MX2011002367A

MX2011002367A - Inhibidores de cinasa biciclicos.

Info

Publication number: MX2011002367A
Application number: MX2011002367A
Authority: MX
Inventors: Matthew Burger; Mika Lindvall
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2008-09-02
Filing date: 2009-08-31
Publication date: 2011-04-04
Also published as: BRPI0918496A2; CA2735779A1; CN102203075B; US8735424B2; JP5564045B2; KR20110058866A; EA201100426A1; CN102203075A; US20110195980A1; WO2010026121A1; JP2012501312A; AU2009289316A1; EP2342190A1

Abstract

Se proporcionan nuevos compuestos, composiciones y métodos de inhibición de la integración de la actividad del provirus de la cinasa Maloney (Cinasa PIM) asociada con tumorigénesis en un sujeto humano o animal. En ciertas modalidades, los compuestos composiciones son efectivos para inhibir la actividad de cuando menos una cinasa PIM. Los nuevos compuestos y composiciones se pueden utilizar ya sea solos o bien en combinación con cuando menos un agente adicional para el tratamiento de un trastorno mediado por una cinasa de serina/treonina o por un receptor de cinasa de tirosina, tal como cáncer.

Description

INHIBIDORES DE CINASA BICÍCLICOS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reivindica el beneficio de acuerdo con el Título 35 del Código de los Estados Unidos, Sección 119(e) a la Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 61/093,669, presentada el 02 de Septiembre de 2008, la cual se incorpora a la presente en su totalidad como referencia.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos compuestos y a sus tautómeros y estereoisómeros, y a las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, metabolitos o pro-fármacos de los mismos, a composiciones de los nuevos compuestos junto con vehículos farmacéuticamente aceptables, y al uso de los nuevos compuestos, ya sea solos o bien en combinación con cuando menos un agente terapéutico adicional, en la profilaxis o en el tratamiento de cáncer.

ANTECEDENTES La infección con el retrovirus Maloney y la integración del genoma en el genoma de la célula huésped da como resultado el desarrollo de linfomas en los ratones. La integración del provirus de la cinasa Maloney (Cinasa-PIM) se identificó como uno de los proto-oncogenes frecuentes capaces de activarse transcripcionalmente mediante este evento de integración de retrovirus (Cuypers H.T. y colaboradores, "Muriné leukemia virus-induced T-cell limphoma-genesis: integration of proviruses in a distinct chromosomal región", Cell 37(1): 141-50 (1984); Selten G. y colaboradores, "Proviral activation of the putative oncogene Pim-1 in MuLV induced T-cell limphomas" EMBO J 4(7): 1793-8 (1985)), estableciendo por consiguiente una correlación entre la sobre-expresión de esta cinasa y su potencial oncogénico. El análisis de homología de secuencias demostró que hay 3 Cinasas-Pim altamente homologas (Pim1, 2 y 3), siendo Pim1 el proto-oncogén originalmente identificado por la integración del retrovirus. Adicionalmente, los ratones transgénicos que sobre-expresan Pim1 o Pim2 muestran una mayor incidencia de linfomas de células-T (Breuer M y colaboradores, "Very high frequency of limphoma induction by a chemical carcinogen in pim-1 transgenic mice" Nature 340(6228): 61-3 (1989)), mientras que la sobre-expresión en conjunto con c-myc está asociada con la incidencia de linfomas de células-B (Verbeek S y colaboradores, "Mice bearing the E mu-myc and E mu-pim-1 transgenes develop pre-B-cell leukemia prenatally". Mol Cell Biol 11(2): 1176-9 (1991)). Por consiguiente, estos modelos animales establecen una fuerte correlación entre la sobre-expresión de Pim y la oncogénesis en las malignidades hematopoiéticas. En adición a estos modelos animales, se ha reportado la sobre-expresión de Pim en muchas otras malignidades humanas. Con frecuencia se observa la sobre-expresión de Pim1, 2 y 3 en muchas malignidades hematopoiéticas (Amson R y colaboradores, "The human protooncogene product p33pim is expressed during fetal hematopoiesis and in diverse leukemias", PNAS EUA 86(22): 8857-61 (1989); Cohén AM y colaboradores, "Increased expression of the hPim-2 gene in human chronic lymphocytic leukaemia and non-Hodgkin limphoma," Leuk Lymph 45(5): 951-5 (2004), Huttmann A y colaboradores, "Gene expression signatures sepárate B-cell chronic lymphocytic leukaemia prognostic subgroups defined by ZAP-70 and CD38 expression status," Leukaemia 20: 1774-1782 (2006)), y en cáncer de próstata (Dhanasekaran SM y colaboradores, "Delineation of prognostic biomarkers in prostate cáncer", Nature 412(6849): 822-6 (2001); Cibull TL y colaboradores, "Over-expression of Pim-1 during progress of prostatic adenocarcinoma", J Clin Pathol 59(3): 285-8 (2006)), mientras que con frecuencia se observa la sobre-expresión de Pim3 en el carcinoma hepatocelular (Fujii C y colaboradores, "Aberrant expression of serine/threonine kinase Pim-3 in hepatocellular carcinoma development and its role in the proliferation of human hepatoma cell lines," Int J Cáncer 114: 209-218 (2005)), y cáncer pancreático (Li YY y colaboradores, "Pim-3, a proto-oncogene with serine/threonine kinase activity, is aberrantly expressed in human pancreatic cáncer and phosphorylates bad to block bad-mediated apoptosis in human pancreatic cáncer cell lines", Cáncer Res 66(13): 6741-7 (2006)).

Pim1, 2 y 3 son cinasas de serina/treonina que normalmente funcionan en la sobrevivencia y proliferación de las células hematopoiéticas en respuesta a los factores de crecimiento y las citoquinas. Las citoquinas que señalizan a través de la senda de Jak/Stat conducen a la activación de la transcripción de los genes Pim y a la síntesis de las proteínas. No se requieren más modificaciones posteriores a la traducción para la actividad de la Cinasa-Pim. Por consiguiente, la señalización corriente abajo es primordialmente controlada en el nivel de la transcripción/traducción y del cambio de proteína. Los sustratos para las Cinasas-Pim incluyen reguladores de apoptosis, tales como el miembro de la familia Bcl-2, BAD (Aho T y colaboradores, "Pim-1 kinase promotes inactivation of the pro-apoptotic Bad protein by phosphorylating it on the SeR 2 gatekeeper site": FEBS Letters 571: 43-49 (2004)), los reguladores del ciclo celular, tales como p21WFA1/clp1 (Wang Z, y colaboradores, "Phosphorylation of cell cycle inhibitor p21Cip1/WAF1 by Pim-1 kinase", Biochim Biophys Acta 1593: 45-55 (2002)), CDC25A (1999), C-TAK (Bachmann M y colaboradores, "The Oncogenic Serine/Threonine Kinase Pim-1 Phosphorylates and Inhibits the Activity of Cdc25C-associated Kinase 1 (C-TAK1). A novel role for Pim-1 at the G2/M cell cycle checkpoint", J Biol Chem 179: 48319-48328 (2004)) y NuMA (Bhattacharya N, y colaboradores, "Pim-1 associates with protein complexes necessary for mithosis, "Chromosoma 111(2):80-95 (2002)), y el regulador de la síntesis de proteínas 4EBP1 (Hammerman PS y colaboradores, "Pim and Akt oncogenes are independent regulators of hematopoietic cell growth and survival", Blood 105(11): 4477-83 (2005)). Los efectos de las Pim(s) en estos reguladores son consistentes con u n papel en la protección de la apoptosis, y en la promoción de la proliferación y el crecimiento celular. Por consiguiente, se piensa q ue la sobre-expresión de Pim(s) en el cáncer tiene un papel en la promoción de la sobrevivencia y prol iferación de las cél ulas de cáncer y, por consiguiente, su inh ibición debería ser u na manera efectiva de tratar los cánceres en los q ue se sobre-expresan . De hecho, varios reportes indican que la eliminación genética de la expresión de Pim(s) con el siAR N , da como resultado la inhibición de la prolife ración y muerte celular ( Dai JM , y colaboradores, "Antisense oligodeoxynucleotides targeting the serine / threonine kinase Pi m-2 inhibited proliferation of DU- 1 45 cells", Acta Pharmacol Sin 26(3) : 364-8 (2005) ; Fujii y colaboradores 2005; Li y colaboradores 2006) . Adicionalmente, se piensa q ue la activación mutacional de varios oncogenes bien conocidos en las malignidades hematopoiéticas ejerce sus efectos cuando menos en parte a través de Pi m(s) . Por ejemplo, la sub-regulación di rigida de la expresión de Pim perjudica la sobrevivencia de las células hematopoiéticas transformadas por Flt3 y BCR/AB L (Adam y colaboradores 2006) . Por consiguiente , los inhibidores para Pim 1 , 2 y 3 serían úti les en el tratam iento de estas malignidades. En adición a un papel potencial en el tratam iento de cáncer y de las enfermedades mielo-proliferativas, este i nhibidor podría ser útil para controlar la expansión de las células i nmunes en otras condiciones patológicas, tales como enfermedades autoinmu nes, reacciones alérgicas, y en los síndromes de rechazo de trasplantes de órganos. Esta noción es apoyada por los hallazgos de que la diferenciación de las células-T auxiliares Th1 mediante IL-12 e IFN-a, da como resultado la inducción de expresión de ambas Pim1 y 2 (Aho T y colaboradores, "Expression of human Pim family genes is selectively up-regulated by cytokines promoting T helper type 1 , but not T helper type 2, cell differentiation", Immunology 116: 82-88 (2005)). Más aún, la expresión de Pim(s) es inhibida en ambos tipos de células por el TGF-ß inmunosupresor (Aho y colaboradores 2005). Estos resultados sugieren que las cinasas Pim están involucradas en el proceso de diferenciación temprana de las células-T auxiliares, las cuales coordinan las respuestas ¡nmunológicas en las enfermedades autoinmunes, reacción alérgica, y rechazo de trasplante de tejido.

Existe una necesidad continua de compuestos que inhiban la proliferación de capilares, que inhiban el crecimiento de tumores, que traten el cáncer, que modulen el paro del ciclo celular, y/o que inhiban las moléculas tales como Pim1, Pim2, y Pim3, y de formulaciones farmacéuticas y medicamentos que contengan estos compuestos. También existe una necesidad de métodos para la administración de estos compuestos, formulaciones farmacéuticas, y medicamentos para los pacientes o sujetos que los necesiten.

BREVE DESCRIPCIÓN de la INVENCIÓN La presente invención proporciona los compuestos de la fórmula I: sus estereoisómeros, tautómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: X-i . 2, 3, X4, Xs, y e se seleccionan independientemente a partir de CR2 y N, en el entendido de que cuando menos uno pero no más de tres de Xl p X2, X3, X4, X5, y X6 son N; Y se selecciona a partir de un grupo que consiste en amino, alcoxilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, y hetero-cicloalquilo, en donde cada miembro de este grupo está sustituido con hasta cuatro sustituyentes; Z Z2, y Z3 se seleccionan independientemente a partir de CR12 y N, en el entendido de que no más de dos de Z Z2, y Z3 pueden ser N; R, se selecciona partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, SO3H y alquilo sustituido o insustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, cicloalquilo, heteroclcloalquilo, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)-oxilo, sulfonllo, sulfoniloxilo, tioacilo, t i o I , tioalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo parcialmente saturado, ariloxilo, heteroariloxilo, hetero-cicliloxilo, cicloalquiloxilo, acilo, acil-amino y aciloxilo, y cicloalquilo parcialmente saturado; y R2 y R12 independientemente en cada presentación, se seleccionan a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, S03H y alquilo sustituido o insustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)-oxilo, sulfonilo, sulfoniloxilo, tioacilo, tiol, tioalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo parcialmente saturado, ariloxilo, heteroariloxilo, hetero-cicliloxilo, cicloalquiloxilo, acilo, acil-amino y aciloxilo, y cicloalquilo parcialmente saturado.

En algunas modalidades, se proporcionan los compuestos de la fórmula I, o un estereoisómero, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde no más de dos de Xi, X2, y X3 son N, y no más de dos de X4, X5 y X6 son nitrógeno. En otras modalidades, se proporcionan los compuestos de la fórmula I, en donde X2 y X4 son N, y X,, X3, X5, y X6 son CR2; 0 en donde X4 es N, y X^ X2i X3, X5, y X6 son CR2. En todavía otras modalidades, se proporcionan nuevos compuestos de la fórmula I, en donde Z, es N o CR12, y Z2 y Z3 son CRi2; 0 en donde Z-, y Z2 son N o CR,2, y Z3 es CR12.

Otra modalidad proporciona los compuestos de la fórmula II: II o un estereoisómero, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: en donde: Y se selecciona á partir de un grupo que consiste en amino sustituido o insustituido, ciclohexilo, ciclohexenilo, piperidinilo, y piperazinilo; Ri se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo insustituido y sustituido, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, hidrógeno, y halógeno; R3 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, CN, NH2, NHR4, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono; R2 y R12 independientemente en cada presentación, se seleccionan a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, amino, ciano, S03H, alquilo sustituido o insustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)-oxilo, sulfonilo, sulfoniloxilo, tioacilo, tiol, tioalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo parcialmente saturado, ariloxilo, heteroariloxilo, hetero-cicliloxilo, cicloalquiloxilo, acilo, acil-amino y aciloxilo, y cicloalquilo parcialmente saturado; y R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, carboxilo, y alquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo.

Todavía otra modalidad proporciona los compuestos de la fórmula III: III o un estereoisóméro, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: Y se selecciona a partir del grupo que consiste en amino sustituido o insustituido, ciclohexilo, ciclohexenilo, piperidinilo, y piperazinilo; R, se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo insustituido y sustituido, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, hidrógeno y halógeno; y R2 y R12 independientemente en cada presentación, se seleccionan a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, amino, ciano, S03H y alquilo sustituido o insustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)roxilo, sulfonilo, sulfoniloxilo, tioacilo, tiol, tioalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo parcialmente saturado, ariloxilo, heteroariloxilo, hetero-cicliloxilo, cicloalquiloxilo, acilo, acil-amino y aciloxilo, y cicloalquilo parcialmente saturado.

Todavía otra modalidad proporciona los compuestos de la fórmula IV: IV o un estereoisómero, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: Y se selecciona á partir de un grupo que consiste en amino sustituido o insustituido, ciclohexilo, ciclohexenilo, piperidinilo, y piperazinilo; R, se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo insustituido y sustituido, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, hidrógeno y halógeno; R3 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, CN, NH2, NHR4, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono; cada R2 y Ri2 independientemente en cada presentación, se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, amino, ciano, S03H y alquilo sustituido o insustituido, alquénilo, alquinilo, alcoxilo, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)-oxilo, sulfonilo, sulfoniloxilo, tioacilo, tiol, tioalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo parcialmente saturado, ariloxilo, heteroariloxilo, hetero-cicliloxilo, cicloalquiloxilo, acilo, acil-amino y aciloxilo, y cicloalquilo parcialmente saturado; y R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, carboxilo, y alquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo.

En otras modalidades, se proporcionan los compuestos de las fórmulas I a IV, en donde Y se selecciona a partir de un grupo que consiste en piperidinilo, piperazinilo, ciclohexilo, piridilo, pirimidilo, y pirazinilo, en donde cada miembro del grupo está sustituido con hasta cuatro sustituyentes. En una modalidad preferida, Y es piperidinilo o ciclohexilo sustituido.

En todavía otras modalidades, se proporcionan los compuestos de las fórmulas I a IV, en donde R12 se selecciona a partir de amino, hidrógeno o halógeno.

: En otros aspectos de la presente invención, se proporcionan métodos para el tratamiento de los trastornos relacionados con la integración del provirus de la cinasa Maloney (Cinasa PIM) en un sujeto humano o animal que necesite dicho tratamiento, los cuales comprenden administrar a este sujeto, una cantidad de un compuesto de l fórmula I, II, III, o IV efectiva para inhibir la actividad de la integración del provirus de la cinasa Maloney (Cinasa PIM) en el sujeto.

En otros aspectos, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de los trastornos relacionados con la integración del provirus de la cinasa Maloney (Cinasa PIM) en un sujeto humano o animal que necesite dicho tratamiento, los cuales comprenden administrar a este sujeto, una cantidad de un compuesto de la fórmula I, II, III o IV efectiva para reducir o prevenir el crecimiento tumoral en el sujeto.

En todavía otros aspectos, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de los trastornos relacionados con la integración del provirus de la cinasa Maloney (Cinasa PIM) en un sujeto humano o animal que necesite dicho tratamiento, los cuales comprenden administrar a este sujeto, una cantidad de un compuesto de la fórmula I, II, III o IV efectiva para reducir o prevenir el crecimiento tumoral en el sujeto, en combinación con cuando menos un agente adicional para el tratamiento de cáncer.

En todavía otros aspectos, la presente invención proporciona composiciones terapéuticas que comprenden cuando menos un compuesto de la fórmula I, II, III o IV, en combinación con uno o más agentes adicionales para el tratamiento de cáncer, como se emplean comúnmente en la terapia de cáncer. Todavía otro aspecto proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende además un agente adicional para el tratamiento de cáncer, en donde de preferencia el agente adicional se selecciona a partir de irinotecano, topotecano, gemcitabina, 5-fluoro-uracilo, leucovorina, carboplatina, cisplatina, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida, alcaloides vinca, imatinib (Gleevec), antraciclinas, rituximab, y trastuzumab.

Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de cánceres, incluyendo malignidades hematopoiéticas, carcinomas (por ejemplo, de los pulmones, hígado, páncreas, ovarios, tiroides, vejiga, o colon), melanoma, trastornos mieloides (por ejemplo, leucemia mieloide, mieloma múltiple y eritroleucemia), adenomas (por ejemplo, adenoma de colon velloso), sarcomas (por ejemplo, osteosarcoma), enfermedades autoinmunes, reacciones alérgicas, y en los síndromes de rechazo de trasplantes de órganos.

La invención proporciona además composiciones, métodos de uso, y métodos de elaboración, como se describen en la Descripción Detallada de la Invención.

DESCRIPCION DETALLADA La presente invención, en una modalidad, proporciona puestos de la fórmula I: sus estereoisómeros, tautómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: ? > 2, X3, 4, X5, y ?ß se seleccionan independientemente a partir de CR2 y N, en el entendido de que cuando menos uno pero no más de tres de X1 , X2, X3, X4, Xs, y ?ß son N; Y se selecciona a partir de un grupo que consiste en amino, alcoxilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo parcialmente insaturado, ciclpalquilo, y hetero-cicloalquilo, en donde cada miembro de este grupo está sustituido con hasta cuatro sustituyentes; Z,, Z2, y Z3 se seleccionan independientemente a partir de CR12 y N, en el entendido de que no más de dos de Zi, Z2, y Z3 pueden ser N; Ri se selecciona partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, S03H y alquilo sustituido o insustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)-oxilo, sulfonilo, sulfoniloxilo, tioacilo, tiol, tioalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo parcialmente saturado, ariloxilo, heteroariloxilo, hetero-cicliloxilo, cicloalquiloxilo, acilo, acil-amino y aciloxilo, y cicloalquilo parcialmente saturado; y R2 y R 2 independientemente en cada presentación, se seleccionan a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, cianú, S03H y alquilo sustituido o insustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)-oxilo, sulfonilo, sulfoniloxilo, tioacilo, tiol, tioalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo parcialmente saturado, ariloxilo, heteroariloxilo, hetero-cicliloxilo, cicloalquiloxilo, acilo, acil-amino y aciloxilo, y cicloalquilo parcialmente saturado.

