MX2012005295A - Inhibidor de bromodominio de benzodiazepina. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de benzodiazepina de la fórmula (I): (VER FORMULA) a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que contienen este compuesto, y a su uso en terapia.

Description

INHIBIDOR DE BROMODOMINIO DE BENZODIAZEPIN A Campo de la Invención La presente invención se refiere a un compuesto de benzodiazepina, a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que contienen este compuesto, y a su uso en terapia.

Antecedentes de la Invención Los genomas de los organismos eucarióticos están altamente organizados dentro del núcleo de la célula. Las largas cadenas de ADN dúplex están envueltas alrededor de un octámero de proteínas de histona (más usualmente comprendiendo dos copias de histonas H2A, H2B H3 y H4) para formar un nucleosoma. Esta unidad básica se comprime entonces adicionalmente mediante la acumulación y el pliegue de los nucleosomas para formar una estructura de cromatina altamente condensada. Es posible una gama de diferentes estados de condensación, y la estrechez de esta estructura varía durante el ciclo celular, siendo más compacta durante el proceso de división celular. La estructura de cromatina tiene una función crítica en la regulación de la transcripción genética, la cual no se puede presentar de una forma eficiente a partir de una cromatina altamente condensada. La estructura de cromatina es controlada por una serie de modificaciones posteriores a la traducción a las proteínas de histona, notoriamente las histonas H3 y H4, y más comúnmente dentro de las colas de histona que se extienden más allá de la estructura del nucleosoma del núcleo. Estas modificaciones incluyen acetilación, metilación, fosforilación, ubiquitinilación, y SU Oilación. Estas marcas epigenéticas son escritas y borradas por enzimas específicas, las cuales colocan las marcas sobre los residuos específicos dentro de la cola de histona, formando de esta manera un código epigenético, el cual entonces es interpretado por la célula para permitir la regulación de la estructura de cromatina específica del gen, y por lo mismo, la transcripción.

La acetilación de histona está más usualmente asociada con la activación de la transcripción genética, debido a que la modificación afloja la interacción del ADN y el octámero de histona mediante el cambio de la electrostática. En adición a este cambio físico, las proteínas específicas se enlazan con los residuos de lisina acetilados dentro de las histonas para leer el código epigenético. Los bromodominios son dominios distintos pequeños (de aproximadamente 110 aminoácidos) dentro de las proteínas, que se enlazan con los residuos de lisina acetilados comúnmente, pero no exclusivamente, en el contexto de las histonas. Hay una familia de alrededor de 50 proteínas que se sabe que contienen bromodominios, y tienen una gama de funciones dentro de la célula.

La familia de proteínas Bet que contienen bromodominio comprende 4 proteínas (BRD2, BRD3, BRD4 y BRD-t) que contienen bromodominios en fila capaces de enlazarse a dos residuos de lisina acetilados en estrecha proximidad, aumentando la especificidad de la interacción. Se reporta que BRD2 y BRD3 se asocian con las histonas a lo largo de los genes activamente transcritos, y pueden estar involucradas en la facilitación de la elongación de la transcripción (Leroy y colaboradores, Mol. Cell. 2008 30(1): 51-60), mientras que la BRD4 parece estar involucrada en el reclutamiento del complejo pTEF-B hacia los genes inducibles, lo cual da como resultado la fosforilación de la polimerasa de ARN y el aumento de la producción de transcripción (Hargreaves y colaboradores, Cell, 2009 138(1): 129-145). También se ha reportado que las BRD4 y BRD3 se fusionan con NUT (proteína nuclear en los testículos), formando un oncogén de fusión novedoso, BRD4-NUT, en una forma altamente maligna de neoplasia epitelial (French y colaboradores, Cáncer Research, 2003, 63, 304-307, y French y colaboradores, Journal of Clinical Oncology, 2004, 22 (20), 4135-4139). Los datos sugieren que las proteínas de fusión BRD-NUT contribuyen a la carcinogénesis (Oncogene, 2008, 27, 2237-2242). BRD-t se expresa de una manera única en los testículos y en los ovarios. Se ha reportado que todos los miembros de la familia tienen alguna función en el control o en la ejecución de aspectos del ciclo celular, y se ha demostrado que permanecen formando complejos con los cromosomas durante la división celular - sugiriendo una función en el mantenimiento de la memoria epigenética. En adición, algunos virus hacen uso de estas proteínas para atar sus genomas a la cromatina de la célula huésped, como parte del proceso de la réplica viral (You y colaboradores Cell, 2004117(3): 349-60).

La Solicitud de Patente Japonesa Número JP2008-156311 da a conocer un derivado de bencimidazol, el cual se dice que es un agente de enlace de bromodominio BRD2 que tiene utilidad con respecto a la infección / proliferación del virus.

La Solicitud Internacional de Patente Número WO2009/084693A1 da a conocer una serie de derivados de tieno-triazolo-diazepina que se dice que inhiben el enlace entre una histona acetilada y una proteína que contiene bromodominio, que se dice que son útiles como agentes contra el cáncer.

Se ha encontrado un compuesto que inhibe el enlace de los bromodominios con sus proteínas acetiladas cognadas, más particularmente, que inhibe el enlace de los bromodominios de la familia Bet con los residuos de Usina acetilados. Este compuesto será referido posteriormente en la presente un "inhibidor de bromodominio".

Breve Descripción de la Invención En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo: En un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

En un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en terapia, en particular en el tratamiento de las enfermedades o condiciones para las cuales se indique un inhibidor de bromodominio.

En un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de las enfermedades o condiciones para las cuales se indique un inhibidor de bromodominio en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un quinto aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades o condiciones para las cuales se indique un inhibidor de bromodominio.

Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), el cual es la 2-[(4S)-6-(4-cloro-fenil)-1 -metil-8-(metiloxi)-4H-[1 ,2,4]-triazolo-[4,3-a][1 ,4]-benzo-diazepin-4-il]-/V-etil-acetamida: (l) o una sal de la misma.

Se apreciará que la presente invención cubre los compuestos de la fórmula (I) como la base libre y como las sales de los mismos, por ejemplo como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En una modalidad, se proporciona un compuesto que es la 2-[(4S)-6-(4-cloro-fenil)-1-metil-8-(metilox¡)-4/-/-[1 ,2,4]-triazolo-[4,3- ,4]-benzo-diazepin-4-il]-A/-etil-acetamida.

Debido a su uso potencial en medicina, las sales de los compuestos de la fórmula (I) son de una manera recomendable, farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad, se proporciona un compuesto que es la 2-[(4S)-6-(4-cloro-fenil)-1 -metil-8-(metilox¡)-4/-/-[1 ,2,4]-triazolo-[4,3-a][1 ,4]-benzo-diazepin-4-¡l]-/V-et¡l-acetam¡da, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir las sales de adición de ácido o de base. Para una revisión sobre las sales adecuadas, véase Berge y colaboradores, J. Pharm. Sci., 66: 1-19, (1977). Típicamente, una sal farmacéuticamente aceptable se puede preparar fácilmente utilizando un ácido o una base deseada, como sea apropiado. La sal resultante se puede precipitar a partir de una solución, y se puede recolectar mediante filtración, o se puede recuperar mediante la evaporación del solvente.

Una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable se puede formar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (I) con una base inorgánica u orgánica adecuada (por ejemplo, trietil-amina, etanolamina, trietanolamina, colina, arginina, lisina o histidina), opcionalmente en un solvente adecuado, para dar la sal de adición de base, la cual usualmente se aisla, por ejemplo, mediante cristalización y filtración. Las sales de base farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de amonio, las sales de metales alcalinos, tales como aquéllas de sodio y potasio, las sales de metales alcalinotérreos, tales como aquéllas de calcio y magnesio, y las sales con bases orgánicas, incluyendo las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como isopropil-amina, dietil-amina, etanolamina, trimetil-amina, diciclohexil-amina y N-metil-D-glucamina.

Una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable se puede formar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (l) con un ácido inorgánico u orgánico adecuado (tal como ácido bromhídrico, clorhídrico, azufreico, nítrico, fosfórico, succínico, maleico, acético, propiónico, fumárico, cítrico, tartárico, láctico, benzoico, salicílico, glutámico, aspártico, p-toluen-sulfónico, bencen- sulfónico, metan-sulfónico, etan-sulfónico, naftalen-sulfónico, tal como 2-naftalen-sulfónico, o hexanoico), opcionalmente en un solvente adecuado, tal como un solvente orgánico, para dar la sal, la cual usualmente se aisla, por ejemplo, mediante cristalización y filtración. Una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) puede comprender o puede ser, por ejemplo, una sal de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, acetato, propionato, fumarato, citrato, tartrato, lactato, benzoato, salicilato, glutamato, aspartato, p-toluen-sulfonato, bencen-sulfonato, metan-sulfonato, etan-sulfonato, naftalen-sulfonato (por ejemplo, 2-naftalen-sulfonato) o hexanoato.

Se pueden utilizar otras sales no farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, formatos, oxalatos o trifluoro-acetatos, por ejemplo, en el aislamiento del compuesto de la fórmula (I), y se incluyen dentro del alcance de esta invención.

La invención incluye, dentro de su alcance, todas las posibles formas estequiométricas y no estequiométricas de las sales del compuesto de la fórmula (I).

Se apreciará que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con solventes en los que se hacen reaccionar, o a partir de los cuales se precipitan o se cristalizan. Estos complejos son conocidos como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como un "hidrato". Se puede utilizar solventes con altos puntos de ebullición y/o capaces de formar enlaces de hidrógeno, tales como agua, xileno, /V-metil-pirrolidinona, metanol y etanol, para formar solvatos. Los métodos para la identificación de los solvatos incluyen, pero no se limitan a, R N y microanálisis. Los solvatos del compuesto de la fórmula (I) están dentro del alcance de la invención.

La invención incluye, dentro de su alcance, todas las posibles formas estequiométricas y no estequiométricas de los solvatos del compuesto de la fórmula (I).

La invención abarca todos los pro-fármacos del compuesto de la fórmula (I), y de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, los cuales, después de su administración al receptor, son capaces de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un metabolito activo o residuo del mismo. Estos derivados pueden ser reconocidos por los expertos en este campo, sin una indebida experimentación. No obstante, se hace referencia a la enseñanza de Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5a. Edición, Volumen 1: Principies and Practice, el cual se incorpora a la presente como referencia hasta el grado de la enseñanza de tales derivados.

