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CN102186838A - 氮杂环丁烷多取代的化合物、其制备及其治疗用途 - Google Patents

氮杂环丁烷多取代的化合物、其制备及其治疗用途 Download PDF

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CN102186838A
CN102186838A CN2009801408180A CN200980140818A CN102186838A CN 102186838 A CN102186838 A CN 102186838A CN 2009801408180 A CN2009801408180 A CN 2009801408180A CN 200980140818 A CN200980140818 A CN 200980140818A CN 102186838 A CN102186838 A CN 102186838A
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CN
China
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methyl
amino
phenyl
azetidine
alkyl
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CN2009801408180A
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弗洛里安.奥格
帕特里克.伯纳德利
让-弗朗索瓦.萨布科
科琳.特里尔
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
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Publication date
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中：R为(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基；R1为氢原子；R2为通过碳原子连接的杂环基团、杂环-(C1-C4)烷基，所述基团任选被取代；R3和R4彼此独立地表示任选被取代的苯基；X为氢原子、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基S(O)p基团；且p为0-2。本发明还涉及制备该化合物的方法，及其治疗用途。

Description

氮杂环丁烷多取代的化合物、其制备及其治疗用途
本发明涉及氮杂环丁烷衍生物，涉及其制备及其在治疗或预防与CB1大麻素受体相关的疾病中的治疗用途。
本发明的主题为式(I)化合物
Figure BDA0000055316630000011
其中：
R表示(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基；
R1表示氢原子；
R2表示通过碳原子连接的杂环基团、或杂环-(C1-C4)烷基，这些基团任选被一个或多个选自下列的原子或基团取代：卤素、羟基、氧代基团、氰基、NH2、C(O)NH2、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基或COO(C1-C6)烷基；
R3和R4彼此独立地表示任选被一个或多个选自下列的原子或基团取代的苯基：卤素、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤代(C1-C6)烷氧基；
Y表示氢原子、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基S(O)p基团；
p为0-2；
所述化合物为碱形式或与酸的加成盐的形式。
式(I)化合物可包含一个或多个不对称碳原子。因此它们可以以对映异构体或非对映异构体形式存在。这些对映异构体和非对映异构体，及其混合物，包括外消旋混合物，为本发明的一部分。
在本发明主题的式(I)化合物中，第一组化合物由下述化合物(作为非对映异构体和对映异构体的混合物)构成，其中：
R表示甲基，
R3和R4各自表示在对位被氯原子取代的苯基；
Y表示氢原子或卤素；
R1表示氢原子；
R2表示通过碳原子连接的杂环基团或杂环-(C1-C4)烷基，且所述杂环表示四氢噻吩、哌啶、四氢噻喃、氮杂环丁烷、吡咯烷或咪唑烷，它们任选被一个或多个(C1-C6)烷基、COO(C1-C6)烷基或氧代基团取代；
所述化合物为碱形式或与酸的加成盐的形式。
上述各组的组合也是本发明主题的化合物组。
在本发明的内容中：
-卤素是指氟、氯、溴或碘；
-(C1-C6)烷基是指环状、支链或直链、饱和脂肪族基团，其包含1-6个碳原子，其可任选被一个或多个直链、支链或环状(C1-C6)烷基取代。例如，可以提及甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙基甲基等；
-卤代(C1-C6)烷基是指(C1-C6)烷基，其中一个或多个氢原子被卤素原子取代。例如，可以提及CF3、CH2CF3、CHF2和CCl3基团；
-羟基(C1-C6)烷基是指(C1-C6)烷基，其中一个或多个氢原子被一个或多个羟基取代；
-(C1-C6)烷氧基是指(C1-C6)烷基-O-基团，其中(C1-C6)烷基如上定义：
-卤代(C1-C6)烷氧基是指卤代(C1-C6)烷基-O-基团，其中卤代(C1-C6)烷基如上定义；
-杂环基团是指饱和的或部分饱和的单环基团，其含有4-6个原子，包括1-3个选自O、N和S的杂原子，众所周知的是，当存在氧时，至少有一个选自N和S的其它杂原子。N或S杂原子可以以氧化形式存在，即N-O或S(O)或SO2。例如，可以提及哌啶、吡咯烷、四氢噻吩、咪唑烷、四氢噻喃或氮杂环丁烷基团；
-杂环-(C1-C4)烷基是指被如上定义的杂环取代的烷基。
式(I)化合物可以以碱或盐的形式存在。这些加成盐是本发明的一部分。
这些盐可以用药学可接受的酸制备，但是可用于例如纯化或分离式(I)化合物的其它酸的盐也是本发明的一部分。
