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MX2012001653A - Derivado de aminopirazol. - Google Patents

Derivado de aminopirazol.

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Publication number
MX2012001653A
MX2012001653A MX2012001653A MX2012001653A MX2012001653A MX 2012001653 A MX2012001653 A MX 2012001653A MX 2012001653 A MX2012001653 A MX 2012001653A MX 2012001653 A MX2012001653 A MX 2012001653A MX 2012001653 A MX2012001653 A MX 2012001653A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
amino
benzimidazol
pyrazol
indol
Prior art date
Application number
MX2012001653A
Other languages
English (en)
Inventor
Hirosato Ebiike
Tadakatsu Hayase
Lisha Wang
Naoki Taka
Masayuki Ohmori
Kyoko Takami
Masayuki Matsushita
Ikumi Hyodo
Masami Kochi
Hiroki Nishii
Yoshito Nakanishi
Toshiyuki Mio
Weili Zhao
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43544423&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2012001653(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
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Abstract

Se describen métodos para tratar cáncer al administrar un compuesto de la fórmula (I), (fórmula I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en combinación con otros tratamientos de cáncer, en donde R1 es halo; R2 es halo; y Q es CH o N.

Description

DERIVADO DE A INOPIRAZOL Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de aminopirazol y a los usos de los mismos.
Antecedentes de la Invención La mayor parte de los fármacos actualmente prometedores contra el cáncer específicos moleculares, son inhibidores de la tirosina cinasa de receptores, tal como erlotinib y lapatinib. Muchos de éstos son altamente efectivos contra los tipos de cáncer con mutación, amplificación o sobreexpresion de los genes objetivo. No obstante, los agentes específicos moleculares pueden no ejercer su eficacia contra cánceres en los cuales se alteran los genes que no son su objetivo. De esta manera, aún no existe un método terapéutico que sea efectivo contra tales cánceres . Se espera que los inhibidores contra nuevos genes alterados en el cáncer proporcionen una gran contribución al tratamiento de los pacientes con cáncer, en quienes los fármacos convencionales no tienen efecto.
Los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR, por sus siglas en inglés) son cinasas que pertenecen a la familia de receptores de tirosina cinasa. FGFR1, FGFR2, FGFR3 , y FGFR4 constituyen la familia FGFR. El ligando es el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF, por Ref.227439 sus siglas en inglés) , y 22 tipos de proteínas estructuralmente similares forman una familia. Es sabido que cada FGFR se activa después de la sobreexpresión, amplificación, mutación, o translocación de los genes, y se comporta como una causa de cáncer. La señal FGFR sigue la trayectoria MAPK o la trayectoria PI3K/AKT. En el cáncer, se sabe que la señal está involucrada en el crecimiento celular, angiogénesis , migración celular, invasión, metástasis, y similares (Documento no patente 1) .
Se sabe que el gen FGFR1 se amplifica en el cáncer de mama y en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (Documentos no patente 2 y 3); que muta en el glioblastoma (Documento no patente 4); que se transloca para generar una proteína de fusión en la leucemia mielocítica aguda (Documento no patente 5) ; y que se sobreexpresa en el cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer de próstata y el cáncer de esófago. Además, se sabe que FGFR1 se expresa en los nuevos vasos sanguíneos y contribuye de manera importante a la angiogénesis (Documento no patente 6) . Se sabe que el gen FGFR2 a ser amplificado en el cáncer de estómago y en el cáncer de mama (Documentos no patente 7 y 8) ; que muta en el cáncer de endometrio (Documento no patente 9) ; y que se sobreexpresa en el cáncer de próstata, cáncer de esófago, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, tumor cerebral y cáncer de colon. Se sabe que el gen FGFR3 se transloca en el mieloma múltiple (Documento no patente 10) ; que muta en el cáncer de vejiga (Documento no patente 11); y que se sobreexpresa en el cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas y en el carcinoma hepatocelular. Finalmente, se sabe que el gen FGFR4 muta en el cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, etc.; y que se sobreexpresa en el cáncer de tiroides, cáncer de ovario, etc.
De acuerdo a lo que se describe anteriormente, enfáticamente se ha sugerido que todas las cinasas de la familia FGFR están involucradas en el cáncer. De esta manera, la inhibición de las cinasas de la familia FGFR en los tejidos cancerígenos puede ser un método terapéutico prometedor para el tratamiento de los tipos de cáncer anteriormente mencionados.
Documentos de la Técnica Anterior [Documento no de patente 1] Cytokine & Growth Factor Reviews 16 (2005) 139-149 [Documento no de patente 2] Cáncer mamario Research 2007, 9:R23 [Documento no de patente 3] Cáncer Res 2005; 65 (13) : 5561-70 [Documento no de patente 4] PNAS (2005), 102(40), 14344-14349.
[Documento no de patente 5] Acta Haematol 2002; 107:101-107 [Documento no de patente 6] Nature Medicine 3, 887- 89, 1997 [Documento no de patente 7] J Pathol . 2003 Nov; 201(3) :439-50 [Documento no de patente 8] Anal Cell Pathol. 2001; 22 (4) :229-34 [Documento no de patente 9] Cáncer Res 2008; 68 (17) : 6902-7 [Documento no de patente 10] Blood. 2003; 101: 4569-4575 [Documento no de patente 11] Nat Genet. 1999 Sep; 23 (1) : 18-20.
Breve Descripción de la Invención Problemas a ser resueltos por la presente invención Un objetivo de la presente invención es proveer compuestos de bajo peso molecular capaces de inhibir las cinasas de la familia del receptor del factor de crecimiento de fibroblasto (FGFR) en los tejidos cancerígenos.
Medios para resolver los problemas Específicamente, la presente invención incluye lo siguiente : [1] Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable : en donde Rlt R2, R3, y R4 cada uno representa independientemente el grupo que se lista a continuación: Ri representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo de Ci- , alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6 alquinilo de C2.6, cicloalquilo de C3-7, arilo de C6-io alquilo de C1-4, -OR5, -NR6R7, - (CR8R9)nZi, -C (0) NR12R13, -SR14, -SOR15, -S02Ri6/ -NR17S02Ri8 / COOH, arilo de C6-io el cual está opcionalmente substituido por uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo P, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q, -C0R19, -COOR2o/ -0C(0) R2i, -NR22C(0)R23, -NR24C (S) R25, -C (S) NR26R27, -S02NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31, o -Si(R32) 3; R representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo de Ci-4, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-7, arilo de C6-10 alquilo de C1-4, -OR5, -NR6R7, - (CR8R9)nZi, -C (0) NR12R13 , -SRi4, -S0R15, -S02Ri6, -NRi7S02Ri8, COOH, arilo de C6-io el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q, -C0Ri9, -COOR20, -0C(0) R2i, -NR22C (0) R23, -NR24C (S) R25, -C (S) NR26R27, -S02NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31, o -Si(R32) 3; o i y R2 junto con un átomo unido a ellos, forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde el heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por halógeno; R3 representa hidrógeno, alquilo de Ci-5, arilo de C6-io alquilo de Ci-6, o haloalquilo de Ci- ; R4 representa hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-3, haloalquilo de Ci-4, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi de Ci-4, - (CH2)nZi, -NR6R7, -OR5, -C(0)NR12R13, -SR14, -SOR15, -S02Ri6, NR17S02Ri8, COOH, -C0R19, -COOR20, -0C(0)R21, -NR22C (0) R23 , -NR24C (S) R25, -C(S)NR26R27, -S02NR28R29, -OSO2R30, -S03R31, o -Si (R32) 3; A representa un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros o un anillo arilo de C6-i0; R5 alquilo de Ci-5, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7 alquilo de Ci-3, alquenilo de C2-6> alquinilo de C2-6, haloalquilo de Ci-4, alcoxi de C1-3 alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-3 alcoxi de Ci-4 alquilo de Ci-4, aminoalquilo de Ci_4, alquilamino de Ci-4 alquilo de Ci-4, di (alquil Ci-4)amino alquilo de Ci-4, arilo de C6-io, arilo de C6-io alquilo de C1-3, o heterociclilalquilo de C1-3 de 3 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilalquilo de Ci-3 de 5 a 10 miembros, monohidroxi alquilo de Ci-6, dihidroxi alquilo de Ci-6, o trihidroxi alquilo de Ci-6 el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q; ¾ y R7 que son idénticos o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo de C1-4, alquenilo de C2-e, alquinilo de C2-e, haloalquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-3 alquilo de Ci-4, arilo de C6-10 alquilo de Ci-3, heterociclilalquilo de Ci-3 de 3 a 10 miembros, heteroarilalquilo de Ci-3 de 5 a 10 miembros, monohidroxi alquilo de C1-6, dihidroxi alquilo de Ci-6, trihidroxi alquilo de Ci-6, heterociclilo de 3 a 10 miembros, aminoalquilo de Ci-4, alquilamino de Ci-4 alquilo de Ci-4, di (alquil Ci-4)amino alquilo de Ci-4, o ciano (alquilo de Ci-3) ; o R6 y R7, junto con un átomo de nitrógeno unido a ellos, forma heterociclilo de 3 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros; n representa un número de 1 a 3 ; R8 y R9, que son idénticos o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo de C1-4, o halógeno; o alternativamente, R8 y R9, junto con un átomo de carbono unido a ellos, forman un anillo cicloalifático; ?? representa hidrógeno, Ri0Rn, -OH, o heterociclilo de 3 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q; Rio y Rn, que son idénticos o diferentes, cada uno representa alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2- 6, haloalquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-3 alquilo de Ci-4, ciano (alquilo de Ci-3) , o alquilsulfonilo C1-3 alquilo de C1-4; o alternativamente, Ri0 y R11( junto con un átomo de nitrógeno unido a ellos, forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros; R12 y Ri3 que son idénticos o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-e, haloalquilo de Ci-4 ( alcoxi de Ci_3 alquilo de Ci- , arilo de C6-i0, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo de C6-io alquilo de Ci-4, heterociclilalquilo de Ci-3 de 3 a 10 miembros, heteroarilalquilo de Ci-3 de 5 a 10 miembros, ciano (alquilo de C1-3) , alquilsulfonilo Ci-3 alquilo de Ci_4, anillo cicloalifático de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, o heterociclilo de 3 a 10 miembros; o alternativamente, R12 y Ri3, junto con un átomo de nitrógeno unido a ellos, forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q; R14 representa alquilo de C1-4, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, haloalquilo de Ci- , arilo de C6-i0 el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, o heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q; Ri5 representa alquilo de Ci_4, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, haloalquilo de Ci-4( arilo de C6.10 el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, o heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q; Ri6 representa alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, haloalquilo de Ci-4, arilo de C6-io el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, o heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q; Riv representa hidrógeno o alquilo de Ci-4; Ri8 representa alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, haloalquilo de C1-4) arilo de C6-i0 el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, o heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q; Rig representa hidrógeno, alquilo de Ci-4, cicloalquilo de C3-7, haloalquilo de Ci-4, arilo de ?e-??, o heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q; R2o representa alquilo de Ci-4, cicloalquilo de C3-7, haloalquilo de Ci-4, arilo de C6-ic, heteroarilo de 5 a 10 miembros, o heterociclilo de 3 a 10 miembros; R2i representa alquilo de 01-4, cicloalquilo de C3-7, haloalquilo de Ci- , arilo de C6-io, heteroarilo de 5 a 10 miembros, o heterociclilo de 3 a 10 miembros; R22 representa hidrógeno, alquilo de Ci_4, o haloalquilo de Ci- ; R23 representa hidrógeno, alquilo de Ci-4/ cicloalquilo de C3-7, haloalquilo de Ci-4, arilo de C6-io, heteroarilo de 5 a 10 miembros, o heterociclilo de 3 a 10 miembros ,· R24 representa hidrógeno, alquilo de Ci-4, o haloalquilo de Ci_4; R25 representa alquilo de Ci-4, cicloalquilo de C3.7, haloalquilo de Ci-4 , arilo de C6 -i0 , heteroarilo de 5 a 10 miembros, o heterociclilo de 3 a 10 miembros; R26 y ¾7 que son idénticos o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo de Ci-4 , alquenilo de 2-6, alquinilo de C2-6, haloalquilo de Ci- 4 , alcoxi de Ci- 3 alquilo de C1-4, arilo de C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo de C6-10 alquilo de Ci-4, heterociclilalquilo de Ci-3 de 3 a 10 miembros, heteroarilalquilo de Ci- 3 de 5 a 10 miembros, ciano (alquilo de C1-3) 1 alquilsulfonilo Ci- 3 alquilo de Ci_4 , o un anillo cicloalifático de 3 a 10 miembros; o alternativamente, R26 y R27, junto con un átomo de nitrógeno unido a ellos, forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros ; R28 y R-29/ que son idénticos o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo de Ci-4 , alquenilo de C2-6, alquinilo de C2_6 , haloalquilo de Cx_4, alcoxi de Ci- 3 alquilo de C1-4, arilo de C6-io, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo de CÉ.1Q alquilo de Ci_ 4 heterociclilalquilo de C1-3 de 3 a 10 miembros, heteroarilalquilo de Ci- 3 de 5 a 10 miembros, ciano (alquilo de Ci- 3 ) , alquilsulfonilo Ci- 3 alquilo de Ci- , o un anillo cicloalifático de 3 a 10 miembros; o alternativamente, R28 y R29 , junto con un átomo de nitrógeno unido a ellos, forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros ; R30 representa alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-7, haloalquilo de Ci-4, arilo de C6-io, heteroarilo de 5 a 10 miembros, o heterociclilo de 3 a 10 miembros; R3i representa alquilo de Ci-4, cicloalquilo de C3-7, haloalquilo de Ci-4, arilo de C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, o heterociclilo de 3 a 10 miembros ; R32 representa Ci-4 alquilo o arilo de C6-io; <grupo P> halógeno, alquilo de Ci-4, haloalquilo de Ci-4, -OH, alcoxi de Ci-3, haloalcoxi de Ci-3, heterociclilamino de 3 a 10 miembros, -S02Ri6, -CN, -N02, y heterociclilo de 3 a 10 miembros ; <grupo Q> halógeno, alquilo de Ci-4, haloalquilo de Ci-4, -OH, alcoxi de Ci-3, monohidroxi alquilo de Ci-6, dihidroxi alquilo de Ci-6, trihidroxi alquilo de Ci-6, heterociclilo de 3 a 10 miembros amino, -S02R16, -CN, -N02, cicloalquilo de C3-7, -COR19, y heterociclilo de 3 a 10 miembros el cual está opcionalmente sustituido por alquilo de C1-4. [2] El compuesto de [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A representa benceno, indol, azaindol, benzofurano, benzotiofeno, benzotiazol, quinolina, o pirrol. [3] El compuesto de [1] o [2] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R3 representa hidrógeno, alquilo de Ci-4, arilo de C6-i0 alquilo de C1-4( o perfluoroalquilo de Ci-3. [4] El compuesto de uno cualquiera de [1] a [3] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R4 representa hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-3, perfluoroalquilo de C1-3, ciano, metansulfonilo, hidroxilo, alcoxi, o amino. [5] El compuesto de [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual es seleccionado del grupo que consiste de: (1) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (lH-indol-2-il) -metanona; (2) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-pirrolidin-l-ilmetil-lH-indol-2-il) -metanona ; (3) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [6- (4-hidroxi-piperidin-l-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona ; (4) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (1H-pirrólo [3 , 2-c] piridin-2-il) -metanona; (5) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-piperazin-l-ilmetil-lH-indol-2-il) -metanona; (6) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (2-morfolin-4-il-etoxi) -lH-indol-2-il] -metanona ; (7) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona ; (8) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4-cloro-lH-indol-2-il) -metanona; (9) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-bromo-lH-indol-2-il) -metanona; (10) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4-yodo-lH-indol-2-il) -metanona; (11) 2- [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4 -carbonil] -lH-indol-5-carbonitrilo; (12) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) - 1H-pirazol -4 -il] - (6 -bromo-5-fluoro- 1H- indol -2 -il) -metanona; (13) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) - 1H-pirazol -4 -il] - (5 -etini1 - 1H- indol -2 - i1 ) -metanona ; (14) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol -4 -il] - [6 - (2-fluoro-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona; (15) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) - 1H-pirazol -4 -il] - [6 - (3-fluoro-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona; (16) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) - 1H-pirazol -4 -il] - [6 - (4-fluoro-fenil) - 1H- indol -2 - il] -metanona; (17) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) - 1H-pirazol -4 -il] - [6 - (2-cloro-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona; (18) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) - 1H-pirazol-4-il] - [6- (3-cloro-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona; (19) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol -4 - il] - [6- (4 -cloro- fenil ) -lH-indol-2-il] -metanona; (20) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (2-trifluorometil - fenil) -lH-indol-2-il] -metanona; (21) [5-amino-l- (2 -metil- lH-bencimidazol -5 - il ) -1H-pirazol-4-il] - [6- (3-trifluorometil-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona ; (22) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (4-trifluorometil-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona ; (23) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (4-bromo-lH-indol-2-il) -metanona; (24) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (3- luoro-piridin-2-il) -lH-indol-2-il] -metanona ; (25) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-metil-lH-indol-2-il) -metanona; (26) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (4 , 4-difluoro-piperidin-l-carbonil) -1H-indol-2-il] -metanona; (27) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (3 , 3 -difluoro-piperidin- 1-carbonil ) -1H-indol-2-il] -metanona; (28) (2, 2 , 2-trifluoro-etil) -amida del ácido 2- [5-amino-1- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) - lH-pirazol -4 -carbonil] -lH-indol-5-carboxílico; (29) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (30) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (6-trifluorometil -piridin-2 - il ) -lH-indol-2-il] -metanona; (31) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (5-cloro-piridin-2-il) -lH-indol-2-il] -metanona ; (32) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (4-metil-piridin-2-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (33) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- ( 3 -cloro-4 -fluoro- fenil ) -lH-indol-2-il] -metanona ; (34) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- ( 3 -trifluorometil -piridin-2 - il ) -lH-indol-2-il] -metanona; (35) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (4-trifluorometil-piridin-2-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (36) [5-amino-l- (6-fluoro-2-metil-lH-bencimidazol- 5-il) -lH-pirazol-4-il] - (lH-indol-2-il) -metanona; (37) ácido 2- [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-carbonil] -lH-indol-6-carboxílico; (38) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-hidroximetil-lH-indol-2-il) -metanona; (39) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - {6 - [2- (4-metil-piperazin-l-il) -etoxi] -lH-indol-2- il} -metanona; (40) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [6- ( 3 -metil -oxetan-3 - ilmetoxi ) -lH-indol-2-il] -metanona ; (41) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [6- (3-fluoro-piperidin-l-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona; (42) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6- { [bis (2-metoxi-etil) amino] -metil} -lH-indol-2-il) -metanona; (43) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - {6- [ (metil-prop-2-inil-amino)metil] -lH-indol-2-il } -metanona ; (44) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin- 1- ilmetil ) -1H-indol-2-il] -metanona; (45) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol- -il] - [6- (2 , 5-dimetil-pirrolidin-l-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona; (46) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (3 , 3-difluoro-piperidin-l-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona; (47) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- ( (S) -3-metil-morfolin-4-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona; (48) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-bromo-lH-indol-2-il) -metanona; (49) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-yodo-lH-indol-2-il) -metanona; (50) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (1H-pirrólo [3 , 2-b] piridin-2-il) -metanona; (51) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-bromo-6-trifluorometil-lH-indol-2-il) -metanona ; (52) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-yodo-lH-indol-2-il) -metanona; (53) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4-metil-lH-indol-2-il) -metanona; (54) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4-isopropil-lH-indol-2-il) -metanona; (55) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (2-fluoro-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona; (56) [5-amino-l- ( 2 -metil-lH-bencimidazol-5- il ) -1H-pirazol-4-il] - (5-bencil-lH-indol-2-il) -metanona; (57) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (2-trifluorometil-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona ; (58) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (3-fluorofenil) -lH-indol-2-il] -metanona; (59) [5-amino-l- (2 -metil-lH-bencimidazol-5- il ) -1H-pirazol-4 -il] - [5- (3-trifluorometil-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona; (60) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4-etinil-lH-indol-2-il) -metanona; (61) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (5H- [1, 3] dioxolo [4, 5-f] indol-6-il) -metanona; (62) [5-amino-l- (7-fluoro-2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - (lH-indol-2-il) -metanona; (63) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [5- (4-trifluorometil-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona ; (64) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-butoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (65) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [5- (l-metil-piperidin-4-il) -lH-indol-2-il] -metanona ; (66) N-{2- [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-carbonil] -lH-indol-6-il} -metansulfonamida; (67) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6 ¦ (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (68) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6 butil- 1H- indol-2 - i1) -metanona ; (69) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [6 (l-metil-lH-pirazol-4-il) -lH-indol-2-il] -metanona ; (70) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [6 ¦ (5-metoxi-piridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona ; (71) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [6 ¦ (2-metoxi-piridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona ; (72) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6¦ciclopropil - 1H- indol-2 - il ) -metanona ; (73) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6 ¦ (2-metoxi-fenil) - 1H- indol -2 - il] -metanona; (74) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6 fenil- 1H- indol -2 - i1 ) -metanona ; (75) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6 ¦ (5-metansulfonil-piridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (76) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6 isopropi1- 1H- indol-2 -i1 ) -metanona; (77) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) - 1H-pirazol-4 -il] - (6 -piridin-2 - il - 1H- indol-2 - il) -metanona; (78) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) - 1H-pirazol -4 -il] - (5 -ciclopropil - 1H- indol-2 - il ) -metanona ; (79) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) - 1H-pirazol-4 -il] - (6 -piridazin-3 - il - 1H- indol -2 -il ) -metanona ; (80) [5-amino-l- ( 2 -metil- lH-bencimidazol-5 - il ) - 1H-pirazol-4 -il] - (5 -isopropoxi-1H- indol-2- i1 ) -metanona ; (81) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) - 1H-pirazol-4 -il] - [5 - (2-metoxi-etoxi) -lH-indol-2-il] -metanona; (82) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) - 1H-pirazol-4 -il] - (5 -ciclopropilmetoxi- 1H-indol-2 - i1) -metanona; (83) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) - 1H-pirazol-4 -il] - (2 , 2-difluoro-5H- [1 , 3] dioxolo [4 , 5-f] indol-6-il) -metanona; (84) [5-amino-l- ( 2 -metil- lH-bencimidazol- 5- il ) - 1H-pirazol-4 -il] - [6 - (3-cloro-piridin-2-il) -lH-indol-2-il] -metanona ¦ f (85) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) - 1H-pirazol-4 -il] - [6 - (5-fluoro-piridin-2-il) - 1H- indol -2 - il] -metanona (86) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [6 - (6-morfolin-4-il-piridazin-3-il) -lH-indol -2-il] -metanona; (87) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - (5-cloro-6-ciclopropilraetoxi-lH-indol-2-il) -metanona ; (88) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (2 , 4-difluoro-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona; (89) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (6-piridazin-4-il-lH-indol-2-il) -metanona; (90) [5-amino-l- (2-raetil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (3-fluoro-lH-indol-2-il) -metanona; (91) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [5- (l-isopropil-piperidin-4-il) -6-trifluorometil-lH- indol-2-il] -metanona; (92) 2- [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4 -carbonil] -lH-indol-6-carbonitrilo; (93) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (1,2,3, 6-tetrahidro-piridin-4 -il ) - 1H- indol - 2-il] -metanona; (94) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-piperidin-4-il-lH-indol-2-il) -metanona; (95) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- ( (R) -3-fluoro-pirrolidin- 1- ilmetil ) -1H-indol-2-il] -metanona; (96) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-fluoro-5-piperidin-4-il-lH-indol-2-il) -metanona; (97) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [6-fluoro-5- (l-metil-piperidin-4-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (98) [5-araino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- ( 1- isopropil -piperidin-4 - il ) -lH-indol-2-il] -metanona ; (99) [5-amino-l- (2 -metil-lH-bencimidazol - 5 - il ) -1H-pirazol-4 -il] - [6-fluoro-5- ( 1- isopropil-piperidin-4- il) -1H-indol-2-il] -metanona; (100) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-piridin-3-il-lH-indol-2-il) -metanona; (101) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (6-morfolin-4-ilpiridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (102) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-piridin-3-il-lH-indol-2-il) -metanona; (103) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (6-piperazin-l-il-piridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (104) [5-amino-l- ( 2 -metil- lH-bencimidazol - 5 - il ) -1H-pirazol-4 -il] - [5- (S-hidroxi-piridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (105) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [6-fluoro-5- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -1H-indol-2-il] -metanona; (106) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - (6-fluoro-5-pirrolidin-l-ilmetil-lH-indol-2- il ) -metanona ; (107) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-5 pirazol-4-il] - [6- (l-metil-piperidin-4-il) -lH-indol-2-il] - metanona ; (108) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - [6- (4-morfolin-4-il-fenil) -lH-indol-2-il] - metanona ; I Q (109) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - [6- (3 , 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridin-5 ' - il) -lH-indol-2-il] -metanona; (110) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - [6- (6-piperazin-l-il-piridin-3-il) -lH-indol-2- 15 il] -metanona ; (111) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - [5- ( 6 -metoxi -piridin-3 - il ) -lH-indol-2-il] - metanona ; (112) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-20 pirazol-4-il] - [5- ( (S) -3-metil-morfolin-4-ilmetil) -lH-indol-2- il] -metanona; (113) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - [6- ( (R) -3-fluoro-pirrolidin- 1- ilmetil ) -1H- indol-2-il] -metanona; 25 (114) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (2, 5-dimetil-pirrolidin-l-ilmetil) -??-indol-2-il] -metanona ; (115) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (3-fluoro-piperidin-l-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona; (116) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- irazol-4-il] - [5- (3 , 3 -difluoro-piperidin- 1 - ilmetil ) -lH-indol-2-il] -metanona; (117) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - {6 - [2- (4-metil-piperazin-l-il) piridin-4-il] -1H-indol-2-il} -metanona; (118) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-piridin-4-il-lH-indol-2-il) -metanona; (119) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (4-fluoropiperidin- 1 - ilmetil ) -lH-indol-2-il] -metanona; (120) [5-amino-l- ( 2 -metil - lH-bencimidazol - 5 - il ) -1H-pirazol-4-il] - [5- (4 , 4-difluoro-piperidin-l-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona; (121) [5-amino-l- (2-difluorometil-lH-bencimidazol- 5-il) -lH-pirazol-4-il] - [5- (l-metil-piperidin-4-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (122) [5-amino-l- (2-difluorometil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - ( 1H- indol - 2 - il ) -metanona; (123) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - [5- (3, 3 -difluoro-pirrolidin- 1- ilmetil ) -1H-indol-2-il] -metanona; (124) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (l-ciclopentil-piperidin-4-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (125) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [5- ( 1-ciclohexil -piperidin-4 - il ) -lH-indol-2-il] -metanona; (126) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (4-bromo-lH-pirrol-2-il) -metanona; (127) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (lH-pirrol-2-il) -metanona; (128) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4-fenil-lH-pirrol-2-il) -metanona; (129) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [4- (3 -cloro-fenil) -lH-pirrol-2-il] -metanona; (130) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [4- (4-fluoro-fenil) -lH-pirrol-2-il] -metanona; (131) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [4- (3-fluoro-fenil) -lH-pirrol-2-il] -metanona; (132) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-morfolin-4- ilmetil-lH-indol-2-il) -metanona; (133) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [4- (2-morfolin-4-il-etilamino) -lH-indol-2 -il] -metanona; (134) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (4-metil-piperazin-l-carbonil) -lH-indol-2-il] -metanona; (135) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- ( 2 -morfolin-4 - il-etilamino) -lH-indol-2-il] -metanona ; (136) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [5- (piperazin-l-carbonil) -lH-indol-2-il] -metanona; (137) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [4- (2-metoxi-etilamino) -lH-indol-2-il] -metanona ; (138) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [4- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etilamino) -1H-indol-2-il] -met nona; (139) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [4- (2-piridin-4-il-etilamino) -lH-indol-2-il] -metanona ; (140) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (2-metoxi-etilamino) -lH-indol-2-il] -raetanona ; (141) [5-amino-l- (2 -metil-lH-benciraidazol-5 - il ) -1H-pirazol-4 -il] - (6-morfolin-4-il-lH-indol-2-il) -metanona; (142) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (4-morfolin-4-il-lH-indol-2-il) -metanona; (143) [5-araino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4-morfolin-4- ilmetil-lH-indol-2-il) -metanona; (144) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (5-morfolin-4- ilmetil-lH-indol-2-il) -metanona; (145) [5-amino-l- (2-metil-lH-benciraidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (morfolin-4 -carbonil ) -lH-indol-2-il] -metanona ; (146) [5-amino-l- (2-isopropil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - (lH-indol-2-il) -metanona; (147) [5-amino-l- (2-propil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4 - il] - (lH-indol-2-il) -metanona; (148) [5-amino-l- (lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol- 4-il] - (1H- indol-2-il) -metanona; (149) [5-amino-l- (2-trifluorometil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - (lH-indol-2-il) -metanona; (150) [5-amino-l- (2-etil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (lH-indol-2-il) -metanona; (151) [5-amino-l- (2-bencil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4 - il] - (lH-indol-2-il) -metanona; (152) 1- (4- {2- [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol- 5- il) - lH-pirazol-4 -carbonil] -lH-indol-5-ilmetil } -piperazin-1-il) -etanona; (153) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil) -1H-indol-2-il] -metanona; (154) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol -4 -il] - (5-piperazin-l-ilmetil-lH-indol-2-il) -metanona; (155) l-(4-{2- [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-carbonil] -lH-indol-6-ilmetil}piperazin-l-il) -etanona; (156) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [6- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona; (157) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona; (158) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-pirrolidin-l-ilmetil-lH-indol-2-il) -metanona ; (159) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4-fluoro-lH-indol-2-il) -metanona; (160) [5-amino-l- (2 -metil-lH-bencimidazol -5- il) -1H-pirazol-4-il] - (5-fluoro-lH-indol-2-il) -metanona; (161) [5-amino-l- (2 -metil-lH-bencimidazol - 5 - il ) -1H-pirazol-4-il] - (6-fluoro-lH-indol-2-il) -metanona; (162) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - ( 1H-pirrólo [2 , 3 -b] piridin-2 - il ) -metanona; (163) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-fluoro-6-morfolin-4- ilmetil-lH-indol-2-il) -metanona; (164) ácido 2- [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-carbonil] -lH-indol-5-carboxílico; (165) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-metoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (166) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (4 , 6-dimetoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (167) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4-metoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (168) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-metoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (169) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4, 6-dimetil-lH-indol-2-il) -metanona; (170) [5-amino-l- (2 -metil- lH-bencimidazol - 5 - il ) -1H-pirazol-4-il] - (5- fcerfc-butil-lH-indol-2-il) -metanona; (171) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-isopropil-lH-indol-2-il) -metanona; (172) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-benciloxi-lH-indol-2-il) -metanona; (173) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4-benciloxi-lH-indol-2-il) -metanona; (174) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - ( 5 , 6-dimetoxi -1H- indol -2- il ) -metanona ; (175) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6- tert-butil-lH-indol-2-il) -metanona; (176) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - (5-fluoro-4-trifluorometil-lH-indol-2-il) -metanona ; (177) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-fenoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (178) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-metilsulfanil-lH-indol-2-il) -metanona; (179) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4- tert-butil-lH-indol-2-il) -metanona; (180) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-metil-lH-indol-2-il) -metanona; (181) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-etil-lH-indol-2-il) -metanona; (182) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (5-fluoro-6-trifluorometil-lH-indol-2-il) -metanona; (183) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-fluoro-5-metoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (184) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (6-cloro-5-metoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (185) . [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-cloro-6-metoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (186) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (6-isopropoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (187) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (6-benciloxi-lH-indol-2-il) -metanona; (188) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4-isopropoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (189) [5-amino-l- (2-raetil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (2, 3-dihidro-6H- [1,4] dioxino [2, 3-f] indol-7-il) -metanona; (190) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4,6-di- tert -butil - 1H- indol - 2 - il ) -metanona ,- (191) 2- [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4 -carbonil] - 1H- indol-4 -carbonitrilo ; (192) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-imidazol-l-il-lH-indol-2-il) -metanona; (193) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (5-trifluorometilsulfanil-lH-indol-2-il) -metanona ; (194) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-metilsulfanil-lH-indol-2-il) -metanona; (195) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-metansulfonil-lH-indol-2-il) -metanona; (196) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (4 , 4 -difluoro-piperidin- 1-ilmetil ) -lH-indol- 2-il] -metanona; (197) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [6- (4-fluoro-piperidin-l-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona; (198) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - [6- (oxetan-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona; (199) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-hidroxi-lH-indol-2-il) -metanona; (200) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-metansulfonil-lH-indol-2-il) -metanona; (201) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (4 , 5-dibromo- ??-pirrol-2- il ) -metanona; (202) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4 , 5-difenil-lH-pirrol-2-il) -metanona; (203) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4, 5-dipiridin-3-il-lH-pirrol-2-il) -metanona; (204) [5-amino-l- (2-metil-3H- bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4 - il] - (6-cloro-lH-indol-2-il) -metanona; (205) [5-amino-l- (2 -metil- lH-bencimidazol -5- il ) -1H-pirazol-4-il] - (5-cloro-lH-indol-2-il) -metanona; (206) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (lH-indol-3-il) -metanona; (207) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (lH-indol-6-il) -metanona; (208) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-bromo-6-fluoro-lH-indol-2-il) -metanona; (209) [5-amino-l- (2-etil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-bromo-6-fluoro-lH-indol-2-il) -metanona; (210) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-trifluorometil-lH-indol-2-il) -metanona; (211) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-trifluorometoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (212) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4 , 6-dicloro-lH-indol-2-il) -metanona; (213) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-bromo-4-fluoro-lH-indol-2-il) -metanona; (214) [5-amino-l- (2 -metil-lH-bencimidazol -5 - il ) -1H-pirazol-4-il] - (6-trifluorometoxi -lH-indol-2-il) -metanona; (215) [5-amino-l- (2-etil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-trifluorometoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (216) [5-amino-l- (2-etil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-trifluorometil-lH-indol-2-il) -metanona; (217) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5 , 6-dicloro-lH-indol-2-il) -metanona; (218) [5-amino-l- (2-etil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-bromo-5-fluoro-lH-indol-2-il) -metanona; (219) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4 , 5-dicloro-lH-indol-2-il) -metanona; (220) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4 , 6-difluoro-lH-indol-2-il) -metanona; (221) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (3-cloro-piridin-4-il) -lH-indol-2-il] -metanona ; (222) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (6-metil-piridine-3-il) -lH-indol-2-il] - metanona ; (223) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (5-fluoro-piridin-3-il) -lH-indol-2-il] -raetanona; (224) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (2-trifluorometil-piridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona ; (225) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (5-cloro-2-metoxi-piridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (226) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (5-cloro-piridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona ; (227) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-tiofen-3-il-lH-indol-2-il) -metanona; (228) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (4-cloropiridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (229) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-tiofen-2-il-lH-indol-2-il) -metanona; (230) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol- -il] - [6- (3-fluoro-piridin-4 - il ) -lH-indol-2-il] -metanona; (231) [5-amino-l- (2 -metil-lH-bencimidazol-5- il ) -1H-pirazol -4 - il] - [6- (2-trifluorometil-piridin-4-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (232) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin- 1-carbonil ) -1H-indol-2-il] -metanona; (233) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (2 , 6 -dimetil -morfolin-4 -carbonil ) -lH-indol-2-il] -metanona; (234) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- ( [1,4·] bipiperidinil - 11 -carbonil) -lH-indol-2 -il] -metanona ; (235) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- * irazol-4-il] -{5- [4- (2,2, 2 -trifluoro-etil ) -piperazin-1-carbonil] - 1H- indol -2 - il } -metanona ; (236) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - {5- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin- 1-carbonil] - 1H- indol-2-il } -metanona; (237) [5-amino-l- (2 -metil-lH-bencimidazol -5 - il ) -1H-pirazol-4-il] - [5- (3,3,4, 4 -tetrafluoro-pirrolidin-1-carbonil) -1H- indol-2-il] -metanona,- (238) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- ( (R) -3-fluoro-pirrolidin-l-carbonil) -1H-indol-2-il] -metanona; (239) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- ( (S) -3-fluroro-pirrolidin-l-carbonil) -1H-indol-2-il] -metanona; (240) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4 -il] - [4- (4-metoxi-fenil) -lH-pirrol-2-il] -metanona; (241) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - [4- (3-metoxi-fenil) -lH-pirrol-2-il] -metanona; 5 (242) [5-amino-l- (2-metil-lH-benciraidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - [4 , 5 -bis- (3-fluoro-fenil) -lH-pirrol-2-il] - met nona ; (243) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - [4,5-bis- (4-metoxi-fenil) -lH-pirrol-2-il] -l O metanona; (244) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4 -il] - [4- (2 , 4-difluoro-fenil) -lH-pirrol-2-il] - metanona ; (245) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-15 pirazol-4 -il] - [4- (4-trifluorometoxi-fenil) -lH-pirrol-2-il] - metanona ; (246) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - [4 , 5-bis- (3-metoxi-fenil) -lH-pirrol-2-il] - metanona; 20 (247) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] -benzofuran-2 - il-metanona ; (248) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] -benzo [b] tiofen-2-il -metanona; (249) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-25 pirazol-4-il] -benzothiazol-2-il-metanona; (250) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4-fluoro-fenil) -metanona; (251) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (3-cloro-fenil) -metanona; (252) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] -quinolin-3 -11 -metanona ; (253) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] -quinolin-7-il-metanona; y (254) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] -quinolin-6 -il -metanona . [6] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de [1] a [5] , o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico; y un portador . [7] Un agente para inhibir la actividad de los FGFR, que comprende como un ingrediente activo el compuesto de cualquiera de [1] a [5] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [8] Un agente para prevenir o tratar el cáncer, que comprende como un ingrediente activo el compuesto de cualquiera de [1] a [5] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [9] El agente para prevenir o tratar el cáncer de [8] , en donde el cáncer es por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de: cáncer de mama, leucemia mieloide aguda, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de esófago, angiogénesis , cáncer de estómago, cáncer de cuerpo uterino, cáncer ovárico, tumor cerebral, cáncer de colon, mieloma múltiple, hepatocarcinoma , cáncer de pulmón, y cáncer de tiroides. [10] Un método para prevenir o tratar el cáncer, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición que comprende el compuesto de cualquiera de [1] a [5] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que necesita prevención o tratamiento del cáncer. [11] El uso del compuesto de cualquiera de [1] a [5] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la producción de un agente para prevenir o tratar el cáncer. [12] El compuesto de cualquiera de [1] a [5] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para ser usado en la prevención o tratamiento del cáncer.
