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MX2009002233A - Derivados de piridin-4-il como agentes inmunomoduladores. - Google Patents

Derivados de piridin-4-il como agentes inmunomoduladores.

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Publication number
MX2009002233A
MX2009002233A MX2009002233A MX2009002233A MX2009002233A MX 2009002233 A MX2009002233 A MX 2009002233A MX 2009002233 A MX2009002233 A MX 2009002233A MX 2009002233 A MX2009002233 A MX 2009002233A MX 2009002233 A MX2009002233 A MX 2009002233A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
hydroxy
pyridin
phenoxy
ethyl
Prior art date
Application number
MX2009002233A
Other languages
English (en)
Inventor
Beat Steiner
Joerg Velker
Boris Mathys
Claus Mueller
Oliver Nayler
Martin Bolli
David Lehmann
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of MX2009002233A publication Critical patent/MX2009002233A/es

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Abstract

La invención se refiere a los derivados de piridina de Fórmula (I) (ver fórmula (I)) donde A, R1, R2, R3, R4, R5; y R6 son como se describen en la descripción, su preparación y su uso como compuestos farmacéuticamente activos. Dichos compuestos actúan particularmente como agentes inmunomoduladores.

Description

DERIVADOS DE PIRIDIN-4-IL COMO AGENTES INMUNOMODULADORES Descripción de la Invención La presente invención se refiere a agonistas del receptor SlPl/EDGl de Fórmula (I) y sus usos como ingredientes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas . La invención también incluye aspectos relacionados con procesos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contengan un compuesto de la Fórmula (I) y su uso como compuestos que mejoran la función vascular y como agentes inmunomoduladores, solos o en combinación con otros compuestos activos o terapias . Un aspecto de la invención se refiere a nuevos compuestos de Fórmula (II) , estos son útiles como intermediarios para la preparación de los compuestos de Fórmula ( I ) . El sistema inmunitario humano esta diseñado para defender al cuerpo contra los microorganismos externos y substancias que causan infección o enfermedad. Los complejos mecanismos reguladores aseguran que la respuesta inmunitaria esta dirigida contra la substancia u organismo intruso y no contra el hospedero. En algunos casos, estos mecanismos de control están desregulados y una puede desarrollarse. Una consecuencia de la respuesta inflamatoria desenfrenada es un severo daño de un órgano, célula, tejido o del conjunto. Con Ref.:2002ii el tratamiento actual, el sistema inmunitario es normalmente suprimido por completo y la habilidad del cuerpo para reaccionar a las infecciones es también severamente comprometida. Las típicas fármacos de esta clase incluyen azatioprina, clorambucilo, ciclofosfamida, ciclosporina , o metotrexato. Corticoesteroides que reducen la inflamación y suprimen la respuesta inmunitaria, pueden causar efectos secundarios cuando se utilizan en tratamientos por largos periodos. Los fármacos anti-infamatorios no esteroidales (NSAIDs) puede reducir el dolor e inflamación, sin embargo, ellos exhiben efectos secundarios considerables. Los tratamientos alternativos incluyen agentes que activan o bloquean la señalización por citoquinas. Los compuestos activos oralmente con propiedades inmunomoduladoras , sin compromiso de la respuesta inmunitaria y con reducidos efectos secundarios, podrían mejorar significativamente los actuales tratamientos de enfermedades inflamatorias descontroladas. En el ámbito del trasplante de órganos la respuesta inmunitaria del hospedero debe suprimirse para prevenir el rechazo del órgano. Los receptores del trasplante de un órgano pueden experimentar algún rechazo incluso cuando ellos están tomando fármacos inmunosupresores . El rechazo ocurre con mayor frecuencia en las primeras semanas después del trasplante, pero los episodios de rechazo también pueden ocurrir meses o incluso años después del trasplante. Las combinaciones de mas de tres o cuatro medicamentos son comúnmente utilizados para dar la máxima protección contra el rechazo mientras se miniminizan los efectos secundarios. Los actuales fármacos normalmente utilizados para tratar el rechazo de órganos trasplantados interfieren con discretas vías intracelulares en la activación de células sanguíneas blancas tipo-T o tipo-B. Los ejemplos de tales fármacos son las ciclosporinas , daclizumab, basiliximab, everolimus, o FK506, los que interfieren con la liberación o señalización por citoquinas ; azatioprina o leflunomida las cuales inhiben la síntesis de nucleót idos ; o 15-deoxiespergualin, un inhibidor de la diferenciación leucocitaria . Los efectos beneficiosos de las terapias inmunosupresoras amplias se relacionan a sus efectos; sin embargo, la inmunosupresión generalizada con estos fármacos produce una disminución en el sistema inmunitario de defensa contra la infección y malignidades. Además, normalmente los fármacos inmunosupresores son utilizadas a menudo en altas dosificaciones y pueden causar o acelerar el daño de un órgano . La presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula (I) éstos son agonistas para el receptor S1P1/EDG1 acoplado a proteína G y tiene un poderoso y duradero efecto inmunomodulador el cual logra reducir el número de linfocitos T y B circulantes e infiltrantes, sin afectar su maduración, memoria, o expansión. La reducción de los linfocitos T / B circulantes como resultado del agonismo de S1P1/EDG1, posiblemente en combinación con una mejoría observada en la función de la capa celular endotelial asociada con la activación de SlPl/EDGl, hace útiles a estos compuestos para tratar la enfermedad inflamatoria descontrolada y mejorar la funcionalidad vascular. Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados solos o en combinación con fármacos estándares que inhiben la activación de células T, para proveer una nueva terapia inmunomoduladora con una reducida propensión a infecciones cuando se comparó con terapias inmunosupresoras estándar. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en combinación con reducidas dosificaciones de terapias inmunosupresoras tradicionales, proporcionando por un lado una eficaz actividad inmunomoduladora, mientras que por otro lado, reduce el daño final del órgano comparado con las altas dosis de fármacos inmunosupresores estándar. La observación de una mejorada capa celular endotelial asociada con la activación de SlPl/EDGl proporciona beneficios adicionales de los compuestos para mejorar la función vascular.
La secuencia nucleotídica y la secuencia aminocicídica para el receptor SlPl/EDGl humano son conocidas en el arte y están publicadas, por ejemplo, en: Hla, T . , y Maciag, T. J. Biol. Chem. 265 (1990) , 9308-9313; WO 91/15583 publicada el 17 de octubre de 1991; WO 99/46277 publicada el 16 de septiembre de 1999. La potencia y eficacia de los compuestos de Fórmula (I) se evalúa usando un ensayo de GTPyS para determinar el valor de EC50 y por medición de los linfocitos circulante en rata después de la administración oral, respectivamente (ver en los Ejemplos) . Los términos generales usados previamente y de aquí en adelante tienen preferentemente, dentro de esta descripción, los siguientes significados, a menos que se indique otra cosa : Donde la forma plural es utilizada para los compuestos, las sales, las composiciones farmacéuticas, las enfermedades y equivalentes, se entiende que esto también significa un solo compuesto, sal, o equivalente. Cualquier referencia previa o posterior a un compuesto de Fórmula (I) será también entendida como referencia a sus sales, especialmente sales farmacéuticamente aceptables, de un compuesto de Fórmula (I) . El término Ci-5-alquil, solo o en combinación con otros grupos, medianamente saturados, ramificaciones o grupos de cadena lineal con uno a cinco átomos del carbono. Ejemplos del grupos Ci-5-alquil son metil, etil, n-propil, n-butil, iso-butil, n-pentil, 3-pentil e iso-pentil. El término Ci-4-alquil, solo o en combinación con otros grupos, medianamente saturados, ramificaciones o grupos de cadena lineal con uno a cuatro átomos del carbono. Ejemplos de grupos Ci-4-alquil son metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil e iso-butil. El término Ci-3-alquil , solo o en combinación con otros grupos, medianamente saturados, ramificados o preferiblemente grupos de la cadena lineal con uno a tres átomos del carbono y comprenden un metil, etil, n-propil, y un grupo del iso-propil; preferentemente son metil y etil. El término C2-5-alquil , solo o en combinación con otros grupos, medianamente saturados, ramificados o preferentemente los grupos de cadena lineal con dos a cinco átomos de carbono. Ejemplos de grupos C2-5-alquil son etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, n-pentil, 3-pentil e iso-pentil . El término C2-4-alquil, solo o en combinación con otros grupos, medianamente saturados, ramificados o preferiblemente grupos de cadena lineal con dos a cuatro átomos de carbono. Ejemplos de grupos C2-4-alquil son etil, n-propil, iso-propil, n-butil, e iso-butil. El término Ci- -alcoxi, solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo R-O, en donde R es un Ci_4-alquil.
Ejemplos de grupos Ci-4-alcoxi son etoxi, propoxi , iso-propoxi , e iso-butoxi . El término C2-5-alcoxi, solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo de R-0, en donde R es un C2-5-alquil . Ejemplos de grupos de C2-5-alcoxi son el etoxi, propoxi, iso-propoxi, iso-butoxi e iso-pentoxi . El término Ci-3-alcoxi, solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo de R-0, en donde R un C1-3-alqu.il . Ejemplos de grupos Ci-3-alcoxi son metoxi, etoxi, propoxi, e iso-propoxi . El término C3-6-cicloalquil , solo o en combinación con otros grupos, significa que un anillo carbociclico saturado con tres a seis átomos de carbono. Ejemplos de grupos C3-6-cicloalquil son ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, y ciclohexil ; preferido es el ciclopentil . El término halógeno significa flúor, cloro, bromo o iodo, preferentemente flúor o cloro, siendo el más preferible cloro. Las sales son preferentemente sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) . El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere la adición de sales no tóxicas, inorgánicas u orgánicas, ácidas y/o básica; ejemplo de la referencia: "Salt selection for Basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217. Los compuestos de Fórmula (I) pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tanto como en uno o más átomos de carbono asimétrico. Su stituyentes en un enlace doble o un anillo puede estar presente en forma cis-(= Z-) o trans (= E-) a menos que se indique de otra forma. Los compuestos de Fórmula (I) pueden estar presentes ya sea como mezclas de estereoisomeros o preferentemente como estereoisomeros puros. Las mezclas de estereoisomeros pueden separarse de una forma conocida por una persona experimentada en el arte. i) En una primera modalidad, la invención se refiere a compuestos de piridina de la Fórmula (I) .
Formula (I) donde A representa *-CONH-CH2-, *-CO-CH=CH-, * -CO-CH2CH2- , donde los asteriscos indican el enlace donde esta se une al grupo piridina de Fórmula (I); R1 representa Ci-4-alquil , o cloro; R2 representa Ci_5-alquil, Ci-4-alcoxi, o C3_6-cicloalquil ; R3 representa hidrógeno, Ci-4-alquil , Ci-4-alcoxi, o halógeno ; R4 representa hidrógeno, Ci-4-alquil, Ci-4-alcoxi, halógeno, triflúormetil o tri flúormetoxi ; R5 representa 2 , 3 -dihidroxipropil , di - ( hidroxi -Ci- 4-alquil ) - Ci-4-alquil, -CH2- ( CH2 ) k-NHS02R53 , - (CH2 ) nCH(0H) -CH2-NHS02R 3 , -CH2- (CH2 ) k-NHCOR54 , - ( CH2 ) nCH ( OH ) -CH2-NHCOR5 , -CH2- ( CH2 ) n-CONR 1R52 , -CO-NHR51 , 1- (3-carboxi-azetidinil) -2-acetil, 1- (2-carboxi-pirrolidinil) -2 -acetil, 1- ( 3 - carboxi -pi rrol idini 1 ) -2 -acetil , l-(3-carboxi-azetidinil ) -3-propionil , 1- (2-carboxi-pirrolidinil) -3-propíonil , 1- (3-carboxi-pirrolidinil) -3-propionil, - ( CH2 ) nCH ( OH) -CH2-NR51R52 , hidroxi, hidroxi -C2-5-al coxi , di- (hidroxi-Ci-4-alquil ) -C1-4 - al coxi , 2 , 3 - di hi droxi -propoxi , 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, - OCH2 - (CH2) ra-NR51R52 , 2 - [ (azetidina-3-ácido carboxi 1 i co ) - 1 - i 1 ] - e toxi , 2 - [ ( azetidina- 3 -ácido carboxílico C 1 _ 5 - al qui 1 és t er ) - 1 - i 1 ] - e t oxi , 2- [ (pirrolidina-3 -ácido carboxi 1 i co ) - 1 - i 1 ] - e t oxi , 2-[ ( pi rro 1 i dina - 3 - ác i do carboxílico C 1 _5 - al qu i 1 és t er ) - 1 - il]-etoxi,-OCH2-CH(OH)-CH2-NR lR , 3 - [ (azetidina-3-ácido carboxí 1 i co ) - 1 - i 1 ] - 2 -hidr oxipr opoxi , 3- [ ( az e t i dina - 3 - ác i do carboxí lico Ci-5-alquiléster ) -1-i 1 ] - 2 -hidroxipropoxi , 2 -hidroxi - 3 - [ ( i r ro 1 i dina - 3 -ácido carboxí 1 i co ) - 1 - i 1 ] -propoxi , 2-hidroxi-3- [ ( i rro 1 i dina- 3 - ác i do carboxílico C1-5 - al qui 1 és t er ) - 1 -il ] -propoxi , 2-hidroxi-3-[ (pirrolidina-2 -ácido carboxílico) -1-il] -propoxi , 2-hidroxi-3-[ (pirrol idina- 2 -ácido carboxílico C1-5 - al qui 1 és t er ) - 1 -il] - propoxi, -OCH2- (CH2)m-NHS02R53, - OCH2-CH(OH) -CH2 - NHS02R53, - OCH2- ( CH2 ) m-NHCOR5 ,-OCH2-CH(OH) - CH2 -NHCOR54 ; R51 representa hidrógeno, Ci-3-alquil , 2-hidroxietil , 2-hidroxi-l-hidroximetil-etil , 2 , 3 -dihidroxipropil , carboximetil , 1- (Ci_5-alquilcarboxi ) metil , 2-carboxietil , o 2-(Ci-5-alquilcarboxi ) etil ; R52 representa hidrógeno, metil, o etil; R53 representa Ci-3-alquil, metilamino, etilamino, o dimetilamino ; R54 representa hidroximetil , hidroxietil, aminometil, metilaminometil , dimetilaminometil , aminoetil, 2 -metilamino-etil, o 2 -dimeti lamino-etil ; k representa el número entero 1, 2, ó 3; m representa el número entero 1 ó 2 ; n representa 0, 1, ó 2; y R6 representa hidrógeno, Ci-4-alquil o halógeno. ii) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados de piridina según el alcance i), donde A representa donde los asteriscos indican el enlace que esta uniendo el grupo piridina de Fórmula (I) . iii) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivado de piridina según el alcance i), en donde A representa donde los asteriscos indican el enlace que esta uniendo al grupo piridina de Fórmula (I) . iv) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados del piridina según el alcance i) , donde A representa (especialmente, A representa donde los asteriscos indican el enlace que esta uniendo al grupo piridina de Fórmula (I) . v) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivado de piridina según el alcance i), en donde A representa donde los asteriscos indican el enlace que esta uniendo al grupo piridina de Fórmula (I) . vi) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados de piridina según el alcance i), donde A representa donde el asterisco indica el enlace que esta uniendo al grupo piridina de Fórmula (I) . vii) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados de piridina según la modalidad i), donde A representa viii) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados de piridina según cualquiera de las modalidades i) al vii), en donde R1 representa Ci-4-alquil . ix) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados de piridina según cualquiera de los alcances i) al vii), en donde R1 representa metil o etil. x) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados de piridina según cualquiera de los alcances i) al vii), en donde R1 representa metil. xi ) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados de piridina según cualquiera de los alcances i) al x) , en donde R2 representa Ci-5-alquil, Ci_3-alcoxi, o ciclopentil . xii) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados de piridina según cualquiera de los alcances i) al x) , en donde R2 representa Ci-5-alquil. xiii) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados de piridina según cualquiera de los alcances i) al x) , en donde R2 representa C s-alquil (especialmente C2-4-alquil ) . xiv) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados de piridina según cualquiera de los alcances i) al x) , en donde R2 representa etil, n-propil, isopropil, isobutil o 3-pentil (especialmente etil, n-propil, isopropil, o isobutil ) . xv) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados de piridina según cualquiera de los alcances i) al x) , en donde R2 representa n-propil, o isobutil. xvi) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados de piridina según cualquiera de los alcances i) al x) , en donde R2 representa Ci-4-alcoxi . xvii) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivado de piridina según cualquiera de los alcances i) a x) , en donde R2 representa C3-6-cicloalquil . xviii) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados de piridina según cualquiera de los alcances i) al xvii) en qué por lo menos uno de los R3, R4 y R6 representan un grupo diferente a hidrógeno. xix) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados de piridina según cualquiera de los alcances i) al xviii) , en donde R3 representa metil o metoxi (preferentemente metoxi) , y R4 y R6 representan hidrógeno. xx) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados de piridina según cualquiera de los alcances i) al xviii) , en donde R3 representa hidrógeno. xxi) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados de piridina según cualquiera de los alcances i) al xviii) , en donde R3 representa hidrógeno; y R4 representa Ci-4-alquil, o Ci-4-alcoxi ; y R6 representa Ci-4-alquil , o un halógeno . xxii) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados de piridina según cualquiera de los alcances i) al xviii) , en donde R3 representa hidrógeno; y R4 representa C1-3-alquil, o metoxi; y R6 representa metil, etil, o cloro. xxiii) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados de piridina según cualquiera de los alcances i) al xviii) , en donde R3 representa hidrógeno, y R4 representa metil, etil, n-propil, o metoxi (preferentemente metil, etil, o metoxi) , y R6 representa metil, etil, o un halógeno (preferentemente cloro) . xxiv) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados de piridina según cualquiera de los alcances i) al xviii), en donde R3 representa hidrógeno, y R4 y R6 representan un grupo metil. xxv) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados de piridina según cualquiera de los alcances i) al xviii), en donde R3 representa hidrógeno, R4 representa un grupo metil, y R6 representa un grupo etil. xxvi ) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados de piridina según cualquiera de los alcances i) al xviii), en donde R3 representa hidrógeno, R4 representa un grupo metoxi , y R6 representa cloro. xxvii) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados de piridina según cualquiera de los alcances i) al xviii), en donde R3 representa el hidrógeno, R4 representa un grupo metil, y R6 representa cloro. xxviii) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados de piridina según cualquiera de los alcances i) al xxvii) , en donde R5 es tal que contiene al menos un átomo de oxígeno que se une directamente al anillo fenil de la molécula patrón. xxix) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados de piridina según cualquiera de los alcances i) al xxvii), en donde R5 representa 2 , 3-dihidroxipropil , di-(hidroxi-Cx-4-alquil) -Ci-4-alquil , -CH2- (CH2 ) k-NR51R52 , -CH2- (CH2)k- NHS02R53, - (CH2)nCH(OH) -CH2-NHS02R53 , -CH2- (CH2 ) k-NHCOR54 , - (CH2)nCH(OH) -CH2-NHCOR54, -CH2- ( CH2 ) n-CONR51R52 , -CO-NHR51, - (CH2) nCH (OH) -CH2-NR51R52, hidroxi, hidroxi-C2-5-alcoxi , di- (hidroxi-Ci-4-alquil ) -Ci-4-alcoxi , 2 , 3-dihidroxi-propoxi , 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2- (CH2 ) m-NR51R52 , OCH2-CH(OH) -CH2-NR 1R52, -OCH2- (CH2)m-NHS02R53, -OCH2-CH(OH) -CH2-NHS02R53 , -OCH2- (CH2)m-NHCOR54, -OCH2-CH(OH) -CH2-NHCOR54. xxx ) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados de piridina según cualquiera de los alcances i) al xxvii) , en donde R5 representa 2 , 3 -dihidroxipropil , -CH2- (CH2 ) k-NR51R52 , -CH2- ( CH2 ) k-NHCOR5 , (CH2) nCH (OH) -CH2-NHCOR54, -CH2- (CH2) n-CONR51R52, -CO-NHR51, (CH2)nCH (OH) -CH2-NR51R52, hidroxi-C2_5-alcoxi, di- (hidroxi-Ci_4-alquil ) -Ci-4-alcoxi , 2 , 3-dihidroxi-propoxi , 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi , -OCH2- (CH2)m-NR51R52, -OCH2-CH(OH) -CH2-NR51R52 , -OCH2- ( CH2 ) m-NHCOR54 , o-OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR54 (preferentemente R5 representa 2,3-dihidroxipropil , -CH2- (CH2) k-NR51R52, -CH2- (CH2 ) k-NHCOR54 , -(CH2)nCH(OH) -CH2-NHCOR54, -CH2- (CH2 ) n-CONR51R52 , - (CH2)nCH(OH) -CH2-NR51R52, hidroxi-C2_5-alcoxi , di- (hidroxi-Ci-4-alquil ) -C1-4-alcoxi, 2 , 3-dihidroxi-propoxi , 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi , -OCH2- (CH2)m-NR51R52, OCH2-CH(OH) -CH2-NR51R52 , -OCH2- ( CH2 ) m-NHCOR54 , O-0CH2-CH (OH) -CH2-NHCOR54) . xxx i ) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados de piridina según cualquiera de los alcances i) al xxvii) , en donde R5 representa hidroxi-C2_5-alcoxi , di- ( hidroxi -Ci _4 -alquil ) -Ci-4-alcoxi , 2 , 3-dihidroxi-propoxi , -OCH2- (CH2)m-NR51R52, OCH2-CH(OH) -CH2-NR51R52, -OCH2- (CH2 ) m-NHCOR54 , Ó-OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR54. xxxii) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados de piridina según cualquiera de los alcances i) al xxvii) , en donde R5 representa 3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi, 2 , 3-dihidroxi-propoxi, o-OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR54 (preferentemente R5 representa 2 , 3 -dihidroxi-propoxi o-OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR54, en donde R54 representa hidroximetil ) . xxxiii) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados de piridina según cualquiera de los alcances i) al xxvii), en donde R5 representa-OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR54 , donde R54 representa el hidroximetil. xxxiv) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados de piridina según cualquiera de los alcances i) al xxvii), en donde R5 representa 2 , 3-dihidroxi-propoxi . xxxv) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados de piridina según el alcance i), donde A representa donde los asteriscos indican el enlace que esta uniendo al grupo piridina de Fórmula ( I ) ; R1 representa metil, etil, o cloro (preferentemente metil , o etil ) ; R2 representa etil, n-propil, isopropil, isobutil, 3 pentil, ciclopentil, o isopropoxi (preferentemente n-propil o isobutil) ; R3 representa hidrógeno, metil, o metoxi (preferentemente hidrógeno o metoxi); R4 representa hidrógeno, metil, etil, n-propil, o metoxi (preferentemente hidrógeno, metil, etil, o metoxi); R5 representa 3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi , 2,3-dihidroxi-propoxi , o-OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR54 ; R54 representa hidroximetil , metilaminometil , o 2-metilamino-etil ; y R6 representa hidrógeno, metil, etil o cloro; donde para el presente alcance los significados de uno o más de los substituyentes o grupos pueden ser reemplazados por el significado ( s ) dado para el substituyente (s ) o groupo(s) en cualquiera de los alcances v) al vii), ix) , x) , xiv) , xv) , xviii) xx) , xxiv) al xxvii) , y xxxii) al xxxiv) . xxxvi ) Otra modalidad de la invención se refiere a los derivados de piridina según el alcance i), en qué A representa (pref erentemente A representa donde los asteriscos indican el enlace que esta uniendo al grupo piridina de Fórmula (I) ; R1 representa Ci-4-alquil o cloro; R2 representa Ci-5-alquil Ci-4-alcoxi, o C3-6-alquil (sobre todo Ci-5-alquil o Ci-4-alcoxi ) ; R3 representa hidrógeno; R4 representa Ci-4-alquil; R5 representa hidroxi , hi dr oxi - C2-5- al coxi , di-(hidroxi-Ci-4-alquil) -Ci-4-alcoxi, 2,3-dihidroxi-propoxi , -OCH2- ( CH2 ) m-NR51R52 , OCH2-CH (OH) -CH2-NR51R52 , O OCH2-CH (OH ) -CH2-NHCOR54 ; R51 representa hidrógeno o Ci-3-alquil; R52 representa hidrógeno o metil; R54 representa hidroximetil o hidroxietil; m representa el entero 1; y R6 representa Ci-4-alquil; en qué para el presente alcance los significados de uno o más de los substituents o grupos pueden ser reemplazados por el s i gn i f i c ado ( s ) dado para el subs tituyente ( s ) o grupo (s) en cualquiera de los alcances v) a xvii) , xxiv) , xv) , y xxxii) al xxxiv) . xxxvii) Ejemplos de compuestos de piridina según la Fórmula (I) son seleccionados desde: N- (3- {4- [5- (2-Cloro-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2 -hidroxi-acetamida ; 3- {4- [5- (2-Cloro-6-isobutil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil- fenoxi } -propano-1 , 2 -diol ; N- (3- {4- [5- (2-Cloro-6-isobutil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2 -hidroxi-acetamida ; 3- {4- [5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ¡: 3- {4- [5- (2-Isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propano-1 , 2 -diol ; 2-Hidroxi-N- ( 2 -hidroxi-3 - { 4- [ 5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -i 1 ] -2 , 6-dimetil- fenoxi } -propil) -acetamida; 3-{2-etil-4-[5- ( 2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; 2-etil-4- [5- ( 2 -isobutil-6-metil-piridin-4-il ) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenol ; (i¾)-3-{2-etil-4-[5- ( 2 -isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ¡¦ (s -3-{2-etil-4- [5- ( 2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] - 6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; 2- {2-etil-4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] - 6 -metil-fenoximetil } -propano-1 , 3-diol ; 2- {2-etil-4-[5- ( 2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] - 6-metil-fenoxi } -etanol ; 3-{2-etil-4-[5- ( 2-isobutil- 6-metil-piridin-4-il ) - [1,2,4] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -propan-l-ol ; N-(3-{2-etil-4-[5- ( 2 -isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] - 6-metil- fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida ; 3- {4- [5- (2, 6-Diisobutil-piridin-4-il) -[1,2, 4]oxadiazol- 3 -il ] -2 , 6-dimetil- fenoxi } -propano-1 , 2 -diol ; 3- {4- [5- (2-Cloro-6-isopropoxi-piridin-4-il ) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil- fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; N- (3-{4- [5- (2-Cloro-6-isopropoxi-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil- fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) - 2 -hidroxi-acetamida ; 3- {4- [5- ( 2 -Etoxi-6-metil-piridin-4-il ) - [1, 2 , 4] oxadiazol- 3- il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol 3- {4- [5- (2-Isopropoxi-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; 2-Hidroxi-N- (2-hidroxi-3- {4- [5- (2-isopropoxi-6-metil-piridin-4-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propil) -acetamida ; 4- [5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2, 4 ] oxadiazol-3 -il] -2 , 6-dimetil-fenol ; (J¾)-3-{4-[5 - (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (R) -3-{2-Cloro-4- [5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) - [1,2,4] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (5)-3-{4-[5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) - [1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (S) -3- {2 -Cloro- 4- [5- ( 2 -etil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] - 6-metil -fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (S) -3-{2-Cloro-4- [5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] - 6-metoxi-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; N- (3- {4- [5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2 -hidroxi-acetamida ; N- ( (R) -3-{2-etil-4- [5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida ; N- ( ( S) -3-{2-etil-4- [5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida ; N-(3-{4-[5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) - [1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2-metil-6-propil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (S) -3-{4- [5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2-metil-6-propil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (R) - 3-{2-Cloro-4- [5- ( 2 -etil- 6-metil-piridin-4-il ) - [1,2,4] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; N- ( ( S) -3- {2-Cloro-4- [5- ( 2 -etil- 6-metil-piridin-4-il ) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi -acetamida; N- ( (R) -3- {2 -Cloro- 4- [5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -6-metoxi-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida ; N- ( ( S) -3-{2-Cloro-4- [5- ( 2 -etil- 6-metil-piridin-4-il ) - [1,2,4] oxadiazol-3-il ] -6-metoxi-fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida ; N- (3- {4- [5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2-metoxi-6-metil-fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (5) -3- {2-e il-4- [3- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-5-il ] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida ; N- ( (5) -3-{4- [5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1,3,4] oxadiazol-2-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; 2 , 6-Dimetil-4- [ 5- ( 2 -metil-6-propil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -fenol ; 2-etil-6-metil-4- [5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -fenol ; {R) -3-{2, 6-Dimetil-4- [5- ( 2-metil-6-propil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (S) -3-{2, 6-Dimetil-4- [5- ( 2-metil- 6-propil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (R) -3- {2-etil-6-metil-4- [5- ( 2-metil-6-propil-piridin-4-il ) - [1 , 2 , 4] oxadiazol-3-il] -fenoxi} -propano-1 , 2-diol ; (S) -3 - { 2 -etil- 6-metil-4- [ 5- ( 2 -metil- 6-propil-piridin-4-il) - [1 , 2 , 4] oxadiazol-3-il] -fenoxi} -propano-1 , 2-diol ; {R) -3 - { 2 -Cloro-6-metoxi-4- [5- ( 2-metil-6-propil-piridin-4-il)-[l,2,4] oxadiazol-3 -il ] -f enoxi } -propano-1 , 2-diol ; (S) -3- {2-Cloro-6-metoxi-4- [5- ( 2-metil-6-propil-piridin-4-il)-[l,2,4] oxadiazol-3 -il ] -fenoxi } -propano-1 , 2 -diol ; N- (3- {2 , 6-Dimetil-4- [5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] - fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (5) -3-{2, 6-Dimetil-4- [5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida ; N- ( (R) -3- {2-etil-6-metil-4- [5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il) - [1 , 2 , 4] oxadiazol-3-il] - fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida ; N- ( (5) -3-{2-etil-6-metil-4- [5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il)-[l,2,4] oxadiazol-3-il ] -fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida ; N- ( (R) -3- {2-Cloro-6-metoxi-4- [5- (2-metil-6-propil- piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (5) -3-{2, 6-Dimetil-4- [5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il ) - [1 , 3 , 4 ] oxadiazol-2-il ] -fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; N- ( {R) -3- {2-etil-6-metil-4- [5- ( 2-metil-6-propil-piridin-4-il)-[l,3,4] oxadiazol-2 -il ] - fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2 -hidroxi-acetamid ; N- ( {S) -3- {2-etil-6-metil-4- [5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il)-[l,3,4] oxadiazol-2-il ] -fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi -acetamida ; 2-{2-etil-4- [5- ( 2-isopropil- 6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] - 6-metil-fenoxi } -etanol ; (5) -3- {2-etil-4- [5- ( 2 -isopropil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; N-(3-{2-etil-4-[5- ( 2 -isopropil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] - 6-metil-fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2 -hidroxi-acetamida ; 2-Hidroxi-N- ( (S) -2 -hidroxi-3 - {4- [5- (2-isopropil-6-metil-piridin-4-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -2-metil-6-propil-fenoxi } -propil ) -acetamid ; N- ( (S)-3-{2-etil-4-[5- (2-isopropil-6-metil-piridin-4-il) - [1, 3 , 4] thiadiazol-2-il] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2 -hidroxi-acetamida ; 3- {2 -Cloro- 4- [5- ( 2 -isobutil- 6-metil-piridin-4-il ) - [1,2,4] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; 3- {2-Cloro-4- [5- ( 2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metoxi-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; 3- {2 -Bromo- 4- [5- ( 2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) - [1,2,4] oxadiazol-3-il ] -fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; 1- {2 -Cloro- 4- [5- ( 2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) - [1,2,4] oxadiazol-3 -i 1 ] -6-metoxi- fenoxi } -3 - ( 2 -hidroxi -etilamino) -propan-2-ol ; 2-Hidroxi-N- (2-hidroxi-3-{4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -3 -metil- fenoxi } -propil ) -acetamida ; N- (3-{2-Cloro-4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } - 2 -hidroxi -propil ) -2-hidroxi-acetamida ; N- (3- {2 -Cloro- 4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) - [1,2,4] oxadiazol-3 - il ] -6-metoxi-fenoxi } -2 -hidroxi -propi 1 ) -2-hidroxi-acetamida ; 2-Cloro-4- [5- ( 2 -isobutil- 6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] - 6-metoxi- fenol ; (S) -3-{4- [5- (2-Isobutil-6-metil-piridin-4-il) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 -metil- 6 -propil - fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; 2-Hidroxi-N- (2 -hidroxi- 3- {4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -3-metoxi-fenoxi } -propil ) -acetamida ; 2-Hidroxi-N- ( (S) -2-hidroxi-3- {4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2-metil-6-propil-fenoxi } -propil ) -acetamida; 2-Hidroxi-N- (2-hidroxi-3- {4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2-metoxi-6-metil-fenoxi } -propil ) -acetamida; N- ( (R) -3-{2-Cloro-4- [5- ( 2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -6-metoxi-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (S) -3- {2 -Cloro- 4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -i 1 ] - 6-metoxi-fenoxi } -2 -hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; (R) -3-{2-etil-4- [3- ( 2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-5-il ] -6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2 -diol ; (S) -3-{2-etil-4- [3- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) - [1,2,4] oxadiazol-5-il ] -6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; 2-Hidroxi-N- ( (R) -2-hidroxi-3- {4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,3,4] oxadiazol-2-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propil) -acetamida; 2-Hidroxi-N- ( (S) -2-hidroxi-3- {4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) - [ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol-2 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propil) -acetamida; N- ( (R) -3-{2-etil-4- [5- ( 2 -isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,3,4] oxadiazol-2-il ] -6-metil-fenoxi } -2 -hidroxi -propil ) -2-hidroxi-acetamida ; N- ( (S) -3-{2-etil-4- [5- ( 2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,3,4] oxadiazol-2-il ] -6-metil-fenoxi} -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-ace amida ; N- ( ( S) -3- {2 -Cloro- 4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) - [ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol-2-il ] -6-metoxi-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N-( (5)-3-{2-etil-4-[5- ( 2 - isobutil- 6 -metil -piridin-4 - il ) -[1,3,4] thiadiazol-2 -il ] - 6 -metil- fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2 -hidroxi-acetamida ; 2-etil-4-{5- [2- ( 1-etil-propil ) - 6-metil-piridin-4-il ] - [1,2,4] oxadiazol-3-il } -6-metil-fenol ; (i?)