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MX2011001669A - Compuestos polisustituidos de azetidinas, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. - Google Patents

Compuestos polisustituidos de azetidinas, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.

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Publication number
MX2011001669A
MX2011001669A MX2011001669A MX2011001669A MX2011001669A MX 2011001669 A MX2011001669 A MX 2011001669A MX 2011001669 A MX2011001669 A MX 2011001669A MX 2011001669 A MX2011001669 A MX 2011001669A MX 2011001669 A MX2011001669 A MX 2011001669A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
amino
chlorophenyl
azetidin
bis
Prior art date
Application number
MX2011001669A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Francois Sabuco
Corinne Terrier
Florian Auger
Patrick Bernardelli
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of MX2011001669A publication Critical patent/MX2011001669A/es

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Abstract

Compuestos que responden a la fórmula (I) en la que: R representa un grupo alquilo(C1-C6), un grupo haloalquilo(C1-C6); R1 representa un átomo de hidrógeno; R2 representa un grupo heterociclo unido por un átomo de carbono, un grupo heterociclo-alquilo(C1-C4), estando estos grupos opcionalmente sustituidos; R3 y R4 representan independientemente uno del otro un grupo fenilo, opcionalmente sustituido; Y representa un átomo de hidrógeno, un halógeno, un ciano, un grupo alquilo(C1-C6), un grupo haloalquilo(C1-C6), un grupo alcoxi(C1-C6), un grupo haloalcoxi(C1-C6) o un grupo alquil(C1-C6)-S(O)p p está comprendido entre 0 y 2; Procedimiento de preparación y aplicación en terapéutica.

Description

COMPUESTOS POLISUSTITUIDOS DE AZETIDI NAS. SU PREPARACION Y SU APLICACION EN TERAPEUTICA La presente i nvención se refiere a los derivados de azetid inas, a su preparación y a su aplicación en terapéutica en el tratamiento o la prevención de enfermedades que implican a los receptores de los cannabinoides CB 1 .
La presente invención tiene por objeto los compuestos que corresponden a la fórmula (I ) en la q ue : R representa un grupo a lq ui lo(Ci -C6), un grupo haloa lq ui loíCT-Ce); R1 representa un átomo de hidrógeno; R2 representa un grupo heterociclo unido por un átomo de carbono, un grupo heterociclo-alquilo(C1 -C4), estando estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos o grupos elegidos entre un halógeno, un hidroxi , oxo, ciano, NH2, C(0)NH2, un grupo alquilo^-Ce), un grupo haloalquiloiC! -Ce), un grupo alcoxi(d-C6), un grupo haloalcox C!-Ce) o un grupo COO-alq ui loíCT -Ce); R3 y R4 representan independientemente uno del otro un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con uno o varios átomos o grupos elegidos entre un halógeno, un ciano, un grupo alquilo^ -Ce), un grupo haloalqui loíC Ce), un grupo alcox Ci -Ce) o un grupo haloalcoxKd-Ce); Y representa un átomo de hid rógeno, un halógeno, un ciano, un grupo alquilo(Ci -C6), un grupo haloalq uiloíd-Ce), un grupo alcox^d -Ce), un grupo haloalcoxi(d -C6) o un grupo alquil(C1-C6)-S(0)p; p está comprendido entre 0 y 2; en forma de base o de sal de adición a un ácido.
Los compuestos de fórmula ( I ) pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir, por tanto, en forma de enantiómeros o diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención .
Entre los compuestos de la fórmula (I) objetos de la invención , un pri mer grupo de compuestos está constituido por compuestos como mezcla de diastereoisómeros y de enantiómeros para los que: R representa un metilo, R3 y R4 representan cada uno un grupo fenilo sustituido con un átomo de cloro en posición para , Y representa un átomo de hidrógeno o un halógeno R1 representa un átomo de hidrógeno, R2 representa un grupo heterociclo unido por un átomo de carbono o un grupo heterociclo-alquilo(Ci-C4) y el heterociclo representa un tetrahidrotiofeno, piperidina, tetrahidrotiopirano , azetidina , pirrolidina , imidazolidina que están opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos alquiloíC-VCe), COO-alquilold-Ce) u oxo; en forma de base o de sal de adición a un ácido.
Las combinaciones de los grupos mencionados anteriormente son igualmente grupos de compuestos objetos de la invención.
En el contexto de la presente invención, se entiende por: un halógeno: un flúor, cloro, bromo o yodo; un grupo alquilo(Ci-C6): un grupo alifático que comprende de 1 a 6 átomos de carbono saturado, cíclico, ramificado o lineal que puede estar sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo^-Ce) lineales, ramificados o cíclicos. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terbutilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopropilmetilo, etc; un grupo haloalquiloíC Ce): un grupo alquilo^-Ce) del que uno o varios átomos de hidrógeno se han sustituido con un átomo de halógeno. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos CF3, CH2CF3, CHF2, CCI3; un grupo hidroxialquilo(d-C6): un grupo alquilón-Ce) del que uno o varios átomos de hidrógeno se han sustituido con uno o varios hidroxi; un grupo alcoxi(Ci-C6): un grupo alquilo^-Ceí-O- en el que el grupo alquilo^-Ce) es tal como se ha definido anteriormente. un grupo haloalcox CTCe): un grupo haloalquiloíC- CeJ-O- en el que el grupo haloalquiloíC^Ce) es tal como se ha definido anteriormente. un grupo heterociclo es un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado que comprende de 4 a 6 átomos de los que de 1 a 3 heteroátomos se eligen entre O, N, S, sabiendo que cuando hay presente un oxígeno hay al menos otro heteroátomo elegido entre N, S. Los heteroátomos N o S pueden estar presentes en forma oxidada , es decir, N-O o S(O) o S02. Como ejemplos, se pueden citar los grupos piperidina , pirrolidina, tetrahidrotiofeno, imidazolidina, tetrahid rothiopirano, azetidina . un grupo heterociclo-alq uilo(C1 -C4) es un grupo alquilo sustituido con un heterociclo tal como se define anteriormente.
Los compuestos de la fórmula (I ) pueden existir en forma de bases o de sales. Dichas sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales se pueden preparar con ácidos aceptables farmacéuticamente , pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o aislamiento de los co.mpuestos de fórmula ( I ) forman parte igual mente de la invención .
Los compuestos de fórmula ( I ) pueden existir igualmente en forma de hidratos o de solvatos, es decir, en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente . Dichos hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención.