La presente invención también incluye lo siguiente. [101] Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde Ri, R2, R3 , y R cada uno representa independientemente el grupo que se lista a continuación: Ri representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo de Ci-4, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-e, alquinilo de C2-6, arilo de C6-10 alquilo de C1- , - 0R5 , -NRSR7, -(CR8R9)nZlí -C( 0)NRi2Ri3 , -SR14, -SOR15, -S02Ri6, -NR17S02R18, COOH, arilo de C6-10 el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados del grupo P, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados del grupo Q, -COR19( -COOR20, -0C(0)R2i, -NR22C (0) R23 , -NR24C (S) R25, -C(S)NR26R27, - S02NR28R29, -OSO2R30, - SO3R31 , o -Si (R32) 3; R2 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo de Ci- , alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo de C6-10 alquilo de Ci-4, - 0R5 , -NR6R7, -(CR8R9)nZi, -C( 0)NR12Ri3, -SR14, - S0R15 , - S02R16, -NRi7S02Ri8, COOH, arilo de C6-io el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados del grupo P, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados del grupo Q, - C0Ri9 , -COOR20, -OC( 0)R2i, -NR22C ( 0 ) R23 , ' -NR24C (S) R25, -C (S)NR26R27/ - S02NR28R29, -OSO2R30, - S03R31, o -Si(R32)3; o Ri y R2, junto con un átomo unido a ellos, forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros, donde el heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por halógeno,^ R3 representa hidrógeno, alquilo de Ci-5, arilo de C6-io alquilo de Ci-6, o haloalquilo de C1-4; R4 representa hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-3, haloalquilo de C1-4, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi de Ci-4, - (CH2)nZi, -NR6R7, -0R5, -C (O) NR12R13 , -SR14, -SOR15, -S02R16, NR17S02R18, COOH, -CORi9, -COOR20, -OC(0)R21, -NR22C (O) R23 , -NR24C(S)R25, -C (S)NR26R27, -S02NR28R29, -OS02R3o-S03R31 , o -SÍ(R32)3; A representa un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros o un anillo arilo de C6-10; R5 representa alquilo de Ci-5, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7 alquilo de Ci-3, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, haloalquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-3 alquilo de C2-4, alcoxi de C1-3 alcoxi de C2-4 alquilo de C2-4, aminoalquilo de C2-4f alquilamino de Ci- alquilo de C2-4, di (alquil Ci-4) aminoalquilo de C2-4, arilo de C6-io arilo de C6- ío alquilo de Ci-3, o heterociclilalquilo de Ci-3 de 3 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilalquilo de C1-3 de 5 a 10 miembros, monohidroxi alquilo de C1-6, dihidroxi alquilo de Ci-6, o trihidroxi alquilo de Ci-6 el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados del grupo Q; R6 y R7, que son idénticos o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo de C1-4, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, haloalquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-3 alquilo de C2-4, arilo de C6-io alquilo de Ci-3, heterociclilalquilo de C1-3 de 3 a 10 miembros, heteroarilalquilo de Ci-3 de 5 a 10 miembros, monohidroxi alquilo de C2-6, dihidroxi alquilo de C2- 6, trihidroxi alquilo de C2-6/ heterociclilo de 3 a 10 miembros, aminoalquilo de C2-4, alquilamino de Ci-4 alquilo de C2-4, di (alquil Ci-4) aminoalquilo de C2-4, o ciano (alquilo de Ci_ 3) ; o R6 y R7, junto con un átomo de nitrógeno unido a ellos, forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros; n representa un número de 1 a 3 ; Re y R9 que son idénticos o diferentes, cada uno representa hidrógeno, Ci-4 alquilo, o halógeno; o alternativamente, R8 y R9, junto con un átomo de carbono unido a ellos,, forman un anillo cicloalifático; Zi representa hidrógeno, NR10Rn, hidroxilo, o heterociclilo de 3 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q; Rio y ii/ que son idénticos o diferentes, cada uno representa alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2- e, haloalquilo de Ci-4, alcoxi de Ci_3 alquilo de C2-4, ciano (alquilo de Ci-3) , o alquilsulfonilo Ci-3 alquilo de C2-4; o alternativamente, Ri0 y Rn, junto con un átomo de nitrógeno unido a ellos, forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros; R12 y Ri3/ que son idénticos o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, haloalquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-3 alquilo de C2-4, arilo de C6-io heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo de C6-10 alquilo de Ci-4, heterociclilalquilo de Ci-3 de 3 a 10 miembros, heteroarilalquilo de Ci-3 de 5 a 10 miembros, ciano (alquilo de Ci-3) , alquilsulfonilo Ci-3 alquilo de C2-4, anillo cicloalifático de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, o heterociclilo de 3 a 10 miembros; o alternativamente, R12 y Ri3, junto con un átomo de nitrógeno unido a ellos, forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados del grupo Q; R14 representa alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-&, haloalquilo de Ci-4, arilo de C6_i0 el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados del grupo P, o heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados del grupo Q; Ris representa alquilo de Ci-4 alquenilo de C2-e, alquinilo de C2-6, haloalquilo de Ci-4( arilo de C6-i0 el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados del grupo P, o heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados del grupo Q; R16 representa alquilo de C1-4, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-&, haloalquilo de C1-4, arilo de C6-10 el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados del grupo P, o heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados del grupo Q; R17 representa hidrógeno o Ci-4 alquilo; R18 representa alquilo de C1-4, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, haloalquilo de Ci-4l arilo de C6-io el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados del grupo P, o heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros el cual está opcionalmente sustituido por un grupo (s) seleccionado del grupo Q; Ri9 representa hidrógeno, alquilo de Ci-4, cicloalquilo de C3-7, haloalquilo de Ci-4, arilo de C6-io, o heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados del grupo Q; R20 representa alquilo de Ci-4, cicloalquilo de C3-7, haloalquilo de Ci-4í arilo de C6-io# heteroarilo de 5 a 10 miembros, o heterociclilo de 3 a 10 miembros; R2i representa alquilo de Ci-4, cicloalquilo de C3-7, haloalquilo de C1-4, arilo de C6-io, heteroarilo de 5 a 10 miembros, o heterociclilo de 3 a 10 miembros; R22 representa hidrógeno, alquilo de Ci-4, o haloalquilo de Ci-4; R23 representa hidrógeno, alquilo de Ci-4, cicloalquilo de C3-7, haloalquilo de Ci-4, arilo de C6-io, heteroarilo de 5 a 10 miembros, o heterociclilo de 3 a 10 miembros ; R24 representa hidrógeno, alquilo de Ci-4, o haloalquilo de Ci-4; R25 representa alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-7, haloalquilo de Ci-4, arilo de C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, o heterociclilo de 3 a 10 miembros; R26 y R27, que son idénticos o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, haloalquilo de Ci-4, alcoxi de C1-3 alquilo de C2-4, arilo de C6-io/ heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo de C6-io alquilo de Ci-4 heterociclilalquilo de Ci-3 de 3 a 10 miembros, heteroarilalquilo de C1-3 de 5 a 10 miembros, ciano (alquilo de Ci-3) , alquilsulfonilo Ci-3 alquilo de C2-4, o anillo cicloalifático de 3 a 10 miembros; o alternativamente, R26 y R27, junto con un átomo de nitrógeno unido a ellos, forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros ; R2a y R29/ que son idénticos o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo de C1-4, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, haloalquilo de Ci-4( alcoxi de Ci-3 alquilo 5 de C2-4, arilo de C6-i0, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo de C6-io alquilo de Ci- 4, de 3 a 10 miembros heterociclilalquilo de Ci-3, heteroarilalquilo de Ci_3 de 5 a 10 miembros, ciano (alquilo de C1-3) , alquilsulfonilo Ci-3 alquilo de C2-4, o anillo }ø cicloalifático de 3 a 10 miembros; o alternativamente, R28 y R29, junto con un átomo de nitrógeno unido a ellos, forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros ; R30 representa alquilo de Ci-4, cicloalquilo de C3-7, ¡5 haloalquilo de Ci-4, arilo de C6-io, heteroarilo de 5 a 10 miembros, o heterociclilo de 3 a 10 miembros; R3i representa alquilo de Ci-4, cicloalquilo de C3-7, haloalquilo de Ci-4, arilo de C6-io/ heteroarilo de 5 a 10 miembros, o heterociclilo de 3 a 10 miembros; 20 R32 representa alquilo de Ci-4 o arilo de C6-io; <grupo P> hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-4, haloalquilo de Ci_4, -OH, alcoxi de Ci-3, de heterociclilamino de 3 a 10 miembros, -S02Ri6, -CN, -N02, y heterociclilo de 3 a 10 25 miembros; <grupo Q> hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci_4, haloalquilo de Ci-4, -OH, alcoxi de Ci-3, heterociclilamina de 3 a 10 miembros, -S02Ri6, -CN, -N02, cicloalquilo de C3-7, -CORi9, y heterociclilo de 3 a 10 miembros. [102] El compuesto de [101] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde A representa indol, azaindol, o pirrol . [103] El compuesto de [101] o [102] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R3 representa hidrógeno, alquilo de Ci-4, arilo de C6-i0 alquilo de Cx-4, o perfluoroalquilo de C1-3. [104] El compuesto de cualquiera de [101] a [103] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R4 representa hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-3( perfluoroalquilo de Ci_3, ciano, metansulfonilo, hidroxilo, alcoxi, o amino. [105] El compuesto de [101] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual es seleccionado del grupo que consiste de: (1) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (lH-indol-2-il) -metanona; (2) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-pirrolidin-l-ilmetil-lH-indol-2-il) -metanona; (3) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (4-hidroxi-piperidin-l-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona; (4) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il]- (1H-pirrólo [3 , 2-c] piridin-2 - il ) -metanona; (5) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-piperazin-l-ilmetil-lH-indol-2-il) -metanona; (6) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (2-morfolin-4-il-etoxi) -lH-indol-2-il] -metanona; (7) t5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [6- (tetrahidro-piran-4 - iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona ; (8) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4-cloro-lH-indol-2-il) -metanona; (9) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-bromo-lH-indol-2-il) -metanona; (10) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4-yodo-lH-indol-2-il) -metanona; (11) 2- [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4 -carbonil] - 1H- indol-5-carbonitrilo ; (12) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-bromo-5-fluoro-lH-indol-2-il) -metanona; (13) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-etinil-lH-indol-2-il) -metanona; (14) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (2-Eluoro-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona; (15) [5-amino-l- (2-metil-lH-benciraidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (3-fluoro-fenil) - 1H- indol -2 - il] -metanona; (16) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (4- luoro-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona; (17) [5-amino-l- (2 -metil-lH-bencimidazol-5 - il ) -1H-pirazol -4 -il] - [6- (2-cloro-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona; (18) [5-amino-l- (2 -metil- lH-bencimidazol - 5 - il ) -1H-pirazol-4-il] - [6- ( 3 -cloro- fenil ) -lH-indol-2-il] -metanona; (19) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [6- (4-cloro-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona; (20) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (2-trifluorometil-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona; (21) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (3-trifluorometil-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona ,- (22) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (4-trifluorometil-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona ; (23) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4-bromo-lH-indol-2-il) -metanona; (24) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (3-fluoro-piridin-2-il) - 1H- indol -2 - il] -metanona ; (25) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-metil-lH-indol-2-il) -metanona; (26) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (4 , 4-difluoro-piperidin-l-carbonil) -1H-indol-2-il] -metanona; (27) [5-amino-l- (2 -metil-lH-bencimidazol -5 - il) -1H-pirazol-4 -il] - [5- (3 , 3-difluoro-piperidin-l-carbonil) -1H-indol-2-il] -metanona; (28) (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -amida del ácido 2- [5-amino-1- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-carbonil] -1H- indol-5-carboxílico; (29) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (30) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (6-trifluorometil-piridin-2-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (31) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (5-cloro-piridin-2-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (32) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (4-metil-piridin-2-il) -lH-indol-2-il] -metanona ; (33) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona ; (34) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (35) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (4 -trifluorometil -piridin-2 - il ) -lH-indol-2-il] -metanona; (36) [5-amino-l- (6-fluoro-2 -metil-lH-bencimidazol-5-il)-lH -pirazol-4-il] - (lH-indol-2-il) -metanona; (37) ácido 2- [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-carbonil] - 1H- indol - 6 -carboxilico ; (38) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (6-hidroximetil-lH-indol-2-il) -metanona; (39) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] -{6- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -etoxi] -lH-indol-2- il } -metanona; (40) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (3-metil-oxetan-3-ilmetoxi) -lH-indol-2-il] -metanona; (41) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [6- (3-fluoro-piperidin- 1- ilmetil ) -lH-indol-2-il] -metanona; (42) [5-amino-l- (2 -metil- lH-bencimidazol- 5- il ) -1H-pirazol-4 -il] - (6- { [bis (2-metoxi-etil) amino] -metil} -lH-indol-2-il) -metanona; (43) [5-amino-l- (2-raetil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] -{6- [ (metil-prop-2-inil-amino)metil] -lH-indol-2-il } -metanona ; (44) [5-amino-l- ( 2 -metil- lH-bencimidazol - 5 - il ) -1H-pirazol-4-il] - [6- ( 3 , 3 -difluoro-pirrolidin- 1- ilmetil ) -1H-indol-2-il] -metanona; (45) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (2 , 5-dimetil-pirrolidin-1-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona; (46) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (3, 3 -difluoro-piperidin- 1-ilmetil ) -lH-indol-2-il] -metanona; (47) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- ( (S) -3-metil-morfolin-4- ilmetil) -lH-indol- 2 -il] -metanona; (48) [5-amino-l- (2 -metil- lH-bencimidazol -5 - il ) -1H-pirazol-4-il] - (6-bromo-lH-indol-2-il) -metanona; (49) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-yodo-lH-indol-2-il) -metanona; (50) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (1H-pirrólo [3 , 2-b] piridin-2-il) -metanona; (51) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (5 -bromo- 6 -trifluorometil- 1H-indol-2 - il) -metanona; (52) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - (6-yodo-lH-indol-2-il) -metanona; (53) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - (4-metil-lH-indol-2-il) -metanona; 5 (54) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - (4-isopropil-lH-indol-2-il) -metanona; (55) [5-amino-l- (2 -metil- lH-bencimidazol -5- il ) -1H- pirazol-4-il] - [5- (2-fluoro-fenil) - 1H- indol -2 - il] -metanona; (56) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-2Q pirazol-4-il] - (5-bencil-lH-indol-2-il) -metanona; (57) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - [5- ( 2 -trifluorometil - fenil ) -lH-indol-2-il] - metanona ; (58) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-J5 pirazol-4-il] - [5- (3-fluorofenil) -lH-indol-2-il] -metanona; (59) [5-amino-l- (2 -metil- lH-bencimidazol -5- il ) -1H- pirazol-4-il] - [5- (3-trifluorometil-fenil) -lH-indol-2-il] - metanona ; (60) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- 0 pirazol-4-il] - (4-etinil-lH-indol-2-il) -metanona; (61) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - (5H- [1, 3] dioxolo [4 , 5-f] indol-6-il) -metanona; (62) [5-amino-l- (7-fluoro-2-metil-lH-bencimidazol- 5-il) - lH-pirazol-4-il] - (lH-indol-2-il) -metanona; 25 (63) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (4-trifluorometil-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona ; (64) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-butoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (65) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (l-metil-piperidin-4-il) -lH-indol-2-il] -metanona ; (66) N-{2- [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) - lH-pirazol -4 -carbonil] -lH-indol-6-il} -metansulfonamida; (67) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (68) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-butil-lH-indol-2-il) -metanona; (69) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -lH-indol-2-il] -metanona ; (70) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (5-metoxi-piridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (71) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (2-metoxi-piridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona ; (72) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-ciclopropil-lH-indol-2-il) -metanona; (73) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (2-metoxi-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona; (74) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol- -il] - (6-fenil-lH-indol-2-il) -metanona; (75) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (5-metansulfonil-piridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (76) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-isopropil-lH-indol-2-il) -metanona; (77) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-piridin-2-il-lH-indol-2-il) -metanona; (78) [5-amino-l- (2 -metil- lH-bencimidazol -5 - il ) -1H-pirazol-4-il] - (5-ciclopropil-lH-indol-2-il) -metanona; (79) [5-amino-l- (2 -metil- lH-bencimidazol -5 - il ) -1H-pirazol-4-il] - (6-piridazin-3-il-lH-indol-2-il) -metanona; (80) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (5-isopropoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (81) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (2-metoxi-etoxi) - 1H- indol -2 - il] -metanona; (82) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (5-ciclopropilmetoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (83) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (2, 2 -difluoro-5H- [1, 3] dioxolo [4, 5-f] indol-6-il) -metanona; (84) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (3-cloro-piridin-2-il) -lH-indol-2-il] -metanona ; (85) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (5-fluoro-piridin-2 - il ) - 1H- indol -2 - il] -metanona; (86) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- ( 6 -morfolin-4 - il-piridazin-3 - il) -lH-indol-2-il] -metanona; (87) [5-amino-l- (2-metil-lH-benciraidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (5-cloro-6-ciclopropilmetoxi-lH-indol-2-il) -metanona ; (88) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (2 , 4 -difluoro-fenil ) -lH-indol-2-il] -metanona ; (89) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-piridazin-4-il-lH-indol-2-il) -metanona; (90) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - ( 3 - fluoro- 1H- indol -2 - il ) -metanona; (91) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [5- ( 1 - isopropil -piperidin-4 - il ) -6-trifluorometil-lH- indol-2-il] -metanona; (92) 2- [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4 -carbonil] -lH-indol-6-carbonitrilo; (93) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [5- (1,2,3, 6-tetrahidro-piridin-4-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (94) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (5-piperidin-4-il-lH-indol-2-il) -metanona; (95) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- ( (R) -3-fluoro-pirrolidin- 1- ilmetil ) -1H-indol-2-il] -metanona; (96) [5-amino-l- (2 -metil- lH-bencimidazol -5 - il ) -1H-pirazol-4 -il] - (6-fluoro-5-piperidin-4-il-lH-indol-2-il) -metanona ; (97) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6-fluoro-5- (l-metil-piperidin-4-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (98) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (l-isopropil-piperidin-4-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (99) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6-fluoro-5- (l-isopropil-piperidin-4-il) -1H-indol-2-il] -metanona; (100) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-piridin-3-il-lH-indol-2-il) -metanona; (101) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- ( 6 -morfolin-4 - ilpiridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona ; (102) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-piridin-3-il-lH-indol-2-il) -metanona; (103) [5-araino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (6-piperazin-l-il-piridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (104) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (6-hidroxi-piridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona ; (105) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6-fluoro-5- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -1H-indol-2-il] -metanona; (106) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-fluoro-5-pirrolidin-l-ilmetil-lH-indol-2-il) -metanona; (107) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (l-metil-piperidin-4-il) -lH-indol-2-il] -raetanona; (108) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (4-morfolin-4-il-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona; (109) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridin-5 ' -il) -lH-indol-2-il] -metanona; (110) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (6-piperazin-l-il-piridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (111) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (6-metoxi-piridin-3-il) - 1H- indol -2 - il] -metanona ; (112) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- ( (S) -3-metil-morfolin-4-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona; (113) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol -4 - il] - [6- ( (R) -3-fluoro-pirrolidin- 1- ilmetil ) -1H-indol-2-il] -metanona; (114) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (2 , 5-dime il-pirrolidin-l-ilmetil) -lH-indol- 2-il] -metanona; (115) [5-amino-l- (2 -metil-lH-bencimidazol-5 - il ) -1H-pirazol-4-il] - [5- (3-fluoro-piperidin- 1- ilmetil ) -lH-indol-2-il] -metanona; (116) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [5- (3 , 3 -difluoro-piperidin-l-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona; (117) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] -{6- [2- (4-metil-piperazin-l-il) piridin-4-il] -1H-indol-2-il} -metanona; (118) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-piridin-4-il-lH-indol-2-il) -metanona; (119) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (4-fluoropiperidin-l-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona; (120) [5-amino-l- (2-metil-lH-benciraidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - [5- (4, 4-difluoro-piperidin-l-ilmetil) -lH-indol- 2-il] -metanona; (121) [5-amino-l- (2-difluorometil-lH-bencimidazol-5 5-il) -lH-pirazol-4-il] - [5- (l-metil-piperidin-4-il) -lH-indol- 2-il] -metanona; (122) [5-amino-l- (2-difluorometil -lH-bencimidazol- 5-il) -lH-pirazol-4-il] - (lH-indol-2-il) -metanona; (123) [5-amino-l- (2 -metil- lH-bencimidazol - 5- il ) -1H-I Q pirazol-4-il] - [5- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin- 1- ilmetil ) -1H- indol-2-il] -metanona; (124) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - [5- (l-ciclopentil-piperidin-4-il) -lH-indol-2- il] -metanona ; 15 (125) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - [5- (l-ciclohexil-piperidin-4-il) -lH-indol-2- il] -metanona; (126) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - (4 -bromo-lH-pirrol -2 - il) -metanona; 20 (127) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - (lH-pirrol-2-il) -metanona; (128) [5-amino-l- (2 -metil- lH-bencimidazol-5 - il ) -1H- pirazol-4-il] - (4-fenil-lH-pirrol-2-il) -metanona; (129) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-25 pirazol-4 -il] - [4- (3-cloro-fenil) -lH-pirrol -2 - il] -metanona; (130) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [4- (4 - fluoro- fenil ) -lH-pirrol-2-il] -metanona; (131) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [4- (3-fluoro-fenil) -lH-pirrol-2-il] -metanona; (132) [5-amino-l- (2-raetil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - ( 6 -raorfolin-4 - ilmetil-lH-indol-2-il) -metanona; (133) [5-amino-l- (2 -metil-lH-bencimidazol - 5 - il ) -1H-pirazol-4 -il] - [4- (2-morfolin-4-il-etilamino) -lH-indol-2-il] -metanona ; (134) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [5- (4-metil-piperazin-l-carbonil) -lH-indol-2-il] -metanona; (135) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (2-morfolin-4-il-etilamino) -lH-indol-2-il] -metanona; (136) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [5- (piperazin-l-carbonil) -lH-indol-2-il] -metanona ; (137) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [4- (2-metoxi-etilamino) -lH-indol-2-il] -metanona ; (138) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [4- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etilamino) -1H-indol-2-il] -metanona; (139) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [4 (2-piridin-4-il-etilamino) -lH-indol-2-il] -metanona ; (140) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6 ¦ (2 -metoxi-etilamino) -lH-indol-2-il] -metanona ; (141) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6 morfolin-4 -il - 1H- indol-2 - il ) -metanona; (142) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (4¦morfolin-4 -il-1H- indol-2 - il ) -metanona; (143) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (4•morfolin-4- ilmetil-lH-indol-2-il) -metanona; (144) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol -4 - il] - (5¦morfolin-4 - ilmetil-lH-indol-2-il) -metanona; (145) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [5 ¦ (morfolin-4-carbonil) -lH-indol-2-il] -metanona ; (146) [5-amino-l- (2-isopropil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4•il] - (lH-indol-2-il) -metanona; (147) [5-amino-l- (2-propil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - (lH-indol-2-il) -metanona; (148) [5-amino-l- (lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol- 4- il] - (1H- indol -2-il) -metanona; (149) [5-amino-l- (2 -trifluorometil-lH-bencimidazol- 5- il) -lH-pirazol -4-il] - (lH-indol-2-il) -metanona; (150) [5-amino-l- (2-etil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (lH-indol-2-il) -metanona; (151) [5-amino-l- (2-bencil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - (lH-indol-2-il) -metanona; (152) l-(4-{2- [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-carbonil] - 1H- indol -5 - ilmetil } -piperazin-1-il ) -etanona ; (153) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil) -1H-indol-2-il] -metanona; (154) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-piperazin-l-ilmetil-lH-indol-2-il) -metanona; (155) 1- (4- (2- [5-amino-l- ( 2 -metil-lH-bencimidazol -5-il) -lH-pirazol-4-carbonil] -lH-indol-6-ilmetil }piperazin-l-il) -etanona; (156) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona; (157) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona; (158) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-pirrolidin-l-ilmetil-lH-indol-2-il) -metanona; (159) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (4-fluoro-lH-indol-2-il) -metanona; (160) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-fluoro-lH-indol-2-il) -metanona; (161) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-fluoro-lH-indol-2-il) -metanona; (162) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-2-il) -metanona; (163) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-fluoro-6-morfolin-4- ilmetil-lH-indol-2-il) -metanona; (164) ácido 2- [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol- 5-il) -lH-pirazol-4-carbonil] - 1H- indol -5 -carboxilico ; (165) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-metoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (166) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - ( , 6-dimetoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (167) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (4-metoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (168) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-metoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (169) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol -4 -il] - ( , 6-dimetil-lH-indol-2-il) -metanona; (170) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5- tert-butil-lH-indol-2-il) -metanona; (171) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-isopropil-lH-indol-2-il) -metanona; (172) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H pirazol-4-il] - (5-benciloxi-lH-indol-2-il) -metanona; (173) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H pirazol-4-il] - (4-benciloxi-lH-indol-2-il) -metanona; (174) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H pirazol-4 -il] - ( 5 , 6 -diraetoxi - 1H- indol-2 - il ) -metanona ; (175) [5-amino-l- (2 -metil- lH-bencimidazol -5 - il ) -1H pirazol-4 -il] - (6- tert-butil-lH-indol-2-il) -metanona; (176) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H pirazol-4-il] - (5-fluoro-4-trifluorometil-lH-indol-2-il) -metanona ; (177) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H pirazol-4-il] - (5-fenoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (178) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H pirazol-4-il] - (6-metilsulfanil-lH-indol-2-il) -metanona; (179) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H pirazol-4 -il] - (4 - tert-butil- 1H- indol -2 - il ) -metanona; (180) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H pirazol-4-il] - (5-metil-lH-indol-2-il) -metanona; (181) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H pirazol-4 -il] - (5-etil-lH-indol-2-il) -metanona; (182) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H pirazol-4-il] - (5-fluoro-6-trifluorometil - 1H- indol -2 - il ) -met non ; (183) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H pirazol-4-il] - (6-fluoro-5-metoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (184) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - (6-cloro-5-metoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (185) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-5 pirazol-4-il] - (5-cloro-6-metoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (186) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - (6-isopropoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (187) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - (6-benciloxi-lH-indol-2-il) -metanona; I Q (188) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - (4-isopropoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (189) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - (2 , 3 -dihidro-6H- [1 , 4] dioxino [2 , 3-f] indol-7-il) - metanona ; 15 (190) [5-amino-l- ( 2 -metil- lH-bencimidazol -5 - il ) -1H- pirazol-4-il] - (4, 6 -di- ert -butil -1H- indol-2 - il ) -metanona; (191) 2- [5-amino-l- (2 -metil -lH-bencimidazol -5 - il ) - lH-pirazol-4 -carbonil] - 1H- indol -4 -carbonitrilo ; (192) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-20 pirazol-4-il] - (5-imidazol-l-il-lH-indol-2-il) -metanona; (193) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - (5-trifluorometilsulfanil-lH-indol-2-il) - metanona ; (194) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-25 pirazol-4 -il] - (5-metilsulfanil-lH-indol-2-il) -metanona; (195) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - (5-metansulfonil-lH-indol-2-il) -metanona; (196) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4 -il] - [6- (4 , 4-difluoro-piperidin-l-ilmetil) -lH-indol- 5 2 -il] -metanona; (197) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - [6- (4-fluoro-piperidin-l-ilmetil) -lH-indol-2- il] -metanona; (198) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-I Q pirazol-4 -il] - [6- (oxetan-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona; (199) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol -4 - il] - (6-hidroxi-lH-indol-2-il) -metanona; (200) 1 [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) - lH-pirazol-4-il] - (6-metansulfonil-lH-indol-2-il) -metanona; j5 (201) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - (4 , 5-dibromo-lH-pirrol-2-il) -metanona; (202) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - (4, 5-difenil-lH-pirrol-2-il) -metanona; y (203) [5-amino-l- ( 2 -metil- lH-bencimidazol - 5 - il ) -1H-20 pirazol-4 -il] - (4 , 5-dipiridin-3-il-lH-pirrol-2-il) -metanona. [106] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de [101] a [105] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo. [107] Un agente para inhibir la actividad FGFR, el 25 cual comprende como un ingrediente activo el compuesto de cualquiera de [101] a [105] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [108] Un agente para prevenir o tratar cáncer, el cual comprende como un ingrediente activo el compuesto de cualquiera de [101] a [105] , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [109] El agente para prevenir o tratar cáncer [108] , en donde el cáncer es por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de: cáncer mamario, leucemia mieloide aguda, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de esófago, angiogénesis , cáncer de estómago, cáncer cuerpo uterino, cáncer ovárico, tumor cerebral, cáncer de colon, mieloma múltiple, hepatocarcinoma, cáncer de pulmón y cáncer de tiroides. [110] Un método para prevenir o tratar el cáncer, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición que comprende el compuesto de cualquiera de [101] a [105] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que necesita de prevención o tratamiento de cáncer. [111] Uso del compuesto de cualquiera de [101] a [105] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la producción de un agente para prevenir o tratar cáncer. [112] El compuesto de cualquiera de [101] a [105] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para prevenir o tratar cáncer.
Descripción Detallada de la Invención Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tienen la actividad de inhibir a las cinasas de la familia FGFR en tejidos cancerígenos. Además, los compuestos de la presente invención pueden ejercer eficacia sobre nuevos genes (genes que no son el objetivo) alterados en el cáncer, y de este modo pueden prevenir y/o tratar los tipos de cáncer contra los cuales no hay una terapia efectiva disponible.
Modo de Llevar a Cabo la Invención La presente invención se relaciona con derivados de aminopirazol y con los usos de los mismos. Los presentes inventores sintetizaron por primera vez los compuestos representados por la fórmula (I) que se muestran arriba o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y han descubierto que los compuestos o las sales de los mismos poseen la actividad de inhibir las cinasas de la familia FGFR.
En la presente descripción, el término "alquilo" se refiere a un grupo monovalente derivado de un hidrocarburo alifático mediante la remoción un átomo de hidrógeno arbitrario. Este no contiene ningún heteroátomo ni ningún enlace de carbono-carbono insaturado en la estructura principal, y tiene un subconjunto de estructuras de grupo hidrocarbilo o hidrocarburo que contienen hidrógeno y átomos de carbono. El grupo alquilo incluye estructuras lineales y ramificadas. Los grupos alquilo preferidos incluyen grupos alquilo con uno a seis átomos de carbono (Ci-6; de aquí en adelante, "Cp-q" quiere decir que el número de átomos de carbono es de p a q) , grupos alquilo de Ci-5, grupos alquilo de Ci-4, y grupos alquilo de C1-3.
Específicamente, el alquilo incluye, por ejemplo, un grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo s-butilo, grupo t-butilo, grupo pentilo, grupo isopentilo, grupo 2,3-dimetilpropilo, grupo 3 , 3-dimetilbutilo, y grupo hexilo.
En la presente descripción, el término "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente que tiene por lo menos un enlace doble (dos átomos de carbono SP2 adyacentes) , e incluye aquéllos de formas lineales y ramificadas. Dependiendo de la configuración del doble enlace y de los sustituyentes (si hay) , la geometría del doble enlace puede ser de configuración entgegen (separada) (E) o zusammen (junta) (Z) , o de configuración cis o trans. Los grupos alquenilo preferidos incluyen los grupos alquenilo de C2-6- Específicamente, el alquenilo incluye, por ejemplo, un grupo vinilo, grupo alilo, grupo 1-propenilo, grupo 2-propenilo, grupo 1-butenilo, grupo 2-butenilo (que incluye cis y trans) , grupo 3-butenilo, grupo pentenilo y grupo hexenilo .
En la presente descripción, el término "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente que tiene por lo menos un enlace triple (dos átomos de carbono SP adyacentes) , e incluye aquéllos de formas lineales y ramificadas. Los grupos alquinilo preferidos incluyen grupos alquinilo de C2-e¦ Específicamente, el alquinilo incluye, por ejemplo, un grupo etinilo, grupo 1-propinilo, grupo propargilo, grupo 3-butinilo, grupo pentinilo, y grupo hexinilo.
Cada alquenilo y alquinilo puede tener uno o más enlaces dobles o enlaces triples.
En la presente descripción, el término "cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático monovalente cíclico saturado o parcialmente saturado, e incluye grupos monocíclicos , anillos biciclo, y anillos espiro. El cicloalquilo preferido incluye grupos cicloalquilo de C3-7. Específicamente, el grupo cicloalquilo incluye, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo y grupo cicloheptilo .
En la presente descripción, el término "cicloalquilalquilo" se refiere a un grupo en el cual un átomo de hidrógeno arbitrario de un "alquilo" definido arriba es substituido con un "cicloalquilo" definido arriba. Los grupos cicloalquilalquilo preferidos incluyen cicloalquilo de C3-7 alquilo de Ci-3, y específicamente incluye, por ejemplo, un grupo ciclopropilmetilo y grupo ciclopropiletilo .
En la presente descripción, el término "heteroátomo" se refiere a un átomo de nitrógeno (N) , átomo de oxígeno (0) , o átomo de azufre (S) .
En la presente descripción, el término "átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, o átomo de yodo.
En la presente descripción, el término "haloalquilo" se refiere a un grupo en el cual preferentemente de uno a nueve, más preferiblemente de uno a cinco "átomos de halógeno" idénticos o diferentes definidos líneas arriba se enlazan a un "alquilo" definido aquí arriba.
Específicamente, el haloalquilo incluye, por ejemplo, un grupo clorometilo, grupo diclorometilo, grupo triclorometilo, grupo fluorometilo, grupo difluorometilo, grupo perfluoroalquilo (tal como un grupo trifluorometilo y -CF2CF3) , y un grupo 2 , 2 , 2 -trifluoroetilo .
En la presente descripción, el término "alcoxi" se refiere a un grupo oxi unido con un "alquilo" definido arriba. El alcoxi preferido incluye grupos alcoxi de C1-4 y grupos alcoxi de C1-3. Específicamente, alcoxi incluye, por ejemplo, un grupo metoxi , grupo etoxi, grupo 1-propoxi, grupo 2-propoxi, grupo n-butoxi, grupo i-butoxi, grupo sec-butoxi, y grupo tert-butoxi.
En la presente descripción, el término "haloalcoxi" se refiere a un grupo en el cual preferentemente de uno a nueve, más preferentemente de uno a cinco átomos de halógeno idénticos o diferentes definidos líneas arriba se unen a un "alcoxi" definido arriba.
Específicamente, el haloalcoxi incluye, por ejemplo, un grupo clorometoxi, grupo triclorometoxi , y grupo trifluorometoxi .
En la presente descripción, el término "arilo" se refiere a un anillo hidrocarburo aromático monovalente. El arilo preferentemente incluye arilo de C6-io- Específicamente, el arilo incluye, por ejemplo, un grupo fenilo y grupos naftilo (por ejemplo, grupo 1-naftilo y grupo 2-naftilo) .
En la presente descripción, el término "anillo alicíclico" se refiere a un anillo hidrocarburo no aromático monovalente. El anillo alicíclico puede tener enlaces insaturados dentro de su anillo, y puede ser un grupo multicíclico que tiene dos o más anillos. Los átomos de carbono que constituyen el anillo pueden ser oxidados para formar un carbonilo. El número de átomos que constituyen un anillo alicíclico preferentemente está en el intervalo desde tres hasta diez (anillo alifático de 3 a 10 elementos) . El anillo alicíclico incluye, por ejemplo, anillos cicloalquilo, anillos cicloalquenilo, y anillos cicloalquinilo .
En la presente descripción, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo heterocíclico aromático monovalente en el cual los átomos que constituyen el anillo incluyen preferentemente de uno a cinco heteroátomos . El heteroarilo puede estar parcialmente saturado, y puede ser un anillo monocíclico o condensado (por ejemplo, un heteroarilo bicíclico condensado con un anillo de benceno o anillo heteroarilo monocíclico) . Preferentemente, el número de átomos que constituyen el anillo se encuentra en el intervalo desde cinco hasta diez (heteroarilo de 5 a 10 elementos) .
Específicamente, el heteroarilo incluye, por ejemplo, un grupo furilo, grupo tienilo, grupo pirrolilo, grupo imidazolilo, grupo pirazolilo, grupo tiazolilo, grupo isotiazolilo, grupo oxazolilo, grupo isooxazolilo, grupo oxadiazolilo, grupo tiadiazolilo, grupo triazolilo, grupo tetrazolilo, grupo piridilo, grupo pirimidilo, grupo piridazinilo, grupo pirazinilo, grupo triazinilo, grupo benzofuranilo, grupo benzotienilo, grupo benzotiadiazolilo, grupo benzotiazolilo, grupo benzoxazolilo, grupo benzoxadiazolilo, grupo benzoimidazolilo, grupo indolilo, grupo isoindolilo, grupo azaindolilo, grupo indazolilo, grupo quinolilo, grupo isoquinolilo, grupo cinolinilo, grupo quinazolinilo, grupo quinoxalinilo, grupo benzodioxolilo, grupo indolidinilo, y grupo imidazopiridilo .
En la presente descripción, el término "heterociclilo" se refiere a un grupo heterocíclico monovalente no aromático en el cual los átomos que constituyen el anillo incluyen de manera preferente de uno a cinco heteroátomos . El heterociclilo puede contener enlaces dobles o triples en su anillo. Los átomos de carbono pueden ser oxidados para formar un carbonilo. El anillo puede ser un anillo monocíclico o condensado. El número de los átomos que constituyen el anillo, preferentemente está en el intervalo desde tres hasta diez (heterociclilo de 3 a 10 elementos) .
Específicamente, el heterociclilo incluye, por ejemplo, un grupo oxetanilo, grupo dihidrofurilo, grupo tetrahidrofurilo, grupo dihidropiranilo, grupo tetrahidropiranilo, grupo tetrahidropiridilo, grupo morfolinilo, grupo tiomorfolinilo, grupo pirrolidinilo, grupo piperidinilo, grupo piperazinilo, grupo pirazolidinilo, grupo imidazolinilo, grupo imidazolidinilo, grupo oxazolidinilo, grupo isooxazolidinilo, grupo tiazolidinilo, grupo isotiazolidinilo, grupo tiadiazolidinilo, grupo azetidinilo, grupo oxazolidona, grupo benzodioxanilo, grupo benzoxazolilo, grupo dioxolanilo, y grupo dioxanilo.
En la presente descripción, el término "arilalquilo" se refiere a un grupo en el cuál un átomo de hidrógeno arbitrario en un "alquilo" definido arriba está sustituido con un "arilo" definido arriba. El arilalquilo preferentemente incluye arilo de C6-io alquilo de Ci_4 y arilo de C6-io alquilo de Ci-3. Específicamente, el arilalquilo incluye, por ejemplo, un grupo bencilo, grupo fenetilo, y grupo naftilmetilo .
En la presente descripción, el término "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo en el cual un átomo de hidrógeno arbitrario en un alquilo definido antes en esta descripción es substituido con un "heteroarilo" definido antes en esta descripción. El heteroarilalquilo preferentemente incluye heteroarilalquilo de Ci-3 de 5 a 10 miembros. Específicamente, el heteroarilalquilo incluye, por ejemplo, grupo pirrolilmetilo, grupo imidazolilmetilo, grupo tienilmetilo, grupo piridilmetilo, grupo pirimidilmetilo, grupo quinolilmetilo, y grupo piridiletilo .
En la presente descripción, el término "heterociclilalquilo" se refiere a un grupo en el cual un átomo de hidrógeno arbitrario en un "alquilo" definido arriba es substituido con un "heterociclilo" definido arriba. El heterociclilalquilo preferentemente incluye heterociclilalquilo de Ci_3 de 3 a 10 miembros. Específicamente, el heterociclilalquilo incluye, por ejemplo, un grupo morfolinilmetilo, grupo morfoliniletilo, grupo tiomorfolinilmetilo, pirrolidinilmetilo grupo, grupo piperidinilmetilo, grupo piperazinilmetilo, grupo piperaziniletilo , y grupo oxetanilmetilo .
En la presente descripción, el término "monohidroxialquilo" se refiere a un grupo en el cual un átomo de hidrógeno arbitrario en un "alquilo" definido arriba es substituido con un grupo hidroxilo. El monohidroxialquilo preferentemente incluye monohidroxialquilo de Ci-6 y monohidroxialquilo de C2-6- Específicamente, el monohidroxialquilo incluye, por ejemplo, un grupo hidroximetilo, grupo 1-hidroxietilo, y grupo 2 -hidroxietilo .
