[go: up one dir, main page]

MX2011001678A - Compuestos de azetidinas polisustituidos, su preparacion y aplicacion terapeutica. - Google Patents

Compuestos de azetidinas polisustituidos, su preparacion y aplicacion terapeutica.

Info

Publication number
MX2011001678A
MX2011001678A MX2011001678A MX2011001678A MX2011001678A MX 2011001678 A MX2011001678 A MX 2011001678A MX 2011001678 A MX2011001678 A MX 2011001678A MX 2011001678 A MX2011001678 A MX 2011001678A MX 2011001678 A MX2011001678 A MX 2011001678A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
amino
bis
chlorophenyl
azetidin
Prior art date
Application number
MX2011001678A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Francois Sabuco
Corinne Terrier
Patrick Bernardelli
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of MX2011001678A publication Critical patent/MX2011001678A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)

Abstract

Se describen compuestos de fórmula (I) en donde: R representa un grupo alquilo(1 a 6 átomos de carbono), un grupo halo-alquilo(1 a 6 átomos de carbono); R1 representa un átomo de hidrógeno; R2 representa un grupo heteroaromático o un grupo alquilo(1 a 4 átomos de carbono) heteroaromático, opcionalmente estos grupos son sustituidos; R3 y R4 representan independientemente entre sí un grupo fenilo, opcionalmente sustituido; Y representa un átomo de hidrógeno, halógeno, ciano, grupo alquilo(1 a 6 átomos de carbono), grupo haloalquilo(1 a 6 átomos de carbono), grupo alcoxi(1 a 6 átomos de carbono), grupo haloalcoxi(1 a 6 átomos de carbono) o un grupo alquilo(1 a 6 átomos de carbono)S(O)p p se incluye entre 0 y 2; en el estado de base o sal de adición a un ácido. También se describe un método de preparación y aplicación terapéutica.

Description

COMPUESTOS DE AZETIDINAS POLISUSTITUIDOS. SU PREPARACION Y APLICACION TERAPEUTICA Descripción de la Invención La presente invención se refiere a los derivados de azetidinas, a su preparación y a su aplicación terapéutica en el tratamiento o la prevención de enfermedades que implican a los receptores de los cannabinoides CB1.
La presente invención tiene por objeto los compuestos que responden a la fórmula (I) en la que: R representa un grupo alquilo(1 a 6 átomos de carbono), un grupo haloalquilo(1 a 6 átomos de carbono); R1 representa un átomo de hidrógeno; R2 representa un grupo heteroaromático o un grupo heteroaromático alquilo(1 a 4 átomos de carbono), estos grupos están sustituidos opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos entre un halógeno, un hidroxi, un ciano, oxo, NH2, C(0)NH2, un grupo alquilo(1 a 6 átomos de carbono), un grupo haloalquilo(1 a 6 átomos de carbono), un grupo alcox¡(1 a 6 átomos de carbono), un grupo haloalcox¡(1 a 6 átomos de carbono) o un grupo COOalquilo(1 a 6 átomos de carbono); R3 y R4 representan independientemente entre sí un grupo fenilo, sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos entre un halógeno, un ciano, un grupo alquilo(1 a 6 átomos de carbono), un grupo haloalquilo(1 a 6 átomos de carbono), un grupo alcoxi(1 a 6 átomos de carbono) o un grupo haloalcoxi(1 a 6 átomos de carbono); Y representa un átomo de hidrógeno, un halógeno, un ciano, un grupo alquilo(1 a 6 átomos de carbono), un grupo haloalquilo( 1 a 6 átomos de carbono), un grupo alcoxi(1 a 6 átomos de carbono), un grupo haloalcoxi(1 a 6 átomos de carbono) o un grupo alquilo(1 a 6 átomos de carbono)S(0)p; p está comprendido entre 0 y 2; en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir, por tanto, en forma de enantiómeros o diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Entre los compuestos de fórmula (?) objeto de la invención, un primer grupo de compuestos está constituido por compuestos como mezcla de diastereoisómeros y de enantiómeros para los que: R representa un metilo, R3 y R4 representan cada uno un grupo fenilo sustituido opcionalmente con un átomo de cloro en posición para, Y representa un átomo de hidrógeno o un halógeno R1 representa un átomo de hidrógeno, R2 representa un grupo heteroaromático o un grupo heteroaromático a I q u i l o ( 1 a 4 átomos de carbono) y representando el grupo heteroaromático un tiazol, imidazol, tiadiazol, piridina, isoxazol, pirimidina, pirazol, oxadiazol, triazol, isotiazol sustituido opcionalmente con uno o varios alquilo(1 a 6 átomos de carbono), halógeno, hidroxi, amino, C(0)NH2, haloalquilo(1 a 6 átomos de carbono); en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
Las combinaciones de los grupos mencionados anteriormente son igualmente grupos de compuestos objeto de la invención .
En el contexto de la presente invención, se entiende por: un halógeno: un flúor, cloro, bromo o yodo; un (Cu-Ct) representa un grupo que tiene de u a t átomos de carbono; un grupo alquilo(1 a 6 átomos de carbono): un grupo alifático que comprende de 1 a 6 átomos de carbono saturado, cíclico, ramificado o lineal que puede estar sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo(1 a 6 átomos de carbono) lineales, ramificados o cíclicos. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopropilmetilo, etc; - un grupo haloalquilo(1 a 6 átomos de carbono): un grupo a I q u i I o( 1 a 6 átomos de carbono) en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de halógeno. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos CF3, CH2CF3, CHF2, CCI3; - un grupo hidroxialquilo(1 a 6 átomos de carbono): un grupo alqu¡lo(1 a 6 átomos de carbono) en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por uno o varios hidroxi un grupo alcoxi(1 a 6 átomos de carbono): un grupo alquilo(1 a 6 átomos de carbono)-0- en el que el grupo alquilo(1 a 6 átomos de carbono) es tal como se ha definido anteriormente. un grupo haloalcoxi(1 a 6 átomos de carbono): un grupo haloalquilo(1 a 6 átomos de carbono)-0- en el que el grupo haloalquilo( 1 a 6 átomos de carbono) es tal como se ha definido anteriormente. - un grupo heteroaromático es un grupo aromático monocíclico con 5 ó 6 eslabones que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre O, S, N. Los heteroátomos N pueden estar presentes en la forma oxidada, es decir, N-O. A título de ejemplos, se pueden citar pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, triazina. un grupo heteroaromático alquilo(1 a 4 átomos de carbono) es un grupo alquilo sustituido con un heteroaromático tal como se ha definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en el estado de bases o de sales. Las sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales se pueden preparar con ácidos aceptables farmacéuticamente, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o aislamiento de los compuestos de fórmula (I) forman parte igualmente de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir igualmente en forma de hidratos o de solvatos, es decir, en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Los hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir igualmente en forma de tautómeros y forman parte igualmente de la invención.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se pueden citar principalmente los compuestos siguientes; la nomenclatura utilizada corresponde a la nomenclatura IUPAC. 3-[{1 - [bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-A/-(1 ,3-tiazol-2-il)benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]- ?/-[2-(1 H-imidazol-1 - il)etil]benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-A/-(1,3,4-tiadiazol-2-M)benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-A/-(4-hidroxi-1 -m et ¡1-1 H-imidazol-2-il)benza mida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-/V-(isoxazol-3-il)benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-A-(5-ciclopropil-1 ,3,4-tiadiazol-2-M)benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-/\/-(piridin-2-il)benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino] A/-(pirimidin-2-il)benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino] ?/-(1 H-pirazol-3-il)benzamida A/-(4-amino-1 ,2,5-oxadiazol-3-il)-3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino] A/-(4-hidroxipiridin-2-il)benzamida 3-[({3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]fenil}carbonil)amino]-1 H-pirazol-4-carboxamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino] ?/-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetil)benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino] A/-(1H-pirazol-3-ilmetil)benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-N-[2-(^ H-pirazol-1 - il)etil]benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-A/-[2-(pirimidin-2-il)etil]benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-5-fluoro-/S/-(isoxazol-3-il)benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-5-fluoro-W-(piridin-2-il)benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-5-fluoro-A/-( 1,3-tiazol-2-il)benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-5-fluoro-/V-(pirimidin-2-il)benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-M}(metilsulfonil)amino]-5-fluoro-/V-(5-metilisoxazol-3-il)benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-5-fluoro-/V-[4-(trifluorometil)-1 ,3-tiazol-2-il]benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino] 5-fluoro-/V-(3-metilisotiazol-5-il)benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino] 5-fluoro-A/-(isoxazol-4-il)benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino] 5-fluoro-/V-(4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino] 5-fluoro-/V-(3-metilisoxazol-5-il)benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-5-fluoro-/V-(4-metilpiridin-2-il)benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-5-fluoro-A/-(6-metilpiridin-2-il)benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-5-fluoro-A/-(1 H-pirazol-3-il)benzamida A-(6-aminopiridin-3-il)-3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metM]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]benzamida W-(3-amino-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)-3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonM)amino]benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-/V-[(3-hidroxiisoxazol-5-il)metil]benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-A-(2H-tetrazol-5-ilmetil)benzamida 3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonil-amino) /S/-(4-ciano-piridin-2-M)-5-fluoro-benzamida 3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonil-amino) 5-fluoro-/V-piridin-2-ilmetil-benzamida 3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonil-amino) 5-fluoro-A/-(piridin-3-Mmetil)-benzamida 3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonil-amino) 5-fluoro-A/-[1 -(piridin-3-il)-etil]-benzamida 3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonil-amino) 5-fluoro-A/-[2-(piridin-3-il)-propil]-benzamida 3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonil-amino) -fluoro-A-[1 -(piridin-2-il)-etil]-benzamida 3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonil-amino)- -fluoro-A/-[(2-metil-tiazol-4-il)metil]-benzamida 3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonil-amino)- -fluoro-/V-[ 2-([1 ,2,4]triazol-1 -il)-propil]-benzamida -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonil-amino)- -fluoro-A/-[1 -(2-metil-tiazol-4-il)-etil]-benzamida 3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonil-amino)- -fluoro-A/-[1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-benzamida 3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonil-amino)- -fluoro-A/-(piridin-3-il)-benzamida 3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonil-am'ino)-5-fluoro-/V-[1 -(-2-pirazol-1 -il)-propil]-benzamida 3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonil-amino)-5-fluoro-/S/-(piridin-4-ilmetil)-benzamida 3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonil-amino)-5-fluoro-/V-[(6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-il)metil]-benzamida 3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonil-amino)-5-fluoro-/V-[(1 - piridin-4-il)-etil]-benzamida 3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonil-amino) A/-[(6-dimetilaminopiridin-3-il)metil]-5-fluoro-benzamida 3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonil-amino) 5-fluoro-/V-[ 2-(piracin-2-il)-propil]-benzamida 3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonil-amino) 5-fluoro-/V-(piridin-4-il)-benzamida 3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonil-amino)-5-fluoro-/N/-[2-hidroxi-2-(piridin-4-il)-etil]-benzamida y sus sales aceptables farmacéuticamente.
La presente invención tiene igualmente como objeto la utilización de los compuestos de la invención de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de las enfermedades en las que está implicado el receptor CB1.
