MX2010011459A - Derivados de bencimidazol como bloqueadores del canal de calcio. - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona con compuesto de fórmula (I) (ver fórmula (I)) en la cual R1 representa arilo, que está no substituido, o que está mono-, di-, o tri-substituido en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en (C1-4)alquilo, (C1-4)alcoxilo, halógeno, y trifluorometilo; R2 representa hidrógeno, o -CO-R21 R21 representa (C1-5)alquilo, (C1-3)fluooaqulo, o (C3-6)cicloalquilo; m representa el entero 2, ó 3; p representa el entero 2 ó 3; y R3 representa hidrógeno, o (C1-5) alquilo; y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. Estos compuestos son útiles como bloqueadores del canal de calcio.

Description

DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL COMO BLOQUEADORES DEL CANAL DE CALCIO Campo de la Invención La presente invención se relaciona con nuevos derivados de bencimidazol y su uso como potentes bloqueadores del canal de calcio en el tratamiento o en la prevención de angina crónica estable, hipertensión, isquemia (renal y cardiaca) , arritmias cardíacas, incluyendo fibrilación atrial, hipertrofia cardiaca o insuficiencia congestiva del corazón, a las composiciones farmacéuticas que contienen estos derivados y con procesos para su preparación. Los derivados bencimidazol de la presente invención también pueden ser empleados, por sí solos o en composiciones farmacéuticas, para el tratamiento de enfermedades renales, diabetes y sus complicaciones, hiperaldosteronismo, epilepsia, dolor neuropático, o cáncer en humanos y en otros mamíferos.

Antecedentes de la Invención Muchos desórdenes cardiovasculares han sido asociados con una 'sobrecarga de calcio' que resulta de un ingreso anormalmente elevado de calcio a través de la membrana plasmática de las células musculares lisas cardíacas y vasculares. Hay tres rutas metabólicas principales a través de las cuales el calcio extracelular ingresa a estas células: i) canales de calcio activados por receptor, 2) canales de REF. :214558 calcio operados por ligando y 3) canales de calcio operados por voltaje (VOCs) .

Los VOCs han sido clasificados en 6 categorías principales: L (de larga duración), T (Transitorios), N (Neuronales) , P (células Purkinje) , Q (después de P) y R (remanentes o resistentes) .

Los canales de calcio del tipo L son responsables del movimiento de ingreso de calcio que inicia la contracción en las células musculares lisas y cardíacas, lo que sugiere una aplicación putativa para los bloqueadores de estos canales en el área cardiovascular. Desde este punto de vista, los bloqueadores del canal de calcio de tipo L han sido empleados en usos clínicos desde los inicios de los años 60 y hoy en día son recomendados como un tratamiento de primera línea para el tratamiento de hipertensión sistólica-diastólica y angina pectoris.

Los canales de calcio de tipo T son encontrados en diversos tejidos tales como la vasculatura coronaria y periférica, el " nodo sinoatrial y las fibras Purkinje, -cerebro, glándulas adrenales- y en el riñon. Esta amplia distribución- sugiere que un bloqueador de canal de tipo T tiene una protección cardiovascular putativa, tiene efecto en los trastornos del sueño, los trastornos del estado de ánimo, depresión, migraña, hiperaldosteronemia, trabajo de pre-parto, incontinencia urinaria, envejecimiento cerebral o trastornos nueurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer.

Mibefradil (Posicor®) , el primer bloqueador de canal de calcio de tipo L y de tipo T demuestra un efecto superior sobre los bloqueadores del canal de calcio, el cual se dirige de manera predominante a los canales L. Mibefradil fue empleado para el tratamiento de la hipertensión y angina sin presentar efectos secundarios negativos, frecuentemente observados para los bloqueadores del canal de calcio de tipo L, tales como inotropia, taquicardia refleja, liberación vasoconstrictiva de hormonas o edema periférico. De manera adicional, mibefradil presenta un efecto cardioprotector potencial (Villame, Cardiovascular Drugs and Therapy 15, 41-28, 2001; Ramires, J Mol Cell Cardiol 30, 475-83, 1998), a un efecto protector renal (Honda, Hipertensión 19, 2031-37, 2001) , y presenta un efecto positivo en el tratamiento de insuficiencia cardiaca (Clozel, Proceedings Association American Physicians 111, 429-37, 1999) .

A pesar de la enorme demanda por un compuesto con este perfil, mibefradil fue retirado del mercado en 1998 (un año después de su lanzamiento) , debido a interacciones inaceptables con fármacos CYP 3A4. Más aún, también se informaron anormalidades ECG (i.e. prolongaciones QT) y también se informó interacción con el eflujo MDR-1 mediado por digoxin (du Souich, Clin Pharmacol Ther 67, 249-57, 2000; Wandel, Drug Metab Dispos 28, 895-8, 2000) .

Claramente existe una demanda por nuevos compuestos, que actúen como bloqueadores del canal de calcio de tipo T/L pero que tengan un perfil de seguridad mejorado respecto de mibefradil.

Descripción Detallada de la Invención Los compuestos de la presente invención son potentes bloqueadores potenciales de los canales T/L y por lo tanto son útiles en las enfermedades en las cuales ambos canales T y L están involucrados. i) Un primer aspecto de la invención consiste en derivados bencimidazol de formula (I) (I) en la cual R1 representa arilo, que está no substituido, o que está mono-, di-, o tri-substituido en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (Ci_4) alquilo, (C!- ) alcoxilo, halógeno, y trifluorometilo ; R2 representa hidrógeno, o -CO-R21; R21 representa (C1-5) alquilo, (Ci_3) fluoroalquilo, o (C3_ 6) cicloalquilo; m representa el entero 2 , o 3 ; ? representa el entero 2 ó 3; y R3 representa hidrógeno, o (Ci_5) alquilo .

Los siguientes párrafos proveen definiciones de las diversas proporciones químicas de los compuestos de acuerdo con la invención, y están destinadas a ser aplicadas de manera uniforme a través de la descripción y reivindicaciones, salvo que otra definición expresamente presentada provea un significado más amplio o más restrictivo.

El término " (Ci_5) alquilo" significa un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada con 1 a 5 átomos de carbono. Se prefieren los grupos con 1 a 4 átomos de carbono. El término " (Cx_y) alquilo" (x e y siendo un entero) se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene x a y átomos de carbono. Los ejemplos de grupos (Ci_5) alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, isobutilo, n-pentilo, e isopentilo. Se prefieren metilo, etilo, n-propilo, e isopropilo. El más preferido es metilo. Para el substituyente R21, el más preferido es isopropilo.

El término " (Ci_3 ) fluoroalquilo" significa un grupo (Ci_ 3) alquilo de cadena recta o de cadena ramificada que está substituido con 1 a 7 átomos de flúor. Los ejemplos de grupos (Ci_3) fluoroalquilo son trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, y pentafluoroetilo . Se prefieren trifluorometilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, y pentafluoroetilo . El más preferido es trifluorometilo . Para el substituyente R21, el más preferido es 2,2,2-trifluoroetilo .

El término " (C3_6) cicloalquilo" significa un grupo alquilo cíclico saturado con 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos (C3_6) cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Para el substituyente R21, el más preferido es ciclopropilo.

El término " (Ci-s) alcoxilo" significa un grupo de fórmula (Ci_5) alquil-O- en la cual el término (Ci_5) alquilo ha sido definido previamente. El término " (Cx_y) alcoxilo" (x e y siendo un entero) se refiere a un grupo alcoxilo de cadena recta o ramificada que contiene x a y átomos de carbono. Los ejemplos de grupos (Ci_5) alcoxilo son metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo y ter-butoxilo . Los preferidos son metoxilo y etoxilo.

El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo, especialmente flúor o cloro.

El término "arilo" significa un grupo fenilo o un grupo naftilo. Se prefiere un grupo fenilo. El grupo arilo puede estar no substituido, o mono-, di-, o tri-substituido en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en (Ci_4) alquilo, (Ci_4) alcoxilo, halógeno, y trifluorometilo. En una sub modalidad ' "el"" grupo arilo está preferentemente no substituido. Los ejemplos de grupos "arilo" son fenilo, naftilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3 , 4-dimetilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2 , 4-dimetilfenilo, 2 , 6-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3 , 5-dimetilfenilo , 2-metoxifenilo , 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2 , 3-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3 , 4-difluorofenilo, 3-clorofenilo , 2,3-diclorofenilo, 3 , 4-diclorofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, y 4-trifluorometilfenilo . Se prefiere fenilo.

A continuación, se describen modalidades adicionales de la invención: ii) Una modalidad adicional de la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la modalidad i), en la cual la configuración de la porción del ciclohexeno puenteado es tal que el substituyente R2-0- y el puente - (CH2)P- de la porción del ciclohexeno se encuentren en una relación cis (i.e. la configuración absoluta es tal como se ilustra en, ya sea la fórmula (IEi) , o en la fórmula (IE2) más adelante) . iii) Una modalidad adicional de la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la modalidad i) , en la cual configuración absoluta es tal como se ilustra en la fórmula (IEi) iv) Una modalidad adicional de la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la modalidad i) , en los cuales la configuración absoluta ilustrada es como en la fórmula (IE2) v) Una modalidad adicional de la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a iv) , en los cuales R1 representa fenilo no substituido. vi) Una modalidad adicional de la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) de acuerdo con las modalidades i) a v) , en la cual p representa el entero 2. vii) Una modalidad adicional de la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) de acuerdo con las modalidades i) a v) , en la cual p representa el entero 3. viii) Una modalidad adicional de la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a vii) , en la cual R2 representa -CO-R21. ix) Una modalidad adicional de la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a viii) , en la cual R21 representa (Ci_ 5)alquilo, o (C3_6) cicloalquilo . x) Una modalidad adicional de la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a ix) , en la cual R21 representa (Ci_ 5) alquilo (especialmente isopropilo) . xi) Una modalidad adicional de la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a vii), en los cuales R2 representa hidrógeno. xii) Una modalidad adicional de la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a xi) , en la cual m representa el entero 3. xiii) Una modalidad adicional de la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a xii) , en la cual R3 representa hidrógeno. xiv) Una modalidad, adicional de la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidad modalidades i) a xii) , en la cual R3 representa (Cx-s) alquilo (especialmente metilo).

Los compuestos de fórmula (I) contienen centros estereogénicos o de asimetría, tales como átomos de carbono asimétricos. Los compuestos de fórmula (I) pueden entonces estar presentes como mezclas de estereoisómeros o preferentemente como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden ser separadas mediante maneras conocidas por las personas experimentadas en la técnica.

Los compuestos de fórmula (I) preferidos son seleccionados del grupo que consiste de: (IR, 2R, 4R) -2- (2-{ [3- (4 , 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il ) -propil] -metil-amino}-etil) -5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-ol; (1S, 2S, 4S) -2- (2-{ [3- (4 , 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il ) -propil] -metil-amino} -etil ) -5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-ol; y (IR*, 5R*, 6R*)-6- (2-{ [3- (4 , 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino}-etil) -8-fenil-biciclo [3.2.2] non-8-en-6-ol.

De manera adicional, los compuestos de fórmula (I) preferidos adicionales de acuerdo con la modalidad i) son seleccionados del grupo que consiste de: (IR, 2R, 4R) -2- (2-{ [3- (4 , 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il ) -propil] -metil-amino}-etil) -5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico; (lS,2S,4S)-2-(2-{ [3-(4, 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il ) -propil] -metil-amino}-etil) -5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico; y (IR*, 5R*, 6R*) -6- (2-{ [3- (4 , 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil ) -8-fenil-biciclo [3.2.2] non-8-en-6-il éster de ácido isobutírico.

La configuración relativa de los estereoisómeros se denota como sigue: por ejemplo, ( IR* , 5R* , 6R* ) -6- ( 2- { [3- (4 , 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il ) -propil] -metil-amino} -etil ) -8-fenil-biciclo [3.2.2 ] non-8-en-6-il éster de ácido isobutírico denomina (IR, 5R, 6R) -6- (2-{ [3- (4 , 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol- 2-il) -propil] -metil-amino}-etil) -8-fenil-biciclo [3.2.2] non-8-en-6-il éster de ácido isobutírico, (1S, 5S, 6S) -6- (2-{ [3- (4 , 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il ) -propil] -metil-amino}-etil) -8-fenil-biciclo [3.2.2] non-8-en-6-il éster de ácido isobutírico, o mezclas de estos dos enantiómeros .

Cuando se emplee la forma plural de los compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, se tiene por intención referenciar también un compuesto, sal o similar en su forma singular.

Cualquier referencia a un compuesto de fórmulas I) , (IEI) / y/o (IE2) se debe entender como refiriéndose también a las sales (y especialmente a las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos, según sea apropiado y conveniente .

El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición ácidas o básicas, orgánicas o inorgánicas, no tóxicas. Se puede hacer referencia a "Salt selection for basic drugs" , Int. J. Pharm. (1986) , 33, 201-217.

Los compuestos de fórmulas (I) , (IEI) , y/o (IE2) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser empleados como medicamentos, por ejemplo, en la forma de composiciones farmacéuticas para administración entérica o parenteral .

La producción de las composiciones farmacéuticas puede llevarse a cabo en una manera que sea familiar para las personas experimentadas en la técnica (ver por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición (2005) , Parte 5, " Pharmaceutical Manufacturing" [publicado por Lippincott Williams & Wilkins] ) llevando los compuestos de fórmula (I) descritos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras substancias de valor ¦ terapéutico, . a una forma de administración galénica en conjunto con materiales portadores líquidos o sólidos, inertes, no tóxicos adecuados, terapéuticamente compatibles, y si se desea, con los adyuvantes farmacéuticos acostumbrados.

Los compuestos de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son útiles en la preparación de un medicamento • para el tratamiento o la prevención de angina crónica estable, hipertensión, isquemia (renal y cardiaca) , arritmias cardiacas. incluyendo fibrilación atrial, hipertrofia cardiaca, o insuficiencia congestiva del corazón .

Además, los compuestos de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son útiles en la preparación de un medicamento para el tratamiento de los siguientes grupos de enfermedades, por sí solas o en cualquier combinación: ¦ para el tratamiento de enfermedades renales, diabetes y sus complicaciones, hiperaldosteronismo, epilepsia, dolor neuropático, o cáncer en humanos y en otros mamíferos; ¦ para su uso como agente anti-fibrilatorio, agente antiasmático, agente anti-aterosclerótico, aditivo en soluciones cardioplégicas para desviaciones pulmonares, adjunto a la terapia trombolítica, como agente anti- agregación, o como agente para el tratamiento de angina inestable; para el tratamiento o la , profilaxis de hipertensión, especialmente hipertensión portal, hipertensión posterior al tratamiento con eritropoyetina e hipertensión de renina baj a; para su uso en enfermedades hipóxicas o isquémicas, o como un agente anti-isquémico para el tratamiento de por ejemplo, isquemia y reperfusión cardiaca, renal y cerebral (por ejemplo, que ocurre después de la cirugía de desviación cardio-pulmonar) , vasoespasmos coronarios y cerebrales y similares, terapia para las enfermedades vasculares periféricas (por ejemplo, enfermedad de Raynaud, claudicación intermitente, enfermedad de Takayashus) , enfermedad de las células falciformes incluyendo inicio y/o evolución de las crisis de dolor; para el tratamiento o la profilaxis de desórdenes relacionados con la función de células renales, glomerulares y mesangiales, incluyendo insuficiencia renal aguda y crónica, nefropatía diabética, nefropatía inducida por "hipertensión, daño glomerular, daño renal relacionado con la edad o diálisis, nefrosclerosis , nefrotoxicidad relacionada con un agente de imagen y contraste --y con ciclosporina , ' isquemia renal, reflujo vesicouretral primario, o glomerulosclerosis ; para su uso en terapia del infarto al miocardio, tratamiento de hipertrofia cardiaca, hipertensión primaria y secundaria, terapia para la insuficiencia cardiaca congestiva incluyendo inhibición de fibrosis, inhibición de dilatación del ventrículo izquierdo, remodelamiento y disfunción, o restenosis a continuación de angioplastía o implantación de un" stent; para el tratamiento de endotoxemia o choque de endotoxinas, o shock hemorrágico; para el tratamiento de la disfunción sexual tanto en hombres (disfunción eréctil por ejemplo, debida a diabetes mellitus, daño de la espina dorsal, prostatectomia radical, etiología psicogénica otras causas) y en mujeres mediante la mejora del flujo sanguíneo hacia los genitales, especialmente hacia el corpus cavernosum; para la prevención y/o la reducción del daño por cáncer o de daño final de órganos asociado con la proliferación celular; para terapia de afecciones metabólicas o enfermedades inflamatorias crónicas, diabetes mellitus dependiente de insulina e independiente de insulina y sus complicaciones (por ejemplo, neuropatía, retinopatía) , hiperaldosteronismo, remoldeo óseo, psoriasis, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis sarcoidosis, o dermatitis eczematosa; para el tratamiento de hepatotoxicidad y muerte súbita, enfermedad y daño del hígado temprana y avanzada incluyendo complicaciones inherentes (por ejemplo, hepatotoxicidad, fibrosis, cirrosis) , consecuencias dañinas de tumores, tales como hipertensión resultante de hemangiopericitoma, enfermedades espásticas del tracto urinario y/o vejiga, síndrome hepatorrenal , enfermedades inmunológicas que involucran vasculitis tales como lupus, esclerosis sistémica, crioglobulinemia mixta, fibrosis asociada con disfunción renal y hepatotoxicidad; para su uso en enfermedades gastrointestinales tales como colitis ulcerante, enfermedad de Crohn, daño de la mucosa gástrica, úlcera enfermedad inflamatoria del intestino y enfermedad isquémica del intestino, enfermedades basadas en los ductos de la vesícula biliar tales como colangitis, pancreatitis, regulación del crecimiento celular, hipertrofia prostática benigna, o transplante, o para su uso como agente anti-diarreico; para el tratamiento de desórdenes que involucran bronco-constricción o afecciones de inflamación crónica o aguda tales como enfermedad obstructiva pulmonar y síndrome de agotamiento en adultos; para el alivio del dolor incluyendo dolor neuropático, dolor periférico y dolor asociado con cáncer tal como dolor asociado con cáncer a la próstata o cáncer óseo; para el tratamiento de afecciones del sistema nervioso central tales como apoplejía, ataques isquémicos transitorios, migraña y hemorragia subaracnoidea, afecciones del comportamiento del sistema nervioso central, tratamiento de demencia incluyendo demencia de Alzheimer, demencia senil y demencia vascular, epilepsia, o afecciones del sueño; o ¦ para la reducción de la morbosidad y/o la mortalidad general como resultado de las utilidades anteriores.

La presente invención también se relaciona con un método para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o un desorden mencionado aquí, método que comprende la administración a un sujeto, de una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de fórmula (I) .

Más aún, los compuestos de formula (I) también pueden ser empleados favorablemente en combinación con uno o más agentes seleccionados de entre agentes para la disminución de lípidos tales como las estatinas, anticoagulantes tales como las coumarinas, agentes antitrombóticos tales como la clopidogrel, ß-bloqueadores , y otros agentes cardioprotectores .....

Paralelamente, cualquier preferencia indicada por el compuesto de fórmula (I) (ya sea por los compuestos en sí mismos, las sales de los mismos, composiciones que contengan los compuestos o sales de los mismos, usos de los compuestos o sales de. los mismos, etc.) se aplica mutatis mutandis a los compuestos de fórmulas (IEi) , y/o (IE2) y vice versa.

Preparación de los compuestos de fórmula (I) : Un aspecto adicional de la invención es un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) de la presente invención. Los compuestos obtenidos también pueden ser convertidos en sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en una manera conocida per se.

En general, todas las transformaciones químicas pueden ser llevadas a cabo de acuerdo con metodologías estándar bien conocidas tal como se describe en la literatura o tal como se describe en los procedimientos que se resumen en los Esquemas de reacción 1 a 3 a continuación. Salvo que se indique de otra manera, los grupos genéricos o los enteros R1 , R2 , R3 , p, y m son tal como se definen para la fórmula (I) . Otras abreviaciones empleadas se definen en la sección experimental. En algunos casos los grupos genéricos R1 , R2 , R3 podrían ser incompatibles con el ensamblaje ilustrado en los esquemas de reacción a continuación y por lo tanto requerirán el uso de grupos protectores (PG) . El uso de grupos protectores es bien conocido en la técnica (ver por ejemplo "Protective Groups in Organic Synthesis" , T.W. Greene, P.G.M. uts, Wiley-Interscience , 1999) . Para los propósitos de esta discusión, se asume que tales grupos protectores, según sea necesario, están en su lugar.

Los compuestos de fórmula (I) se preparan de acuerdo con los siguientes procedimientos delineados en el Esquema de reacción 1 a continuación.

Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R2 representa H pueden ser preparados mediante la saponificación del éster K empleando condiciones básicas estándar tales como LiOH o NaOH en solventes tales como etanol, metanol, THF o agua- a temperatura ambiente, o condiciones ácidas estándar tales como HCl acuoso o TFA en solventes tales como etanol, metanol, THF, DCM, o agua a temperatura ambiente para proveer los derivados ácidos 1.1. Este ácido es entonces acoplado con derivados bencimidazol BB para proveer los derivados amida 1.2 empleando reactivos estándar de acoplamiento tales como EDC, HOBt o PyBOP en presencia de una base tal como NEt3 o D I PEA y en solventes tales como THF, DCM o DMF, preferentemente a temperatura ambiente. La amida 1.2 es entonces reducida para proveer el compuesto de fórmula (I) en la que R2 representa H empleando agentes reductores estándar tales como LiAlH o Red-Al en solventes adecuados tales como tolueno a temperaturas entre 0 °C hasta temperatura ambiente.

Esquema de reacción 1 Los alcoholes del compuesto de fórmula (I) en los cuales R2 representa H pueden ser acilados empleando reactivos estándar tales como cloruros ácidos, anhídridos ácidos, cloroformatos , isocianatos, o carbamoilcloruros , si es necesario en presencia de un ácido de Lewis tal como MgBr2, o en presencia de una base tal como NEt3 en solventes inertes tales como DCM o THF a temperaturas entre 0 °C y 65 °C para proveer el compuesto de fórmula (I) en el cual R2 representa -COR21.

Los intermediarios clave K son preparados de acuerdo con el Esquema de reacción 2. Las Dicetonas 2.1 y las cetonas mono protegidas 2.2 pueden ser preparadas de acuerdo con procedimientos conocidos (Can. J. Chem. 1992, 70, 974-980, Can. J. Chem. 1968, 46, 3713-17, JOC 1978, 3, 4648-4650) Esquema de reacción 2 2.1 2.2 2.3 2.4 K La alquilación de la cetona 2.2 con nucleófilos tales como los reactivos de Grignard o con reactivos litiados (preparados a partir del compuesto de bromo correspondiente con por. ejemplo, butil litio empleando condiciones estándar de reacción) tales como bromuro de fenilmagnesio, en solventes adecuados tales ~como Et20 o THF a temperaturas entre -78 °C y la temperatura ambiente proveen los alcoholes 2.3.

La hidrólisis del cetal del derivado alcohol 2.3 y la posterior eliminación de agua empleando reactivos estándar de deshidratación y procedimientos tales como TsOH en solventes adecuados tales como acetona, preferentemente a temperatura ambiente llevan a la cetona 2.4.

De manera alternativa, esta reacción de desprotección/ eliminación puede ser llevada a cabo en dos etapas. El cetal del derivado alcohol 2.3 es hidrolizado tal como se describe anteriormente empleando condiciones próticas tales como TsOH en solventes tales como acetona a temperatura ambiente para proveer el derivado cetona 2.5. La eliminación de agua puede ser llevada a cabo empleando condiciones estándar tales como Ms-Cl en presencia de una base tal como Et3 y en solvente adecuados tales como DCM a temperaturas entre 0 °C y temperatura ambiente o empleando el reactivo de Burgess en solventes adecuados tales como THF a temperaturas entre 0 °C y temperatura ambiente para llevar a los derivados de cetona 2.4.

En otra modalidad la dicetona 2.1 puede ser mono-alquilada de manera selectiva al derivado de cetona 2.5 mediante nucleófilos apropiados tales como los reactivos de Grignard en solventes estándar tales como Et20 o THF a temperaturas de alrededor de 0 °C. La eliminación de agua puede entonces llevarse a cabo mediante la aplicación de las mismas condiciones mencionadas anteriormente.

Los derivados cetona 2.4 son transformados en los intermediarios clave K mediante la adición de nucleófilos tales como reactivos de Grignard o grupo alquilo litiados tales como ter-butilacetato litiado (preparado in situ empleando bromoacetato de ter-butilo, n-butil litio y DIPA a temperaturas de -50 °C en una mezcla adecuada de solventes tales como tolueno-THF o hexano-THF) a temperaturas entre -50 °c y la temperatura ambiente.

La síntesis de los derivados bencimidazol BB (Esquema de reacción 1) se delinea en el Esquema de reacción 3. Un derivado de dianilina 3.1 adecuadamente substituido, que es sintetizado por ejemplo a partir de 1 , 4-dimetoxi-2 , 3-dinitro-benceno (Eur. J. Org. Chem. 2006, 2786-2794) de acuerdo con procedimientos estándar o siguiendo los métodos presentados en la sección experimental más adelante, es acoplado con un derivado ácido N-alquilamino-alcanoico disponible en el comercio empleando reactivos de acoplamiento y condiciones estándar tales como EDC/HOBt en presencia de una base tal como DIPEA, NEt3, DMAP en solventes tales como THF, DC a temperatura ambiente para proveer los derivados de anilina 3.2, en los cuales PG se refiere a un grupo amino protector tal como Cbz o BOC. El calentamiento de 3.2, preferentemente bajo condiciones de microondas a alrededor de 150 °C, puro o en solventes apropiados tales como tolueno o ácido acético lleva a los derivados de aminoalquil bencimidazol 3.3 protegidos. Opcionalmente en el caso en que R3 sea alquilo, el substituyente puede ser introducido empleando reacciones estándar tales como alquilación con un alquil halogenuro apropiado en presencia de una base tal como NaH o K2C03 en un solvente tal como acetona, DMF o THF a temperaturas de alrededor de 0 °C. La desprotección que emplea procedimientos de desprotección estándar (hidrogenación para PG = Cbz; TFA o HCl para PG = BOC) provee, .los derivados aminoalquil bencimidazol BB deseados.

Esquema de reacción 3 3.2 3.3 BB Cuando los compuestos de fórmula (I) son obtenidos en la forma de enantiómeros , los enantiómeros pueden ser separados - empleando métodos conocidos por las personas experimentadas en la técnica: por ejemplo, mediante formación y separación de sales diasteroméricas o mediante HPLC empleando una fase estacionaria quiral tal como una columna Regis Whelk-01 (R, R) (10 µt?) , una columna Daicel ChiralCel OD-H (5-10 µp?) , o una 5 columna Daicel ChiralPak IA (10 µt?) o AD-H (5 µp?) . Las condiciones típicas para la HPLC quiral son una mezcla isocrática de eluyente A (EtOH, en presencia o ausencia de una amina tal como NEt3, dietilamina) y eluyente B (Hex) , a Q una tasa de flujo de 0.8 a 150 mL/min.

Sección experimental Los siguientes ejemplos ilustran la invención pero de ninguna manera limitan el alcance de la misma.

Todas las temperaturas se presentan en °C. Los ? compuestos son caracterizados mediante 1H-RMN (400 MHz) o 13C- RM (100 MHz) (Bruker; los corrimientos químicos se presentan en ppm de manera relativa a los solventes empleados; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = quarteto, p = pentuplete, hex = hexete, hept = heptete, m = multiplete, br = amplio, las constantes de acoplamiento se presentan en Hz) ; mediante LC-MS (Finnigan Navigator con bomba binaria HP 1100 y DAD, columna: 4.6 x 50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 µp?, 120 A, gradiente: 5-95% de acetonitrilo en agua, 1 min, con 0.04% de ácido trifluoroacético, flujo: 4.5 mL/min) , tR se presenta en minutos; mediante TLC (placas de TLC de Merck, gel de sílice 60 F254) ; o mediante punto de fusión. Los compuestos se purifican mediante HPLC preparativa (columna: X-terra RP18, 50 x 19 mm, 5 µ??, gradiente: 10-95% de acetonitrilo en agua que contiene 0.5 % de ácido fórmico) o mediante cromatografía de columna en gel de sílice. Los racematos pueden ser separados en sus enantiómeros mediante HPLC preparativa (condiciones preferidas: Daicel, ChiralCel OD 20 x 250 mm, 10 µp?, 4% de etanol en hexano, flujo 10-20 mL/min) .

Abreviaturas: (tal como se emplean en este texto o en la descripción de arriba) aq. acuoso Ac acetilo anh. anhidro BOC ter-butoxicarbonilo BSA albúmina de suero bovino Bu butilo Cbz benciloxicarbonilo CC cromatografía de columna en gel de sílice reactivo de Burgess hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil) trietilamonio d día (s) DCM diclorómetaño dil. diluido DIPA diisopropilamina DIPEA diisopropil-etilamina , - base de Hünig, etil- diisopropilamina DMAP dimetilaminopiridina D F dimeti1formamida DMSO dimetilsulfóxido EDC N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida eq. equivalente (s) Et etilo EtOAc acetato de etilo EtOH etanol Et20 éter de dietilo h horas (s) Hept heptano Hex hexano HOBt 1-hidroxibenzotriazol HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento LC-MS cromatografía líquida - espectroscopia de masa Me metilo MeCN acetonitrilo MeOH metanol min minuto (s) Ms metansulfonilo NEt3 trietilamina Pd/C paladio en carbono prep . preparativa PyBOP hexafluorofosfato de -benzotriazol-l-il-oxi-tris- pirrolidino-fosfonio sat. saturado ter - terciario (ter-butilo= t-butilo = butilo terciario) TFA · ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa fina Red-Al hidruro de sodio-bis (2-metoxietoxi) aluminio rt temperatura ambiente tR tiempo de retención Ts para-toluensulfonilo TsOH ácido para-toluensulfónico Preparación de los intermediarios Procedimientos generales para la preparación intermediarios clave K: Los intermediarios clave K1A y K2A que son derivados biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-ilo o biciclo [3.2.2] non-8-en-6-ilo se obtienen como una mezcla entre el racemato principal que tiene la configuración relativa (R*,R*,R*) (i.e. el puente - (CH2)P- de la porción ciclohexeno está en posición cis respecto del grupo -0R2 siendo hidroxilo) y el racemato secundario que tiene la configuración relativa (R*,S*,R*) o (R*,R*,S*), respectivamente (i.e. el puente -(CH2)P- (en donde p representa 2 ó 3, respectivamente) de la porción del ciclohexeno está en la posición trans respecto del grupo -0R2 siendo hidroxilo) . Los racematos principal y secundario pueden ser separados tal como se describe .· para el intermediario clave K1A en el procedimiento Al .5. Si no se establece de otra manera, sólo se aisla y emplea el racemato principal en la preparación de los ejemplos más adelante.

K1A: ter-butil éster de ácido rae- (IR* , 2R* , 4R*) - (2-hidroxi-5- fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il) -acético K1A.1 (Procedimiento Al .1) : rae- ( IR* , 4R* ) - biciclo [2.2.2] octan-2 , 5-diona Se mezclan 25 mL de 2- (trimetilsililoxi) -1, 3- ciclohexadieno y 13 mL de oc-acetoxiacrilonitrilo y se • calientan a 150 °C en un contenedor sellado durante 22 h. El aceite viscoso naranja obscuro que se obtiene es disuelto en 200 mL de MeOH. Después de la adición gota a gota de una solución de 2.2 g de metóxido de sodio en 150 mL de MeOH la mezcla de reacción se agita durante 3 h a temperatura ambiente, se vierte en hielo/ agua y se extracta con DCM. Las fases orgánicas se concentran in vacuo y el residuo crudo es purificado mediante CC con EtOAc-Hept (1:2) para proveer 7.9 g de rae- ( IR* , 4R* ) -biciclo [2.2.2] octan-2 , 5-diona .

LC-MS: tR = 0.44 min.

K1A .2 (Procedimiento Al .2) : rae- (IR* , 4R*) - espiro [biciclo [2.2.2] octan-2 , 2 ' - [1 , 3] dioxolan] -5-ona A 4.0 g de rae- (IR*, 4R*) -biciclo [2.2.2] octan-2, 5-diona (intermediario KlA.l) disuelto en 120 mL de tolueno, se agregan 1.7 mL de etilen glicol y 0-;27 g de TsOH y la solución se calienta con agitación vigorosa a reflujo durante 3.5 h. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se apaga con NaHC03 acuoso saturado, se extracta con Et20, y la fase orgánica se evapora. El producto crudo se purifica mediante CC con Hex-EtOAc (7:3) para proveer 2.41 g de rae- (IR*, 4R*) -espiro [biciclo [2.2.2] octan-2, 2' - [1,3] dioxolan] -5-ona como un aceite amarillo.

LC-MS: tR = 0.64 min; [M+H+CH3CN] + : 224.35.

' K1A.3 (Procedimiento Al.3) : mezcla de rae- ( 7R* , 8R* , 10R* ) y rae- (7R* , 8S* , 10R*) -7, 10- ( 1 , 2-etilen) -8-fenil-1 , 4-dioxa- espiro [4.5] decan-8-ol A una solución de 2.41 g de rae- (IR* , 4R*) - espiro [biciclo [2.2.2] octan-2, 2' -[1,3] dioxolan] -5-ona (intermediario K1A.2) en 80 mL de Et20, se agregan 14.5 mL de solución de bromuro de fenilmagnesio (1 M en Et20) gota a gota durante 10 min. La mezcla de reacción se agita durante 4 h a temperatura ambiente. Luego, la mezcla se apaga cuidadosamente con hielo, se agregan 8 mL de HCl 2 N y las fases son separadas. La fase orgánica es evaporada y el producto crudo es purificado mediante CC con Hept-EtOAC (7:3) para proveer 0.37 g de 7,10- (1 ,.2-etilen) -8-fenil-1, 4-dioxa-espiro [4.5] decan-8-ol como un aceite incoloro. (La separación de los diastereómeros mediante CC es posible pero sólo se lleva a cabo si se indica) .

LC-MS: tR = 0.84 min; [M-H20+H] + : 243.34.

K1A.4 (Procedimiento Al.4) : rae- (IR* , 4R* ) -5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-ona A una solución de 0.54 g de 7, 10- (1,2-etilen) -8-fenil-1, 4-dioxa-espiro [4.5] decan-8-ol (intermediario K1A.3) en 20 mL de acetona se agregan 200 mg de TsOH y luego la mezcla se agita durante 2 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción es apagada con NaHC03 acuoso saturado, es extractada con EtOAC y la fase orgánica es evaporada. El producto crudo es purificado mediante CC con Hept-EtOAC (7:3) para proveer 0.34 g de rae- (1R*,4R*) -5-fenil-biciclo[2.2.2] oct-5-en-2-ona como un aceite incoloro.

LC-MS: tR = 0.93 min; [M+H+CH3CN] + : 240.11.

K1A.5 (Procedimiento Al.5) : ter-butil áster de ácido rac- (1R*, 2R* , 4R*) - (2-hidroxi-5-fenil-biciclo [2.2.2 ] oct-5-en-2-il) -acético y ter-butil áster de ácido rae- ( IR* , 2S* , 4R* ) - (2-hidroxi-5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il) -acético A una solución de 0.51 mL de DIPA en 0.5 mL de THF se agregan gota a gota 2.2 mL de n-butil. litio (1.6 M en Hex) a -20 °C. Después de 10 min, se agregan 0.5 mL de tolueno y la solución se agita durante 30 min. La mezcla es enfriada a -50 °C, se agregan 0.73 mL de ter-butil acetato y se mantiene la agitación durante 1 h a -50 °C. Luego se agregan 0.32 g de rae- (IR* , 4R*) -5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-ona (intermediario K1A.4) disuelto en 1 mL de THF y la solución se agita a -50 a -20 °C durante 2.5 h. La mezcla de reacción se vierte en hielo/ HCl acuoso, la fase orgánica se separa, se lava y se evapora. El producto de reacción crudo se purifica mediante CC con Hept-EtOAc (9:1) para proveer 0.30 g del racemato principal, ter-butil éster de ácido rac- ( IR*, 2R*,4R*) -2-hidroxi-5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il) -acético, como un sólido blanco y 0.07 g del racemato secundario, ter-butil éster de ácido rae- ( IR* , 2S* , 4R* ) -2-hidroxi-5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il) -acético, como un aceite incoloro.

LC-MS (racemato principal): tR = 1.06 min; [M- (CH3) 3-H20+H] + : 241.11.

LC-MS (racemato secundario): tR = 1.05 min; [M+H]+: 315.18.

K1A.6: ter-butil éster de ácido (1S, 2S, 4S) - (2-hidroxi-5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il) -acético y ter-butil éster de ácido (IR, 2R, 4R) - (2-hidroxi-5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il) -acético El ter-butil éster de ácido rae- ( IR* , 2R* , 4R* ) - (2- hidroxi-5-fenil-biciclo.[2.2.2] oct-5-en-2-il ) -acético se separa en los enantiómeros respectivos empleando HPLC preparativa quiral (columna-:- Daiee-1- -GhiralPak AD-H, 20 x 250 mm, 5 µp?; Hex/ EtOH 95:5, flujo 16 mL/min) HPLC quiral analítica (Daicel ChiraiPak AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 µp\; Hex/ EtOH 95:5, flujo 0.8 mL/min) : Enantiómero A: tR = 6.70 min.

Enantiómero B: tR = 7.93 min.

K2A: ter-butil éster de ácido rae- ( IR* , 5R* , 6R* ) - ( 6-hidroxi-8-fenil-biciclo [3.2.2] non-8-en-6-il) -acético 2A.1 (Procedimiento Al.6) : Mezcla de rae- ( IR* , 5R* , 8R* ) y rae- (IR* , 5R* , 8S*) -8-hidroxi-8-fenil-biciclo [3.2.2] nonan-6-ona A una suspensión de 1.4 g de rae- ( IR* , 5R* ) -biciclo [3.2.2] nonan-6 , 8-diona (sintetizada de acuerdo con procedimientos conocidos: Can. J. Chem. 1968, 46, 3713-3717) en 45 mL de Et20 se agregan 10.3 mL de solución de bromuro de fenilmagnesio (1 M en THF) sucesivamente durante 15 min a 0 °C y -la mezcla se agita durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción es entonces enfriada a 0 °C, apagada con hielo-agua, acidificada con HCl acuoso y extractada con Et20. La fase orgánica es lavada con solución salina, secada empleando MgS04 y concentrada in vacuo para obtener el compuesto del título crudo como un aceite amarillo.

LC-MS: tR = 0.79 miri; [M+H+CH3CN] + : 272.33.

K2A.2 (Procedimiento Al.7) : rae- (IR* , 5R* ) -8-fenil-biciclo [3.2.2] non-8-en-6-ona El crudo anterior 8-hidroxi-8-fenil-biciclo [3.2.2] nonan-6-ona (intermediario K2A.1) es disuelto en 55 mL de acetona, se agregan 1.7 g de TsOH y la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregan otros 3.5 g de TsOH y se mantiene la agitación por 5 h adicionales. La mezcla de reacción es entonces diluida con EtOAc, la fase orgánica es lavada con NaHC03 acuoso saturado, y evaporada. El material crudo -es purificado mediante CC con Hept-EtOAc (4:1) para proveer 0t9 g de rae- ( IR* , 5R* ) -8-fenil-biciclo [3.2.2] non-8-en-6-ona como un aceite amarillo.

LC-MS: tR = 0.99 min; [M+H] + : 213.11.

K2A.3: ter-butil áster de ácido rae- (IR* , 5R* , 6R*) - (6-hidroxi-8-fenil-biciclo [3.2.2] non-8-en-6-il ) -acético Preparado a partir de rae- ( IR* , 5R* ) -8-fenil-biciclo [3.2.2] non-8-en-6-ona (intermediario K2A.2) empleando el procedimiento Al .5.

LC-MS (racemato principal) : tR = 1.11 min; [M- (CH3) 3-H20+H] + : 254.02.

BB . [3- (4 , 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amina BB .1 3 , 6-dimetoxi-bencen-l , 2-diamina Se sintetiza 3 , 6-dimetoxi-bencen-l , 2-diamina mediante la disolución de 6.0 g de 1 , 4-dimetoxi-2 , 3-dinitro-benceno (Eur.

J. Org. Chem. 2006, 2786-2794) en 220 mL de EtOH, evacuado 3 veces con N2 y agregando 600 mg de Pd/C 10% en peso. La reacción se agita bajo atmósfera de H2 (globo) . Se agregan otros 300 mg de Pd/C 10% en peso después de 2 días y la mezcla se agita durante otras 24 h. Mediante filtración empleando una almohadilla de celite y lavado con EtOH y EtOAc se obtienen, luego de concentración in vacuo, 4.3 g de 3,6-dimetoxi-bencen-1 , 2-diamina como un sólido negro.

LC-MS: tR = 0.48 min; [M+H]+: 169.09.

BB.2 bencil áster de ácido [3- (2-amino-3 , 6-dimetoxi-fenilcarbamoil) -propil] -metil-carbámico A una solución de 3.1 g de ácido 4- (benciloxicarbonil-metil-amino) -butírico en 80 mL DCM se agregan 6.5 mL de DIPEA, 1.8 g de HOBt , 2.6 g de EDC y 154 mg de DMAP. Después de agitar durante 10 min, se agregan 2.1 g de 3 , 6-dimetoxi-bencen-1 , 2-diamina , disueltos en 20 mL de DCM, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se apaga con NaHC03 acuoso saturado, las fases se separan y la fase orgánica se lava con solución salina, se seca empleando MgS04 y se concentra in vacuo para proveer el compuesto del título crudo como un aceite negro.

LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+: 402.06.

BB.3 bencil éster de ácido [3- (4 , 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol- 2-il) -propil] -metil-carbámico A una mezcla del crudo anterior bencil éster de ácido 3- (2-amino-3 , 6-dimetoxi-fenilcarbamoil ) -propil] -metil-carbámico en 16 mL de tolueno se agregan 4 mL de DMF y 1.9 g de TsOH y la reacción se calienta a 150 °C durante 2 h en un microondas. Se agrega NaHC03 acuoso saturado y las fases se separan. La fase orgánica se lava con solución salina, se seca empleando MgS04, se concentra in vacuo, se filtra empleando una almohadilla corto de gel de sílice con EtOAc y se concentra nuevamente. Mediante purificación usando CC con EtOAc se obtienen 2.7 g de bencil éster de ácido 3- (4, 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-carbámico como una resina café.

LC-MS: tR = 0.85 min; [M+H] + : 384.62.

BB .4 [3- (4 , 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amina Una solución de 2.6 g de bencil éster de ácido 3- (4 , 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il ) -propil] -metil-carbámico en 60 mL de EtOH se evacúa 3 veces con N2 antes de agregar 260 mg de Pd/C 10% en peso. La mezcla de reacción es entonces agitada bajo una atmósfera de H2 (globo) durante 5 h a temperatura ambiente. Mediante filtración en una almohadilla de celite y lavando con EtOH se obtienen después de concentración in vacuo 1.7 g de 3- (4 , 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amina como una espuma café.

LC-MS: tR = 0.57 min; [M+H] + : 250.13.

Preparación de los Ejemplos Ejemplo 1: rae- (IR* , 2R* , 4R*) -2- (2-{ [3- (4 , 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino}-etil) -5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-ol 1.1 (Procedimiento Pl.l): ácido rae- (IR* , 2R* , 4R*) - (2-hidroxi-5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il) ^acético A una solución de 4.0 g de ter-butil éster de ácido rac- (1R* , 2R* , 4R* ) - (2-hidroxi-5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il) -acético en 25 mL de EtOH se agregan 2.1 g de LiOH.H20, 8 mL de H20 y 22 mL de MeOH. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 días y luego se concentra. El residuo se particiona empleando agua y Et20. La fase acuosa es separada y acidificada con HCl 1 N, lo que resulta en la formación de un sólido blanco. El sólido es filtrado, lavado con 5 mL de HCl diluido y secado in vacuo para obtener 3.2 g de ácido rae- (IR* , 2R* , 4R*) - (2-hidroxi-5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il ) -acético como un sólido blanco. LC-MS: tR = 0.86 min; [M-H20+H] + : 241.28. 1.2 (Procedimiento P1.2): rae- ( IR* , 2R* , 4R* ) -N- [3- (4 , 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il ) -propil] -2- ( 2-hidroxi-5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il ) -N-metil-acetamida A una solución de 2-&Q—mg. de ácido—rae- ( IR* , 2R* , 4R* ) - ( 2-hidroxi-5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il) -acético en 7 mL de THF se agregan 0.58 mL de DIPEA, 175 mg de HOBt y 250 mg de EDC a temperatura ambiente. Después de agitación durante 10 min, se agregan 270 mg de 3- (4 , 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amina y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se apaga con NaHC03 acuoso saturado, las fases se separan y la fase orgánica se lava con agua y solución salina, se seca empleando MgS04 y se concentra in vacuo. La purificación mediante CC empleando EtOAc-MeOH (5:1 a 2:1) provee 475 mg de rae- ( IR* , 2R* , 4R* ) -N- [3- (4, 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -2- (2-hidroxi-5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il) -N-metil-acetamida como una espuma blanca .

LC-MS: tR = 0.91 min; [M+H] + : 490.06. 1.3 (Procedimiento P1.3): rae- ( IR* , 2R* , 4R* ) -2- (2- { [3- (4 , 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il ) -propil] -metil-amino) -etil ) -5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-ol A una solución de 310 mg de rae- ( IR* , 2R* , 4R* ) -N- [3- (4 , 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -2- (2-hidroxi-5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il) -N-metil-acetamida en 8 mL de tolueno se agregan gota a gota 0.77 mL de una solución Red-Al (65% en tolueno) a 0 °C. Después de agitación durante 10 min a 0 °C, se retira el baño de enfriamiento y se mantiene la agitación durante 3—h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción es entonces cuidadosamente vertida en una mezcla de NaOH 1 M/hielo y se agita durante 10 min. La fase acuosa se extracta con tolueno, las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan empleando MgS04 y se concentran in vacuo. Mediante CC usando EtOAc-MeOH (2:1) se obtienen 230 mg de rae- ( IR* , 2R* , 4R* ) -2- (2- { [3- (4 , 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il ) -propil] -metil-amino} -etil ) -5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-ol como una espuma blanca.

LC-MS: tR = 0.79 min; [M+H] + : 476.13.

Ejemplo 1A: ( IR* , 2R* , 4R* ) -2- (2-{ [3- (4 , 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino}-etil) -5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido rac-isobutírico 1A.1 (Procedimiento P1.4): (IR* , 2R* , 4R*) -2- (2-{ [3- (4 , 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il ) -propil] -metil-amino}-etil) -5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido rac-isobutírico A una solución de 199 mg de rae- (IR* , 2R* , 4R* ) -2- (2- { [3- (4, 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il ) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-ol en 4 mL de DCM se agregan 0.2 mL de NEt3 y 0.1 mL de isobutirilcloruro a 0 °C. La mezcla de reacción se agita durante toda la noche permitiendo que la temperatura alcance lentamente la temperatura ambiente. La reacción se apaga con NaHC03 acuoso saturado, -las fases se separan y la fase acuosa se re-extracta con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan- empleando MgS04 y se concentran in vacuo. El residuo se re-disuelve en 3 mL de EtOAc, se agregan gel de sílice y 1.5 mL de MeOH y la mezcla se agita vigorosamente durante 7 días. La mezcla se filtra, se lava minuciosamente con EtOAc-MeOH (2:1) y se evapora. La purificación mediante CC usando EtOAc-MeOH (5:1 a 3:1 + 0.1% de NEt3) provee 186 mg de ( IR* , 2R* , 4R* ) -2- ( 2- { [3- (4 , 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil ) -5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido rac-isobutírico como una espuma beige.

LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H] + : 546.23.. 1A.2 (Procedimiento P1.5): ( IR* , 2R* , 4R* ) -2- (2- { [3- ( , 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil ) -5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido rac-isobutírico di-clorhidrato El producto anterior puede ser transformado en la sal di-clorhidrato empleando el siguiente procedimiento.

A una solución de 186 mg de ( IR* , 2R* , 4R* ) -2- (2- { [3- (4 , 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il ) -propil] -metil-amino} -etil ) -5-fenil-biciclo [ 2.2.2 ] oct-5-en-2 -i 1 éster de ácido rac-isobutí ico en 2 mL de EtOAc se agregan 0.3 mL de HCl 3 M en EtOAc a 0 °C. La mezcla de reacción es evaporada a sequedad sin calentamiento para proveer 199 mg de ( IR* , 2R* , 4R* ) -2- ( 2- { [3- ( 4 , 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il ) -propil] -meti 1-amino } -eti 1 ) -5-fenil-biciclo [2.2.2 ] oct-5-en-2-il éster de ácido rac- isobutírico como di-clorhidrato.

Ejemplo 2: (1R,2R,4R) -2- (2-{ [3- (4,7-ddjnetoxi-lH-be-zoimidazol-2-il)-propil] -metil-amiiio}-etil) -5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-ol ó (1S,2S,4S) -2- (2-{ [3- (4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino}-etil) -5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-ol 2.1: ácido (m,2R,4R)-(2- (3roxi-5-feriil-bic^^ acético 6 ácido (1S, 2S,4S) - (2-hidroxi-5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il) -acético Preparado de acuerdo con el procedimiento Pl.l en el Ejemplo 1 empleando el Enantiómero B de ter-butil éster de ácido rac-(lR*,2R*,4R*)- (2-hidroxi-5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il) -acético (ver KLA.6) .

LC-MS: tR = 0.91 min; [M-H20+H] +: 241.10. 2.2: (IR, 2R, 4R) -2- (2-{ [3- (4, 7-diiretaxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-andjTo)-etil)-5-fenil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-ol 6 (lS,2S,4S)-2-(2- { [3- (4, 7-dimetoxi-lH-benzoiinidazol-2-il) -propil] -metil-amino}-etil) -5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-ol Preparado de acuerdo con los procedimientos P1.2 a P1.3 en el Ejemplo 1 usando el ácido (2-hidroxi-5-fenil-biciclo [2.2.2]oct-5-en-2-il) -acético anterior.

LC-MS: tR = 0.78 min; [M+H] +: 476.09.

Ejemplo 2A: (IR, 2R, 4R) -2- (2-{ [3- (4 , 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino}-etil) -5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il éster ó (1S , 2S, 4S) -2- (2-{ [3- (4 , 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino}-etil) -5- fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 en el Ejemplo 1A empleando el 2- (2-{ [3- (4 , 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino}-etil) -5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-ol anterior (compuesto del Ejemplo 2) .

LC-MS: tR = 0.89 min; [M+H] + : 546.19.

Ejemplo 3: (IR, 2R, 4R) -2- (2-{ [3- (4 , 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino}-etil) -5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-ol ó (1S,2S,4S) -2- (2-{ [3- (4,7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino}-etil) -5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-ol 3.1: ácido ( IR, 2R, 4R) - ( 2-hidroxi-5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il) -acético . ó ácido (1S , 2S , 4S) - (2-hidroxi-5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il) -acético Preparado de acuerdo con el procedimiento Pl .1 en el Ejemplo 1 empleando el Enantiómero A de ter-butil éster de ácido rae- (IR* , 2R* , 4R*) - (2-hidroxi-5-fenil-biciclo [2.2.2] oct- 5-en-2-il) -acético (ver K1A.6).

LC-MS: tR = 0.91 min; [M-H20+H] + : 241.16. 3.2: (IR, 2R,4R) -2- (2-{ [3- (4, 7 -dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino}-etil) -5--fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-ol ó (1S, 2S, 4S) -2- (2-{ [3- (4 , 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol- 2-il) -propil] -metil-amino} -etil) --5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-ol Preparado de acuerdo con los procedimientos Pl .2 a Pl .3 en el Ejemplo 1 empleando . el - ácido (2-hidroxi-5-fenil- biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il) -acético anterior .

LC-MS: tR = 0.79 min; [M+H] +.: 476.09.

Ejemplo 3A: ( IR , 2 R , 4R) - 2 - ( 2 - { [ 3 - ( 4 , 7 -dime toxi- 1H-benz o imida zo 1 - 2 - i 1 ) -propil] -me t i 1 - amino } - e t i 1 ) -5-f enil-biciclo [2.2.2 ] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico 6 ( 1S , 2 S , 4 S ) -2 - ( 2 - { [ 3 - ( 4 , 7 -dime toxi- 1H-benzoimidazol-2-il) -propil] -me t i 1-amino } -e t i 1 ) -5-f enil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 en el Ejemplo 1A empleando el 2- (2- { [3- (4 , 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino}-etil) -5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-ol anterior (compuesto del Ejemplo 3) .

LC-MS: tR = 0.89 min,- [M+H] + : 546.11.

Ejemplo 4: rae- ( IR* , 5R* ,6R*) -6- (2-{ [3- (4, 7-dime oxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino}-etil) -8-fenil-biciclo [3.2.2] non-8-en-6-ol 4.1: ácido rae- (IR* , 5R* , 6R*) - ( 6-hidroxi-8-fenil-biciclo [3.2.2] non-8-en-6-il) -acético Preparado de acuerdo con el procedimiento Pl .1 en el Ejemplo 1 empleando el ter-butil éster de ácido rac- (1R* , 5R*, 6R*) -6-hidroxi-8-fenil-biciclo [3.2.2] non-8-en-6-il) -acético (ver K2A.3) .

LC-MS: tR = 0.96 min; [M+Na+H] + : 296.10. 4.2: rae- (1R*,5R*, 6R*) -6- (2-{ [3- (4 , 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino}-etil) -8-fenil-biciclo [3.2.2] non-8-en-6-ol Preparado de acuerdo con los procedimientos Pl .2 a Pl .3 en el Ejemplo 1 usando ácido rae- (IR* , 5R* , 6R*) - (6-hidroxi-8-fenil-biciclo [3.2.2] non-8-en-6-il) -acético .

LC-MS: tR = 0.80 min; [M+H] + : 490.06.

Ejemplo 4A: (IR*, 5R*, 6R*) -6- (2-{ [3- (4, 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino}-etil) -8-fenil-biciclo [3.2.2] non-8-en-6-il éster de ácido rac-isobutírico Preparado de acuerdo con el procedimiento P1.4 en el Ejemplo 1A empleando rae- ( IR* , 5R* , 6R* ) -6- ( 2- { [3- (4 , 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil ) -8-fenil-biciclo [3.2.2] non-8-en-6-ol .

LC-MS: tR = 0.91 min; [M+H] + : 560.05.

Ensayos biológicos Ensayo in vitro del canal L La actividad antagonista del canal L (valores IC50) de los compuestos de fórmula (I) se determina de acuerdo con el siguiente método experimental.

Se cultivan células de riñon de embrión humano (HEK293) que expresan el canal humano Cavl .2 de manera adicional a las sub-unidades auxiliares -2a y a2d-1, en medio de cultivo (DMEM que contiene 10% de suero fetal de ternero inactivado mediante calor (FCS) , 100 U/ml de penicilina, 100 µg/ml de estreptomicina, 100µ9/t?1 de G418, 4C^g/ml de zeocina y 100µg/ml de higromicina) . Las células se siembran a 20.000 células/pocilio en placas estériles negras de 384 pocilios de fondo traslúcido (recubiertas con poli-L-lisina, Becton Dickinson) . Las placas sembradas son incubadas durante toda la noche a 37 °C en 5% de C02. La solución de KCl se prepara como una solución madre de 80 mM en amortiguador de ensayo (HBSS que contiene 0.1% de BSA, 20 mM de HEPES, 0.375 g/1 de NaHC03, ajustado a pH 7.4 con NaOH) para ser empleado en el ensayo a una concentración final de 20 mM. Los antagonistas se preparan como soluciones madre 10 mM en DMSO, y luego se diluyen en placas de 384 pocilios primero en DMSO, luego en el amortiguador de ensayo para obtener 3x de las madres. En el día del ensayo, se agregan a cada pocilio de la placa sembrada, 25 µ? de amort guador de tinción (HBSS que contiene 20 mM de HEPES, 0.375 g/1 de NaHC03, y 3 µ? del indicador fluorescente de calcio fluo-4 AM (solución madre 1 mM en DMSO, que contiene 10% de plurónico) . Las placas de 384 pocilios con células se incuban durante 60 min a 37 °C en 5% de C02 seguido de lavado con 2 x 50µ1 por pocilio empleando amortiguador de ensayo dejando 50 µ?/pocilio de este amortiguador para equilibrio a temperatura ambiente (30-60 min) . En el lector de placas de imágenes fluorescentes (FLIPR, Molecular Devices) , se agregan los antagonistas a la placa en un volumen de 25 µ?/pocillo, se incuba durante 3 min y finalmente se agregan 25 µ?/pocillo de solución de KCl para la depolarización celular. Se mide la florescencia para cada pocilio a intervalos de 2 segundos durante 8 minutos, y el área bajo la curva de cada pico de fluorescencia se compara con el área del pico de fluorescencia inducido por 20 mM de KCl con el vehículo en lugar de un antagonista. Para cada antagonista, se determina el valor IC50 (la concentración (en nM) del compuesto necesaria para inhibir un 50 % de la respuesta de fluorescencia inducida por KCl) hasta ??µ?.