El compuesto de la fórmula (I) puede estar en una forma cristalina o amorfa. Adicionalmente, Algunas de las formas cristalinas del compuesto de la fórmula (I) pueden existir como polimorfos, los cuales se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Las formas polimórficas del compuesto de la fórmula (I) se pueden caracterizar y diferenciar utilizando un número de técnicas analíticas convencionales, incluyendo, pero no limitándose a, patrones de difracción en polvo de rayos-X (XRPD), espectros infrarrojos (IR), espectros Raman, calorimetría de exploración diferencial (DSC), análisis termogravimétrico (TGA), y resonancia magnética nuclear en estado sólido (SSRMN).

El compuesto de la fórmula (I) es un isómero individual aislado de tal forma que está sustancialmente libre del otro isómero (es decir, enantioméricamente puro), de tal manera que está presente menos del 10 por ciento, en particular menos de aproximadamente el 1 por ciento, por ejemplo menos de aproximadamente el 0.1 por ciento del otro enantiómero.

La separación de los isómeros se puede lograr mediante las técnicas convencionales conocidas por los expertos en este campo, por ejemplo, mediante cristalización fraccionaria, cromatografía o HPLC.

El compuesto de la fórmula (I) puede existir en una de varias formas tautoméricas. Se entenderá que la presente invención abarca todos los tautómeros del compuesto de la fórmula (I), ya sea como los tautómeros individuales, o bien como mezclas de los mismos.

Se apreciará a partir de lo anterior que, dentro del alcance de la invención, se incluyen los solvatos, isómeros y formas polimórficas del compuesto de la fórmula (I), y las sales de los mismos.

El compuesto de la fórmula (I), y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se pueden elaborar mediante una variedad de métodos, incluyendo la química convencional. Los métodos sintéticos generales ilustrativos se estipulan más adelante, y luego se prepara el compuesto específico de la fórmula (I) en los ejemplos de procesamiento. Estos procesos forman los aspectos adicionales de la presente invención.

El compuesto de la fórmula (I) se puede preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción 1 mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (II) con EtNH2 en la presencia de HATU, o de HBTU y DIEA, a temperatura ambiente. De una manera alternativa, los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar mediante la reacción del compuesto de la fórmula (II) con cloruro de oxalilo, seguida por la adición de EtNH2 en la presencia de trietil-amina.

Esquema 1 El compuesto de la fórmula (II) se puede preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción 2. Las condiciones de reacción adecuadas comprenden hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) con hidróxido alcalino, de preferencia hidróxido de sodio o hidróxido de litio.

Esquema 2 en donde R representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo.

Los compuestos de la fórmula (III) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción 3 mediante la reacción de los compuestos de la fórmula (IV) con AcOH.

Esquema 3 Los compuestos de la fórmula (IV) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción 4, mediante la reacción de los compuestos de la fórmula (VI) con hidrazina por debajo de 15°C, seguida por la reacción de la hidrazona resultante (V) con MeCOCI a 0°C. En términos generales, la hidrazona (V) se utiliza sin mayor purificación, y se hace reaccionar con MeCOCI, por ejemplo, a 0°C.

Esquema 4 Los compuestos de la fórmula (VI), en donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (tal como metilo), se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción 5, a partir de los compuestos de la fórmula (VII), mediante el tratamiento con reactivo de Lawesson o ?4310. Las condiciones de reacción adecuadas comprenden hacer reaccionar los compuestos de la fórmula (VIII) con P4S10 en 1 ,2-dicloro-etano, por ejemplo, a 70°C.

Esquema 5 Los compuestos de la fórmula (VII) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción 6, mediante la reacción de los compuestos de la fórmula (IX) con una base orgánica, tal como trietil-amina, seguida por la reacción de la amina resultante (VIII) con ácido acético. En términos generales, la amina (VIII) se utiliza sin mayor purificación, y se hace reaccionar con AcOH, por ejemplo, a 60°C.

Esquema 6 Los compuestos de la fórmula (IX) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción 7, mediante la reacción de los compuestos de la fórmula (XI) con el cloruro de acilo (X) derivado a partir del ácido aspártico protegido.

Los compuestos de la fórmula (XI) se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en Synthesis 1980, 677- 688. Acilo cloruros de la fórmula (X) se puede preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en J. Org. Chem., 1990, 55, 3068- 3074 y J. Chem. Soc. Perkin trans. 1, 2001, 1673-1695.

De una manera alternativa el compuesto de la fórmula (I) se puede preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción 8.

Esquema 8 en donde R representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo.

El compuesto de la fórmula (IIIA) se puede preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción 9, mediante la reacción de los compuestos de la fórmula (IVA) con EtNH2 en la presencia de HATU y DIEA, por ejemplo, a temperatura ambiente.

Esquema 9 El compuesto de la fórmula (IVA) se puede preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción 10. Las condiciones de reacción adecuadas comprenden hacer reaccionar los compuestos de la fórmula (VI) con hidróxido alcalino, tal como hidróxido de sodio.

Esquema 10 Será apreciado por los expertos en la materia que puede ser conveniente proteger uno o más grupos funcionales de los compuestos descritos en los procesos anteriores. Los ejemplos de los grupos protectores y los medios para su remoción se pueden encontrar en T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis' (4a. Edición, J. Wiley and Sons, 2006). Los grupos protectores de amina adecuados incluyen acilo (por ejemplo, acetilo, carbamato (por ejemplo, 2',2',2'-tricloro-etoxi-carbon¡lo, benciloxi-carbonilo o terbutoxi-carbonilo), y aril-alquilo (por ejemplo, bencilo), los cuales se pueden remover mediante hidrólisis (por ejemplo, utilizando un ácido, tal como ácido clorhídrico en dioxano, o ácido trifluoro-acético en dicloro-metano), o reductivamente (por ejemplo, hidrogenólisis de un grupo bencilo o benciloxi-carbonilo, o mediante la remoción reductiva de un grupo 2',2',2'-tricloro-etoxi-carbonilo utilizando zinc en ácido acético), como sea apropiado. Otros grupos protectores de amina adecuados incluyen trifluoro-acetilo (-COCF3), el cual se puede remover mediante hidrólisis catalizada por base.

Se apreciará que, en cualquiera de las rutas descritas anteriormente, se puede variar el orden preciso de los pasos sintéticos mediante los cuales se introducen los distintos grupos y fracciones en la molécula. Estará dentro de la experiencia del practicante en este campo, asegurar que los grupos o fracciones introducidos en una etapa del proceso no sean afectados por las siguientes transformaciones y reacciones, y seleccionar el orden de los pasos sintéticos de conformidad con lo anterior.

Se cree que ciertos compuestos intermediarios descritos anteriormente son novedosos y, por consiguiente, forman un aspecto todavía adicional de la invención.

El compuesto de la fórmula (I), y las sales del mismo, es un inhibidor de bromodominio y, por consiguiente, se cree que tiene una utilidad potencial en el tratamiento de las enfermedades o condiciones para las cuales se indique un bromodominio.

La presente invención, por consiguiente, proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en terapia. El compuesto de la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser para utilizarse en el tratamiento de las enfermedades o condiciones para las cuales se indique un inhibidor de bromodominio.

En una modalidad, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en el tratamiento de las enfermedades o condiciones para las cuales se indique un bromodominio. En otra modalidad, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en el tratamiento de una condición autoinmune y/o inflamatoria crónica. En una modalidad adicional, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en el tratamiento de cáncer, tal como carcinoma de línea media.

En una modalidad, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades o condiciones para las cuales se indique un inhibidor de bromodominio. En otra modalidad, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una condición autoinmune y/o inflamatoria crónica. En una modalidad adicional, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cáncer, tal como carcinoma de línea media.

En una modalidad, se proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad o condición para la cual se indique un inhibidor de bromodominio, en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, se proporciona un método para el tratamiento de una condición autoinmune y/o inflamatoria crónica, en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad adicional, se proporciona un método para el tratamiento de cáncer, tal como carcinoma de línea media, en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad, el sujeto que lo necesita es un mamífero, en particular un ser humano.

Como se utiliza en la presente, el término "cantidad efectiva" significa la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que esté siendo buscada, por ejemplo, por un investigador o clínico. Adicionalmente, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa cualquier cantidad que, comparándose con un sujeto correspondiente que no haya recibido esa cantidad, da como resultado un mejor tratamiento, sanado, prevención, o mitigación de una enfermedad, trastorno, o efecto secundario, o una disminución en la velocidad de avance de una enfermedad o de un trastorno. El término también incluye, dentro de su alcance, las cantidades efectivas para mejorar la función fisiológica normal.

Se cree que los inhibidores de bromodominio son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades o condiciones relacionadas con inflamación sistémica o de tejidos, respuestas inflamatorias a la infección o hipoxia, activación y proliferación celular, metabolismo de lípidos, fibrosis, y en la prevención y el tratamiento de infecciones virales.

Los inhibidores de bromodominio pueden ser útiles en el tratamiento de una amplia variedad de condiciones autoinmunes e inflamatorias crónicas, tales como artritis reumatoide, osteoartritis, gota aguda, soriasis, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa), asma, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, neumonitis, miocarditis, pericarditis, miositis, eczema, dermatitis, alopecia, vitíligo, enfermedades ampollares de la piel, nefritis, vasculitis, ateroesclerosis, enfermedad de Alzheimer, depresión, retinitis, uveítis, escleritis, hepatitis, pancreatitis, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, enfermedad de Addison, hipofisitis, tiroiditis, diabetes tipo I, y rechazo agudo de órganos trasplantados.

Los inhibidores de bromodominio pueden ser útiles en el tratamiento de una amplia variedad de condiciones inflamatorias agudas, tales como gota aguda, arteritis de células gigantes, nefritis, incluyendo nefritis por lupus, vasculitis con involucramiento de órganos, tal como glomerulonefritis, vasculitis, incluyendo arteritis de células gigantes, granulomatosis de Wegener, poliarteritis nodosa, enfermedad de Behcet, enfermedad de Kawasaki, arteritis de Takayasu, y rechazo agudo de órganos trasplantados.

Los inhibidores de bromodominio pueden ser útiles en la prevención o el tratamiento de las enfermedades o condiciones que involucren respuestas inflamatorias a infecciones con bacterias, virus, hongos, parásitos o sus toxinas, tales como sepsis, síndrome de sepsis, choque séptico, endotoxemia, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), síndrome de disfunción de múltiples órganos, síndrome de choque tóxico, lesión pulmonar aguda, ARDS (síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos), insuficiencia renal aguda, hepatitis fulminante, quemaduras, pancreatitis aguda, síndromes post-quirúrgicos, sarcoidosis, reacciones de Herxheimer, encefalitis, mielitis, meningitis, malaria, infecciones virales asociadas con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), tales como influenza, herpes zóster, herpes símplex, y coronavirus.