-3-(2-etil-4-{5-[2 - ( 1-etil-propil ) -6-metil-piridin-4-il ] - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 - il } - 6-metil- fenoxi ) -propano-1 , 2 -diol ; (S) -3- (2-etil-4-{5- [2- ( 1-etil-propil ) -6-metil-piridin-4-il ] - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il } - 6-metil-fenoxi ) -propano-1 , 2 -diol ; (i¾)-3-(4-{5-[2 - (1-etil-propil) -6-metil-piridin-4-il ] -[1,2,4] oxadiazol-3-il } -2-metil-6-propil-fenoxi ) -propano-1 , 2-diol ; (S)-3-(4-{5-[2- (1-etil-propil) -6-metil-piridin-4-il] -[1,2,4] oxadiazol-3-il } -2-metil-6-propil-fenoxi ) -propano-1 , 2-diol ; N-[(i¾)-3-(2-etil-4-{5-[2 - ( 1-etil-propil ) - 6-metil-piridin-4-il ] - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il } - 6-metil- fenoxi ) -2 -hidroxi-propil ] -2-hidroxi-acetamida; N- [ (5) -3- (2-etil-4-{5- [2- ( 1-etil-propil ) -6-metil- piridin-4-il ] -[1,2,4] oxadiazol-3 -il } - 6-metil- fenoxi ) -2-hidroxi-propil ] -2-hidroxi-acetamida; ?-[(?)-3-(4-{5-[2- (1-etil-propil) -6-metil-piridin-4-il] -[1,2,4] oxadiazol-3 -il } -2-metil-6-propil-fenoxi ) -2-hidroxi-propil ] -2-hidroxi-acetamida; N-[(S)-3-(4-{5-[2- (1-etil-propil) -6-metil-piridin-4-il] -[1,2,4] oxadiazol-3 -il } -2-metil-6-propil-fenoxi ) -2-hidroxi-propil] -2-hidroxi-acetamida; 3-{4-[5-(2, 6-Dietil-piridin-4-il) - [1, 2, 4 ] oxadiazol-3-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; 3- {4- [5- (2 , 6-Dietil-piridin-4-il) -[1,2, 4 ] oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metil-fenoxi} -propano-1 , 2-diol ; N-( (5)-3-{4-[5-(2, 6-Dietil-piridin-4-il) -[1,3,4] oxadiazol-2-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; N- (3- {4- [5- (2-Etoxi-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; (i?)-3-{2-etil-4-[5 - ( 2-isobutil-6-metoxi-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol; (5) -3-{2-etil-4- [5- (2-isobutil-6-metoxi-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; N-( (i?)-3-{2-etil-4-[5 - (2-isobutil-6-metoxi-piridin-4-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; N-((S)-3-{2-etil-4-[5- (2-isobutil-6-metoxi-piridin-4-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; (i¾)-3-{4-[5- (2-Ciclopentil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2-etil-6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (5)-3-{4-[5- (2-Ciclopentil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2-etil-6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; N-((i?)-3-{4-[5- (2-Ciclopentil-6-metil-piridin-4-il) - [1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2-etil-6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (5) -3-{4- [5- (2-Ciclopentil-6-raetil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2-etil-6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; y (5) -3-{2-etil-4- [5- ( 2-isobutil- 6-metil-piridin-4-il ) -oxazol-2 -il ] -6-metil- fenoxi } -propano-1 , 2 -diol . xxxviii) Ejemplos de otros alcances para compuestos de piridina de Fórmula (I) se seleccionan desde: N-((J?)-3-{4-[5- (2-Cloro-6-metil-piridin-4-il) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; N-((5)-3-{4-[5- (2-Cloro-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 - il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; (i?)-3-{4-[5- (2-Cloro-6-isobutil-piridin-4-il) - [1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (S) -3-{4- [5- (2-Cloro-6-isobutil-piridin-4-il) - [1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; N- ( (R) -3-{4- [5- (2-Cloro-6-isobutil-piridin-4-il) - [1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (S) -3-{4- [5- (2-Cloro-6-isobutil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; (i?)-3-{4-[5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (S)-3-{4-[5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; {R) -3-{4- [5- (2-Isobutil-6-metil-piridin-4-il) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (S)-3-{4-[5- (2-Isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi} -propano-1 , 2-diol ; 2-Hidroxi-N- ( (R) -2-hidroxi-3-{4- [5- ( 2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propil) -acetamida; 2-Hidroxi-N- ( (S) -2 -hidroxi- 3 - { 4 - [5- ( 2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propil ) -acetamida ; (R) -3-{2-etil-4- [5- ( 2 -isobutil- 6-metil-piridin-4-il ) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenoxi} -propano-1 , 2-diol ; (5) -3-{2-etil-4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; 2-etil-4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenol ; (R) -3-{2-etil-4- [5- ( 2 -isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] - 6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2 -diol (5) -3-{2-etil-4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; 2-{2-etil-4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] - 6 -metil-fenoximetil } -propano-1 , 3-diol ; 2- {2-etil-4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] - 6-metil-fenoxi } -etanol ; 3- {2-etil-4-[5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 - il ] - 6-metil- fenoxi } -propan-l-ol ; N-((.R)-3-{2-etil-4-[5 - (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida ; N- ( (S) -3-{2-etil-4- [5- ( 2-isobutil- 6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; (i¾)-3-{4-[5-(2, 6-Diisobutil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (S)-3-{4-[5-(2, 6-Diisobutil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 - il ] -2 , 6 -dimetil-fenoxi } -propano-1 , 2 -diol ; (R) -3-{4- [5- (2-Cloro-6-isopropoxi-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (S)-3-{4-[5 - (2-Cloro-6-isopropoxi-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; N- ( {R) -3-{4- [5- (2-Cloro-6-isopropoxi-piridin-4-il) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2 -hidroxi-acetamida ; N-( (5)-3-{4-[5 - (2-Cloro-6-isopropoxi-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; (R) -3-{4- [5- (2-Etoxi-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil- fenoxi } -propano-1 , 2 -diol ; (S)-3-{4-[5- (2-Etoxi-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil- fenoxi } -propano-1 , 2 -diol ; (J -3-{4-[5 - (2-Isopropoxi-6-metil-piridin-4-il) - [1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (S) -3-{4- [5- (2-Isopropoxi-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil- fenoxi } -propano-1 , 2 -diol ; 2-Hidroxi-N- ( (R) -2-hidroxi-3- {4- [5- (2-isopropoxi-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propil ) -acetamida ; 2-Hidroxi-N- ( (S) -2-hidroxi-3 - {4- [5- (2-isopropoxi-6-metil-piridin-4-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propil ) -acetaraida ; 4- [5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2, 4 ] oxadiazol-3 - il] -2 , 6-dimetil-fenol ; (K)-3-{4-[5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2, 6-dimetil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol; (R) -3-{2-Cloro-4- [5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (S) -3-{4- [5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil- fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (5) - 3-{2-Cloro-4- [5- ( 2 -etil- 6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (S) -3-{2-Cloro-4- [5- ( 2 -etil-6-metil-piridin-4-il ) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il ] - 6-metoxi- fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; N-((¿?)-3-{4-[5 - (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil- fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2 -hidroxi-acetamida ; N-((S)-3-{4-[5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil- fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (R) -3-{2-etil-4- [5- ( 2 -etil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; N- ( ( S) -3- {2 -etil -4- [5- ( 2 -etil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida ; ?-( (?)-3-{4-[5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 - il ] -2-metil-6-propil-fenoxi } -2-hidroxi- propil ) -2 -hidroxi-acetamida ; N-((S)-3-{4-[5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2-metil-6-propil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N-((5)-3-{4-[5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) - [1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2-metil-6-propil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2 -hidroxi-acetamida ; N- ( (R) -3-{2-Cloro-4- [5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] - 6-metil-fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (5) - 3-{2-Cloro-4- [5- ( 2 -etil- 6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida ; N- ( (R) - 3 - {2 -Cloro- 4- [5- ( 2 -etil- 6 -metil -piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metoxi-fenoxi} -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida ; N- ( ( S) -3-{2-Cloro-4- [5- ( 2 -etil- 6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -6-metoxi-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi -acetamida ; ?-( (?)-3-{4-[5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 -metoxi-6-metil- fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (S)-3-{4-[5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 -metoxi- 6-metil- fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; N- ( ( S) -3- {2-etil-4- [3- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol -5 -il ] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida ; N-((S)-3-{4-[5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1,3,4] oxadiazol-2 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; 2 , 6-Dimetil-4- [ 5- ( 2-metil-6-propil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol -3 -il ] -fenol ; 2-etil-6-metil-4- [5- ( 2 -metil- 6-propil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol -3 -il ] -fenol ; (J? -3-{2# 6-Dimetil-4 - [5 - ( 2-metil- 6-propil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol -3 -il ] -fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (5) -3- {2 , 6-Dimetil-4- [5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il ) -[1,2, 4] oxadiazol -3- il] -fenoxi } -propano-1 , 2-diol; (R) -3- {2-etil-6-metil-4- [5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol -3 -il ] -fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (5) -3- {2-etil-6-metil-4- [5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol -3 -il ] - fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (R) -3- {2-Cloro-6-metoxi-4- [5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il)-[l,2,4] oxadiazol -3 -i 1 ] - fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (5) -3- {2-Cloro-6-me oxi-4- [5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il)-[l,2,4] oxadiazol -3 -il ] - fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; N- ( (R) -3- {2 , 6-Dimetil-4- [5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida ; N- ( (S) -3-{2, 6-Dimetil-4- [5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida ; N- ( (S) -3-{2, 6-Dimetil-4- [5- ( 2-metil-6-propil-piridin-4-il ) - [1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi -acetamida; N- ( (R) -3- {2-etil-6-metil-4- [5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il)-[l,2,4] oxadiazol-3 -il ] - fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2 -hidroxi-acetamida; N- ( ( S) -3-{2-etil-6-metil-4- [5- ( 2-metil-6-propil-piridin- 4-il)-[l,2,4] oxadiazol-3-il ] -fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (R) -3- {2-Cloro-6-metoxi-4- [5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3 - il ] - fenoxi } -2 -hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N- ( {S) -3-{2, 6-Dimetil-4- [5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il ) - [1 , 3 , 4 ] oxadiazol-2-il ] -fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida ; N- ( (R) -3- {2-etil-6-metil-4- [5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il)-[l,3,4] oxadiazol-2-il ] -fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida ; N- ( ( S) -3- {2-etil-6-metil-4- [5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il)-[l,3,4] oxadiazol-2 -il ] - fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2 -hidroxi-acetamida ; 2-{2-etil-4-[5-( 2 -isopropil- 6-metil-piridin-4-il ) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il ] - 6-metil-fenoxi } -etanol ; (S) -3-{2-etil-4- [5- (2-isopropil-6-metil-piridin-4-il ) - [1,2,4] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; N- ( (R) -3-{2-etil-4- [5- (2-isopropil-6-metil-piridin-4-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2 -hidroxi-acetamida ; N- ( (S) -3- {2-etil-4- [5- ( 2-isopropil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2, 4] oxadiazol-3-il] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2 -hidroxi-acetamida ; 2-Hidroxi-N- ( (S) -2 -hidroxi-3 - {4- [5- (2-isopropil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2-metil-6-propil-fenoxi } -propil ) -acetamida ; N- ( ( S) -3-{2-etil-4- [5- (2-isopropil-6-metil-piridin-4-il ) - [ 1 , 3 , 4 ] thiadiazol-2-il ] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; (R) -3-{2-Cloro-4- [5- ( 2 -isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (S) -3- {2-Cloro-4- [5- ( 2 -isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (R) -3-{2-Cloro-4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) - [1,2,4] oxadiazol-3-il ] -6-metoxi-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (S) -3-{2-Cloro-4- [5- ( 2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] - 6-metoxi- fenoxi } -propano-1 , 2 -diol ; (R) -3- {2 -Bromo- 4- [5- ( 2 - isobutil- 6 -metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (S) -3- {2 -Bromo- 4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -fenoxi } -propano-1 , 2 -diol ; (R) -l-{2-Cloro-4- [5- ( 2 -isobutil -6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metoxi-fenoxi } -3 - (2 -hidroxi -etilamino) -propan-2-ol ; (S) -1- {2-Cloro-4- [5- ( 2 -isobutil- 6 -metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] - 6-metoxi- fenoxi } -3 - ( 2 -hidroxi -etilamino) -propan-2-ol ; 2-Hidroxi-N- ( (R) -2 -hidroxi-3 - {4- [5- ( 2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -3 -metil- fenoxi } -propil ) -acetamida ; 2-Hidroxi-N- ( (5) -2 -hidroxi-3 - { 4- [ 5- (2 -isobutil -6-metil-piridin-4-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3 -il ] -3 -metil-fenoxi } -propil ) -acetamida ; N- ( (R) -3- {2-Cloro-4- [5- (2 -isobutil- 6 -metil-piridin-4-il) - [1, 2 , 4] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -2 -hidroxi -propil ) -2 -hidroxi -acetamida ; N- ( ( S) -3- {2 -Cloro- 4- [5- ( 2 -isobuti 1 - 6 -metil-piridin-4 -il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } - 2 -hidroxi -propil ) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (R) -3-{2-Cloro-4- [5- ( 2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] - 6-metoxi- fenoxi } -2 -hidroxi -propil) -2 -hidroxi-acetamida ; N- ( (5) -3- {2 -Cloro- 4- [5- ( 2 -isobuti 1 - 6 -metil -piridin-4-il ) - [ 1 , 2 , ] oxadiazol-3 -il ] - 6-metoxi- fenoxi } -2 -hidroxi- propil) -2-hidroxi-acetamida; 2-Cloro-4- [5- ( 2 -isobutil- 6-metil-piridin-4-il ) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metoxi-fenol ; (S)-3-{4-[5- (2 -Isobutil- 6-metil-piridin-4-il) - [1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-metil-6-propil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; 2-Hidroxi-N- ( (R) -2 -hidroxi-3 - { 4- [5- ( 2 -isobuti 1- 6 -metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -3 -metoxi-fenoxi } -propil) -acetamida; 2-Hidroxi-N- ( (S) -2-hidroxi-3 - { 4- [ 5- ( 2-isobutil- 6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -3-metoxi-fenoxi } -propil ) -acetamida ; 2-Hidroxi-N- ( (S) -2-hidroxi-3-{4- [5- (2 -isobutil- 6 -metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2-metil-6-propil-fenoxi } -propil ) -acetamida ; 2-Hidroxi-N- ( (R) -2-hidroxi-3-{4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2-metoxi-6-metil-fenoxi } -propil ) -acetamida ; 2-Hidroxi-N- ( (S) -2 -hidroxi-3 -{4- [5- ( 2 -isobutil -6 -metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2-metoxi-6-metil-fenoxi } -propil ) -acetamida; N- ( (R) -3- {2-Cloro-4- [5- ( 2 -isobutil- 6-metil-piridin-4-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -6-metoxi- fenoxi } -2 -hidroxi-propil) -2 -hidroxi-acetamida ; N- ( (S) -3-{2-Cloro-4- [5- ( 2-isobutil-6-metil-piridin-4- il ) - [1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -6-metoxi-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; (J?) - 3-{2-etil-4 - [3 - ( 2 -isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-5-il ] -6-metil-fenoxi} -propano-1 , 2-diol ; (S)-3-{2-etil-4-[3- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) - [1,2,4] oxadiazol-5-il ] -6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; 2-Hidroxi-N- ( (R) -2 -hidroxi -3 - { 4 - [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il)-[l,3,4] oxadiazol-2-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propil ) -acetamida; 2-Hidroxi-N- ( (S) -2 -hidroxi-3 - {4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,3,4] oxadiazol-2-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propil) -acetamida; N- ( (R) -3-{2-etil-4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,3,4] oxadiazol -2 - il ] - 6-metil- fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (5) -3- {2-etil-4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] -6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi -acetamida ; N- ( ( S) -3- {2 -Cloro- 4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) - [ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol -2 -il ] -6-metoxi-fenoxi } -2 -hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (S) -3-{2-etil-4- [5- ( 2 -isobutil- 6-metil-piridin-4-il ) -[1,3,4] tiadiazol-2 -il ] - 6-metil- fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamid ; 2-etil-4-{5-[2- ( 1-etil -propil ) -6-metil-piridin-4-il] - [1,2,4] oxadiazol-3 -il } -6-metil- fenol ; (J¾)-3-(2-etil-4-{5-[2- (1-etil-propil) -6-metil-piridin-4-il ] - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il } -6-metil-fenoxi ) -propano-1 , 2-diol ; (5) -3- (2-etil-4- {5- [2- ( 1-etil-propil ) -6-metil-piridin-4-il]-[l,2,4] oxadiazol-3 -il } -6-metil-fenoxi ) -propano-1 , 2-diol ; (i¾)-3-(4-{5-[2 - (1-etil-propil) -6-metil-piridin-4-il] -[1,2,4] oxadiazol-3 -il } -2-metil-6-propil-fenoxi ) -propano-1 , 2-diol ; (S)-3-(4-{5-[2- (1-etil-propil) -6-metil-piridin-4-il] -[1,2,4] oxadiazol-3-il } -2-metil-6-propil-fenoxi ) -propano-1, 2-diol ; N- [ (R) -3- (2-etil-4-{5- [2- ( 1-etil-propil ) -6-metil-piridin-4-il ] - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il } -6-metil- fenoxi ) -2 -hidroxi-propil ] -2-hidroxi-acetamida; N- [ ( S) -3- (2-etil-4-{5- [2- ( 1-etil-propil ) -6-metil-piridin-4-il ] -[1,2,4] oxadiazol-3-il} -6-metil-fenoxi) -2-hidroxi-propil ] -2-hidroxi-acetamida; N- [ (R) -3- (4-{5- [2- (1-etil-propil) -6-metil-piridin-4-il] -[1,2,4] oxadiazol-3 -il } -2-metil-6-propil-fenoxi ) -2-hidroxi-propil] -2-hidroxi-acetamida; N-[(S)-3-(4-{5-[2- (1-etil-propil) -6-metil-piridin-4-il ] -[1,2,4] oxadiazol-3-il } -2-metil-6-propil-fenoxi ) -2 -hidroxi-propil ] -2 -hidroxi-acetamida ; (J¾)-3-{4-[5-(2, 6-Dietil-piridin-4-il) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (S)-3-{4-[5-(2, 6-Dietil-piridin-4-il) -[1,2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (K)-3-{4-[5-(2, 6-Dietil-piridin-4-il) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3- il ] -2-etil-6-metil- fenoxi } -propano-l , 2-diol ; (S)-3-{4-[5-(2, 6-Dietil-piridin-4-il) - [1,2, 4]oxadiazol- 3-il ] -2-etil-6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; N-( (S)-3-{4-[5-(2, 6-Dietil-piridin-4-il) -[1,3,4] oxadiazol-2-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; ?-( (?)-3-{4-[5- (2-Etoxi-6-metil-piridin-4-il) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil- fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida ; N-( (S)-3-{4-[5- (2-Etoxi-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; (R) -3- {2-etil-4- [5- ( 2-isobutil-6-metoxi-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] - 6-metil- fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (5)-3-{2-etil-4-[5- (2-isobutil-6-metoxi-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; N- ( (R) -3- {2-etil-4- [5- (2-isobutil-6-metoxi-piridin-4-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 - il ] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida ; N- ( (S) -3-{2-etil-4- [5- (2-isobutil-6-metoxi-piridin-4-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 - il ] - 6-metil- fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; - (J¾)-3-{4-[5- (2-Ciclopentil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2-etil-6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2 -diol ; (5)-3-{4-[5- (2-Ciclopentil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2-etil-6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; N-((f?)-3-{4-[5- (2-Ciclopentil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2-etil-6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N-((5)-3-{4-[5- (2-Ciclopentil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2-etil-6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; y (5)-3-{2-etil-4-[5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -oxazol-2-il ] -6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol . xxxix) Una extención con respecto a la invención se refiere a los compuestos de Fórmula (II) Formula (II) donde A, R1 , R2, R3 , R4 , R6, y n son como se define en la reivindicación 1. Los compuestos de Fórmula (I) y su sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarce como medicamentos, por ejemplo en la Formulación de composiciones farmacéuticas para administración enteral o parenteral. La producción de las composiciones farmacéuticas puede ser efectuada de una manera tal que resulta familiar a cualquier persona experimentada en el arte (ver por ejemplo, Mark Gibson, Editor, PreFórmula tion y Fórmula ción Farmacéutica, del Grupo de Salud IHS, Englewood, CO, EE.UU., 2001; Remington, The Science and Práctice of Farmacy, 20a Edición, Colegio de Ciencia y Farmacia de Filadelfia) generando los compuestos descritos de Fórmula (I) o su sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otra substancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica junto con deseables, non-tóxicos e inertes materiales portadores sólidos o líquidos farmacéuticamente aceptables y, si se desea, adjuvantes farmacéuticos usuales. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) son útiles para la prevención y/o tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con el sistema inmunitario activado. Las enfermedades o trastornos son seleccionados del grupo constituido por rechazo de órganos transplantados, tejidos o células; enfermedades de inj erto-versus-hospedero provocados por el trasplante; síndromes autoinmunitarios incluyendo la artritis reumatoide; lupus eritematoso sistémico; síndrome antifosfolípido; tiroiditis de Hashimoto; tiroiditis linfocítica; esclerosis en placas; miastenia gravis; diabetes tipo I; uveitis; episcleritis ; escleritis; enfermedad de Kawasaki, uveo-retinitis ; uveitis posterior; uveitis asociada con la enfermedad de Behcet; síndrome de la uveomeningitis ; encefalomielitis alérgica; vasculopatía crónica alografica; enfermedad autoimmune post-infecciosa incluso fiebre reumática y glomerulonefritis post-infecciosa; enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas de la piel; psoriasis; artritis psoriática; dermatitis atópica; miopatía; miositis; osteomielitis; dermatitis por contacto; dermatitis eczematosa; dermatitis seborreica; liquen plano; pemfigo; pemfigoide buloso; epidermolisis bulosa; urticaria; angioedema; vasculitis; eritema; eosinofilia cutánea; acné; escleroderma ; alopecia areata; querato-conjuntivitis ; conjuntivitis vernal; queratitis; queratitis herpética; distrofia epitelial córnea; leucoma corneal; pemfigo ocular; úlcera de Mooren; queratitis ulcerativa; escleritis; oftalmopatías graves'; síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada ; sarcoidosis; alergias al polen; enfermedad de la vía aérea obstructiva reversible; asma bronquial; asma alérgica; asma intrínseca; asma extrínseca; asma al polvo; asma crónica o inveterata; asma tardía e hiper-sensibilidad de la vía aérea; bronquiolitis ; bronquitis; endometriosis ; orquitis; úlceras gástricas; enfermedades isquémicas del intestino; enfermedades inflamatorias del intestino; enterocolitis necrotizante; lesiones intestinales asociardas con quemaduras térmicas; enfermedad celiaca; proctitis; gastroenteritis eosinofílica; mastocitosis ; enfermedad de Crohn; colitis ulcerativa; daño vascular causado por enfermedades isquémicas y trombosis; aterosclerosis; corazón graso; miocarditis; infarto cardíaco; síndrome de aortitis; caquexia debida a enfermedad viral; trombosis vascular; migraña; rinitis; eccema; nefritis intersticial; nefropatia IgA-inducida; síndrome de Goodpasture; síndrome hemolítico-urémico; nefropatia diabética; glomeruloesclerosis ; glomerulonefritis ; nefritis tubulointersticial ; cistitis intersticial; miositis múltiple; síndrome de Guillain-Barré ; enfermedad de Meniere; polineuritis; neuritis múltiple; mielitis; mononeuritis ; radiculopatía; hipertiroidismo; enfermedad de Basedow; tirotoxicosis ; aplasia pura de células rojas; anemia aplástica; anemia hipoplástica; purpura trombocitopeénica idiopática; anemia hemolítica autoimmune; trombocitopenia autoinmune; agranulocitosis ; anemia perniciosa; anemia megaloblástica; aneritroplasia ; osteoporosis ; fibrosis pulmonar; pulmonía intersticial idiopática; dermatomiositis ; leucoderma vulgaris; ictiosis vulgaris; sensibilidad fotoalérgica ; limfoma cutáneo de células T; poliartritis nodosa; Korea de Hunciónton; Korea de Sydenham; miocardosis ; miocarditis; escleroderma; granuloma de Wegener; síndrome de Sjogren; adiposis; fascitis eosinofílica; lesiones de gingiva, periodontium, hueso alveolar, dentis de substancia ossea; alopecia de patrón masculino o alopecia senil; distrofia muscular; pioderma; síndrome de Sezary; hipofisitis ; insuficiencia suprarrenal crónica; enfermedad de Addison; daño por isquemia-reperfusión de órganos que ocurre por preservación; shock endotóxico; colitis pseudomembranosa ; colitis causada por fármacos o radiación; insuficiencia renal aguda isquémica; insuficiencia renal crónica; cáncer pulmonar; malignidad de origen linfoide; leucemias linfocíticas agudas o crónicas; linfoma; enfisema pulmonar; catarata; siderosis; retinitis pigmentosa; degeneración macular senil; cicatriz vitreal; quemadura corneal álcalina; dermatitis eritematosa; dermatitis bulosa; dermatitis cementosa; gingivitis; periodontitis ; sepsis; pancreatitis; enfermedad de arteria periférica; carcinogénesis ; tumores de cáncer sólido; metástasis de carcinoma; el hipobaropatía ; hepatitis autoinmune; cirrosis biliar primaria; colangitis esclerosante; resección parcial del hígado; necrosis hepática aguda; cirrosis; cirrosis alcohólica; insuficiencia hepática; insuficiencia hepática fulminante; insuficiencia hepática por taque tardío e insuficiencia hepática "aguda o crónica." Enfermedades o trastornos que preferentemente serán tratadas y/o prevenidas con los compuestos de Fórmula (I) se seleccionan del grupo constituido por el rechazo de órganos trasplantados como el de riñon, hígado, corazón, pulmón, páncreas, córnea, y piel; las enfermedades de in erto-versus-hospedero provocados por el trasplante de células troncales; síndromes autoinmunitarios incluidas la artritis reumatoídea, esclerosis en placa, enfermedades inflamatorias del intestino como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, psoriasis, artritis psoriática, tiroiditis tales como la tiroiditis de Hashimoto, uveo-retinitis ; enfermedades atópicas como la rinitis, conjuntivitis, dermatitis; asma; diabetes tipo I; enfermedades autoinmunitarias post-infecciosas incluyendo la fiebre reumática y la glomerulonefritis post-infecciosa; cánceres sólidos y metástasis tumorales. Enfermedades o trastornos particularmente preferidos de ser tratados y/o prevenidos con los compuestos de Fórmula (I) se seleccionan del grupo constituido por el de rechazo de órganos trasplantados seleccionados el de riñon, hígado, corazón y pulmón; las enfermedades injerto-versus-hospedero provocados por el trasplante de células troncales; los síndromes autoinmunitarios seleccionados como la artritis reumatoidea, esclerosis en placas, psoriasis, artritis psoriática, enfermedad de Crohn, y la tiroiditis de Hashimoto; y dermatitis atópicas. La presente invención también se refiere a un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad o desorden aquí mencionado que comprenda la administración a un sujeto de una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de Fórmula ( I ) . Además, los compuestos de Fórmula (I) también son útiles, en combinación con uno o varios agentes inmunomoduladores , en la prevención y/o tratamiento de las enfermedades y trastornos aquí mencionados. Según un alcance preferido de la invención, dichos agentes se seleccionan del grupo consistente de los inmunosupresores , corticoesteroidales , NSAID's, fármacos citotoxicas, inhibidores de moléculas de adhesión, citoquinas, inhibidores del citoquinas, antagonistas del receptor de citoquinas y receptores de citoquinas recombinantes . La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica, opcionalmente para el uso en combinación con uno o varios agentes inmunomoduladores, para la prevención o tratamiento de enfermedades y trastornos aquí mencionados. Los compuestos de Fórmula (I) pueden fabricarse por los métodos mas abajo descritos, por los métodos entregados como Ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones de la reacciones óptimas pueden variar con los reactivos o solventes particulares utilizados, pero estas condiciones pueden ser determinadas por una persona experimentada en el arte, por procedimientos de optimisacion de rutina. Los compuestos de la Fórmula (I) de la presente invención pueden prepararse según la sucesión general de reacciones más abajo indicadas.