En la presente descripción, el término "dihidroxialquilo" se refiere a un grupo en el cual dos átomos de hidrógeno arbitrarios en un "alquilo" definido arriba son substituidos con dos grupos hidroxilo. El dihidroxialquilo preferentemente incluye dihidroxialquilo de Ci-S y dihidroxialquilo de C2-6- Específicamente, el dihidroxialquilo incluye, por ejemplo, un grupo 1,2-dihidroxietilo, grupo 1, 2-dihidroxipropilo, y grupo 1,3-dihidroxipropilo .
En la presente descripción, el término "trihidroxialquilo" se refiere a un grupo en el cual tres átomos de hidrógeno arbitrarios en un "alquilo" definido arriba son substituidos con tres grupos hidroxilo. El trihidroxialquilo preferentemente incluye trihidroxialquilo de Ci-6 y trihidroxialquilo de C2-6- En la presente descripción, el término "alcoxialquilo" "alcoxialquilo" se refiere a un grupo en el cual un átomo de hidrógeno arbitrario en un "alquilo" definido arriba es substituido con un "alcoxi" definido arriba. El alcoxialquilo preferentemente incluye alcoxi de ^. 3 alquilo de Ci-4 y alcoxi de Ci-3 alquilo de C2-4-Específicamente, el alcoxialquilo incluye, por ejemplo, metoxietilo .
En la presente descripción, el término "alcoxialcoxialquilo" se refiere a un grupo en el cual un átomo de hidrógeno arbitrario en el terminal alquilo de un "alcoxialquilo" definido arriba es substituido con un "alcoxi" definido arriba. El alcoxialcoxialquilo preferentemente incluye alcoxi de Ci_3 alcoxi de Ci-4 alquilo de Ci-4 y alcoxi de Ci-3 alcoxi de C2-4 alquilo de C2-4.
En la presente descripción, el término "aminoalquilo" se refiere a un grupo en el cual un átomo de hidrógeno arbitrario en un "alquilo" definido arriba es substituido con un grupo amino. El grupo aminoalquilo preferentemente incluye aminoalquilo de Ci-4 y aminoalquilo de C2- · En la presente descripción, el término "alquilamino" se refiere a un grupo amino unido con un "alquilo" definido arriba. El alquilamino preferentemente incluye alquilamino de Ci-4.
En la presente descripción, el término "dialquilamino" se refiere a un grupo amino unido a dos "alquilos" definidos arriba. Los dos grupos alquilo pueden ser idénticos o diferentes. El dialquilamino preferentemente incluye di (alquil C1-4) amino .
En la presente descripción, el término "alquilaminoalquilo" se refiere a un grupo en el cual un átomo de hidrógeno arbitrario en un "alquilo" definido arriba es substituido con un "alquilamino" definido arriba. El alquilaminoalquilo preferentemente incluye alquilamino de Ci-4 alquilo de Ci_4 y alquilamino de Ci-4 alquilo de C2-4.
En la presente descripción, el término "dialquilaminoalquilo" se refiere a un grupo en el cual un átomo de hidrógeno arbitrario en un "alquilo" definido arriba es substituido con un "dialquilamino" definido arriba. El dialquilaminoalquilo preferentemente incluye di (alquil de Ci-4) amino alquilo de Ci-4 y di (alquil de Ci-4) amino alquilo de C2- 4 · En la presente descripción, el término "heterociclilamino" se refiere a un grupo amino unido a un "heterociclilo" definido líneas arriba. El heterociclilamino preferentemente incluye heterociclilamino de 3 a 10 miembros.
En la presente descripción, el término "cianoalquilo" se refiere a un grupo en el cual un átomo de hidrógeno arbitrario en un "alquilo" definido arriba es substituido con un grupo ciano. El cianoalquilo preferentemente incluye ciano (alquilo de Cx_3) .
En la presente descripción, el término "alquilsulfonilo" se refiere a un grupo sulfonilo unido a un "alquilo" arriba definido (es decir alquil-S02- ) . Preferentemente, el alquilsulfonilo incluye alquilsulfonilo de C1-3. Específicamente, el alquilsulfonilo incluye metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, e i-propilsulfonilo.
En la presente descripción, el término "alquilsulfonilalquilo" se refiere a un grupo en el cual un átomo de hidrógeno arbitrario en un "alquilo" definido arriba está sustituido con un "alquilsulfonilo" definido arriba. Preferentemente el alquilsulfonilalquilo incluye alquilsulfonilo Ci_3 alquilo de Ci-4 y alquilsulfonilo Ci-3 alquilo de C2-4.
Los compuestos de la presente invención incluyen las formas libres y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las "sales" incluyen, por ejemplo, sales ácidas inorgánicas, sales ácidas orgánicas, sales básicas inorgánicas, sales básicas orgánicas, y sales ácidas o básicas de aminoácidos.
Las sales ácidas inorgánicas preferidas incluyen, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, sulfato, nitrato, y fosfato. Las sales orgánicas preferidas incluyen, por ejemplo, acetato, succinato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, lactato, malato, estearato, benzoato, metansulfonato, y p- toluensulfonato . Una sal particularmente preferida en la presente invención es malato.
Las sales básicas inorgánicas preferidas incluyen, por ejemplo, sales de metales alcalinos tales como las sales de sodio y las sales de potasio; sales de metales alcalinos térreos tal como las sales de calcio y las sales de magnesio; sales de aluminio; y sales de amonio. Las sales básicas orgánicas preferidas incluyen, por ejemplo, sales de dietilamina, sales de dietanolamina, sales de meglumina, y sales de N, -dibenciletilenodiamina .
Las sales ácidas de aminoácidos preferidas incluyen, por ejemplo, aspartato y glutamato. Las sales básicas de aminoácidos preferidas incluyen, por ejemplo, sales de arginina, sales de lisina, y sales de ornitina.
Cuando se permite que los compuestos de la presente invención permanezcan en la atmósfera, pueden absorber la humedad para absorber agua o para formar hidratos . Los hidratos también se incluyen en las sales de la presente invención .
Además, los compuestos de la presente invención pueden absorber otros solventes para formar solvatos . Los solvatos también se incluyen en las sales de la presente invención .
Todos los posibles isómeros estructuralmente (isómeros geométricos, isómeros ópticos, estereoisómeros , tautómeros, etc.) de los compuestos de la presente invención así como las mezclas de los isómeros se incluyen en la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden tener formas cristalinas polimórficas . Todos los polimorfos se incluyen en la presente invención.
Los compuestos de la presente invención incluyen los profármacos de los mismos. Los profármacos se refieren a derivados de los compuestos de la presente invención que tienen un grupo química o metabólicamente degradable, y luego de la administración al cuerpo vivo, se revierten a los compuestos originales y exhiben la eficacia del fármaco original. Los profármacos incluyen complejos y sales no covalentes.
Los compuestos de la presente invención incluyen aquéllos en los cuales uno o más átomos dentro de la molécula se han remplazado con isótopos. En la presente descripción, el isótopo se refiere a un átomo que tiene el mismo número atómico (número de protones) pero es diferente en número de masa (suma de protones y neutrones) . Los átomos objetivo a ser remplazados con un isótopo en los compuestos de la presente invención, incluyen, por ejemplo, un átomo de hidrógeno, átomo de carbono, átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno, átomo de fósforo, átomo de azufre, átomo de flúor, y átomo de cloro. Sus isótopos incluyen 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 170, 180, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36C1. En particular, los radioisótopos tales como 3H y 14C, que decaen emitiendo radiación, son útiles en los estudios de distribución en el tejido in vivo, etc., de los agentes farmacéuticos o compuestos. Los isótopos estables no decaen, son casi 5 constantes en abundancia, y no emiten radiación. Por esta razón, los isótopos estables se pueden utilizar en forma segura. Los compuestos de la presente invención pueden ser convertidos en compuestos substituidos con isótopos de acuerdo con los métodos convencionales remplazando los l O reactivos utilizados en la síntesis con reactivos que contienen los correspondientes isótopos.
Preferentemente, los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) que se muestra arriba son como se indica a continuación: 15 Rx mostrado arriba representa preferentemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo de Ci - 4, alquilo de Ci - 6 , alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C2-i, arilo de C6-io alquilo de Ci-4, -0R5, -NR6R7 , - ( CR8R9 ) nZi , - C (0) NRi2Ri3, - SRi4 , - SOR15 , -S02R16 , 20 - Ri7S02Ri8 COOH , arilo de C6 - 10 el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos 25 independientemente seleccionados del grupo Q, - COR19 , - COOR2o, -OC(0)R2i, -NR22C(0)R23, -NR24C (S) R25, -C (S) NR26R27, -S02NR28R29, -OS02R3o, -SO3R31, o -Si(R32)3.
Ri mostrado arriba más preferentemente representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, haloalquilo de Ci-4, alquilo de Ci-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-7, arilo de C6-io alquilo de C1-4, -0R5, -NR6R7, - (CR8R9) nZi, -C (0) NR12R13, -SR14, -S02R16, -NR17S02Ri8, COOH, arilo de C6-10 el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, o heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q. Específicamente, el heteroarilo de 5 a 10 miembros anterior es de manera particular preferentemente un grupo imidazolilo, un grupo tienilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, o un grupo pirazolilo. El heterociclilo de 3 a 10 miembros anterior es de manera particular preferentemente un grupo morfolinilo, un grupo tetrahidropiridilo, o un grupo piperidinilo .
R2 mostrado arriba representa preferentemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo de Cj. 4, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-7, arilo de C6.10 alquilo de Ci-4, -0R5, -NR6R7, - (CRgRg) -C (0) NR12R13 , -SR14, -SOR15, -S02Ri6, -NR17S02Ri8/ COOH, arilo de C6-10 el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q, -C0R19, -COOR20, -OC(0) R21 , -NR22C(0) R23 , -NR24C ( S ) R25 , - C ( S ) NR26R27 , -S02NR28R29 , -OSO2R30 , -SO3R31, o -Si( R32 ) 3 .
R2 mostrado arriba más preferentemente representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo de Ci-4 , alquilo de Ci- 6 , -OR5, arilo de C6-io el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, o heteroarilo de 5 a 10 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q. Específicamente, este heteroarilo de 5 a 10 miembros es de manera particular preferentemente un grupo piridilo.
Ri y R2 mostrados arriba preferentemente pueden ser tomados junto con los átomos a los cuales se encuentran unidos para formar un heterociclilo de 3 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros. El heterociclilo o heteroarilo pueden tener un átomo de halógeno como un sustituyente . Específicamente, el heterociclilo de 3 a 10 miembros formado junto con los átomos a los cuales Ri y R2 se encuentran unidos, es de manera particular preferentemente un grupo dioxolanilo o un grupo dioxanilo.
R3 mostrado arriba representa preferentemente hidrógeno, alquilo de Ci-5, arilo de C6-10 alquilo de Ci-6, o haloalquilo de Ci-4, más preferentemente hidrógeno, alquilo de C1-4, arilo de C6-io alquilo de Ci- , o perfluoroalquilo de Ci-3, y de manera particular preferentemente alquilo de Cx .
R4 mostrado arriba representa preferentemente hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-3, haloalquilo de Ci-4, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi de Ci-4, -(CH2)nZi, -NR6R , -0R5, -C(0)NR12R13, -SR14, -SOR15, -S02Ri6, NR17S02R18, COOH, -COR19, -COOR20, -OC(0)R21, -NR22C(0)R23, -NR24C (S) R25 , -C (S) NR26R27, -S02NR28R29, -OSO2R30-SO3R31, o -Si(R32)3.
R4 mostrado arriba más preferentemente representa hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-3, perfluoroalquilo de Ci-3, ciano, metansulfonilo, hidroxilo, alcoxi, o amino, y de manera particular preferentemente hidrógeno o halógeno.
El anillo A mostrado arriba está representado por la siguiente fórmula: (en esta descripción, puede simplemente denominarse como "A"). El anillo A es preferentemente un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros o un anillo arilo de C6-io más preferentemente benceno, indol , azaindol, benzofurano, benzotiofeno, benzotiazol, quinolina, o pirrol, y de manera particular preferentemente indol o pirrol.
R5 mostrado arriba representa preferentemente alquilo de C1-5, cicloalquilo de C3_7, cicloalquilo de C3-7 alquilo de i-3, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, haloalquilo de Ci-4, alcoxi de C1-3 alquilo de Ci- , alcoxi de Ci-3 alcoxi de Ci-4 alquilo de Ci-4, aminoalquilo de C1-4, alquilamino de Ci-4 alquilo de Ci- , di (alquil Ci-4) aminoalquilo de Ci-4, arilo de C6-10, arilo de C6-i0 alquilo de C1-3, o heterociclilalquilo de Ci-3 de 3 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, o heteroarilalquilo de Ci-3 de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q, monohidroxialquilo de C1-6, dihidroxialquilo de Ci-6, o trihidroxialquilo de Ci-6- R5 mostrado arriba más preferentemente representa alquilo de C1-5, cicloalquilo de C3-7 alquilo de Ci-3/ haloalquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-3 alquilo de Ci- , arilo de C¿-10, arilo de C6-io alquilo de C1-3, o heterociclilalquilo de Ci-3 de 3 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q. Específicamente, el heterociclilalquilo de 3 a 10 miembros anterior es de manera particular preferentemente un grupo piperaziniletilo, un grupo oxetanilmet lo, o un grupo morfoliniletilo . El heterociclilo de 3 a 10 miembros anterior es de manera particular preferentemente un grupo oxetanilo o un grupo tetrahidropiranilo .
R6 y R7 mostrados arriba pueden ser idénticos o diferentes, y preferentemente cada uno de manera independiente representa hidrógeno, alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-6 alquinilo de C2-6 haloalquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-3 alquilo de C2- , arilo de C6-10 alquilo de Ci-3, heterociclilalquilo de Ci-3 de 3 a 10 miembros, heteroarilalquilo de C1-3 de 5 a 10 miembros, monohidroxialquilo de Ci-6, dihidroxialquilo de Ci-6, trihidroxialquilo de Ci-e, heterociclilo de 3 a 10 miembros, aminoalquilo de Ci-4, alquilamino de C1-4 alquilo de Ci-4, di (alquil de C1-4) aminoalquilo de Ci- , o ciano (alquilo de Ci-3) · R6 y R7 mostrados arriba más preferentemente representa cada uno de manera independiente hidrógeno, alcoxi de C1-3 alquilo de C1-4, heterociclilalquilo de Ci-3 de 3 a 10 miembros, heteroarilalquilo de Ci-3 de 5 a 10 miembros, o dihidroxialquilo de Ci_6- Específicamente, el heterociclilalquilo de 3 a 10 miembros es de manera particular preferentemente un grupo morfoliniletilo, y el heteroarilalquilo de 5 a 10 miembros es de manera particular preferentemente un grupo piridiletilo .
Alternativamente, R6 y R7 mostrados arriba pueden ser preferentemente tomados junto a los átomos de nitrógeno a los cuales se encuentran unidos para formar un heterociclilo de 3 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros. "n" mostrado arriba representa un número entero de 1 a 3. Preferentemente, n es 1.
R8 y R9 mostrados arriba pueden ser preferentemente idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, alquilo de C1-4, o halógeno, y más preferentemente hidrógeno.
Alternativamente, R8 y Rg mostrados arriba pueden preferentemente ser tomados junto a los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos para formar un anillo alicíclico .
Z1 mostrado arriba representa preferentemente hidrógeno, NR10Rn, -OH, o un heterociclilo de 3 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q, más preferentemente i0Rn o -OH, o heterociclilo de 3 a 10 miembros el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q. Específicamente, el heterociclilo de 3 a 10 miembros antes indicado es de manera particular preferentemente un grupo pirrolidinilo, grupo piperazinilo, grupo piperidinilo, o un grupo morfolinilo.
Rio y Rn mostrados arriba pueden ser preferentemente idénticos o diferentes, y cada uno de ellos preferentemente representa alquilo de C1-4, alquenilo de C2-6/ alquinilo de C2-6, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-3 alquilo de C1-4, ciano (alquilo de Ci-3) , o alquilsulfonilo C1-3 alquilo de C1-4, más preferentemente alquilo de Ci-4í alquinilo de C2-6, o alcoxi de Ci-3 alquilo de C2-4.
Alternativamente, R10 y Rn mostrados arriba pueden preferentemente ser tomados junto a los átomos de nitrógeno a los cuales se encuentran unidos para formar un heterociclilo de 3 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros.
R12 y R13 mostrados arriba pueden ser preferentemente idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno alquilo, C1-4, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6/ haloalquilo de Ci-4/ alcoxi de Ci-3 alquilo de Ci-4, arilo de C6-io, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo de C6-io alquilo de Ci-4, heterociclilalquilo de Ci-3 de 3 a 10 miembros, heteroarilalquilo de C1-3 de 5 a 10 miembros, ciano (alquilo de Ci-3) , alquilsulfonilo Ci-3 alquilo de Ci-4, o un anillo alicíclico de 3 a 10 miembros, más preferentemente hidrógeno, alquilo de Ci_ ( o haloalquilo de ci-4- Alternativamente, Ri2 y R13 mostrados arriba preferentemente pueden ser tomados junto a los átomos de nitrógeno a los cuales se encuentran unidos para formar un heterociclilo de 3 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q, y de manera particular preferentemente heterociclilalquilo de 3 a 10 miembros. Específicamente, son más preferidos un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo pirrolidinilo, y un grupo piperidinilo .
Ri4 mostrado arriba representa preferentemente alquilo de C1- , alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, haloalquilo de Ci-4, arilo de C6-10 el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, o heteroarilo de 5 a 10 miembros o un heterociclilo de 3 a 10 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q, y más preferentemente representa alquilo de Ci-4 o haloalquilo de Ci. 4- Ris mostrado arriba representa preferentemente alquilo de Ci-4/ alquenilo de C2-6/ alquinilo de C2-6, haloalquilo de Ci-4, arilo de C6-io el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, o heteroarilo de 5 a 10 miembros o un heterociclilo de 3 a 10 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q. i6 mostrado arriba representa preferentemente alquilo de C1-4, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-e, haloalquilo de Ci-4, arilo de C6-io el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros o un heterociclilo de 3 a 10 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q, y más preferentemente representa alquilo de C1 -4 .
R17 mostrado arriba representa preferentemente hidrógeno o alquilo de Ci-4 , y más preferentemente hidrógeno.
Ríe mostrado arriba representa preferentemente alquilo de Ci-4 , alquenilo de C2 -s , alquinilo de C2 - 6 , haloalquilo de Ci-4 , arilo de C6 - 10 el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros o un heterociclilo de 3 a 10 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q, y más preferentemente representa alquilo de Ci- .
Rig mostrado arriba representa preferentemente hidrógeno, alquilo de Ci-4 , cicloalquilo de C3 - 7 , haloalquilo de Ci-4, arilo de C6-io , o heteroarilo de 5 a 10 miembros o un heterociclilo de 3 a 10 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q, y más preferentemente representa hidrógeno, o heteroarilo de 5 a 10 miembros o un heterociclilo de 3 a 10 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q.
Específicamente, este heterociclilo de 3 a 10 miembros es más preferentemente un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo pirrolidinilo, o un grupo piperidinilo .
R2o mostrado arriba representa preferentemente alquilo de Ci-4, cicloalquilo de C3-7, haloalquilo de C1-4, arilo de C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, o un heterociclilo de 3 a 10 miembros.
R2i mostrado arriba representa preferentemente alquilo de Ci-4, cicloalquilo de C3-7, haloalquilo de Ci-4, arilo de C6-io, heteroarilo de 5 a 10 miembros, o un heterociclilo de 3 a 10 miembros.
R22 mostrado arriba representa preferentemente hidrógeno, alquilo de Ci-4, o haloalquilo de Ci-4.
R23 mostrado arriba representa preferentemente hidrógeno, alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-7, haloalquilo de Ci-4, arilo de C6_i0, heteroarilo de 5 a 10 miembros, o un heterociclilo de 3 a 10 miembros.
R24 mostrado arriba representa preferentemente hidrógeno, alquilo de Ci- , o haloalquilo de C1-4.
R25 mostrado arriba representa preferentemente alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-7, haloalquilo de C1-4, arilo de C¿-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, o un heterociclilo de 3 a 10 miembros. 26 y R27 mostrados arriba pueden ser preferentemente idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, alquilo de Ci-4 , alquenilo de C2-6 alquinilo de C2-6, haloalquilo de C1 -4 , alcoxi de Ci- 3 alquilo de C1-4, arilo de C6 - 10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo de C6-10 alquilo de Ci-4 , heterociclilalquilo de Ci- 3 de 3 a 10 miembros, heteroarilalquilo de Ci- 3 de 5 a 10 miembros, ciano (alquilo de Ci- 3 ) , alquilsulfonilo Ci- 3 alquilo de Ci-4, o un anillo alicíclico de 3 a 10 miembros.
Alternativamente, R26 y R27 mostrados arriba preferentemente pueden ser tomados junto a los átomos de nitrógeno a los cuales se encuentran unidos para formar un heterociclilo de 3 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros.
R28 y R29 mostrados arriba, pueden ser preferentemente idénticos o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, alquilo de Ci- 4 , alquenilo de C2-e, alquinilo de C2 - 6, haloalquilo de Ci-4 / alcoxi de Ci-3 alquilo de Ci-4 , arilo de c6-io / heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo de C6 -io alquilo de Ci-4 , heterociclilalquilo de Ci- 3 de 3 a 10 miembros, heteroarilalquilo de Ci- 3 de 5 a 10 miembros, ciano (alquilo de Ci- 3 ) , alquilsulfonilo de Ci-3 alquilo de C1-4, o un anillo alicíclico de 3 a 10 miembros.
Alternativamente, R28 y 29 mostrados arriba preferentemente pueden ser tomados junto a los átomos de nitrógeno a los cuales se encuentran unidos para formar un heterociclilo de 3 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros .
R30 mostrado arriba representa preferentemente alquilo de Ci-4, cicloalquilo de C3.7, haloalquilo de Ci- , arilo de C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, o heterociclilo de 3 a 10 miembros.
R31 mostrado arriba representa preferentemente alquilo de Ci-4, cicloalquilo de C3-7, haloalquilo de Ci-4, arilo de C6-io# heteroarilo de 5 a 10 miembros, o heterociclilo de 3 a 10 miembros.
R32 mostrado arriba representa preferentemente alquilo de Ci-4, o arilo de C6-io · Los sustituyentes preferidos incluidos en el grupo P definido arriba son halógeno, alquilo de Ci-4, haloalquilo de C1-4, -OH, alcoxi de Ci-3, haloalcoxi de Ci-3, heterociclilamino de 3 a 10 miembros, -S02R, -CN, -N02, y heterociclilo de 3 a 10 miembros; y más preferentemente halógeno, haloalquilo de C1-4, alcoxi de Ci_3, haloalcoxi de Ci-3, y heterociclilo de 3 a 10 miembros. Específicamente, este heterociclilo de 3 a 10 miembros es de manera particular preferentemente un grupo morfolinilo.
Los sustituyentes preferidos incluidos en el grupo Q definido arriba son halógeno, alquilo de Ci_4, haloalquilo de Ci-4, -OH, alcoxi de Ci-3, monohidroxialquilo de Ci-6, dihidroxialquilo de Ci-6, trihidroxialquilo de Ci-6/ heterociclilamino de 3 a 10 miembros, -S02 , -CN, -N02, cicloalquilo de C3-7, -COR19, y heterociclilo de 3 a 10 miembros el cual está opcionalmente sustituido con alquilo de C1-4; y más preferentemente halógeno, alquilo de Ci- , haloalquilo de Ci-4, -OH, alcoxi de C1-3, monohidroxialquilo de C1-6, -S02Ri6, cicloalquilo de C3-7, -COR19, y heterociclilo de 3 a 10 miembros el cual está opcionalmente sustituido con alquilo de C1-4. Específicamente, este heterociclilo de 3 a 10 miembros es más preferentemente un grupo piperazinilo, un grupo piperidinilo , o un grupo morfolinilo.
Específicamente, los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo: (1) [5-amino-l- (2 -metil- lH-bencimidazol-5 - il ) -1H-pirazol -4 -il] - (lH-indol-2-il) -metanona; (2) [5-amino-l- ( 2 -metil- lH-bencimidazol - 5 - il ) -1H-pirazol-4-il] - (6-pirrolidin-l-ilmetil-lH-indol-2-il) -metanona; (3) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [6- (4-hidroxi-piperidin-l-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona; (4) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (lH-pirrolo [3 , 2-c] piridin-2-il) -metanona; (5) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - (6-piperazin-l-ilmetil-lH-indol-2-il) -metanona; (6) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (2-morfolin-4-il-etoxi) -lH-indol-2-il] -metanona ; (7) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (tetrahidro-piran- - iloxi ) -lH-indol-2-il] -metanona ,- (8) [5-amino-l- ( 2 -metil- lH-bencimidazol - 5- il ) -1H-pirazol-4-il] - (4-cloro-lH-indol-2-il) -metanona; (9) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (5-bromo-lH-indol-2-il) -metanona; (10) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (4-yodo-lH-indol-2-il) -metanona; (11) 2- [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4 -carbonil] -lH-indol-5-carbonitrilo; (12) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-bromo-5-fluoro-lH-indol-2-il) -metanona; (13) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-etinil-lH-indol-2-il) -metanona (14) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (2-fluoro-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona; (15) [5-amino-l- (2 -metil-lH-bencimidazol -5 - il ) -1H-pirazol-4-il] - [6- (3-fluoro-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona; (16) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (4-fluoro-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona; (17) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (2-cloro-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona; (18) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (3 -cloro-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona; (19) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (4 -cloro- fenil ) -lH-indol-2-il] -metanona; (20) [5-amino-l- (2 -metil-lH-bencimidazol - 5- il ) -1H-pirazol-4 -il] - [6- (2-trifluorometil-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona; (21) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (3-trifluorometil-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona; (22) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (4-trifluorometil - fenil ) -lH-indol-2-il] -metanona; (23) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4-bromo-lH-indol-2-il) -metanona; (24) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (3-fluoro-piridin-2-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (25) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-metil-lH-indol-2-il) -metanona; (26) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (4 , 4-difluoro-piperidin-1-carbonil ) -1H-indol-2-il] -metanona; (27) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (3, 3-difluoro-piperidin-l-carbonil) indol-2-il] -metanona; (28) (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -amida del ácido 2- [5-amino-1- (2- metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-carbonil] -lH-indol-5-carboxílico; (29) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) pirazol-4-il] - [6- (5-trifluorometil -piridin-2 - il ) -lH-indol il] -metanona; (30) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [6- (6-trifluorometil -piridin-2 - il ) -lH-indol-2-il] -metanona; (31) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (5-cloro-piridin-2-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (32) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [6- (4 -metil-piridin-2 - il) - 1H-indol-2 - il] metanona ; (33) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona; (34) [5-amino-l- ( 2 -metil- lH-bencimidazol-5 - il ) -1H-pirazol-4-il] - [6- (3-trifluorometil -piridin-2 - il ) -lH-indol-2-il] -metanona; (35) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (4-trifluorometil-piridin-2-il) -lH-indol-2-il] metanona; (36) [5-amino-l- (6-fluoro-2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - (lH-indol-2-il) -metanona; (37) ácido 2- [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) - lH-pirazol-4-carbonil] -lH-indol-6-carboxílico; (38) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-hidroximetil-lH-indol-2-il) -metanona; (39) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - {6- [2- (4-rae il-piperazin-l-il) -etoxi] -lH-indol- 2- il } -metanona; (40) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [6- (3-metil-oxetan-3-ilmetoxi) -lH-indol-2-il] -metanona ; (41) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [6- (3-fluoro-piperidin-l-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona; (42) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol -4 -il] - (6 - { [bis (2 -metoxi -etil ) -amino] -metil } - 1H- indol -2 - il ) -metanona ; (43) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - {6- [ (metil-prop-2-inil-amino) -metil] -lH-indol- 2 - il } -metanona ; (44) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il]-[6-(3, 3 -difluoro-pirrolidin- 1- ilmetil ) -1H- indol-2-il] -metanona; (45) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (2 , 5-dimetil-pirrolidin-l-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona; (46) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (3, 3-difluoro-piperidin-l-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona; (47) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- ( (S) -3-metil-morfolin-4-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona; (48) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-bromo-lH-indol-2-il) -metanona; (49) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-yodo-lH-indol-2-il) -metanona; (50) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (1H-pirrólo [3 , 2-b] piridin-2-il) -metanona; (51) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (5-bromo-6-trifluorometil-lH-indol-2-il) -metanona ; (52) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-yodo-lH-indol-2-il) -metanona; (53) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4-metil-lH-indol-2-il) -metanona; (54) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4-isopropil-lH-indol-2-il) -metanona; (55) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (2-fluoro-fenil) - 1H- indol -2 - il] -metanona; (56) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-bencil-lH-indol-2-il) -metanona; (57) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (2-trifluorometil-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona ; (58) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (3-fluorofenil) -lH-indol-2-il] -metanona; (59) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (3-trifluorometil-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona ; (60) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4-etinil-lH-indol-2-il) -metanona; (61) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5H- [1,3] dioxolo [4 , 5-f] indol-6-il) -metanona; (62) [5-amino-l- (7-fluoro-2 -metil -lH-bencimidazol -5-il) -lH-pirazol-4-il] - (lH-indol-2-il) -metanona; (63) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (4-trifluorometil-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona ; (64) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-butoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (65) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [5- (l-metil-piperidin-4-il) -lH-indol-2-il] raetanona ; (66) N-{2- [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-carbonil] -lH-indol-6-il } -metansulfonamida; (67) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (68) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol -4 - il] - (6-butil-lH-indol-2-il) -metanona; (69) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (70) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (5-metoxi-piridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona ; (71) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (2-metoxi-piridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona ; (72) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-ciclopropil-lH-indol-2-il) -metanona; (73) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (2-metoxi-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona; (74) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-fenil-lH-indol-2-il) -metanona; (75) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (5-metansulfonil-piridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (76) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol -4 -il]- (6 - isopropi1- 1H- indol-2 -i1 ) -metanona ; (77) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol -4 -il] - (6 -piridin-2 - il- 1H-indol-2 - i1 ) -metanona; (78) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol -4 -il] - (5 -ciclopropi1- 1H- indol-2 - il ) -metanona ,- (79) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol -4 -il] - (6 -piridazin-3-il-lH-indol-2-il) -metanona; (80) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il ) -1H-pirazol -4 -il] - (5 - isopropoxi- 1H- indol-2 - il) -metanona; (81) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol -4 -il] - [5 - (2-metoxi-etoxi) -lH-indol-2-il] -metanona (82) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol -4 -il] - (5 -ciclopropilmetoxi - 1H-indol-2 - i1) -metanona; (83) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol -4 -il] - (2 , 2-difluoro-5H- [1, 3] dioxolo [4 , 5-f] indol-6 il) -metanona; (84) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (3-cloro-piridin-2-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (85) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (5-fluoro-piridin-2-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (86) [5-amino-l- ( 2 -metil- lH-bencimidazol -5 -il ) -1H- pirazol-4-il] - [6- (6-morfolin-4-il-piridazin-3-il) -lH-indol-2- il] -metanona ; (87) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - (5-cloro-6-ciclopropilmetoxi-lH-indol-2-il) - 5 metanona; (88) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - [6- ( 2 , 4 -difluoro-fenil ) -lH-indol-2-il] - metanona; (89) [5-amino-l- ( 2 -metil - lH-bencimidazol - 5 - il ) -1H- Q pirazol-4-il] - (6-piridazin-4-il-lH-indol-2-il) -metanona; (90) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - (3-fluoro-lH-indol-2-il) -metanona; (91) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - [5- ( 1 - isopropil -piperidin-4 - il ) -6-j5 trifluorometil-lH- indol-2-il] -metanona; (92) 2- [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) - lH-pirazol-4 -carbonil] -lH-indol-6-carbonitrilo; (93) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4 -il] - [5- (1,2,3, 6-tetrahidro-piridin-4-il) -lH-indol- 20 2 -il] -metanona; (94) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - ( 5 -piperidin-4 - il- 1H- indol-2 -il) -metanona; (95) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - [5- ( (R) -3-fluoro-pirrolidin-l-ilmetil) -1H- 5 indol-2-il] -metanona; (96) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (6-fluoro-5-piperidin-4-il-lH-indol-2-il) -metanona ; (97) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6-fluoro-5- (l-metil-piperidin-4-il) -lH-indol- 2-il] -metanona; (98) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (l-isopropil-piperidin-4-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (99) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [6-fluoro-5- (l-isopropil-piperidin-4-il) -1H-indol-2-il] -metanona; (100) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (6-piridin-3-il-lH-indol-2-il) -metanona; (101) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (102) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-piridin-3-il-lH-indol-2-il) -metanona; (103) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [5- (6-piperazin-l-il-piridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (104) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (6-hidroxi-piridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (105) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6-fluoro-5- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -1H-indol-2-il] -metanona; (106) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-fluoro-5-pirrolidin-l-ilmetil-lH-indol-2-il) -metanona; (107) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (l-metil-piperidin-4-il) -lH-indol-2-il] -metanona ; (108) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (4-morfolin-4-il-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona ; (109) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (3 , 4 , 5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridin-5 ' -il) - lH-indol-2-il] -metanona; (110) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- ( 6 -piperazin- 1 - il -piridin-3 - il ) -lH-indol-2-il] -metanona; (111) [5-amino-l- (2 -metil- lH-bencimidazol-5- il ) -1H-pirazol-4-il] - [5- (6-metoxi-piridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona ; (112) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- ( (S) -3-metil-morfolin-4-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona; (113) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - [6- ( (R) -3-fluoro-pirrolidin-l-ilmetil) -1H-indol-2-il] -metanona; (114) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (2, 5-dimetil-pirrolidin-l-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona; (115) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol -4 - il] - [5- ( 3 - fluoro-piperidin- 1- ilmetil ) -lH-indol-2-il] -metanona; (116) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (3 , 3 -difluoro-piperidin-l-ilmetil) -lH-indol- 2-il] -metanona; (117) [5-amino-l- ( 2 -metil- lH-bencimidazol-5- il ) -1H-pirazol-4-il] - {6- [2- (4-metil-piperazin-l-il) piridin-4-il] -1H-indol-2-il} -metanona; (118) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-piridin-4-il-lH-indol-2-il) -metanona; (119) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [5- (4-fluoropiperidin-l-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona; (120) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (4 , 4-difluoro-piperidin-l-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona; (121) [5-amino-l- (2-difluorometil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - [5- (l-metil-piperidin-4-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (122) [5-amino-l- (2-difluorometil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - ( 1H- indol -2 - il ) -metanona; (123) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-ilmetil) -1H-indol-2-il] -metanona; (124) [5-amino-l- ( 2 -metil-lH-bencimidazol -5 - il ) -1H-pirazol-4-il] - [5- (l-ciclopentil-piperidin-4-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (125) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (l-ciclohexil-piperidin-4-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (126) [5-amino-l- (2 -metil-lH-bencimidazol - 5 - il ) -1H-pirazol-4-il] - (4-bromo-lH-pirrol-2-il) -metanona; (127) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (lH-pirrol-2-il) -metanona; (128) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol -4 -il] - (4 - fenil - lH-pirrol-2 - il) -metanona; (129) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [4- (3-cloro-fenil) -lH-pirrol-2-il] -metanona; (130) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [4- (4-fluoro-fenil) -lH-pirrol-2-il] -metanona; (131) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [4- (3-fluoro-fenil) -lH-pirrol-2-il] -metanona; (132) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-morfolin-4-ilmetil-lH-indol-2-il) -metanona; (133) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [4- (2-morfolin-4-il-etilamino) -lH-indol-2-il] -metanona ; (134) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (4-metil-piperazin-l-carbonil) -lH-indol-2-il] -metanona; (135) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (2-morfolin-4-il-etilamino) -lH-indol-2-il] -metanona ; (136) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [5- (piperazin-l-carbonil) -lH-indol-2-il] -metanona ; (137) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [4- (2-metoxi-etilamino) -lH-indol-2-il] -metanona; (138) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [4- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etilamino) -1H-indol-2-il] -metanona; (139) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [4- (2-piridin-4-il-etilamino) -lH-indol-2-il] -metanona ; (140) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (2 -metoxi-etilamino) -lH-indol-2-il] -metanona ; (141) [5-amino-l- ( 2 -metil- lH-bencimidazol -5- il ) -1H-pirazol-4-il] - (6-raorfolin-4-il-lH-indol-2-il) -metanona; (142) [5-amino-l- (2-metil-lH-benciraidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (4-morfolin-4-il-lH-indol-2-il) -metanona; (143) [5-araino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4-morfolin-4-ilmetil-lH-indol-2-il) -metanona; (144) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-morfolin-4-ilmetil-lH-indol-2-il) -metanona; (145) [5-amino-l- (2 -metil- lH-bencimidazol - 5 - il ) -1H-pirazol-4 -il] - [5- (morfolin-4-carbonil) -lH-indol-2-il] -metanona; (146) [5-amino-l- (2-isopropil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - (lH-indol-2-il) -metanona; (147) [5-amino-l- (2-propil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4 - il] - ( 1H- indol -2 - il ) -metanona; (148) [5-amino-l- (lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol- 4- il] - (1H- indol-2-il) -metanona; (149) [5-amino-l- (2 -trifluorometil-lH-bencimidazol- 5- il) -lH-pirazol-4-il] - (lH-indol-2-il) -metanona; (150) [5-amino-l- (2-etil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (lH-indol-2-il) -metanona; (151) [5-amino-l- (2-bencil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - ( 1H- indol -2 -il) metanona; (152) l-(4-{2- [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-carbonil] -lH-indol-5-ilmetil} -piperazin-1-il) -etanona; (153) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (4 -metansulfonil-piperazin-l-ilmetil) -1H-indol-2-il] -metanona; (154) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (5-piperazin-l-ilmetil-lH-indol-2-il) -metanona; (155) l-(4-{2 - [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5 - il ) - lH-pirazol- -carbonil] - 1H- indol-6 - ilmeti1 } - iperazin- 1 -il) -etanona; (156) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona; (157) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol- -il] - [5- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona; (158) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (5-pirrolidin-l-ilmetil-lH-indol-2-il) -metanona ,- (159) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4 -fluoro- 1H- indol -2 - il ) -metanona; (160) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-fluoro-lH-indol-2-il) -metanona; (161) [5-amino-l- (2 -metil- lH-bencimidazol - 5 - il) -1H-pirazol-4-il] - (6-fluoro-lH-indol-2-il) -metanona; (162) [5-amino-l- (2 -metil-lH-bencimidazol -5- il ) -1H-pirazol-4-il] - (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-2-il) -metanona; (163) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-fluoro-6-morfolin-4-ilmetil-lH-indol-2-il) -metanona ; (164) ácido 2- [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il)- lH-pirazol-4 -carbonil] -lH-indol-5-carboxílico; (165) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-metoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (166) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (4 , 6-dimetoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (167) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4-metoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (168) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-metoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (169) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- irazol-4-il] - (4 , 6-dimetil-lH-indol-2-il) -metanona; (170) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5- e-rt-butil-lH-indol-2-il) -metanona; (171) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-isopropil-lH-indol-2-il) -metanona; (172) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-benciloxi-lH-indol-2-il) -metanona; (173) [5-amino-l- (2 -metil- lH-bencimidazol-5 - il ) -1H-pirazol-4-il] - (4-benciloxi-lH-indol-2-il) -metanona; (174) [5-amino-l- (2 -metil-lH-bencimidazol -5 -il ) -1H-pirazol-4-il] - (5 , 6-dimetoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (175) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6- tert-butil-lH-indol-2-il) -metanona; (176) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-fluoro-4-trifluorometil-lH-indol-2-il) -metanona; (177) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5 -fenoxi - 1H- indol -2 - il) -metanona; (178) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-metilsulfanil-lH-indol-2-il) -metanona; (179) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - ( - tert -butil -1H- indol -2 - il ) -metanona; (180) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-metil-lH-indol-2-il) -metanona; (181) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-etil-lH-indol-2-il) -metanona; (182) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-fluoro-6-trifluorometil-lH-indol-2-il) -metanona ; (183) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (6-fluoro-5-metoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (184) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-cloro-5-metoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (185) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-cloro-6-metoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (186) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-isopropoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (187) [5-amino-l- ( 2 -metil- lH-bencimidazol -5- il ) -1H-pirazol-4-il] - (6-benciloxi-lH-indol-2-il) -metanona; (188) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4-isopropoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (189) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (2, 3 -dihidro-6H- [1,4] dioxino [2, 3-f] indol-7-il) -metanona ; (190) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4 , 6-di- ert-butil-lH-indol-2-il) -metanona; (191) 2- [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4 -carbonil] - 1H- indol-4 -carbonitrilo ,- (192) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (5-imidazol-l-il-lH-indol-2-il) -metanona; (193) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (5-trifluorometilsulfanil-lH-indol-2-il) -metanona; (194) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-metilsulfanil-lH-indol-2-il) -metanona; (195) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-metansulfonil-lH-indol-2-il) -metanona; (196) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (4 , 4-difluoro-piperidin-l-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona; (197) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - [6- (4 - fluoro-piperidin- 1- ilmetil ) -lH-indol-2-il] -metanona; (198) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [6- (oxetan-3-iloxi) - 1H- indol -2 - il] -metanona; (199) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-hidroxi-lH-indol-2-il) -metanona; (200) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-metansulfonil-lH-indol-2-il) -metanona; (201) [5-amino-l- (2 -metil- lH-bencimidazol -5- il ) -1H-pirazol-4-il] - (4 , 5-dibromo-lH-pirrol-2-il) -metanona; (202) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4, 5-difenil-lH-pirrol-2-il) -metanona; y (203) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4 , 5-dipiridin-3-il-lH-pirrol-2-il) -metanona. (204) [5-amino-l- (2-metil-3H- bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - (6-cloro-lH-indol-2-il) -metanona; (205) [5-amino-l- (2 -metil- lH-bencimidazol -5 - il ) -1H-pirazol-4-il] - (5-cloro-lH-indol-2-il) -metanona; (206) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (lH-indol-3-il) -metanona; (207) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (lH-indol-6-il) -metanona; (208) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (5-bromo-6-fluoro-lH-indol-2-il) -metanona; (209) [5-amino-l- (2-etil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-bromo-6-fluoro-lH-indol-2-il) -metanona; (210) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-trifluorometil-lH-indol-2-il) -metanona; (211) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-trifluorometoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (212) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- irazol-4 -il] - (4 , 6 -dicloro-1H- indol-2 -il ) -metanona ; (213) [5-amino-l- ( 2 -metil-lH-bencimidazol -5- il ) -1H-pirazol-4 -il] - (6-bromo-4-fluoro-lH-indol-2-il) -metanona; (214) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-trifluorometoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (215) [5-amino-l- (2-etil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-trifluorometoxi-lH-indol-2-il) -metanona ; (216) [5-amino-l- (2-etil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (5-trifluorometil-lH-indol-2-il) -metanona; (217) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol -4 -il] - (5 , 6 -dicloro- 1H- indol-2 -il ) -metanona ; (218) [5-amino-l- (2-etil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6 -bromo-5 - fluoro- 1H- indol-2 -il ) -metanona; (219) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (4 , 5-dicloro-lH-indol-2-il) -metanona; (220) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4 , 6-difluoro-lH-indol-2-il) -metanona; (221) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [6- (3-cloro-piridin-4-il) -lH-indol-2-il] - metanona ; (222) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (6-metil-piridine-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (223) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [6- (5-fluoro-piridin-3 - il ) -lH-indol-2-il] -metanona ; (224) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (2-trifluorometil-piridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona ; (225) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (5-cloro-2-metoxi-piridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (226) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (5-cloro-piridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona ; (227) [5-amino-l- (2 -metil- lH-bencimidazol -5 - il ) -1H-pirazol-4-il] - (6-tiofen-3-il-lH-indol-2-il) -metanona; (228) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (4 -cloropiridin-3 - il ) -lH-indol-2-il] -metanona ; (229) [5-amino-l- ( 2 -metil-lH-bencimidazol -5 - il ) -1H-pirazol-4-il] - (6-tiofen-2-il-lH-indol-2-il) -metanona; (230) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (3-fluoro-piridin-4 - il ) -lH-indol-2-il] -raetanona ; (231) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (2-trifluorometil -piridin-4 - il ) -lH-indol-2-il] -metanona; (232) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (3, 3 -difluoro-pirrolidin- 1-carbonil ) -1H-indol-2-il] -metanona; (233) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [5- (2 , 6 -dimetil -morfolin-4 -carbonil ) -lH-indol-2 -il] -metanona; (234) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [5- ( [1, 41 ] bipiperidinil-11 -carbonil) -lH-indol-2-il] -metanona; (235) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] -{5- [4- (2,2, 2-trifluoro-etil) -piperazin-1 -carbonil] - 1H- indol -2 -il } -metanona; (236) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - {5- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-carbonil] -1H- indol -2 - il } -metanona ; (237) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (3,3,4, 4-tetrafluoro-pirrolidin-l-carbonil) -1H- indol-2 - il] -metanona; (238) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- ( (R) -3-fluoro-pirrolidin-l-carbonil) -1H-indol-2-il] -metanona; (239) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- ( (S) -3-fluroro-pirrolidin-l-carbonil) -1H-indol-2-il] -metanona; (240) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [4- (4-metoxi-fenil) -lH-pirrol-2-il] -metanona; (241) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [4- ( 3 -metoxi- fenil ) -lH-pirrol-2-il] -metanona; (242) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [4 , 5 -bis- (3 -fluoro-fenil) -lH-pirrol-2-il] -metanona; (243) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [4 , 5 -bis- (4 -metoxi-fenil) -lH-pirrol-2 - il] -metanona ; (244) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [4- (2 , -difluoro-fenil) -lH-pirrol-2-il] -metanona ; (245) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [4- (4-trifluorometoxi - fenil ) -lH-pirrol-2-il] -metanona ; (246) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [4 , 5-bis- ( 3 -metoxi-fenil) -lH-pirrol-2-il] -metanona ; (247) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] -benzofuran-2 - il -metanona; (248) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] -benzo [b] tiofen-2-il-metanona; (249) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] -benzothiazol -2 - il -metanona ; (250) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (4-fluoro-fenil) -metanona; (251) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - ( 3 -cloro-fenil ) -metanona; (252) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] -quinolin-3 - il -metanona ; (253) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] -quinolin-7-il-metanona; y (254) [5-amino-l- (2 -metil- lH-bencimidazol-5 - il ) -1H-pirazol-4-il] -quinolin-6 -il-metanona .