Los inhibidores de bromodominio pueden ser útiles en la prevención o el tratamiento de las condiciones asociadas con isquemia-lesión por reperfusión, tal como infarto de miocardio, isquemia cerebro-vascular (embolia), síndromes coronarios agudos, lesión renal por reperfusión, trasplante de órgano, injerto de derivación de arteria coronaria (bypass), procedimientos de derivación (bypass) cardio-pulmonar, y embolia pulmonar, renal, hepática, gastro-intestinal, o de las extremidades periféricas.

Los inhibidores de bromodominio pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos del metabolismo de lípidos por medio de la regulación de APO-A1, tal como hipercolesterolemia, ateroesclerosis y enfermedad de Alzheimer.

Los inhibidores de bromodominio pueden ser útiles en el tratamiento de condiciones fibróticas, tales como: fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis renal, contracción postoperatoria, formación queloide, esclerodermia, y fibrosis cardíaca.

Los inhibidores de bromodominio pueden ser útiles en la prevención y el tratamiento de infecciones virales, tales como virus de herpes, virus de papiloma humano, adenovirus, poxvirus, y otros virus de ADN.

Los inhibidores de bromodominio pueden ser útiles en el tratamiento de cáncer, incluyendo carcinomas hematológicos (tales como leucemia), epiteliales, incluyendo de pulmón, de mama, y de colon, carcinomas de línea media, tumores mesenquimales, hepáticos, renales, y neurológicos.

Los inhibidores de bromodominio pueden ser útiles en el tratamiento de las indicaciones oftalmológicas, tales como ojo seco.

En una modalidad, la enfermedad o condición para la cual se indique un inhibidor de bromodominio se selecciona a partir de enfermedades asociadas con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, tal como sepsis, quemaduras, pancreatitis, trauma mayor, hemorragia, e isquemia. En esta modalidad, el inhibidor de bromodominio se administraría en el punto de diagnóstico para reducir la incidencia de: síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), el establecimiento de choque, síndrome de disfunción de múltiples órganos, el cual incluye el establecimiento de lesión pulmonar aguda, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), lesión renal aguda, hepática, cardíaca, y gastrointestinal, y mortalidad. En otra modalidad, el inhibidor de bromodominio se administraría antes de cirugía o de otros procedimientos asociados con un alto riesgo de sepsis, hemorragia, daño extenso del tejido, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), o MODS. En una modalidad particular, la enfermedad o condición para la cual se indica un inhibidor de bromodominio es sepsis, síndrome de sepsis, choque séptico y/o endotoxemia. En otra modalidad, el inhibidor de bromodominio se indica para el tratamiento de pancreatitis aguda o crónica. En otra modalidad, el bromodominio se indica para el tratamiento de quemaduras.

En una modalidad, la enfermedad o condición para la cual se indica un inhibidor de bromodominio se selecciona a partir de infecciones y reactivaciones de herpes símplex, llagas frías, infecciones y reactivaciones de herpes zóster, varicela, sarampión, virus de papiloma humano, neoplasia cervical, infecciones por adenovirus, incluyendo enfermedad respiratoria aguda, e infecciones por poxvirus, tales como cowpox y viruela, y virus de fiebre de cerdo africano. En una modalidad particular, se indica un inhibidor de bromodominio para el tratamiento de infecciones de la piel o del epitelio cervical por el virus de papiloma humano.

El término "enfermedades o condiciones para las cuales se indica un inhibidor de bromodominio", pretende incluir cualquiera o todos los estados de enfermedad anteriores.

Aunque es posible que, para utilizarse en terapia, un compuesto de la fórmula (I), así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se puede administrar como el producto químico sin procesar, es común presentar el ingrediente activo como una composición farmacéutica.

La presente invención, por consiguiente, proporciona, en un aspecto adicional, una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

Por consiguiente, se proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de las enfermedades o condiciones en donde se indique un inhibidor de bromodominio, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los vehículos, diluyentes o excipientes utilizados en estas composiciones farmacéuticas deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composición y no perjudiciales para el receptor de los mismos. De acuerdo con otro aspecto de la invención, también se proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica, incluyendo mezclar un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. La composición farmacéutica puede ser para utilizarse en el tratamiento de cualquiera de las condiciones descritas en la presente.

Debido a que se pretende que el compuesto de la fórmula (I), y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se utilice en composiciones farmacéuticas, será fácilmente entendido que cada uno se proporciona de preferencia en una forma sustancialmente pura, por ejemplo, cuando menos el 60 por ciento pura, de una manera más adecuada cuando menos el 75 por ciento pura, y de preferencia cuando menos el 85 por ciento pura, en especial cuando menos el 98 por ciento pura (por ciento sobre una base de peso por peso).

Las composiciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de dosis unitaria que contengan una cantidad previamente determinada del ingrediente activo por dosis unitaria. Las composiciones de dosificación unitaria preferidas son aquéllas que contienen una dosis o sub-dosis diaria, o una fracción apropiada de la misma, de un ingrediente activo. Estas dosis unitarias, por consiguiente, se pueden administrar más de una vez al día. Las composiciones de dosificación unitaria preferidas son aquéllas que contienen una dosis o sub-dosis diaria (para su administración más de una vez al día), como se menciona anteriormente en la presente, o una fracción apropiada de la misma, de un ingrediente activo.

Las composiciones farmacéuticas se pueden adaptar para su administración por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por la vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, inhalada, intranasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o ¡ntradérmica) . Estas composiciones se pueden preparar mediante cualquier método conocido en la técnica de la farmacia, por ejemplo, poniendo en asociación el ingrediente activo con los vehículos o excipientes.

En una modalidad, la composición farmacéutica se adapta para su administración oral.

En una modalidad, la composición farmacéutica se adapta para su administración parenteral, en particular para su administración intravenosa.

Las composiciones farmacéuticas adaptadas para su administración parenteral incluyen soluciones estériles para inyección acuosas y no acuosas, las cuales pueden contener antioxidantes, reguladores del pH, bacteriostáticos, y solutos, que hagan a la composición isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas, las cuales pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las composiciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitaria o de múltiples dosis, por ejemplo, ampolletas selladas y frascos, y se pueden almacenar en una condición secada por congelación (liofilizada), que requiera solamente de la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de usarse. Se pueden preparar soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas a partir de polvos, granulos y tabletas estériles.

Las composiciones farmacéuticas adaptadas para su administración oral se pueden presentar como unidades separadas, tales como cápsulas o tabletas; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o batidos; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.

Por ejemplo, para su administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un vehículo oral inerte no tóxico farmacéuticamente aceptable, tal como etanol, glicerol, agua, y similares. Los polvos adecuados para incorporarse en tabletas o cápsulas se pueden preparar mediante la reducción del compuesto hasta un tamaño fino adecuado (por ejemplo, mediante micronización), y mezclando con un vehículo farmacéutico similarmente preparado, tal como un carbohidrato comestible, tal como, por ejemplo, almidón o manitol. También puede haber un agente saborizante, conservador, dispersante y colorante presente.

Las cápsulas se pueden hacer mediante la preparación de una mezcla de polvo, como se describe anteriormente, y llenando las cubiertas de gelatina formadas. Se pueden agregar derrapantes y lubricantes, tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, o polietilenglicol sólido a la mezcla de polvo antes de la operación de llenado. También se puede agregar un agente desintegrante o solubilizante, tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiera la cápsula.

Más aún, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar en la mezcla, aglutinantes, derrapantes, lubricantes, agentes edulcorantes, saborizantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboxi-metil-celulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los desintegrantes incluyen, sin limitación, almidón, metil-celuiosa, agar, bentonita, goma de xantano, y similares. Las tabletas se formulan, por ejemplo, mediante la preparación de una mezcla de polvo, la granulación o formación de pedazos, la adición de un lubricante, y la compresión en tabletas. Una mezcla de polvo se prepara mediante la mezcla del compuesto, adecuadamente triturado, con un diluyente o con una base como se describe anteriormente, y opcionalmente, con un aglutinante, tal como carboxi-metil-celulosa, un alginato, gelatina, o polivinil- pirrolidona, un retardante de solución, tal como parafina, un acelerador de resorción, tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción, tal como bentonita, caolín, o difosfato de calcio. La mezcla de polvo se puede granular mediante humectación con un aglutinante, tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago de acacia, o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y forzando a través de un tamiz. Como una alternativa a la granulación, la mezcla de polvo se puede pasar a través de la máquina formadora de tabletas, y el resultado es el de pedazos imperfectamente formados que se rompen en gránulos. Los gránulos se pueden lubricar para prevenir la adhesión a los dados formadores de tabletas por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco, o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime entonces en tabletas. Los compuestos de la presente invención también se pueden combinar con un vehículo inerte de flujo libre, y se comprimen en tabletas directamente sin pasa a través de los pasos de granulación o formación de pedazos. Se puede proporcionar un recubrimiento protector transparente u opaco que consiste en un recubrimiento sellador de shellac, un recubrimiento de azúcar o de material polimérico, y un recubrimiento pulido de cera. Se pueden agregar materiales de tinte a estos recubrimientos para distinguir diferentes dosificaciones unitarias.

Los fluidos orales, tales como soluciones, jarabes y elíxires, se pueden preparar en una forma unitaria de dosificación, de tal manera que una cantidad dada contenga una cantidad previamente determinada del compuesto. Los jarabes se pueden preparar mediante la disolución del compuesto en una solución acuosa adecuadamente saborizada, mientras que los elíxires se preparan a través del uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se pueden formular mediante la dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. También se pueden agregar solubilizantes y emulsionantes, tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de sorbitol de polioxietileno, conservadores, aditivos de sabor, tales como aceite de hierbabuena, o edulcorantes naturales, o sacarina, u otros edulcorantes artificiales, y similares.

Cuando sea apropiado, las composiciones unitarias de dosificación para su administración oral se pueden mícroencapsular. La formulación también se puede preparar para prolongar o sostener la liberación como, por ejemplo, mediante el recubrimiento o el empotramiento del material en partículas en polímeros, cera, o similares.

Los compuestos de la fórmula (I), y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también se pueden administrar en la forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina, o fosfatidil-colinas.

Las composiciones farmacéuticas adaptadas para su administración tópica se pueden formular como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, aspersiones, aerosoles, o aceites.

Para los tratamientos de los ojos o de otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las composiciones de preferencia se aplican como un ungüento o una crema tópica. Cuando se formula en un ungüento, el ingrediente activo se puede emplear con una base para ungüento ya sea parafínica o bien miscible en agua. De una manera alternativa, el ingrediente activo se puede formular en una crema con una base para crema de aceite en agua o en una base de agua en aceite.