Sólo unas pocas de las posibilidades sintéticas que llevan a los conpuestos de Fórmula (I) se describen.
Estructura 1 Estructura 2 En caso de que A represente-CO-CH=CH- , los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse reaccionando un compuesto de Estructura 1 con un compuesto de Estructura 2 en la presencia de una base o un ácido. La presencia de grupos funcionales en los residuos R3 a R6 puede requerir la protección temporal o incluso pueden introducirse en pasos adicionales que siguen a la reacción de condensación. Los compuestos de Fórmula (I) en donde A representa-CO-CH2-CH2-pueden prepararse reaccionando un compuesto de Fórmula (I) en donde A representa-CO-CH=CH-con hidrógeno en presencia de un catalizador como Pd/C, Pt/C, Pt02, etc. en un solvente como EtOH, MeOH, HF, etc. o mezclas de estos .
Los compuestos de Estructura 1 pueden ser preparados reaccionando un compuesto de Estructura 3 con un reactivo metil de Grignard o tratando un compuesto de Estructura 4 con 2 eq. de metil-Litio en un solvente como el éter, THF, etc. a temperaturas entre-20 y 50°C. Las amida de Weinreb comtornantes de la Estructura 3 se preparan tratando un compuesto de Estructura 4 con el clorhídrico de N,0-dimetilhidroxilamina en presencia de un reactivo acoplante el como EDC, DCC, etc. (M. Mentzel, H. M. R. Hoffmann, N-Metoxi N-metil amidas (amidas de Weinreb) en la síntesis orgánica moderna, Journal fuer Praktisched Chemie/Chemiker-Zeitung 339 (1997), 517-524; J. Singh, N. Satyamurthi , I. S. Aidhen, La utilidad sintética creciente de la amida de Weinreb, Journal fuer Praktische Chemie (Weinheim, Alemania) 342 (2000) 340-347; V. K. Khlestkin, D. G. Mazhukin, Recientes avances en la aplicación de N, O-dialquilhidroxilaminas en la química orgánica, Current Organic Che istry 7 (2003), 967-993) .
Estructura 5 Los compuestos de Fórmula (I) donde A representa-CO-NH- CH2-pueden prepararse acoplando un compuesto de Estructura 5 con un compuesto con Estructura 4 usando un reactivo de acoplamiento como el EDC , DCC, TBTU, PyBOP, etc. o acoplando un compuesto de Estructura 5 con el correspondiente ácido clorhídrico o bromuro de un compuesto de Estructura 4. Los compuestos de Fórmula (I) qué representan un derivado de 5-piridin- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol , se preparan reaccionando un compuesto de Estructura 6 en un solvente como el xileno, tolueno, benceno, piridina, DMF, THF, dioxano, DME, diclorometano , ácido acético, ácido triflúoroacetico, etc. a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas en presencia o ausencia de auxiliares como ácidos (por ejemplo TFA, ácido acético, HCl, etc.), bases (por ejemplo NaH, NaOAc, Na2C03, K2C03 , NEt3, etc.), sales de tetraalquilamonio , o agua removedora de agentes (por ejemplo el cloruro del oxalilo, un ácido carboxílico anhídrido, POCl3, PC15, POi0, moléculas cedazos, reactivo de Burgess, etc.) (Referencias : por ejemplo A. R. Gangloff, J. Litvak, E. J. Shelton, D. Sperandio, V. R. Wang, K. D. Rice, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1441-1443; T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999), 120-122; R. F. Poulain, A. L. Tartar, B. P. Déprez, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1495-1498; R. M. Srivastava, F. J. S. Oliveira, D. S. Machado, R. M. Souto-Maior, Sintetic Conunun . 29 (1999), 1437-1450; E. O. John, J.
M. Shreeve, Inorganic Chemistry 27 (1988), 3100-3104; B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292).
Los compuestos de Estructura 6 pueden ser preparados reaccionando un compuesto de Estructura 4 con un compuesto de Estructura 7 en un solvente como DMF, THF, DCM, etc. en presencia o ausencia de uno o más agentes de acoplamiento como TBTU, DCC, EDC , HBTU, CDI , etc. y en presencia o ausencia de una base como NEt3, DIPEA, NaH, K2C03 , etc. (Referencias: por ejemplo, A. Hamze, J.-F. Hernández, P. Fulcrand, J. Martínez, J. Orgánico Chem. 68 (2003) 7316-7321; y la referencia citada arriba) .
Los compuestos de Fórmula (I) qué representan un derivado de 3 -piridin- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol son preparados en una forma análoga (Referencia: por ejemplo C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 40 (1999) 3275-3278) por reacción de un compuesto de Estructura 8 con un compuesto de Estructura 9 y la subsecuente ciclización del correspondiente intermedio de éster de hidroxiamidina.
Estructura 8 Estructura 9 Los compuestos de Estructura 7 y 8 pueden ser preparados reaccionando un compuesto de Estructura 10 y 11, respectivamente, con hidroxilamina o una de sus sales en un solvente como MeOH, EtOH, piridina, etc. en presencia o ausencia de una base como Na2C03, K2C03 , ter. butilato de potasio, NEt3, etc. (Referencias: por ejemplo E, Meyer, A, C, Joussef, H, Gallardo, Síntesis 2003, 899-905, O 2004 / 035538 (Merck & Co., Inc., EE.UU.)).
Estructura 10 Estructura 11 Dependiendo de la naturaleza de las funcionalidades presentes en los residuos R3 a R6 en las Estructuras 2, 5, 6, 7, 9 y 10, estas funcionalidades pueden requerir protección temporal . Los grupos apropiados de protección son conocidos por una persona experimentada en el arte y se incluiyen por ejemplo un grupo bencil o un grupo trialquilsilil para proteger un alcohol, un cetal para proteger un diol, etc. Estos grupos protectores pueden emplearse según la metodología estándar (por ejemplo T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edición, Wiley Nueva York, 1991; P. J. Kocienski, Protección Groups, Thieme Stuttgart, 1994) . Alternativamente, los residuos R3 a R6 deseados, en particular R5, también pueden introducirse en pasos posteriores que siguen al acoplamiento del compuesto de piridina de Estructura 1, 4, 8 u 11 con los derivados fenil de Estructura 2, 5, 7, 9 ó 10 usando a un precursor adecuado de un compuesto de Estructura 2, 5, 7, 9 y 10. El compuesto fenil de Estructura 2, 5, 7, 9 y 10 o sus precursores están comercialmente disponibles o se preparan según procedimientos conocidos por una persona experimentada en el arte.
Los compuestos de Fórmula (I) qué representan un 2-piridin- [ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol o un 2-piridin- [1 , 3 , 4] tiadiazol derivado se preparan similarmente reaccionando un compuesto de Estructura 4 con la hidrazina (usando un reactivo de acoplamiento como TBTU, DCC, EDC , HBTU, PyPOB, CDI , etc.) para formar un compuesto de Estructura 12 qué se acopla entonces con un compuesto de Estructura 9 para dar un compuesto de Estructura 13. Un compuesto de Estructura 13 también puede prepararse siguiendo el orden inverso de la reacción, es decir acoplando primero un compuesto de Estructura 9 con la hidrazina luego reaccionando la correspondiente hidrazida intermediaria con un compuesto de Estructura 4. La deshidratación de un compuesto de Estructura 13 para formar los derivado 2-piridina- [ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol deseados es afectada por el tratamiento de un compuesto de Estructura 13 con un reactivo como P0C13, CC14 o CBr4 en combinación con PPh3 , P205 , reactivo de Burgess, etc. en un solvente como el tolueno, MeCN, el dioxano, THF, CHC13, etc. a temperaturas entre 20 y 120 °C en presencia o ausencia de irradiación de microondas . (Referencias: por ejemplo M. A. García, S. Martín-Santamaría, M. Cacho, F. Moreno de la Llave, M. Julián, A. Martínez, B. De Pascual-Teresa, A. Ramos, J. Med. Chem. 48 (2005) 4068-4075, C. T. Brain, J. M . Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett . 40 (1999) 3275-3278) . Igualmente, los derivado 2-piridina- [ 1 , 3 , 4 ] tiadiazol son obtenidos opcionalmente por el ciclización de un compuesto de Estructura 13 con el reactivo de Lawesson en combinación con P2S5 en presencia o ausencia de un solvente como la piridina, tolueno, THF, MeCN, etc. a temperaturas elevadas con o sin irradiación de microondas (Referencias : por ejemplo A. A. Kiryanov, P. Sampson, A. J. Seed, J. Orgánico Chem. 66 (2001) 7925-7929) .
Los compuestos de Fórmula (I) qué representan un derivado del 5-piridina-oxazol o un 5-piridina-tiazol son preparados por tratamiento de un compuesto de Estructura 14 con P0C13, PCI5, l2 en combinación con PPh3 y NEt3, reactivo del Burgess, anhídrido de triflúoracético , etc. en un solvente como el tolueno, benceno, dioxano, THF, etc. a temperaturas entre 20 y 1202C o, opcionalmente, con el reactivo de Lawesson en combinación con P2S5 en presencia o ausencia de un solvente como la piridina, tolueno, THF, MeCN, etc. a temperaturas elevadas con o sin la irradiación de microondas como se mencionó arriba (Referencia : por ejemplo N. Sato, T. Shibata, M. Jitsuoka, T. Ohno, T. Takahashi , T.
Hirohashi, T. Kanno, H. Iwaasa, A. Kanatani, T. Fukami, Takehiro Bioorganico & Med. Chem. Lett. 14 (2004) 1761-1764) . Los compuestos de Estructura 14 son preparados reaccionando un compuesto de Estructura 15 con un compuesto de Estructura 9. Las aminocetonas de Estructura 15 pueden prepararse desde un compuesto de Estructura 1 por procedimientos entregados en la referencia (por ejemplo J. L. LaMattina, J. Heterocyclic Chem. 20 (1983) 533-538; M. Pesson, M. Antoine, P. Girard, J. L. Benichon, S. Chabassier, P. De Lajudie, S. Patte, F. Roquet, G. Montay, Eur. J. Med. Chem. 15 (1980) 263-268) . Los compuestos de Fórmula (I) qué representan un 2-piridina-oxazol o un 2-piridina-tiazol derivados se preparan de una forma análogo desde un compuesto de Estructura 16 y un compuesto de Estructura 4.
Estructura 15 Estructura 16 Alternativamente, las uniones entre la piridina o el anillo fenil y el anillo de 5 miembros heteroaromático central, también pueden ser formados por la aplicación del catalizador paladio a las reacciones de acoplamiento cruzadas.
Métodos que efectúan la transformación de un compuesto de Estructura 4 en un compuesto de Estructura 11, o lo contrario, son conocidos por una persona experimentada en el arte. Los compuestos de la Estructura 4 pueden ser preparados reaccionando un éster ácido 2 , 6-dicloro-isonicotinico con un reactivo alquil de Grignard en presencia de Fe(acac)3 en un solvente como THF, dioxano, DMF, NMP, etc., o combinaciones de estos, a temperaturas que van desde-78 a 25 °C (condiciones Fürstner, Referencia, por ejemplo A. Fürstner, A. Leitner, M. Méndez, H. Krause J. Am. Chem. Soc . 124 (2002) 13856-13863; A. Fürstner, A. Leitner Angew. Chem. 114 (2002) 632-635). Las condiciones de reacción pueden escogerse tal como el éster del ácido 2-cloro-6-alquil-isonicotínico o el éster del ácido 2 , 6-dialquil-isonicotínico son obtenidos como producto principal. Los dos átomos de cloro en un éster del ácido 2 , 6-dicloro-isonicotínico también pueden ser substituidos cada uno secuencialmente o en un paso por dos grupos alqui-l-enil , el cual puede ser el mismo o diferente, por tratamiento del éster ácido 2 , 6-dicloro-isonicotínico con el apropiado derivado alquenil boro bajo condiciones de acoplamiento Suzuki conocidas por una persona experimentada en el arte. Los ésteres del ácido 2 , 6-di-alquenil-isonicotínico obtenidos se hidrogenan al correspondiente éster del ácido 2 , 6-dialquil-isonicotínico . Además, un procedimiento en el cual las condiciones Fürstner y Suzuki son secuencialmente empleadas puede ser planteado. También pueden tratarse los esteres del ácido 2,6-dicloro-isonicotínico o los esteres del ácido 2-cloro-6-alquil-isonicotinico con un alcohol o un alcoholato a temperaturas elevadas generando el correspondiente éster del ácido 2-cloro-6-alcoxi-isonicotínico o éster del ácido 2-alcoxi-6-alquil-isonicotínico (Referencias: por ejemplo, N. Wild, U. Groth Eur. J. Orgánico Chem. 2003, 4445-4449), finalmente, la pérdida de la funcionalidad éster genera los compuestos de Estructura 4. Siempre que los compuestos de fórmula (I) se obtiene en forma de mezclas de enant i omeros , los enantiómeros pueden ser separados utilizando métodos conocidos por un experimentado en el arte: por ejemplo, por la formación y separación de sales diastereomericas o por HPLC sobre una fase estacionaria quiral como una columna Regís Whelk-01(R,R) (10 µp?) , una columna Daicel ChiralCel OD-H (5-10 µp?) , o una columna Daicel ChiralPak IA (10 o AD-H (5 µ?t?) . Las condiciones típicas del HPLC quiral son, una mezcla isocrática del eluyente A (EtOH, en presencia o ausencia de una amina como NEt3, dietilamina) y eluyente B (hexano) , a una proporción de flujo de 0.8 a 150 mL/min. Parte experimental I) Química Los siguientes ejemplos ilustran la invención pero no limitan por esto su alcance. Todas las temperaturas se indican en °C. Los compuestos son caracterizados por 1H-NMR (300 MHz ) o 13C-NMR (75 MHz) (Varían Oxford; cambios químicos son entregados en ppm relativos al solvente utilizado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete; p = pentuplete, hex = hexete, hept = heptete, m = multiplete, br = ancho (broad) , las constantes acopladas se dan en Hz) ; por LC-MS (Finnigan Navigator con Bomba Binaria HP 1100 y DAD, columna: 4.6 x 50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 120 Á, gradiente: 5 - 95% MeCN en agua, 1 min, con 0.04% TFA, flujo: 4.5 mL/min), tR es entregado en min, (tiempos de retención marcados con * o con LC-MS* referente al LC corrido bajo condiciones básicas, es decir el eluyente con una gradiente de MeCN en agua que contiene 13 mM de hidróxido de amonio, otras condiciones idénticas conocidas); por TLC (TLC-placas de Merck, Gel de sílice 60 F254) ; o por punto de fusión. Los compuestos son purificados por una HPLC preparativa (columna: X-terra RP18, 50 x 19 mm, 5 um, gradiente: 10 - 95% MeCN en agua conteniendo 0.5% de ácido fórmico) o por MPLC (bomba Labomatic MD-80-100, detector en linea UVIS-201, columna: 350 x 18 mm, Labogel-RP-18-5s-100 , gradiente: 10% MeOH ua a 100% MeOH) . Abreviaciones (como aquí son utilizadas) atm atmósfera BSA Seroalbúmina de bovino Burgess reagent hidróxido de metoxicarbonilsulfamoil trietilamonio CC columna cromatográfica CDI carbonil diimidazol DCC diciclohexil carbodiimida DCM diclorometano DEAD dietil-diazodicarboxilato DIPEA base Hüning's, dietilisopropilamina DME 1 , 2-dimetoxietano DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido dppf 1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno EA etil acétate EDC N- (3-dimetilaminopropil ) - ' -etil- carbodiimida éter dietil éter EtOH etanol Fe(acac)3 complejo Fierro (III) acetilacetona h hora (s) HBTU O- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' - tetrametiluronio hexaflúorfosfato HOBt 1-hidroxi-benzotriazol HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento HV Condiciones de alto vacío Reactivo de Lawesson's 2 , 4-bis ( 4-metoxifenil ) -1 , 3 , 2 , 4- ditiadifosfoetano-2 , 4-disulfuro LC-MS Cromatografía líquida - espectrometría de masa MeCN acetonitrilo MeOH metanol min minuto ( s ) MPLC Cromatografía líquida de mediana presión NaOAc acetato de sodio NEt3 trietilamina N O N-me il-morfolin-N-óxido MP l-metil-2-pirrolidona OAc acetato Ph fenil PPh3 trifenilfosfina PyBOP benzotriazol-l-il -oxi-tris-pirrolidin- fosfonio-hexaflúor- fosfato pre . preparativo rae racémico S1P esfingosina 1-fosfato TB E ter-butil metil éter TBTU 2 - ( lH-benzotriazol-l-il ) -1 , 2 , 3 , 3 - tetrametiluronio tetraflúorbora o ter Terciario TFA ácido tri flúoracetico THF tetrahidrofurano TLC Cromatografía en capa fina tR Tiempo de retención Preparación de intermediarios Ácido isonicotínico 1 El ácido 2-Cloro-6-metil-isonicotínico está comercialmente disponible Ácido isonicotínico 2 a) Una suspensión de ácido 2,6-dicloro isonicotínico (5.23 g, 27.24 mmol) en tolueno (100 mL) es calentado a 80 °C y entonces tratado lentamente con di- ter-butilacetal N,N-dimetilformamida (19.94 g, 98.0 mmol) . La mezcla se torna ligeramente amarillo claro. Se calienta y se agitanda continuamente por 3 h antes que la solución se enfríe a temperatura ambiente, se diluye con éter y se lava con solución acuosa saturada de Na2C03. El extracto orgánico se seca sobre MgS04, se filtra y el solvente se evapora para dar el ter-butil éster del ácido 2 , 6-isonicotinico (6.97 g) qué solidifica como finas agujas beige, 1H MR (CDCI3) : d 1.60 (s, 6 H) , 7.73 (s, 1 H) . b) A una solución de ter-butil éster del ácido 2,6-dicloro-isonicotínico , (1.74 g, 7.0 mmol), Fe(acac)3 (706 mg, 2.0 mmol) y NMP (1.0 g, 10 mmol) en THF (250 mL) , se le agrega lentamente una solución de cloruro del isobutilmagnesio (1.15 g, 9.8 mmol) en THF a-77 °C. La solución marrón se torna turbia y negra. Se agita continuamente por 1 h a 72 °C antes de que se caliente a temperatura ambiente. La mezcla se enfría de nuevo a-40° C y entonces se agita por 16 h. La reacción se detiene lentamente con HC1 0.5 N acuoso (100 mL) y se diluye con éter. La capa orgánica es separada y la fase acuosa se extrae cinco veces más con éter. Los extractos orgánicos combinados, se secan sobre MgS04, se filtran y evaporan. El producto crudo se purifica por MPLC en gel de sílice para dar el ter-butil éster del ácido 2-cloro-6-isobutilisonicotínico, como un aceite amarillo pálido (1.70 g) qué contiene ter-butil éster del ácido 2 , 6-di-isobutilisonicotínico como impureza; LC-MS: tR = 1.12 min, [ +l]+ = 270.07. c) Una solución de ter-butil éster del ácido 2-cloro- 6-isobutilisonicotínico , (1.70 g, 6.3 mmol) en HC1 4 N en dioxano (50 mL) se agita a 60 °C por 30 h. El solvente es evaporado y el producto crudo se purifica por MPLC en gel de sílice (gradiente heptano : EA) para dar el ácido 2-cloro-6-isobutilisonicotínico hidrocloruro (0.81 g) como una resina beige; LC-MS: tR = 0.89 min, [M+l]+ = 214.02. Ácido isonicotínico 3 a) A una solución del ter-butil éster del ácido 2,6-dicloro-isonicotínico (3.35 g, 13.5 mmol), Fe(acac> 3 (512 mg, 1.45 mmol) y MP (1.58 g, 16.0 mmol) en THF (400 mL) , se le agrega lentamente una solución de ioduro de metilmagnesio (11.67 g, 70.2 mmol) en THF a-77 °C. La solución marrón se torna verde-grisacea . Después de la adición de la mitad del reactivo de Grignard sobre la suspensión marrón oscura es calentada a temperatura ambiente y se agita por 30 min antes de enfriar nuevamente a-70° C. Se agrega la otra mitad del reactivo de Grignard, la mezcla se torna verde-marrón oscuro y se calienta a temperatura ambiente y se agita por 16 h. La mezcla se enfría a-50° C y se agrega otra porción del reactivo de Grignard (2.24 g, 13.5 mmol) . La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente, se agita por 16 h y entonces lentamente se detiene con HCl 1 N acuoso (100 mL) y se diluye con éter. La capa orgánica es separada, y la fase acuosa se extrae con éter. Los extractos orgánicos combinados, se secan sobre MgS04, se filtran y se evaporaran. El producto crudo se purifica por MPLC en gel de sílice para dar el ter-butil éster del acido 2 , 6-dimetilisonicotínico (2.37 g) como un aceite amarillo pálido; LC-MS : tR = 0.65 min, [M+l]+ = 208.29. b) Una solución de ter-butil éster del ácido 2,6-dimetilisonicotínico, (2.37 g, 11.44 mmol) en HCl 5 N en isopropanol (40 mL) se agita a 80 °C por 3 h. El solvente se evapora y el producto crudo se purifica por MPLC en gel de sílice (gradiente heptano : EA) para dar el ácido 2,6-dimetilisonicotínico hidrocloruro como una resina beige; 1H MR (CD3OD) : d 8.16 (s, 2 H) , 2.84 (s, 6 H) . Ácido isonicotínico 4 a) Una suspensión del ácido 2-cloro-6-metil-isonicotínico (7.0 g, 40.9 mmol) en tolueno (100 mL) se calienta a 80 °C y entonces lentamente se trata con el di-ter-butilacetal N, N-dimetilformamida (21.2 g, 104.3 mmol). La mezcla se torna clara. Se calienta y agita continuamente por 20 h antes de agregar otra porción del di-ter-butilacetal N, N-dimetilformamida (8.32 g, 40.9 mmol). Agitando continuamente a 80° C por 72 h, La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente, se diluye con éter y se lava con solución acuosa saturada de Na2C03. El extracto orgánico se seca sobre MgS04, se filtra y el solvente se evapora lentamente. El material cristalino que se forma es colectado, suavemente lavado con heptano frío y se seca para dar el ter-butil éster del ácido 2-cloro-6-metil-isonicotínico (6.29 g) como finas agujas levemente coloreadas; LC-MS: tR = 1.01 min, [M+l]+ = 228.11; ¾ NMR (CDC13): d 7.61 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 2.59 (s, 3H) , 1.29 (s, 9H) . b) A una solución roja de ter-butil éster del ácido 2-cloro-6-metil-isonicotínico (2.95 g, 13.0 mmol), Fe(acac)3 (512 mg, 1.45 mmol) y MP (1.58 g, 16.0 mmol) en THF (400 mL) , se le agrega lentamente una solución de bromuro de etilmagnesio (1.81 g, 13.6 mmol) en THF a-77° C. La solución marrón se torna verde-gris. La suspensión se calienta a temperatura ambiente, agitando por 30 min antes de que la solución amarilla se enfrie nuevamente a-70° C y se agrega otra porción del reactivo de Grignard (1.38 g, 10.4 mmol) . La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente, se agita por 16 h y entonces lentamente se detiene con HC1 1N acuoso (100 mL) , y se diluye con éter. La capa orgánica es separada y la fase acuosa se extrae con éter. Los extractos orgánicos combinados, son secados sobre de MgS04, se filtran y se evaporan. El producto crudo se purifica por MPLC en gel de silice para dar el ter-butil éster del ácido 2-etil-6-metil-isonicotínico como un aceite amarillo que se disuelve en HCl 4 N en dioxano (50 mL) . La solución se agita ahora a 50° C por 16 h antes que el solvente sea evaporado para dar el ácido 2 -etil-6-metilisonicotínico hidrocloruro como un polvo beige; LC-MS: tR = 0.28 min, [M+l]+ = 166.25; XH NMR (CDC13) : d 8.19 (s, 2H) , 3.12 (q; J = 7.6 Hz , 2H) , 2.84 (s, 3H) , 1.43 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . Ácido isonicotínico 5 a) Una solución del