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MX2010010585A - Formulaciones orales e inyectables de compuestos de tetraciclina. - Google Patents

Formulaciones orales e inyectables de compuestos de tetraciclina.

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MX2010010585A
MX2010010585A MX2010010585A MX2010010585A MX2010010585A MX 2010010585 A MX2010010585 A MX 2010010585A MX 2010010585 A MX2010010585 A MX 2010010585A MX 2010010585 A MX2010010585 A MX 2010010585A MX 2010010585 A MX2010010585 A MX 2010010585A
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dimethyl
propylamino
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MX2010010585A
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Sean Johnston
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Paratek Pharm Innc
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Publication date
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Abstract

Se describen formulaciones inyectables y orales de un compuesto tetraciclina. En una modalidad, la invención pertenece a una formulación oral de un compuesto 9-aminometil tetraciclina, o una sal de éste, en forma de tableta o cápsula. Las formulaciones pueden utilizarse, por ejemplo, para tratar infecciones.

Description

FORMULACIONES ORALES E INYECTABLES DE COMPUESTOS DE TETRACICLINA I Solicitud relacionada | Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad de acuerdo con el 35 U.S.C. 119(e) ante la solicitud provisional pendiente de Estados Unidos No. 61/040, 398> presentada el 28 de marzo de 2008, el contenido total de la cual se incorpora en la presente como referencia. í Antecedente El desarrollo de antibióticos tetraciclina fue el resultado directo de un escrutinio sistemático de especímenes del suelo recolectados de muchas partes del mundo buscando evidencia de microorganismos con capacidad de producir composiciones bactericidas y/ó I bacteriostáticas . El primero de estos compuestos novedosos fue introducido en 1948 con el nombré clortetraciclina . Dos años después, se tuvo disponible oxitetraciclina . La dilucidación de la estructura química de estos compuestos confirmó su similitud y presentó la base analítica para la producción de un tercer miembro ,de este grupo en 1952, la tetraciclina. Una nueva familia de compuestos tetraciclina, sin el grupo metilo unido apanino presente en las primeras tetraciclinas, se preparó en 1957 y se puso a la disponibilidad al público en 1967; y la minociclina estuvo en uso por 1972.
En fechas recientes, esfuerzos de investigación se han enfocado en desarrollar nuevas composiciones dé antibióticos tetraciclina eficaces bajo diversas condiciones terapéuticas y vías de administración. Nuevos análogos tetraciclina también han sido investigados, los cuales se muestran ser iguales o más eficaces que los compuestos tetraciclina que se introdujeron originalmente. Los ejemplos pueden ser los Nos. de Patente U. S. 2,980,584; 2,990,331; 3,062,717; 3,165,531; i 3,454,697; 3,557,280; 3,674,859; 3,957,980; 4,018,889) 4,024,272; y 4,126,680. Estas patentes representan la gama de composiciones de tetraciclina con actividad farmacéutica, y análogos de tetraciclina.
I Históricamente, poco después de su desarrollo e introducción, se encontró que las tetraciclinas son altamente eficaces desde el punto de vista farmacológicb contra riquetsias; diversas bacterias gram-positivas y gram-negativas; y contra los agentes responsables de linfogranuloma venéreo, conjuntivitis de inclusión, y psitacosis. Desde entonces, a las tetraciclinas se les ha conocido como antibióticos de "amplio espectro". Con ,ß? I establecimiento subsiguiente de su actividad antimicrobiana in vitro, su eficacia en infecciones experimentales, y las propiedades farmacológicas, las tetraciclinas como una clase se utilizan cada vez más para propósitos terapéuticos. No obstante, este uso extendido de las tetraciclinas para padecimientos y ' I enfermedades mayores y menores produjo directamente el surgimiento de resistencia a estos antibióticos incluso entre especies bacterianas altamente susceptibles tanto comensales como patógenas (p. ej . , neumococos ; y Salmonella) . El surgimiento de organismos resistentes a la tetraciclina ha dado como resultado una disminución generalizada en el uso de composiciones de tetraciclinas t y análogos de tetraciclina como antibióticos de elección.
I Compendio de la invención I En una modalidad, la invención pertenece, al meno's en parte, a una formulación oral de un compuesto !9j-aminometil tetraciclina, p. ej . , 9- [ ( 2 , 2-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina, o una sal de éste. La i formulación puede estar en forma de una tableta o cápsula.
En otra modalidad, la invención también pertenece, 'a una formulación oral que contiene aproximadamente 15% aproximadamente 30%, aproximadamente 16% a aproximadamente 28%, aproximadamente 18% a aproximadamente 25% | aproximadamente 19% a aproximadamente 22%, aproximadamente 19.5% a aproximadamente 21.5%, o aproximadamente 20% en peso del ingrediente activo, p. ej . , 9- [ (2, 2-dimetil propilamino) -metil] -minociclina o una sal de éste (p(. ej . | la sal tosilato) . ¡ En todavía otra modalidad, la invención también pertenece a una formulación oral que consiste en una tableta con un núcleo la cual pesa aproximadamente 450 mg a aproximadamente 550 mg, aproximadamente 480 mg a aproximadamente 520 mg, aproximadamente 490 mg a aproximadamente 510 mg, aproximadamente 495 mg a aproximadamente 505 mg, o aproximadamente 500 mg.
En otra modalidad, la invención también pertenece1 a una formulación oral que contiene aproximadamente 70 mg a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 80 mg a aproximadamente 180 mg, aproximadamente 90 mg a aproximadamente 160 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 140 mg, aproximadamente 120 mg a 135 mg, o aproximadamente 132.8 mg equivalentes del ingrediente activo, p. e . , la sal tosilato de 9- [ (2 , 2-dimetilj-propilamino) -metil] -minociclina .
En otra modalidad, la invención también pertenece a una formulación en tableta con una dureza media de aproximadamente 2 Kp a aproximadamente 20 Kp, I 1 aproximadamente 3 Kp a aproximadamente 18 Kp, aproximadamente 4 Kp a aproximadamente 16 p! aproximadamente 5 Kp a aproximadamente 15 Kpl aproximadamente 6 Kp a aproximadamente 15 . Kp> aproximadamente 6.3 Kp a aproximadamente 14.5 Kp; i 1 aproximadamente 6.3 Kp a aproximadamente 10 Kp, aproximadamente 6.3 Kp a aproximadamente 8 Kpl aproximadamente 6.3 Kp a aproximadamente 7 Kp, b aproximadamente 6 .3 Kp a aproximadamente 6.8 Kp . En otra modalidad, la invención también pertenece a una 1 formulación de tableta con una dureza media de 1 aproximadamente 6 .5 Kp.
En todavía otra modalidad, la invención también pertenece a una formulación de tableta con un tiempo de desintegración de aproximadamente 5 min a aproximadamente 30 min, aproximadamente 7 min a aproximadamente 28 minj, aproximadamente 8 min a aproximadamente 25 min', aproximadamente 9 min a aproximadamente 23 min, aproximadamente 10 min a aproximadamente 22 min, o aproximadamente 11 min a aproximadamente 21 min.
En otra modalidad, la invención también pertenece a una formulación de tableta con un tiempo de desintegración más prolongado de 30 min. ' I En otra modalidad, la invención también pertenece a una tableta que contiene: aproximadamente 5-40% en peso de 9- [ (2, 2-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina o una sal de ésta (p. ej . , la sal tosilato) ; aproximadamente 50-90% en peso de un diluyente; aproximadamente 0.01-0.5% en peso de un estabilizador; aproximadamente 0.2-2.0% en peso de un deslizante; aproximadamente 3-10% en peso de un desintegrante; aproximadamente 3-10% en peso de un lubricante; como una opción aproximadamente 0.5-3.0% en peso de un agente amortiguador; como una opción aproximadamente 0.1-2.0% en peso de un antiadherente; y como una opción aproximadamente 1-6% en peso de un componente de recubrimiento como puede ser un colorante de recubrimiento. Se observará que, en el contexto de los excipientes y otros aditivos, el uso del término "un" b "uno" (p. ej . , "un diluyente" o "un antiadherente"|) también se entiende que incluye casos donde se utiliza una pluralidad de diferentes compuestos para servir con la misma función. Asi pues, por ejemplo, una formulación con "un diluyente" en una cantidad de 50-90% incluye casos en donde un solo compuesto sirve como un diluyentje j ! i ! y estará presente en la cantidad, asi como casos en donde dos, tres o más diferentes compuestos servirán como diluyentes y juntos estarán presentes en la cantidad.
En todavía otra modalidad más, la invención incluye tabletas que contienen: aproximadamente 13-30% en peso de 9- [ (2, 2-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina, sal tosilato; aproximadamente 10-60% en peso de lactosa; aproximadamente 10-50% en peso de celulosa microcristalina; aproximadamente 0.05-0.25% en peso ; I aproximadamente 0.4-1.6% en peso de dióxido de silicio; aproximadamente 4.5-6.5% en peso de estearato de magnesio o estearil fumarato de sodio; aproximadamente 4-6% en peso de crospovidone; como una opción aproximadamente 1.0-2.0% en peso de ácido cítrico; como una opción aproximadamente 0.7-1.2% en peso de talco; como una opción aproximadamente 3-5% en peso de Eudragit E100, y aproximadamente 1-10% en peso de OPADRY® AMB Red. Se observará que, cuando 9- [ (2 , 2-dimetil-propilamino) -metil ] -minociclina está presente como una sal, e¡l intervalo del porcentaje en peso incluirá el peso de la base libre y el contraión sal (a menos que tales porcentajes en peso sean reportados por separado, como se ejemplifica en la Tabla 1) . [ En todavía otra modalidad más, la invención también incluye tabletas que contienen desde aproximadamente 13f 30% en peso de la sal tosilato de 9- [ (2, 2-dimetilf-propilamino) -metil ] -minociclina ; aproximadamente 15-25% en peso de lactosa; aproximadamente 35-45% en peso de celulosa microcristalina; aproximadamente 0.17-0.22% en peso de bisulfito de sodio; aproximadamente 0.9-1.1% en ¡ peso de dióxido de silicio; aproximadamente 4.5-5.5% en peso de estearato de magnesio o estearil fumarato de sodio; aproximadamente 4.5-5.5% en peso de crospovidone sin ácido cítrico; sin talco; sin Eudragit E100, y aproximadamente 3-4.5% en peso de OPADRY® AMB Red. En otra modalidad, la tableta de la invención consiste principalmente en los componentes antes enlistados. ! 1 En todavía otra modalidad más, la invención también j incluye tabletas que contienen de aproximadamente 15-30% en peso de la sal tosilato de 9- [ (2, 2-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina; aproximadamente 15-25% en peso de lactosa; aproximadamente 35-45% en peso de celulosa microcristalina; aproximadamente 0.17-0.22% én peso de bisulfito de sodio; aproximadamente 0.4-0.6% e|n peso de dióxido de silicio; aproximadamente 4.5-5.5% en peso de estearato de magnesio; aproximadamente 4.5-5.5% en peso de crospovidone; y aproximadamente 0.9-1.1% en peso I de talco. En otra modalidad, la tableta de la invención contiene prácticamente los componentes antes enlistados.