Los compuestos de fórmula ( I ) pueden igualmente existir en forma de tautómeros y forman parte igualmente de la i nvención.
Entre los compuestos de fórmula ( I) objetos de la invención, se pueden citar principalmente los compuestos siguientes; la nomenclatura utilizada corresponde a la nomenclatura IUPAC. 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-i l}(metilsulfonil )amino]-N-[3-(2-oxopirrolidi -1 -il )propil]benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-i l}(metilsulfonil )amino]-N-( 1 , 1 -dioxidotetrahidrotiofen-3-il )benzamida Clorhidrato (2: 1 ) de 3-[{l-[bis(4-clorofenil )metil]azetidin-3-il} (metilsulfonil)amino]-N-[(1 -etilpirrolidin-2-il)metil]benzamida 4-[({3-[{1-[b¡s(4-clorofen¡l)met¡l]azetidin-3-il}(met¡lsulfon¡l) amino]fenil}carbonil)amino]piperidin-1 -carboxilato de t-butilo (-)-3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil) amino]-N-{[1-etilpirrolidin-2-il]metil}benzamida (+)-3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil) amino]-N-{[1-etilpirrolidin-2-il]metil}benzamida (-)-3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil) amino]-N-[1 ,1 -dioxidotetrahidrotiofen-3-il]benzamida ( + )-3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil) amino]-N- [1 ,1 -dioxidotetrahidrotiofen-3-il]benzamida 3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-N-[2-(2-oxoimidazolidin-1 -il)etil]benzamida 3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-N-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-N-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)benzamida 3-[({3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil) amino]fenil}carbonil)amino]azetidin-1-carboxilato de t-butilo 3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-N-(2-oxopirrolidin-3-il)benzamida 3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-5-fluoro-N-(2-oxopirrolidin-3-il)benzamida (+)-3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil) amino]-5-fluoro-N-[2-oxopirrolidin-3-il]benzamida (-)-3-[{1 -[b¡s(4-clorofenil )met¡l]azet¡d¡n-3-il}(metilsulfon¡l ) ammo]-5-fl uoro-N-[2-oxopirrol¡din-3-il]benzamida sus isómeros ópticos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención tiene igualmente como objeto la utilización de los compuestos de la i nvención de fórmula ( I ) para la preparación de un med icamento para el tratamiento o la prevención de las enfermedades en las que está implicado el receptor CB1 .
La presente invención tiene igualmente como objetivo la utilización de los compuestos de la invención de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de los trastornos psiquiátricos , dependencia o deshabituación a una sustancia, deshabituación tabáquica , trastornos cognitivos y de la atención y enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas del metabolismo, trastornos de la apetencia, trastornos del apetito, obesidad , diabetes (de tipo I y/o I I ), síndrome metabólico, dislipidemia, apnea del sueño; dolor, dolor neuropático, dolores neuropáticos inducidos por los agentes anticancerosos; trastornos gastro-intestinales, vómitos, úlcera, trastornos d iarreicos, trastornos de la vesícula, urinarios, trastornos de origen endocrino, trastornos cardiovasculares, hipotensión, choque hemorrágico, choque séptico, enfermedades hepáticas, cirrosis crónica de h ígado, fibrosis , esteatohepatitis no alcohólica (NASH), esteatohepatitis y esteatosis hepática , cualq uiera que sea la etiolog ía de estas afecciones (alcohol , medicamento, producto químico, enfermedad auto-inmune, obesidad, diabetes, enfermedad metabólica congénita); enfermedades del sistema inmunitario, artritis reumatoide, desmielinización, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias; enfermedad de Alzheimer, de Parki nson, esquizofrenia, trastornos cognitivos asociados a la esq uizofrenia , a la d iabetes, a la obesidad , al síndrome metabólico; al asma, enfermedades pulmonares crónicas obstructivas, síndrome de Raynaud , glaucoma, trastornos de la fertilidad ; enfermedades infecciosas y vi rales tales como las encefalitis, accidentes vasculares cerebrales , síndrome de Guillain-Barré, osteoporosis y apnea del sueño y para la quimioterapia anticancerosa ; trastornos asociados a los tratamientos anti-psicóticos (ganancia de peso, trastorno del metabol ismo).
De acuerdo con la invención , se pueden preparar los compuestos de la fórmula general ( I ) según el procedimiento descrito en el esquema 1 : Esquema 1 La mesilación del compuesto 1 en derivado 2 puede hacerse según los métodos conocidos por el experto en la técnica o bien descritos en T.W. GREENE , Protective Group in Organic Synthesis, cuarta edición . Esta reacción se hará en un disolvente clorado tal como diclorometano en presencia de una base tal como piridina y de un derivado mesi lato tal como cloruro de mesilo a una temperatura comprendida entre -1 0°C y 40°C.
Los derivados 1 son comerciales o si ntetizados, según los métodos conocidos por el experto en la técnica, a partir de los precursores comerciales adecuados, R" representa un grupo protector de la función OH del ácido.
El derivado 4 es accesible por reacción del mesi lato 2 con la azetidina 3. Esta etapa se efectúa preferentemente bajo atmósfera I nerte, en un d isolvente inerte tal como 4-met¡l-2-pentanona en presencia de una base mineral como carbonato de potasio a reflujo de la mezcla de reacción .
La síntesis de la azetidina 3 se describe en la solicitud de patente WO01064634.
La hidrólisis del éster 4 en ácido 5 se efectúa según los métodos conocidos por el experto en la técnica y, más precisamente, en una mezcla de disolventes polares tales como tetrahid rofurano y agua en presencia de una base tal como hidróxido de litio hid ratado a una temperatura cercana a 20°C.
La formación de los compuestos de fórmula (I) puede hacerse por reacción entre el ácido 5 y un derivado aminado 6: en el seno de un d isolvente polar tal como tetrahidrofurano o de un disolvente clorado tal como dlclorometano, en presencia o no de una base tal como una trialquilamina (trietilamina), en presencia o no de un agente de acoplamiento tal como hidrocloruro de 1 -(3- dimetilaminopropil )-3-etilcarbodiimida o carbodiimida soportada , en presencia o no de un aditivo ( 1 -hidroxibenzotriazol , por ejemplo), • en el seno de un disolvente polar tal como tetrahidrofurano o de un d isolvente clorado tal como diclorometano, en presencia de una base tal como una trialquilamina (trietilamina o d iisopropiletilamina , por ejemplo), en presencia de un agente que favorece la síntesis peptídica med iante la formación de un anh ídrido mixto tal como cloroformiato de isobutilo, y a una temperatura comprendida entre -50 °C y la temperatura de ebullición del disolvente.