En una modalidad preferida, se proporcionan los compuestos de la fórmula I, o un estereoisómero, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde no más de dos de Xi, X2, y X3 son N , y no más de dos de X4, X5 y ?ß son nitrógeno. En otras modalidades, se proporcionan los compuestos de la fórmula I, en donde X2 y X4 son N, y X1f X3, X5, y X6 son CR2; o en donde X4 es N, y X,, X2, X3> X5, y X6 son CR2. En todavía otras modalidades, se proporcionan nuevos compuestos de la fórmula I, en donde es N o CR12, y Z2 y Z3 son CRi2; o en donde ? y Z2 son N o CR12, y Z3 es CR12.

Otra modalidad proporciona los compuestos de la fórmula II: o un estereoisómero, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: Y se selecciona a partir de un grupo que consiste en amino sustituido o insustituido, ciclohexilo, ciclohexenilo, piperidinilo, y piperazinilo; R, se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo insustituido y sustituido, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, hidrógeno y halógeno; R3 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, CN, NH2, NHR , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono; 2 y R12 independientemente en cada presentación, se seleccionan a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, amino, ciano, SO3H y alquilo sustituido o insustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)-oxilo, sulfonilo, sulfoniloxilo, tioacilo, tiol, tioalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo parcialmente saturado, ariloxilo, heteroariloxilo, hetero-cicliloxilo, cicloalquiloxilo, acilo, acil-amino y aciloxilo, y cicloalquilo parcialmente saturado; y R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, carboxilo, y alquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo.

Todavía otra modalidad proporciona los compuestos de la fórmula III: o un estereoisómero, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: Y se selecciona a partir de un grupo que consiste en amino sustituido o insustituido, ciclohexilo, ciclohexenilo, piperidinilo, y piperazinilo; Ri se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo insustituido y sustituido, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, hidrógeno y halógeno; y R2 y R12 independientemente en cada presentación, se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, amino, ciano, SO3H y alquilo sustituido o insustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)- aminp, (carboxil-éster)-oxilo, sulfonilo, sulfoniloxilo, tioacilo, tiol, tioalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo parcialmente saturado, ariloxilo, heteroariloxilo, hetero-cicliloxilo, cicloalquiloxilo, acilo, acil-amino y aciloxilo, y cicloalquilo parcialmente saturado.

Todavía otra modalidad proporciona los compuestos de la fórmula IV: IV o un estereoisómero, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: Y se selecciona a partir de un grupo que consiste en amino sustituido o insustituido, ciclohexilo, ciclohexenilo, piperidlnilo, y piperazinilo; Ri se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo insustituido y sustituido, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, hidrógeno y halógeno; R3 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, CN, NH2, NHR4, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono; 2 y R12 independientemente en cada presentación, se seleccionan a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, amino, ciano, SO3H y alquilo sustituido o insustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)-oxilo, sulfonilo, sulfoniloxilo, tioacilo, tiol, tioalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo parcialmente saturado, ariloxilo, heteroariloxilo, hetero-cicliloxilo, cicloalquiloxilo, acilo, acil-amino y aciloxilo, y cicloalquilo parcialmente saturado; y R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, carboxilo, y alquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo.

En otras modalidades, se proporcionan los compuestos de las fórmulas I a IV, en donde Y se selecciona a partir de un grupo que consiste en piperidinilo, piperazinilo, ciclohexilo, piridilo, pirimidilo, y pirazinilo, en donde cada miembro del grupo está sustituido con hasta cuatro sustituyentes. En algunas modalidades, Y es piperidinilo o ciclohexilo sustituido.

En todavía otras modalidades, se proporcionan los compuestos de las fórmulas I a IV, en donde R12 se selecciona a partir de amino, hidrógeno, y halógeno.

En algunas modalidades preferidas, se proporcionan los compuestos de la fórmula I, o un estereoisómero, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, seleccionados a partir del grupo que consiste en: (S)-2-(4-(3-amino-piperidin-1 - i I ) - 3 -fluoro-1 ,7-naftiridin-6-il)-6-(tiazol-2-il)-piridin-3-amina, (S)-3-(5-amino-6-(4-(3-amino-piperidin-1 - i I) -3-f I uoro- 1 ,7-naftiridin-6-il)-piridin-2-il)-4-fluoro-N-isopropil-benzamida, 4-(6-(3-amino-6-(2,6-difluoro-fenil)-piridin-2-il)-1 ,7-naftiridin-4-il)-6-metil-piridin-2-amina, 3-(5-amino-6-(4-(2-amino-6-metil-piridin-4-il)-1,7-naftiridin-6-il)-piridin-2-il)-4-fluoro-N-isopropil-benzamida, (S)-2-(4-(3-amino-piperidin-1 - il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-6-(tiazol-2-il)-p¡ridin-3-amina, (S)-4-(4-(3-amino-piperidin-1-il)-1,7-naftiridin-6-il)-2-(2-fluoro-fenil)-pirimidin-5-amina, (R)-2-(4-(3-amino-piperidin-1-il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-6-(2,6-d¡fluoro-fenil)-piridin-3-amina, (R)-3-(5-amino-6-(4-(3-amino-piperidin-1 - il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-piridin-2-il)-4-fluoro-N-isopropil-benzamida, (S)-2-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-6-(2,6-difluoro-fenil)-piridin-3-amina, (S)-3-(5-amino-6-(4-(3-amino-piperidin-1 - il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-piridin-2-il)-4-fluoro-N-isopropil-benzamida, (S)-2-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-6-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-amina, (S)-3-(5-amino-6-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-piridin-2-il)-4-fluoro-N-fenil-benzamida, (S)-2-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-1 ,7-nafti ridin-6-il)-6-(tiof en-2-il)-piridin-3-ami na, (S)-6-(4-(3-amino-pipéridin-1-il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-6'-metoxi-2,2'-bipiridin- 5-amina, (S)-3-(5-amino-6-(4-(3-am¡no-piperid¡n-1 -il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-piridin-2-il)-N-ciclohexil-4-fluoro-benzamida, (S)-3-(5-amino-6-(4-(3-ami no-pipe ridin-1-il)-1, 7-naft ¡rid¡n-6-il)-pi r¡din-2-il)-4-fluo ro-N, N-dimetil-benzamida, (S)-2-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-6-(2,4-difluoro-fenil)-piridin-3-amina, (S)-2-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-6-(2,3-difluoro-fenil)-piridin-3-amina, (S)-2-(4-(3-amino-piperidin-1-il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-6-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-amina, (S)-2-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-6-fenil-piridin-3-amina, (S)-3-(5-amino-6-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-pindin-2-M)-bencen-sulfonamida, (S)-2-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-6-(3-(metil-sulfonil)-fenil)-piridin-3-amina, (S)-4-(5-aminp-6-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-1 ,7-nafti ridin-6-il)-piridin-2-il)-bencen-sulfonamida, (S)-2-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-1,7-naftiridin-6-il)-6-(4-(metil-sulfonil)-fenil)-piridin-3-amina, (S)-1-(6-(6-(tiazol-2-il)-piridin-2-il)-1 ,7-naftiridin-4-il)-piperidin-3-amina, (S)-1-(6-(6-(2,6-difluoro-fenil)-piridin-2-il)-quinolin-4-il)-piperidin-3-amina, (S)-1 -(6-(6-(tiazol-2-il)-piridin-2-il)-quinolin-4-il)-piperidin-3-amina, (S)-1 - (6-(4-(2-fluoro-fenil)-pirimidin-2-il)-quinolin-4-il)-piperidin-3-amina, (S)-1-(6-(4-(2,6-difluoro-fenil)-pirimidin-2-il)-quinolin-4-il)-piperidin-3-amina, (3S,5R)-5-metil-1 -(6-(6-(tiazol-2-il)-piridin-2-il)-quinolin-4-il)-piperidin-3-amina, (3R,4R)-1 -(6-(6-(2,6-difluoro-fenil)-piridin-2-il)-quinolin-4-il)-4-fluoro-piperidin-3-amina, (3R,4R)-4-fluoro-1 -(6-(6-(tiazol-2-il)-piridin-2-il)-quinolin-4-il)-piperidin-3-amina, (3S,5R)-1-(6-(6-(2,6-difluoro-fenil)-piridin-2-il)-quinolin-4-il)-5-metil-piperi din -3-a mina, (3R,4R)-3-amino-1 -(6-(6-(2,6-difluoro-fenil)- piridin-2-M)-quinolin-4-il)-piperidin-4-0l, y (3R,4R)-3-amino-1-(6-(6-(tiazol-2-il)-pirid¡n-2-il)-quinolin-4-il)-p¡peridin-4-ol.

En otros aspectos, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de los trastornos relacionados con la integración del provirus de la cinasa Maloney (Cinasa PIM) en un sujeto humano o animal que necesite dicho tratamiento, los cuales comprenden administrar a este sujeto, una cantidad de un compuesto de la fórmula I, II, III o IV efectiva para inhibir la actividad de la integración del provirus de la cinasa Maloney (Cinasa PIM) en el sujeto.

En todavía otros aspectos, la presente invención proporciona composiciones terapéuticas que comprenden cuando menos un compuesto de la fórmula I, II, III, o IV, en combinación con uno o más agentes adicionales para el tratamiento de cáncer, como se emplean comúnmente en la terapia de cáncer.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a métodos para inhibir la actividad de cuando menos una cinasa seleccionada a partir del grupo que consiste en Pim1, Pim2 y Pim3, en un sujeto, o para tratar una condición biológica mediada por cuando menos una de Pim1, Pim2 y Pim3 en un sujeto humano o animal que necesite dicho tratamiento, los cuales comprenden administrar al sujeto cuando menos un compuesto de la fórmula I, II, III o IV, en una cantidad efectiva para inhibir la cinasa en el sujeto. Los compuestos terapéuticos son útiles para el tratamiento de los pacientes con una necesidad de estos inhibidores (por ejemplo, aquéllos que padezcan de un cáncer mediado por una señalización anormal de los receptores de cinasa de serina/treonina).

DEFINICIONES "Inhibidor de PIM" se utiliza en la presente para referirse a un compuesto que exhibe una IC50 con respecto a una actividad de la cinasa PIM de no más de aproximadamente 100 µ? y más típicamente no más de aproximadamente 50 µ?, como se mide en los ensayos de agotamiento de PIM descritos más adelante en la presente.

La frase "alquilo" se refiere a los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. Por consiguiente, la frase incluye los grupos alquilo de cadena recta, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, y similares. La frase también incluye los grupos alquilo ramificados de 3 a 8 átomos de carbono, incluyendo, pero no limitándose a, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2 CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2 CH3)2, -C H2C H 2C (C H3) 3 , -C H2C H2C (C H2C H 3) 3, -CH(CH3)CH2. CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH (CH3)(CH2CH3), y similares. Por consiguiente, la frase grupos alquilo incluye los grupos alquilo primarios, los grupos alquilo secundarios, y los grupos alquilo terciarios. Los grupos alquilo preferidos incluyen los grupos alquilo de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono.

El término "alquenilo" se refiere a los grupos alquilo como se definen anteriormente, que contienen cuando menos un punto de insaturación, es decir, en donde dos átomos de carbono adyacentes están' unidos mediante un doble enlace. El término "alquinilo" se refiere a los grupos alquilo, en donde dos átomos de carbono adyacentes están unidos por un triple enlace. El término "alcoxilo" se refiere a los grupos de la fórmula -OR, en donde R es alquilo, como se define anteriormente.

Como se utiliza en la presente, el término "halógeno" o "halo" se refiere a los grupos cloro, bromo, flúor, y yodo. El término "halo-alquilo" se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno en el grupo alquilo son reemplazados por uno o más átomos de halógeno. El término "halo-alquilo" por consiguiente, incluye mono-halo-alquilo, di-halo-alquilo, tri-halo-alquilo, y similares.

"Amino" se refiere en la presente al grupo -NH2. El término "alquil-amino" se refiere al grupo -NRR', en donde R y R' se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno y alquilo. El término "aril-amino" se refiere en la presente al grupo -NR"R' en donde R" es arilo, y R' es hidrógeno, alquilo, o un arilo. El término "aralquil-amino" se refiere en la presente al grupo -NRR', en donde R es aralquilo y R' es hidrógeno, alquilo, un arilo, o un aralquilo. El término ciano se refiere al grupo -CN. El término nitro se refiere al grupo -N02.

El término "alcoxi-alquilo" se refiere al grupo -alk1-0-alk2 en donde alk1 es alquilo o alquenilo, y alk2 es alquilo o alquenilo. El término "ariloxi-alquilo" se refiere al grupo -alquil-O-arilo. El término "aralcoxi-alquilo" se refiere al grupo -alquilenil-O-aralquilo, en donde aralquilo es un aralquilo.

El término "amino-carbonilo" se refiere en la presente al grupo -C(0)-NH2. "Amino-carbonilo sustituido" se refiere en la presente al grupo -C(0)-NRR', en donde R es alquilo y R' es hidrógeno o un alquilo. En algunas modalidades, R y R', junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, se pueden tomar juntos para formar un grupo "hetero-cicloalquil-carbonilo". El término "aril-amino-carbpnilo" se refiere en la presente al grupo -C(0)-NRR', en donde R es un arilo, y R' es hidrógeno, alquilo o arilo. El término "aralquil-aminó-carbonilo" se refiere en la presente al grupo -C(0)-NRR', en donde R es aralquilo y R' es hidrógeno, alquilo, arilo, o aralquilo.

"Amino-sulfonilo" se refiere en la presente al grupo -S(0)2-NH2. "Amino-sulfonilo sustituido" se refiere en la presente al grupo -S(0)2-NRR', en donde R es alquilo y R' es hidrógeno o alquilo. El término "aralquil-amino-sulfonil-arilo" se refiere en la presente al grupo -aril-S(0)2-NH-aralquilo.

"Carbonilo" se refiere al grupo divalente -C(O)-. "Carboxilo" se refiere a -C(=0)-OH. "Alcoxi-carbonilo" se refiere al éster -C(=0)-0 en donde R es alquilo. "Alcoxilo inferior-carbonilo" se refiere al éster -C(=0)-0 en donde R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Cicloalquiloxi-carbonilo" se refiere a -C(=0)-0 en donde R es cicloalquilo.

"Cicloalquilo" se refiere a un sustituyente de alquilo carbocíclico, mono- o poli-cíclico. Los sustituyentes típicos de cicloalquilo tienen de 3 a 8 átomos de carbono del anillo. Los grupos carbocicloalquilo son los grupos cicloalquilo en donde todos los átomos del anillo son los átomos de carbono. Los ejemplos ilustrativos del grupo cicloalquilo son ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, y similares. Cuando se utilizan en relación con los sustituyentes de cicloalquilo, el término "policíclico" se refiere en la presente a las estructuras cíclicas de alquilo fusionadas y no fusionadas. Los ejemplos ilustrativos de un grupo cicloalquilo policíclico son octahidro-1 H-indeno, biciclo-[4.2.0]-octano, biciclo-[3.2.0]-heptano, espiro-[3.3]-heptano, y similares. El término "grupo cicloalquilo parcialmente insaturado" se refiere a un grupo cicloalquilo como se define anteriormente, en donde cuando menos dos átomos de carbono adyacentes del grupo cicloalquilo se conectan uno con el otro mediante un doble o un triple enlace. Los ejemplos ilustrativos de los grupos cicloalquilo parcialmente insaturados incluyen ciclopentenilo, ciclopentinilo, ciclohexenilo, ciclohexinilo, y similares.

El término "heterociclo" o "grupo heterocíclico" o "hetero-cicloalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillo cíclico de 4 a 10 miembros, en donde cuando menos uno pero no más de cinco miembros del sistema de anillo es un heteroátomo seleccionado partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Un grupo heterocíclico preferido es un sistema de anillo cíclico de 5 ó 9 miembros, en donde de uno a tres miembros del sistema de anillo son heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre. Se debe observar que el átomo de nitrógeno y de azufre contenido dentro de los sistemas anillo heterocíclico puede ser opcionalmente oxidado así como opcionalmente cuaternizado. Además, se entiende que el término heterociclo, o grupo heterocíclico, o heterociclo, como se utiliza en la presente, puede incluir un enlace individual o múltiples dobles o triples enlaces. Los ejemplos ilustrativos del grupo heterocíclico son piperidinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-piridina, tetrahidro-pirano, 3,6-dihidro-2H-pirano, tertahidrofurano, piperidina, y similares.

Las fracciones heferocíclicas pueden estar insustituidas, mono-sustituidas, di-sustituidas, o tri-sustituidas con los sustituyentes seleccionados independientemente a partir de hidroxilo, halógeno, oxo (C=0), alquil-imino (RN = , en donde R es un grupo alquilo inferior o alcoxilo inferior), aminó, alquil-amino, dialquil-amino, acil-amino-alquilo, alcoxilo, tioalcoxilo, polialcoxilo, alquilo, alquenilo, alquenilo, halógeno, ciano, nitro, cicloalquilo, o halo-alquilo.

Los grupos heterocíclicos se pueden unir en diferentes posiciones como será evidente para las personas expertas en la técnica de la química orgánica y/o medicinal.

Las fracciones heterocíclicas representativas incluyen imidazolilo, piridilo, piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, tiazolilo, furanilo, triazolilo bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, indolilo, naftpiridinilo, indazolilo, y quinolizinilo.

El término "arilo", como se utiliza en la presente, se refiere a los grupos aromáticos monocíclicos y policíclicos opcionalmente sustituidos que tienen sistemas de anillos de 5 a 12 miembros. Los ejemplos ilustrativos de los grupos arilo son fenilo, naftilo, y similares. El término " eteroarilo", como se utiliza en la presente, representa estructuras aromáticas cíclicas de 5 a 12 miembros, en donde de 1 a aproximadamente 6 miembros son heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S. Los ejemplos ilustrativos de un grupo heteroarilo son piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, indolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, triazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo, benzopiridilo, y bencimidazolilo, y similares.

"Opcionalmente sustituido" o "sustituido" se refiere al reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno con un radical monovalente o divalente. Los grupos de sustitución adecuados incluyen, por ejemplo, hidroxilo, nitro, amino, ¡mino, ciano, halógeno, tio, ; sulfonilo, tioamido, amidino, imidino, oxo, guanidino, sulfonamido, carboxilo, formilo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alquilo inferior-amino, halo-alquilo inferior-amino, alcoxilo inferior, halo-alcoxilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo, alquil-carbonilo, amino-carbonilo, aril-carbonilo, aralquil-carbohilo, heteroaril-carbonilo, hetero-aralquil-carbonilo, tioalquilo, amino-alquilo, ciano-alquilo, arilo, y similares.

El grupo de sustitución puede estar él mismo sustituido. El grupo sustituido sobre él grupo de sustitución pueden ser carboxilo, halógeno; nitro, amino, ciano, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, amino-carbonilo, -SR, tioamido, -S03H, -S02R o cicloalquilo, en donde R es típicamente hidrógeno, hidroxilo o alquilo inferior.

Cuando el sustituyente sustituido incluye un grupo de cadena recta, la sustitución puede presentarse ya sea dentro de la cadena (por ejemplo, 2-hidroxi-propilo, 2-amino-butilo, y similares) o bien en el término de la cadena (por ejemplo, 2-hidroxi-etilo, 3-ciano-propilo, y similares). Los sustituyentes sustituidos pueden ser configuraciones de cadena recta, ramificada o cíclica de átomos de carbono o heteroátomos covalentemente enlazados.

Se entiende que las definiciones anteriores no pretenden incluir patrones de sustitución impermisibles (por ejemplo, metilo sustituido con cinco grupos flúor o un átomo de halógeno sustituido con otro átomo de halógeno). Estos patrones de sustitución impermisibles son bien conocidos por el experto.