Las composiciones farmacéuticas adaptadas para su administración tópica a los ojos incluyen gotas para los ojos, en donde el ingrediente activo se disuelve o se suspende en un vehículo adecuado, en especial en un solvente acuoso.

Las formas de dosificación para su administración nasal o inhalada se pueden formular de una manera conveniente como aerosoles, soluciones, suspensiones, geles, o polvos secos.

Para las composiciones adecuadas y/o adaptadas para su administración inhalada, se prefiere que el compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, esté en una forma de tamaños de partículas reducidos, por ejemplo, que se obtenga mediante micronización. El compuesto o la sal del tamaño de partículas preferible de tamaño reducido (por ejemplo, micronizado) se define por un valor D50 de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 mieras (por ejemplo, como se mide utilizando difracción de láser).

Las formulaciones en aerosol, por ejemplo, para su administración inhalada, pueden comprender una solución o una suspensión fina de la sustancia activa en un solvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones en aerosol se pueden presentar en cantidades individuales o en múltiples dosis, en una forma estéril en un recipiente sellado, el cual puede tomar la forma de un cartucho o repuesto para utilizarse con un dispositivo atomizados o inhalador. De una manera alternativa, el recipiente sellado puede ser un dispositivo dosificador unitario, tal como un inhalador nasal de una sola dosis, o un dosificador de aerosol adaptado con una válvula medidora (inhalador de dosis medida), el cual se pretende para su desecho una vez que se haya agotado el contenido del recipiente.

Cuando la forma de dosificación comprende un dosificador de aerosol, de preferencia contiene un propelente adecuado bajo presión, tal como aire comprimido, dióxido de carbono, o un propelente orgánico, tal como un hidro-fluoro-carbono (HFC). Los propelentes de hidro-fluoro-carbono (HFC) adecuados incluyen 1 ,1 ,1 ,2,3,3, 3-hepta-fluoro-propano y 1 , 1 , 1 ,2-tetra-f luoro-etano. Las formas de dosificación en aerosol también pueden tomar la forma de un atomizador de bombeo. El aerosol presurizado puede contener una solución o una suspensión del compuesto activo. Esto puede requerir de la incorporación de excipientes adicionales, por ejemplo, co-solventes y/o tensoactivos, para mejorar las características de dispersión y la homogeneidad de las formulaciones en suspensión. Las formulaciones en solución también pueden requerir de la adición de co-solventes, tales como etanol.

Para las composiciones farmacéuticas adecuadas y/o adaptadas para su administración inhalada, la composición farmacéutica puede ser una composición inhalable en polvo seco. Esta composición puede comprender una base para polvo, tal como lactosa, glucosa, trehalosa, manitol, o almidón, el compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (de preferencia en una forma de tamaños de partículas reducidos, por ejemplo, en una forma micronizada) , y opcionalmente un modificador del desempeño, tal como L-leucina u otro aminoácido, y/o sales de metales del ácido esteárico, tales como estearato de magnesio o de calcio. De preferencia, la composición inhalable en polvo seco comprende una mezcla de polvo seco de lactosa, por ejemplo, monohidrato de lactosa, y el compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Estas composiciones se pueden administrar al paciente utilizando un dispositivo adecuado, tal como el dispositivo DISKUS®, comercializado por GlaxoSmithKIine, el cual, por ejemplo, se describe en la Patente Británica Número GB 2242134 A.

El compuesto de la fórmula (I), y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se pueden formular como una formulación fluida para suministrarse desde un dosificador de fluido, por ejemplo, un dosificador de fluido que tenga una boquilla de dosificación o un orificio de dosificación a través del cual se dosifique una dosis medida de la formulación fluida cuando se aplique una fuerza aplicada por el usuario a un mecanismo de bombeo del dosificador de fluido. Estos dosificadores de fluido son provistos en general con un depósito de múltiples dosis medidas de la formulación fluida, pudiéndose suministrar la dosis con accionamientos de bombeo en secuencia. La boquilla o el orificio de dosificación se puede configurar para insertarse en las fosas nasales del usuario para la dosificación por aspersión de la formulación fluida en la cavidad nasal. Un dosificador de fluido del tipo anteriormente mencionado se describe y se ilustra en la Publicación Internacional Número WO2005/044354 A1.

Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dependerá de un número de factores, incluyendo, por ejemplo, la edad y el peso del animal, la condición precisa que requiera del tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación, y la vía de administración, y por último, estará a discreción del médico o veterinario que atienda. En la composición farmacéutica, cada unidad de dosificación para administración oral o parenteral de preferencia contiene de 0.01 a 3,000 miligramos, más preferiblemente de 0.5 a 1,000 miligramos, de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como la base libre. Cada unidad de dosificación para administración nasal o inhalada de preferencia contiene de 0.001 a 50 miligramos, más preferiblemente de 0.01 a 5 miligramos, de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como la base libre.

El compuesto de la fórmula (I), y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se pueden administrar en una dosis diaria (para un paciente adulto) de, por ejemplo, una dosis oral o parenteral de 0.01 miligramos a 3,000 miligramos al día, o de 0.5 a 1,000 miligramos al día, o una dosis nasal o inhalada de 0.001 a 50 miligramos al día, o de 0.01 a 5 miligramos al día, del compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como la base libre. Esta cantidad se puede dar en una sola dosis al día, o más usualmente en un número (tal como dos, tres, cuatro, cinco, o seis) de sub-dosis al día, de tal manera que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad efectiva de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede determinar como una proporción de la cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (I) por sí mismo.

Por consiguiente, se proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende: (a) de 0.01 a 3,000 miligramos de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) de 0.1 a 2 gramos de uno o más vehículos, diluyentes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.

El compuesto de la fórmula (I), y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se pueden emplear solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención, por consiguiente, comprenden la administración de cuando menos un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el uso de cuando menos otro agente farmacéuticamente activo. De preferencia, las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención comprenden la administración de cuando menos un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cuando menos otro agente farmacéuticamente activo. El compuesto de la fórmula (I), y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y los otros agentes farmacéuticamente activos, se pueden administrar juntos en una sola composición farmacéutica, o por separado, y cuando se administran por separado, esto puede ocurrir de una manera simultánea o en secuencia en cualquier orden. Las cantidades del compuesto de la fórmula (I), y de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y de los otros agentes farmacéuticamente activos, y los tiempos relativos de administración, se seleccionarán con el objeto de lograr el efecto terapéutico combinado deseado. Por consiguiente, en un aspecto adicional, se proporciona una combinación que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cuando menos otro agente farmacéuticamente activo. En una modalidad, se proporciona un producto farmacéutico de combinación, el cual comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más agentes terapéuticamente activos diferentes.

Por consiguiente, en un aspecto, el compuesto de la fórmula (I) y las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, se pueden utilizar en combinación con, o pueden incluir, uno o más agentes terapéuticos diferentes, por ejemplo, seleccionados a partir de antibióticos, anti-virales, glucocorticosteroides, antagonistas muscarínicos, y agonistas de beta-2.

Se apreciará que, cuando el compuesto de la fórmula (I), y la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administran en combinación con otros agentes terapéuticos normalmente administrados por la vía inhalada, intravenosa, oral o intranasal, la composición farmacéutica resultante se puede administrar por las mismas vías. De una manera alternativa, los componentes individuales de la composición se pueden administrar por diferentes vías.

Una modalidad de la invención abarca combinaciones que comprenden uno o dos agentes terapéuticos diferentes.

Quedará claro para una persona experta en este campo que, cuando sea apropiado, los otros ingredientes terapéuticos se pueden utilizar en la forma de sales, por ejemplo, como las sales de metales alcalinos o de amina, o como las sales de adición de ácido, o como pro-fármacos, o como ésteres, por ejemplo, éstéres de alquilo inferior, o como solvatos, por ejemplo, hidratos, para optimizar la actividad y/o estabilidad y/o características físicas, tales como la solubilidad, del ingrediente terapéutico. También quedará claro que, cuando sea apropiado, los ingredientes terapéuticos se pueden utilizar en una forma ópticamente pura.

Las combinaciones referidas anteriormente se pueden presentar de una manera conveniente para utilizarse en la forma de una composición farmacéutica y, por consiguiente, las composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se define anteriormente, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, representan un aspecto adicional de la invención.

El compuesto de la fórmula (I) se puede preparar mediante los métodos descritos más adelante o mediante métodos similares. Por consiguiente, los siguientes intermediarios y Ejemplos sirven para ilustrar la preparación del compuesto de la fórmula (I), y no se debe considerar que limiten el alcance de la invención de ninguna manera.

Detalles Experimentales Generales Todas las temperaturas referidas están en °C.

Abreviaturas TLC - cromatografía de capa delgada AcOH - ácido acético AcCI - cloruro de acetilo PPTS - p-toluen-sulfonato de piridinio DCM - dicloro-metano 1,2-DCE - 1 ,2-dicloro-etano DIC - di-isopropil-carbodi-imida DIEA - /V,/V-di-isoprop¡l-et¡l-amina DMF - N,N-dimetil-formamida DMAP - 4-dimetil-amino-piridina Fmoc - 9 -/-fluoren-9-il-metil)-oxi]-carbonilo HATU - hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -i\)-N,N,N',N'- tetrametil-uronio - hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1 - \)-?,?,?',?'- HBTU tetrametil-uronio Et20 - dietil-éter ElOAc - acetato de etilo /-PR20 - di-isopropil-éter Config. - configuración absoluta Reactivo de - 2,4-bis-(4-metoxi-fenil)-1 ,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4- Lawesson disulfuro MeCN - acetonitrilo MeOH - metanol Rt - tiempo de retención THF - tetrahidrofurano RT - temperatura ambiente Pd/C - paladio sobre carbón LC/MS se refiere a los análisis mediante HPLC analítica que se condujeron en dos tipos de aparatos: a) Sobre una columna Supelcosil LCABZ+PLUS (3 mieras, 3.3 centímetros x 4.6 milímetros de diámetro interno (ID)) eluyendo con HC02H al 0.1 por ciento y acetato de amonio 0.01 M en agua (solvente A), y acetonitrilo al 95 por ciento y HC02H al 0.05 por ciento en agua (solvente B), utilizando el siguiente gradiente de elución: de O a 0.7 minutos con el 0 por ciento de B, de 0.7 a 4.2 minutos con 0 —> 100 por ciento de B, de 4.2 a 5.3 minutos con el 00 por ciento de B, de 5.3 a 5.5 minutos con 100 ? 0 por ciento de B, a una velocidad de flujo de 3 mililitros/minuto. Los espectros de masas (MS) se registraron en un espectrómetro de masas Fisons VG Platform, utilizando los modos de ionización positiva por electroaspersión [(ES+ve para dar los iones moleculares [M + H]+ y [M+NH4]+], o ionización negativa por electroaspersión [(ES-ve para dar el ion molecular [M-H]']. Los datos analíticos a partir de este aparato se dan con el siguiente formato: [M+H]+ o [M-H]'. b) Sobre una columna Cromolith Performance RP 18 (100 x 4.6 milímetros de diámetro interno (ID)), eluyendo con acetato de amonio 0.01 M en agua (solvente A), y acetonitrilo al 100 por ciento (solvente B), utilizando el siguiente gradiente de elución: de 0 a 4 minutos con 0 — » 100 por ciento de B, de 4 a 5 minutos con el 100 por ciento de B, a una velocidad de flujo de 5 mililitros/minuto. Los espectros de masas (MS) se registraron en un espectrómetro de masas Micromass Platform-LC utilizando los modos de ionización positiva química a presión atmosférica [AP+ve para dar los iones moleculares MH+], o ionización negativa química a presión atmosférica [AP-ve para dar los iones moleculares (M-H)"]. Los datos analíticos a partir de este aparato se dan con el siguiente formato: [M + H]+ o [M-H]" precedido por el acrónimo APCI para especificar entre ambas fuentes de análisis dé espectrometría de masas.