La presente invención tiene igualmente como objeto la utilización de los compuestos de la invención de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de los trastornos psiquiátricos, dependencia y deshabituación a una sustancia, deshabituación tabáquica, trastornos cognitivos y de la atención y enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas; del metabolismo, trastornos de la apetencia, trastornos del apetito, obesidad, diabetes (tipo I y/o II), síndrome metabólico, dislipidemia, apnea del sueño; dolor, dolor neuropático, dolores neuropáticos inducidos por los agentes anticancerosos; trastornos gastrointestinales, vómitos, úlcera, trastornos diarreicos, trastornos vesicales, urinarios, trastornos de origen endocrino, trastornos cardio-vasculares, hipotensión, choque hemorrágico, choque séptico, enfermedades hepáticas, cirrosis crónica de hígado, fibrosis, esteatohepatitis no alcohólica (NASH, por sus siglas en inglés), esteatohepatitis y esteatosis hepática, cualquiera que sea la etiología de estas afecciones (alcohol, medicamento, producto químico, enfermedad auto-inmune, obesidad, diabetes, enfermedad metabólica congénita); enfermedades del sistema inmunitario, artritis reumatoide, desmielinización, esclerosis en placas, enfermedades inflamatorias; enfermedad de Alzheimer, de Parkinson, esquizofrenia, trastornos cognitivos asociados a la esquizofrenia, a la diabetes, a la obesidad, al síndrome metabólico; asma, enfermedades pulmonares crónicas obstructivas, síndrome de Raynaud, glaucoma, trastornos de la fertilidad; enfermedades infecciosas y virales tales como encefalitis, accidentes vasculares cerebrales, síndrome de Guillain-Barré, osteoporosis y apnea del sueño y para la quimioterapia anticancerosa; trastornos asociados a los tratamientos antipsicóticos (ganancia de peso, trastorno del metabolismo).
Según la invención, se pueden preparar los compuestos de fórmula general (I) según el procedimiento descrito en el esquema de reacción 1: ViaB Esquema de reacción 1 La mesilación del compuesto 1 en derivado 2 puede hacerse según los métodos conocidos por el experto en la técnica o bien descritos en T.W. GREENE, Protective Group in Organic Synthesis, cuarta edición. Esta reacción se hará en un disolvente clorado tal como diclorometano en presencia de una base tal como piridina y de un derivado mesilato tal como cloruro de mesilo a una temperatura comprendida entre -10°C y 40°C.
Los derivados 1 son comerciales o sintetizados, según los métodos conocidos por el experto en la técnica, a partir de los precursores comerciales adecuados, R" representa un grupo protector de la función OH del ácido.
El derivado 4 es accesible por reacción del mesilato 2 con la azetidina 3. Esta etapa se efectúa preferentemente bajo atmósfera inerte, en un disolvente inerte tal como 4-metil-2-pentanona en presencia de una base mineral como carbonato de potasio a reflujo de la mezcla de reacción.
La síntesis de la azetidina 3 se describe en la solicitud de patente WO01064634.
La hidrólisis del éster 4 en ácido 5 se efectúa según los métodos conocidos por el experto en la técnica y, más precisamente, en una mezcla de disolventes polares tales como tetrahidrofurano y agua en presencia de una base tal como hidróxido de litio hidratado a una temperatura cercana a 20°C.
La formación de los compuestos de fórmula (I) puede hacerse: según la vía A, por reacción entre el ácido 5 y un derivado aminado 6. Esta reacción puede efectuarse: • en un disolvente clorado tal como diclorometano, en presencia de un agente de acoplamiento tal como hidrocloruro de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, • en un disolvente polar tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida, en presencia de una base tal como una trialquilamina (trietilamina o düsopropiletilamina, por ejemplo), en presencia o no de un agente de acoplamiento tal como hidrocloruro de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, en presencia de uno o varios aditivos (1-hidroxibenzotriazol, benzotriazol-1 -iloxitris-(dimetilamino)-fosfonio-hexaflúor, por ejemplo), • en un disolvente polar tal como tetrahidrofurano, en presencia de una base tal como una trialquilamina (trietilamina, por ejemplo), en presencia de un agente que permita la síntesis peptídica a través de la formación de un anhídrido mixto tal como isobutilcloroformato, • en un disolvente polar tal como tetrahidrofurano o un disolvente clorado tal como diclorometano, en presencia de una alícuota de dimetilformamida, en presencia de un agente que permita la formación intermedia de un cloruro de ácido (cloruro de tionilo, por ejemplo) y a una temperatura comprendida entre -20°C y la temperatura de ebullición del disolvente. según la vía B, por reacción entre el éster 4 y un derivado aminado 6. Esta reacción puede efectuarse en un disolvente inerte tal como tolueno, en presencia de un derivado trialquilaluminio tal como trimetilaluminio a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de ebullición del disolvente.
Los derivados 6 son comerciales o sintetizados, según los métodos conocidos por el experto en la técnica, a partir de los precursores comerciales adecuados.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por reacción de un derivado ácido 5 con un derivado aminado 6 en un disolvente inerte; en presencia de un agente de acoplamiento y opcionalmente de un aditivo que evita la racemización, se desprotege opcionalmente el producto, se aisla el producto y se transforma opcionalmente en sal de adición a un ácido.
Los compuestos de fórmula (I) pueden purificarse por los métodos conocidos habituales, por ejemplo, por cristalización, cromatografía o extracción.
Los enantiómeros de los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse por desdoblamiento de los racémicos, por ejemplo, por cromatografía en columna quiral según PIRKLE W.H. y colaboradores, Asymmetric Synthesis, vol. 1, Academic Press (1983) o por formación de sales o por síntesis a partir de los precursores quirales. Los diastereoisómeros pueden prepararse según los métodos clásicos conocidos (cristalización, cromatografía o a partir de los precursores quirales).
La presente invención se refiere igualmente al procedimiento de preparación de los intermedios.
Los ejemplos siguientes describen la preparación de determinados compuestos según la invención. Estos ejemplos no son limitativos y sólo son para ilustrar la presente invención. Los números de los compuestos de los ejemplos remiten a los proporcionados en la tabla siguiente, que ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención.
Ejemplos Ejemplo 1 : 3-[{1-[bis(4-clorofen¡l)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-A/-(1,3-tiazol-2-il)benzamida (Compuesto No. 1 ) A una solución de 300 mg de ácido 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]benzoico y de 65.4 mg de 2-aminotiazol en 3 cm3 de diclorometano agitada 10 minutos a una temperatura cercana a 20°C, se añaden 136.5 mg de hidrocloruro de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. El medio de reacción se agita una noche a una temperatura cercana a 20°C antes de diluirlo con agua. La fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a sequedad bajo presión reducida para proporcionar un producto bruto que se purifica por cromatografía instantánea en una columna Sep Pack de 5 g de sílice (gradiente de elución: diclorometano/metanol 100/0 a 96/4). Después de concentrar las fracciones bajo presión reducida, se obtienen 170 mg de 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-N-(1 ,3-tiazol-2-il)benzamida en la forma de cristales blancos.
Pf: 244°C Espectro RMN 1H (400 MHz; (d en ppm); (DMSO-d6); con referencia a 2.50 ppm): 2.74 (m, 2:00); 3.00 (s, 3H); 3.37 (m, 2H); 4.39 (s, 1H); 4.74 (m, 1H); 7.27 (m oculto, 1H); 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 4H); 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 4H); 7.51-7.61 (m, 3H); 8.02-8.08 (m, 2H); 12.72 (m amplio, 1 H) Espectro de masa: ES m/z=587 (M + H)+; m/z=585 (M-H)~ Análisis elemental: Calculado: C: 55.20%-H: 4.12%-N: 9.54%-S: 10.91% Medido: C: 53.99%-H: 4.10%-N: 9.02%-S: 10.12%-H2O: 2.65% Ejemplo 2: 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-V-(pir¡d¡n-2-il)benzamida (Compuesto No. 7) A una solución de 300 mg de éster metílico del ácido 3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino] benzoico y de 3 cm3 de trimetilaluminio en 5 cm3 de tolueno se añaden 90.6 mg de 2-aminopiridina. El medio de reacción, puesto en un tubo Radley, se agita una noche a una temperatura cercana a 50°C antes de diluirlo con agua. La fase acuosa se extrae con diclorometano en una jeringa filtrante hidrófoba. El producto bruto se cromatografía en una columna de sílice de 30 g (eluyente: diclorometano/metanol 90/10). Después de concentrar las fracciones bajo presión reducida, se obtienen 50 mg de 3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-N-(piridin-2-il)benzamida en la forma de cristales beiges.
Pf: 202°C Espectro RMN 1H (400 MHz; (d en ppm); (DMSO-d6); con referencia a 2.50 ppm): 2.75 (m, 2H); 3.00 (s, 3H); 3.36 (m, 2H); 4.39 (s, 1H); 4.75 (m, 1H); 7.18 (m, 1H); 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 4H); 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 4H); 7.51-7.57 (m, 2H); 7.85 (m, 1H); 7.97 (s, 1H); 8.00 (m, 1H); 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 8.40 (d amplio, J = 5,0 Hz, 1H); 10.89 (s amplio, 1H); Espectro de masa: ES m/z = 581 [M + H]+; m/z=347 [M + H-C13H8CI2] + ; m/z = 579 [M-H]"; m/z=1.159 [2M-H]" Ejemplo 3: 3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulf onil)amino]-A/-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetil)benzam¡da (Compuesto No. 13) A una solución de 500 mg de ácido 3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]benzoico, 66.8 mg de 1 -hidroxibenzotriazol, 0.138 cm3 de trietilamina y 265 mg de hidrocloruro de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida en 15 cm3 de tetrahidrofurano se añaden gota a gota 97 mg de 1 H-1 ,2,4-triazol-3-metanamina. El medio de reacción se agita una noche a una temperatura cercana a 20°C antes de concentrarlo a sequedad bajo presión reducida. El resto se recolecta con una mezcla diclorometano/agua. Después de decantar, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida. El producto bruto de la reacción obtenido se purifica por cromatografía instantánea en una columna de 30 g de sílice (Merck; gradiente de elución: diclorometano/metanol 100/0 a 95/5). Después de concentrar las fracciones bajo presión reducida, se obtienen 320 mg de 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-N-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetil)benzamida en la forma de cristales blancos.
Pf: 210°C Espectro RMN 1H (400 MHz; (d en ppm); (DMSO-d6); con referencia a 2.50 ppm): 2.70 (m, 2H); 2.97 (s, 3H); 3.34 (m parcialmente oculto, 2H); 4.37 (s, 1H); 4.55 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 4.73 (m, 1H); 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 4H); 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 4H); 7.46-7.54 (m, 2H); 7.80 (s amplio, 1H); 7.87 (m, 1H); 8.17 (m amplio, 1H); 9.10 (t amplio, J = 5,6 Hz, 1H); 13,80 (m muy amplio, 1H) Espectro de masa: ES m/z = 585 [M + H]+; m/z = 583 [M-H]" Ejemplo 4: 3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]- H-pirazol-3-ilmetil)benzamida (Compuesto No. 14) A una solución de 400 mg de ácido 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]benzoico, 55 mg de 1 -hidroxibenzotriazol, 0,113 cm3 de trietilamina y 213 mg de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida en tetrahidrofurano se añaden, gota a gota, 77 mg de 1 H-pirazol-3-il-metilamina. El medio de reacción se agita a una temperatura cercana a 20°C durante una noche antes de concentrarlo a sequedad bajo presión reducida. El resto se purifica por cromatografía instantánea en una columna de 30 g de sílice (Merck; gradiente de elución: diclorometano/metanol 100/0 a 96/4). Después de concentrar las fracciones bajo presión reducida, se obtienen 390 mg de 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-N-(1 H-pirazol-3-¡lmetil)benzamida en la forma de cristales blancos.