Los derivados 6 son comerciales o si ntetizados, según los métodos conocidos por el experto en la técnica, a partir de los precursores comerciales adecuados .
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por reacción de un derivado ácido 5 con un derivado aminado 6 se ponen en reacción en un d isolvente inerte; en presencia de un agente de acoplamiento y opcionalmente de un aditivo que evita la racemlzación , se desprotege opcionalmente el producto, a continuación se aisla el producto y se transforma opcionalmente en sal de adición a un ácido.
Los compuestos de fórmula (I) pueden purificarse por los métodos conocidos habituales, por ejemplo por cristalización , cromatografía o extracción .
Los enantiómeros de los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse por desdoblamiento de los racémicos, por ejemplo, por cromatografía en columna quiral según PIRKLE W. H . et al . , Asymmetric Synthesis, vol . 1 , Academic Press ( 1 983) o por formación de sales o por síntesis a partir de los precursores quirales. Los diastereoisómeros pueden prepararse según los métodos clásicos conocidos (cristal ización , cromatografía o a partir de los precursores quirales).
La presente invención se refiere igual mente al proced imiento de preparación de los intermedios.
Los ejemplos siguientes describen la preparación de determinados compuestos de acuerdo con la invención. Estos ejemplos no son l imitantes y sólo son para ilustrar la presente i nvención. Los números de los compuestos de los ejemplos remiten a los proporcionados en la tabla siguiente , q ue ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos de acuerdo con la invención.
Ejemplo 1 : 3-[{1 -[bis(4-clorofeni l)metil]azetid i n-3-i l}(metil-sulfonil)amino]-N-[3-(2-oxopirrolidin-1 -il)propil]benzamida(compuesto n° 1 ) 0.5 g de ácido 3-[{1 -[bis(4-clorofeni l)metil]azetid i n-3-il} (metilsulfonil)-amino]benzoico, 1 0 cm3 de diclorometano y 0.1 15 cm3 de 1 -(3-aminopropil )pirrolidin-2-ona se agitan a una temperatura próxima a 20°C. Se agrega 1 .4 g de resina scavenger (PS-carbodiimida, Argonaut cargando 1 .3 mmol/g), después el med io de reacción se agita durante 20 horas a una temperatura próxima a 20°C . La resina se filtra y el filtrado se concentra a sequedad en un evaporador rotativo a presión reducida (20 kPa). El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía ultrarrápida en un cartucho de 30 g de sílice Merck (granulometría : 1 5-40 pm ; gradiente de el ución : acetato de etilo/metanol 1 00/0 a 95/5). Después de concentración de las fracciones a presión reducida, se obtienen 0.082 g de 3-[{ 1 -[bis(4-clorofeni l)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-N-[3-(2- oxopirrolidin-1 -il)propil]benzamida en forma de una espuma blanca.
Espectro RMN 1H (400 MHz ; (d en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2.50 ppm): 1.71 (m, 2H); 1.91 (m, 2H); 2.21 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 2.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 2.96 (s, 3H); 3.17 - 3.38 (m parcialmente enmascarado, 8H); 4.38 (s, 1H); 4.72 (m, 1H); 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 4H); 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 4H); 7.43 - 7.54 (m, 2H); 7.75 (s ancho, 1H); 7.81 (d ancho, J = 8.0 Hz, 1H); 8.50 (t, J = 6.5 Hz, 1H).
Espectro de masas: ES m/z=629 ([MH+] pico de base) Análisis elemental: Calculado: C: 59.14%- H: 5.44%- N: 8.80%- S: 5.09% Medido: C: 58.61%- H: 5.43%- N: 8.76%- S: 5.10% - HzO: 1.17% Ejemplo 2: 3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metil-sulfonil)amino]-N-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)benzamida (compuesto n° 2). A una disolución de 0.5 g de ácido 3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]benzoico en 10 cm3 de diclorometano se añaden 0.209 g de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-et¡lcarbodiimida, 0.153 cm3 de trietilamina, después 0.187 g de hidrocloruro de tetrahidrotiofen-3-amina-1,1-dióxido. El medio de reacción se agita durante 24 horas en atmósfera inerte a una temperatura próxima a 20°C. Se añaden al medio de reacción 20 cm3 de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de decantar, la fase acuosa se extrae de nuevo con diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a sequedad en un evaporador rotativo a presión reducida (5 kPa). Se obtienen 0.587 g de producto que se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre un cartucho de 30 g de sílice Merck (granulometría: 15-40 µ?t?; eluyente: acetato de etilo 100). Después de concentración de las fracciones a presión reducida, se obtienen 0.246 g de 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-N-(1 ,1-dioxido-tetrahidrotiofen-3-il)benzamida en forma de una espuma blanca.
Espectro RMN 1H (300 Hz; (d en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2.50 ppm): 2.21 (m, 1H); 2.43 (m parcialmente enmascarado, 1H); 2.69 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 2.97 (s, 3H); 3.08 (dd, J=8.0; 13.0 Hz, 1H); 3.12 - 3.43 (m parcialmente enmascarado, 4H); 3.50 (dd, J=8.0; 13.0 Hz, 1H); 4.37 (s, 1H); 4.60 - 4.80 (m, 2H); 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 4H); 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 4H); 7.45 - 7.57 (m, 2H); 7.78 (s, 1H); 7.83 (m, 1H); 8.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H) Espectro de masas: ES m/z=622 ([MH+], pico de base) Análisis elemental: Calculado: C: 54.02%- H: 4.70%- N: 6.75%- S: 10.30%- Cl: 1.39% Medido: C: 53.50%- H: 4.27%- N: 6.63%- S: 10.44%- Cl: 11.71% - H20: 1.28% Ejemplo 3: (-)-3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il} (metilsulfonil)amino]-N-[1 ,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il] benzamida (compuesto n° 7) Se inyectan 601 mg de 3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-N-(1 , 1 -dioxidotetrahidrotiofen-3-il)benzamida en una columna que contiene 700 g de fase estacionaria quiral Chirobiotic TAG 10 µ?-?. La elución se efectúa a 130 cm3 por minuto con metanol al 100% como eluyente. El enantiómero levógiro se eluye en primera posición. Después de concentrar el disolvente, se obtienen 206 mg de (-)-3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-N-[1 ,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il]benzamida en forma de un polvo blanco.