I En todavía otra modalidad más, la invención también incluye tabletas consisten en aproximadamente 26.56% en peso de la sal tosilato de 9- [ (2 , 2-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina; aproximadamente 20.00% en peso de lactosa; aproximadamente 41.74% en peso de celulosa microcristalina; aproximadamente 0.20% en peso de bisulfito de sodio; aproximadamente 0.50% en peso :d dióxido de silicio; aproximadamente 5.00% en peso de estearato de magnesio; aproximadamente 5.00% en peso d^ crospovidone ; y aproximadamente 1.00% en peso de talcoj. En otra modalidad, la tableta de la invención consiste principalmente en los componentes antes enlistados.
En todavía otra modalidad más, la invención también incluye tabletas que consisten en aproximadamente 13-14% en peso de la sal tosilato de 9- [ (2 , 2-dimetili-propilamino) -metil] -minociclina; aproximadamente 45-55t% en peso de lactosa; aproximadamente 15-25% en peso de celulosa microcristalina; aproximadamente 0.07-0.12% en peso de bisulfito de sodio; aproximadamente 0.4-0.55% en peso de dióxido de silicio; aproximadamente 5.5-6.0^% í en peso de estearato de magnesio o estearil fumarato de ¦ I sodio; aproximadamente 4.5-5% en peso de crospovidone; aproximadamente 1.25-1.75% en peso ácido cítrico; aproximadamente 0.7-1.2% en peso de talco; y aproximadamente 3-5% en peso Eudragit E100. En otrk modalidad, la tableta de la invención consiste principalmente en los componentes antes enlistados. , ¦ En todavía otra modalidad más, la invención también incluye una tableta que consiste en: aproximadamente 195-205 mg de la sal tosilato de 9- [ (2 , 2-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina; aproximadamente 155-165 mg de lactosa; aproximadamente 295-310 mg de celulosa microcristalina ; aproximadamente 1.0-2.0 mg de bisulfitb de sodio; aproximadamente 30-50 mg de crospovidone'; aproximadamente 6-8 mg de dióxido de silicios-aproximadamente 30-50 mg de estearato de magnesio ¡o estearil fumarato de sodio; como una opción aproximadamente 12.5-17.5 mg ácido cítrico; como una opción aproximadamente 7.5-12.5 mg de talco; como una opción aproximadamente 30-50 mg de Eudragit E100, : y aproximadamente 20-40 mg de OPADRY® AMB Red. ¡ La invención también pertenece, al menos en parte, a una tableta que consiste en: aproximadamente 202 mg de la sal tosilato de 9- [ (2, 2-dimetil-propilamino) -metil ]'- 1 I minociclina ; aproximadamente 161 mg de lactosa; aproximadamente 303 mg de celulosa microcristalina; aproximadamente 1.5 mg de bisulfito de sodio; aproximadamente 37.5 mg de crospovidone; aproximadamente 7.5 mg de dióxido de silicio; aproximadamente 37.5 mg estearil fumarato de sodio; y aproximadamente 30 mg : i OPADRY® AMB Red.
En todavía otra modalidad más, la invención también incluye una tableta que consiste en: aproximadamente 120j- 135 mg de la sal tosilato de 9- [ (2, 2-dimetilr propilamino) -metil] -minociclina; aproximadamente 90-110 mg de lactosa; aproximadamente 190-220 mg de celulosa microcristalina; aproximadamente 0.8-1.2 mg de bisulfito de sodio; aproximadamente 20-30 mg de crospovidone; aproximadamente 2-3 mg de dióxido de silicio; aproximadamente 20-30 mg de estearato de magnesio; y aproximadamente 4-6 mg de talco. 1 La invención también pertenece, al menos en parte, a una tableta que consiste en: aproximadamente 132.80 mg de la sal tosilato de 9- [ (2 , 2-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina; aproximadamente 100.00 mg de lactosa; aproximadamente 208.70 mg de celulosa microcristalinal; aproximadamente 1.00 mg de bisulfito de sodio|; aproximadamente 25.00 mg de crospovidone; aproximadamente 2.50 mg de dióxido de silicio; aproximadamente 25.00 mg de estearato de magnesio; y aproximadamente 5.00 mg de talcoJ En todavía otra modalidad más, la invención también incluye una tableta que consiste en: aproximadamente 135- 140 mg de la sal tosilato de 9- [ (2 , 2-dimetil÷ I propilamino) -metil] -minociclina; aproximadamente 500-525 mg de lactosa; aproximadamente 200-210 mg de celulosa microcristalina; aproximadamente 0.5-1.5 mg de bisulfito de sodio; aproximadamente 40-60 mg de crospovidone; aproximadamente 4-5 mg de dióxido de silicio; aproximadamente 50-70 mg de estearato de magnesio; aproximadamente 12.5-17.5 mg ácido cítrico!; aproximadamente 7.5-12.5 mg de talco; y aproximadamentp 30-50 mg de Eudragit E100.
La invención también pertenece, al menos en parte,, a una tableta que consiste en: aproximadamente 138.5 mg d'e la sal tosilato de 9- [ (2, 2-dimetil-propilamino) -metil] ;-minociclina; aproximadamente 515 mg de lactosa aproximadamente 205.5 mg de celulosa microcristalina aproximadamente 1.0 mg de bisulfito de sodio1; aproximadamente 50 mg de crospovidone; aproximadamentje 5.0 mg de dióxido de silicio; aproximadamente 60 mg de I estearato de magnesio; aproximadamente 15 mg ácido cítrico; aproximadamente 10 mg de talco; y aproximadamente 40 mg de Eudragit E100. ! i En otra modalidad, la invención también presenta una formulación oral que contiene 90-120 mg de 9-[(2,2-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina base libre y un portador aceptado para uso farmacéutico.
En otra modalidad, la invención presenta una formulación en cápsula oral que consiste en aproximadamente 95-115 mg de 9- [ (2, 2-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina base libre, 0.95-1.15 mg de bisulfito de sodio, aproximadamente 0.09-0.115 mg dé sílice anhidro coloidal, y una cápsula. í i En todavía otra modalidad, la invención también pertenece, al menos en parte, a una formulación inyectable que contiene aproximadamente 90-110 mg de 9¡-[ (2, 2-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina base libre y un portador aceptado para uso farmacéutico (p. ej . , un portador acuoso) .
La invención también pertenece, al menos en parte, |a una formulación inyectable que contiene aproximadameritje ? 90-110 mg de 9- [ (2, 2-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina base libre, un lioprotector , un anti-oxidanté y un portador. , i En otra modalidad, la invención pertenece, al menos en parte, una formulación inyectable que contiene aproximadamente 90-110 mg de 9- [ ( 2 , 2-dimetilr propilamino) -metil] -minociclina base libre, 90-110 mg ;de de sacarosa, 0.9-1.1 mg de bisulfito de sodio, y un portador acuoso.
I En otra modalidad más, la invención también presenta una formulación inyectable, que consiste en aproximadamente 100 mg de 9- [ (2, 2-dimet il-propilamino) - I metil ] -minociclina base libre, 100 mg de sacarosa, 1 mg de bisulfito de sodio, compuestos para el ajuste del pH ly un portador acuoso.
La invención también presenta, al menos en parte> los métodos para tratar a los individuos utilizando las formulaciones de la invención. En ciertas modalidades,, los individuos son tratados de infecciones bacterianas. La invención se refiere a una formulación oral que I contiene aproximadamente 5-40% en peso de la sal tosilato de 9- [ (2, 2-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina, i I aproximadamente 50-90% en peso de un diluyente; aproximadamente 0.01-0.5% en peso de un estabilizador; aproximadamente 0.2-2.0% en peso de un deslizante; aproximadamente 1-11% en peso de un lubricante^ aproximadamente 0.5-10% en peso de un desintegrante, y ' i como una opción 0.5-1.5% de un anti-adherente . Por ejemplo, el diluyente puede incluir lactosa, celulosa microcristalina o una combinación de éstos.
I En algunas modalidades, la formulación oral también I contiene un agente amortiguador, un antiadherente, un componente para el recubrimiento, o una combinación de éstos.
Por ejemplo, la formulación oral de la invención contiene aproximadamente 10-30% en peso d!e 9- [ ( 2 , 2-dimetil-propilamino ) -metil ] -minociclina o :l'a sal de éste; aproximadamente 50-90% en peso de un diluyente; aproximadamente 0.01-0.5% en peso de un estabilizador; aproximadamente 0.2-2.0% en peso de un deslizante; aproximadamente 3-10% en peso de un lubricante; aproximadamente 3-10% en peso de un desintegrante, y aproximadamente 0.01-0.5% en peso de un anti-adherente . j ? í I i I Un ejemplo de la formulación oral incluye aproximadamente 26-28% en peso de la sal tosilato de 9^ [ (2, 2-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina; ' ! aproximadamente 10-30% en peso de lactosa; aproximadamente 30-50% en peso de celulosa microcristalina; aproximadamente 0.05-0.35% en peso de bisulfito de sodio; aproximadamente 0.5-1.5% en peso de dióxido de silicio; aproximadamente 4.5-6.0% en peso 'de estearil fumarato de sodio o estearato de magnesio; aproximadamente 4-6% en peso de crospovidone; y aproximadamente 0.5-1.5% en peso de talco. i Un ejemplo de una formulación oral contiene aproximadamente 26-28% en peso de la sal tosilato de 9j-[ (2, 2-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina; j aproximadamente 15-25% en peso de lactosa; aproximadamente 35-45% en peso de celulosa microcristalina; aproximadamente 0.15-0.25% en peso d'e bisulfito de sodio; aproximadamente 0.8-1.2% en peso dje dióxido de silicio; aproximadamente 4.8-5.2% en pesp estearil fumarato de sodio o estearato de magnesio; aproximadamente 4.8-5.2% en peso de crospovidone; aproximadamente 0.15-0.25% en peso de talco y aproximadamente 3-5% [sic] de OPADRY® AMB Red.
En una modalidad, la formulación oral contiene aproximadamente 90-250 mg de 9- [ (2, 2-dimeti.lj-propilamino) -metil] -minociclina o una sal de éste.
Por ejemplo, la formulación oral está en forma de una tableta que contiene aproximadamente 125-140 mg de la sal tosilato de 9- [ (2, 2-dimetil-propilamino) -metil] r minociclina; aproximadamente 90-110 mg de lactosa^; aproximadamente 200-220 mg de celulosa microcristalinal* aproximadamente 0.75-1.5 mg de bisulfito de sodios-aproximadamente 20-30 mg de crospovidone ; aproximadamente 2-3 mg de dióxido de silicio; aproximadamente 20-30 mg de estearato de magnesio; aproximadamente 4.5-5.5 mg dje talco y aproximadamente 20-40 mg de OPADRY® AMB Red.
La invención también se refiere a una formulación oral de 9- [ (2 , 2-dimetil-propilamino) -metil ] -minociclina una sal de éste presente en una cantidad de más de 10% en i peso, con base en el peso total de la formulación. Por ejemplo, la formulación es una tableta que tiene un peso total de aproximadamente 500 mg.
La invención también se refiere a una forma farmacéutica sólida comprimida que contiene 9-[(2,,2¡-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina o una sal de ést ; I y al menos un diluyente aceptado para uso farmacéutico en donde la 9- [ (2, 2-dimetil-propilamino) -metil] f minociclina o una sal de ésta está presente en una cantidad que es aproximadamente 20% en peso, con base en el peso total de la forma farmacéutica sólida comprimida. Por ejemplo, la forma farmacéutica sólida comprimida es una tableta que tiene un peso total de aproximadamente 500 mg.
La invención también se refiere al uso de una formulación de 9- [ (2 , 2-dimetil-propilamino) -metil]-l minociclina o una sal de ésta como está descrito en la presente en la fabricación de un medicamento para tratar una infección en un individuo.
Breve descripción de las Figuras La Figura 1 muestra el porcentaje de partículas retenidas por los tamices de diferentes tamaños antes de preparar el granulado.
La Figura 2 muestra el porcentaje de partícula,s retenidas por los tamices de diferente tamaño después de la granulación.
Descripción detallada de la invención La invención pertenece, al menos en parte, a las formulaciones orales e inyectables de un compuesto 9j-aminometil tetraciclina, p. ej . , 9- [ (2, 2-dimetil÷ i propilamino) -metil] -minociclina, o una sal de ésta. Se ha encontrado que las formulaciones de la invención son útiles para el tratamiento de infecciones bacterianas en individuos, como puede ser en humanos. ! I El término "compuesto 9-aminometil tetraciclina" incluye los compuestos con una estructura central de cuatro anillos similar a la de la tetraciclina y sus análogos (p. ej . , minociclina, sanciclina, doxiciclina, metaciclina, etc.) sustituida en la posición 9 con una porción ammometilo (p. ej . , -CH2-NR ' R" , en donde R' y R" cada uno son independientemente hidrógeno, alquilo!, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilalquilo, ligados para formar un anillo, etc.). Preferentemente, el compuesto tetraciclina es 9- [ (2 , 2-dimetil-propilamino) -metil ] -minociclina, o una sal de ésta. La estructura de I 9- [ (2, 2-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina es: En otra modalidad, la 9- [ (2, 2-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina se administra por via oral como la base libre o como la sal tosilato o se inyecta como la base libre.
En otra modalidad, las formulaciones que se describen en la presente se administran a un paciente que necesite de tratamiento con las formulaciones. Por ejemplo, los pacientes que necesitan tratamiento incluyen aquellos que tienen, o se sospecha que tengan, que estén riesgo de contraer o que hayan tenido previamente una infección, como puede ser una infección bacteriana.
Cuando se utiliza en la presente, el término "paciente" (también, "individuo") incluye cualquier animal que necesite de tratamiento con las formulaciones de la presente. Los ejemplos pueden ser animales de granja como vacas, ovejas, cabras, etc., y humanos. , ! El término "tratar" o "tratamiento" se refiere a la mejoría, erradicación o disminución de uno o más síntomas I de un trastorno, p. ej . , de una infección bacteriana, que ha de ser tratada. En ciertas modalidades, el trastorno [sic] incluye la erradicación o eliminación de una part¡e importante de bacterias asociadas con la infección que va I a ser tratada. En algunos casos, la composición de la invención se administra antes de la infección, es decir, como tratamiento profiláctico.
I En otra modalidad, la infección puede ser una infección causada por patógenos gram-positivos (p. ej . i, Staphylococcus aureus (MSSA) , Staphylococcus auréus (MRSAi), Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Enterococcus faecium (VRE) , Streptococcus pneumoniae', Streptococcus pneumoniae (PRSP), Streptococcus pyogene , Streptococcus agalactiae, etc.), patógenos gram-negativo!s (p. ej . , Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp. , Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Acinetobacter bau annii , Stenotrophomonas maltophilia\, etc) , patógenos anaeróbicos (p. ej . , Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens, etc.) y/o patógenos atipicos (p. ej . , Clamidia pneumoniae, Legionelía pneumophila, etcétera) .
Formulación de tabletas orales En una modalidad, la invención pertenece, al menos en parte, a una formulación oral de un compuesto 9- i aminometil tetraciclina o una sal de éste en forma de I I , i tableta. Ventajosamente, el compuesto 9-aminometil tetraciclina es 9-[ (2 , 2-dimetil-propilamino ) -metil] -minociclina y la sal es la sal tosilato.
En otra modalidad , la formulación contiene aproximadamente 5% a aproximadamente 40%, aproximadamente 10% a aproximadamente 30%, aproximadamente 10% , a aproximadamente 27%, aproximadamente 12% a aproximadamente 25%, aproximadamente 13% á aproximadamente 25% t aproximadamente 14% a aproximadamente 25% aproximadamente 15% a aproximadamente 24%, aproximadamente 16% a aproximadamente 24%, aproximadamente 16% a aproximadamente 23~5 ? aproximadamente 16% a aproximadamente 22~6 f aproximadamente 18% a aproximadamente 22%, aproximadamente 19% a aproximadamente 21% , o aproximadamente 20.0% en peso del ingrediente activo, p. ej . , 9- [ (2 , 2-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina base libre.
En otra modalidad, la formulación contiene aproximadamente 50% a aproximadamente 90% de un diluyente o ingrediente inerte. Los ejemplos de tales diluyente's pueden ser, más no se limitan a, lactosa y celulosa microcristalina . En otra modalidad, la formulación contiene aproximadamente 10% a aproximadamente 60%> aproximadamente 10% a aproximadamente 30%, aproximadamente 11% a aproximadamente 29%, aproximadamente 12% a aproximadamente 28%, aproximadamente 13% a aproximadamente 27%, aproximadamente 14% a aproximadamente 26%1, aproximadamente 15% a aproximadamente 25%i, aproximadamente 16% a aproximadamente 24%', aproximadamente 17% a aproximadamente 23%, aproximadamente 18% a aproximadamente 22%, aproximadamente 19% a aproximadamente 22%, aproximadamente 20% a aproximadamente 22%, o preferentemente, aproximadamente 21.5% de lactosa.
En otra modalidad más , la formulación contiene aproximadamente 10% a aproximadamente 50%, aproximadamente 30% a aproximadamente 50%;, aproximadamente 31% a aproximadamente 49% aproximadamente 32% a aproximadamente 48%!, aproximadamente 33% a aproximadamente 47%!, aproximadamente 34% a aproximadamente 46^, aproximadamente 35% a aproximadamente 45%', aproximadamente 36% a aproximadamente 44%, aproximadamente 37% a aproximadamente 43%', aproximadamente 38% a aproximadamente 42%', aproximadamente 39% a aproximadamente 41%; aproximadamente 40% a aproximadamente 41%, o preferentemente, aproximadamente 40.4% en peso de i celulosa microcristalina .
I En otra modalidad más, la formulación contiene un estabilizador. El estabilizador también puede ser un anti-oxidante . Los ejemplos de los estabilizadores pueden I ser bisulfito de sodio. En una modalidad, la formulación contiene aproximadamente 0.01% a aproximadamente 0.5%, aproximadamente 0.02% a aproximadamente 0.45%!, aproximadamente 0.04% a aproximadamente 0.4%, aproximadamente 0.05% a aproximadamente 0.35%, aproximadamente 0.10% a aproximadamente 0.3%', aproximadamente 0.15% a aproximadamente 0.25%¡, aproximadamente 0.16% a aproximadamente 0.24 %1, aproximadamente 0.17% a aproximadamente 0.23%, aproximadamente 0.18% a aproximadamente 0.22%, aproximadamente 0.19% a aproximadamente 0.21%, o aproximadamente 0.2% en peso de bisulfito de sodio.
En otra modalidad más, la formulación contiene deslizante, como puede ser dióxido de silicio coloidal. En una modalidad, la formulación contiene aproximadamente 0.1% a aproximadamente 2.0%, aproximadamente 0.3% L aproximadamente 1.9%, aproximadamente 0.5% a aproximadamente 1.5%, aproximadamente 0.7% a aproximadamente 1.4%, aproximadamente 0.8% a aproximadamente 1.2%, o aproximadamente 1.0% en peso dé de dióxido de silicio coloidal.
En todavía otra modalidad más, la formulación también contiene un lubricante, como puede se estearato de magnesio o estearil fumarato de sodio. En una modalidad, la formulación contiene aproximadamente I 1% a aproximadamente 11%, aproximadamente 2% a aproximadamente 10%, aproximadamente 3% a aproximadamente 9%, aproximadamente 4% a aproximadamente 8%, aproximadamente 4% a aproximadamente 7%, aproximadamente 4.5% a aproximadamente 6%, o aproximadamente 5.0% en peso de estearato de magnesio o estearil fumarato de sodio. j En todavía otra modalidad más, la formulacióin también contiene un desintegrante, como puede ser crospovidone . En una modalidad, la formulación contiene aproximadamente 0.5% a aproximadamente 10%, aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, aproximadamente 2% a aproximadamente 9%, aproximadamente 3% |a aproximadamente 8%, aproximadamente 4% a aproximadamente 7%, aproximadamente 4% a aproximadamente 6%, ó aproximadamente 5.0% en peso de crospovidone .
En todavía otra modalidad más, la formulación de tableta también puede contener un agente amortiguador^ como puede ser ácido cítrico. Cuando está presente, el ácido cítrico puede estar presente en aproximadamente 0.9% a aproximadamente 2 .0%, aproximadamente 1.0% a aproximadamente 1.9%, aproximadamente 1.1% a aproximadamente 1.8%, aproximadamente 1.2% á aproximadamente 1.7%, aproximadamente 1.3% a aproximadamente 1.6%, aproximadamente 1.4% á aproximadamente 1.5% o aproximadamente 1.44% en peso.
En todavía otra modalidad más, la formulación de tableta también puede contener un anti-adherente, comp puede ser talco . Cuando está presente, el talco puede estar presente en un porcentaje en peso de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 2.0%, aproximadamente 0.2% a aproximadamente 1.9.%l, aproximadamente 0.3% a aproximadamente 1.8%, aproximadamente 0.4% a aproximadamente 1.7%, aproximadamente 0.4% a aproximadamente 1.6%', aproximadamente 0.5% a aproximadamente 1.5%i, aproximadamente 0.6% a aproximadamente 1.4%,, aproximadamente 0.7% a aproximadamente 1.3%; aproximadamente 0.8% a aproximadamente 1.2%, aproximadamente 0.9% a aproximadamente 1.1% o aproximadamente 0.96% en peso. j La formulación oral también puede contener un recubridor. Cuando está presente, el recubrimiento puede consistir, como una opción, en Eudragit E100, y como una opción puede contener cantidades en trazas de disolvente (preferentemente menos de aproximadamente 0.1% de etanol) . En una modalidad, la formulación contiene aproximadamente 1% a aproximadamente 8%, aproximadamente 2% a aproximadamente 7%, aproximadamente 2% a aproximadamente 6%, aproximadamente 2% a aproximadamente 5%, aproximadamente 3% a aproximadamente 4%, ó aproximadamente 3.4% en peso de Eudragit E100.
La formulación oral también puede contener un colorante recubridor, como puede ser OPADRY® AMB Red. En una modalidad, la formulación contiene aproximadamente 1% a aproximadamente 8%, aproximadamente 2% á aproximadamente 7%, aproximadamente 2% a aproximadamente 6%, aproximadamente 2% a aproximadamente 5%, aproximadamente 3% a aproximadamente 4%, p aproximadamente 3.85% en peso de OPADRY® AMB Red. .
I En otra modalidad, la invención pertenece a una tableta que contiene aproximadamente 190 á j aproximadamente 205 mg de un compuesto 9-aminometil tetraciclina, p. ej . , 9- [ (2, 2-dimetilpropilamino) -metil] j-minociclina, sal tosilato. Preferentemente, la tableta contiene aproximadamente 201.6 mg de 9- [ (2, 2-dimetilpropilamino) -metil] -minociclina, sal tosilato (es decir i 150 mg de 9- [ (2, 2-dimetilpropilamino) -metil] -minociclina y 51.6 mg del contraión tosilato) . I En otra modalidad más, la tableta contiene aproximadamente 140 mg a aproximadamente 180 mg[ aproximadamente 145 mg a aproximadamente 175 mg> aproximadamente 150 mg a aproximadamente 170 mg, 155 mg a aproximadamente 165 mg o aproximadamente 161.1 mg de un diluyente, como puede ser lactosa.
En otra modalidad más, la tableta contiene aproximadamente 290 mg a aproximadamente 315 mg:, aproximadamente 295 mg a aproximadamente 310 mg> aproximadamente 295 mg a aproximadamente 305 mg aproximadamente 300 mg a aproximadamente 305 mg, o aproximadamente 303.3 mg de un diluyente adicional, p. e . , celulosa microcristalina .
La composición en tableta también puede contener además un estabilizador. El estabilizador puede ser bisulfito de sodio, el cual también es un antioxidanteL En una modalidad, la composición contiene aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 2 mg, aproximadamente 0.2 mg a aproximadamente 2 mg, aproximadamente 0. 3 mg aproximadamente 2 mg, aproximadamente 0. 4 mg a aproximadamente 2 mg, aproximadamente 0. 5 mg . a l aproximadamente 1.9 mg, aproximadamente 0 .6 mg a aproximadamente 1.8 mg, aproximadamente 0 .7 mg a aproximadamente 1.7 mg, aproximadamente 0 .8 mg a aproximadamente 1 1.6 mg, aproximadamente 0 .9 mg a aproximadamente 1.5 mg, aproximadamente 1 .0 mg a aproximadamente 1.5 mg, aproximadamente 1 .0 mg a i aproximadamente 2.1 aproximadamente 1 .1 mg a aproximadamente 1.9 mg, aproximadamente 1 .2 mg a 1 aproximadamente 1.8 mg, aproximadamente 1 .3 mg a 1 aproximadamente 1.7 mg, aproximadamente 1 .4 mg a aproximadamente 1.6 mg, o aproximadamente 1 .5 mg bisulfito de sodio por tableta En todavía otra modalidad más, la tableta contiene ¦ i aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 20 mg a aproximadamente 80 mgl, aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg, aproximadamente 30 mg a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 35 mg a aproximadamente 45 mg, aproximadamente 35 mg a aproximadamente 40 mg, o aproximadamente 37:5 mg de un desintegrante, p. ej . , crospovidone .
En todavía otra modalidad más, la tableta contiene I un deslizante, p. e j . , dióxido de silicio coloidal. La tableta puede contener aproximadamente 1.0 mg a aproximadamente . 12.0 mg, aproximadamente 2.0 mg á j aproximadamente 11.0 mg, aproximadamente 3.0 mg a aproximadamente 10.0 mg, aproximadamente 4.0 mg a aproximadamente 9.0 mg, aproximadamente 5.0 mg a aproximadamente 8.0 mg, aproximadamente 6.0 mg á aproximadamente 8.0 mg, aproximadamente 7.0 mg i a i aproximadamente 8.0 mg, o aproximadamente 7.5 mg de un deslizante, como puede ser dióxido de silicio coloidal '.
En todavía . otra modalidad más, la tableta contiene aproximadamente 10 mg a aproximadamente 110 mg, aproximadamente 20 mg a aproximadamente 90 mgj, aproximadamente 25 mg a aproximadamente 70 mg, j aproximadamente 30 mg a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 35 mg a aproximadamente 40 mg, p aproximadamente 37.5 mg de un lubricante, por ejemplo, de estearato de magnesio o estearil fumaratp de sodio.
En todavía otra modalidad más, la tableta puede contener un agente amortiguador, como puede ser ácido cítrico, aunque es posible utilizar otros ácidos. Cuando está presente, el agente amortiguador puede estar presente en cantidad de aproximadamente 10 mg a 1 aproximadamente 20 mg, aproximadamente 11 mg a aproximadamente 19 mg, aproximadamente 12 mg a aproximadamente 18 mg, aproximadamente 13 mg a aproximadamente 17 mg, aproximadamente 14 mg á aproximadamente 16 mg, o aproximadamente 15 mg del agenté amortiguador, p • ej . , ácido cítrico .
La tableta también puede contener un antiadherente para evitar que las tabletas se peguen. En una modalidad, el antiadherente es talco. Cuando está presente, la composición contiene aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, aproximadamente 2 mg a aproximadamente 19 mg, aproximadamente 3 mg a aproximadamente 18 mg, aproximadamente 4 mg á aproximadamente 17 mg, aproximadamente 5 mg i a aproximadamente 16 mg, aproximadamente 6 mg á 1 aproximadamente 15 mg, aproximadamente 7 mg a aproximadamente 14 mg, aproximadamente 8 mg a aproximadamente 13 mg, aproximadamente 9 mg a aproximadamente 12 mg, aproximadamente 9 mg a aproximadamente 11 mg o aproximadamente 10 mg de un antiadherente, p. ej . , talco, por tableta. j En todavía otra modalidad más, la tableta puede contener un componente recubridor. Los ejemplos de los componentes recubridores incluyen colorantes y polímeros de recubrimiento. Los ejemplos específicos pueden ser OPADRY® AMB Red y Eudragit E100. ; En todavía otra modalidad más, la tableta puede contener un colorante recubridor como puede ser OPADRY® AMB Red, aunque es posible utilizar otros colorantes. La tableta puede contener aproximadamente 10 mg : á aproximadamente 50 mg, o aproximadamente 15 mg á i aproximadamente 45 mg, o aproximadamente 20 mg a aproximadamente 40, o aproximadamente 25 mg : a aproximadamente 35 mg, o aproximadamente 30 mg del colorante. ' I El recubrimiento puede ser puesto en la tableta utilizando un disolvente como etanol. La composición puede contener cantidades en trazas de etanol. En otra modalidad, el recubrimiento consiste en Eudragit E100. El Eudragit E100 puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 90 aproximadamente 20 mg a aproximadamente 80 mg> aproximadamente 30 .· mg a aproximadamente 70 mgi aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg. aproximadamente 30 mg a aproximadamente 5C mg, o aproximadamente 40 mg por tableta .
En otra modalidad, la formulación contiene 15% a 1 aproximadamente 30%, aproximadamente 16% á aproximadamente 28 % aproximadamente 18% a aproximadamente 25%, aproximadamente 19% á aproximadamente 22%, aproximadamente lí ).5% a aproximadamente 21.5%, o aproximadamente 20% en peso del ingrediente activo, p. ej . , la sal tosilato de 9-[ (2,2-dimetil-propilamino) -metil ] -minociclina . t En otra modalidad, la formulación contiene aproximadamente 50% a aproximadamente 90% de un diluyente o ingrediente inerte. Los ejemplos de estos diluyentes pueden ser, más no se limitan a, lactosa y celulosa microcristalina . En otra modalidad, la formulación contiene aproximadamente 10% a aproximadamente 60|%l, aproximadamente 10% a aproximadamente 30%, aproximadamente 11% a aproximadamente 29%, aproximadamente 12% a aproximadamente 28%; aproximadamente 13% a aproximadamente 27%, aproximadamente 14% a aproximadamente 26%i aproximadamente 15% a aproximadamente 25% t aproximadamente 16% a aproximadamente 24%, aproximadamente 17% a aproximadamente 23%> 1 aproximadamente 18% a aproximadamente 22 % , aproximadamente 19% a aproximadamente 22% i aproximadamente 19.5% a aproximadamente 21 .5%, o preferentemente , aproximadamente 20% de lactosa.
En otra modalidad más, la formulación contiene aproximadamente 30% a aproximadamente 50%, aproximadamente 31% a aproximadamente 50%, aproximadamente 32% a aproximadamente 49%, aproximadamente 33% a aproximadamente 48%, aproximadamente 34% a aproximadamente 47%> I aproximadamente 35% a aproximadamente 46%, aproximadamente 36% a aproximadamente 45%, aproximadamente 37% a aproximadamente 44%, aproximadamente 38% a aproximadamente 43%, aproximadamente 39% a aproximadamente 42% aproximadamente 40% a aproximadamente 42%, o de preferencia, aproximadamente 41.74% en peso de celulosa microcristalina.
En otra modalidad más, la formulación contiene un estabilizador. El estabilizador también puede ser un antioxidante. Los ejemplos de estabilizadores pueden ser bisulfito de sodio. En una modalidad, la formulación contiene aproximadamente 0.01% a aproximadamente 0 .5%, aproximadamente 0.02% a aproximadamente 0. 45%| aproximadamente 0.04% a aproximadamente 0 4%o ,. aproximadamente 0.05% a aproximadamente 0. 35% aproximadamente 0.10% a aproximadamente 0 aproximadamente 0.15% a aproximadamente 0. 25% t aproximadamente 0, 16% a aproximadamente 0. 24%, aproximadamente 0.17% a aproximadamente 0. 23%[ aproximadamente 0.18% a aproximadamente 0. 22%; aproximadamente 0.19% a aproximadamente 0.21%, o aproximadamente 0.2% en peso de bisulfito de sodio.
En otra modalidad más, la formulación contiene un deslizante, como puede ser dióxido de silicio coloidal. En una modalidad, la formulación contiene aproximadamente 0.1% a aproximadamente 1.5%, aproximadamente 0.2% a aproximadamente 1.0%, aproximadamente 0.3% a aproximadamente 0.8%, aproximadamente 0.4% a aproximadamente 0.6%, o aproximadamente 0.5% en peso de dióxido de silicio coloidal.
En todavía otra modalidad más, la formulación también contiene un lubricante, como puede ser estearato de magnesio. En una modalidad, la formulación contiene aproximadamente 1% a aproximadamente 11%, aproximadamente 2% a aproximadamente 10%, aproximadamente 3% a aproximadamente 9%, aproximadamente 4% a aproximadamente 8%, aproximadamente 4% a aproximadamente 7%> aproximadamente 4.5% a aproximadamente 6%, o aproximadamente 5.0% en peso de estearato de magnesio. ¡ En todavía otra modalidad más, la formulación también contiene un desintegrante, como puede ser crospovidone . En una modalidad, la formulación contiene aproximadamente 0.5% a aproximadamente 10%, aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, aproximadamente 2% a aproximadamente 9%, aproximadamente 3% a aproximadamente 8%, aproximadamente 4% a aproximadamente 7%, aproximadamente 4% a aproximadamente 6%, p aproximadamente 5.0% en peso de crospovidone.
En todavía otra modalidad más, la formulación de tableta también puede contener un anti-adherente, como puede ser talco. Cuando está presente, el talco puede estar presente en un porcentaje en peso dje aproximadamente 0.1% a aproximadamente 2.0%, aproximadamente 0.2% a aproximadamente 1.9%> aproximadamente 0.3% a aproximadamente 1. 8 % , aproximadamente 0.4% a aproximadamente 1. 1-5 aproximadamente 0.4% a aproximadamente 1. 6,% aproximadamente 0.5% a aproximadamente 1. 5% , aproximadamente 0.6% a aproximadamente 1. 4'%[ aproximadamente 0.7% a aproximadamente ¦ 1. J¾ aproximadamente 0.8% a aproximadamente 1. aproximadamente 0.9% a aproximadamente 1.1% p aproximadamente 1.00% en peso .
¡ En otra modalidad, la invención pertenece a una tableta que contiene aproximadamente 70 mg a Í aproximadamente 200 mg, aproximadamente 80 mg a aproximadamente 180 mg, aproximadamente 90 mg a aproximadamente 160 mg , aproximadamente 100 mg a aproximadamente 140 mg, o aproximadamente 120 mg a 135 mg de una 9- [ (2,2-dimetilpropilamino) -metil] -minociclina, la sal tosilato. Preferentemente, la tableta contiene aproximadamente 132.8 mg de 9- [ (2 , 2-dimetil-propilamino) '-metil] -minociclina, la sal tosilato .
En otra modalidad más, la tableta contiene aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg, aproximadamente 60 mg a aproximadamente 140 mg. aproximadamente 70 mg a aproximadamente 130 mg, 80 mg a aproximadamente 120 mg,. 90 mg a aproximadamente 110 mg ó aproximadamente 100 mg de un diluyente, como puede ser lactosa.
En otra modalidad más, la tableta contiene aproximadamente 150 mg a aproximadamente 250 mg; aproximadamente 170 mg a aproximadamente 230 mg, aproximadamente 180 mg a aproximadamente 220 mg> aproximadamente 190 mg a aproximadamente 210 mg, ó aproximadamente 208.70 mg de un diluyente adicional, p¡, i ej . , celulosa microcristalina .
La composición de la tableta además puede contener un estabilizador. El estabilizador puede ser bisulfito dé sodio, el cual también es un antioxidante. En una modalidad, la composición contiene aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 2 mg, aproximadamente 0 .2 mg a aproximadamente 1. 9 mg, aproximadamente 0. 3 mg a 1 aproximadamente 1. 8 mg, aproximadamente 0. 4 mg a aproximadamente 1. 7 mg, aproximadamente 0. 5 mg a aproximadamente 1. 6 mg, aproximadamente 0. 6 mg a aproximadamente 1. 5 mg, aproximadamente 0. 7 mg á aproximadamente 1. 4 mg, aproximadamente 0. 8 mg a aproximadamente 1. 3 mg, aproximadamente 0. 9 mg a aproximadamente 1.2 mg, aproximadamente 0.95 mg a aproximadamente 1.1 mg, o aproximadamente 1. 0 mg de bisulfito de sodio por tableta.
En todavía otra modalidad más, la tableta contiene aproximadamente 5 mg a aproximadamente 80 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 60 mg| aproximadamente 15 mg a aproximadamente 40 mg, aproximadamente 18 mg a aproximadamente 35 mg; aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg> aproximadamente 22 mg a aproximadamente 28i mg, o aproximadamente 25.0 mg de un desintegrante, p. e . i crospovidone .
En todavía otra modalidad más, la tableta contiene un deslizante, p. ej . , dióxido de silicio coloidal. La tableta puede contener aproximadamente 0. 5 mg a aproximadamente 10 .0 mg, aproximadamente 0 .7 mg a i aproximadamente 8. 0 mg, aproximadamente 1. 0 mg a aproximadamente 6. 0 mg, aproximadamente 1. 3 mg á aproximadamente 4. 0 mg, aproximadamente 1. 8 mg á aproximadamente 3. 0 mg, aproximadamente 2. 1 mg a aproximadamente 2. 8 mg, aproximadamente 2. 4 mg a aproximadamente 2.6 mg , o aproximadamente 2 .5 mg de un deslizante, como puede ser dióxido de silicio coloidal .
En todavía otra modalidad más, la tableta contiene aproximadamente 5 mg a aproximadamente 80 mg; aproximadamente 10 mg a aproximadamente 60 mg, aproximadamente 15 mg a aproximadamente 40 mg] aproximadamente 18 mg a aproximadamente 35 mg. aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg, aproximadamente 22 mg a aproximadamente 28 mg, ó aproximadamente 25.0 mg de un lubricante, p. ej . , dé estearato de magnesio.
La tableta también puede contener un antiadherenté para evitar que las tabletas se peguen. En una modalidad/ el antiadherenté es talco . La composición contiene aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 m'gi aproximadamente 1 .5 mg a aproximadamente 9 mg, aproximadamente 2 .0 mg a aproximadamente 8 mg| aproximadamente 2 .5mg a aproximadamente 7 mg, aproximadamente 3, .0 mg a aproximadamente 6 mg, aproximadamente 3. 5 mg a aproximadamente 5.8 mg. aproximadamente 4. 0 mg a aproximadamente 5.6 mg, aproximadamente 4. 5 mg a aproximadamente 5.4 mgi aproximadamente 4. 8 mg a aproximadamente 5.3 mg. aproximadamente 4. 9 mg a aproximadamente 5 .1 mg ó aproximadamente 5 mg de antiadherenté, p. ej . , talco, por tableta .
Se observará que los componentes diluyente, estabilizador, desintegrante, deslizante y lubricante también pueden mencionarse en la presente como portadores aceptados para uso farmacéutico en las formulaciones que se describen en la presente. Asi pues, puede decirse que las formulaciones contienen, por ejemplo, bisulfito de sodio, dióxido de silicio, lactosa, estearil fumarato de sodio, celulosa microcristalina, o combinaciones de éstos como portador aceptado para uso farmacéutico. ¦ En otra modalidad, la invención también pertenece a una tableta que contiene: aproximadamente 10-15% en peso de 9- [ (2 , 2-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina o una sal de ésta (p. ej . , la sal tosilato) ; aproximadamente 50-90% en peso de un diluyente; aproximadamente 0.01-0.5% en peso de un estabilizador; aproximadamente 0.2-1.0% en peso de un deslizante; aproximadamente 3-10% en peso di un desintegrante; aproximadamente 3-10% en peso de uñ lubricante; aproximadamente 0.5-3.0% en peso de un agente amortiguador; aproximadamente 0.1-2.0% en peso de un antiadherente; y aproximadamente 1-6% en peso de üh componente de recubrimiento.
En todavía otra modalidad más, la invención también incluye tabletas que constan de aproximadamente 15-30% en peso de 9- [ ( 2 , 2-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina, la sal tosilato; aproximadamente 15-25% en peso de lactosa; aproximadamente 35-45% en peso de celulosa microcristalina ; aproximadamente 0.17-0.22% en peso de bisulfito de sodio; aproximadamente 0.4-0.6% en peso de dióxido de silicio; aproximadamente 4.5-5.5% en peso de estearato de magnesio; aproximadamente 4.5-5.5% de crospovidone ; aproximadamente 0.9-1.1% dé talco. En otra modalidad, la tableta de la invención contiene principalmente los componentes antes enlistados .
En otra modalidad, la invención también incluye tabletas que consisten en aproximadamente 26.56% en peso de 9- [ (2, 2-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina, la sal tosilato; aproximadamente 20.00% en peso de lactosa; aproximadamente 41.74% en peso de celulosa microcristalina; aproximadamente 0.20% en peso de bisulfito de sodio; aproximadamente 0.50% en peso dé dióxido de silicio; aproximadamente 5.00% en peso de estearato de magnesio; aproximadamente 5.00% de crospovidone; aproximadamente 1.00% de talco. En otra modalidad, la tableta de la invención contiene principalmente los componentes antes enlistados.
En todavía otra modalidad, te invención también pertenece a una formulación oral que consiste en uhá tableta con un núcleo que pesa aproximadamente 450 mg a aproximadamente 550 mg, aproximadamente 480 mg a aproximadamente 520 mg, aproximadamente 490 mg a aproximadamente 510 mg, aproximadamente 495 mg a aproximadamente 505 mg, o aproximadamente 500 mg.
En todavía otra modalidad más, la invención incluye tabletas que contienen: aproximadamente 13-14% en peso de 9- [ (2, 2-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina, la sal tosilato; aproximadamente 40-60% en peso de lactosa; aproximadamente 10-30% en peso de celulosa microcristalina; aproximadamente 0.05-0.15% en peso de bisulfito de sodio; aproximadamente 0.4-0.6% en peso de dióxido de silicio; aproximadamente 5-6.5% en peso de estearato de magnesio 35; aproximadamente 4-6% dé crospovidone; aproximadamente 1.0-2.0% en peso ácido cítrico; aproximadamente 0.7-1.2% en peso de talco; y aproximadamente 3-5% de Eudragit E100. ' j i En todavía otra modalidad más, la invención también incluye tabletas que contienen aproximadamente 13-14% en peso de 9- [ (2, 2-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina', la sal tosilato; aproximadamente 45-55% en peso de lactosa; aproximadamente 15-25% en peso de celulosa microcristalina; aproximadamente 0.07-0.12% en peso de bisulfito de sodio; aproximadamente 0.4-0.55% en peso de dióxido de silicio; aproximadamente 5.5-6.0% en peso de estearato de magnesio; aproximadamente 4.5-5% de crospovidone ; aproximadamente 1.25-1.75% en peso ácido cítrico; aproximadamente 0.7-1.2% en peso de talco; y J aproximadamente 3-5% de Eudragit E100. En otra modalidad, la tableta de la invención contiene principalmente los componentes antes enlistados. j I En otra modalidad, la invención también pertenece a una tableta que contiene: aproximadamente 10-30% en peso de 9- [ (2, 2-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina o una sal de ésta (p. ej . , la sal tosilato) ; aproximadamente 50-90% en peso de un diluyente; aproximadamente 0.01-0.!5% en peso de un estabilizador; aproximadamente 0.2-2.0% :eh peso de un deslizante; aproximadamente 3-10% en peso de i j un desintegrante; aproximadamente 3-10% en peso de un lubricante; aproximadamente 0-3.0% en peso de un agente amortiguador; aproximadamente 0- 2.0% en peso de un antiadherente; y aproximadamente 1-6% en peso de un ? componente de recubrimiento como puede ser un colorante de recubrimiento.
En todavía otra modalidad más, la invención también incluye tabletas que contienen aproximadamente 13-30% en peso de 9- [ (2, 2-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina^ la sal tosilato; aproximadamente 15-25% en peso de i lactosa; aproximadamente 35-45% en peso de celulosa microcristalina; aproximadamente 0.17-0.22% en peso dé bisulfito de sodio; aproximadamente 0.9-1.1% en peso dé dióxido de silicio; aproximadamente 4.5-5.5% en peso de estearato de magnesio o estearil fumarato de sodioj; aproximadamente 4.5-5.5% de crospovidone ; sin ácido cítrico; sin talco; sin Eudragit E100, y aproximadamente 3-4.5% de OPADRY® AMB Red. En una modalidad más, lk tableta de la invención contiene principalmente los componentes antes enlistados.
En todavía otra modalidad más, la invención también incluye una tableta que consiste en: aproximadamente 195-205 mg de 9- [ (2, 2-dimetil-propilamino) -metil] ¡-minociclina, la sal tosilato; aproximadamente 155- 165 mg de lactosa; aproximadamente 295-310 mg de celulosa microcristalina; aproximadamente 1.0-2.0 mg de bisulfitjo de sodio; aproximadamente 30-50 mg de crospovidone; aproximadamente 6-8 mg de dióxido de silicio'; aproximadamente 30-50 mg de estearato de magnesio jo estearil fumarato de sodio; como una opción ? aproximadamente · 12.5-17.5 mg ácido cítrico; como una opción aproximadamente 7.5-12.5 mg de talco; como una opción aproximadamente 30-50 mg de Eudragit E100, y aproximadamente 20-40 mg de OPADRY® AMB Red.
J En todavía otra modalidad más, la invención también incluye una tableta que consiste en: aproximadamente 135- 140 mg de 9- [ (2 , 2-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina, la sal tosilato; aproximadamente 500-525 mg de lactosa; aproximadamente 200-210 mg de celulosa microcristalina; aproximadamente 0.5-1.5 mg de bisulfito de sodio; aproximadamente 40-60 mg de crospovidone; aproximadamente 4-6 mg de dióxido de silicios-aproximadamente 50-70 mg de estearato de magnesio1; aproximadamente 12.5-17.5 mg ácido cítrico,; aproximadamente 7.5-12.5 mg 15 de talco; y aproximadamente 30-50 mg de Eudragit E100.
La invención también pertenece, al menos en parte,, ja una tableta que contiene: aproximadamente 138.5 mg de 9- [ (2, 2-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina, la sal tosilato; aproximadamente 515 mg de lactosa; aproximadamente 205.5 mg de celulosa microcristalina; aproximadamente 1.0 mg de bisulfito de sodió; aproximadamente 50 mg de crospovidone; aproximadamente 5.0 mg de dióxido de silicio; aproximadamente 60 mg de estearato de magnesio 20; aproximadamente 15 mg ácido cítrico; aproximadamente 10 mg de talco; y aproximadamente 40 mg de Eudragit E100. ! Las tabletas de la invención pueden ser formadas utilizando métodos de compresión directa. Por ejemplo, las tabletas pueden ser formadas utilizando una presión de aproximadamente 20 kPa y pueden prepararse en tabletas recubiertas como pueden ser las tabletas de forma ovalada.; Las tabletas de la invención pueden ser formadas utilizando un método de compactación con rodillo. Por ejemplo, las tabletas formadas por un método de compactaciéln con rodillo pueden tener dureza de 2 Kp a aproximadamente 20 Kp, aproximadamente 3 Kp a aproximadamente 18 Kp, aproximadamente 4 Kp a aproximadamente 16 Kp, aproximadamente 5 Kp a aproximadamente 15 Kp, aproximadamente 6 Kp : 'a aproximadamente 15 Kp, aproximadamente 6.3 ' Kp ,a aproximadamente 14. 5 Kp, aproximadamente 6.3 Kp a aproximadamente 10 Kp, aproximadamente 6.3 Kp a aproximadamente 8 Kp, aproximadamente 6.3 Kp a aproximadamente 7 Kp, o aproximadamente 6.3 Kp a aproximadamente 6.8 Kp. Por ejemplo, las tabletas tienen uña dureza media de aproximadamente 6.5 Kp. , ! 1 En una modalidad, el proceso de la formulación ? utiliza compactación con rodillo para aumentar el tamaño de partícula de la mezcla. Por ejemplo, en algunas modalidades, la compactación con rodillo permite mayor carga de fármaco en la formulación, como puede ser una carga de fármaco mayor de 10% en peso.
En una modalidad, las tabletas se formulan dé acuerdo con las cantidades que se encuentran en la Tabla 1 siguiente. , Tabla 1 Material mg/tableta % p/p Función 9-[ (2,2-dimetil- 150 20.0 Ingrediente activó propilamino) - (ingrediente (ingredient '. j metil] -minociclina activo) e activo) Tosilato y otras 51.6 6.9 Contraión del API , impurezas del API1 ' 1 Lactosa2 161.1 21.5 Diluyente Celulosa 303.3 40.4 Diluyente ! microcristalina Bisulfito de sodio 1.5 0.2 Estabilizador Crospovidone 37.5 5.0 Desintegrante Dióxido de silicio 7.5 1.0 Deslizante , i coloidal Estearil fumarato 37.5 5.0 Lubricante de sodio Total 750.0 100.0 Tableta recubierta OPADRY® AMB Red -30.0 3.85 Recubrimiento con color Total 780.00 En otra modalidad, las tabletas se formulan de acuerdo con las cantidades que se encuentran en la Tabla 2 siguiente. · \ Tabla 2 En otra modalidad, la invención también presenta una formulación oral que contiene aproximadamente 90-120 mg de un compuesto 9-aminometil tetraciclina, p. e . , 9- [ (2 , 2-dimetil-propilamino) -metil ] -minociclina o una sal I de ésta y un¦ portador aceptado para uso farmacéutico. En otra modalidad, el compuesto 9- [ (2 , 2-dimetil- propilamino) -metil] -minociclina es una base libre. : : i En otra modalidad, la invención también presenta una formulación oral que contiene aproximadamente 70-200 mg de un compuesto 9- [ (2, 2-dimetilpropilamino) -metil] ÷ minociclina, la sal tosilato.
En otra modalidad más, el portador aceptado para uso farmacéutico consiste en un estabilizador y/o antioxidante, como puede ser bisulfito de sodio. La composición también contiene un deslizante, como puede ser sílice, p. ej . , sílice anhidro coloidal. I La formulación puede ser colocada en una cápsula', como puede ser por ejemplo, una cápsula opaca de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) blanca, tamaño 0.
En otra modalidad, la formulación de la cápsula oral contiene aproximadamente 95 mg a aproximadamente 115 mg', aproximadamente 100 mg a aproximadamente 110 mg, o aproximadamente 105 mg de 9- [ (2 , 2-dimetilpropilamino) J-metil] -minociclina base libre.
La formulación también puede contener aproximadamente I 0.95 a aproximadamente 1.15 mg, aproximadamente 0.10 mg a i aproximadamente 1.10 mg, o aproximadamente 1.05 mg de bisulfito de sodio, y aproximadamente 0.09 mg !a aproximadamente 0.115 mg, aproximadamente 0.10 mg |a aproximadamente 0.11 mg, o aproximadamente 0.105 mg de I sílice anhidro coloidal. Se observará que sílice anhidro coloidal también puede mencionarse como un portador aceptado para uso farmacéutico en las formulaciones que se describen en la presente.
En otra modalidad, la invención presenta una formulación de cápsula oral que contiene aproximadamente 95-115 mg de 9- [ (2, 2-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina base libre, 0.95-1.15 mg dé bisulfito de sodio, aproximadamente 0.09-0.115 mg de sílice anhidro coloidal, y una cápsula.
I En otra modalidad, la formulación de cápsula oral contiene aproximadamente 70 mg a aproximadamente 200 mg, aproximadamente .80 mg a .aproximadamente 180 mg¡, aproximadamente 90 mg a aproximadamente 160 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 140 mg, o aproximadamente 120 mg a 135 mg de un 9-[(2,2 dimetilpropilamino) -metil] -minociclina, la sal tosilat|o. Preferentemente, la cápsula contiene aproximadamente 132.8 mg de 9- [( 2 , 2-dimetil-propil amino) -metil] !-minociclina, sal tosilato.
En otra modalidad, la formulación de la cápsül'a también puede contener aproximadamente 120-135 mg de 9 [ (2, 2-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina, sal tosilato; aproximadamente 90-110 mg de lactosa; aproximadamente 190-220 mg de celulosa microcristalina; aproximadamente 0.8-1.2 mg de bisulfito de sodio; aproximadamente 20-30 mg de crospovidone; aproximadamente 2-3 mg de dióxido de silicio; aproximadamente 20-30 mg de estearato de magnesio; y aproximadamente 4-6 mg de talco.
En otra modalidad, la formulación de la cápsula contiene aproximadamente 132.80 mg de 9- [ (2, 2-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina, sal tosilato!; aproximadamente 100.00 mg de lactosa; aproximadamente 208.70 mg de celulosa microcristalina; aproximadamentp 1.00 mg de bisulfito de sodio; aproximadamente 25.00 mg de crospovidone; aproximadamente 2.50 mg de dióxido de ; t silicio; aproximadamente 25.00 mg de estearato de magnesio; y aproximadamente 5.00 mg de talco. En otra modalidad, la tableta [sic] de la invención contiene principalmente los componentes antes enlistados.
Las cápsulas pueden fabricarse empleando e:l siguiente proceso. Primero, cada uno de los ingredientes I enlistados en la Tabla 3 siguiente fue preparado en forma individual. El compuesto tetraciclina, 9- [ ( 2 , 2-dimetil— propilamino) -metil] -minociclina, base libre, se pasó 'a ! ! través de un tamiz de 500 micrones y se pesó en la cantidad que indica la formulación. El bisulfito de sodio i fue colocado en un mortero y triturado para romper los cristales. Después, el bisulfito de sodio fue pasado á través de un tamiz de 300 micrones y se pesó en su cantidad de la formulación. El sílice anhidro coloidal (AEROSIL) fue pasado a través de un tamiz de 710 micrones y también se pesó en la cantidad, que indica la formulación, como se muestra en la Tabla 3. I Tabla 3 I a Durante el proceso de desarrollo del medicamento es posible que se presenten variaciones menores en las cantidades (± 10%) b Cantidad corregida ! Después de que la 9- [ (2, 2-dimetil-propilamino) -metil ] -minociclina , base libre y el bisulfito de sodio se pasaron a través de los tamices respectivos, la base libre fue colocada en un envase de acero inoxidable y se adicionó el bisulfito de sodio. Los ingredientes fueron mezclados durante diez minutos antes de adicionar el sílice anhidro coloidal (AEROSIL) . Después de que se adicionó el sílice, los ingredientes fueron mezclados durante cinco minutos. Las cápsulas de HPMC fueron entonces llenadas a mano y se anotaron los pesos de cada una .
, I Formulación inyectable En otra modalidad, la invención también presenta una formulación inyectable que contiene aproximadamente 90- i 110 mg de 9- [( 2 , 2-dimetil-propilamino) -metil ] -minocicliná base libre y un portador aceptado para uso farmacéutico (p. e . , un portador acuoso).
En otra modalidad, la formulación inyectable puede contener aproximadamente 90-110 mg de 9- [( 2 , 2-dimetil-propilamino) -metil] -minocicliná y uno o más componentes seleccionados de una base libre [sic] , un lioprotector, un antioxidante, un compuesto para ajusfar el pH, y un portador.
Los ejemplos del lioprotector pueden ser, por ' I ejemplo, azúcares como sacarosa. La formulación (p. ej . ', para un vial que contenga aproximadamente 100 mg del compuesto tetraciclina) puede contener aproximadamente 90 j a aproximadamente 110 mg, aproximadamente 95 mg a aproximadamente 105 mg, o aproximadamente 100 mg dé sacarosa.
¦ ¦ ? Los ejemplos de los antioxidantes pueden ser, más no se limitan a, bisulfito de sodio. La formulación inyectable (p. ej . , para un vial que contenga aproximadamente 100 mg del compuesto tetraciclina) puede contener aproximadamente 0.9 a aproximadamente 1.1 mg aproximadamente 0.95 a aproximadamente 1.05 mg, o aproximadamente 1.0 mg de bisulfito de sodio.
La formulación también contiene ácidos y bases que pueden utilizarse para ajusfar el pH de la composición1 á 4.2. Los ejemplos de estos compuestos pueden ser ácido clorhídrico e hidróxido de sodio. ! En otra modalidad, la invención pertenece, al menos en parte, a una formulación inyectable que contiené aproximadamente 90-110 mg de 9- [ (2, 2-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina base libre, 90-110 mg de sacarosa, 0.9 1.1 mg de bisulfito de sodio, y un portador acuoso.
En otra modalidad más, la invención también presenta una formulación inyectable que contiene aproximadamente i 100 mg de 9- [( 2 , 2-dimetil-propilamino) -metil ] -minocicliná base libre, 100 mg de sacarosa, 1 mg de bisulfito dé sodio, compuestos para ajustar el pH y un portador acuoso.
I En la Tabla 4 siguiente se describe la composición de un lote de formulación inyectable de 9- [ ( 2 , 2 , dimetilí- propilamino) -metil] -minocicliná base libre para un vial de 100 mg vial. I Tabla 4 La formulación inyectable puede prepararse cargando primero un recipiente con agua (4.662 litros) y 174.8 gramos de sacarosa. También se adicionan 372 gramos de ácido clorhídrico 1 M y 1.75 g de bisulfito de sodio.
Luego se adicionan 174.8 g de 9- [ (2, 2-dimetil† propilamino) -metil] -minociclina base libre. Después de que se adiciona el compuesto tetraciclina, se ajusta el pH a 4.0 a 4.5 utilizando hidróxido de sodio 0.1 M.ó ácido clorhídrico 0.1 M, según sea apropiado. El peso dé la solución resultante se ajustó a 5.82 kg con agua adicional. La mezcla fue luego filtrada a través de un I filtro estéril de 0.22 pm [sic] . Luego se llenaron viales de vidrio tipo 1 con 3.5 g de la solución por vial.
También es posible preparar una formulación inyectable utilizando la sal tosilato de 9- [ (2, 2-dimetilf propilamino) -metil] -minociclina . La Tabla 5 proporciona una formulación ejemplar.
Tabla 5 Material Cantidad Función 9-[ (2,2-dimetil- 591.7 g Ingrediente activo propilamino) -metil] -minociclina base libre Tosilato1 185.5 g Contraión del API Sacarosa 591.7 g Lioprotector Bisulfito de sodio 5.9 g Antioxidante Ácido clorhídrico 1M 197.0 g Para ajuste de pH Ácido clorhídrico 2M 150.0 g Para ajuste de pH Ácido clorhídrico 3M 0 g Para ajuste de pH Agua Según sea necesario Medio de | para una masa total disolución para la del lote de 19.72 kg filtración estéril Compactación con rodillo En otra modalidad, la invención presenta una formulación de tableta oral que consiste en: aproximadamente 120-135 mg de 9- [ ( 2 , 2-dimetil-propil amino) -metil] -minociclina, sal tosilato; aproximadamente 90-110 mg de lactosa; aproximadamente 190-220 mg dé celulosa microcristalina; aproximadamente 0.8-1.2 mg de bisulfito de sodio; aproximadamente 20-30 mg de crospovidone; aproximadamente 2-3 mg de dióxido dé silicio; aproximadamente 20-30 mg de estearato de magnesio; y aproximadamente 4-6 mg de talco.
En otra modalidad, la invención presenta una formulación de tableta oral que consiste en tabletas que pesan aproximadamente 450 mg a aproximadamente 550 mg, aproximadamente 480 mg a aproximadamente 520 mg^ aproximadamente 490 mg a aproximadamente 510 mg, aproximadamente 495 mg a aproximadamente 505 mg, o aproximadamente 500 mg.
En otra modalidad, la invención presenta una formulación de tableta oral que consiste en tabletas qoh una dureza media de aproximadamente 2 Kp a aproximadamente 20 Kp, aproximadamente 3 Kp a aproximadamente 18 Kp, aproximadamente 4 Kp , a aproximadamente 16 Kp, aproximadamente 5 Kp aproximadamente 15 Kp, aproximadamente 6 Kp aproximadamente 15 Kp, aproximadamente 6.3 Kp aproximadamente 14.5 Kp, aproximadamente 6.3 Kp aproximadamente 10 Kp, aproximadamente 6.3 Kp aproximadamente 8 Kp, aproximadamente 6.3 Kp aproximadamente 7 Kp, o aproximadamente 6.3 Kp aproximadamente 6.8 Kp. En una modalidad preferida, la invención también presenta una formulación de tableta coh una dureza media de aproximadamente 6.5 Kp.
En otra modalidad, la invención presenta una formulación de tableta oral que consiste en tabletas preparadas por proceso de compactacion con rodillo.
El proceso de compactacion con rodillo se ilustra en el Esquema 1 siguiente. ; Esquema 1 Envase Turbula de 2 L API Bisulfito de sodio Dióxido de silicio Premezcla Crospovidone Talco Malla de 500 um Shell cono-Y Erweka Malla de 300 um Shell cono-Y Erweka 4 Estearato de magnesio (lubricación) Compactador de rodillos WP120 Rodillos de 25 mm Tamices de 2 mm y 1 Tableteadora Riva Piccola Punzones sencillos, cóncavos, redondos, normales de 10 mm Peso elegido 500 mg, Recubridor Glatt GMPCII Aumento de peso 4% El proceso de compactación con rodillo mejoró significativamente la carga del fármaco. Debido a las propiedades físicas del compuesto 9- [ (2, 2-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina, o una sal de éste (API)j p. ej . , el tamaño de partícula pequeño, las deficientes características de flujo, la tendencia a adherirse a las caras de la matriz de los punzones de la tableta . y así el volumen grande de cargas y lubricante necesarios, un proceso de compresión directa obtuvo 10% de carga de fármaco, p. ej . , 100 mg en una tableta de 1 g. El procesó ? de compactación con rodillos superó estas limitaciones y dio una mezcla con tamaño de partícula más grande y mejores características de flujo, y aumentó la carga de fármaco a 20%. | i Paso 1: Formulación de la tableta Peso elegido del núcleo de la tableta es 500 mg. La dosis es 100 mg de la base libre equivalente del agente activo, el ensayo de API es 75.3%. Los datos de la formulación se proporcionan en la Tabla 2.
Paso 2: Mezclado y granulación j El mezclado fue preparado y se muestreó antes dé la lubricación para determinar la uniformidaidj.
Se retiraron cinco muestras de toda la mezcla. Los datos previos a la lubricación se proporcionan en la Tabla 6.
Tabla 6 No . Muestra Ensayo 1 20 .5% 2 21 .4% 3 20 .4% 4 20 .4% 5 21 .0% Media 20 .7% RSD 2. 1% Elegido 21 .05 Se obtuvo un mezclado uniforme. La mezcla fue luego lubricada utilizando 5% de estearato de magnesio y se granuló utilizando un computador de rodillos Alexanderwerk WP 120, con los siguientes parámetros: Velocidad alimentador de hélice: 35 RPM Rodillos : 25 mm partes Velocidad de los rodillos 10 RPM Pre tamiz: 2 mm Pre-granulador 65.9 RPM Tamiz fino: 1 mm Granulador fino: 85 RPM Presión: 30 bar Control de huecos: ENCENDIDO Ajuste del hueco: 1 mm Vacio: ENCENDIDO ? Los gránulos fueron muestreados para determinar la uniformidad después del proceso de lubricación y granulación. Se retiraron cinco muestras de toda la mezcla. La Tabla 7 proporciona los datos del muestrép posterior a la lubricación y granulación. Se obtuvieron gránulos uniformes. ¦ ¦ Tabla 7 I ? El tamaño de partícula fue ensayado antes y después de la granulación. Las Figuras 1 y 2 muestran eí porcentaje retenido sobre el tamaño de la malla. El proceso de granulación disminuyó significativamente ;el contenido de finos. Este cambio en las partículas mejoró las características de flujo y disminuyó la tendencia a adherirse del API y así permitió aumentar la carga del fármaco.
Paso 3: Compresión Los gránulos fueron utilizados para comprimir tabletas utilizando la tableteadora Riva Piccola. Los gránulos fluyeron bien de la tolva. Se utilizaron punzones cóncavos normales redondos con un diámetro de 10 mm. Se obtuvo el peso de tableta de 500 mg. Las tabletas fueron comprimidas para obtener la tableta más dura sin forzar el equipo. Luego se comprimió un intervalo dé tabletas más suaves. Se hizo la desintegración en las tabletas obtenidas. Los valores de los pesos y dureza dé las tabletas presentaron baja variabilidad. Los gránulos fluyeron bien durante la compresión. La Tabla 8 proporciona las propiedades de las tabletas.
El resto de los gránulos fue comprimido para una dureza de aproximadamente 6.5 Kp (dureza real 6.66 Kp SD 0.52). El promedio del peso de las tabletas fue 494.0 mg con una RSD (desviación estándar relativa) de 0.51%.
Paso 4 : Recubrimiento El lote de tabletas fue dividido en dos sublotes. Un lote fue recubierto con Eudragit E100 utilizando una solución a base de etanol. En dos horas se obtuvo un aumento del 4% en peso.
El segundo lote de tabletas fue recubierto utilizando un sistema barrera de humedad de OPADRY® AMÓ de base acuosa. En menos de una hora se obtuvo un aumentó de 4% en peso requerido. Las tabletas tuvieron poca ó ninguna erosión visible en los bordes.
Debe entenderse que cuando los valores e intervalos se proporcionan en la presente, p. ej . , en las cantidades, dosis, etc. , todos los valores e intervalos comprendidos por estos valores e intervalos, se entiende que están comprendidos dentro del alcance de la presente invención. Además, ' todos los valores en estos valores ej intervalos también pueden ser lo limites superior o inferior de un intervalo. ' I Los expertos en la técnica se darán cuenta, o podráh constatar utilizando no más que la experimentación rutinaria, numerosos equivalentes a los procedimientosi modalidades, reivindicaciones y ejemplos específicos que se describen en la presente. Tales equivalentes son considerados dentro del alcance de esta invención y están cubiertos por las reivindicaciones anexas a ésta. El l contenido de todas las referencias, patentes publicadas y solicitudes de patentes publicadas que se mencionan a lo largo de esta solicitud se incorporan por este medio para referencia .

Claims (15)

REIVINDICACIONES !
1. Una formulación oral de 9- [ (2, 2-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina, o una sal de ésta n forma de tableta.
2. La formulación oral de la reivindicación 1, que contiene: 10-30% en peso de 9- [ (2, 2-dimetil-propilamino) ÷- metil ] -minociclina o la sal de ésta; 50-90% en peso de un diluyente; 0.01-0.5% en peso de un estabilizador; j 0.2-2.0% en peso de un deslizante; 3-10% en peso de un lubricante; y ¡ 3-10% en peso de un desintegrante.
3. La formulación oral de la reivindicación 1, que ¡ ! contiene: 5-40% en peso de 9- [ (2, 2-dimetil-propilamino) j- metil] -minociclina, sal tosilato 50-90% en peso de un diluyente; ' 0.01-0.5% en peso de un estabilizador; 0.2-2.0% en peso de un deslizante; 3-10% en peso de un lubricante; y 0.5-10% en peso de un desintegrante.
4. La formulación oral de la reivindicación 3, que contiene: ; 26-28% en peso de 9- [ (2 , 2-dimetil-propilamino) - ' i metil ] -minociclina, sal tosilato 10-30% en peso de lactosa; j 30-50% en peso de celulosa microcristalina; 0.05-0.35% en peso de bisulfito de sodio; j 0.5-1.5% en peso de dióxido de silicio; i 4.5-6.0% en peso de estearil fumarato de sodio, ó estearato de magnesio; 4-6% en peso de crospovidone .
5. La formulación oral de la reivindicación 3, que i consiste en: 1 26-28% en peso de la sal tosilato de 9— [ (2,2j- dimetil-propilamino) -metil] -minociclina; 15-25% en peso de lactosa; 35-45% en peso de celulosa microcristalina; 0.15-0.25% en peso de bisulfito de sodio; 0.8-1.2% en peso de dióxido de silicio; : 4.8-5.2% en peso estearil fumarato de sodio o estearato de magnesio; j 4.8-5.2% en peso de crospovidone; y 3-5% de OPADRY® AMB Red. ; I
6. La formulación oral de la reivindicación 1 que contiene 90-250 mg de 9- [ (2, 2-dimetil-propilamino) j-metil] -minociclina o una sal de ésta.
7. La formulación oral de la reivindicación 1^ caracterizada porque la formulación oral es comprimida utilizando compresión directa, compactación con rodillos o una combinación de estos.
8. La formulación oral de la reivindicación 7, caracterizada porque el compuesto 9- [ (2, 2-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina o una sal de ésta esta presente en una cantidad de más de 10% en peso, con basé en el peso total de la formulación. ¡
9. Una formulación inyectable que contiene 90-110 mg de 9- [ (2 , 2-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina la base libre o una sal de ésta y un portador aceptado para uso farmacéutico.
10. La formulación inyectable de la reivindicación 9 además contiene uno o más componentes seleccionados de un lioprotector , un antioxidante y un compuesto para ajusfar el pH.
11. La formulación inyectable de la reivindicación 9, que consiste principalmente en: 90-110 mg de 9- [ (2, 2-dimetil-propilamino) -metil] j- minociclina base libre; 90-110 mg de sacarosa; 0.9-1.1 mg de bisulfito de sodio; compuestos para ajustar el pH; y un portador acuoso. i
12. Un método para preparar una formulación oral de 9f [ (2, 2-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina o una sal de éste en forma de tableta, que consiste en: (a) mezclar 9- [ (2, 2-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina o una sal de ésta y uno o más componentes seleccionados de un diluyente, un estabilizador, un i I desintegrante y un deslizante; (b) lubricar la mezcla del paso (a) con un lubricante; (c) granular la mezcla del paso (b) con uñ compactador de rodillos; (d) comprimir los gránulos del paso (c) para formar una tableta; y (e) recubrir la tableta del paso (d) con un agente de recubrimiento.
13. El método de la reivindicación 12, caracterizado porque la formulación contiene más de 10% en peso de 9-[ (2, 2-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina o una sal de ésta.
14. El método de la reivindicación 13, caracterizado ¦ I porque la formulación contiene más de 20% en peso de 9-[ (2, 2-dimetil-propilamino) -metil] -minociclina o una sal de ésta. I
15. El método de la reivindicación 14, caracterizado porque la formulación contiene: j 26.56% en peso de 9- [ (2, 2-dimetil-propilamino) - metil] -minociclina, la sal tosilato; 20% en peso de lactosa; j 41.74% en peso de celulosa microcristalina ; 0.20% en peso de bisulfito de sodio; •0.50% en peso de dióxido de silicio; 5.0% en peso de estearil fumarato de sodio ó estearato de magnesio; y 5.0% en peso de crospovidone .
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