Pf: 224°C Espectro RMN 1H (400 MHz; (d en ppm); (DMSO-d6); con referencia a 2.50 ppm): 2.70 (m, 2H); 2.96 (s, 3H); 3.33 (m, 2H); 4.37 (s, 1H); 4.47 (m amplio, 2H); 4.72 (m, 1H); 6.16 (s amplio, 1H); 7.30 (d, J=8.7 Hz, 4H); 7.35 (d, J=8.7 Hz, 4H); 7.44-7.67 (m, 3H); 7.79 (s amplio, 1H); 7.86 (m, 1H); 8.96 (m amplio, 1H); 12.57 (m amplio, 1 H) Espectro de masa: ES m/z=584 ([M + H]+, pico base); m/z=350 [M + H-C13H8CI2]+ Ejemplo 5: 3-[{1 -[bis^-clorofenilJmetillazetidin-S-ilHmetilsulfonilJaminol-S-fluoro-ANÍpirimidin-Z-HJb^ (Compuesto No. 20) 5a.: Ester etílico del ácido 3-fluoro-5-metansulfonilam i no- benzoico A una solución de 4 g de éster etílico del ácido 5-amino-3-fluoro benzoico en 100 cm3 de diclorometano agitada bajo atmósfera de argón, se añaden 2.65 cm3 de piridina. El medio de reacción se enfría a una temperatura cercana a 0°C mediante un baño de hielo y se añade gota a gota una solución de 1.78 cm3 de cloruro de metano sulfonilo en 2 cm3 de diclorometano. Se deja que la solución naranja obtenida vuelva a una temperatura cercana a 20°C y se agita a esta temperatura durante 20h. Después de añadir 40 cm3 de agua destilada y 50 cm3 de diclorometano, seguido de decantación, la fase orgánica se lava sucesivamente con 35 cm3 de agua destilada y 40 cm3 de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra sobre vidrio sinterizado y se concentra a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 5.8 g de un sólido naranja. El producto bruto de la reacción se purifica por cromatografía instantánea en un cartucho de 400 g de sílice Merck (granulometría: 15-40 µ? ; eluyente: diclorometano/metanol 98/2). Después de concentrar las fracciones bajo presión reducida, se obtienen 5,09 g de éster etílico del ácido 3-fluoro-5-metansulfonilamino-benzoico en la forma de un sólido blanco.
Espectro de masa: El m/z=261 (M+ , pico base), m/z=233 [(M-C2H4)+¦]. m/z = 216 [(M-OC2H5)+], m/z=182 [(M-S02CH3)+] , m/z=138 [(m/z=182-OC2H4)+] 5b: Éster etílico del ácido 3-[{1 -[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-(metilsulf onil)amino]-5-f luorobenzoico A una suspensión de 3.7 g de metansulfonato de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilo, 3.5 g de éster etílico del ácido 3-fluoro-5-metansulfonilamino-benzoico en 130 cm3 de 4-metil-2-pentanona se añaden 3.97 g de carbonato de potasio. El medio de reacción se agita a reflujo durante 7 horas y se deja que vuelva a una temperatura cercana a 20°C durante 16 horas. A la suspensión crema obtenida se añaden 50 cm3 de agua destilada y 100 cm3 de acetato de etilo. Después de 30 minutos de agitación seguida de decantación, la fase acuosa se extrae dos veces con 100 cm3 de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 80 cm3 de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran sobre vidrio sinterizado y se concentran a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 7.2 g de un resto naranja. El producto bruto de la reacción se purifica por cromatografía instantánea en un cartucho de 400 g de sílice Merck (granulometría: 15-40 pm; gradiente de elución: diclorometano/metanol 98/2 a 95/5). Después de concentrar las fracciones bajo presión reducida, se obtienen 4.03 g de éster etílico del ácido 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-5-fluorobenzoico en la forma de una crema blanca.
Espectro RMN 1H (400 MHz; (d en ppm); (DMSO-d6); con referencia a 2.50 ppm): 1.32 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 2.73 (t, J=7.3 Hz, 2H); 2.98 (s, 3H); 3.35 (m, 2H); 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 4.43 (s, 1H); 4.77 (m, 1H); 7.31 (d, J=8.8 Hz, 4H); 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 4H); 7.56 (dt, J=9.8; 2.4 Hz, 1H); 7.66 (d amplio, J=9, 1 Hz, 1 H); 7.70 (s amplio, 1 H) Espectro de masa: ES m/z=551 (MH + ), m/z=235 5c: Ácido 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-5-f luorobenzoico A una solución de 2.5 g de éster etílico del ácido 3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino)-5-fluorobenzoico en una mezcla constituida por 34 cm3 de tetrahidrofurano y 9 cm3 de agua, agitada bajo atmósfera de argón, se añaden en dos veces, 0.222 g de hidróxido de litio. El medio de reacción se agita a una temperatura cercana a 20°C durante 24 horas. Después, se añaden 100 cm3 de una solución acuosa saturada de hidrógenofosfato de sodio para llevar el pH a 5. La fase acuosa se extrae cuatro veces con 200 cm3 de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran sobre vidrio sinterizado y se concentran a sequedad bajo presión reducida para proporcionar una crema que se recolecta dos veces con 150 cm3 de éter etílico. Después de concentrar bajo presión reducida, se obtienen 2.3 g de ácido 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-5-fluorobenzoico en la forma de un sólido blanco.
Espectro R N 1H (400 MHz; (d en ppm); (DMSO-d6); con referencia a 2.50 ppm): 2.74 (t, J=6.9 Hz, 2H); 2.98 (s, 3H); 3.33 (m oculto, 2H); 4.43 (s, 1H); 4.76 (quin, J=6.9 Hz, 1H); 7.31 (d, J=8.8 5 Hz, 4H); 7.36 (d, J=8.8 Hz, 4H); 7.51 (dt, J = 9.4; 2.0 Hz, 1H); 7.64 (dt, J = 8.9; 2.0 Hz, 1H); 7.70 (t, J=2.0 Hz, 1H); 13.25 (m muy amplio, 1H) Espectro de masa: ES m/z = 523 (MH + ), m/z = 235 (C13H9CI2+ , pico base) 5d: 3-[{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-5-f luoro-/V-(pirimidin-2-il)benzamida (Compuesto No. 20) A una solución de 500 mg de ácido 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-5-fluorobenzoico en 10 cm3 de diclorometano se añaden sucesivamente 4 gotas de dimetilformamida y una solución de 400 µ? de cloruro de tionilo en 1 cm3 de diclorometano. El medio de reacción se agita durante 45 minutos a una temperatura cercana a 20°C antes de concentrarlo a sequedad bajo presión reducida después de añadir algunos cm3 de tolueno. El resto obtenido se solubiliza en 5 cm3 de diclorometano. A esta solución, se añaden sucesivamente, una solución de 109 mg de 2-aminopirimidina en una mezcla tetrahidrofurano 4 cm3/diclorometano 4 cm3, y 400 µ? de trietilamina. El medio de reacción se agita a una temperatura cercana a 20°C durante 2 horas 30 minutos antes de concentrarlo a sequedad bajo presión reducida. El resto obtenido se recolecta con 40 cm3 de diclorometano y 10 cm3 de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Después de decantar, la fase acuosa se extrae 2 veces con 15 cm3 de diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 811 mg de un producto bruto que se purifica por cromatografía instantánea en una columna de 70 g de sílice (Merck 15-40 µ?t?; eluyente: acetato de etilo 100). Después de concentrar las fracciones bajo presión reducida, se obtienen 470 mg de un aceite amarillo que, después de trituración en pentano, filtración y secado en vacío a una temperatura cercana a 40°C, proporciona 184 mg de un sólido amarillo claro. Este último se purifica de nuevo por cromatografía instantánea en una columna de 10 g de sílice (Merck 15-40 pm; eluyente: diclorometano/metanol 98/2). Después de concentrar las fracciones bajo presión reducida, se obtienen 159 mg de un sólido que se seca 48 horas en vacío a una temperatura cercana a 40°C para proporcionar 137 mg de 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-5-fluoro-S-(pirimidin-2-il)benzamida en la forma de un sólido amarillo claro.
Espectro RMN 1H (400 MHz; (d en ppm); (DMSO-d6); con referencia a 2.50 ppm): 2.77 (m, 2H); 3.03 (s, 3H); 3.37 (m, 2H); 4.41 (s, 1H); 4.73 (m, 1H); 7.26 (t, J=4.9 Hz, 1H); 7.31 (d, J=8.6 Hz, 4H); 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 4H); 7.47 (dt, J = 9.5; 2.0 Hz, 1H); 7.67-7.83 (m, 2H); 8.73 (d, J=4.9 Hz, 2H); 11.17 (m amplio, 1H) Espectro de masa: ES m/z = 600 [M + H] + ; m/z=366 ([M + H- pico base); m/z=235 [013?9??2 ; m/z = 598 [M-H]~ Análisis elemental: Calculado: C: 56.01%-H: 4.03%-N: 11.66%-S: 5.34% Medido: C: 55.26%-H: 4.03%-N: 11.50%-S: 5.22%-H20 = 0.85% Ejemplo 6: 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-5-fluoro-A/-(5-metilisoxazol-3-il)benzamida A una solución de 400 mg de ácido 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-5-fluorobenzoico y de 4 gotas de dimetilformamida en 4 cm3 de diclorometano se añade una solución de 245 µ? de cloruro de tionilo en 1 cm3 de diclorometano. El medio de reacción se agita durante 2 horas 20 minutos a una temperatura cercana a 35°C y se enfría a una temperatura cercana a 20°C, antes de concentrarlo a sequedad bajo presión reducida después de añadir algunos cm3 de tolueno. El sólido obtenido se solubiliza en 10 cm3 de diclorometano y 10 cm3 de tetrahidrofurano. A esta solución se añade una solución de 90 mg de 3-amino-5-metiloxazol en 2 cm3 de diclorometano. El medio de reacción se agita a una temperatura cercana a 20°C durante una noche antes de concentrarlo a sequedad bajo presión reducida. El resto obtenido se recolecta con 50 cm3 de diclorometano, 15 cm3 de agua y 15 cm3 de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Después de decantar, la fase acuosa se extrae 2 veces con 30 cm3 de diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con 15 cm3 de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a sequedad bajo presión reducida para proporcionar 0,44 g de una crema. Este producto bruto se purifica por cromatografía instantánea en una columna de 30 g de sílice (Merck 15-40 prn; eluyente: heptano/acetato de etilo 60/40). Después de concentrar las fracciones bajo presión reducida y de secar en vacío a una temperatura cercana a 40°C, se obtienen 240 mg de 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-5-fluoro-/V-(5-metilisoxazol-3-il)benzamida en la forma de un sólido blanco.