ácido 2-cloro-6-metil isonicotínico (15.5 g, 90.3 mmol , 1 equivalente) en EtOH (200 mL) y unas gotas de ácido sulfúrico concentrado se agita a 75° C por 24 h. El solvente se evapora y el residuo se disuelve en acetato del etil (200 mL) y se lava con una solución acuosa saturada del NaHC03 (70 mL) y agua (2 x 70 mL) . El extracto orgánico se seca sobre MgS04 , se filtra y se evapora para dar el etil éster del ácidos 2-cloro-6-metilisonicotínico (16.3 g) como un polvo rosa; LC-MS: tR = 0.92 min, [M+l]+ = 200.17. b) A una solución de etil éster del ácido 2-cloro-6-metilisonicotinico (2.0 g, 10.0 mmol), y ácido trans-propenil boronico (1.30 g, 15.13 mmol) en DME (20 mL) , se agrega una solución de acuosa de K2C03 2 M (3 mL) , seguido por Pd(PPh3)4 (150 mg, 0.205 mmol) y PPh3 (265 mg, 0.99 mmol). La mezcla se agita a las 100 °C por 15 h antes de que se enfrie a temperatura ambiente, se diluye con éter y se lava con una solución acuosa saturada de Na2C03 (2 x 30 mL) . El extracto orgánico se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora. El producto crudo se purifica por CC en gel de sílice se eluye con heptano : EA 4 : 1 para dar el etil éster del ácido 2-propenil-6-metilisonicotínico (2.25 g) como un aceite levemente coloreado; LC-MS: tR = 0.65 min, [M+l]+ = 206.33. c) El etil éster del ácido 2-propenil-6-metilisonicotínico (2.25 g, 10.9 mmol) se disuelve en THF (100 mL) , se le agrega Pd/C (300 mg, 10% Pd) y la mezcla se agita bajo 1 atm de H2 a temperatura ambiente por 15 h. El catalizador se elimina por filtración y el filtrado se evapora para dar el etil éster del ácido 2-propil-6-metilisonicotínico (2.30 g) como un aceite levemente coloreado; LC - MS: tR = 0.65 min, [M+l]+ = 208.12. d) Una solución de etil éster del ácido 2-propil-6-metilisonicotínico (2.30 g, 11.0 mmol) en HC1 6 N acuoso (40 mL) se agita a 65 °C por 24 h antes de que se enfrie a temperatura ambiente y se extrae con éter (2x50 mL) . La fase acuosa se evapora y el residuo se seca bajo HV dar el ácido 2-propil-6-metilisonicotínico hidrocloruro (2.0 g) como un sólido levemente coloreado, LC-MS: tR = 0.44 min; [M+l]+ = 180.09; XH NMR (D6-DMS0) : d 8.02 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 3.04 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.78 (s, 3H) , 1.82-1.72 (m, 2H) , 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H) . Ácido isonicotinico 6 a) A una solución de etil éster del ácido 2-cloro-6-metilisonicotínico (9.92 g, 49.7 mmol), complejo piridina 2 , 4 , 6-tri- ( 2 -metil-propenil ) -cicloboroxano (13.0 g, 49.7 mmol, preparado en analogía a un procedimiento dado por F, Kerins, D, F , 0 ' Shea J. Org. Chem. 67 (2002) 4968-4971), y PPh3 (1.39 g, 8.60 mmol) en DME (120 mL) , se agrega una solución acuosa de K2C03 2 M (40 mL) . La mezcla es desgasificada y colocada bajo N2 ante de agregar Pd(PPh3)4 (580 mg, 0.793 mmol) . La mezcla se agita a 100 °C por 20 h antes de que se enfrie a temperatura ambiente, se diluye con EA y se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03 (2 x 200 mL) . El extracto orgánico se seca sobre MgSÜ , se filtra y se evapora. El producto crudo se purifica por CC en gel de sílice y se eluye con heptano : EA 15 : 1 para dar el etil éster del ácido 2-metil-6- ( 2-metil-propenil ) -isonicotínico (9.90 g) como un aceite amarillo; LC-MS: tR = 0.44 min, XH MR (CDC13) : d 1.43 (m, 3 H) , 1.98 (s, 3 H) , 2.09 (s, 3 H) , 2.63 (s, 3 H) , 4.34-4.46 (m, 2 H) , 6.39 (s, 1 H) , 7.50 (s, 1 H) , 7.56 (s, 1 H) . b) El etil éster del ácido 2 -metil-6- (2-metil-propenil) -isonicotínico (9.90 g, 45.2 mmol) se disuelve en THF (100 mL) y MeOH (100 mL) , se agrega Pd/C (800 mg, 10% Pd) y la mezcla se agita bajo 1 atm H2 a temperatura ambiente por 5 h. El catalizador se elimina por filtración y el filtrado se evapora. El producto crudo se purifica por CC en gel de sílice y se eluye con hexane : EA = 1 : 1 para dar el etil éster del ácido 2-metil-6- (2-metil-propil ) -isonicotínico (9.78 g) como un aceite levemente coloreado; LC-MS: tR = 0.71 min . c) Una solución de etil éster del ácido 2-metil-6- (2-metil-propil) -isonicotínico (9.78 g, 45.1 mmol) en HC1 6 N acuoso (20 mL) se agita a 95 °C por 20 h antes que el solvente sea evaporado. El residuo se seca bajo HV para dar el ácido 2-metil-6- (2-metil-propil) -isonicotínico hidrocloruro (9.56 g) como un sólido levemente coloreado, LC-MS: tR = 0.52 min. Ácido isonicotínico 7 a) A una solución de ter-butil éster del ácido 2,6-dicloro-isonicotínico (780 mg, 3.14 mmol), y complejo piridina 2 , 4 , 6-trivinilciclotriboroxane (640 mg, 2.66 mmol, preparados según F, Kerins, D, F, O ' Shea J. Org. Chem. 67 (2002) 4968-4971) en DME (12 mL) , se le agrega una solución acuosa de K2C03 2 M (3 mL) siguida por Pd(PPh3)4 (30 mg, 0.041 mmol) y PPh3 (50 mg, 0.187 mmol). La mezcla se agita a 100 °C por 15 h antes de que se enfrie a temperatura ambiente, se diluye con éter y se lava con una solución acuosa de NaOH 1 N (3 x 30 mL) . La fase acuosa se extrae más de una vez con éter y el extractos orgánico combinado se seca sobre a2S04, se filtra y se evapora. El producto crudo se purifica por CC en gel de sílice y se eluye con heptano : EA = 5 : 1 para dar el ter-butil éster del ácido 2 , 6-divinil-isonicotínico (703 mg) como un aceite levemente coloreado; LC-MS : tR = 1.03 min, [M+l] + = 232.01. b) A una solución de ter-butil éster del ácido 2,6-divinil-isonicotínico (703 mg, 3.04 mmol) en MeOH (15 mL) , se le agrega Pd/C (50 mg, 10% Pd) y se mezcla agitando bajo 1 atm de H2 a temperatura ambiente por 15 h. El catalizador se elimina por filtración y el filtrado se evapora. El residuo restante se purifica por CC en gel de sílice y se eluye con heptano : EA = 5 : 1 para dar el ter-butil éster del ácido 2 , 6-dietil-isonicotínico (635 mg) como un aceite levemente coloreado; LC-MS: tR = 1.05 min, [M+l]+ = 236.13. c) Una solución de ter-butil éster del ácido 2,6-dietil-isonicot nico (635 mg, 2.70 mmol) en HC1 6 N acuoso (10 mL) se agita a 95 °C por 15 h antes que el solvente sea evaporado. El residuo se seca bajo HV para dar el ácido 2,6-dietil-isonicotínico hidrocloruro (523 mg) como un sólido levemente coloreado, LC-MS: el tR = 0.42 min, [M+l]+ = 180.31; XH NMR (D6-DMSO) : d 7.95 (s, 2H) , 3.05 (q, J = 7.5 Hz , 4H) , 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 6H) . Ácido isonicotínico 8 El ácido 2 , 6-Diisobutil-isonicotínico hidrocloruro se prepara comenzando desde el ter-butil éster del ácido 2,6-dicloro-isonicotínico y el complejo piridina 2 , 4 , 6-tri- (2-metil-propenil ) -cicloboroxane en analogía al ácido isonicotínico 7; LC-MS: tR = 0.68 min; [M+l]+ = 236.40; XH NMR (D6-DMSO) : d 7.90 (s, 2H) , 2.92 (d, J = 6.3 Hz , 4H) , 2.10 (hept, J = 6.8 Hz, 2H) , 0.90 (t, J = 6.5 Hz , 6H) . Ácido isonicotínico 9 a) A una solución de ter-butil éster del ácido 2,6- dicloro-isonicotínico (500 mg, 2.02 mmol), y complejo piridina 2 , 4 , 6-trivinilciclotriboroxane (170 mg, 0.706 mmol) en DME (12 mL) , se le agrega una solución acuosa de K2C03 2 M (3 mL) seguido por Pd(PPh3) (30 mg, 0.041 mmol) y PPh3 (50 mg, 0.187 mmol) . La mezcla se agita a 45 °C por 15 h. El complejo piridina 2 , 4 , 6-tri- (2-metil-propenil) -cicloboroxane (594 mg, 1.83 mmol) se agrega entonces a la mezcla y se agita continuamente a 100 °C por 15 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con una solución acuosa de NaOH 1 N y se extraé dos veces con éter. Los extractos orgánico se lavan con una solución acuosa de NaOH 1 N (2 x 30 mL) y salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora. El residuo restante se purifica por CC en gel de sílice y se eluye con heptano : EA = 5 : 1 para dar el ter-butil éster del ácido 2 - ( 2 -metil-propenil ) -6-vinilo-isonicotínico (780 mg) como un aceite levemente coloreado que contiene ter-butil éster del ácido 2 , 6-di- (2-metil-propenil ) -isonicotínico como impureza; LC-MS : tR = 1.01 min, [M+l]+ = 260.14. b) A una solución del anterior ter-butil éster del ácido 2- (2-metil-propenil) -6-vinilo-isonicotínico (444 mg, 1.71 mmol) en MeOH (15 mL) , se le agrega Pd/C (50 mg, 10% Pd) y la mezcla se agita bajo 1 atm de H2 a temperatura ambiente por 15 h. El catalizador se elimina por filtración y el filtrado se evapora. El residuo restante se purifica por CC en gel de sílice y se eluye con heptano : EA = 5 : 1 para dar el ter-butil éster del ácido 2-etil-6-isobutil-isonicotinico (391 mg) como un aceite levemente coloreado; LC-MS: tR = 1.15 min, [M+l]+ = 264.11. c) A una solución de ter-butil éster del ácido 2-etil-6-isobutil-isonicotínico (391 mg, 1.49 mmol) en HC1 6 N acuoso, (15 mL) se agita a 65 °C durante 2 días antes de evaporar el solvente. El residuo se seco bajo HV para dar el ácido 2-etil-6-isobutil-isonicotínico hidrocloruro (334 mg) como un sólido levemente coloreado, LC-MS: tR = 0.58 min, [M+l]+ = 208.04. Ácido isonicotínico 10 A una solución de K- terc-butilato (3.72 g, 33.1 mmol) en el isopropanol (20 mL) se le agrega ácido 2,6-dicloro-isonicotínico . La solución clara, levemente coloreada se agita a las 80 °C por 24 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con HCl 1 N acuoso, y se extré con éter (6x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados, se secan sobre de Na2S04, se filtran y se concentran. El residuo se suspende en MeOH, se filtra y el filtrado se evapora para dar el ácido 2-cloro-6-isopropoxi-isonicotínico (380 mg) como un sólido beige, LC-MS: tR = 0.92 min, [M+l]+ = 215.89.
Acido isonicotínico A una solución de K-terc-butilato (1.99 g, 17.7 nunol) en EtOH (25 mL) , se le agrega ácido 2-cloro-6-metil-isonicotinico . La mezcla de reacción se agita a 90 °C durante 7 días. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con éter (3 x 50 mL) . La fase acuosa se acidifica agregando HCl 1 N acuoso, y entonces se extrae tres veces más con éter (3 x 30 mL) . Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre de Na2S04, se filtran y se concentran. El producto crudo se purifica por CC en gel de sílice y se eluye con heptano : EA = 1 : 1 para dar el ácido 2-etoxi-6-metil-isonicotínico (237 mg) como un polvo blanco, LC-MS: tR = 0.60 rain; [M+l]+ = 182.24; XH NMR (CD3OD) : d 7.27 (s, 1 H) , 7.04 (s, 1 H) , 4.33 (q, J = 7.0 Hz, 2 H) , 2.46 (s, 3 H) , 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) . Ácido isonicotínico 12 El ácido 2-Isopropoxi-6-metil-isonicotínico se prepara a partir del ácido 2-cloro-6-metil-isonicotínico en analogía al ácido isonicotínico 11 usando isopropanol como solvente; LC- MS: tR = 0.70 min, [M+l]+ = 196.04. Ácido isonicotínico 13 El compuesto del título se prepara en analogía al ácido 2-metil-6- (2-metil-propil) -isonicotínico utilizando 2,4,6- triisopropenil-ciclotriboroxano; LC-MS : tR = 0.23 min; [M+l]+ = 180.44. Ácido isonicotínico 14 a) A una suspensión de ácido 2-cloro-6-metil- isonicotínico (20.0 g, 117 mmol) en el isopropanol (80 mL) , se le agregan algunas gotas de H2S04 (5 mL) . La mezcla se torna caliente (40° C) . La mezcla se agita por 24 h a temperatura ambiente, entonces a 90° C antes de 28 h el solvente es eliminado en vacio. El residuo se disuelve en éter (200 mL) , lavada con solución acuosa saturada, de NaHC03 (3 x 50 mL) y siguida por salmuera (3 x 50 mL) , se secei sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar el isopropil éster del ácido 2-cloro-6-metil-isonicotínico (21.0 g) como un aceite levemente coloreado que lentamente cristaliza; LC-MS: tR = 0.97 min, [M+l]+ = 214.05. b) A una solución de isopropil éster del ácido 2-cloro-6-metil-isonicotínico (2.0 g, 9.36 mmol) en dioxano (75 mL) se desgasifica y se pone bajo argón antes de agregar el Pd(dppf) (229 mg, 0.281 mmol). A temperatura ambiente, se agregan a la mezcla, una gotas de una solución 0.5 M de 1-etil-propilzinc de bromuro en THF (46.8 mL, 23.4 mmol). La mezcla se agita a 80 °C por 16 h antes que la reacción se detenga agregando agua fría (200 mL) . Unas formas precipitadas y la mezcla se diluye con EA (200 mL) y se filtra a través de celite. El filtrado se transfiere en un embudo del separador. La fase orgánica es colectada y la fase acuosa se extrae con EA (120 mL) . Los extractos orgánicos combinados, se secan sobre de MgS04, se filtran y se concentran. El producto crudo se purifica por CC en gel de sílice y se eluye con heptano : EA = 9 : 1 a 4 : 1 para dar el isopropil éster del ácido 2- ( 1-etil-propil ) -6-metil-isonicotínico (1.6 g) como un aceite amarillo; LC-MS: tR = 0.79 min, [M+l]+ = 250.14; XH NMR (D6-DMSO) : d 0.70 (t, J = 7.3 Hz, 6 H) , 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 6 H) , 1.58-1.70 (m, 4 H) , 2.51 (s, 3 H) , 2.55-2.63 (m, 1 H) , 5.15 (hept, J = 5.8 Hz), 7.39 (s, 1 H) , 7.49 (s, 1 H) . c) A una solución de isopropil éster del ácido 2-(l-etil-propil ) -6-metil-isonicotínico (1.54 g, 6.18 mmol) en HCl acuoso al 25%, (60 mL) se agita a 65 °C por 16 h. El solvente se elimina por vacío y el residuo se disuelve en dioxano y se concentra nuevamente para dar el ácido 2 - ( 1-etil-propil ) -6-metil-isonicotínico hidrocloruro (1.70 g) como un sólido pardusco; LC-MS: tR = 0.62 min, [M+l]+ = 208.52. Ácido isonicotínico 15 a) A una suspensión de ácido 2-cloro-6-metoxi-isonicotínico (2.00 g, 10.7 mmol) en MeOH (100 mL) , se le agrega H2S04 (2 mL) . La mezcla se agita a 65 °C por 20 h. La solución se enfría a temperatura ambiente formando un precipitado. El material sólido es colectado, lavado con MeOH y secado para dar el metil éster del ácido 2-cloro-6-metoxi-isonicotínico (1.66 g) como un sólido blanco; LC-MS: tR = 1.29 min; [M+l]+ = 202.00. b) A una solución de metil éster del ácidos 2-cloro-6-metoxi-isonicotínico (1.66 g, 8.23 mmol) en THF seco (50 mL) , se le agrega NMP (1.1 mL, 11.5 mmol) . La mezcla se enfría a-74 °C antes de agregar una solución 2 M de cloruro de isobutilmagnesio (7 mL, 14.0 mmol) en THF. Se agita continuamente a-75 °C por 1 h, antes de que la mezcla se caliente a 0 °C. La reacción se detiene agregando lentamente agua. La mezcla se diluye con EA, se lava con agua seguida por salmuera, se seca sobre MgSC>4, se filtra y se concentra para dar el metil éster del ácidos 2-isobutil-6-metoxi-isonicotínico crudo (1.20 g) como un aceite; LC-MS : tR = 1.37 min; [M+l] + = 224.12. c) A una solución de metil éster del ácidos 2-isobutil-6-metoxi-isonicotínico (1.20 g, 5.38 mmol) en HCl acuoso al 25%, (60 mL) se agita a 65 °C por 16 h. El solvente es eliminado por vacio y el residuo se seca bajo HV para dar el ácido 2-isobutil-6-metoxi-isonicotínico hidrocloruro (1.20 g) como un sólido; LC-MS *: tR = 0.48 min, [M+l]+ = 210.1. Ácido isonicotínico 16 a) Bajo argón, se agrega Pd(dppf) (200 mg, 0.245 mmol) a una solución de etil éster del ácido 2-cloro-isonicotínico (4.80 g, 24.0 mmol) en dioxano (60 mL) . Se le agregan algunas gotas de una solución de zinc ciclopentil cloruro (50 mL, 24.0 mmol, en solución de THF ~2 M) . La mezcla se agita a 75 °C por 2 h antes de que se enfrie a temperatura ambiente, lentamente se diluye con agua y se extrae dos veces con EA.
Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran. El producto crudo se purifica por CC en gel de sílice y se eluye con heptano : EA = 9 : 1 para dar el etil éster del ácido 2-ciclopentil-6-metil-isonicotínico (3.96 g) como un aceite; LC-MS: el tR = 0.72 min, [ +l]+ = 234.11. b) Una solución de etil éster del ácido 2-ciclopentil-6-metil-isonicotínico (3.96 g, 17.0 mmol) en HCl acuoso al 25% (50 mL) se agita a 75 °C por 16 h. El solvente es eliminado por vacío y el residuo restante se seca bajo HV para dar el ácido 2-ciclopentil-6-metil-isonicotínico hidrocloruro (4.12 mg) como un sólido blanco; LC-MS: tR = 0.54 min, [M+l]+ = 206.08. 2-etil-N-hidroxi-6-metil-isonicotinamidina El compuesto del título se prepara a partir del ácido isonicotínico 4 en analogía a los pasos e) a g) de la preparación del ter-butil éster del ácido 3- [ 2-etil-4- (N-hidroxicarbamimidoil ) -6-metil-fenil ] -propionico; LC-MS: tR = 0.23 min; [M+l]+ = 180.07; XH MR (d6-dmso): d 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 2.44 (s, 3 H) , 2.70 (q, J = 7.8 Hz, 2H) , 5.89 (s, 2 H) , 7.31 (s, 2 H) , 9.88 (s, 1 H) .
N-Hidroxi-2-isobuti1-6-meti1-isonicotinamidina El compuesto del título se prepara a partir del ácido isonicotínico 6 en analogía a los pasos e) a g) de la preparación del ter-butil éster del ácido 3- [2-etil-4- (N-hidroxicarbamimidoil) -6-metil-fenil] -propionico; LC-MS: tR = 0.52 min; [M+l]+ = 208.12; XH MR (CDC13): 0.94 (d, Hz, 6 H) , 2.06-2.17 (m, 1 H) , 2.59 (s, 3 H) , 2.68 (d, Hz, 2 H) , 4.91 (s br, 2 H) , 7.17 (s, 1 H) , 7.22 (s 8.97 (s br, 1 H) . 4-Aliloxi-N-hidroxi-benzamidina El compuesto del título se prepara en analogía al 4-aliloxi-N-hidroxi-3 , 5-dimetil-benzamidina por alilante comercialmente disponible 4-hidroxi-benzonitrilo seguida de la transformación del nitrilo en hidroxiamidina; LC-MS : tR = 0.59 min, [M+l]+= 193.58. 4-Aliloxi-N-hidroxi-2 -meti1-benzamidina HN \ El compuesto del título se prepara en analogía al 4-aliloxi-3 -etil-N-hidroxi-5-metil-benzamidina comenzando desde el, comercialmente disponible, 4-hidroxi-2-metil-benzaldehido; LC-MS: tR = 0.62 min, [M+l]+ = 207.10; 13C MR (CDC13) : d 20.72, 68.91, 104.72, 112.75, 116.45, 118.32, 118.53, 132.25, 134.19, 144.09, 161.71. 4-Aliloxi-N-hidroxi-2-metoxi-benzamidina El compuesto del título se prepara desde el 4-hidroxi-2-metoxi-benzaldehido disponible comercialmente, siguiendo los procedimientos de la literatura (referencias citadas para el 3-etil-4 , N-dihidroxi-5-metil-benzamidina) ; LC-MS: tR = 0.64 min; [M+l]+ = 223.24; XH NMR (D6-DMSO) : d 9.33 (s br, 1H) , 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 6.50 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H) , 6.10-5.94 (m, 1H) , 5.50 (s, 2H) , 5.40 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 5.24 (d, J = 10.6 Hz , 1H) , 4.57 (d, J = 4.7 Hz, 2H) , 3.76 (s, 3H) . 4-Aliloxi-N-hidroxi-3 -metoxi-benzamidina El compuesto del título se prepara en analogía al 4- aliloxi-N-hidroxi-3 , 5-dimetil-benzamidina por el alilante comercialmente disponible 4-hidroxi-3-metoxi-benzonitrilo seguida e la transformación del nitrilo a hidroxiamidina; LC- MS: tR = 0.59 min, [M+l]+ = 223.18. 4-Aliloxi-3-cloro-N-hidroxi-5-metil-benzamidina El compuesto del título se prepara en analogía al 4- aliloxi-3 -etil-N-hidroxi-5-metil-benzamidina comenzando desde el, comercialmente disponible, 3-cloro-4-hidroxi-5-metil- benzaldehido; LC-MS: tR = 0.69 min, [M+l]+ = 241.10. 4-Aliloxi-3 -cloro-N-hidroxi-5-metoxi-benzamidina El compuesto del título se prepara en analogía al 4- aliloxi-N-hidroxi-3 , 5-dimetil-benzamidina por el alilante, comercialmente disponible, 3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi- benzonitrilo seguido de la transformación del nitrilo a hidroxiamidina; LC-MS: tR = 0.69 min, [M+l]+ = 257.26, 1H MR (CDCI3) : d 3.92 (s, 3 H) , 4.65 (dt, J = 6.0, 1.3 Hz, 2 H) , 5.26-5.30 (m, 1 H) , 5.36-5.42 (m, 1 H) , 6.04-6.15 (m, 1 H) , 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) . 4-Aliloxi-3-bromo-N-hidroxi-benzamidina El compuesto del título se prepara en analogía al 4 - al i loxi -N-hidroxi - 3 , 5 - dime t i 1 -benzamidina por el alilante, comercialmente disponible, 3 -b orne- 4 - hidroxi -benzonitrilo seguido por la transformación del nitrilo a hidroxiamidina; LC-MS: tR = 0.68 min, [M+l]+ 270.96. 4-Aliloxi-N-hidroxi-3 , 5-dimetil-benzamidina El compuesto del título se prepara por el alilante, comercialmente disponible, 4-hidroxi-3 , 5-dimetil-benzonitrilo con el alilbromido en presencia de NaOH en isopropanol a temperatura ambiente. El nitrilo se transforma entonces a hidroxiamidina según los procedimientos de la literatura (por ejemplo E, Meyer , A, C, Joussef, H, Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); ? NMR (CD3OD) : d 7.27 (s, 2 H) , 6.10 (m, 1 H) , 5.42 (m, 1 H) , 5.26 (m, 1 H) , 4.31 (dt, J = 5.6, 1.5 Hz, 2 H) , 2.29 (s, 6 H) . 4-Aliloxi-3-etil-N-hidroxi-5-metil-benzeunidina El compuesto del título se prepara por el alilante 3-etil-4-hidroxi-5-metil-benzaldehido qué se prepara a partir del 2-etil-6-metil-fenol, según los procedimientos de la literatura (vea para 3-etil-4,N-dihidroxi-5-metil-benzamidina) . El aldehido se transforma entonces en la correspondiente hidroxiamidina según los procedimientos de la literatura (vea para 3-etil-4,N-(±Íhidroxi-5-metil- enzamidina) ; LC-MS: tR = 0.72 min; [M+l]+ = 235.09; ¾ NMR(CI¾OD) : d 7.31 (s, 1 H) , 7.29 (s, 1 H), 6.10 (m, 1 H) , 5.43 (dd, J = 17.0, 1.5 Hz, 1 H) , 5.27 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1 H) , 4.81 (s br, 3H) , 4.31 (d, J = 5.6 Hz, 2 H) , 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) , 2.30 (s, 3 H) , 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 4 H) . 4, -Dihidroxi-2-metoxi-benzamidina El compuesto del título se prepara a partir de la forma, comercialmente disponible, 4-hidroxi-2-metoxi-benzaldehido en analogía al 3-cloro-4 ,N-dihidroxi-5-metoxi-benzamidina; LC-MS: tR = 0.42 min; [M+l]+ = 183.04. 4 , N-Dihidroxi-3 , 5-dimetil-benzamidina El compuesto del título se prepara desde el comercialmente disponible, 4-hidroxi-3 , 5-dimetil-benzonitril según los procedimientos de la literatura (por ejemplo, E Meyer, A, C, Joussef, H, Gallardo, Synthesis 2003, 899-905) ¾ NMR (CD3OD) : 7.20 (s, 2H) , 2.20 (s, 6H) . 3-etil-4, N-dihidroxi-5-meti1-benzamidina El compuesto del título se prepara desde el, comercialmente disponible, 2-etil-6-metil-fenol según los procedimientos de la literatura (G, Trapani , A, Latrofa, M, Franco, C, Altomare, E, Sanna, M, Usala, G, Biggio, G, Liso, J. Med. Chem. 41 (1998) 1846-1854; A, K, Chakraborti, G, Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268; E, Meyer, A, C, Joussef, H, Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); LC-MS: tR = 0.55 rain; ¾ NMR (D6-DMSO) : d 9.25 (s br , lH) , 7.21 (s, 2H) , 5.56 (s, 2H) , 2.55 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . 4 , N-Dihidroxi-3 -meti1-5-propi1-benzamidina El compuesto del título se prepara desde el, comercialmente disponible, 2-metil-6-propil-fenol en analogía a los procedimientos de la literatura (por ejemplo, B, Roth et al, J. Med. Chem. 31 (1988) 122-129; y lo que la literatura cita para 3-etil-4 , N-dihidroxi-5-metil-benzamidina); LC-MS: tR = 0.54 min; [M+l]+ = 209.43; XH NMR (D6-DMSO) : 0.90 (t, J = 7.3 Hz , 3 H) , 1.48-1,59 (m, 3 H) , 2.19 (s, 3 H) , 2.56 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 7.37 (s, 1 H) , 7.40 (s, 1 H) , 9.34 (s, 1 H) . 3,5-Dietil-4, -dihidroxi-benzamidina El compuesto del título se prepara desde el, disponibles comercialmente, 2 , 6 - di e t i 1 ani 1 ina , según los procedimientos de la literatura (G, G, Ecke, J, P, Napolitano, A, H, Filbey, A, J, Kolka, J. Org. Chem. 22 (1957) 639- 642 ; y lo que la literatura cita para el 3 - et i 1 - 4 , -dihidroxi - 5 -met i 1 -benzamidina ) ; LC-MS: tR = 0.60 min; [M+l]+ = 209.46. 3-Cloro-4 , -dihidroxi-5-metil-benzamidina El compuesto del título se prepara desde el 2-cloro-6-metil-fenol , comercialmente disponible, en analogía a los procedimientos de la literatura (por ejemplo, B, Roth et al. J. Med. Chem. 31 (1988) 122-129; y lo que la literatura cita para el 3 -etil-4 , -dihidroxi-5-metil-benzamidina) ; 3-cloro-4-hidroxi-5-metil-benzaldehido : LC-MS: tR = 0.49 min; [ +l]+ = 201.00; XH NMR d 2.24 (s, 2 H) , 2.35 (s, 4 H) , 5.98 (s br, 1 H) , 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) , 7.73 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) , 9.80 (s, 1 H) ; 3-cloro-4 , -dihidroxi-5-metil-benzamidina : 1H NMR (D5-DMSO) : 2.21 (s, 3 H) , 5.72 (s br, 2 H) , 7.40 (s, 1 H) , 7.48 (s, 1 H) , 9.29 (s br , 1 H) , 9.48 (s br , 1 H) . 3-Cloro-4 , -dihidroxi-5-metoxi-benzamidina El compuesto del título se prepara desde el, comercialmente disponible, 3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-benzaldehido en analogía a lo citado en la literatura para el 3-etil-4,N-dihidroxi-5-metil-benzamidina; LC-MS: tR = 0.49 min; [M+l]+ = 216.96; XH MR (D6-DMSO) : d 3.84 (s, 3 H) , 5.79 (s, 2 H) , 7.22 (d, J = 1.5 Hz, 1 H) , 7.27 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) , 9.52 (s, 1 H) , 9.58 (s br, 1 H) . 4 , N-Dihidroxi-3-metoxi-5-meti1-benzamidina El compuesto del título se prepara desde el, comercialmente disponible, 2-metoxi-6-metil-fenol en analogía a los procedimientos de la literatura (por ejemplo, B, Roth et al. J. Med. Chem. 31 (1988) 122-129; y lo que la literatura cita para el 3-etil-4 , N-dihidroxi-5-metil- benzamidina) ; LC-MS: tR = 0.50 min; [M+l]+ = 197.23. ácido [4- (N-Hidroxicarbamimidoil) -fenil] -acético a) A una solución de metil (4-cianofenil ) acétate (4.00 g, 27.8 mmol) en MeOH (20 mL) , se le agrega hidrocloruro de hidroxilamina (3.17 g, 45.7 mmol) y NaHC03 (3.84 g, 45.7 mmol) . La suspensión se agita a 60 °C por 18 h antes de que se filtre y el filtrado se concentra. El residuo se disuelve en DCM, se lava con agua seguida por salmuera, se seca sobre de MgS0 , se filtra, se concentra y se seca para dar el metil [ 4- (N-hidroxicarbamimidoil )- fenil ] -acetato (3.67 g) como un aceite levemente coloreado; LC-MS: tR = 0.50 min, [M+l]+ = 209.05. b) A una solución de metil [4-(N-hidroxicarbamimidoil) -fenil] -acetato (3.67 g, 17.6 mmol) en HC1 acuoso al 25% (15 mL) se agita a 65 °C por 4 h. El solvente se elimina por vacío y el residuo se seca bajo alto vacío para dar el ácido [4- (N-hidroxicarbamimidoil ) -fenil ] -acético (3.80 g, probablemente como hidrocloruro ) como un sólido amarillo; LC-MS: tR = 0.34 min, [M+l]+ = 195.05. ácido {4- [5- (2-Isobutil-6-metil-piridin-4-il) - [1,2, 4] oxadiazol-3-il] -fenil} -acético El compuesto del título se prepara a partir del ácido isonicotínico 6 y ácido [ 4- (N-hidroxicarbamimidoil )- fenil ] -acético en analogía al Ejemplo 10; LC-MS: tR = 0.81 min, [M+l]+ = 351.12. Ácido 3 -etil-4-hidroxi-5-metil-benzoico a) A una solución helada de ¾S04 (150 mL) en agua (250 mL) se agrega 2 -etil-6-metilanilina (15.0 g, 111 mmol), La solución se trata con hielo (150 g) antes de agregar algunas gotas de una solución de NaN02 (10.7 g, 155 mmol) en agua (150 mL) en hielo (50 g) . La mezcla se agita a 0 °C por 1 h. Se agrega H2S04 acuoso al 50% (200 mL) agitando continuamente a temperatura ambiente por 18 h. La mezcla se extrae con DCM, los extractos orgánicos se secan sobre MgS04 y se evaporan. El producto crudo se purifica por CC en gel de sílice y se eluye con heptano : EA = 9 : 1 para dar el 2-etil-6-metil-fenol (8.6 g) como un aceite carmesí; LC-MS : tR = 0.89 min; 2H NMR (CDC13) : 7.03-6.95 (m, 2H) , 6.80 (t, J =7.6 Hz , 1H) , 4.60 (s, 1H) , 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . b) Una solución de 2-etil-6-metil-fenol (8.40 g, 61.7 mmol) y hexametileno de tetraamina (12.97 g, 92.5 mmol) en ácido acético (60 mL) y agua (14 mL) se calienta a 115° C. El agua se elimina por destilación a 117 °C y se colecta con un aparato Dean-Stark. Entonces el separador de agua se reemplaza por un condensor de reflujo y la mezcla es refluida por 3 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua (100 mL) y se extraé con EA. El extracto orgánico se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03, se seca sobre MgS04 y se evapora. El sólido restante se disuelve en EA y se trata con heptano para inicializar la cristalización . El material sólido es colectado y secado para dar el 3-etil-4-hidroxi-5-metil-benzaldehido (3.13 g) como un polvo cristalino levemente coloreado, 1H MR (CDCI3) : d 9.83 (s, 1H) , 7.58-7,53 (m, 2H) , 5.30 (s br, 1H) , 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . c) A una solución de 3-etil-4-hidroxi-5-metil-benzaldehido (78.8 g, 0.48 mol) en ???? (585 mL) , se le agrega por un período de 13 min una solución de dihidrato de NaH2P04 (17.3 g, 0.144 mol) en agua (160 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente, una solución de NaCl02 (65.17 g, 0.577 mol) en agua (160 mL) se agrega mientras la mezcla se enfría con un baño de hielo. La mezcla se agita por 1 h antes que una segunda porción de NaCl02 (43.44 g, 0.480 mol) en agua (100 mL) se agrega mientras la temperatura se mantiene entre 25 y 40 °C con un baño de hielo. La suspensión amarilla se agita a temperatura ambiente por 24 h antes de acidificar a pH 2 - 3, con HCl acuoso al 32%. La mezcla se extrae con TBME (250 mL) , el extracto orgánico se lava con agua, y los lavados se retro extraen con TBME . El solvente de los extractos orgánicos combinados se evaporan para dar el ácido 3-etil-4-hidroxi-5-metil-benzoico crudo (80.3 g) como un sólido amarillo. ter-butil éster del ácido 3- [2-etil-4- (N-hidroxicarbamimidoil) -6-metil-fenil] -propionico una solución de ácido 3-etil-4-hidroxi-5-metil benzoico (80.3 g, 0.446 mol) en DMF (500 mL) , se le agrega KHC03 (53.5 g, 0.535 mol) seguido por bencilbromida (114.3 g, 0.668 mol) . La mezcla se agita a 50 °C por 18 h antes de que se enfrie a temperatura ambiente, se diluye con agua (250 mL) , y se extrae con TBME (2x250 mL) . Los extractos orgánicos se lavan con agua, y entonces se concentran. El producto crudo se purifica por CC en gel de silice y se eluye con heptano : EA = 19 : 1 a 9 : 1 para dar el bencil éster del ácido 3-etil-4-hidroxi-5-metil-benzoico (108.5 g) como un sólido beige; XH MR (CDCI3 ) : d 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) , 2.30 (s, 3 H) , 2.68 (q, J = 7.8 Hz, 2 H) , 5.24 (s, 1 H) , 5.37 (s, 2 H) , 7.33-7.45 (m, 3 H) , 7.45-7.50 (m, 2 H) , 7.77 (s, 1 H) , 7.79 (s, 1 H) . b) A una solución de bencil éster del ácido 3-etil-4-hidroxi-5-metil-benzoico (97.5 g, 0.361 mol) y piridina (57.1 g, 0.721 mol) en DCM (1000 mL) , se le agregan algunas gotas de una solución de triflúorometanosulfonico anhídrido (122.1 g, 0.433 mol) en DCM (100 mL) a 0 °C . Después de la adición completa, la mezcla se agita a temperatura ambiente por 2 h antes de que se lave con HC1 2 N acuoso (500 mL) seguido por agua (500 mL) . El extracto orgánico se concentra y se seca para dar el ácido 3-etil-5-metil-4-triflúorometanosulfoniloxi-benzoico (140.5 g) como un aceite anaranjado; XH NMR d 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.46 (s, 3 H) , 2.83 (q, J = 7.5 Hz, 2 H) , 5.39 (s, 2 H) , 7.35-7.50 (m, 5 H) , 7.87 (s, 1 H) , 7.91 (s, 1 H) . c) A una solución del ácido 3-etil-5-metil-4-triflúorometanosulfoniloxi-benzoico (10.0 g, 25 mmol), ter-butil acrilato (6.37 g, 50 mmol), NEt3 (5.03 g, 50 mmol), y DPPP (0.82 g, 2 mmol) en DMF (100 mL) , se le agrega Pd(OAc)2 (0.45 g, 2 mmol) bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agita a 115 °C por 3 h antes de enfriar a temperatura ambiente, se filtra sobre una celite. La celite se lava con TBME (250 mL) y se agrega agua (500 mL) al filtrado. Las capas se separan y la capa orgánica se lava dos veces con agua (2 x 500 mL) , se seca sobre de MgSC y se evapora a sequedad. Al producto crudo se le agrega EtOH (100 mL) . Se forma una suspensión espesa. El material sólido es colectado, se lava con EtOH helado (10 mL) para dar el bencil éster del ácido 4-(2-ter-butoxicarbonil-vinil ) -3 -etil-5-metil-benzoico (3.8 g) como un sólido blanquecino. d) A una solución bencil éster del ácido 4-(2-ter-butoxicarbonil-vinil ) -3 -etil-5-metil-benzoico (10.0 g, 26 mmol) en THF (100 mL) , se le agrega Pd/C (0.5 g, 20% Pd) bajo nitrógeno. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 48 h bajo 1 bar de H2. El catalizador se elimina por filtración sobre celite y el filtrado se concentra a sequedad para dar el ácido 4- ( 2- ter-butoxicarbonil-etil ) -3 -etil-5-metil-benzoico (7.64 g) como un sólido blanco; 1H MR d 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) , 1.49 (s, 9 H) , 2.36-2.41 (m, 2 H) , 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2 H) , 2.99-3.05 (m, 2 H) , 7.77 (s, 1 H) , 7.80 (s, 1 H) . e) A una solución de ácido 4- ( 2 -ter-butoxicarbonil-etil) -3-etil-5-metil-benzoico (36.0 g, 123 mmol) en isopropanol (400 mL) , se le agrega HOBT (18.3 g, 135 mmol) seguido por EDC HC1 (27.1 g, 142 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 h antes de agregar el amoníaco acuoso (69 mL de solución al 25%) . Se agita continuamente por 1 h antes que la mezcla se diluya con DCM (500 mL) y se lava con la mitad de una solución acuosa saturada de NaHCO;¡ (3 x 400 mL) , siguida por agua (400 mL) . El extracto orgánico se seca sobre MgS04 , se filtra y se concentra. El producto crudo es triturado con TBME (250 mL) . El material sólido es colectado, lavado con TBME adicional (50 mL) y se seca bajo alto vacío para dar el ter-butil éster del ácido 3- (4-carbamoil-2-etil-6-metil-fenil ) -propionico (31.91 g) como un sólido blanco. f) A una solución de ter-butil éster del ácido 3- (4-carbamoil-2-etil-6-metil-fenil) -propionico (30.0 g, 103 mmol) y NEt3 (31.3 g, 309 mmol) en DCM (300 mL) , se le agrega lentamente anhídrido triflúoroacetico (23.8 g, 113 mmol). La reacción exotérmica se mantiene fría por debajo de los 5o C. Después de la completa adición, la mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla se lava dos veces con agua (2 x 300 mL) y el extracto orgánico se evaporada a sequedad para dar el ter-butil éster del ácido 3- (4-ciano-2-etil-6-metil-fenil ) -propionico (28.4 g) como un aceite amarillo pálido; XH MR d 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) , 1.48 (s, 9 H) , 2.32-2.37 (m, 2 H) , 2.38 (s, 3 H) , 2.70 (q, J = 7.5 Hz, 2 H) , 2.95-3.02 (m, 2 H) , 7.30 (s, 1 H) , 7.34 (s, 1 H) . g) A una solución ter-butil éster del ácido 3-(4-ciano-2-etil-6-metil-fenil ) -propionico (37.0 g, 135 mmol), hidroxilamina hidrocloruro (14.1 g, 203 mmol) y NEt3 (27.4 g, 271 mmol) en MeOH (400 mL) se calienta a reflujo por 7 h antes de que se enfrie a temperatura ambiente. El solvente se evapora y el residuo se levanta con isopropilacetato (500 mL) y se lava dos veces con agua (500 mL) . El extracto orgánico se seca sobre de MgS04, se filtra, se evapora y se seca para dar el ter-butil éster del ácido 3- [2-etil-4- (N-hidroxicarbamimidoil )- 6-metil-fenil ] -propionico (40.8 g) como un sólido amarillo pálido; 1H NMR d 1.26 (t, J" = 7.5 Hz, 3 H) , 1.49 (s, 9 H) , 2.33-2.41 (m, 5 H) , 2.66-2.74 (m, 2 H) , 2.93-3.01 (m, 2 H) , 4.85 (s, 1 H) , 7.28 (s, 2 H) . ácido 3-{2-etil-4- [5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metil-fenil} -propionico a) A una solución de ácido isonicotínico 4 (100 mg, 0.496 mmol) y DIPEA (193 mg, 1.49 mmol) en DMF (2 mL) , se le agrega PyBOP (273 mg, 0.525 mmol) a 0 °C. La mezcla se agita a 0o C por 15 min antes de agregar el ter-butil éster del ácido 3- [2-etil-4- (N-hidroxicarbamimidoil) -6-metil-fenil] -propionico (152 mg, 0.496 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 h antes de que se diluya con agua y una solución acuosa de NaHC03. La mezcla se extrae dos veces con éter. Los extractos orgánicos combinados, se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran para dar el intermediario éster de hidroxiamidina crudo (420 mg) ; LC-MS: tR = 0.90 min, [M+l]+ - 454.47. Este material se disuelve en dioxano y entonces se agita a 80 °C por 5 h. El solvente se evapora para dar el ter-butil éster del ácido 3 - { 2 -etil-4- [ 5-( 2-etil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenil } -propionico crudo; LC-MS : tR = 1.07 min, [M+l]+ 436.25. b) A una solución del anterior ter-butil éster del ácido 3- {2-etil-4- [5- ( 2 -etil- 6-metil-piridin-4-il ) -[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenil } -propionico en solución acuosa de HCl 6 N (10 mL) se agita a 65 °C por 18 h. El solvente se evapora y el residuo se suspende en MeCN. El material sólido es colectado, se lava con MeCN adicional y se seca bajo alto vacio para dar el ácido 3- {2-etil-4- [5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -6-metil- fenil } -propionico (135 mg) como un polvo blanco; LC-MS: tR = 0.86 min, [M+l]+ = 380.1. Ácido 3-{2-etil-4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -6-metil-fenil) -propionico El compuesto del título se prepara en analogía al ácido 3- {2-etil-4- [5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenil } -propionico a partir del ácido isonicotínico 6 y el ter-butil éster del ácido 3- [2-etil-4- (N-hidroxicarbamimidoil ) -6-metil-fenil ] -propionico; LC-MS: tR = 0.93 min, [M+l]+ = 408.22. ter-butil éster del ácido 3- [4- (N-Hidroxicarbamimidoil ) -2 , 6-dimetil-fenil] -propionico El compuesto del título se prepara a partir del 3,5-dimetil-4-hidroxibenzonitrilo siguiendo los pasos b) , c), d) , y g) de la preparación del ter-butil éster del ácido 3- [2-etil-4- (N-hidroxicarbamimidoil ) -6-metil- fenil ] -propionico ; LC-MS: tR = 0.75 min, [M+l]+ = 293.09. ácido 3 - {4- [5- (2-Isobutil-6-metil-piridin-4-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -2, 6-dimetil-fenil} -propionico El compuesto del título se prepara en analogía al acido 3-{2-etil-4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) - [ 1 , 2 , ] oxadiazol-3 -il ] -6-metil- fenil } -propionico a partir del ácido 3- {4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenil } -propionico y el ácido isonicotínico 6; LC-MS: tR = 0.89 min, [M+l]+ = 394.11; XH NMR (D6-DMSO) : d 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 2.11-2.22 (m, 1 H) , 2.40 (s, 6 H) , 2.76 (s, 3 H) , 2.87-2.97 (m, 4 H) , 3.65-3.74 (m, 2 H) , 7.75 (s, 2 H) , 8.09 (s, 1 H) , 8.15 (s, 1 H) . hidracida del ácido 4-Aliloxi-3 , 5-dimetil-benzoico El compuesto del título ha preparado en analogía a la hidracida del ácido 4-benciloxi-3 , 5-dimetil-benzoico ; LC-MS: tR = 0.71 min, [M+l]+ = 221.20; XH NMR (D6-DMSO): d 2.22 (s, 6 H) , 4.28-4.33 (m, 2 H) , 4.39 (s br, 2 H) , 5.20-5.27 (m, 1 H) , 5.37-5.46 (m, 1 H) , 6.00-6.14 (m, 1 H) , 7.49 (s, 2 H) , 9.55 (s, 1 H) . Hidracida del ácido 4-Benciloxi-3 , 5-dimetil-benzoico A una solución de ácido 4-benciloxi-3, 5-dimetil-benzoico (10.9 g, 42.5 mmol) en CHC13 (140 mL) se le agrega el tionilcloruro (33.1 g, 278 mmol) y la mezcla es calentada en reflujo por 2 h. La mezcla se evapora y el residuo se disuelve en THF (300 mL) y entonces se agrega una solución fría (-78 °C) de hidrazina 1 M en THF (175 mL) . La mezcla se calienta lentamente a tenperatura ambiente durante 15 h, se diluye con éter (150 mL) y se lava con HC1 1 M acuoso (5 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados, son lavados con KOH acuoso al 33%, secado sobre MgS04, se filtra y se evapora. El producto crudo se purifica por PLC fase reversa en gel de sílice y se eluye con agua / MeOH para dar el compuesto del título (2.97 g) como un sólido blanco; LC-MS: tR = 0.81 min; [M+l]+ = 271.41. hidracida del ácido 4-Benciloxi-3-etil-5-metil-benzoico a) A una solución de 3 -etil-4-hidroxi-5-metil-benzaldehido (34.9 g, 0.213 mol, preparada a partir del 2-etil-6-metil-fenol según la literatura citada para 3-etil-4 , N-dihidroxi-5-metil-benzamidina) en MeCN (350 mL) , se le agrega K2C03 (58.7 g, 0.425 mol) y bencilbromida (36.4 g, 0.213 mol) . La mezcla se agita a 60 °C por 2 h antes de que se enfrie a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae dos veces con EA. Los extractos orgánicos se lavan con agua y se concentran para dar el 4-benciloxi-3-etil-5-metil-benzaldehido crudo (45 g) como un aceite anaranjado, ]? NMR (CDC13) : d 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) , 2.40 (s, 3 H) , 2.77 (q, J" = 7.8 Hz, 2 H) , 4.90 (s, 2 H) , 7.31-7.52 (m, 5 H) , 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 9.94 (s, 1 H). b) A una mezcla de 4-benciloxi-3-etil-5-metil-benzaldehido (132 g, 0.519 mol) y 2-metil-2-buteno (364 g, 5.19 mol) en ter-butanol (1500 mL) , se le agrega una solución de dihidrato de NaH2P04 (249 g, 2.08 mol) en agua (1500 mL) . A esta mezcla, se le agrega NaC102 (187.8 g, 2.08 mol) en porciones. La temperatura de la mezcla de reacción es levemente por debajo de los 30 °C, y la generación de gas se observa. Tras la completa adición, la mezcla bi-fasica anaranjada se agita bien por 3 h antes de que se diluya con TBME (1500 mL) . La capa orgánica es separada y se lava con una solución acuosa de NaHS al 20% (1500 mL) y agua (500 mL) . Luego la fase orgánica se extrae tres veces con NaOH acuoso 0.5 N (1000 mL) , la fase acuosa se acidifica con HCl acuoso al 25% (500 mL) y se extrae dos veces con TBME (1000 mL) . Se colectan los extractos orgánicos y se evaporan a sequedad para dar el ácido 4-benciloxi-3 -etil-5-metil-benzoico ; """H MR (D6-DMSO) : d 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) , 2.31 (s, 3 H) , 2.67 (q, J = 7.5 Hz, 2 H) , 4.86 (s, 2 H) , 7.34-7.53 (m, 5 H) , 7.68 (s, 2 H) , 12.70 (s, 1 H) . c) El ácido 4-Benciloxi-3-etil-5-metil-benzoico se convierte al ácido 4-benciloxi-3-etil-5-metil-benzoico hidracida siguiendo el paso c) de la preparación del ácido 4-aliloxi-3, 5-dimetil-benzoico hidracida; LC-MS: tR = 0.82 min, [M+l]+ = 285.44. Hidracida del ácido 4-Benciloxi-3-cloro-5-metoxi-benzoico El compuesto del título se prepara en analogía al ácido 4-benciloxi-3-etil-5-metil-benzoico hidracida desde el 3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-benzaldehido; LC-MS: tR = 0.82 min, [M+l]+ = 307.01. Ester del ácido 2, 2-dimetil- [1, 3] dioxan-5-ilmetil metanosulfónico o El compuesto del título se prepara siguiendo los procedimientos entregados en B. Xu, A. Stefens, G. Kirschenheuter , A. F. Greslin, X. Cheng, J. Sennelo, M. Cattaneo, M. L. Zighetti, A. Chen, S. - A. Kim, H. S. Kim, N. Bischofberger , G. Cook, K. A. Jacobson, J. Med. Chem. 45 (2002) 5694 - 5709. Preparación de los Ejemplos Ejemplo 1 a) Una solución del ácido 2-cloro-6-metil-isonicotínico (227 mg, 1.33 mmol), PyBOP (700 mg, 1.34 mmol), DIPEA (860 mg, 6.64 mmol), y 4-aliloxi-N-hidroxi-3 , 5-dimetil-benzamidina (410 mg, 1.86 mmol) en DCM (7 mL) se agita a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla se diluye con éter, se lava con HCl 1 N acuoso (2 x 25 mL) , una solución acuosa 1 N de KHS04 (2 x 25 mL) y salmuera (25 mL) , se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica por MPLC en gel de sílice y se eluye con una gradiente de EA en heptano para dar el éster del ácido 2-cloro-6-metil- ( 4-aliloxi-N-hidroxi-3 , 5-dimetil-benzamidina) isonicotínico (142 mg) como una resina levemente coloreada; LC-MS: tR = 1.04 min, [M+l]+ = 374.10. b) A una solución éster del ácido 2-cloro-6-metil (4-aliloxi-N-hidroxi-3 , 5-dimetil-benzamidina) -isonicotínico (142 mg, 0.38 mmol) en dioxano (6 mL) se agita a 90 °C por 16 h. El solvente se evapora para dar el 4- [3- (4-aliloxi-3 , 5-dimetil- fenil ) -[1,2,4] oxadiazol-5-il ] -2 -cloro- 6 -metí 1-piridina (137 mg) como un sólido beige; LC-MS : tR = 1.22 min, [M+l]+ = 356.35. c) A una solución de 4- [3- (4-aliloxi-3 , 5-dimetil-fenil) -[l,2,4]oxadiazol-5-il]-2-cloro-6-metil-piridina (137 mg, 0.385 mmol) en acetona (6 mL) y agua (1 mL) , se le agrega NMD (385 mg, 2.80 mmol) seguido por Os04 (48 mg, 0.189 mmol, en ter-butanol al 2.5%) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 16 h antes de que se diluya con una solución acuosa de KHSO4 1 N y se extraé con éter (3 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados, se secan sobre de Na2SQ3, se filtran y se concentran. Una muestra (10 mg) del producto crudo (146 mg) se purifica por cromatografia preparativa en placas de TLC con heptano : EA = 1 : 3 para dar el (&Sy-3-{4- [5- (2-cloro-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2 , 4] oxadiazol-3-il] -2 , 6-dimetil-fenoxi}-propano-l, 2-diol (5 mg) como una resina levemente coloreada; LC-MS: tR = 0.95 min, [M+l]+ = 390.10.
