ）、９．１８０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７３：メチル２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラ−トの調製
（Ｓ）−メチル−２−（１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラ−ト
Figure 2013540099
 ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の、６−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ベンジル（４−ブロモ−３−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸（２．３ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩加熱還流した。完了後、反応混合物を２５℃まで冷却した。ＥｔＯＨを減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗成生物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）および０〜５５％のヘキサン中アセトンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−メチル−２−（１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラ−トを得た：１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４７４５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．９６２（ｓ、３Ｈ）、４．８７８〜４．９５１（ｍ、１Ｈ）、５．０５３（ｓ、２Ｈ）、６．２８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３１２〜７．３８０（ｍ、５Ｈ）、７．７８２〜７．８０３（ｍ、１Ｈ）、７，８５１〜７．８９９（２Ｈ、ｍ）、８．２６４（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル２−（１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラ−ト
Figure 2013540099
 アセトニトリル（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル−２−（１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラ−ト（５．５ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２．３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加した。反応混合物を、２５℃で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗成生物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）および０〜５０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−メチル２−（１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラ−トを得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ １．５４７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、４．０４８（ｓ、３Ｈ）、５．０６７〜５．２００（ｍ、３Ｈ）、５．８０５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２９〜７．２６０（ｍ、２Ｈ）、７．２９２〜７．３５０（ｍ、５Ｈ）、７，６７５〜７．７０８（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル２−（１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラ−ト
Figure 2013540099
 アセトニトリル−水（１２ｍＬ）中の、（Ｓ）−メチル２−（１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラ−ト（９００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（２７５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（４００ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を、窒素で３０分間脱気した。混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を、９５℃で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物に水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）および０〜７０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−メチル２−（１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラ−トを得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル２−（１−アミノエチル）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラ−ト
Figure 2013540099
 ＴＦＡ（１．２ｍＬ）中の、（Ｓ）−メチル２−（１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラ−ト（６００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびジメチルスルフィド（０．４ｍＬ）の混合物を、２５℃で一晩撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−メチル２−（１−アミノエチル）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラ−ト（４００ｍｇ）を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。粗成生物をさらに精製することなく使用した。
（Ｓ）−メチル２−［１−（（６−アミノ−５−シアノ−ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル］−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラ−ト
Figure 2013540099
 ｎ−ブタノール（５ｍＬ）中の、未精製の（Ｓ）−メチル２−（１−アミノエチル）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラ−ト（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および４−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（２６８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を、１１０℃で５〜６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）および０〜４０％のヘキサン中アセトンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−メチル２−［１−（（６−アミノ−５−シアノ−ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル］−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラ−トを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４７１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．１１１（ｓ、３Ｈ）、５．３５２〜５．４２０（ｍ、１Ｈ）、６．９３５〜６．９５４（ｍ、１Ｈ）、７．２５９〜７．５１８（ｍ、９Ｈ）、７．８８２〜７．９４１（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７４：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（２−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
（１−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 2013540099
 ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の、ピリダジン−３−イルアミン（２ｇ、２１．０５ｍｍｏｌ）および（３−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル（７．５ｇ、２５．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩加熱還流した。完了後、反応混合物を室温まで冷却した。ＥｔＯＨを減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗成生物をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）および０〜５％のＤＣＭ中ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステルを得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
［１−（３−ヨード−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル．
Figure 2013540099
 アセトニトリル（３０ｍＬ）中の（１−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（２．５ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２．３ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗成生物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）および０〜５％のＤＣＭ中ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、［１−（３−ヨード−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステルを得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
［１−（３−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル。
Figure 2013540099
 １，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の、［１−（３−ヨード−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（３．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）および２−トリブチルスタンナニル−ピリジン（７．８ｇ、２１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８２０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、１１０℃で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮した。粗成生物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）および０〜４０％のヘキサン中アセトンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、［１−（３−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステルを得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（３−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−エチルアミン
Figure 2013540099
 ＴＦＡ（７．５ｍＬ））中の、［１−（３−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびジメチルスルフィド（１．２ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（３−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−エチルアミンを得た（４５０ｍｇ）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノ−６−［１−（３−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）エチルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2013540099
 ｎ−ブタノール（８ｍＬ）中の、１−（３−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−エチルアミン（４５０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）および４−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（３２５ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．６ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、１１０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）および０〜６０％のヘキサン中アセトンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−アミノ−６−［１−（３−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−エチルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリルを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２７２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、６．０４７〜６．１１８（ｍ、１Ｈ）、７．３７５（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．４４６〜７．４７７（ｍ、２Ｈ）、８．０２２〜８．０６０（ｍ、２Ｈ）、８．２３０〜８．２８０（ｍ、１Ｈ），８．４００〜８．４９０（ｍ、２Ｈ）、８．７２７（ｓ、１Ｈ）、８．８７８（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７５：３−（５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
Figure 2013540099
 ３−アミノベンゾイルメチルアミド（２．３６０ｇ、１５．７１ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ１に従って調製し、橙色固体の３−（５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−（２−アミノ−５−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
Figure 2013540099
 ３−（５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（０．６００ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ２に従って調製し、橙色固体の３−（２−アミノ−５−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロ−２−（３−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート
Figure 2013540099
 ３−（２−アミノ−５−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（０．５３８ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ３に従って調製し、黄色泡状の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロ−２−（３−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマートを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５３．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
３−（２−（１−アセトアミドエチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
Figure 2013540099
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−フルオロ−２−（３−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（０．８９３ｇ、２．０７４ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ４に従って調製し、３−（２−（１−アセトアミドエチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−（２−（１−アミノエチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
Figure 2013540099
 ３−（２−（１−アセトアミドエチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（０．６３０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ５ａに従って調製し、橙色固体の３−（２−（１−アミノエチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−（２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
Figure 2013540099
 ３−（２−（１−アミノエチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（４３０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ６に従って調製し、白色固体の３−（２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５２（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）２．８１（ｄ、Ｊ＝４．３０Ｈｚ、３Ｈ）５．３２〜５．５９（ｍ、１Ｈ）６．９２（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．０８〜７．１７（ｍ、１Ｈ）７．１９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．５６〜７．７８（ｍ、４Ｈ）７．８３（ｓ、１Ｈ）７．９１〜８．１０（ｍ、２Ｈ）８．４９（ｄ、Ｊ＝４．５０Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−（２−（（１Ｒ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルベンズアミドおよび３−（２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
Figure 2013540099
 ラセミ混合物（０．３８３ｍｇ）を、分取ＳＦＣを使用してＡＤ−Ｈカラム上で分離し、２つの画分を得た。ＯＤ−Ｈカラムの第１ピーク：３−（２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５２（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）２．８１（ｄ、Ｊ＝４．５０Ｈｚ、３Ｈ）５．３９〜５．５２（ｍ、１Ｈ）６．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．９０、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）７．１４（ｄｄｄ、Ｊ＝９．７８、８．８０、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．１９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．５９〜７．７２（ｍ、３Ｈ）７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、４．８９Ｈｚ、１Ｈ）７．８３（ｓ、１Ｈ）７．９２−８．０６（ｍ、２Ｈ）８．４９（ｑ、Ｊ＝４．３７Ｈｚ、１Ｈ）ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３１．１。ＯＤ−Ｈカラムの第２ピーク：３−（２−（（１Ｒ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５２（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）２．８１（ｄ、Ｊ＝４．５０Ｈｚ、３Ｈ）５．３７〜５．５５（ｍ、１Ｈ）６．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．９０、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）７．１４（ｄｄｄ、Ｊ＝９．７８、８．８０、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．１９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．６０〜７．７２（ｍ、３Ｈ）７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、４．６９Ｈｚ、１Ｈ）７．８３（ｓ、１Ｈ）７．９２〜８．０５（ｍ、２Ｈ）８．４９（ｑ、Ｊ＝４．３０Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７６
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸
Figure 2013540099
 ピリジン（３．１１ｍＬ）中の、（Ｓ）−メチル２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシラ−ト（０．２４４ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（０．２３７ｇ、１．７７１ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で一晩撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体の（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−Ｎ−メチル−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
Figure 2013540099