Los compuestos de los ejemplos 1, 2, 3, 4 no han sido probados en este ensayo. Los valores IC50 de los compuestos Ejemplo 1A, 2A, 3A y 4A se encuentran en el rango de 156 a 439 nM con un promedio de 305 nM.

Ensayo in vitro del canal T: La actividad antagonista (valores IC50) del compuesto de fórmula (I) se determina de acuerdo con el siguiente método experimental y los datos se presentan en la Tabla 1.

Se cultivan células de riñon de embrión humano (HEK293) que expresan el canal humano Cav3.1 Cav3.2 o Cav3.3 , respectivamente, en medio de cultivo (DMEM que contiene 10% de suero de ternero fetal inactivado con calor (FCS) , 100 U/ml de penicilina, 100 g/ml de estreptomicina y 1 mg/ml de G418) . Las células se siembran a 20.000 células/pocilio en placas estériles negras de 384 pocilios de fondo traslúcido (recubiertas con poli-L-lisina, Becton Dickinson) . Las placas sembradas son incubadas durante toda la noche a 37 °C en 5% de C02. La solución de Ca2+ se prepara como una solución madre de 100 mM en 100 mM de cloruro de tetraetilamonio (TEA-cloruro), 50 mM de HEPES, 2.5 mM de CaCl2, 5 mM de KCl , 1 mM de MgCl2, ajustada a pH 7.2 con TEA-hidróxido, para ser empleada en el ensayo a una concentración final de 10 mM. Los antagonistas son preparados como soluciones madre de 10 mM en DMSO, luego son diluidas en las placas de 384 pocilios, primero en DMSO, luego en 100 mM de TEA-cloruro, 50 mM de HEPES, 2.5 mM de CaCl2, 5 mM de KCl, 1 mM de MgCl2, ajustado a pH 7.2 con TEA-hidróxido, para obtener 9x de las madres. En el día del ensayo, se agregan 25 µ? de amortiguador de tinción (HBSS que contiene 20 mM de HEPES, 0.375 g/1 de NaHC03 y 3 µ? del indicador fluorescente de calcio fluo-4 AM (solución madre de 1 mM en DMSO, que contiene 10% de plurónico) a cada pocilio de la placa sembrada. Las placas de 384 pocilios con células son incubadas por 60 min a 37° C en 5% de C02 seguido de lavado con 2 x 50µ1 por pocilio empleando HBSS que contiene 0.1% de BSA, 20 mM de HEPES, 0.375 g/1 de NaHC03, dejando 50 µ?/pocillo de este amortiguador para equilibrio a temperatura ambiente (30-60 min) . En el lector de placas de imágenes fluorescentes (FLIPR, Molecular Devices) , se agregan los antagonistas a la placa en un volumen de 6.25 µ?/pocillo, se incuba durante 3 min, y finalmente se agregan 6.25 µ?/pocillo de una solución de Ca2+ . Se mide la florescencia para cada pocilio a intervalos de 2 segundos durante 8 minutos, y el área bajo la curva de cada pico de fluorescencia se compara con el área del pico de fluorescencia inducido por 10 mM Ca2+ con el vehículo en lugar de un antagonista. Para cada antagonista, se determina el valor IC50 (la concentración (en nM) del compuesto necesaria para inhibir un 50 % de la respuesta de fluorescencia inducida por Ca2+) hasta ??µ?.

Tabla 1: Efecto en corazones aislados de acuerdo con el método de Langendorff (Lgdff) Los compuestos son probados por su potencial para la reducción de la presión sanguínea y su efecto en la contractabilidad del músculo cardíaco. Se determinan los valores EC50 en corazones aislados de ratón de acuerdo con la literatura (Doring HJ. , The isolated perfused heart according to Langendorff technique--function—application, Physiol . Bohemoslov. 1990, 39(6), 481-504; Kligfield P, Horner H, Brachfeld N. , A model of graded ischemia in the isolated perfused rat heart, J. Appl . Physiol. 1976 Jun, 40(6), 1004- 8) .

El compuesto del Ejemplo 1A ha sido medido empleando el procedimiento anterior para el experimento de Langendorff con un EC50 de 5 nM.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (13)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto de fórmula (I) (I) caracterizado porque R1 representa arilo, que está no substituido, o que está mono-, di-, o tri-substituido en donde los substituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste de (Ci-4) alquilo, (C1-4) alcoxilo, halógeno, y trifluorometilo; R2 representa hidrógeno, o -CO-R21; R21 representa (Ci_5) alquilo, (Ci_3) fluoroalquilo, o (C3_ 6) cicloalquilo ; m representa el entero 2, ó 3; p representa el entero 2 ó 3 ; y R3 representa hidrógeno, o (Ci_5) alquilo,· o una sal de tal compuesto.

2. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la configuración de la porción del ciclohexeno puenteado es tal que el substituyente R2-0-. y el puente -(CH2)P- de la porción del ciclohexeno están en una relación cis; o una sal de tal compuesto.

3. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1 representa fenilo no substituido; o una sal de tal compuesto.

4. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R2 representa -CO-R21; o una sal de tal compuesto.

5. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R21 representa (Ci_5) alquilo; o una sal de tal compuesto.

6. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque m representa el entero 3 ; o una sal de tal compuesto.

7. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R3 representa hidrógeno; o una sal de tal compuesto.

8. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado de los siguientes compuestos: (IR, 2R, 4R) -2-(2-{ [3-(4, 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico; (1S, 2S,4S) -2- (2-{ [3- (4 , 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il ) -propil] -metil-amino} -etil ) -5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-il éster de ácido isobutírico; (IR, 5R, 6R) -6- (2-{ [3- (4 , 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino} -etil) -8-fenil-biciclo [3.2.2] non-8-en-6-il éster de ácido isobutírico; y (1S, 5S, 6S) -6- (2-{ [3- (4 , 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il ) -propil] -metil-amino} -etil) -8-fenil-biciclo [3.2.2] non-8-en-6-il éster de ácido isobutírico; o una sal de un compuesto.

9. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado de los siguientes compuestos: (IR, 2R, 4R) -2- (2-{ [3- (4 , 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2- il) -propil] -metil-amino}-etil) -5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-ol; (1S, 2S,4S) -2- (2-{ [3- (4, 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino}-etil) -5-fenil-biciclo [2.2.2] oct-5-en-2-ol ; (1R, 5R, 6R) -6- (2-{ [3- (4, 7-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino}-etil) -8-fenil-biciclo [3.2.2] non-8-en-6-ol; y (1S, 5S, 6S) -6- (2-{ [3- (4 , 7-dimetoxi-lH-:benzoimidazol-2-il) -propil] -metil-amino}-etil) -8-fenil-biciclo [3.2.2] non-8-en-6-ol ; o una sal de un compuesto.

10. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque es usado como medicamento.

11. Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene, como principio activo, un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente terapéuticamente inerte.

12. Uso de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento o la prevención de angina crónica estable, hipertensión, isquemia (renal y cardiaca) , arritmias cardiacas incluyendo fibrilación atrial, hipertrofia cardiaca,, o insuficiencia congestiva del corazón.

13. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque es para el tratamiento o la prevención de angina crónica estable, hipertensión, isquemia (renal y cardiaca) , arritmias cardiacas incluyendo fibrilación atrial, hipertrofia cardiacas, o insuficiencia congestiva del corazón.