También será evidente para los expertos en este campo que los compuestos de la invención, o sus estereoisómeros, así como las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, metabolitos, y pro-fármacos de cualquiera de los mismos, se pueden someter a tautomerización y, por consiguiente, pueden existir en diferentes formas tautoméricas, en donde un protón de un átomo de una molécula cambia hasta otro átomo, y consecuentemente, se reconfiguran los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas. Véase, por ejemplo, March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Cuarta Edición, John Wiley & Sons, páginas 69-74 (1992). Como se utiliza en la presente, el término "tautómero" se refiere a los compuestos producidos por el cambio de protones, y se debe entender que todas las formas tautoméricas, hasta donde puedan existir, se incluyen dentro de la invención.

Los compuestos de la invención, o sus tautómeros, así como las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, metabolitos, y profármacos de cualquiera de los mismos, pueden comprender átomos de carbono asimétricamente sustituidos. Tales átomos de carbono asimétricamente sustituidos pueden dar como resultado que los compuestos de la invención existan en enantiómeros, diaestereómeros, y otras formas estereoisoméricas que se puedan definir en términos de estereoquímica absoluta, tales como en las formas (R) o (S). Como un resultado, todos los posibles isómeros, estereoisómeros individuales en sus formas ópticamente puras, mezclas de los mismos, mezclas racémicas (o "racematos"), mezclas de diaestereómeros, así como los diaestereómeros individuales de los compuestos de la invención, se incluyen en la presente invención. El término configuración "S" y "R", como se utiliza en la presente, es como lo define IUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY, Puré Appl. Chem. 45: 13-30 (1976). Los términos a y ß se emplean para las posiciones de anillos de los compuestos cíclicos. El lado-a del plano de referencia es el lado sobre el cual queda el sustituyente preferido en la posición de numeración más baja. A los sustituyentes que queden sobre el lado opuesto del plano de referencia se les asigna el descriptor ß. Se debe observar que este uso difiere de aquél de los estereoprogenitores cíclicos, en donde "a" significa "debajo del plano" y denota la configuración absoluta. El término "configuración a y ß", como se utiliza en la presente, es como se define en CHEMICAL ABSTRACTS INDEX GUIDE-APPENDIX IV (1987) párrafo 203.

Como se utiliza en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales de metales alcalinotérreos o de ácido no tóxicas de los compuestos de la fórmula I, II, III, ó IV. Estas sales se pueden preparar ¡n situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de las fórmulas I, II, III, ó IV, o mediante la reacción por separado de las funciones de base o de ácido con un ácido o base orgánicos o inorgánicos adecuados, respectivamente. Las sales representativas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencen-sulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canfor-sulfonato, digluconato, ciclopentan-propionato, dodecil-sulfato, etan-sulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, b rom hidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etan-sulfonato, lactato, maleato, metan-sulfonato, nicotinato, 2-naftalen-sulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluen-sulfonato, y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros, y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo, tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo; haluros de cadena larga, tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de aralquilo, tales como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De esta manera, se obtienen productos solubles o dispersables en agua o en aceite.

La invención proporciona además versiones deuteradas de los compuestos anteriormente descritos. Como se utiliza en la presente, "versión deuterada" se refiere a un compuesto en donde cuando menos un átomo de hidrógeno se enriquece en el isótopo de deuterio más allá del índice natural de presentación de deuterio. Típicamente, el átomo de hidrógeno se enriquece para ser cuando menos el 50 por ciento deuterio, con frecuencia cuando menos el 75 por ciento deuterio, y de preferencia cuando menos aproximadamente el 90 por ciento deuterio. Opcionalmente, más de un átomo de hidrógeno puede ser reemplazado por deuterio. Por ejemplo, un grupo metilo puede ser deuterado mediante el reemplazo de un hidrógeno con deuterio (es decir, puede ser -CH2D), o puede tener todos los tres átomos de hidrógeno reemplazados con deuterio (es decir, puede ser -CD3). En cada caso, D significa que cuando menos el 50 por ciento del H correspondiente está presente como deuterio.

Los ejemplos de los ácidos que se pueden emplear para formar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen los ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y los ácidos orgánicos, tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido metan-sulfónico, ácido succínico y ácido cítrico. Las sales de adición básicas se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la fórmula (I), o por separado mediante la reacción de fracciones de ácido carboxílico con una basé adecuada, tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión de metal farmacéuticamente aceptable, o con amoníaco, o con una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes basados en los metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como las sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, y similares, así como los cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario, y amina, incluyendo, pero no limitándose a, amonio, tetrametil-amonio, tetraetil-amonio, metil-amina, dimetil-amina, trimetil-amina, trietil-amina, etil-amina, y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de las sales de adición de base incluyen dietil-amina, etilen-diamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares.

Como se utiliza en la presente, el término "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a los ésteres que se hidrol izan in vivo e incluyen aquéllos que se descomponen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el com puesto progenitor o una sal del mismo . Los grupos éster adecuados incl uyen , por ejemplo, aquéllos derivados a parti r de ácidos carboxíl icos al ifáticos farmacéuticamente aceptables , en particular los ácidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico, y alcanodioico, en donde cada fracción de alqui lo o alquenilo convenientemente no tiene más de 6 átomos de carbono . Los ejemplos de los ésteres particulares incluyen formatos, acetatos, propionatos, butiratos , acrilatos , y etil-succinatos .

El término "pro-fármacos farmacéuticamente aceptables", como se uti l iza en la presente, se refiere a los pro-fármacos de los compuestos de la presente invención que, dentro del alcance de un buen j uicio médico, son adecuados para uti lizarse en contacto con los tej idos de los seres hu manos y de animales inferiores sin una indebida toxicidad, irritación , respuesta alérgica, y simi lares, de una manera conmensurada con una proporción razonable de beneficio/riesgo, y efectivos para su uso pretendido, as í como las formas zwiteriónicas, donde sea posible, de los compuestos de la invención . El término "pro-fármaco" se refiere a los compuestos que se transforman rápidamente in vivo para proporcionar el compuesto progen itor de la fórmula anterior, por ejemplo mediante hidrólisis en la sangre. Se proporciona una discusión completa en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol umen 1 4 de la serie A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, Editor, Bioreversible Vehicles in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos de los cuales se incorporan a la presente como referencia.

Será evidente para los expertos en este campo que los compuestos de la invención, o sus tautómeros, pro-fármacos y estereoisómeros, así como las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y pro-fármacos de cualquiera de los mismos, se pueden procesar in vivo a través del metabolismo en un cuerpo humano o animal, o en una célula, para producir metabolitos. El término "metábolito", como se utiliza en la presente, se refiere a la fórmula de cualquier derivado producido en un sujeto después de la administración de un compuesto progenitor. Los derivados se pueden producir a partir del compuesto progenitor mediante diferentes transformaciones bioquímicas en el sujeto, tales como, por ejemplo, oxidación, reducción, hidrólisis, o conjugación, e incluyen, por ejemplo, óxidos y derivados desmetilados. Los metabolitos de un compuesto de la invención se pueden identificar empleando las técnicas de rutina conocidas en la materia. Véase, por ejemplo, Bertolini, G. y colaboradores, J. Med. Chem. 40: 2011-2016 (1997); Shan, D. y colaboradores, J. Pharm. Sci. 86(7): 765-767; Bagshawe K., Drug Dev. fíes. 34: 220-230 (1995); Bodor, N., Advances in Drug Res. 13: 224-331 (1984); Bundgaard, H., Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); y Larsen, I. K., Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen y colaboradores, Editores, Harwood Academic Publishers, 1991). Se debe entender que los compuestos químicos individuales que sean metabolitos de los compuestos de la fórmula (I) o sus tautómeros, pro-fármacos y estereoisómeros, así como las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y pro-fármacos de cualquiera de los mismos, se incluyen dentro de la invención.

El término "cáncer" se refiere a las enfermedades de cáncer que se puedan tratar benéficamente mediante la inhibición de la cinasa Pim, incluyendo,' por ejemplo, cánceres sólidos, tales como carcinomas (por ejemplo, de los pulmones, páncreas, tiroides, ovarios, vejiga, mama, próstata, o colon), melanomas, trastornos mieloides (por ejemplo, leucemia mieloide, mieloma múltiple y eritroleucemia) , adenomas (por ejemplo, adenoma de colon velloso), y sarcomas (por ejemplo, osteosarcoma).

Métodos Sintéticos Los compuestos de la presente invención se pueden obtener a través de los procedimientos conocidos por un experto en este campo. Como se ilustra en el Esquema I, la 4-cloro-6-bromo-quinolina puede ser desplazada por una amina o un organometálico en el cloro, para proporcionar una 6-bromo-quinolina 4-sustituida. La conversión del bromo en el éster de boronato correspondiente, y el acoplamiento con haluros de heteroarilo sustituidos o triflatos, puede proporcionar las quinolinas sustituidas en la posición 6 I. Si el HET2 en I tiene un precursor de halógeno o triflato, HET2 se puede modificar adicionalmente mediante las metodologías organometálicas o de aminación convencionales.

Esquema 1 R=NR2,Ar,Het, . El Esquema 2 ilustra un método alternativo para tener acceso a las quinolinas 4,6-disustituidas. El desplazamiento de cloro con alcohol bencílico, seguido por la conversión del bromo hasta el éster de boronato correspondiente y la reacción de Suzuki con un haluro de heteroarilo sustituido o triflato, pueden proporcionar una 4-benciloxi-quinolina 6-sustituida. La desprotección de bencilo, seguida por triflación, proporciona el II. La reacción del triflato II bajo condiciones de acoplamiento organometálico o de aminación permite acceso a las quinolinas 4,6-disustituidas III.

Esquema 2 R=NF¾, Het2,Ar Una ruta para preparar la 4-hidroxi-6-cloro-1 ,7-naftiridina se ilustra en el esquema III. Empezando con 2-cloro-4-metil-5-n¡tro- piridina, la condensación con dimetil-acetal de dimetil-formamida, y la subsiguiente disociación oxidativa, proporciona el 2-cloro-5-nitro- isonicotinaldehído. La adición quimioselectiva de metilo al aldehido con metil-litio y tetracloruro de titanio a -50°C, seguida por oxidación, proporciona la 1 -(2-cloro-5-nitro-piridin-4-il)-etanona. La reducción de nitro con hierro en ácido acético, seguida por una mono-tosilación de dos pasos, proporciona la N-(4-acetil-6-cloro-piridin-3-il)-4-nitro-bencen-sulfonamida. Después de calentar con dimetil-acetal de dimetil-formamida y di-isopropil-etil-amina en N,N-dimetil-formamida a 105°C, y el subsiguiente tratamiento con tiofenol a temperatura ambiente, se obtiene el 6-cloro-1 ,7-nafti ridin-4-ol IV. La conversión del IV hasta el triflato correspondiente o el bencil-éter empleando condiciones convencionales, proporciona los intermediarios bifuncionales, los cuales se pueden llevar a través de la transformación química ilustrada en los Esquemas 1 y 2, para proporcionar las 1 ,7-naftiridinas 4,6-disustituidas V.

Esquema 3 R=NR2l Het2, Ar Los compuestos de la invención son útiles in vitro y/o in vivo en la inhibición del crecimiento de las células de cáncer. Los compuestos se pueden utilizar solos o en composiciones junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, por ejemplo, agentes de procesamiento y modificadores y potenciadores del suministro de fármacos, tales como, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, monosacáridos, disacáridos, almidón, gelatina, celulosa, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, dextrosa, hidroxi-propil-B-ciclodextrina, polivinil-pirrolidinona, ceras de bajo punto de fusión, resinas de intercambio de iones, y similares, así como combinaciones de cualesquiera dos o más de los mismos. Otros excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Pub. Co., Nueva Jersey (1991), incorporado a la presente como referencia.

Las cantidades efectivas de los compuestos de la invención en términos generales incluyen cualquier cantidad suficiente para inhibir detectablemente la actividad de Pim mediante cualquiera de los ensayos descritos en la presente, mediante otros ensayos de la actividad de cinasa Pim conocidos por aquéllos que tengan una experiencia ordinaria en este campo, o mediante la detección de una inhibición o alivio de los síntomas de cáncer.

La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una sola forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración, el índice de excreción, la combinación de fármacos, y la gravedad de la enfermedad particular que se esté sometiendo a terapia. La cantidad terapéuticamente efectiva para una situación dada puede ser determinada fácilmente mediante experimentación de rutina, y está dentro de la experiéncia y juicio del clínico ordinario.

Para los propósitos de la presente invención, una dosis terapéuticamente efectiva, en términos generales, será una dosis diaria total administrada a un huésped en una sola dosis o en dosis divididas que pueden ser en cantidades, por ejemplo, de 0.001 a 1,000 miligramos/kilogramo de peso corporal al día, y más preferiblemente de 1.0 a 30 miligramos/kilogramo de peso corporal al día. Las composiciones unitarias de dosificación pueden contener las cantidades de los submúltiplos de las mismas para formar la dosis diaria.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente, sublingualmente, mediante aerosolización o rocío para inhalación, rectalmente, o tópicamente, en formulaciones unitarias de dosificación que contengan los portadores, adyuvantes, y vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que se deseen. La administración tópica también puede involucrar el uso de administración transdérmica, tal como parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. El término "parenteral", como se utiliza en la presente, incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal, o técnicas de infusión.

Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida, utilizando agentes de dispersión o humectantes adecuados, y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-propanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro de sodio. En adición, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. En adición, los ácidos grasos, tales como ácido oleico, encuentran uso en la preparación de inyectables.

Los supositorios la administración rectal del fármaco se pueden preparar mediante la mezcla del fármaco con un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao y polietilenglicoles, los cuales son sólidos a la temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal, y, por consiguiente, se funden en el recto y liberan el fármaco.

Las formas de dosificación sólidas para su administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulos. En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con cuando menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa, o almidón. Estas formas de dosificación también pueden comprender, como es la práctica normal, sustancias adicionales diferentes de los diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, tabletas, y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes reguladores del pH. Las tabletas y pildoras se pueden preparar adicionalmente con recubrimientos entéricos.

Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires farmacéuticamente aceptables conteniendo los diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como agua. Estas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, ciclodextrinas, y agentes edulcorantes, saborizantes, y perfumantes.

Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de liposomas. Como se conoce en este campo, los liposomas se derivan generalmente a partir de fosfolípidos u otras sustancias de lípido. Los liposomas se forman mediante cristales líquidos hidratados mono- o multi-lamelares que se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, en adición a un compuesto de la presente invención, estabilizantes, conservadores, excipientes, y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidil-colinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticos. Los métodos para formar liposomas son conocidos en la materia. Véase, por ejemplo, Prescott, Editor, Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y., páginas 33 y siguientes (1976).

Aunque los compuestos de la invención se pueden administrar como el único agente farmacéutico activo, también se pueden utilizar en combinación con uno o más agentes diferentes utilizados en el tratamiento de cáncer. Los compuestos de la presente invención son también útiles en combinación con los agentes terapéuticos y agentes contra el cáncer conocidos, y las combinaciones de los compuestos actualmente dados a conocer, con otros agentes contra el cáncer o agentes quimioterapéuticos están dentro del alcance de la invención. Los ejemplos de estos agentes se pueden encontrar en Cáncer Principies and Practice of Oncology, V. T. Devita y S.

Hellman (Editores), 6a Edición (Febrero 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Una persona de una experiencia ordinaria en este campo sería capaz de discernir cuáles combinaciones de agentes serían útiles basándose en las características particulares de los fármacos y del cáncer involucrado. Estos agentes contra el cáncer incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: moduladores de receptores de estrógeno, moduladores de receptores de andrógeno, moduladores de receptores de retinoides, agentes citotóxicos/citostáticos, agentes anti-proliferativos, inhibidores de prenil-transferasa de proteína, inhibidores de HMG-CoA-reductasas y otros inhibidores de angiogénesis, inhibidores de la señalización de proliferación y sobrevivencia celular, agentes inductores de apoptosis, y agentes que interfieren con los puntos de verificación del ciclo celular. Los compuestos de la invención son también útiles cuando se coadministran con terapia de radiación.

Por consiguiente, en una modalidad de la invención, los compuestos de la invención también se utilizan en combinación con los agentes contra el cáncer conocidos, incluyendo, por ejemplo, moduladores de receptores de estrógeno, moduladores de receptores de andrógeno, moduladores de receptores de retinoides, agentes citotóxicos, agentes anti-proliferativos, inhibidores de la prenil-transferasa de proteína, inhibidores de HMG-CoA-reductasas, inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores de transcriptasa inversa, y otros inhibidores de angiogénesis.

Los compuestos anteriores que se van a emplear en combinación con los compuestos de la invención se utilizarán en las cantidades terapéuticas, como se indican en Physicians' Desk Reference (PDR) 47a Edición (1993), el cual se incorpora a la presente como referencia, o las cantidades terapéuticamente útiles que sean conocidas por una persona de una experiencia ordinaria en este campo.

Los compuestos de la invención y los otros agentes contra el cáncer se pueden administrar en la dosificación clínica máxima recomendada o en dosis más bajas. Los niveles de dosificación de los compuestos activos en las composiciones de la invención se pueden variar para obtener una respuesta terapéutica deseada, dependiendo de la vía de administración, de la gravedad de la enfermedad, y de la respuesta del paciente. La combinación se puede administrar como composiciones separadas o como una sola forma de dosificación que contenga ambos agentes. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas, las cuales se dan al mismo tiempo o en diferentes tiempos, o los agentes terapéuticos se pueden dar como una sola composición.

En una modalidad, la invención proporciona un método para inhibir Pim1, Pim2 o Pim3 en un sujeto humano o animal. El método incluye administrar una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las modalidades de los compuestos de la fórmula I, II, III, ó IV a un sujeto que lo necesite.

La presente invención se entenderá más fácilmente haciendo referencia a los siguientes ejemplos, los cuales se proporcionan a manera de ilustración, y no se pretende que sean limitantes de la presente invención.

EJEMPLOS Haciendo referencia a los siguientes Ejemplos, los compuestos de las modalidades preferidas se sintetizaron empleando los métodos descritos en la presente, u otros métodos, los cuales son conocidos en la materia.

Los compuestos y/o intermediarios se caracterizaron mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) utilizando un sistema de cromatografía Waters Millenium con un Módulo de Separación 2695 (Milford, MA). Las columnas analíticas fueron Fenomenex La C18 - 5 mieras, 4.6 x 50 milímetros, de fase inversa, de Alltech (Deerfield, IL). Se utilizó una elución en gradiente (flujo de 2.5 mililitros/minuto), típicamente empezando con 5 por ciento de acetonitrilo/95 por ciento de agua y progresando hasta el 100 por ciento de acetonitrilo durante un período de 10 minutos. Todos los solventes contuvieron ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento (TFA). Los compuestos se detectaron mediante absorción de luz ultravioleta (UV) a cualquiera de 220 ó 254 nanómetros. Los solventes de HPLC fueron de Burdick y Jackson (Muskegan, MI), o de Fisher Scientific (Pittsburgh, PA).

En algunos casos, la pureza se evaluó mediante cromatografía de capa delgada (TLC) utilizando placas de gel de sílice con respaldo de vidrio o de plástico, tales como, por ejemplo, hojas flexibles de gel de sílice Baker-Flex 1B2-F. Los resultados de la TLC se detectaron con facilidad visualmente bajo luz ultravioleta, o empleando vapor de yodo bien conocido y otras diferentes técnicas de teñido.