 ＤＭＦ（３．９３ｍＬ）中の、ＤＩＥＡ（０．２０７ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０．７６８ｇ、１．４７５ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸（０．２３６ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．７３８ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で一時間撹拌し、次いでシリカゲル上に充填し、ＭＰＬＣ（０〜１０％の濃度勾配のＤＣ中ＭｅＯＨで溶出）により精製して固体を得、その個体を逆相分析ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水中の、１０〜６０％の濃度勾配のＭｅＣＮで溶出）により再精製し、淡黄色固体の（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−メチル−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４４（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）２．１６（ｄ、Ｊ＝４．７０Ｈｚ、３Ｈ）５．２９（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９０Ｈｚ、１Ｈ）６．８３（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）６．９３（ｄｄ、Ｊ＝６．８５、１．１７Ｈｚ、１Ｈ）７．１８〜７．４６（ｍ、８Ｈ）７．７４（ｄｄ、Ｊ＝９．００、１．１７Ｈｚ、１Ｈ）７．９４（ｓ、１Ｈ）８．５１（ｑ、Ｊ＝４．５６Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７：５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピリジン−３−アミン
Figure 2013540099
 ３−アミノ−５−フルオロピリジン（２．１１４ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ１に従って調製し、橙色固体の５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピリジン−３−アミンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−フルオロ−Ｎ１−（５−フルオロピリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
Figure 2013540099
 ５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピリジン−３−アミン（３．４０ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ２に従って調製し、黄色固体の３−フルオロ−Ｎ１−（５−フルオロピリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（２．９２ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−フルオロ−６−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート
Figure 2013540099
 ３−フルオロ−Ｎ１−（５−フルオロピリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（２．９２ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ３に従って調製し、ベージュの固体の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−フルオロ−６−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマートを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（１−（４−フルオロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミド
Figure 2013540099
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−フルオロ−６−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（３．０７ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ４に従って調製し、褐色固体のＮ−（１−（４−フルオロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（４−フルオロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン
Figure 2013540099
 Ｎ−（１−（４−フルオロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（２．３０ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ５ａに従って調製し、黒色油状の１−（４−フルオロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノ−６−（１−（４−フルオロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2013540099
 １−（４−フルオロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン（０．３８０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ６に従って調製し、オフホワイトの固体の４−アミノ−６−（１−（４−フルオロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．６２（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）５．６０（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９９Ｈｚ、１Ｈ）７．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．１２、０．６８Ｈｚ、１Ｈ）７．０８〜７．１７（ｍ、１Ｈ）７．１７〜７．３４（ｍ、３Ｈ）７．７５〜７．９１（ｍ、２Ｈ）８．１２（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）８．６５（ｓ、１Ｈ）８．７０（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−フルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 ラセミ混合物（０．２２０ｍｇ）を、分取ＳＦＣを使用してＡＤ−Ｈカラム上で分離し、２つの画分を得た。ＯＤ−Ｈカラムの第１ピーク：４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．６１（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）５．５９（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９４Ｈｚ、１Ｈ）７．０２（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．１３（ｄｄ、Ｊ＝１０．７６、７．８２Ｈｚ、１Ｈ）７．１７〜７．２９（ｍ、３Ｈ）７．７５〜７．８７（ｍ、２Ｈ）８．１２（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）８．６４（ｓ、１Ｈ）８．７０（ｄ、Ｊ＝２．７４Ｈｚ、１Ｈ）。ＯＤ−Ｈカラムの第２ピーク：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−フルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル（７３ｍｇ、６６．４％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．６１（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）５．５９（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９０Ｈｚ、１Ｈ）７．０２（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．１３（ｄｄ、Ｊ＝１０．９６、８．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．１７〜７．３３（ｍ、３Ｈ）７．７２〜７．９０（ｍ、２Ｈ）８．１２（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）８．６４（ｓ、１Ｈ）８．７０（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）
実施例７８：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボキサミド
Figure 2013540099
 ＤＭＳＯ（１．０２ｍＬ）中の（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（０．０４０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸カリウム（０．０１７ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで過酸化水素（水中３１％、０．６３５ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、溶液を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を濃縮し、ＭＰＬＣ（０〜１００％のＤＣＭ中（１：１０：９０のＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で溶出）により精製し、白色固体の４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５１（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）５．３４（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９４Ｈｚ、１Ｈ）６．５７（ｓ、２Ｈ）７．０４〜７．２２（ｍ、２Ｈ）７．４３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．６７〜７．８０（ｍ、２Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）８．２１（ｄｔ、Ｊ＝９．２９、２．１０Ｈｚ、１Ｈ）８．７１（ｓ、１Ｈ）８．８１（ｄ、Ｊ＝２．７４Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７９：２−（（１Ｓ）−１−（（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）エチル）−１−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミドの調製
Figure 2013540099
 窒素下のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の、（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−１−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド（実施例２０で調製された）（６３．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−ブロモ−［１，３，４］チアジアゾール（４４．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。０．２％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中の、０〜１０％の濃度勾配のＭｅＯＨを溶離液として使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製し、２−（（１Ｓ）−１−（（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）エチル）−１−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミドを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４６〜８．３９（１Ｈ、ｍ）；７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２４〜７．１６（２Ｈ、ｍ）；６．２２（２Ｈ、ｓ）、５．４６〜５．３７（１Ｈ、ｍ）、３．４０〜３．３０（１Ｈ、ｍ）、２．８２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、１．５５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、１．２２〜１．１５（１Ｈ、ｍ）、１．１２〜１．０４（１Ｈ、ｍ）、１．０１〜０．９２（１Ｈ、ｍ）、０．８３〜０．７４（１Ｈ、ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８０：４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（７−ブロモ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（７−ブロモ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
Ｎ−（２−ブロモ−６−ニトロフェニル）−５−フルオロピリジン−３−アミン
Figure 2013540099
 ＤＭＦ（３９．２ｍＬ）中の、１−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（５．６９ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）および３−アミノ−５−フルオロピリジン（２．６３７３ｇ、２３．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．２８ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を窒素下、室温で一晩撹拌した。さらに５時間後、混合物を水（１５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、橙色固体の未精製物質を得た。橙色の固体を、０％〜５０％の濃度勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出する、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）プレパック（pre-packed）シリカゲルカラム（１２０ｇ）によるクロマトグラフィーにより精製し、橙色シロップ状のＮ−（２−ブロモ−６−ニトロフェニル）−５−フルオロピリジン−３−アミンを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７３（１Ｈ、ｓ）、８．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．４Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１１．２、２．３Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１２．０［Ｍ＋Ｈ（７９Ｂｒ）］＋および３１３．９［Ｍ＋Ｈ（８１Ｂｒ）］＋。
６−ブロモ−Ｎ１−（５−フルオロピリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
Figure 2013540099
 ＥｔＯＡｃ（１２１ｍＬ）中の、Ｎ−（２−ブロモ−６−ニトロフェニル）−５−フルオロピリジン−３−アミン（５．６８６ｇ、１８．２２ｍｍｏｌ）および塩化スズ（II）二水和物（２０．５６ｇ、９１ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌しながら過熱還流した。２．５時間後、混合物を室温まで冷却した。冷却した混合物を、１０ＭのＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、水（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製物質をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、０％〜３０％の濃度勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出する、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）プレパック（pre-packed）シリカゲルカラム（１２０ｇ）によるクロマトグラフィーにより精製し、褐色シロップ状固体の６−ブロモ−Ｎ１−（５−フルオロピリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．８４（１Ｈ、ｓ）、７．７６〜７．８２（２Ｈ、ｍ）、６．９１〜６．９８（１Ｈ、ｍ）、６．８１〜６．８７（１Ｈ、ｍ）、６．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．４Ｈｚ）、６．３９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１１．７、２．３Ｈｚ）、５．２８（２Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８２．０［Ｍ＋Ｈ（７９Ｂｒ）］＋および２８３．９［Ｍ＋Ｈ（８１Ｂｒ）］＋。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−ブロモ−２−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート
Figure 2013540099
 ＤＣＭ（８４ｍＬ）中の、Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ（６．３６ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（３．８８ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）の−１０℃溶液（ＮａＣｌ−氷浴）に、クロロギ酸イソブチル（４．４０ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた濁った無色の混合物を、−１０℃で３０分間撹拌した。次いで混合物に、ＤＣＭ（８４ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ１−（５−フルオロピリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（４．７４３７ｇ、１６．８１ｍｍｏｌ）溶液を添加した。得られた混合物を、撹拌しながら室温まで温まるに任せた。２０時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を混合物に添加した。濁った有機層を分離した。水性の混合物を、ＤＣＭ（１×１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を減圧下で濃縮して、粗成生物を得た。未精製物質をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、０％〜１００％の濃度勾配のＤＣＭ中ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）で溶出する、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパック（pre-packed）シリカゲルカラム（１２０ｇ）によるクロマトグラフィーにより精製し、橙色固体の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−ブロモ−２−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマートを得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５３．０［Ｍ＋Ｈ（７９Ｂｒ）］＋および４５５．０［Ｍ＋Ｈ（８１Ｂｒ）］＋。
Ｎ−（１−（７−ブロモ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミド
Figure 2013540099
 ＡｃＯＨ（１７．８３ｍＬ）中の、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−ブロモ−２−（５−フルオロピリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（２．４２５３ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）溶液を、撹拌しながら１００℃で加熱した。５日後、混合物を熱源から離し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）の二相中に注ぎ入れた。混合物を、１０Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で塩基性にした。有機層を水（１００ｍＬ×３）およびブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、濃褐色固体の、Ｎ−（１−（７−ブロモ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミドを得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７６．９［Ｍ＋Ｈ（７９Ｂｒ）］＋および３７９［Ｍ＋Ｈ（８１Ｂｒ）］＋。
１−（７−ブロモ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン
Figure 2013540099
 Ｎ−（１−（７−ブロモ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（１．５６５２ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）および２Ｎ ＨＣｌ（３１．１ｍＬ、６２．２ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で加熱した。６時間後、混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分配した。酸性の水性混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ×４）で洗浄して有機不純物を除去し、次いで１０Ｎ ＮａＯＨ（６ｍＬ）で約ｐＨ１２まで塩基性にし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ×１）、ブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、暗赤色のシロップを得た。未精製物質をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、０％〜５０％の濃度勾配のＤＣＭ中ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）で溶出する、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）プレパック（pre-packed）シリカゲルカラム（８０ｇ）によるクロマトグラフィーにより精製し、褐色シロップ状固体の１−（７−ブロモ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．７３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１３．５、１．４Ｈｚ）、８．２３〜８．３３（１Ｈ、ｍ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．０Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．７６（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．９３（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．３６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３４．９［Ｍ＋Ｈ（７９Ｂｒ）］＋および３３７［Ｍ＋Ｈ（８１Ｂｒ）］＋。