Los compuestos mencionados arriba representados por la fórmula (I) de la presente invención así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles como compuestos que tienen una actividad inhibidora de las cinasas de la familia del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) . De modo que los compuestos son útiles para prevenir y/o tratar el cáncer (por ejemplo, cáncer mamario, leucemia mieloide aguda, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de esófago, angiogénesis , cáncer de estómago, cáncer de cuerpo uterino, cáncer ovárico, tumor cerebral (incluyendo glioblastoma) , cáncer de colon, mieloma múltiple, hepatocarcinoma, cáncer pulmonar (incluyendo los cáncer de pulmón de células pequeñas y de células no pequeñas) , y cáncer de tiroides.
Los compuestos de la presente invención así como las sales de los mismos pueden ser formulados en tabletas, polvos, gránulos finos, gránulos, tabletas recubiertas cápsulas, jarabes, pastillas, inhalantes, supositorios, inyecciones, ungüentos, ungüentos oftálmicos, gotas oculares, gotas nasales, gotas para los oídos, cataplasmas, lociones, y similares por métodos convencionales. Para la formulación, se pueden utilizar excipientes, aglomerantes, lubricantes, colorantes, agentes saborizantes convencionales, y si es necesario, estabilizantes, emulsionantes, absorbentes, agentes tensioactivos , agentes para ajustar el pH, conservantes, antioxidantes, y similares. Los compuestos de la presente invención son formulados al combinar los ingredientes que generalmente se utilizan como materiales para las preparaciones farmacéuticas, utilizando los métodos convencionales .
Por ejemplo, para producir las formulaciones orales, los compuestos de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se combinan con excipientes, y si es necesario, aglomerantes, agentes de desintegración, lubricantes, colorantes, agentes saborizantes, y similares; y luego se formulan en polvos, gránulos finos, gránulos, tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, y similares a través de métodos convencionales.
Los ingredientes incluyen, por ejemplo, aceites animales y vegetales tal como aceites de soya, sebo de vacuno, y glicéridos sintéticos; hidrocarburos tal como parafina líquida, escualeno, y parafina sólida; esteres de aceites tal como miristato de octildodecilo y miristato de isopropilo; alcoholes superiores tal como alcohol de cetoestearilo y alcohol de behenilo; resinas de silicio; aceites de silicio; agentes tensioactivos tales como ésteres de ácido graso de polioxietileno, ésteres de ácido graso de sorbitán, ésteres de ácido graso de glicerina, ésteres de ácido graso de polioxietileno sorbitán, aceites de ricino hidrogenados polioxietileñado, y copolímeros de bloque de polioxietileno/polioxipropileno; polímeros solubles en agua tal como hidroxietil celulosa, ácidos poliacrílieos , polímeros de carboxivinilo, polietilenglicol , polivinilpirrolidona, y metilcelulosa ; alcoholes inferiores tal como etanol e isopropanol ; polialcoholes tal como glicerina, propilenglicol , dipropilenglicol , y sorbitol; sacáridos tal como glucosa y sacarosa; polvos inorgánicos tal como anhídrido silícico, silicato de magnesio y aluminio, y silicato de aluminio; y agua purificada.
Los excipientes incluyen, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol, celulosa cristalina, y dióxido de silicio.
Los aglomerantes incluyen, por ejemplo, alcohol de polivinilo, éter de polivinilo, metilcelulosa, etilcelulosa, goma arábiga, tragacanto, gelatina, goma laca, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, polímero de bloque de polipropilenglicol/polioxietileno, y meglumina .
Los agentes de desintegración incluyen, por ejemplo, almidón, agar, gelatina en polvo, celulosa cristalina, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, citrato de calcio, dextrina, pectina, y carboximetilcelulosa cálcica .
Los lubricantes incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol , sílice, y aceite vegetal endurecido .
Se utilizan colorantes aprobados para su uso como aditivos para los agentes farmacéuticos. Los agentes saborizantes utilizados incluyen, por ejemplo, cacao en polvo, mentol , aromáticos en polvo, aceite de menta, borneol, y canela en polvo.
P°r supuesto, estas tabletas y gránulos pueden ser recubiertos con azúcar, o si es necesario, con otros recubrimientos apropiados. Alternativamente, cuando se producen preparaciones líquidas tales como jarabes e inyecciones, los compuestos de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se combinan con agentes para ajustar el pH, solubilizantes , agentes isotónicos, o similares, y si es necesario, agentes solubilizantes, estabilizantes, y similares, y luego se formulan utilizando los métodos convencionales.
Los métodos para producir preparaciones externas no están limitados, y se pueden producir mediante métodos convencionales. Se pueden utilizar varios materiales convencionales para los agentes farmacéuticos, cuasi-fármacos, cosméticos, y similares como materiales base en la producción. Específicamente, los materiales base utilizados incluyen, por ejemplo, aceites animales y vegetales, aceites minerales, aceites de ésteres, ceras, alcoholes superiores, ácidos grasos, aceites de silicio, agentes tensioactivos, fosfolípidos , alcoholes, polialcoholes , polímeros solubles en agua, minerales arcillosos, y agua purificada. Además, según sea necesario, es posible añadir agentes para ajustar el pH, antioxidantes, agentes quelantes, conservantes, colorantes, agentes saborizantes , y similares. Sin embargo, los materiales base para las preparaciones externas de la presente invención no están limitados a los mismos.
Además, si es necesario, las preparaciones pueden ser combinadas con componentes que tienen una actividad para inducir la diferenciación, o componentes tales como agentes para mejorar el flujo sanguíneo, agentes antimicrobianos, agentes antiflogísticos, agentes que activan las células, vitaminas, aminoácidos, humectantes, y agentes queratolíticos . Los materiales base descritos líneas arriba pueden ser añadidos en una cantidad que provea una concentración típicamente seleccionada para la producción de preparaciones externas.
Cuando se administran los compuestos de la presente invención, las sales, o hidratos de los mismos, sus formas de dosificación no están particularmente limitadas, y pueden ser administradas por vía oral o parenteral mediante los métodos utilizados convencionalmente . Ellos pueden ser formulados y administrados como tabletas, polvos, gránulos, cápsulas, jarabes, pastillas, inhalantes, supositorios, inyecciones, ungüentos, ungüentos oftálmicos, gotas oculares, gotas nasales, gotas para los oídos, cataplasmas, lociones, y similares.
La dosificación de los agentes farmacéuticos de la presente invención puede ser adecuadamente seleccionada dependiendo de la severidad del síntoma, de la edad, del sexo, del peso, del método de administración, del tipo de sal, del tipo específico de enfermedad, y similar.
La dosificación varía considerablemente dependiendo del tipo de enfermedad, severidad del síntoma, edad, sexo, sensibilidad al -agente, así como del paciente. Por lo general, el agente es administrado a un adulto una vez o varias veces al día en una dosis diaria de aproximadamente 0.03 hasta 1000 mg, preferentemente de 0.1 hasta 500 mg, y más preferentemente de 0.1 hasta 100 mg. Cuando se utiliza una inyección, la dosis diaria es típicamente aproximadamente de 1 hasta 3000 ug/kg, preferentemente aproximadamente de 3 hasta 1000 ug/kg.
Cuando se producen los compuestos de la presente invención, los materiales, los compuestos y varios reactivos pueden formar sales, hidratos, o solvatos . El tipo varía dependiendo del material de partida, del solvente utilizado, y similares, y no está particularmente limitado mientras no se inhiban las reacciones.
Los solventes a ser utilizados varían dependiendo del material de partida, del reactivo, y similares, y de hecho, no están particularmente limitados mientras que los mismos puedan disolver los materiales de partida en alguna medida sin inhibir las reacciones.
Varios isómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos basados en carbonos asimétricos, isómeros rotacionales, estereoisómeros , y tautómeros) pueden ser purificados y aislados mediante métodos de separación convencionales tal como recristalización, métodos de sal diaestereómera, métodos de resolución enzimática, diversos métodos cromatográficos (por ejemplo, cromatografía de capa fina, cromatografía de columna, cromatografía líquida de alta resolución, y cromatografía gaseosa) .
Cuando un compuesto de la presente invención se obtiene en una forma libre, éste puede ser convertido mediante métodos convencionales en una sal o en un hidrato del mismo que se puede formar a partir del compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se obtiene como una sal o hidrato del mismo, éste puede ser convertido mediante métodos convencionales a la forma libre del compuesto de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden ser purificados y aislados utilizando métodos químicos convencionales tal como extracción, concentración, destilación, cristalización, filtración, re-cristalización, y diversos métodos cromatográficos .
Todos los documentos del arte previo citados en esta descripción se incorporan en la presente como referencia .
A continuación se describen los métodos generales y los ejemplos para producir los compuestos de la presente invención .
Los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados por varios métodos. Algunos de ellos se ilustran con referencia a los esquemas de reacción que se muestran a continuación. Los esquemas de reacción son para propósitos ilustrativos, y la presente invención no está limitada a las reacciones químicas y condiciones que se muestran en ellos.
En los esquemas de reacción que se muestran a continuación, algunos de los sust ituyentes pueden ser omitidos por claridad, pero no se proyecta limitar la ilustración de los esquemas. Los compuestos representativos de la presente invención pueden ser sintetizados utilizando productos intermedios apropiados, compuestos y reactivos conocidos.
Producción del compuesto representado por la fórmula (I) El Esquema de Reacción A muestra un método para producir el compuesto representado por la fórmula (I) .
En los esquemas de reacción y métodos de producción generales que se encuentran a continuación, las definiciones de Ri y otros se muestran en cada uno de los esquemas de reacción o métodos de producción generales. R33 a R37 se definen como sigue: R33 representa un grupo alquilo.
R34 y R35 cada uno representa un grupo alquilo.
Alternativamente, una pluralidad de R34 o una pluralidad de R35 juntos forman un anillo.
R36 representa un grupo alquilo. Alternativamente, una pluralidad de R36 juntos forman un anillo.
R37 representa un grupo alquilo o arilo.
Esquema de Reacción A El compuesto de fórmula (I) en el cual Rlf R2 , R3 , y R4 se definen como en el compuesto representado por fórmula general (I) que se muestra arriba, puede ser producido mediante el método que se describe a continuación.
El 2 -cetoacetonitrilo de la fórmula (2) se obtiene a través de una reacción entre el éster de ácido carboxílico representado por la fórmula (1) y el anión de acetonitrilo que se genera al permitir que una base actúe sobre el acetonitrilo .
El compuesto representado por la fórmula (1) está comercialmente disponible o puede ser preparado mediante los métodos conocidos en estado de la técnica. Por ejemplo, los esteres de ácidos carboxílicos de arilo/heteroarilo de la fórmula (1) tal como el éster etílico del ácido indol-2-carboxílico, éster etílico del ácido benzofurano-2 -carboxílico, éster metílico del ácido benzotiofeno- 2 -carboxílico, éster metílico del ácido pirrol-2-carboxílico, y éster metílico del ácido quinolina-6-carboxílico, están comercialmente disponibles. Otros compuestos pueden ser preparados al calentar los correspondientes ácidos carboxílicos en alcohol (R33OH) en presencia de un ácido (por ejemplo, ácido sulfúrico) . Alternativamente, el éster metílico de la fórmula (1) , en el cual R33 es un grupo metilo, puede ser preparado a través de una reacción con trimetilsilildiazometano o diazometano en un solvente (por ejemplo, diclorometano o metanol) .
El compuesto de la fórmula (2) puede ser preparado mediante métodos conocidos en la técnica. Este puede ser preparado al tratar el acetonitrilo con una base (por ejemplo, diisopropilamida de litio o n-butil litio) y luego haciendo reaccionar el anión de acetonitrilo resultante con éster de ácido carboxílico de arilo/heteroarilo.
El compuesto de la fórmula (3) puede ser preparado mediante métodos conocidos en la técnica. El 2-ceto-3-dimetilamino-acrilonitrilo de la fórmula (3) puede ser preparado al hacer reaccionar el 2 -cetoacetonitrilo de la fórmula (2) con la N, N-dimetilformamida dimetil acetal en un solvente (por ejemplo, tolueno o tetrahidrofurano) .
El compuesto de la fórmula (4) puede ser preparado mediante métodos conocidos en la técnica. El 2-ceto-3-alcoxi-acrilonitrilo de la fórmula (4) puede ser preparado al hacer reaccionar el 2-cetoacetonitrilo de la fórmula (2) y ortoformiato de trialquilo en un solvente (por ejemplo, acetonitrilo, cloroformo, o anhídrido acético) bajo calor.
El compuesto de la fórmula (I) puede ser preparado mediante métodos conocidos en la técnica. El 5-amino-cetopirazol de la fórmula (I) puede ser preparado al hacer reaccionar el 2-ceto-3-dimetilamino-acrilonitrilo de la fórmula (3) con la bencimidazol-5-il hidracina de la fórmula (5) en presencia o ausencia de una base (por ejemplo, trietilamina o piridina) en un solvente (por ejemplo, etanol o N, -dimetilacetamida) ; o haciendo reaccionar el 2-ceto-3-alcoxi-acrilonitrilo de la fórmula (4) con la bencimidazol-5-il -hidracina de la fórmula (5) o un compuesto en el cual la hidracina en la fórmula (5) ha sido protegida (por ejemplo, N-benzhidriliden-N' - (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -hidracina, éster tert -butílico del ácido N' - (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -hidracincarboxílico, o éster ter -butílico del ácido N-tert-butoxicarbonil-N' - (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -hidrazin-carboxílico) , en presencia o ausencia de una base (por ejemplo, trietilamina o piridina) en un solvente (por ejemplo, etanol o N, N-dimetilacetamida) .
Cuando se sintetizan compuestos con el anillo A que tienen un grupo NH tal como indol o pirrol, en algunos casos, se utiliza un éster de la fórmula (1) para formar un anillo de aminopirazol a través de las reacciones de la fórmula (3) o (4) y la fórmula (5) , y luego se lleva a cabo la desprotección para obtener la fórmula (I) con un anillo A que tiene un grupo NH.
Los grupos protectores para el indol incluyen los grupos arilsulfonilo (por ejemplo, un grupo bencenosulfonilo y grupo toluensulfonilo) .
La fórmula (1) en la cual el anillo A es un anillo de indol protegido por un grupo arilsulfonilo puede ser obtenida al hacer reaccionar la fórmula (I) en la cual el anillo A es un indol desprotegido con cloruro de arilsulfonilo (por ejemplo, haluro de bencilo o haluro de p-metoxibencilo) en un solvente (por ejemplo, tetrahidrofurano o dimetilformamida) en presencia de una base (por ejemplo, hidruro de sodio o diisopropiletilamina) .
Los grupos protectores para el pirrol incluyen los grupos bencilo (por ejemplo, un grupo bencilo y grupo p-metoxibencilo) . La fórmula (1) en la cual A es un anillo de pirrol protegido por un grupo bencilo puede ser obtenido al hacer reaccionar la fórmula (I) en la cual A es un pirrol desprotegido con haluro de bencilo (por ejemplo, cloruro de bencilo, bromuro de bencilo, o bromuro de 4 -metoxibencilo) en un solvente (por ejemplo, tetrahidrofurano o dimetilformamida) .
Si el compuesto de la fórmula (1) con el Ri o R2 deseado no está comercialícente disponible, es posible sintetizar un éster de la fórmula (1) que tiene el Ri o R2 deseado mediante cualquiera de los métodos (a) hasta (y) que se describen a continuación, y luego sintetizar la fórmula (I) mediante el mismo método que en el esquema A. Alternativamente, el compuesto de la fórmula (I) con un sustituyente convertible en Rx o R2 puede ser sintetizado y luego convertido en el compuesto con el sustituyente Ri o R2 deseado .
La conversión del sustituyente Ri o R2 puede ser lograda mediante cualquiera de los métodos (a) hasta (y) que se describen a continuación. 1 (R1=OR5) Método (a) Cuando Ri es un éter (-OR5) , el compuesto de la fórmula (I) puede ser preparado a través de la reacción de Mitsunobu entre el alcohol (R5OH) y el compuesto de la fórmula (6) en el cual Ri es un grupo hidroxilo, o a través de la eterif icación en presencia de una base entre el compuesto de la fórmula (6) en el cual Ri es un grupo hidroxilo y R5X que tiene el grupo saliente X, tal como halógeno o un grupo alquilsulfoniloxi .
Alternativamente, un éster de la fórmula (1) en el cual Ri es éter (-0R5) puede ser preparado a través de la reacción de Mitsunobu entre el alcohol (R5OH) y un éster de la fórmula (7) en el cual Ri tiene un grupo hidroxilo, o a través de la eterificación en presencia de una base entre el éster de la fórmula (7) y R5X que tiene el grupo saliente X, tal como halógeno o un grupo alquilsulfoniloxi .
El éster de la fórmula (1) en el cual Rx es éter (-0R5) se puede utilizar para preparar el compuesto de la fórmula (I) en el cual Ri es éter (-0R5) mediante el mismo método que en el esquema de reacción A.
En general, la reacción de Mitsunobu puede ser realizada utilizando el alcohol (R50H) y un compuesto que tiene un grupo hidroxilo, en un solvente (por ejemplo, tetrahidrofurano o dioxano) en presencia de un compuesto azo (por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de diisopropilo) , fosfina(por ejemplo, trifenilfosfina o tri-n-butilfosfina) .
En general, la eterificación puede ser realizada al calentar un compuesto que tiene un grupo hidroxilo y el R5X que tiene el grupo saliente X tal como halógeno o un grupo alquilsulfoniloxi , en un solvente (por ejemplo, dimetilformamida o tetrahidrofurano) en presencia de una base (por ejemplo, hidruro de sodio o carbonato de potasio) .
Método (b) El compuesto de la fórmula (I) en el cual Ri es un grupo amino (NR6R7) puede ser preparado al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (8) que tiene halógeno con un amina (NR6R7) a temperatura ambiente o bajo calor en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de cesio, terfc-butóxido de sodio, o fosfato de potasio) y un ligando (por ejemplo, N,N-dimetilglicina, 1, 10-fenantrolina, o tri- ert-butilfosfina) en un solvente (por ejemplo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida , tolueno, o dioxano) utilizando un catalizador de cobre (por ejemplo, yoduro de cobre) o un catalizador de paladio (por ejemplo, acetato de paladio) .
(R1 =CH2NR8R9) Método (c) El compuesto de la fórmula (I) en el cual Rx es un grupo aminometilo ( - ( CR8R9 ) nZ1 , R8=R9=H ) puede ser preparado a través de la aminación reductora entre la amina (NHR8R9 ) y el compuesto de la fórmula (9) que tiene un grupo aldehido. Alternativamente, un éster de la fórmula (1) en el cual Ri es un grupo aminometilo ( - ( CR8R9 ) ??? , R8=R9=H) puede ser preparado a través de la aminación reductora entre la amina ( NHR8R9 ) y un éster de la fórmula (10) que tiene un grupo aldehido. El compuesto de la fórmula (I) en el cual Ri es un grupo aminometilo ( - ( CR8R9 ) nZi , R8=R9=H ) puede ser obtenido mediante el mismo método que en el esquema de reacción A utilizando el éster de la fórmula (1) en el cual Ri es un grupo aminometilo ( - ( CR8R9 ) nZi , R8 = R9 = H ) .
En general, la aminación reductora puede ser llevada a cabo con un aldehido y una amina (NHR8R9 ) utilizando un agente de reducción (por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, o borohidruro de sodio) en un solvente (por ejemplo, diclorometano, 1, 2-dicloroetano, o metanol) , en presencia de un ácido (por ejemplo, ácido acético) en algunos casos, desde 0°C hasta la temperatura ambiente.
(R1 =CONR12R13) Método (d) El compuesto de la fórmula (I) en el cual Rx es una amida (CONR12R13) puede ser preparado al hacer reaccionar el ácido carboxílico de la fórmula (11) con una amina (NHRi2Ri3) 5 en presencia de un agente de condensación.
En general, la síntesis de la amida se logra al convertir el ácido carboxílico en haluro de acilo o éster activado utilizando un agente de halogenación (por ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo) o un activador (por \0 ejemplo, cloroformiato de etilo) , respectivamente, y luego haciéndolo reaccionar con una amina ( HR12R13) en un solvente (por ejemplo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, o diclorometano) .
Alternativamente, la síntesis de la amida se logra al sintetizar un éster activo a partir de ácido carboxílico ¡5 utilizando un agente de condensación (por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida) en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina) en un solvente (por ejemplo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, o diclorometano) , y luego tratando el éster activo resultante con una amina (NHR12 13) . 25 (R1 =SR14) Método (e) El compuesto de la fórmula (I) en el cual R es sulfuro (-SR14) puede ser preparado al hacer reaccionar el tiol con el compuesto de la fórmula (8) que tiene halógeno en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de cesio, hexametildisilazida de litio o fosfato de potasio) y un catalizador (por ejemplo, yoduro de cobre, o acetato de paladio) en un solvente (por ejemplo, dimetilsulfóxido o 1,2-dimetoxietano) bajo calor.
El éster de la fórmula (1) en el cual Ri es sulfuro (-SR14) puede ser preparado al hacer reaccionar el tiol con el éster de la fórmula (12) que tiene halógeno en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de cesio, hexametildisilazida de litio o fosfato de potasio) y un catalizador (por ejemplo, yoduro de cobre, o acetato de paladio) en un solvente (por ejemplo, dimetilsulfóxido o 1,2-dimetoxietano) con calentamiento.
Alternativamente, el éster de la fórmula (1) puede ser preparado al hacer reaccionar el éster de la fórmula (12) con una base (por ejemplo, n-butil litio) a una baja temperatura (-80 hasta 0°C) en un solvente (por ejemplo, éter dietílico o tetrahidrofurano) , y luego haciéndolo reaccionar con alquilsulfuro o dialquildisulfuro . El éster de la fórmula (1) en el cual Ri es sulfuro (-SR14) se puede utilizar para preparar el compuesto de la fórmula (I) en el cual Rx es sulfuro (-SR14) mediante el mismo método que en el esquema reacción A.
(R1 =SOR15) Método (f) El compuesto de la fórmula (I) en el cual R^. es sulfóxido (-SO2R15) puede ser preparado al tratar el compuesto de la fórmula (13) que tiene un grupo sulfuro (-SR15) con un agente de oxidación (por ejemplo, ácido m-cloroperbenzoico, oxón, o peróxido de hidrógeno) en un solvente (por ejemplo, diclorometano, metanol, o agua) .
Método (g) El compuesto de la fórmula (I) en el cual Rx es sulfona (-S02Ri6) puede ser preparado al tratar el compuesto de la fórmula (14) que tiene sulfuro (-SRi6) con un agente de oxidación (por ejemplo, ácido m-cloroperbenzoico, oxón, o peróxido de hidrógeno) en un solvente (por ejemplo, diclorometano, metanol, o agua) .
El áster de la fórmula (1) en el cual Ri es sulfona (-S02Ri6) puede ser preparado al tratar el sulfuro de la fórmula (15) con un agente de oxidación (por ejemplo, ácido m-cloroperbenzoico, oxón, o peróxido de hidrógeno) en un solvente (por ejemplo, diclorometano, metanol, o agua) . El áster de la fórmula (1) en el cual Ri es sulfona (-S02Ri6) se puede utilizar para preparar el compuesto de la fórmula (I) en el cual Rx es sulfona (-S02Ri6) mediante el mismo método que en el esquema de reacción A.
(R1 =NR17S02R18) 17 1 Método (h) El compuesto de la fórmula (I) en el cual Ri es alquilsulfonamida ( -NRi7S02Ri8) puede ser preparado al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (8) en el cual Rx es halógeno con alquilo o arilsufonamida ( HNR17S02Ri8) en presencia de un metal tal como cobre. Alternativamente, éste puede ser preparado al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (16) que tiene un grupo amino (-NHR17) con un haluro de arilsulfonilo o alquilo.
Alternativamente, el éster de la fórmula (1) en el cual Ri es alquilsulfonamida ( -NRi7S02Ri8) puede ser preparado al hacer reaccionar el éster de la fórmula (12) que tiene halógeno con alquilo o arilsufonamida ( HNRi7S02Ris ) en presencia de un metal tal como cobre.
Alternativamente, éste puede ser preparado al hacer reaccionar el éster de la fórmula (17) que tiene un grupo amino ( -NHR17 ) con alquilo, haluro de arilsulfonilo, o uno similar. El éster de la fórmula (1) en el cual Ri es alquilsulfonamida ( -NRi7S02Ri8 ) se puede utilizar para preparar el compuesto de la fórmula (I) en el cual Rx es alquilsulfonamida ( -NR17S02Ri8) mediante el mismo método que en el esquema de reacción A.
En general, la síntesis a partir de un compuesto de halógeno se logra al hacer reaccionar un compuesto de halógeno con alquilo o arilsufonamida en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de cesio o fosfato de potasio) , un catalizador (por ejemplo, acetato de paladio o yoduro de cobre) , y, en algunos casos, un ligando (por ejemplo, tri-t-butilfosfina o ?,?-dimetilglicina) en un solvente (por ejemplo, dioxano, tolueno, o dimetilformamida) con calentamiento.
En general, la síntesis a partir de un compuesto de amina se logra al hacer reaccionar un compuesto de amina con alquilo o haluro de arilsulfonilo en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina) en un solvente (por ejemplo, diclorometano) .
HetAr-B(OR35), (R1 =Ar O HetAr) Método (i) El compuesto de la fórmula (I) en el cual Rx es arilo o heteroarilo puede ser preparado a través de la reacción de acoplamiento de Suzuki entre el compuesto de la fórmula (8) que tiene halógeno y ácido aril borónico, ácido heteroaril borónico, éster de ácido aril borónico, o éster de ácido heteroaril borónico.
Alternativamente, el éster de la fórmula (1) en el cual Ri es arilo o heteroarilo puede ser preparado a través de la reacción de acoplamiento de Suzuki entre el éster de la fórmula (12) que tiene halógeno y el ácido aril borónico, ácido heteroaril borónico, éster de ácido aril borónico, o éster de ácido heteroaril borónico. El éster de la fórmula (1) en el cual Rx es arilo o heteroarilo se puede utilizar para preparar el compuesto de la fórmula (I) en el cual Ri es arilo o heteroarilo mediante el mismo método que en el esquema de reacción A.
En general, la reacción de acoplamiento de Suzuki es llevada a cabo al calentar el haluro de arilo o haluro de heteroarilo junto con el ácido aril borónico, ácido heteroaril borónico, éster de ácido aril borónico, o éster de ácido heteroaril borónico en presencia de una base (por ejemplo, fosfato de potasio o carbonato de cesio) y un catalizador (por ejemplo, acetato de paladio o tetraquistrifenilfosfina) en un solvente (por ejemplo, dioxano o tolueno) .
Agente de cianuración Método (j) El compuesto de la fórmula (I) en el cual Rx es un grupo ciano puede ser preparado al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (8) que tiene halógeno (X) con un cianuro tal como cianuro de cobre.
En general, la cianuración se lleva a cabo al calentar un compuesto de halógeno, compuesto alquilsulfoniloxi , o compuesto arilsulfoniloxi junto con un agente de cianuración (por ejemplo, cianuro de cobre (I) o cianuro de potasio) en un solvente (por ejemplo, dimetilformamida o N-metilpirrolidona) .
Acido alquilborónico (Realquilo) complejo trifluoruro de boro-alquilo (R1=alquilo) Método (k) El compuesto de la fórmula (I) en el cual Rx es un grupo alquilo puede ser preparado a través de la reacción de Suzuki entre el compuesto de la fórmula (8) que tiene halógeno y el ácido alquilborónico, éster de ácido alquilborónico, o un complejo de trifluoruro de boro-alquilo.
El éster de la fórmula (1) en el cual Ri es un grupo alquilo puede ser preparado a través de la reacción de Suzuki entre el éster de la fórmula (12) que tiene halógeno y el ácido alquilborónico, éster de ácido alquilborónico, o un complejo de trifluoruro de boro-alquilo. El éster de la fórmula (1) en el cual Ri es un grupo alquilo se puede utilizar para preparar el compuesto de la fórmula (I) en el cual Ri es un grupo alquilo mediante el mismo método que en el esquema de reacción A.
En general, la reacción de Suzuki es llevada a cabo al calentar una mezcla de un compuesto de halógeno, un derivado de boro (por ejemplo, ácido alquilborónico, éster de ácido alquilborónico, o complejo de trifluoruro de boro-alquilo) , y una base (por ejemplo, carbonato de potasio o fosfato de potasio) en un solvente (por ejemplo, xileno, tolueno, dimetilformamida , dioxano, o tetrahidrofurano) en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, acetato de paladio) y, en algunos casos, un ligando (por ejemplo, trifenilfosf ina) . 12 (R1 =perfluoroalquilo) Método (1) l O El compuesto de la fórmula (I) en el cual Ri es un grupo perfluoroalquilo puede ser preparado al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (8) que tiene halógeno con un agente de perfluoroalquilación.
El éster de la fórmula (12) en el cual Rx es un 15 grupo perfluoroalquilo puede ser preparado al hacer reaccionar el éster de la fórmula (11) que tiene halógeno con un agente de perfluoroalquilación . El éster de la fórmula (1) en el cual Rx es un grupo perfluoroalquilo se puede utilizar para preparar el compuesto de la fórmula (I) en el cual Ri es 20 un grupo perfluoroalquilo mediante el mismo método que en el esquema de reacción A.
En general, la perfluoroalquilación se logra al hacer reaccionar un compuesto de halógeno, cobre (por ejemplo, cobre o yoduro de cobre (I)) , un agente de 25 perfluoroalquilación (tal como carboxilato de potasio y perfluoroalquilo, trietilsilil perfluoroalquilo, o yoduro de perfluoroalquilo) en un solvente (por ejemplo, dimetilsulfóxido o dimetilformamida) bajo calor.
Método (m) El compuesto de la fórmula (I) en el cual Ri es un grupo alquinilo puede ser preparado a través de la reacción de Sonogashira del compuesto de la fórmula (8) que tiene halógeno .
El éster de la fórmula (1) en el cual Ri es un grupo alquinilo puede ser preparado a través de la reacción de Sonogashira del éster de la fórmula (12) que tiene halógeno. El éster de la fórmula (1) en el cual R es un grupo alquinilo se puede utilizar para preparar el compuesto de la fórmula (I) en el cual Rx es un grupo alquinilo mediante el mismo método que en el esquema de reacción A.
En general, la reacción de Sonogashira es llevada a cabo al hacer reaccionar el haluro de arilo o haluro de heteroarilo con un agente de alquinilación (por ejemplo, trimetilsililacetileno) en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina o carbonato de potasio) , un catalizador de cobre (por ejemplo, yoduro de cobre (I)), y un catalizador de paladio (por ejemplo, dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio) en un solvente (por ejemplo, tetrahidrofurano o tolueno) bajo calor.
Método (n) El compuesto de la fórmula (I) en el cual Rx es un grupo carboxilo puede ser preparado a través de una reacción para introducir monóxido de carbono en el compuesto de la fórmula (8) que tiene halógeno.
El éster de la fórmula ( 1 ) en el cual Ri es un grupo carboxilo puede ser preparado a través de una reacción para introducir monóxido de carbono en el éster de la fórmula (12) que tiene halógeno. El éster de la fórmula (1) en el cual Rx es un grupo carboxilo puede estar protegido en el grupo carboxilo (por ejemplo, éster ter -butílico) y luego utilizado para preparar el compuesto de la fórmula (I) en el cual Ri es un grupo carboxilo mediante el mismo método que en el esquema de reacción A.
En general, la introducción del monóxido de carbono se logra al hacer reaccionar el haluro de arilo o haluro de heteroarilo en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina o carbonato de sodio) , un catalizador de paladio (por ejemplo, acetato de paladio) , y un ligando (por ejemplo, trifenilfosfina) en un solvente (por ejemplo, dimetilsulfóxido o agua) bajo una atmósfera de monóxido de carbono. Alternativamente, la introducción se logra al hacer reaccionar el haluro de arilo o haluro de heteroarilo con una base (por ejemplo, n-butil litio) en un solvente (por ejemplo, éter dietílico o tetrahidrofurano) a una baja temperatura (-80 hasta 0°C) , y luego haciendo reaccionar el monóxido de carbono con el mismo.
(R1=OH) Método (o) El compuesto de la fórmula (I) en el cual R-¡_ es un grupo hidroxilo puede ser preparado a través de la desalquilación del compuesto de la fórmula (18) que tiene un grupo metoxi o un grupo benciloxi.
En general, la desmetilación del grupo metoxi se logra al hacer reaccionar una mezcla de un compuesto metoxi y un solvente (por ejemplo, diclorometano) con un ácido de Lewis (por ejemplo, trifluoruro de boro o cloruro de aluminio) . Alternativamente, la desmetilación se logra al hacer reaccionar el compuesto metoxi en presencia de clorhidrato de piridina con calentamiento.
En general, la desbencilación del grupo benciloxi se logra a través de una reacción en presencia de un catalizador (por ejemplo, paladio sobre carbón o hidróxido de paladio) en un solvente (por ejemplo, metanol) bajo una atmósfera de hidrógeno.