Espectro RMN 1H (400 MHz; (d en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2.50 ppm): 2.21 (m, 1H); 2.43 (m parcialmente enmascarado, 1H); 2.70 (m, 2H); 2.96 (s, 3H); 3,08 (dd, J = 13.7; 7.8 Hz, 1H); 3.17 - 3.54 (m parcialmente enmascarado, 5H); 4.37 (s, 1H); 4.63 - 4.79 (m, 2H); 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 4H); 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 4H); 7.46 - 7.54 (m, 2H); 7.77 (s ancho, 1H); 7.84 (m, 1H); 8.77 (d, J = 7.1 Hz, 1H) Espectro de masas: ES m/z = 622 [M+H]+; m/z = 620 [M-H]~ Análisis elemental: Calculado: C: 54.02%- H: 4.70%- N: 6.75%- S: 10.30% Medido: C: 53,82%- H: 4.94%- N: 6.65%- S: 9.81% - H20: 1.00% Poder rotatorio: aD = - 21.1 +/- 0.8 (c=0.346, DMSO) Ejemplo 4 :(+)-3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il} (metilsulfonil)amino]-N-[1 ,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il] benzamida (compuesto n° 8). El enantiómero dextrógiro se ha eluído en segunda posición durante la separación efectuada en el ejemplo 3. Después de concentración del disolvente, se obtienen 176 mg de (+)-3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil) amino]-N-[1 ,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il]benzamida en forma de un polvo blanco.
Espectro RMN 1H (400 MHz; (d en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2.50 ppm): 2.21 (m, 1H); 2.43 (m parcialmente enmascarado, 1H); 2.70 (m, 2H); 2.96 (s, 3H); 3.07 (dd, J = 13,7; 7.8 Hz, 1H); 3.15 - 3.41 (m parcialmente enmascarado, 4H); 3.49 (dd, J = 13,7; 8.1 Hz, 1H); 4.37 (s, 1H); 4.63 - 4.79 (m, 2H); 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 4H); 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 4H); 7.46 - 7.54 (m, 2H); 7.77 (s ancho, 1H); 7.84 (m, 1H); 8.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H) Espectro de masas: ES m/z = 622 [M + H] + ; m/z = 620 [M-H]" Análisis elemental: Calculado: C: 54.02%- H: 4.70%- N: 6.75%- S: 10.30% Medido: C: 53.68%- H: 4.77%- N: 6.90%- S: 9.68% - H20: 1.69% Poder rotatorio: aD = + 11.5 +/- 0.5 (c=0.391, DMSO) Ejemplo 5: Hidrocloruro (2:1) de 3-[{1-[bis(4-clorofenil) metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-N-[(1-etilpirrolidin-2-il) metil]benzamida (compuesto n° 3) 5a: 3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil) amino]-N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]benzamida A una solución de 0.6 g de ácido 3-[{1-[bis(4-clorofenil) metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]benzoico, se agregan 20 cm3 de tetrahidrofurano y 0,217 cm3 de trietilamina, gota a gota, 0.177 cm3 de cloroformiato de isobutilo en atmósfera inerte a una temperatura próxima a -5°C. La suspensión obtenida se agita durante 40 minutos a una temperatura inferior a 10°C. Se añaden 0.225 cm3 de 1 -(1 -etilpirrolidin-2-¡l)metanamina a una temperatura próxima a -5°C. Se deja que la mezcla de reacción vuelva progresivamente a una temperatura próxima a 20°C, después se agita durante 24 horas a esta temperatura. Se añade al medio de reacción una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de decantar, la fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a sequedad en un evaporador rotativo a presión reducida (5 kPa). Se obtienen 0.972 g de producto bruto que se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre un cartucho de 90 g de sílice Merck (granulometría: 15-40 pm; eluyente: diclorometano/ metanol 96/4). Después de concentrar las fracciones a presión reducida, se obtienen 0.248 g de 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin -3-il}(metilsulfonil)amino]-N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]benzamida.
Espectro de masas : ES m/z=615 (MH+) 5b: Hidrocloruro (2:1) de 3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil] azetidin-3-il}(met¡lsulfonil)amino]-N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil] benzamida (compuesto n° 3) Después de filtrar la suspensión de 0.195 g de 3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil) amino]-N-[(1 -etilpirrolidin-2-il)metil]benzamida en diclorometano, se añaden 1.58 cm3 de una disolución de ácido clorhídrico 1N en éter etílico. El medio de reacción se concentra a sequedad en un evaporador rotativo a presión reducida (5 kPa). Se obtienen 0.19 g de hidrocloruro de 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metil-sulfonil)amino]-N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]benzamida en forma de un sólido blanco.
Espectro RMN 1H (400 MHz; (d en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2,50 ppm): para este lote, se observa una mezcla de 70% - 30% de confórmeros y una salificación con 2 HCI con: 1.29 (t, J = 6.5 Hz, 3H); de 1.75 a 2.03 (m, 3H); 2.12 (m, 1H); 3.02 (s, 3H); de 3.03 a 3.15 (m, 2H); 3.43 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.63 (m, 2H); de 3.70 a 4.18 (m parcialmente enmascarado, 5H); 5.05 (m ensanchado, 0.7H); 5.48 (m extendido, 0.3H); 5.95 (m extendido, 0.7H); 6.10 (m extendido, 0.3H); de 7.30 a 7.75 (m, 10H); de 7.90 a 8.03 (m, 2H); 9.15 (t, J = 6.0 Hz, 1H); 10.1 (m ancho, 0.3H); 10.2 (m ancho, 0.7H); 12.65 (m extendido, 0.3H); 13.05 (m ensanchado, 0.7H).