４−アミノ−６−（１−（７−ブロモ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 １−ブタノール（２３．８ｍＬ）中の、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（０．３６８ｇ、２．３８１ｍｍｏｌ）、１−（７−ブロモ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン（０．７９８ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．２４ｍＬ、７．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で撹拌した。２３時間後、混合物を熱源から離し、室温で静置した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、暗紫色の固体を得た。暗紫色の固体に水（５０ｍＬ）を添加し、その後超音波処理した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、風乾して生成物を得た。固体をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、０％〜５０％の濃度勾配のＤＣＭ中ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）で溶出する、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）プレパック（pre-packed）シリカゲルカラム（８０ｇ）によるクロマトグラフィーにより精製し、紫色の固体を得た。紫色の固体を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：５、１０ｍＬ）中に懸濁し、濾過し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：５、４０ｍＬ）で洗浄して、紫色固体の４−アミノ−６−（１−（７−ブロモ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．４７〜８．７９（２Ｈ、ｍ）、７．８８〜８．３４（１Ｈ、ｍ）、７．６７〜７．８５（３Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、０．８Ｈｚ）、７．２２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．２９〜５．４７（１Ｈ、ｍ）、１．５７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５３．０［Ｍ＋Ｈ（７９Ｂｒ）］＋および４５４．９［Ｍ＋Ｈ（８１Ｂｒ）］＋。
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（７−ブロモ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（７−ブロモ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 ラセミ混合物（０．１ｇ）を、分取ＳＦＣを使用してＡＤ−Ｈカラム上で分離し、２つの画分を得た：ＳＦＣ ＡＤ−Ｈカラムの第１ピーク：淡紅色（pink）固体の４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（７−ブロモ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５０〜８．７８（２Ｈ、ｍ）、７．８７〜８．３４（１Ｈ、ｍ）、７．７１〜７．８４（３Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、０．８Ｈｚ）、７．２２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．３０〜５．４７（１Ｈ、ｍ）、１．５７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５３．０［Ｍ＋Ｈ（７９Ｂｒ）］＋および４５５．０［Ｍ＋Ｈ（８１Ｂｒ）］＋。ＳＦＣ ＡＤ−Ｈカラムの第２ピーク：淡紅色（pink）固体の４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（７−ブロモ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５１〜８．７７（２Ｈ、ｍ）、７．８８〜８．３３（１Ｈ、ｍ）、７．７１〜７．８４（３Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、０．８Ｈｚ）、７．２２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．３０〜５．４６（１Ｈ、ｍ）、１．５７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；１．６５０分時点で、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５３．０［Ｍ＋Ｈ（７９Ｂｒ）］＋および４５５．０［Ｍ＋Ｈ（８１Ｂｒ）］＋。
実施例８１：メチル２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−３−（３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラ−トの調製
（Ｓ）−メチル２−（１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）−３−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラ−ト
Figure 2013540099
 トルエン（４８ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３２ｍＬ）、および水（１６ｍＬ）中の、（Ｓ）−メチル２−（１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラ−ト（実施例７３で調製された、４．００ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−イルボロン酸（１．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（４．３８ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を窒素で３０分間脱気し、ジ−（トリフェニル）ホスフィン）パラジウム（II）クロリド（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、２５℃で反応混合物に添加した。反応混合物を１２０℃で一晩撹拌した。反応の完了後、水を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、中性アルミナおよび０〜７０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−メチル２−（１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）−３−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラ−トエステルを得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル２−（１−アミノエチル）−３−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラ−ト
Figure 2013540099
 ＴＦＡ（１．２ｍＬ）中の、（Ｓ）−メチル２−（１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）−３−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラ−ト（４５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およジメチルスルフィド（０．４ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−メチル２−（１−アミノエチル）−３−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラ−トを得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。粗成生物をさらに精製することなく使用した。
（Ｓ）−メチル２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−３−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラ−ト
Figure 2013540099
 ｎ−ブタノール（３ｍＬ）中の、（Ｓ）−メチル２−（１−アミノエチル）−３−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラ−ト（３００ｍｇ、１．０１３ｍｍｏｌ）および４−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（１５６ｍｇ、１．０１３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．３ｍＬ、１．５１９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、６時間撹拌し、１１０℃で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈、抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）および０〜４０％のヘキサン中アセトンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−メチル２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−３−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラ−トを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５１４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．２２６（ｓ、３Ｈ）、５．３１３〜５．３８２（ｍ、１Ｈ）、７．０６４〜７．０８２（ｍ、１Ｈ）、７．２２０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．３４６〜７．３６３（ｍ、１Ｈ）、７．３９７〜７．４３７（ｍ、１Ｈ）、７．４８６〜７．５１８（ｍ、１Ｈ）、７．７６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８７５〜７．９２６（ｍ、２Ｈ）、８．５５２〜８．６０５（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８２：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１,２−ジアミン
Figure 2013540099
 実施例４７の、メチル３−アミノ−２−（シクロプロピルアミノ）ベンゾア−トの一般合成手順を使用し、２−ニトロ−３−アミノトリフルオロトルエンを使用して、３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンを調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバマート
Figure 2013540099
 実施例４７の、（Ｓ）−メチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）−２−（シクロプロピルアミノ）ベンゾア−トの一般合成手順を使用し、３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンおよびＢｏｃ−ａｂｕ−ＯＨを使用して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバマートを調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（シクロプロピルメチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバマート
Figure 2013540099
 実施例６６の、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（シクロプロピルメチルアミノ）−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマートの一般合成手順を使用し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバマートを使用して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（シクロプロピルメチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバマートを調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１−アミン
Figure 2013540099
 実施例４７の、（Ｓ）−メチル２−（１−アミノエチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシラ−トの一般合成手順を使用し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（シクロプロピルメチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバマートを使用して、（Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１−アミンを調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 実施例４７の、（Ｓ）−メチル２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシラ−トの一般合成手順を使用し、（Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１−アミンを使用して、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．０６（１Ｈ、ｓ）、８．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７０〜７．６４（２Ｈ、ｍ）、７．４０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３４（２Ｈ、ｂｒ）、５．７０〜５．６０（１Ｈ、ｍ）、４．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．０，４．０Ｈｚ）、４．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．０，４．０Ｈｚ）、２．１５〜２．０６（２Ｈ、ｍ）、１．２０〜２．１０（１Ｈ、ｍ）、１．６６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、０．５８〜０．４８（３Ｈ、ｍ）、０．４３〜０．３５（１Ｈ、ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８３：２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）プロピル）−１−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミドの調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（シクロプロピルアミノ）−３−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバマート
Figure 2013540099
 実施例４７の、（Ｓ）−メチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）−２−（シクロプロピルアミノ）ベンゾア−トの一般合成手順を使用し、３−アミノ−２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例２０で調製された）を使用して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（シクロプロピルアミノ）−３−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバマートを調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−２−（１−アミノプロピル）−１−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
Figure 2013540099
 実施例４７の、（Ｓ）−メチル２−（１−アミノエチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシラ−トの一般合成手順を使用し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（シクロプロピルアミノ）−３−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバマートを使用して、（Ｓ）−２−（１−アミノプロピル）−１−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドを調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）プロピル）−１−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミド
Figure 2013540099
 実施例４７の、（Ｓ）−メチル２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシラ−トの一般合成手順を使用し、２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）プロピル）−１−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミドを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４６〜８．４０（１Ｈ、ｍ）；８．０３（１Ｈ、ｓ）、７．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３２（２Ｈ、ｂｒ）、７．２６〜７．１６（２Ｈ、ｍ）；５．８０〜５．７２（１Ｈ、ｍ）、２．８２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．１３〜２．０２（２Ｈ、ｍ）、１．２０〜１．０８（２Ｈ、ｍ）、１．００〜０．９２（４Ｈ、ｍ）、０．８２〜０．７４（１Ｈ、ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８４
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−（（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 ＤＭＦ（１．７８ｍＬ）中の、Ｎ−メチルピペラジン（０．０４０ｍＬ、０．３５６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸（０．０７１ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０．１８５ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０６２ｍＬ、０．３５６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶液をシリカゲル上に添加し、ＭＰＬＣ（０〜１０％の濃度勾配のＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出）により精製して、オフホワイトの固体を得、その個体をＭＰＬＣ（０〜８０％の濃度勾配のＤＣＭ中（１：１０：９０ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）溶液で溶出）により再精製し、白色固体の４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−（（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４３（ｄｄ、Ｊ＝１４．１８、６．７５Ｈｚ、３Ｈ）１．８８〜２．０１（ｍ、１Ｈ）２．０３〜２．１０（ｍ、１Ｈ）２．１２〜２．４４（ｍ、６Ｈ）３．００〜３．１４（ｍ、１Ｈ）３．２２（ｍ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）３．４０（ｄ、Ｊ＝４．３０Ｈｚ、１Ｈ）５．１３〜５．３４（ｍ、１Ｈ）６．７５〜６．９８（ｍ、２Ｈ）７．１６〜７．５３（ｍ、８Ｈ）７．７５（ｍ、Ｊ＝９．００、５．０９Ｈｚ、１Ｈ）７．９４（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８５：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（４−フルオロベンジル）−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（４−フルオロベンジルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバマート
Figure 2013540099
 実施例５９の、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（４−フルオロベンジル）−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの一般合成手順を使用し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバマート（実施例８２で調製された）を使用して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（４−フルオロベンジルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバマートを調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロベンジル）−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１−アミン
Figure 2013540099
 実施例４７の、（Ｓ）−メチル２−（１−アミノエチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシラ−トの一般合成手順を使用し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（４−フルオロベンジルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバマートを使用して、（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロベンジル）−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１−アミンを調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（４−フルオロベンジル）−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 実施例４７の、（Ｓ）−メチル２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシラ−トの一般合成手順を使用し、（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロベンジル）−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１−アミンを使用して、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（４−フルオロベンジル）−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ、ｓ）、７．６９〜７．６３（２Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１８（２Ｈ、ｂｒ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８３〜６．７６（２Ｈ、ｍ）、５．８５（２Ｈ、ｂｒ）、５．５３〜５．４５（１Ｈ、ｍ）、２．１０〜２．０２（１Ｈ、ｍ）、１．２０〜１．１４（１Ｈ、ｍ）、０．７８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８６：