(R1 =heterociclilo) 1 12 (R1 =heterocicl¡lo) Método (p) El compuesto de la fórmula (I) en el cual R es un heterociclilo alifático puede ser preparado a través de la reacción de acoplamiento de Suzuki del compuesto de la fórmula (8) que tiene halógeno con ácido heterociclilborónico alifático o éster de ácido heterociclilborónico alifático.
El éster de la fórmula (1) en el cual Ri es un heterociclilo alifático puede ser preparado a través de la reacción de acoplamiento de Suzuki del éster de la fórmula (12) que tiene halógeno con ácido heterociclilborónico alifático o éster de ácido heterociclil- borónico alifático. El éster resultante de la fórmula (1) en el cual Rx es un heterociclilo alifático se puede utilizar para preparar el compuesto de la fórmula (I) en el cual Ri es un heterociclilo alifático mediante el mismo método que en el esquema de reacción A.
En general, la reacción de acoplamiento de Suzuki del heterociclilo alifático se logra al hacer reaccionar el haluro de arilo o haluro de heteroarilo con ácido heterociclilborónico alifático o éster de ácido heterociclilborónico alifático en presencia de una base (por ejemplo, fosfato de potasio) y un catalizador de paladio (por ejemplo, tetrakistrifenilfosfina) en un solvente (por ejemplo, dioxano o agua) bajo calor.
(R1=0C(0)R21) Método (q) El compuesto de la fórmula (I) en el cual Rl es aciloxi ( -OC (O) R2i) puede ser preparado a través de acilación entre el compuesto de la fórmula ( 6 ) en el cual Rl es un hidroxi grupo y haluro de acilo o anhídrido carboxílico.
En general, la acilación del grupo hidroxilo se logra al hacer reaccionar un compuesto hidroxi y el haluro de acilo o ácido carboxílico anhidro en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina) en un solvente (por ejemplo, diclorometano o piridina) . 3) Método (r) El compuesto de la fórmula (I) que tiene carbamida ( - NR22C (O) R23) como el Ri puede ser preparado mediante la acilación del compuesto de la fórmula (19) que tiene un grupo amino ( -NHR22 ) · El éster de la fórmula (1) que tiene carbamida (- R22C(0) R23 ) como el Ri puede ser preparado mediante la acilación del éster de la fórmula (20) que tiene un grupo amino ( -NHR22 ) · En general, la acilación de un grupo amino se logra al hacer reaccionar un compuesto de amina con haluro de acilo o anhídrido carboxílico en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina) en un solvente (por ejemplo, diclorometano o piridina) . Alternativamente, la acilación se logra al hacer reaccionar un compuesto de amina con ácido carboxílico en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina) y un agente de condensación (por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida) en un solvente (por ejemplo, tetrahidrofurano o diclorometano) .
(R1=C(0)R19) Método (s) El compuesto de la fórmula (I) que tiene aldehido ( C(0) Ri9 ; Ri9=H) o cetona ( C(0) Ri9 ; Ri 9 es diferente de H) como el Ri puede ser preparado mediante una reacción para introducir una fuente de carbonilo en el compuesto de la fórmula (8) que tiene halógeno.
El compuesto de la fórmula (I) que tiene aldehido (C(0)Ri9; Rig=H) o cetona (C(0)Ri9; Ri9 es diferente de H) como el Rx puede ser preparado mediante una reacción para introducir una fuente de carbonilo en el compuesto de la fórmula (8) que tiene halógeno.
En general, en la síntesis del aldehido, la reacción para introducir una fuente de carbonilo se logra al calentar un compuesto de halógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, acetato de paladio o tetraquis (trifenilfosfina) paladio), una base (por ejemplo, carbonato de sodio o trietilamina) , y un agente de reducción (por ejemplo, trietilsilano) en un solvente (por ejemplo, tetrahidrofurano o N, N-dimetilformamida) , en una atmósfera de monóxido de carbono bajo presión ambiental o elevada presión. Mientras tanto, en la síntesis de la cetona, la reacción para introducir una fuente de carbonilo se logra utilizando aldehido, derivado de éter enólico, derivado de hidrazona, o similar, en lugar de monóxido de carbono, como la fuente de carbonilo .
Alternativamente, la reacción se logra mediante el intercambio halógeno/metal de un compuesto de halógeno utilizando una base (por ejemplo, tert-butil litio) , seguido por la reacción con una fuente de carbonilo (por ejemplo, N, N-dimetilformamida, ?,?-dimetilalquilamida, o éster de ácido carboxílico) .
Método (t) El compuesto de la fórmula (I) que tiene tioamida ( -NR24C (S) R25) como el Ri puede ser preparado al tratar el compuesto de la fórmula (21) que tiene amida ( -NR24C (O) R25) con un agente de azufrado (por ejemplo, el reactivo de Lawesson) . Alternativamente, el compuesto de la fórmula (I) puede ser preparado mediante una reacción entre el compuesto de la fórmula (22) que tiene un grupo amino (NHR24) y el éster de ácido tiocarboxílico .
En general, la t iocarbonilación se logra al hacer reaccionar, con calentamiento, un compuesto de carbamida con un agente de azufrado (por ejemplo, el reactivo de Lawesson) en un solvente (por ejemplo, tolueno) .
La reacción entre el compuesto de la fórmula (22) que tiene un grupo amino (NHR24) y el éster de ácido tiocarboxílico se logra al hacer reaccionar, con calentamiento, un compuesto de amina con el éster de ácido tiocarboxílico en un solvente (por ejemplo, metanol) .
Método (u) El compuesto de la fórmula (I) que tiene tioamida ( -C (S) R26R27) como el Rx puede ser preparado al tratar el compuesto de la fórmula (23) que tiene amida ( -C (O) NR2SR27) con un agente de azufrado (por ejemplo, el reactivo de Lawesson) . Alternativamente, el compuesto de la fórmula (I) puede ser preparado mediante una reacción entre un derivado de tioisocianato y el compuesto de la fórmula (8) que tiene halógeno .
En general, la tiocarbonilación se logra al hacer reaccionar, con calentamiento, un compuesto de carbamida con un agente de azufrado (por ejemplo, el reactivo de Lawesson) en un solvente (por ejemplo, tolueno) .
En general, la reacción con un derivado de tioisocianato se lleva a cabo mediante el tratamiento de un compuesto de halógeno con una base (por ejemplo, t-butil litio) en un solvente (por ejemplo, tetrahidrofurano o éter dietílico) a una baja temperatura (por ejemplo, -80 hasta 0°C) , y luego la reacción con un derivado de tioisocianato.
(R1 =S02NR28R29) Método (v) El compuesto de la fórmula (I) que tiene sulfonamida ( -SO2NR28R29) como el Rx puede ser preparado mediante la conversión del compuesto de la fórmula (24) que tiene ácido sulfónico en haluro de sulfonilo utilizando un agente de halogenación (por ejemplo, cloruro de tionilo u oxicloruro de fósforo) , seguido por la reacción con la amina ( HR28R29) en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina) en un solvente (por ejemplo, diclorometano o piridina) .
(R1 =OSO2R30) Método (w) El compuesto de la fórmula (I) que tiene éster de ácido sulfónico (-OSO2R30) como el R± puede ser preparado al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (6) que tiene un grupo hidroxilo con haluro de sulfonilo (R30SO2X) o anhídrido de ácido sulfónico ((R30SO2)O) en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina , piridina, o hidruro de sodio) en un solvente (por ejemplo, diclorometano o dimetilformamida) .
Método (x) El compuesto de la fórmula (I) que tiene éster de ácido sulfónico (-S03R31) como el Rx puede ser preparado al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (25) que tiene haluro de sulfonilo como el Ri con alcohol (R31OH) en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina o 4-dimetilaminopiridina) en un solvente (por ejemplo, diclorometano o éter dietílico) .
Alternativamente, el compuesto de la fórmula (I) puede ser preparado al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (24) que tiene ácido sulfónico como el Ri con alcohol (R31OH) en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, o hidruro de sodio) o un catalizador (por ejemplo, cloruro de cobalto) , en un solvente (por ejemplo, diclorometano o éter dietílico) . Alternativamente, el compuesto de la fórmula (I) puede ser preparado al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (24) que tiene ácido sulfónico como el Ri con un compuesto de halógeno (R31X) en un solvente (por ejemplo, acetonitrilo) .
(R1=S¡(R32)3) Método (y) El compuesto de la fórmula (I) que tiene un grupo trialquilsililo (-Si(R32)3) como el Ri puede ser preparado mediante el tratamiento del compuesto de la fórmula (8) que tiene halógeno con una base (por ejemplo, n-butil litio) en un solvente (por ejemplo, tetrahidrofurano) a una baja temperatura (-80 hasta 0°C) , seguido por el tratamiento con haluro de trialquilo (XSi(R32)3) . 1 (A=¡ndol) El éster de la fórmula (1) que tiene un indol como el anillo A está comercialmente disponible, o puede ser preparado mediante métodos bien conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo, los métodos (1) a (3) que se describen a continuación.
El indol de la fórmula (27) que tiene un grupo alcoxicarbonilo (C(0)OR33) puede ser preparado mediante la alcoxicarbonilación del compuesto de indol de la fórmula (26) que está protegido por un alquilsulfonilo o grupo aril sulfonilo .
En general, la alcoxicarbonilación se logra al hacer reaccionar una base (por ejemplo, diisopropil amida de litio) con el compuesto de indol de la fórmula (26) que está protegido por un grupo alquilsulfonilo o aril sulfonilo, en un solvente (por ejemplo, tetrahidrofurano) , y luego haciendo reaccionar éste con una fuente de carbonilo (por ejemplo, cloroformiato de etilo) .
Método (2) El indol de la fórmula (29) que tiene un grupo alcoxicarbonilo (C(0)OR33) puede ser preparado como a continuación: el éster de piruvato es hecho reaccionar con el derivado de hidracina de la fórmula (28) en un solvente (por ejemplo, metanol o etanol) bajo una condición ácida (por ejemplo, en ácido clorhídrico o ácido acético) para producir un derivado de hidrazona; y este derivado de hidrazona es hecho reaccionar en un solvente (por ejemplo, etanol, diclorometano, o tolueno) bajo una condición ácida (por ejemplo, en ácido clorhídrico o ácido metansulfónico) .
Método (3) El indol de la fórmula (29) que tiene un grupo alcoxicarbonilo (C(0)OR33) puede ser preparado al calentar el derivado de o-etinil anilina de la fórmula (30) en presencia de un catalizador (por ejemplo, acetato de cobre) en un solvente (por ejemplo, dicloroetano) conforme se describe en Hiroya, K. y otros (J. Org. Chem. , 69, 1126, (2004)) o Hiroya, K. y otros (Tetrahedron Letters, 43, 1277, (2002)). 1 (A=aza¡ndol) El éster de la fórmula (1) que tiene azaindol como el anillo A está comercialmente disponible, o puede ser preparado mediante métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante los métodos (4) a (7) que se describen a continuación .
Método (4) El azaindol de la fórmula (32) que tiene un grupo alcoxicarbonilo (C(0)OR33) puede ser preparado como a continuación: el éster de piruvato es hecho reaccionar con la aminohalopiridina de la fórmula (31) en un solvente (por ejemplo, piridina) según se describe en Lachance, N. y otros, Synthesis, 15, 2571, (2005); y la enamina resultante se calienta en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, tetraquis (trifenilfosfina) paladio) y una base (por ejemplo, diciclohexilmetilamina) . 33 34 32 Método (5) El azaindol de la fórmula (32) que tiene un grupo alcoxicarbonilo (C(0)OR33) puede ser preparado de acuerdo como se describe en Romanelli, M. N. y otros, Arkivoc, 286, (2004) mediante la síntesis del producto intermediario de la fórmula (34) al hacer reaccionar el éster de ácido oxálico con la metilnitropiridina de la fórmula (33) en presencia de una base (etóxido de sodio o similar) en un solvente (por ejemplo, etanol) ; seguido por la reducción catalítica bajo una atmósfera de hidrógeno.
Método (6) El azaindol de la fórmula (32) que tiene un grupo alcoxicarbonilo (C(0)OR33) puede ser preparado mediante la descomposición térmica del éster del ácido 2-azido-3-piridina acrílico de la fórmula (35) en un solvente (por ejemplo, mesitileno) al calentar según se describe en Roy, P. J. y otros, Synthesis, 16, 2751, (2005) . 36 37 Método (7) El azaindol de la fórmula (37) que tiene un grupo alcoxicarbonilo (C(0)OR33) puede ser preparado mediante la alcoxicarbonilación del compuesto de azaindol de la fórmula (36) que está protegido por un grupo alquilsulfonilo o grupo aril sulfonilo.
En general, la alcoxicarbonilación del azaindol en la posición 2 se logra como a continuación: una base (por ejemplo, diisopropil amida de litio) es hecha reaccionar con el compuesto de azaindol de la fórmula (36) que está protegido por un grupo alquilsulfonilo o un grupo aril sulfonilo, en un solvente (por ejemplo, tetrahidrofurano) ; y luego éste es hecho reaccionar con una fuente de carbonilo (por ejemplo, cloroformiato de etilo).
El éster de la fórmula (1) en el cual A es un anillo de pirrol, y cualquiera o ambos de Ri y R2 son grupo (s) arilo o heteroarilo puede ser preparado mediante la reacción de acoplamiento de Suzuki entre el monobromo irrol de la fórmula (38) o dibromopirrol de la fórmula (39) , y el ácido aril borónico, ácido heteroaril borónico, éster de ácido aril borónico, o éster de ácido heteroaril borónico.
La bencimidazolil-5-hidracina de la fórmula (5) puede estar comercialmente disponible, o ser preparada mediante métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante los métodos (8) a (11) que se describen a continuación .
La bencimidazolil-5-hidracina de la fórmula (5) puede ser preparada mediante métodos bien conocidos en la técnica.
Método (8) El 5-nitrobencimidazol de la fórmula (41) se prepara al hacer reaccionar la 4-nitro-l, 2-fenilendiamina de la fórmula (40) con ácido carboxílico (R3C00H) , aldehido (R3CH0) , triéster de ácido ortocarboxílico (R3C(OR)3), o haluro de acilo (R3COX) bajo una condición ácida (por ejemplo, en ácido clorhídrico o ácido sulfúrico) , o en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, complejo de trifluoruro de boro/éter dietílico o diclorooxozirconio (IV) ) , en un solvente (por ejemplo, metanol o xileno) .
El derivado de anilina de la fórmula (42) se prepara mediante la reducción catalítica del compuesto de la fórmula (41) preparado bajo una atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, paladio sobre carbón o hidróxido de paladio) en un solvente (por ejemplo, metanol o etanol) .
La 5-bezimidazolil-5-hidracina de la fórmula (5) se prepara mediante la posterior diazotación bajo una condición ácida (por ejemplo, en ácido clorhídrico) y la reducción utilizando cloruro de estaño (II) o similar (por ejemplo, cloruro de estaño (II) ) . Mientras tanto, el 5-nitrobencimidazol de la fórmula (41) también puede ser preparado mediante la nitración del bencimidazol de la fórmula (43) .
Los grupos funcionales pueden ser modificados, por ejemplo, mediante métodos que se describen en "Smith and March, March' s Advanced Organic Chemistry (Quinta ed. , John Wiley e Hijos, 2001)" o "Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers, Inc., 1989)". Los compuestos utilizados como material para la producción pueden ser aquéllos comercialmente disponibles, o conforme sea necesario, pueden ser producidos mediante métodos convencionales.
(Método 9) Alternativamente, el compuesto de la fórmula (46) se preparó al introducir un grupo protector en la fracción bencimidazol del 5-halobencimidazol de la fórmula (44) en el sistema de reacción. El grupo protector utilizado es preferentemente un grupo que puede ser rápida y selectivamente removido por la desprotección en etapas posteriores . Los métodos de selección de los grupos protectores y la desprotección se describen, por ejemplo, en Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (Third ed. , John Wiley e Hijos, 1999). Los métodos son adecuadamente utilizados dependiendo de la condición de la reacción. Por ejemplo, un grupo dimetoximetilo, grupo trimetilsililo, grupo p-metoxibencilo, grupo tetrahidropiranilo, grupo formilo, grupo bencenosulfonilo o uno similar puede ser introducido como un grupo protector bajo condiciones ácidas o básicas. Cuando se introduce un grupo protector, preferentemente son utilizados los ácidos en un intervalo de alrededor de 1% hasta alrededor de 1 equivalente. Los ácidos incluyen ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico; ácido sulfúrico o ácidos sulfónicos tal como ácido toluensulfónico; ácidos carboxílicos tal como ácido acético, ácido propiónico, y ácido benzoico; sales de ácidos fuertes tal como toluensulfonato de piridinio; y substancias que generan ácido clorhídrico en el sistema de reacción, tal como cloruro de trimetilsililo. Además de los ácidos de Brónsted antes mencionados, los ácidos de Lewis tales como los haluros de metal que incluyen cloruro de zinc, cloruro de magnesio, y cloruro de litio también se utilizan en forma efectiva en la reacción para introducir los grupos protectores. Cuando se introduce un grupo protector, las bases son preferentemente utilizadas en un equivalente o más; o en algunos casos, en una cantidad en exceso tal como alrededor de tres equivalentes. Las bases que son preferentemente utilizadas incluyen hidruros de metal tal como hidruro de sodio e hidruro de potasio; carbonatos de metal tal como carbonato de potasio y carbonato de cesio; y alcoholatos de metal tal como t-butóxido de potasio y t-butóxido de sodio.
Luego, se añade una base para la reacción de intercambio halógeno/metal con la finalidad de producir un producto intermediario en el cual el grupo halógeno de la fórmula (46) es remplazado con un metal. El haluro de alquil litio o de alquil magnesio es preferentemente utilizado como la base. Las bases más preferidas incluyen haluros de alquilo inferior y magnesio tal como cloruro de isopropil magnesio, bromuro de isopropil magnesio, cloruro de sec-butil magnesio, y cloruro de ciclohexil magnesio. Los solventes que aseguran la estabilidad de los reactivos de metal en el sistema de reacción son preferentemente utilizados en la reacción de intercambio halógeno/metal. Los solventes incluyen, por ejemplo, solventes de éter tal como éter dietílico, dimetoxi etano, y tetrahidrofurano . Se prefiere una temperatura de reacción que asegure la estabilidad de los reactivos de metal en el sistema de reacción. Considerando las reacciones de intercambio halógeno/metal conocidas que se describen en los documentos, la temperatura preferida está en el intervalo desde aproximadamente -80°C hasta la temperatura ambiente, más preferiblemente desde aproximadamente -78°C hasta 15°C. Las bases utilizadas en la presente están en soluciones comercialmente disponibles, o preparadas utilizando haluros de alquilo y metal de litio o metal de magnesio. Un producto intermedio resultante del reemplazo del grupo halógeno de la fórmula (46) con un metal se trata con un derivado de ácido azodicarboxílico (por ejemplo, éster di- ert-butílico del ácido azodicarboxílico o diéster etílico del ácido azodicarboxílico) para obtener el compuesto de la fórmula (47) . Luego, se remueve el grupo protector del bencimidazol para la desprotección con el fin de proveer la hidracina protegida de la fórmula (45) . La hidracina protegida de la fórmula (45) puede ser purificada y aislada de la solución de reacción como una forma libre o una sal con un ácido adecuado. Los ácidos adecuados incluyen no sólo los ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, y ácido sulfúrico, sino también cualquier ácido que sea efectivo en la cristalización y purificación. Los ácidos incluyen, por ejemplo, ácidos sulfónicos tal como ácido metansulfónico y ácido toluensulfónico, y los ácidos carboxílicos tal como ácido acético, ácido benzoico, ácido málico, ácido maleico, y ácido fumárico. Finalmente, el grupo protector de la hidracina se remueve para la desprotección con el fin de proveer la bencimidazolil hidracina de la fórmula (5) . La desprotección puede ser llevada a cabo bajo condiciones ácidas o básicas conocidas que se describen en los documentos . Los ácidos utilizados en la desprotección incluyen no sólo ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, y ácido sulfúrico, sino también ácidos fuertes que incluyen los ácidos carboxílicos tal como ácido trifluoroacético y ácido pentafluoropropionico, y ácidos sulfónicos tal como metansulfónico y ácido toluensulfónico. Según sea necesario, la solución de reacción puede ser diluida con un solvente apropiado, y la desprotección puede ser llevada a cabo. Los solventes preferentemente utilizados en la presente incluyen solventes de amida tal como DMF, DMA, y NMP. La benzoimidazolil hidracina de interés de la fórmula (5) puede ser producida mediante el tratamiento en el solvente a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente la temperatura del hielo hasta el punto de ebullición del solvente. Mientras tanto, las bases adecuadamente utilizadas en la desprotección incluyen hidróxidos de alquil metal tal como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, carbonatos de alquil metal tal como carbonato de sodio 5 y carbonato de potasio. La benzoimidazolil hidracina de interés de la fórmula (5) puede ser producida mediante el tratamiento en presencia de la base en alcohol tal como metanol o etanol a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente la temperatura del hielo hasta el punto de ebullición del solvente. ig Método (10) Alternativamente, la fracción de bencimidazol del 5- halobencimidazol de la fórmula (44) está protegida con un grupo protector descrito arriba en el sistema de reacción para proveer el compuesto de la fórmula (46) . Luego, éste es calentado en ¡5 presencia de un derivado de hidracina (por ejemplo, di-tert- butiloxicarbonil hidracina) , una base (por ejemplo, carbonato de cesio o carbonato de potasio) , un catalizador de metal de transición (por ejemplo, acetato de paladio, yoduro de cobre, o bromuro de cobre) , un ligando (por ejemplo, trifenilfosfina, 20 ?,?-dimetil glicina, o ?,?' -dimetiletilenodiamina) , en un solvente (por ejemplo, N, -dimetilacetamida) . De esta manera, se obtiene el compuesto de la fórmula (47) . Luego, el grupo protector de bencimidazol se remueve para la desprotección con el fin de proveer la hidracina protegida de la fórmula (45) . 25 Finalmente, el grupo protector de la hidracina se remueve para la desprotección mediante el método según se describe arriba para proveer la bencimidazolil hidracina de la fórmula (5) .
Método (11) Alternativamente, el derivado de ácido borónico de la fórmula (48) y un derivado de hidracina (por ejemplo, di-fcert-butiloxicarbonil hidracina o éster di- tert-butílico del ácido azodicarboxílico) se agitado en presencia de una base (por ejemplo, tetrametiletilenodiamina) , un catalizador de cobre (por ejemplo, yoduro de cobre, fluoruro de cobre, o acetato de cobre) en un solvente (por ejemplo, metanol, tetrahidrofurano, o 1,2-dimetoxietano) bajo una atmósfera de nitrógeno o en aire, a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente. De esta manera, se obtiene la hidracina protegida de la fórmula (45) . Finalmente, el grupo protector de la hidracina se remueve para la desprotección mediante el método conforme se describe arriba para proveer la bencimidazolil hidracina de la fórmula (5) .
E emplos La presente invención es más específicamente descrita a continuación con referencia a los Ejemplos y ejemplos de prueba, que no se proyecta limitarla a los mismos. Todos los materiales de partida y los reactivos se obtuvieron de proveedores comerciales o fueron sintetizados por métodos conocidos. Por lo general, los espectros 1H- R se obtuvieron mediante medición, con o sin Me4Si como referencia interna, utilizando EX270 (JEOL) , Mercury 300 (Varían) , ECP-400 (JEOL) , o 400-MR (Varían) (s = singulete; d = doblete; t = triplete; brs = singulete ancho; m= multiplete) . Las mediciones de espectrometría de masa fueron llevadas a cabo utilizando el espectrómetro de masa LCQ Classic (Thermo Electron) , ZQ2000 ( aters) , o ZMD4000 ( aters) . Las microondas se generaron utilizando Initiator™ (Biotage) .
[Ejemplo 1: Síntesis de [5-amino-l- (2-metil-lH- bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - (lH-indol-2-il) -metanona] Una solución acuosa (1.67 mi) de hidróxido de sodio 4M se agregó a una solución de etanol (17 mi) de [5-amino-l- (2- metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - ( 1-bencenosulfonil- lH-indol-2 -il) metanona (87 mg) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se vertió sobre agua. El sólido resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, y se secó para proporcionar [5- amino- 1- (2-metil-lH- bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - (1H- indol-2-il) metanona (40 mg, 63%) .
^-NMR (DMS0-D6) d: 12.47 (1H, s) , 11.70 (1H, s) , 8.32 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.66-7.55 (2H, m) , 7.50-7.45 (2H, m) , 7.31-7.23 (2H, m) , 7.10-7.06 (1H, m) , 7.01 (2H, brs), 2.53 (3H, s) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 357 [(M+H)+] [Ejemplo 1A] Síntesis de L-malato de [5-amino-l- (2-metil-3H-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - (lH-indol-2-il) -metanona Se disolvieron cantidades predeterminadas de ácido L-málico (68 g, 0.507 moles) e hidrato de [5-amino-l- (2-metil-3H-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - (lH-indol-2-il) -metanona (190 g, 0.507 moles) en dimetil sulfóxido (0.418 1, 2.2 v/p) y acetona (0.418 1, 2.2 v/p). Luego, la solución resultante se filtró usando un Kiriyama rohto (papel filtro No. 4), y se colocó en un matraz de 10 1 separable con una camisa. La solución de reacción se calentó a 50°C para disolución.
Una cantidad predeterminada de ácido L-málico (544.4 g, 4.06 moles) se disolvió en acetona (1.25 1, 6.6 v/p) y ácido acético (0.418 1, 2.2 v/p). Luego, la solución resultante se filtró usando un Kiriyama rohto (papel filtro No. 4) , y se colocó en un matraz de 10 1 separable con una camisa mientras que se mantuvo la temperatura interna a 45°C o superior. La semilla del cristal (0.95 g, 0.5%) se suspendió en acetona (7.5 mi), y luego se colocó en un matraz separable de 10-1 con una camisa.
Después de siete horas, la suspensión se enfrió a 25°C. Se recolectaron los cristales mediante filtración usando un Kiriyama rohto, y se lavó dos veces con acetona (0.85 1, 5 v/p) . El polvo húmedo resultante se colocó en un matraz separable de 10-1 con una camisa.
Se agregó acetona (2.85 1, 15 v/p) al matraz, y la suspensión se agitó durante tres horas a 50°C. Se recolectaron los cristales resultantes mediante filtración usando un Kiriyama rohto, y se lavó dos veces con acetona (0.85 1, 5 v/p) .
El polvo húmedo resultante se secó durante tres horas bajo presión reducida a una temperatura externa de 40°C para proporcionar L-malato de [5-amino-l- (2-metil-3H-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - (lH-indol-2-il) -metanona (556.9 g, 73%).
^-NMR (DMSO-D6)6: 11.69 (1H, s) , 8.31 (1H, s) , 8.25-7,00 (10H, m) , 4.25-4.22 (1H, m) , 3.33 (2H, brs) , 2.69-2.32 (9H, m) FAB modo positivo m/z 157.1, 232.1, 289.2, 357.2 t ( M+H) +] [Ejemplo IB] Síntesis de clorhidrato de [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol- 5-il) -lH-pirazol-4-il] - (lH-indol-2-il) -metanona Se disolvió [5-Amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - (lH-indol-2-il) -metanona (194 mg) en dimetilformamida (1.94 mi) . Una solución acuosa de ácido clorhídrico 2M (300 µ?) se dividió en cinco porciones y se añadió por gotas de manera separada a ello a 25°C. Se dividió 2-propanol (4 mi) en tres porciones y se añadió de manera separada a la solución de reacción a intervalos de cinco minutos. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, y se lavó con 2-propanol (1 mi) . Luego, se secó el polvo bajo presión reducida a 40°C. Esto proporcionó un polvo opalescente (188 mg, 88%) . 11.72 (1H, s) , 8.39 (1H, s) , 7.96 (1H, d, J = 2.1 Hz) , 7.92 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 7.71 (1H, t, J = 2.1 Hz) , 7.68 (1H, t, J = 2.1 Hz) , 7.51 (1H, s) , 7.48 (1H, d, J = 2.1 Hz) , 7.28 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 7.23 (3H, s) , 7.09 (1H, t, J = 7.6 Hz) , 2.82 (3H, s) , ESI (LC-MS modo positivo) m/z 357 [(M+H)+] [Ejemplo 1C] Síntesis de monohidrato de [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - (lH-indol-2-il) -metanona 1-metansulfonato Una solución acuosa (64.9 mi) de ácido metansulfonico 2M se agregó a una solución de dimetilformamida (420 mi) de [5-amino-1- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - (1H-indol-2-il) -metanona (42 g) . Esto se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Luego, se agregó metil-t-butil éter (105 mi) a la solución de reacción. A ello se agregó 3.0 mg de un cristal semilla, y esto se agitó a temperatura ambiente. Luego de la confirmación de la precipitación del cristal, se dividió metil-t-butil éter (105 mi) en cuatro porciones y se añadió de manera separada a la solución de reacción a intervalos de 15 minutos. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se recolectaron los cristales resultantes mediante filtración usando un Kiriyama rohto. El sólido recolectado mediante filtración se lavó tres veces con metil-t-butil éter (210 mi) , y se secó para proporcionar 1-metansulfonato monohidratado de [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - (lH-indol-2-il) -metanona (42.68 g, 84%) .
^- R (DMSO-D6) d: 11.70 (1H, s) , 8.39 (1H, s) , 7.99 (1H, d, J = 1.6 Hz) , 7.94 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 7.74-7.68 (2H, m) , 7.51-7.46 (2H, m) , 7.29-7.18 (3H, m) , 7.11-7.06 (1H, m) , 2.84 (3H, s) , 2.37 (3H, s) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 357 [(M+H)+] Los compuestos de los Ejemplos 2 a 35 listados en la Tabla 1 fueron sintetizados mediante el mismo método que en el Ejemplo 1.
Tabla 1 [Ejemplo 36: Síntesis de [ 5 - amino- 1- (6-fluoro-2 -met i 1 - ??-benc imidazol -5-il) -lH-pirazol-4-il] - ( 1H- indol - 2 - i 1 ) -metanona] .
Se disolvió [ 5 -Amino - 1 - ( 6 - fluoro - 2 -met i 1 - 1H-bene i - midazol -5-il) -lH-pirazol-4-il] - ( 1 -bencenosul fonil - 1H- indol - 2 - i 1 ) metanona (114 mg , 0.22 mmoles) en isopropanol (2.2 mi) , y a ello se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (2.2 mi) . La mezcla resultante se calentó a 90°C con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno durante dos horas. Después se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, agua y a ello se agregó una solución acuosa saturada de fosfato diácido de sodio. El producto se extrajo con acetato de etilo. Se aisló la capa orgánica, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio. Se retiró el desecante mediante filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (amino gel de sílice; diclorometano/metanol 100/5) para proporcionar [ 5 -amino - 1 - ( 6 - f luoro - 2 -met i 1 -lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - ( 1H- indol - 2 - il ) metanona como un sólido color amarillo (75 mg, 89.8%) .
XH-NMR (DMSO-D6) d: 12.60 (1.0H, brs), 11.70 (1.0H, brs), 8.31 (1.0H, s), 7.69 (1.0H, d, J = 7.6 Hz) , 7.62 (1.0H, d, J = 6.8 Hz), 7.55 (1.0H, d, J = 10.7 Hz) , 7.50-7.45 (2. OH, m) , 7.25 (1.0H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.08 (1.0H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.02 (2. OH, brs) , 2.53 (3 , OH, s) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 375 [(M+H)+] Los compuestos de los Ejemplos 37 a 63 listados en la Tabla 2 fueron sintetizados mediante los mismos métodos que en el Ejemplo 36.
Tabla 2 [Ejemplo 64: Síntesis de [5-amino-l- (2-metil-bencimidazol-5-il) - lH-pirazol -4 - il] - (5-butoxi-lH-indol-2-i metanona] Una mezcla que consiste de [5-amino-l- (2Tmetil-lH-benci- midazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - [5-butoxi-l- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indol-2-il] -metanona (70 mg) , dioxano (3 mi) , y una solución acuosa de hidróxido de sodio 5M (300 1) se agitó bajo reflujo durante dos horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, y se acidificó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 5M. El solvente se retiró destilando bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo obtenido por concentración bajo presión reducida. Se recolectó el sólido mediante filtración, se lavó con agua, y se secó para proporcionar [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) - lH-pirazol-4-il] - (5-butoxi-lH-indol-2-il) -metanona (35 rag, 65%). 1H-NMR (DMSO-D6) d: 12.45 (1H , s) , 11.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.25 (1H, s) , 7.65-7.63 (1H, brm) , 7.57-7.55 (1H, brm) , 7.36 (1H; d, J = 8.8 Hz) , 7.32 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.30-7.28 (1H, brm) , 7.12 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.01 (1H, brs) , 6.95 (1H, brs) , 6.90 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz) , 3.98 (2H, t, J = 6.4 Hz) , 2.53 (3?,' s), 1.76-1.69 (2H, m) , 1.51- 1.44 (2H, m) , 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 429 [(M+H)+] Los compuestos de los Ejemplos 65 a 89, y 204 a 239 listados en la Tabla 3 fueron sintetizados mediante el mismo método que en el Ejemplo 64.
Tabla 3 [Ejemplo 90: Síntesis de [5-amino-l- (2-metil-lH- bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - (3-fluoro-lH-indol-2-il) - Se disolvió [5-Amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - [3-fluoro-l- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indol-2-il] -metanona (25.0 mg, 0.041 mmoles) en ácido metano sulfónico (0.25 mi), y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 6 usando una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M. Luego de la extracción con acetato de etilo, el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el desecante mediante filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano /metanol = 60/1 a 40/1) para proporcionar [5-amino-l- (2- metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - (3-fluoro-lH-indol-2-il) - metanona el que fue obtenido como un sólido amarillo pálido (8.7 g, con un rendimiento de 55%) . i-mR (EMSO-D6) d 12.48 (1H, s) , 11.50 (1H, s) , 8.03 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 7.62 (2H, s) , 7.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.25-7.35 (2H, m) , 7.15 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 7.05 (2H, s) , 2.53 (3H, s) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 375 [ (M+H)+] Los compuestos de los Ejemplos 91 a 131 listados en la Tabla 4 fueron sintetizados mediante el mismo método que en el Ejemplo 90.
Tabla 4 [Ejemplo 132: Síntesis de [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - (6-raorfolin-4 -ilmetil-lH-indol-2-il)- metanona] Se disolvió [5-Amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - (l-bencenosulfonil-6-morfolin-4-ilmetil-??-indol -2-il) -metanona (132 mg, 0.22 mmoles) en tetrahidrofurano (THF) (1.0 ml) , y luego a una solución de tetrahidrofurano (THF) se agregó fluoruro de tetrabutilamonio 1M (0.46 ml , 0.46 mmoles) . La mezcla se calentó a 65°C con agitación durante 22 horas. La mezcla de reacción fue luego enfriada a temperatura ambiente, y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano /metanol = 100/10) para proporcionar [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol - 5 - il ) - lH-pirazol -4 - il] - (6-morfolin-4-ilmetil-lH-indol-2-il) - metanona como un sólido color amarillo (74 mg, 75%) . 1H-NMR (DMSO-D6) d: 12,48 (1.0H, brs) , 11.64 (1.0H, brs) , 8.30 (1.0H, s) , 7.64-7.60 (3. OH, m) , 7.42-7.41 (2. OH, m) , 7.29 (1.0H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz) , 7.06 (1.0H, dd, J = 8.3, 1.0 Hz) , 6.99 (2. OH, brs), 3.58 (4. OH, t, J = 4.4 Hz), 3.55 (2. OH, s) , 2.53 (3. OH, s) , 2.39-2.37 (4. OH, brm) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 456 [(M+H)+] Los compuestos de los Ejemplos 133 a 143 listados en la Tabla 5 fueron sintetizados mediante el mismo método que en el Ejemplo 132.
Tabla 5 [Ejemplo 144: Síntesis de [5-amino-l- (2-metil-lH- encimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - (5-morfolin-4-ilmetil-lH- ndol-2-il)- metanona] Se agregó Carbonato de cesio (1,29 g) a una solución de metanol (20 mi) de [ 5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - (1-bencenosulfonil-5-morfolin-4-ilmetil-lH-indol-2-il) -metanona (110 mg) , y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego, se agregaron agua (5 mi) y amoníaco agua (3 mi) a la mezcla de reacción y se agitó durante tres horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Agua se agregó al residuo resultante. Después de la extracción con acetato de etilo, el extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el desecante mediante filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/diclorometano = 0/100 a 20/100) para proporcionar [5-amino-l- (2-metil-lH- bencimidazol -5 - il ) - lH-pirazol-4-il] -(5-morfolin-4-ilmetil-lH- indol -2 -il) -metanona (33 mg) . 1H-NMR (DMSO-D6) d: 12.47 (1.0H, s) , 11.67 (l.OH, s) , 8.30 (l.OH, s) , 7.60 (3. OH, m) , 7.44 (2. OH, m) , 7.30 (l.OH, dd, J = 8.4, 2.1 Hz) , 7.23 (l.OH, dd, J = 8.4, 1.5 Hz) , 7.01 (2. OH, m) , 3.58 (4. OH, t, J = 4.4 Hz) , 3.54 (2. OH, S) , 2.55 (3. OH, s) , 2.38 (4. OH, m) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 456 [(M+H)+] Los compuestos de los Ejemplos 145 a 164 listados en la Tabla 6 fueron sintetizados mediante el mismo método que en el Ejemplo 144.
Tabla 6 Etapa 1: Síntesis de [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol - 5 -il ) - lH-pirazol -4 - il] - ( 1-bencenosulfonil - 1H-indol-2-il) -metanona (1001) Se agregó (2-Metil-lH-bencimidazol-5-il) -hidracina diclorhidrato de (830 mg) a una solución de etanol (15 mi) 2-( 1-bencenosulfonil - 1H- indol -2 -carbonil) -3 -dimetilamino acrilonitrilo (1.17 g) crudo. La mezcla de reacción se calentó con agitación bajo reflujo durante cuatro horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se permitió que la mezcla reposara a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración, y se lavó con etanol para proporcionar la [5-amino- 1- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - (1-benceno- sulfonil-lH-indol-2-il) -metanona la cual se obtuvo como un sólido color amarillo (1.5 g, con un rendimiento de dos etapas de 91%) .
^•H-NMR (DMS0-D6) d: 8.15-8.13 (2H, m) , 8.02 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz) , 7.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 7.87 (1H, s) , 7.76-7.62 (5H, m) , 7.49-7.45 (1H, m) , 7.36-7.26 (4H, m) , 2.82 (3H, m) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 497 [(M+H)+] Los compuestos de los números 1002 a 1082, y 1511 a 1527 listados en la Tabla 7 fueron sintetizados mediante el mismo método que el de la Etapa 1.
Tabla 7 [Ejemplos 165 a 195, y 247 a 254] Los compuestos de los Ejemplos 165 a 195, y 247 a 254 listados en la Tabla 8 fueron sintetizados utilizando los compuestos que poseen un anillo indol con átomos de nitrógeno no protegidos a través del mismo método que en la Etapa 1.
Tabla 8 22 Etapa 2: Síntesis de 2- (1-bencenosulfonil-lH-indol- -carbonil) - 3 -dimetilamino-acrilonitrilo (1083) Se añade N, N-dimetilformamida dimetilacetal (620 µ?) a temperatura ambiente a una solución de tetrahidrofurano (THF) (8.5 mi) de 3- (l-bencenosulfonil-lH-indol-2-il) -3-oxo-propionitrilo (1.0 g, 3.08 mmoles) , y se agitó durante diez minutos. La mezcla de reacción fue luego concentrada bajo presión reducida para obtenerse el 2- (1-bencenosulfonil-lH-indol-2-carbonil) -3 -dimetilamino- acrilonitrilo crudo como un material amorfo de color amarillo. El producto crudo obtenido se utilizó en las reacciones posteriores sin purificación.