式(I)化合物也可以以水合物或溶剂合物的形式存在，即结合或组合一个或多个水分子或溶剂的形式。这种水合物和溶剂合物也是本发明的一部分。
式(I)化合物也可以以互变异构体形式存在，且这也是本发明的一部分。
在本发明主题的式(I)化合物中，可以具体提及下述化合物；使用的命名相应于IUPAC命名。
3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]苯甲酰胺
3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-(1，1-二氧化(dioxido)四氢噻吩-3-基)苯甲酰胺
3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐(1∶2)
4-[({3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]苯基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
(-)-3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-{[1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}苯甲酰胺
(+)-3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-{[1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}苯甲酰胺
(-)-3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-[1，1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺
(+)-3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-[1，1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺
3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]苯甲酰胺
3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯甲酰胺
3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)苯甲酰胺
3-[({3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]苯基}羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-5-氟-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
(+)-3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-5-氟-N-[2-氧代吡咯烷-3-基]苯甲酰胺
(-)-3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-5-氟-N-[2-氧代吡咯烷-3-基]苯甲酰胺
其光学异构体及其药学可接受的盐。
本发明的主题还为本发明的式(I)化合物在制备用于治疗或预防其中涉及CB1受体的疾病的药物中的用途。
本发明的主题还为本发明的式(I)化合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的用途：精神疾病、物质依赖和戒断、烟草戒断、认知和注意力障碍和急性和慢性神经变性疾病；代谢性疾病、欲望障碍、食欲障碍、肥胖症、糖尿病(I和/或II型)、代谢综合征、血脂障碍、睡眠呼吸暂停；疼痛、神经性疼痛、抗癌药物诱导的神经性疼痛；胃肠道病症、呕吐、溃疡、腹泻病、膀胱和尿道病症、源于内分泌的病症、心血管病症、低血压、出血性休克、脓毒性休克、肝疾病、慢性肝硬化、纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪性肝炎和肝脂肪变性，不考虑这些病况的病因(酒精、药物、化学产品、自身免疫性疾病、肥胖症、糖尿病、先天代谢性疾病)；免疫系统疾病、类风湿性关节炎、脱髓鞘、多发性硬化、炎性疾病；阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、伴随精神分裂症的认知障碍、伴随糖尿病的认知障碍、伴随肥胖症的认知障碍、伴随代谢综合征的认知障碍；哮喘、慢性阻塞性肺病、雷诺病、青光眼、生育障碍；感染性和病毒性疾病，如脑炎、脑卒中、吉兰-巴雷综合征、骨质疏松症和睡眠呼吸暂停，且用于抗癌化疗；涉及抗精神疾病治疗的病症(体重增加、代谢障碍)。
根据本发明，通式(I)化合物可以根据流程1中所述方法制备：
Figure BDA0000055316630000051
流程1
化合物1甲磺酰化得到衍生物2可以根据本领域技术人员已知的方法进行，或根据T.W.Greene，Protective Group in Organic Synthesis，第四版中描述的方法进行。该反应在氯化的溶剂如二氯甲烷中，在碱如吡啶和甲磺酸(mesylate)衍生物如甲磺酰氯的存在下，在-10℃至40℃的温度进行。
衍生物1是市售的或根据本领域技术人员已知的方法从适合的市售前体合成的；R”表示酸的OH官能团的保护基。
衍生物4可通过甲磺酰胺(mesylate)2与氮杂环丁烷3的反应获得。该步骤优选在惰性气氛中，在惰性溶剂如4-甲基-2-戊酮中，在无机碱如碳酸钾存在下，在反应混合物回流下进行。
氮杂环丁烷3的合成描述在专利申请WO 01/064634中。
酯4水解得到酸5根据本领域技术人员已知的方法进行，且更尤其是在极性溶剂如四氢呋喃和水的混合物中，在碱如氢氧化锂水合物存在下，在20℃左右的温度进行。
式(I)化合物可以通过酸5和胺衍生物6的反应形成：