２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−Ｎ−シクロプロピル−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
Figure 2013540099
 ＤＭＦ（１．１８ｍＬ）中の、ＤＩＥＡ（０．０６２ｍＬ、０．３５６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．０２５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（０．０７１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢＯＰ（０．１８５ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶液をシリカゲル上に直接充填し、ＭＰＬＣ（０〜８％のＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出）により精製してオフホワイトの固体を得、その個体をＭＰＬＣ（０〜１００％のＤＣＭ中（１：１０：９０のＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）溶液で溶出）により再精製して、白色固体の２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−Ｎ−シクロプロピル−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．１６−０．２５（ｍ、２Ｈ）０．３７〜０．４９（ｍ、２Ｈ）１．４４（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）２．０５（ｔｑ、Ｊ＝７．２５、３．６４Ｈｚ、１Ｈ）５．２９（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、１Ｈ）６．８４（ｄ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、１Ｈ）６．９４（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）７．１２〜７．５１（ｍ、８Ｈ）７．７５（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、１Ｈ）７．９５（ｓ、１Ｈ）８．６７（ｄ、Ｊ＝３．５２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８７：２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボニトリルおよび２−（（１Ｒ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボニトリルの調製
Figure 2013540099
 冷却器を備えた３つ首丸底フラスコ中の、ＤＭＦ（１．７３ｍＬ）中４−アミノ−６−（１−（７−ブロモ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（実施例８０、０．１５７ｇ、０．３４６ｍｍｏｌで調製された）撹拌溶液に、Ｘｐｈｏｓ（商標）プレ触媒（０．０３１ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびリン酸水素カリウム（０．０６６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で２分間加熱した。混合物に、ＤＭＦ（１．７３ｍＬ）中トリブチルスタンナンカルボニトリル（０．１０９ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたり滴加し、混合物を撹拌しながら１２０℃で加熱した。２４時間後、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と１．０ＭのＬｉＣｌ水溶液（５０ｍＬ）の間に分配した。分離された水層をＥｔＯＡｃで抽出し（１×５０ｍＬ）、合わせた有機抽出物を１．０ＭのＬｉＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製物質をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、０％〜１００％の濃度勾配のＤＣＭ中ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）で溶出する、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）プレパック（pre-packed）シリカゲルカラム（４０ｇ）によるクロマトグラフィーにより精製して、固体を得た。その固体をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：５、１０ｍＬ）中に懸濁し、濾過し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：５、５０ｍＬ）で洗浄し、黄褐色固体の２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボニトリルを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５８〜８．８４（２Ｈ、ｍ）、７．９７〜８．３９（２Ｈ、ｍ）、７．６９〜７．８７（３Ｈ、ｍ）、７．４５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、５．４３〜５．５７（１Ｈ、ｍ）、１．６０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2013540099
 ラセミ混合物（０．０５ｇ）を、分取ＳＦＣを使用してＡＤ−Ｈカラム上で分離し、２つの画分を得た：ＳＦＣ ＡＤ−Ｈカラムの第１ピーク：オフホワイトの固体の２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボニトリル：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５８〜８．８４（２Ｈ、ｍ）、７．９８〜８．３８（２Ｈ、ｍ）、７．７０〜７．８６（３Ｈ、ｍ）、７．４５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．２３（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、５．４２〜５．５７（１Ｈ、ｍ）、１．６０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＦＣ ＡＤ−Ｈカラムの第２ピーク：オフホワイトの固体の２−（（１Ｒ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボニトリル：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６０〜８．８４（２Ｈ、ｍ）、７．９８〜８．３９（２Ｈ、ｍ）、７．７１〜７．８６（３Ｈ、ｍ）、７．４５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、５．４２〜５．５７（１Ｈ、ｍ）、１．６０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８８：Ｎ−（（１Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの調製
Figure 2013540099
 実施例４７の、（Ｓ）−メチル２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシラ−トの一般合成手順を使用し、（Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１−アミン（実施例８２で調製された）を使用して、Ｎ−（（１Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．９４（１Ｈ、ｂｒ）、８．２５（１Ｈ、ｓ）、８．１８（１Ｈ、ｓ）、８．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９４（２Ｈ、ｂｒ）、７．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．７９（１Ｈ、ｂｒ）、４．４５（１Ｈ、ｂｒ）、２．２３〜２．１２（２Ｈ、ｍ）、１．２５〜１．１５（１Ｈ、ｍ）、１．０２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、０．６８〜０．５８（１Ｈ、ｍ）、０．５８〜０．４８（２Ｈ、ｍ）、０．４８〜０．３８（１Ｈ、ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８９：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバマート
Figure 2013540099
 実施例４７の、（Ｓ）−メチル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）−２−（シクロプロピルアミノ）ベンゾア−トの一般合成手順を使用し、３−（メチルスルホニル）ベンゼン−１，２−ジアミン（実施例５１で調製された）およびＢｏｃ−ａｂｕ−ＯＨを使用して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバマートを調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（シクロプロピルメチルアミノ）−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバマート
Figure 2013540099
 実施例６６の、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（シクロプロピルメチルアミノ）−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマートの一般合成手順を使用し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバマートを使用して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（シクロプロピルメチルアミノ）−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバマートを調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１−アミン
Figure 2013540099
 実施例４７の、（Ｓ）−メチル２−（１−アミノエチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシラ−トの一般合成手順を使用し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（シクロプロピルメチルアミノ）−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバマートを使用して、（Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１−アミンを調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 実施例４７の、（Ｓ）−メチル２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシラ−トの一般合成手順を使用し、（Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１−アミンを使用して、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．０８（１Ｈ、ｓ）、８．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３４（２Ｈ、ｂｒ）、５．７５〜５．６６（１Ｈ、ｍ）、４．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．０，４．０Ｈｚ）、４．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．０，４．０Ｈｚ）、３．４４（３Ｈ、ｓ）、２．１７〜２．０６（２Ｈ、ｍ）、１．３４〜１．２７（１Ｈ、ｍ）、０．９７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、０．５９〜０．３５（４Ｈ、ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９０：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（４−フルオロベンジル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（４−フルオロベンジルアミノ）−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバマート
Figure 2013540099
 実施例５９の、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（４−フルオロベンジル）−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの一般合成手順を使用し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバマート（実施例８９で調製された）を使用して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（４−フルオロベンジルアミノ）−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバマートを調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロベンジル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１−アミン
Figure 2013540099
 実施例４７の、（Ｓ）−メチル２−（１−アミノエチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシラ−トの一般合成手順を使用し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（４−フルオロベンジルアミノ）−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバマートを使用して、（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロベンジル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１−アミンを調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（４−フルオロベンジル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 実施例４７の、（Ｓ）−メチル２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシラ−トの一般合成手順を使用し、（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロベンジル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１−アミンを使用して、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（４−フルオロベンジル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ、ｓ）、７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２１（２Ｈ、ｂｒ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８８〜６．８１（２Ｈ、ｍ）、６．０６（２Ｈ、ｂｒ）、５．５１〜５．４６（１Ｈ、ｍ）、３．００（３Ｈ、ｓ）、２．０６〜１．９５（２Ｈ、ｍ）、０．７６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９１：５−ブロモ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピリジン−３−アミン
Figure 2013540099
 ３−アミノ−５−ブロモピリジン（５．００ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ１に従って調製し、褐色固体の５−ブロモ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピリジン−３−アミンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル５−（２−アミノ−５−フルオロフェニルアミノ）ニコチナート
Figure 2013540099
 ５−ブロモ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピリジン−３−アミン（６．４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ２に従って調製し、未精製の黒色固体のＮ１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（５−ブロモピリジン−３−イルアミノ）−４−フルオロフェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート
Figure 2013540099
 メチル５−（２−アミノ−５−フルオロフェニルアミノ）ニコチナート（５．５０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ３に従って調製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（５−ブロモピリジン−３−イルアミノ）−４−フルオロフェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマートを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（１−（１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミド
Figure 2013540099
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（５−ブロモピリジン−３−イルアミノ）−４−フルオロフェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（５．３２ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ４に従って調製し、褐色油状のＮ−（１−（１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン
Figure 2013540099
 Ｎ−（１−（１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（０．９８０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ５ａに従って調製し、褐色油状の１−（１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノ−６−（１−（１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2013540099
 １−（１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン（０．７６９ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ６に従って調製し、淡黄褐色（light tan）固体の４−アミノ−６−（１−（１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５９（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）５．６３（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．７０Ｈｚ、１Ｈ）７．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．９０、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）７．１１〜７．１８（ｍ、１Ｈ）７．１９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．７１〜７．８０（ｍ、２Ｈ）７．８４（ｓ、１Ｈ）８．３３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．７０（ｄ、Ｊ＝１．１７Ｈｚ、１Ｈ）８．７２（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９２：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５，６−ジフルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−４，５−ジフルオロフェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート
Figure 2013540099
 ＤＣＭ（１３９ｍＬ）中の、１，２−ジアミノ−４，５−ジフルオロベンゼン（２．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ（２．６３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５．８５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（６．００ｍＬ、４３．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルのプラグ上に吸着させ、０％〜１００％の濃度勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出する、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）プレパック（pre-packed）シリカゲルカラム（８０ｇ）によるクロマトグラフィーにより精製し、橙色固体の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−４，５−ジフルオロフェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマートを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．１６（１Ｈ、ｓ）、７．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．９、８．８Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．９、８．０Ｈｚ）、５．０４（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、４．０４〜４．１４（１Ｈ、ｍ）、１．３９（９Ｈ、ｓ）、１．２５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋およびｍ／ｚ ３１４．０［Ｍ−Ｈ］−。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバマート
Figure 2013540099