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 380 [(M+H)+] Los compuestos números 1084 a 1184, y 1528 a 1549 que se listan en la Tabla 9 fueron sintetizados mediante el mismo método que en la Etapa 2.
Tabla 9 Etapa 3: Síntesis de 3 -( 1 -bencenosul foni 1 - 1H-indol-2-il) -3 -oxo-propionitrilo (1185) Se agregó acetonitrilo (10.6 g, 0.202 moles) a una solución de tetrahidrof rano (THF) (135 mi) de éster etílico del ácido 1 -bencenosul fonil - 1H- indol - 2 -carboxílico (33.4 g, 0.101 moles), y se enfrió a -78°C. Se agregó una solución de tetrahidrofurano (THF) de bis (trimetilsilil) amida litio 1M (213 mi, 0.213 moles) en gotas a la misma, y se agitó durante 30 minutos. Se agregó solución acuosa saturada (83 mi) de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, y se agitó durante 10 minutos. Se agregó agua (50 mi) a la mezcla y se calentó a temperatura ambiente. El solvente se retiró destilando bajo presión reducida, y el residuo resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el desecante mediante filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo resultante se lavó con etanol para proporcionar el 3- (1-bencenosulfonil-lH-indol -2 - il ) -3 -oxo- propionitrilo (47.3 g, 70%) .
¦"¦H-NMR (CDC13) d: 8.12 (1.0H, dq, J = 8.5, 0.8 Hz) , 7.79-7.76 (2. OH, m) , 7.56-7.48 (3. OH, m) , 7.42-7.38 (2. OH, m) , 7.32-7.28 (1.0H, m) , 7.20 (1.0H, d, J = 0.8 Hz) , 4.16 (2. OH, s) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 325 [ (M+H) +] Los compuestos números 1186 a 1284, y 1550 a 1571 que se listan en la Tabla 10 fueron sintetizados mediante el mismo método que en la Etapa 3.
Etapa 4: Síntesis del éster etílico del ácido 1- bencenosulfonil- 1H- indol -2 -carboxílico (1285) Con enfriamiento en hielo, una solución anhidra de N, N-dimetilformamida (DMF) (70 mi) de éster etílico del ácido lH-indol-2-carboxílico (45 g, 0.238 moles) se agregó por goteo a una solución de hidruro dé sodio 50% (13.7 g, 0.286 moles) en N, -dimetilformamida (DMF) anhidra (90 mi) . Luego de una hora y media de agitación con enfriamiento en hielo, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y luego se agitó durante una hora. Después de enfriar en hielo, se agregó en gotas una solución de N , N-dimeti1 formamida (DMF) anhidra de cloruro de bencenosul foni lo (50.4 g) , y la mezcla resultante se agitó durante una hora. Se agregó una solución acuosa de ácido clorhídrico 0.5N por goteo a la mezcla de reacción, y luego se agregó agua a la misma. La mezcla se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se recolectó mediante filtración, y se lavó con agua y luego con n-hexano. El sólido se disolvió en acetato de etilo, y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y luego con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el desecante mediante filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el éster etílico del ácido 1 -bencenosul foni 1 - 1H- indol - 2 - carboxíl ico crudo. El producto crudo obtenido fue recristalizado (acetato de etilo/hexano) para proporcionar el éster etílico del ácido 1 -bencenosulfonil - 1H- indol - 2 - carboxíl ico (68.9 g, 7 9 % ) · 1H-NMR (CDC13)6: 8.12 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.04 (2H, d, J = 7.8 Hz) , 7.60-7.52 (2H, m) , 7.51-7.40 (3H, m) , 7.31-7.21 (1H, m) , 7.17 (1H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 1.39 (3H, t , J = 7.0 Hz) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 330 [(M+H)+] Los compuestos de los números 1286 a 1312 listados en la Tabla 11 fueron sintetizados mediante el mismo método que el de la Etapa 4.
Tabla 11 Etapa 5: Síntesis de la [5-amino-l- (2-metil-lH bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - [4- (2-metoxi-etilamino) - 1- (tolueno-4- sulfonil) -lH-indol-2-il] -metanona (1313) Se disolvieron yoduro de cobre (I) (16 mg, 0.086 mmoles) , L-prolina (37 mg, 0.32 mmoles) , y [5-amino-l- (2- metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - [6-yodo-l- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indol-2-il] -metanona (104 mg) en dimetilsulfóxido anhidro (DMSO) , y luego se añadieron 1,8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno (49 µ?) y 2-metoxietilamina (43 µ?) 149a la misma. La mezcla se calentó a 80°C con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Después se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y se agregó agua amoniacal 25% a la misma. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Se aisló la capa orgánica, se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1M y luego con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después se retiró el desecante mediante filtración, el solvente se retiró destilando bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía (diclorometano/metanol = 100/5) utilizando una pequeña cantidad de gel de sílice para proporcionar el producto crudo de [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - [4- (2-metoxi-etilamino) -1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indol-2 -il] -metanona . El producto crudo obtenido se utilizó en las reacciones posteriores purificación.
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 584 [(M+H)+] Los compuestos de los números 1314 a 1320 listados en la Tabla 12 fueron sintetizados mediante el mismo método que el de la Etapa 5.
Tabla 12 Etapa 6: Síntesis de la [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - [5- (morfolin-4 -carbonil ) -1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indol-2-il] metanona (1321) Se disolvió el ácido 2- [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4 -carbonil] -1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indol-5-carboxílico (113 mg) en agua (5 mi) y tetrahidrofurano (THF) (10 mi) , y luego se añadieron morfolino (53.5 µ?) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida ( SC-HCl) (43 mg) a la misma. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción fue luego concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/diclorometano = 0/100 a 17/100) para proporcionar la [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - [5- (morfolin-4 -carbonil ) -1- (tolueno-4 -sulfonil ) - lH-indol-2-il] -metanona (59 mg) . 1H-NMR (DMSO-Dg) d: 12.49 (1.0H, d, J = 9.3 Hz), 8.08 (3. OH, m) , 7.82-7.74 (2. OH, m) , 7.70-7.64 (1.0H, m) , 7.58 (l.OH, d, J = 8.3 Hz) , 7.53-7.42 (3. OH, m) , 7.35-7.25 (2. OH, m) , 7.13-6.89 (2. OH, m) , 3.69-3.51 (4. OH, m) , 3.40- 3.28 (4. OH, m) , 2.54 (3. OH, s) , 2.38 (3. OH, s) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 624 [(M+H)+] Los compuestos de los números 1322 a 1326, 1572 a 1579 listados en la Tabla 13 fueron sintetizados mediante el mismo método que el de la Etapa 6.
Tabla 13 Etapa 7: Síntesis del 2- [5-amino-l- (2-metil-lH- bencimidazol-5-il) - lH-pirazol -4 -carbonil] -1- (tolueno- sulfonil) -lH-indol-6- carbaldehído (1327) En un contenedor a prueba de presión se disuelven en N, N-dimetilformamida anhidra (DMF) (0.22 mi), acetato de paladio (1.0 mg, 0.0044 mmoles) , 1 , 3 -bis (difenilfosfino) propano (1.8 mg, 0.0044 mmoles), [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - [6-yodo-l- (tolueno-4-sulfonilo) -lH-indol-2-il] - metanona (100 mg, 0.16 mmoles), y carbonato de sodio (18 mg, 0.17 mmoles) . Después de que se añadió trietilosilano (52 µ?, 0.33 mmoles), el aire dentro del contenedor fue reemplazado con monóxido de carbono. Luego, la mezcla de reacción se calentó a 60°C con agitación bajo presión, con monóxido de carbono (3 atm) durante 24 horas. Después de que la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, la presión fue liberada a presión de ambiente. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo. El carbonato de sodio fue removido mediante filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 100/5) para proporcionar el 2- [5-amino-l- (2-metil-lH- bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-carbonil] -1- (tolueno-4 -sulfonil) -lH-indol-6-carbaldehído como un sólido color amarillo (80 mg, 85%) .
^-NMR (CDC13) d: 10.14 (1.0H, s) , 9.81-9.40 (1.0H, brm) , 8.61 (1.0H, d, J = 3.9 Hz) , 8.09 (2. OH, d, J = 7.3 Hz) , 7.86-7.72 (4. OH, m) , 7.52-7.30 (4. OH, m) , 7.02 (1.0H, s) , 6.07 (1.0H, brs) , 6.04 (1.0H, brs) , 2.67 (3. OH, s) , 2.40 (3. OH, s) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 539 [ (M+H) +] Síntesis del 2- [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol 1) -lH-pirazol-4-carbonil] -1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indol- carbaldehído (1328) El 2- [5-Amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-carbonil] -1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indol-5-carbaldehído fue sintetizado por el mismo método que en la Etapa 7.
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 539 [(M+H)+] Etapa 8: Síntesis del 2- [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-carbonil] -lH-indol-6-carbaldehído (1329) Se disolvieron en diclorometano (0.5 mi) anhidro 2- [5-Amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) - lH-pirazol -4 -carbonil] -1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indol-6-carbaldehído (29 mg, 0.054 mmoles), 1-metilpiperazina (7 µ?, 0.066 mmoles) , y triacetoxiborohidruro de sodio (17 mg, 0.083 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 14 horas. Se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción. Luego, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se aisló la capa orgánica, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró el desecante mediante filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 100/15) para proporcionar la [5-amino-1- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - [6- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -1- (tolueno-4 -sulfonil ) -1H-indol-2-il] -metanona como un sólido color amarillo (29 mg, 86%) .
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 623 [ (M+H) +] Los compuestos de los números 1330 a 1358 listados en la Tabla 14 fueron sintetizados mediante el mismo método que el de la Etapa 8.
Tabla 14 [Ejemplos 196 y 197] Los compuestos de los Ejemplos 196 y 197 listados en la Tabla 15 fueron sintetizados mediante el mismo método que el de la Etapa 8.
Tabla 15 Etapa 9: Síntesis de la 1- (4-{2- [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-carbonil] -1-bencenosulfonil-l-indol-5-ilmetil} -piperazin-l-il) -etanona Se disolvió [5-Amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - (5-piperazin-l-ilmetil-lH-indol-2-il) -metanona (103 mg) en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (25 mi) que contiene diclorometano (20 mi) y metanol (3 mi) , y se enfrió a 0oC. Luego, se agregó cloruro de acetilo (326 µ?) a ello en tres partes, y se agitó durante 1,5 hora. Se extrajo la mezcla de reacción con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el desecante mediante filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/diclorometano = 0/100 a 10/100) para proporcionar la 1- (4- {2- [5-amino-l- (2 -metil - lH-bencimidazol -5-il) -lH-pirazol-4-carbonil] -l-bencenosulfonil-l-indol-5-ilmetil}- piperazin-l-il) -etanona (32 mg) .
Hí-NMR (CDC13) d: 8.18-8.14 (2. OH, m) , 8.05 (1.0H, d, J = 8.8 Hz) , 7.78 (1.1H, s) , 7.60-7.56 (1.0H, m) , 7.50 (3. OH, m) , 7.40 (1.0H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz) , 7.35 (1.0H, m) , 6.98 (1.0H, s) , 6.03 (2. OH, m) , 3.62 (2. OH, t, J = 5.0 Hz), 3.58 (2. OH, s) , 3.45 (2. OH, t, J = 5.0 Hz) , 2.64 (3. OH, s) , 2.42 (4. OH, m) , 2.07 (3. OH, s) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 637 [ (M+H) +] Etapa 10: Síntesis de la 5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - [1-bencenosulfonil-5- (4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona (1360) Se disolvió [5-Amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) - lH-pirazol -4 - il] - (5-piperazin-l-ilmetil-lH-indol-2-il) -metanona (94 mg) en tetrahidrofurano (THF) (5 mi) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (5 mi) , y se enfrió a 0°C. Luego se agregó cloruro de metansulfonilo (94 µ?) a éllo y se agitó a 0°C durante 1,5 hora. Luego se agregó agua amoniacal (5 mi) a la misma, y se agitó a 0°C durante dos horas. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo, y el extracto se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el desecante mediante filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/diclorometano =0/100 a 15/100) para proporcionar la 5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - [1-bencenosulfonil-5- (4-metanosulfonilpiperazin-l-ilmetil) -1H-indol-2-il] -metanona (39 mg) .
Hl-NMR (CD30D) d: 8,09 (2. OH, m) , 7.98 (2. OH, m) , 7.84 (1.0H, m) , 7.75 (1.0H, m) , 7.65-7.57 (3. OH ,m), 7.53-7.40 (3. OH, m) , 7.12 (1.0H, d, J = 3.9 Hz) , 3.64 (2. OH, m) , 3.25-3.15 (4. OH, m) , 2.86 (3. OH, s) , 2.82 (3. OH, s) , 2.54 (4. OH, m) (LC-MS modo positivo) m/z 673 [ (M+H) +] Etapa 11: Síntesis del éster etílico del ácido 5-isopropoxi-1- (tolueno-4 -sulfonil ) - 1H- indol -2 -carboxílico (1361) Se agregó azodicarboxilato de diisopropilo (0.15 mi, 0.75 mmoles) a una solución de tetrahidrofurano (THF) anhidra (2.5 mi) de éster etílico del ácido 5-hidroxi-l-(tolueno-4-sulfonil) -1H- indol - 2 - carboxílico (175 mg, 0.48 mmoles), trifenilfosfina (197 mg, 0.75 mmoles), y 2-propanol (0.2 mi, 4.0 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el éster etílico del ácido 5-isopropoxi - 1- (tolueno-4 -sulfonil) -1H- indol - 2 - carboxílico como un material incoloro tipo goma (166.7 mg, 87%) .
XH-NMR (DMSO-D6) d: 7.86 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 7.39 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.25 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 4.62-4.53 (1H, m) , 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.34 (3H, s) , 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.25 (6H, d, J = 6.1 Hz) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 402 [ (M+H) +] Los compuestos de los números 1362 a 1367 listados en la Tabla 16 fueron sintetizados mediante el mismo método que el de la Etapa 11.
Tabla 16 Etapa 12: Síntesis de éster etílico del ácido 5-ciclopropilmetoxi-1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indol-2-carboxílico (1368) Se agregó bromuro de ciclopropilmetilo (0.072 mi, 0.75 mmoles) a una suspensión (5.0 mi) de éster etílico del ácido 5-hidroxi-l- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indol-2-carboxílico (173 mg, 0.48 mmoles) y carbonato de potasio (276 mg, 1.0 mmoles) en acetonitrilo, y se agitó a 80°C durante cinco horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se combinó con acetato de etilo y agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el desecante mediante filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el éster etílico del ácido 5-ciclopropilmetoxi-l- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indol-2-carboxílico como un material incoloro tipo goma (112.5 mg, 56%) .
Hl-NMR (DMSO-D6) d: 7.87 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.25 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 7.07 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz) , 4.33 (2H, q, J = 8.1 Hz) , 3.80 (2H, d, J = 6.6 Hz) , 2.33 (3H, s) , 1.32 (3H, t, J = 8.1 Hz) , 1.25-1.19 (1H, m) , 0.58-0.52 (2H, m) , 0.33-0.28 (2H, m) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 414 [(M+H)+] [Ejemplo 198: Síntesis de la [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - [6- (oxetan-3 - iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona] Se disolvieron [5-Amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - (6-hidroxi-lH-indol-2-il) -metanona (21 mg, 0.056 mmoles) , éster oxetan-3 - ilico del ácido tolueno-4-sulfonico (19 mg, 0.084 mmoles), y carbonato de potasio (13 mg, 0.095 mmoles) en N, -dimetilformamida (DMF) anhidra, y se calentó a 80°C con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno durante seis días. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se combinó con agua, y se extrajo con una solución de acetato de etilo/metanol (10/1) . Se aisló la capa orgánica, se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró el desecante mediante filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol =100/3) para proporcionar la [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol- -il] - [6- (oxetan-3-iloxi) -lH-indol-2-il] -metanona como un sólido color amarillo (6.9 mg, 29%). 1H- MR (DMS0-D6) d: 12.48 (1.0H, brs) , 11.48 (1.0H, brs) , 8.28 (1.0H, s) , 7.62-7.60 (3. OH, m) , 7.41 (1.0H, brs), 7.28 (1.0H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz) , 6.96 (1.0H, brs), 6.94 (1.0H, brs), 6.71 (1.0H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 6.67 (1. OH, brs), 5.34-5.29 (1.0H, m) , 4.94 (2. OH, dd, J = 6.8, 6.8 Hz) , 4.60 (2. OH, dd, J = 6.8, 5.1 Hz) , 2.53 (3. OH, s) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 429 [ (M+H) +] [Ejemplo 199: Síntesis de la [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) - lH-pirazol -4 - il] - (6-hidroxi-lH-indol-2-il) -metanona] Se disolvieron 2- [5-Amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-carbonil] -1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indol-6-carbaldehído (650 mg, 1.0 mmoles) , dicloruro de 1 , 1 ' -bis (difenil - fosfino) ferroceno paladio (II) (42 mg, 0.051 mmoles), bis (pinacolato) diboro (312 mg, 1.23 mmoles), y acetato de potasio (323 mg, 3.3 mmoles) en N,N-dimetilformamida (DMF) anhidra (4.1 mi) . Después de desaerear, la mezcla se calentó a 100°C con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno durante ocho horas . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y luego se agregó agua a ello. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, y luego se secó para proporcionar un sólido color café (538 mg) . El producto crudo obtenido se ' utilizó en las reacciones posteriores purificación .
El producto solido crudo color café obtenido de N-óxido de 4 -metil -morfolina (256 mg, 2.2 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (7.0 mi), y se calentó a 70°C con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno por tres horas y media. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se agregaron agua y acetato de etilo a la misma.
© La mezcla se filtro a través de Celite , y el filtrado se dividió en capas orgánica y acuosa. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (amino sílice; diclorometano/metanol = 100/5 a 100/10) para proporcionar la [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-hidroxi-lH-indol-2-il) -metanona como un material amorfo amarillo (123 mg, con un rendimiento de dos etapas de 23%) . 1H-NMR (DMSO-D6) d: 12.51 (1.0H, brs) , 11.30 (1.0H, brs) , 9.40 (1.0H, brs), 8.26 (1.0H, s) , 7.61-7.59 (2. OH, m) , 7.47 (1.0H, d, J = 8.8 Hz) , 7.34 (1.0H, s) , 7.28 (1.0H, d, J = 8.8 Hz), 6.91 (2. OH, brs) , 6.82 (1.0H, s) , 6.62 (l.OH, d, J = 8.8 Hz) , 2.53 (3. OH, s) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 373 [(M+H)+] Etapa 13: Síntesis de la [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - [6-yodo-l- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indol-2-il] -metanona (1369) Se agitó una mezcla que consiste de [5-amino-l- (2-metil-3H-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - [6-bromo-l- (tolueno-4- sulfonil) -lH-indol-2-il] -metanona (1 g) , yoduro de cobre (I) (161 mg) , yoduro de sodio (508 mg) , trans-N,N'-dimetilciclohexano- 1 , 2 -diamina (267 µ?) , y dioxano anhidro (5 mi) en un contenedor a prueba de presión de 105 a 112 °C, bajo una atmósfera de nitrógeno durante 20 horas. La mezcla de reacción fue vertida en una solución acuosa de amoníaco 2 M, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el desecante mediante filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/diclorometano = 0/100 a 20/100) para proporcionar la [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] -[6-yodo-l- (tolueno-4-sulfonil) - 1H- indol -2 - il] -metanona (0.67 g, 62%) . 1H-NMR (DMS0-D6) d: 12.44 (1.0H, s) , 8.30 (1.0H, d, J = 0.6Hz); 7.98 (2. OH, d, J = 8.5 Hz) , 7.75 (1.0H, s) , 7.66 (1.0H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz) , 7.51 (1.0H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (2. OH, d, J = 8.5 Hz) , 7.28 (1.0H, d, J = 7.6 Hz) , 7.23 (1.0H, d, J = 0.4 Hz) , 7.10-6.92 (2. OH, m), .2.53 (3. OH, s) , 2.37 (3. OH, s) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 637 [ (M+H) +] Los compuestos de los números 1370 y 1371 listados en la Tabla 17 fueron sintetizados mediante el mismo método que el de la Etapa 13.
Tabla 17 Etapa 14: Síntesis del 2- [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-carbonil] -1-(bencenosulfonil ) -lH-indol-5-carbonitrilo (1372) Se hizo reaccionar una mezcla de 2- [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-carbonil] -1- (benceno-sulfonil) -5-yodo-lH-indol (117 mg) , cianuro de cobre (I) (84 m ) Y l-metil-2 -pirrolidinona, en un reactor de microonda (190°C, 20 minutos) . La mezcla de reacción fue vertida en una solución mezclada de 2 M agua amoniacal (40 mi) , acetato de etilo (60 mi) , y metanol (7 mi) , y fue sonicada por cinco minutos. Después de la extracción con acetato de etilo, el extracto se lavó con agua y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el desecante mediante filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/diclorometano = 0/100 a 20/100) para proporcionar el 2- [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-carbonil] -1- (bencenosulfonil ) -lH-indol-5-carbonitrilo (87 mg, 89%) . 1H-NMR (DMSO-D6) d: 12.47 (1.0H, d, J = 8.4 Hz), 8.27-8.21 (4. OH, m) , 7.86 (l.OH, dd, J = 8.8, 1.8 Hz) , 7.80-7.76 (2. OH, m) , 7.72-7.64 (3. OH, m) , 7.60-7.55 (l.OH, m) , 7.35-7.25 (2. OH, m) , 7.12-7.02 (2. OH, m) , 2.54 (3. OH, s) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 522 [ (M+H) +] Los compuestos de los números 1373 a 1374 listados en la Tabla 18 fueron sintetizados mediante el mismo método que el de la Etapa 14.
Tabla 18 Etapa 15: Síntesis del éster del ácido 1- (tolueno- 4-sulfonil) - lH-indol-2 , 5-dicarboxílico (1375) Se evacuó una mezcla de éster etílico del ácido 5-bromo- 1- (tolueno-4 -sulfonil ) - 1H- indol-2 -carboxílico (948.4 mg, 2.24 mmoles) , Tris (dibencilidenacetona) di-paladio (0) (0.112 mmoles, 103 mg) , 4 , 5 -bis (difenilfosfino) - 9 , 9-dimetilxantano (Xantphos) (0.225 mmoles, 130 mg) , formato de litio monohidrato (5.6 mmoles, 394 mg) , cloruro de litio (286 mg, 6.75 mmoles), y N, -dimetilformamida anhidra (DMF) (5.9 mi) , y rellenada con argón. Luego, se añadieron a la mezcla N, -diisopropiletilamina (4.5 mmoles, 0.78 mi) y anhídrido acético (4.5 mmoles, 0.43 mi), y se nuevamente se realizó la desaereación y el reemplazo de argón. El contenedor de reacción fue colocado en un dispositivo de reacción pre-calentado a 80°C y la mezcla de reacción se agitó durante 20 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y una solución acuosa de ácido clorhídrico 1M, y se filtró a través de Celite. El filtrado resultante se lavó con ácido clorhídrico 1M, agua, y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el desecante mediante filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 5/1 a 1/3, y finalmente acetato de etilo/metanol = 15/1) para proporcionar el éster 2-etílico del ácido 1- (tolueno-4-sulfonil) -1H- indol-2 , 5-dicarboxílico como un material amarillo amorfo (930 mg) .
^- MR (DMSO-D6) d: 8.32 (1H, d, J = 1.5 Hz) , 8.13 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.05 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz) , 7.93 (2H, d, J = 8.2 Hz) , 7.50 (1H, s) , 7.46 (2H, d, J = 8.2 Hz) , 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 2.37 (3H, s) , 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 388 [(M+H)+] Síntesis del ácido 2 - [5-amino- 1 - (2 -metil - 1H-bencimidazol-5-il) - lH-pirazol -4 -carbonil] -1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indol-6-carboxílico (1376) Se sintetizó el ácido 2- [5-Amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-carbonil] -lH-indol-6-carboxílico mediante el mismo método que en la Etapa 15.
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 555 [(M+H)+] Etapa 16: Síntesis del éster 5 - tert -butil éster 2-etílico del ácido 1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indol-2 , 5-dicarboxílico (1377) Se disolvió el éster 2-etílico del ácido 1-(tolueno-4-sulfonil) -lH-indol-2 , 5-dicarboxílico (690 mg, 1.85 mmoles) en N, N-dimetilformamida di - tert -butil acetal (3.0 mi) , y se agitó a 80 °C durante dos horas y media. Se añadió a esto posteriormente N, N-dimetilformamida di - ert -but il acetal (2.0 mi) a la mezcla y se agitó a 80°C durante tres horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (150 mi) y agua (75 mi) . Se aisló la capa orgánica, se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el desecante mediante filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 25/1 a 5/1) para proporcionar el éster 5-tert-butil éster 2-etílico del ácido 1- (tolueno-4 -sulfonil) -lH-indol-2 , 5 -dicarboxí lico (551 mg, 69%) .
^- MR (DMSO-Dg) d: 8.25 (1H, d, J = 1.4 Hz) , 8.12 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.00 (1H, dd, J = 8.8, 1.4 Hz) , 7.88 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.48 (1H, s) , 7.43 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 2.37 (3H, s) , 1.56 (9H, s) , 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 444 [ (M+H) +] Etapa 17: Síntesis de la [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - [1- (tolueno-4 -sulfonil) -5-trimetil-silaniletinil-lH-indol-2-il] metanona (1378) Se combinaron junto [5-Amino-l- (2-metil-lH-benci-midazol-5-il) - lH-pirazol -4 - il] - [5-bromo-l- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indol-2-il] -metanona (150 mg) , dicloro-bis (trifenilfosfina) - paladio (II) (54 mg) , yoduro de cobre (I) (10 mg) , trietilamina (0.7 mi), y N, N-dimetilformamida (DMF) anhidra (0.7 mi) en un contenedor a prueba de presión, y se añadió a esto acetileno de trimetilsililo (150 mg) . La mezcla se agitó a 80 a 85°C bajo nitrógeno durante 15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el desecante mediante filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/diclorometano = 0/100 a 20/100) para proporcionar la [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - [1- (tolueno-4-sulfonil) -5-trimetil-silaniletinil-lH-indol-2-il] -metanona (65 mg, 42%) . 1H-NMR (DMSO-Ds) d: 12.48 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.04-7.95 (3H, m) , 7.80 (1H, s) , 7.75 (1H, d, J = 3.7 Hz) , 7.69-7.62 (1H, m) , 7.62-7.54 (1H, m) , 7.50 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz) , 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.29 (1H, t, J = 7.9 Hz) , 7.20 (1H, s) , 7.09-6.97 (2H, m) , 2.54 (3H, s) , 2.36 (3.0H, s) , 0.23 (9.0H, s) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 607 [(M+H)+] Síntesis del éster etílico del ácido 1-bencenosulfonil-4 -trimetil-silaniletinil-lH-indol-2-carboxílico (1379) Se sintetizó el éster etílico del ácido 1-bencenosulfonil-4 -trimetil-silaniletinil - 1H- indol-2 -carboxílico a través del mismo método que en la Etapa 17.
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 426 [ (M+H) +] Etapa 18: Síntesis de la N- [2- [5-amino-l- (2-metil-lH-benci- midazol-5-il) -lH-pirazol-4 -carbonil] -1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indol-6-il] -metansulfonamida (1380) Se disolvieron [5-Amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - [6-yodo-l- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indol-2-il] -metanona (80.3 mg, 0.126 mmoles) , yoduro de cobre (I) (37.5 mg, 0.197 mmoles), metansulfonamida (37.5 mg, 0.394 mmoles), sarcosina (36.2 mg, 0.406 mmoles), y fosfato tripotásico (86.0 mg, 9.405 mmoles) en l-metil-2-pirrolidinona anhidra (0.36 mi), y se calentó la mezcla a 140°C con agitación bajo una atmósfera de argón durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agregó por goteo a una solución acuosa (20 mi) de cloruro de amonio 20%, y se extrajo con acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con una solución acuosa de cloruro de sodio 20% y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el desecante mediante filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante fue purificado a través de cromatografió en columna de gel amina (diclorometano/metanol 15/1) para proporcionar la N- [2- [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-carbonil] -1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indol-6-il] metansulfonamida como un material amarillo amorfo (17.9 mg con un rendimiento de 24%) .
^-NMR (DMS0-D6) d: 12.47 (1H, s) , 9.93 (1H, brs) , 7.97 (1H, s) , 7.94 (2H, d, J = 7.9 Hz) , 7.77 (1H, s) , 7.64-7.59 (3H, m) , 7.43 (2H, d, J = 6.7 Hz) , 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.22-7.15 (2H, t, J = 5.2 Hz) , 7.01 (2H, brs), 2.97 (3H, S) , 2.53 (3H, s) , 2.35 (3H, s) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 604 [(M+H)+] [Ejemplo 200: Síntesis de la [5-amino-l- (2-metil- lH-bencímidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - (6-metansulfonil-lH- indol-2-il) -metanona] Se disolvió [5-Amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5- il) -lH-pirazol-4-il] - (6-metil-sulfanil-lH-indol-2-il) - metanona (23 mg, 0.057 mmoles) en trifluoroetanol (5 mi), y a ello se agregó una solución acuosa (0,5 mi) de oxona (105 mg, 0.171 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1.75 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó a través de cromatografió en columna de amino gel (diclorometano/metanol = 99/1 a 92/8). Con lo cual, se obtuvo la [5-amino-l- (2-metil-lH- bencimidazol-5- il) -lH-pirazol-4-il] - (6-metansulfonil-lH-indol-2-il) -metanona como un sólido amarillo pálido (8 mg, 32%) . hí-N R (DMSO-D6) d: 12.48 (1H, d, J = 4.9 Hz), 12.33 (1H, s) , 8.35 (1H, d, J = 4.9 Hz) , 8.05 (1H, s) , 7.94 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 7.65-7.59 (4H, m) , 7.31-7.27 (1H, m) , 7.11 (2H, d, J = 21.4 Hz) , 3.22 (3H, s) , 2.54 (3H, s) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 435 [(M+H)+] Etapa 19: Síntesis de Ester metílico del ácido 6-ciclopropil-1- (tolueno-4 -sulfonil) -lH-indol-2-carboxílico En un contenedor de reacción se colocaron cantidades predeterminadas de éster metílico del ácido 6-bromo-1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indol-2-carboxílico (300 mg, 0.73 mmoles) , acetato de paladio (16.5 mg, 0.07 mmoles) , bis (1, 1-dimetiletil) fenilfosfina (0.028 mi, 0.12 mmoles), trifluoro ciclopropil borato de potasio (163 mg, 1.1 mmoles), y carbonato de cesio (718 mg, 2.2 mmoles), y se agregaron tolueno (5 mi) y agua (0.5 mi). La mezcla resultante fue luego agitada a 100°C durante 14 horas. Luego de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, y se lavó dos veces con agua, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el desecante mediante filtración, y se realizó la concentración. Luego, el residuo obtenido mediante concentración bajo presión reducida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 97/3 a 7/3) . Con lo cual se obtuvo un sólido amarillo (208 mg, 77%) . 1H-NMR (DMSO-D6) d: 7.82-7.80 (2H, m) , 7.68 (1H, brs) , 7.52 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 7.42-7.39 (2H, m) , 7.32 (1H, d, J = 0.8 Hz) , 7.00 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz) , 3.83 (3H, s) , 2.33 (3H, s) , 2.11-2.09 (1H, m) , 1.03 (2H, ddd, J = 9.6, 5.2, 3.1 Hz) , 0.73-0.70 (2H, m) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 370[( +H)+] Los compuestos de los números 1382 a 1384 listados en la Tabla 19 fueron sintetizados como se describe en la Etapa 19.
Tabla 19 Etapa 20: Síntesis de 5-imidazol-l-il-lH-indol-2-carboxílico éster etílico del ácido (1385) [Método de Síntesis basado en Hidrazona] Síntesis del éster etílico del ácido 2- [(E) -4-imidazol-1- il - fenilimino] -pro iónico Se disolvió 4-imidazol-l-il-fenilamina (637 mg) en ácido clorhídrico 2M/MeOH (3 mi) , y esto se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en ácido clorhídrico concentrado (1 mi), y se agregó una solución acuosa de nitrito de sodio (304 mg, 2.5 mi) en gotas a lo largo de 30 minutos a 0°C sobre hielo. Se agregó lentamente la mezcla de reacción en gotas a una solución acuosa preparada por adelantado de soluciones acuosas de hidrosulfito de sodio (2.3 g, 13 mi) y de hidróxido de sodio 5M (400 µ?) , mientras que se mantiene la temperatura de la mezcla de reacción a 5°C o inferior. Luego, la mezcla se agitó a 25°C durante una hora. Una solución de etanol (5 mi) de piruvato de etilo (465 µ?) se agregó por goteo a la mezcla de reacción. Luego de agitar a 50°C durante 30 minutos, la mezcla fue además agitada a 25°C por 10 horas. El pH de la mezcla se ajustó a 11 usando una solución acuosa (alrededor de 10 mi) de fosfato de potasio 20%. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, y se secó. Con lo cual, se obtuvo el éster etílico del ácido 2- [(E) -4-imidazol-l-il-fenilimino] - propiónico como un polvo amarillo pálido (1.1 g, 99%) .
[Método de Síntesis basado en Indol] Síntesis del éster etílico del ácido 5-imidazol-l-il-lH- indol-2-carboxílico Se agregó éster etílico del ácido 2- [(E) -4-imidazol-l-il-fenilimino] -propiónico (842 mg) a un reactivo de Eaton (4 mi), y esto se agitó a 100°C durante una hora. Después de ajustar el pH de la mezcla de reacción a 11 usando una solución acuosa (alrededor de 10 mi) de fosfato de potasio 20%, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 mi) . Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada con cloruro de sodio (20 mi) , y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol) . Con lo cual se obtuvo el éster etílico del ácido 5-imidazol-l-il-lH-indol-2-carboxílico como un material amorfo amarillo (370 mg, 47%) .
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 256[(M+H)+] Los compuestos de los números 1386 a 1394 listados en la Tabla 20 fueron sintetizados como se describe en la Etapa 20.
Tabla 20 Etapa 21: Síntesis de l-cloro-2 -ciclopropilmetoxi--nitro-benceno (1395) Se añadió bromuro de ciclopropilmetilo (2.0 mi, 20 mmoles, 2.0 eq.) a una mezcla solución de 2-cloro-5-nitro-fenol (1.7 g, 10 mmoles), carbonato de potasio (2.7 g, 20 mmoles) , y acetonitrilo anhidro (20 mi) . Esto se agitó a 80°C durante ocho horas. Luego de enfriarlo a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida. Esto entrego el l-cloro-2- ciclopropil-metoxi -4 -nitro-benceno crudo como un sólido rojo pálido. El producto crudo fue posteriormente usado en reacciones, sin ser purificado. 1HNMR (DMSO-D5)6: 7.84 (1H, dd, J = 8.4, 2.5 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 7.74 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 4.08 (2H, d, J = 7.1 Hz) , 1.33-1.23 (1H, m) , 0.63-0.59 (2H, m) , 0.41-0.37 (2H, m) Etapa 22: Síntesis de 4-cloro-3-ciclopropilmetoxi-fenilamina (1396) disolvió l-cloro-2 -ciclopropilmetoxi-4 -nitro benceno (2.3 g, 10 mmoles) en etanol (30 mi) y agua (30 mi), y luego se agregó gradualmente, ditionito de sodio. Esto se agitó a 80°C durante cuatro horas y media. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó a la mezcla de reacción, una solución acuosa de clorhidrato 5M (40 mi) . Esto se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Luego, se agregó una solución acuosa (42 mi) de hidróxido de sodio 5M, y se alcalinizó la solución y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y una solución acuosa saturada con cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el desecante mediante filtración, y se realiza la concentración. Luego, el residuo obtenido mediante concentración bajo presión reducida fue purificado con cromatografía en columna de gel de sílice. Con lo cual se obtuvo la 4-cloro-3-ciclopropilmetoxi-fenilamina como un material tipo goma de color amarillo pálido (1.4 g) .
^-NMR (DMSO-Dg) d: 6.95 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 6.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.11 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz) , 5.19 (2H, s) , 3.76 (2H, d, J = 7.1 Hz) , 1.24-1.18 (1H, m) , 0.59-0.54 (2H, m) , 0.35-0.30 (2H, m) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 198, 200 [ (M+H) +] Etapa 23: Síntesis de 4 -bromo- 2 -yodo- 5-trifluorometil-fenilamina (1397) Se agregó gradualmente yodo (1.4 g, 5.5 mmoles, 1.1 eq.) a una mezcla de solución de 4 -bromo-3 - trifluoromet il anilina (1.2 g, 1.0 mmoles) , sulfato de plata (1.72 g, 5.5 mmoles, 1.1 eq.) , y etanol anhidro (35 mi) . Esto se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y media. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y se lavó con acetato de etilo. La solución lavada se lavó con soluciones acuosas de tiosulfato de sodio 10%, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el desecante mediante filtración, se realiza la concentración. Se obtuvo la 4-bromo- 2 -yodo- 5-trifluorometil-fenilamina sólida cruda a través de concentración bajo presión reducida. El producto crudo resultante se utilizó en las reacciones posteriores sin ser purificado . 1H-NMR (DMSO-D6) d: 7,94 (1H, s) , 7.15(1H, s), 5.86 (2H, s) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 366, 368 [ (M+H) +] Los compuestos de los números 1398 a 1402 listados en la Tabla 21 fueron sintetizados como se describe en la Etapa 23.
Tabla 21 Etapa 24: Síntesis de N- (4 -bromo- 2 -yodo- 5-trifluorometil-fenil) -4-metil bencenosul fonamida (1403) Se disolvieron 4-Bromo-2-yodo-5-trifluorometil -fenil- amina (366 mg, 1.0 mmoles) y cloruro de p-tolueno sulfonilo (286 mg, 1.5 mmoles, 1.5 eq.) en piridina anhidra (2.5 mi) . Esto se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M se agregó a la mezcla de reacción, y esto se agitó durante cinco minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. Se aisló la capa orgánica, y se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1M y una solución acuosa saturada con cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el desecante mediante filtración, y se realizó la concentración. Luego, el residuo obtenido a través de concentración bajo presión reducida se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (2.5 mi), y se agregó luego una solución de tetrahidrofurano (THF) de fluoruro de tetrabutilamonio 1M a ello. Esto se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. Se aisló la capa orgánica, y se lavó con agua y con una solución acuosa saturada con cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el desecante mediante filtración y se realizó la concentración. Luego, el residuo obtenido a través de concentración bajo presión reducida fue purificado mediante cromatografía en columna de gel de sílice. Por lo cual, se obtuvo la N- (4 -bromo-2 -yodo-5 -trifluorometil-fenil) -4-metil bencinosulfonamida como un sólido color café pálido (494 mg, tres etapas, de rendimiento de 95%) .
XH-NMR (DMSO-D6 ) 5 : 10.10 (1H, s) , 8.34 (1H, s) , 7.58 (2H, d, J = 8.2 Hz) , 7.39 (2H, d, J = 8.2 Hz) , 7.27 (1H, s) , 2.38 (3H, s) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 520, 522 [ (M+H) +] Los compuestos de los números 1404 a 1408 listados en la Tabla 22 fueron sintetizados como se describe en la Etapa 24.
Tabla 22 Etapa 25: Síntesis del éster etílico del ácido 5-bromo-1- (tolueno-4- sulfonil) -6-trifluorometil-lH-indol-2-carboxílico (1409) Se agregaron N, -diisopropiletilamina (0.42 ral, 2.4 mmoles) , propionato de etilo (0.12 mi, 1.2 mmoles) , y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (46 mg, 0.04 mmoles) a una solución de tetrahidrofurano (THF) anhidra (3.2 mi) que contiene N- (4-bromo-2-yodo-5-trifluorometil-fenil) -4-metil-bencenosulfonamida (208 mg, 0.4 mmoles) y bromuro de zinc (270 mg, 1.2 mmoles) . Luego, la mezcla fue evacuada, y se rellenó con argón. Esto se agitó a 80°C durante 13 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y se lavó con acetato de etilo. La solución lavada se lavó con una solución acuosa saturada con bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada con cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el desecante mediante filtración, y se realizó la concentración. Luego, el residuo obtenido a través de concentración bajo presión reducida se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice. Con lo cual se obtuvo el éster etílico del ácido 5-bromo-l- (tolueno-4-sulfonil) -6-trifluorometil-lH-indol-2-carboxílico como un sólido color café pálido (195 mg, 50%) . 1H-NMR (DMSO-D6) d: 8.37 (1H, s) , 8.29 (1H, s) , 7.89 (2H, d, J = 8.2 Hz) , 7.47 (2H, d, J = 8.2 Hz) , 7.43 (1H, s) , 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 2.38 (3H, s) , 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 490, 492 [ (M+H) +] Los compuestos de los números 1410 a 1414 listados en la Tabla 23 fueron sintetizados como se describe en la Etapa 25.
Tabla 23 Etapa 26: Síntesis de la N-benzhidriliden-N' - ( 3 , 5 -di-tert- butil - fenil ) -hidracina (1415) Fueron disueltos acetato de paladio (8.4 mg, 0.037 mmoles) y 2-diciclohexilfosfin-2 ' , 4 ' , 6 ' -tri - i-propil- 1 , 1 ' -bifenilo (X-PHOS) (35.6 mg, 0.074 mmoles) se disolvieron en alcohol tert-amílico (10 µ?, 0.093 mmoles) y éter dimetílico de etilenglicol anhidro (0.25 mi) . La mezcla se calentó y se agitó a 60 °C durante cinco minutos bajo una atmósfera de nitrógeno para preparar un catalizador. En un contenedor de reacción separado, bajo una atmósfera de nitrógeno, se disolvieron l-bromo-3 , 5-di- t-butil benceno (501 mg, 1.9 mmoles), amida de litio bis (trimetilsililo) (475 mg, 2.8 mmoles), y hidrazona benzofenona (401 mg, 2.0 mmoles) se disolvieron éter dimetílico de etilenglicol anhidro (2.5 mi). Luego, se agregó a la misma una solución que al catalizador preparado. Después de desaerear, se calentó y se agitó a 90°C durante dos horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 100/5) . Con lo cual se obtuvo la N-benzhidriliden-N' - (3 , 5-di-tert-butil-fenil) -hidracina como un material amorfo amarillo (699 mg, 97.7%) . 1H-NMR (DMSO-D6) d: 8.72 (1.0H, s), 7.63-7.53 (3. OH, m) , 7.42-7.25 (7. OH, m) , 7.11 (2. OH, s) , 6.83 (1.0H, s) , 1.26 (18. OH, s) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 385 [(M+H)+] Etapa 27: Síntesis del éster etílico del ácido 4,6- di- tert-butil- lH-indol-2-carbónico (1416) Se disolvió N-benzhidriliden-N' - (3 , 5-di-tert-butil- fenil) -hidracina (617 mg, 1.6 mmoles) en etanol (12 mi). Luego, se agregó a lo anterior piruvato de etilo (212 µ? , 1.9 mmoles) y ácido monohidrato p-tolueno sulfónico (914 mg, 4.8 mmoles) . Esto se calentó y se agitó a 150 °C con microondas bajo una atmósfera de nitrógeno durante una hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se combinó con agua y con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El producto se extrajo en acetato de etilo. Se aisló la capa orgánica, y se lavó con una solución acuosa saturada con cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio. Se retiró el desecante mediante filtración, y se realizó la concentración. Luego, el residuo obtenido a través de concentración bajo presión reducida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo =100/5) . Con lo cual, se obtuvo el éster etílico del ácido 4 , 6-di- tert-butil-lH-indol-2-carboxílico como un sólido color café (268 mg, 56%) .
^-NMR (DMSO-D6) d: 11.76 (1.0H, brs) , 7.27 (1.0H, s) , 7.22-7.22 (1.0H, brm) , 7.04-7.03 (1.0H, brm) , 4.33 (2. OH, q, J = 7.2 Hz) , 1.44 (9. OH, s) , 1.36-1.32 (12. OH, m) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 302 [(M+H)+] Etapa 28: Síntesis del éster metílico del ácido 6-(5-fluoro- piridin-2-il) -1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indol-2-carboxílico (1417) Se mezcló éster metílico del ácido 6-Bromo-l- (tolueno-4- sulfonil) -lH-indol-2-carboxílico (202.0 mg, 0.495 mmoles) , dicloro-bis (trifenilfosfina) paladio (II) (356 mg, 0.051 mmoles), bis (pinacol ) diborano (189.3 mg, 0.745 mmoles), acetato de potasio (147.3 mg, 1.51 mmoles), y dioxano (1.6 mi) . El aire fue remplazado tres veces con argón bajo presión reducida. La mezcla fue calentada con microondas a 120°C durante 30 minutos. Fueron agregados a la mezcla de reacción diclorobis (trifenilfosfina) aladio (II) (35.6 mg, 0.051 mmoles) y 2-bromo-5-fluoro-piridina (206.9 mg, 1.48 mmoles) . Después de desaerear, el aire fue remplazado tres veces con argón. Esta mezcla se calentó y se agitó a 100°C durante tres horas. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo, y el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el desecante mediante filtración, y se realizó la concentración. Luego, el residuo obtenido a través de concentración bajo presión reducida fue purificado con cromatografía en columna de amino gel (n-hexano/acetato de etilo = 7/100 a 63/100) . Con lo cual se obtuvo el éster metílico del ácido 6- (5-fluoro-piridin-2 - il ) -1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indol-2-carboxílico como un material amorfo amarillo pálido (150,5 mg, rendimiento de 72%).
XH- MR (CDC13) d: 8.70 (1H, s) , 8.59 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 7.93 (3H, d, J = 8.2 Hz) , 7.83 (1H, dd, J = 8.8, 3.8 Hz) , 7.65 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 7.53 (1H, td, J = 8.4, 2.9 Hz) , 7.29-7.25 (2H, m) , 7.19 (1H, s) , 3.95 (3H, s) , 2.37 (3H, s> ESI (LC-MS modo positivo) m/z 425 [(M+H)+] Los compuestos de los números 1418 a 1427 listados en la Tabla 24 fueron sintetizados como se describe en la Etapa 28.
Tabla 24 Etapa 29: Síntesis de la [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol - 5 - il ) -lH-pirazol-4-il] - [5- (6-metoxi-piridin-3-il) -1- (tolueno-4- sulfonil) -lH-indol-2-il] metanona (1428) Una mezcla de dioxano (0.6 mi), [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - [5-bromo-l-(tolueno-4-sulfonil) -lH-indol-2-il] -metanona (60 mg, 0.102 mmoles), diclorobis (tri-fenilfosfina) paladio (II) (14 mg, 0.020 mmoles), ácido 2-metoxi-5- piridin borónico (39 mg, 0.255 mmoles), y una solución acuosa de bicarbonato de sodio 2M (0.255 mL,0.51 mmoles) se agitó a 140°C durante seis minutos en un reactor para microondas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y se lavó con acetato de etilo y luego con metanol. El filtrado se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el desecante mediante filtración y se realizó la concentración. El residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía en amino gel (diclorometano/metanol = 99/1 a 92/8) . Con lo cual se obtuvo la [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) - lH-pirazol -4 -il] - [5- (6-metoxi-piridin-3-il) -1- (tolueno-4-sulfonil ) -1H-indol-2-il] -metanona como un sólido Amarillo pálido (54 mg, 85%) .
XH- MR (DMSO-D6) d: 12.50 (1H, s) , 8.50 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 8.08-8.04 (4H, m) , 7.94 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.77 (1H, S) , 7.74 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz) , 7.63-7.61 (2H, m) , 7.46-7.40 (2H, m) , 7.30 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz) , 7.25 (1H, s) , 7.06 (2H, s) , 6.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.90 (3H, s) , 2.54 (3H, s) , 2.37 (3H, s) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 618 [ (M+H) +] Los compuestos de los números 1429 a 1462, y 1580 a 1590 listados en la Tabla 25 fueron sintetizados como se describe en la Etapa 29.
Tabla 25 Etapa 30: Síntesis de la [5-amino-l- (2-metil-lH- bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - [6-piridazin-4-il-l- (tolueno-4- sulfonil) -lH-indol-2-il] -metanona (1463) Se desaereó una mezcla de [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - [6-yodo-l- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indol-2-il] -metanona (194.9 mg, 0.306 mmoles) , [1,1' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] -dicloro-paladio (II)/aducto de diclorometano (14.4 mg, 0.015 mmoles) bis (pinacol) diborano (100.9 mg, 0.397 mmoles), acetato de potasio (132.3 mg, 1.35 mmoles), y dimetilsulfóxido anhidro (DMSO) (1.5 mi) . Luego, Luego, el aire fue remplazado tres veces con argón, y fue calentado y agitado a 110 °C por seis horas. Luego, se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el desecante mediante filtración, y se realizó la concentración. Luego, el residuo obtenido a través de concentración bajo presión reducida fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 15/1). El producto crudo resultante se mezcló con 4 -bromo-piridazina (78.0 mg, 0.491 moles), diclorobis (trifenilfosfina) aladio (II) (17.2 mg, 0.025 mmoles) , una solución acuosa de bicarbonato de sodio 2M (0.325 mmoles), y dioxano (0.4 mi). Después de desaerear, el aire fue remplazado tres veces con argón, y se sometió la mezcla a calentamiento en microondas a 150 °C durante cinco minutos. Luego, se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el desecante mediante filtración, y se realizó la concentración. Luego, el residuo obtenido a través de concentración bajo presión reducida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 1% a 12%) . Con lo cual se obtuvo la [5-amino-l- (2-metil-lH- bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] -[6-piridazin-4-il-l- (tolue-no-4 -sulfonil ) -lH-indol-2-il] -metanona como un material amorfo amarillo pálido (20.0 mg, rendimiento de 11%) .
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 589 [(M+H)+] Etapa 31: Síntesis de (1-bencenosulfonil-lH-indol-6-il) metanol (1464) Se colocó una cantidad predeterminada de hidruro de litio y aluminio (167 mg, 4.42 mmoles) en un contenedor de reacción, y se añadió a esto tetrahidrofurano anhidro (THF) (15 ral), y esto se enfrió a 0°C. Se agregó una solución de tetrahidrofurano (THF) anhidra (5 mi) de éster metílico del ácido 1-bencenosulfonil-lH-indol-6-carboxílico (930 mg, 2.95 mmoles) a la mezcla. Esto se agitó a 0°C durante 30 minutos. Una solución acuosa saturada con cloruro de amonio (1 mi) se agregó a la mezcla. Después de filtrar en Celite, se lavó la Celite con diclorometano . El filtrado se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el desecante mediante filtración, y se realizó la concentración. Luego, a través de concentración bajo presión reducida, se obtuvo el (1-benceno-sulfonil-lH-indol-6-il) -metanol como un material oleoso de color café (859 mg, 100%) .
-NMR (DMSO-D6) d: 7.96-7.92 (3H, m) , 7.74 (1H, J = 3.7 Hz) , 7.68-7.67 (1H, m) , 7.60-7.55 (2H, m) , 7.52 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.19-7.17 (1H, m) , 6.80 (1H, dd, J = 3.7, 0.8 Hz), 5.30 (1H, t, J = 5.7 Hz) , 4.59 (2H, d, J = 5.7 Hz) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 288 [(M+H)+] Etapa 32: Síntesis del l-bencenosulfonil-6- ( fcert-butil-difenil- silaniloximetil ) - 1H- indol (1465) Se colocaron cantidades predeterminadas de 1-benceno- sulfonil-lH-indol-6-il) -metanol (859 mg, 2.99 mmoles) , tert-butil difenil clorosilano (2.3 mi, 8.97 mmoles) , e imidazol (1.2 g, 17.9 mmoles) en un contenedor de reacción, y se agregó a lo anterior dimetilformamida (30 mi) . Esto se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (60 mi) .
Luego se lavó la mezcla dos veces con agua, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el desecante mediante filtración, y se realizó la concentración. El producto crudo resultante se utiliza en las reacciones posteriores.
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 526 [ (M+H) +] Etapa 33: Síntesis del éster metílico del ácido 1-benceno-sulfonil-6- ( erfc -butil -difenil-silaniloximetil ) -1H-indol-2- carboxílico (1465) Se prepare una solución de tetrahidrofurano (THF) de diisopropilamida de litio (LDA) añadiendo en gotas una solución de hexano de n-butil litio 1. OM (2.8 mi, 4.49 mmoles) a un solución de tetrahidrofurano (THF) anhidra (5 mi) pre-enfriada (0°C) de N, -diisopropilamina (0.64 mi, 4.49 mmoles) .
Se enfrió a -78°C una solución de tetrahidrofurano (THF) anhidra (20 mi) de 1-bencenosulfonil-6- ( terfc -butil-difenil- silaniloximetil ) -lH-indol crudo, y se añadió a ésta, una solución preparada de tetrahidrofurano (THF) de diisopropilamida de litio (LDA) . Esto se agitó a -78°C durante 30 minutos. Se agregó cloroformiato de metilo (0.43 mi, 5.98 mmoles), y esto se agitó a -78°C durante 30 minutos.
Una solución acuosa saturada con cloruro de amonio se agregó a la mezcla de reacción, y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después de la extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el desecante mediante filtración y se realizó la concentración. Luego, el residuo obtenido a través de concentración bajo presión reducida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo =98/2 a 4/1) . Con lo cual se obtuvo el éster metílico del ácido 1-bencenosulfonil-6- ( tert-butil-difenil-silaniloximetil) -lH-indol-2-carboxílico como un material amorfo de color café (882 mg, 51%) .
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 584 [ (M+H) +] Etapa 34: Síntesis del éster etílico del ácido 5-( 1- ert-butoxi-carbonil-1, 2,3, 6-tetrahidro-piridin-4-il) -1-(tolueno-4- sulfonil) -lH-indol-2-carboxílico (1467) Se colocaron en un matraz éster etílico del ácido 5-Bromo-l- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indol-2-carboxílico (844 mg, 2.0 mmoles) , éster tert -butílico del ácido 4- (4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (742 mg, 2.4 mmoles) , fosfato de potasio (848 mg, 4.0 mmoles), y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (116 mg, 0.1 mmoles) . Después de desaerear, el aire fue remplazado con nitrógeno. Al matraz se agregaron dioxano anhidro (16 mi) y agua (4 mi), y esto se agitó a 80°C durante 15 horas. Después de enfriar esto a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y luego se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró, y el residuo obtenido a través de concentración bajo presión reducida se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice. Con lo cual se obtuvo el éster etílico del ácido 5-(l-tert-butoxicarbonil -1 , 2,3, 6 -tetrahidro-piridin-4 - il ) -1- (tolueno-4 -sulfonil) -lH-indol-2-carboxílico como un material amorfo incoloro (1.0 g, 97.2%). 1H-NMR (DMSO-D6) d: 7.96 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.2 Hz) , 7.68 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.60 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz) , 7.41 (2H, d, J = 8.2 Hz) , 7.34 (1H, s) , 6.17 (1H, s) , 4.34 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 4.02-3.98 (2H, m) , 3.57-3.51 (2H, m) , 2.51-2.45 (1H, m) , 2.34 (3H, s), 1.42 (9H, s) , 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 525 [(M+H)+] Los compuestos de los números 1468 y 1469 listados en la Tabla 26 fueron sintetizados como se describe en la Etapa 34.
Tabla 26 Etapa 35: Síntesis del éster etílico del ácido 5 ( 1- tert -butoxicarbonil -piperidin-4 - il ) -1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indol-2-carboxílico (1470) A mezcla de éster etílico del ácido 5- (1- tert butoxi-carbonil- 1 ,2,3, 6 -tetrahidro-piridin-4 - il ) - 1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indol-2-carboxílico (495 mg, 0.9 mmoles) , paladio en carbón 5% (100 mg) , y metanol (20 mi) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 13 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y se lavó con acetato de etilo, y se concentró el filtrado. El residuo obtenido a través de concentración bajo presión reducida se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice. Con lo cual se obtuvo el éster etílico del ácido 5-( 1- tert -butoxi-carbonil -piperidin-4 - il) -1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indol-2- carboxílico como un material amorfo incoloro (315.9 mg, 64%) . 1H-NMR (DMSO-D6) d: 7.92 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 7.87 (2H, d, J = 7.9 Hz) , 7.53 (1H, d, J = 1.5 Hz) , 7.42 (2H, d, J = 7.9 Hz) , 7.39 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz) , 7.30 (1H, s) , 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.12-4.00 (2H, m) , 2.85-2.70 (3H, m) , 2.35 (3H, s) , 1.78-1.70 (2H, m) , 1.54-1.44 (2H, m) , 1.41 (9H, s) , 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 527 [(M+H)+] Los compuestos de los números 1471 y 1472 listados en la Tabla 27 fueron sintetizados como se describe en la Etapa 35.
Tabla 27 Etapa 36: Síntesis del éster etílico del ácido 5-piperidin-4-il-l- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indol-2-carboxílico (1473) Se disolvió el éster etílico del ácido 5-(l-fcert-butoxi-carbonil-piperidin-4-il) -1- (tolueno-4 -sulfonil) -1H-indol-2 -carboxílico (362 mg, 0.687 mmoles) en una solución de una mezcla de acetato de etilo (4 ral) y ácido clorhídrico 4M/acetato de etilo (8 mi) . Esto se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Con lo cual se obtuvo el éster etílico clorhidrato del ácido 5-piperidin-4-il-l- (tolueno-4-sulfonil) - lH-indol-2-carboxílico de como un material amorfo incoloro (332 mg) .
^-NMR (DMSO-D6) d: 8.78 (1H, brs), 7.98 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 7.90 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 7.51 (1H, s) , 7.44 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 7.38-7.36 (2H, m) , 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 3.02-2.90 (4H, m) , 2.36 (3H, s) , 1.95-1.78 (5H, m) , 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 427 [(M+H)+] Los compuestos de los números 1474 y 1475 listados en la Tabla 28 fueron sintetizados como se describe en la Etapa 36.
Tabla 28 Etapa 37: Síntesis del éster etílico del ácido 5 -isopropil-piperidin-4-il) -1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indol carboxílico (1476) Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de éster etílico clorhidrato del ácido 5-piperidin-4-il-l- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indol-2-carboxílico (253 mg, 0.592 mmoles) en dicloroetano (4 mi), trietilamina (0.17 mi, 1.18 mmoles), acetona (1.44 mi, 19,6 mmoles), ácido acético (0.28 mi, 4.89 mmoles), y triacetoxiborohidruro de sodio (318 mg, 1.50 mmoles) durante 14.5 horas. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 9 (alcalino) usando una solución acuosa saturada con bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada con cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el desecante mediante filtración, y se realizó la concentración. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna de amino gel (hexano/acetato de etilo = 92/8 a 35/65) . Con lo cual se obtuvo el éster etílico del ácido 5- (l-isopropil-piperidin-4-il) -1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indol-2-carboxílico como un material incoloro tipo goma (191 mg, 69%) .
XH- MR (DMSO-Ds) d: 7.91 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 7.87 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.42 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 7.39 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz) , 7.31 (1H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.87 (2H, d, J = 11.6 Hz), 2.74-2.67 (1H, m) , 2.56-2.53 (1H, m) , 2.35 (3H, s) , 2.21 (2H, dd, J = 11.6, 5.8 Hz) , 1.77-1.74 (2H, m) , 1.63-1.57 (2H, m) , 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz) , 0.98 (6H, d, J = 6.7 Hz) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 469 [ (M+H) +] Los compuestos de los números 1477 a 1480 listados en la Tabla 29 fueron sintetizados como se describe en la Etapa 37.
Tabla 29 Etapa 38: Síntesis de 6- (l-metil-piperidin-4-il) -1-(tolueno-4- sulfonil) -lH-indol (1481) Preparación del reactivo de zinc: Se agregó una solución de tetrahidrofurano (THF) anhidra (3.5 mi) de 4-cloro-l-metil-piperidina (8.56 mmoles, 1.1 mi) a 80°C a una suspensión (0.5 mi) de magnesio (234 mg, 9.6 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (THF) . Esto se agitó durante una hora. Después de enfriar esta a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agregó por goteo a una solución mezclada de bromuro de zinc (1.1 g, 4.8 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (THF) (2.0 mi) y l-metil-2-pirrolidinona anhidra (0.6 mi) . Esto se agitó durante 30 minutos .
Reacción de acoplamiento: Fueron colocados en un contenedor de reacción 6-bromo-1- (tolueno-4 -sulfonil ) -lH-indole (340 mg, 0.97 mmoles), Tris (di -bencilidenacetona) dipaladio (0) (23 mg, 0.025 mmoles), y (3-dietoxi-fosfinotioilsulfanil-1 , 4-dioxan-2-il) sulfanil-dietoxi-sulfaniliden-fosforano (Ruphos) (47 mg, 0.1 mmoles) . Después de desaerear el aire fue remplazado por nitrógeno. Se añadieron a esto tetrahidrofurano anhidro (THF) (5.0 mi) y una suspensión preparada de reactivo de zinc, y se agitó a 70°C durante 17 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue alcalinizada con una solución acuosa saturada con bicarbonato de sodio. El sólido precipitado fue removido mediante filtración. El filtrado fue extraído con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y una solución acuosa saturada con cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el desecante mediante filtración y se realizó la concentración. El residuo obtenido a través de concentración bajo presión reducida se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice. Con lo cual se obtuvo 6- (l-metil-piperidin-4-il) -1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indol como un sólido similar a la cera (293,7 mg, 82%). 1H-NMR (DMSO-D6) d: 7.83 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.5 Hz) , 7.71 (1H, d, J = 3.7 Hz) , 7.48 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz) , 6.76 (1H, d, J = 3.7 Hz), 2.89-2.87 (2H, m) , 2.61-2.52 (1H, m) , 2.31 (3H, s), 2.21 (3H, s) , 1.99 (2H, td, J = 11.4, 5.7 Hz) , 1.76-1.62 (4H, m) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 369 [(M+H)+] Los compuestos de los números 1482 y 1483 listados en la Tabla 30 fueron sintetizados como se describe en la Etapa 38.
Tabla 30 Etapa 40: Síntesis del éster metílico del ácido 4-cloro-1- (tolueno-4-sulfonil) - 1H- indol -2 -carboxílico (1484) Se preparó una solución de diisopropilamida de litio agregando, a -78°C, una solución de hexano 1,0 M n-butilo litio a una solución de tetrahidrofurano (THF) anhidra (1,5 mi) de diisopropilo amina (370 µ?) . La solución preparada fue añadida a -78°C a una solución de tetrahidrofurano (THF) (6 mi) de 4-cloro-l- (tolueno-4-sulfonilo) - 1H- indol . Esto fue agitado por 15 minutos. Después de añadir a ello metil cloroformiato (169 µ?) , la mezcla de reacción se agitó a -78°C por 15 minutos, y luego se agregó una solución acuosa (4 mi) de ácido clorhídrico 1M a -78°C. Después de calentar la mezcla a temperatura ambiente, se extrajo esta mezcla de reacción con acetato de etilo (10 mi) . Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada con cloruro de sodio, y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) . Con lo cual se obtuvo el éster metílico del ácido 4-cloro-1- (tolueno-4-sulfonil) -lH-indol-2-carboxílico como un sólido incoloro (591 mg, 82%) .
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 364, 366 [ (M+H) +] Los compuestos de los números 1485 a 1490 listados en la Tabla 31 fueron sintetizados como se describe en la Etapa 39.
Tabla 31 Etapa 40: Síntesis de (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -hidracina diclorhidrato de (1491) Se disolvió clorhidrato de 5-amino-2-metil-lH-bencimidazol de (16,51 g) en ácido clorhídrico concentrado (200 mi), y esto se enfrió a 0°C. Se agregó en gotas una solución acuosa (15 mi) de nitrito de sodio (7.59 g) a la mezcla a 0°C en un lapso de 20 minutos. Esto se agitó durante 20 minutos. Luego, se agregó en gotas una solución de ácido clorhídrico concentrada (20 mi) de cloruro de estaño (II) dihidrato (55.7 g) a 0°C en un lapso de una hora, y luego se agitó la mezcla durante 30 minutos. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración, y se lavó con agua, y se secó. Con lo cual se obtuvo el diclorhidrato de (2-metil- 1H-bencimidazol-5-il) -hidracina crudo.
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 163 [(M+H)+] Los compuestos de los números 1492 a 1496 listados en la Tabla 32 fueron sintetizados como se describe en la Etapa 40.
Tabla 32 Etapa 41: Síntesis de (7-fluoro-2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -hidracina diclorhidrato de (1497) Se preparó un catalizador como se indica a continuación Se disolvió acetato de paladio (1.2 rag, 0.0052 mmoles) y 2 -diciclohexil fosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' - tri- i -propil- 1 , 1 ' -bifenilo (X-PHOS) (4.2 mg, 0.0088 mmoles) se disolvieron en alcohol tert-amílico (2,4 µ?, 0.022 mmoles) y N-metil-morfolina (0.05 mi) . La solución resultante se calentó y se agitó a 60°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante cinco minutos .
En un contenedor de reacción separado se disolvieron 7-fluoro-2-metil-3H-bencimidazol-5-il amina (100 mg, 0.44 mmoles), litio bis (trimetilsilil) amida (190 mg, 1.1 mmoles), y benzofenona hidrazona (94.3 mg, 0.48 mmoles) en N-metil-morfolina (0.5 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego, se agregó la solución preparada que contiene el catalizador. Después de desaerear, esta se calentó y se agitó a 100°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante dos horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y luego se agregó una solución acuosa de ácido clorhídrico 6M (0.5 mi) . Se aisló la capa orgánica, y se concentró bajo presión reducida. Con lo cual se obtuvo la N-benzhidriliden-N' - (7-fluoro-2 -metil - lH-bencimidazol-5-il ) -hidracina . El producto crudo obtenido se utiliza en las reacciones posteriores sin ser purificado.
Se agregó ácido clorhídrico concentrado (0.7 mi) a una mezcla de la N-benzhidriliden-N' - (7-fluoro-2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -hidracina cruda (325 mg) y etanol (0.7 mi) . Esto se agitó a 59 a 64 °C durante una hora, y la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Luego, el sólido precipitado se recolectó mediante filtración y se secó. Con lo cual se obtuvo la 7-fluoro-2-metil-lH-bencimidazol-5-il-hidracina diclorhidrato de (90 mg, 80%). 1H-NMR (DMS0-D6) d: 7.11 (1.0H, d, J = 1.8 Hz) , 6.99 (1.0H, dd, J = 12.4, 1.8 Hz) , 2.69 (3,1H, s) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 181 [(M+H)+] Se sintetizó el diclorhidrato de 6-Fluoro-2-metil- 1H- bencimidazol-5 - il -hidracina (1498) como se describe en la etapa 41.
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 181[(M+H)+] Etapa 42: Síntesis del 6 -bromo-2 -difluorometil-lH-bencimidazol (1499) Se disolvieron 4 -bromofenilendiamina (935 mg, 5.0 mmoles) y ácido difluoroacético (0.47 mi, 7.5 mmoles, 1.5 eq.) en una solución acuosa (10 mi) de ácido clorhídrico 5M. Esto se agitó a 100°C durante 24 horas. Después de enfriarlo a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se alcalinizó agregando una solución acuosa (10 mi) de hidróxido de sodio 5M. Después de la extracción con acetato de etilo, el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se retiró el desecante mediante filtración y se realizó la concentración. El residuo obtenido a través de concentración bajo presión reducida se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice. Con lo cual se obtuvo el 6-bromo-2-difluoro-metil-lH-bencimidazol como un sólido amarillo pálido (1.0 g, 85, 4%) . 1H-NMR (DMS0-D6) d: 13.51 (1H, brs) , 7.86 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.62 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 7.44 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz) , 7.41-7.14 (1H, m) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 247, 249 [(M+H)+] Etapa 43: Síntesis del 6-bromo-2-difluorometil-1-(2-trimetil-silanil-etoximetil) - lH-bencimidazol (1500) se añadió (2-Cloro-metoxi-etil) -trimetil-silano (1.1 mi, 6.4 mmoles, 1.5 eq.) una solución de diclorometano anhidra (22 mi) de 6 -bromo-2 -difluorometil-lH-bencimidazol (1.0 g, 4.27 mmoles) y N, -diisopropil etil amina (1.9 mi, 10.6 mmoles, 2.5 eq. ) . Esto se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción fue concentrada. El residuo obtenido a través de concentración bajo presión reducida se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice. Con lo cual se obtuvo el 6-bromo-2-difluorometil - 1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H-bencimidazol como un sólido color amarillo (1.37 g, 85%) . 1H-NMR (DMSO-D6) d: 8,07-8,02 (1H, m) , 7,78-7,74 (1H, m) , 7,60-7,28 (2H, m) , 5,76 (2H, s) , 3,52 (2H, td, J = 8,4, 2,6 Hz) , 0,83 (2H, td, J = 8,4, 2,6 Hz) , -0,10 (9H, s) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 377, 379 [ (M+H) +] Etapa 44: Síntesis de clorhidrato de 2-difluorometil-3- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -3H-bencimidazol-5-il] -hidracina (1501) HCI Se colocaron en un matraz 6 -Bromo-2 -difluorometil-1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) - lH-bencimidazol (754 mg, 2.0 mmoles) , Tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (92 mg, 0.1 mmoles ) , 2 -diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -tri- i -propil- 1 , 1 ' -bifenilo (X-PHOS) (143 mg, 0.3 mmoles), carbonato de cesio (1,3 g, 4.0 mmoles), y tert-butil carbazato (794 mg, 6.0 mmoles) . Después de desaerear, se remplazó el aire con argón. A esto se agregó tolueno anhidro (8.0 mi), y se agitó a 100°C durante 20 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y se lavó con acetato de etilo. El filtrado fue concentrado. El residuo obtenido a través de concentración bajo presión reducida se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice. Con lo cual se obtuvo la hidracina terfc -butoxi-carbonilada como un material tipo goma de color amarillo pálido (220 mg, 26%) . Se agregó una solución de ácido clorhídrico 4 M/acetato de etilo (6.0 mi) a una solución de acetato de etilo (3.0 mi) de la hidracina fcerfc-butoxicarbonilada preparada. Esto se agitó a temperatura ambiente por una hora y media. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con acetato de etilo, y se secó. Con lo cual se obtuvo el clorhidrato de [2-difluoro-metil-3- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -3H-bencimidazol-5-il] -hidracina crudo como un sólido de color amarillo. El producto crudo fue usado en reacciones posteriores, sin ser purificado.
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 329 [(M+H)+] Síntesis del di- tert-butil mesilato del ácido 1- (2-metil- ??-benzo [d] imidazol-5-il) hidracina-1, 2 -dicarboxílico Etapa A Una mezcla de solución de 5-yodo-2-metil-lH-bencimidazol (10 g, 39 mmoles) , trimetoxi-metano (200 mi) , y clorotrimetilsilano (0.075 mi, 0.59 mmoles) se calentó y se agitó a 100 °C durante cinco horas bajo una atmósfera de nitrógeno mientras que se retira con destilación el solvente (una velocidad de conversión de reacción de 97%) . La mezcla de reacción se enfrió a 40°C, y luego se agregó una solución de tetrahidrofurano (0.87 mi, 0.87 mmoles) de ter -butóxido de potasio. Esto se concentró bajo presión reducida para proporcionar el l-dimetoximetil-5-yodo-2-metil-lH-bencimidazol crudo.
Etapa B Se añadió una solución de tetrahidrofurano (44 mi, 47 mmoles) de ciclohexil cloruro de magnesio 1.06 M a una solución mezclada de l-dimetoximetil-5-yodo-2-metil-lH-bencimidazol crudo y tetrahidrofurano (79 mi) . Esto se agitó a -20°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante dos horas. Se agregó una solución de tolueno (40 mi) de di- tert-butil azodicarboxilato (10.7 g, 46 mmoles) a la mezcla de reacción, y esto se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a -20°C durante una hora y a 0°C por otra hora más (una velocidad de conversión de reacción de 96%) . Se agregó una solución acuosa (60 mi) de cloruro de amonio 15% a la mezcla de reacción. Después de la extracción con una solución de acetato de isopropilo/heptano (1/1; 50 mi), se lavó la capa orgánica con una solución acuosa (50 mi) de bicarbonato de sodio 2%. Luego, se agregó 1-metil- pirrolidin-2 -ona (15 mi), y se concentró bajo presión reducida para proporcionar una solución de l-metil-pirrolidin-2-ona (48 mi) de di- ert-butil ácido 1- (1- (dimetoximetil) -2-metil-lH-benzo- [d] imidazol-5-il ) hidracina- 1 , 2 -dicarboxílico crudo .
Se añadieron acetato de isopropilo (61 mi) , agua (0.2 mi), y ácido mesílico (0.87 mi) a la solución de 1 -metil-pirrolidin-2 -ona (16 mi) de di- tert-butil ácido 1-(1-(dimetoximetil) -2-metil-lH-benzo [d] -imidazol-5-il) hidracina-1 , 2 -dicarboxílico crudo. Esto se agitó a 40 °C durante dos horas. Después de enfriar a 5°C, el sólido precipitado se recolectó mediante filtración, y se secó para proporcionar el di- ert-butil mesilato del ácido 1- (2-metil-lH-benzo [d] imidazol - 5 - il ) hidracina- 1 , 2 -dicarboxílico (4.3 g, 73%) .
^-NMR (CD3OD) d: 7,87 (1.0H, m) , 7.69-7.53. (2. OH, m) , 2.84 (3. OH, s) , 2.70 (3. OH, s) , 1.52-1.47 (18H, m) Se preparó l-dimetoximetil-5-yodo-2-metil-lH-bencimidazol crudo usando cloruro de magnesio en lugar de clorotrimetilsilano en la etapa A (una velocidad de conversión de reacción de 98%) .
Se preparó l-dimetoximetil-5-yodo-2-metil-lH-bencimidazol crudo usando cloruro de litio en lugar de clorotrimetilsilano en la etapa A (una velocidad de conversión de reacción de 98%) .
Se preparó l-dimetoximetil-5-yodo-2 -metil-lH-bencimidazol crudo usando ácido benzoico en lugar de clorotrimetilsilano en la etapa A (una velocidad de conversión de reacción de 97%) .
Se preparó di - tert -butil ácido 1-(1- (dimetoximetil ) -2-metil-lH-benzo [d] -imidazol-5-il) hidracina- 1 , 2 -dicarboxílico crudo usando una solución de tetrahidrofurano de cloruro de isopropil magnesio en lugar de una solución de tetrahidrofurano de cloruro de ciclohexil magnesio en la etapa B (una velocidad de conversión de reacción de 96%) .
Síntesis de di- tert-butil malato del ácido 1- (2-metil- ??-benzo [d] - imidazol-5-il) hidracina-1, 2 -dicarboxílico solvato tetrahidrofurano Se preparó di - ter -butil malato del ácido l-(2-Metil-lH-benzo [d] imidazol-5-il) hidracina-1 , 2 -dicarboxílico tetrahidro- furano solvato usando tetrahidrofurano, ácido maleico, y heptano en lugar de ácido mesílico y acetato de isopropilo en la etapa B (con un rendimiento de 62%) . 1H-NMR (CD3OD) d: 7.77 (1.0H, m) , 7.64-7.53 (2. OH, m) , 6.26 (2. OH, s) , 3.74-3.71 (4. OH, m) , 2.80 (3. OH, s) , 1.90-1.85 (4. OH, m) , 1.51-1.48 (18H, m) Etapa 45: Síntesis de éster etílico del ácido l-(4-metoxi -benzil ) - lH-pirrol-2 -carboxílico (1502) Se lavó hidruro de sodio aceitoso con hexano 60% (362 mg) con hexano, y esto se suspendió en N,N-dimetilformamida (DMF) anhidra (5 mi) . Se agregó una solución de N, N-dimetilformamida (DMF) (15 mi) de éster etílico del ácido lH-pirrol-2-carboxílico (1.05 g) en gotas a la suspensión a 0°C con flujo de argón. La mezcla de reacción fue agitada a 25 °C por una hora, y luego se agregó cloruro de 4 -metoxibencilo (1.5 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 10 horas. Luego, se agregó hielo (alrededor de 10 g) a la mezcla de reacción, y esta se extrajo con acetato de etilo (20 mi) . Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa (60 mi) saturada con cloruro de sodio, y luego se concentró. El residuo obtenido a través de concentración bajo presión reducida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) . Con lo cual se obtuvo un material amarillo oleoso (1.64 g, 83%) .
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 260 [(M+H)+] Etapa 46: Síntesis de éster etílico del ácido 4-bromo- lH-pirrol-2 -carboxílico ( 1503 ) Se disolvió éster etílico del ácido lH-pirrol-2-carboxílico (10 g) en tetracloruro de carbono (50 mi) . Se añadió, en gotas, una solución de tetracloruro de carbono (50 mi) de bromo en hielo en un lapso de 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante una hora. La suspensión de la mezcla de reacción se agregó por goteo a una solución de etanol (100 mi) de etóxido de sodio 10% en hielo en un lapso de 20 minutos. El solvente se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (40 mi) y agua (20 mi) . Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada con cloruro de sodio (10 mi), y luego se concentró. El residuo obtenido a través de concentración bajo presión reducida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) . Con lo cual se obtuvo un sólido de color café (10 g, 99%) .
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 218, 220 [(M+H)+] Etapa 47: Síntesis de éster etílico del ácido 4,5-dibromo-1- (4- metoxi -bencil ) -lH-pirrol-2-carboxílico (1504) Una solución de anhidro N, -dimetilformamida (DMF) (9 mi) de N-bromosuccinimida (2.7 g) se agregó por goteo a una solución de N, -dimetilformamida (DMF) anhidra (8 mi) de éster etílico del ácido 1- (4-metoxi-benzil) -lH-pirrol-2-carboxílico (2 g) a 0°C con flujo de argón. La mezcla de reacción se agitó a 0°C, y luego se agregó agua (20 mi) . Luego de la extracción con acetato de etilo (30 mi) , se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada con cloruro de sodio (70 mi) , y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo). Con lo cual se obtuvo el éster etílico del ácido 4,5-dibromo-1- (4- metoxi -bencil ) -lH-pirrol-2-carboxílico como un material color café aceitoso (2.99 g, 92%).
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 416, 418, 420 [ (?+?? Etapa 48: Síntesis de la [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) - lH-pirazol -4 - il] - [4-fenil-l- (tolueno-4-sulfonil) -1H- pirrol-2 -il] -metanona (1505) Se agregó dioxano (1.5 mi) y una solución acuosa (1,5 mi) de bicarbonato de sodio 1 M a [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol- 5-il) -lH-pirazol-4-il] - [4-bromo-l- (tolueno-4-sulfonil) -lH-pirrol-2-il] -metanona (57 mg) , complejo de cloruro de paladio bis-trifenilfosfina (10 mg) , y ácido fenilborónico (37 mg) . La mezcla se hizo reaccionar a 140°C en un reactor de microondas durante diez minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 mi), y luego se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas fueron combinadas, y se concentró bajo presión reducida. Después de purificar con HPLC, se desalinizó el eluido usando un cartucho PLHC03 (PolymerLabs) , y luego se concentró bajo presión reducida. Con lo cual se obtuvo la [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - [4-fenil-l- (tolueno-4-sulfonil) -lH-pirrol-2-il] -metanona como un polvo amarillo (15 mg, 26%) .
ESI (LC-MS modo positivo) mz 537 [ (?+?)+] Los compuestos de los números 1506 a 1510, y 1591 a 1598 listados en la Tabla 33 fueron sintetizados como se describe en la Etapa 48.
Tabla 33 [Ejemplos 201: Síntesis de [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - (4, 5-dibromo-lH-pirrol-2-il) -metanona] Se disolvió [5-Amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) - 1H-pirazol-4-il] - [4, 5-dibromo-1- (4-metoxi-bencil) -lH-pirrol-2-il] -metanona (317 mg) en acetato de etilo/ácido sulfúrico (4/1; 5 mi) . Esto se agitó a 80°C durante cuatro horas. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 11 (alcalino) usando una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 mientras que se enfría en hielo. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo/tetrahidrofurano (THF) (10 mi) . Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada con cloruro de sodio (5 mi) , y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol) . Con lo cual se obtuvo un sólido de color café (135 mg, 54%) .
^H-NMR (DMS0-D6) d: 12.88 (1H, s) , 12.46 (1H, s) , 8.19 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 7.56-7.54 (1H, m) , 7.27-7.26 (3H, m) , 6.90 (1H, t, J = 14.2 Hz) , 2.53 (3H, s) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 463, 465, 467 [(M+H)+] [Ejemplos 202 y 203] Los compuestos de los Ejemplos 202, 203, y 240-246 listados en la Tabla 34 fueron sintetizados como se describe en el Ejemplo 201.
Tabla 34 Métodos de ensayos farmacológicos 1. Actividad inhibidora contra la enzima FGFR1 La actividad inhibidora de FGFR1 se midió basado en la actividad para inhibir la fosforilación del péptido biotinilado EGPWLEEEEEAYGWMDF por la enzima FGFR1 de humano (Carna Biosciences, cat . 08-133). Los péptidos fosforilados biotinilados fueron detectados mediante la medición fluorescente resuelta en el tiempo usando un anticuerpo anti-fosfotirosina unido a criptato de europio y una estreptavidina a la cual está unido XL665, un derivado de aloficocianina . Se calculó el 50% de la concentración inhibitoria (IC50), en base a la velocidad inhibidora contra el grupo control, sin sustancias de ensayo. 2. Actividad inhibidora contra la enzima FGFR2 Se midió actividad inhibitoria de FGFR2 en base a la actividad para inhibir la fosforilación del péptido EGPWLEEEEEAYGWMDF bionilatado por la enzima humana FGFR2 (Carna Biosciences, cat. 08-134), preparada usando un sistema de expresión baculovirus. Los péptidos fosforilados biotinilados fueron detectados mediante la medición fluorescente resuelta en el tiempo usando un anticuerpo anti-fosfotirosina unido a criptato de europio y una estreptavidina a la cual está unido XL665, un derivado de aloficocianina . Se calculó el 50% de la concentración inhibitoria (IC50) , en base a la velocidad inhibidora contra el grupo control, sin sustancias de ensayo. 3. Actividad inhibidora contra la enzima FGFR3 Se midió actividad inhibitoria de FGFR3 en base a la actividad para inhibir la fosforilación del péptido EGP LEEEEEAYGWMDF biotinilado por la enzima FGFR3 de humano (Carna Biosciences, cat . 08-135). Los péptidos fosforilados biotinilados fueron detectados mediante la medición fluorescente resuelta en el tiempo usando un anticuerpo anti-fosfotirosina unido a criptato de europio y una estreptavidina a la cual está unido XL665, un derivado de aloficocianina . Se calculó el 50% de la concentración inhibitoria (IC50), en base a la velocidad inhibidora contra el grupo control, sin sustancias de ensayo.
Resultados del ensayo Compuestos que poseen una actividad para inhibir FGFR1 (IC5o de 0.3 µ? o menos) : Ejemplos 1-14, 16-18, 23-25, 27-32, 35-62, 64-87, 89-108, 110, 112-125, 130-161, 163-175, 177-191, y 192-201 Compuestos que poseen una actividad para inhibir FGFR2 (IC50 de 0.3 µ? o menos) : Ejemplos 1-14, 16-62, 64-108, 110, 112-126, 128-150, 152-161, 163-191, y 192-201 Compuestos que poseen una actividad para inhibir FGFR3 (IC50 de 0.3 µ? o menos) : Ejemplos 1-3, 5-9, 12-13, 25, 27-29, 32, 36, 38-50, 52-54, 56, 61, 64-67, 69-72, 74-81, 85-87, 89, 91-100, 102-108, 110, 112-121, 123-125, 132-150, 152-161, 163-169, 174-176, 178, 180-187, 189-191, 192, y 194-200 Tabla 35 15 20 25 5 [Aplicabilidad Industrial] La presente invención provee compuestos que poseen una actividad para inhibir a la familia de las cinasas FGFR. Además, la presente invención proporciona agentes farmacéuticos para prevenir y/o tratar los tipos de cáncer (por ejemplo, cáncer mamario, leucemia mieloide aguda, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de esófago, angiogénesis , cáncer de estómago, cáncer de cuerpo uterino, cáncer ovárico, tumor cerebral incluyendo glioblastoma , cáncer de colon, mieloma múltiple, carcinoma hepatocelular, cáncer pulmonar incluyendo a los cáncer de pulmón de células pequeñas y de células no pequeñas, y cáncer de tiroides) .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (12)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: caracterizado porque Rx, R2, R3, y R4 cada uno de manera independiente representa al grupo que se lista a cont inuacion -. Rx representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo de Ci_4, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2 -& , alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-7f arilo de C6.10 alquilo de Ci-4, -OR5, -NR6R7, -(CR8R9)nZi, -C (O) NR12R13 , -SR14, -SOR15, -S02Ri6 -NRi7S02Ri8, COOH, arilo de C6.10 el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q, -COR19, -COOR20, -OC(0)R21, -NR22C(0)R23, -NR24C(S)R25( -C (S) NR26R27 , -S02NR28R29( -OSO2R30, -SO3 31, o -Si(R32)3; R2 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo de Ci-4, alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-7, arilo de C6-i0 alquilo de C1-4, -OR5, -NR6R7í -(CR8R9)nZi, -C (O) NR12Ri3 , -SR14, -SORi5, -S02R16, -NR17S02R18, COOH, arilo de C6-io el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q, -COR19, -COOR20, -0C(0)R21, -NR22C(0)R23, -NR24C (S) R25, -C (S) NR26R27, -S02NR28R29, -OSO2R30, -S03R31, o -SÍ(R32)3; o K-i y ¾ junto con un átomo unido a ellos, forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros, donde el heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por halógeno; R3 representa hidrógeno, alquilo de Ci-5, arilo de C6-io alquilo de Ci-6, o haloalquilo de C1-4; R4 representa hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-3, haloalquilo de Ci- , hidroxi, ciano, nitro, alcoxi de C1-4, -(CH2)nZi, -NR6R7, -OR5, -C (O) NR12R13 , -SR14, -SOR15, -S02R16, NRi7S02R18, COOH, -CORi9, -COOR20, -OC(0)R2i, -NR22C (0) R23 , -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -S02NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31, o -Si(R32)3; A representa un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros o un anillo arilo de C6-i0; R5 representa alquilo de Ci_5, cicloalquilo de C3_7, cicloalquilo de C3-7 alquilo de Ci-3, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-e, haloalquilo de C1-4, alcoxi de Ci-3 alquilo de C1-4, alcoxi de Ci_3 alcoxi de Ci-4 alquilo de Ci-4, aminoalquilo de Ci-4, alquilamino de Ci-4 alquilo de Ci-4, di (alquil Ci-4) aminoalquilo de C1- , arilo de C6-i0, arilo de C6-10 alquilo de Ci-3/ o heterociclilo de 3 a 10 miembros Ci-3 alquilo, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros alquilo de Ci-3, monohidroxi alquilo de Ci-6, dihidroxi alquilo de Ci-6, o trihidroxi alquilo de Ci-6 el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q; R6 y R7, que son idénticos o diferentes, cada uno representa hidrógeno, Ci-4 alquilo, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-3 alquilo de C1-4, arilo de C6-10 alquilo de Ci-3, heterociclilo de 3 a 10 miembros alquilo de C1-3, heteroarilalquilo de Ci-3 de 5 a 10 miembros, monohidroxi alquilo de C1-6, dihidroxi alquilo de Ci-6 trihidroxi alquilo de Ci-6, heterociclilo de 3 a 10 miembros, aminoalquilo de C1.i, alquilamino de Ci_4 alquilo de C1-4, di (alquil 01-4) aminoalquilo de Ci-4, o ciano (alquilo de j. 3) ; o Rs y R7, junto con un átomo de nitrógeno unido a ellos, forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros; n representa un número de 1 a 3 ; ¾ y R9 son idénticos o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo de Ci-4, o halógeno; o alternativamente, R8 y R9, junto con un átomo de carbono unido a ellos, forman un anillo cicloalifático; Zi representa hidrógeno, Ri0Rn, -OH, o heterociclilo de 3 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q; Rio y R11, que son idénticos o diferentes, cada uno representa alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2- 6, haloalquilo de Ci-4, alcoxi de C1-3 alquilo de C1-4, ciano (alquilo de Ci-3) , o alquilsulfonilo C1-3 alquilo de Ci_4; o alternativamente, R10 y n, junto con un átomo de nitrógeno unido a ellos, forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros; R12 y i3/ ue son idénticos o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6/ haloalquilo de Cx-4, alcoxi de Ci-3 alquilo de Ci-4, arilo de C6-i0, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo de C6-io alquilo de Cx. 4, heterociclilalquilo de Ci-3 de 3 a 10 miembros, heteroarilalquilo de C1- 3 de 5 a 10 miembros, ciano (alquilo de C1 - 3 ) , alquilsulfonilo C1 - 3 alquilo de Ci-4 , anillo cicloalifático de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, o heterociclilo de 3 a 10 miembros; o alternativamente, R12 y i3 , junto con un átomo de nitrógeno unido a ellos, forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q; R14 representa alquilo de Ci-4 , alquenilo de -&, alquinilo de C2 - 6 , haloalquilo de Ci- 4 , arilo de C6-io el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P , o heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q; R15 representa alquilo de Ci-4 , alquenilo de C2-&, alquinilo de C2-6 haloalquilo de Ci-4 , arilo de C6 - 10 el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P , o heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q; R16 representa alquilo de Ci-4, alquenilo de C2.6l alquinilo de C2.6, haloalquilo de Ci-4, arilo de C6_10 el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, o heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q; Ri7 representa hidrógeno o alquilo de Ci-4; Ríe representa alquilo de Ci_4, alquenilo de C2-s, alquinilo de C2-&, haloalquilo de Ci-4, arilo de C6-io el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, o heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q; Rig representa hidrógeno, alquilo de Ci- , cicloalquilo de C3-7, haloalquilo de Ci-4, arilo de ?e-??» o heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros el cual está opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q; R2o representa alquilo de Ci-4, cicloalquilo de C3-7, haloalquilo de Ci-4, arilo de C6-i0/ heteroarilo de 5 a 10 miembros, o heterociclilo de 3 a 10 miembros; R2i representa alquilo de Ci-4, cicloalquilo de C3-7, haloalquilo de Ci-4, arilo de C6-io/ heteroarilo de 5 a 10 miembros, o heterociclilo de 3 a 10 miembros; R22 representa hidrógeno, alquilo de C1-4, o haloalquilo de Ci- ; R23 representa hidrógeno, alquilo de Ci-4, cicloalquilo de C3-7, haloalquilo de Ci-4, arilo de C6-io, heteroarilo de 5 a 10 miembros, o heterociclilo de 3 a 10 miembros ; R24 representa hidrógeno, alquilo de Ci-4, o haloalquilo de C1-4; R25 representa alquilo de Ci-4, cicloalquilo de C3_7, haloalquilo de Ci-4, arilo de C6-i0, heteroarilo de 5 a 10 miembros, o heterociclilo de 3 a 10 miembros; R26 y R27/ que son idénticos o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, haloalquilo de C1-4, alcoxi de Ci-3 alquilo de Ci-4, arilo de C6-i0, heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo de C6-io alquilo de Ci-4, heterociclilo de 3 a 10 miembros alquilo de Ci-3, heteroarilo de 5 a 10 miembros alquilo de Ci-3, ciano (alquilo de Ci-3) , alquilsulfonilo Ci-3 alquilo de Ci-4, o un anillo cicloalifático de 3 a 10 miembros; o alternativamente, R26 y R27, junto con un átomo de nitrógeno unido a ellos, forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros ; R28 y ¾9, que son idénticos o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, haloalquilo de C1-4, alcoxi de Ci-3 alquilo de C1-4, arilo de C6-io/ heteroarilo de 5 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo de C6-io alquilo de Ci-4, heterociclilalquilo de C1-3 de 3 a 10 miembros, heteroarilalquilo de Ci-3 de 5 a 10 miembros, ciano (alquilo de C1-3) , alquilsulfonilo Ci-3 alquilo de Ci-4, o un anillo cicloalifático de 3 a 10 miembros; o alternativamente, R28 y R29, junto con un átomo de nitrógeno unido a ellos, forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros ; R30 representa alquilo de Ci-4, cicloalquilo de C3-7, haloalquilo de Ci-4, arilo de C6-io/ heteroarilo de 5 a 10 miembros, o heterociclilo de 3 a 10 miembros ; R31 representa alquilo de Ci-4, cicloalquilo de C3-7, haloalquilo de C3.-4, arilo de C6-io/ heteroarilo de 5 a 10 miembros, o heterociclilo de 3 a 10 miembros; R32 representa alquilo de Ci-4 o arilo de C6-io; <grupo P> halógeno, alquilo de Ci-4, haloalquilo de C1-4, -OH, alcoxi de C1-3, haloalcoxi de Ci-3, heterociclilamino de 3 a 10 miembros, -S02Ri6, -CN, -N02, y heterociclilo de 3 a 10 miembros ; <grupo Q> halógeno, alquilo de Ci-4, haloalquilo de C1-4, -OH, alcoxi de Ci-3, monohidroxi alquilo de C1-6, dihidroxi alquilo de Ci-6, trihidroxi alquilo de Ci-6, heterociclilamina de 3 a 10 miembros, -S02Ri6, -CN, -N02, cicloalquilo de C3.7, -COR19, y heterociclilo de 3 a 10 miembros el cual está opcionalmente sustituido por alquilo de C1-4.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque A representa benceno, indol , azaindol, benzofurano, benzotiofeno, benzotiazol, quinolina, o pirrol .
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R3 representa hidrógeno, alquilo de Ci-4, arilo de C6-io alquilo de Ci-4, o perfluoroalquilo de Ci-3.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R4 representa hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-3, perfluoroalquilo de Ci_3, ciano, metansulfonilo, hidroxilo, alcoxi, o amino .
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de: (1) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (lH-indol-2-il) -metanona; (2) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol -4 - il] - (6-pirrolidin-l-ilmetil-lH-indol-2-il) -metanona ; (3) [5-amino-l- (2-raetil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (4-hidroxi-piperidin-l-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona; (4) [5-amino-l- (2 -metil- lH-bencimidazol -5- il ) -1H-pirazol-4 -il] - (1H-pirrólo [3 , 2-c] piridin-2-il) -metanona; (5) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (6-piperazin-l-ilmetil-lH-indol-2-il) -metanona; (6) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- ( 2 -morfolin-4 - il-etoxi ) -lH-indol-2-il] -metanona ; (7) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (tetrahidro-piran-4 - iloxi ) -lH-indol-2-il] -metanona ; (8) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (4-cloro-lH-indol-2-il) -metanona; O) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (5-bromo-lH-indol-2-il) -metanona; (10) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (4-yodo-lH-indol-2-il) -metanona; (11) 2- [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-carbonil] -lH-indol-5-carbonitrilo; (12) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-bromo-5-fluoro-lH-indol-2-il) -metanona; (13) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-etinil-lH-indol-2-il) -metanona; (14) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [6- (2-fluoro-fenil) - 1H- indol -2 - il] -metanona; (15) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (3-fluoro-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona; (16) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (4-fluoro-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona; (17) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (2-cloro-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona; (18) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [6- ( 3 -cloro- fenil ) -lH-indol-2-il] -metanona; (19) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (4 -cloro- fenil ) -lH-indol-2-il] -metanona; (20) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (2-trifluorometil-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona ; (21) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [6- (3-trifluorometil-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona ; (22) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [6- (4 -trifluorometil - fenil ) - 1H- indol-2 -il] -metanona; (23) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4-bromo-lH-indol-2-il) -metanona; (24) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (3-fluoro-piridin-2 - il ) -lH-indol-2-il] -metanona; (25) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (6-metil-lH-indol-2-il) -metanona; (26) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (4 , 4 -difluoro-piperidin- 1-carbonil ) -1H-indol-2-il] -metanona; (27) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (3 , 3 -difluoro- iperidin- 1-carbonil ) -1H-indol-2-il] -metanona; (28) (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -amida del ácido 2- [5-amino-1- (2- metil-lH-bencimidazol-5-il) - lH-pirazol -4 -carbonil] -1H- indol-5-carboxílico; (29) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (30) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (6-trifluorometil-piridin-2-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (31) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (5-cloro-piridin-2-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (32) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - [6- (4-metil-piridin-2-il) -lH-indol-2-il] - me anona ; (33) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-5 pirazol-4-il] - [6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -lH-indol-2-il] - metanona ; (34) [5-amino-l- ( 2 -metil- lH-bencimidazol -5 - il ) -1H- pirazol-4-il] - [6- (3-trifluorometil -piridin-2 - il ) -lH-indol-2- il] -metanona; 10 (35) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - [6- (4 -trifluorometil -piridin-2 - il ) -lH-indol-2- il] -metanona; (36) [5-amino-l- (6-fluoro-2 -metil-lH-bencimidazol- 5-il) - lH-pirazol-4-il] - (lH-indol-2-il) -metanona; J5 (37) ácido 2- [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5- il) - lH-pirazol-4 -carbonil] -lH-indol-6- carboxilico ; (38) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - (6-hidroximetil-lH-indol-2-il) -metanona; (39) [5-amino-l- (2 -metil-lH-bencimidazol-5 - il ) -1H-20 pirazol-4-il] - {6- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -etoxi] -lH-indol- 2 - il } -metanona ; (40) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - [6- (3-metil-oxetan-3-ilmetoxi) -lH-indol-2-il] - met nona ; 25 (41) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - [6- (3-fluoro-piperidin- 1- ilmetil ) -lH-indol-2-il] -metanona ; (42) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6- { [bis (2-metoxi-etil) amino] -metil} -lH-indol-2-il) -metanona; (43) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] -{6- [ (metil -prop-2 - inil -amino) metil] - 1H- indol-2 -il } -metanona; (44) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (3, 3-difluoro-pirrolidin-l-ilmetil) -1H-indol-2-il] -metanona; (45) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (2 , 5-dimetil-pirrolidin-l-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona; (46) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (3, 3-difluoro-piperidin-l-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona; (47) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- ( (S) -3-metil-morfolin-4-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona ; (48) [5-amino-l- (2 -metil-lH-bencimidazol -5 - il ) -1H-pirazol-4-il] - (6-bromo-lH-indol-2-il) -metanona; (49) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-yodo-lH-indol-2-il) -metanona; (50) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - (lH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-2 - il ) -metanona; (51) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-bromo-6-trifluorometil-lH-indol-2-il) -metanona ; (52) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-yodo-lH-indol-2-il) -metanona; (53) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4-metil-lH-indol-2-il) -metanona; (54) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4-isopropil-lH-indol-2-il) -metanona; (55) [5-amino-l- ( 2 -metil- lH-bencimidazol -5 - il ) -1H-pirazol-4-il] - [5- (2-fluoro-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona; (56) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-bencil-lH-indol-2-il) -metanona; (57) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- ( 2 -trifluorometil - fenil ) -lH-indol-2-il] -metanona ; (58) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- ( 3 -fluorofenil ) -lH-indol-2-il] -metanona; (59) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- ( 3 -trifluorometil - fenil ) -lH-indol-2-il] -metanona; (60) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4-etinil-lH-indol-2-il) -metanona; (61) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4 -il] - (5H- [1, 3] dioxolo [4 , 5-f] indol-6-il) -raetanona; (62) [5-amino-l- (7-fluoro-2-metil-lH-bencimidazol-5-il) - lH-pirazol-4-il] - (lH-indol-2-il) -metanona; (63) [5-amino-l- (2-raetil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [5- (4-trifluororaetil-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona ; (64) [5-amino-l- (2 -raetil-lH-bencimidazol - 5 - il ) -1H-pirazol-4-il] - (5-butoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (65) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (l-metil-piperidin-4-il) -lH-indol-2-il] -metanona ; (66) N-{2- [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-carbonil] -lH-indol-6-il} -metansulfonamida; (67) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (68) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-butil-lH-indol-2-il) -metanona; (69) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (70) [5-amino-l- (2 -metil- lH-bencimidazol-5- il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (5-metoxi-piridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona ; (71) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - [6 (2-metoxi-piridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona ; (72) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6 ciclopropil-lH-indol-2-il) -metanona; (73) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6 ¦ (2-metoxi-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona; (74) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6 ¦feni1 -1H- indol-2 - il ) -metanona ; (75) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6 (5-metansulfonil-piridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (76) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6 •isopropil-1H- indol -2 -i1 ) -metanona ; (77) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6¦piridin-2-il-lH-indol-2-il) -metanona; (78) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5 •ciclopropil- 1H- indol-2 - il ) -metanona ,- (79) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6¦piridazin-3-il-lH-indol-2-il) -metanona; (80) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5 ¦ isopropoxi -1H- indol-2- i1 ) -metanona ; (81) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5 • (2-metoxi-etoxi) -lH-indol-2-il] -metanona; (82) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5•ciclopropilmetoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (83) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (2 , 2 -difluoro-5H- [1, 3] dioxolo [4 , 5-f] indol-6-il ) -metanona ; (84) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (3-cloro-piridin-2-il) -lH-indol-2-il] -metanona ; (85) [5-amino-l- (2 -metil- lH-bencimidazol-5 -il ) -1H-pirazol-4-il] - [6- (5-Eluoro-piridin-2-il) -lH-indol-2-il] -metanona ; (86) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [6- (6-morfolin-4-il-piridazin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (87) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-cloro-6-ciclopropilmetoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (88) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (2 , -difluoro-fenil) -lH-indol-2-il] -metanona; (89) [5-amino-l- ( 2 -raetil- lH-bencimidazol -5- il ) -1H-pirazol-4 -il] - (6-piridazin-4-il-lH-indol-2-il) -metanona; (90) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (3-fluoro-lH-indol-2-il) -metanona; (91) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- ( 1-isopropil-piperidin-4 - il ) -6-trifluorometil-lH-indol-2-il] -metanona; (92) 2- [5-amino-l- (2-metil-lH-benciraidazol-5-il) -lH-pirazol-4 -carbonil] - 1H- indol -6 -carbonitrilo ; (93) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (1,2,3, 6 - tetrahidro-piridin-4 - il ) -lH-indol-2-il] -metanona; (94) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (5-piperidin-4-il-lH-indol-2-il) -metanona; (95) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- ( (R) -3-fluoro-pirrolidin- 1- ilmetil ) -1H-indol-2-il] -metanona; (96) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (6-fluoro-5-piperidin-4-il-lH-indol-2-il) -metanona ; (97) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [6-fluoro-5- (l-metil-piperidin-4-il) -lH-indol- 2-il] -metanona; (98) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (l-isopropil-piperidin-4-il) -lH-indol-2-il] -metanona ; (99) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6-fluoro-5- (l-isopropil-piperidin-4-il) -1H-indol-2-il] -metanona; (100) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (6-piridin-3-il-lH-indol-2-il) -metanona; (101) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (6-morfolin-4-ilpiridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (102) [5-amino-l- (2-metil-lH-benciraidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-piridin-3-il-lH-indol-2-il) -metanona; (103) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (6-piperazin-l-il-piridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (104) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (6 -hidroxi -piridin-3 -il ) -lH-indol-2-il] -metanona; (105) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6-fluoro-5- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -1H-indol-2-il] -metanona; (106) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-fluoro-5-pirrolidin-l-ilmetil-lH-indol-2-il) -metanona; (107) [5-amino-l- (2 -metil- lH-bencimidazol-5 - il ) -1H-pirazol-4-il] - [6- (l-metil-piperidin-4-il) -lH-indol-2-il] -metanona ; (108) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (4-morfolin-4-il-fenil) -1H- indol -2 - il] -metanona ; (109) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridin-5 ' -il) -lH-indol -2- il] -metanona; (110) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (6-piperazin-l-il-piridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona,- (111) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (6-metoxi-piridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (112) [5-amino-l- (2 -metil-lH-bencimidazol - 5 - il ) -1H-pirazol-4-il] - [5- ( (S) -3-raetil-morfolin-4-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona; (113) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- ( (R) -3-fluoro-pirrolidin- 1- ilmetil ) -1H-indol-2-il] -metanona; (114) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (2, 5 -dimetil-pirrolidin-1-ilmetil) -lH-indol-2 - il] -metanona ; (115) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (3 - fluoro-piperidin-1- ilme il ) -lH-indol-2-il] -metanona; (116) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (3 , 3 -difluoro-piperidin-1-ilmetil) -lH-indol- 2-il] -metanona; (117) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] -{6- [2- (4-metil-piperazin-l-il) iridin-4-il] -1H-indol-2-il} -metanona; (118) [5-amino-l- ( 2 -metil- lH-bencimidazol - 5 - il ) -1H-pirazol-4-il] - (6-piridin-4-il-lH-indol-2-il) -metanona; (119) [5-amino-l- (2 -metil- lH-bencimidazol-5 - il ) -1H-pirazol-4-il] - [5- (4-fluoropiperidin-l-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona; (120) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (4 , 4-difluoro-piperidin-l-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona ,- (121) [5-amino-l- (2-difluorometil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - [5- (l-metil-piperidin-4-il) -lH-indol-2 - il] -metanona ; (122) [5-amino-l- (2-difluorometil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - ( 1H- indol -2 - il ) -metanona; (123) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (3 , 3 -difluoro-pirrolidin- 1- ilmetil ) -1H-indol-2-il] -metanona; (124) [5-amino-l- (2 -metil-lH-bencimidazol -5 - il ) -1H-pirazol-4-il] - [5- (l-ciclopentil-piperidin-4-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (125) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (l-ciclohexil-piperidin-4-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (126) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4 -bromo- lH-pirrol -2 - il ) -metanona; (127) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (lH-pirrol-2-il) -metanona; (128) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (4 - fenil - lH-pirrol -2 - il ) -metanona; (129) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [4- (3-cloro-fenil) -lH-pirrol-2-il] -metanona; (130) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [4- (4-fluoro-fenil) -lH-pirrol-2-il] -metanona; (131) [5-amino-l- ( 2 -metil-lH-bencimidazol -5 - il ) -1H-pirazol-4-il] - [4- (3 - fluoro- fenil ) -lH-pirrol-2-il] -metanona; (132) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-morfolin-4-ilmetil-lH-indol-2-il) -metanona; (133) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [4- (2-morfolin-4-il-etilamino) -lH-indol-2-il] -metanona; (134) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (4-metil-piperazin-l-carbonil) -lH-indol-2-il] -metanona; (135) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (2-morfolin-4-il-etilamino) -lH-indol-2-il] -metanona ; (136) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (piperazin-l-carbonil) -lH-indol-2-il] -metanona ; (137) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [4- (2-metoxi-etilamino) -lH-indol-2-il] -metanona; (138) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [4- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etilamino) -1H-indol-2-il] -metanona; (139) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [4- ( 2 -piridin-4 - il -etilamino) -lH-indol-2-il] -metanona ; (140) [5-amino-l- ( 2 -raetil - lH-bencimidazol - 5 - il ) -1H-pirazol-4-il] - [6- (2-metoxi-etilamino) -lH-indol-2-il] -metanona; (141) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-morfolin-4-il-lH-indol-2-il) -metanona; (142) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4-morfolin-4-il-lH-indol-2-il) -metanona; (143) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4-morfolin-4-ilmetil-lH-indol-2-il) -metanona; (144) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-morfolin-4-ilmetil-lH-indol-2-il) -metanona; (145) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [5- (morfolin-4 -carbonil) -lH-indol-2-il] -metanona; (146) [5-amino-l- (2-isopropil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - ( 1H- indol - 2 - il ) -metanona; (147) [5-amino-l- (2-propil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4 - il] - (lH-indol-2-il) -metanona; (148) [5-amino-l- (lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol- 4- il] - (lH-indol-2-il) -metanona; (149) [5-amino-l- (2-trifluorometil-lH-bencimidazol- 5- il) - lH-pirazol-4-il] - (lH-indol-2-il) -metanona; (150) [5-amino-l- (2-etil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - ( 1H- indol -2 - il) -metanona; (151) [5-amino-l- (2-bencil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-il] - ( 1H- indol-2- il ) -metanona; (152) 1- (4-{2- [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) - lH-pirazol-4-carbonil] -lH-indol-5-ilmetil} -piperazin-1-il) -etanona; (153) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [5- (4 -metansulfonil-piperazin- 1- ilmetil) -1H-indol-2-il] -metanona; (154) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (5-piperazin-l-ilmetil-lH-indol-2-il) -metanona; (155) l-(4-{2- [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) - lH-pirazol -4 -carbonil] - 1H- indol-6 - ilmetil } -piperazin- 1-il) -etanona; (156) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [6- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona; (157) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona; (158) [5-amino-l- (2 -metil- lH-bencimidazol- 5 - il ) -1H-pirazol-4-il] - (5-pirrolidin-l-ilmetil-lH-indol-2-il) -metanona ; (159) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4-fluoro- 1H- indol -2 - il ) -metanona; (160) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-fluoro-lH-indol-2-il) -metanona; (161) [5-amino-l- (2 -metil-lH-bencimidazol - 5 - il ) -1H-pirazol-4 -il] - (6-fluoro-lH-indol-2-il) -metanona; (162) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-2-il) -metanona; (163) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-fluoro-6-morfolin-4-ilmetil-lH-indol-2-il) -metanona ; (164) ácido 2- [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-carbonil] - 1H- indol -5 -carboxílico ; (165) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-metoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (166) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4, 6-dimetoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (167) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (4-metoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (168) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-metoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (169) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - ( , 6-dimetil-lH-indol-2-il) -metanona; (170) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5- tert-butil-lH-indol-2-il) -metanona; (171) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-isopropil-lH-indol-2-il) -metanona; (172) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-benciloxi-lH-indol-2-il) -metanona; (173) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4-benciloxi-lH-indol-2-il) -metanona; (174) [5-amino-l- ( 2 -metil-lH-bencimidazol-5 - il ) -1H-pirazol-4-il] - (5 , 6-dimetoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (175) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6- tert-butil-lH-indol-2-il) -metanona; (176) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-fluoro-4-trifluorometil-lH-indol-2-il) -metanona; (177) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-fenoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (178) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-metilsulfanil-lH-indol-2-il) -metanona; (179) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (4 - tert -butil-??- indol-2 - il ) -metanona; (180) [5-amino-l- (2 -metil- lH-bencimidazol -5 - il ) -1H-pirazol-4-il] - (5-metil-lH-indol-2-il) -metanona; (181) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-etil-lH-indol-2-il) -metanona; (182) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4 -il] - (5-fluoro-6-trifluorometil-lH-indol-2-il) - metanona; (183) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - (6-fluoro-5-metoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (184) [5-amino-l- (2 -metil- lH-bencimidazol - 5 - il ) -1H- pirazol-4-il] - (6-cloro-5-metoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (185) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4 -il] - (5-cloro-6-metoxi-lH-indol-2-il) -metanona; I Q (186) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4 -il] - (6-isopropoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (187) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - (6-benciloxi-lH-indol-2-il) -metanona; (188) [5-amino-l- (2 -metil- lH-bencimidazol-5 - il ) -1H-15 pirazol-4-il] - (4-isopropoxi-lH-indol-2-il) -metanona; (189) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - (2 , 3-dihidro-6H- [1,4] dioxino [2 , 3 -f] indol-7-il) - metanona ; (190) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-20 pirazol-4-il]-(4, 6-di- tert-butil-lH-indol-2-il) -metanona; (191) 2- [5-amino-l- (2 -metil- lH-bencimidazol-5 -il ) - lH-pirazol-4 -carbonil] - 1H- indol -4-carbonitrilo; (192) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - (5-imidazol-l-il-lH-indol-2-il) -metanona; 25 (193) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il] - (5-trifluorometilsulfanil-lH-indol-2-il) -metanona ; (194) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - ( 5 -metilsulfanil-lH-indol-2-il) -metanona; (195) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5-metansulfonil-lH-indol-2-il) -metanona; (196) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [6- (4 , 4-difluoro-piperidin-l-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona; (197) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (4-fluoro-piperidin-l-ilmetil) -lH-indol-2-il] -metanona ,- (198) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (oxetan-3-iloxi) - 1H- indol -2 - il] -metanona; (199) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-hidroxi-lH-indol-2-il) -metanona; (200) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (6-metansulfonil-lH-indol-2-il) -metanona; (201) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - ( , 5-dibromo-lH-pirrol-2-il) -metanona; (202) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4 , 5-difenil-lH-pirrol-2-il) -metanona; (203) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4, 5-di iridin-3 - il- ??-pirrol-2 - il) -metanona; (204) [5-amino-l- (2-metil-3H- bencimidazol-5-il) -lH-pirazol-4-Í1] - (6-cloro-lH-indol-2-il) -metanona; (205) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol -4-il] - (5 -cloro-lH-indol-2-il) -metanona; (206) [5-amino-l- ( 2 -metil- lH-bencimidazol - 5 - il ) -1H-pirazol -4-il] - (lH-indol-3-il) -metanona; (207) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol -4-il] - (lH-indol-6-il) -metanona; (208) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol -4-il] - (5 -bromo-6 - fluoro- 1H-indol -2 -il ) -metanona ; (209) [5-amino-l- (2-etil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol -4-il] - (5 -bromo-6 -fluoro- 1H-indol-2 -il ) -metanona ; (210) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol -4-il] - (5 -1rifluorometi1 - 1H-indol -2 -i1 ) -metanona ; (211) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol -4-il] - (5 -1rifluorometoxi -1H- indol -2-i1 ) -metanona ; (212) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol -4-il] - (4 , 6-dicloro-lH-indol-2-il) -metanona; (213) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol -4_il] - (6 -bromo-4 -fluoro-1H- indol -2 -il) -metanona ; (214) [5-amino-1- (2 -meti1- lH-bencimidazol-5 - i1 ) -1H-pirazol -4-il] - (6 -trifluorometoxi-1H- indol-2- il ) -metanona ; (215) [5-amino-l- (2-etil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol -4-il] - (5 -trifluorometoxi-1H-indol-2- il ) -metanona ; (216) [5 - mino-1- (2-etil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol -4-il] - (5 -trifluorometil- 1H- indol-2 -i1 ) -metanona; (217) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (5, 6 -dicloro-lH- indol -2 -il ) -metanona ; (218) [5-amino-l- (2-etil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - ( 6 -bromo-5 - fluoro-lH-indol-2-il) -metanona; (219) [5-amino-l- (2-metil-lH-benciraidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4, 5-dicloro-lH-indol-2-il) -metanona; (220) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4 , 6-difluoro-lH-indol-2-il) -metanona; (221) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (3-cloro-piridin-4-il) -lH-indol-2-il] -metanona ; (222) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (6-metil-piridine-3-il) - 1H- indol -2 - il] -metanona ; (223) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (5-fluoro-piridin-3 - il ) -lH-indol-2-il] -metanona ; (224) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (2-trifluorometil-piridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (225) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [6- (5-cloro-2-metoxi-piridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (226) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (5-cloro-piridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona ; (227) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (6-tiofen-3-il-lH-indol-2-il) -metanona; (228) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (4-cloropiridin-3-il) -lH-indol-2-il] -metanona ; (229) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - ( 6 -tiofen-2 - il- 1H- indol -2 - il ) -metanona; (230) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [6- (3-fluoro-piridin-4 - il ) -lH-indol-2-il] -metanona ; (231) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [6- (2-trifluorometil-piridin-4-il) -lH-indol-2-il] -metanona; (232) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- (3 , 3-difluoro-pirrolidin-l-carbonil) -1H-indol-2-il] -metanona; (233) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [5- (2 , 6-dimetil-morfolin-4-carbonil) -1H- indol-2-il] -metanona; (234) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- ( [1,4'] bipiperidinil-11 -carbonil) -1H- indol -2-il] -metanona; (235) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] -{5- [4- (2,2, 2 -tri luoro-etil ) -piperazin-1-carbonil] -lH-indol-2-il} -metanona; (236) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - {5- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-carbonil] -1H- indol -2 -il} -metanona; (237) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [5- (3,3,4 , 4-tetrafluoro-pirrolidin-1-carbonil) -lH-indol-2-il] -metanona; (238) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - [5- ( (R) -3-fluoro-pirrolidin-l-carbonil) -1H-indol-2-il] -metanona; (239) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [5- ( (S) -3-fluroro-pirrolidin-l-carbonil) -1H-indol-2-il] -metanona; (240) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [4- (4 -metoxi - fenil ) - lH-pirrol-2 - il] -metanona; (241) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [4- (3-metoxi-fenil) -lH-pirrol-2-il] -metanona; (242) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [4 , 5 -bis- (3-fluoro-fenil) - lH-pirrol -2 - il] -metanona; (243) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [4 , 5-bis- (4 -metoxi-fenil) -lH-pirrol-2-il] -metanona ; (244) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [4- (2 , 4-difluoro-fenil) -lH-pirrol-2-il] - metanona ; (245) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [4- (4-trifluorometoxi-fenil) -lH-pirrol-2-il] -metanona ; (246) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - [4 , 5 -bis- (3 -metoxi-fenil) -lH-pirrol-2-il] -metanona ,- (247) [5-amino-l- ( 2 -metil-lH-bencimidazol - 5- il ) -1H-pirazol-4 -il] -benzofuran-2 -il-metanona; (248) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] -benzo [b] tiofen-2 -il-metanona; (249) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] -benzothiazol-2 - il -metanona ; (250) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] - (4-fluoro-fenil) -metanona; (251) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] - (3-cloro-fenil) -metanona; (252) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] -quinolin-3 - il -metanona ; (253) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-il] -quinolin-7-il-metanona; y (254) [5-amino-l- (2-metil-lH-bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4 -il] -quinolin-6 - il -metanona .
6. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo.
7. Un agente para inhibir la actividad de FGFR, caracterizado porque comprende como un ingrediente activo el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un agente para prevenir o tratar cáncer, caracterizado porque comprende como un ingrediente activo el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El agente para prevenir o tratar cáncer de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el cáncer es al menos uno seleccionado del grupo que consiste de: cáncer mamario, leucemia mieloide aguda, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de esófago, angiogénesis , cáncer de estómago, cáncer cuerpo uterino, cáncer ovárico, tumor cerebral, cáncer de colon, mieloma múltiple, hepatocarcinoma, cáncer de pulmón y cáncer de tiroides.
10. Un método para prevenir o tratar el cáncer, caracterizado porque comprende administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición que comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que necesita de prevención o tratamiento de cáncer.
11. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para producir un agente para prevenir o tratar cáncer.
12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque se usa para prevenir o tratar el cáncer.
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