●在极性溶剂如四氢呋喃或氯化的溶剂如二氯甲烷中，存在或不存在碱如三烷基胺(三乙胺)，存在或不存在偶联剂如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或承载的碳二亚胺(supported carbodiimide)，存在或不存在添加剂(例如，1-羟基苯并三唑)，
●在极性溶剂如四氢呋喃或氯化的溶剂如二氯甲烷中，在碱如三烷基胺(例如，三乙胺或二异丙基乙基胺)存在下，在通过形成混合酸酐促进肽合成的试剂如氯甲酸异丁酯的存在下，
且在-50℃至溶剂沸点的温度。
衍生物6是市售的或根据本领域技术人员已知的方法从适合的市售前体合成的。
式(I)化合物可以通过酸衍生物5与胺衍生物6的反应制备，该反应在惰性溶剂中进行；在偶联剂和任选在防止任何外消旋作用的添加剂的存在下，任选脱保护产物，然后分离产物并任选将其转化为与酸的加成盐。
式(I)化合物可以通过常规已知的方法纯化，例如通过结晶、色谱或萃取。
式(I)化合物的对映异构体可以通过拆分外消旋体获得，例如通过手性柱色谱，其根据Pirkle W.H.等人，Asymmetric Synthesis，vol.1，Academic Press(1983)，或通过形成盐或通过从手性前体合成。非对映异构体可以根据已知的常规方法制备(结晶、色谱或从手性前体制备)。
本发明还涉及制备中间体的方法。
下述实施例描述了本发明一些化合物的制备。这些实施例不是为了限制，而仅仅是为了例示本发明。实施例中化合物的编号对应下表中的编号，下表例示了本发明一些化合物的化学结构和物理性质。
实施例1：3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]苯甲酰胺(化合物编号1)
0.5g的3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸，10cm3的二氯甲烷和0.115cm3的1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮在20℃左右的温度搅拌。加入1.4g清除剂树脂(PS-碳二亚胺，Argonaut负载1.3mmol/g)，然后反应介质在20℃左右的温度搅拌20小时。滤除树脂并将滤液在旋转蒸发器上在减压下(20kPa)浓缩至干。所得粗产物通过快速色谱法在含有30g的Merck二氧化硅的柱子上纯化(粒度：15-40μm；洗脱梯度：乙酸乙酯/甲醇100/0至95/5)。减压下浓缩级分后，得到0.082g的3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]苯甲酰胺，其为白色泡沫状物。
1 H NMR谱(400MHz；(δ，ppm)；(DMSO-d6)；参考2.50ppm)：1.71(m，2H)；1.91(m，2H)；2.21(t，J＝8.0Hz，2H)；2.70(t，J＝7.5Hz，2H)；2.96(s，3H)；3.17-3.38(部分掩蔽的m，8H)；4.38(s，1H)；4.72(m，1H)；7.30(d，J＝9.0Hz，4H)；7.35(d，J＝9.0Hz，4H)；7.43-7.54(m，2H)；7.75(宽s，1H)；7.81(宽d，J＝8.0Hz，1H)；8.50(t，J＝6.5Hz，1H).
质谱：ES m/z＝629([MH+]基峰)
元素分析：
计算值：C：59.14％-H：5.44％-N：8.80％-S：5.09％
实测值：C：58.61％-H：5.43％-N：8.76％-S：5.10％-H2O：1.17％
实施例2：3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-(1，1-二氧化四氢噻吩-3-基)苯甲酰胺(化合物编号2)
将0.209g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、0.153cm3三乙胺和之后的0.187g四氢噻吩-3-胺-1，1-二氧化物盐酸盐加入到0.5g的3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸在10cm3二氯甲烷中的溶液中。反应介质在惰性气氛下在20℃左右的温度搅拌24小时。将20cm3饱和氯化钠水溶液加入到反应介质中。沉降分离后，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，经硫酸镁干燥，过滤，并在旋转蒸发器上在减压下(5kPa)浓缩至干。得到0.587g产物，将其通过快速色谱法在含有30g的Merck二氧化硅的柱子上纯化(粒度：15-40μm；洗脱液：100乙酸乙酯)。减压下浓缩级分后，得到0.246g的3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-(1，1-二氧化四氢噻吩-3-基)苯甲酰胺，其为白色泡沫状物。
1 H NMR谱(300MHz；(δ，ppm)；(DMSO-d6)；参考2.50ppm)：2.21(m，1H)；2.43(部分掩蔽的m，1H)；2.69(t，J＝7.5Hz，2H)；2.97(s，3H)；3.08(dd，J＝8.0；13.0Hz，1H)；3.12-3.43(部分掩蔽的m，4H)；3.50(dd，J＝8.0；13.0Hz，1H)；4.37(s，1H)；4.60-4.80(m，2H)；7.30(d，J＝9.0Hz，4H)；7.36(d，J＝9.0Hz，4H)；7.45-7.57(m，2H)；7.78(s，1H)；7.83(m，1H)；8.78(d，J＝7.0Hz，1H)
质谱：ES m/z＝622([MH+]，基峰)
元素分析：
计算值：C：54.02％-H：4.70％-N：6.75％-S：10.30％-Cl：11.39％
实测值：C：53.50％-H：4.27％-N：6.63％-S：10.44％-Cl：11.71％-H2O：1.28％
实施例3：(-)-3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-[1，1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺(化合物编号7)
将601mg的3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-(1，1-二氧化四氢噻吩-3-基)苯甲酰胺注入含有700g手性固定相chirobiotic TAG 10μm的柱子上。以每分钟130cm3的100％甲醇作为洗脱液进行洗脱。左旋对映异构体先洗脱出来。浓缩溶剂后，得到206mg的(-)-3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-[1，1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺，其为白色粉末的形式。
1 H NMR谱(400MHz；(δ，ppm)；(DMSO-d6)；参考2.50ppm)：2.21(m，1H)；2.43(部分掩蔽的m，1H)；2.70(m，2H)；2.96(s，3H)；3.08(dd，J＝13.7；7.8Hz，1H)；3.17-3.54(部分掩蔽的m，5H)；4.37(s，1H)；4.63-4.79(m，2H)；7.31(d，J＝8.8Hz，4H)；7.35(d，J＝8.8Hz，4H)；7.46-7.54(m，2H)；7.77(宽s，1H)；7.84(m，1H)；8.77(d，J＝7.1Hz，1H)
质谱：ES m/z＝622[M+H]+；m/z＝620[M-H]-
元素分析：
计算值：C：54.02％-H：4.70％-N：6.75％-S：10.30％
实测值：C：53.82％-H：4.94％-N：6.65％-S：9.81％-H2O：1.00％
旋光度：αD＝-21.1+/-0.8(c＝0.346，DMSO)
实施例4：(+)-3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-[1，1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺(化合物编号8)
在实施例3中进行的分离过程中，右旋对映异构体其次洗脱出来。浓缩溶剂后，得到176mg的(+)-3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-[1，1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺，其为白色粉末的形式。
1 H NMR谱(400MHz；(δ，ppm)；(DMSO-d6)；参考2.50ppm)：2.21(m，1H)；2.43(部分掩蔽的m，1H)；2.70(m，2H)；2.96(s，3H)；3.07(dd，J＝13.7；7.8Hz，1H)；3.15-3.41(部分掩蔽的m，4H)；3.49(dd，J＝13.7；8.1Hz，1H)；4.37(s，1H)；4.63-4.79(m，2H)；7.31(d，J＝8.8Hz，4H)；7.35(d，J＝8.8Hz，4H)；7.46-7.54(m，2H)；7.77(宽s，1H)；7.84(m，1H)；8.76(d，J＝7.3Hz，1H)
质谱：ES m/z＝622[M+H]+；m/z＝620[M-H]-
元素分析：
计算值：C：54.02％-H：4.70％-N：6.75％-S：10.30％
实测值：C：53.68％-H：4.77％-N：6.90％-S：9.68％-H2O：1.69％
旋光度：αD＝+11.5+/-0.5(c＝0.391，DMSO)
实施例5：3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐(1∶2)(化合物编号3)
5a：3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]苯甲酰胺
在惰性气氛下，在-5℃左右的温度，将0.177cm3氯甲酸异丁酯滴加至0.6g的3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸、20cm3四氢呋喃和0.217cm3三乙胺的溶液中。所得混悬液在低于10℃的温度搅拌40分钟。在-5℃左右的温度加入0.255cm31-(1-乙基吡咯烷-2-基)甲胺。将混合物逐渐回至20℃左右的温度，然后再在该温度搅拌24小时。将饱和氯化钠水溶液加入到反应介质中。静置分离后，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，经硫酸镁干燥，过滤，并在旋转蒸发器上在减压下(5kPa)浓缩至干。得到0.972g粗产物，并通过快速色谱法在含有90的Merck二氧化硅的柱子上纯化(粒度：15-40μm；洗脱液：二氯甲烷/甲醇96/4)。减压下浓缩级分后，得到0.248g的3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]苯甲酰胺。
质谱：ES m/z＝615(MH+)
5b：3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐(1∶2)(化合物编号3)
过滤0.195g的3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]苯甲酰胺在二氯甲烷中的混悬液后，加入1.58cm3的1N盐酸的乙醚溶液。反应介质在旋转蒸发器上在减压下(5kPa)浓缩至干。得到0.19g的3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐，其为白色固体形式。
1 H NMR谱(400MHz；(δ，ppm)；(DMSO-d6)；参考2.50ppm)：对于该批次，我们观察到70％-30％构象异构体的混合物且用2HCl盐化，具有：1.29(t，J＝6.5Hz，3H)；1.75至2.03(m，3H)；2.12(m，1H)；3.02(s，3H)；3.03至3.15(m，2H)；3.43(m，1H)；3.54(m，1H)；3.63(m，2H)；3.70至4.18(部分掩蔽的m，5H)；5.05(宽m，0.7H；5.48(宽m，0.3H)；5.95(宽m，0.7H)；6.10(宽m，0.3H)；7.30至7.75(m，10H)；7.90至8.03(m，2H)；9.15(t，J＝6.0Hz，1H)；10.1(宽m，0.3H)；10.2(宽m，0.7H)；12.65(宽m，0.3H)；13.05(宽m，0.7H).