LC/HRMS: La HPLC analítica se condujo sobre una columna Uptisp ere-hsc (3 mieras, 33 x 3 milímetros de diámetro interno (ID)), eluyendo con acetato de amonio 0.01 M en agua (solvente A), y acetonitrilo al 100 por ciento (solvente B), utilizando el siguiente gradiente de elución: de 0 a 0.5 minutos con el 5 por ciento de B, de 0.5 a 3.75 minutos con 5 — » 100 por ciento de B, de 3.75 a 4.5 minutos con el 100 por ciento de B, de 4.5 a 5 minutos con 100? 5 por ciento de B, de 5 a 5.5 minutos con el 5 por ciento de B, a una velocidad de flujo de 1.3 mililitros/minuto. Los espectros de masas (MS) se registraron en un espectrómetro de masas Micromass LCT, utilizando los modos de ionización positiva por electroaspersión [ES + ve para dar los iones moleculares MH+], o ionización negativa por electroaspersión [ES-ve para dar los iones moleculares (M-H)"].

HPLC de auto-preparación dirigida a la masa se refiere al método en donde el material se purificó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento sobre una columna HPLCABZ+ de 5 mieras (5 centímetros x 10 milímetros de diámetro interno (ID)) con HC02H al 0.1 por ciento en agua y MeCN al 95 por ciento, agua al 5 por ciento (HC02H al 0.5 por ciento), utilizando las siguientes condiciones de elución en gradiente: de 0 a 1.0 minutos con el 5 por ciento de B, de 1.0 a 8.0 minutos con 5? 30 por ciento de B, de 8.0 a 8.9 minutos con el 30 por ciento de B, de 8.9 a 9.0 minutos con 30 ? 95 por ciento de B, de 9.0 a 9.9 minutos con el 95 por ciento de B, de 9.9 a 10 minutos con 95 ? 0 por ciento de B, a una velocidad de flujo de 8 mililitros/minuto. El colector de fracciones Gilson 202 se disparó mediante un espectrómetro de masas VG Platform al detectar la masa de interés.

RMN de Protones Los espectros de ( H RMN) se registraron a temperatura ambiente en un espectrómetro Bruker Avance 300 DPX, utilizando un solvente como el estándar interno, y los cambios químicos de protones se expresan en ppm en el solvente indicado. Las siguientes abreviaturas se utilizan para la multiplicidad de señales de RMN: s = singulete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, dd = doble doblete, m = multiplete.

TLC (cromatografía de capa delgada) se refiere al uso de las placas de TLC vendidas por Merck recubiertas con gel de sílice 60 F254.

Ejemplo 1: 2-[(4S)-6-(4-cloro-fen¡l)-1 -metil-8-(metilox¡)-4H-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1 ,4]-benzo-diazepin-4-¡l]-/V-etil-acetamida A una solución del ácido [(4S)-6-(4-cloro-fenil)-1 -metil-8- (metiloxi)-4H-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-benzo-diazepin-4-il]-acético (para una preparación, véase el Intermediario 1) (16.0 gramos, 40 milimoles) en tetrahidrofurano a temperatura ambiente, se le agregó DIEA (14 mililitros, 80 milimoles), seguida por HATU (30.4 gramos, 80 milimoles). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a esta temperatura, y se agregó etil-amina (40 mililitros, 2M en tetrahidrofurano, 80 milimoles). La mezcla se agitó durante 48 horas antes de concentrarse bajo presión reducida. El material crudo se suspendió en agua, y se extrajo con dicloro-metano. La capa orgánica se secó sobre Na2SC>4, se filtró, y se concentró al vacío. El sólido crudo se purificó mediante cromatografía sobre Si02 (DCM/MeOH, 95/5), y el sólido resultante se recristalizó en MeCN. El sólido se disolvió entonces en dicloro-metano, y se precipitó con /'-PR20, para dar el compuesto del título (8 gramos, 47 por ciento de rendimiento) como un sólido blanco.

R, = 0.48 (DCM/MeOH : 90/10). p.f. >140°C (llega a hacerse gomoso). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.53-7.47 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 2.9 y 8.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.40 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.51 (dd, J= 7.3 y 14.1 Hz, 1H), 3.46-3.21 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LC/MS : m/z 424 [M(35CI) + H]+, Rt 2.33 minutos.

Intermediario 1: Ácido [(4S)-6-(4-cloro-f enil)-1 -metil-8- (metiloxi)-4H-[1 ,2,4]-triazolo-[4,3-a][1 ,4]-benzo-diazepin-4-il]-acético A una solución del [(4S)-6-(4-cloro-fenil)-1 -metil-8-(metiloxi)-4H-[1 ,2,4]-triazolo-[4,3-a][1 ,4]-benzo-diazepm-4-il]-acetato de metilo (para una preparación, véase el Intermediario 2) (28 gramos, 68 milimoles) en tetrahidrofurano (450 mililitros) a temperatura ambiente, se le agregó NaOH 1N (136 mililitros, 136 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 5 horas antes de enfriarse y de apagarse con HCI 1N (136 mililitros). El tetrahidrofurano se removió bajo presión reducida, y la capa acuosa se extrajo con dicloro-metano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El sólido crudo se recristalizó en CH3CN, para dar el compuesto del título (23.9 gramos, 89 por ciento de rendimiento) como un polvo amarillo pálido. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.55-7.48 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 2.9 y 8.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 6.9 y 6.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 5.9 y 25.7 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 6.9 y 25.7 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H). LC/MS: m/z 397 [M(35CI) + H] + , Rt 2.11 minutos.

Intermediario 2: [(4S)-6-(4-cloro-fenil)-1 -metil-8-(met¡loxi)-4H-[1 ,2,4]-triazolo-[4,3-a][1 ,4]-benzo-diazepin-4-il]-acetato de metilo El [(3S)-2-[(1 Z)-2-acetil-hidrazino]-5-(4-cloro-fenil)-7-(metiloxi)-3H-1 ,4-benzo-diazepin-3-il]-acetato de metilo crudo (para una preparación, véase el Intermediario 3) (34 gramos, 79 milimoles) se suspendió en tetrahidrofurano (200 mililitros), y se agregó AcOH (200 mililitros), a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante la noche antes de concentrarse a sequedad. El residuo se suspendió en NaHC03 saturado, y se extrajo con dicloro-metano (DCM). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío. El sólido crudo se purificó mediante cromatografía sobre Si02 (DCM/MeOH 90/10), para dar el compuesto del título (28 gramos, 86 por ciento de rendimiento) como un polvo amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.54-7.47 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 2.8 y 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 6.4 y 7.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 7.8 y 16.9 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 6.4 y 16.9 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H). LC/MS m/z 411 [M(35CI) + H]+, Rt 2.88 minutos.

Intermediario 3: [(3S)-2-[2-acetil-hidrazino]-5-(4-cloro-fenil)-7-(metiloxi)-3H-1 ,4-benzo-diazepin-3-il]-acetato de metilo A una suspensión del [(3S)-5-(4-cloro-f enil)-7-(metiloxi)-2-tioxo-2,3-dihidro-1 H-1 ,4-benzo-diazepin-3-il]-acetato de metilo (para una preparación, véase el Intermediario 4) (30.2 gramos, 77.7 milimoles) en tetrahidrofurano (800 mililitros) a 0°C, se le agregó monohidrato de hidrazina (11.3 mililitros, 233 milimoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas entre 0°C y 15°C antes de enfriarse a 0°C. Entonces se agregó lentamente Et3N (32.4 mililitros, 230 milimoles), y se agregó por goteo AcCI (16.3 mililitros, 230 milimoles). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora; entonces se apagó con agua, y se concentró bajo presión reducida. La capa acuosa resultante se extrajo entonces con dicloro-metano (DCM), y la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío, para dar el compuesto del título crudo (34 gramos, 100 por ciento de rendimiento), el cual se utilizó sin mayor purificación. LC/MS: m/z 429 [M(35CI) + H] + , Rt 2.83 minutos.

Intermediario 4: [(3S)-5-(4-cloro-fenil)-7-(metiloxi)-2-tioxo-2,3-dihidro-1 H-1 ,4-benzo-diazepin-3-il]-acetato de metilo Una suspensión de P4Si0 (85.8 gramos, 190 milimoles), 2C03 (20.5 gramos, 190 milimoles) en 1 ,2-DCE (1.5 litros) temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora antes de agregar [(3S)-5-(4-cloro-fenil)-7-(metiloxi)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-1 ,4-benzo-diazepin-3-il]-acetato de metilo (para una preparación, véase el Intermediario 5) (40 gramos, 107 milimoles). La mezcla resultante se agitó a 65°C durante 4 horas antes de enfriarse y se filtró. El sólido se lavó con dicloro-metano (DCM), y el filtrado se lavó con NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El compuesto del título se precipitó a partir de una mezcla de DCM//-PR20, y se filtró. El filtrado se concentró entonces, y se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (DC / eOH : 98/2), para proporcionar otro lote del producto. Se obtuvo el compuesto del título combinando las dos fracciones (30.2 gramos, 73 por ciento) como un polvo amarillo. LC/MS: m/z 389 [M(35CI) + H] + , Rt 3.29 minutos.

Intermediario 5: [(3S)-5-(4-cloro-f enil)-7-(metiloxi)-2-oxo- 2,3-dih¡dro-1 H-1 ,4-benzo-diazepin-3-il]-acetato de metilo A una solución del N -[2-[(4-cloro-fenil)-carbonil]-4-(metilox¡)-fenil]-N2-{[(9H-fluoren-9-il-metil)-oxi]-carbonil}-L-a-asparaginato de metilo crudo (para una preparación, véase el Intermediario 6) (asumido 0.2 moles) en dicloro-metano (500 mililitros), se le agregó Et3N (500 mililitros, 3.65 moles), y la mezcla resultante se puso a reflujo durante 24 horas antes de concentrarse. La amina cruda resultante se disolvió en 1,2-DCE (1.5 litros), y se agregó cuidadosamente AcOH (104 mililitros, 1.8 moles). La mezcla de reacción entonces se agitó a 60°C durante 2 horas antes de concentrarse al vacío, y se disolvió en dicloro-metano. La capa orgánica se lavó con HCI 1N, y la capa acuosa se extrajo con dicloro-metano (DCM) (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El sólido crudo se recristalizó en MeCN conduciendo al compuesto del título (51 gramos) como un sólido amarillo pálido. El filtrado se pudo concentrar y recristalizar en MeCN, para dar otros 10 gramos del Intermediario 9 (total: 61 gramos, 69 por ciento de rendimiento basándose en el Intermediario 12 recuperado). F¡( = 0.34 (DCM/MeOH : 95/5). LC/MS m/z 373 [M(35CI) + H] + , Rt 2.76 minutos.

Intermediario 6: N1-[2-[(4-cloro-fenil)-carbonil]-4-(metiloxi)-fenil]-N2-{[(9H-fluoren-9-il-metil)-oxi]-carbonil}-L-a-asparaginato de metilo Una mezcla del N-{[(9H-fluoren-9-¡l-metil)-oxi]-carbonil}-L-a-aspartil-cloruro de metilo (preparado a partir de J. Org. Chem. 1990, 55, 3068-3074 y J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 2001, 1673-1695) (221 gramos, 0.57 moles), y [2-amino-5-(metiloxi)-fenil](4-cloro-fenil)-metanona (para una preparación, véase el Intermediario 7) (133 gramos, 0.5 moles) en CHCI3 (410 mililitros), se agitó a 60°C durante 1.5 horas antes de enfriarse y de concentrarse bajo presión reducida, y se utilizó sin mayor purificación. LC/MS: m/z 613 [M(35CI) + H] + , Rt = 3.89 minutos.

Intermediario 7: [2-amino-5-(metiloxi)-fenil](4-cloro-fenil)-metanona A una solución de la 2-metil-6-(metMox¡)-4--3, 1 -benzoxazin-4-ona (para una preparación, véase el Intermediario 8) (40.0 gramos, 0.21 moles) en una mezcla de tolueno (560 milil itros)/éter (200 mililitros) a 0°C, se le agregó por goteo una solución de bromuro de 4-cloro-fenil-magnesio (170 mililitros, 1 M en Et20, 0.17 moles). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora antes de apagarse con HCI 1N. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 veces), y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre NazS0 , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El compuesto crudo se disolvió entonces en EtOH (400 mililitros), y se agregó HCI 6 N (160 mililitros). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 2 horas antes de concentrarse bajo presión reducida. El sólido resultante se filtró y se lavó dos veces con éter antes de suspenderse en EtOAc, y se neutralizó con NaOH 1N. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 veces), y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre a2S04, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo (39 gramos, 88 por ciento de rendimiento), el cual se utilizó sin mayor purificación.

Intermediario 8: 2-metil-6-(metiloxi)-4H-3,1 -benzoxazin-4-ona Una solución del ácido 5-metoxi-antranílico (7.8 gramos, 46.5 milimoles) se puso a reflujo en anhídrido acético (60 mililitros) durante 2 horas, 15 minutos, antes de enfriarse y de concentrarse bajo presión reducida. El residuo crudo se concentró entonces dos veces en la presencia de tolueno antes de filtrarse, y se lavó con éter, para proporcionar al compuesto del título (6.8 gramos, 77 por ciento de rendimiento) como un sólido color beige; LC/MS: m/z 192 [M + H] + , Rt 1.69 minutos.

Preparación del compuesto de referencia para utilizarse en ensayos biológicos Los detalles experimentales de los métodos de LC-MS A y B, como son referidos en la presente, son como sigue: La LC/MS (Método A) se condujo sobre una columna Supelcosil LCABZ+PLUS (3 mieras, 3.3 centímetros x 4.6 milímetros de diámetro interno (ID)), eluyendo con HC02H al 0.1 por ciento y acetato de amonio 0.01 M en agua (solvente A), y acetonitrilo al 95 por ciento y HC02H al 0.05 por ciento en agua (solvente B), utilizando el siguiente gradiente de elución: de 0 a 0.7 minutos con el 0 por ciento de B, de 0.7 a 4.2 minutos con 0? 100 por ciento de B, de 4.2 a 5.3 minutos con el 100 por ciento de B, de 5.3 a 5.5 minutos con 100 — 0 por ciento de B, a una velocidad de flujo de 3 mililitros/minuto. Los espectros de masas (MS) se registraron en un espectrómetro de masas Fisons VG Platform, utilizando los modos de ionización positiva por electroaspersión [(ES+ve para dar los iones moleculares [M + H]+ y [M + NH4]+], o ionización negativa por electroaspersión [(ES-ve para dar el ion molecular [M-H]"]. Los datos analíticos a partir de este aparato se dan con el siguiente formato: [M + H]+ o [M-H]".

La LC/MS (Método B) se condujo sobre una columna Sunfire C18 (30milímetros x 4.6 milímetros de diámetro interno (ID), 3.5 mieras de diámetro de empaque) a 30 grados centígrados, eluyendo con una solución al 0.1 por ciento en volumen/volumen de ácido trifluoro-acético en agua (Solvente A), y una solución al 0.1 por ciento en volumen/volumen de ácido trifluoro-acético en acetonitrilo (Solvente B), utilizando el siguiente gradiente de elución: de 0 a 0.1 minutos con el 3 por ciento de B, de 0.1 a 4.2 minutos con el 3 al 100 por ciento de B, de 4.2 a 4.8 minutos con el 100 por ciento de B, de 4.8 a 4.9 minutos con el 100 al 3 por ciento de B, de 4.9 a 5.0 minutos con el 3 por ciento de B, a una velocidad de flujo de 3 mililitros/minuto. La detección UV fue una señal promediada a partir de una longitud de onda de 210 nanómetros a 350 nanómetros, y los espectros de masas se registraron en un espectrómetro de masas utilizando ionización positiva por electroaspersión. Los datos de ionización se redondearon hasta el entero más cercano.

LC/HR S: La HPLC analítica se condujo sobre una columna Uptisphere-hsc (3 mieras, 33 x 3 milímetros de diámetro interno (ID)), eluyendo con acetato de amonio 0.01 M en agua (solvente A), y acetonitrilo al 100 por ciento (solvente B), utilizando el siguiente gradiente de elución: de 0 a 0.5 minutos con el 5 por ciento de B, de 0.5 a 3.75 minutos con 5 ? 100 por ciento de B, de 3.75 a 4.5 minutos con el 100 por ciento de B, de 4.5 a 5 minutos con 100 ? 5 por ciento de B, de 5 a 5.5 minutos con el 5 por ciento de B, a una velocidad de flujo de 1.3 mililitros/minuto. Los espectros de masas (MS) se registraron en un espectrómetro de masas Micromass LCT, utilizando los modos de ionización positiva por electroaspersión [ES + ve para dar los iones moleculares MH+], o ionización negativa por electroaspersion [ES-ve para dar los iones moleculares (M-H)"].

La TLC (cromatografía de capa delgada) se refiere al uso de las placas de TLC vendidas por Merck recubiertas con gel de sílice 60 F254.

Las técnicas de cromatografía en sílice incluyen ya sea las técnicas automatizadas (Flashmaster o Biotage SP4) o bien la cromatografía manual sobre cartuchos previamente empacados (SPE) o columnas por evaporación instantánea manualmente empacadas.

Compuesto de referencia A: 2-metil-6-(met¡loxi)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona Una solución del ácido 5-metoxi-antranílico (Lancaster) (4 .8 gramos, 0.25 moles) se puso a reflujo en anhídrido acético (230 mililitros) durante 3.5 horas antes de concentrarse bajo presión reducida. El compuesto crudo se concentró entonces dos veces en la presencia de tolueno antes de filtrarse, y se lavó dos veces con éter, para proporcionar al compuesto del título (33.7 gramos, 71 por ciento de rendimiento) como un sólido color café; LC/MS (Método A): m/z 192 [M + H]\ Rt 1.69 minutos.

Compuesto de referencia B: [2-amino-5-(metiloxi)-f enil](4-cloro-fenil)-metanona A una solución de la 2-metil-6-(metiloxi)-4H-3, 1 -benzoxazin-4-ona (para una preparación, véase el compuesto de referencia A) (40.0 gramos, 0.21 moles) en una mezcla de tolueno/éter (2/1) (760 mililitros) a 0°C, se le agregó por goteo una solución de bromuro de 4-cloro-fenil-magnesio (170 mililitros, 1M en Et20, 0.17 moles). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora antes de apagarse con HCI 1N (200 mililitros). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (150 mililitros, 3 veces), y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mililitros), se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El compuesto crudo se disolvió entonces en EtOH (400 mililitros), y se agregó HCI 6 N (160 mililitros). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 2 horas antes de concentrarse hasta una tercera parte del volumen. El sólido resultante se filtró y se lavó dos veces con éter antes de suspenderse en EtOAc, y se neutralizó con NaOH 1N. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (150 mililitros, 3 veces), y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (150 mililitros), se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo (39 gramos, 88 por ciento de rendimiento); LC/MS (Método A): m/z 262 [M + H] + , Rt 2.57 minutos. Compuesto de referencia C: N1-[2-[(4-cloro-fenil)-carbonil]-4-(metiloxi)-fenil]-N2-{[(9H-fluoren-9-il-metil)-oxi]-carbon¡l}-L-a-asparaginato de metilo El N-{[(9H-fluoren-9-il-metil)-oxi]-carbonil}-L-a-aspartil-cloruro de metilo (Int. J. Peptide Protein Res. 1992, 40, 13-18) (93 gramos, 0.24 moles) se disolvió en CHCI3 (270 mililitros), y se agregó la [2-amino-5-(metiloxi)-fenil](4-cloro-fenil)-metanona (para una preparación, véase el compuesto de referencia B) (53 gramos, 0.2 moles). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 1 hora antes de enfriarse y de concentrarse al 60 por ciento del volumen, se agregó éter a 0°C, y el precipitado resultante se filtró y se desechó. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y se utilizó sin mayor purificación.