El análisis espectrométrico de masas se llevó a cabo en uno de tres instrumentos de LCM: un Sistema Waters (Alliance HT HPLC, y un espectrómetro de masas Micromass ZQ; Columna: Eclipse XDB-C18, 2.1 x 50 milímetros; gradiente: del 5 al 95 por ciento (o del 35 al 95 por ciento, o del 65 al 95 por ciento o del 95 al 95 por ciento) de acetonitrilo en agua con ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento durante un período de 4 minutos; velocidad de flujo de 0.8 mililitros/minuto; intervalo de peso molecular de 200 a 1,500; voltaje del cono de 20 V; temperatura de la columna de 40°C), otro Sistema Waters (Sistema ACQUITY UPLC y un Sistema ZQ 2000; Columna: ACQUITY UPLC HSS-C18, 1.8 mieras, 2.1 x 50 milímetros; gradiente: del 5 al 95 por ciento (o del 35 al 95 por ciento, o del 65 al 95 por ciento o del 95 al 95 por ciento) de acetonitrilo en agua con ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento durante un período de 1.3 minutos; velocidad de flujo de 1.2 mililitros/minuto; intervalo de peso molecular de 150 a 850; voltaje del cono de 20 V; temperatura de la columna de 50°C), o un Sistema Hewlett Packard (Serie 1100 HPLC; Columna: Eclipse XDB-C18, 2.1 x 50 milímetros; gradiente: del 5 al 95 por ciento de acetonitrilo en agua con ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento durante un período de 4 minutos; velocidad de flujo de 0.8 mililitros/minuto; intervalo de peso molecular de 150 a 850; voltaje del cono de 50 V; temperatura de la columna de 30°C). Todas las masas se reportaron como aquéllas de los iones progenitores protonados.

El análisis de resonancia magnética nuclear (RMN) se llevó a cabo sobre algunos de los compuestos con un Varian 300 MHz RMN (Palo Alto, CA). La referencia espectral fue cualquiera de TMS el cambio químico conocido del solvente.

Las separaciones de preparación se llevan a cabo utilizando un sistema de cromatografía Flash 40 y KP-Sil, 60A (Biotage, Charlottesville, VA), o mediante cromatografía por evaporación instantánea en columna utilizando un material de empaque de gel de sílice (malla 230-400), o mediante HPLC utilizando un Manejador de Muestras Waters 2767, columna de fase inversa C-18, 30 X 50 milímetros, flujo: 75 mililitros/minuto. Los solventes típicos empleados para el sistema Flash 40 Biotage y para la cromatografía por evaporación instantánea en columna son dicloro-metano, metanol, acetato de etilo, hexano, acetona, amoníaco acuoso (o hidróxido de amonio), y trietil-amina. Los solventes típicos empleados para la HPLC en fase inversa son concentraciones variables de acetonitrilo y agua con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento.

Se debe entender que los compuestos orgánicos de acuerdo con las modalidades preferidas pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo. Debido a que las estructuras químicas dentro de esta memoria descriptiva pueden representar solamente una de las posibles formas tautoméricas, se debe entender que las modalidades preferidas abarcan cualquier forma tautomérica de la estructura dibujada.

Se entiende que la invención no está limitada a las modalidades estipuladas en la presente para ilustración, sino que abarca todas las formas de las mismas que entren en el alcance de la divulgación anterior.

En los Ejemplos que se encuentran más adelante, así como a través de toda la solicitud, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. Si no se definen, los términos tienen sus significados generalmente aceptados.

ABREVIATURAS DAST Trifluoruro de (dietil-amino)-azufre DCM Dicloro-metano DIEA Di- isopropil-et i l-amina DMA Dimetil-acetamida DMAP 4-dimetil-amino-piridina DME 1 ,2-dimetoxi-etano DMF N, /V-dimetil-formamida DPPF 1 ,1 '-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno Clorhidrato de 1 -(3-dimetil-ami no- EDC propil)-3-etil-carbodi-imida EtOAc Acetato de etilo EtOH Etanol HOAT Hidroxi-aza-benzotriazol K2C03 Carbonato de potasio MeCN Acetonitrilo MgS04 Sulfato de magnesio MeOH Metanol Na2C03 Carbonato de sodio NaCI Cloruro de sodio NaHC03 Bicarbonato de sodio NBS /V-bromo-succinimida NMP A/-metil-2-pirrolidona Tris-(dibenciliden-acetona)- Pd2(dba)3 dipaladio(O) Pd(PPh3)4 Tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(0) Aducto de dicloro-(1 ,2-bis-(difenil- Pd(dppf)CI2-DCM fosfino)-etan)-paladio(ll) / dicloro- metano RT o rt Temperatura ambiente TBDMSCI Cloruro de terbutil-dimetil-sililo TEA Trietil-amina THF Tetrahidrofurano Ejemplo 1 Síntesis de (E)-2-(2-cloro-5-nitro-piridin-4-il)-N,N-dimetil-etenamina Una solución de 2-cloro-4-metil-5-nitro-piridina (1.0 equivalentes), 25.2 mililitros de dimetil-acetal de dimetil-formamida (2.2 equivalentes) en N,N-dimetil-formamida (0.8 M.) se calentó a 95°C durante 18 horas. Después de enfriarse, los volátiles se removieron al vacío. El material crudo se recristalizó a partir de metanol en ebullición, para proporcionar la (E)-2-(2-cloro-5-nitro-piridin-4-il)-N ,N-dimetil-etenamina (70 por ciento) como un sólido rojo. 1H RMN (CDCI3): d 8.80 (s, 1H), 7.32 (d, J = 13.2, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.95 (d, J = 13.2, 1H), 3.02 (bs, 6H).

Síntesis de 2-cloro-5-nitro-isonicotinaldehído A una solución de (E)-2-(2-cloro-5-nitro-piridin-4-il)-N,N-dimetil-etenamina (1.0 equivalentes) en 1:1 de THF/H20 (0.1 M.). se le agregó peryodato de sodio (3.0 equivalentes) en porciones. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, en cuyo tiempo, el sólido blanco se filtró y se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado entero se lavó con NaHC03 (saturado), con NaCI (saturado), se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (20 por ciento de acetato de etilo/hexanos, Rf = 0.3) proporcionó el 2-cloro-5-nitro-isonicotinaldehído (71 por ciento). 1H RMN (CDCI3): d 10.51 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.75 (s, 1H).

Síntesis de 1 -(2-cloro-5-nitro-piridin-4-il)-etanol Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 250 mililitros, secado al horno, equipado con un termómetro interno, se cargó con dietil-éter (180 mililitros), y tetracloruro de titanio, 1.0 M en dicloro-metano (20.5 mililitros, 20.5 milimoles), bajo una atmósfera de argón. La solución se enfrió en ün baño de C02(S)/acetona a -78°C, y se agregó metil-litio, 1.6 M en dietil-éter (12.8 mililitros, 20.5 milimoles), por medio de una jeringa a una velocidad tal que la temperatura interna fuera </= -50°C. La solución aniónica resultante se agitó a -50°C durante 1 hora, en cuyo tiempo, se agregó el 2-cloro-5-nitro-isonicotinaldehído (2.54 gramos, 13.66 milimoles) en dietil-éter (16 + 4 mililitros), mediante una jeringa, con la temperatura interna </= -50°C. Después de agitar durante una hora adicional a -50°C, la reacción se vertió en H20 (500 mililitros), y después de mezclarse, se formaron dos capas color amarillo claro. Se agregó dietil-éter (500 mililitros), las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con H20 (250 mililitros), con NaCI (saturado) (250 mililitros), se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró, proporcionando el 1-(2-cloro-5-nitro-piridin-4-il)-etanol (2.76 gramos, 100 por ciento de rendimiento). LCMS (m/z): 203.0 (MH+); LC R, = 2.42 minutos. H RMN (CDCI3): d 8.99 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.52 (m, 1H), 1.56 (d, J=9.0, 3H).

Síntesis de 1 -(2-cloro-5-nitro-piridin-4-il)-etanona ,A una solución de 1 -(2-cloro-5-nitro-piridin-4-il)-etanol (1.0 equivalentes) en diclorp-metano (0.1 M). se le agregó peryodinano Dess-Martin (1.8 equivalentes), y la solución se agitó durante 16 horas. La solución se vertió en acetato de etilo (800 mililitros), se lavó con 1:1 de 10 por ciento de Na2S203 / NaHC03 (saturado) (4 veces), con NaCI (saturado), se secó sobre MgS0 , se filtró, y se concentró, proporcionando la 1 -(2-cloro-5-nitro-piridin-4-il)-etanona (96 por ciento) como un sólido amarillo. LCMS (m/z): 201.0 (MH+); LC R, = 2.80 minutos. 1H RMN (CDCI3): d 9.18 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 2.60 (s, 3H).

Síntesis de 1 -(5-amino-2-cloro-piridin-4-il)-etanona A una solución de 1 -(2-cloro-5-nitro-piridin-4-il)-etanona (1.0 equivalentes) en ácido acético (0.3 M.). so le agregó hierro (6.0 equivalentes). La solución se agitó vigorosamente durante 4 horas, en cuyo tiempo, se filtró a través de un cojín de Celite (9 centímetros x 7.62 centímetros (3 pulgadas)), eluyendo con metanol, y luego acetato de etilo. Los volátiles se removieron al vacío, y el material crudo se dividió entre acetato de etilo y Na2C03 (saturado). La capa orgánica se lavó adicionalmente con Na2C03 (saturado) (3 veces), con NaCI (saturado), se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró, proporcionando la 1 -(5-amino-2-cloro-piridin-4-il)-etanona (87 por ciento). LCMS (m/z): 171.0 (MH+); LC R, = 2.20 minutos. 1H RMN (CDCI3): d 9.18 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 2.60 (s, 3H).

Síntesis de N-(4-acetil-6-cloro-piridin-3-il)-4-nitro-N-(4-nítro-fenil- sulfoniQ-bencen-sulfonamida una solución de 1 -(5-amino-2-cloro-piridin-4-il)-etanona (1.0 equivalentes) en piridina (0.26 Mj. se le agregó cloruro de 4-nitro-fenil-sulfonilo (3.0 equivalentes). La solución color ámbar resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, en cuyo tiempo se vertió sobre hielo. El sólido resultante se filtró, se enjuagó con H20 y se bombeó, proporcionando la N-(4-acetil-6-cloro-piridin-3-il)-4-nitro-N-(4-nitro-fenil-sulfonil)-bencen-sulfonamida (88 por ciento). LC Rt = 4.77 minutos.

Síntesis de N-(4-acetil-6-cloro-piridin-3-il)-4-nitro-bencen- sulfonamida A una solución de N-(4-acetil-6-cloro-piridin-3-il)-4-nitro-N-(4-nitro-fenil-sulfonil)-bencen-sulfonamida (1.0 equivalentes) en 2:1 de THF/MeOH (0.05 M), se le agregó LiOH(acuoso) 1M. (3.1 equivalentes). La solución color púrpura resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, en cuyo tiempo, se agregó HCI 1 M (3.1 equivalentes). Los volátiles se removieron al vacío, y se agregaron acetato de etilo (700 mililitros), y H20 (200 mililitros). Después de la separación, la capa orgánica se lavó con NaHC03 (saturado) (200 mililitros), con NaCI (saturado) (200 mililitros), se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (50 por ciento de acetato de etilo/hexanos con AcOH al 0.1 por ciento, Rf = 0.6), proporcionó la N-(4-acetil-6-cloro-piridin-3-il)-4-nitro-bencen-sulfonamida (84 por ciento). LCMS (m/z): 356.0( H+); LC R, = 3.81 minutos. 1H RMN (CDCI3): d 8.89 (s, 1H), 8.32 (m, 2H), 8.06 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 2.60 (s, 3H).

Síntesis de 6-cloro-1.7-naftiridin-4-ol Una solución de N-(4-acetil-6-cloro-piridin-3-il)-4-nitro-bencen-sulfonamida (1.0 equivalentes), dimetil-acetal de dimetil-formamida (4.8 equivalentes), y DIEA (4.8 equivalentes) en N,N-dimetil-formamida (0.15MJ se calentó bajo Ar a 110°C durante 96 horas, Después de enfriarse, se agregó tiofenol (4.9 equivalentes), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Los volátiles se removieron al vacío y en seguida de la purificación en gel de sílice (0-1.5-3-5 por ciento de MeOH/CH2CI2), se obtuvo el 6-cloro-1 ,7-naftiridin-4-ol (55 por ciento). LC/MS = 180.9/182.9 (M + H), LC = 1.41 minutos.

Síntesis de trifluoro-metan-sulfonato de 6-cloro-1 ,7-naftiridin-4-ilo Una solución de 6-cloro-1 ,7-naf tirid in-4-ol (1.0 equivalentes), propil-etil-amina (2.0 equivalentes), y 1 ,1 ,1 -trifluoro-N-fenil-N- (trifluoro-metil-sulfonil)-metan-sulfonamida (1.5 equivalentes) en CH2CI2 se agitó durante 16 horas. La solución se dividió entre EtOAc y Na2C03 (saturado). Después de la separación, la capa orgánica se lavó adicionalmente con Na2C03 (saturado), y NaCI (saturado), se secó sobre MgS04, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 10 al 15 por ciento de EtOAc/hexanos como eluyente), para proporcionar el trifluoro-metan-sulfonato de 6-cloro-1 ,7-naftiridin-4-ilo (65 por ciento). LC/MS = 131.0/315.0 (M + H), LC = 4.86 minutos.

Síntesis de (S)-1 -(6-cloro-1 ,7-naftiridin-4-i0-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo BocHN Una solución de trifluoro-metan-sulfonato de 6-cloro-1,7-naftiridin-4-ilo (1.0 equivalentes), (S)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo (1.0 equivalentes), y DIEA (1.5 equivalentes) en CH2CI2 (0.3 ) se agitó a temperatura ambiente durante 120 horas. La solución se dividió entre EtOAc y Na2C03 (saturado). Después de la separación, la capa orgánica se lavó con NaCI (saturado), se secó sobre MgS04, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente de EtOAc), para proporcionar el (S)-1-(6-cloro-1 ,7-naftiridin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo (61 por ciento). LC/MS = 363.2 (M + H), LC = 2.47 minutos.

Síntesis de (S)-1 -(6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 ,7- naftiridin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo Una solución de (S)-1 -(6-cloro-1 ,7-naftiridin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo (1.0 equivalentes), acetato de potasio (3.0 equivalentes), bis-(pinacolato)-diboro (2.0 equivalentes), triciclohexil-fosfina (0.8 equivalentes), y Pd2(dba)3 (0.2 equivalentes) en dioxano (0.06 M), se calentó a 135°C en un reactor de microondas durante 20 minutos. La solución se filtró a través de un filtro de HPLC de 1 miera, se concentró, y se bombeó, para proporcionar el (S)-1 -(6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 ,7-naftiridin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo, el cual se utilizó directamente. LC/MS = 373.1 (M + H del HetB(OH)2 correspondiente).

Síntesis de (S)-1 -(6-cloro-3-fluoro- ,7-naftiridin-4-il)-piperidin-3-il- carbamato de terbutilo Se agregó bis-(tetrafluoroborato) de 1 -cloro-metil-4-fluoro-1 ,4-diazoniabiciclo-[2.2.2]-octano (1.0 equivalentes) a una solución de (S)-1-(6-cloro-1,7-naftiridin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo (1.0 equivalentes) en MeCN (0.1.4 M). Después de agitar durante 18 horas, se agregó Na2C03 (saturado), para apagar. La solución se dividió entre EtOAc y Na2C03 (saturado), se lavó adicionalmente con NaCI (saturado), se secó sobre gS04, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (25-50-100 por ciento de EtOAc/hexanos con DIEA al 0.1 por ciento como eluyente), para proporcionar el (S)-1 -(6-cloro-3-fluoro-1 ,7-naftiridin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo (15 por ciento), así como el (S)-1 -(6-cloro-1 ,7-naftiridin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo recuperado (55 por ciento). LCMS (m/z): 381.1/383.0 (MH+); LC R, = 4.20 minutos.

Síntesis de (S)-1 -(3-fluoro-6- (4,4,5, 5-tetrameti 1-1 ,3,2-dioxaborolan-2- il)-1.7-naftiridin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo Una solución de (S)-1 -(6-cloro-3-fluoro-1 ,7-naftiridin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo (1.0 equivalentes), acetato de potasio (3.0 equivalentes), bis-(pinacolato)-diboro (2.0 equivalentes), triciclohexil-fosf ina (0.8 equivalentes), y Pd2(dba)3 (0.2 equivalentes) en dioxano (0.12 M.) se calentó a 135°C en un reactor de microondas durante 15 minutos, 2 veces. La solución se filtró a través de un filtro de HPLC de 1 miera, se concentró, y se bombeó, para proporcionar el (S)-1-(3-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 ,7- naftiridin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo, el cual se utilizó directamente. LC/MS = 391.2 (M.+ H del HetB(OH)2 correspondiente), LC = 2.64 minutos.

Síntesis de 4-cloro-6-metil-pirid¡n-2-am¡na A una solución acuosa al 10 por ciento de dioxano (0.1 M), se le agregaron 4,6-dicloro-piridin-2-amina (1.0 equivalentes), trimetil-boroxina (1.5 equivalentes), Pd(PPh3) (0.10 equivalentes), y K2C03 (3.0 equivalentes). La solución se calentó en un baño de aceite hasta 120°C durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente (no se consumió todo el material de partida), se extrajo con EtOAc, se secó con Na2S04, y se concentró. El material crudo se purificó por medio de cromatografía en columna con Si02 eluyendo con el 5 por ciento de metanol/dicloro-metano, para proporcionar la 4-cloro-6-metil-piridin-2-amina como un sólido grisáceo en un 23 por ciento de rendimiento. LCMS (m/z): 143 (MH+); LC R, = 1.11 minutos.

Síntesis de 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2-il)- piridin-2-amina Una solución de 4-cloro-6-metil-piridin-2-amina (1.0 equivalentes), acetato de potasio (3.0 equivalentes), bis-(pinacolato)-diboro (2.0 equivalentes), triciclohexil-fosfina (0.075 equivalentes), y Pd2(dba)3 (0.05 equivalentes) en dioxano (0.12 M.) se calentó a 120°C en un reactor de microondas durante 15 minutos, 2 veces. La solución se filtró a través de un filtro de HPLC de 1 miera, y se concentró. Sé agregó DME, y el sólido resultante se filtró y se enjuagó con CH2CI2. El filtrado combinado se concentró y se bombeó para proporcionar la 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridin-2-amina, la cual se utilizó directamente. LC/MS = 153.0 (M + H del HetB(OH)2 correspondiente), LC = 0.35 minutos.

Síntesis de 4-(6-cloro-1 ,7-naftiridin-4-il)-6-metil-piridin-2-amina Una solución de trifluoro-metan-sulfonato de 6-cloro-1,7-naftiridin-4-ilo (1.0 equivalentes), 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridin-2-amina (1.0 equivalentes), y Pd(dppf)CI2-CH2CI2 (0.1 equivalentes) en 3:1 de DME/Na2C03 2M se calentó en un reactor de microondas a 100°C durante 15 minutos. Después de enfriarse, la solución se dividió entre EtOAc y Na2C03 (saturado), se lavó adicionalmente con NaCI (saturado), se secó sobre MgS04, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 2 al 4 por ciento de MeOH/CH2CI2 con DIEA al 0.1 por ciento como eluyente), para proporcionar la 4-(6-cloro-1 ,7-naftiridin-4-il)-6-metil-piridin-2-amina (17 por ciento). LC/MS = 271.0 (M + H), LC = 1.81 minutos.