质谱：ES m/z＝615(MH+)；m/z＝381([MH-C13H9Cl2+H]+，基峰)；m/z＝235(C13H9Cl2 +)
元素分析：
计算值：C：57.10％-H：5.72％-N：8.59％-S：4.92％-Cl：16.31％
实测值：C：52.955％-H：5.99％-N：7.40％-S：4.18％-Cl：19.90％-H2O：2.21％
实施例6：(+)-3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)-氨基]-N-{[1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}苯甲酰胺(化合物编号6)
将84mg的(R)-(+)-2-氨基甲基-1-乙基吡咯烷加入到0.3g的3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸在3cm3二氯甲烷中的溶液中。反应介质在20℃左右的温度搅拌10分钟，然后加入136mg的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。在20℃左右的温度搅拌过夜后，反应介质用25cm3水和20cm3二氯甲烷稀释。静置分离后，水相用20cm3二氯甲烷萃取两次。干燥合并的有机相，过滤，然后在减压下浓缩至干。所得反应粗产物通过快速色谱法在包含30g二氧化硅的柱子上纯化(洗脱梯度：乙腈/甲醇：高达80/20)。减压下浓缩级分后，得到白色泡沫状物，将其溶于最少量的二氯甲烷中。将庚烷加入至该溶液中，直到其变浑浊。真空下浓缩该混悬液，并在烘箱中干燥过夜，得到137mg的(+)-3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-{[1-乙基吡咯烷-2-基]-甲基}苯甲酰胺，其为白色泡沫形式。
Mp：122℃
1 H NMR谱(400MHz；(δ，ppm)；(DMSO-d6)；参考2.50ppm)：1.02(tJ＝7.1Hz，3H)；1.51-1.67(m，3H)；1.77(m，1H)；2.12(m，1H)；2.26(m，1H)；2.58(m，1H)；2.70(t，J＝6.7Hz，2H)；2.81(m，1H)；2.96(s，3H)；3.01(m，1H)；3.07(m，1H)；3.24-3.42(部分掩蔽的m，3H)；4.37(s，1H)；4.73(m，1H)；7.30(d，J＝8.8Hz，4H)；7.35(d，J＝8.8Hz，4H)；7.43-7.53(m，2H)；7.75(t，J＝1.8Hz，1H)；7.80(dt，J＝7.5；1.8Hz，1H)；8.45(t，J＝5.9Hz，1H)
质谱：ES m/z＝615[M+H]+；m/z＝381([M-C13H8Cl2+H]+，基峰)；m/z＝613[M-H]-；m/z＝659([M+HCO2H-H]-，基峰)
旋光度：αD＝+24.5+/-0.8(c＝0.349，MeOH)
实施例7：(-)-3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-{[1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}苯甲酰胺(化合物编号5)
(-)-3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-{[1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}苯甲酰胺如实施例6中所述合成，从0.3g的3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸、3cm3二氯甲烷、84mg的(S)-(-)-2-氨基甲基-1-乙基吡咯烷和136mg的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐起始。反应后，处理并纯化，得到153mg的(-)-3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-{[1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}苯甲酰胺，其为白色泡沫状形式。
Mp：128℃
1 H NMR谱(400MHz；(δ，ppm)；(DMSO-d6)；参考2.50ppm)：1.02(t，J＝7.1Hz，3H)；1.51-1.67(m，3H)；1.77(m，1H)；2.12(m，1H)；2.27(m，1H)；2.58(m，1H)；2.70(t，J＝6.7Hz，2H)；2.81(m，1H)；2.96(s，3H)；3.01(m，1H)；3.07(m，1H)；3.24-3.42(部分掩蔽的m，3H)；4.37(s，1H)；4.73(m，1H)；7.30(d，J＝8.8Hz，4H)；7.35(d，J＝8.8Hz，4H)；7.43-7.53(m，2H)；7.75(t，J＝1.8Hz，1H)；7.80(dt，J＝7.5；1.8Hz，1H)；8.45(t，J＝5.9Hz，1H)
质谱：ES m/z＝615[M+H]+，m/z＝381([M-C13H8Cl2+H]+，基峰)，m/z＝613[M-H]-，m/z＝659([M+HCO2H-H]-，基峰)
旋光度：αD＝-22+/-0.9(c＝0.284，MeOH)
实施例8：3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-5-氟-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(化合物编号14)
将0.333cm3三乙胺和0.135cm3氯甲酸异丁酯顺序加入到0.50g的3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基)-5-氟苯甲酸在10cm3四氢呋喃中的溶液中，在-30℃左右的温度搅拌。将反应介质搅拌1小时，同时使温度回至-30℃至0℃，然后搅拌30分钟，同时使温度回至0℃至4℃。然后加入144mg的3-氨基-2-吡咯烷酮和5cm3四氢呋喃。在20℃左右的温度搅拌19小时后，将反应介质冷却至-20℃左右的温度，然后用15cm3水水解。介质随后在20℃左右的温度搅拌1小时，然后用20cm3乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，经硫酸镁干燥，然后过滤，然后浓缩至干。得到590mg黄色泡沫状物，且所述泡沫状物通过快速色谱法在包含30g二氧化硅的柱子上纯化(Merck，15-40μm，洗脱液：乙酸乙酯/甲醇98/2)。减压下浓缩级分后，得到282mg的3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-5-氟-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)苯甲酰胺，其为白色泡沫状形式。