Compuesto de referencia D: [(3S)-5-(4-cloro-fenil)-7-(metiloxi)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-1 ,4-benzo-diazepin-3-il]-acetato de metilo A una solución del N1-[2-[(4-cloro-fenil)-carbonil]-4-(metilox¡)-fenil]-N2-{[(9H-fluoren-9-il-metil)-oxi]-carbonil}-L-a-asparaginato de metilo (para una preparación, véase el compuesto de referencia C) (asumido 0.2 moles) en dicloro-metano (500 mililitros), se le agregó Et3N (500 mililitros, 3.65 moles), y la mezcla resultante se puso a reflujo durante 24 horas antes de concentrarse. La amina cruda resultante se disolvió en 1,2-DCE (1.5 litros), y se agregó cuidadosamente AcOH (104 mililitros, 1.8 moles). La mezcla de reacción entonces se agitó a 60°C durante 2 horas antes de concentrarse al vacío, y se disolvió en dicloro-metano (DCM). La capa orgánica se lavó con HCI 1N, y la capa acuosa se extrajo con dicloro-metano (DCM) (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El sólido crudo se recristalizó en MeCN, conduciendo al compuesto del título (51 gramos) como un sólido amarillo pálido. El filtrado se pudo concentrar y recristalizar en MeCN, para dar otros 10 gramos del producto deseado; R, = 0.34 (DCM/MeOH : 95/5).

HRMS (M + H)+ calculado para C19H,835CIN204 373.0955; encontrado 373.0957.

Compuesto de referencia E: [(3S)-5-(4-cloro-fenil)-7- (metiloxi)-2-tioxo-2,3-dihidro-1 H-1 ,4-benzo-diazepin-3-il]-acetato de metilo Una suspensión de ?4=10 (36.1 gramos, 81.1 milimoles), y Na2C03 (8.6 gramos, 81.1 milimoles) en 1,2-DCE (700 mililitros) a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas antes de agregarse el [(3S) -5-(4-cloro-fenil)-7-(metiloxi) -2-0X0-2, 3-dihidro-1 H-1 ,4-benzo-diazepin-3-il]-acetato de metilo (para una preparación, véase el compuesto de referencia D) (16.8 gramos, 45.1 milimoles). La mezcla resultante se agitó a 70°C durante 2 horas antes de enfriarse, y se filtró. El sólido se lavó dos veces con dicloro-metano (DCM), y el filtrado se lavó con NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (DCM/ eOH : 99/1), para proporcionar el compuesto del título (17.2 gramos, 98 por ciento de rendimiento) como un sólido amarillento. LC/MS (Método A): m/z 389 [M(35CI) + H] + , Rt 2.64 minutos.

HRMS (M+H)+ calculado para 019?1835 CIN203S 389.0727; encontrado 389.0714.

Compuesto de referencia F: [(3S)-2-[2-acetil-hidrazino]-5-(4-cloro-fenil)-7-(metiloxi)-3H-1 ,4-benzo-diazepin-3-il]-acetato de metilo A una suspensión del [(3S)-5-(4-cloro-fenil)-7-(metilox¡)-2-tioxo-2,3-di idro-1 H-1 ,4-benzo-diazepin-3-il]-acetato de metilo (para una preparación, véase el compuesto de referencia E) (9.0 gramos, 23.2 milimoles) en tetrahidrofurano (300 mililitros) a 0°C, se le agregó monohidrato de hidrazina (3.4 mililitros, 69.6 milimoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas entre 5°C y 15°C antes de enfriarse a 0°C. Se agregó entonces lentamente Et3N (9.7 mililitros, 69.6 milimoles), y se agregó por goteo cloruro de acetilo (7.95 mililitros, 69.6 milimoles). La mezcla entonces se dejó calentar a temperatura ambiente durante 16 horas antes de concentrarse bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en dicloro-metano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se concentró al vacío, para dar el compuesto del título crudo (9.7 gramos, 98 por ciento de rendimiento), el cual se utilizó sin mayor purificación. Rf = 0.49 (DCM/MeOH : 90/10).

Compuesto de referencia G: [(4S)-6-(4-cloro-fenil)-1 -metil-8-(metiloxi)-4H-[1 ,2,4]-triazolo-[4,3-a][1 ,4]-benzo-diazepi ?-4-il]-acetato de metilo El [(3S)-2-[(1Z)-2-acetil-hidrazino]-5-(4-cloro-fenil)-7-(metiloxi)-3H-1 ,4-benzo-diazepin-3-il]-acetato de metilo crudo (para una preparación, véase el compuesto de referencia F) (asumido 9.7 gramos) se suspendió en tetra idrofurano (100 mililitros), y se agregó AcOH (60 mililitros), a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 2 días antes de concentrarse bajo presión reducida. El sólido crudo se trituró en /'-PR20 y se filtró, para dar el compuesto del título (8.7 gramos, 91 por ciento en 3 pasos) como un sólido grisáceo.

HRMS (M + H)+ calculado para C2,H2oCIN403 411.1229; encontrado 411.1245.

Compuesto de referencia H: Ácido [(4S)-6-(4-cloro-fenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1 ,2,4]-triazolo-[4,3-a][1 ,4]-benzo-diazepin-4-¡l]-acético A una solución del [(4S)-6-(4-cloro-fenil)-1 -metil-8-(metiloxi)-4H-[1 ,2,4]-triazolo-[4,3-a][1 ,4]-benzo-diazepin-4-il]-acetato de metilo (para una preparación, véase el compuesto de referencia G) (7.4 gramos, 18.1 milimoles) en tetrahidrofurano (130 mililitros) a temperatura ambiente, se le agregó NaOH 1N (36.2 mililitros, 36.2 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 5 horas antes de apagarse con HCI 1N (36.2 mililitros), y se concentró al vacío. Entonces se agregó agua, y la capa acuosa se extrajo con dicloro-metano (DCM) (3 veces), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida, para dar el compuesto del título (7 gramos, 98 por ciento de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.

Compuesto de referencia I: [5-({[(4S)-6-(4-cloro-fenil)-1 -metil-8-(metiloxi)-4H-[1 ,2,4]-triazolo-[4,3-a][1 ,4]-benzo-diazepin-4-il]-acetil}-amino)-pentil]-carbamato de 1 ,1-dimetil-etilo Una mezcla del ácido [(4S)-6-(4-cloro-fenil)-1 -metil-8-(metiloxi)-4H-[1 ,2,4]-triazolo-[4,3-a][1 ,4]-benzo-diazepin-4-il]-acético (para una preparación, véase el compuesto de referencia H) (1.0 gramos, 2.5 miiimoles), HATU (1.9 gramos, 5 miiimoles), y di-isopropil-etil-amina (0.88 mililitros, 5 miiimoles) se agitó durante 80 minutos a temperatura ambiente; a esto se agregó (4-amino-butil)-carbamato de 1 , 1 -dimetil-etilo (1.05 mililitros, 5.0 miiimoles, disponible en Aldrich). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de concentrarse. El residuo se absorbió en dicloro-metano, y se lavó con HCI 1N. La capa acuosa se extrajo con dicloro-metano (DCM) dos veces. La capa orgánica se lavó con hidróxido de sodio 1N, seguido por una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre sílice utilizando dicloro-metano (DCM) / metanol 95/5, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (1.2 gramos). LC/MS (Método A): rt = 3.04 minutos.

Compuesto de referencia J: Trifluoro-acetato de N-(5-amino-pentil)-2-[(4S)-6-(4-cloro-fenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1 ,4]-benzo-d¡azepin-4-¡l]-acetamida A una solución del [5-({[(4S)-6-(4-cloro-fenil)-1 -metil-8-(metiloxi)-4H-[1 ,2,4]-triazolo-[4,3-a][1 ,4]-benzo-diazepin-4-il]-acetil}-amino)-pentil]-carbamato de 1 , 1 -dimetil-etilo (para una preparación, véase el compuesto de referencia H) (0.2 gramos, 0.34 milimoles) en dicloro-metano (3 mililitros), se le agregó ácido trifluoro-acético (0.053 mililitros, 0.68 milimoles) por goteo a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas desde 0°C hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo higroscópico (200 miligramos) LC/MS (Método A): rt = 2.33 minutos.

HRMS (M + H)+ calculado para C25H2gCINe02 481.2119; encontrado 481.2162.

Compuesto de referencia K: Mezcla de isómeros 5 y 6 de Alexa Fluor 488-N-(5-amino-pent¡l)-2-[(4S)-6-(4-cloro-fenil)-1 -met¡l-8-(metiloxi)-4H-[1 ,2,4]-triazolo-[4,3-a][1 ,4]-benzo-diazepin-4-il]-acetamida El trifluoro-acetato de N-(5-amino-pentil)-2-[(4S)-6-(4-cloro-fenil)-1-metil-8-(metiloxi)-4H-[1 ,2,4]-triazolo-[4,3-a][1 ,4]-benzo-diazepin-4-il]-acetamida (para una preparación, véase el compuesto de referencia J) (7.65 miligramos, 0.013 milimoles) se disolvió en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (300 microlitros), y se agregó a Alexa Fluor 488 succinimidil-éster de ácido carboxílico (5 miligramos, 7.77 micromoles, mezcla de isómeros 5 y 6, disponible en Invitrogen, producto número A-20100) en un tubo centrífugo Eppendorf. Se agregó base de Hunig (7.0 microlitros, 0.040 milimoles), y la mezcla se puso en vórtex durante la noche. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad, y el residuo se volvió a disolver en sulfóxido de dimetilo (DMSO)/agua (50 por ciento, <1 mililitro en total), se aplicó a una columna de preparación Phenomenex Júpiter C18, y se eluyó con un gradiente del 95 por ciento de A : 5 por ciento de B hasta el 100 por ciento de B (A = ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento en agua, B = ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento / 90 por ciento de acetonitrilo / 10 por ciento de agua) a una velocidad de flujo de 10 mililitros/minuto durante 150 minutos. Las fracciones impuras Las fracciones impuras se combinaron y se volvieron a purificar utilizando el mismo sistema. Las fracciones se combinaron y se evaporaron, para proporcionar el producto del título (2.8 miligramos) como una mezcla de los 2 regioisómeros mostrados. LC/MS (Método B):, MH+ = 999, rt = 1.88 minutos.