Pf: 222-224°C Espectro RMN 1H (400 MHz; (d en ppm); (DMSO-d6); con referencia a 2.50 ppm): 2.42 (s amplio, 3H); 2.76 (m, 2H); 3.02 (s, 3H); 3.38 (m, 2H); 4.41 (s, 1H); 4.72 (m, 1H); 6.75 (s amplio, 1H); 7.31 (d, J=8.6 Hz, 4H)¡ 7.36 (d, J=8.6 Hz, 4H); 7.49 (dt, J = 9.3; 2.2 Hz, 1H); 7.79-7.85 (m, 2H); 11.45 (s, 1H) Espectro de masa: ES m/z = 603 [M + H] + ; m/z = 601 [M-H]" Análisis elemental: Calculado: C: 55.73%-H: 4.18%-N: 9.28%-S: 5.31% Medido: C: 55.72%-H: 4.18%-N: 9.17%-S: 5.32% La siguiente tabla 1 ilustra las estructuras químicas (I) y las propiedades físicas de algunos ejemplos de compuestos de acuerdo con la invención. En esta tabla: R representa un grupo metilo; R3 y R4 representan cada uno un grupo fenilo sustituido por un átomo de cloro en la posición para; Y Caracterizaciones Espectro R N 1H (300 MHz : ?d en DDÍTI) : (DMSO-d6); con referencia 2.50 ppm): 2.69 (m, 2H); 2,96 (s, 3H); 3,31 (m oculto, 2H); 3.58 (m, 2H); 4.16 (t, J = 6.1 Hz, 2H); 4.37 (s, 1 H); 4.72 (m, 1 H); 6.85 (s amplio, 1H); 7.14 (s amplio, 1H); 7.31 H H (d, J = 8.7 Hz, 4H); 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 4H); 7.44-7.53 (m, 2H); 7.59 (s amplio, 1H); 7.76 (m, 1H); 8.65 (t amplio, J = 5.6 Hz, 1H); Espectro de masa: ES m/z = 598 (M + H)+; m/z=364 (EM + H-Ci3H8CI2] + , pico base); m/z=596 [M-H]"; m/z=642 ([M + HC02H-H]", pico base) Espectro RMN 1H (400 MHz: (d en DDITI); (DMSO-d6); con referencia a 2.50 ppm): 2.74 (m, 2H); 3.01 (s, 3H); 3.37 (m, 2H); 4.39 (s, 1H); 4.74 (m, 1H); 7.30 (d. J = 8.6 Hz, 4H); 7.35 (d, J = 8.6 Hz. 4H); 7.59 (m, H 2H); 8.01-8.11 (m, 2H); 9.21 (s, 1H); 13.18 (m amplio, 1H); Espectro de masa: ES m/z=588 G? + ? : Análisis elemental: Calculado: C: 53.06%-H: 3.94%-N: 11.90%-S: 10.90%; Medido: C: 53.02%-H: 4.20%-N: 11.59%-S: 10.41%-H2O: 0.99% No. Y Caracterizaciones Pf: 226°C; Espectro RMN 1H Í400 MHz: (d en ppm); (DMSO-d6); con referencia a 2.50 ppm): 1.01 (m, 2H); 1.16 (m, 2H); 2.42 (m, 1H); 2.74 (m, 2H); 3.00 (s, 3H); 3.37 (m, 2H); 4.38 (s, 1H); 4.73 (m, 1H); 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 4H); 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 6 H H 4H); 7.58 (m, 211); 8.00-8.13 (m, 2H); 12.97 (m amplio, 111); Espectro de masa: ES m/z=628 pico base); m/z=394 [M + H- Ci.-,HftClpl+; m/z=626 fM-HV; Análisis elemental: Calculado: C: 55.41%-H: 4.33%-N: 11.14%-S: 10.20%; Medido: C: 55.50%-H: 4.36%-N: 11.16%-S: 9.94% Pf: 202°C: EsDectro RMN 1H (400 MHz; (d en ppm); (DMSO-d6); con referencia a 2.50 ppm): 2.75 (m, 2H); 3.00 (s, 3H); 3.36 (m, 2H); 4.39 (s, 1H); 4.75 (m, 1H); 7.18 (m, 1H); 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 4H); 7.35 7 H (d, J = 8.8 Hz, 4H); 7.51-7.57 (m, 2H); 7.85 (m, 1H); 7.97 (s, 1H); 8.00 (m, 1H); 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 8.40 (d amplio, J = 5.0 Hz. 1H): 10.89 ís amDlio .1H): Espectro de masa: ES m/z=581 G? + ?G; m/z=347 [M + H-Ci3H8CI2]+; m/z=579 [M-H]'; m/z=1159 [2M-H]' No. RyR2 Y Caracterizaciones Pf: 255°C; Espectro RMN 1H (400 MHz; (d en ppm); (DMSO-d6); con referencia a 2.50 ppm): 2.73 (m, 2H); 3.00 (s, 3H); 3.37 (m, 2H); 4.39 (s, 1H); 4.75 (m, 1H); 10 H 6.07 (s amplio, 2H); 7.31. (d, 3=8.8 Hz, 4H); 7.36 (d, 3 = 8.8 Hz, 4H); 7.59 (m, 2H); 7.91 (s amplio, 1H); 7.97 (m, 1H); 10.98 ís amplio, 1H); Espectro de masa: ES m/z=587 ([M + H]+, pico base); m/z=1173 [2M + H]+ Pf: 208°C; Espectro RMN 1H (400 MHz: (d en ppm); (DMSO-d6); con referencia a 2.50 ppm): 2.74 (m, 2H); 3.00 (s, 3H); 3.36 (m, 2H); 4.39 (s, 1H); 4.75 (m, 1H); 6.58 (d amplio, J = 5.9 Hz, 1H); 7.30 (d, 11 H J = 8.6 Hz, 4H); 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 4H); OH 7.49-7.57 (m, 2H); 7.71 (m amplio, 1H); 7.90-8.00 (m, 2H); 8.07 (d amplio, J = 5.9 Hz, 1H); 10.22-10.85 (m amplio, 2H); Esoectro de masa: ES m/z=597 (G? + ? , pico base); m/z = 363 [M + H-C13H8CI2]+ Y Caracterizaciones Pf: 174°C: Espectro R N 1H (400 MHz: (d en ppm); (DMSO-d6); con referencia a 2.50 ppm): 2.74 (m, 2H); 2.98 (s, 3H); 3.38 (m, 2H); 4.42 (s, 1H); 4.78 (m, 1H); H 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 4H); 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 4H); 7.42 (m amplio, 1H); 7.61 (m amplio, 3H); 7.85 (m amplio, 3H); 11.15 (m amplio, 1H); 12.76 (m amplio, 1H); Espectro de masa: ES m/z=613 G? + ? : m/z=379 [M + H-C13H8CI2] + ; m/z=611 [M-H]" Pf: 210°C: EsDectro RMN 1H Í400 MHz: (d en ppm); (DMSO-d6); con referencia a 2.50 ppm): 2.70 (m, 2H); 2.97 (s, 3H); 3.34 (m parcialmente oculto, 2H); 4.37 (s, H 1H); 4.55 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 4.73 (m, 1H); H 7.31 (d, 3 = 8.8 Hz, 4H); 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 4H); 7.46-7.54 (m, 2H); 7.80 (s amplio, 1H); 7.87 (m, 1H); 8.17 (m amplio, 1H); 9.10 (t amplio, 3=5.6 Hz, 1H); 13.80 (m muv amplio, 1H); Espectro de masa: ES m/z=585 [M + H]+; m/z=583 [M-H]" No. Y Caracterizaciones Pf: 224°C: Espectro RMN 1H Í400 MHz: (d en ppm); (DMS0-d6); con referencia a 2.50 ppm): 2.70 (m, 2H); 2.96 (s, 3H); 3.33 (m, 2H); 4.37 (s, 1H); 4.47 (m amplio, 2H); 4.72 (m, 1H); 6.16 (s amplio, 14 H 1H); 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 4H); 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 4H); 7.44-7.67 (m, 3H); 7.79 (s amplio, 1H); 7.86 (m, 1H); 8.96 (m amplio, 1H); 12.57 (m amplio, 1H); Espectro de masa: ES m/z=584 (G? + ?G. pico base); m/z=350 [M + H-Ci3H8CI2]+ Pf: 264°C: Espectro RMN 1H (400 MHz: ?d en ppm); (DMSO-d6); con referencia 2.50 ppm): 2.68 (m, 2H); 2.95 (s, 3H); 3.33 (m parcialmente oculto, 211); 3.62 (m, 2H); 4.29 (t. J = 6.3 Hz, 2H); 4.37 (s, 1H); 4.71 (m, 1H); 6.17 (t, J=2.0 Hz, 114); 7.31 (d, 15 H J=8.8 Hz, 4H); 7.36 (d, J=8.8 Hz, 4H); 7.41 (d amplio, 3=2.0 Hz, 1H); 7.44-7.52 (m, 2H); 7.67 (d, 3=2.0 Hz, 1H); 7.70 (s amplio, 1H); 7.76 (m, 111); 8.61 (t, J = 5.7 Hz, 1H); Espectro de masa: ES m/z= 598 [? + ? ; m/z=364 [M+H-C13H8CI2]+; m/z=596 [M-H]"; m/z=642 ([M + HC02H-H]-, pico base) yR2 Y Caracterizaciones Pf: 120°C; Espectro RMN 1H (400 MHz: (d en ppm); (DMSO-d6); con referencia a 2.50 ppm): 2.69 (m, 2H); 2.95 (s, 3H); 3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 3.33 (m, 2H); 3.71 (m, 2H); 4.37 (s, 1H); 4.72 (m, 1H); 7.28- 7.39 (m, 9H); 7.41-7.54 (m, 2H); 7.72 (s H amplio, 1H); 7.77 (m, 1H); 8.63 (t amplio J = 5.6 Hz, 1H); 8.71 (d, J = 4.9 Hz, 2H); Espectro de masa: ES m/z=610 (G? + ? . pico base); m/z=376 [M + H-Ci3H8CI2] + ; Análisis elemental: Calculado: C: 59.02%- H: 4.79%-N: 11.47%-S: 5.25%; Medido: C: 59.04%-H: 5.33%-N: 10.70%-S: 4.77%- H20: 1.10% Pf: 219-221°C: Espectro RMN 1H (400 MHz; (d en ppm); (DMSO-d6); con referencia a 2.50 ppm): 2.76 (m, 2H); 3.03 (s, 3H); 3.39 (m, 2H); 4.41 (s, 1H); 4.73 (m, 1H); 7.05 (d, 3=1.7 Hz, 1H); 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 4H); 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 4H); N— ?. F H -° 7.50 (dt, J = 9.5; 2.0 Hz, 1H); 7.80-7.85 (m, 2H); 8.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 11.60 (s, 1H); Espectro de masa: ES m/z=589 G? + ?G: m/z=587 G?