1 H NMR谱(400MHz；(δ，ppm)；(DMSO-d6)；参考2.50ppm)：2.01(m，1H)；2.36(m，1H)；2.74(m，2H)；3.00(s，3H)；3.24(m，2H)；3.36(m，2H)；4.40(s，1H)；4.54(m，1H)；4.72(m，1H)；7.30-7.38(m，8H)；7.44(dt，J＝9.3；2.1Hz，1H)；7.67(宽s，1H)；7.68(m，1H)；7.86(s，1H)；8.83(d，J＝8.3Hz，1H)
质谱：ES m/z＝605[M+H]+；m/z＝603[M-H]-；m/z＝649[M+HCO2H-H]-
元素分析：
计算值：C：55.54％-H：4.49％-N：9.25％-S：5.30％
实测值：C：55.77％-H：4.72％-N：8.91％-S：4.93
实施例9：(+)-3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-5-氟-N-[2-氧代吡咯烷-3-基]苯甲酰胺(化合物编号15)
将990mg的3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-5-氟-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)苯甲酰胺注入含有手性固定相Chiralpak IA20μm的柱子。以每分钟120cm3的乙腈/异丙醇90/10混合物作为洗脱液进行洗脱。右旋对映异构体首先洗脱出来。浓缩溶剂后，得到360mg的(+)-3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-5-氟-N-[2-氧代吡咯烷-3-基]苯甲酰胺，其为白色泡沫状形式。
1 H NMR谱(400MHz；(δ，ppm)；(DMSO-d6)；参考2.50ppm：2.00(m，1H)；2.35(m，1H)；2.74(m，2H)；3.00(s，3H)；3.25(m，2H)；3.36(m，2H)；4.40(s，1H)；4.53(m，1H)；4.72(m，1H)；7.31(d，J＝8.6Hz，4H)；7.36(d，J＝8.6Hz，4H)；7.44(宽d，J＝9.5Hz，1H)；7.64-7.74(m，2H)；7.87(宽d，1H)；8.84(宽d，J＝8.6Hz，1H)
质谱：ES m/z＝605[M+H]+；m/z＝603[M-H]-
元素分析：
计算值：C：55.54％-H：4.49％-N：9.25％-S：5.30％
实测值：C：55.32％-H：4.86％-N：8.92％-S：5.06％
旋光度：αD＝+7.4+/-0.5(c＝0.482，DMSO)
实施例10：(-)-3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)-氨基]-5-氟-N-[2-氧代吡咯烷-3-基]苯甲酰胺(化合物编号16)
左旋对映异构体其次洗脱出来。浓缩溶剂后，得到466mg的(-)-3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-5-氟-N-[2-氧代吡咯烷-3-基]苯甲酰胺，其为白色泡沫形式。
1 H NMR谱(400MHz；(δ，ppm)；(DMSO-d6)；参考2.50ppm)：2.00(m，1H)；2.34(m，1H)；2.74(m，2H)；3.00(s，3H)；3.25(m，2H)；3.36(m，2H)；4.40(s，1H)；4.53(m，1H)；4.72(m，1H)；7.31(d，J＝8.6Hz，4H)；7.35(d，J＝8.6Hz，4H)；7,44(宽d，J＝9.3Hz，1H)；7.62-7.72(m，2H)；7.87(宽s，1H)；8.84(d，J＝8.3Hz，1H)
质谱：ES m/z＝605[M+H]+；m/z＝603[M-H]-；m/z＝649[M+HCO2H-H]-
元素分析：
计算值：C：55.54％-H：4.49％-N：9.25％-S：5.30％
实测值：C：55.21％-H：4.73％-N：9.07％-S：4.95％
旋光度：αD＝-9.4+/-0.6(c＝0.433，DMSO)
下表1阐明了本发明化合物一些实施例的化学结构(I)和物理性质。在该表中：
-R表示甲基；
-R3和R4各自表示在对位被氯原子取代的苯基；
Figure BDA0000055316630000131
表1
Figure BDA0000055316630000141
Figure BDA0000055316630000151
Figure BDA0000055316630000161
Figure BDA0000055316630000171
Figure BDA0000055316630000181
Figure BDA0000055316630000191
Figure BDA0000055316630000201
本发明化合物为药理学实验的对象，这些实验使得能够测定关于人CB1-型大麻素受体的活性。式(I)化合物的效果在其中检测CB1大麻素受体的活性的功能检测(细胞内环AMP检测)中确定。用于在天然表达人CB1受体的U373MG细胞中检测细胞内环AMP的检测根据下述文献中所述进行：Bouaboula等人，1995，J.Biol.Chem.270：13973-13980。使用来自CisBio的HTRF cAMP Dynamic Kit定量细胞内环AMP。在该检测中，IC50值为0.001μM至1μM。
例如，化合物编号9、14、16和2表现出的IC50值分别为130、9、7和47nM。
进行了其它检测本发明化合物体内活性的实验。它们的拮抗活性通过在小鼠中CB1大麻素受体激动剂(外消旋的CP55，940(1RS，3RS，4RS)-3-[羟基-2-(1，1-二甲基庚基)苯基]-4-(3-羟基丙基)环己-1-醇)，剂量1.25mg/kg)诱导的低体温模型表现出来，其根据Pertwee R.G.Marijuana 84，Harvey D.J.eds，Oxford IRL Press，263-277(1985)中所述的方法。