Espectro de masas: ES m/z=615 (MH+); m/z=381 ([MH - C13H9CI2 + H]+, pico de base); m/z=235 (C13H9CI2+) Análisis elemental: Calculado: C: 57.10%- H: 5.72%- N: 8.59%- S: 4.92%- Cl: 16.31% Medido: C: 52.955%- H: 5.99%- N: 7.40%- S: 4.18%- Cl: 19.90% - H20: 2.21% Ejemplo 6: (+)-3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il} (metilsulfonil)amino]-N-{[1-etilpirrolidin-2-il]metil}benzamida (compuesto n° 6) A una disolución de 0.3 g de ácido 3-[{1 -[bis(4-clorofenil) metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]benzoico en 3 cm3 de diclorometano se añaden 84 mg de (R)-(+)-2-aminometil-1-etilpirrolidina. El medio de reacción se agita durante 10 minutos a una temperatura de cercana a 20°C antes de agregar 136 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-(etilcarbodiimida). Después de una noche de agitación a una temperatura cercana a 20°C, se diluye el medio de reacción con 25 cm3 de agua y 20 cm3 de diclorometano. Después de la decantación, la fase acuosa se extrae 2 veces con 20 cm3 de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan, se filtran, después se concentran a sequedad bajo presión reducida. El producto bruto de reacción obtenido se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre una columna de 30 g de sílice (gradiente de elución: acetonitrilo/metanol: hasta 80/20). Después de concentrar las fracciones a presión reducida, se obtiene un merengue blanco que se solubiliza en un mínimo de diclorometano. A esta disolución se añade heptano hasta obtener turbidez. Después de concentrar la suspensión al vacío y de secado en estufa durante una noche, se obtienen 137 mg de (+)-3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil] azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-N-{[1 -etilpirroiid in-2-il]meti!} benzamida en forma de una espuma blanca.
Pf: 122°C Espectro RMN 1H (400 MHz; (d en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2.50 ppm): 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 1.51 - 1.67 (m, 3H); 1.77 (m, 1H); 2.12 (m, 1H); 2.26 (m, 1H); 2.58 (m, 1H); 2.70 (t, J = 6.7 Hz, 2H); 2.81 (m, 1H); 2.96 (s, 3H); 3.01 (m, 1H); 3.07 (m, 1H); 3.24 - 3.42 (m parcialmente enmascarado, 3H); 4.37 (s, 1H); 4.73 (m, 1H); 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 4H); 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 4H); 7.43 - 7.53 (m, 2H); 7.75 (t, J = 1.8 Hz, 1H); 7.80 (dt, J=7.5; 1.8 Hz, 1H); 8.45 (t, J = 5.9 Hz, 1H) Espectro de masas: ES m/z = 615 [M+H]+; m/z=381 ([M- C13H8CI2+H]+, pico de base); m/z = 613 [M-H]'; m/z=659 ([M + HC02H- H]", pico de base) Poder rotatorio : aD = + 24,5 +/- 0,8 (c=0.349, MeOH) Ejemplo 7: (-)-3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-i l}(meti Isu Ifon i l)am i no]-N-{[1 -etilpirroiid i n-2-il]metil}benzami da (Compuesto n° 5) La (-)-3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil) amino]-N-{[1-etilpirrolidin-2-il]metil}benzamida se sintetiza como se describe en el ejemplo 6, partiendo de 0.3 g de ácido 3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]benzoico, 3 cm3 de diclorometano, 84 mg de (S)-(-)-2-aminometil-1-etilpirrolidina y 136 mg de hidrocloruro de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. Después de reacción, tratamiento y purificación, se obtienen 153 mg de (-)-3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-N-{[1-etilpirrolid¡n-2-il]metil}benzamida en forma de una espuma blanca.
Pf: 128°C Espectro RMN 1H (400 MHz; (8 en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2.50 ppm): 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 1.51 - 1.67 (m, 3H); 1.77 (m, 1H); 2.12 (m, 1H); 2.27 (m, 1H); 2.58 (m, 1H); 2.70 (t, J = 6.7 Hz, 2H); 2.81 (m, 1H); 2.96 (s, 3H); 3.01 (m, 1H); 3.07 (m, 1H); 3.24 - 3.42 (m parcialmente enmascarado, 3H); 4.37 (s, 1H); 4.73 (m, 1H); 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 4H); 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 4H); 7.43 - 7.53 (m, 2H); 7.75 (t, J = 1.8 Hz, 1H); 7.80 (dt, J = 7.5; 1.8 Hz, 1H); 8.45 (t, J = 5.9 Hz, 1H) Espectro de masas: ES m/z=6 5 [M+H]+, m/z=381 ([M-C13H8CI2+H]+, pico de base), m/z=613 [M-H]", m/z=659 ([M+HC02H-H]-, pico de base) Poder rotatorio: aD = - 22 +/- 0,9 (c=0,284, MeOH) Ejemplo 8:3-ff 1-rbis(4-clorofen¡l)metiHazetidin-3-il> (metilsulfonil)amino]-5-fluoro-N-(2-oxopirrolidin-3-il)benzamida (Compuesto n° 14). A una disolución de 0.50 g de ácido 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)met¡l]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino)-5-fluorobenzoico en 10 cm3 de tetrahidrofurano agitada a una temperatura próxima a -30°C, se añaden sucesivamente 0.333 cm3 de trietilamina y 0.135 cm3 de cloroformiato de isobutilo. El medio de reacción se agita durante 1 hora llevando la temperatura de -30°C a 0°C, después de 30 minutos llevando la temperatura de 0°C a 4°C. Se añaden entonces 144 mg de 3-amino-2-pirrolidona y 5 cm3 de tetrahidrofurano. Después de 19 horas de agitación a una temperatura próxima a 20°C, el medio de reacción se enfría a una temperatura próxima a -20°C antes de hidrólisis con 15 cm3 de agua. El medio se agita a continuación 1 hora a una temperatura próxima a 20°C, después se extrae 3 veces con 20 cm3 de acetato de etilo. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, después se filtran antes de concentración a sequedad. Se obtienen 590 mg de un merengue amarillo que se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre una columna de 30 g de sílice (Merck, 15-40 pm, eluyente: acetato de etilo/metanol 98/2). Después de concentración de las fracciones a presión reducida, se obtienen 282 mg de 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-5-fluoro-N-(2-oxopirrolidin-3-il)benzamida en forma de un merengue blanco.
Espectro RMN 1H (400 MHz; (d en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2.50 ppm): 2.01 (m, 1H); 2.36 (m, 1H); 2.74 (m, 2H); 3.00 (s, 3H); 3.24 (m, 2H); 3.36 (m, 2H); 4.40 (s, 1H); 4.54 (m, 1H); 4.72 (m, 1H); 7.30 - 7.38 (m, 8H); 7.44 (dt, J=9.3; 2.1 Hz, 1H); 7.67 (s ancho, 1H); 7.68 (m, 1H); 7.86 (s, 1H); 8.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H) Espectro de masas: ES m/z = 605 [M+H]+; m/z = 603 [M-H]"; m/z=649 [M + HC02H-H]~ Análisis elemental: Calculado: C: 55.54%- H: 4.49%- N: 9.25%- S: 5.30% Medido: C: 55.77%- H: 4.72%- N: 8.91%- S: 4.93 Ejemplo 9: (+)-3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il} (metil- sulfonil)am¡no]-5-fluoro-N-[2-oxopirrol¡din-3-il]benzamida (Compuesto n° 15) Se inyectan 990 mg de 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-5-fluoro-N-(2-oxopirrolidin-3-il)benzamida sobre una columna que contiene una fase estacionaria quiral Chiralpak IA 20 µp?. La elución se efectúa a 120 cm3 por minuto con una mezcla acetonitrilo/isopropanol 90/10 como eluyente. El enantiómero dextrógiro se eluye en primera posición. Después de concentrar el disolvente, se obtienen 360 mg de (+)-3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-5-fluoro-N-[2-oxopirrolidin-3-il]benzamida en forma de un merengue blanco.
Espectro RMN 1H (400 MHz; (d en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2.50 ppm: 2.00 (m, 1H); 2.35 (m, 1H); 2.74 (m, 2H); 3.00 (s, 3H); 3.25 (m, 2H); 3.36 (m, 2H); 4.40 (s, 1H); 4.53 (m, 1H); 4.72 (m, 1H); 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 4H); 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 4H); 7.44 (d ancho, J = 9.5 Hz, 1H); 7.64 - 7.74 (m, 2H); 7.87 (s ancho, 1H); 8.84 (d ancho, J = 8.6 Hz, 1H) Espectro de masas: ES m/z = 605 [M+H]+; m/z = 603 [M-H]' Análisis elemental: Calculado: C: 55.54%- H: 4.49%- N: 9.25%- S: 5.30% Medido: C: 55.32%- H: 4.86%- N: 8.92%- S: 5.06% Poder rotatorio: aD = + 7,4 +/- 0,5 (c=0,482, DMSO) Ejemplo 10: (-)-3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(rnetil-sulfonil)amino]-5-fluoro-N-[2-oxopirrolidin-3-il]benzamida(Compuesto n° 16) El enantiómero levógiro se eluye en segunda posición. Después de concentrar el disolvente, se obtienen 466 mg de (-)-3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-5-fluoro-N-[2-oxopirrolidin-3-il]benzam¡da en forma de un merengue blanco.
Espectro RMN 1H (400 MHz; (d en ppm); (DMSO-d6); referenciado a 2.50 ppm): 2.00 (m, 1H); 2.34 (m, 1H); 2.74 (m, 2H); 3.00 (s, 3H); 3.25 (m, 2H); 3.36 (m, 2H); 4.40 (s, 1H); 4.53 (m, 1H); 4.72 (m, 1H); 7.31 (d. J = 8.6 Hz, 4H); 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 4H); 7.44 (d ancho, J = 9.3 Hz, 1H); 7.62 - 7.72 (m, 2H); 7.87 (s ancho, 1H); 8.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H) Espectro de masas: ES m/z = 605 [M + H]+; m/z = 603 [M-H]"; m/z=649 [M + HC02H-H]" Análisis elemental: Calculado: C: 55.54%- H: 4.49%- N: 9.25%- S: 5.30% Medido: C: 55.21%- H: 4.73%- N: 9.07%- S: 4.95% Poder rotatorio: aD = - 9,4 +/- 0.6 (c=0.433, DMSO) La tabla 1 siguiente ilustra las estructuras químicas (I) y las propiedades físicas de algunos ejemplos de compuestos según la invención. En esta tabla: R representa un grupo metilo; R3 y R4 representan cada uno un grupo fenilo sustituido con un átomo de cloro en posición para; Tabla 1 25 Los compuestos de acuerdo con la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que permiten determinar la actividad frente a los receptores humanos de los cannabinoides de tipo CB1. La eficacia de los compuestos de fórmula (I) se determinó en un ensayo funcional que mide la actividad de los receptores de los cannabinoides CB1 (ensayo del AMP cíclico intracelular). El ensayo de detección del AMP cíclico intracelular en las células U373MG que expresan naturalmente el receptor CB1 humano, se efectuó como se describe en la referencia: Bouaboula et al., 1995, J. Biol. Chem. 270:13973- 3980. Se utilizó el paquete HTRF cAMP Dynamic Kit de CisBio para la cuantificación del AMP cíclico intracelular. En este ensayo, las Cl50 están comprendidas entre 0.001 µ? y 1 µ?.
Por ejemplo, los compuestos Nos. 9, 14, 16, 2 han mostrado CI5o de respectivamente 130, 9, 7, 47 nM.
Se efectuaron otros ensayos que consisten en medir la actividad in vivo de los compuestos de la invención. Su actividad antagonista se mostró mediante el modelo de hipotermia inducida por un agonista de los receptores de los cannabinoides CB1 (CP55.940 racémico (1RS, 3RS, 4RS)-3-[hidroxi-2-(1 ,1-dimetilheptil)fenil]-4-(3-hidroxipropil)ciclohexano-1-ol) a una dosis de 1,25 mg/kg) en ratones, según el método descrito por Pertwee R.G. en Marijuana 84, Harvey D.J. eds, Oxford IRL Press, 263-277 (1985).
Su actividad antagonista se mostró igualmente mediante el modelo de la inhibición del tránsito gastrointestinal inducida por CP55.940 racémico (1RS, 3RS, 4RS-3-[hidrox¡-2-(1 ,1-dimetilheptil)fenil]-4-(3-hidroxipropil)ciclohexano-1-ol) en ratones, según el método descrito por Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 310, 905-914.
Brevemente, ratones machos CD1 recibieron el producto a ensayar por vía oral 30 minutos o 2 horas antes de la administración del agonista CP55.940 racémico (1 RS, 3RS, 4RS-3-[hidroxi-2-(1 , 1 -dimetilheptil)fenil]-4- (3-hidroxipropil)ciclohexano-1-ol) (0.15 mg/kg ip en cremofor 10%).
Después de 30 minutos, los animales recibieron un bolo de carbón po.
Treinta minutos más tarde, los animales se sacrificaron (C02/02) y el intestino se diseccionó. La progresión del bolo de carbón en el intestino se expresa en porcentaje de la longitud total del intestino.
Por ejemplo, los compuestos Nos. 2 a 2 mg/kg y 5 a 1 mg/kg han mostrado un porcentaje de inhibición respectivamente de 57% y 39% a 3 horas después de la administración del producto.
Consecuentemente, los compuestos de la invención de la fórmula (I) son antagonistas de los receptores de los cannabinoides de tipo CB 1 in vitro e in vivo. Determinados compuestos son activos in vivo a la vez en el ensayo de hipotermia y de tránsito y determinados compuestos muestran actividades disociadas entre el ensayo de hipotermia y de tránsito.
Así , los compuestos según la invención pueden utilizarse en el tratamiento o la prevención de enfermedades que implican a los receptores de los cannabinoides CB1 . Estos compuestos presentan una actividad periférica disociada de la actividad central .
Por ejemplo, y de manera no limitativa , los compuestos de la fórmula ( I ) son útiles como medicamentos psicótropos, principalmente para el tratamiento de trastornos psiquiátricos incluyendo ansiedad , depresión, trastornos de humor, insomnio , trastornos delirantes, trastornos obsesivos, psicosis en general , esquizofrenia , trastornos de déficit de atención y de hiperactividad (TDAH) en niños hipercinéticos (M BD), así como para el tratamiento de los trastornos asociados a la utilización de sustancias psicótropas, pri ncipalmente en el caso de la adicción a una sustancia y/o de dependencia de una sustancia, incluida la dependencia del alcohol y la dependencia de la nicotina y los trastornos de deshabituación . Los compuestos de la fórmula ( I ) según la invención pueden utilizarse como med icamentos para el tratamiento de la migraña, estrés, enfermedades de origen psicosomático, crisis de ataques de pánico, epilepsia, trastornos del movimiento, en particular las discinesias o la enfermedad de Parkinson , temblores y distonía .
Los compuestos de la fórmula (I ) según la invención pueden utilizarse como medicamentos para el cáncer de la piel y la protección de la piel .
Los compuestos de fórmula (I ) según la invención pueden utilizarse igualmente como medicamentos en el tratamiento de los trastornos de la memoria, trastornos cognitivos, en particular en el tratamiento de los trastornos cognitivos asociados a las demencias seniles, a la enfermedad de Alzheimer, a la esquizofrenia y a las enfermedades neurodegenerativas, así como en el tratamiento de los trastornos de atención o de la vigilancia.
Además, los compuestos de fórmula ( I ) pueden ser útiles como neuroprotectores, en el tratamiento de la isquemia, traumatismos craneales y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas: incl uyendo corea de Huntington, sínd rome de Tourrette.
Los compuestos de la fórmula (I) según la invención pueden utilizarse como medicamentos en el tratamiento del dolor: dolores neuropáticos, dolores agudos periféricos, dolores crónicos y dolores de origen inflamatorio.
Los compuestos de fórmula (I ) según la invención pueden utilizarse como med icamentos en el tratamiento de los trastornos del apetito, de la apetencia (para los azúcares, carbohidratos, drogas, alcoholes o cualquier sustancia apetitosa) y/o de las conductas alimentarias, princi palmente para el tratamiento de la bulimia así como para el tratamiento de la diabetes de tipo I I o diabetes no dependiente de la insuli na y para el tratamiento de las dislipidemias, del s índrome metabólico. Así, los compuestos de la fórmula ( I) según la invención son útiles en el tratamiento de la obesidad y de los riesgos asociados a la obesidad , principalmente los riesgos cardiovasculares.
Además, los compuestos de fórmula ( I ) según la invención pueden utilizarse como medicamentos en el tratamiento de los trastornos gastro-i ntestinales, trastornos d iarreicos, úlceras , vómitos, trastornos de la ves ícula y urinarios, trastornos de origen endocrino , trastornos card iovasculares, hipotensión, choque hemorrágico, choque séptico, cirrosis , fi brosis hepática , esteatohepatitis y esteatosis hepática , cualquiera que sea la etiolog ía de estas afecciones: en particular virus, alcohol , medicamento, producto químico, enfermedad auto-inmune, obesidad d iabetes, enfermedad metabólica congénita, (hemocromatosis, déficit en alfa-1 antitripsina , enfermedad de Wilson, etc. ), cirrosis crónica de hígado, fi brosis, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), asma, enfermedades pul monares crónicas obstructivas, síndrome de Raynaud , glaucoma, trastornos de la fertilidad , fenómenos inflamatorios, enfermedades inflamatorias, enfermedades del sistema inmunitario, en particular auto-inmunes y neuroinflamatorias tales como la artritis reumatoide, artritis reaccional , enfermedades que implican desmlelinización , esclerosis múltiple, enfermedades infecciosas y virales tales como las encefalitis , accidentes vasculares cerebrales, así como med icamentos para la quimioterapia anticance/osa, para el tratamiento del síndrome de Guillain-Barré, para el tratamiento de la osteoporosis y la apnea del sueño.
Según uno de sus aspectos, la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de la fórmula ( I), de sus sales aceptables farmacéuticamente y de sus solvatos o hidratos para el tratamiento de los trastornos y enfermedades i nd icados anteriormente.
Según otro de sus aspectos , la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden , como principio activo, un compuesto según la invención . Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención o una sal aceptable farmacéuticamente de dicho compuesto, así como al menos un excipiente aceptable farmacéuticamente.
Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el experto en la técnica .
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral , sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica , local , intratraqueal , intranasal , transdérmica o rectal , el principio activo de la fórmula ( I ) anterior, p su sal , puede administrarse en forma unitaria de administración , mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos para el tratamiento de los trastornos o enfermedades citados anteriormente.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral , tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones orales , las formas de administración sublingual , bucal , intratraq ueal , intraocular, intranasal , por i nhalación, las formas de ad ministración tópica, transdérmica , subcutánea, i ntramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la i nvención en cremas, geles, pomadas o lociones.
Como ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes: Compuesto según la invención 50,0 mg Manitol 223, 75 mg Croscarmelosa sódica 6,0 mg Almidón de maíz 1 5,0 mg H idroxipropil-metilcelulosa 2,25 mg Estearato de magnesio 3,0 mg Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosificaciones más altas o más bajas; dichas dosificaciones no están fuera del alcance de la invención . Según la práctica habitual , la dosificación apropiada para cada paciente la determina el médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente.
La presente invención , según otro de sus aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente que comprende la administración , a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o de una de sus sales aceptables farmacéuticamente.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Compuestos de la fórmula (I) en la que: R representa un grupo alquilón-Ce), un grupo haloalquiloíd-Ce); R1 representa un átomo de hidrógeno; R2 representa un grupo heterociclo unido por un átomo de carbono, un grupo heterociclo-alquilo(C1-C4), estando estos grupos opcionalmente sustituidos con uno o varios átomos o grupos elegidos entre un halógeno, un hidroxi, oxo, ciano, NH2, C(0)NH2, un grupo alquilón-Ce), un grupo haloalquilo(Ci-C6), un grupo alcoxiíd-Ce), un grupo haloalcoxi(Ci-C6) o un grupo COO-alquilo(d-C6); R3 y R4 representan independientemente uno del otro un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con uno o varios átomos o grupos elegidos entre un halógeno, un ciano, un grupo alquiloíd-Ce), un grupo haloalquilo(C1-C6), un grupo alcoxi(Ci-C6) o un grupo haloalcox¡(d-C6); Y representa un átomo de hidrógeno, un halógeno, un ciano, un grupo alquilo(Ci-C6), un grupo haloalquilo(d-C6), un grupo alcoxi(Ci-C6), un grupo haloalcox¡(d-C6) o un grupo alquil(Cn-Ce)-S(0)p; p está comprendido entre 0 y 2; en forma de base o de sal de adición a un ácido.
2. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque: R representa un metilo, R3 y R4 representan cada uno un grupo fenilo sustituido con un átomo de cloro en posición para, Y representa un átomo de hidrógeno o un halógeno R1 representa un átomo de hidrógeno, R2 representa un grupo heterociclo unido por un átomo de carbono o un grupo heterociclo-alquilo(d-C4) y el heterociclo representa un tetrahidrotiofeno, piperidina, tetrahidrotiopirano, azetidina, pirrolidina, imidazolidina que están opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos alquilo(Ci-C6), COO-alquilotCi-Ce) u oxo; en forma de base o de sal de adición a un ácido.
3. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, elegido entre: 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-N-[3-(2-oxopirrolidin-1 -il)propil]benzamida 3- [{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-N-(1 , 1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)benzamida Clorhidrato (2:1) de 3-[{l-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il} (metil-sulfonil)amino]-N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]benzamida 4- [({3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino] fenil}carbonil)amino]piperidin-1 -carboxilato de t-butilo (-)-3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-N-{[1-etilpirrolidin-2-il]metil}benzamida (+)-3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-N-{[1-etilpirrolidin-2-il]metil}benzamida (-)-3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-N-[1 ,1 -dioxidotetrahidrotiofen-3-M]benzamida (+)-3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(rnetilsulfonil)amino]-N-[1,1 -dioxidotetrahidrotiofen-3-il]benzamida 3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-N-[2-(2-oxoimidazolidin-1 -il)etil]benzamida 3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-N-(tetra hidro-2H-t¡opiran-4-¡l)benzam ¡da 3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-N-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)benzamida 3-[({3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(rnetilsulfonil)amino] fenil}carbonil)amino]azetidin-1-carboxilato de t-butilo 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-N-(2-oxopirrolidin-3-il)benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-5-fluoro-N-(2-oxopirrolidin-3-il)benzamida ( + )-3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-5-fluoro-N-[2-oxopirrolidin-3-M]benzamida (-)-3-[{1 -[bis(4-clorofenil)rnetil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-5-fluoro-N-[2-oxopirrolidin-3-il]benzamida
4. Medicamento caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula (I) tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 3.
5. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula ( I) tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 3.
6. Utilización de un compuesto de la fórmula (I) tal como se define en las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de los trastornos psiquiátricos, dependencia o deshabituación a una sustancia , deshabituación tabáquica, trastornos cognitivos y de la atención y enfermedades neurodegenerativas ag udas y crónicas.
7. Util ización de un compuesto de la fórmula (I ) tal como se define en las reivind icaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de trastornos del metabolismo, trastornos de la apetencia , trastornos del apetito, obesidad , diabetes, s índrome metabólico, dislipidemia, apnea del sueño.
8. Utilización de un compuesto de la fórmula (I) tal como se define en las reivind icaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del dolor, el dolor neuropático, los dolores i nducidos por los anticancerígenos.
9. Util ización de un compuesto de la fórmula (I ) tal como se define en las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de trastornos gastro-intestinales, vómitos, úlcera , trastornos diarreicos, trastornos de la vesícula y urinarios, trastornos de origen endocrino, trastornos card iovasculares, hipotensión , choque hemorrágico, choque séptico, enfermedades hepáticas, cirrosis crónica de hígado, fi brosis, esteatohepatitis no alcohól ica (NASH ), esteatohepatitis y esteatosis hepática , cualquiera q ue sea la etiología de estas afecciones (alcohol , medicamento, producto q uímico, enfermedad auto-inmune , obesidad , diabetes, enfermedad metabólica congénita). 1 0. Utilización de un compuesto de la fórmula ( I ) tal como se define en las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades el sistema inmunitario, artritis reumatoide, desmiel inización , esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias. 1 1 . Utilización de un compuesto de la fórmula (I ) tal como se define en las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer, de Parkinson , esquizofrenia , trastornos cognitivos asociados a la esq uizofrenia , diabetes, obesidad , síndrome metabólico. 1 2. Utilización de un compuesto de la fórmula (I ) tal como se define en las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del asma , enfermedades pulmonares crónicas obstructivas , síndrome de Raynaud , glaucoma , trastornos de la fertilidad . 1 3. Utilización de un compuesto de la fórmula ( I ) tal como se define en las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades infecciosas y virales tales como las encefalitis, accidentes vasculares cerebrales, síndrome de Guillain-Barré, osteoporosis y apnea del sueño y para la quimioterapia anticancerosa. 1 4. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula ( I ) para los que R, R1 , R2, R3, R4 e Y son tal como se defi nen en la reivindicación 1 , caracterizado por que un derivado ácido 5 y un derivado aminado 6 se hacen reaccionar en un disolvente inerte; en presencia de un agente de acoplamiento y opcionalmente de un aditivo que evita la racemización , se desprotege opcional mente el producto, a continuación se a isla el producto y se transforma opcionalmente en sal de adición a un ácido .
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