Ejemplo 2 A una solución de {RS) -3- {4- [5- (2-cloro-6-metil-piridin- 4-il)-[l,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propano-1 , 2- diol (134 mg, 0.345 mmol) en THF (5 mL) , se le agrega DIPEA (89 mg, 0.69 mmol) seguido por metanosulfonilcloruro (43 mg, 0.379 mmol) a 0 °C. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 2 h antes de agregar NH3 7 M en MeOH (1.2 mL) . La mezcla se agita a 65 °C por 16 h antes de eliminar el solvente por vacío para dar el (RS ) - l-amino-3 - { 4- [ 5- ( 2-cloro-6-metil- piridin-4-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } - propan-2-ol crudo como una resina beige; LC-MS: tR - 0.80 min, [M+l]+ = 388.96. Ejemplo 3 A una solución de {RS) -l-amino-3- {4- [5- (2-cloro-6-metil- piridin-4- il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3- il ] -2 , 6-dimetil- fenoxi } - propan-2-ol (134 mg, 0.345 mmol) en DCM (10 mL) , se le agrega ácido glicolico (54 mg, 0.707 mmol) y DIPEA (132 mg, 1.02 mmol) . La mezcla se enfría a 0 °C y se le agrega TBTU (134 mg, 0.416 mmol) . La mezcla se agita a 0 °C por 1 h, entonces se deja a temperatura ambiente por 16 h antes de que se diluya con EA (250 mL) , se lava con una solución acuosa de NaOH 1 N (3x25 mL) , KHS04 1 N acuoso (25 mL) y salmuera (25 mL) , se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica por HPLC prep. para dar el N-( [RS)-3-{A- [5- (2-cloro-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida (23 mg) como una resina levemente coloreada; LC-MS: tR = 0.91 min, [M+l]+ = 447.44. Ejemplo 4 {RS) -3-{4- [5- (2-Cloro-6-isobutil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol se prepara en analogía al Ejemplo 1; LC-MS: tR = 1.06 min, [M+l]+ = 432.15. Ejemplo 5 [RS) -l-amino-3- {4- [5- (2-cloro-6-isobutil-piridin-4-il) -[1 , 2 , 4] oxadiazol-3 -il] -2 , 6-dimetil-fenoxi} -propan-2-ol se prepara en analogía al Ejemplo 2; LC-MS: tR = 0.91 min, [M+l]+ = 431.38. Ejemplo 6 N- ( (RS) - 3- {4- [5- (2-Cloro-6-isobutil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida se prepara en analogía al Ejemplo 3; LC-MS: tR = 1.01 min, [M+l]+ = 489.26. Ejemplo 7 (RS) -3- {4- [5- (2 , 6-Dimetil-piridin-4-il) -[1,2 , 4] oxadiazol-3-il] -2, 6-dimetil-fenoxi }-propano-l, 2-diol se prepara en analogía al Ejemplo 1; LC-MS: tR = 1.01 min, [M+l] + = 489.26. Ejemplo 8 (RS) -3- {4- [5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol se prepara en analogía al Ejemplo 1; LC-MS: tR = 0.73 min; [M+l]+ = 383.45; XH MMR (CDCI3 ) : d 7.87 (s, 1 H) , 7.86 (s, 1H) , 7.75 (s, 1 H) , (7.73 (s, 1H) , 4.12-4.21 (m, 1 H) , 3.81-3.98 (m, 4 H) , 2.98-2.91 (m, 2H) , 2.78 (s br, 1 H) , 2.69 (s, 3 H) , 2.41 (s, 6 H) , 2.15 (s br , 1H) , 1.42-1.36 (m, 3H) . Ejemplo 9 (RS) -3- {4- [5- (2-Isobutil-6-metil-piridin-4-il) - [1, 2 , 4] oxadiazol-3-il] -2 , 6-dimetil-fenoxi} -propano-1, 2-diol se prepara en analogía al Ejemplo 1; LC-MS: tR = 0.81 min; [M+l]+ = 412.15; XH NMR (CD3OD) : d 7.85 (s, 1 H) , 7.83 (s, 2 H), 7.79 (s, 1 H) , 4.00-4.08 (m, 1 H) , 3.92-3.99 (m, 1 H) , 3.83-3.91 (m, 1 H) , 3.67-3.80 (m, 2 H) , 2.78 (d, J = 7.3 Hz, 2 H) , 2.67 (s, 3 H), 2.40 (s, 6 H) , 2.14 (hept, J = 6.5 Hz, 1 H) , 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 6 H) , Ejemplo 10 (R3) -l-amino-3- {4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol- -il ] -2 , 6 -dimet il-fenoxi } -propan-2 -ol EQ prepara en analogía al Ejemplo 2; LC-MS: tR = 0.72 min, [M+l]+ = 411.20. Ejemplo 11 2-Hidroxi-N- ( (RS) -2-hidroxi-3- {4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6 -dimetil-fenoxi } -propil ) -acetamida se prepara en analogía al Ejemplo 3; LC-MS tR = 0.79 min, [M+l]+ = 469.32. Ejemplo 12 {RS) -3-{2-etil-4- [ 5- ( 2-isobutil- 6-metil-piridin-4-il ) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il ] - 6 -metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol se prepara en analogía al Ejemplo 1; LC-MS: tR = 0.84 min; [M+l]+ = 426.16; 13C MR(CDC13) : d 14.8, 16.4, 22.4, 22.9, 24.6, 29.2, 47.5, 63.7, 71.0, 73.8, 118.1, 118.2, 122.4, 126.6, 128.3, 131.4, 131.7, 137.7, 157.4, 159.4, 162.7, 168.9, 174.3. Ejemplo 13 A una solución de ácido 2-isobutil-6-metil-isonicotínico hidrocloruro (2.18 g, 9.53 mmol) y DIPEA (3.69 g, 28.6 mmol) en DCM (10 mL) , se le agrega TBTU (3.67 g, 11.44 mmol). La mezcla se agita por 5 min antes de agregar el 3 , 5-dietil-4 , - dihidroxi-benzamidina (1.85 g, 9.53 mmol). La mezcla se agitan a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla se diluye con DCM, se lava con solución acuosa saturada de NaHC03 , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El éster del ácido 2-isobutil-6-metil-isonicotinico ( 3-etil-4 , N-dihidroxi- 5-metil-benzamidina) crudo (LC-MS: el tR = 0.79 min, [M+l]+ = 370.06) se disuelve en dioxano (50 mL) y se calienta a 100° C por 4 h. El solvente se evapora y el producto crudo se purifica por CC en gel de sílice y se eluye con heptano : EA = 9 : 1 para dar 2-etil-4- [ 5- ( 2 -isobutil- 6-metil-piridin-4- il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenol (1.97 g) como un aceite levemente coloreado; LC-MS: el tR = 0.93 min; [M+l]+ = 352.16; XH NMR(CDC13): d 7.85 (s, 2 H) , 7.75 (s, 1 H) , 7.70 (s, 1 H) , 5.05 (s br, 1H) , 2.78 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.69 (s, 3H) , 2.37 8s, 3H) , 2.19 (hept, J = 7.5 Hz, 1H) , 1.34 (t, J = 7.5 Hz , 3H) , 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 6H) . Ejemplo 14 A una solución de 2 -etil-4- [ 5- ( 2 -isobutil-6-metil-piridin-4-il) - [1, 2, 4 ] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenol (200 mg, 0.569 mmol) en isopropanol (10 mL) y NaOH 3 N acuoso (3 mL) , se le agrega (R) -3-cloro-l , 2-propanediol (252 mg, 2.28 mmol) . La mezcla se agita a 60 °C por 24 h antes de agregar otra porción de (R) -3-cloro-l , 2-propanediol (252 mg, 2.28 mmol) . Se agita continuamente a 60 °C durante 6 días. La mezcla se diluye con EA y se lava con solución acuosa saturada de NaHC03. El extracto orgánico se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora. El producto crudo se purifica por el cromatografía prep . en placa TLC con EA para dar el 3-{2-etil-4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2, 4]oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenoxi }- (i?) -propano-1 , 2-diol (40 mg) como un aceite amarillo pálido; LC-MS: tR = 0.84 min; [M+l]+ = 426.16; 1H MR(CDC13) : d 7.90 (s, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.76 (s, lH) , 7.70 (s, 1H) , 4.20-4.14 (m, 1H) , 3.95-3.85 (m, 4H) , 2.80-2.74 (m, 4H) , 2.70 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.24-2.16 (m, lH) , 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 6 H) . Ejemplo 15 3-{2-etil-4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il] -6-metil-fenoxi}- (S) -propano-1, 2-diol se prepara en analogía al Ejemplo 14 utilizando (5) -3-cloro-1, 2-propanediol como agente alquilante; LC-MS: tR = 0.84 min, [M+l]+ = 426.13. Ejemplo 16 A una solución de 2-etil-4- [5- (2-isoutil-6-metil-piridin-4-il) -[l,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenol (200 mg, 0.569 mmol) en isopropanol (10 mL) y NaOH 3 N acuoso (3 mL) , se agrega el éster del ácido 2, 2-dimetil- [1, 3]dioxan-5-il-metil metanosulfónico (290 mg, 1.71 mmol) . La mezcla se agita a 60 °C por 24 h. La mezcla se diluye con EA y se lava con solución acuosa saturada de NaHC03; El extracto orgánico se seca sobre de MgS04, se filtra y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía prep. en placa TLC con heptano : EA = 3 : 1 para dar el 4-{3- [4- (2, 2-dimetil- [1, 3]dioxan-5-ilmetoxi) -3-etil-5-metil-fenil] - [1,2, 4]oxadiazol-5-il}-2-isobutil-6-metil-piridina qué se disuelve en TUF (5 mL) , agua (0.5 mL) y TFA (0.25 mL) . La solución se agita a tenperatura ambiente por 1 h antes de evaporar el solvente. El residuo restante se separa por cromatografía prep. en placa TLC con DCM que contiene MeOH al 10% para dar el 2-{2-etil-4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2, 4]oxadiazol-3-il] -6-metil-fenoximetil}-propano-1 , 3-diol (20 mg) como un aceite levemente coloreado; LC-MS: tR = 0.86 min, [M+l]+ - 440.12. Los ejemplos 17 a 19 Los siguientes ejemplos se preparan por alquilación del 2-etil-4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -6-metil- f enol en analogía al Ejemplo 14 con el agente de alquilación apropiado. Ejemplo R LC-MS tR [min] [M+H] + 17 0.91 396.18 o-— 0H 18 0.94 410.14 19 0.78 423.26 Ejemplo 20 a) En analogía al Ejemplo 14, 2 - e t i 1 - 4 - [ 5 - ( 2 -isobutil-6-metil-piridin-4-il) - [1, 2 , 4] oxadiazol-3-i 1 ] - 6 -me t i 1 - f enol es alquilado con el epiclorhidrina para dar el ( RS) - 4 - [ 3 - ( 3 - e t i 1 - 5 -met i 1 - 4 -oxiranilmetoxi-fenil) - [1, 2, 4]oxadiazol-5-il] - 2 -i s obu t i 1 - 6 -me t i 1 -pi r i dina como un aceite levemente coloreado; LC-MS: tR = 1.00 min, [M+l]+ = 408.18. b) A una solución del epoxido anterior (60 mg, 0.147 mmol) y etanolamina (36 mg, 0.589 mmol) en E t OH (5 mL ) se agita a 60 °C por 20 h. La mezcla se diluye con EA y se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03. El extracto orgánico se evapora y el residuo se purifica por cromatografía prep. en placa TLC con DCM que contiene MeOH al 5% para dar el {RS) -l-{2-etil-4 - [5 - ( 2 - i sobuti l-6-metil-piridin-4-il) -[1 , 2 , 4] oxadiazol-3-il] -6-metil-fenoxi} -3- (2-hidroxi-e t i 1 ami no ) -pr opan- 2 - o 1 (61 mg) como un sólido amarillo; LC-MS: tR = 0.72 min, [M+l]+ = 469.64.
Ejemplo 21 (RS) -l-amino-3- {2-etil-4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin- 4-il)-[l,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metil-fenoxi} -propan-2-ol se prepara en analogía al Ejemplo 2; LC-MS: tR = 0.74 min, [M+l]+ = 425.21. Ejemplo 22 N- ( (RS) -3-{2-etil-4-[5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4- il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) - 2-hidroxi-acetamida se prepara desde el Ejemplo 21 en analogía al Ejemplo 3; LC-MS: tR = 0.81 min, [M+l]+ = 483.21; Ejemplo 23 (RS) -3-{4-[5-(2, 6-Diisobutil-piridin-4-il ) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6 -dimet.il- fenoxi } -propano-1 , 2 -diol se prepara en analogía al Ejemplo 1; LC-MS : tR = 0.93 min, [M+l]+ = 454.21. Ejemplo 24 (RS) -3-{4- [5- (2-Cloro-6-isopropoxi-piridin-4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propano-l, 2-diol se prepara en analogía al Ejemplo 1; LC-MS : tR = 1.12 min, [M+l]+ = 434.46. Ejemplo 25 {RS) -l-amino-3-{4- [5- (2-cloro-6-isopropoxi-piridin-4-il) -[1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -2 , 6-dimetil-fenoxi}-propan-2-ol se prepara en analogía al Ejemplo 2; LC-MS: tR = 0.94 min, [M+l]+ = 433.36. Ejemplo 26 N- ( (RS) -3- {4- [5- (2-Cloro-6-isopropoxi-piridin-4-il) - [1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2, 6-climetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida se prepara en analogía al Ejemplo 3; LC-MS: tR = 1.04 min; [M+l]+ = 491.18; ¾ NMR (CD3OD) : d 7.76 (s, 2H) , 7.58 (d, J = 1.0 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.33 (hept, J = 6.3 Hz, 1H) , 4.16-4.10 (m, 1H), 4.04 (s, 2H) , 3.90-3.82 (m, 2H) , 3.66 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H) , 3.46 (dd, J = 13.6, 7.0 Hz, 1H) , 2.37 (s, 6H) , 1.40(t, J = 6.0 Hz, 6H) . Ejemplo 27 (RS) -3- {4- [5- (2-Etoxi-6-metil-piridin-4-il) - [1,2, 4] oxadiazol-3-il] -2, 6-dimetil-fenoxi}-propano-l, 2-diol se prepara en analogía al Ejemplo 1; LC-MS : tR = 1.03 min, [?+1 = 400.48, XH NMR (CDCI3) : 7.85 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.29 (s, 1H) , 4.65 (s br, 2H) , 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.19-4.13 (m, 1H) , 3.96-3.82 (m, 4H) , 2.57 (s, 3H) , 2.39 (s, 6H) , 1.45 (t, J - 7.0 Hz, 3H) . Ejemplo 28 (RS) -3-{4- [5- (2-Isopropoxi-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol se prepara en analogía al Ejemplo 1; LC-MS: tR = 1.05 min, [M+l]+ = 414.04. Ejemplo 29 (RS) -l-amino-3- {4- [5- (2-isopropoxi-6-metil-piridin-4-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propan-2-ol se prepara en analogía al Ejemplo 2; LC-MS: tR = 0.87 min, [M+l]+ = 413.10. Ejemplo 30 2-Hidroxi-N- ( (RS) -2-hidroxi-3- {4- [5- ( 2 -isopropoxi-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2, 4 ] oxadiazol-3-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propil ) -acetamida se prepara en analogía al Ejemplo 3; LC-MS: tR = 1.00 min; [M+l]+ = 471.21; XH MR ( CD3OD) : d 7.80 (s, 2H) , 7.46 (s, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 5.37 (hept, J = 6.5Hz, 1H) , 4.17-4.10 (m, 1H) , 4.04 (s, 2H) , 3.91-3.84 (m, 2H) , 3.66 (dd, J = 13.8, 4.5 Hz, 1H) , 3.47 (dd, J = 13.6, 7.0 Hz, 1H) , 2.54 (s, 3H) , 2.38 (s, 6H) , 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H) . Los ejemplos 31 a 36 Los siguientes Ejemplos se preparan en analogía al Ejemplo 10 a partir del Ácido isonicotínico 4 y de las N- hidroxibenzamidinas apropiadas .
Ejemplo 34 ?? MR (CDC13) : d 1.39 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.39 (s, 3 H) , 2.68 (s, 3 H) , 2.94 (q, J = 7.5 Hz, 2 H) , 6.20 (s br, 1 H) , 7.73 (s, 2 H) , 7.89 (s, 1 H) , 8.03 (s, 1 H) .
El ejemplo 37 a 44 Los siguientes Ejemplos se preparan en analogía al Ejemplo 14 utilizando {R)-o ( S) -3 -cloro-1 , 2 -propanediol .
Ejemplo 44 1H NMR (D6-DMSO) : d 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3 H) , 2.60 (s, 3 H) , 2.88 (q, J = 7.3 Hz, 2 H) , 3.42-3,56 (m, 2 H) , 3.78-3.85 (m, 1 H) , 3.97 (s, 3 H) , 3.99-4.10 (m, 2 H) , 4.60 (t br, J = 5.5 Hz) , 4.85 (d br, J = 4.0 Hz) , 7.65 (s, 1 H) , 7.74 (s, 1 H) , 7.80 (s, 1 H) , 7.82 (s, 1 H) .
Ejemplos 45 {RS) -l-amino-3-{4- [5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propan-2-ol se prepara en analogía al Ejemplo 2 a partir del ácido isonicotínico 4 y 4-aliloxi-N-hidroxi-3 , 5-dimetil- benzamidina; LC Ejemplo 46 a) A una solución de 2-etil-4- [5- ( 2-etil-6-metil- piridin-4-il ) - [1, 2, 4 ] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenol (150 mg, 0.464 mmol) en THF (10 mL) , se le agrega PPh3 (146 mg, 0.557 mmol) y (S)-glicidol (52 mg, 0.696 mmol) . La mezcla se enfría a 0 °C antes de agrega DEAD (303 mg, 0.696 mmol, 320 µ]_, de una solución al 40% en tolueno) . La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita por 1 h. El solvente se evapora y el residuo se purifica por cromatografía prep . en placa TLC con heptano : EA = 1 : 1 para dar el (R) -2-etil-4- [3- (3-etil-5-metil-4-oxiranilmetoxi-fenil) -[1,2,4] oxadiazol- 5-il] -6-metil-piridina (201 mg) como un sólido blanco; LC-MS*: tR = 1.10* min; [M+l]+ = 380.42. b) A una solución de {R) -2-etil-4- [3- (3-etil-5-metil-4-oxiranilmetoxi-fenil ) -[1,2,4] oxadiazol-5-il ] -6-metil-piridina (201 mg, 0.531 mmol) en NH3 7 N en MeOH (20 mL) se agita a 65 °C por 24 h. El solvente se evapora y el residuo se seca bajo HV para dar el (R) -l-amino-3- {2-etil-4- [5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2, 4 ] oxadiazol-3 -il ] -6-meti.l-fenoxi} -propan-2-ol (183 mg) como un aceite amarillo pálido; LC-MS: tR = 0.69 min; [M+l]+ = 397.18. Ejemplo 47 a) A una solución de 2-etil-4- [5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il )- [1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenol (89 mg, 0.276 mmol) en NaOH 3 N acuoso (1 mL) e isopropanol (4 mL) , se le agrega (R) -epiclorohidrina (142 mg, 1.53 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 24 h antes de agregar otra porción de {R) -epiclorohidrina (142 mg; 1.53 mmol) . Se agita continuamente por otras 24 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con EA (50 mL) y se lava con NaOH acuoso 1 M (10 mL) y salmuera (10 mL) . La fase orgánica se seca sobre gS04 , se filtra y se evapora para dar (S)-2- etil-4- [3- (3-etil-5-metil-4-oxiranilmetoxi-fenil) - [1 , 2 , 4] oxadiazol-5-il ] -6-metil-piridina crudo; LC- S* : tR = 1.11* min; [M+l]+ - 380.24. b) (5) -2-etil-4- [3- (3-etil-5-metil-4-oxiranilmetoxi-fenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-5-il] -6-metil-piridina se trata con amoníaco en MeOH como se describió en el Ejemplo 46 paso b) para dar el (R) -l-amino-3-{2-etil-4- [5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) - [1,2, 4] oxadiazol-3-il] -6-metil-fenoxi } -propan-2-ol . Los ejemplos 48 a 54 Los Ejemplos siguientes se preparan en analogía al Ejemplo 46 o 47. Ejemplo Ra b *Quiralidad LC-MS tR[min] [M+H] + 48 CH3 CH2CH2CH3 rae 0.71 411.07 49 CH3 CH2CH2CH3 S 1.17* 411.14 50 CH3 Cl R 51 CH3 Cl S 52 Cl OCH3 R 0.68 418.95 53 Cl OCH3 S 0.67 418.99 54 CH3 OCH3 rae 0.66 399.10 Ejemplo 52 ¾ NR (CDCI3) : d 1.40 (t, J - 7.5 Hz, 3 H) , 2.70 (s, 3 H) , 2.91-3.01 (m, 4 H) , 3.94-4.00 (m, 1 H) , 4.02 (s, 3 H), 4.05-4.18 (m, 1 H) , 4.24-4.31 (m, 1 H) , 7.65 (s, 1 H) , 7.75 (s, 2 H) , 7.89 (s, 1 H) . Los ejemplos 55 a 64 Los siguientes Ejemplos se preparan en analogía al Ejeirplo tratando las correspondientes aminas con el ácido del glicolico.
Ejemplo Ra Rb *Quiralidad LC-MS tR[min] [M+H] + 55 CH3 CH3 rae 0.80* 441.18 56 CH3 CH2CH3 R 0.74 455.23 57 CH3 CH2CH3 S 0.84* 455.21 58 CH3 CH2CH2CH3 rae 0.78 469.20 59 CH3 CH2CH2CH3 S 0.85* 469.18 60 CH3 Cl R 0.74 461.13 61 CH3 Cl S 0.74 461.13 62 Cl OCH R 0.74 477.17 63 Cl OCH3 S 0.74 477.19 64 CH3 OCH3 rae 0.71 457.18 Ejemplo 57 XH MR (D6-DMSO) : d 1.19-1.32 (m, 6 H) , 2.35 (s, 3 H) , 2.60 (s, 3 H) , 2.73 (q, J = 7.3 Hz, 2 H) , 2.87 (q, J = 7.5 Hz, 2 H) , 3.20-3.29 (m, 1 H) , 3.39-3.48 (m, 1 H) , 3.70-3.80 (m, 2 H) , 3.84 (d, J = 5.5 Hz, 2 H) , 3.93-4.00 (m, 1 H) , 5.31 (d, J = 5.0 Hz, 1 H) , 5.55 (t, J = 5.8 Hz, 1 H) , 7.70 (t br, J = 5.5 Hz, 1 H) , 7.77 (s, 1 H) , 7.80 (s, 3 H) , Ejemplo 65 A una solución del ácido 3 - { 2-etil-4- [ 5- ( 2 -etil- 6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] - 6 -me til- f enil } -propionico (26 mg, µ69 mol) y DIPEA (27 mg, µ207 mol) en DMF (3 mL) se le agrega PyBOP (40 mg, 76 mol) a 0 °C. La mezcla se agita por 15 min a 0 °C antes de agregar la metilamina (2.4 mg, 76 mol, 38 pL de una solución 2 M en THF) . Se agita continuamente por lh a 0 °C. La reacción se detiene con agua (2 mL) , y la mezcla se diluye con una solución acuosa saturada de NaHC(¾. La mezcla se extrae dos veces con éter. Los extractos orgánicos combinados, se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran. El producto crudo se purifica en prep. en placa TLC con heptano : EA = 1 : 4 para dar el 3-{2-etil-4- [5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -6-metil-fenil}-N-metil-propionamida (21 mg) como un sólido blanco; LC-MS: el tR = 0.90 min; [M+l]+ = 393.45; ¾ NMR d 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) , 1.40 (t, J = 7.8 Hz, 3 H) , 2.34-2.41 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H) , 2.69 (s, 3 H) , 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2 H) , 2.85 (d, J - 4.8 Hz, 3 H), 2.95 (q, J = 7.8 Hz, 2 H) , 3.07-3.13 (m, 2 H) , 5.41 (s br, 1 H) , 7.76 (s, 2 H) , 7.84 (s, 1 H) , 7.86 (s, 1 H) . Ejemplo 66 3-{2-etil-4- [5- ( 2-etil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol -3 -il ] - 6-metil- fenil } -N- ( 2 -hidroxi-etil ) -propionamida se prepara en analogía al Ejemplo 65 utilizando etanolamina; LC-MS: tR = 0.83 min; [M+l]+ = 423.36. Ejemplo 67 El ácido 3- (3-{2-etil-4- [5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol -3 -il ] - 6-metil -fenil } -propionilamino ) - propionico se obtiene acoplando el ácido 3- {2-etil-4- [5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metil-fenil } -propionico con el ter-butil éster del ácido 3-amino-propionico en analogía al Ejemplo 65, siguiendo con el clivage del ter-butil éster con HC1 4 N en dioxano a temperatura ambiente; LC-MS: tR = 0.80 min; [M+l]+ = 451.20. Ejemplo 68 2-etil-4- [3- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-5-il ] -6-metil-fenol se prepara en analogía al Ejemplo 10 acoplando y ciclando el 2-etil-N-hidroxi-6-metil-isonicotinamidina con el ácido 3 -etil-4-hidroxi-5-metil-benzoico; LC-MS: tR = 0.83 min; [M+l]+ = 324.15. Los ejemplos 69 a 74 Los siguientes ejemplos se preparan en analogía a los ejemplos anteriores a partir del 2 -e t i 1 - 4 - [ 3 - ( 2 -etil-6-metil-piridin-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-6- me t i 1 - f eno 1 , Ejemplo 74 XH MR (Dg-DMSO) : d 1.24 (t, J = 8.0 Hz, 3H) , 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 2.37 (s, 3 H) , 2.58 (s, 3 H) , 2.76 (q, J = 7.5 Hz, 2 H) , 2.84 (q, J = 7.5 Hz , 2 H) , 3.19 - 3.30 (m, 1 H) , 3.39 - 3.48 (m, 1 H) , 3.73-3.82 (m, 2 H) , 3.84 (d, J = 5.5 Hz, 2 H) , 3.93 - 4.01 (m, 1 H) , 5.32 (d, J = 5.3 Hz, 1 H) , 5.54 (t, J = 5.5 Hz, 1 H) , 7.66 - 7.73 (m, 3 H) , 7.92 (s, 2 H) .
Ejemplo 75 A una solución de Ácido isonicotínico 4 (150 mg, 0.744 miriol), hidracida del ácido 4-benciloxi-3 , 5-dimetil-benzoico (200 mg, 0.740 mmol) y DIPEA (302 mg, 2.34 mmol) en DCM (15 mL) se le agrega PyBOP (420 mg, 0.807 mmol) el pequeñas porciones a 0 °C. La mezcla se agita a 0 °C por 3 h antes de agregar la piridina (295 mg, 3.73 mmol) siguida por el ácido triflúorometanosulfonico anhídrido (214 mg, 1.17 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente por 15 h antes de agregar otra porción de piridina (295 mg, 3.73 mmol) y ácido triflúorometanosulfonico anhídrido (214 mg, 1.17 mmol). Se sigue agitando por 2 h y se agrega otra porción de piridina (295 mg, 3.73 mmol) y ácido triflúorometanosulfonico anhídrido (214 mg, 1.17 mmol) y se agita continuamente por 2 h. Se agrega Dimetilaminopropilamina (0.25 mL) y la mezcla se agita por 30 min antes de que se diluya con el éter (100 mL) , se lava con solución acuosa de NaH2P04 1 M (2 x 30 mL) y solución acuosa saturada de Na2C03. Los lavados se retro extraen con EA (2 x 75 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgS04, se filtran y se evaporan para dar el 4- [ 5- ( 4-benciloxi-3 , 5-dimetil- fenil ) - [1 , 3 , 4 ] oxadiazol-2-il ] -2-etil-6-metil-piridina crudo; LC-MS: tR = 1.12 min; [M+l]+ = 400.22. A una solución de este material en ácido fórmico (0.125 mL) , MeOH (5 mL) y THF (10 mL) , se le agrega Pd/C (50 mg, 10% Pd) y la mezcla se agita a temperatura ambiente bajo 1 bar de H2 por 15 h. El catalizador es eliminado por filtración y el solvente filtrado se evapora. El residuo se disuelve en EA (100 mL) , se lava con solución acuosa saturada de NaHC03 , se seca sobre de MgSC , se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica por CC en gel de sílice y se eluye con EA para dar el 4- [5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1,3 , 4 ] oxadiazol-2-il ] -2 , 6-dimetil-fenol (209 mg) como una espuma beige; LC-MS: tR = 0.74 min; [M+l]+ = 310.11. Ejemplo 76 El 2-etil-4-[5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1, 3 , 4] oxadiazol-2-il ] - 6-metil- fenol se prepara en analogía al Ejemplo 75 a partir del ácido isonicotínico 4 y la hidracida del ácido 4-benciloxi-3-etil-5-metil-benzoico; LC -MS: tR = 0.74 min; [M+l]+ = 324.27; H MR (D6-DMSO): d 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3 H) , 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) , 2.27 (s, 3 H) , 2.55 ( s , 3 H) , 2.68 (q, J = 7.5 Hz, 2 H) , 2.82 (q, J = 7.5 Hz, 2 H) , 7.67 (s, 1 H) , 7.69 (s, 1 H) , 7.72 (s, 2 H) , 9.15 (s, 1 H) . Los ejemplos 77 a 84 Los siguientes ejemplos se preparan en analogía a los ejemplos anteriores que comienzan desde los Ejemplos 75 o 76. 83 47 CH2CH3 ÜH 84 3 CH2CH3 0.75* 455. 17 OH H Ejemplo 79 XH MR d 1.39 (t, J = 7.8 Hz, 3 H) , 2.41 (s, 6 H) , 2.67 (s, 3 H) , 2.93 (q, J = 7.8 Hz, 2 H) , 2.96 - 3.02 (m, 1 H) , 3.06 - 3.13 (m, 1 H) , 3.88 - 3.91 (m, 2 H) , 4.04 - 4.09 (m, 1 H) , 7.67 (s, 1 H) , 7.83 (s, 2 H) . Ejemplo 84 XH NMR (D6-DMS0) : d 1.19 - 1.32 (m, 6 H) , 2.37 (s, 3 H) , 2.60 (s, 3 H) , 2.75 (q, J = 7.3 Hz, 2 H ) , 2.87 (q, J = 7.5 Hz, 2 H) , 3.10 - 3.19 (m, 1 H) , 3.57 - 3.67 (m, 1 H) , 3.70 -3.82 (m, 2 H) , 3.84 (s, 2 H) , 3.92 - 4.01 (m, 1 H) , 7.70 (t, J = 5.5 Hz, 1 H) , 7.78 (s, 1 H) , 7.81 (s, 1 H) , 7.88 (s, 2 H) . Ejemplos 85-105 Los siguientes Ejemplos se preparan en analogía a los Ejemplos anteriores que comienzan desde el ácido isonicotínico 5 .
Ejemplo 87 XH NMR (D6-DMSO) : d 0.94 (t, J = 7.3 Hz , 3 H) , 1.68-1.81 (m, 2 H) , 2.60 (s, 3 H) , 2.78-2.86 (m, 2 H) , 3.94 (s, 3 H) , 7.52 (s, 1 H) , 7.68 (s, 1 H) , 7.76 (s, 1 H) , 7.80 (s, 1 H) . Ejemplo 89 XH MR d 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) , 1.68-1.80 (m, 2 H) , 2.34 (s, 6 H) , 2.59 (s, 3 H) , 2.81 (t, J = 7.3 Hz, 2 H) , 3.50 (t, J = 5.3 Hz, 2 H) , 3.72-3.78 (m, 1 H) , 3.79-3.90 (m, 2 H) , 4.65 (t, J" = 5.8 Hz, 1 H) , 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1 H) , 7.74 (s, 1 H) , 7.77 (s, 3 H) . Ejemplo 103 ¾ NMR (D6-DMS0) : 5 0.95 (t, J= 7.3 Hz, 3 H) , 1.70 - 1.79 (m, 2 H) , 2.60 (s, 3 H) , 2.80 - 2.86 (m, 2 H) , 3.17 - 3.27 (m, 1 H) , 3.44 - 3.53 (m, 1 H) , 3.83 (d, J = 5.0 Hz, 2 H) , 3.88 - 3.95 (m, 2 H) , 3.97 (s, 3 H) , 3.99 - 4.05 (m, 1 H) , 5.19 (d br, J = 3.3 Hz, 1 H) , 5.55 (t br, J = 5.8 Hz, 1 H) , 7.61 - 7.67 (m, 2 H) , 7.75 (s, 1 H) , 7.78 (s, 1 H) , 7.82 (s, 1 H) . Los ejemplos 106 a 115 Los ejemplos siguientes se preparan en analogía ejemplos anteriores que comienzan a partir del áci isonicotínico 5.
Ejemplo 109 XH NMR (D6-DMS0) : d 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3 H) , .75 (h, J = 7.3 Hz, 2 H) , 2.36 (s, 6 H) , 2.58 (s, 3 H) , 2.80 ( t , J = 7.5 ??, 2 ?) , 3.50 ( t , J = 5.5 ? ? , 2 H) , 3 73 - 3.79 (m, 1 ?) , 3.80-3. 86 (m, 1 ?) , 3.86-3 .92 (m, 1 ?) , 4.66 ( t , J = 5.8 ??, 1 ? ) , 4.99 (d, J = 5.0 Hz , 1 ?) , 7.72 (s, 1 ? ) , 7.75 (S , 1 ?) , 7.86 ( s , 2 ?) . Ejemplo 113 1? NMR (D6-DMSO) : d 0.95 (t, J = 7.3 ?? , 3 ? ) , 1.26 (t, J = 6.0 ??, 3 ?) , 1.71-1.81 (m, 2 ?) , 2.37 ( s , 3 ? ) , 2.60 ( s , 3 ? ) , 2.75 (q, J = 7.5 ??, 2 ? ) , 2.82 (t, J = 7.5 ??, 2 ? ) , 3.10-3.19 (m, 2 ? ) , 3.57- 3.67 (m, 1 ? ) , 3.72 -3.82 (m, 2 ? ) , 3.84 (s, 2 ? ) , 3.93-4.01 (m, 1 ? ) , 7.70 ( t , J = 5.8 ?? , 1 ? ) , 7.78 ( s , 1 ? ) , 7.81 ( s , 1 ? ) , 7.88 (s, 2 ?) . Los ejemplos 116 a 123 los ejemplos anteriores que comienzan a partir del ácido i s oni co t í ni co 13.
Ejemplo 123 XH MR d 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3 H) , 1.39 (d, J = 6.8 Hz , 6 H) , 1.67-1.79 (m, 2 H) , 2.40 (s, 3 H) , 2.65-2.72 (m, 5 H) , 2.99-3.04 (m, 1 H) , 3.18 (hept, J = 6.8 Hz, 1 H) , 3.45-3.57 (m, 2 H) , 3.76-3.83 (m, 1 H) , 3.83-3.93 (m, 2 H) , 4.18-4.24 (m, 3 H) , 7.08 (t, J = 5.5 Hz, 1 H) , 7.74 (s, 2 H) , 7.87 (s, 2 H) .
Ejemplo 124 a) A una solución de ácido isonicotínico 13 (900 mg, 4.73 mmol) , hidracida del ácido 4-benciloxi-3-etil-5-metil-benzoico (2848 mg, 5.00 mmol) y DIPEA (1.73 g, 13.4 mmol) en DC (50 mL) , se le agrega PyBOP (3257 mg, 6.26 mmol) a 0 °C. La mezcla se agita a 0 °C por 30 min antes de que se diluya con EA, se lava con solución acuosa saturada de NaHC03. El extracto orgánico se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra para dar el di-acilhidracida crudo; LC-MS: tR = 0.74 min, [M+l]+ = 446.09. Este material y el reactivo de Lawesson (1.86 g, 4.59 mmol) se disuelven en THF (15 mL) y la mezcla se calienta en microondas a 110 °C por 5 irán. La mezcla se diluye con EA, se lava con solución acuosa saturada de Na2C03, se seca sobre MgS0, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica por CC en gel de sílice y se eluye con heptano : EA = 9 : 1 para dar el 4- [5- (4-benciloxi-3-etil-5-metil-fenil) -[1,3, 4] tiadiazol-2-il] -2-isopropil-6-metil-piridina (837 mg) como un aceite amarillo; LC-MS: tR = 1.00 min, [M+l]+ = 444.23. b) A una solución de 4- [5- (4-benciloxi-3-etil-5-metil-fenil) -[l,3,4]tiadiazol-2-il]-2-isopropil-6-metil-piridina (837 mg, 1.88 mmol) en EA (30 mL) se le agrega HBr al 33% en ácido acético (1 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 3 h antes de que se diluya con EA, se lava dos veces con solución acuosa saturada de NaHC03, se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica por CC en gel de sílice y se eluye con heptano : EA = 4 : 1 para dar el 2-etil-4- [5- (2-isopropil-6-metil-piridin-4-il) -[l,3,4]tiadiazol-2-il]-6-metil-fenol (540 mg) como un aceite amarillo pálido; LC-MS: tR = 0.92* min, [M+l]+ = 354.14. Los ejemplos 125 a 130 Los siguientes ejemplos se preparan en analogía a los ejemplos anteriores que comienzan a partir del Ejemplo 124. Ejemplo En analogía R LC-MS al Ejemplo tR [M+H]+ [min] 125 14 0.88* 428.04 OH 126 14 O^~^^OH 0.88* 428.09 ÜH 127 46 0.96* 426.84 OH 128 3 0 0.81* 485.10 OH H Ejemplo 126 XH NMR d 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) , 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 6 H) , 2.13 (s br, 1 H) , 2.41 (s, 3 H) , 2.68 (s, 3 H) , 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2 H) , 3.22 (s br, 1 H) , 3.81-3.99 (m, 4 H) , 4.14-4.22 (m, 1 H) , 7.57 (s, 1 H) , 7.61 (s, 1 H) , 7.73 (s, 1 H) , 7.76 (s, 1 H) . Los ejemplos 131 a 136 Los siguientes compuestos se preparan en analogía al Ejemplo 1 a partir del ácido isonicotínico . Ejemplo Ra Rb e LC - MS tR[min] [M+H] + 131 H H H 0.74 384.40 132 CH3 H H 0.77 398.47 133 H OCH3 H 0.85 414.20 134 H CH3 Cl 0.84 432.05 135 H OCH3 Cl 0.83 448.28 136 H H Br 0.82 462.20 Ejemplo 136 1H NMR (CDCI3) : d 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 6 H) , 2.14-2.25 (m, 1 H) , 2.69 (s, 3 H) , 2.78 (d, J" = 7.5 Hz, 2 H) , 3.86-3.98 (m, 3 H) , 4.18-4.30 (m, 4 H) , 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) , 7.68 (s, 1 H) , 7.74 (s, 1 H) , 8.12 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz , 1 H) , 8.41 (d, J = 1.5 Hz, 1 H) . Los ejemplos 137 y 138 rae Los siguientes ejemplos se preparan en analogía al Ejemplo 20 desde los ejemplos anteriores.
Ej emplo desde el R LC- S Ejemplo tR[min] [ +H] + 137 133 H 0.77 457.2 138 135 Cl 0.73 491.06 Los ejemplos 139 a 142 Los siguientes ejemplos se preparan en analogía al Ejemplo 2 desde los ejemplos anteriores Los ejemplos 143 a 146 rae Los siguientes ejemplos se preparan en analogía al Ejemplo 3 desde los ejemplos anteriores.
Ejemplo 144 :H NMR (CDCI3) : d 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 6 H) , 2.18-2.30 (m, 1 H) , 2.46 (s, 3 H) , 2.79 (d, J = 7.3 Hz, 2 H) , 3.50-3.59 (m, 1 H) , 3.69-3.82 (m, 3 H) , 3.99 (s, 3 H) , 4.05-4.27 (m, 5 H) , 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 7.11 (t, J = 5.5 Hz), 7.68 (s, 1 H) , 7.79 (d, J = 7.8 Hz), 8.21 (s, 1 H) , 9.19 (s, 1 H) . Los ejemplos 147 a 150 Los siguientes ejemplos se preparan en analogía al ejemplo 10 a partir del ácido isonicotínico 6 y las 4 , N- dihidroxibenzamidinas apropiadas .
Ejemplo 151 (S)-3-{4-[5- (2-Isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2-metil-6-propil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol se prepara en analogía al Ejemplo 15 desde el Ejempl 148; LC-MS: tR = 0.87 rain, [M+l]+ = 440.19. Ejemplo 152 (RS) -l-amino-3-{4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) - [1, 2, 4]oxadiazol-3-il] -3-metoxi-fenoxi}-propan-2-ol se prepara desde el Ejemplo 147 en analogía al Ejeirplo 47; LC-MS: tR = 0.65 min, [M+l]+ = 413.12. Ejemplo 153 (5) -l-amino-3- {4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4 - i 1 ) - [1 , 2 , 4]o adiazol-3-il] -2-metil-6-propil-f enoxi } -propan-2 -ol se prepara en analogía al Ejempl 47 desde el Ejemplo 148; LC-MS: tR = 0.76 min, [M+l] = 439.28. Ejemplo 154 (RS) -l-amino-3-{4- [5- ( 2 -isobutil-6-metil-piridin-4- il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 -metoxi- 6-metil- fenoxi } -propan-2-ol se prepara en analogía al Ejemplo 46 desde el Ejemplo 149; LC-MS: tR = 0.71 min, [M+l]+ = 427.08. Los ejemplos 155 y 156 Los siguientes ejemplos se preparan desde el Ejemplo 150 en analogía al Ejemplo 46.
Ejemplo 157 (RS) -2-Hidroxi-N- (2-hidroxi-3-{4-[5- (2-isobut 6-metil-piridin-4-il) - [1, 2 , 4] oxadiazol-3-il] - 3 - metoxi-f enoxi} -propil ) -acetamida se prepara analogía al Ejemplo 3 desde el Ejemplo 152; LC-MS: tR = 0.71 min, [M+l ] + = 471.21. Ejemplo 158 (S) -2-Hidroxi-N- (2-hidroxi-3- {4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxa-diazol-3 -il ] -2-metil-6-propil-fenoxi } -propil ) -acetamida se prepara en analogía al Ejemplo 3 a partir del Ejemplo 152; LC-MS : tR = 0.94 min, [M+l]+ = 497.14. Ejemplo 159 (RS) -2-Hidroxi-N- ( 2 -hidroxi-3 - { 4- [ 5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2-metoxi-6-metil-fenoxi } -propil ) -acetamida se prepara en analogía al Ejemplo 3 a partir del Ejemplo 154; LC-MS: tR = 0.77 min, [M+l]+ = 485.21.
Los ejemplos 160 y 161 Los siguientes ejemplos se preparan desde los ejemplos anteriores en analogía al Ejemplo 3.
Ejemplo 162 2-etil-4- [3- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-5-il ] - 6-metil-fenol se prepara desde la N-hidroxi-2-isobutil-6-metil-isonicotinamidina y el ácido 3-etil-4-hidroxi-5-metil-benzoico; LC-MS: tR = 0.90 min, [M+l]+ = 352.17. Los ejemplos 163 y 164 Los siguientes ejemplos se preparan en analogía al Ejemplo 14 de Ejemplo 162.
Ejemplo 164 ¾ MR (CDC13) : d 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 6 H) , 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) , 2.10 (s br, 1 H) , 2.14-2.25 (m, 1 H) , 2.43 (s, 3 H) , 2.67 (s, 3 H), 2.72-2.84 (m, 5 H) , 3.81-3.99 (m, 4 H) , 4.16-4.22 (m, 1 H) , 7.68 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H) , 7.95 (s, 1 H) . Los ejemplos 165 a 184 Los siguientes ejemplos se preparan en analogía a ejemplos anteriores que comienzan desde el ácido isonicotínico 6 y las hidracidas de los ácidos 4-benciloxibenzoicos correspondientes .
Ejemplo 167 XH NMR (D6-DMSO) : d 0.92 (d, J = 6.5 Hz , 6 H) , 2.07-2.19 (m, 1 H) , 2.59 (s, 3 H) , 2.70 (d, J = 7.3 Hz, 2 H) , 3.98 (s, 3 H) , 7.63 (s, 1 H) , 7.74 (s, 1 H) , 7.81 (s, 2 H) , 10.49 (s, 1 H) . Ejemplo 170 1H NMR (CDCI3) : <5 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 6 H ) , 1.34 (t, J = 7.8 Hz, 3 H) , 2.16-2.25 (m, 1 H) , 2.44 (s, 3 H) , 2.69 (s, 3 H ) , 2.77 (d, J = 7.3 Hz , 2 H ) , 2.81 (q, J = 7.8 Hz, 2H) , 3.98-4.06 (m, 4 H ) , 7.64 (s, 1 H ) , 7.69 ( s , 1 H) , 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , '7.89 (d, J = 2.0 Hz , 1 H) . Ejemplo 180 1H NMR (CDC13) : d 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 6 H ) , 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3 H ) , 2.15-2.24 (m, 1 H ) , 2.42 (s, 3 H ) , 2.69 (s, 3 H ) , 2.77 (q, J = 8.0 Hz, 2 H ) , 3.34 (d, J = 4.5 Hz, 1 H ) , 3.51-3.59 (m, 1 H ) , 3.76-3.95 (m, 3 H) , 4.19-4.26 (m, 3 H ) , 7.00 (t, J = 5.5 Hz) , 7.64 (s, 1 H) , 7.69 (s, 1 H ) , 7.86 (s, 1 H ) , 7.88 (s, 1 H) . Ejemplo 185 {RS) -3 - { - [5- ( 2 -Isobutil - 6-metil-piridin-4-il) -[1, 3 , 4] thiadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-f enoxi } -propano-1,2-diol se prepara a partir del ácido i s oni co t í ni co 6 y la hidracida del ácido 4-aliloxi-3 , 5-dimetil-benzoico en analogía al Ejemplo 1 utilizando el reactivo de Lawesson en el paso de la ciclación del tiadiazol como se describió en el Ejemplo 124; LC-MS: 0.73 min, [M+l ] + = 428. Los ejemplos 186 a 192 Los siguientes ejemplos se preparan en analogía a los ejemplos anteriores que comienzan desde el ácido isonicotínico 6 y la hidracida del ácido 4-benciloxi-3 -etil-5-metilbenzoico .
Ejemplo 192 XH NMR (CDCI3) : d 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) , 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) , 2.12-2.22 (ra, 1 H) , 2.39 (s, 3 H) , 2.65 (s, 2 H) , 2.71-2.79 (ra, 4 H) , 3.43-3.58 (m, 3 H) , 3.76-3.93 (ra, 3 H) , 4.19-4.25 (m, 3 H) , 7.08 ( t br , j = 6.0 Hz, 1 H) , 7.51 (s, 1 H) , 7.56 (s, 1 H) , 7.71 (s, 1 H) , 7.73 (s, 1 H) . Los ejemplos 193 a 206 Los siguientes ejemplos se preparan en analogía a los ejemplos anteriores que comienzan desde el ácido isonicotínico 14 y la 3 -etil-4 , N-dihidroxi-5-metil-benzamidina . E emplo En LC- S analogía tR[min] [M+H] + al Ejemplo 193 10 CH2CH3 OH 0.96 366.16 194 10 CH2CH2CH3 OH 1.24* 380.15 195 14 CH2CH3 0.87 440.04 OH Ejemplo 194 ¾ R (CDCI3) : d 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 6 H) , 1.05 (t, J = 7.3 Hz, 3 H) , 1.69-1.84 (m, 6 H) , 2.37 (s, 3 H) , 2.65-2.73 (m, 7 H) , 5.04 (s, 1 H) , 7.67 (s, 1 H) , 7.74 (s, 1 H) , 7.84 (s, 1 H) , 7.85 (s, 1 H) .
Ejemplo 195 ¾ NMR d 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 6 H) , 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) , 79 (quint, J = 7.3 Hz, 4 H) , 2.22 (t, J = 5.8 Hz, 1 H) , 2.41 (s, 3 , 2.69 (s, 3 H) , 2.71-2.86 (m, 3 H) , 3.81-4.03 (m, 4 H) , 4.14-4.21 , 1 H) , 7.67 (s, 1 H) , 7.74 (s, 1 H) , 7.88 (s, 1 H) , 7.90 (s, 1 H) . Los ejemplos 207 a 210 Los siguientes ejemplos se preparan en analogía a los ejemplos anteriores que comienzan desde el ácido isonicotínico 14 y la hidracida del ácido 4-benciloxi-3-etil-5-metil benzoico.
Ejemplo 210 ¾ NMR (CDCI3) : d 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 6 H) , 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) , 1.78 (quint, J= 7.5 Hz, 4 H) , 2.39 (s, 3 H) , 2.61-2.69 (m, 4 H) , 2.75 (q, J" = 7.3 Hz, 2 H) , 3.50-3.58 (m, 1 H) , 3.75-3.93 (m, 3 H) , 4.18-4.25 (m, 3 H) , 7.07 (s br, 1 H) , 7.50 (s, 1 H) , 7.54 (s, 1 H) , 7.72 (s, 1 H) , 7.74 (s, 1 H) . Los ejemplos 211 y 212 Los siguientes ejemplos se preparan en analogía al Ejemplo 1 a partir del ácido isonicotínico 7 y la aliloxi-N-hidroxi-benzamidina apropiada.
Los ejemplos 213 a 215 Los siguientes ejemplos se preparan en analogía a los ejemplos anteriores que comienzan desde el ácido isonicotínico 7 y la hidracida del ácido 4-benciloxi-3 , 5-dimetil benzoico.
Ejemplo 215 1H MR d 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 6 H) 2.36 (s, 6 H), 2.86 (q, J = 7.8 Hz, 4 H) , 3.58-3.67 (m, 2 H) , 3.72-3.81 (m, 2 H) , 3.84 (d, J = 5.8 Hz, 2 H) , 3.92-3.99 (m, 1 H) , 5.31 (d, J = 5.3 Hz, 1 H) , 5.56 (t, J = 5.8 Hz, 1 H) , 7.70 (t, J = 5.8 Hz, 1 H) , 7.76 (s, 2 H) , 7.87 (s, 2 H) . Los ejemplos 216 y 217 Comenzando desde el Ejemplo 23, los siguientes ejemplos se preparan.
Ejemplo 218 rae { RS) -l-amino-3-{4- [5- (2-metoxi-6-metil-piridin~4-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il] -2, 6-dimetil-fenoxi}-propan-2-ol se prepara desde el Ejemplo 27 en analogía al Ejemplo 2; MS: [M+l]+ = 399.52. Ejemplo 219 rae (RS) -2-Hidroxi-N- (2-hidroxi-3- {4- [5- (2-metoxi-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2 , 6-dimetil- fenoxi } -propil ) -acetamida se prepara desde el Ejemplo 218 en analogía al Ejemplo 3; LC-MS: tR = 0.96 min, [M+l]+ = 457.25. Los ejemplos 220 a 226 Los siguientes ejemplos se preparan a partir del ácido isonicotínico 15 y de la 3 -etil-4 , -dihidroxi-5-metil benzamidina Ejemplo 226 1? N R ( CDC 13 ) : d 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 6 H) , 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3 H ) , 2.18-2.29 (m, 1 H) , 2.40 (s, 3 H) , 2.51 (s br, 1 H) , 2.70 (d, J = 7.0 Hz, 2 H) , 2.76 (q, J = 7.3 Hz, 2 H) , 3.33 (s br , 1 H) , 3.50-3.57 (m, 1 H) , 3.76-3.94 (m, 3 H) , 4.02 (s, 3 H) , 4.18-4.26 (m, 3 H) , 6.99 (s br , 1 H) , 7.33 (s, 1 H) , 7.46 (s, 1 H) , 7.87 (s, 1 H) , 7.89 (s, 1 H) . Los ejemplos 227 a 233 Los siguientes ejemplos se preparan en analogía a los ejemplos anteriores que comienzan desde el ácido isonicotínico 16.
Ejemplo 228 XH MR (CDC13) : d 1.34 (t, J = 7.5 Hz , 3 H) , 1.73-1.95 (m, 6 H) , 2.03-2.09 (m, 1 H) , 2.12-2.21 (m, 2 H) , 2.42 (s, 3 H) , 2.68 (s, 3 H) , 2.78 (q, J = 7.5 Hz , 2 H) , 3.25-3.35 (m, 1 H) , 3.51 (s br, 1 H) , 3.81-3.98 (m, 4 H) , 4.14-4.21 (m, 1 H) , 7.73 (s, 1 H) , 7.76 (s, 1 H) , 7.89 (s, 1 H) , 7.90 (s, 1 H) . Ejemplo 234 a) A una solución del ácido isonicotínico 6 (3.80 g, 16.5 mmol) en DCM (50 mL) , se le agrega DIPEA (10.7 g, 82.7 mmol) seguido por TBTU (6.37 g, 19.9 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 10 min antes de agregar N,0-dimetilhidroxilamina (1.94 g, 19.9 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 h antes de diluir con DCM, se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03 , seguida por agua, secada sobre MgS04 , se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica por CC en silica gel y se eluye con heptano : EA = 1 : 1 para dar el 2-isobutil-N-metoxi-6 , N-dimetil-isonicotinamida (3.37 g) como un aceite levemente coloreado; LC-MS: tR = 0.61 min. b) A una solución de 2-isobutil-N-metoxi-6 , -dimetil-isonicotinamida (410 mg, 1.74 mmol) en THF (10 mL) , se le agrega metil bromuro de magnesio (1.17 mL de una solución 3 M en éter, 3.47 mmol) a 5 °C. La mezcla se agita a 5 °C por 1.5 h. La reacción se detiene agregando NH4C1. La mezcla se diluye con EA (50 mL) , se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03, se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica por CC en gel de sílice y se eluye con heptano : EA = 4 : 1 para dar la l-(2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -etanona (280 mg) como un aceite levemente coloreado, LC-MS: tR = 0.84 min. c) Una solución de hidrocloruro de hidroxilamina (120 mg, 1.732 mmol) en agua (0.5 mL) y NaOH 1 N acuoso (1.2 mL) se le agrega 1- ( 2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -etanona (276 mg, 1.44 mmol) . La solución se agita a 80 °C por 2 h. Se agrega MeOH para mantener la homogeneidad de la mezcla. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y el precipitado que se forma es colectado, lavado con agua y secado en vacío para dar el 1- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -etanona oxima (258 mg) como un sólido blanco; 1H MR (D6-DMSO) : d 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 6 H) , 1.98-2.10 (m, 1 H) , 2.13 (s, 3 H) , 2.45 (s, 3 H) , 2.56 (d, J = 7.0 Hz, 2 H) , 7.22 (s, 1 H) , 7.27 (s, 1 H) , 11.54 (s, 1 H) . d) A una solución de 1- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -etanona oxima (125 mg, 0.606 mmol) en piridina (0.4 mL) , se le agrega cloruro de p-toluenosulfonil (127 mg, 0.667 mmol) a 5 °C. La mezcla se agita a 5 °C por 15 h antes de agregar otra porción de p-tolueno de sulfonilcloruro (63 mg, 0.334 mmol) . Se agita continuamente por 5 h. Se evapora el solvente, el residuo restante es fraccionado entre agua (15 mL) y EA (25 mL) . La fase orgánica es separada, lavada con agua, secada sobre MgS04, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica por CC en gel de sílice y se eluye con heptano : EA = 3 : 1 a 2 : 1 para dar el éster de p-toluenosul fónico 1- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -etanona de oxima (177 mg) como un aceite amarillo pálido; LC-MS: tR = 0.99*, [M+l]+ = 361.04. e) Una solución de etanolato de potasio (al 24% en agua, 0.3 mL) se le agrega una solución del éster de p-toluenosulfonico 1- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -etanona de oxima (500 mg, 1.39 mmol) en EtOH (1.7 mL) a 5°C. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla se diluye con éter y se agita por 30 min antes de que se filtre a través de celite. El filtrado se concentra y se disuelve en éter (25 mL) , se agrega HC1 2 N acuoso (15 mL) la mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 h. La fase orgánica es separada y se extraé con HCl 2 N acuoso (3 x 20 mL) .. Los extractos acuosos, se combinan y concentran para dar el 2,2-dietoxi-2- ( 2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -etilamina dihidrocloruro crudo (453 mg) como una resina amarilla; LC-MS: tR = 0.84*, [M+l]+ = 281.23. f) A una solución del ácido 4-benciloxi-3 -etil-5-metilbenzoico (115 mg, 0.425 mmol) en DMF (1.5 mL) , se le agrega EDC HCl (46 mg, 0.467 mmol) seguido por HOBT (63 mg, 0.467 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 15 min antes de agregar DIPEA (219 mg, 1.70 mmol) y una solución de 2 , 2-dietoxi-2- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -etilamina dihidrocloruro (150 mg, 0.425 mmol) en DMF (0.5 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 4.5 h antes que otra porción de EDC HCl (20 mg) y HOBT (30 mg) se agrege se agita continuamente a temperatura ambiente por 16 h. La mezcla se diluye con EA (30 mL) , se lava con solución acuosa saturada de NaHC03 (15 mL) , agua (15 mL) y salmuera (15 mL) , se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica en TLC preparativa con heptano : EA = 1 : 1 para dar el 4-benciloxi-N- [2 , 2-dietoxi-2- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -etil ] -3-etil-5-metil-benzamida (137 mg) como una cera amarilla pálida; LC-MS: tR = 1.13, [ +l]+ = 533.15. g) A una solución de la anterior 4-benciloxi-N- [2 , 2-dietoxi-2- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -etil] -3-etil-5-metil-benzamida (112 mg, 0.210 mmol) en acetona (5 mL) , se le agrega HC1 1 N acuoso (5.5 mL) y la mezcla se agita a 70 °C por 5 h. La acetona se evapora y la mezcla restante se enfría a 0 °C antes de que se neutralice con una solución acuosa de NaOH y se extrajo dos veces con EA (2x20 mL) . Los extractos orgánicos combinados son secados sobre Na2S04, se filtran y se concentran. El producto crudo se purifica por TLC preparativa utilizando heptano : EA = 1 : 2 para dar la 4-benciloxi-3-etil-N- [2- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -2-oxo-etil] -5-metil-benzamida (35 mg) como una cera amarilla; LC-MS: tR = 1.03*, [M+l]+ - 458.91. h) A una solución de 4-benciloxi-3-etil-N- [2- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -2-oxo-etil] -5-metil-benzamida (70 mg, 0.153 mmol) en THF (2 mL) , se le agrega el reactivo de Burgess (95 mg, 0,377 mmol) y la mezcla es refluida por 2 h. Se agrega otra porción de reactivo del Burgess (50 mg, 0.231 mmol) y se agita continuamente a temperatura ambiente por 16 h. El solvente se evapora y el producto crudo se purifica en TLC preparativa con heptano : EA = 1 : 2 para dar la 4- [2- (4-benciloxi-3-etil-5-metil-fenil) -oxazol-5-il ] -2-isobutil-6-metil-piridina (24 mg) como un aceite amarillo; LC-MS: tR = 1.33*, [M+l]+ = 441.04. i) A una solución de 4- [2- (4-benciloxi-3-etil-5-metil-fenil) -oxazol-5-il] -2-isobutil-6-metil-piridina (29 mg, 66 mol) en THF (0.5 mL) y EtOH (0.5 rtiL) , se le agrega Pd/C (10 mg, 10% Pd) . La mezcla se agita a temperatura ambiente bajo 1 bar de H2 por 16 h, El catalizador se elimina por filtración y el filtrado se concentra. El residuo se trata de nuevo con Pd/C e H2 a temperatura ambiente por 24 h, como fue previamente descrito. El catalizador se elimina por filtración y el filtrado se evapora. El producto crudo se purifica en TLC preparativa con heptano : EA = 1 : 1 para dar el 2-etil-4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -oxazol-2-il] -6-metil-fenol (11 mg) como un cristal amarillo pálido; LC-MS: tR = 0.97*, [M+l]+ = 351.11; ¾ MR (CDC13) : 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 6 H) , 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) , 2.12-2.22 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H) , 2.66-2.79 (m, 4 H) , 5.35 (s br, 1 H) , 7.21 (s, 1 H) , 7.29 (s, 1H) , 7.58 (s, 1 H) , 7.80 (s, 2 H) . Ejemplo 235 (5) -3- {2-etil-4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -oxazol-2-il] -6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol se prepara desde el Ejemplo 234 en analogía al Ejemplo 14; LC-MS: tR = 0.88*, [M+l]+ = 424.92; XH NMR d 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 6 H) , 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) , 2.13-2.23 (m, 1 H) , 2.42 (s, 3 H) , 2.63 (s, 3 H) , 2.71 (d, J = 7.3 Hz, 2 H) , 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2 H) , 3.50-3.71 (m, 1 H) , 3.82-3.98 (m, 4 H) , 4.15-4.21 (m, 1 H) , 7.21 (s, 1 H) , 7.29 (s, 1 H) , 7.60 (s, 1 H) , 7.83 (s, 1 H) , 7.85 (s, 1 H) . Ejemplo 236 4- [5- (2-Cloro-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2, 4 ] oxadiazol-3 -il] -2 , 6-dimetil-fenol se prepara en analogía al Ejemplo 10 partir del ácido isonicotínico 1 y 4 , N-dihidroxi-3 , 5-dimetil benzamidina; LC-MS: tR = 1.03, [M+l]+ = 316.20. Ejemplo 237 (R) -3-{2-etil-4- [5- ( 2 -isobutil- 6-metil-piridin-4-il ) [1,2,4] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol prepara en analogía al Ejemplo 14 del Ejemplo 150; LC-MS = 0.82, [M+l]+ = 448.13. Ejemplo 238 (S) -3-{2-etil-4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol se prepara en analogía al Ejemplo 14 desde el Ejemplo 150; LC-MS: tR = 0.82, [M+l]+ =448.10. Ejemplo 239 4- { 5- [ 2 - ( 1-etil-propil ) - 6-metil-piridin-4-il ] -[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il } -3 -metoxi- fenol se prepara en analogía al Ejemplo 10 a partir del ácido isonicotínico 14 y 4 , N-dihidroxi-2-metoxi-benzamidina; LC-MS: tR = 0.80, [M+l]+ = 354.13.