它们的拮抗活性通过在小鼠中外消旋的CP55，940((1RS，3RS，4RS)-3-[羟基-2-(1，1-二甲基庚基)苯基]-4-(3-羟基丙基)环己-1-醇)诱导的胃肠通过的抑制模型表现出来，其根据Rinaldi-Carmona等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2004，310，905-914所述的方法。简言之，雄性CD1小鼠口服接受检测产物，30分钟或2小时后给予外消旋的CP55，940激动剂(1RS，3RS，4RS-3-[羟基-2-(1，1-二甲基庚基)苯基]-4-(3-羟基丙基)环己-1-醇)(0.15mg/kg ip，在10％Cremophor中)。在30分钟后，动物经口接受炭团块。30分钟后，处死动物(CO2/O2)，并分割肠。炭团块在肠中的前进以肠总长的百分比表示。
例如，给药产物3小时后，以2mg/kg的化合物编号2和以1mg/kg的编号5表现出来的百分比抑制分别为57％和39％。
因此，本发明的式(I)化合物为体外和体内CB1-型大麻素受体拮抗剂。一些化合物在低体温检测和通过(transit)检测中均具有体内活性，且一些化合物分别在低体温检测和通过检测中具有活性。
因此，本发明化合物可用于治疗或预防涉及CB1大麻素受体的疾病。这些化合物表现出不同于中枢活性的外周活性。
例如，不是为了限制，式(I)化合物可用作精神药物，尤其用于治疗精神疾病，包括焦虑、抑郁、心境障碍、失眠、谵妄、强迫性障碍、一般性精神病、精神分裂症、多动儿童(MBD)中的注意缺陷障碍伴多动(ADHD)，且还用于治疗与使用精神物质相关的疾病，尤其是在物质滥用和/或物质依赖的情况中，包括酒精依赖和尼古丁依赖，和戒断病症。本发明的式(I)化合物可用作治疗下述疾病的药物：偏头痛、紧张(stress)、源于身心的疾病(illnesses ofpsychosomatic origin)、恐慌发作、癫痫、运动失常(motor disorders)，尤其是运动障碍(dyskinesia)或帕金森病、震颤和张力障碍。
本发明的式(I)化合物可用作皮肤癌的药物和用于保护皮肤的药物。
本发明的式(I)化合物也可用作治疗下述疾病的药物：记忆障碍、认知障碍，尤其是治疗与下述病况相关的认知障碍：老年痴呆、阿尔茨海默病、精神分裂症和神经变性疾病，且还用于治疗注意力或警觉障碍。
而且，式(I)化合物可用作神经保护剂，治疗局部缺血和颅创伤，和治疗神经变性疾病：包括亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征。
本发明式(I)化合物可用作治疗下列疼痛的药物：神经性疼痛、急性外周疼痛、慢性疼痛和源于炎症的疼痛。
本发明的式(I)化合物可用作药物，用于治疗：食欲障碍、欲望障碍(渴望糖、碳水化合物、药物、酒精或任何引起食欲的物质)和/或饮食障碍，尤其用于治疗食欲过盛，且还用于治疗II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病，且用于治疗血脂障碍和代谢综合征。因此，本发明式(I)化合物可用于治疗肥胖症和肥胖症相关的风险，尤其是心血管风险。
而且，本发明的式(I)化合物可用作药物，用于治疗胃肠道病症、腹泻病、溃疡、呕吐、膀胱和尿道病症、源于内分泌的病症、心血管病症、低血压、出血性休克、脓毒性休克、肝硬化、肝纤维化、脂肪性肝炎和肝脂肪变性，不考虑这些病症的病因：具体为，病毒、酒精、药物、化学产品、自身免疫性疾病、肥胖症、糖尿病、先天代谢性疾病(血色病、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、威尔逊病等)、慢性肝硬化、纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、雷诺综合征、青光眼、生育障碍、炎症现象、炎性疾病、免疫系统疾病，尤其是自身免疫或神经炎性疾病，如类风湿性关节炎、反应性关节炎、导致脱髓鞘、多发性硬化、感染性和病毒性疾病的疾病，如脑炎、脑卒中，且用作抗癌化疗的药物，用于治疗吉兰-巴雷综合征，且用于治疗骨质疏松症和睡眠呼吸暂停。
根据一个方面，本发明涉及式(I)化合物、其药学可接受的盐，及其溶剂合物和水合物在治疗上述病症和疾病中的用途。
根据另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含作为活性成分的本发明化合物。这些药物组合物包含有效剂量的至少一种本发明化合物，或所述化合物的药学可接受盐，以及至少一种药学可接受的赋形剂。
所述赋形剂根据药物形式和所需给药方法选自本领域技术人员已知的常规赋形剂。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉、局部(topical)、局部(local)、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的本发明的药物组合物中，上述式(I)活性成分或其盐可以以单位给药形式给药，作为与常规药用赋形剂的混合物用于治疗上述病症或疾病。
适合的单位给药形式包括口服形式，如片剂、软或硬凝胶胶囊、粉末、颗粒和口服溶液或混悬液，舌下、含服、气管内、眼内和鼻内给药形式，吸入给药形式，局部、经皮、皮下、肌内或静脉内给药形式，直肠给药形式，和植入物。对于局部施用，本发明的化合物可以乳膏、凝胶、软膏或洗液形式使用。
例如，片剂形式的本发明化合物的单位给药形式可以包含下述成分：
Figure BDA0000055316630000231
具体的情况中更高或更低的剂量可能是适合的；这些剂量没有背离本发明的范围。根据常规实践，适合个体患者的剂量根据给药方法和所述患者的体重和响应由医生确定。
根据另一方面，本发明还涉及治疗上述疾病的方法，其包括向患者给药有效剂量的本发明化合物或其药效可接受的盐。

Claims (14)

1.式(I)化合物
Figure FDA0000055316620000011
其中：
R表示(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基；
R1表示氢原子；
R2表示通过碳原子连接的杂环基团、或杂环-(C1-C4)烷基，这些基团任选被一个或多个选自下列的原子或基团取代：卤素、羟基、氧代基团、氰基、NH2、C(O)NH2、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基或COO(C1-C6)烷基；
R3和R4彼此独立地表示任选被一个或多个选自下列的原子或基团取代的苯基：卤素、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤代(C1-C6)烷氧基；
Y表示氢原子、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基S(O)p基团；