Síntesis de 6-metil-4-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1.7-naftiridin-4-il)-piridin-2-amina Una solución de 4-(6-cloro-1 ,7-naftiridin-4-il)-6-metil-piridin-2-il-carbamato de terbutilo (1.0 equivalentes), acetato de potasio (3.0 equiválentes), bis-(pinacolato)-diboro (2.0 equivalentes), triciclo-hexil-fosfina (0.8 equivalentes), y Pd2(dba)3 (0.2 equivalentes) en dioxano (0.06 M.) se calentó a 135°C en un reactor de microondas durante 20 minutos, 2 veces. La solución se filtró a través de un filtro de HPLC de 1 miera, se concentró, y se bombeó, para proporcionar la 6-metil-4-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 ,7-naftiridin-4-il)-piridin-2-a'mina, la cual se utilizó directamente. LC/MS = 281.1 (M+H del HetB(OH)2 correspondiente), LC = 1.09 minutos.

Síntesis de 2,6-dicloro-3N-(bis-Boc-amino)-piridina Una solución de 3-amino-2,6-dicloro-piridina (1.0 equivalentes), dicarbonato de diterbutilo (2.2 equivalentes), y DMAP (0.2 equivalentes) en CH2CI2 (0.15 M.) se agitó durante 16 horas. Se agregó gel de sílice y, después de la concentración y de la purificación mediante cromatografía en gel de sílice (10 por ciento de EtOAc/hexanos como eluyente), se obtuvo la 2,6-dicloro-3N-(bis-Boc-amino)-piridina (83 por ciento). LC/MS = 363.1 ( + H), LC = 4.92 minutos.

Síntesis de 3-(5-amino-6-cloro-piridin-2-il)-4-fluoro-N-isopropil- benzamida Una solución de 2,6-dicloro-3N-(bis-Boc-amino)-piridina (1.0 equivalentes), ácido 2-fluoro-5-(isopropil-carbamoil)-fenil-borónico (1.0 equivalentes), y Pd(dppf)CI2-CH2CI2 (0.05 equivalentes) en 3:1 de DME/Na2C03 2M, se calentó a 90°C durante 15 horas. Después de enfriarse, la solución se dividió entre EtOAc y Na2C03 (saturado), se lavó adicionalmente con NaCI (saturado), se secó sobre MgS04, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 30 al 35 por ciento de EtOAc/hexanos como eluyente), para proporcionar el producto de Suzuki de bis-Boc. El material protegido por Boc se trató con el 25 por ciento de TFA/CH2CI2 durante 2 horas, y los volátiles se removieron al vacío. El residuo crudo se diluyó con EtOAc, se lavó con Na2C03 (saturado), y NaCI (saturado), se secó sobre MgS04, se filtró, y los volátiles se removieron al vacío, proporcionando la 3-(5-amino-6-cloro-piridin-2-il)-4-fluoro-N-isopropil-benzamida (60 por ciento). LC/MS = 308.1 (M+H), LC = 3.15 minutos.

Síntesis de 2-cloro-6-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-amina Una solución de 2,6-dicloro-3N-(bis-Boc-amino)-piridina (1.0 equivalentes), ácido 2-fluoro-fenil-borónico (1.0 equivalentes), y Pd(dp.pf)CI2-CH2CI2 (0.05 equivalentes) en 3:1 de DME/Na2C03 2M, se calentó a 90°C durante 15 horas. Después de enfriarse, la solución se dividió entre EtOAc y Na2C03 (saturado), se lavó adicionalmente con NaCI (saturado), se secó sobre MgS04, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (10 por ciento de EtOAc/hexanos como eluyente), para proporcionar el producto de Suzuki de bis-Boc. El material protegido por Boc se trató con el 25 por ciento de TFA/CH2CI2 durante 2 horas, y los volátiles se removieron al vacío. El residuo crudo se diluyó con EtOAc, se lavó con Na2C03 (saturado), y NaCI (saturado), se secó sobre MgS04, se filtró, y los volátiles se removieron al vacío, proporcionando la 2-cloro-6-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-amina (57 por ciento). LC/MS = 223.0 (M + H), LC = 3.69 minutos.

Síntesis de 2-cloro-6-(2,6-difluoro-fenil)-piridin-3-amina Una solución de 2,6-dicloro-3N-(bis-Boc-amino)-piridina (1.0 equivalentes), ácido 2,6-difluoro-fenil-borónico (1.0 equivalentes), y Pd(dppf)CI2-CH2CI2 (0.05 equivalentes) en 3:1 de DME/Na2C03 2M, se cajento a 90°C durante 15 horas. Después de enfriarse, la solución se dividió entre EtOAc y Na2C03 (saturado), se lavó adicionalmente con NaCI (saturado), se secó sobre MgS04, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5- 10-20 por ciento de EtOAc/hexanos como eluyente), para proporcionar el producto de Suzuki de bis-Boc. El material protegido por Boc se trató con el 25 por ciento de TFA/CH2CI2 durante 2 horas, y los volátiles se removieron al vacío. El residuo crudo se diluyó con EtOAc, se lavó con Na2C03 (saturado), y NaCI (saturado), se secó sobre MgS04, se filtró, y los volátiles se removieron al vacío, proporcionando la 2-cloro-6-(2,6-difluoro-fenil)-piridin-3-amina (15 por ciento). LC/MS = 241.0 (M + H), LC = 3.28 minutos.

Síntesis de 2,4-dicloro-pirimidin-5-amina Una solución heterogénea de 2.4-dicloro-5-nitro-pirimidina (1.0 equivalentes), y hierro (6.0 equivalentes) en ácido acético, en una concentración de 0.4 M.. se agitó vigorosamente durante 14 horas. La mezcla se pasó entonces a través de un cojín de Celite, eluyendo con metanol. Después de la remoción de los volátiles al vacío, el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con Na2C03 (saturado), NaCI (saturado), se secó sobre MgS04, se filtró, y los volátiles se removieron al vacío, proporcionando la 2,4-dicloro-pirimidin-5-amina (80 por ciento). LCMS (m/z): 157.0 (MH+); LC Rt = 1.85 minutos.

Síntesis de 2,4-dicloro-5N-(bis-Boc-amino)-pirimidina Una solución de 5-amino-2,4-dicloro-pirimidina (1.0 equivalentes), dicarbonato de diterbutilo (2.2 equivalentes), y DMAP (0.2 equivalentes) en CH2CI2 (0.15 M) se agitó durante 16 horas. Se agregó gel de sílice y, después de la concentración y de la purificación mediante cromatografía en gel de sílice (10 por ciento de EtOAc/hexanos como eluyente), se obtuvo la 2,4-dicloro-5N-(bis-Boc-amino)-pirimidina (48 por ciento). LC/MS = 364.1 (M + H), LC = 4.87 minutos.

Síntesis de 4-cloro-2-(2-fluoro-feni0-pirimidin-5-amina Una solución de 2,4-dicloro-5N-(bis-Boc-amino)-pirimidina (1.0 equivalentes), ácido 2-fluoro-fenil-borónico (1.0 equivalentes), y Pd(dppf)CI2-CH2CI2 (0.05 equivalentes) en 3:1 de DME/Na2C03 2M, se calentó a 90°C durante 15 horas. Después de enfriarse, la solución se dividió entre EtOAc y Na2C03 (saturado), se lavó adicionalmente con NaCI (saturado), se secó sobre MgS04, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (10 por ciento de EtOAc/hexanos como eluyente), para proporcionar el producto de Suzuki de bis-Boc. El material protegido por Boc se trató con el 25 por ciento de TFA/CH2CI2 durante 2 horas, y los volátiles se removieron al vacío. El residuo crudo se diluyó con EtOAc, se lavó con Na2C03 (saturado), y NaCI (saturado), se secó sobre MgS04, se filtró, y los volátiles se removieron al vacío, proporcionando la 4-cloro-2-(2-fluoro-fenil)-pirimidin-5-amina (68 por ciento). LC/MS = 224.0 (M + H), LC = 2.71 minutos.

Síntesis de 2-cloro-6-(tiazol-2-il)-piridin-3-amina Una solución de 2,6-dicloro-3N-(bis-Boc-amino)-piridina (1.0 equivalentes), (1.0 equivalentes), bromuro de 2-tiazolil-zinc (3.5 equivalentes), y Pd(dppf)CI2-DCM (0.10 equivalentes) en tetrahidrofurano, se pasó por microondas a 70°C durante 15 minutos. La reacción se filtró a través de Celite, se enjuagó con EtOAc, se concentró a sequedad al vacío, y la purificación mediante cromatografía en gel de sílice proporcionó el producto protegido por Boc (39 por ciento). El material protegido por Boc se trató con el 25 por ciento de TFA/CH2CI2 durante 2 horas, y los volátiles se removieron al vacío. El residuo crudo se diluyó con EtOAc, se lavó con Na2C03 (saturado), y NaCI (saturado), se secó sobre MgS04, se filtró, y los volátiles se removieron al vacío, proporcionando la 2-cloro-6-(tiazol-2-il)-piridin-3-amina. LCMS (m/z): 212.1 (MH+); LC R, = 2.70 minutos.

MÉTODO 1 Ejemplo 10 Síntesis de (S)-3-(5-amino-6-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-1 ,7-naftiridin- 6-il)-piridin-2-il)-4-fluoro-N-isopropil-benzamida Una solución de (S)-1 -(6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 ,7-naft¡r¡din-4-il)-piperidin-3-¡l-carbamato de terbutilo (1.0 equivalentes), 3-(5-amino-6-cloro-piridin-2-il)-4-fluoro-N-isopropil-benzamida (1.0 equivalentes), y Pd(dppf)CI2-CH2CI2 (0.2 equivalentes) en 3:1 de DME/Na2C032M, se calentó a 120°C durante 20 horas. Después de enfriarse, la solución se dividió entre EtOAc y Na2C03 (saturado), se lavó adicionalmente con NaCI (saturado), se secó sobre MgS04, se concentró, y se purificó mediante RP HPLC. Después de la liofilización, el grupo Boc se desprotegió mediante el tratamiento con el 25 por ciento de TFA/CH2CI2, se concentró, se purificó mediante RP-HPLC, y se liofilizó, para proporcionar la (S)-3-(5-amino-6-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-1 ,7-naf ti ridin -6-í I) -pi ridi n-2- i I) -4-fluoro-N-isopropil-benzamida (21 por ciento). LC/MS = 500.3 (M + H), LC = 2.36 minutos.

Los compuestos mostrados en la siguiente Tabla 1 se hicieron empleando los procedimientos del Método 1 anterior: Tabla 1 Síntesis de (S)-1 -(6-(6-cloro-3-nitro-piridin-2-il)-1 ,7-naftiridin-4-il)- piperidin-3-il-carbamato de terbutilo BocHN Una solución de (S)-1 -(6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1 ,7-naftiridin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo (1.0 equivalentes), 2.6-dicloro-3-nitro-piridina (1.0 equivalentes), y ' Pd(dppf)CI2-CH2CI2 (0.15 equivalentes) en 3:1 de DME/Na2C03 2M, se calentó en un reactor de microondas a 100°C durante 20 minutos. Después de enfriarse, la solución se dividió entre EtOAc y Na2C03 (saturado), se lavó adicionalmente con NaCI (saturado), se secó sobre gS04, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (75 por ciento de EtOAc/hexanos como eluyente), para proporcionar el (S)-1 -(6-(6-cloro-3-nitro-piridin-2-il)-1 ,7-naftiridin-4- il)-p¡peridin-3-il-carbamato de terbutilo (20 por ciento). LC/MS = 485.1 (M + H), LC = 3.17 minutos.

Síntesis de (S)-1 -(6-(3-amino-6-cloro-piridin-2-il)-1 ,7-naft¡ridin-4-¡D- piperidin-3-il-carbamato de terbutilo BocHN Una solución heterogénea de (S)-1 -(6-(6-cloro-3-nitro-piridin-2- il)-1 ,7-naftiridin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo (1.0 equivalentes), y hierro (6.0 equivalentes) en ácido acético, en una concentración de 0.4 M.. se agitó vigorosamente durante 14 horas. La mezcla se pasó entonces a través de un cojín de Celite, eluyendo con metanol. Después de la remoción de los volátiles al vacío, el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con Na2C03 (saturado), NaCI (saturado), se secó sobre gS0 , se filtró, y los volátiles se removieron al vacío, proporcionando el (S)-1 -(6-(3-amino-6-cloro- piridin-2-il)-1 ,7-naftiridin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo (77 por ciento). LCMS (m/z): 455.2 (MH+); LC R, = 3.10 minutos.

MÉTODO 2 Ejemplo 19 Síntesis de (S)-2-(4-(3-amino-piperidin-1 - il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-6-(4- fluoro-fenil)-piridin-3-amina Una solución de (S)-1 -(6-(3-amino-6-cloro-piridin-2-il)-1 ,7- naftiridin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo (1.0 equivalentes), ácido 4-fluoro-fenil-borónico (3.0 equivalentes), y Pd(dppf)CI2-CH2CI2 (0.15 equivalentes) en 3:1 de DME/Na2C03 2M, se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 20 minutos. Después de enfriarse, la solución se dividió entre EtOAc y Na2C03 (saturado), se lavó adicionalmente con NaCI (saturado), se secó sobre MgS04, se concentró, y se purificó mediante RP HPLC. Después de la liof ilización , el grupo Boc se desprotegió mediante el tratamiento con el 25 por ciento de TFA/CH2CI2, se concentró, se purificó mediante RP-HPLC, y se liofilizó, para proporcionar la (S)-2-(4-(3-amino-piperidin-1 - il)-1 ,7-naftirid¡n-6-il)-6-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-amina (61 por ciento). LC/MS = 415.2 (M+H), LC = 2.32 minutos.

Los compuestos mostrados en la siguiente Tabla 2 se hicieron empleando los procedimientos del Método 2 anterior: Tabla 2 Síntesis de (S)-1 -(6-bromo-quinolin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo Una solución de 6-bromo-4-cloro-quinolina (1.0 equivalentes), (S)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo (1.0 equivalentes), y DIEA (1.5 equivalentes) en NMP (0.1 M.) se calentó a 140°C durante 48 horas. Después de enfriarse, la solución se vertió sobre hielo y, después de fundirse, el sólido se filtró, se enjuagó con H20 y se bombeó, para proporcionar el (S)-1 -(6-bromo-quinolin-4-il)-piperidin- 3-il-carbamato de terbutilo. LC/MS = 406.0/408.0 (M + H), LC = 2.85 minutos.

Síntesis de (S)-1 -(6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-iD- quinolin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo BocHN Una solución de (S)-1 -(6-bromo-quinolin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo (1.0 equivalentes), acetato de potasio (3.0 equivalentes), bis-(pinacolato)-diboro (2.0 equivalentes), triciclo-hexil-fosfina (0.2 equivalentes), y Pd2(dba)3 (0.05 equivalentes) en dioxano (0.05 M), se calentó a 135°C en un reactor de microondas durante 20 minutos. La solución se filtró a través de un filtro de HPLC de 1 miera, se concentró, y se bombeó, para proporcionar el (S)-1 - (6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-quinolin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo, el cual se utilizó directamente. LC/MS = 372.1 (M + H del HetB(OH)2 correspondiente), LC = 2.26 minutos.

Síntesis de trifluoro-metan-sulfonato de 6-(tiazol-2-il)-piridin-2-ilo Una solución de 2-bromo-6-metoxi-pirid¡na (1.0 equivalentes), bromuro de 2-tiazol-zinc 0.5M en tetrahidrofurano (2 equivalentes), y Pd(dppf)CI2-DCM (0.2 equivalentes) en tetra idrofurano (0.1 MJ. se calentó a 100°C durante 20 minutos en un reactor de microondas. Después de enfriarse, la solución se dividió entre EtOAc y Na2C03 (saturado), se lavó adicionalmente con NaCI (saturado), se secó sobre MgS04, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (20 por ciento de EtOAc/hexanos como eluyente), para proporcionar el 2-(6-metoxi-piridin-2-il)-tiazol (73 por ciento). El material se trató con dioxano/H20/HCI (concentrado) en una proporción de 3:1:0.25 a 100°C durante 72 horas. Después de la remoción de los volátiles al vacío, una solución de la hidroxi-piridina cruda (1.0 equivalentes), di-isopropil-etil-amina (2.0 equivalentes), y 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluoro-metil-sulfonil)-metan-sulfonam¡da (1.5 equivalentes) en CH2CI2 se agitó durante 16 horas. La solución se dividió entre EtOAc y Na2C03 (saturado). Después de la separación, la capa orgánica se lavó adicionalmente con Na2C03 (saturado), y NaCI (saturado), se secó sobre MgS04, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, para proporcionar el trifluoro-metan-sulfonato de 6-(tiazol-2-il)-piridin-2-ilo.

Síntesis de trifluoro-metan-sulfonato de 6-(2,6-difluoro-fenil)-piridin- 2-ilo Una solución de 2-bromo-6-metoxi-piridina (1.0 equivalentes), ácido 2,6-difluoro-fenil-borónico (2 equivalentes), y Pd(dppf)CI2-DCM (0.05 equivalentes) en 3:1 de DME/Na2C03 2M, se calentó a 110°C durante 48 horas. Después de enfriarse, la solución se dividió entre EtOAc y Na2C03 (saturado), se lavó adicionalmente con NaCI (saturado), se secó sobre MgS04, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 10 al 20 por ciento de EtOAc/hexanos como eluyente), para proporcionar el producto de Suzuki. El material se trató con dioxano/H20/HCI (concentrado) en una proporción de 3:1:0.25 a 100°C durante 72 horas. Después de la remoción de los volátiles al vacío, una solución de la hidroxi-piridina cruda (1.0 equivalentes), di-isopropil-etil-amina (2.0 equivalentes), y 1,1,1 - trifluoro-N-fenil-N-(trifluoro-metil-sulfonil)-metan-sulfonamida (1.5 equivalentes) en CH2CI2 se agitó durante 16 horas. La solución se dividió entre EtOAc y Na2C03 (saturado). Después de la separación, la capa orgánica se lavó adicionalmente con Na2C03 (saturado), y NaCI (saturado), se secó sobre MgS04, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, para proporcionar el trifluoro-metan-sulfonato de 6-(2,6-difluoro-fenil)-piridin-2-ilo.

MÉTODO 3 Ejemplo 27 Síntesis de (S)-1 -(6-(6-(tiazol-2-¡l)-piridin-2-il)-quinolin-4-il)- piperidin-3-amina Una solución de (S)-1 -(6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-quinolin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo (1.0 equivalentes), trifluoro-metan-sulfonato de 6-(tiazol-2-il)-piridin-2-ilo (1.5 equivalentes), y Pd(dppf)CI2-CH2Cl2 (0.15 equivalentes) en 3:1 de DME/Na2C032M, se calentó en un reactor de microondas a 100°C durante 20 minutos. Después de enfriarse, la solución se dividió entre EtOAc y Na2C03 (saturado), se lavó adicionalmente con NaCI (saturado), se secó sobre MgS04, se concentró, y se purificó mediante RP HPLC. Después de la I iof i lización , el grupo Boc se desprotegió mediante el tratamiento con el 25 por ciento de TFA/CH2CI2, se concentró, se purificó mediante RP-HPLC, y se liofilizó, para proporcionar la (S)-1 -(6-(6-(tiazol-2-il)-piridin-2-il)-quinolin-4-il)-piperidin-3-amina (40 por ciento). LC/MS = 388.1 (M + H), LC = 2.02 minutos.