Métodos de Prueba Biológicos Ensayo de enlace de anisotropía de fluorescencia Se evaluó el enlace del compuesto de la fórmula (I) con el Bromodominio 2, 3 y 4 utilizando un ensayo de enlace de anisotropía de fluorescencia.

La proteína de bromodominio, el ligando fluorescente (el compuesto de referencia K, véase anteriormente), y una concentración variable del compuesto de prueba, se incuban juntos hasta alcanzar el equilibrio termodinámico, bajo condiciones tales que, en ausencia del compuesto de prueba, el ligando fluorescente se enlaza de una manera significativa (>50 por ciento), y en la presencia de una concentración suficiente de un inhibidor potente, la anisotropía del ligando fluorescente no enlazado es mensurablemente diferente del valor enlazado.

Todos los datos se normalizaron al promedio de 16 pozos de control altos y 16 pozos de control bajos en cada placa. Entonces se aplicó un ajuste de curva de cuatro parámetros de la siguiente forma: y = a + ((b - a) / (1 + (10 ? x / 10 ? c) ? d) En donde 'a' es el mínimo, '£>' es la pendiente de Hill, 'c' es la plC50, y '<f es el máximo.

Los Bromodominios Humanos Recombinantes (Bromodominio 2 (1-473), el Bromodominio 3 (1-435), y el Bromodominio 4 (1-477)) se expresaron en células de E.coli (en el vector pET15b) con una marca de seis-His en el término N. El Bromodominio marcado con His se extrajo a partir de las células de E.coli utilizando 0.1 miligramos/ mililitro de lisozima y sonicación. El Bromodominio entonces se purificó mediante cromatografía por afinidad sobre una columna HisTRAP HP, eluyendo con un gradiente lineal de imidazol de 10 a 500 mM, sobre 20 Cv. La purificación adicional se llevó a cabo mediante una columna de exclusión de tamaños de grado de preparación Superdex 200. La proteína purificada se almacenó a -80°C en HEPES 20 mM, pH de 7.5 y NaCI 00 mM.

Protocolo para el Bromodominio 2: Todos los componentes se disolvieron en una composición reguladora de HEPES 50 mM, pH de 7.4, NaCI 150 mM, y CHAPS 0.5 mM, con concentraciones finales del Bromodominio 2 75 nM, ligando fluorescente 5 nM. Se agregaron 10 microlitros de esta mezcla de reacción utilizando un micro-multigoteo a pozos que contenían 100 nanolitros de diferentes concentraciones del compuesto de prueba o del vehículo de sulfóxido de dimetilo (DMSO) (1 por ciento final) en una placa de microtitulación de bajo volumen Greiner negra de 384 pozos, y se equilibraron en la oscuridad durante 60 minutos a temperatura ambiente. La anisotropía de fluorescencia se leyó en un Envision (Aex = 485 nanómetros, AEM = 530 nanómetros; Dicroico -505 nM).

Protocolo para el Bromodominio 3: Todos los componentes se disolvieron en una composición reguladora de HEPES 50 mM, pH de 7.4, NaCI 150 mM, y CHAPS 0.5 mM, con concentraciones finales del Bromodominio 375 nM, ligando fluorescente 5 nM. Se agregaron 10 microlitros de esta mezcla de reacción utilizando un micro-multigoteo a pozos que contenían 100 nanolitros de diferentes concentraciones del compuesto de prueba o del vehículo de sulfóxido de dimetilo (DMSO) (1 por ciento final) en una placa de microtituiación de bajo volumen Greiner negra de 384 pozos, y se equilibraron en la oscuridad durante 60 minutos a temperatura ambiente. La anisotropía de fluorescencia se leyó en un Envision (Aex = 485 nanómetros, AEM = 530 nanómetros; Dicroico -505 nM).

Protocolo para el Bromodominio 4: Todos los componentes se disolvieron en una composición reguladora de HEPES 50 mM, pH de 7.4, NaCI 150 mM, y CHAPS 0.5 mM, con concentraciones finales del Bromodominio 4 75nM, ligando fluorescente 5nM. Se agregaron 10 microlitros de esta mezcla de reacción utilizando un micro-multigoteo a pozos que contenían 100 nanolitros de diferentes concentraciones del compuesto de prueba o del vehículo de sulfóxido de dimetilo (DMSO) (1 por ciento final) en una placa de microtituiación de bajo volumen Greiner negra de 384 pozos, y se equilibraron en la oscuridad durante 60 minutos a temperatura ambiente. La anisotropía de fluorescencia se leyó en un Envision (Aex = 485 nanómetros, AEM = 530 nanómetros; Dicroico -505 nM).

El Ejemplo 1 tuvo una plC50 = 6.0 en cada uno de los ensayos de BRD2, BRD3 y BRD4 descritos anteriormente.

Ensayo de sangre entera estimulada por LPS que mide los niveles de TNFa La activación de las células monocíticas mediante los agonistas de los receptores típo-Toll, tales como el lipopolisacárido bacteriano (LPS), da como resultado la producción de los mediadores inflamatorios clave, incluyendo TNFa. Se considera ampliamente que estas sendas son centrales para la patofisiología de una gama de trastornos autoinmunes e inflamatorios.

Los compuestos que se vayan a probar se diluyen para dar un intervalo de concentraciones apropiadas y se agrega 1 microlitro de los suministros de dilución a los pozos de una placa de 96 pozos. En seguida de la adición de sangre entera (130 microlitros), las placas se incuban a 37 grados (C02 al 5 por ciento) durante 30 minutos antes de la adición de 10 microlitros de 2.8 microgramos/mililitro de LPS, diluido en RPMI 1640 Complete (concentración final = 200 nanogramos/mililitro), para dar un volumen total de 140 microlitros por pozo. Después de una incubación adicional durante 24 horas a 37 grados, se agregan 140 microlitros de suero regulado con fosfato (PBS) a cada pozo. Las placas se sellan, se agitan durante 10 minutos, y entonces se centrifugan (2,500 revoluciones por minuto x 10 minutos). Se remueven 100 microlitros del sobrenadante, y se ensayan los niveles de TNFa mediante un inmunoensayo (típicamente mediante la tecnología esoScale Discovery) ya sea inmediatamente o bien en seguida del almacenamiento a -20 grados. Las curvas de respuesta a la dosis para cada compuesto se generaron a partir de los datos, y se calculó un valor IC50.

Se encontró que el Ejemplo 1 tiene una plC50 > 6.0 en el ensayo anterior.

Estos datos demuestran que el Ejemplo 1 probado en el ensayo anterior inhibió la producción de el TNFa mediador inflamatorio clave. Esto sugiere que este compuesto tiene un perfil antiinflamatorio fuerte, lo cual tiene probabilidades de traducirse en un beneficio clínico en los trastornos inflamatorios.

Modelo de Endotoxemia de Ratón In vivo Las altas dosis de la Endotoxina (lipopolisacárido bacteriano) administrada a los animales producen un síndrome de choque profundo que incluye una fuerte respuesta inflamatoria, mala regulación de la función cardiovascular, falla de órganos, y por último mortalidad. Este patrón de respuesta es muy similar a la sepsis humana y al choque séptico, en donde la respuesta del cuerpo a una infección bacteriana significativa puede ser similarmente amenazante de la vida.

Para probar el compuesto de la fórmula (I), y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, a los grupos de ocho ratones Balb/c machos se les dio una dosis letal de 15 miligramos/ kilogramo de LPS mediante inyección intraperitoneal. Noventa minutos más tarde, los animales se dosificaron intravenosamente con el vehículo (ciclodextrina al 20 por ciento, etanol al 1 por ciento en agua sin pirógeno) o el compuesto (10 miligramos/kilogramo). La sobrevivencia de los animales se monitoreó a los 4 días.

Números de animales sobrevivientes a los 4 días (sumados a través de múltiples experimentos repetidos): Vehículo 4/66 (6 por ciento) Ejemplo 1 24/56 (52 por ciento) Estos datos demuestran que el Ejemplo 1 probado en el modelo anterior dio lugar a un efecto de sobrevivencia animal significativo en seguida de la administración intravenosa. Esto sugiere que el compuesto de la fórmula (I) tiene el potencial para un efecto profundo sobre las respuestas inflamatorias en los seres humanos.

Todas las publicaciones, incluyendo, pero no limitándose a, las patentes y solicitudes de patente, citadas en esta memoria descriptiva, se incorporan a la presente como referencia como si cada publicación individual fuera específicamente e individualmente indicada como incorporada por referencia en la presente como si fuera completamente estipulada.

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (I), el cual es la 2-[(4S)-6-(4-cloro-fenil)-1 - met¡l-8-(metilox¡)-4H-[1 ,2,4]-triazolo-[4,3-a][ ,4]-benzo-d¡azep¡n-4-¡l]-/V-etil-acetamida: (I) o una sal de la misma. 2. Un compuesto de la fórmula (I), el cual es la 2-[(4S)-6-(4-cloro-fenil)-1 -metil-8-(metilox¡)-4/-/-[1 ,2,4]-triazolo-[4,3-a][1 ,4]-benzo-diazepin-4-¡l]-/V-etil-acetamida: (i) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Un compuesto de la fórmula (I), el cual es la 2-[(4S)-6- (4-cloro-fenil)-1 -metil-8-(metiloxi)-4/-/-[1 ,2,4]-triazolo-[4,3-a][1 ,4]-benzo-diazepin-4-il]-/V-etil-acetamida: (I) 4. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 2, y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. 5. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), como se define en la reivindicación 3, y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. 6. Un producto farmacéutico de combinación, el cual comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 2, junto con uno o más agentes terapéuticamente activos diferentes. 7. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 2, para utilizarse en terapia. 8. Un compuesto de la fórmula (I), como se define en la reivindicación 3, para utilizarse en terapia. 9. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 2, para utilizarse en el tratamiento de las enfermedades o condiciones para las cuales se indique un inhibidor de bromodominio. 10. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la enfermedad o condición es una condición autoinmune y/o inflamatoria crónica. 11. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la enfermedad o condición es cáncer. 12. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 2, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades o condiciones para las cuales se indique un inhibidor de bromodominio. 13. Un método para el tratamiento de una enfermedad o condición para la cual se indique un inhibidor de bromodominio, en un sujeto que lo necesite, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 2. 14. Un método para el tratamiento de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la enfermedad o condición es una condición autoinmune y/o inflamatoria crónica. 15. Un método para el tratamiento de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la enfermedad o condición es cáncer. 16. Un método para el tratamiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en donde el sujeto es un ser humano. 17. Un método para inhibir un bromodominio, el cual comprende poner en contacto el bromodominio con un compuesto de la fórmula (I), o con una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 2.