p为0-2；
所述化合物为碱形式或与酸的加成盐的形式。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其特征在于：
R表示甲基，
R3和R4各自表示在对位被氯原子取代的苯基；
Y表示氢原子或卤素：
R1表示氢原子；
R2表示通过碳原子连接的杂环基团或杂环-(C1-C4)烷基，且所述杂环表示四氢噻吩、哌啶、四氢噻喃、氮杂环丁烷、吡咯烷或咪唑烷，它们任选被一个或多个(C1-C6)烷基、COO(C1-C6)烷基或氧代基团取代；
所述化合物为碱形式或与酸的加成盐的形式。
3.根据权利要求1的式(I)化合物，其选自：
3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]苯甲酰胺
3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-(1，1-二氧化四氢噻吩-3-基)苯甲酰胺
3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐(1∶2)
4-[({3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]苯基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
(-)-3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-{[1-乙基-吡咯烷-2-基]甲基}苯甲酰胺
(+)-3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-{[1-乙基-吡咯烷-2-基]甲基}苯甲酰胺
(-)-3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-[1，1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺
(+)-3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-[1，1-二氧化四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺
3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]苯甲酰胺
3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯甲酰胺
3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)苯甲酰胺
3-[({3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]苯基}羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-5-氟-N-(2-氧代吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
(+)-3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-5-氟-N-[2-氧代吡咯烷-3-基]苯甲酰胺
(-)-3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-5-氟-N-[2-氧代吡咯烷-3-基]苯甲酰胺。
4.药物，其特征在于其包含权利要求1-3中定义的式(I)化合物。
5.药物组合物，其特征在于其包含权利要求1-3中定义的式(I)化合物。
6.权利要求1-3中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防下列疾病的药物中的用途：精神疾病、物质依赖和戒断、烟草戒断、认知和注意力障碍、以及急性和慢性神经变性疾病。
7.权利要求1-3中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防下列疾病的药物中的用途：代谢性疾病、欲望障碍、食欲障碍、肥胖症、糖尿病、代谢综合征、血脂障碍和睡眠呼吸暂停。
8.权利要求1-3中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防下列疾病的药物中的用途：疼痛、神经性疼痛和由抗癌药物诱导的神经性疼痛。
9.权利要求1-3中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防下列疾病的药物中的用途：胃肠道病症、呕吐、溃疡、腹泻病、膀胱和尿道病症、源于内分泌的病症、心血管病症、低血压、出血性休克、脓毒性休克、肝疾病、慢性肝硬化、纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪性肝炎和肝脂肪变性，不考虑这些病况的病因(酒精、药物、化学产品、自身免疫性疾病、肥胖症、糖尿病、先天代谢性疾病)。
10.权利要求1-3中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防下列疾病的药物中的用途：免疫系统疾病、类风湿性关节炎、脱髓鞘、多发性硬化、炎性疾病。
11.权利要求1-3中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防下列疾病的药物中的用途：阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、和伴随精神分裂症的认知障碍、伴随糖尿病的认知障碍、伴随肥胖症的认知障碍或伴随代谢综合征的认知障碍。
12.权利要求1-3中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防下列疾病的药物中的用途：哮喘、慢性阻塞性肺疾病、雷诺综合征、青光眼和生育障碍。
13.权利要求1-3中定义的式(I)化合物在制备以下药物中的用途：用于治疗或预防感染性和病毒性疾病，如脑炎、脑卒中、吉兰-巴雷综合征、骨质疏松症和睡眠呼吸暂停的药物，和用于抗癌治疗的药物。
14.制备式(I)化合物的方法，其中R、R1、R2、R3、R4和Y如权利要求1中定义，其特征在于
酸衍生物5和胺衍生物6在惰性溶剂中，在偶联剂和任选在防止外消旋作用的添加剂存在下反应，产物任选脱保护，且然后分离产物并任选转化为与酸的加成盐。
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