-?G: Análisis elemental: Calculado: C: 55.02%-H: 3.93%-N: 9.50%-S: 5.44%; Medido: C: 55.21 %-H: 4.04%-N: 9.30%-S: 4.96% .R2 Y Caracterizaciones ? Espectro RMN 1H (400 MHz: (d en DDÍTI) : (DMSO-d6); con referencia a 2.50 ppm): 2.77 (m, 2H); 3.03 (s, 3H); 3.39 (m, 2H); 4.42 (s, 1H); 4.74 (m, 1H); 7.20 (dd amplio, J = 7.2; 4.9 Hz, 1H); 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 4H); 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 4H); 7.46 (dt, J = 9.5; 2.0 Hz, 1H); 7.78-7.90 (m, 3H); F 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.41 (d amplio, J = 4.9 Hz. 1H): 10.99 (s. 1H): Espectro de masa: ES m/z=599 G? + ? : m/z=365 ([M + H-C13H8CI2]+; pico base); m/z=597 G?-?G; Análisis elemental: Calculado: C: 58.10%-H: 4.20%-N: 9.35%-S: 5.35%; Medido: C: 57.79%-H: 4.37%-N: 9.26%-S: 4.98% Espectro RMN 1H (400 MHz; (d en DDITI): (DMSO-d6); con referencia a 2.50 ppm): 2.77 (m, 2H); 3.03 (s, 3H); 3.40 (m, 2H); 4.41 (s, 1H); 4.73 (m, 1H); 7.27-7.33 (m, 5H); 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 4H); 7.49 (dt, F J = 9.3; 2.2 Hz, 1H); 7.58 (d, J = 3.7 Hz, 1H); 7.85-7.93 (m, 2H); 12.80 (m amplio, 1H); Espectro de masa: ES m/z=605 [M + H]+; m/z=371 [M + H-C13H8CI2]+; m/z=235 ([C13H9CI2] + , pico base); m/z=603 [M-H]- 1s ^R2 Y Caracterizaciones t Espectro RMN 1H (400 M Hz: (d en DDm): (DMSO-d6); con referencia a 2.50 ppm); 2.77 (m, 2H); 3.03 (s, 3H); 3.37 (m, 2H); 4.41 (s, 1H); 4.73 (m, 1H); 7.26 (t, J = 4.9 Hz, 1H); 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 4H); 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 4H); 7.47 (dt, J = 9.5; 2.0 Hz, H 1H); 7.67-7.83 (m, 2H); 8.73 (d, J = 4.9 Hz, F 2H); 11.17 (m amplio, 1H); Espectro de masa: ES m/z=600 G? + ?G: m/z=366 ([M + H-C13H8CI2]+, pico base); m/z = 235 rCiaHflCbr: m/z=598 G?-Hl"; Análisis elemental: Calculado: C: 56.01%-H: 4.03%-N: 11.66%-S: 5.34%; Medido: C: 55.26%-H: 4.03%-N: 11.50%-S: 5.22%- H20: 0.85% Pf: 222-224°C: Espectro RMN 1H (400 MHz; (d en ppm); (DMSO-d6); con referencia a 2.50 ppm): 2.42 (s amplio 3H); 2.76 (m, 2H); 3.02 (s, 3H); 3.38 (m 2H); 4.41 (s, 1H); 4.72 (m, 1H); 6.75 (s amplio, 1H); 7.31 (d, J=8.6 Hz, 4H); 7.36 F H Vo (d, J = 8.6 Hz, 4H); 7.49 (dt, J = 9.3; 2.2 Hz 1H); 7.79-7.85 (m, 2H); 11.45 (s, 1H) Esoectro de masa: ES m/z=603 G? + ?G m/z=601 G?-?G; Análisis elemental Calculado: C: 55.73%-H: 4.18%-N: 9.28%- S: 5.31%; Medido: C: 55.72%-H: 4.18%-N: 9. 7%-S: 5.32% No. R1yR2 Y Caracterizaciones Espectro RMN 1H (400 MHz: ?d en ppmV.
(DMSO-d6); con referencia a 2.50 ppm); 2.77 (m, 2H); 3.04 (s, 3H); 3.40 (m, 2H); 4.41 (s, 1H); 4.73 (m, 1H); 7.30 (d, J = 8.7 22 F Hz, 4H); 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 4H); 7.52 (d amplio, J = 9.2 Hz, 1H); 7.87-7.95 (m, 2H); 8.04 (m amplio, 1H); 13.21 (s, 1H); Espectro de masa: ES m/z=673 G? + ? : m/z=671 [M-H]- Espectro RMN 1H (400 MHz:. (d en DDm): (DMSO-d6); con referencia a 2.50 ppm); 2.37 (s, 3H); 2.76 (m, 2H); 3.03 (s, 3H); 3.39 (m, 2H); 4.41 (s, 1H); 4.76 (m, 1H); 6.94 (s, 1H); 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 4H); 7.36 23 F H (d, J = 8.6 Hz, 4H); 7.55 (dt, J=9.6; 2.0 Hz, 1H); 7.84 (t, J = 2.0 Hz, 1H); 7.87 (dt, J = 9.0; 2.0 Hz, 1H); 12.30 (s amplio, 1H); Espectro de masa: ES m/z=619 G? + ? ; m/z = 385 ([M + H-C13H8CI2]\ pico base); m/z=235 [C13H9CI2]+; m/z=617 [M-H]" No. ,R2 Y Caracterizaciones Pf: 234-236°C; Espectro RMN 1H (400 M Hz; (d en ppm); (DMSO-d6); con referencia a 2.50 ppm): 2.75 (m, 2H); 3.02 (s, 3H); 3.34-3.41 (m, 2H); 4.40 (s, 1H); 4.75 (m, 1H); 7.31 (d. J = 8.7 Hz, 4H); 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 4H); 7.52 (dt, 3=9.3; 24 F 2.2 Hz, 1H); 7.74-7.80 (m, 2H); 8.75 (s, H 1H); 9.27 (s, 1H); 10.81 (s amplio, 1H); Espectro de masa: ES m/z=589 (G? + ? . pico base); m/z=235 [C13H9CI2] + ; m/z=587 ([M-H]", pico base); m/z=1175 [2M-H]'; Análisis elemental: Calculado: C: 55.02%- H: 3.93%-N: 9.50%-S: 5.44%; Medido: C: 54.72%-H: 4.06%-N: 9.39%-S: 5.24% Espectro RMN 1H (400 MHz: ?d en DDm): (DMSO-d6); con referencia a 2.50 ppm); 2.31 (s, 3H); 2.77 (m, 2H); 3.03 (s, 3H); 3.39 (m, 2H); 4.41 (s, 1H); 4.72 (m, 1H); 6.83 (s, 1H); 7.30 (d, J=8.8 Hz, 4H); 7.36 25 F (d, J = 8.8 Hz, 4H); 7.47 (dt, J = 9.5; 2.0 Hz, 1H); 7.82 -7.94 (m, 2H); 12.74 (m amplio, 1H); Espectro de masa: ES m/z = 619 [M + H] + ; m/z=385 ([M + H-Ci3H8Cl2] + , pico base); m/z=235 [C13H9CI2] + ; m/z = 617 ([M- H]", pico base); No. Y Caracterizaciones Pf: 176-178°C; Espectro RMN 1H (400 MHz; (d en ppm); (DMSO-d6); con 5 referencia a 2.50 ppm): 2.46 (s, 3H); 2.78 (m, 2H); 3.03 (s, 3H); 3.38 (m, 2H); 4.42 (s, 1H); 4.74 (m, 1H); 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 4H); 7.37 (d, / J = 8.7 Hz, 4H); 7.45 (dd, J = 9.3; 2.0 Hz, 28 F 1H); 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 7.79-7.88 (m, 2H); 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 10.92 (s, 1H); Espectro de masa: ES m/z=613 [M + H] + ; m/z=379 ([M + H-C13H8CI2]+, pico base); m/z = 235 [Ci3H9CI2]+; m/z=611 [M- ?G; Análisis elemental: Calculado: C: 58.73%-H: 4.44%-N: 9.13%-S: 5.23%; Medido: C: 58.48%-H: 4.83%-N: 8.75%-S: 15 4.88%-H20: 2.65% Espectro RMN 1H (400 MHz: ?d en ppm); (DMSO-d6); con referencia a 2.50 ppm); 2.77 (m, 2H); 3.02 (s, 3H); 3.38 (m, 2H); 4.41 (s, 1H); 4.73 (m, 1H); 6.65 (s amplio, 1H); 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 411); 7.36 (d, 20 29 F J = 8.6 Hz, 4H); 7.43 (dt, J = 9.5; 2.0 Hz, 1H); 7.67 (s amplio, 1H); 7.76-7.95 (m, 2H); 11.00 (s amplio, 1H); 12.49 (s amplio, 11-1); Espectro de masa: ES m/z=588 [M + H]+; m/z=354 [M + H- C13H8CI2] + ; m/z=235 ([C13H9CI2]+, pico base); m/z=586 [M-H]" 25 No. R1yR2 Y Caracterizaciones Pf: 210 °C: Espectro RMN 1H Í400 MHz: (d en ppm); (DMSO-d6); con referencia a 2.50 ppm): 2.73 (m, 211); 2.98 (s, 3H); 3.35 (m, 211); 4.38 (s, 1H); 4.75 (m, 1H); 5.78 (s, 2H); 6.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 4H); 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 4H); 30 H 7.44-7.60 (m, 2H); 7.66 (dd, J = 8.8; 2.6 Hz, 1H); 7.85 (t, J=1.5 Hz, 1H); 7.92 (dt, J = 7.3; 1.5 Hz, 1H); 8.