Ejemplo 240 4- [5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) - [1,2, 4]oxadiazol-3-il] -3-metoxi-fenol se prepara en analogía al Ejenplo 10 a partir del ácido isonicotínico 4 y 4,N-dihió oxi-2-metoxi-benzamidina; LC-MS: tR = 0.80, [M+l]+ = 354.13. Ejemplo 241 N- (2-Hidroxi-etil)-2-{4-[5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) - [1, 2, 4]oxadiazol-3-il] -fenil}-acetamida se prepara desde el ácido {4-[5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) - [1, 2 , 4] oxadiazol-3-il] -fenil}-acético y etanolamina en analogía al Ejenplo 65; LC-MS: tR = 0.77, [M+l]+ = 395.19. Ejemplo 242 N- (2-Hidroxi-l-hidroximetil-etil) -2-{4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) - [1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -fenil } -acetamida se prepara desde el ácido {4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il )-[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -fenil } -acético y 2-amino-propano-1 , 3-diol en analogía al Ejemplo 65; LC-MS: tR = 0.73, [M+l]+ = 425.06. Ejemplo 243 El ácido (RS) -1- (2- {4- [5- (2-lsobutil-6-metil-piridin-4-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -fenil } -aceti 1 ) -pirrolidina-3 -carboxilico se prepara desde el ácido {4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol -3 -il ] - fenil}-acético y el ácido (RS) -pirrolidina-3-carboxilico hidrocloruro en analogía al Ejemplo 65; LC-MS: tR = 0.82, [M+l] + = 448.10. Ejemplo 244 El metil éster del ácido 1- (2- {4- [5- (2-Isobutil-6-metil- piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -fenil } -acetil ) -azetidina-3 -carboxilico se prepara desde el ácido { 4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -fenil } -acético y metil éster del ácido azetidina-3 -carboxilico en analogía al Ejemplo 65; revolviendo este material en NaOH/dioxano 3 N acuoso a temperatura ambiente por 20 h origina el ácido 1- (2- {4- [5- (2-isobutil-6-metil-pirid.in-4-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -fenil } -ace il ) -azetidina-3 -carboxilico; LC-MS: tR = 0.80, [M+l]+ = 435.02. II) Biología i) Ensayo de GTPyS para determinar los valores de EC5o Los ensayos de unión del GTPyS son realizados en placas de microtitulacion de 96 pocilios (Nunc, 442587) en un volumen final de 200 µ?, utilizando preparaciones de membrana de células CHO que expresan el receptor de SlPl humano recombinant e . Las condiciones del ensayo son Hepes 20 mM (Fluka, 54461) , NaCl 100 mM (Fluka, 71378) , MgCl2 5 mM (Fluka, 63064) , BSA 0.1% (Calbiochem, 126609) , GDP 1 µ? (Sigma, G-7127) , 2.5% DMSO (Fluka, 41644) , 35S-GTPyS 50 pM (Amersham Biosciences, SJ1320) . El pH es 7.4. Los compuestos de prueba son disueltos y diluidos en DMSO al 100% y se pre - incubaron a temperatura ambiente por 30 min en 150 µ? del amortiguador de ensayo anterior, en ausencia de 5S-GTPyS. Después de la adición de 50 µ? de 35S-GTPyS, el ensayo es incubado por 1 h a temperatura ambiente. El ensayo es terminado por el traslado de la mezcla de reacción a una placa Muí tiscreen (Millipore, MAHFC 1 H 60 ) utilizando un cosechador celular de Packard Biosciences, las placas son lavadas con Na2HP04 / NaH2P04 (70% / 30%) 10 mM frío, se secan, se sella el fondo y, después de la adición de 25 µ? de MicroScint20 (Packard Biosciences, orden #6013621) , se selló por arriba. La unión de 3 S-GTPyS a la membrana es medida con un TopCount de Packard Biosciences . EC50 es la concentración del agonista que induce 50% de la unión máxima específica de S-GTPyS. La unión específica es determinada mediante la substracción de la unión no-específica desde la unión máxima. La unión máxima es la cantidad de cpm límite de la placa Muí tiscreen en presencia de 10 µ? de S1P. La unión no-específica es la cantidad a unir en ausencia de un agonista en el ensayo. Las actividades agonísticas (valores de EC50) de 163 de los 244 compuestos ejemplificados han sido medidos. Los valores de EC50 medidos están en el rango de 0.1 a 2480 nM con un promedio de 73 nM. Las actividades agonísticas de los compuestos eccionados se despliegan en la tabla Tabla 1 : Ejemplo de compuestos EC50 [nM] 4 0.7 11 0.2 26 0.4 27 2.5 41 2.0 60 0.5 74 4,3 86 5.6 95 0.4 101 0.4 111 1.8 123 0.4 145 0.2 160 0.7 Ejemplo de compuestos EC50 [nM] 180 0.8 196 0.6 226 0.9 232 1.8 235 5.8 ii) valoración de la eficacia in vivo La eficacia de los compuestos de Fórmula (I) se evalúa midiendo los linfocitos circulantes después de la administración oral de 3 a 30 mg/kg de un compuesto de Fórmula (I) a ratas Wistar masculinas normotensas. Los animales son mantenidos en condiciones climáticas controladas con un ciclo luz/oscuridad de 12 h, y tiene libre acceso al rat chow normal y al agua de bebida. La sangre es colectada antes y 3, 6 y 24 h después de la administración de la droga. Toda la sangre es sometida a estudio hematológico utilizando el sistema Advia Hematology (Bayer Diagnostics, Zürich, Suiza). Todos los datos se presentan como media ± SEM. Los análisis estadísticos son realizados por análisis de varianza (ANOVA) utilizando Statistica (StatSoft) y el procedimiento para comparaciones múltiples de Newman-Keuls-Student . La hipótesis nula es rechazada cuando p < 0.05. Como un ejemplo, la tabla 2 muestras el efecto en el recuento de linfocitos 6 h después de la administración oral de 10 mg/kg de un compuesto de la presente invención en ratas Wistar masculinas normotensas, comparado con un grupo de animales tratados solamente con el vehículo. El recuento de linfocitos 6 h después de la administración oral ha sido medido para 51 de los 244 compuestos ejemplificados (una dosis dada a 3 mg/kg) y están en el rango de-78% a-53% con un promedio del-67%.
Tabla 2 : Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (24)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuesto caracterizado porque posee la Fórmula (I) , Fórmula (I) donde A representa *-CONH-CH2-, *-CO-CH=CH-, * -CO-CH2CH2- , donde los asteriscos indican el enlace donde ésta se une al grupo piridina de Fórmula (I) ; R1 representa Ci-4-alquil, o cloro; R2 representa Ci-5-alquil, Ci_4-alcoxi, o C3-6-cicloalquil ; R3 representa hidrógeno, Ci_4-alq il, Ci-4-alcoxi, o halógeno; R4 representa hidrógeno, Ci-4-alquil, Ci-4-alcoxi, halógeno, triflúormetil o triflúormetoxi R5 representa 2 , 3 -dihidroxipropi 1 , di - ( hidroxi -Ci-4-alqui 1 ) - Ci-4-alquil, -CH2- (CH2)k-NHS02R53, - (CH2)nCH(OH) -CH2-NHS02R 3 , -CH2- (CH2) k-NHCOR54 , - ( CH2 ) nCH ( OH ) -CH2-NHCOR54 , - CH2 - (CH2)n-CONR51R52, - CO-NHR51, 1 -( 3 - carboxi -azetidinil) -2-acetil, 1- (2-carboxi-pirrolidinil) - 2 -acetil, 1 - ( 3 - carboxi -pi rrol idini 1 ) - 2 - ac e t i 1 , l-(3-carboxi-azetidinil ) -3-propionil , 1- (2-carboxi-pirrolidinil ) -3-propionil , 1- (3-carboxi-pirrolidinil)-3-propionil,-( CH2 ) nCH ( OH) -CH2-NR51R52 , hidroxi, hi droxi - C2-5 - al coxi , di -( hidroxi -Ci_4 - alqui 1 ) -Ci-4-alcoxi, 2 , 3 -dihidroxi -propoxi , 2-hidroxi-3-metoxi -propoxi , -OCH2- ( CH2 ) m-NR51R52 , 2-[(azetidina-3-ácido carboxi 1 ico )- 1 - i 1 ]- etoxi , 2 - [ ( azetidina- 3 -ácido carboxílico Ci-5-alqui lés ter ) - 1 - i 1 ] - e t oxi , 2- [ ( pi rro 1 i dina - 3 - ác i do carbox 1 i co )- 1 - i 1 ]- etoxi , 2-[ (pirrolidina-3 -ácido carboxílico C 1 -5 - al qui 1 és t er )-1-il] -eto i, -OCH2-CH(OH) -CH2-NR51R52, 3 - [ (azetidina-3-ácido carboxi 1 i co ) - 1 - i 1 ] - 2 -hi droxipropoxi , 3-[ ( a z e t i di na- 3 - ác i do carboxílico Ci - 5 - a 1 qui 1 és t er ) - 1 - i 1 ] - 2 -hidroxipropoxi , 2 -hidroxi - 3 - [ (pirrolidina-3 -ácido carboxí 1 i co ) - 1 - i 1 ] -propoxi , 2-hidroxi-3- [ ( pi r ro 1 i dina- 3 - ác ido carboxílico Ci_5 - alqui 1 és t er ) - 1 -il]-propoxi, 2-hidroxi-3-[ (pirrolidina-2-ácido carboxílico) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3-[ (pirrolidina-2-ácido carboxílico Ci-5-alquilés ter ) -1-il] -propoxi, -OCH2- (CH2)m-NHS02R53, -OCH2-CH(OH) -CH2-NHS02R 3 , -OCH2- ( CH2 ) m-NHCOR54 , -OCH2-CH(OH) -CH2-NHCOR54 ; R51 representa hidrógeno, C1-3-alqu.il, 2 -hidroxietil , 2-hidroxi-l-hidroximetil-etil , 2 , 3 -dihidroxipropil , carboximet il , 1- (Ci-5-alquilcarboxi ) metil , 2-carboxietil , o 2-(Ci-5-alquilcarboxi ) etil ; R52 representa hidrógeno, metil, o etil; R53 representa Ci-3-alquil, metilamino, etilamino, o dimetilamino ; R54 representa hidroximetil , hidroxietil, aminometil, metilaminometil , dimetilaminometil , aminoetil, 2-metilamino-etil, o 2-dimetilamino-etil ; k representa el número entero 1, 2, ó 3 ; m representa el número entero 1 ó 2; n representa 0, 1, ó 2; y R6 representa hidrógeno, Ci-4-alquil o halógeno, y una sal de tal compuesto.
2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa donde los asteriscos indican el enlace que está uniendo el grupo piridina de Fórmula (I); y una sal de tal compuesto.
3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa donde los asteriscos indican el enlace que está uniendo al grupo piridina de Fórmula (I); y una sal de tal compuesto.
4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa donde los asteriscos indican el enlace que está uniendo al grupo piridina de Fórmula (I); y una sal de tal compuesto.
5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 representa Ci_ 4-alquil; y una sal de tal compuesto.
6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 representa metil o etil; y una sal de tal compuesto.
7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 representa metil; y una sal de tal compuesto.
8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R2 representa un Ci-5-alquil, Ci-3-alcoxi, o ciclopentil ; y una sal de tal compuesto .
9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R2 representa un C2-5-alquil ; y una sal de tal compuesto.
10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R2 representa etil, n-propil, isopropil, isobutil, o 3-pentil; y una sal de tal compuesto.
11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque por lo menos uno de los R3, R4 y R6 representan un grupo diferente a hidrógeno; y una sal de tal compuesto.
12. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R3 representa hidrógeno; y una sal de tal compuesto.
13. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R3 representa hidrógeno; y R4 representa Ci-4-alquil, o Ci-4-alcoxi; y R6 representa Ci-4-alquil, o un halógeno; y una sal de tal compuesto .
14. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R3 representa hidrógeno; y R4 representa Ci-3-alquil, o metoxi ; y R6 representa metil, etil, o cloro; y una sal de tal compuesto.
15. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque R5 representa 2,3 -dihidroxipropil , di - (hidroxi-Ci-4-alquil ) -Ci-4-alquil, -CH2-(CH2)k-NR1R52, -CH2- (CH2)k-NHS02R53, - ( CH2 ) nCH ( OH ) -CH2-NHS02R53 , -CH2- (CH2)k- HCOR54, - (CH2)nCH(OH) -CH2-NHCOR54 , -CH2- (CH2)n-CONR51R52, -CO-NHR51, - (CH2)nCH(OH) -CH2-NR51R52 , hidroxi , hidroxi-C2-5-alcoxi, di- (hidroxi-Ci-4-alquil ) -Ci-4-alcoxi , 2,3-dihidroxi-propoxi , 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi , -OCH2- (CH2) m- NR51R52, OCH2-CH(OH) -CH2-NR51R52 , -OCH2- (CH2 ) m-NHS02R53 , -OCH2- CH(OH) -CH2-NHS02R53, -OCH2- (CH2 ) m-NHCOR54 , -OCH2-CH(OH) -CH2-NHCOR54; y una sal de tal compuesto.
16. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque R5 representa 2, 3-dihidroxipropil, -CH2- ( CH2 ) k-NR1R52 , -CH2- (CH2) k-NHCOR54 , (CH2)nCH(OH) -CH2-NHCOR54, -CH2- (CH2 ) n-CONR51R52 , -CO-NHR51, (CH2)nCH(OH) -CH2-NR51R52 , hidroxi-C2_5-alcoxi , di- (hidroxi-Ci-4-alquil ) -Ci-4-alcoxi , 2 , 3-dihidroxi-propoxi , 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2- (CH2) m-NR51R52 , -OCH2-CH(OH) -CH2-NR51R52 , - OCH2- (CH2)m-NHCOR54, o-OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR5 ; y una sal de tal compuesto .
17. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque R5 representa 3 -hidroxi-2 -hidroximetil-propoxi , 2 , 3-dihidroxi-propoxi , o-OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR54 ; y una sal de tal compuesto.
18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque se selecciona desde el grupo constituido por: N- (3- {4- [5- (2-Cloro-6-metil-piridin-4-il) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2 -hidroxi-acetamida ; 3-{4- [5- (2-Cloro-6-isobutil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil- fenoxi } -propano-1 , 2 -diol ; N- (3- {4- [5- (2 -Cloro-6-isobutil-piridin-4-il) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil- fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) - 2 -hidroxi-acetamida ; 3- {4- [5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol- 3- il] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propano-1, 2-diol; 3-{4- [5- (2-Isobutil-6-metil-piridin-4-il) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil- fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; 2-Hidroxi-N- ( 2 -hidroxi-3 - { 4- [5- ( 2 - isobu i 1- 6 -metil-piridin-4-il ) - [1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propil) -acetamida; 3-{2-etil-4- [5- ( 2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) - [1,2,4] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; 2-etil-4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metil- fenol ; (R) -3-{2-etil-4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metil- fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (Sj-3-{2-etil-4- [5- ( 2-isobutil- 6-metil-piridin-4-il ) -[1,2, 4] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi} -propano-1 , 2-diol; 2- {2-etil-4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] - 6 -metil-fenoximetil } -propano-1 , 3-diol ; 2- {2-etil-4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il ] - 6-metil- fenoxi } -etanol ; 3- {2-etil-4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metil- fenoxi } -propan-l-ol ; N-(3-{2-etil-4-[5- ( 2 -isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2- hidroxi-acetamida ; 3- {4- [5- (2, 6-Diisobutil-piridin-4-il) -[1,2, 4]oxadiazol-3-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; 3- {4- [5- ( 2-Cloro-6-isopropoxi-piridin-4-il ) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dime il-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; N- (3-{4- [5- (2-Cloro-6-isopropoxi-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2 -hidroxi-acetamida ; 3- {4- [5- (2-Etoxi-6-metil-piridin-4-il) -[1,2, 4] oxadiazol-3-il] -2 , 6-dimetil-fenoxi) -propano-1 , 2-diol ; 3 - { 4- [5- ( 2-Isopropoxi- 6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; 2-Hidroxi-N- ( 2-hidroxi-3 - {4- [5- (2-isopropoxi-6-metil-piridin-4-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil- fenoxi } -propil ) -acetamida ; 4- [5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2, 4 ] oxadiazol-3-il] -2 , 6-dimetil-fenol ; [R) -3-{4- [5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil- fenoxi } -propano-1 , 2 -diol ; (R) -3-{2-Cloro-4- [5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) - [1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metil-fenoxi} -propano-1 , 2-diol ; (5)-3-{4-[5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil- fenoxi } -propano- 1 , 2-diol ; (S) -3-{2-Cloro-4- [5- ( 2 -etil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] - 6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (5) - 3-{2-Cloro-4- [5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metoxi-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; N- ( 3 - { 4 - [5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (R) -3- {2-etil-4- [5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metil- fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2 -hidroxi-acetamida ; N- ( ( S) - 3- {2-etil-4- [5- ( 2 -etil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenoxi} -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi -acetamida; N- (3-{4- [5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 -metil- 6-propil- fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2 -hidroxi-acetamida ; N-( (5)-3-{4-[5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2-metil-6-propil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (R) -3- {2-Cloro-4- [ 5- ( 2 -etil- 6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] - 6-metil- fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; N- ( ( S) -3- {2-Cloro-4- [5- ( 2 -etil- 6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi -acetamida; N- ( (J¾) -3- {2-Cloro-4- [5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metoxi- fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2 - hidroxi-acetamida; N- ( (S) -3-{2-Cloro-4- [5- ( 2-etil- 6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metoxi-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; N- (3-{4- [5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2-metoxi-6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N- ( ( S) -3-{2-etil-4- [3- ( 2 -etil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-5-il ] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; N-((5)-3-{4-[5- (2-etil-6-metil-piridin-4-il) -[1,3,4] oxadiazol-2-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2 -hidroxi -acetamida ; 2 , 6-Dimetil-4- [5- ( 2-metil-6-propil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -fenol ; 2-etil- 6-metil-4- [5- ( 2 -metil-6-propil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -fenol ; (R) -3-{2, 6-Dimetil-4- [5- ( 2-metil-6-propil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (S) -3- {2, 6-Dimetil-4- [5- ( 2-metil- 6-propil-piridin-4-il ) - [1,2,4] oxadiazol-3-il ] - fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (R) -3-{2-etil-6-metil-4- [5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] - fenoxi } -propano-1 , 2 -diol ; (5) -3-{2-etil-6-metil-4- [5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (R) -3- {2-Cloro-6-metoxi-4- [5- ( 2-metil-6-propil-piridin-4-il)-[l,2,4] oxadiazol-3 -il ] -fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (S) -3- {2-Cloro-6-metoxi-4- [5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il)-[l,2,4] oxadiazol-3 -il ] -fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; N- (3-{2, 6-Dimetil-4- [5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il) - [1,2,4] oxadiazol-3-il ] -fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2 -hidroxi-acetamida; N- ( (S) -3- {2 , 6-Dimetil-4- [5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (R) -3-{2-etil-6-metil-4- [5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il)-[l,2,4] oxadiazol-3-il ] -fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (S) -3-{2-etil-6-metil-4- [5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il)-[l,2,4] oxadiazol-3-il ] -fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida ; N- ( (R) -3- {2-Cloro-6-metoxi-4- [5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (S) -3- {2 , 6-Dimetil-4- [5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il ) - [ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol-2-il ] -fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida ; N- ( (R) -3- {2-etil-6-metil-4- [5- (2-metil-6-propil-piridin-4-il)-[l,3,4] oxadiazol-2-il ] -fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (5j-3-{2-etil-6-metil-4- [5- ( 2 -metil- 6-propil-piridin-4-il)-[l,3,4] oxadiazol-2-il ] -fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; 2-{2-etil-4-[5- ( 2-isopropil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadi zol-3 -il ] -6-metil- fenoxi } -etanol ; (S)-3-{2-etil-4-[5- ( 2-isopropil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] - 6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2 -diol ; N- (3-{2-etil-4- [5- (2-isopropil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida ; 2-Hidroxi-N- ( (S) -2-hidroxi-3- {4- [5- (2-isopropil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2-metil-6-propil-fenoxi } -propil ) -acetamida; N-( (5)-3-{2-etil-4-[5- (2-isopropil-6-metil-piridin-4-il ) - [ 1 , 3 , 4 ] thiadiazol-2-il] -6-metil-fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; 3- (2 -Cloro-4- [5- ( 2 -isobutil- 6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] - 6-metil- fenoxi } -propano-1 , 2 -diol ; 3 - { 2-Cloro-4- [ 5- ( 2 -isobutil- 6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] - 6-metoxi- fenoxi } -propano-1 , 2 -diol ; 3- (2-Bromo-4- [5- (2 -isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] - fenoxi } -propano-1 , 2 -diol; l-{2-Cloro-4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] - ß-metoxi- fenoxi } -3 - (2 -hidroxi-etilamino) -propan-2-ol ; 2-Hidroxi-N- ( 2 -hidroxi-3 - { 4- [ 5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -3-metil-fenoxi } -propil ) -acetamida; N- (3-{2-Cloro-4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il] -6-metil-fenoxi } -2 -hidroxi -propil ) -2-hidroxi -acetamida; N- (3- {2-Cloro-4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metoxi- fenoxi } -2 -hidroxi -propil ) -2-hidroxi -acetamida; 2-Cloro-4- [5- ( 2 -isobutil-6-metil-piridin-4-il ) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il] -6-metoxi -fenol ; (5)-3-{4-[5- (2-Isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 -metil- 6 -propil- fenoxi } -propano-1 , 2 -diol ; 2 -Hidroxi -N- ( 2 -hidroxi-3 - { 4- [ 5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -3 -metoxi- fenoxi } -propil) -acetamida; 2-Hidroxi-N- ( (S) -2-hidroxi-3- {4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -i 1 ] -2 -metil- 6 -propil -fenoxi } -propil ) -acetamida; 2-Hidroxi-N- (2 -hidroxi-3- {4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 -metoxi -6 -metil -fenoxi } -propil ) -acetamida; N- ( ( R ) -3-{2-Cloro-4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] - 6-metoxi- fenoxi } -2 -hidroxi- propil ) -2-hidroxi-acetamida ; N- ( (S) -3-{2-Cloro-4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2, 4] oxadiazol-3-il] -6-metoxi-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; (R) -3- {2-etil-4- [3- ( 2 -isobutil-6-metil-piridin-4-il ) - [1,2,4] oxadiazol-5-il ] -6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (S) -3-{2-etil-4- [3- ( 2 -isobutil- 6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-5-il ] -6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol; 2-Hidroxi-N- ( (R) -2-hidroxi-3-{4- [5- ( 2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,3,4] oxadiazol-2-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propil) -acetamida; 2-Hidroxi-N- ( (S) -2-hidroxi-3-{4- [5- ( 2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) - [ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol-2-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propil) -acetamida; N- ( (R) -3- {2-etil-4- [5- ( 2 -isobutil- 6 -metil-piridin-4-il ) - [1,3,4] oxadiazol-2-il ] -6-metil-fenoxi } -2 -hidroxi -propil ) -2-hidroxi -acetamida ; N- ( (5) -3-{2-etil-4- [5- ( 2 -isobutil- 6-metil-piridin-4-il ) -[1,3,4] oxadiazol-2 -il ] - 6-metil- fenoxi } -2 -hidroxi -propil ) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (S) -3-{2-Cloro-4- [5- (2-isobutil-6-metil-piridin-4-il ) - [ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol-2-il ] -6-metoxi-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N- ( ( S) -3- {2-etil-4- [5- ( 2 -isobutil- 6-metil-piridin-4-il ) -[1,3,4] thiadiazol-2-il] -6-metil-fenoxi } -2 -hidroxi -propil ) -2- hidroxi-acetamida; 2-etil-4- {5- [2- ( 1-etil-propil ) -6-metil-piridin-4-il] - [1,2,4] oxadiazol-3-il } -6-metil-fenol ; (R) -3- (2-etil-4-{5- [2- (1-etil-propil) -6-metil-piridin-4-il]-[l,2,4] oxadiazol-3-il } -6-metil-fenoxi ) -propano-1 , 2-diol ; (5) -3- (2-etil-4-{5- [2- (1-etil-propil) -6-metil-piridin-4-il ] - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il } -6-metil-fenoxi ) -propano-1 , 2-diol ; (#)-3-(4-{5-[2- (1-etil-propil) -6-metil-piridin-4-il] - [1,2,4] oxadiazol-3-il} -2-metil-6-propil-fenoxi ) -propano-1 , 2-diol; (5)-3-(4-{5-[2- (1-etil-propil) -6-metil-piridin-4-il] -[1,2,4] oxadiazol-3-il } -2-metil-6-propil-fenoxi ) -propano-1 , 2-diol ; N- [ (R) - 3 - (2-etil-4-{5- [2- (1-etil-propil) -6-metil-piridin-4-il ] -[1,2,4] oxadiazol-3 -il } -6-metil-fenoxi ) -2-hidroxi-propil ] -2-hidroxi-acetamida; N- [ (S) -3- (2-etil-4-{5- [2- (1-etil-propil) -6-metil-piridin-4-il ] -[1,2,4] oxadiazol-3-il } -6-metil-fenoxi ) -2-hidroxi-propil ] -2 -hidroxi-acetamida ; N- [(/?)- 3 - (4-{5- [2 - (1-etil-propil) - 6-metil-piridin-4-il] - [1,2,4] oxadiazol-3 -il } -2-metil-6-propil-fenoxi ) -2-hidroxi-propil] -2-hidroxi-acetamida; N-[(S)-3-(4-{5-[2- (1-etil-propil) -6-metil-piridin-4-il] -[1,2,4] oxadiazol-3-il } -2-metil-6-propil-fenoxi ) -2-hidroxi-propil] -2-hidroxi-acetamida; 3-{4- [5- (2 , 6-Dietil-piridin-4-il) -[1,2 , 4 ] oxadiazol-3 -il] -2 , 6-dimetil-fenoxi} -propano-1 , 2-diol ; 3- {4- [5- (2, 6-Dietil-piridin-4-il) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -2-etil- 6-metil- fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; N-( (S)-3-{4-[5-(2, 6-Dietil-piridin-4-il) - [1,3,4] oxadiazol-2-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2 -hidroxi-acetamida ; N- (3- {4- [5- ( 2 -Etoxi- 6-metil -piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 - il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; (R) -3-{2-etil-4- [5- ( 2 -isobutil- 6-metoxi-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (S) -3-{2-etil-4- [5- ( 2 -isobutil- 6-metoxi -piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; N- ( (R) -3- {2-etil-4- [5- (2 -isobutil- 6-metoxi-piridin-4~ il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 - il ] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (5')-3-{2-etil-4-[5 - ( 2 -isobutil- 6-metoxi -piridin- 4-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; (R) -3-{4- [5- (2-Ciclopentil-6-metil-piridin-4-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2-etil-6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol ; (S)-3-{4-[5- (2-Ciclopentil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2-etil-6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2- diol ; N-( (i¾)-3-{4-[5 - (2-Ciclopentil-6-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2-etil-6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (S) -3- {4- [5- (2-Ciclopentil-6-metil-piridin-4-il) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 -etil- 6-metil- fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; y (5)-3-{2-etil-4-[5- ( 2 -isobutil- 6-metil-piridin-4-il ) -oxazol-2-il] -6-metil-fenoxi } -propano-1 , 2-diol; y una sal de tal compuesto.
19. Compuesto caracterizado porque posee la Fórmula (II) Fórmula (II) donde A, R1 , R2 , R , R , R6 , y n son como se definen en la reivindicación 1; y una sal de tal compuesto.
20. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable .
21. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica según la reivindicación 20, caracterizado porque se utiliza como un medicamento .
22. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con un sistema inmunitario activado.
23. Uso de conformidad con la reivindicación 22, para la prevención o tratamiento de enfermedades o trastornos que se seleccionan desde el grupo constituido por el rechazo de órganos trasplantados como el riñon, hígado, corazón, pulmón, páncreas, córnea, y piel; las enfermedades de in erto-versus-hospedero provocadas por el trasplante de células troncales; síndromes autoinmunitarios incluidas la artritis reumatoídea, esclerosis en placa, enfermedades inflamatorias del intestino como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, psoriasis, artritis psoriática, tiroiditis tales como la tiroiditis de Hashimoto, uveo-retinitis ; enfermedades atópicas como la rinitis, conjuntivitis, dermatitis; asma; diabetes tipo I ; enfermedades autoinmunitarias post-infecciosas incluyendo la fiebre reumática y la glomerulonefritis post-infecciosa; cánceres sólidos y metástasis tumorales.
24. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica que se utiliza en combinación con uno o varios agentes que se seleccionan del grupo consistente en inmunosupresores , corticoesteroidales , fármacos para el SIDA, fármacos citotóxicos, inhibidores de moléculas de adhesión, citoquinas, inhibidores del citoquinas, antagonistas del receptor de citoquinas y receptores de citoquinas recombinantes , para la prevención o tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con un sistema inmunitario activado.
MX2009002233A 2006-09-07 2007-09-06 Derivados de piridin-4-il como agentes inmunomoduladores. MX2009002233A (es)

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