Los compuestos mostrados en la siguiente Tabla 3 se hicieron empleando los procedimientos del Método 3 anterior: Tabla 3 Síntesis de 4-(benciloxi)-2-cloro-pirimidina A una suspensión enfriada (1-2°C) de hidruro de sodio (al 60 por ciento en aceite mineral) (1.5 equivalentes) en 250 mililitros de tetrahidrofurano, se le agregó por goteo alcohol bencílico (1.0 equivalentes), y la mezcla se agitó durante 30 minutos bajo N2. Esta suspensión se agregó entonces en pequeñas porciones (por medio de una jeringa, durante 1 hora) a una solución de 2,4-dicloro-pirimidína (1.5 equivalentes) en tetrahidrofurano, también a 1-2°C (termómetro interno). La mezcla resultante (0.06 M.) se agitó a una temperatura de <2°C durante 2.5 horas, entonces se apagó con NH4CI (saturado), y se extrajo con EtOAc. Después de la separación, la capa orgánica se lavó con NaCI (saturado), se secó sobre Na2S04, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos/dicloro-metano como eluyente), para proporcionar la 4-(benciloxi)-2-cloro-pirimid¡na (24 por ciento). LC/MS = 221.0 (M + H), LC = 3.93 minutos.

Síntesis de (S)-1 -(6-(4-(benciloxi)-pirimidin-2-il)-quinolin-4-il)- piperidin-3-il-carbamato de terbutilo A una mezcla de (S)-1 -(6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2-il)-quinolin-4-il)-piper¡din-3-il-carbamato de terbutilo (1.0 equivalentes), 4-(benciloxi)-2-cloro-pirimidina (2.0 equivalentes), y Pd(dppf)CI2-DCM (0.15 equivalentes) en un frasco para microondas de 20 mililitros, se le agregaron DME y Na2C032M (1.0 M). El frasco se sometió a 125°C durante 20 minutos en microondas. La mezcla resultante se dividió entre EtOAc y H20. Después de la separación, la capa orgánica se lavó con NaCI (saturado), se secó sobre Na2S04, se concentró, y se purificó mediante HPLC en fase inversa, para proporcionar el (S)-1-(6-(4-(benciloxi)-pirimidin-2-il)-quinolin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo (88 por ciento). LC/MS = 512.1 ( + H), LC = 3.40 minutos.

Síntesis de (S)-1 -(6-(6-oxo-1 ,6-dih¡dro-pirimidin-2-¡l)-guinolin-4-il)- piperidin-3-il-carbamato de terbutilo A una solución de (S)-1 -(6-(4-(benciloxi)-pirimidin-2-il)-quinolin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo (1.0 equivalentes) en 4:1 de EtOH/EtOAc (0.6 MI, se le agregó paladio al 10 por ciento sobre carbón (0.2 equivalentes). La solución heterogénea resultante se agitó durante 12 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla entonces se filtró a través de un cojín de Celite, eluyendo con EtOAc. Los volátiles se removieron al vacío, proporcionando el (S)-1-(6-(6-oxo-1,6-dihidró-pirimidin-2-il)-quinolin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo (87 por ciento). LCMS (m/z): 422.1 (MH+); LC Rt = 2.14 minutos.

Síntesis de trifluoro-metan-sulfonato de (S)-2-(4-(3-(terbutoxi- carbonil-amino)-piperidin-1 -il)-quinolin-6-il)-pirimidin-4-ilo BocHN Una solución de (S)-1 -(6-(6-oxo-1 ,6-dihidro-pirimidin-2-il)-quinolin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo (1.0 equivalentes), di-isopropil-etil-amina (2.0 equivalentes), y 1 ,1 ,1 -trifluoro-N-fenil-N-(trifluoro-metil-sulfonil)-metan-sulfonamida (1.5 equivalentes) en CH2CI2 (0.13 ) se sometió a 105°C durante 20 minutos, 3 veces en microondas, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (80 por ciento de EtOAc/hexanos como eluyente), para proporcionar el trifluoro-metan-sulfonato de (S)-2-(4-(3-(terbutoxi-carbonil-amino)-piperidin-1 - il)-quinolin-6-il)-pirimidin-4-ilo (50 por ciento). LC/MS = 554.1 (M + H), LC = 3.62 minutos.

Ejemplo 28 Síntesis de (S)-1 -(6-(4-(t¡azol-2-il)-p¡rimidin-2-il)-quinolin-4-il)- piperidin-3-amina Una solución de bromuro de 2-tiazol-zinc 0.5M en tetrahidrofurano (10 equivalentes) se agregó a trifluoro-metan-sulfonato de (S)-2-(4-(3-(terbutoxi-carbonil-amino)-piperidin-1-il)-quinolin-6-il)-pirimidin-4-ilo (1.0 equivalentes) (0.045 M.). y Pd(dppf)CI2-DCM (0.2 equivalentes), en un frasco para microondas, y la mezcla se sometió a 100°C durante 10 minutos en microondas, se filtró a través de un filtro de HPLC de PTFE de 1 miera, eluyendo con EtOAc, y se concentró. El (S)-1 -(6-(4-(tiazol-2-il)-pirimidin-2-il)-quinolin-4-il)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo resultante se disolvió en el 25 por ciento de TFA/DCM (0.011 MJ., y se dejó asentar durante 2 horas, se concentró, y se purificó mediante HPLC en fase inversa, para proporcionar la (S)-1 -(6-(4-(tlazol-2-il)-pirimidin-2-il)-quinolin-4-il)-piperidin-3-amina (100 por ciento). LC/MS = 389.2 (M + H), LC = 1.97 minutos.

MÉTODO 4 Ejemplo 29 Síntesis de (S)-1 -(6-(4-(2,6-difluoro-fenil)-pirimidin-2-il)-guinolin-4- il)-piperidin-3-amina A una solución de trifluoro-metan-sulfonato de (S)-2-(4-(3-(terbutoxi-carbonil-amino)-piperidin-l -il)-quinolin-6-il)-pirimidin-4-ilo (1.0 equivalentes) en DME, se le agregaron ácido 2,6-difluoro-borónico (3.0 equivalentes), Pd(dppf)CI2-DCM (0.2 equivalentes), y Na2C032M (0.03 M) en un frasco para microondas, el cual entonces se sometió a 120°C durante 15 minutos en el reactor de microondas. La capa orgánica resultante se aisló, se concentró, y se disolvió en el 25 por ciento de TFA/DCM (0.023 ?.)· Después de aproximadamente 1 hora de asentamiento, la mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC en fase inversa, para proporcionar la (S)-1-(6-(4-(2,6-difluoro-fenil)-pirimidin-2-il)-quinolin-4-il)-piperidin-3-amina (100 por ciento). LC/MS = 418.2 (M + H), LC = 2.21 minutos.

Los compuestos mostrados en la siguiente Tabla 4 se hicieron empleando los procedimientos del Método 4 anterior: Tabla 4 Síntesis de 4-(benciloxi)-6-bromo-quinolina A una solución de NaH al 60 por ciento en aceite mineral (1.75 equivalentes) en N,N-dimetil-formamida (0.5 ). se le agregó alcohol bencílico (2.5 equivalentes) por goteo. Después de agitar durante 30 minutos, se agregó 6-bromo-4-cloro-quinolina (1.0 equivalentes), y la solución se calentó en un reactor de microondas a 100°C durante 30 minutos. Después de enfriarse, la solución se dividió entre EtOAc y H20. Después de la separación, la capa orgánica se lavó adicionalmente con H20 (3 veces) y NaCI (saturado), se secó sobre MgS04* se concentró, y se trituró con hexanos, para proporcionar la 4-(benciloxi)-6-bromo-quinolina (73 por ciento). LC/MS = 314.0/315.9 (M + H), LC = 2.89 minutos.

Síntesis de 4-(benciloxi)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2- ¡?-quinolina Una solución de 4-(benciloxi)-6-bromo-quinolina (1.0 equiva(entes), acetato de potasio (3.0 equivalentes), bis-(pinacolato)-diboro (2.0 equivalentes), triciclohexil-fosfina (0.2 equivalentes), y Pd2(dba)3 (0.05 equivalentes) en dioxano (0.05 M) se caléntó a 135°C en un reactor de microondas durante 20 minutos. La solución se filtró a través de un filtro de HPLC de 1 miera, se concentró, y se bombeó, para proporcionar la 4-(benciloxi)-6-(4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il)-quinolina, la cual se utilizó directamente. LC/MS = 362.0/279.9 (M + H del producto y HetB(OH)2 correspondiente), LC = 3.39 minutos y 2.11 minutos para el Het(B(OH)2 correspondiente.

Síntesis de 2-(6-(4-(benciloxi)-quinolin-6-il)-piridin-2-il)-tiazol Una solución de 4-(benciloxi)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2- dioxaborolan-2-il)-quinolina (1.0 equivalentes), trifluoro-metan- sulfonato de 6-(tiazol-2-il)-piridin-2-ilo (1.0 equivalentes), y Pd(dppf)CI2-CH2CI2 (0.1 equivalentes) en 3:1 de DME/Na2C032M, se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 20 minutos. Después de enfriarse, la solución se dividió entre EtOAc y H20. Después de la separación, la capa orgánica se lavó con NaCI (saturado), se secó sobre MgS04, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente de EtOAc), para proporcionar el 2-(6-(4-(benciloxi)-quinolin-6-il)-piridin-2-il)-tiazol (39 por ciento). LC/MS = 396.0 (M+H), LC = 3.34 minutos.

Síntesis de 6-(6-(tiazol-2-il)-piridin-2-il)-quinolin-4-ol A una solución de 2-(6-(4-(benciloxi)-quinolin-6-il)-piridin-2-il)- tiazol (1.0 equivalentes)' en 1:1 de EtOH/EtOAc, en una concentración de 0.1 M.. se le agregó paladio al 10 por ciento sobre carbón (0.1 equivalentes). La solución heterogénea resultante se puso bajo una atmósfera de hidrógeno, y se agitó durante 72 horas. En este tiempo, la mezcla se filtró a través de un cojín de Celite, eluyendo con EtOAc. Los volátiles se removieron al vacío, proporcionando el 6-(6-(tiazol-2-il)-piridin-2-il)-quinolin-4-ol (88 por ciento). LCMS (m/z): 305.9 (MH+); LC R, = 2.57 minutos.

Síntesis de trifluoro-metan-sulfonato de 6-(6-(tiazol-2-il)-piridin-2-il)- quinolin-4-ilo Una solución de 6-(6-(tiazol-2-il)-piridin-2-il)-quinolin-4-ol (1.0 equivalentes), di-isopropil-etil-amina (2.0 equivalentes), y 1,1,1-trifluor9-N-fenil-N-(trifluoro-metil-sulfonil)-metan-sulfonamida (1.5 equivalentes) en NMP (0.23 M.) se agitó durante 72 horas. La solución se dividió entre EtOAc y Na2C03 (saturado). Después de la separación, la capa orgánica se lavó adicionalmente con Na2C03 (saturado), y NaCI (saturado), se secó sobre MgS0 , se concentró, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (50 por ciento de EtOAc/hexanos como eluyente), para proporcionar el trifluoro-metan-sulfonato de 6-(6-(tiazol-2-il)-piridin-2-il)-quinolin-4-ilo (47 por ciento). LC/MS = 437.9 (M + H), LC = 4.91 minutos.

Síntesis de 4-(benc¡lox¡)-6-(6-bromo-pir¡d¡n-2-¡l)-quinolina Una solución de 4-(benciloxi)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-quinolina (1.0 equivalentes), 2,6-dibromo-piridina (1.0 equivalentes), y Pd(dppf)CI2-CH2CI2 (0.1 equivalentes) en 3:1 de DME/Na2C03 2M, se calentó en un reactor de microondas a 100°C durante 20 minutos. Después de enfriarse, la solución se dividió entre EtOAc y H20. Después de la separación, la capa orgánica se lavó con NaCI (saturado), se secó sobre MgS04, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (70:90 de EtOAc/hexanos como eluyente), para proporcionar la 4-(benciloxi)-6-(6-bromo-piridin-2-il)-quinolina (36 por ciento). LC/MS = 391.1/393.1 (M + H), LC = 3.36 minutos.

Síntesis de 4-(benciloxi)-6-(6-(2.6-difluoro-fenil)-piridin-2-il)- quinolina Una solución de 4-(benciloxi)-6-(6-bromo-piridin-2-il)-quinolina equivalentes), ácido 2,6-difluoro-fenil-borónico (3.0 equivalentes), di-isopropil-etil-amina (3.0 equivalentes), y tetraquis-(trifeni -fosfina)-paladio (0.1 equivalentes) en 1:1 de tolueno/etanol, se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 20 minutos. Después de enfriarse, la solución se dividió entre EtOAc y H20. Después de la separación, la capa orgánica se lavó con NaCI (saturado), se secó sobre MgS04, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (60:75 de EtOAc/hexanos como eluyente), para proporcionar la 4-(benciloxi)-6-(6-(2,6-difluoro-fenil)-piridin-2-il)-quinoliná (74 por ciento). LC/MS = 425.1 (M + H), LC = 3.5^minutos.

Síntesis de 6-(6-(2.6-dif luoro-fenil)-pi ridin-2-il) -qui noli ?-4-ol A una solución dé la 4-(benciloxi)-6-(6-(2,6-difluoro-fenil)-piridin-2-il)-quinolina (1.0 equivalentes) en 1:1 de EtOH/EtOAc, en una concentración de 0.1 M_> se |e agregó paladio al 10 por ciento sobre carbón (0.1 equivalentes). La solución heterogénea resultante se puso bajo una atmósfera de hidrógeno, y se agitó durante 72 horas. En este tiempo, la mezcla se filtró a través de un cojín de Celite, eluyendo con EtOAc. Los volátiles se removieron al vacío, proporcionando el 6-(6-(2,6-difluoro-fenil)-piridin-2-il)-quinolin-4-ol (70 por ciento). LCMS (m/z): 335.0 ( H+); LC R, = 3.09 minutos.

Síntesis de trifluoro-metan-sulfonato de 6-(6-(2,6-difluoro-fenil)- piridin-2-il)-quinolin-4-ilo Una solución de 6-(6-(2,6-difluoro-fenil)-piridin-2-il)-quinolin-4-ol (1.0 equivalentes), di-isopropil-etil-amina (2.0 equivalentes), y 1,1,1 - trifluoro-N-fenil-N-(trifluoro-metil-sulfonil)-metan-sulfonamida (1.5 equivalentes) en NMP (0.23 M.) se agitó durante 72 horas. La solución se dividió entre EtOAc y Na2C03 (saturado). Después de la separación, la capa orgánica se lavó adicionalmente con Na2C03 (saturado), y NaCI (saturado), se secó sobre MgS04, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 25 al 35 por ciento de EtOAc/hexanós como eluyente), para proporcionar el trifluoro-metan-sulfonato de 6-(6-(2,6-difluoro-fenil)-piridin-2-il)-quinolin-4-ilo (72 por ciento). LC/MS = 467.0 (M + H), LC = 5.13 minutos.

Síntesis de trans (+/-)-3-(terbutoxi-carbonil-amino)-4-hidroxi- piperidin-1 -carboxilato de bencilo Síntesis de trans (+/-)-4-(terbutoxi-carbonil-amino)-3-hidroxi- piperidin-1 -carboxilato de bencilo Una solución de (+/-)-7-oxa-3-azabiciclo-[4.1.0]-heptan-3-carboxilato de bencilo (1.0 equivalentes) en una solución acuosa saturada de hidróxido de amonio y etanol (1:1, solución 0.05 M) en una bomba de acero sellada, se calentó a 70°C durante 5 horas. Después de que se removieron todos los materiales volátiles mediante una corriente delgas de N2, se agregaron acetato de etilo y agua para el procesamiento. La mezcla regioisomérica cruda, el 3-amino-4-hidroxi-piperidin-1 -carboxilato de bencilo, y el 4-amino-3-hidroxi-piperidin-1 -carboxilato de bencilo, se hicieron reaccionar con Boc20 (1.0 equivalentes) y trietil-amina (1.0 equivalentes) en dicloro-metano (solución 0.1 M). Después de agitarse durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con dicloro-metano. El (+/-)-3-(terbutoxi-carbonil-amino)-4-hidroxi-piperidin-1 -carboxilato de bencilo polar y el (+/-)-4-(terbutoxi-carbonil-amino)-3-hidroxi-piperidin- 1 -carboxilato de bencilo no polar, se obtuvieron mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 20 por ciento al 40 por ciento de EtOAc en hexanos, 28 por ciento, 51 por ciento de cada uno). LCMS (m/z): 351.1 (MH+), R, = 0.81 minutos, LCMS (m/z): 351.1 (MH+), R, = 0.83 minutos. El (3S,4S)-3- ( terbutox¡-carbon¡l-am i no) -4-h id roxi-p i pe ridi n- 1 -carboxilato de bencilo y el (3ñ,4f?)-3-(terbutoxi-carbonil-amino)-4-hidroxi-piperidin-1 -carboxilato de bencilo enantioméricamente puros se resolvieron mediante HPLC quiral (para el análisis Rt = 6.8 minutos y 9.1 minutos, respectivamente; n-heptano:etanol = 70:30 (volumen:volumen), Chiralpak AD-H preparación, 250 x 4.6 milímetros a 1 mililitro/minuto. Para la separación de preparación, n-heptanó:etanol = 80:20 (volumen:volumen), Chiralpak AS 50 x 500 milímetros a 90 mililitros/minuto).

Síntesis de (3R.4R)-3-(terbutoxi-carbonil-amino)-4-nerbutil-dimetil- sililoxi)-piperidin-1 -carboxilato de bencilo A una solución de (3fí,4ñ)-3-(terbutoxi-carbonil-amino)-4-hidroxi-piperidin-1 -carboxilato de bencilo (1.0 equivalentes) en dicloro-metano (solución 0.1 M), se le agregaron imidazol (1.1 equivalentes), DMAP (0.1 equivalentes), y TBDMSCI (1.1 equivalentes) en secuencia. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después del procesamiento con dicloro-metano, el material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (del 10 por ciento al 20 por ciento de EtOAc en hexanos), proporcionando el (3R,4R)-3-(terbutox¡-carbonil -am i no)-4-(terbuti l-di meti l-si I i l o x i ) - p i pe ridin-1 -carboxilato de bencilo (76 por ciento). LGMS (m/z): 365.2 [(M-Boc)H+]; LC R, = 6. minutos.

Síntesis de (3R,4R)-4-(terbutil-dimetil-sililoxi)-piperidin-3-il- carbamato de terbutilo A una solución de (3R,4R)-3-(terbutoxi-carbonil-amino)-4-(terbutil-dimetil-sililoxi)-piperidin-l -carboxilato de bencilo (1.0 equivalentes) en 1:1 de EtOH/EtOAc, en una concentración de 0.1 . se le agregó paladio. al 10 por ciento sobre carbón (0.1 equivalentes). La solución heterogénea resultante se puso bajo una atmósfera de hidrógeno, y se agitó durante 72 horas. En este tiempo, la mezcla se filtró a través de un cojín de Celite, eluyendo con EtOAc. Los volátiles se removieron al vacío, proporcionando el (3R,4R)-4-(terbutil-dimetil-sililoxi)-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo (99 por ciento). LCMS (m/z): 331.3 (MH+).

Síntesis de (3ñ,4fí)-3-(terbutoxi-carbonil-am¡no)-4-fluoro-piperidin-1 - carboxilato de bencilo y (3S,4S)-3-(terbutoxi-carbon¡l-am¡no)-4- fluoro-piperidin-1 -carboxilato de bencilo A una solución de (+/-)-3-(terbutox¡-carbonil-amino)-4-hidroxi-piperidin-1 -carboxilato dé bencilo (1.0 equivalentes) en dicloro-metano (solución 0.3 ), se le agregó DAST a -78°C. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente durante 15 horas. Después de apagarse con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se agregaron acetato de etilo y agua para el procesamiento. El (+/-)-3-(terbutoxi-carbonil-amino)-4-fluoro-piperidin-1 -carboxilato de bencilo se obtuvo mediante cromatografía en columna de sílice (EtOAc al 30 por ciento en hexanos, 40 por ciento). LCMS (m/z): 253.1 [(M-Boc)hT]; LC R, = 4.08 minutos. El (3R,4R)-3-(terbutoxi-carbonil-amino)-4-fluoro-piperidin-1 -carboxilato de bencilo y el (3S,4S)-3-(terbutoxi-carbonil-amino)-4-fluoro-piperidin-1 -carboxilato de bencilo enantioméricamente puros se resolvieron mediante HPLC quiral (para el análisis: R, = 9.4 minutos y 12.6 minutos, respectivamente; n-heptano:isopropanol = 90:10 (volumen:volumen), Chiralpak AS 250 x 4.6 milímetros a 1 mililitro/minuto. Para la separación de preparación, n-heptano:isopropanol = 90:10 (volumen:volumen), Chiralpak AS 50 x 500 milímetros a 90 mililitros/minuto).

Síntesis de (3R,4R)-4-fluoro-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo solución de (Sfí^fíJ-S-íterbutoxi-carbonil-amino) fluoro-piperidin-1 -carboxilato de bencilo (1.0 equivalentes) en 1:1 de EtOH/EtOAc, en una concentración de 0.1 M.. se le agregó paladio al 10 por ciento sobre carbón (0.1 equivalentes). La solución heterogénea resultante se puso bajo una atmósfera de hidrógeno, y se agitó durante 72 horas. En este tiempo, la mezcla se filtró a través de un cojín de Celite, eluyendo con EtOAc. Los volátiles se removieron al vacío, proporcionando el (3R,4R)-4-fluoro-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo (93 por ciento). LCMS (m/z): 219.2 (MH+), LC R, = 0.45 minutos.

Síntesis de 5-metil-piridin-3-¡l-carbamato de terbutilo NHBoc A una solución de 5-metil-piridin-3-amina (1.0 equivalentes) en tetrahidrofurano (0.5 M) a temperatura ambiente, se le agregó bis-(trimetil-silil-amida) de sodio 1 en tetrahidrofurano (2.2 equivalentes), se agitó durante 15 minutos, seguida por dicarbonato de diterbutilo (1.05 equivalentes) en tetrahidrofurano. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se concentró. El concentrado se trató con HCI 0.2M (60 mililitros) y EtOAc, y la capa orgánica se extrajo, se lavó con NaHC03 (saturado), y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó utilizando cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (40 por ciento de EtOAc : Hexano), para dar un sólido amarillo como el producto de 5-met¡l-piridin-3-il-carbamato de terbutilo (88 por ciento). LCMS (m/z): 209.1 (MH+); LC R, = 1.94 minutos. 1H RMN(CDCI3) d 8.20(d, 1H), 8.12(s, 1H), 7.86(s, 1H), 6.53(s, 1H), 2.33(s, 3H), 1.53(s, 9H).

Síntesis de cis-(+/-)-5-nietil-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo A una solución de 5-metil-piridin-3-il-carbamato de terbutilo (3 gramos, 14 milimoles) en ácido acético glacial (50 mililitros), se le agregó rodio al 5 por ciento sobre carbón activado (0.5 gramos), y óxido de platino(IV) (0.5 gramos) en la bomba de acero de hidrogenación. La mezcla se selló y se hidrogenó a 200 psi (14 kg/cm2) y a 70°C durante, 48 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, y se concentró, para dar el cis-(+/-)-5-metil-piperidin-3-il-carbamato de terbutilo. LCMS (m/z): 215.1 (MH+).

MÉTODO 5 Ejemplo 31 Síntesis de (3S,5R)-5-metil-1 -(6-(6-(tiazol-2-il)-piridin-2-il)-quinol¡n- 4-il)-piperidin-3-amina Una solución de (3S,5R)-5-metil-piperidin-3-il-carbamato terbutilo (1.5 equivalentes), y trifluoro-metan-sulfonato de 6-(6-(tiazol-2-il)-piridin-2-il)-quinolin-4-ilo (1.0 equivalentes), y DIEA (2.0 equivalentes) en i-PrOH, se calentó en un reactor de microondas a 150°C (20 minutos, 5 veces). Después de enfriarse, el material se purificó directamente mediante RP-HPLC. Después de la liofilización, el grupo Boc se desprotegió mediante el tratamiento con el 25 por ciento de TFA/CH2CI2, se concentró, se purificó mediante RP-HPLC, y se liofilizó, para proporcionar la (3S,5R)-5-metil-1 -(6-(6-(tiazol-2-il)-piridin-2-il)-quinolin-4-il)-piperidin-3-amina (51 por ciento). LC/MS = 402.0 (M+H), LC = 2.16 minutos.

Los compuestos mostrados en la siguiente Tabla 5 se hicieron empleando los procedimientos del Método 5 anterior: Tabla 5 Nombre del Ejemplo # Estructura MH+ LC Rt Compuesto (3R,4R)-3- Chiral gH amino-1-(6-(6- (tiazol-2-il)- 404.2 1.96 36 ¥ N 11 piridin-2-il)- quinolin-4-il)- piperidin-4-ol Ejemplo 37 Ensayo de Agotamiento de ATP de Pim1 Se mide la actividad de PIM1 utilizando un reactivo de detección de ATP basado en luciferina de luciferasa, para cuantificar el agotamiento de ATP resultante de la transferencia de fosforilo catalizada por cinasa hasta un sustrato peptídico. Los compuestos que se van a probar se disuelven en sulfóxido de dimetilo al 100 por ciento, y se distribuyen directamente en placas blancas de 384 pozos a 0.5 microlitros por pozo. Para iniciar la reacción, se agregan a cada pozo 10 microlitros de cjnasa Pim1 5 nM y péptido BAD 80 µ? (RSRHSSYPAGT-OH) en regulador de ensayo (HEPES 50 mM, pH de 7.5, MgCI2 5 mM, y DTT 1 mM, albúmina de suero bovino al 0.05 por ciento). Después de 15 minutos, se agregan 10 microlitros de ATP 40 µ? en regulador de ensayo. Las concentraciones finales del ensayo son: PIM1 2.5 nM, ATP 20 µ?, péptido BAD 40 µ?, y sulfoxido de dimetilo al 2.5 por ciento. La reacción se lleva a cabo hasta que se agota aproximadamente el 50 por ciento del ATP, entonces se detiene con la adición de 20 microlitros de solución KinaseGlo Plus (Promega Corporation). La reacción detenida se incuba durante 10 minutos, y el ATP restante se detecta por medio de luminiscencia en el Victor2 (Perkin Elmer). Los compuestos de los ejemplos anteriores se probaron mediante el ensayo de agotamiento de ATP de Pim1, y se encontró que exhiben valores IC50 como se muestran en el Ejemplo 41 que se encuentra más adelante. La IC50, la concentración inhibidora media máxima, representa la concentración de un compuesto de prueba que se requiere para la inhibición del 50 por ciento de su objetivo in vitro.

Ejemplo 38 Ensayo de Agotamiento de ATP de Pim2 La actividad de PIM2 se mide utilizando un reactivo de detección de ATP basado en luciferina de luciferasa, para cuantificar el agotamiento de ATP resultante de la transferencia de fosforilo catalizada por cinasa hacia un sustrato peptídico. Los compuestos que se van a probar se disuelven en sulfoxido de dimetilo al 100 por ciento, y se distribuyen directamente en placas blancas de 384 pozos, a 0.5 microlitros por pozo. Para iniciar la reacción, se agregan a cada pozo 10 microlitros de cinasa Pim2 10 nM y péptido BAD 20 µ? (RSRHSSYPAGT-OH) en regulador de ensayo (HEPES 50 mM, pH de 7.5, MgCI? 5 mM, y DTT 1 mM, albúmina de suero bovino al 0.05 por ciento). Después de 15 minutos, se agregan 10 microlitros de ATP 8 µ? en regulador de ensayo. Las concentraciones finales del ensayo son: PIM2 5 nM, ATP 4 µ?, péptido BAD 10 µ?, y sulfóxido de dimetilo al 2.5 por ciento. La reacción se lleva a cabo hasta que se agota aproximadamente el 50 por ciento del ATP, entonces se detiene con la adición de 20 microlitros de solución KinaseGlo Plus (Promega Corporation). La reacción detenida se incuba durante 10 minutos, y el ATP restante se detecta por medio de luminiscencia en el Victor2 (Perkin Elmer). Los compuestos de los ejemplos anteriores se probaron mediante el ensayo de agotamiento de ATP de Pim2, y se encontró que exhiben valores IC50 como se muestran en el Ejemplo 41 que se encuentra más adelante.

Ejemplo 39 Ensayo de Agotamiento de ATP de Pim3 La actividad de PIM3 se mide utilizando un reactivo de detección de ATP basado en luciferina de luciferasa, para cuantificar el agotamiento de ATP resultante de la transferencia de fosforilo catalizada por cinasa hacia un sustrato peptídico. Los compuestos que se van a probar se disuelven en sulfóxido de dimetilo al 100 por ciento, y se distribuyen directamente en placas blancas de 384 pozos, a 0.5 microlitros por pozo. Para iniciar la reacción, se agregan a cada pozo 10 microlitros de cinasa Pim3 10 nM y péptido BAD 20 µ? (RSRHSSYPAGT-OH) en regulador de ensayo (HEPES 50 mM, pH de 7.5, MgCI2 5 m , y DTT 1 mM, albúmina de suero bovino al 0.05 por ciento). Después de 15 minutos, se agregan 10 microlitros de ATP 8 µ? en regulador de ensayo. Las concentraciones finales del ensayo son: PIM3 5 nM, ATP 4 µ?, péptido BAD 100 µ?, y sulfóxido de dimetilo al 2.5 por ciento. La reacción se lleva a cabo hasta que se agota aproximadamente el 50 por ciento del ATP, entonces se detiene con la adición de 20 microlitros de solución KinaseGlo Plus (Promega Corporation). La reacción detenida se incuba durante 10 minutos, y el ATP restante se detecta por medio de luminiscencia en el Victor2 (Perkin Elmer). Los compuestos de los ejemplos anteriores se probaron mediante el ensayo de agotamiento de ATP de Pim3, y se encontró que exhiben valores IC50 como se muestran en el Ejemplo 41 que se encuentra más adelante.

Ejemplo 40 Ensayo de Proliferación Celular Se cultivaron células KMS11 (línea celular de mieloma humano) en IMDM complementado con suero bovino fetal al 10 por ciento, piruvato de sodio, antibióticos. Las células se aplicaron en el mismo medio a una densidad de 2,000 células por pozo en placas de cultivo de tejido de 96 pozos, con los pozos externos vacíos, en el día del ensayo. Se cultivaron células MM1.s (línea celular de mieloma humano) en RPMI1640 complementado con suero bovino fetal al 10 por ciento, piruvato de sodio, y antibióticos. Las células se aplicaron en el mismo medio a una densidad de 5,000 células por pozo en placas de cultivo de tejido de 96 pozos, con los pozos externos vacíos, en el día del ensayo.

Los compuestos de prueba suministrados en sulfóxido de dimetilo se diluyeron en sulfóxido de dimetilo a 500 veces las concentraciones finales deseadas antes de la dilución en el medio de cultivo, hasta 2 veces las concentraciones finales. Se agregaron volúmenes iguales de los compuestos de prueba 2 veces a las células en placas de 96 pozos, y se incubaron a 37°C durante 3 días.

Después de 3 días, las placas se equilibraron a temperatura ambiente, y se agregó un volumen igual de Reactivo Cell Titer-Glow (Promega) a los pozos de cultivo. Las placas se agitaron brevemente, y la señal luminiscente se midió con el luminómetro. Se calculó el porcentaje de inhibición de la señal que se ve en las células tratadas con sulfóxido de dimetilo solamente contra las células tratadas con el compuesto de control, y se utilizó para determinar los valores EC50 (es decir, la concentración de un compuesto de prueba que se requiere para obtener el 50 por ciento del máximo efecto en las células) para los compuestos probados, como se muestra en el Ejemplo 41.

Ejemplo 41 Actividad de IC-,? v EC.sn de los Compuestos de la Invención Empleando los procedimientos de los Ejemplos 37 (ensayo de agotamiento de ATP de Pim1), 38 (ensayo de agotamiento de ATP de Pim2), y 39 (ensayo de agotamiento de ATP de Pim3), se determinó la concentración IC50 de los compuestos de los ejemplos anteriores, como se muestra en la Tabla 6.

Empleando los procedimientos del Ejemplo 40 (ensayo de proliferación celular), se determinó la concentración EC50 de los compuestos de los ejemplos anteriores en células KMS11, como se muestra en la Tabla 6.

Tabla 6 ICso (µ?) EC50 (µ?) Ej.

Compuesto PIM1 PIM2 PIM3 KMS11 No.

(S)-2-(4-(3-amino- piperidin-1-il)-3-fluoro- 1 1 ,7-naftiridin-6-il)-6- 0.002 0.04 0.007 0.87 (tiazol-2-il)-piridin-3- amina (S)-3-(5-amino-6-(4 (3- amino-piperidin-1-il)-3- fluoro-1 ,7-naftiridin- 2 0.018 0.258 0.037 1 6-il)-piridin-2-il)-4- fluoro-N-isopropil- benzamida 4-(6-(3-amino-6-(2,6- 3 0.015 0.809 0.025 difluoro-fenil)-piridin-2- ICso (µ ) EC50 (µ?) Ej.

Compuesto PI 1 PIM2 PIM3 KMS11 No. jl)-1,7-naftiridin-4-¡l)-6- metil-piridin-2-amina 3-(5-amino-6-(4-(2- amino-6-met¡l-p¡rid¡n-4- 4 il)-1 ,7-naftirid¡n-6-il)- 0.024 0.35 0.04 piridin-2-il)-4-fluoro-N- isopropil-benzamida (S)-2-(4-(3-amino- piperidin-1 -il)-1 ,7- 5 0.001 0.009 0.004 0.84 naftiridin-6-il)-6-(tiázol- 2-il)-pir¡din-3-amina (S)-4-(4-(3-amino- piperidin-1 -¡I)-1 ,7- 6 naft¡ridin-6-i!)-2-(2- 0.004 0.059 0.003 1.8 fluoro-fenil)-pir¡midin-5- amina (R)-2-(4-(3-amino- 7 0.005 0.024 0.007 2.8 piperidin-1 -il)-1 ,7- IC50 (µ?) EC50 (µ?) Ej.

Compuesto PI 1 PIM2 PIM3 KMS11 No. naftiridin-6-¡l)-6-(2,6- difluoro-fenil)-piridin-3- amina (R)-3-(5-am¡no-6-(4-(3- amino-piperidin-1-il)- 8 1 ,7-naft¡ridin-6-¡l)- 0.016 0.081 0.021 4.5 piridin-2-il)-4-fluoro-N- isopropil-benzamida (S)-2-(4-(3-amino- piperidin- 1 -il)-1 ,7- 9 naftiridin-6-il)-6-(2,6- 0.001 0.04 0.006 3.7 difluoro-fenil)-pir¡d¡n-3- amina (S)-3-(5-amino-6-(4-(3- amino-piperidin-1 -il)- 10 1 ,7-naftiridin-6-il)- 0.003 0.048 0.013 3.9 piridin-2-il)-4-fluoro-N- isopropil-benzamida IC50 (µ?) EC50 (µ?) Ej.

Compuesto PIM1 PIM2 PIM3 KMS11 No.

(S)-2-(4-(3-amino- piperidin- 1 -il)-1 ,7- 11 naftiridin-6-il)-6-(2- 0.002 0.059 0.003 5.2 fluoro-fenil)-p¡ridin-3- amina (S)-3-(5-amino-6-(4-(3- amino-piperidin-1 -il)- 12 1 ,7-naftiridin-6-il)- 0.009 0.098 0.021 4.1 piridin-2-il)-4-fluoro-N- fenil-benzamida (S)-2-(4-(3-amino- piperidin-1 -il)-1 ,7- 13 0.003 0.054 0.004 4.7 naftirid¡n-6-il)-6-(tiofen- 2-il)-pir¡din-3-am¡na (S)-6-(4-(3-amino- piperidin-1 -il)-1 ,7- 14 naftirid¡n-6-il)-6'- 0.006 0.132 0.008 metoxi-2,2'-bipiridiri-5- amina IC50 (µ?) EC50 (µ?) Ej.

Compuesto PIM1 PIM2 PIM3 KMS11 No.

(S)-3-(5-amino-6-(4-(3- amino-piperidin-1-il)- 1 ,7-naftiridin-6-il)- 15 0.009 0.074 0.022 3.1 piridin-2-il)-N- ciclohexil-4-fluoro- benzamida (S)-3-(5-am¡no-6-(4-(3- amino-piperidin-1 -il)- 16 1 ,7-naftir¡din-6-il)- 0.01 0.12 0.041 4 piridin-2-il)-4-fluoro- Ñ,N-dimet¡l-benzamida (S)-2-(4-(3-amino- piperidin-1 -il)-1 ,7- 17 naftiridin-6-il)-6-(2,4- 0.004 0.151 0.013 difluoro-fenil)-pirid¡n-3- amina (S)-2-(4-(3-amino- 18 piperidin-1 -il)-1 ,7- 0.002 0.071 0.004 4.9 naftiridin-6-il)-6-(2,3- ICso (µ?) EC50 (µ?) Ej.

Compuesto PIM1 PIM2 PIM3 KMS11 No. difluoro-fenil)-piridin-3- amina (S)-2-(4-(3-amino- piperidin-1 -il)-1 ,7- 19 naftiridin-6-il)-6-(4- 0.006 0.102 0.007 4 fluoro-fen¡l)-p¡ridin-3- amina (S)-2-(4-(3-amino- piperidin- 1 -il)-1 ,7- 20 0.003 0.062 0.004 4.2 nafti ridi n-6-¡l)-6-f eñ il- pir¡din-3-amina (S)-3-(5-amino-6-(4-(3- amino-piperidin-1-il)- 21 1 ,7-naftiridin-6-il)- 0.002 0.16 0.008 piridin-2-il)-bencen- sulfonamida (S)-2-(4-(3-amino- 22 0.004 0.28 0.01 piperidin-1 -il)-1 ,7- IC50 (µ?) EC50 (µ?) Ej.

Compuesto PIM1 PIM2 PIM3 KMS11 No. naftirid¡n-6-il)-6-(3- (metil-sulfonil)-fenil)- piridin-3-amina (S)-4-(5-am¡no-6-(4-(3- amino-piperidin-1-il)- 23 1 ,7-naft¡rid¡n-6-M)- 0.002 0.034 0.007 7.8 piridin-2-il)-bencen- sulfonamida (S)-2-(4-(3-amino- piperidin-1 -il)-1 ,7- 24 naftiridin-6-il)-6-(4- 0.002 0.034 0.007 1.2 (metil-sulfonil)-fenil)- piridin-3-amina (S)-1-(6-(6-(tiazol-2-il)- piridin-2-il)-1 ,7- 25 0.006 0.06 0.007 0.59 naft¡r¡d¡n-4-il)-piperidin- 3-amina 26 (S)-1-(6-(6-(2,6- 0.016 0.331 0.026 IC50 (µ?) EC50 (µ?) Ej.

Compuesto PIM1 PIM2 PIM3 KMS11 No. difluoro-fenil)-pir¡din-2- il)-quinolin-4-il)- píperidin-3-amina (S)-1-(6-(6-(tiazol-2-M)- 27 piridin-2-il)-qu¡nolin-4- 0.01 0.045 0.01 0.94 il)-piperidin-3-amina (S)-1-(6-(4-(tiazol-2-¡l)- 28 pirimidin-2-¡l)-quinolin- 0.007 0.068 0.007 0.77 4-il)-p¡peridin-3-amina (S)-1-(6-(4-(2-fluoro- fenil)-pirimid¡n-2-il)- 29 0.006 0.132 0.008 quinol¡n-4-il)-p¡perid¡n- 3-amina (S)-1-(6-(4-(2,6- difluoro-fen¡l)-pirimidin- 30 0.008 0.347 0.02 2-il)-quinolin-4-il)- piperidin-3-amina 31 (3S,5R)-5-metil-1-(6-(6- 0.005 0.012 0.006 0.79 IC50 (µ?) EC50 (µ?) Ej.

Compuesto PIM1 PIM2 PIM3 KMS11 No. (t¡azol-2-il)-piridin-2-il)- qu¡nolin-4-il)-piperid¡n- 3-amina (3R,4R)-1-(6-(6-(2,6- difluoro-fenil)-piridin-2- 32 ¡l)-quinolin-4-il)-4- 0.027 0.604 0.042 fluoro-piperid¡n-3- amina (3R,4R)-4-fluoro-1-(6- (6-(tiazol-2-il)-piridin-2- 33 0.022 0.244 0.021 ¡l)-quinolin-4-il)- piperidin-3-amina (3S,5R)-1-(6-(6-(2,6- difluoro-fenil)-piridin-2- 34 0.002 0.033 0.007 il)-quinolin-4-¡l)-57inet¡l- piperidin-3-amina (3R,4R)-3-amino-1 -(6- 35 0.019 0.373 0.021 (6-(2,6-difluoro-fenil)- 1 2.6 Aunque se han ilustrado y descrito las modalidades preferidas de la invención, se apreciará que se pueden hacer diferentes cambios en la misma sin apartarse del esp íritu y alcance de la invención .

Claims

REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula I: I o un estereoisómero, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Xi, X2, X3, X4, X5, y X6 se seleccionan independientemente a partir de CR2 y N, en el entendido de que cuando menos uno pero no más de tres de Xi, X2, X3, X4, X5, y X6 son N; Y se selecciona a partir de un grupo que consiste en amino, alcoxilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo parcialmente insaturado, cicloalquilo, y hetero-cicloalquilo, en donde cada miembro de este grupo está sustituido con hasta cuatro sustituyentes; Z Z2, y Z3 se seleccionan independientemente a partir de CR12 y N, en el entendido de que no más de dos de Z2, y Z3 pueden ser N; Ri se selecciona partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, S03H y alquilo sustituido o insustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)-oxilo, sulfonilo, sulfoniloxilo, tioacilo, tiol, tioalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo parcialmente saturado, ariloxilo, heteroariloxilo, hetero-cicliloxilo, cicloalquiloxilo, acilo, acil-amino y aciloxilo, y cicloalquilo parcialmente saturado; y R2 y R12 independientemente en cada presentación, se seleccionan a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, S03H y alquilo sustituido o insustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)-oxilo, sulfonilo, sulfoniloxilo, tioacilo, tiol, tioalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo parcialmente saturado, ariloxilo, heteroariloxilo, hetero-cicliloxilo, cicloalquiloxilo, acilo, acil-amino y aciloxilo, y cicloalquilo parcialmente saturado.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 , en donde no más de dos de Xi, X2, y X3 son N, y no más de dos de X4, X5 y X6 son nitrógeno.
3. Un compuesto de la reivindicación 2, en donde X2 y X4 son N, y X,, X3, X5> y X6 son CR2; o en donde X4 es N, y X1t X2, X3, X5, y Xe son CR2.
4. Un compuesto de la reivindicación 3, en donde Y se selecciona a partir de un grupo que consiste en piperidinilo, piperazinilo, ciclohexilo, piridilo, pirimidilo, y pirazinilo, en donde cada miembro del grupo está sustituido con hasta cuatro sustituyentes.
5. Un compuesto de la reivindicación 4, en donde Z( es N o CR12, y Z2 y Z3 son CRi2; o en donde y Z2 son N o CR12, y Z3 es
6. Un compuesto de la reivindicación 5, en donde es CR12.
7. Un compuesto de la reivindicación 6, en donde Y es piperidinilo sustituido, ciclohexilo sustituido, ciclohexenilo sustituido, o piperazinilo sustituido.
8. Un compuesto de la reivindicación 7, en donde Y es piperidinilo o ciclohexilo sustituido.
9. Un compuesto de la reivindicación 8, en donde R12 se selecciona a partir de amino, hidrógeno o halógeno.
10. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 9, seleccionado partir del grupo que consiste en: (S)-2-(4-(3-amino-piperidin-1 - i I ) - 3 -fluoro-1 ,7-naftiridin-6-il)-6-(tiazol-2-il)-piridin-3-amina, (S)-3-(5- amino-6-(4-(3-amino-piperidin-1 - il)-3-fluoro-1 ,7-naftiridin-6-il)-piridin-2-il)-4-fluoro-N-isopropil-benzamida, 4-(6-(3-amino-6-(2,6-difluoro-fenil)-piridin-2-il)-1 ,7-naftiridin-4-il)-6-metil-piridin-2-amina, 3-(5-amino-6-(4-(2-amino-6-metil-piridin-4-il)-1,7-naftiridin-6-il)-piridin-2-il)-4-fluoro-N-isopropil-benzamida, (S)-2-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-6-(tiazol-2-il)-piridin-3-amina, ( S)-4-(4-(3-am¡ no-pipe ridin-1 -it)-1 ,7-naftiridin-6-il)-2-(2-fluoro-fenil)-pirimidin-5-amina, (R)-2-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-6-(2,6-difluoro-fenil)-piridin-3-amina, (R)-3-(5-amino-6-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-piridin-2-il)-4-fluoro-N-isopropil-benzamida, (S)-2-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-6-(2,6-difluoro-fenil)-piridin-3-amina, (S)-3-(5-amino-6-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-piridin-2-il)-4-fluoro-N-isopropil-benzamida, (S)-2-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-6-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-amina, ' (S)-3-(5-amino-6-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-piridin-2-il)-4-fluoro-N-fenil-benzamida, (S)-2-(4-(3-amino-piperidin-1 - il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-6-(tiofen-2-il)-piridin-3-amina, (S)-6-(4-(3-amino-piperidin-1 - il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-6'-metoxi-2,2'-bipiridin-5-amina, (S)-3-(5-amino-6-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-piridin-2-il)-N-ciclohexil-4-fluoro-benzamida, (S)-3-(5-amino-6-(4-(3-amino-piperidin-1 - il)-1 , 7-naftirid i ?-6-il ) -pi ridin-2-i l)-4-f I uo ro- N , N-dimetil-benzamida, (S)-2-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-6-(2,4-dif luoro-f enil)-pi ridin-3-ami na, (S)-2-(4-(3-amino-piperidin-1-il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-6-(2,3-difluoro-fenil)-piridin-3-amina, (S)-2-(4-(3-amino-piperidin-1 - il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-6-(4-fluoro-fenil)-piridin-3- amina, (S)-2-(4-(3-am i no-pipe ridi n-1 -il)-1 ,7-naftiridin-6-¡l)-6-fen¡l-piridin-3-amina, (S)-3-(5-amino-6-(4-(3-am¡no-p¡per¡din-1 - il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-piridin-2-¡l)-bencen-sulfonamida, (S)-2-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-6-(3-(metil-sulfonil)-fenil)-pir¡din-3-amina, (S)-4-(5-amino-6-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-1 , 7-nafti ridi n-6-il)-p¡ ridi n-2-il)-bencen-sulfónam ida, (S)-2-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-1,7-naftiridin-6-il)-6-(4-(metil-sulfonil)-fenil)-piridin-3-amina, (S)-1-(6-(6-(tiazol-2-il)-piridin-2-il)-1 , 7-nafti ridi ?-4-il) -pipe ridi ?-3-am i na, (S)-1 -(6-(6-(2,6-difluoro-fenil)-piridin-2-il)-quinolin-4-il)-piperidin-3-amina, (S)-1 -(6-(6-(t¡azol-2-il)-piridin-2-il)-quinolin-4-il)-piperidin-3-amina, (S)-1 -(6-(4-(tiazol-2-il)-pirimidin-2-il)-quinolin-4-il)-piperid¡n-3-amina, (S)-1 -(6-(4-(2-fluoro-fenil)^pirimidin-2-il)-quinolin-4-il)-piperidin-3-amina, (S)-1 - (6-(4-(2,6-difluoro-fenil)-pirimidin-2-il)-quinolin-4-il)-piperidin-3-amina, (3S,5R)-5-metil-1-(6-(6-(tiazol-2-il)-piridin-2-il)-quinolin-4-il)-piperidin-3-amina, (3R,4R)-1 -(6-(6-(2,6-difluoro-fenil)-piridin-2-il)-quinolin-4-il)-4-fluoro-piperidin-3-amina, (3R,4R)-4-fluoro-1-(6-(6-(tiazol-2-il)-piridin-2-il)-quinolin-4-il)-piperidin-3-amina, (3S,5R)-1-(6-(6-(2,6-difluoro-fenil)-piridin-2-il)-quinolin-4-il)-5-metil-piperidin-3-amina, (3R,4R)-3-amino-1 -(6-(6-(2,6-difluoro-fenil)-piridin-2-il)-quinolin-4-il)-piperidin-4-ol, y (3R,4R)-3-amino- -(6-(6-(tiazol-2-il)-piridin-2-il)-quinolin-4-il)-piperidin-4-ol.
11. Un compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la siguiente fórmula II: I o un estereoisómero, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Y se selecciona a partir de un grupo que consiste en amino sustituido o insustituido, ciclohexilo, ciclohexenilo, piperidinilo, y piperazinilo; R^ se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo insustituido y sustituido, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, hidrógeno, y halógeno; R3 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, CN, NH2, NHR4, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono; cada R2 y R12 independientemente en cada presentación, se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, amino, ciano, SO3H y alquilo sustituido o insustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino- sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)-oxilo, sulfonilo, sulfoniloxilo, tioacilo, tiol, tioalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo parcialmente saturado, ariloxilo, heteroariloxilo, hetero-cicliloxilo, cicloalquiloxilo, acilo, acil-amino y aciloxilo, y cicloalquilo parcialmente saturado; y R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, carboxilo, y alquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo.
12. Un compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la siguiente fórmula III: o un estereoisóméro, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Y se selecciona a partir de un grupo que consiste en amino sustituido o insustituido, ciclohexilo, ciclohexenilo, piperidinilo, y piperazinilo; se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo insustituido y sustituido, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, hidrógeno y halógeno; y R2 y R12 independientemente en cada presentación, se seleccionan a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, amino, ciano, S03H y alquilo sustituido o insustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)-oxilo, sulfonilo, sulfoniloxilo, tioacilo, tiol, tioalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo parcialmente saturado, ariloxilo, heteroariloxilo, hetero-cicliloxilo, cicloalquiloxilo, acilo, acil-amino y aciloxilo, y cicloalquilo parcialmente saturado.
13. Un compuesto de la reivindicación 1, el cual tiene la siguiente fórmula IV: IV o un estereoisómero, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Y se selecciona a partir de un grupo que consiste en amino sustituido o insustituido, ciclohexilo, ciclohexenilo, piperidinilo, y piperazinilo; Ri se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo insustituido y sustituido, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, hidrógeno y halógeno; R3 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, CN, NH2, NHR4, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono; R2 y R12 independientemente en cada presentación, se seleccionan a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, amino, ciano, S03H y alquilo sustituido o insustituido, alquenilo, alquinilo, alcóxilo, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfóniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)-oxilo, sulfonilo, sulfoniloxilo, tioacilo, tiol, tioalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo parcialmente saturado, ariloxilo, heteroariloxilo, hetero-cicliloxilo, cicloalquiloxilo, acilo, acil-amino y aciloxilo, y cicloalquilo parcialmente saturado; y R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, carboxilo, y alquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo.
14. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 11, 12, y 13, en donde: Y se selecciona a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, y hetero-cicloalquilo, estando este grupo sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de metilo, etilo, hidroxilo, amino, metoxilo, etoxilo y halógeno; Ri se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo; R2 y R12 independientemente en cada presentación, se seleccionan a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, S03H y alquilo sustituido o insustituido, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino-carboniloxilo, amino-sulfonilo, amino-sulfoniloxilo, amino-sulfonil-amino, amidino, carboxilo, carboxil-éster, (carboxil-éster)-amino, (carboxil-éster)-oxilo, sulfonilo, sulfoniloxilo, tioacilo, tiol, tioalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo parcialmente saturado, ariloxilo, heteroariloxilo, hetero-cicliloxilo, cicloalquiloxilo, acilo, acil-amino y aciloxilo, y cicloalquilo parcialmente saturado; y R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno y amino.
15. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 14, seleccionado partir del grupo que consiste en: (S)-2-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-3-fluoro-1 ,7-naftiridin-6-il)-6-(tiazol-2-il)-piridin-3-amina, (S)-3-(5- am¡no-6-(4-(3-amino-piper¡din-1 - il)-3-fluoro-1 ,7-naftiridin-6-il)-piridin-2-¡l)-4-fluoro-N-isopropil-benzamida, 4-(6-(3-amino-6-(2,6-difluoro-fenil)-piridin-2-il)-1,7-naftiridin-4-il)-6-metil-piridin-2-amina, 3-(5-amino-6-(4-(2-amino-6-metil-piridin-4-il)-1 ,7-nafti ridin-6-il)-pi ridin-2-il)-4-fluoro-N-isopropil-benzamida, (S)-2-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-6-(tiazol-2-il)-piridin-3-amina, (S)-4-(4-(3-amino-piperidin-1-il)-1,7-naftiridin-6-il)-2-(2-fluoro-fenil)-pirimidin-5-amina, (R)-2-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-6-(2,6-difluoro-fenil)-piridin-3-amina, (R)-3-(5-amino-6-(4-(3-amino-piperidin-1 - il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-piridin-2-il)-4-fluoro-N-isopropil-benzamida, (S)-2-(4-(3-amino-piperidin-1-il)-1,7-naftiridin-6-il)-6-(2,6-difluoro-fenil)-piridin-3-amina, (S)-3-(5-amino-6-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-piridin-2-il)-4-fluoro-N-isopropil-benzamida, (S)-2-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-6-(2-fluoro-fenil)-piridin-3-amina, (S)-3-(5-amino-6-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-piridin-2-il)-4-fluoro-N-fenil-benzamida, (S)-2-(4-(3-amino-piperidih- 1 -i I) - 1 ,7-naftiridin-6-il)-6-(tiofen-2-il)-piridin-3-amina, (S)-6-(4-(3-amino-p¡perid¡n-1 -il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-6'-metoxi-2,2,-bipiridin-5-amina, (S)-3-(5-amino-6-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-piridin-2-il)-N-ciclohexil-4-fluoro-benzamida, (S)-3-(5-amino-6-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-piridin-2-il)-4-fluoro-N,N-dimetil-benzamida, (S)-2-(4-(3-amino-piperidin-1 - il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-6-(2,4-difluoro-fenil)-piridin-3-amina, (S)-2-(4-(3-amino-piperidin-1-il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-6-(2,3-difluoro-fenil)-piridin-3-amina, (S)-2-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-1 ,7-naftiridin-6-il)-6-(4-fluoro-fenil)-piridin-3- amina, (S)-2-(4-(3-amino-piper¡din-1 -il)-1 ,7-naftiridin-6-¡l)-6-fenil-piridin-3-amina, (S)-3-(5-amino-6-(4-(3-amino-p¡perid¡n-1 - il)-1 ,7-naftirid¡n-6-il)-piridin-2-il)-bencen-sulfonamida, (S)-2-(4-(3-amino-p¡per¡d¡n-1-il)-1,7-naftirid¡n-6-¡l)-6-(3-(met¡l-sulfonil)-fen¡l)-piridin-3-amina, (S)-4-(5-amino-6-(4-(3-amino-piperidin-1-il)-1,7-naftiridin-6-il)-piridin-2-il)-bencen-sulfonamida, (S)-2-(4-(3-amino-piperidin-1 -il)-1,7-naftiridin-6-il)-6-(4-(metil-sulfonil)-fenil)-piridin-3-amina, (S)-1-(6-(6-(tiazól-2-il)-piridin-2-il)-1 ,7-naftiridin-4-il)-piperidin-3-amina, (S)-1 -(6-(6-(2,6-difluoro-fenil)-piridin-2-il)-quinolin-4-il)-piperidin-3-amina, (S)-1 - (6-(6-(tiazol-2-il)-piridin-2-il)-quinolin-4-il)-piperidin-3-amina, (S)-1-(6-(4-(2-fluoro-fenil)-pirimidin-2-il)-quinolin-4-il)-piperidin-3-amina, (S)-1 - (6-(4-(2,6-difluoro-fenil)-pirimidin-2-il)-quinolin-4-il)-piperidin-3-amina, (3S,5R)-5-metil-1 -(6-(6-(tiazol-2-il)-piridin-2-il)-quinolin-4-il)-piperidin-3-amina, (3R,4R)-1 - (6-(6-(2,6-dif luoro-fenil)-piridin-2-¡l)-quinolin-4-il)-4-fluoro-piperidin-3-amina, (3R,4R)-4-fluoro-1 - (6-(6-(tiazol-2-il)-piridin-2-il)-quinolin-4-il)-piperidin-3-amina, (3S,5R)-1-(6-(6-(2,6-difluoro-fenil)-piridin-2-il)-quinolin-4-il)-5-metil-piperidin-3-amina, (3R,4R)-3-amino-1 -(6-(6-(2,6-difluoro-fenil)-piridin-2-il)-quinolin-4-il)-piperidin-4-ol, y (3R,4R)-3-amino-1 -(6-(6-(tiazol-2-il)-piridin-2-il)-quinolin-4-il)-piperidin-4-ol.
16. Una composición que comprende un compuesto de la reivindicación 1, y cuando menos un agente adicional, para el tratamiento de cáncer.
17. La composición que comprende un compuesto de la reivindicación 11, 12, 13, 14, ó 15, y cuando menos un agente adicional, para el tratamiento de cáncer.
18. Un método para inhibir la actividad de la cinasa PI en una célula, el cual comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
19. Un método para inhibir la actividad de la cinasa PIM en una célula, el cual comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 11, 12, 13, 14, ó 15.
20. Un método para el tratamiento de una condición mediante la modulación de la integración de la actividad del provirus de la cinasa Maloney (Cinasa PIM), el cual comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
21. Un método para el tratamiento de una condición mediante la modulación de la integración de la actividad del provirus de la cinasa Maloney (Cinasa PIM), el cual comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 11, 12, 13, 14, ó 15.
22. Un método para inhibir la actividad de la cinasa PIM en un paciente, el cual comprende administrar al paciente, una composición que comprende una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
23. Un método para inhibir la actividad de la cinasa PIM en un paciente, el cual comprende administrar al paciente, una composición que comprende una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 11, 12, 13, 14, ó 15.
24. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
25. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 11, 12, 13, 14, ó 15.
26. Un compuesto de la reivindicación 1, para utilizarse como un agenté terapéutico.
27. Un compuesto de la reivindicación 11, 12, 13, 14, ó 15, para utilizarse como un agente terapéutico.