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H); 9.99 (s. 1H): Espectro de masa: ES m/z = 596 [M + H]+; m/z=362 [M + H- C13H8CI2]+; m/z=235 ([C13H9CI2]+, pico base) Pf: 222°C: Espectro RMN 1H (400 MHz: (d en ppm); (DMSO-d6); con referencia a 2.50 ppm): 2.72 (m, 2H); 2.97 (s, 3H); 3.35 (m, 2H); 4.40 (s, 1H); 4.73 (m, 1H); 5.65 (s amplio, 2H); 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 4H); 7.36 (d, J=8.8 Hz, 4H); 7.48-7.55 (m, 31 H 2H); 7.62 (s amplio, 2H); 7.93 (s amplio, H H 1H); 8.04 (m, 1H); Espectro de masa: ES m/z=586 [M + H]+; m/z=352 [M + H- C13H8CI2]+; m/z=235 ([C13H9CI2]+, pico base); Análisis elemental: Calculado: C: 53.25%-H: 4.30%-N: 16.72%-S: 5.47%; Medido: C: 53.33%-H: 4.34%-N: 16.63%- S: 5.26% No. R1yR2 Y Caracterizaciones Pf: 209°C; Espectro RMN 1H (300 MHz: (d en ppm); (DMS0-d6); con referencia a 2.50 ppm): 2.71 (m, 2H); 2.96 (s, 3H); 3.33 (m oculto, 2H); 4.37 (s, 1H); 4.45 (d, 32 H J = 6.3 Hz, 2H); 4.73 (m, 1H); 5.85 (s, 1H); 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 4H); 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 4H); 7.42-7.59 (m, 2H); 7.79 (s amplio, 1H); 7.85 (m, 1H); 9.13 (t, J = 6.3 Hz, 1H); Espectro de masa: ES m/z=601 [M + H] + Pf: 124°C: Espectro RMN 1H (400 MHz: (d en ppm); (DMSO-d6); con referencia a 2.50 ppm): 2.70 (m, 211); 2.96 (s, 3H); 3.33 (m parcialmente oculto, 2H); 4.37 (s, 33 H 1H); 4.71 (d, J = 5.6 Hz, 2H); 4.74 (m, 1H); 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 411); 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 4H); 7.45-7.56 (m, 2H); 7.80 (s amplio, 1H); 7.86 (m, 1 H); 9.15 (t, J = 5.6 Hz, 1HV. Espectro de masa: ES m/z=586 [M + H]+; m/z=584 [M-H]' Pf: 165°C; Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 2.77 (m, 2 H); 3.03 (s, 3 H); 3.38 (m, 2 H); 4.42 (s, 1 H); 4.74 (quin, J = 6.6 Hz, 1 H); 7.29 a 7.33 (m, 4 34 F H); 7.34 a 7.41 (m, 4 H); 7.49 (d, J=9.3 II Hz, 1H); 7.64 (d, J = 4.9 Hz, 1H); 7.79 a N 7.90 (m, 2H); 8.48 (s, 1H); 8.66 (d, J = 4.9 Hz. i m: 11.43 (s amplio. 1 ) Espectro de masa: ES ÍM + ?G: m/z 624; G?-?G: m/z 622 No. ^R2 Y Caracterizaciones Espectro RMN 1H (400 MHz. d en DDm. DMSO-d6): 2.71 a 2.77 (m, 2 H); 3.01 (s, 3H); 3.33 a 3.39 (m, 2H); 4.40 (s, 1H); 4.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H); 4.72 (dq, J = 6.7 y 35 F 6.8 Hz, 1H); 7.25 a 7.38 (m, 9H); 7.44 (dt, J = 2.2 y 9.5 Hz, 1H); 7.68 a 7.78 (m, 3H); 8.50 (d, 1=3.9 Hz, 1H); 9.25 (t, J = 6.0 Hz, 2H) Espectro de masa: ES G? + ? : m/z 613; [M-H]~: m/z 611 Espectro RMN 1H (400 MHz. d en DDm. DMSO-d6): 2.69 a 2.76 (m, 2H); 2.99 (s, 3H); 3.33 a 3.43 (m, 2H); 4.40 (s, 1H); 4.50 (d, 1=5.8 Hz, 2H); 4.72 (quin, J=6.6 36 F Hz, 1H); 7.28 a 7.38 (m, 9H); 7.44 (dt, J=1.9 y 9.6 Hz, 1H); 7.64 a 7.75 (m, 3H); 8.47 (dd, J=1.8 y 4.8 Hz, 1H); 8.56 (d, J=1.3 Hz, 1H); 9.22 (t, J=5.8 Hz, 1H) Espectro de masa: ES G? + ? : m/z 613; [M-H]": m/z 611 Espectro RMN 1H (400 MHz. d en DDm, DMSO-d6): 1.52 (d, J=73 Hz, 3H); 2.68 a 2.76 (m, 2H); 2.99 (s, 3H); 3.37 (m oculto, 2H); 4.40 (s, 1H); 4.73 (quin, J=6.7 Hz, 1H); 5.18 (q, 7.3 Hz, 1H); 7.29 37 F a 7.38 (m, 9H); 7.45 (dt, J=2.2 y 9.3 Hz, 1H); 7.68 (s, 1H); 7.73 a 7.81 (m, 2H); 8.46 (dd, J=1.7 y 4.9 Hz, 1H); 8.61 (d, J=2.2 Hz, 1H); 9.02 (d, J=7.6 Hz, 1H) EsDectro de masa: ES G? + ? : m/z 627; [M-H]": m/z 625 -R2 Y Caracterizaciones T Espectro RMN 1H (400 MHz. d en DDITI. DMSO-d6): 1.16 (d, J=6.6Hz, 3H); 2.72 (q, J=5.5 Hz, 2H); 2.99(s, 3H); 3.32 a 3.45 (m, 2H); 4.23 a 4.48 (m, 4H); 4.71 F (quin, J=6.8 Hz, 1H); 7.29 a 7.39 (m, 8H); 7.41 (dt, J=2.4 y 9.3 Hz, 1H); 7.53 a 7.63 (m, J=1.0 Hz, 2H); 7.89 (s, 1H); 8.41 a 8.50 (m, 2H) Espectro de masa: ES [M + H] + : m/z 631 ; [M-H]": m/z 629 Espectro RMN 1H (400 MHz. d en ppm. DMSO-d6): 1.51 (d, J=7.1 Hz, 3H); 2.62 (s, 3H); 2.74 (q, J=6.9 Hz, 2H); 3.00 (s, 3H); 3.31 a 3.40 (m, 2H); 4.40 (s, 1H); F 4.72 (quin, J=6.7 Hz, 1H); 5.25 (quin, J=7.3 Hz, 1H); 7.24 (s, 1H); 7.27 a 7.39 (m, 8H); 7.42 (dt, 1=2.2 y 9.5 Hz, 1H); 7.69 (s, 1H); 7.76 (d, J=8.8 Hz, 1H); 8.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H) Espectro de masa: ES [M + H] + : m/z 647; [M-H]": m/z 645 Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.45 (d, J=6.8 Hz, 3H); 2.69 a 2.76 (m, 2H); 2.99 (s, 3H); 3.32 a 3.38 (m, 2H); 3.78 (s, 3H); 4.40 (s, 1H); 4.65 a F 4.77 (m, 1H); 5.13 (quin, J=7.3 Hz, 1H); 7.27 a 7.49 (m, 10H); 7.60 (s, 1H); 7.67 (s, 1H); 7.71 (d, J=9.3 Hz, 1H); 8.72 (d, J=8.1 Hz. 1H) Espectro de masa: ES [M + H]+: m/z 630; [M-H]-: m/z 628 No. R .R2 Y Caracterizaciones Espectro RMN 1H (400 MHz. d en DDITI.
DMSO-d6): 2.73 a 2.79 (m, 2H); 3.03 (s, 5 3H); 3.35 a 3.42 (m, 2H); 4.42 (s, 1H); 4.76 (dq, J=6.7 y 7.0 Hz, 1H); 7.29 a 7.39 44 F (m, 8H); 7.42 (dd, J=4.6 y 8.3 Hz, 1H); 7.51 (dt, J=2.2 y 9.5 Hz, 1H); 7.77 (s, 10 1H); 7.79 a 7.85 (m, 1H); 8.11 a 8.17 (m, 1H); 8.32 a 8.36 (m, 1H); 8.90 (d, J=2.7 Hz. 1H): 10.49 (s. 1H) Espectro de masa: ES [M + H] + : m/z 599; [M-H]": m/z 597 Espectro RMN 1H (400 MHz, d en pom, 15 DMSO-d6): 1.12 (d, J=6.8 Hz, 3H); 2.69 a 2.77 (m, 2H); 2.99 (s, 3H); 3.32 a 3.40 (m, 2H); 4.15 a 4.30 (m, 2H); 4.31 a 4.44 45 F (m, 2H); 4.71 (d, J=6.7 y 6.8 y 7.1 Hz, H 20 1H); 6.13 (t, J=2.1 Hz, 1H); 7.24 a 7.46 (m, 10H); 7.53 a 7.62 (m, 2H); 7.66 (d, J=2.2 Hz, 1H); 8.43 (d, J=8.1 Hz, 1H) Espectro de masa: ES G? + ? : m/z 630; [M-H]": m/z 628 25 No. Y Caracterizaciones Espectro R N 1H (400 MHz. d en DDITI . DMSO-d6) : 2.70 a 2.78 (m, J=7.6 y 7.6 Hz, 2H); 3.00 (s, 3H); 3.33 a 3.40 (m, 2H); 4.40 (s, 1H); 4.50 (d, J=5.9 Hz, 46 F 2H); 4.72 (quin, J=6.6 Hz, 1H); 7.25 a 7.39 (m, 10H); 7.45 (ddd, J=2.2 y 2.3 y 9.4 Hz, 1H); 7.64 a 7.75 (m, 2H); 8.50 (d, J=5.9 Hz, 2H); 9.25 (t, J=6.1 Hz, 1H) Espectro de masa: ES G? + ?G: m/z 613: [M-H]": m/z 611 Espectro RMN 1H (400 MHz. d en DDITI. DMSO-d6): 2.68 a 2.75 (m, 2H); 2.98 (s, 3H); 3.32 a 3.38 (m, 2H); 4.19 (d, J=5.6 Hz, 2H); 4.39 (s, 1H); 4.71 (quin, J=6.7 47 F Hz, 1H); 6.30 (d, J=9.5 Hz, 1H); 7.26 a 7.38 (m, 9H); 7.42 (dd, J=2.6 y 9.4 Hz, 2H); 7.61 a 7.69 (m, 2H); 8.97 (t, J=5.7 Hz. 1H): 11.44 (s amplio. 1H) Espectro de masa: ES G? + ? : m/z 629; G?-??' m/z 627 . 2 Y Caracterizaciones ? Espectro RMN 1H (400 MHz. d en DDm.
DMSO-d6): 1.21 (d, J=6.6 Hz, 3H); 2.65 a 2.76 (m, 2H); 2.93 a 3.11 (m, 5H); 3.30 a 3.39 (m, 2H); 4.34 a 4.50 (m, 2H); 4.71 F (quin, J=6.7 Hz, 1H); 7.26 a 7.44 (m, 9H); 7.52 a 7.61 (m, 2H); 8.41 (d, J=2.7 Hz, 1H); 8.43 a 8.50 (m, 2H); 8.54 (d, J=1.5 Hz, 1H) Espectro de masa: ES G? + ?G: m/z 642; [M-H] m/z 640 Espectro RMN 1H (400 MHz. d en oom.
DMSO-d6): 2.71 a 2.80 (m, 2H); 3.03 (s, 3H); 3.35 a 3.41 (m, 2H); 4.42 (s, 1H); 4.76 (quin, J=6.7 Hz, 1H); 7.28 a 7.40 (m, F 8H); 7.52 (dt, J=2.2 y 9.6 Hz, 1H); 7.72 a 7.77 (m, 3H); 7.79 7.85 (m, 1H); 8.44 a 8.55 (m. 2H): 10.61 (s. 1H) Espectro de masa: ES [M + H]+: m/z 599; [M-H]": m/z 597 Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 2.69 a 2.76 (m, J=7.6 y 7.6 Hz, 2H); 2.99 (s, 3H); 3.33 a 3.52 (m, OH 4H); 4.40 (s, 1H); 4.67 a 4.81 (m, 2H); F 5.76 (d, J=4.6 Hz, 1H); 7.28 a 7.44 (m, 11H); 7.58 a 7.66 (m, J=2.2 Hz, 2H); 8.47 a 8.51 (m, 2H); 8.74 (t, J=5.5 Hz, 1H) Espectro de masa: ES [M + H]+: m/z 643; [M-H]": m/z 641 Los compuestos según la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que permiten determinar la actividad frente a los receptores humanos de los cannabinoides de tipo CB1. La eficacia de los compuestos de fórmula (I) se determinó en un ensayo funcional que mide la actividad de los receptores de los cannabinoides CB1 (ensayo del AMP cíclico intracelular). El ensayo de detección del AMP cíclico intracelular en las células U373MG que expresan naturalmente el receptor CB1 humano, se efectuó como se describe en la referencia: Bouaboula y colaboradores, 1995, J. Biol. Chem. 270:13973-13980. Se utilizó el kit HTRF cAMP Dynamic Kit de CisBio para la cuantificación del AMP cíclico intracelular. En este ensayo, las Cl50 están comprendidas entre 0.001 ? M y 2 ? M .