 ＡｃＯＨ（２１．９１ｍＬ）中の、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−４，５−ジフルオロフェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（３．４５４ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）混合物を、７５℃で加熱した。５０分後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）、水（１００ｍＬ×１）、およびブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄した。生成物をＤＣＭから沈殿させた。沈殿物を溶解させるために、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、０％〜１００％の濃度勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出する、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパック（pre-packed）シリカゲルカラム（８０ｇ）によるクロマトグラフィーにより精製し、橙色固体の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバマート（２．５０２５ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。橙色の固体をＤＣＭ−ヘキサン（１：１）中に懸濁し、濾過して、淡紅色（pink）の固体の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバマート（２．０００３ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、収率６１．４％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．３４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．４７〜７．５７（２Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．８３（１Ｈ、ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．４０（９Ｈ、ｓ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５，６−ジフルオロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバマート
Figure 2013540099
 フラスコに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバマート（０．５０６ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（０．４８０ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２２．７ｍＬ）およびピリジン（０．２８ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）、および酢酸銅（II）（０．４６４ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、５７日間撹拌した。次いで混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製物質をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、０％〜２０％の濃度勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出する、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）プレパック（pre-packed）シリカゲルカラム（４０ｇ）によるクロマトグラフィーにより精製し、固体の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５，６−ジフルオロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバマートおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５，６−ジフルオロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバマートの混合物を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（５，６−ジフルオロ１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン
Figure 2013540099
 １，４−ジオキサン（５．８６ｍＬ、２３．４５ｍｍｏｌ）中、塩酸４Ｍ溶液中の、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５，６−ジフルオロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルカルバマート（０．４６０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で撹拌した。４時間後、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分配した。水層をＤＣＭ（１×５０ｍＬ）で洗浄して、有機不純物を除去した。水層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（１×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製物質をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、０％〜５０％の濃度勾配のＤＣＭ中ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）で溶出する、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）プレパック（pre-packed）シリカゲルカラム（４０ｇ）によるクロマトグラフィーにより精製し、無色シロップ状の（Ｓ）−１−（５，６−ジフルオロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．７５（１Ｈ、ｓ）、８．２４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝９．４、２．３Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．０、７．４Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．４、７．２Ｈｚ）、３．９６（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．００（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、１．３７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５，６−ジフルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 ｎ−ブタノール（０．９１０ｍＬ）中の、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（０．０１４ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（５，６−ジフルオロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン（０．０２６６ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０４８ｍＬ、０．２７３ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で撹拌した。２０時間後、混合物を熱源から離し、減圧下で濃縮した。残渣に水（５０ｍＬ）を添加し、水性の混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、未精製の物質を得た。未精製物質をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、０％〜５０％の濃度勾配のＤＣＭ中ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）で溶出する、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）プレパック（pre-packed）シリカゲルカラム（４０ｇ）によるクロマトグラフィーにより精製し、褐色固体の４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５，６−ジフルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た。：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、８．６１（１Ｈ、ｓ）、８．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．０、７．４Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｓ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．４、７．２Ｈｚ）、７．１９（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、５．５７（１Ｈ、ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）］ｍ／ｚ ４１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９３
４−アミノ−６−（１−（１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2013540099
 マイクロ波バイアルに、ジオキサン（１．９１ｍＬ）中の、４−アミノ−６−（１−（１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（０．１３０ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（３．２２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、２−トリ−ｎ−ブチルスタンニルピリジン（０．１５８ｍＬ、０．４３０ｍｍｏｌ）、および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’，−トリ−イソプロピル１，１’−ビフェニル（０．０１４ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を窒素で１０分間パージし、次いでマイクロ波照射下、１２０℃で２時間撹拌した。溶液をシリカゲル上に直接添加し、ＭＰＬＣ（０〜８％のＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出）により精製し、オフホワイトの固体を得た。ＭＰＬＣ（０〜６％のＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出）により再精製し、白色固体の４−アミノ−６−（１−（１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（０．１３０ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）（ラセミの）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−（２，３’−ビピリジン−５’−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（２，３’−ビピリジン−５’−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 ラセミの４−（１−（１−（２，３’−ビピリジン−５’−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルアミノ）−６−アミノピリミジン−５−カルボニトリル（０．１０４ｍｇ）を、分取ＳＦＣを使用してＡＤ−Ｈカラム上で分離し、２つの画分を得た。ＯＤ−Ｈカラムの第１ピーク：ベージュの固体の４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−（２，３’−ビピリジン−５’−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．６０（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）５．５１〜５．７１（ｍ、１Ｈ）６．９４〜７．２６（ｍ、４Ｈ）７．４６（ｄｄｄ、Ｊ＝７．４３、４．８９、０．９８Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７４〜７．８６（ｍ、２Ｈ）７．９６（ｔｄ、Ｊ＝７．７３、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）８．０６（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｓ、１Ｈ）８．７２（ｄ、Ｊ＝４．１１Ｈｚ、１Ｈ）８．７８（ｄ、Ｊ＝１．３７Ｈｚ、１Ｈ）９．３３（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＯＤ−Ｈカラムの第２ピーク：ベージュの固体の４−アミノ−６−（（（（Ｓ）−４−（１−（１−（２，３’−ビピリジン−５’−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルアミノ）−６−アミノピリミジン−５−カルボニトリル。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．６０（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）５．６３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．９８〜７．２０（ｍ、４Ｈ）７．４６（ｄｄｄ、Ｊ＝７．４３、４．８９、０．９８Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７４〜７．８４（ｍ、２Ｈ）７．９６（ｔｄ、Ｊ＝７．７３、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）８．０６（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｓ、１Ｈ）８．７２（ｄｔ、Ｊ＝４．７９、０．８３Ｈｚ、１Ｈ）８．７８（ｄ、Ｊ＝１．３７Ｈｚ、１Ｈ）９．３３（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９４
Ｎ−（１−（６−フルオロ−１−（５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミド
Figure 2013540099
 マイクロ波バイアルに、ジオキサン（７．９５ｍＬ）中の、炭酸セシウム（１．３０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１４６ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．２３０ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（１−（１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（０．６００ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホンアミド（０．１６６ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、窒素で５分間パージし、次いでマイクロ波照射下、１２０℃で３時間撹拌した。溶液を、シリカゲル上に直接充填し、次いでＭＰＬＣ（０〜１０％の濃度勾配のＤＣＭ中ＭｅＯＨにより溶出）により精製し、オフホワイトの固体のＮ−（１−（６−フルオロ−１−（５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（５−（２−（１−アミノエチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
Figure 2013540099
 Ｎ−（１−（６−フルオロ−１−（５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（０．３８９ｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ５ａに従って調製し、黄褐色油状のＮ−（５−（２−（１−アミノエチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（５−（２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
Figure 2013540099
 Ｎ−（５−（２−（１−アミノエチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（０．１７５ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ６に従って調製し、オフホワイトの固体のＮ−（５−（２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５７（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）３．１５（ｓ、３Ｈ）５．５０（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９４Ｈｚ、１Ｈ）７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．９０、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）７．１０〜７．１８（ｍ、１Ｈ）７．２０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．６９〜７．８２（ｍ、３Ｈ）７．８６（ｓ、１Ｈ）８．４８（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、２Ｈ）１０．３９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（５−（２−（（１Ｒ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミドおよびＮ−（５−（２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド
Figure 2013540099
 ラセミ混合物（５４ｍｇ）を、分取ＳＦＣを使用してＡＤ−Ｈカラム上で分離し、２つの画分を得た。ＯＤ−Ｈカラムの第１ピーク：黄褐色の固体の（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５６（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）３．１４（ｓ、３Ｈ）５．５０（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９０Ｈｚ、１Ｈ）７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．９０、２．２５Ｈｚ、１Ｈ）７．１４（ｔｄ、Ｊ＝９．２９、２．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．２０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．６９〜７．８１（ｍ、３Ｈ）７．８５（ｓ、１Ｈ）８．４７（ｄ、Ｊ＝１．３７Ｈｚ、２Ｈ）１０．３９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＯＤ−Ｈカラムの第２ピーク：黄褐色固体の（Ｓ）−Ｎ−（５−（２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５６（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）３．１４（ｓ、３Ｈ）５．５０（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９４Ｈｚ、１Ｈ）６．９９〜７．０７（ｍ、１Ｈ）７．０８〜７．１７（ｍ、１Ｈ）７．２０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．６７〜７．８１（ｍ、３Ｈ）７．８５（ｓ、１Ｈ）８．４６（ｓ、２Ｈ）１０．３９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９５
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボキサミド
Figure 2013540099
 ＤＭＳＯ（１．６０ｍＬ）中の、炭酸カリウム（０．０２７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（０．０６０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、過酸化水素（水中３１．３％、０．０７８ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で滴加した。溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで水とＥｔＯＡｃの間に分配した。有機抽出物を減圧下で濃縮し、次いでＭＰＬＣ（０〜１０％の濃度勾配のＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出）により精製し、オフホワイトの泡状の４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ｐｐｍ １．４８（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）５．２６（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９４Ｈｚ、１Ｈ）６．５７（ｓ、２Ｈ）６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．９０、２．４５Ｈｚ、１Ｈ）７．１４（ｄｄｄ、Ｊ＝９．７８、８．８０、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｓ、２Ｈ）７．６５〜７．７０（ｍ、１Ｈ）７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、４．８９Ｈｚ、１Ｈ）７．７７（ｓ、１Ｈ）７．９４（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）８．０５〜８．１２（ｍ、１Ｈ）８．７８（ｄｄ、Ｊ＝４．７９、１．４７Ｈｚ、１Ｈ）８．８２（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９６
Ｎ−（３，５−ジフルオロ２−ニトロフェニル）ピリジン−３−アミン
Figure 2013540099
 １，３，５−トリフルオロ−２−ニトロベンゼン（５．２８ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−アミン（４．２５ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ１に従って調製し、黄色固体のＮ−（３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）ピリジン−３−アミンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３，５−ジフルオロＮ１−（ピリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
Figure 2013540099
 Ｎ−（３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）ピリジン−３−アミン（６．７ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ２に従って調製し、褐色固体の３，５−ジフルオロ−Ｎ１−（ピリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，４−ジフルオロ−６−（ピリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート
Figure 2013540099
 ３，５−ジフルオロ−Ｎ１−（ピリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（５．１ｇ、２３．０６ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ３に従って調製し、淡紅色（pink）固体のｔｅｒｔ−ブチル１−（２，４−ジフルオロ−６−（ピリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマートを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（１−（４，６−ジフルオロ１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミド
Figure 2013540099
 ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，４−ジフルオロ−６−（ピリジン−３−イルアミノ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（５．４４ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ４に従って調製し、黄褐色固体のＮ−（１−（４，６−ジフルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（４，６−ジフルオロ１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン
Figure 2013540099
 Ｎ−（１−（４，６−ジフルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミド（１．２９ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ５ａに従って調製し、暗紫色固体の１−（４，６−ジフルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノ−６−（１−（４，６−ジフルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2013540099
 １−（４，６−ジフルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミン（０．８２０ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順ＤのステップＤ６に従って調製し、薄桃色（light pink）固体の４−アミノ−６−（１−（４，６−ジフルオロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（０．８５０ｇ、収率７２．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５７（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）５．４７（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９４Ｈｚ、１Ｈ）６．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．４１、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）７．１１〜７．２９（ｍ、３Ｈ）７．５４〜７．６０（ｍ、１Ｈ）７．７８〜７．８５（ｍ、２Ｈ）８．０２（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）８．６６（ｄｄ、Ｊ＝４．７９、１．４７Ｈｚ、１Ｈ）８．７５（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４，６−ジフルオロ−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４，６−ジフルオロ−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 ラセミ混合物（３００ｍｇ）を、分取ＳＦＣを使用してＡＤ−Ｈカラム上で分離し、２つの画分を得た。ＯＤ−Ｈカラムの第１ピーク：白色固体の４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４，６−ジフルオロ−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５８（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）５．４７（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９４Ｈｚ、１Ｈ）６．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．５１、２．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．１０〜７．２８（ｍ、３Ｈ）７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．１２、４．７９Ｈｚ、１Ｈ）７．７７〜７．８５（ｍ、２Ｈ）８．０２（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）８．６７（ｄｄ、Ｊ＝４．７９、１．４７Ｈｚ、１Ｈ）８．７５（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９１．１［Ｍ−Ｈ］−。ＯＤ−Ｈカラムの第２ピーク：白色固体の４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４，６−ジフルオロ−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９１．１［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５８（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）５．４７（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９４Ｈｚ、１Ｈ）６．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．５１、２．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．０８〜７．２９（ｍ、３Ｈ）７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．０２、４．８９Ｈｚ、１Ｈ）７．７６〜７．８７（ｍ、２Ｈ）８．０２（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）８．６７（ｄｄ、Ｊ＝４．６９、１．３７Ｈｚ、１Ｈ）８．７５（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）
実施例９７：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
（Ｓ）−ベンジル（１−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバマート
Figure 2013540099
 ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の、２−アミノ−５−フルオロピリジン（０．５０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ベンジル（４−ブロモ−３−オキソブタン−２−イル）カルバマート（１．３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩加熱還流した。完了後、反応混合物を２５℃まで冷却し、ＥｔＯＨを減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製物質を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）および０〜７％のＤＣＭ中ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−ベンジル（１−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバマートを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５０２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、４．９４６〜４．９８０（ｍ、１Ｈ）、５．０１４〜５．１０７（ｍ、２Ｈ）、７．３４４〜７．３７３（ｍ、５Ｈ）、７．７５１〜７．８４２（ｍ、２Ｈ）、８．０１２〜８．０７０（ｍ、２Ｈ）、９．０２５（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）］ｍ／ｚ ３１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−ベンジル（１−（６−フルオロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）カルバマート
Figure 2013540099
 アセトニトリル（１９ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル（１−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバマート（１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．８６１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を、２５℃で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗成生物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）および０〜４０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−ベンジル（１−（６−フルオロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）カルバマートを得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）］ｍ／ｚ ４３９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−ベンジル（１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）カルバマート
Figure 2013540099
 １，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の、（Ｓ）−ベンジル（１−（６−フルオロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）カルバマート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびピリジン３−イル−ボロン酸（３０．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化セシウム（６６．８ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を、窒素で３０分間脱気し、次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応の完了後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）および０〜４％のＤＣＭ中ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−ベンジル（１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）カルバマート：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）］ｍ／ｚ ３９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−メチル２−（１−アミノエチル）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラ−ト
Figure 2013540099
 ＴＦＡ（１ｍＬ）中の、（Ｓ）−ベンジル（１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）カルバマート（３００ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳ（０．３ｍＬ）の混合物を、２５℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、（Ｓ）−メチル２−（１−アミノエチル）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラ−トを得た。粗成生物をさらに精製することなく使用した。
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013540099
 ｎ−ブタノール（４．４ｍＬ）中の、未精製の（Ｓ）−メチル２−（１−アミノエチル）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシラ−ト（１９０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および４−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（１１４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．３６ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物に水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）および０〜３％のＤＣＭ中ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル（２５ｍｇ）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５２２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、５．３９８〜５．４６６（ｍ、１Ｈ）、７．０３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２２９（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．３９５〜７．４４６（ｍ、１Ｈ）、７．５５０〜７．５８１（ｍ、１Ｈ）、７．７２８〜７．７６５（ｍ、１Ｈ）、８．００８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．３１７〜８．３３３（ｍ、１Ｈ）、８．６６３〜８．６７５（ｍ、１Ｈ）．、８．７１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）］ｍ／ｚ ３７５．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
生物学的試験
ＰＩ３Ｋの組み換え発現
ポリＨｉｓタグでＮ末端標識したＰＩ３ｋα、βおよびδの完全長ｐ１１０サブユニットを、ｓｆ９昆虫細胞中、バキュロウイルス発現ベクターを有するｐ８５と共発現させた。Ｐ１１０／ｐ８５ヘテロ二量体を、連続（sequential）Ｎｉ−ＮＴＡ、Ｑ−ＨＰ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−１００クロマトグラフィーにより精製した。精製されたα、βおよびδアイソザイムを、２０ｍＭトリス、ｐＨ８、０．２Ｍ ＮａＣｌ、５０％グリセリン、５ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭコール酸ナトリウム中、−２０℃で保管した。ポリＨｉｓタグでＮ末端標識した、切断されたＰＩ３Ｋγ、残基１１４−１１０２を、Ｈｉ５昆虫細胞中で、バキュロウイルスとともに発現させた。γアイソザイムを、連続（sequential）Ｎｉ−ＮＴＡ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−２００、Ｑ−ＨＰクロマトグラフィーにより精製した。γアイソザイムを、ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ８、０．２Ｍ ＮａＣｌ、１％エチレングリコール、２ｍＭ β−メルカプトエタノール中、−８０℃で冷凍保存した。
Figure 2013540099
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素アッセイ
アッセイは、白色ポリプロピレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ３３５５）中の上述の最終濃度を有する成分２５μＬ中で実施した。ホスファチジルイノシトールホスホアクセプター（Phospatidyl inositol phosphoacceptor）、ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２Ｐ４５０８は、エシュロンバイオサイエンシズ社（Echelon Biosciences）から入手した。アルファおよびガンマアイソザイムのＡＴＰアーゼ活性は、これらの条件下ではＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２によって大きく刺激されなかったため、これらのアイソザイムのアッセイから省除された。試験化合物をジメチルスルホキシド中に溶解し、３倍段階希釈で希釈した。ＤＭＳＯ（１μＬ）中の化合物を試験ウェルごとに添加し、化合物を含有しない反応と比較した阻害を、酵素を用いた場合および用いなかった場合において測定した。室温でのアッセイインキュベーション後、反応を停止させ、等体積の市販ＡＴＰバイオルミネッセンスキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＥａｓｙＬｉｔｅ）を、製造者の指示に従って添加することにより残留ＡＴＰを測定し、ＡｎａｌｙｓｔＧＴルミノメーターを使用して検出した。
抗ＩｇＭによるヒトＢ細胞増殖刺激
ヒトＢ細胞を単離する：
Ｌｅｕｋｏｐａｃまたはヒトの新鮮血から、ＰＢＭＣを単離する。ミルテニー（Miltenyi）プロトコルおよびＢ細胞単離キットIIを使用してヒトＢ細胞を単離する。ヒトＢ細胞を、ＡｕｔｏＭａｃｓカラムを使用して精製した。
ヒトＢ細胞の活性化
９６ウェルの平底プレートを使用し、５００００／ウェルの精製されたＢ細胞を、Ｂ細胞増殖培地（ＤＭＥＭ＋５％ＦＣＳ、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、５０μＭ ２−メルカプトエタノール）中に撒く；１５０μＬの培地は、ＰＩ３Ｋ阻害剤を含む５０μＬのＢ細胞培地と混合された２５０ｎｇ／ｍＬのＣＤ４０Ｌ−ＬＺ組み換え型タンパク質（アムジェン社（Amgen））および２μｇ／ｍＬの抗ヒトＩｇＭ抗体（ジャクソンイミュノリサーチラボ社（Jackson Immuno Reseach Lab.）＃１０９−００６−１２９）を含み、３７℃のインキュベーターで７２時間インキュベートする。７２時間後、Ｂ細胞を、０．５〜１ｕＣｉ／ウェルの３Ｈチミジンで、一晩約１８時間パルス標識し、ＴＯＭハーベスターを使用して細胞を収穫する。
ＩＬ−４によるヒトＢ細胞増殖促進
ヒトＢ細胞を単離する：
Ｌｅｕｋｏｐａｃまたはヒトの新鮮血から、ヒトＰＢＭＣを単離する。ミルテニー（Miltenyi）プロトコル−Ｂ細胞単離キットを使用してヒトＢ細胞を単離する。ヒトＢ細胞を、ＡｕｔｏＭａｃｓカラムを使用して精製した。
ヒトＢ細胞の活性化
９６ウェルの平底プレートを使用し、５００００／ウェルの精製されたＢ細胞を、Ｂ細胞増殖培地（ＤＭＥＭ＋５％ＦＣＳ、５０μＭ ２−メルカプトエタノール、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ）中に撒く。培地（１５０μＬ）は、化合物を含有する５０ １５０μＬのＢ細胞培地と混合された２５０ｎｇ／ｍＬのＣＤ４０Ｌ−ＬＺ組み換え型タンパク質（アムジェン社（Amgen））および１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−４（アールアンドディーシステム社（R&D system） ＃２０４−ＩＬ−０２５）を含み、３７℃のインキュベーターで７２時間インキュベートする。７２時間後、ウェルあたり０．５〜１ｕＣｉの３Ｈチミジンで、Ｂ細胞を一晩約１８時間パルス標識し、ＴＯＭハーベスターを使用して細胞を採取する。
特異的なＴ抗原（破傷風トキソイド）によって誘発されるヒトＰＢＭＣ増殖アッセイ
ヒトＰＢＭＣを冷凍ストックから調製するか、またはフィコール勾配を使用して、ヒト新鮮血から精製する。９６ウェルの丸底プレートを使用し、培地（ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＣＳ、５０ｕＭ ２−メルカプトエタノール、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ）とともに、ウェルあたり２ｘ１０５のＰＢＭＣを撒く。ＩＣ５０測定のために、ＰＩ３Ｋ阻害剤を、１０μＭ〜０．００１μＭまで、半対数増分（half log increment）および３つ組で試験した。Ｔ細胞特異抗原である破傷風トキソイド（マサチューセッツ大学研究所（University of Massachusetts Lab））を、１μｇ／ｍＬで添加し、３７℃のインキュベーターで６日間インキュベートした。６日後、ＩＬ２ ＥＬＩＳＡアッセイのために上清を収集し、次いで細胞を３Ｈ−チミジンで約１８時間パルスして増殖を計測する。
クラスIａおよびクラスIII ＰＩ３Ｋの阻害を検出するためのＧＦＰアッセイ
ＡＫＴ１（ＰＫＢａ）は、分裂促進因子（ＩＧＦ−１、ＰＤＧＦ、インスリン、トロンビン、ＮＧＦ等）により活性化されたクラスIａ ＰＩ３Ｋによって調節される。分裂促進刺激に応答して、ＡＫＴ１は、サイトゾルから細胞膜へと移動する。
フォークヘッド（ＦＫＨＲＬ１）は、ＡＫＴ１のための基質である。この基質は、ＡＫＴによりリン酸化されているとき（生存／増殖）、細胞質内に存在する。ＡＫＴが阻害されると（停滞／アポトーシス）、フォークヘッドは核へと移動する。
ＦＹＶＥドメインはＰＩ（３）Ｐに結合する。大部分は、ＰＩ３ＫクラスIIIの構成的作用（constitutive action）により生成される。
ＡＫＴ膜ラフリングアッセイ（ＣＨＯ−ＩＲ−ＡＫＴ１−ＥＧＦＰ細胞／ジーイーヘルスケア社（GE Healthcare））
アッセイ緩衝液で細胞を洗浄する。アッセイ緩衝液中の化合物で１時間処理する。１０ｎｇ／ｍＬのインスリンを添加する。１０分間後に室温で固定し、画像化する。
フォークヘッド移動（translocation）アッセイ（ＭＤＡ ＭＢ４６８フォークヘッド−ＤｉｖｅｒｓａＧＦＰ細胞）
細胞を増殖培地中、化合物で１時間処理する。固定し、画像化する。
クラスIII ＰＩ（３）Ｐアッセイ（Ｕ２ＯＳ ＥＧＦＰ−２ＸＦＹＶＥ細胞／ジーイーヘルスケア社（GE Healthcare））
細胞をアッセイ緩衝液で洗浄する。アッセイ緩衝液中の化合物で１時間処理する。固定し、画像化する。
全３アッセイの対照は１０μＭワートマニン（Wortmannin）であり：
ＡＫＴは細胞質に存在し、
フォークヘッドは核内に存在し、
ＰＩ（３）Ｐはエンドソームから枯渇している。
バイオマーカー・アッセイ：ＣＤ６９またはＢ７．２（ＣＤ８６）発現のＢ細胞受容体刺激
ヘパリン化したヒト全血を１０μｇ／ｍＬの抗ＩｇＤ（サザンバイオテック社（Southern Biotech）、＃９０３０−０１）で刺激した。９０μＬの刺激した血液を、次いで９６−ウェルプレートのウェルごとに分注し、ＩＭＤＭ＋１０％ＦＢＳ（ギブコ社（Gibco））中に希釈した１０μＬの種々の濃度のブロック化合物（１０〜０．０００３μＭ）で処理した。試料を、４時間（ＣＤ６９発現の場合）〜６時間（Ｂ７．２発現の場合）、３７℃で共にインキュベートした。処理血液（５０μＬ）を、各々１０μＬのＣＤ４５−ＰｅｒＣＰ（ビーディーバイオサイエンス社（BD Biosciences）、＃３４７４６４）、ＣＤ１９−ＦＩＴＣ（ビーディーバイオサイエンス社（BD Biosciences）、＃３４０７１９）、およびＣＤ６９−ＰＥ（ビーディーバイオサイエンス社（BD Biosciences）、＃３４１６５２）で抗体染色するために、９６−ウェルの深底プレート（ヌンク社（Nunc））に移した。二番目の、５０μＬの処理血液を、各々１０μＬのＣＤ１９−ＦＩＴＣ（ビーディーバイオサイエンス社（BD Biosciences)、＃３４０７１９）およびＣＤ８６−ＰｅＣｙ５（ビーディーバイオサイエンス社（BD Biosciences）、＃５５５６６６）で抗体染色するために、二番目の９６−ウェルの深底プレート（ヌンク社（Nunc））に移した。全ての染色を、室温、暗所で、１５〜３０分間実施した。次いで、４５０μＬのＦＡＣＳ溶解溶液（ビーディーバイオサイエンス社（BD Biosciences）、＃３４９２０２）を室温で１５分間使用して、血液を溶解し、固定した。次いで試料をＰＢＳ＋２％ＦＢＳ中で２回洗浄した後、ＦＡＣＳ分析した。試料は、ＣＤ６９染色のためにＣＤ４５／ＣＤ１９二重陽性細胞に対して、またはＣＤ８６染色のためにＣＤ１９陽性細胞に対してゲートをかけた。
ガンマカウンタースクリーニング：ホスホ−ＡＫＴ発現のためのヒト単球の刺激
ヒト単球細胞株、ＴＨＰ−１をＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ（ギブコ社（Gibco））中に維持した。刺激の一日前、トリパンブルー排除を使用して、血球計数器上で細胞を計数し、培地ｍＬあたり１×１０６の細胞の濃度で懸濁した。次いで、１００μＬの細胞プラス培地（１×１０５細胞）を、４−９６ウェルのディープウェルディッシュ（ヌンク社（Nunｃ））中のウェルごとに分注し、８つの異なる化合物を試験した。細胞を一晩静置した後、種々の濃度（１０〜０．０００３μＭ）のブロック化合物で処理した。培地（１２μＬ）中で希釈された化合物を、３７℃で１０分間、細胞に添加した。ヒトＭＣＰ−１（１２μＬ、アールアンドディーダイアグノスティックス社（R&D Diagnostics）、＃２７９−ＭＣ）を培地中で希釈し、５０ｎｇ／ｍＬの最終濃度で各ウェルに添加した。刺激は室温で２分間継続した。予め加温したＦＡＣＳ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液（３７℃のものを１ｍＬ）（ビーディーバイオサイエンス社（BD Biosciences）、＃５５８０４９）を各ウェルに添加した。次いで、３７℃でさらに１０〜１５分間、プレートをインキュベートした。プレートを、１５００ｒｐｍで１０分間回転させ、上清を吸引除去し、１ｍＬの氷冷９０％ＭＥＯＨを、激しく振盪しながら各ウェルに添加した。次いでプレートを、−７０℃で一晩、または氷上で３０分間のどちらかでインキュベートした後、抗体染色した。プレートを回転させ、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ（ギブコ社（Gibco））中で２回洗浄した。洗浄液を吸引し、細胞を残った緩衝液中に懸濁した。１：１００のウサギｐＡＫＴ（５０μＬ、セルシグナリング社（Cell Signaling）、＃４０５８Ｌ）を、振盪しながら室温で１時間、各試料に添加した。細胞を洗浄し、１５００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引し、細胞を残った緩衝液中に懸濁した。１：５００の二次抗体、ヤギ抗ウサギＡｌｅｘａ ６４７（５０μＬ、インビトロジェン社（Invitrogen）、＃Ａ２１２４５）を、振盪しながら室温で３０分間添加した。次いで細胞を緩衝液中で１回洗浄し、ＦＡＣＳ分析のために１５０μＬの緩衝液中に懸濁した。細胞は、ピペッティングにより極めて十分に分散させてからフローサイトメーターにかけることが必要である。細胞をＬＳＲII（ベクトン・ディッキンソン社（Becton Dickinson））上で操作し、前方および側方散乱にゲートをかけ、単球個体群中のｐＡＫＴの発現レベルを測定した。
ガンマカウンタースクリーニング：マウス骨髄におけるホスホ−ＡＫＴ発現のための単球の刺激
マウス大腿骨を、５匹の雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（チャールズ・リバー・ラブス社（Charles River Labs.））から切開し、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ培地（ギブコ社（Gibco））中に収集した。マウス骨髄を、大腿骨の端部を切断し、２５ゲージの針を使用して１ｍＬの培地で洗い流すことにより摘出した。次いで骨髄を、２１ゲージの針を使用して、培地に分散させた。培地体積を２０ｍＬまで増加させ、血球計数器上で、トリパンブルー排除を使用して細胞を計数した。次いで細胞懸濁液を、培地１ｍＬあたり７．５×１０６細胞まで増加させ、１００μＬ（７．５×１０５細胞）を、４−９６ウェルのディープウェルディッシュ（ヌンク社（Nunc））中のウェルごとに分注し、８つの異なる化合物を試験した。細胞を３７℃で２時間静置した後、種々の濃度（１０〜０．０００３μＭ）のブロック化合物で処理した。培地（１２μＬ）中で希釈した化合物を、骨髄細胞に、３７℃で１０分間添加した。マウスＭＣＰ−１（１２μＬ、アールアンドディーダイアグノスティックス社（R&D Diagnostics）、＃４７９−ＪＥ）を、培地中で希釈し、５０ｎｇ／ｍＬの最終濃度で各ウェルに添加した。刺激は室温で２分間継続した。３７℃に予め加温した１ｍＬのＦＡＣＳ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液（ビーディーバイオサイエンス社（BD Biosciences)、＃５５８０４９）を各ウェルに添加した。次いでプレートを、３７℃でさらに１０〜１５分間インキュベートした。プレートを１５００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引除去し、１ｍＬの氷冷９０％ＭＥＯＨを、各ウェルに激しく振盪しながら添加した。次いでプレートを、−７０℃で一晩、または氷上で３０分間のどちらかでインキュベートした後、抗体染色した。プレートを回転させ、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ（ギブコ社（Gibco））中で２回洗浄した。洗浄液を吸引し、細胞を、残った緩衝液中に懸濁した。次いでＦｃブロック（２μＬ、ビーディーファーミンジェン社（BD Pharmingen）、＃５５３１４０）を、室温で１０分間、ウェルごとに添加した。ブロック後、緩衝液中で希釈した５０μＬの一次抗体；１：５０のＣＤ１１ｂ−Ａｌｅｘａ４８８（ビーディーバイオサイエンス社（BD Biosciences)、＃５５７６７２）、１：５０のＣＤ６４−ＰＥ（ビーディーバイオサイエンス社（BD Biosciences)、＃５５８４５５）、および１：１００のウサギｐＡＫＴ（セルシグナリング社（Cell Signaling）、＃４０５８Ｌ）を、室温で１時間振盪しながら各試料に添加した。洗浄緩衝液を細胞に添加し、１５００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引し、細胞を残った緩衝液中に懸濁した。二次抗体、ヤギ抗ウサギＡｌｅｘａ ６４７（５０μＬ、インビトロジェン社（Invitrogen）、＃Ａ２１２４５）を１：５００で、室温で３０分間振盪しながら添加した。次いで細胞を、緩衝液中で１回洗浄し、ＦＡＣＳ分析のために１００μＬの緩衝液中に懸濁した。細胞をＬＳＲ II（ベクトン・ディッキンソン社（Becton Dickinson））上で操作し、ＣＤ１１ｂ／ＣＤ６４二重陽性細胞にゲートをかけ、単球個体群中のｐＡＫＴの発現レベルを測定した。
ｐＡＫＴ ｉｎ ｖｉｖｏアッセイ
ビヒクルおよび化合物を、マウス（トランスジェニック系統３７５１、雌、１０〜１２週齢、アムジェン社（Amgen Inc）、サウザンドオークス、カリフォルニア）に、経管栄養（Ｏｒａｌ Ｇａｖａｇｅ Ｎｅｅｄｌｅｓ ポッパーアンドサンズ社（Popper & Sons）、ニューハイドパーク、ニューヨーク）により経口投与し（０．２ｍＬ）、１５分後、抗ＩｇＭ ＦＩＴＣ（５０ｕｇ／マウス）（ジャクソンイミュノリサーチ社（Jackson ImmunoResearch）、ウエストグローブ、ペンシルバニア）を静脈内注射（０．２ｍＬ）する。４５分後、マウスをＣＯ２チャンバー内で屠殺する。血液を心臓穿刺（０．３ｍＬ）（１ｃｃ ２５ｇ シリンジ、シャーウッド社（Sherwood）、セントルイス、ミズーリ州）によって抜き取り、１５ｍＬの円錐バイアル（ナルジ／ヌンクインターナショナル（Nalge/NuncInternational）、デンマーク）に移す。血液を即時に６．０ｍＬのＢＤ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液（ビーディーバイオサイエンス社（BD Bioscience）、サンノゼ、カリフォルニア）によって固定し、３回反転させ、３７℃の水浴に入れる。脾臓の半分を除去し、０．５ｍＬのＰＢＳ（インビトロジェン社（Invitrogen Corp）、グランドアイランド、ニューヨーク）を含むエッペンドルフチューブに移す。脾臓を、組織グラインダー（Ｐｅｌｌｅｔ Ｐｅｓｔｌｅ、キンブル／コンテス社（Kimble/Kontes）、バインランド、ニュージャージー）を使用して破砕し、即時に６．０ｍＬのＢＤ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液で固定し、３回反転させ、３７℃の水浴に入れる。組織が収集されたら、マウスを頸椎脱臼させ、屠殺体を処分する。１５分後、１５ｍＬの円錐バイアルを、３７℃の水浴から取り出し、組織を更に処理するまで氷上に置く。破砕された脾臓を、７０μｍの細胞濾過器（ビーディーバイオサイエンス社（BD Bioscience）、ベッドフォード、マサチューセッツ）によって、別の１５ｍＬ円錐バイアル中に濾過し、９ｍＬのＰＢＳで洗浄する。脾臓細胞および血液を２，０００ｒｐｍで１０分間（冷却）回転させ、緩衝液を吸引する。細胞を２．０ｍＬの冷（−２０℃）９０％メチルアルコール（マリンクロットケミカル社（Mallinckrodt Chemicals）、フィリップスバーグ、ニュージャージー）中に再懸濁する。円錐バイアルを急速にボルテックスしながら、ＭｅＯＨをゆっくり添加する。次いで組織を、ＦＡＣＳ分析のために細胞を染色することができるようになるまで、−２０℃で保管する。
複数回投与ＴＮＰ免疫化
免疫化０日前、７〜８週齢のＢＡＬＢ／ｃ雌マウス（チャールズ・リバー・ラブス社（Charles River Labs.））から、後眼窩眼球採血（retro-orbital eye bleed）により、血液を回収した。血液を３０分間凝固させ、血清マイクロテイナーチューブ（ベクトン・ディッキンソン社（Becton Dickinson)）中、１０，０００ｒｐｍで１０分間回転させた。血清を収集し、Ｍａｔｒｉｘチューブ（マトリックス・テック社（Matrix Tech.Corp.））中に分注し、ＥＬＩＳＡを実施するまで−７０℃で保管した。マウスに、免疫化前および分子寿命に基づいてその後の期間、化合物を経口で与えた。次いでマウスを、５０μｇのＴＮＰ−ＬＰＳ（バイオサーチ・テック社（Biosearch Tech.）、＃Ｔ−５０６５）、５０μｇのＴＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌ（バイオサーチ・テック社（Biosearch Tech.）、＃Ｆ−１３００）、または１００μｇのＴＮＰ−ＫＬＨ（バイオサーチ・テック社（Biosearch Tech.）、＃Ｔ−５０６０）プラスＰＢＳ中の１％ミョウバン（ブレンタグ社（Brenntag）、＃３５０１）のいずれかによって免疫化した。ＴＮＰ−ＫＬＨプラスミョウバン溶液を、免疫化の１時間前に、混合物を１０分ごとに３〜５回、静かに反転させることにより調製した。最後の処置後５日目、マウスをＣＯ２屠殺し、心臓穿刺した。血液を３０分間凝固させ、血清マイクロテイナーチューブ中、１０，０００ｒｐｍで１０分間回転させた。血清を取集し、Ｍａｔｒｉｘチューブ中に分注し、さらなる分析を実施するまで、−７０℃で保管した。その後、血清中のＴＮＰ特異的ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ３およびＩｇＭレベルをＥＬＩＳＡによって計測した。ＴＮＰ−ＢＳＡ（バイオサーチ・テック社（Biosearch Tech.）、＃Ｔ−５０５０）を使用して、ＴＮＰ特異的抗体を捕捉した。ＴＮＰ−ＢＳＡ（１０μｇ／ｍＬ）を使用して、３８４ウェルのＥＬＩＳＡプレート（コーニング・コスター社（Corning Costar））一晩コーティングした。次いでプレートを洗浄し、１０％ ＢＳＡ ＥＬＩＳＡブロック溶液（ケーピーエル社（KPL））を使用して、１時間ブロックした。ブロッキング後、ＥＬＩＳＡプレートを洗浄し、血清試料／標準物質を段階希釈し、プレートに１時間結合させた。プレートを洗浄し、Ｉｇ−ＨＲＰ結合二次抗体（ヤギ抗マウスＩｇＧ１、サザンバイオテック社（Southern Biotech）＃１０７０−０５、ヤギ抗マウスＩｇＧ２ａ、サザンバイオテック社（Southern Biotech）＃１０８０−０５、ヤギ抗マウスＩｇＭ、サザンバイオテック社（Southern Biotech）＃１０２０−０５ヤギ抗マウスＩｇＧ３、サザンバイオテック社（Southern Biotech）＃１１００−０５）を１：５０００で希釈し、プレート上で１時間インキュベートした。ＴＭＢペルオキシダーゼ溶液（ケーピーエル社（KPL）製、Ｓｕｒｅ Ｂｌｕｅ Ｒｅｓｅｒｖｅ ＴＭＢ）を使用して、抗体を可視化した。プレートを洗浄し、試料を、分析されたＩｇに応じて約５〜２０分間、ＴＭＢ溶液中で展開させた。反応を２Ｍの硫酸で停止し、プレートを４５０ｎｍのＯＤで読み取った。
ＰＩ３ｋδ Ｋｉ（μＭ）値は以下のとおりである：
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関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患等の、ＰＩ３Ｋδによって媒介される疾患の治療のために、本発明の化合物を、従来の薬剤的に許容できる担体、アジュバント、およびビヒクルを含む用量単位製剤で、経口投与、非経口投与、吸入噴霧投与、経直腸投与、または局所投与することができる。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、注入技術、または腹腔内を含む。
本明細書における疾患および障害の治療は、例えば、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患等の予防的治療の必要があると考えられている対象（すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）への、本発明の化合物、薬剤的なその塩、またはそのどちらかの医薬組成物の予防的投与を含むことも意図されている。
ＰＩ３Ｋδによって媒介される疾患、癌および／または高血糖を治療するための、本発明の化合物および／または本発明の組成物の投与計画は、患者の疾患の種類、年齢、体重、性別、医学的状態、状態の重症度、投与経路、および用いられる特定の化合物を含む多様な要因に基づく。従って、投与計画は広く変動し得るが、標準的方法を使用して日常的に決定することができる。一日あたり体重１キログラムつき約０．０１ｍｇ〜３０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇ程度の用量レベルが、本明細書に開示されているすべての使用方法に有用である。
本発明の薬剤的に活性な化合物は、ヒトおよび他の哺乳類を含む患者に投与投与するための薬剤を製造するための従来の調剤方法に従って加工することができる。
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、カプセル、錠剤、懸濁液、または液体の形態であってよい。医薬組成物は、好ましくは、所定量の有効成分を含有する用量単位の形状で作製される。例えば、これらは有効成分約１〜２０００ｍｇ、好ましくは約１〜５００ｍｇ、より好ましくは約５〜１５０ｍｇの量の有効成分を含んでもよい。ヒトまたは他の哺乳動物に対する好適な１日用量は、患者の状態および他の要因に応じて広く変動し得るが、やはり常法を使用して決定することできる。
有効成分は、生理食塩水、ブドウ糖、または水を含む好適な担体を有する組成物として、注射によって投与されてもよい。一日の非経口の投与計画は、約０．１〜約３０ｍｇ／全体重ｋｇ、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、およびより好ましくは約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇであろう。
無菌注射用の水性または油性懸濁液等の注射用製剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する既知の技術によって配合することができる。無菌注射用製剤は、非毒性で非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の無菌注射剤または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中溶液等であってもよい。使用し得る許容できるビヒクルおよび溶媒には、用いられ得るのは水、リンゲル溶液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁化媒体として従来用いられている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれの無刺激性不揮発性油を使用してもよい。さらに、オレイン酸等の脂肪酸が、注射液の調製に使用される。
薬物の直腸投与用の坐薬は、常温では固体であるが直腸温では液体であるため直腸内で融解し薬物を放出するココアバターおよびポリエチレングリコール等の、好適な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することによって調製することができる。
本発明の化合物の有効成分の好適な局所用量は、０．１ｍｇ〜１５０ｍｇの、１日１〜４回、好ましくは１回または２回の投与である。局所投与の場合、有効成分は、０．００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば、製剤に対して１重量％〜２重量％含まれてよいが、最大１０％ｗ／ｗ、但し好ましくは５％ｗ／ｗ以下、より好ましくは０．１％〜１％含まれてよい。
局所投与に好適な製剤は、皮膚を通しての浸透に適した液体または半液体製剤（例えば、リニメント剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、またはペースト剤）および目、耳または鼻への投与に好適な滴剤を含む。
投与のために、本発明の化合物は、通常、指示された投与経路に適切な１つまたは複数のアジュバントと組み合わされる。化合物は、ラクトース、ショ糖、澱粉粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリジン、ならびに／またはポリビニルアルコールと混和されてもよく、従来の投与用に錠剤化またはカプセル化されてもよい。あるいは、本発明の化合物は、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、ビーナッツ油、綿実油、ごま油、トラガントガム、および／または種々の緩衝液中に溶解されてもよい。他のアジュバントおよび投与様式は医薬の技術分野において公知である。担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質を、単独で、またはロウもしくは当技術分野で公知の他の物質とともに含んでもよい。
医薬組成物は、固体形態（粒剤、散剤または座薬を含む）で、または液体形態（例えば、溶液、懸濁液、または乳濁液）に構成されてもよい。医薬組成物滅菌等の従来の製薬工程に付されてよく、および／または、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液等の従来のアジュバントを含んでもよい。
経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、および粒剤を含んでもよい。そのような固体剤形において、活性化合物は、ショ糖、ラクトース、または澱粉等の少なくとも１種の不活性希釈剤と混和され得る。そのような剤形は、通常行われているように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を含んでもよい。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。錠剤および丸剤は、腸溶コーティングによってさらに調製されてもよい。
経口投与のための液体剤形は、当技術分野において一般に使用される水等の不活性希釈剤を含有する、薬剤的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を含んでもよい。そのような組成物は、湿潤剤、甘味剤、香味剤および着香剤等のアジュバントを含んでもよい。
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉炭素原子を有することができ、従って光学異性体、およびそのラセミ混合物または非ラセミ混合物の形態で存在することができる。光学異性体は、従来の方法によるラセミ混合物の分解、例えば、光学的に活性な酸または塩基での処理によるジアステレオ異性体塩の形成によって得ることができる。適切な酸の例は酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸であり、次いで結晶化によりジアステレオ異性体の混合物を分離し、続いてこれらの塩からの光学的に活性な塩基を遊離させる。光学異性体の分離のための異なる方法は、鏡像異性体の分離を最大化するために最適に選定されるキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。さらに別の利用可能な方法は、本発明の化合物を、活性型の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアン酸塩と反応させることによる、共有結合したジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成されたジアステレオ異性体を、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華等の従来の手段によって分離し、その後、加水分解して鏡像異性的に純粋な化合物を得ることができる。本発明の光学活性化合物は、同様に活性な出発物質を使用することによって得られる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であってよい。
同様に、本発明の化合物は異性体、すなわち、同じ分子式であるが、その中で原子が互いに対して異なって配置されている化合物として存在し得る。特に、本発明の化合物のアルキレン置換基は、通常および好ましくは、左から右へと読まれる、これらの基各々の定義において指示されているように分子中に配置および挿入される。しかしながら、いくつかの場合において、これらの置換基が分子中の他の原子に対して逆の配向にされている本発明の化合物を調製することが可能であることを、当業者は理解するであろう。すなわち、挿入される置換基は、分子中に逆の配向で挿入されていることを除いて、上述のものと同じであり得る。当業者は本発明の化合物のこれらの異性体型が、本発明の範囲内に包含されるものとして解釈されることを理解するであろう。
本発明の化合物は、無機酸または有機酸に由来する塩の形態で使用され得る。塩には以下のものが含まれるが、これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、２−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチル、塩化、臭化およびヨウ化プロピルならびに塩化、臭化およびヨウ化ブチル等のハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭化およびヨウ化ラウリル、塩化、臭化およびヨウ化ミリスチルならびに塩化、臭化およびヨウ化ステアリル等の長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルのようなハロゲン化アラルキル物等の作用物質で四級化することができる。それによって水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物が得られる。
薬剤的に許容できる酸付加塩を形成するために用いられ得る酸の例としては、塩酸、硫酸およびリン酸等の無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸等の有機酸が挙げられる。その他の例としてはナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩または有機塩基との塩が挙げられる。
本発明の範囲に包含されるものには、本発明の化合物の代謝的に不安定なエステルまたはプロドラッグ形態を含むカルボン酸含有基またはヒドロキシル含有基の薬剤的に許容できるエステル類もある。代謝的に不安定なエステルとは、例えば、対応する化合物の非エステル化形態の血中濃度の上昇および効力の延長をもたらすことができるものである。プロドラッグ形態とは、投与される際は活性型の分子ではないが、例えば、酵素的または加水分解性開裂等の代謝等、何らかのｉｎ ｖｉｖｏ活性または生体内変換後に、治療的に活性になるものである。エステル類を含むプロドラッグの一般的考察については、Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) and Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)を参照のこと。マスクされたカルボン酸アニオンの例としては、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えばピバロイルオキシメチル）等の、多様なエステル類が挙げられる。アミン類はアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされ、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体は、エステラーゼにより開裂され、ｉｎ ｖｉｖｏで遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出する（Bungaard J.Med.Chem.2503 (1989)）。また、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性のＮＨ基を含む薬剤は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Bundgaard Design of Prodrugs,Elsevier (1985)）。ヒドロキシ基は、エステル類およびエーテル類としてマスクされている。欧州特許第０３９，０５１号（Sloan and Little,4/11/81）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、これらの調製および使用を開示している。本発明の化合物のエステルは、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステルおよびブチルエステル、ならびに酸性部分とヒドロキシル含有部分との間に形成された他の好適なエステル類を含んでもよい。代謝的に不安定なエステル類には、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソ−プロポキシメチル、α−メトキシエチル、α−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ）エチル等の基、例えば、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソ−プロポキシエチル等；２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基、例えば５−メチル−２−オキソ−１，３，ジオキソレン−４−イルメチル等；Ｃ１−Ｃ３アルキルチオメチル基、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチル等；アシルオキシメチル基、例えば、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシメチル等；エトキシカルボニル−１−メチル；またはα−アシルオキシ−α−置換メチル基、例えばα−アセトキシエチルが含まれる。
さらに、本発明の化合物は、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等の一般的な溶媒から結晶化することができる結晶性固体として存在し得る。したがって、本発明の化合物の結晶形態は、親化合物または薬剤的に許容できるそれらの塩の多形体、溶媒和物および／または水和物として存在し得る。そのような形態のすべては、同様に、本発明の範囲内に内包されるものと解釈されるべきである。
本発明の化合物は、単独の活性薬剤として投与することができるが、１つまたは複数の本発明の化合物または他の作用物質と組合せて使用してもよい。組合せとして投与する場合、治療薬を、同時にもしくは異なった時間に与えられる別個の組成物として配合してもよく、または治療剤を単一の組成物として与えてもよい。
前述の記載は、本発明の単なる説明であって、本発明を、開示されている化合物に限定することを意図するものではない。当業者に自明の変形および変更は、添付の特許請求の範囲において定義されている本発明の範囲および性質内に含まれることが意図されている。
前述の記載から、当業者は、本発明の本質的特徴を容易に把握することができ、その趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明を種々の使用法および条件に適合させるために、本発明の種々の変更および修正を為すことができる。

Claims (7)

  1. 構造：
    Figure 2013540099
     を有する化合物またはその薬剤的に許容されるいずれかの塩であって、式中、
    Ｘ１はＣ（Ｒ１０）またはＮであり；
    Ｘ２はＣ（Ｒ１２）またはＮであり；
    Ｘ３はＣまたはＮであり；
    Ｘ４はＣまたはＮであり；
    Ｘ５はＣまたはＮであり；
    Ｘ６はＣまたはＮであり；ここでＸ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のうち少なくとも２つがＣであり；
    ＹはＮ（Ｒ８）、ＯまたはＳであり；
    ＺはＳ、Ｏ、またはＮＲ１１であり；
    ｎは０、１、２または３であり；
    Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含むが、２つ以上のＯまたはＳ原子を含むことはない、直接結合、Ｃ１−４アルキル結合、ＯＣ１−２アルキル結合、Ｃ１−２アルキルＯ結合、またはＯ結合した、飽和、部分飽和または不飽和の、３、４、５、６もしくは７員の単環式または８、９、１０もしくは１１員の二環式環であり、前記単環式または二環式環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されており；ここで、前記環の利用可能な炭素原子は０、１または２個のオキソまたはチオキソ基によってさらに置換されており；さらに前記環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含むが、２つ以上のＯまたはＳ原子を含むことはない、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびシアノから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されている、０または１個の、飽和した、５または６員単環式環によってさらに置換されており；あるいは、Ｒ１はシアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１または２個の置換基によって置換されたＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択されるか；あるいは、Ｒ３はＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含むが２つ以上のＯまたはＳを含むことはなく、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されている、５、６または７員の不飽和単環式環であり；
    Ｒ４は、独立して、各出現において、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
    Ｒ５は、独立して、各出現において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される１、２または３個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであるか；あるいは、両方のＲ５基は共に、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されたＣ３−６スピロアルキルを形成し；
    Ｒ６はＨ、ハロ、ＮＨＲ９またはＯＨであり；
    Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａおよびＣ１−６アルキルから選択され、ここでＣ１−６アルキルはハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されており、前記Ｃ１−６アルキルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含むが２つ以上のＯまたはＳを含むことはない、０または１個の飽和、部分飽和または不飽和の５、６もしくは７員の単環式環によってさらに置換されているが、前記環の利用可能な炭素原子は、０、１または２個のオキソまたはチオキソ基によって置換されており、前記環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されており；あるいは、Ｒ７およびＲ８は共に−Ｃ＝Ｎ−架橋を形成し、前記炭素原子はＨ、ハロ、シアノ、または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含むが２つ以上のＯまたはＳを含むことはない飽和、部分飽和もしくは不飽和の５、６もしくは７員単環式環によって置換されており、前記環の利用可能な炭素原子は、０、１または２個のオキソまたはチオキソ基によって置換されており、前記環はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３または４個の置換基によって置換されており；あるいはＲ７およびＲ９は共に−Ｎ＝Ｃ−架橋を形成し、前記炭素原子はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａによって置換されており；
    Ｒ８はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ９はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
    Ｒ１０はＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキルまたはシアノであり；
    Ｒ１１はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ１２はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
    Ｒａは独立して、各出現において、ＨまたはＲｂであり；
    Ｒｂは独立して、各出現において、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されている、
    化合物またはその薬剤的に許容されるいずれかの塩。
  2. 化合物が一般構造：
    Figure 2013540099
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  3. 化合物が一般構造：
    Figure 2013540099
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  4. 化合物が、
    １−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−（（１Ｓ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド、
    ２−（（１Ｒ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド、２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド、
    ２−（（１Ｒ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド、
    ２−（（１Ｒ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボニトリル、２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボニトリル、
    ２−（（１Ｒ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボニトリル、
    ２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−１−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド、
    ２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−１−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド、
    ２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−１−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド、
    ２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド、
    ２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボニトリル、
    ２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−１−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド、
    ２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド、
    ２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−Ｎ，１−ジシクロプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド、
    ２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−Ｎ−シクロペンチル−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド、
    ２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−Ｎ−シクロプロピル−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド、
    ２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−Ｎ−メチル−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド、
    ２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド、
    ２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）プロピル）−１−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド、
    ３−（２−（（１Ｒ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド、３−（２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
    ３−（２−（（１Ｒ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
    ３−（２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−（２，３’−ビピリジン−５’−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−（３−シアノフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（３−シアノフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−（３−シアノフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（１−シクロプロピル−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４，６−ジフルオロ−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４，６−ジフルオロ−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４，６−ジフルオロ−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−フルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−フルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−１−（３−（メチルスルファニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−１−（３−（メチルスルファニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（３−（２−ピリジニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（７−ブロモ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（７−ブロモ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（２，３’−ビピリジン−５’−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（３，５−ジフルオロベンジル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（３−シアノフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（４−フルオロベンジル）−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（４−フルオロベンジル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（４−フルオロベンジル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロピル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（４−フルオロベンジル）−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロピル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロピル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロピル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−シクロペンチル−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（１−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（２−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（２−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（２−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（４−クロロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４，６−ジフルオロ−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−フルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−（（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５，６−ジフルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−１−（３−（メチルスルファニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（３−（２−ピリジニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（３−（２−ピリジニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボキサミド、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボキサミド、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（２−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（７−ブロモ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（（８−クロロ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    ４−アミノ−６−（（１−（３−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
    メチル２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート、
    メチル２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−３−（３−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート、
    メチル２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート、
    Ｎ−（（１Ｒ）−１−（６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、
    Ｎ−（（１Ｒ）−１−（６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、
    Ｎ−（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、
    Ｎ−（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、
    Ｎ−（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、
    Ｎ−（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−（６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−（７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、
    Ｎ−（５−（２−（（１Ｒ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド、Ｎ−（５−（２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（５−（２−（（１Ｒ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド、および
    Ｎ−（５−（２−（（１Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド
    から選択される、請求項１に記載の化合物、およびその薬剤的に許容できるあらゆる塩。
  5. 請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性または不安定膀胱障害、炎症性成分を伴なう皮膚疾患、慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫性溶血性貧血、アレルギー状態および過敏症を治療することのための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、ｐ１１０δ活性に仲介される、依存する、または関係があるがんを治療することための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 請求項１に記載の化合物および薬剤的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物。
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