Por ejemplo, los compuestos Nos. 5, 10, 11, 15, 18, 34, 39 y 47 han mostrado Cl50 respectivamente de 0.006; 0.04; 0.170; 0.134; 0.006; 0.02; 0.033 y 0.009 µ?.
Se efectuaron otros ensayos que consisten en medir la actividad in vivo de los compuestos de la invención. Su actividad antagonista se mostró mediante el modelo de hipotermia inducida por un agonista de los receptores de los cannabinoides CB1 (CP55.940 racémico (1 RS,3RS,4RS)-3-[hidroxi-2-(1 , 1 -dimetilheptil)fenil]-4-(3-hidroxipropil)ciclohexano-1 -ol) a una dosis de 1.25 mg/kg) en ratones, según el método descrito por Pertwee R.G. en Marijuana 84, Harvey D.J. eds, Oxford IRL Press, 263-277 (1985).
Por ejemplo, los compuestos Nos. 5 y 7 han mostrado respectivamente un porcentaje de inhibición de 28% y 32% a 3 mg/kg po.
Su actividad antagonista se mostró igualmente mediante el modelo de la inhibición del tránsito gastrointestinal inducida por CP55.940 racémico (1 RS,3RS,4RS-3-[hidrox¡-2-(1 ,1 -dimetilheptil)fenil]-4-(3-hidroxipropil)ciclohexano-1 -ol) en ratones, según el método descrito por Rinaldi-Carmona y colaboradores, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 310, 905-914. Brevemente, ratones machos CD1 recibieron el producto a ensayar por vía oral 30 minutos ó 2 horas antes de la administración del agonista CP55,940 racémico ( 1 RS, 3RS, 4RS-3-[hidroxi-2-(1 , 1 -dimetilhepttl)fenil]-4-(3-hidroxipropil)ciclohexano-1 -ol) (0.15 mg/kg ip en cremofor 10%). Después de 30 minutos, los animales recibieron un bolo de carbón po. Treinta minutos más tarde, los animales se sacrificaron (CO2/O2) y el intestino se diseccionó. La progresión del bolo de carbón en el intestino se expresa en porcentaje de la longitud total del intestino.
Por ejemplo, los compuestos Nos. 5, 7, 34, 39 y 47 han mostrado un porcentaje de inhibición a 1 mg/kg respectivamente de 82%, 68 %, 46%, 66% y 68% a las 3 horas después de la administración del producto.
Consecuentemente, los compuestos de la invención de fórmula (I) son antagonistas de los receptores de los cannabinoides de tipo CB1 in vitro e in vivo. Determinados compuestos son activos ¡n vivo a la vez en el ensayo de hipotermia y de tránsito, y determinados compuestos muestran actividades disociadas entre el ensayo de hipotermia y de tránsito.
Así, los compuestos según la invención pueden utilizarse en el tratamiento o la prevención de enfermedades que implican a los receptores de los cannabinoides CB1. Estos compuestos presentan una actividad periférica disociada de la actividad central.
Por ejemplo, y de manera no limitativa, los compuestos de fórmula (I) son útiles como medicamentos psicótropos, principalmente para el tratamiento de trastornos psiquiátricos incluyendo ansiedad, depresión, trastornos de humor, insomnio, trastornos delirantes, trastornos obsesivos, psicosis en general, esquizofrenia, trastornos de déficit de atención y de hiperactividad (TDAH) en niños hipercinéticos (MBD), así como para el tratamiento de los trastornos asociados a la utilización de sustancias psicótropas, principalmente en el caso de la adicción a una sustancia y/o de dependencia de una sustancia, incluida la dependencia del alcohol y la dependencia de la nicotina y los trastornos de deshabituación. Los compuestos de fórmula (I) según la invención pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento de la migraña, estrés, enfermedades de origen psicosomático, crisis de ataques de pánico, epilepsia, trastornos del movimiento, en particular las discinesias o la enfermedad de Parkinson, temblores y distonía.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención pueden utilizarse como medicamentos para el cáncer de la piel y la protección de la piel.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención pueden utilizarse igualmente como medicamentos en el tratamiento de los trastornos de la memoria, trastornos cognitivos, en particular en el tratamiento de los trastornos cognitivos asociados a las demencias seniles, a la enfermedad de Alzheimer, a la esquizofrenia y a las enfermedades neurodegenerativas, así como en el tratamiento de los trastornos de atención o de la vigilancia.
Además, los compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles como neuroprotectores, en el tratamiento de la isquemia, traumatismos craneales y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas: incluyendo corea de Huntington, síndrome de Tourrette.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención pueden utilizarse como medicamentos en el tratamiento del dolor: dolores neuropáticos, dolores agudos periféricos, dolores crónicos y dolores de origen inflamatorio.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención pueden utilizarse como medicamentos en el tratamiento de los trastornos del apetito, de la apetencia (para los azúcares, carbohidratos, drogas, alcoholes o cualquier sustancia apetitosa) y/o de las conductas alimentarias, principalmente para el tratamiento de la bulimia así como para el tratamiento de la diabetes de tipo II o diabetes no dependiente de la insulina y para el tratamiento de las dislipidemias, del síndrome metabólico. Así, los compuestos de fórmula (I) según la invención son útiles en el tratamiento de la obesidad y de los riesgos asociados a la obesidad, principalmente los riesgos cardiovasculares.
Además, los compuestos de fórmula (I) según la invención pueden utilizarse como medicamentos en el tratamiento de los trastornos gástro-intestinales, trastornos diarreicos, úlceras, vómitos, trastornos vesicales y urinarios, trastornos de origen endocrino, trastornos cardio-vasculares, hipotensión, choque hemorrágico, choque séptico, cirrosis, fibrosis hepática, esteatohepatitis y esteatosis hepática, cualquiera que sea la etiología de estas afecciones: en particular virus, alcohol, medicamento, producto químico, enfermedad auto-inmune, obesidad diabetes, enfermedad metabólica congénita, (hemocromatosis, déficit en alfa-1 antitripsina, enfermedad de Wilson, etc.), cirrosis crónica de hígado, fibrosis, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), asma, enfermedades pulmonares crónicas obstructivas, síndrome de Raynaud, glaucoma, trastornos de la fertilidad, fenómenos inflamatorios, enfermedades inflamatorias, enfermedades del sistema inmunitario, en particular auto-inmunes y neuroinflamatorias tales como la artritis reumatoide, artritis reactiva, enfermedades que implican desmielinización, esclerosis en placas, enfermedades infecciosas y virales tales como las encefalitis, accidentes vasculares cerebrales, así como medicamentos para la quimioterapia anticancerosa, para el tratamiento del síndrome de Guillain-Barré, para el tratamiento de la osteoporosis y la apnea del sueño.
Según uno de sus aspectos, la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de fórmula (I), de sus sales aceptables farmacéuticamente y de sus solvatos o hidratos para el tratamiento de los trastornos y enfermedades indicados anteriormente.
Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención, o una sal aceptable farmacéuticamente, de dicho compuesto, así como al menos un excipiente aceptable farmacéuticamente.
Los excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el experto en la técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal, puede administrarse en forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos para el tratamiento de los trastornos o enfermedades citados anteriormente.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, infraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, geles, pomadas o lociones.
A título de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes: Compuesto según la invención 50.0 mg Manitol 223.75 mg Croscarmelosa sódica 6.0 mg Almidón de maíz 15.0 mg Hidroxipropil-metilcelulosa 2.25 mg Estearato de magnesio 3.0 mg Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosificaciones más altas o más bajas; las dosificaciones no están fuera del alcance de la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente la determina el médico según el modo de administración, el peso y la respuesta del paciente.
La presente invención, según otro de sus aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o de una de sus sales aceptables farmacéuticamente.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Compuestos de fórmula (I) en la que: R representa un grupo alquilo(1 a 6 átomos de carbono), un grupo haloalquilo(1 a 6 átomos de carbono); R1 representa un átomo de hidrógeno; R2 representa un grupo heteroaromático o un grupo heteroaromático a I q u i lo( 1 a 4 átomos de carbono), estos grupos están sustituidos opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos entre un halógeno, un hidroxi, un ciano, oxo, NH2, C(0)NH2, un grupo alquilo(1 a 6 átomos de carbono), un grupo haloalquilo(1 a 6 átomos de carbono), un grupo alcoxi(1 a 6 átomos de carbono), un grupo haloalcoxi(1 a 6 átomos de carbono) o un grupo COOalquilo(1 a 6 átomos de carbono); R3 y R4 representan independientemente entre sí un grupo fenilo, sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos entre un halógeno, un ciano, un grupo alquilo(1 a 6 átomos de carbono), un grupo haloalquilo(1 a 6 átomos de carbono), un grupo alcoxi(1 a 6 átomos de carbono) o un grupo haloalcox¡(1 a 6 átomos de carbono); Y representa un átomo de hidrógeno, un halógeno, un ciano, un grupo alquilo(1 a 6 átomos de carbono), un grupo haloalquilo( 1 a 6 átomos de carbono), un grupo alcoxi(1 a 6 átomos de carbono), un grupo haloalcoxi(1 a 6 átomos de carbono) o un grupo alquil(1 a 6 átomos de carbono)S(0)p; p está comprendido entre 0 y 2; en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
2. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque: R representa un metilo, R3 y R4 representan cada uno un grupo fenilo sustituido opcionalmente con un átomo de cloro en posición para, Y representa un átomo de hidrógeno o un halógeno R1 representa un átomo de hidrógeno, R2 representa un grupo heteroaromático o un grupo heteroaromático alquilo(1 a 4 átomos de carbono) y representando el grupo heteroaromático un tiazol, imidazol, tiadiazol, piridina, isoxazol, pirimidina, pirazol, oxadiazol, triazol, isotiazol sustituido opcionalmente con uno o varios alquilo(1 a 6 átomos de carbono), halógeno, hidroxi, amino, C(0)NH2, haloalquilo(1 a 6 átomos de carbono); en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
3. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, elegido entre: 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3- il}(metilsulfonil)amino]-A/-(1 ,3-tiazol-2-il)benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3- il}(metilsulfonil)amino]-/\/-[2-(1 H-imidazol-1 -il)etil]benzamida 3-[{1 - [bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3- il}(metilsulfonil)amino]-A-(1 ,3,4-tiadiazol-2-il)benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3- il}(metilsulfonil)amino]-A/-(4-hidroxi-1 -metil-1 H-imidazol-2- il)benzamida 3-[{1 - [bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3- il}(metilsulfonil)amino]-/V-(isoxazol-3-il)benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3- il}(metilsulfonil)amino]-A/-(5-ciclopropil-1 ,3,4-tiadiazol-2- il)benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3- il}(metilsulfonil)amino]-A/-(piridin-2-il)benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3- il}(metilsulfonil)amino]-A/-(pirimidin-2-il)benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3- il}(metilsulfonil)amino]-/V-(1 H-pirazol-3-il)benzamida A/-(4-amino-1 ,2,5-oxadiazol-3-il)-3-[{1 -[bis(4- clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]benzamida 3-[{1 - [bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3- il}(metilsulfonil)amino]-A/-(4-hidroxipiridin-2-il)benzamida 3-[({3-[{1-[bis(4-clorofenM)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]fenil}carbonil)amino]-1 H-pirazol-4-carboxamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-M}(metMsulfonil)arnino]-/V-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-ilmetil)benzamida 3-[{1 - [bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-A/-(1 H-pi razo l-3-ilmetil)benza mida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-/S/-[2-(1 H-pirazol-1 -il)etil]benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-/\/-[2-(pirirnidin-2-il)etil]benzamida 3-[{1 - [bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-5-fluoro-A-(isoxazol-3-il)benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(rnetilsulfonil)amino]-5-fluoro-/\/-(piridin-2-il)benzamida 3-[{1 - [bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-5-fluoro-/\/-(1 ,3-tiazol-2-il)benzamida 3-[{1 - [bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-5-fluoro-/V-(pirirnidin-2-il)benzarnida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-5-fluoro-/V-(5-metilisoxazol-3-il)benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-5-fluoro-A/-[4-(trifluorometil)-1 ,3-tiazol-2-il]benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-5-fluoro-A/-(3-metilisotiazol-5-il)benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-5-fluoro-A/-(isoxazol-4-M)benzamida 3-[{1 - [bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-5-fluoro-A/-(4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)benzamida 3-[{1 - [bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-5-fluoro-/\/-(3-metilisoxazol-5-il)benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-5-fluoro-W-(4-metilpiridin-2-il)benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-5-fluoro-A/-(6-metilpiridin-2-il)benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfpnil)amino]-5-fluoro-A/-(1 H-pirazol-3-il)benzamida A/-(6-aminopiridin-3-il)-3-[{1-[bis(4-clorofenM)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]benzamida A-(3-amino-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)-3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]benzamida 3-[{1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(metilsulfonil)amino]-A/-[(3-hidroxiisoxazol-5-il)metil]benzamida 3-[{1 - [bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3- ¡l}( metí lsulfonil)amino]-/V-(2H-tetrazol-5-ilmetil)benzam ida 3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azet¡din-3-il}-metilsulfon¡l-amino)-/V-(4-ciano-pirid¡n-2-il)-5-fluoro-benzam¡da 3-({1 -[bis(4-clorofen¡l)metil]azet¡d¡n-3-il}-metilsulfon¡l-amino)-5-fluoro-A/-piridin-2-ilmetil-benzamida 3-({1 - [bis(4-clorofenil)metil]azetid¡n-3-il}-met¡lsulfon¡l-amino)-5-fluoro-/V-(piridin-3-ilmet¡l)-benzamida 3-({1 -[bis(4-clorofenil)met¡l]azet¡din-3-il}-metilsulfon¡l-amino)-5-fluoro-/V-[1 -(piridin-3-il)-etil]-benzamida 3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azet¡din-3-il}-metilsulfonil-amino)-5-fluoro-A/-[2-(piridin-3-il)-propil]-benzamida 3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonil-amino)-5-fluoro-A/-[1-(piridin-2-il)-etil]-benzamida 3-({1 - [bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonil-am¡no)-5-fluoro-/V-[(2-metil-tiazol-4-il)metil]-benzamida 3-({1 -[bis(4-clorofen¡l)metil]azet¡din-3-il}-metilsulfonil-amino)-5-fluoro-/V-[ 2-([1 ,2,4]tr¡azol-1 -il)-prop¡l]-benzamida 3-({1 - [b¡s(4-clorofen¡l)metil]azetidin-3-il}-metilsulfon¡l-amino)-5-fluoro-/V-[1 -(2-metil-tiazol-4-il)-etil]-benzamida 3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azet¡d¡n-3-¡l}-metilsulfonil-amino)-5-fluoro-/\/-[1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-benzamida 3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonil-amino)-5-fluoro-/V-(piridin-3-il)-benzamida 3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonil-amino)-5-fluoro-/V-[1 -(-2-pirazol-1 - il)-propil]-benzamida 3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonil- amino)-5-fluoro-A/-(piridin-4-ilmetil)-benzamida 3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonil- amino)-5-fluoro-/V-[(6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-il)metil]- benzamida 3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonil- amino)-5-fluoro-A/-[(1 - piridin-4-il)-et'il]-benzamida 3-({1 - [bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonil- amino)-/V-[(6-dimetilaminopiridin-3-il)metil]-5-fluoro-benzamida 3-({1 - [bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonil- amino)-5-fluoro-A-[ 2-(piracin-2-il)-propil]-benzamida 3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonil- amino)-5-fluoro-/V-(piridin-4-il)-benzamida 3-({1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonil- amino)-5-fluoro-/V-[2-hidroxi-2-(piridin-4-il)-etil]-benzamida
4. Medicamento caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 3.
5. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 3.
6. Utilización de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de los trastornos psiquiátricos, dependencia o deshabituación a una sustancia, deshabituación tabáquica, trastornos cognitivos y de ia atención y enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas.
7. Utilización de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de trastornos del metabolismo, trastornos de la apetencia, trastornos del apetito, obesidad, diabetes, síndrome metabólico, dislipidemia, apnea del sueño.
8. Utilización de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del dolor, dolor neuropático, dolores neuropáticos inducidos por los anticancerosos.
9. Utilización de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de trastornos gastrointestinales, vómitos, . úlcera, trastornos diarreicos, trastornos vesicales y urinarios, trastornos de origen endocrino, trastornos cardio-vasculares, hipotensión, choque hemorrágico, choque séptico, enfermedades hepáticas, cirrosis crónica de hígado, fibrosis, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), esteatohepatitis y esteatosis hepática, cualquiera que sea la etiología de estas afecciones (alcohol, medicamento, producto químico, enfermedad auto-inmune, obesidad, diabetes, enfermedad metabólica congénita).
10. Utilización de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades del sistema inmunitario, artritis reumatoide, desmielinización, esclerosis en placas, enfermedades inflamatorias.
11. Utilización de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer, de Parkinson, esquizofrenia, trastornos cognitivos asociados a la esquizofrenia, a la diabetes, a la obesidad, al síndrome metabólico.
12. Utilización de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del asma, enfermedades pulmonares crónicas obstructivas, síndrome de Raynaud, glaucoma, trastornos de la fertilidad.
13. Utilización de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades infecciosas y virales tales como encefalitis, accidentes vasculares cerebrales, síndrome de Guillain-Barré, osteoporosis, apnea del sueño y para la quimioterapia anticancerosa.
14. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I) para los que R, R1, R2, R3, R4 e Y son tales como se han definido en la reivindicación 1, caracterizado porque: un derivado ácido 5 y un derivado aminado 6 se hacen reaccionar en un disolvente inerte; en presencia de un agente de acoplamiento y opcionalmente de un aditivo que evita la , racemización, se desprotege opcionalmente el producto, se aisla el producto y se transforma opcionalmente en sal de adición a un ácido.
MX2011001678A 2008-08-14 2009-08-13 Compuestos de azetidinas polisustituidos, su preparacion y aplicacion terapeutica. MX2011001678A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0804595A FR2934995B1 (fr) 2008-08-14 2008-08-14 Composes d'azetidines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2009/001003 WO2010018328A1 (fr) 2008-08-14 2009-08-13 Composes d'azétidines polysubstitues, leur préparation et leur application en thérapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2011001678A true MX2011001678A (es) 2011-04-05

Family

ID=40352689

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2011001678A MX2011001678A (es) 2008-08-14 2009-08-13 Compuestos de azetidinas polisustituidos, su preparacion y aplicacion terapeutica.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20110152236A1 (es)
EP (1) EP2313393A1 (es)
JP (1) JP2011530575A (es)
KR (1) KR20110044782A (es)
CN (1) CN102186839A (es)
AR (1) AR073043A1 (es)
AU (1) AU2009281057A1 (es)
BR (1) BRPI0917464A2 (es)
CA (1) CA2733397A1 (es)
FR (1) FR2934995B1 (es)
IL (1) IL211210A0 (es)
MX (1) MX2011001678A (es)
RU (1) RU2011109180A (es)
TW (1) TW201011019A (es)
UY (1) UY32051A (es)
WO (1) WO2010018328A1 (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011160206A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Morin Ryan D Biomarkers for non-hodgkin lymphomas and uses thereof
KR102511807B1 (ko) 2010-09-10 2023-03-20 에피자임, 인코포레이티드 인간 ｅｚｈ2의 억제제 및 이의 사용 방법
US9175331B2 (en) 2010-09-10 2015-11-03 Epizyme, Inc. Inhibitors of human EZH2, and methods of use thereof
JO3438B1 (ar) 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
TWI598336B (zh) 2011-04-13 2017-09-11 雅酶股份有限公司 經取代之苯化合物
EP4190777A1 (en) 2012-04-13 2023-06-07 Epizyme, Inc. Hbr salt form for ezh2 inhibition
HK1213552A1 (zh) 2012-10-15 2016-07-08 Epizyme, Inc. 经取代的苯化合物
SG11201602269QA (en) 2013-10-16 2016-04-28 Epizyme Inc Hydrochloride salt form for ezh2 inhibition
GB201905721D0 (en) 2019-04-24 2019-06-05 Univ Dundee Compounds
US11091447B2 (en) 2020-01-03 2021-08-17 Berg Llc UBE2K modulators and methods for their use
CN119119027B (zh) * 2024-09-11 2025-09-12 遵义医科大学 一种氮杂环丁烷衍生物及其制备方法、应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2805817B1 (fr) * 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation
FR2928149B1 (fr) * 2008-02-29 2011-01-14 Sanofi Aventis Composes derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2934996B1 (fr) * 2008-08-14 2010-08-27 Sanofi Aventis Composes polysubstitues d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
FR2934995A1 (fr) 2010-02-19
WO2010018328A1 (fr) 2010-02-18
JP2011530575A (ja) 2011-12-22
BRPI0917464A2 (pt) 2015-12-01
TW201011019A (en) 2010-03-16
AR073043A1 (es) 2010-10-06
IL211210A0 (en) 2011-04-28
KR20110044782A (ko) 2011-04-29
FR2934995B1 (fr) 2010-08-27
RU2011109180A (ru) 2012-09-20
US20110152236A1 (en) 2011-06-23
AU2009281057A1 (en) 2010-02-18
EP2313393A1 (fr) 2011-04-27
CN102186839A (zh) 2011-09-14
CA2733397A1 (fr) 2010-02-18
UY32051A (es) 2010-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2011001678A (es) Compuestos de azetidinas polisustituidos, su preparacion y aplicacion terapeutica.
US12246014B2 (en) Azetidine derivatives
AU2007316248B2 (en) Indazole derivatives useful as L-CPT1 inhibitors
WO2009142569A1 (en) Phenyl or pyridinyl substituted indazoles derivatives
JP2008525404A (ja) 治療剤
MX2011001669A (es) Compuestos polisustituidos de azetidinas, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
PT1720829E (pt) Derivados de heteroaril-alquilcarbamatos, sua preparação e sua aplicação como inibidores da enzima faah
CN101374813A (zh) 作为ppar调节剂的芳基磺酰胺和磺酰基化合物及治疗代谢性病症的方法
HK1157748A (en) Azetidine polysubstituted compounds, preparation thereof, and therapeutic application thereof
HK1157343A (en) Azetidine polysubstituted compounds, preparation thereof, and therapeutic application thereof
CZ20002042A3 (cs) Heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal